NO170485B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 1-alkyl-substituerte benzimidazolderivater - Google Patents

Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 1-alkyl-substituerte benzimidazolderivater Download PDF

Info

Publication number
NO170485B
NO170485B NO881027A NO881027A NO170485B NO 170485 B NO170485 B NO 170485B NO 881027 A NO881027 A NO 881027A NO 881027 A NO881027 A NO 881027A NO 170485 B NO170485 B NO 170485B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
formula
compound
alkyl
parts
reaction
Prior art date
Application number
NO881027A
Other languages
English (en)
Other versions
NO881027L (no
NO170485C (no
NO881027D0 (no
Inventor
Frans Eduard Janssens
Gaston Stanislas Marcell Diels
Joseph Leo Ghislanus Torremans
Francois Maria Sommen
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica Nv filed Critical Janssen Pharmaceutica Nv
Publication of NO881027D0 publication Critical patent/NO881027D0/no
Publication of NO881027L publication Critical patent/NO881027L/no
Publication of NO170485B publication Critical patent/NO170485B/no
Publication of NO170485C publication Critical patent/NO170485C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 1-alkyl-substituerte benzimidazolderivater.
I US-PS 4 219 559 beskrives et antall 1-substituerte N-heterocyklyl-4-piperidinaminer som forbindelser med brukbare antihistaminegenskaper.
I US-PS 4 556 660, 4 634 704, 4 695 569 og 4 588 722 beskrives ytterligere serier av N-heterocyklyl-4-piperidin-aminer som forbindelser med brukbare antihistamin- og serotonin-antagonistiske egenskaper.
Videre beskrives i EP-publ. 151 826, et antall 4-(bicykliske heterocyklyl)metyl og —heteropiperidiner med brukbare antihistamin- og serotonin-antagonistiske egenskaper. I tillegg er noen antihistamin (4-piperidinylmetyl- og
—hetero)puriner beskrevet i EP-publ. 206 415.
Til slutt er noen antihistamin N-lH-benzimidazol-4-piperi-dinaminer beskrevet i "J. Eeterocyclic Chem.", 24. 31 (1987).
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse skiller seg fra disse ved det faktum at benzimidazolderivatet bestandig er substituert i 1-posisjon med en hydroksy-, merkapto- eller amino-C1_^alkylgruppe som eventuelt er 0-, S- eller N-alky-lert, og ved sine gunstige farmakologiske egenskaper.
Foreliggende oppfinnelse angår således, som nevnt ovenfor, fremstilling av nye 1-alkyl-substituerte benzimidazolderivater med den generelle formel:
et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt eller en stereokjemisk isomer form derav, der
-A<1>=A^-A^=A^- er en toverdig rest med formelen
der ett eller to hydrogenatomer i restene (a-1) til (a-7) uavhengig av hverandre kan være erstattet med halogen, C^.^-alkyl, C1_6alkyloksy;
R<*> er hydrogen; Cg_^alkenyl som eventuelt er substituert med fenyl; Cg_6alkynyl; fenyl; substituert fenyl; pyrimidinyl; eller C^_^alkyl som eventuelt er substituert med fenyl, substituert fenyl, tienyl, furanyl, Ci_£,alkyl substituert furanyl, pyridinyl, pyrimidinyl, hydroksy, Ci.^alkoksy, karboksyl, C^.^alkyloksy karbonyl, fenoksy karbonyl eller benzyloksy karbonyl;
G er 0, S eller NR<2>;
der R<2> er hydrogen, C^^alkyl, C1_6alkylkarbonyl, C1_6<al>kyl-oksykarbonyl eller benzyl;
B er NR<3>, CH2 eller 0;
idet R<3> er hydrogen, C1_&alkyl eller benzyl;
R er hydrogen eller C^_^alkyl;
n er 0, 1 eller 2;
L er hydrogen, C^^alkyloksykarbonyl, C3_£cykloalkyl, C2—^alkenyl som eventuelt er substituert med fenyl, C^.^alkyl eller en rest med formelen
der
R<4> er fenyl, substituert fenyl, Het eller cyano;
R<5> er hydrogen, fenyl, substituert fenyl, Het eller C1-6-alkyl;
R<6> er hydrogen, fenyl, substituert fenyl, Het eller C1_&-alkyl;
R<7> er fenyl, substituert fenyl eller naftalenyl;
Y er 0, S eller NH;
Z<1> og Z<2> hver uavhengig er 0, S, NH eller en direkte binding;
X er 0 eller S;
hver Alk uavhengig er C^^alkandiyl;
substituert fenyl er fenyl som er substituert med halogen, hydroksy, amino, Ci_4alkyloksy eller C^.^alkyl;
Het er pyridinyl som eventuelt er substituert med halogen, amino, Ci.^alkyl eller hydroksy; pyrimidinyl som eventuelt er substituert med halogen, amino, hydroksy eller C^.^alkyl; tienyl; furanyl; pyrrolyl som eventuelt er substituert med Ci_£,alkyl; tiazolyl som eventuelt substituert med Ci.^alkyl; imidazolyl som eventuelt er substituert med C^.^alkyl; tetrazolyl som eventuelt er substituert med C^.^alkyl; 1,3,4-tiadiazolyl som eventuelt er substituert med C^.^alkyl; 4,5-dihydro-5-okso-lH-tetrazolyl som eventuelt er substituert med C^.^alkyl; 2,3-dihydro-l,4-benzodioksinyl; 2-okso-2E-l-benzopyranyl eller en bicyklisk rest med formelen
aer
G<2> er -CH=CH-CE=CH-, -S-(CE2)2-, -S-(CH2)3-, -(CE2)4-,
-S-CE=CH- eller -S-CE=C(CE3)-; og
R17 er C1_6alkyl;
forutsatt at når L er hydrogen, C^.^alkyl eller benzyl og R^-G-Alk er <C>i_4-alkyloksyetyl, <C>3_4alkenyloksyetyl eller fenoksyetyl, så er -A^=A<2->A3=A4- forskjellig fra en bivalent rest med formelen -CE=CE-CE=CE-.
Som brukt i de foregående definisjoner er uttrykket halogen generisk for fluor, klor, brom og jod; uttrykket "C^_^alkyl" inkluderer rette og forgrenede mettede hydrokarbonrester med fra 1 til 6 karbonatomer som for eksempel metyl, etyl, 1-metyletyl, 1,1-dimetyletyl, propyl, 2-metylpropyl, butyl, pentyl, heksyl og lignende; uttrykket "Cg_^cykloalkyl" er generisk for cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl og cykloheksyl. "Cg^alkenyl" definerer rette og forgrenede hydrokarbonrester inneholdende en dobbeltbinding og med fra 2 til 6 karbonatomer som for eksempel etenyl, 2-propenyl, 3-butenyl, 2-butenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 3-metyl-2-butenyl og lignende; "Cg_^alkynyl" definerer rette og forgrenede hydrokarbonrester inneholdende en trippelbinding og har fra 3 til 6 karbonatomer som for eksempel 2-propyl,
2-butynyl, 3-butynyl, 2-pentynyl, 3-pentynyl, 4-pentynyl og lignende; og når en Cg_6alkenyl eller en C3_^alkynyl er substituert med et heteroatom, er karbonatomet i dette Cg_^alkenyl eller Cg_^alkynyl som er forbundet med hetero-atomet, fortrinnsvis mettet.
Det skal være klart at forbindelsene med formel (I) kan foreligge i hydratisert eller oppløsningsaddisjonsformer og at oppfinnelsen også ansees å omfatte alle slike former.
En spesielle gruppe blant forbindelsene med formel (I) er forbindelsene med formel (I) forutsatt at når (i) L er hydrogen, C^^alkyl eller benzyl og (ii) R<1->G-Alk er C1_6alkyloksyetyl, C2_6alkenyloksyetyl, Cg_6alkynyloksyetyl eller fenoksyetyl, er -A<l>=A<2->A<3=>A<4-> er forskjellig fra en toverdig rest med formel (a-1).
En interessant undergruppe blant forbindelsene med formel (I) er de forbindelser med formel (I) der -A<1>=A<2->A<3=>A4-er en toverdig rest med formel (a-1).
En annen interessant undergruppe blant forbindelsene med formel (I) er de forbindelser med formel (I) der —A<1>=A<2->A<3>=A<4-> er en toverdig rest med formelen (a-2) til (a—7) mens (a-2) er den mest interessante undergruppe.
Spesielt foretrukne forbindelser finnes de foretrukne forbindelser der R<1> er hydrogen, Cg_^alkenyl, Cg_^alkynyl, Ar<*> eller C1_^alkyl eventuelt substituert med karboksyl, G er 0, L er hydrogen, C1_^alkyl eller en rest med formelen (b-1), (b-2) eller (b-3) og B er NH eller CH2.
Mer spesielt foretrukne forbindelser er 3-(2-etoksyetyl)-N-(l-metyl-4-piperidinyl)-3E-imidazo[4,5-b]pyridin-2-amin og 3— ( 2-etoksyetyl)-N-[l-[2-(4-metoksyfenyl)etyl]-4-piperi-dinyl]-3H-imidazo-[4,5-b]pyridin-2-amin, farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter og de eventuelle stereokjemisk isomere former derav.
Ifølge oppfinnelsen kan forbindelsene med formel (I) fremstilles ved:
I.
omsetning av et piperidin, pyrrolidin eller heksahydro-lH-azepin med formelen
der X<3> er 0, S eller NE og W er en reaktiv avspaltbar gruppe, med et aromatisk diamin med formelen i et reaksjonsinert medium, idet reaksjonen i enkelte tilfeller skjer via et mellomprodukt med formelen
som in situ eller hvis ønskelig, efter isolering og ytter-
ligere rensing, kan ringsluttes for å gi den ønskede forbindelse med formel (I).
I det foregående og i de følgende reaksjonsskjemaer betyr W og W<*> en egnet avspaltbar gruppe, for eksempel halogen som klor, brom eller jod, eller en sulfonyloksygruppe som for eksempel metylsulfonyloksy eller 4-metylfenylsulfonyloksy, mens W også kan være alkyloksy, alkyltio, Ar<2->0- eller Ar<2->S-. X<3> i formlene (II) og (II-a) betyr 0, S eller NH.
Piperidin-, pyrrolidin- eller heksahydro-lH-azepinderivatene med formel (II) kan in situ dannes for eksempel ved omdanning av piperidin, pyrrolidin eller heksahydro-lH-azepin som er substituert med en -B-C-(=X<3>)-0H-rest til et mellomprodukt med formel (II) ved å omsette det førstnevnte med tionylklorid, fosfortriklorid, fosforylklorid, polyfosforsyre, fosforoksyklorid og lignende.
Omsetningen mellom (II) og (III) kan gjennomføres i et egnet oppløsningsmlddel som et hydrokarbon som benzen eller heksan; en eter som 1,1'-oksybisetan, tetrahydrofuran; et keton som 2-propanon, 2-butanon; et alkohol som metanol, etanol, 2-propanol, 1-butanol; et halogenert hydrokarbon som triklormetan, diklormetan; en organisk syre som eddiksyre, propansyre; et polart aprotisk oppløsningsmlddel som N,N-dimetylformamid, N»N-dimetylacetamid og lignende; og blandinger av slike oppløsningsmidler. Avhengig av oppløs-ningsmidlet og arten av W, kan det være hensiktsmessig å tilsette en egnet base og/eller jodidsalt, fortrinnsvis et alkalimetalljodid, til reaksjonsblandingen. Forhøyede temperaturer kan øke reaksjonshastigheten.
Forbindelsene med formel (I) kan også fremstilles ved
II.
omsetning av et piperidin, pyrrolidin eller heksahydro-lH-azepin med formelen
der M er hydrogen, et alkali- eller jordalkalimetall, med et mellomprodukt med formelen
i et reaksjonsinert oppløsningsmlddel.
Reaksjonene mellom (IV-a) og (V-a) kan hensiktsmessig gjennomføres i et egnet oppløsningsmlddel, for eksempel et aromatisk hydrokarbon som benzen, metylbenzen; en eter som 1,4-dioksan, 1,1'-oksybisetan, tetrahydrofuran og lignende; et halogenert hydrokarbon som triklormetan og lignende; N,N-dimetylformamid (DMF); N,N-dimetylacetamid (DMA) og der M er hydrogen, kan oppløsningsmidlet også være en C^^alkanol som metanol, etanol, 1-butanol og lignende; et keton som 2—propanon, 4-metyl-2-pentanon og lignende. I enkelte tilfeller^ er tilsetningen av en egnet base som for eksempel et alkalimetallkarbonat eller -hydrogenkarbonat, natriumhydrid eller en organisk base som N,N-dietyletanamin eller N-(l-metyletyl)-2-propan og/eller tilsetning av et jodsalt, fortrinnsvis et alkalimetalljodid, hensiktsmessig. Noe forhøyede temperaturer kan øke reaksjonshastigheten.
Forbindelsene med formel (I) der B er -NH- kan også fremstilles ved en cyklodesulfureringsreaks jon av et egnet tioureaderivat med formel (VII) som in situ kan dannes ved kondensering av et isotiocyanat med formel (VI) med et diamin med formel (III).
Cyklodesulfureringsreaksjonen kan gjennomføres ved omsetning av (VII) med et egnet alkylhalogenid, fortrinnsvis jodmetan, i et egnet reaksjonsinert organisk oppløsningsmlddel, for eksempel en laverealkanol som metanol, etanol, 2-propanol og lignende. Videre kan cyklodesulfureringsreaksjonen gjennom-føres ved omsetning av (VII) med et egnet metalloksyd eller —salt i et egnet oppløsningsmlddel i henhold til kjente prosedyrer. For eksempel kan forbindelsene med formel (I-b-1) lett fremstilles ved omsetning av (VII) med et Hg(II)- eller Pb(II)-oksyd eller et salt som for eksempel HgO, HgCl2, Hg(OAc)2, PbO eller Pb(0Ac)2. I visse tilfeller kan det være hensiktsmessig å supplere reaksjonsblandingen med en liten mengde svovel, således kan metandiiminer og spesielt dicykloheksylkarbodiimid benyttes som cyklodesulfurerings-middel.
Forbindelsene med formel (I) kan også fremstilles ved N—alkylering av et mellomprodukt med formel (VIII) med et egnet middel med formel (IX).
N-alkyleringsreaksjonen gjennomføres hensiktsmessig i et inert organisk oppløsningsmlddel som for eksempel et aromatisk hydrokarbon som benzen, metylbenzen, dimetylbenzen og lignende; en alkanol som metanol, etanol, 1-butanol og lignende; et keton som 2-propanon, 4-metyl-2-pentanon og lignende; en eter som 1,4-dioksan, 1,1'-oksybisetan, tetrahydrofuran og lignende; et polart aprotisk oppløsnings-mlddel som N,N-dimetylformamid (DMF), N,N-dimetylacetamid (DMA), dimetylsulfoksyd (DMSO), nitrobenzen, l-metyl-2-pyrrolidon og lignende. Tilsetningen av en egnet base som for eksempel et alkali- eller jordalkalimetallkarbonat, -hydrogenkarbonat, -hydroksyd og -oksyd, for eksempel natriumkarbonat, natriumhydrogenkarbonat, kaliumkarbonat, natriumhydroksyd, kalsiumkarbonat, kalsiumhydroksyd, kalsiumoksyd og lignende, eller en organisk base som for eksempel et tertiært amin som N,N-dietyletanamin, N-(l-metyletyl)-2-propanamin, - 4-etylmorfolin og lignende kan benyttes for å fange opp syren som settes fri under reaksjonen. I enkelte tilfeller er tilsetning av et jodsalt, fortrinnsvis alkalimetalljodid, hensiktsmessig. Noe forhøyede temperaturer kan øke reaksjonshastigheten.
Forbindelsene med formel (I) kan også omdannes innbyrdes. Enkelte eksempler på slike omdanninger skal beskrives nedenfor.
For å forenkle den strukturelle beskrivelse av forbindelsene med formel (I) og av visse forløpere og mellomprodukter derav vil
herefter representeres ved symbolet D.
Forbindelsene med formel (I) der L er forskjellig fra hydrogen, idet L representeres ved L<1> og forbindelsene ved formelen (I-c), kan generelt fremstilles ved N-alkylering av en forbindelse med formel (I) der L er hydrogen, idet forbindelsene representeres ved formel (I-d), med et middel med formel (X).
N-alkyleringen gjennomføres hensiktsmessig i henhold til kjente N-alkyleringsprosedyrer som er beskrevet ovenfor for fremstilling av (I) ut fra (VIII) og (IX).
Forbindelsene med formel (I) der L er Cg_&cykloalkyl, C^^galkyl, en rest med formelen (b-1), (b-2) eller (b-3) der resten L representeres ved resten L<2>H-, og forbindelsene representeres ved formel (I-c-1), kan også fremstilles ved den reduktive N-alkyleringsreaksjon av (I-d) med et egnet keton eller aldehyd med formel L<2>=0 (XI), der L<2>=0 er et mellomprodukt med formel L<2>H2 der to geminalhydrogenatomer er erstattet av =0 og L<2>= er en geminal toverdig rest omfattende <C>3_6cykloalkyliden, C1_12alkyliden, R4-C1_Éjalkyliden, R<5->Y-C^alkyliden og R6-Z2-C(=X )-Z1-C1_6alkyliden.
