FI93728B

FI93728B - Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten etoksietyyli-bentsimidatsoli- tai imidatsopyridiiniyhdisteiden valmistamiseksi

Info

Publication number: FI93728B
Application number: FI881063A
Authority: FI
Inventors: Frans Eduard Janssens; Joseph Leo Ghislanus Torremans; Francois Maria Sommen; Gaston Stanislas Marcell Diels
Original assignee: Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date: 1987-03-09
Filing date: 1988-03-08
Publication date: 1995-02-15
Also published as: DE3882556T2; CN88101286A; AU1270288A; DK124488A; NO881027L; DK124488D0; KR960009430B1; HU204270B; FI881063A; ATE92065T1; SU1637663A3; FI881063A0; AU593720B2; IL85661A; DE3882556D1; CN1026588C; EP0282133B1; IE61595B1; PT86917A; NO881027D0

Description

O 7 7 Ί O

s o / Z o

Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten etoksietyyli-bentsimidatsoli- tai imidatsopyridiiniyhdisteiden valmistamiseksi 5 US-patentissa nro 4 219 559 kuvataan muutamia 1-substituoituj a N-heterosyklyyli-4-piperidiiniamiinej a yhdisteinä, joilla on käyttökelpoisia antihistamiiniomin-aisuuksia.

US-patenteissa nro 4 556 660, 4 634 704, 4 695 569 10 ja 4 588 722 kuvataan edelleen N-heterosyklyyli-4-piperi-diiniamiinisarjoja, joissa yhdisteillä on käyttökelpoisia antihistamiini- ja serotoniini-vastavaikutusominaisuuksia.

Edelleen EP-patenttijulkaisussa nro 151 826 kuvataan muutamia 4-(bisyklyyli-heterosyklyyli)metyyli- ja 15 -heteropiperidiinejä, joilla on käyttökelpoisia antihistamiini- ja serotoniini-vastavaikutusominaisuuksia. Lisäksi joitakin antihistamiinivaikutteisia (4-piperidinyylimetyy-li- ja -hetero)puriineja on kuvattu EP-patenttijulkaisussa nro 206 415.

20 Joitakin antihistamiinivaikutteisia N-lH-bents- imidatsoli-4-piperidiiniamiineja on kuvattu myös julkaisussa J. Heterocyclic Chem., 24, 31 (1987).

Esillä olevan keksinnön mukaiset yhdisteet eroavat edellä mainituista yhdisteistä siinä, että bentsimidatso-25 lijohdannainen on poikkeuksetta substituoitu 1-asemassa 2- etoksietyyliryhmällä sekä niiden edullisten farmakologisten ominaisuuksiensa vuoksi.

Keksinnön kohteena on menetelmä kaavan (I) mukaisten, terapeuttisesti aktiivisten etoksietyyli-bentsimidat-30 soli- tai imidatsopyridiiniyhdisteiden ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen tai ste-reokemiallisten isomeerimuotojen valmistamiseksi, CH2CHrO-CH2CH3 35 /“Λ (I) N- N- 2 0 7 7 9 0 ^ o / Z u jossa -A1» on CH tai N; B on NH tai CH2; ja L on radikaali, jolla on kaava -CH2--CH2-R4, R4 on fenyyli, metoksifenyyli, tienyyli, isotio-5 syanaatto, hydroksi, amino, pyrimidinyyliamino, pyrimidi-nyylioksi, metyylitiadiatsolyyliamino, metyyliaminotiokar-bonyyliamino, aminopyridinyyliaminotiokarbonyyliamino, fu-ranyylikarbonyyliamino, fluorifenyylikarbonyylimetyyli, imidatsopyridinyyliamino, pyridinyyli, metyylisubstituoitu 10 tiatsolyyli, metyylisubstituoitu imidatsolyyli, etyylisub-stituoitu 4,5-dihydro-5-okso-lH-tetratsolyyli, 2-okso-2H- 1-bentsopyranyyli tai bisyklinen radikaali, jolla on kaava: - αχ* αχ* αχ* 0 ο ο (a) (b) (c) ” ».αχ* χχ* σχ* o o 0 (d) (e) Φ 25 -Λ- t a X ä't " (g) (h)

Edullisia yhdisteitä ovat 3-(2-etoksietyyli)-N-(1-metyyli-4-piperidinyyli)-3H-imidatso-[4,5-b]-pyridin-2- 35 amiini ja 3-(2-etoksietyyli)-N-[l-[2-(4-metoksifenyyli)- 3 c τ n o o y j / l u etyyli]-4-piperidinyyli]-3H-imidatso-[4,5-b]-pyridin-2-amiini, niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät happoaddi-tiosuolat ja mahdolliset stereokemialliset isomeerimuo-dot.

5 Kaavan (I) mukaiset yhdisteet valmistetaan siten, että (I) saatetaan piperidiini, jolla on kaava /—\ if1 10 L-N \—B-C-W (II) jossa W on reaktiivinen poistuva ryhmä, reagoimaan aromaattisen diamiinin kanssa, jolla on kaava 15 CH2CH2-0-CH2CH3

Ai (III) 20 inertissä liuottimessa, jolloin mainittu reaktio joissakin tapauksissa etenee välituotteen kautta, jolla on kaava CH2CH2-0-CH2CH3 (H-a)

25 * \ Ψ I J

: L-N \—B-C— joka voidaan in situ tai haluttaessa eristyksen ja lisä-puhdistuksen jälkeen syklisoida kaavan (I) mukaiseksi yh-30 disteeksi; (II) kondensoidaan isotiosyanaatti, jolla on kaava (VI)

L—N \—N=C=S

35 ^/ ί 3728 4 kaavan (III) mukaisen diamiinin kanssa, jolloin saadaan kaavan (VII) mukainen välituote CH2CH2-O-CH2CH3 5 ,—\ > I J <VII) L-N \—NH-C— 10 joka voidaan syklodesulfurisoida alkyylihalogenidin, me-tallioksidin tai metallisuolan kanssa inertissä liuotti-messa, jolloin saadaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa B on NH; (III) N-alkyloidaan välituote, jolla on kaava 15

H

L-N \-B—*4, <VIII) 20 reagenssilla, jolla on kaava C1-CH2-CH20-CH2-CH3 (IX) 25 inertissä liuottimessa; (a) N-alkyloidaan kaavan H-D mukainen yhdiste, jossa D on radikaali, jolla on kaava CH2CH2-0-CH2CH3

30 __v I

-0-*VYS

35 kaavan L-W1 (X) mukaisella reagenssilla, jossa W1 on pois- y >3728 5 tuva ryhmä, inertissä liuottimessa, jolloin saadaan kaavan (I) mukainen yhdiste; (b) alkyloidaan kaavan H2NCH2CH2-D tai HOCH2CH2-D mukainen yhdiste kaavan R5_a~W1 (XII) mukaisella yhdisteel- 5 lä, jossa R5** on pyrimidinyyli tai tiadiatsolyyli, inertissä liuottimessa, jolloin saadaan kaavan R5'a-NHCH2CH2-D tai R5'a-0-CH2CH2-D (I-c-2) mukainen yhdiste; (c) saatetaan metyyliamiini tai aminopyridinyyli-amiini reagoimaan kaavan S=C«N-CH2CH2-D (I-c-6) mukaisen 10 yhdisteen kanssa inertissä liuottimessa, jolloin saadaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R4 on metyyliaminotio-karbonyyliamino tai aminopyridinyyliaminotiokarbonyyli-amino; (d) saatetaan isotiosyanaatti, jolla on kaava 15 CH3-N«OS tai aminopyridinyyli-N=C=S, reagoimaan kaavan NH2CH2CH2-D (I-c-8) mukaisen yhdisteen kanssa inertissä liuottimessa, jolloin saadaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R4 on metyyliaminotiokarbonyyliamino tai aminopyridi-nyy1iaminotiokarbonyy1iamino; 20 (e) saatetaan reagenssi, jolla on kaava furanyyli- C(=0)-0H (XVI), reagoimaan kaavan H2N-CH2CH2-D (I-c-8) mukaisen yhdisteen kanssa inertissä liuottimessa, haluttaessa sen jälkeen, kun yhdisteen (XVI) OH-ryhmä on muutettu reaktiiviseksi poistuvaksi ryhmäksi, tai saatetaan kaavan . 25 (XVI) mukainen yhdiste reagoimaan kaavan (I-c-8) mukaisen yhdisteen kanssa reagenssin läsnäollessa, joka pystyy muodostamaan estereitä tai amideja, jolloin saadaan yhdiste, jolla on kaava furanyyli-C(=0)-NH-CH2CH2-D (I-c-9); (f) saatetaan kaavan L3-CH=CH2 (XVII) mukainen al- 30 keeni, jossa L3 on fenyyli, metoksifenyyli, pyridinyyli tai kaavan (a) - (h) mukainen bisyklinen radikaali, reagoimaan kaavan H-D (I-d) mukaisen yhdisteen kanssa inertissä liuottimessa, jolloin saadaan kaavan L3-CH2-CH2D (I-c-10) mukainen yhdiste; >3728 6

O

(g) saatetaan reagenssi, jolla on kaava / \ , reagoimaan kaavan H-D (1-d) mukaisen yhdisteen kanssa inertissä liuottimessa, jolloin saadaan kaavan HOCH2CH2-D (I-c-II) mukainen yhdiste; tai 5 (h) syklodesulfuroidaan yhdiste, jolla on kaava N JT (I-c-13)

^^NH—C—NHCH2CH2-D

10 S

alkyylihalogenidilla, metallioksidilla tai metallisuolalla inertissä liuottimessa, jolloin saadaan yhdiste, jolla on kaava

15 H

'IT^CH.CH.-D (I-c-12 )

N^J-N

(i) pelkistetään kaavan NsC-CH2-D mukainen yhdiste 20 Raney-nikkelillä alkanolissa, jolloin saadaan kaavan H2N-CH2CH2-D mukainen yhdiste; (j) pelkistetään kaavan H2N-CH2CH2-D mukainen yhdiste CS2:lla inertissä liuottimessa, jolloin saadaan kaavan S=C=N-CH2CH2-D mukainen yhdiste; 25 (k) alkyloidaan yhdiste, jolla on kaava

CH2CH2OH

30 l-0-b^vÖ kaavan CH3CH2-W mukaisella reagenssilla, jossa W on reaktiivinen poistuva ryhmä, inertissä liuottimessa, jolloin 35 saadaan yhdiste, jolla on kaava

H

7 9 6/28 CH2CH2OCH2CH3 L-N\ i / 5 N-' .

ja haluttaessa muutetaan kaavan (I) mukainen yhdiste terapeuttisesti aktiiviseksi, ei-toksiseksi happoad-ditiosuolaksi happokäsittelyllä tai happoadditiosuola muu-10 tetaan vapaaksi emäkseksi alkalilla ja/tai valmistetaan yhdisteiden (1) stereokemiallisia isomeerimuotoja.

Edellä olevassa ja seuraavissa reaktiokaavioissa W ja W1 vastaavat sopivaa poistuvaa ryhmää, kuten esimerkiksi halogeenia, esim. klooria, bromia tai jodia, tai sulfo-15 nyylioksiryhmää, esim. metyylisulfonyylioksia tai 4-metyy-lifenyylisulfonyylioksia, kun sitä vastoin W voi myös olla alkyylioksi, alkyylitio, Ar2-0- tai Arz-S-,

Kaavan (II) mukaiset piperidiinijohdannaiset voidaan muodostaa in situ esimerkiksi muuttamalla piperidii-20 ni, joka on substituoitu -B-C(*NH)-0H -radikaalilla, kaavan (II) mukaiseksi välituotteeksi saattamalla ensin mainittu reagoimaan tionyylikloridin, fosforitrikloridin, fosforyylikloridin, polyfosforihapon, fosforioksikloridin ja vastaavan kanssa.

25 Yhdisteen (II) reaktio yhdisteen (III) kanssa voi daan suorittaa sopivassa liuottimessa, esimerkiksi hiilivedyssä, esim. bentseenissä, heksaanissa; eetterissä, esim. 1,1'-oksibisetaanissa, tetrahydrofuraanissa; keto-nissa, esim. 2-propanonissa, 2-butanonissa; alkoholissa, 30 esim. metanolissa, etanolissa, 2-propanolissa, 1-butano-lissa; halogenoidussa hiilivedyssä, esim. trikloorimetaa-nissa, dikloorimetaanissa, orgaanisessa hapossa, esim. etikkahapossa, propanonihapossa; polaarisessa aproottises-sa liuottimessa, esim. Ν,Ν-dimetyyliformamidissa, N,N-di-35 metyyliasetamidissa ja vastaavissa; sekä tällaisten liuot- 8 o m n q o j / Lu timien seoksissa. Riippuen liuottimesta ja W:n luonteesta, saattaa olla sopivaa lisätä sopiva emäs- ja/tai jodidisuo-laa, edullisesti alkalimetallijodidia, reaktioseokseen. Kohotetut lämpötilat voivat lisätä reaktionopeutta.

5 Menetelmävaihtoehdossa (II) sopiva kaavan (VII) mukainen tioureajohdannainen muodostetaan in situ konden-soimalla kaavan (VI) mukainen isotiosyanaatti kaavan (III) mukaisen diamiinin kanssa.

Tämän jälkeen suoritetaan syklodesulfurointireaktio 10 siten, että saatetaan yhdiste (VII) reagoimaan sopivan alkyylihalogenidin kanssa, edullisesti jodimetaanin kanssa sopivassa inertissä orgaanisessa liuottimessa, esim. alemmassa alkanolissa, kuten metanolissa, etanolissa, 2-propa-nolissa ja vastaavissa. Toisaalta syklodesulfurointireak-15 tio voidaan suorittaa siten, että saatetaan yhdiste (VII) reagoimaan sopivan metallioksidin tai -suolan kanssa sopivassa liuottimessa sinänsä tunnettujen menetelmien mukaisesti. Esimerkiksi kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa B on NH, voidaan helposti valmistaa saattamalla yhdiste 20 (VII) reagoimaan Hg(II):n tai Pb(0Ac)2:n kanssa. Joissakin tapauksissa saattaa olla sopivaa lisätä reaktioseokseen pieni määrä rikkiä. Siinäkin tapauksessa metaanidi-imiine-jä, erityisesti disykloheksyylikarbodi-imidejä voidaan käyttää syklodesulfuroivina aineina.

25 Kaavan (I) mukaiset yhdisteet voidaan myös valmis taa N-alkyloimalla kaavan (VIII) mukainen välituote kaavan (IX) mukaisen reagenssin kanssa (menetelmävaihtoehto III).

N-alkylointireaktio suoritetaan tarkoituksenmukaisesti inertissä orgaanisessa liuottimessa, kuten esimer-30 kiksi aromaattisessa hiilivedyssä, esim. bentseenissä, me-tyylibentseenissä, dimetyylibentseenissä ja vastaavissa; alkanolissa, esim. metanolissa, etanolissa, 1-butanolissa ja vastaavissa; ketonissa, esim. 2-propanonissa, 4-metyy-li-2-pentanonissa ja vastaavissa; eetterissä, esim. 1,4-35 dioksaanissa, 1,1'-oksibisetaanissa, tetrahydrofuraanissa >3728 9 ja vastaavissa; polaarisessa aproottisessa liuottimessa, esim. Ν,Ν-dimetyyliformamidissa (DMF), N,N-dimetyyliase-tamidissa (DMA), dimetyylisulfoksidissa (DMSO), nitrobent-seenissä, 1-metyyli-2-pyrrolidinonissa ja vastaavissa.