Denne reduktive N-alkyleringsreaksjon kan hensiktsmessig gjennomføres ved katalytisk å hydrogenere en omrørt og oppvarmet blanding av reaktantene i et egnet reaksjonsinert organisk oppløsningsmlddel i henhold til kjente katalytiske hydrogeneringsprosedyrer. Egnede oppløsningsmidler er for eksempel vann; alkanoler som metanol, etanol, 2-propanol og lignende; cykliske etre som 1,4-dioksan og lignende; halogenerte hydrokarboner som triklormetan og lignende; N,N-dimetylformamid; dimetylsulfoksyd og lignende; eller en blanding av to eller flere av disse oppløsningsmidler. Uttrykket "kjente katalytiske hydrogeneringsprosedyrer" betyr at reaksjonen gjennomføres under hydrogen i nærvær av en egnet katalysator som for eksempel palladium-på-trekull, platina-på-trekull og lignende. For å forhindre uønsket ytterligere hydrogenering av visse funksjonelle grupper i reaktantene og i reaksjonsproduktene kan det være fordelaktig å tilsette en egnet katalysatorgift til reaksjonsblandingen, for eksempel tiofen og lignende.
Forbindelsene med formel (I) der L er en rest med formel (b-2) der R<5> er År<2> eller Het, idet nevnte R<5> representeres ved R^~<a> og forbindelsene med formel (I-c-2) kan også fremstilles ved å alkylere en forbindelse med formel (I) der L er en rest med formel (b-2) hvori R<5> er hydrogen, idet disse forbindelser representeres ved formelen (I-c-3), med en reagens med formel (XII).
Forbindelsene med formel (I-c-2) kan også fremstilles ved å alkylere en forbindelse med formel (I-c-4) med et middel med formel (XIII).
Alkyleringsreaksjonene mellom (XII) og (I-c-3) og (XIII) med (I-c-4) kan hensiktsmessig gjennomføres i et organisk oppløsningsmlddel som for eksempel et aromatisk hydrokarbon som benzen, metylbenzen, dimetylbenzen; et keton som 2—propanon, 4-metyl-2-pentanon; en eter som 1,4-dioksan, 1,1'-oksybisetan, tetrahydrofuran; og et polart aprotisk oppløsningsmlddel som N,N-dimetylformamid (DMF); N,N-dimetylacetamid (DMA); dimetylsulfoksyd (DMSO); nitrobenzen; l-metyl-2-pyrrolidon; og lignende. Tilsetning av en egnet base som for eksempel et alkalimetallkarbonat eller —hydrogenkarbonat, natriumhydrid eller en organisk base som for eksempel N,N-dietyletanamin eller N-(1-metyletyl)-2-propanamin kan benyttes for å fange opp syren som settes fri under reaksjonen. Noe forhøyede temperaturer kan øke reaksjonshastigheten.
Forbindelser med formel (I) der L er en rest med formel (b-3) der Z<1> er NH og Z<2> er forskjellig fra en direktebinding hvorved Z<2> representeres ved Z<2_a> og forbindelsene ved (I—c—5) kan fremstilles ved å omsette et isocyanat eller isotiocyanat med formel (I-c-6) med en reagens med formelen
(XIV).
Forbindelsene med formel (I) der L er en rest med formel (b-3) der Z<2> er NH og Z<1> er forskjellig fra en direktebinding, idet Z<1> representeres ved Z<1->a og forbindelsene ved (I-c-7) kan fremstilles ved å omsette et isocyanat eller isotiocyanat med formel (XV) med en forbindelse med formel (I-c-8).
Omsetningen av (XIV) med (I-c-6) eller (XV) med (I-c-8) gjennomføres generelt i et egnet reaksjonsinert oppløsnings-mlddel som for eksempel en eter som tetrahydrofuran og lignende. Forhøyede temperaturer kan være egnet for å øke reaksjonshastigheten.
Forbindelsene med formel (I) der L er en rest med formel (b-3) der Z<2> er en direktebinding og Z<1> er forskjellig fra en direktebinding idet forbindelsene representeres ved (I-c-9), kan fremstilles ved å omsette et middel med formel (XVI) eller et funksjonelt derivat derav med en forbindelse med (I-c-8).
Omsetningen av (XVI) med (I-c-8) kan generelt gjennomføres ved å følge kjente forestrings- eller amideringsprosedyrer. For eksempel kan karboksylsyren omdannes til et reaktivt derivat, for eksempel et anhydrid eller et karboksylsyre-halogenid, som derefter omsettes med (I-c-8); eller ved å omsette (XVI) og (I-c-8) med et egnet middel i stand til å danne amider eller estre, for eksempel diklorheksylkarbo-diimid, 2-klor-l-metylpyridiniumjodid eller lignende. Disse reaksjoner gjennomføres hensiktsmessig i et egnet oppløs-ningsmlddel som for eksempel en eter som tetrahydrofuran, et halogenert hydrokarbon som diklormetan, triklormetan eller et polart aprotisk oppløsningsmlddel. Tilsetningen av en base som N,N-dietyletanamin kan være egnet.
Omsetning av et alken med formelen L<3->C2_6alkendlyl-H (XVII), der L<3> er fenyl, substituert fenyl eller Het, med en forbindelse med formelen H-D (I-d), gjennomføres I et reaksjonsinert oppløsningsmlddel for derved å fremstille en forbindelse med formelen L<3->C2alkandlyl-D (I-c-10);
Omsetning av en forbindelse med formel R<25>
, der R<25> er
hydrogen eller en rest R<7->0-CH2, med en forbindelse med formel H-D (I-d), gjennomføres i et reaksjonsinert oppløs-ningsmlddel for derved å fremstille en forbindelse med formelen R<25->CH(OH)-CH2-D (I-c-II); eller
Cyklodesulfurering av en forbindelse med formelen
med et alkylhalogenid, metalloksyd eller metallsalt i et reaksjonsinert oppløsningsmlddel for derved å fremstille en forbindelse med formelen
Forbindelsene med formel (I) kan videre fremstilles ved
a) Hydrolysering av en forbindelse med formelen C^_(,alkyl-0-C(=0)-D i nærvær av en base i en alkohol for å oppnå en
forbindelse med formelen H-D (I-d);
b) hydrogenolysering av en forbindelse med formelen benzyl-D i nærvær av hydrogen i et reaksjonsinert oppløsningsmlddel
for derved å oppnå en forbindelse med formelen H-D (i-d);
c) omsetning av en forbindelse med formelen benzyl-D med et Cj^alkylkarbonokloridat i et reaksjonsinert oppløsnings-mlddel for derved å oppnå en forbindelse med formelen 6alkyl-0-C(-0)-D; d) å redusere en forbindelse med formelen N<=>C-Alk-D med Raney-nikkel i en alkohol for derved å oppnå en forbindelse med formelen H2N-CH2~Alk-D; e) omsetning av en forbindelse med formelen ^N-CB^-Alk-D med CS2 i et reaksjonsinert medium for derved å oppnå en forbindelse med formelen S=C=N-CH2-Alk-D; f) hydrolysering av en ester med formelen C^.^alkyl-O-CC-O)-Alk-D i et vandig alkalisk medium for derved å oppnå en karboksylsyre med formelen HOOC-Alk-D; g) å redusere et karbamat med formelen C^_£,-0-C(»0 )-D med litiumaluminiumhydrid i et reaksjonsinert medium for derved å oppnå en forbindelse med formelen CH3-D; h) alkylering eller acylering av en forbindelse med formelen med en forbindelse med formelen W-r<1> der W betyr en reaktiv avspaltbar gruppe, i et reaksjonsinert medium for derved å oppnå en forbindelse med formelen
i) hydrolysering av en forbindelse med formel (I) der R<1>
betyr -Alk-0-C(-0)-C1_^alkyl i et alkalisk medium for derved å oppnå en forbindelse der R^ betyr -Alk-OH;
j) omsetning av en forbindelse med formel (I) der R<1> betyr C^.^alkyloksykarbonyl i et alkalisk medium for å oppnå en forbindelse der R<1> betyr hydrogen;
k) hydrolysering av en forbindelse med formel (I) der R<*>
betyr Alk-COOCi.^alkyl i et alkalisk medium for derved å oppnå en forbindelse der R<*> betyr -Alk-COOH;
1) redusering av et mellomprodukt med formelen
med Raney-nikkel i en alkohol for derved å oppnå en forbindelse med formelen
m) en alkylering av en forbindelse med formel (I) der B
betyr NH med en reagens W-R<3>_<a> der W betyr en reaktiv avspaltbar gruppe og R<3>-a betyr C^.^alkyl eller benzyl i et reaksjonsinert oppløsningsmlddel for derved å gi en forbindelse der B betyr NR<3->a,; eller
eventuelt omdanning av forbindelsene med formel (I) til hverandre ved å følge kjente transformeringsprosedyrer for funksjonelle grupper, og, hvis ønskelig
omdanning av forbindelsene med formel (I) til terapeutisk aktive ikke-toksiske syreaddisjonssalter ved behandling med en egnet syre, eller, omvendt,
omdanning av syreaddisjonssaltet til den fri baseform med alkali, og/eller
fremstilling av stereokjemiske isomere former derav.
I alle de foregående og følgende fremstlllingsmetoder kan reaksjonsproduktene Isoleres fra reaksjonsblandingen og, hvis ønskelig, renses ytterligere i henhold til generelt kjente metoder.
Forbindelsene med formel (I) har basiske egenskaper og som et resultat kan de omdannes til de terapeutisk aktive ikke-giftige syreaddisjonssalter ved behandling med egnede syrer for eksempel uorganiske syrer som saltsyre, hydrobromsyre og lignende samt svovelsyre, salpetersyre, fosforsyre og lignende; eller organiske syrer som for eksempel eddik-, propan-, hydroksyeddik-, 2-hydroksypropan-, 2-oxopropan-, etandion-, propandion- butandion-, (Z)-2-butendion-, (E)-2-butendion-, 2-hydroksybutandion-, 2,3-dihydroksybutandion-, 2-hydroksy-l,2,3-propantrikarboksyl-, metansulfon-, etan-sulfon-, benzensulfon-, 4-metylbenzensulfon-, cykloheksan-sulfamin-, 2-hydroksybenzo-, 4-amino-2-hydroksybenzosyre og lignende. Omvendt kan saltformen omdannes ved behandling med alkali til den frie baseform.
Forbindelsene med formel (I) inneholdende sure protoner kan også omdannes til de terapeutisk aktive ikke-toksiske metall-ener aminsubstitusjonssaltformer ved behandling med egnede organiske eller uorganiske baser.
Enkelte mellomprodukter og utgangsstoffer som beskrevet ovenfor er kjente forbindelser som kan fremstilles i henhold til kjente metoder for fremstilling av disse eller tilsvarende forbindelser og noen av de nevnte er nye. Et antall slike f remstlllingsmetoder skal beskrives nedenfor i større detalj.
Mellomproduktene med formel (II), der B er CEtø, X<3> er NH og W er C1_^alkyloksy, forbindelser som representeres ved formelen (II-b), kan fremstilles ved å omsette et (cyanometyl)derivat med formel (XIX) med en alkohol som metanol, etanol og lignende, i nærvær av en syre som saltsyre.
Mellomproduktene med formel (IV) kan fremstilles ved reduksjon av et egnet 4-plperidinon, 3-pyrrolidinon eller heksahydro-lH-azepin-4-on, og hvis ønskelig, fulgt av en kjent gruppetransformeringsprosedyre, for eksempel, når det gjelder en forbindelse der (IV-b) er ønsket, ved å omsette den således oppnådde alkohol med tionylklorid, metylsulfonyl-klorid og lignende, for å oppnå en egnet avspaltbar gruppe.
Utgangsstoffer som mellomproduktene med formel (VIII), (X) og (XI) kan hensiktsmessig fremstilles ved å følge kjente prosedyrer som beskrevet for eksempel i US-PS 4 219 559, 4 335 127, 4 342 870, 4 443 451, 4 634 704, 4 695 569 og 4 588 722.
Fra formel (I) er det klart at forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan ha flere asymmetriske karbonatomer i struk-turen. Hvert av disse kirale sentra kan være til stede i en R-og en S-konfigurasjon, idet R- og S-anførselen skjer i henhold til R.S. Cahn, C. Ingold og V. Prelog i "Angew. Chem.", Int. Ed. Engl., 5, 385, 511 (1966).
De rene stereokjemisk isomere former av forbindelsene med formel (I) kan oppnås ved anvendelse av kjente prosedyrer. Diastereolsomerene kan fremstilles ved fysikalske sepa-reringsmetoder som selektiv krystallisering og kromato-grafiske teknikker, for eksempel motstrømsfordeling, og enantiomerene kan skilles fra hverandre ved selektiv krystallisering av sine diastereomere salter med optisk aktive syrer.
Rene stereokjemisk isomere former kan også oppnås fra de tilsvarende rene stereokjemisk isomere former av de egnede utgangsstoffer, forutsatt at reaksjonen skjer stereo-spesifikt.
Det er klart at de cis- og transdiastereomere racemater ytterligere kan oppløses I sine optiske isomerer cis(+), cis(-), trans(+) og trans(-) ved anvendelse av i og for seg kjente metoder.
Stereokjemisk isomere former av forbindelsene med formel (I) ligger innenfor oppfinnelsens ramme.
Forbindelsene med formel (I), de farmasøytisk aksepterbare syreaddisjonssalter derav og mulige stereokjemisk isomere former derav har brukbare farmakologiske egenskaper. Mer spesielt er de virksomme som antihistaminmidler med en aktivitet som klart kan vises for eksempel ved en prøve med henblikk på beskyttelse av rotter fra forbindelse 48/80 indusert letalitet, prøven rettet mot histaminantagonisme i marsvin og prøven rettet mot askarisallergi i hunder som beskrevet i "Arch. In. Pharmacodyn. Ther", 251. 39-51
(1981). Bortsett fra antihistaminegenskapene viser også enkelte av de foreliggende forbindelser serotonin-antagonisme mens andre er aktive i prøven mot stress-kreftantagonisme hos rotter relatert til den prøve som er beskrevet i "European Journal of Pharmacology", 137 (1987) 127-129.
I tillegg til dette er forbindelsene med formel (I), de farmasøytisk aksepterbare syreaddisjonssalter derav og stereokjemisk isomere former derav spesielt attraktive på grunn av den gunstige farmakokinetiske profil. Spesielt viser noen en hurtig virkningsbegynnelse slik at deres anti-histaminvirkning er til stede så å si øyeblikkelig.
I lys av antlhlstamlnegenskapene er forbindelse med formel (I) og deres syreaddisjonssalter meget brukbare ved behandling av allergiske sykdommer som for eksempel allergisk rhinitt, allergiske konjunktiviteter, kroniske urticaria, allergisk astma og lignende.
De følgende eksempler er ment å illustrere oppfinnelsen uten å begrense den. Hvis ikke annet er sagt, er alle mengder angitt på vektbasis.
A. Fremstilling av mellomprodukter
Eksempel 1
2350 deler hydrogenklorid ble boblet gjennom 5600 deler isbadavkjølt etanol ved ICC. Derefter ble det dråpevis i løpet av 45 minutter tilsatt 1500 deler l-(fenylmetyl)-4-piperidinacetonitril. Efter ferdig tilsetning ble det hele omrørt i 20 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble fordampet og resten omrørt i 2400 deler acetonitril. Produktet ble filtrert av, vasket med 560 deler acetonitril og tørket, noe som ga 2000 deler tilsvarende 85, 7% av 0-etyl-l-(fenylmetyl )-4 - piper i dinetanimidatdihydroklorid (mellomprodukt 1).
Eksempel 2
a) En blanding av 46 deler etylheksahydro-4-oxo-lH-azepin-l-karboksylat, 26 deler benzenmetanamin, 2 deler av en 4*
oppløsning av tiofen i metanol og 400 deler metanol ble hydrogenert ved vanlig trykk og romtemperatur med 4 deler 10# palladium-på-trekull-katalysator. Efter at den beregnede mengde hydrogen var tatt opp, ble katalysatoren filtrert av og filtratet fordampet, noe som 69,1 deler tilsvarende 100* etyl-heksahydro-4-[(fenylmetyl)amino-lH-azepin-l-karboksylat som en rest (mellomprodukt 2).