5 Reaktiokulun aikana vapautuvan hapon talteen ottamiseksi voidaan lisätä sopivaa emästä, kuten esimerkiksi alkali-tai maa-alkalimetallikarbonaattia, vetykarbonaattia, hydroksidia ja oksidia, esim. natriumkarbonaattia, natriumve-tykarbonaattia, kaliumkarbonaattia, natriumhydroksidia, 10 kalsiumkarbonaattia, kalsiumhydroksidia, kalsiumoksidia ja vastaavaa, orgaanista emästä, kuten esimerkiksi tertiääristä amiinia, esim. Ν,Ν-dietyylietanamiini, N-(1-metyyli-etyyli)-2-propanamiini, 4-etyylimorfoliini ja vastaavat. Joissakin tapauksissa on sopivaa lisätä jodidisuolaa, 15 edullisesti alkalimetallijodidia. Jonkin verran kohotetut lämpötilat voivat lisätä reaktionopeutta.

Kaavan (I) mukaiset yhdisteet voidaan myös muuttaa toinen toisikseen. Joitakin esimerkkejä tällaisista konversioista kuvataan tässä alempana.

20 Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden ja niiden tietty jen prekursoreiden ja välituotteiden rakenteiden esittämisen yksinkertaistamiseksi, CH2CH2-O-CH2CH3 ; 25 / \ y~ B 1| jj -radikaalia

N ' N-LJ

vastaa tästä eteenpäin symboli D.

30 Kaavan (I) mukaiset yhdisteet voidaan yleisesti valmistaa N-alkyloimalla yhdiste H-D kaavan (X) mukaisen reagenssin kanssa.

N-alkvlointi

L -W ♦ H-D -—--^ L -D

35 (X) (I-d) (I-c)

s -W Z U

10

Mainittu N-alkylointi suoritetaan tarkoituksenmukaisesti kirjallisuudesta tunnettujen N-alkylointimenetel-mien mukaisesti, jotka on selostettu tässä edellä yhdisteen (I) valmistuksen yhteydessä.

5 Alkylointireaktiot menetelmävaihtoehdossa (b) voi daan tarkoituksenmukaisesti suorittaa inertissä orgaanisessa liuottimessa, kuten esimerkiksi aromaattisessa hiilivedyssä, esim. bentseenissä, metyylibentseenissä, dime-tyylibentseenissä; ketonissa, esim. 2-propanonissa, 4-me-10 tyyli-2-pentanonissa; eetterissä, esim. 1,4-dioksaanissa, 1,1’-oksibisetaanissa, tetrahydrofuraanissa; ja polaarisessa aproottisessa liuottimessa, esim. N,N-dimetyylifor-mamidissa (DMF); Ν,Ν-dimetyyliasetamidissa (DMA); dimetyy-lisulfoksidissa (DMSO); nitrobentseenissä; l-metyyli-2-15 pyrrolidonissa ja vastaavissa. Reaktiokulun aikana vapautuvan hapon talteen ottamiseksi voidaan lisätä sopivaa emästä, kuten esimerkiksi alkalimetallikarbonaattia tai vetykarbonaattia, natriumhydridiä tai orgaanista emästä, kuten esimerkiksi Ν,Ν-dietyylietanamiinia tai N-(l-metyy-20 lietyyli)-2-propanamiinia. Jonkin verran kohotetut lämpötilat voivat lisätä reaktionopeutta.

Menetelmän (d) mukainen reaktio suoritetaan yleisesti sopivassa inertissä liuottimessa, kuten esimerkiksi eetterissä, esim. tetrahydrofuraanissa ja vastaavissa. 25 Kohotetut lämpötilat voivat olla sopivia lisäämään reak-tionopeutta.

Yhdisteen (XVI) ja (I-c-8) välinen reaktio (menetelmä e) suoritetaan yleisesti seuraamalla kirjallisuudesta tunnettuja esteröinti- ja amidointireaktiomenetelmiä. 30 Esimerkiksi karboksyylihappo voidaan muuttaa reaktiivisesti johdannaiseksi, esim. anhydridiksi tai karboksyylihap-pohalogenidiksi, joka sen jälkeen saatetaan reagoimaan yhdisteen (I-c-8) kanssa; tai saatetaan yhdiste (XVI) ja (l-c-8) reagoimaan sellaisen sopivan reagenssin kanssa, 35 joka pystyy muodostamaan amideja tai estereitä, esim. di-klooriheksyylikarbodi-imidi, 2-kloori-l-metyylipyridi- •

✓ j / / (J

11 niumjodidi ja vastaavat. Mainitut reaktiot suoritetaan tarkoituksenmukaisinunin sopivassa liuottimessa, kuten esimerkiksi eetterissä, esim. tetrahydrofuraanissa, haloge-noidussa hiilivedyssä, esim. dikloorimetaanissa, trikloo-5 rimetaanissa tai polaarisessa aproottisessa liuottimessa. Emäksen, kuten Ν,Ν-dietyylietanamiinin lisäys voi olla sopivaa.

Menetelmä vaihtoehdon (g) mukainen reaktio voidaan suorittaa sekoittamalla ja haluttaessa kuumentamalla rea-10 gensseja. Reaktio voidaan suorittaa sopivassa liuottimessa, kuten esimerkiksi ketonissa, esim. 2-propanonissa, 4-metyyli-2-pentanonissa, eetterissä, esim. tetrahydrofuraa-nissa, 1,1'-oksibisetaanissa, alkoholissa, esim. metano-lissa, etanolissa, 1-butanolissa, polaarisessa aprootti-15 sessa liuottimessa, esim. Ν,Ν-dimetyyliformamidissa, N,N-dimetyyliasetamidissa ja vastaavissa.

Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä, joissa R4 on hetero-syklinen yhdiste, voidaan myös valmistaa seuraamalla tunnettuja rengassysteemien valmistusmenetelmiä tai vastaavia 20 menetelmiä. Joitakin tällaisia syklisointimenetelmiä kuvataan esimerkiksi julkaistussa EP-patenttijulkaisussa nro 151 826, joka liitetään tähän viitteenä.

Esimerkiksi yhdisteitä, joilla on kaava (I-c-12) voidaan saada yhdisteen (I-c-13) syklodesulfurointi-25 reaktion kautta (menetelmä h).

Kaavan (I) mukaiset yhdisteet voidaan myös muuttaa toinen toisikseen sinänsä tunnetuilla menetelmillä funktionaalisten ryhmien muodostamiseksi. Joitakin esimerkkejä tällaisistä menetelmistä mainitaan esimerkkeinä tässä 30 edempänä.

Kaavan (I) mukaiset yhdisteet, jotka sisältävät syanosubstituentin, voidaan muuttaa vastaaviksi amiineiksi sekoittamalla ja haluttaessa kuumentamalla lähtöaine-syanoyhdisteitä vetyä sisältävässä väliaineessa ja sopi-35 van määrän kanssa sopivaa katalyyttiä, kuten esimerkiksi 12 ί 3'/ 2 8 platinoitua hiiltä tai Raney-nikkeliä ja vastaavia kata-lyyttejä. Sopivia liuottimia ovat esimerkiksi metanoli, etanoli ja vastaavat.

Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden amino-reaktiivi-5 sen kohdan(kohtien) vetyatomi voidaan substituoida tunnettuja menetelmiä seuraten, kuten esimerkiksi N-alkyloi-malla, N-asyloimalla, suorittamalla pelkistävä N-alkyloin-ti ja vastaavilla menetelmillä. Esimerkiksi alkyylikarbo-nyyli, aryylikarbonyyli ja vastaavat ryhmät voidaan liit-10 tää mukaan saattamalla lähtöaineamiini reagoimaan sopivan karboksyylihapon tai sen johdannaisen, kuten esimerkiksi happohalogenidin, happoanhydridin ja vastaavien kanssa.

Kaavan (I) mukaiset yhdisteet, jotka sisältävät substituoidun amiinin, voidaan muuttaa vastaaviksi kaavan 15 (I) mukaisiksi yhdisteiksi, joissa mainittuun typpeen on kiinnittynyt vetyatomi, seuraten kirjallisuudesta tunnettuja menetelmiä NH-ryhmän valmistamiseksi. Esimerkiksi, kun mainittu amiini on substituoitu C^g-alkyylioksikarbo-nyyliryhmällä, yhdiste voidaan muuttaa käsittelemällä läh-20 töainetta hapolla tai emäksellä sopivassa liuottimessa. Sopivina happoina tai emäksinä voidaan mainita hydrohalo-genidihapot, esim. kloorivetyhappo tai vetybromihappo, rikki-, fosfori- ja vastaavat hapot, joita käytetään edullisesti vesiliuoksina tai seoksina yhdessä esim. etikka-25 hapon kanssa. Sopivia emäksiä ovat metallihydroksidit, hydridit tai alkaloidit, jotka ovat vesipitoisessa tai alkoholipitoisessa väliaineessa.