b) 69,1 deler etyl-heksahydro-4-[(fenylmetyl)amino]-1H-azepin-l-karboksylat ble hydrogenert ved hjelp av en
oppløsning av 4* tiofen i metanol og metanol ved vanlig
trykk og ved romtemperatur med 4 deler 10* palladium-på-trekull. Efter at den beregnede mengde hydrogen var tatt opp, ble katalysatoren filtrert av og filtratet fordampet, noe som ga 46,9 deler tilsvarende 100* etyl-4-amino-heksahydro-lH-azepin-l-karboksylat som en rest (mellomprodukt 3). c) Til en omrørt og til -10°C avkjølt blanding av 63 deler karbondisulfid, 52,1 deler N,N-metantetraylbis[cyklo-heksanamin] og 360 deler tetrahydrofuran ble det dråpevis tilsatt 46,9 deler etyl-4-amino-heksahydro-lH-azepin-l-karboksylat. Efter ferdig tilsetning ble reaksjonsblandingen omrørt i 2 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble fordampet og resten omrørt i 2,2'-oksybispropan. Precipitatet ble filtrert av og filtratet fordampet, noe som ga 70,75 deler tilsvarende 100* etyl-heksahydro-4-isotiocyanato-lH-azepin-l-karboksylat som en rest (mellomprodukt 4).
Eksempel 3
Til en omrørt og avkjølt blanding av 4 deler natriumhydroksyd i 60 deler vann ble det suksessivt tilsatt 7,9 deler karbondisulfid og 17,2 deler etyl-4-amino-l-piperidinkarboksylat ved en temperatur under 10°C. Omrøringen ble fortsatt i 30 minutter ved denne temperatur. Derefter ble det dråpevis tilsatt 10,9 deler etylkarbonklorldat (eksoterm reaksjon: temperaturen stiger til ca. 35"C). Efter ferdig reaksjon ble omrøringen fortsatt i 2 timer ved 60'C. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og produktet ble ekstrahert med metylbenzen. Ekstraktet ble tørket, filtrert og fordampet og man oppnådde 22 deler tilsvarende 100* etyl-4-isotio-cyanato-l-piperidinkarboksylat som en rest (mellomprodukt 5).
På tilsvarende måte fremstilles også: 4-isotiocyanato-l-(fenylmetyl)piperidin som en rest (mellomprodukt 6) og etyl-3-isotiocyanato-l-pyrrolidinkarboksylat som en rest (mellomprodukt 7).
Eksempel 4
a) En blanding av 19 deler 2-klor-3-nitropyridin, 13,5 deler 2-etoksyetanamin, 13 deler natriumhydrogenkarbonat og 240
deler etanol ble omrørt i 6 timer ved tilbakeløpstempe-ratur. Efter avkjøling ble blandingen filtrert over diatoméjord og filtratet ble fordampet, noe som ga 25,5 deler tilsvarende 100* N-(2-etoksyetyl)-3-nitro-2-pyridinamin som en rest (mellomprodukt 8).
b) En blanding av 25,5 deler N-(2-etoksyetyl)-3-nitro-2-pyridinamin, 2 deler av en 4* oppløsning av tiofen i
metanol og 200 deler metanol ble hydrogenert ved vanlig trykk og ved 50" C med 3 deler 10* palladium-på-trekull-katalysator. Efter at den beregnede mengde hydrogen var tatt opp, ble katalysatoren filtrert av og filtratet fordampet, noe som ga 25 deler tilsvarende 100* N<2->(2-etoksyetyl)-2,3-pyridindiamin som en rest (mellomprodukt 9). c) En blanding av 25 deler N<2->(2-etoksyetyl)-2,3-pyridindiamin, 43 deler etyl-4-isotiocyanato-l-piperidinkarboksylat og 450 deler tetrahydrofuran ble omrørt over natt ved tilbakeløpstemperatur. Reaksjonsblandingen ble fordampet og resten ble tatt opp i triklormetan. Det organiske sjikt ble vasket to ganger med vann, tørket, filtrert og fordampet. Resten ble krystallisert fra en blanding av acetonitril og 2,2'-oksybispropan. Produktet ble filtrert av og tørket og man oppnådde 35 deler tilsvarende 73,7* etyl-4-[[[[2-[(2-etoksyetyl)amino]-3-pyridinyl]amino] tioxometyl]amino] -1-piperidinkarboksylat som en rest (mellomprodukt 10).
På samme måte ble det også fremstilt:
Eksempel 5
a) En blanding av 37,5 deler 4-isotiocyanat-l-metylpiperidin, 21,8 deler 4-metoksy-l,2-benzendiamin og 270 deler
tetrahydrofuran ble omrørt og kokt under tilbakeløp i 2 timer. Det hele ble fordampet og man oppnådde 44 deler tilsvarende 100* N-(2-amino-5-metoksyfenyl)-N'-(l-metyl-4-piperidinyl)tiourea som en rest (mellomprodukt 26).
b) En blanding av 44 deler N-(2-amino-5-metoksyfenyl)-N'-(1-metyl-4-piperidinyl)tiourea, 38,9 deler kvikksølv(II)oksyd
og 270 deler tetrahydrofuran ble omrørt og kokt under tilbakeløp i 2 timer ved tilbakeløpstemperatur. Reaksjonsblandingen ble filtrert mens den var varm over diatoméjord og filtratet ble fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel ved først å benytte triklormetan:metanol (95:5 på volumbasis) og så triklormetan:ammoniakkmettet metanol (85:15 på volumbasis) som elueringsmidler. De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet ble fordampet, noe som ga 50,5 deler tilsvarende 100* 5-metoksy-N-(l-metyl-4-piperidinyl)-lH-benzimidazol-2-amin som en rest (mellomprodukt 27).
På tilsvarende måte ble det også fremstilt: 5 , 6-dimetoksy-N- (1-metyl-4-pi per i dinyl )-lH-benzimidazol-2-amin (mellomprodukt 28).
Eksempel 6
En blanding av 32 deler l-klor-2-etoksyetan, 94,5 deler N-(4-piperidinyl)-lH-benzimidazol-2-amin-dihydrobromid, 90 deler natriumkarbonat og 540 deler N,N-dimetylacetamid ble omrørt over natt ved 70°C. Efter avkjøling ble reaksjonsblandingen helt i vann. Produktet ble ekstrahert med diklormetan. Ekstrakten ble tørket, filtrert og fordampet. Resten ble kokt i acetonitril. Efter avkjøling ble det precipiterte produkt filtrert av og tørket og man oppnådde 42,4 deler tilsvarende 58,8* N-[l-(2-etoksyetyl)-4-piperidinyl]-lH-benzimidazol-2-amin; smeltepunkt 212°C (mellomprodukt 29).
Eksempel 7
En blanding av 36,6 deler N-(4-piperidinyl)-lH-benzimidazol-2-amin-dihydrobromid, 10 deler poly(oksymetylen)", 2 deler av en 4* oppløsning av tiofen i metanol, 200 deler metanol og 20 deler kaliumhydroksyd ble hydrogenert ved normalt trykk og ved romtemperatur med 4 deler 10* palladium-på-trekull-katalysator. Efter at den beregnede mengde hydrogen var tatt opp, ble katalysatoren filtrert av og filtratet fordampet. Resten ble behandlet med en natriumhydroksydoppløsning. Det utfelte produkt ble filtrert av og man oppnådde 13,7 deler tilsvarende 59,4* N-(l-metyl-4-piperidinyl)-lH-benzimidazol-2-amin (mellomprodukt 30).
Eksempel 8
Til en omrørt dispersjon av 28,9 deler etyl-4-(lH-benz-imidazol-2-ylamino )-l-piperidinkarboksylat i 282 deler N,N-dimetylformamid ble det tilsatt 4,8 deler 50* natriumhydriddispersjon under nitrogen (gassutvikling, lett eksoterm reaksjon). Blandingen ble omrørt i Vh time ved romtemperatur. 8,3 deler kloracetonitril ble dråpevis tilsatt ved ± 10"C under avkjøling i et Isbad. Efter ferdig tilsetning ble temperaturen tillatt å innta romtemperatur og så omrørt over natt. Reaksjonsblandingen ble fordampet og resten ble tatt opp i vann og 4-metyl-2-pentanon. Det separerte organiske sjikt ble vasket tre ganger med vann, tørket, filtrert og fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av trlklormetanrmetanol (95:5 på volumbasis) som elueringsmiddel. De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet fordampet. Resten ble krystallisert fra metylbenzen. Produktet ble filtrert av og tørket og man oppnådde 12,4 deler tilsvarende 37,8* etyl-4-[[l-(cyano-metyl )-lH-benzimidazol-2-yl]amino]-1-piperidinkarboksylat som en rest (mellomprodukt 31).
B. Fremstilling av sluttforbindelser
Eksempel 9
En blanding av 9 deler etyl-4-[[[[2-[(2-etoksyetyl)amino]-3-pyridinyl]amino]tioxometyl]amino]-1-piperidinkarboksylat, 13 deler kvikksølv(II )oksyd, 0,1 deler svovel og 120 deler etanol ble omrørt i 2 timer ved tilbakeløpstemperatur. Reaksjonsblandingen ble filtrert over diatoméjord og filtratet ble fordampet. Resten ble omdannet til hydrokloridsaltet i 2-propanon. Saltet ble filtrert av og tørket og man oppnådde 6,5 deler tilsvarende 71,0* etyl-4-[[3-(2-etoksyetyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl]amino]-1-piperidinkarboksylat i form av et monohydroklorid; smeltepunkt 185,0°C (forbindelse 1).
På tilsvarende måte ble det også fremstilt:
og etyl-4-[[3-[2-(dietylamino)etyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl]amino]-1-piperidinkarboksylat som en rest (forbindelse 10).
Eksempel 10
En blanding av 22,4 deler N-[4-[(2-etoksyetyl)amino]-5-pyrimidinyl]-N'-[l-(fenylmetyl)-4-piperidinyl]tiourea, 17 ,3 deler kvikksølv(II)oksyd, 0,1 deler svovel og 270 deler tetrahydrofuran ble omrørt i 2 timer ved tilbakeløpstempe-ratur. Reaksjonsblandingen ble filtrert mens den var varm over diatoméjord. Filtratet ble fordampet og resten ble renset ved kolonnekromatograf1 over silikagel ved bruk av triklormetanrmetanol i forholdet 95:5 som elueringsmiddel. De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet fordampet, noe som ga 16,3 deler tilsvarende 79,3* 9-(2-etoksyetyl )-N-[l-(fenylmetyl )-4-piperidinyl]-9H-purin-8-amin som en rest (forbindelse 11).
På tilsvarende måte ble det også fremstilt: etyl-4-[[l-(2-etoksyetyl )-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl]amino]-1-piperidinkarboksylat som en rest (forbindelse 12); etyl-4-[[3(2-etoksyetyl)-3H-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl]-amino]-1-piperldinkarboksylat som en rest (forbindelse 13); etyl-4-[[3-[(2-etoksyetyl )-3H-imidazo[4 ,5-b]pyridin-2-yl]amino]heksahydro-lH-azepin-l-karboksylat som en rest (forbindelse 14) og metvl-( cis+ trans)-4-[[3-(2-etoksyetyl)-3H-imidazo[4,5-b] - pyridin-2-yl]amino]-3-metyl-l-piperidinkarboksylat som en rest (forbindelse 15).
Eksempel 11
En blanding av 13 deler N-[2-[(2-etoksyetyl)amino]-5-metylfenyl]-N<1->(l-metyl-4-piperidinyl)tiourea, 8,8 deler kvikksølv(II )oksyd og 90 deler tetrahydrofuran ble omrørt i 1 time ved tilbakeløpstemperatur. Reaksjonsblandingen ble filtrert varm over diatoméjord og filtratet fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk triklormetan:metanol 95:5 som elueringsmiddel. De rene fraksjoner ble samlet og eluerlngsmidlet ble fordampet. Resten ble omdannet til (E)-2-butendioatsaltet i etanol. Saltet ble filtrert av og tørket og man oppnådde 6,2 deler tilsvarende 30,5* l-(2-etoksyetyl)-5-metyl-N-(l-metyl-4-piperidinyl )-lH-benzimidazol-2-amin (E)-2-butendioat (1:2); smeltepunkt 218,4"C (forbindelse 16).
Eksempel 12
En blanding av 120 deler 0-etyl-l-(fenylmetyl)-4-piperidin-etanimidat-dihydroklorid, 45,9 deler 2-(2,3-diamino-2-pyridinyl)etanol og 400 deler metanol ble omrørt over natt ved tilbakeløpstemperatur. En ytterligere andel av 60 deler 0-etyl-l-(fenylmetyl)-4-piperidinetanimidat-dihydroklorid ble tilsatt og omrøringen ble fortsatt i 8 timer ved tilbakeløp. Efter avkjøling ble reaksjonsblandingen fordampet og resten ble tatt opp i vann. Det vandige sjikt ble behandlet med en ammoniumhydroksydoppløsning og produktet ble ekstrahert med diklormetan. Ekstrakten ble tørket, filtrert og fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av triklormetan:ammoniakkmettet metanol i et volum-forhold 95:5. De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet fordampet, noe som ga 87 deler tilsvarende 82,7* 2-[[l-(fenylmetyl)-4-piperidinyl]metyl]-3H-imidazo-[4,5—b]pyridin-3-etanol som en rest (forbindelse 17).
På tilsvarende måte ble det også fremstilt: 3 ( 2-etoksyetyl )-2- [ [1- ( fenylmetyl )-4-piperidinyl]metyl] -3H-imidazo[4,5-b]pyridin som en rest (forbindelse 18).
Eksempel 13
Til en omrørt oppløsning av 34,64 deler etyl-4-hydroksy-l-piperidinkarboksylat og 940 deler N,N-dimetylformamid ble det porsjonsvis tilsatt 10 deler 50* natriumhydriddispersjon ved romtemperatur under ni trogenatmosfaere. Efter ferdig tilsetning ble omrøringen fortsatt i 1 time ved romtemperatur. En oppløsning av 45 deler 2-klor-l-(2-etoksyetyl)-lH-benzimidazol i N,N-dimetylformamid ble tilsatt dråpevis ved SCC. Efter ferdig tilsetning ble det hele omrørt over natt ved 50°C. Reaksjonsblandingen ble helt i isvann og produktet ble ekstrahert med triklormetan. Ekstrakten ble tørket, filtrert og fordampet og man oppnådde 50 deler tilsvarende 69,1* etyl-4-[[l-(2-etoksyetyl)-lH-benzimidazol-2-yl]oksy]-1-piperidinkarboksylat som en rest (forbindelse 19).
Eksempel 14
En blanding av 14 deler etyl-4-[[3-(2-hydroksyetyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl]amino]-1-piperidinkarboksylat, 22 deler kallumhydroksyd og 160 deler 2-propanol ble omrørt over natt ved tilbakeløpstemperatur. Reaksjonsblandingen ble fordampet og resten tatt opp i vann. Det vandige sjikt ble saltet ut med kaliumkarbonat og produktet ble ekstrahert med tetrahydrofuran. Ekstrakten ble tørket, filtrert og fordampet. Resten ble krystallisert fra acetonitril. Produktet ble filtrert av og tørket og man oppnådde 5,5 deler tilsvarende 52,3* 2-(4-piperidinylamino)-3H-imidazo[4,5-b]-pyridin-3-etanol; smeltepunkt 156,9°C (forbindelse 20).
På tilsvarende måte ble det også fremstilt:
og
N,N-dimetyl-2-(4-piperidinylamino)-lH-benzimidazol-l-etanamin; smeltepunkt 126,5'C (forbindelse 32); N,N-dietyl-2-(4-piperidinylami.no )-3H-imidazo[4 , 5-b]pyridin-3-etanamin (E )-2-butendioat (1:3), smeltepunkt 180,8°C (forbindelse 33); og
1- [(2-metoksyetoksy)metyl]-N-(4-piperidinyl)-lH-benzimidazol-2- amin; smeltepunkt 148,5°C (forbindelse 34).
Eksempel 15
En blanding av 27 deler etyl-heksahydro-4-[[l-[2-(2-pyr imi dinyloksy)etyl]-lH-benzimidazol-2-yl]amino]-lE-azepin-1-karboksylat, 160 deler 1-butanol, 28 deler kaliumhydroksyd og 2 deler vann ble omrørt over natt ved tilbakeløps-temperatur. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med vann og det hele ble ekstrahert med 1-butanol. Ekstrakten ble tørket, filtrert og fordampet. Resten ble tatt opp i vann og produktet ekstrahert med diklormetan. Ekstrakten ble tørket, filtrert og fordampet. Resten ble omdannet til (E)-2-butendioatsaltet i etanol. Saltet ble filtrert av og tørket og man oppnådde 9,77 deler tilsvarende 38,5* 2-[(heksahydro-lH-azepin-4-yl)amino]-lH-benzimidazol-l-etanol (E)-2-butendioat (1:2); smeltepunkt 176,1°C (forbindelse 35).
På tilsvarende måte ble det også fremstilt: 3 - ( 2-etoksyetyl )-N- (heksahydro-lH-azepin-4-yl )-3H-imidazo-[4,5-b]pyridin-2-amin (E)-2-butendioat (2:3), smeltepunkt 180,0°C (forbindelse 36).
Eksempel 16