Tai kun mainittu tyypi on substituoitu Ar-CH2-ryh-mällä, muuttaminen voidaan suorittaa käsittelemällä lähtö-30 aineyhdisteitä vedyllä sopivan katalyytin läsnäollessa, esim. palladoidun hiilen, platinoidun hiilen läsnäollessa, edullisesti alkoholipitoisessa väliaineessa tai vastaavassa.

Kaavan (1) mukaiset yhdisteet, jotka sisältävät 35 typpiatomin, joka on substituoitu Ar-CH2-:lla, voidaan myös muuttaa vastaaviksi yhdisteiksi, joissa mainittu typpi on >» 13 C'· 4 7 y O > j / Ζυ substituoitu C^j-alkyylioksikarbonyylillä, esimerkiksi käsittelemällä ensin mainittuja yhdisteitä C1.6-alkyylikarbo-nohalidaatilla, esim. etyylikarbonokloridaatilla sopivan liuottimen, esim. metyylibentseenin läsnäollessa, ja ha-5 luttaessa sopivan emäksen läsnäollessa.

Kaavan (I) mukaiset yhdisteet, jotka sisältävät hydroksisubstituentin, voidaan edelleen O-alkyloida sopivalla reagenssilla sopivan emäksen läsnäollessa (menetelmä k). Sopivia emäksiä ovat alkalimetallihydridit, kuten nat-10 riumhydridi.

Kaikissa edellä mainituissa ja seuraavissa valmistuksissa reaktiotuotteet voidaan eristää reaktioseoksesta ja tarvittaessa ne voidaan edelleen puhdistaa alalla yleisesti tunnettujen menetelmien mukaisesti.

15 Kaavan (I) mukaisilla yhdisteillä on emäsominai- suuksia ja näin ne voidaan muuttaa niiden terapeuttisesti aktiivisiin myrkyttömiin happoadditiosuolamuotoihin käsittelemällä niitä sopivilla hapoilla, kuten esimerkiksi epäorgaanisilla hapoilla, kuten hydrohalogenidihapoilla, 20 esim. kloorivety-, bromivetyhapolla ja vastaavilla, ja rikkihapolla, typpihapolla, fosforihapolla ja vastaavilla; orgaanisilla hapoilla, kuten esimerkiksi etikka-, propano-ni-, hydroksietikka-2-hydroksipropanoni-, 2-oksopropano-ni-, oksaali-, propaanidi-, meripihka-, 2-maleiini-, 2-. 25 fumaari-, 2-hydroksi-meripihka-, 2,3-dihydroksi-meripih- ka-, 2-hydroksi-l,2,3-propaanitrikarboksyyli-, metaanisul-foni-, etaanisulfoni-, bentseenisulfoni-4-metyylibentsee-nisulfoni-, sykloheksaanisulfamidi-, 2-hydroksibentsoe-, 4-amino-2-hydroksibentsoehapolla ja vastaavilla. Vastaa-30 vasti suolamuoto voidaan muuttaa vapaan emäksen muotoon käsittelemällä sitä alkalilla.

Kaavan (I) mukaiset yhdisteet, jotka sisältävät happamia protoneja, voidaan myös muuttaa niiden terapeuttisesti aktiivisiin myrkyttömiin metalli- tai amiinisub-35 stituutiosuolamuotoihin käsittelemällä niitä sopivilla orgaanisilla tai epäorgaanisilla emäksillä.

• · 14 0 7. 7 0 0 ✓ o / L u

Jotkut edellä olevissa valmistuksissa mainituista yhdisteistä ovat tunnettuja yhdisteitä, jotka voidaan valmistaa tunnettujen menetelmien mukaisesti, joilla valmistetaan mainittuja tai samanlaisia yhdisteitä, ja jotkut 5 ovat uusia. Joitakin tällaisia valmistusmenetelmiä kuvataan tässä edempänä yksityiskohtaisemmin.

Kaavan (II) mukaiset välituotteet, joissa B on CH2, voidaan valmistaa siten, että saatetaan kaavan (XIX) mukainen (syanometyyli)-johdannainen reagoimaan alkoholin, 10 esim. metanolin, etanolin ja vastaavan kanssa, hapon, esim. kloorivetyhapon läsnäollessa.

L-N^ ^—CH^CN + C1 ^.-alkanoli happo__^ 15 (XIX)

NH

L-N \_CH2-C-0-C1 6-alkyyli 20 (H-b)

Kaavan (VIII) mukaiset välituotteet voidaan tarkoituksenmukaisesti valmistaa seuraamalla tunnettuja menetelmiä, jollaisia on kuvattu esimerkiksi US-patenttijulkai-25 suissa nro 4 219 559; 4 335 127; 4 342 870; 4 443 451; : 4 634 704; 4 695 569 ja 4 588 722.

Kaavasta (I) käy ilmi, että tämän keksinnön mukaisilla yhdisteillä voi olla useita asymmetrisiä hiiliatomeja rakenteessaan. Jokainen tällainen kiraalinen keskus voi 30 olla läsnä R- ja S-konfiguraatiossa, mainitun R- ja S-jär-jestelmän noudattaessa julkaisussa R. S. Cahn, C. Ingold and V. Prelog in Angew, Chem., Int. Ed. Engl., 5,.385, 511 (1966) selostettuja sääntöjä.

Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden puhtaasti stereo-35 isomeerisia muotoja voidaan saada käyttämällä tunnettuja menetelmiä.

• « ο 7 7 0 0 ✓ J 1 L O 15

Diasteroisomeerit voidaan erottaa fysikaalisilla erotusmenetelmillä, kuten selektiivisellä kiteyttämisellä ja kromatografiamenetelmillä, esim. käyttämällä vastak-kaisvirranjakelua, ja enantiomeerit voidaan erottaa toinen 5 toisistaan suorittamalla niiden diastereoisomeerisuoloille selektiivinen kiteyttäminen optisesti aktiivisten happojen kanssa.

Puhtaat stereokemialliset isomeerimuodot voidaan myös johtaa vastaavista sopivien lähtöaineiden puhtaista 10 stereokemiallisista isomeerimuodoista, edellyttäen, että reaktio on stereospesifinen.

On selvää, että cis- ja trans-diastereomeeriset rasemaatit voidaan edelleen hajottaa niiden optisiksi isomeereiksi, cis(+), cis(-), trans(+), trans(-), käyttämällä 15 asiantuntijoiden tietämiä menetelmiä.

Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden stereokemialliset isomeerimuodot kuuluvat luonnollisesti keksinnön suoja-piiriin.

Kaavan (I) mukaisilla yhdisteillä, niiden farma-20 seuttisesti hyväksyttävillä happoadditiosuoloilla sekä mahdollisilla stereokemiallisilla isomeerimuodoilla on käyttökelpoisia farmakologisia ominaisuuksia. Tarkemmin sanottuna ne ovat aktiivisia antihistamiineina, ja mainittu aktiivisuus voidaan selvästi osoittaa esimerkiksi 25 tuloksilla, jotka on saatu seuraavissa kokeissa: "Rottien suojautuminen yhdisteellä 48/80 aiheutettua kuolettavuutta vastaan", "Histamiinivastavaikutus koekaniineissa" ja "Suolinkais-allergiatesti koirille", joka on selostettu julkaisussa Arch. Int. Pharmacodyn, Ther. 251, 30-51 30 (1981). Antihistamiini-ominaisuuksien lisäksi joissakin esillä olevissa yhdisteissä ilmeni myös serotoniinivastavaikutusta. Jotkut yhdisteistä ovat taas aktiivisia "Vastavaikutus stressin aiheuttamaan vatsahaavaan rotissa" -kokeessa, joka liittyy julkaisussa European Journal of 35 Pharmacology, 137 (1987) 127-129 selostettuun kokeeseen.

> · 16 9 3728

Edelleen kaavan (I) mukaiset yhdisteet, niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät happoadditiosuolat ja stereo-kemialliset isomeerimuodot ovat erityisesti kiinnostavia niiden edullisen farmakokineettisen luonteensa vuoksi.

5 Erityisesti jotkut yhdisteet reagoivat nopeasti jo aivan alussa, eli niiden antihistamiinivaikutukset alkavat lähes välittömästi.

Antihistamiiniominaisuuksiensa vuoksi kaavan (I) mukaiset yhdisteet ja niiden happoadditiosuolat ovat erit-10 täin käyttökelpoisia hoidettaessa allergiasairauksia, kuten heinänuhaa, allergisia sidekalvontulehduksia, kroonista nokkosihottumaa, allergista astmaa ja vastaavia.

Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden käyttökelpoiset antihistamiiniominaisuudet esitetään seuraavissa koemene-15 telmissä.

Rottien suojautuminen yhdisteellä 48/80 aiheutetusta kuolettavuudesta

Yhdiste 48/80, oligomeerien seos, jossa oligomee-rit on saatu kondensoimalla 4-metoksi-N-metyylibentseeni-20 etanamiinia ja formaldehydiä, on kuvattu tehokkaana histamiinia vapauttavana aineena (Int. Aech. Allergy, 13, 336 (1958)). On ilmennyt, että suojautuminen yhdisteen 48/80 aiheuttamalta kuolettavalta verenkiertokollapsilta on yksinkertainen tapa arvioida kvantitatiivisesti koeyh-25 disteiden antihistamiini vaikutus. Wistar-sukuisia urosrot- tia, jotka painoivat 240 - 260 g, käytettiin tässä tutkimuksessa. Kun rotat olivat olleet syömättä yön yli, ne siirrettiin laboratorioihin (lämpötila = 21 ± 1 °C, suhteellinen kosteus = 65 ± 5 %). Rotille annettiin koeyhdis-30 teitä tai liuotinta (0,9 % NaCl-liuosta) ihon alle tai suun kautta. Tunnin kuluttua tästä rotille annettiin suonensisäisesti ruiskeena yhdistettä 48/80, joka oli juuri liuotettu veteen, annoksena, joka oli 0,5 mg/kg (0,2 ml/100 g ruumiinpainoa). Tarkistustutkimuksissa, 35 joissa 250:lie liuottimelle käsitellylle eläimelle annet-

H

17

vT “4 7Q0 s ·-> ! Δ O

tiin ruiskeena standardiannos yhdistettä 48/80, ainoastaan 2,8 % eläimistä selviytyi hengissä 4 tunnin jälkeen. Selviytymistä 4 tunnin jälkeen voidaan siten pitää lääkehoidon suojavaikutuksen varmuuskriteerinä. ED50-arvot kaavan 5 (I) mukaisille yhdisteille on lueteltu taulukkossa 1. Mai nitut ED50-arvot ovat arvoja yksikköinä mg/kg ruumiinpainoa kohti, joissa koeyhdisteet suojaavat 50 % koe-eläimistä yhdisteellä 48/80 aiheutettua kuolettavuutta vastaan.

« 18

C 7 1 O O

J / i. u TAULUKKO 1

Yhdiste nro Yhdisteellä 48/80 aiheutettu kuoletta- vuuskoe rotille -ED^Q-arvot yksikössä 5 mg/kg ruumiinpainoa kohti 9 0,02 10 0,01 13 0,02 10 15 1 0,04 16 0,04 17 1 0,04 18 0,02 19 0,02 15 21 0,02 22 1 0,04 24 0,04 27 0,01 29 0,02 20 31 0,04 42 0,04 50 1 0,04 53 0,02 54 0,01 ... 25 55 0,02 56 0,005 63 0,02 64 0,04 68 0,02 30 69 0,005 (ei kaavan I mukaisia yhdisteitä) 93728 19

Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden keksinnöllisyyden osoittamiseksi vastaava koe suoritettiin myös tekniikan tasosta tunnetuille, rakenteeltaan läheisimmille yhdisteille (FI-patentit 78 480, 84 070, 80 446, 81 797, 5 83 781, 83 867). Havaittiin, että näiden tunnettujen yh disteiden N-substituentin vaihtaminen keksinnön mukaiseen substituenttityyppiin ((CH2) 2-0-C2H5) johtaa yllättäen parantuneisiin antihistamiiniominaisuuksiin. Vertailukoetu-lokset on esitetty seuraavassa taulukossa, jossa vasemman 10 palstan yhdisteet ovat esillä olevan hakemuksen mukaisia yhdisteitä *:llä merkityt eivät ole kaavan (I) mukaisia) ja oikean palstan yhdisteet ovat vertailuyhdisteitä.

:CH2)20-C2Hj ch2-j^| 15 Cr~‘ra*'^NHTÖi^ FI 78 480 20 --- -- _

Yhd. Y ED50 Yhd. Y A ED50 nro___ nro____ 54 NH 0,01 28 NH N 0,04 55 0 0,02 83 0 CH 0,08 25 --- ---- 93728 20 jCH2)2-0-C2H5 CHj—Rl L-(CH2)2-N NH-ff L-(CH2}2-N VnH^ >rf

'-' N-N-' N-Li^J

FI 84 070

Yhd. L ED50 Yhd. L R1 ED50

No.___No.____ 10 j? 0,01 6 j? 2-furanyyli 0,08

JL> JJv In. JU JJL

N xCH3 N xCH3 18 II 0,02 28 II 2-furanyyli 0,04 ox, ox, 63 SH— °>02 119 NH— 2-i«=nyyli 0,04 ijlll ijLJf 22 M 0,04 26 M 2-furanyyli 0,08

H H

32 0,08 48 2-furanyyli 0,08 ^s^V^ch3 ^sXjX:h3 33 M 0,04 16 m 4-F-C6H4- 0,16 ΓΝ>Υ i^N^Sr^ XXXcH3 ^s^n^ch3 • 34 CH3_ ^ CHj _ 2-furanYi,li XCC, 93728 21 |CH2)2-0-C2H5 CH2-|^°^ L-(CH2)2-N^^NH^N--|^ L-(CH2h-N^^NH^^jj^j FI 80 446

Yhd L ED50 Yhd. L ED50

No.___No.___

* O O

25 jf 0,16 5 0,16

ί^Ν if^ r^N^V

JJL ks Λ> jX

N ^CH3 N xCH3 j:CH2)20-C2H5 CH2-R'

L—(CHa)2-l/^—NH L-(CH2)2 -N^)-NH

FI 81 797

Yhd. L ED50 Yhd. L R1 ED50

No.____No.___ 30 H,CV ff 0,08 74 f'”5 4-F-C6H4- 0,08 >V kV*“

N—N N—N

51 CH!YsyNH~ °)°8 33 h^'/ynh~ 4-F-C6H4· o,i6

N—N N—N

21 fY °-02 9 £V 2-furanyyli 0,16 ^CH3 ^CH-j 93728 22 jCCH2)2 0-C2H5 CH2—R1 l-(CH2)2-n^>-nh L-(CH2)2-N^^NH^NY^ FI 83 781

Yhd. L ED50 Yhd. L R1 A ED50

No.____No.___.__ 31 0^04 15 2-furanyyli N 0,01 61 fi2 H H n.t. 40 ^ Js 4-F-C6H4- CH 0,16 or Y' Cr ϊ

N'T

57 5 5 0,08 31 f”3 H 4-F-C6H4- CH 0.08 CHj' X " ch^VN- s n.t.: ei testattu CH2)20-C2H5 CH2—R1 Η>*τϋφ FI 83 867

Yhd. L ED50 ihd. L R1 ED50

No.___No.____ ★ 7 H 0,16 68 H 2-furanyyli 2,5 53 N N O,02 376 N N 4-F-C6H4- 0,02 "(CH2)2- 13 CH30-/^\—(CH2)2— 0,02 234 CH30-<^\—(CH2)2- 2-pyridi- 0,02 j '-f '-' nyyli