En blanding av 105 deler etyl-4-[[l-(2-etoksyetyl)-lH-benzimidazol-2-yl]amino] heksahydro-lH-azepin-1-karboksylat, 79 deler kaliumhydroksyd og 833 deler 1,2-etandiol ble omrørt over natt ved tilbakeløpstemperatur. Reaksjonsblandingen ble fortynnet i vakuum og resten tatt opp i diklormetan. Den organiske fase ble filtrert og filtratet fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av triklormetan:metanol 90:10 som elueringsmiddel. De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet fordampet. Resten ble omdannet til etandioatsaltet. Saltet ble filtrert av og krystallisert fra 2-propanol. Produktet ble filtrert av og tørket og man oppnådde 16,4 deler tilsvarende 9,9* l-(2-etoksyetyl)-N-(heksahydro-lH-azepin-4-yl)-lH-benzimidazol-2-amin etandioat (1:3), monohydrat (forbindelse 37).
Eksempel 17
En blanding av 140 deler 2-[2-[2-[[l-(fenylmetyl)-4-piperi-dinyl]amino]-lH-benzimidazol-l-yl]etoksy]etanol og 480 deler metanol ble hydrogenert ved vanlig trykk og romtemperatur med 5 deler 10* palladium-på-trekull-katalysator. Efter at den beregnede mengde hydrogen var tatt opp, ble katalysatoren filtrert av over diatoméjord og filtratet ble fordampet. Resten ble krystallisert to ganger fra acetonitril. Produktet ble filtrert av og tørket og man oppnådde 53,3 deler tilsvarende 46,0* 2-[2-[2-(4-piperidinylamino)-lH-benzimidazol-l-yl]etoksy]etanol; smeltepunkt 163,7°C (forbindelse 38).
På tilsvarende måte ble det også fremstilt: 3- (2-etoksyetyl )-2-( 4-pi per i di ny Ime tyl )-3H-imi dazo [4 ,5-b] - pyridln (E )-2-butendioat (2:3); smeltepunkt 177,9°C (forbindelse 39); etyl-N-[2-[2-(4-piperidinylamino)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl]etyl]glycin etandioat (1:3), dihydrat; smeltepunkt 187,8°C (forbindelse 40) og N-etyl-N-[2-[2-(4-piperidinylamino)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-l-yl]etyl]acetamid; smeltepunkt 156,7°C (forbindelse 41).
Eksempel 18
En blanding av 16,3 deler 9-(2-etoksyetyl)-N-[l-(fenylmetyl )-4- piperidinyl]-9H-purin-8-amin og 200 deler metanol ble hydrogenert ved vanlig trykk og romtemperatur med 4 deler 10* palladium-på-trekull og 6 deler Raney-nikkel. Efter at den beregnede mengde hydrogen var tatt opp ble katalysatoren filtrert av og filtratet fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografI over silikagel ved bruk av triklormetan: ammoniakkmettet metanol 90:10 på volumbasis, som elueringsmiddel. Den første fraksjon ble samlet og elueringsmidlet fordampet. Resten ble omdannet til (E)-2-butendioatsaltet i metanol. Saltet ble filtrert av og tørket og man oppnådde 1,98 deler tilsvarende 8,6* 9-(2-etoksyetyl)-N-(4-piperi-dinyl)-9H-purin-8-amin (E )-2-butendioat (1:2), hemihydrat; smeltepunkt 192,8°C (forbindelse 42).
Eksempel 19
Til en omrørt og under tilbakeløp kokt blanding av 13,5 deler 2- [[1-(fenylmetyl)-4-piperidinyl]metyl]-3-[2-(2-propenyl-oksy)etyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin og 90 deler metylbenzen ble det dråpevis tilsatt 5,4 deler etylkarbonkloridat. Efter ferdig tilsetning ble omrøringen fortsatt i 1 time ved tilbakeløpstemperatur. Efter avkjøling ble reaksjonsblandingen fortynnet med vann og det hele ble behandlet med kaliumkarbonat. Produktet ble ekstrahert med metylbenzen. Ekstrakten ble tørket, filtrert og fordampet og man oppnådde 14 deler tilsvarende 75,1* etyl-4-[[3-[2-(2-propenyloksy)-ety1] -3H - imi dazo[4 , 5-b]pyr idin-2-yl]metyl]-1-piperidinkarboksylat som en rest (forbindelse 43).
Eksempel 20
En blanding av 1,08 deler l-klor-2-etoksyetan, 2,9 deler 3- (2-etoksyetyl )-N-(4-piperidinyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-amin, 1,06 deler natriumkarbonat og 45 deler N,N-dimetyl-acetamid ble omrørt over natt ved 70°C. Reaksjonsblandingen ble helt i vann og produktet ekstrahert med 4-metyl-2-pentanon. Ekstrakten ble tørket, filtrert og fordampet. Resten ble renset ved filtrering over silikagel ved bruk av triklormetan:metanol 96:4 på volumbasis som elueringsmiddel. De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet fordampet. Resten ble omdannet til etandioatsaltet i metanol. Saltet ble filtrert av og tørket og man oppnådde 0,7 deler tilsvarende 12,9* 3-(2-etoksyetyl)-N-[l-(2-etoksyetyl)]-N-[l-(2-etoksyetyl )-4-piperidinyl]-3H-imi dazo[4,5-b]pyridin-2-amin etandioat (1:2); smeltepunkt 176,1°C (forbindelse 44).
På tilsvarende måte ble det også fremstilt:
Ved å benytte tilsvarende prosedyrer ble det også fremstilt: 1- [ ( 2-metoksyetoksy) me tyl] -N-[l-[2-(4-metoksyfenyl )etyl] -4-piperidinyl]-lH-benzimidazol-2-amin (E)-2-butendioat(1:2 )/ smeltepunkt 164,0°C (forbindelse 75) og
1-[(2-metoksyetoksy)-metylI-N-[1-(2-etoksyetyl]-4-piperi-dinyl]-lH-benzimidazol-2-amin E)-2-butendioat (2:3 J/smelte-punkt 160,2°C (forbindelse 76).
Eksempel 21
En blanding av 6 deler l-(2-brometyl)-l,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, 7,63 deler 2-[2-[2-(4-piperidinylamino)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl]etoksy]etanol, 3 deler natriumkarbonat og 47 deler N,N-dimetylacetamid ble omrørt over natt ved 70°C. Efter avkjøling ble reaksjonen helt i vann og produktet ekstrahert med diklormetan. Ekstrakten ble tørket, filtrert og fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av triklormetan: ammoniakkmettet metanol i volumforholdet 95:5 som elueringsmiddel. De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet fordampet. Resten ble omkrystallisert to ganger fra 2-propanon. Produktet ble filtrert av og tørket og man oppnådde 6,8 deler tilsvarende 58,4* 1,3-dihydro-l-[2-[4-[ [3-[2-( 2-hydroksy et ok sy )etyl] - 3H-imidazo[4 ,5-b]pyridin-2-yl]amino]-1-piperidinyl]etyl]-2H-benzimidazol-2-on; smeltepunkt 177,0°C (forbindelse 77).
På tilsvarende måte ble det også fremstilt:
Eksempel 22
En blanding av 3,1 deler 2-tiofenetanolmetansulfonat(ester), 7 deler 3-(2-etoksyetyl)-N-(4-piperidinyl)-3E-imidazo[4,5-b]-pyridin-2-amin etandioat (1:2), 1,6 deler natriumkarbonat og 75 deler N,N-dimetylacetamid ble omrørt over ved 80°C. Reaksjonsblandingen ble helt I vann og produktet ekstrahert med 4-metyl-2-pentanon. Ekstrakten ble tørket, filtrert og fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av triklormetan:metanol i volumforholdet 96:4 som elueringsmiddel. De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet ble fordampet. Resten ble omdannet til etandioatsaltet i metanol. Saltet ble filtrert av og tørket og man oppnådde 4,59 deler tilsvarende 52,7* 3-(2-etoksyetyl)-N-[l-[2-(2-tienyl )etyl]-4-piperidinyl]-3H-imidazo-[4,5-b]-pyridin-2-amin etandioat (1:2), smeltepunkt 218,2°C (forbindelse 91).
Eksempel 23
En blanding av 9,4 deler 2-kloracetonitril, 30 deler 3-(2-etoksyetyl)-N-(4-piperidinyl)-3E-imidazo[4 , 5-b]pyridin-2-amin, 11 deler natriumkarbonat og 658 deler N,N-dimetylform-amid ble omrørt over helgen ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen helt i vann og produktet ekstrahert med diklormetan. Ekstrakten ble tørket, filtrert og fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av triklormetan:metanol i volumforholdet 97:3 som elueringsmiddel. De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet fordampet. Resten ble omrørt i 2,2'-oksybispropan. Produktet ble filtrert av og tørket i vakuum og man oppnådde 7,2 deler tilsvarende 21,0* 4-[[3-(2-etoksyetyl)-3H-imidazo[4,5-b]-pyridin-2-yl]amino]-l-piperldinacetonitril; smeltepunkt
141,4°C (forbindelse 92).
På tilsvarende måte ble det også fremstilt: N-[l-[(2,3-dihydro-l,4-benzodioksin-2-yl )metyl]-4-piperi-dinyl]-3-(2-etoksyetyl )-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-amin; smeltepunkt 140,7 (forbindelse 93);
3-(2-etoksyetyl)-N-[l-[(4-metyl-1H-imidazo-5-yl )metyl] -4-piperidinyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-amin; smeltepunkt 187,9°C (forbindelse 94);
etyl-4-[[3-(2-etoksyetyl ) -3H-imidazo[4 , 5-b]pyridin-2-yl]amino-l-piperidinacetat etandioat (1:2); smeltepunkt 186,5°C (forbindelse 95);
3-[2-[4-[[l-[2-(dimetylamino)etyl]-lH-benzimidazol-2-yl]amino]-l-piperidinyl]etyl]-2-metyl]-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-on (E )-2-butendioat (2:5) 2 propanolat (1:1); smeltepunkt 174,6°C (forbindelse 96);
3-[2-[4-[[3-[2-(dietylamino)etyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl]amino] -1 -p iper i diny1]etyl]-2-metyl-4H-pyrido[1,2-a]-pyrimidin-4-on (E)-2-butendioat (1:2) monohydrat; smeltepunkt 132,3°C (forbindelse 97) og 6-[2-[4-[[3-(2-etoksyetyl)-3H-Imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl]metyl]-l-piperidinyl]etyl]-7-metyl-5H-tiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on (E)-2-butendioat (2:3) hemihydrat; smeltepunkt 152,4°C (forbindelse 98).
Eksempel 24
En blanding av 3,7 deler [(2-brometyl)sulfonyl]benzen, 4,34 deler 3-(2-etoksyetyl)-N-(4-piperidinyl)-3H-imidazo[4,5-b]-pyridin-2-amin, 2,5 deler natriumhydrogenkarbonat og 120 deler etanol ble omrørt i 2 timer ved tilbakeløpstemperatur. Reaksj onsblandingen ble filtrert over diatomé;] ord og filtratet ble fordampet. Resten ble tatt opp i vann og produktet ekstrahert med 4-metyl-2-pentanon. Ekstrakten ble tørket, filtrert og fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av triklormetan: metanol i volumforholdet 97:3 som elueringsmiddel. De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet fordampet. Resten ble krystallisert fra en blanding av tetrahydrofuran og 2,2'-oksybispropan. Produktet ble filtrert fra og tørket og man oppnådde 2,6 deler tilsvarende 37,5* 3-(2-etoksyetyl)-N-[l-[2-( f enylsulfonyl )etyl] - 4-piperidinyl]-3H-imidazo-[4 ,5-b]-pyridin-2-amin hemihydrat; smeltepunkt 101,9°C (forbindelse 99);
På tilsvarende måte ble det også fremstilt: 3-(2-etoksyetyl )-N-[ 1- [2-( fenyl tio )etyl]-4-piperidinyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-amin; smeltepunkt 102,5°C (forbindelse 100); 4 - [ [3- (2-etoksyetyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl]amino]-N-(1-metyletyl )-l-piperidinpropanamid; smeltepunkt 163,7°C (forbindelse 101); 3-(2-etoksyetyl)-N-[1-(2-propeny1)-4-piper idinyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-amin etandioat (1:2); smeltepunkt 183,8°C (forbindelse 102) og 4 - [ [3-( 2-etoksyetyl )-3H-imidazo[4 ,5-b]pyridin-2-yl]metyl-N-( 1-metyletyl )-l-plperidinpropanamid; smeltepunkt 97,8°C (forbindelse 103).
Eksempel 25
En blanding av 4,53 deler kloracetonitril, 17,3 deler 3-(2-etoksyetyl)-2-(4-piperidinylmetyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin, 6 deler N,N-dietyletanamln og 94 deler N,N-dimetylformamid ble omrørt i 3 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble helt i vann og produktet ble ekstrahert med 1,1'-oksyblsetan. Ekstrakten ble tørket, filtrert og fordampet, og man oppnådde 23,75 deler tilsvarende 100* 4-[[3-(2-etoksyetyl )-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl]metyl]-1-piperidinaceto-nltrll som en rest (forbindelse 104).
Eksempel 26
Til en omrørt blanding av 2,6 deler 2-(4-piperidinylamino)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-etanol og 90 deler N,N-dimetyl-formamid ble det tilsatt 0,5 deler 50* natriumhydriddispersjon. Efter omrøring i 30 minutter ved romtemperatur ble det tilsatt 1,2 deler 3-brom-l-propan dråpevis under avkjøling. Efter ferdig tilsetning ble omrøringen fortsatt i 1 time. Reaksjonsblandingen ble helt i vann og produktet ekstrahert med triklormetan. Ekstrakten ble tørket, filtrert og fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av triklormetan:ammoniakkmettet metanol ammoniakk, i volumforholdet 96:4 som elueringsmiddel. De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet fordampet. Resten ble omdannet til etandioatsaltet i etanol. Saltet ble filtrert av og tørket og man oppnådde 1 del tilsvarende 20,7* 2 - [ [ 1- ( 2-pr openy 1)- 4-piper idi ny 1] amino] -3H-imidazo[4 ,5-b] - pyridin-3-etanol etandioat (1:2); smeltepunkt 188,4°C (forbindelse 105).
Eksempel 27
Til en omrørt og til 0°C avkjølt blanding av 4,34 deler 3-(2-etoksyetyl)-N-(4-piperidinyl)-3H-imidazo[4 , 5-b]pyridin-2-amin, 1,53 deler N,N-dietyletanamin og 130 deler diklormetan ble det dråpevis tilsatt 1,63 deler etylkarbonkloridat i diklormetan. Efter ferdig tilsetning ble temperaturen tillatt å stige til romtemperatur. Blandingen ble vasket med vann og det separerte organiske sjikt ble tørket, filtrert og fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av triklormetan:etanol i volumforholdet 95:5 som elueringsmiddel. De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet fordampet. Resten ble omdannet til (E)-2-butendioatsaltet i etanol. Saltet ble filtrert av og tørket og man oppnådde 2,02 deler tilsvarende 25,1* etyl-4-[[3-(2-etoksyetyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl]amino]-1-piperidinkarboksylat (E )-2-butendioat (2:3); smeltepunkt 153,8'C (forbindelse 106).
På tilsvarende måte ble det også fremstilt: etyl-4-[[l-(2-etoksyetyl) -3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl]amino]-1-piperidinkarboksylat etandioat (2:5); smeltepunkt 157,5°C (forbindelse 107).
Eksempel 28
En blanding av 3 deler 3-(2-etoksyetyl)-N-(4-piperidinyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-amin, 3 deler poly(oksymetylen), 1 del av en 4* oppløsning av tiofen i metanol, 120 deler metanol og 5 deler eddiksyre, kaliumsalt ble hydrogenert ved vanlig trykk og romtemperatur med 2 deler 10* palladium-på-trekull. Efter at den beregnede mengde hydrogen var tatt, ble katalysatoren filtrert av over diatoméjord og filtratet fordampet. Resten ble tatt opp i vann og behandlet med en natriumhydroksydoppløsning. Produktet ble ekstrahert med diklormetan. Ekstrakten ble tørket, filtrert og fordampet. Resten ble omdannet til hydrokloridsaltet i 2-propanon og 2-propanol. Saltet ble filtrert av og tørket og man oppnådde 2 deler tilsvarende 72,8* 3-(2-etoksyetyl)-N-(l-metyl-4-piperidinyl )-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-amin dihydroklorid; smeltepunkt 260,4"C (forbindelse 108).
På tilsvarende måte ble det også fremstilt:
På tilsvarende måte ble det også fremstilt: 1 -[(2-metoksyetoksy)metyl]-N-(1-metyl-4-piperidinyl)-lH-benzimidazol-2-amin (E)-2-butendioat (1:2)/smeltepunkt 200,5°C (forbindelse 118) og N-etyl-N-[2-[2-[(1-metyl-4-piperidinyl )amino]-3H-imidazo-[4,5-b]pyridin-l-yl]etyl]acetamid (forbindelse 119).
Eksempel 29