II

23 93728

Yhd L ED50 Yhd. L R1 ED50

No. No.___ 16 JL< CH2>2- °** 177 ^ A^(CH2):- 4-F-C6H4-

l<s jU Jl ^sn J-L

^^N^CH3 n xCH3 50 CH3- 0,04 90 CH3- 4-F-C6H4- 0/01 M 0.04 168 ,? 2-furanyyli 0,04

35 ' rtY

45 ch3\vCH-N^(CH2)2— 0,04 143 ΟΗ3ν^Η^Ν^.(ΟΗ2)2- 4-F-CöH4- 0,04

IH O 1H O

ch3 ch3 66 „ „ M 0,005 125 M 4-F-C6H4- 0.16 hsckU h5C2X U /(CH2)2

NN NN

1 — 1 1 — 1

N-N N-N

40 nV(CH2)2~ 0/01 173 »K'™*- 2'fUranyyli ^ ζΑΝΛ0Η3 6 9 j^Jj— (CH^— 0/005 101 j^Jj—(CH2)2— 4-F-C6H4- 0,02 27 O ( ^2 0.01 176 P ( 2^2 2-furanyyli 0,04

QT N CT N

CH3 ch3

:CH2)2 0-C2H5 CH2—^ ^—F

l-nO-°iöO "-Ch-öqj FI 83 867

Yhd, L ED50 Yhd. L ED50

No.____No.___ 12 CH30——(CH2)2— 1/25 190 CHjO-^^—(CH2)2 — 2,5 24 93728 Käyttökelpoisten farmakologisten omineisuuksiensa vuoksi esillä olevat yhdisteet voidaan formuloida erilaisiin farmaseuttisiin muotoihin, jotka annetaan erityisesti vesipitoisina koostumuksina, koska kaavan (I) mukaiset 5 yhdisteet liukenevat hyvin veteen.

Seuraavien esimerkkien tarkoituksena on valaista esillä olevan keksinnön suojapiiriä. Ellei toisin ole mainittu, kaikki osat on laskettu painon mukaan.

Eslmerkkiosa: 10 A. Välituotteiden valmistus

Esimerkki 1 2350 osaa vetykloridia annettiin kuplia jäähdytetyn etanolin, jota oli 5600 osaa, läpi (jäähauteessa 10 °C:ssa. Sitten lisättiin tipoittain 45 minuutin aikana 15 1500 osaa l-(fenyylimetyyli)-4-piperidiiniasetonitriiliä.

Kun lisäys oli päättynyt, tätä kokonaisuutta sekoitettiin 20 tuntia huoneen lämpötilassa. Reaktioseos haihdutettiin ja jäännöstä sekoitettiin 2400 osassa asetonitriiliä. Tuote suodatettiin pois, pestiin 500 osalla asetonitriiliä ja 20 kuivattiin, jolloin saatiin 2000 osaa (87,7 %) Q-etyyli-1—(fenyylimetyyli )-4-piperidiinietanimidaattidihydroklori-dia (välituote 1).

Esimerkki 2

Sekoitettuun ja jäähdytettyyn seokseen, jossa oli 4 25 osaa natriumhydroksidia 60 osassa vettä, lisättiin peräkkäin 4,9 osaa hiilidisulfidia ja 17,2 osaa etyyli-4-amino-1-piperidiinikarboksylaattia lämpötilassa, joka oli alle 10 °C. Sekoittamista jatkettiin tässä lämpötilassa 30 minuuttia. Sitten lisättiin tipoittain 10,9 osaa etyylikar-30 bonokloridaattia (eksoterminen reaktio: lämpötila nousee noin 35 °C:seen). Kun lisäys oli suoritettu loppuun, sekoittamista jatkettiin 2 tuntia 60 °C:ssa. Reaktioseos jäähdytettiin ja tuote uutettiin metyylibentseenillä. Uute kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin, jolloin 35 saatiin 22 osaa (100 %) etyyli-4-isotiosyanaatto-l-pipe-ridiinikarboksylaattia jäännöksenä (välituote 2).

H

25 ί 3728

Samalla tavalla valmistettiin myös seuraavat yhdisteet : 4-isotiosyanaatto-l-(fenyylimetyyli)piperidiini jäännöksenä (välituote 3) ja 5 etyyli-3-isotiosyanaatto-l-pyrrolidiinikarboksy- laatti jäännöksenä (välituote 4).

Esimerkki 3 a) Seosta, jossa oli 19 osaa 2-kloori-3-nitropyri-diiniä, 13,5 osaa 2-etoksietanamiinia, 13 osaa natriumve-10 tykarbonaattia ja 240 osaa etanolia, sekoitettiin 5 tuntia palautusjäähdytyslämpötilassa. Jäähdyttämisen jälkeen seos suodatettiin piimään läpi ja suodos haihdutettiin, jolloin saatiin 25,5 osaa (100 %) N-(2-etoksietyyli)-3-nitro-2-pyridiiniamiinia jäännöksenä (välituote 5).

15 b) Seosta, jossa oli 25,5 osaa N-(2-etoksietyyli)- 3-nitro-2-pyridiiniamiinia, 2 osaa liuosta, jossa oli tio-feenia metanolissa 4 % ja 200 osaa metanolia, hydrattiin ilmanpaineessa 50 °C:ssa 3 osan kanssa 10 % palladoitua hiilikatalyyttiä. Kun laskettu määrä vetyä oli kulunut, 20 katalyytti suodatettiin pois ja suodos haihdutettiin, jolloin saatiin 25 osaa (100 %) N2-(2-etoksietyyli)-2,3-pyri-diinidiamiinia jäännöksenä (välituote 6).

c) Seosta, jossa oli 25 osaa N2-(2-etoksietyyli)-2,3-pyridiinidiamiinia, 43 osaa etyyli-4-isotiosyanaatto-25 1-piperidiinikarboksylaattia ja 450 osaa tetrahydrofuraa nia, sekoitettiin yön yli palautusjäähdytyslämpötilassa. Reaktioseos haihdutettiin ja jäännös otettiin talteen tri-kloorimetaaniin. Orgaaninen kerros pestiin kahdesti vedellä, kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös 30 kiteytettiin seoksesta, jossa oli asetonitriiliä ja 2,2'-oksibispropaania. Tuote otettiin suodattamalla talteen ja kuivattiin, ja näin saatiin 35 osaa (73,7 %) etyyli-4-t[[[2-[(2-etoksietyyli)amino]-3-pyridyyli]amino]tio-okso-metyyli]amino]-1-piperidiinikarboksylaattia jäännöksenä 35 (välituote 7), 26 07 7 9 0 ;j/ £ υ L n A^-A^-A^-A^ Fysikaaliset tiedot 5 18 (^)-CH2~ 1 -N=CH-N*CH- jäännös sekä etyyli-4-[[[[2-[[2-(dietyyliamino)etyyli]amino]-3-pyridinyyli] amino] tio-oksometyyli] amino] -1-piperidiinikar-boksylaatti jäännöksenä (välituote 8).

10 Esimerkki 4 a) Seosta, jossa oli 37,5 osaa 4-isotiosyanaatto- 1-metyylipiperidiiniä, 21,8 osaa 4-metoksi-l,2-bentseeni-diamiinia ja 270 osaa tetrahydrofuraania, sekoitettiin palautus jäähdytyslämpötilassa 2 tuntia. Kokonaisuus haihdu- 15 tettiin, ja näin saatiin 44 osaa (100 %) N-(2-amino-5-me-toksifenyyli)-N'-(l-metyyli-4-piperidinyyli)tioureaa j äännöksenä (välituote 9).

b) Seosta, jossa oli 44 osaa -N-(2-amino-5-metok-sifenyyli)-N-'-(l-metyyli-4-piperidinyyliJtioureaa, 38,9 20 osaa elohopea(II)oksidia ja 270 osaa tetrahydrofuraania, sekoitettiin palautusjäähdytyslämpötilassa 2 tuntia. Reaktioseos suodatettiin kuumana piimään läpi ja suodos haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin kolonnikromatogra-fialla silikageelillä, käyttäen eluentteina ensin seosta, 25 jossa oli trikloorimetaania ja metanolia (95:5 tilavuuksiltaan) ja sitten seosta, jossa oli trikloorimetaania ja metanolia, joka oli kyllästetty ammoniakilla (85:15 tilavuuksiltaan). Puhtaat fraktiot otettiin talteen ja eluent-ti haihdutettiin, jolloin saatiin 50,5 osaa (100 %) 5-me- 30 toksi-N-(l-metyyli-4-piperidinyyli)-lH-bentsimidatsoli-2-amiinia jäännöksenä (välituote 10).