En blanding av 28 deler 2-(4-piperidinylamino)-3H-imidazo-[4,5-b]pyridin-3-etanol, 20 deler benzaldehyd, 2 deler av en 4* oppløsning av tiofen i metanol og 160 deler metanol ble hydrogenert ved vanlig trykk og romtemperatur med 3 deler 10* palladium-på-trekull. Efter at den beregnede mengde hydrogen var tatt opp ble katalysatoren filtrert av og filtratet fordampet. Resten ble tatt opp i triklormetan og det hele ble ekstrahert med en sur vandig oppløsning. Ekstrakten ble vasket tre ganger med triklormetan og behandlet med en natriumhydroksydoppløsning. Produktet ble ekstrahert med diklormetan. Ekstrakten ble tørket, filtrert og fordampet. Resten ble omrørt i 1,1'-oksybisetan. Det faste produkt ble filtrert av og tørket og man oppnådde 25,2 deler tilsvarende 65,1* 2-[[l-(fenylmetyl)-4-piperidinyl]amino]-3H-imidazo-[4,5-b]pyridin-3-etanol; smeltepunkt 125,7°C (forbindelse 120).
På tilsvarende måte ble det også fremstilt:
Eksempel 30
En blanding av 2,4 deler 2-brom-5-metyl-l,3,4-tiadiazol, 5 deler N-[l-(2-aminoetyl)-4-piperidinyl]-3-(2-etoksyetyl)-3H-imidazo[4,5-b]-pyrldln-2-amin, 1,6 deler natriumkarbonat og 47 deler N,N-dimetylacetamid ble omrørt over natt ved 120"C. Efter avkjøling ble reaksjonsblandingen helt i vann og produktet ekstrahert med triklormetan. Ekstrakten ble tørket, filtrert og fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatograf! over silikagel ved bruk av triklormetan:ammoniakkmettet metanol i volumforholdet 97:3 som elueringsmiddel. De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet fordampet. Resten ble omdannet til etandioatsaltet i etanol. Saltet ble filtrert av og tørket og man oppnådde 1,23 deler tilsvarende 13,2* 3-(2-etoksyetyl)-N-[l-[2-[(5-metyl-l,3,4-tiadiazol-2-yl)amino]etyl]-4-piperidinyl-3H-imidazo[4,5-b]-pyridin-2-amin etandioat (1:2), hemihydrat; smeltepunkt 197,3°C (forbindelse 129).
På tilsvarende måte ble det også fremstilt: N-[2-[4-[[3-( 2-etoksyetyl )-3H-imidazo[4 , 5-b] -pyr i din-2-yl]metyl]-1-piperidinyl]etyl]tiazol-2-amin (forbindelse 130).
Eksempel 31
En blanding av 1,7 deler 2-klorpyrimidin, 4,33 deler 4-[[3-( 2-etoksyetyl ) -3H- im i dazo [4 , 5-b] -pyr i din-2-yl] me tyl] -1-piperidinetanamin, 1,7 deler natriumhydrogenkarbonat og 40 deler etanol ble omrørt over natt ved tilbakeløpstemperatur. Reaksjonsblandingen ble fordampet og resten ble helt i vann. Produktet ble ekstrahert med triklormetan. Ekstrakten ble-tørket, filtrert og fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av triklormetan: ammoniakkmettet metanol i volumforholdet 95:5. De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet fordampet. Resten ble omdannet til etandioatsaltet i en blanding av etanol og 2-propanon. Saltet ble filtrert av og tørket og man oppnådde 4,97 deler tilsvarende 48,7* N-[2-[4-[[3-(2-etoksyetyl)-3H-imidazo[4,5-b]-pyridin-2-yl]metyl]-l-piper idinyl]etyl]-2-pyrimidinamin etandioat (1:3); smeltepunkt 119,7°C (forbindelse 131).
På tilsvarende måte ble det også fremstilt: 3-(2-etoksyetyl)-N-[l-[2-(2-pyrimidinylamino)etyl]-4-piperidinyl]-3H-imidazo[4,5-b]-pyridin-2-amin; smeltepunkt 149,6°C (forbindelse 132).
Eksempel 32
Til en omrørt blanding av 1 del 50 *-Ig natriumhydriddispersjon og 94 deler N,N-dimetylformamid ble det dråpevis tilsatt en oppløsning av 5,5 deler 4-[[3-(2-etoksyetyl)-3H-imidazo[4,5-b]-pyridin-2-yl]amino]-1-piperidinetanol i N,N-dimetylformamid. Efter ferdig tilsetning ble omrøringen fortsatt i 15 minutter ved romtemperatur. 1,9 deler 2—klor-pyrimidin ble tilsatt porsjonsvis og efter ferdig tilsetning ble omrøringen fortsatt i 2 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble dekomponert med vann og produktet ekstrahert med diklormetan. Ekstrakten ble tørket, filtrert og fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av triklormetan:metanol i volumforholdet 95:5. De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet fordampet. Resten ble omdannet til etandioatsaltet i etanol. Saltet ble filtrert av og tørket og man oppnådde 3,4 deler tilsvarende 34,8* 3-(2-etoksyetyl)-N-[l-[2-(2-pyrimidinyl-ok sy )e tyl]- 4-piperidinyl] -3H-imi dazo [4 ,5-b] -pyridin-2-amin etandioat (1:2); smeltepunkt 185,7'C (forbindelse 133).
På tilsvarende måte ble det også fremstilt: 3-(2-etoksyetyl)-2-[[l-[2-(2-pyrimidinyloksy)etyl]-4-piperidinyl]metyl]-3H-imidazo[4,5-b]-pyridin etandioat (1:2); smeltepunkt 140,2°C (forbindelse 134).
Eksempel 33
En blanding av 1,5 deler isotiocyanatmetan, 6,6 deler N-[l-(2-aminoetyl)-4-piperidinyl]-3-(2-etoksyetyl)-3H-imidazo-[4,5-b]-pyridin-2-amin og 135 deler tetrahydrofuran ble omrørt over natt ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble fordampet og resten ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av triklormetan:metanol I volumforholdet 96:4 som elueringsmiddel. De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet fordampet. Resten ble omdannet til etandioatsaltet i etanol. Saltet ble filtrert av og tørket og man oppnådde 1,2 deler tilsvarende 9,9* N-[2-[4-[[3-(2-etoksyetyl )-3H-imidazo [4 ,5-b] -pyridin-2-yl]amino-l-piperidinyl] - etyl-N-metyltiourea etandioat (1:2), monohydrat; smeltepunkt 166, 8' C (forbindelse 135).
Eksempel 34
Til en omrørt og til -10° C avkjølt blanding av 15 deler karbondisulfid, 6,2 deler N,N-metantetraylbis[cykloheksan-amin] og 90 deler tetrahydrofuran ble det dråpevis tilsatt en oppløsning av 8,6 deler av 4-[[3-(2-etoksyetyl)-3H-imidazo-[4,5-b]-pyridin-2-yl]metyl]-1-piperidinetanamin i tetrahydrofuran. Efter ferdig tilsetning ble reaksjonsblandingen omrørt i 1 time ved romtemperatur. Det hele ble fordampet og man oppnådde 11,2 deler tilsvarende 3-(2-etoksyetyl)-2-[[l-(2-isotiocyanatoetyl )-4-piper i dinyl] metyl] -3H-imidazo[4 ,5-b] - pyridin som en rest (forbindelse 136).
På tilsvarende måte ble det også fremstilt: 3-( 2-etoksyetyl )-N- [ 1 - ( 2-isotiocyanatoetyl)-4-piper i dinyl ] - 3H-imidazo[4,5-b]-pyridin-2-amin som en rest (forbindelse 137).
Eksempel 35
En blanding av 3,3 deler 3,4-pyridindiamin, 11,2 deler 3-(2-etoksyetyl)-2-[[l-(2-lsotiocyanatoetyl)-4-piperidinyl]metyl]-3H-imidazo[4,5-b]-pyridin og 90 deler tetrahydrofuran ble omrørt over natt ved tilbakeløpstemperatur. Reaksjonsblandingen ble fordampet og man oppnådde 14,5 deler tilsvarende 100* N-(4-amino-3-pyridinyl)-N'-[2-[4-[[3-(2-etoksyetyl )-3H-imidazo[4 ,5-b] -pyridin-2-yl]metyl]-1-piperidinyl]-etyl]tlourea som en rest (forbindelse 138).
På tilsvarende måte ble det også fremstilt: N-(4-amlno-3-pyr Idinyl)-N'-[2-[4-[[3-(2-etoksyetyl)-3H-imidazo[4,5-b]-pyridin-2-yl]amino]-1-piperidinyl]etyl]tiourea som en rest (forbindelse 139).
Eksempel 36
En blanding av 14,5 deler N-(4-amino-3-pyridinyl)-N'-[2-[4-[[3-(2-etoksyetyl )-3H-imidazo[4 ,5-b]-pyridin-2-yl]metyl]-1-piperidinyl]etyl]tiourea, 9,7 deler kvikksølv(II)oksyd og 90 deler tetrahydrofuran ble omrørt i 1 time ved tilbakeløps-temperatur. Reaksjonsblandingen ble filtrert varm over diatoméjord og filtratet ble fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av triklormetan: ammoniakkmettet metanol i volumforholdet 90:10 som elueringsmiddel. De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet fordampet. Resten ble omdannet til (E)-2-butendioatsaltet i etanol. Saltet ble filtrert av og tørket I en tørkepistol ved 90°C og man oppnådde 6,78 deler tilsvarende 24,5* N-[2-[4-[ [3-(2-etoksyetyl )-3H-imidazo[4 ,5-b]-pyridin-2-yl]metyl]-1-piperidinyl]etyl]-lH-imidazo[4,5-c]-pyridin-2-amin (E)-2-butendioat (1:4), hemihydrat; smeltepunkt 171,4°C (forbindelse 140).
På tilsvarende måte ble det også fremstilt: 3-((2-etoksyetyl )-N-[1-[2-[(1H-imidazo[4,5-c]-pyridin-2-yl ) am i no] etyl]- 4-piper idi ny 1] -3H-imidazo[4 ,5-b] -pyr i din-2-amin (E)-2-butendioat (2:9); smeltepunkt 193,6°C (forbindelse 141).
Eksempel 37
Til en omrørt blanding av 1,12 deler 3-furankarboksylsyre, 2,02 deler N,N-dietyletanamin og 195 deler diklormetan ble det satt 2,6 deler 2-klor-l-metylpyridiniumjodid ved romtemperatur. Efter omrøring i 1 time ble 3,3 deler N-[l-(2-aminoetyl )-4-piperidinyl]-3-(2-etoksyetyl)-3H-imidazo[4 ,5-b]-pyridin-2-amin tilsatt og det hele omrørt over natt ved romtemperatur. Blandingen ble helt i vann og sjiktene separert. Det organiske sjikt ble tørket, filtrert og fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av triklormetanrmetanol i volumforholdet 96:4 som elueringsmiddel. De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet fordampet. Resten ble omdannet til etandioatsaltet I etanol. Saltet ble filtrert av og tørket og man oppnådde 2,19 deler tilsvarende 36,1* N-[2-[4-[[3-(2-etoksyetyl)-3H-imidazo[4,5-b]-pyridin-2-yl]amino]-1-pipe-ridinyl]etyl]-3-furankarboksamid etandioat (1:2); smeltepunkt 160,7°C (forbindelse 142).
På tilsvarende måte ble det også fremstilt: N-[2-[4-[ [3 - ( 2-etoksyetyl)-3H-imidazo[4,5-b]-pyridin-2-yl]amino]-1-piperidinyl]etyl]-1-metyl-lH-pyrroi-2-karboksamid etandioat (1:2); smeltepunkt 188,0°C (forbindelse 143); N-[2-[4 - [ [ 3-( 2-etoksyetyl)-3H-imidazo[4,5-b]-pyridin-2-yl]metyl]-1-piperidinyl]etyl]-2-tiazolkarboksamld; smeltepunkt 116,7°C (forbindelse 144); N-[2 - [4- [ [3-( 2-etoksyetyl)-3H-imidazo[4,5-b]-pyridin-2-yl]metyl]-1-piperidinyl]etyl]-3-furankarboksamid etandioat (1:1); smeltepunkt 207,5°C (forbindelse 145); og N-[2-[4-[[3-(2-etoksyetyl )-3H-imidazo[4 , 5-b] -pyridin-2-yl]metyl]-1-piperidinyl] etyl] -l-metyl-lH-pyrrol-2-karboks-amid; smeltepunkt 145,2°C (forbindelse 146);
På tilsvarende måte ble det også fremstilt: 2-amino-N-[2-[4-[[3-(2-etoksyetyl)-3H-imidazo[4,5-b]-pyrldin-2-yl]metyl]-l-piperidinyl]etyl]benzamid (forbindelse 147).
Eksempel 38
Gjennom en omrørt blanding av 8,7 deler 3-(2-etoksyetyl)-N-(4-piperidinyl )-3H-imidazo[4,5-b]-pyridin-2-amin og 160 deler metanol ble oksiran boblet i 15 minutter. Efter omrøring i 2 timer ved romtemperatur ble blandingen fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel med triklormetan :ammoniakkmet tet metanol i volumforholdet 95:5 som elueringsmiddel. De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet fordampet. Resten ble omrørt i 2,2 *-oksybispropan. Produktet ble filtrert av og tørket og man oppnådde 4,4 deler tilsvarende 43,9* 4-[[3-(2-etoksyetyl)-3H-imidazo[4,5-b]-pyridin-2-yl]amino]-1-piperidinetanol; smeltepunkt 94,3°C (forbindelse 148).
På tilsvarende måte ble det også fremstilt: 4 - [ [3-(2-etoksyetyl )-3H-imidazo[4 ,5-b]-pyridin-2-yl]metyl]-1- piperidinetanol (E)-2-butendioat (2:3); smeltepunkt 146,8°C (forbindelse 149).
Eksempel 39
En blanding av 5,4 deler 2-(fenoksymetyl)oksiran, 7,0 deler 3-(2-etoksyetyl)-N-(4-piperidinyl)-3H-imidazo[4,5—b]-pyridin-2- amin etandioat (1:2), 6,4 deler natriumkarbonat og 64 deler 2-propanol ble omrørt i 20 timer ved tilbakeløps-temperatur. Reaksjonsblandingen ble fordampet og resten tatt opp i vann. Produktet ble ekstrahert med 4-metyl-2-pentanon. Ekstrakten ble tørket, filtrert og fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av triklormetan:metanol i volumforholdet 95:5. De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet fordampet. Resten ble omdannet til hydrokloridsaltet i en blanding av 2-propanol og etanol. Saltet ble filtrert av og tørket og man oppnådde 3,1 deler tilsvarende 40,3* 4-[[3-(2-etoksyetyl)-3H-imidazo-[4, 5-b]-pyridin-2-yl]amino]-a-(fenoksyrnetyl)-1-piperidin-etanol-dihydroklorid; smeltepunkt 250,7°C (forbindelse 150).
Eksempel 40
En blanding av 1,58 deler 2-etenylpyridin, 7 deler 3-(2-e tok sy etyl )-N- (4-piperidinyl )-3H-imi dazo [4 ,5-b] -pyrldin-2-amin etandioat (1:2), 1,8 deler natriumkarbonat og 80 deler 1-butanol ble omrørt over natt ved tilbakeløpstemperatur. Reaksjonsblandingen ble fordampet og resten tatt opp i triklormetan. Det organiske sjikt ble vasket to ganger med vann, tørket, filtrert og fordampet. Resten ble omdannet til hydrokloridsaltet i 2-propanol. Saltet ble filtrert av og tørket i en tørkepistol ved 100°C og man oppnådde 1,67 deler tilsvarende 21,7* 3-(2-etoksyetyl)-N-[l-[2-(2-pyridinyl)-etyl]- 4-piperidinyl] -3H-imidazo[4 , 5-b]-pyridin-2-amin-trihydroklorid, hemihydrat; smeltepunkt 229,1°C (forbindelse 151).
På tilsvarende måte ble det også fremstilt: 3-(2-etoksyetyl )-2-[[l-[2-(2-pyridinyl)etyl]-4-piperidinyl]-metyl]-3H-imidazo[4,5—b]-pyridin-etandioat (1:3); smeltepunkt 157,8°C (forbindelse 152).
Eksempel 41
Til en omrørt blanding av 4,32 deler N-[l-(2-etoksyetyl)-4-piperidinyl]-lH-benzlmidazol-2-amin og 135 deler N,N-dimetylformamid ble det satt 0,75 deler 50 *-ig natriumhydriddispersjon under nitrogen. Efter omrøring i 30 minutter ved romtemperatur ble en oppløsning av 1,63 deler l-klor-2-etoksyetan i N.N-dimetylformamid tilsatt dråpevis til den oppnådde blanding ved 50°C. Efter ferdig tilsetning ble omrøringen fortsatt over natt ved 50°C. Reaksjonsblandingen ble helt i vann og produktet ekstrahert med 4-metyl-2-pentanon. Ekstrakten ble tørket, filtrert og fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel med triklormetan:ammoniakkmettet metanol i volumforholdet 98:2 på volumbasis som elueringsmiddel. De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet fordampet. Resten ble omdannet til etandioatsaltet i etanol. Saltet ble filtrert av og tørket og man oppnådde 3,2 deler tilsvarende 39,5* l-(2-etoksyetyl)-N-[l-( 2-etoksyetyl) - 4-piperidinyl] -lH-benzimidazol-2-amin etandioat (1:2); smeltepunkt 184,7°C (forbindelse 153).
På tilsvarende måte ble det også fremstilt:
og etyl-4-[[1-[(metoksyetoksy)metyl]-lH-benzimidazol-2-yl]amino]-1-piperidinkarboksylat; smeltepunkt 102,2°C (forbindelse 167).
Eksempel 42
Til en omrørt blanding av 4,13 deler 2-[(l-metyl-4-piperi-dinyl)amino]-3H-imidazo[4,5-b]-pyridin-3-etanol og 90 deler N,N-dimetylformamid ble det tilsatt 0,75 deler 50 5é-ig natriumhydriddispersjon. Efter omrøring i 30 minutter ved romtemperatur ble det tilsatt 1,7 deler 2-klorpyrimidin. Det hele ble omrørt i 1 time ved romtemperatur og reaksj onsblandingen helt i vann. Produktet ble ekstrahert med triklormetan. Ekstrakten ble tørket, filtrert og fordampet. Resten ble krystallisert fra acetonitril. Produktet ble filtrert av og tørket og man oppnådde 1,7 deler tilsvarende 32,0* N-(1-metyl-4-piperidinyl)-3-[2-(2-pyrimidinyloksy)-etyl]-3H-imidazo[4,5-b]-pyridin-2-amin; smeltepunkt 158,1°C (forbindelse 168).
På tilsvarende måte ble det også fremstilt: N-(4-piperidinyl-3-[2-(2-pyrimidinyloksy )etyl]-3H-imidazo-[4,5-b]-pyridin-2-amin etandioat (1:2), smeltepunkt 172,4°C (forbindelse 169); N- (1-mety1-4-piperidinyl)-3-[2-(2-propenyloksy)etyl]-3H-imidazo[4,5-b]-pyridin-2-amin etandioat (1:2); smeltepunkt 188,1°C (forbindelse 170);
2-[[1-(fenylmetyl)-4-piper idinyl]metyl]-3-[2-(2-propenyl-oksy)etyl]-3H-imidazo[4,5-b]-pyridin som en rest (forbindelse 171);
etylheksahydro-4-[[1-[2-(2-pyr imidinyloksy )ety1]-lH-benz-imidazol-2-yl]amino]-lH-azepin-l-karboksylat som en rest (forbindelse 172) og
N- (1-mety1-4-piperidinyl)-3-[2-(2-propynyloksy)etyl]-3H-imidazo[4,5-b]-pyridin-2-amin (E)-2-butendioat (1:3); smeltepunkt 196,2"C (forbindelse 173).
Eksempel 43
Til en omrørt oppløsning av 11,9 deler 2-[[l-(fenylmetyl)-4-piperidinyl]amino]-3H-imidazo[4,5-b]-pyridin-3-etanamin i 160 deler N,N-dimetylf ormamid ble det tilsatt 4,41 deler etylkarbonkloridat og 4,05 deler N,N-dietyletanamin. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet langsomt til 50°C og omrørt først i 18 timer ved denne temperatur og så i 18 timer ved 70°C. Reaksjonsblandingen ble fordampet og resten tatt opp i en oppløsning av natriumkarbonat i vann. Produktet ble ekstrahert med diklormetan. Ekstrakten ble vasket med vann, tørket, filtrert og fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av triklormetan: metanol i volumforholdet 90:10 som elueringsmiddel. De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet fordampet. Resten ble omdannet til etandioatsaltet i 2-propanol. Saltet ble filtrert av og krystallisert to ganger fra etanol. Produktet ble filtrert av og tørket og man oppnådde 6,6 deler tilsvarende 26,7* etyl-N-[2-[2-[[l-(fenylmetyl)-4-piperidinyl]-amino]-3H-imidazo[4,5-b]-pyridin-3-yl]etyl]glycin etandioat (1:3); monohydrat; smeltepunkt 169,5°C (forbindelse 174).
Eksempel 44
En blanding av 1,6 deler poly(oksymetylen), 8,1 deler etyl-4-[ [1- ( 2-aml noe tyl )-lH-benzimidazol-2-yl] amino]-1-piperidinkarboksylat og 200 deler metanol ble hydrogenert ved vanlig trykk og romtemperatur med 2 deler 10* palladium-på-trekull-katalysator. Efter at den beregnede mengde hydrogen var tatt opp, ble katalysatoren filtrert av og filtratet fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av triklormetan:ammoniakkmettet metanol i volumforholdet 95:5 som elueringsmiddel. De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet fordampet, noe som ga 9,2 deler tilsvarende 100* etyl-4-[[l-[2-(dimetylamino)etyl]-lH-benzimidazol-2-yl]amino]-1-piperidinkarboksylat som en rest (forbindelse 175 ).
Eksempel 45
7,8 deler N-etyl-2-[[l-(fenylmetyl)-4-piperidinyl]amino]-3H-imidazo[4,5-b]-pyridin-3-etanamin ble tatt opp i 75 deler triklormetan. 1,51 deler eddiksyreanhydrid ble tilsatt (eksoterm reaksjon). Reaksjonsblandingen ble omrørt i 18 timer ved romtemperatur. Det hele ble filtrert over silikagel ved bruk av triklormetan:ammoniakkmettet metanol i volumforholdet 95:5 som elueringsmiddel. De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet fordampet. Resten ble tatt opp i metylbenzen, og det hele ble fordampet igjen, noe som ga 8,5 deler tilsvarende 100* N-etyl-N-[2-[2-[[l-(fenylmetyl)-4-piper i dinyl]amino]-3H-imidazo[4,5-b]-pyridin-3-yl]etyl]acet-amid som en rest (forbindelse 176).
Eksempel 46
En blanding av 2,7 deler 50 *-ig natriumhydriddispersjon og 282 deler N,N-dimetylformamid ble omrørt ved romtemperatur under nitrogen. 18,8 deler etyl-4-[[3-(2-etoksyetyl)-3H-imidazo[4,5-b]-pyridin-2-yl]amino]-1-piperidinkarboksylat ble tilsatt porsjonsvis til denne blanding. Efter ferdig tilsetning ble omrøringen fortsatt i 1 time ved romtemperatur. 10 deler (brommetyl)-benzen ble tilsatt dråpevis efter ferdig tilsetning og omrøringen fortsatte i 1 time. Reaksj onsblandingen ble dekomponert med vann og produktet ekstrahert med 4-metyl-2-pentanon. Ekstrakten ble tørket, filtrert og fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatograf! over silikagel ved bruk av triklormetan:etanol i volumforholdet 98:2. De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet fordampet. Resten ble krystallisert fra 2,2'-oksybispropan. Produktet ble filtrert av og tørket og man oppnådde 3,2 deler tilsvarende 13,6* etyl-4-[[3-(2-etoksyetyl )-3H-imidazo[4 , 5-b]-pyridin-2-yl] (fenylmetyl )amino]-l-piperidinkarboksylat; smeltepunkt 115,0°C (forbindelse 177).
På tilsvarende måte ble det også fremstilt: etyl-4-[ [3 -(2-etoksyetyl ) -3H-imidazo[4 , 5-b] -pyridin-2-yl]metylamino]-1-piperidinkarboksylat som en rest (forbindelse 178).
Eksempel 47
En blanding a 23,75 deler 4-[[3-(2-etoksyetyl )-3H-imidazo-[4,5-b]-pyridin-2-yl]metyl]-1-piperidinacetonitril og 400 deler ammoniakkmettet metanol ble hydrogenert ved vanlig trykk og romtemperatur med 6 deler Raney-nikkel-katalysator. Efter at den beregnede mengde hydrogen var tatt opp, ble katalysatoren filtrert av og filtratet fordampet, noe som ga 22,7 deler tilsvarende 100* 4-[[3-(2-etoksyetyl)-3H-imidazo[4,5-b]-pyridin-2-yl]metyl]-1-piperidinetanamin som en rest (forbindelse 179).
På tilsvarende måte ble det også fremstilt: N-[l-(2-aminoetyl )-4-p i per i d inyl] -3-( 2-etoksyetyl )-3H-imidazo[4,5-b]-pyridin-2-amin som en rest (forbindelse 180).
Eksempel 48
En blanding av 10,4 deler etyl-4-[[l-(cyanometyl)-lE-benzlmidazol-2-yl]amino]-1-piperidinkarboksylat og 160 deler ammoniakkmettet metanol ble hydrogenert ved vanlig trykk og romtemperatur med 2 deler Raney-nikkel-katalysator. Efter at den beregnede mengde hydrogen var tatt opp, ble katalysatoren filtrert av og filtratet fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av triklormetan: metanol i volumforholdet 90:10 som elueringsmiddel. De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet ble fordampet. Resten ble omdannet til etandioatsaltet i 2-propanol. Saltet ble filtrert av og krystallisert fra etanol. Produktet ble filtrert av og tørket og man oppnådde 6,5 deler tilsvarende 39,5* etyl-4-[[l-(2-aminoetyl)-lH-benzimidazol-2-yl]amino]-1-piperidinkarboksylat etandioat (1:2), monohydrat; smeltepunkt 176,1°C (forbindelse 181).
Eksempel 49
En blanding av 5,5 deler etyl-4-[[3-(2-etoksyetyl)-3H-imidazo[4,5-b]-pyridin-2-yl]amino]-1-piperidinacetat, 15 deler av en IN natriumhydroksydoppløsning, 100 deler vann og 16 deler etanol ble omrørt over natt ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble fordampet. Resten ble tatt opp i vann, vasket med diklormetan og renset ved kolonnekromatograf! over silikagel ved bruk av triklormetan:ammoniakkmettet metanol i volumforholdet 80:20, som elueringsmiddel. De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet fordampet. Resten ble omkrystallisert fra 2-propanol. Produktet ble filtrert av og tørket og man oppnådde 1 del tilsvarende 19,1* 4-[[3-(2-etoksyetyl)-3H-imidazo[4,5-b]-pyridin-2-yl]amino]-1-pipe-ridineddiksyre; smeltepunkt 227,3°C (forbindelse 182).
Eksempel 50
2,4 deler av en 50 *-ig natriumhydriddispersjon ble porsjonsvis tilsatt til 147 deler N,N-dimetylformamid under nitrogen. Efter ferdig tilsetning ble 12,5 deler N-[1-(2-etoksyetyl )-4-piperidinyl]-lH-benzimidazol-2-amin tilsatt porsjonsvis til blandingen. Efter ferdig tilsetning ble omrøringen fortsatt i 1 time ved romtemperatur. Det hele ble avkjølt og 9,85 deler 2-(brommetoksy)etylacetat ble tilsatt (eksoterm reaksjon). Reaksjonsblandingen ble omrørt i 2 timer ved romtemperatur. Blandingen ble dekomponert med vann og produktet ekstrahert med triklormetan. Ekstrakten ble tørket, filtrert og fordampet. En blanding av resten og 160 deler ammoniakkmettet metanol ble omrørt i 5 timer ved romtemperatur. Blandingen ble fordampet og resten ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av triklormetan:ammoniakkmettet metanol i volumforholdet 95:5, som elueringsmiddel. De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet fordampet. Resten ble krystallisert fra 4-metyl-2-pentanon. Produktet ble filtrert av og tørket og man oppnådde 0,98 deler tilsvarende 6,3* 2-[2-[2-[[l-(etoksyetyl)-4-piperidinyl]amino-lH-benzimidazol-l-yl]metoksy]etanol; smeltepunkt 109,0°C (forbindelse 183).
På tilsvarende måte ble det også fremstilt: etyl-4-[[l-[(2-hydroksyetoksy)metyl]-lH-benzimidazol-2-yl]amino]-1-piperidinkarboksylat; smeltepunkt 142,8°C (forbindelse 184) og
2- [ [2-[ [1- [2-(4-metoksyf enyl )etyl]-4-piperidinyl]amino]-1H-benzimidazol-l-yl]metoksy]etanol; smeltepunkt 142,0°C (forbindelse 185).
På tilsvarende måte ble det også fremstilt: 2- [[2-[(l-metyl-4-piperidinyl)amino]-lH-benzimidazol-1-yl]metoksy]etanol (E )E-2-butendioat (1:2); smeltepunkt 192,1°C (forbindelse 186).
Eksempel 51
En blanding av 20 deler etyl-[2-[2-[[l-(fenylmetyl)-4-piperidiny1]amino]-3H-imidazo[4,5-b]-pyridin-3-yl]etyl]-karbamat, 26,3 deler kaliumhydroksyd og 200 deler 2-propanol ble omrørt i VA time ved tilbakeløpstemperatur. Reaksjonsblandingen ble fordampet og resten tatt opp i vann. Det hele ble fordampet igjen. Resten ble tatt opp i en liten mengde vann og produktet ble ekstrahert med diklormetan. Ekstrakten ble tørket, filtrert og fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av triklormetan: ammoniakkmettet metanol i volumforholdet 90:10, som elueringsmiddel. De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet fordampet. Resten ble kokt i 2,2'-oksybispropan (+ aktivkull) og det hele ble filtrert over diatoméjord. Filtratet ble tillatt krystallisering. Det krystalliserte produkt ble filtrert av, filtratet satt til side, og tørket, noe som ga en første fraksjon på 6,7 deler tilsvarende 40,6* 2-[[l-(f enylmetyl )-4-piperidinyl]amino]-3H-imidazo[4,5-b]-pyridin-3- etanamin. Filtratet som ble satt til side, ble fordampet og ga en andre fraksjon på 6,6 deler tilsvarende 40,0* 2-[[l-( f enylmetyl )-4-piperidinyl]amino] -3H-imidazo[4 ,5—b] -pyridin-3-etanamin, totalt utbytte 13,3 deler tilsvarende 80,6* 3-[ [l-( f enylmetyl )-4-piperidinyl]amino]-3H-imidazo[4 ,5-b]-pyridin-3-etanamin; smeltepunkt 101,7°C (forbindelse 187). tilsetning ble omrøringen fortsatt i 1 time ved tilbakeløps-temperatur. Efter avkjøling ble reaksjonsblandingen dekomponert med etylacetat, en 15 *-ig natriumhydroksydoppløsning og 5 deler vann. Det hele ble filtrert og over diatoméjord og filtratet ble fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatograf! over silikagel ved bruk av triklormetan: metanol:ammoniakkmettet metanol i volumforholdet 95:2,5:2,5, som elueringsmiddel. De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet ble fordampet. Resten ble omdannet til (E)-2-butendioatsaltet i 2-propanol. Saltet ble filtrert av og tørket og man oppnådde 3,2 deler tilsvarende 40,5* 3-(2-etoksyetyl)-N-metyl-N-(1-metyl-4-piper idinyl)-3H-imidazo-[4,5-b]-pyridin-2-amin (E )-2-butendioat (2:5); smeltepunkt 153,5°C (forbindelse 192).
På tilsvarende måte ble det også fremstilt: 3-(2-etoksyetyl)-N-(l-metyl-4-piperidinyl)-N-(fenylmetyl )-3H-imidazo[4,5-b]-pyridin-2-amin-hemihydrat; smeltepunkt 68,3°C (forbindelse 193).
C. Farmakologiske forsøk
De brukbare antihistaminegenskaper for forbindelsene med formel (I) vises i den følgende prøveprosedyre.
Beskyttelse av rotter mot forbindelse 48/ 80- indusert letalitet
Forbindelse 48/80, en blanding av oligomerer oppnådd ved kondensasjon av 4-metoksy-N-metylbenzenetanamin og form-aldehyd er beskrevet som et potent histaminfrigivende middel ("Inst. Arch. Allergy", 13, 336 (1958)). Beskyttelse fra forbindelse 48/80-indusert letal sirkulatorlsk kollaps synes å være en enkel måte for kvantitativt å bedømme antihistamin-aktiviteten til prøveforbindelser. Hannrotter av en innavlet Wistar-stamme med kroppsvekt 240-260 g ble benyttet. Efter faste over natt ble rottene overført til kondisjonerte laboratorier (temperaturer 21 ± 1°C, relativ fuktighet 65 ± På tilsvarende måte ble det også fremstilt: N--etyl-2- [ [1- (fenylmetyl)-4-piperidinyl] amino] -3H-imidazo-[4,5-b]-pyridin-3-etanamin-trihydroklorid; smeltepunkt 279,4°C (forbindelse 188).
Eksempel 52
Til en omrørt oppløsning av 3,46 deler etyl-N-[2-[2-(4-piperidinylamino )-3H-imidazo[4,5-b]-pyridin-3-yl]etyl]glycin og 25 deler vann ble det satt 1,12 deler kaliumhydroksyd. Efter omrøring i 18 timer ved romtemperatur ble reaksjonsblandingen vasket med diklormetan og surgjort med konsentrert saltsyre. Det hele ble fordampet til tørr tilstand og resten renset ved reversfasekromatografi (HPLC) over "Li Chroprep RP 18" ved bruk av en blanding av 80* metanol og 20* vann inneholdende 0,25* ammoniumacetat som elueringsmiddel. Den ønskede fraksjon ble samlet og elueringsmidlet fordampet. Resten ble omdannet til hydrokloridsaltet i 2-propanol, etanol og heksan. Saltet ble tørket og man oppnådde 1,18 deler tilsvarende 26,4* N-[2-[2-(4-piperidinylamino)-3H-imidazo[4 ,5-b]-pyridin-3-yl] etyl]glycin-dihydroklorid, trihydrat; smeltepunkt 242,6°C (forbindelse 189).
På tilsvarende måte ble det også fremstilt: oc- [2-[2-[(1-metyl-4-piperidinyl )amino]-3H-imidazo[4,5-b]-pyridin-3-yl]etyl]oksy]eddiksyre; smeltepunkt 214,8°C (forbindelse 190) og a-[2-[2-[[l-(fenylmetyl)-4-piperidinyl]amino]-3H-imidazo-[4,5-b]-pyridin-3-yl]etyl]oksy]eddiksyre ^H20; smeltepunkt 140,l'C (forbindelse 191).
Eksempel 53
Til en omrørt blanding av 21 deler IM litiumtetrahydro-aluminatoppløsning i 1,1'-oksybisetan i 45 deler tetrahydrofuran ble det dråpevis tilsatt en oppløsning av 4,9 deler etyl-4-[ [3-(2-etoksyetyl )-3H-imidazo[4 , 5-b] -pyridin-2-yl]metylamino]-1-piperidinkarboksylat i 45 deler tetrahydrofuran i løpet av 10 minutter under nitrogen. Efter ferdig 5*). Rottene ble behandlet subkutant eller oralt med en prøveforbindelse eller med oppløsningsmidlet (0,9* NaCl-oppløsnlng). En time efter behandling ble det injisert intravenøst med forbindelse 48/80, nyoppløst i vann, i en mengde av 0,5 mg/kg (0,2 ml/100 g kroppsvekt). I kontroll-forsøk der 250 oppløsningsmiddelbehandlede dyr ble injisert med standarddosen av forbindelsen 48/80, overlevet ikke mer enn 2,8* av dyrene efter 4 timer. Overlevelse efter 4 timer ansees derfor som et sikkert kriterium på en beskyttende virkning av medikamentadministrering. ED5Q-verdiene for forbindelsene ifølge formel (I) er angitt i tabell 1. Disse er verdier i mg/kg kroppsvekt ved hvilken de prøvede forbindelser beskyttet 50* av de prøvede dyr mot forbindelse 48/80-indusert letalitet.