Samalla tavoin valmistettiin myös seuraava yhdiste: 5,6-dimetoksi-N-(l-metyyli-4-piperidinyyli)-lH-bentsimidatsoli-2-amiini (välituote 11).

35 Esimerkki 5

Seosta, jossa oli 32 osaa l-kloori-2-etoksiasetaa-. nia, 94,5 osaa N-(4-piperidinyyli)-lH-bentsimidatsoli-2- amiini-dihydrobromidia, 90 osaa natriumkarbonaattia ja 540

II

O 7 7 Q o > -J i L u 27 osaa N,N-dimetyyliasetamidia, sekoitettiin yön yli 70 °C:ssa. Jäähdyttämisen jälkeen reaktioseos kaadettiin veteen. Tuote uutettiin dikloorimetaanilla. Uute kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös kuumenettiin kiehu-5 vaksi asetonitriilissä. Jäähdyttämisen jälkeen saostunut tuote otettiin talteen suodattamalla ja kuivattiin, jolloin saatiin 42,4 osaa (58,8 %) N-[l-(2-etoksietyyli)-4-piperidinyyli]-lH-bentsimidatsoli-2-amiinia; sp. 212 °C (välituote 12).

10 Esimerkki 6

Seosta, jossa oli 36,6 osaa N-(4-piperidinyyli)-lH-bentsimidatsoli-2-amiinidihydrobromidia, 10 osaa poly-(oksimeteeniä), 2 osaa liuosta, jossa oli tiofeenia meta-nolissa 4 %, 200 osaa metanolia ja 20 osaa kaliumhydroksi-15 dia, hydrattiin ilmanpaineessa ja huoneen lämpötilassa 4 osan kanssa 10 % palladoitua hiilikatalyyttiä. Kun laskettu määrä vetyä oli käytetty, katalyytti suodatettiin pois ja suodos haihdutettiin. Jäännöstä käsiteltiin natriumhyd-roksidiliuoksella. Saostunut tuote otettiin talteen suo-20 dattamalla ja kuivattiin, jolloin saatiin 13,7 osaa (59,4 %) N-(l-metyyli-4-piperidinyyli)-lH-bentsimidatsoli- 2-amiinia (välituote 13).

Esimerkki 7

Sekoitettuun dispersioon, jossa oli 28,9 osaa 25 etyyli-4-(lH-bentsimidatsol-2-yyliamino)-l-piperidiini- karboksylaattia 282 osassa Ν,Ν-dimetyyliformamidia, lisättiin 4,8 osaa 50 % natriumhydridi-dispersiota typpi-atmosfäärissä (kaasun kehitystä - jonkin verran eksoterminen reaktio). Seosta sekoitettiin 1,5 tuntia huoneen 30 lämpötilassa. 8,3 osaa klooriasetonitriiliä lisättiin ti-poittain ±10 °C:ssa, samanaikaisesti jäähdyttäen jäähau-teessa. Kun lisäys oli suoritettu loppuun, lämpötilan annettiin nousta huoneen lämpötilaan ja sitten seosta sekoitettiin yön yli. Reaktioseos haihdutettiin ja jäännös 35 otettiin talteen veteen ja 4-metyyli-2-pentanoniin. Ero- • · 28 93728 tettu orgaaninen kerros pestiin kolme kertaa vedellä, kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin kolonnikromatografiällä silikageelillä, käyttäen eluenttina seosta, jossa oli trikloorimetaania ja metano-5 lia (95:5 tilavuuksiltaan). Puhtaat fraktiot otettiin talteen ja eluentti haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin me-tyylibentseenistä. Tuote otettiin talteen suodattamalla ja kuivattiin, ja näin saatiin 12,4 osaa (37,8 %) etyyli-4-t [ 1—(syanometyyli )-lH-bentsimidatsol-2-yyli] amino] -1-pipe-10 ridiinikarboksylaattia jäännöksenä (välituote 14).

B. Lopputuotteiden valmistus

Esimerkki 8 (ei kaavan (I) mukaisia yhdisteitä)

Seosta, jossa oli 120 osaa 0-etyyli-l-(fenyyli-metyyli)-4-piperidiini-etanimidaattidihydrokloridia, 15 45,9 osaa 2-(2,3-diamino-2-pyridinyyli)etanolia ja 400 osaa metanolia, sekoitettiin yön yli palautusjäähdytys-lämpötilassa. Lisättiin toinen annos, 60 osaa, 0-etyyli-1—(fenyylimetyyli)-4-piperidiini-etanamidaattidihydroklo-ridia ja sekoittamista jatkettiin 8 tuntia palautusjäähdy-20 tyslämpötilassa. Jäähdyttämisen jälkeen reaktioseos haih dutettiin ja jäännös otettiin talteen veteen. Vesikerrosta käsiteltiin ammoniumhydroksidiliuoksella ja tuote uutettiin dikloorimetaanilla. Uute kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin kolonnikromatogra-25 fialla silikageelillä, käyttäen eluenttina seosta, jossa oli trikloorimetaania ja ammoniakilla kyllästettyä metanolia (95:5 tilavuuksiltaan). Puhtaat fraktiot otettiin talteen ja eluentti haihdutettiin, jolloin saatiin 87 osaa (82,7 %) 2-[[l-(fenyylimetyyli)-4-piperidinyyli]metyyli]-30 3H-imidatso-[4,5-b]-pyridiini-3-etanolia jäännöksenä (yh diste 1).

Samalla tavoin valmistettiin myös seuraava. yhdiste: 3-(2-etoksietyyli)-2-[[1-fenyylimetyyli)-4-piperi-dinyyli]metyyli]-3H-imidatso-[4,5-b]-pyridiini jäännökse-35 nä (yhdiste 2).

• 29 93728

Esimerkki 9 (välituotteita)

Seosta, jossa oli 14 osaa etyyli-4-[[3—(2-hydrok-sietyyli)-3H-imidatso-[4,5-b]-pyridin-2-yyli]amino]-1-pi-peridiinikarboksylaattia, 22 osaa kaliumhydroksidia ja 160 5 osaa 2-propanolia, sekoitettiin yön yli palautusjäähdytys-lämpötilassa. Reaktioseos haihdutettiin ja jäännös otettiin talteen veteen. Vesiiaasi suolattiin kaliumkarbonaatilla ja tuote uutettiin tetrahydrofuraanilla. Uute kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös kitey-10 tettiin asetonitriilistä. Tuote otettiin talteen suodattamalla ja kuivattiin, jolloin saatiin 5,5 osaa (52,3 %) 2-( 4-piperidinyyliamino)-3-H-imidatso-[4,5-b]pyridiini-3-etanolia; sp. 156,9 °C (yhdiste 3).

Samalla tavalla valmistettiin myös seuraavat yh-15 disteet: ch2-ch2-o-ch2ch3 Έ» \-B_A2 ao ^ lQC>

Yhdiste B A^*A^-A^*A^ Fysikaaliset tiedot 25 nro

4 NH -N=CH-CH=CH- 2 (C00H)2/sp. 208,5 °C

5 O -CH=CH-CH=CH- 2 HCl/sp. 131,9 °C

30 ----

Esimerkki 10 (välituotteita)

Saanto, jossa oli 140 osaa 2-[2-[2-[[l-(fenyyli-metyyli)-4-piperidinyyli]amino]-lH-bentsimidatsol-1-yyliletoksi]etanolia ja 480 osaa metanolia, hydrattiin 35 ilmanpaineessa ja huoneen lämpötilassa 5 osan kanssa 10 % ,n 93728 30 palladoitua hiilikatalyyttiä. Kun laskettu määrä vetyä oli kulunut, katalyytti suodatettiin pois piimään läpi ja suo-dos haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin kahdesti asetonit-riilistä. Tuote otettiin talteen suodattamalla ja kuivat-5 tiin, jolloin saatiin 53,3 osaa (46,0 %) 2-[2-[2-(4-pipe-ridinyyliamino)-lH-bentsimidatsol-1-yyli]etoksi]etanolia; sp. 163,7 °C (yhdiste 6).