Claims (1)

  1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av en terapeutisk aktiv forbindelse med formelen et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt eller en stereokjemisk isomer form derav, der -A^=A<2->A<3=>A<4-> er en toverdig rest med formelen der ett eller to hydrogenatomer i restene (a-1) til (a-7) uavhengig av hverandre kan være erstattet med halogen, C^_5~ alkyl eller C^_£,alkyloksy; R<1> er hydrogen; Cg_6alkenyl som eventuelt er substituert med fenyl; C3_6alkynyl; fenyl; substituert fenyl; pyrimidinyl; eller C^_^alkyl som eventuelt er substituert med fenyl, substituert fenyl, tienyl, furanyl, C^fcalkyl substituert furanyl, pyridinyl, pyrimidinyl, hydroksy, Ci.^alkoksy, karboksyl, C^.^alkyloksy karbonyl, fenoksy karbonyl eller benzyloksy karbonyl; G er 0, S eller NR<2>; der R<2> er hydrogen, C^^alkyl, C^^alkylkarbonyl, C1_6alkyl-oksykarbonyl eller benzyl;
    B er NR<3>, CH2 eller 0;
    idet R<3> er hydrogen, C^_^alkyl eller benzyl;
    R er hydrogen eller C^^alkyl;
    n er 0, 1 eller 2;
    L er hydrogen, C^^alkyloksykarbonyl, C3_5cykloalkyl, C2_6alkenyl som eventuelt er substituert med fenyl, C^.^alkyl eller en rest med formelen
    der
    R<4> er fenyl, substituert fenyl, Het eller cyano;
    R<5> er hydrogen, fenyl, substituert fenyl, Het eller c^_^~ alkyl;
    R<6> er hydrogen, fenyl, substituert fenyl, Het eller c1_£)-alkyl;
    R<7> er fenyl, substituert fenyl eller naftalenyl;
    Y er 0, S eller NH;
    Z<1> og Z<2> hver uavhengig er 0, S, NH eller en direkte binding; X er 0 eller S;
    hver Alk uavhengig er C^_^alkandiyl;
    substituert fenyl er fenyl som er substituert med halogen, hydroksy, amino, Ci_4alkyloksy eller C^.^<a>lkyl;
    Het er pyridinyl som eventuelt er substituert med halogen, amino, C^^alkyl eller hydroksy; pyrimidinyl som eventuelt er substituert med halogen, amino, hydroksy eller C^.^alkyl; tienyl; furanyl; pyrrolyl som eventuelt er substituert med Ci_6alkyl; tiazolyl som eventuelt substituert med Cj^alkyl; imidazolyl som eventuelt er substituert med C^^alkyl; tetrazolyl som eventuelt er substituert med C^_£,alkyl; 1,3,4-tiadiazolyl som eventuelt er substituert med C^^alkyl; 4,5-dihydro-5-okso-lH-tetrazolyl som eventuelt er substituert med C^.^alkyl; 2,3-dihydro-l,4-benzodioksinyl; 2-okso-2H-l-benzopyranyl eller en bicyklisk rest med formelen
    der
    G<2> er -CH=CH-CH=CH-, -S-(CH2)2-, -S-(CH2)3-, -(CH2)4-, -S-CH=CH- eller -S-CH=C(CH3)-; og
    R17 er C^alkyl;
    forutsatt at når L er hydrogen, C^.^alkyl eller benzyl og R^-G-Alk er <C>^_4-alkyloksyetyl, C3_4alkenyloksyetyl eller fenoksyetyl, så er -A<1>=A<2->A<3=>A<4-> forskjellig fra en bivalent rest med formelen -CH=CH-CH=CH-,
    karakterisert vedI.
    omsetning av et piperidin, pyrrolidin eller heksahydro-lH-azepin med formelen
    der X<3> er 0, S eller NE og W er en reaktiv avspaltbar gruppe, med et aromatisk diamin med formelen
    i et reaksjonsinert medium, idet reaksjonen i enkelte tilfeller skjer via et mellomprodukt med formelen
    som in situ eller hvis ønskelig, efter isolering og ytterligere rensing, kan ringsluttes for å gi den ønskede forbindelse med formel (I); II.
    omsetning av et piperidin, pyrrolidin eller heksahydro-lE-azepin med formelen
    der M er hydrogen, et alkali- eller jordalkalimetall, med et mellomprodukt med formelen
    i et reaksjonsinert oppløsningsmlddel; III.
    cyklodesulfurering av et mellomprodukt med formelen
    som in situ kan fremstilles ved kondensering av et isotiocyanat med formelen
    med et diamin med formelen (III), med et alkylhalogenid, metalloksyd eller metallsalt i et reaksjonsinert oppløsnings-mlddel ; IV.
    N-alkylering av et mellomprodukt med formelen
    med en forbindelse med formelen
    der W<1> er en reaktiv avspaltbar gruppe, i et reaksjonsinert medium; V. a) N-alkylering av en forbindelse med formelen H-D (I-d) der
    D betyr en rest med formelen
    der A<1>, A<2>, A<3>, A<4>, B, G, R, R<1> og N har den ovenfor angitte betydning, med en forbindelse med formelen iA<->W<1 >(X) der W<*> er en reaktiv avspaltbar gruppe, i et reaksjonsinert oppløsningsmlddel, for derved å fremstille en forbindelse med formel I^-D (I-c) der lA har den ovenfor angitte betydning for L, forutsatt at den er forskjellig fra hydrogen; b) reduktivt å N-alkylere en forbindelse med formelen H-D (I—d) med et keton eller et aldehyd med formelen L<2>=0 (XI) , der L<2>=0 er et mellomprodukt med formel L<2>H2 der to geminale hydrogenatomer er erstattet med =0, i et reaksjonsinert medium for derved å fremstille en forbindelse med formelen L<2>H-D (I-c-1); der L<2> er en geminal toverdig rest omfattende Cg_^cykloalkyliden, alkyliden, R<4->C1_6alkyliden, R^Y-C^alkyliden og R6-Z2-C(=X J-Zi-C^alkyliden; c) alkylering av en forbindelse med formelen H-Y-Alk-D (I-c-K _ o •* 3) med et mellomprodukt med formelen R -W-<1> (XII), der jj5-a er fenyl, substituert fenyl eller Het, i et reaksjonsinert oppløsningsmiddel, for derved å fremstille en forbindelse med formelen R<5>-a<->Y-Alk-D (I-c-2); d) omsetning av en forbindelse med formelen R^~Z<2_a>—H (XIV) der Z<2_a> er 0, S eller NH, med en forbindelse med formelen X=C=N-Alk-D (I-c-6), i et reaksjonsinert oppløsnings-middel, for derved å fremstille en forbindelse med formelen R6-Z2_<a->C(=X)-NH-Alk-D (I-c-5); e) omsetning av et isocyanat eller isotiocyanat med formelen r<6->N=C=X (XV) med en forbindelse med formelen H-Z<1_a->Alk-D (I-c-8), der Z<1>-a er 0, S eller NH, i et reaksjonsinert oppløsningsmiddel, for derved å fremstille en forbindelse med formelen R<6->NH-C(=X)-Z1_a-Alk-D (I-c-7); f) omsetning av en forbindelse med formelen R<6->C(=X)-0H (XVI) med en forbindelse med formelen H-Z<1>-a<->Alk-D (I-c-8) i et reaksjonsinert oppløsningsmiddel, hvis ønskelig, efter omdanning av OH-gruppen i (XVI) til en reaktiv avspaltbar gruppe eller ved omsetning av (XVI) med (I-c-8) i nærvær av en forbindelse i stand til å danne estere eller amider, for derved å fremstille en forbindelse med formelen R^-C(=X)-Z1"a-Alk-D (I-c-9); g) omsetning av et alken med formelen L3-C2_É,alkendiyl-H (XVII), der L<3> er fenyl, substituert fenyl eller Het, med en forbindelse med formelen H-D (I-d), i et reaksjonsinert oppløsningsmiddel for derved å fremstille en forbindelse med formelen L<3->C2alkandlyl-D (I-c-10); h) omsetning av en forbindelse med formelen R<2>^
    , der R<2>^ er hydrogen eller en rest R<7->0-CH2, med en forbindelse med formel H-D (I-d) i et reaksjonsinert oppløsningsmiddel for derved å fremstille en forbindelse med formelen R<2>^-CH(0H)-CH2-D (I-c-II); eller i) cyklodesulfurering av en forbindelse med formelen
    med et alkylhalogenid, metalloksyd eller metallsalt i et reaksjonsinert oppløsningsmiddel for derved å fremstille en forbindelse med formelen VI. a) hydrolysering av en forbindelse med formelen Ci.^alkyl-O-C(=0)-D i nærvær av en alkohol for derved å oppnå en forbindelse med formelen H-D (I-d); b) hydrogenolysering av en forbindelse med formelen benzyl-D i nærvær av hydrogen i et reaksjonsinert oppløsningsmiddel for å oppnå en forbindelse med formelen H-D (I-d); c) omsetning av en forbindelse med formelen benzyl-D med et C^.^alkylkarbonokloridat i et reaksjonsinert oppløsnings-middel for derved å oppnå en forbindelse med formelen <G>1_6alkyl-0-C(=0)-D; d) redusering av en forbindelse med formelen N=C-Alk-D med Raney-nlkkel i en alkohol for derved å oppnå en forbindelse med formelen <H>2N-CH2-Alk-D; e) omsetning av en forbindelse med formelen H2N-CH2-Alk-D med CS2 i et reaksjonsinert medium for derved å oppnå en forbindelse med formelen S=C=N-CH2-Alk-D; f) hydrolysering av en ester med formelen C^_5alkyl-0-C(=0)-Alk-D i et vandig alkalisk medium for derved å oppnå en karboksylsyre med formelen HOOC-Alk-D; g) redusering av et karbamat med formelen C_£,alkyl-0-C(=0 )-D med litiumaluminiumhydrid i et reaksjonsinert medium for derved å gi en forbindelse med formelen CH3-D; h) alkylering eller acylering av en forbindelse med formelen
    med en forbindelse med formel W-R<1> der W betyr en reaktiv avspaltbar gruppe, i et reaksjonsinert medium, for derved å oppnå en forbindelse med formelen i) hydrolysering av en forbindelse med formel (I) der R<1 >betyr -Alk-0-C(=0J-Cj.^alkyl i et alkalisk medium for derved å oppnå en forbindelse der R<1> betyr -Alk-OH; j) omsetning av en forbindelse (I) der R<1> betyr C^.^alkyl-oksykarbonyl i et alkalisk medium for derved å oppnå en forbindelse der R<1> betyr hydrogen; k) hydrolysering av en forbindelse med formel (I) der R<1 >betyr Alk-COOCi.^alkyl i et alkalisk medium for derved å oppnå en forbindelse der R<1> betyr -Alk-COOH; 1) redusering av et mellomprodukt med formelen
    med Raney-nikkel i en alkohol for derved å oppnå en forbindelse med formelen m) N-alkylering av en forbindelse med formel (I) der B betyr NH, med en forbindelse W-R<3>_<a> der W betyr en reaktiv avspaltbar gruppe og R<3>-a betyr C^^alkyl eller benzyl i et reaksjonsinert oppløsningsmiddel for derved å oppnå en forbindelse der B betyr NR<3_a>; eller
    eventuelt omdanning av forbindelsene med formel (I) til hverandre ved å følge kjente transformeringsprosedyrer for funksjonelle grupper, og, hvis ønskelig
    omdanning av forbindelsene med formel (I) til terapeutisk aktive ikke-toksiske syreaddisjonssalter ved behandling med en egnet syre, eller, omvendt,
    omdanning av syreaddisjonssaltet til den frie baseform med alkali, og/eller
    fremstilling av stereokjemisk isomere former derav.
NO881027A 1987-03-09 1988-03-08 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 1-alkyl-substituerte benzimidazolderivater NO170485C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US2373987A 1987-03-09 1987-03-09

Publications (4)

Publication Number Publication Date
NO881027D0 NO881027D0 (no) 1988-03-08
NO881027L NO881027L (no) 1988-09-12
NO170485B true NO170485B (no) 1992-07-13
NO170485C NO170485C (no) 1992-10-21

Family

ID=21816923

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO881027A NO170485C (no) 1987-03-09 1988-03-08 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 1-alkyl-substituerte benzimidazolderivater

Country Status (20)

Country Link
EP (1) EP0282133B1 (no)
JP (1) JPS63301879A (no)
KR (1) KR960009430B1 (no)
CN (1) CN1026588C (no)
AT (1) ATE92065T1 (no)
AU (1) AU593720B2 (no)
CA (1) CA1266048A (no)
DE (1) DE3882556T2 (no)
DK (1) DK171181B1 (no)
ES (1) ES2059489T3 (no)
FI (1) FI93728C (no)
HU (1) HU204270B (no)
IE (1) IE61595B1 (no)
IL (1) IL85661A (no)
NO (1) NO170485C (no)
NZ (1) NZ223654A (no)
PH (1) PH26652A (no)
PT (1) PT86917B (no)
SU (1) SU1637663A3 (no)
ZA (1) ZA881660B (no)

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL90879A0 (en) * 1988-09-02 1990-02-09 Janssen Pharmaceutica Nv 3-piperidinyl-indazole derivatives,their preparation and antihypertensive compositions containing them
GB8900380D0 (en) * 1989-01-09 1989-03-08 Janssen Pharmaceutica Nv 2-aminopyrimidinone derivatives
ES2013411A6 (es) * 1989-03-28 1990-05-01 Espanola Prod Quimicos Procedimientos de preparacion de nuevos derivados de la 1-difenilmetilpiperidina.
DE3915025A1 (de) * 1989-05-08 1990-11-15 Dompe Farmaceutici Spa 2-substituierte 3-(2'aethoxy)-aethyl)-imidazo(4,5-b)pyridinderivate und diese enthaltende arzneimittel
IT1229231B (it) * 1989-05-08 1991-07-26 Dompe Farmaceutici Spa Aminoimidazopiridine farmacologicamente attive
IT1229230B (it) * 1989-05-08 1991-07-26 Dompe Farmaceutici Spa Piperidinilimidazopiridine farmacologicamente attive.
GB9008850D0 (en) * 1990-04-19 1990-06-13 Janssen Pharmaceutica Nv Novel 2,9-disubstituted-4h-pyridol(1,2-a)pyrimidin-4-ones
FR2668150B1 (fr) * 1990-10-17 1994-11-18 Theramex Nouveaux derives du terbutylphenyl 1-amino 4-hydroxybutane, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques en renfermant.
AU3347493A (en) * 1992-01-09 1993-08-03 Janssen Pharmaceutica N.V. Pharmaceutically active substituted benzimidazole derivatives
WO1995031431A1 (fr) * 1994-05-18 1995-11-23 Nisshin Flour Milling Co., Ltd. Nouveau derive de diaminomethylidene
DE4425145A1 (de) * 1994-07-15 1996-01-18 Basf Ag Verwendung von Thiazol- und Thiadiazolverbindungen
US6211199B1 (en) 1995-11-17 2001-04-03 Aventis Pharmaceuticals Inc. Substituted 4-(1H-benzimidazol-2-yl-amino)piperidines useful for the treatment of allergic diseases
US6423704B2 (en) 1995-12-20 2002-07-23 Aventis Pharmaceuticals Inc. Substituted 4-(1H-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepanes useful for the treatment of allergic diseases
US6194406B1 (en) 1995-12-20 2001-02-27 Aventis Pharmaceuticals Inc. Substituted 4-(1H-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepanes useful for the treatment of allergic disease
TW429256B (en) * 1995-12-27 2001-04-11 Janssen Pharmaceutica Nv 1-(1,2-disubstituted piperidinyl)-4-(benzimidazolyl- and imidazopyridinyl)-piperidine derivatives
US5922737A (en) * 1996-02-21 1999-07-13 Hoechst Marion Roussel, Inc. Substituted N-methyl-N-(4-(4-(1H-Benzimidazol-2-YL-amino) piperidin-1-YL)-2-(arlyl) butyl) benzamides useful for the treatment of allergic diseases
US5998439A (en) * 1996-02-21 1999-12-07 Hoescht Marion Roussel, Inc. Substituted N-methyl-N-(4-(piperidin-1-yl)-2-(aryl)butyl)benzamides useful for the treatment of allergic diseases
US5932571A (en) * 1996-02-21 1999-08-03 Hoechst Marion Roussel, Inc. Substituted N-methyl-N-(4-(4-(1H-benzimidazol-2-yl) {1,4}diazepan-1-yl)-2-(aryl) butyl) benzamides useful for the treatment of allergic diseases
FR2771093B1 (fr) 1997-11-19 2000-01-21 Synthelabo Derives d'imidazole, leur preparation et leur application en therapeutique
SK19122001A3 (sk) 1999-06-28 2003-01-09 Janssen Pharmaceutica N. V. Inhibítory replikácie respiračného syncyciálneho vírusu
KR100453916B1 (ko) * 2002-03-11 2004-10-20 주식회사 코오롱 1,2,5,6-테트라히드로피리디닐벤즈이미다졸 유도체 및 그제조방법
ES2264534T3 (es) 2002-09-06 2007-01-01 Janssen Pharmaceutica N.V. Compuestos de tienopirrolilo y furanopirrolilo y su utilizacion como ligandos del receptor histaminico h4.
JP5065908B2 (ja) * 2004-12-24 2012-11-07 プロシディオン・リミテッド Ｇタンパク質結合受容体作動薬
BRPI0608847A2 (pt) 2005-03-08 2010-02-02 Janssen Pharmaceutica Nv derivados de diaza-espiro-[4,4]-nonano substituìdos e seu uso como antagonistas de neurocinina
RU2540074C2 (ru) * 2007-06-21 2015-01-27 Кара Терапеутикс, Инк Производные имидазопиразина или имидазодиазепина, активные в отношении рецептора св2
CZ307500B6 (cs) * 2012-08-15 2018-10-24 Zentiva, K.S. Způsob přípravy derivátu 2-methyl-2´-fenylpropionové kyseliny využívající nové intermediáty

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1140119A (en) * 1978-04-03 1983-01-25 Joseph Torremans N-heterocyclyl-4-piperidinamines
US4556660A (en) * 1982-07-12 1985-12-03 Janssen Pharmaceutica N.V. N-(Bicyclic heterocyclyl)-4-piperidinamines
US4634704A (en) * 1983-10-06 1987-01-06 Janssen Pharmaceutica, N.V. Anti-allergic five membered heterocyclic ring containing N-(bicyclic heterocycyl)-4-piperidinamines
EP0144101B1 (en) * 1983-11-30 1991-02-06 Janssen Pharmaceutica N.V. Bicyclic heterocyclyl containing n-(bicyclic heterocyclyl)-4-piperidinamines
PH23995A (en) * 1984-01-09 1990-02-09 Janssen Pharmaceutica Nv 4((bicycle heterocyclyl)-methyl and hetero)piperidines
US4588722A (en) * 1984-01-09 1986-05-13 Janssen Pharmaceutica N.V. N-(4-piperidinyl) bicyclic condensed 2-imidazolamine derivatives
GB8515934D0 (en) * 1985-06-24 1985-07-24 Janssen Pharmaceutica Nv (4-piperidinomethyl and-hetero)purines
DE3781173T2 (de) * 1986-02-03 1992-12-17 Janssen Pharmaceutica Nv N-heterozyklische-4-piperidinamine enthaltende anti-histaminische zusammensetzungen.

Also Published As

Publication number Publication date
EP0282133B1 (en) 1993-07-28
NZ223654A (en) 1990-03-27
DK171181B1 (da) 1996-07-15
NO881027L (no) 1988-09-12
NO170485C (no) 1992-10-21
KR960009430B1 (en) 1996-07-19
IL85661A0 (en) 1988-08-31
DK124488D0 (da) 1988-03-08
FI93728C (fi) 1995-05-26
CA1266048A (en) 1990-02-20
PT86917B (pt) 1992-05-29
ZA881660B (en) 1989-11-29
IE61595B1 (en) 1994-11-16
DK124488A (da) 1988-09-10
IE880668L (en) 1988-09-09
CN1026588C (zh) 1994-11-16
DE3882556T2 (de) 1993-11-18
DE3882556D1 (de) 1993-09-02
HUT46679A (en) 1988-11-28
ES2059489T3 (es) 1994-11-16
NO881027D0 (no) 1988-03-08
HU204270B (en) 1991-12-30
AU1270288A (en) 1988-09-08
FI881063A0 (fi) 1988-03-08
AU593720B2 (en) 1990-02-15
EP0282133A2 (en) 1988-09-14
IL85661A (en) 1992-07-15
FI881063A (fi) 1988-09-10
CN88101286A (zh) 1988-09-28
KR880011143A (ko) 1988-10-26
JPS63301879A (ja) 1988-12-08
PH26652A (en) 1992-09-04
SU1637663A3 (ru) 1991-03-23
PT86917A (pt) 1988-04-01
ATE92065T1 (de) 1993-08-15
FI93728B (fi) 1995-02-15
EP0282133A3 (en) 1989-06-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO170485B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 1-alkyl-substituerte benzimidazolderivater
EP0099139B1 (en) Novel n-(bicyclic heterocyclyl)-4-piperidinamines
EP0206415B1 (en) (4-piperidinylmethyl and -hetero)purines
EP0145037B1 (en) N-(bicyclic heterocyclyl)-4-piperidinamines
NO167979B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive imidazopyridiner
NO160849B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktivte 4-((bicykliske heterocyklyl)-metyl-og-hetero)-piperidiner.
US4988689A (en) ((Pharmacologically active bicyclic heterocyclic)methyl and -heteroatom) substituted hexahydro-1H-azepines and pyrrolidines
EP0297661B1 (en) [(Bicyclic heterocyclyl)methyl and -hetero] substituted hexahydro-1H-azepines and pyrrolidines
CZ912884A3 (en) N-heterocyclyl-4-piperidinamines, process of their preparation and anti-allergic preparation based thereon
HU196389B (en) Process for producing n-(4-piperidyl)-substituted bicyclic condensed 2-imidazolylamine derivatives and pharmaceutics comprising these compounds as active ingredient
KR100206723B1 (ko) 신규 치환된 티아졸릴 및 치환된 피리디닐 유도체
NO300459B1 (no) Nye oksazolylderivater, og farmasöytisk preparat
NO172645B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 2-aminopyrimidinonderivater
NO167803B (no) Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutiskordskilleaktive n-(4-piperidinyl)bicyklisk kondenserte 2-imidazolaminderivater.
US4943580A (en) Anti-histaminic benzimidazole, imidazopyridine and purine derivatives
US4839374A (en) 4-((Bicyclic heterocyclyl)-methyl and -hetero)-piperidines
US5151424A (en) Pharmacologically active (Bicyclic heterocyclyl)methyl and -hetero) substituted hexahydro-1H-azepines and pyrrolidines
NO174851B (no) Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktiv hydroksyalkylfuranylderivater
US5071846A (en) Anti-hystaminic [(bicyclic heterocyclyl) methyl and --hetero] substituted hexahydro-1H-azepines and pyrrolidines