Samalla tavalla valmistettiin myös seuraava yhdiste: 10 3- ( 2-etoksietyyli )-2-( 4-piperidinyylimetyyli ) -3H- imidatso-[4,5-b]-pyridiini-(E)-2-buteenidioaatti(2:3); sp. 177,9 °C (yhdiste 7);

Esimerkki 11

Seosta, jossa oli 1,08 osaa l-kloori-2-etoksiase-15 taania, 2,9 osaa 3-(2-etoksietyyli)-N-(4-piperidinyyli)-3H-imidatso-[4,5-b]-pyridin-2-amiinia, 1,06 osaa natrium-karbonaattia ja 45 osaa Ν,Ν-dimetyyliasetamidia, sekoitettiin yön yli 70 °C:ssa. Reaktioseos kaadettiin veteen ja tuote uutettiin 4-metyyli-2-pentanolilla. Uute kuivattiin, 20 suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin suodattamalla, silikageeliä apuna käyttäen, sekä käyttäen eluenttina seosta, jossa oli trikloorimetaania ja metano-lia (96:4 tilavuuksiltaan). Puhtaat fraktiot otettiin talteen ja eluentti haihdutettiin. Jäännös muutettiin etaa-25 nidioaattisuolaksi metanolissa. Suola otettiin talteen suodattamalla ja kuvattiin, jolloin saatiin 0,7 osaa (12,9 %) 3-(2-etoksietyyli)-N-[l-(2-etoksietyyli)-4-pipe-ridinyyli] -3H-imidatso- [4, 5-b]pyridiini-2-amiini-etaani-dioaatti(l:2):a; sp. 176,1 °C (yhdiste 8) (ei kaavan (I) 30 mukainen yhdiste).

H

31 93728 CH -CH-O-B1 /—\ I 2 ί L-H, )- V- (CH,) Il I I 3 2n N- A4 5

Yhdis- B 1 1 2 3 x4 kSiiaa" nro L π B R A =A —A =A liset __tiedot_

g CH3-0^r^)-CH2-CH2- 1 NH -CH2-CH3 -N=CH-CH=CH- sp.ll6,4eC

10 I 1^ ^

10 N^>LcH2-CH2- 1 NH -CH2-CH3 -N=CH-CH=CH- sp.l34,4eC

0

11 CH3-0^~^-CH2-CH2- 1 NH -H -N=CH-CH=CH- Sp.l32,3'C

15 (välituote) 12 CH3-°-^~^)~CH2~CH2~ 1 0 -CH2-CH3 -CH=CH-CH=CH- 2 HC1/H20/

sp.l30,l*C

20 13 CB3-O^^CB2-CB2- 1 CH2 -N=CH-CH=CH- 1,5 (C00H)2

sp. 143,8®C

** (^kr^'jT^3 *(1:2)/ 14 kl/ikr"CH2"CH2- 1 1,11 -CH=CH-N=CH- 2 H20

0 sp. 180,0®C

25 0 ** |i 15 CH3-C-CH2-CH2-CH2- 1 NH -N=CH-CH=CH- 2 (COOH)2/

sp. 182.4®C

16 k^/N>^~CH2_CH2· 1 CH2 -N=CH-CH=CH- 3 HC1/3 H20

30 '° sp. 196,5®C

17 f~^J^~°~(CH2)3~ 1 -N=CH-CH=CH- . sp.108,8®C

18 N'^|k^'CH2_CH2' 1 ra -N=CH-CH=CH- sp. 152, leC

0 • 1 - — — -- . _ _ _ I f.. I __________ 32 9 3 7 2 8

Yhdis-j 1 2 3 4 Fysikaa- te nrc L n B A =A -A =A liset _____tiedot_ 5 0 19 F/r\\-C-(CH2)3- 1 NH -N=CH-CH=CH- 2 (COOH)2/

3p. 185,4eC

** fi?:>v^N^CH3 *(2:5)/ 20 *J_CH2-CH2- 1 101 -CH=N-CH=CH- 2.5 H20

10 0 sp. 179,8*C

/S\___CH -CH - 1 NH -N=CH-CH=CH- 2 (COOH) /

21 ί—L CH3 3p. 240,4»C

15 22^1^^0 Ml!2)/

LJI N-CH2-CH2- 1 NH -N=CH-CH=CH- sp. 230,0*C

0 23 CH -O-^^VcH -CH - 2 NH -CH=CH-CH=CH- *(1:2)/

3 \^/ 2 2 sp. 177, 1*C

20 1/2 H20/

24 1 ** -n=ch-ch=ch- apm 9A'9.C

O

** XH, 25 L nILcH2-CH2- 2 NH -CH=CH-CH=CH- 3 (C00H)2/

25 O sp.100,4*C

/Ss__CH -CH - 1 CH -N=CH-CH=CH- 2.5 (C00H) 26 gjT αζ 2 s*·™'*4 CH, (CH ) - 1 3 I 2 2 30 27 °rYji

H C-N^JJ-N 1 CH -N=CH-CH=CH- sp,134,9*C

3 O 2 *= (E)-2-buteenidioaatti 35 ** = ei kaavan (I) mukaisia yhdisteitä 0

H

33 ; 3728

Esimerkki 12

Seosta, jossa oli 6 osaa l-(2-bromietyyli)-l,3-di-hydro-2H-bentsimidatsol-2-onia, 7,63 osaa 2-[2-[2-(4-pi-peridinyyliamino)-3H-imidatso-[4, 5-b] -pyridin-2-yyli] etok-5 si]etanolia, 3 osaa natriumkarbonaattia ja 47 osaa N,N-dimetyyliasetamidia, sekoitettiin yön yli 70 °C:ssa. Jäähdyttämisen jälkeen reaktioseos kaadettiin veteen ja tuote uutettiin dikloorimetaanilla. Uute kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin kolonnikroma-10 tografiällä silikageelillä, käyttäen eluenttina seosta, jossa oli trikloorimetaania ja ammoniakilla kyllästettyä metanolia (95:5 tilavuuksiltaan). Puhtaat fraktiot otettiin talteen ja eluentti haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin kahdesti 2-propanonista. Tuote otettiin talteen suo-15 dattamalla ja kuivattiin, jolloin saatiin 6,8 osaa (58,4 %) 1,3-dihydro-l-[2-[4-[[3-[2-(2-hydroksietoksi)- etyyli]-3H-imidatso-[4,5-b]-pyridin-2-yyli]amino]-1-pipe-ridinyyli]etyyli]-2H-bentsimidatsol-2-onia; sp. 177,0 °C (yhdiste 28) (ei kaavan (I) mukainen yhdiste).

20 Samalla tavalla valmistettiin myös seuraavat yhdis teet: CH2-CH2-0-CH2CH3 ‘O—) 30 » m •54 07700 34 -· ο / Ζ υ

Yhdis- l Β A1 Fysikaaliset te nro____tiedot___

O

Li 2 Q HN^ VN-CH -CH_- CH, N 2 HCl/1,5 H.O/ \ / 2 2 2 <2

5 Λ~\Λ sp. 167,0-C

O

30 CH3 -CH2 (CH2) 2 - NH N 1(1:2)/

1Q H=H Sp· 186/21C

31 ftfY

CH2-CH2- NH N sp. 139,8°C

15 r^Tr™3

32 I- Nvm/^CH2-CH2" m N sp1 l39r5<>C

O

33 (^XJCTcH -CH - »H H .(1:2)/ zu o sp. 204/4ec

S\/N^CIL

34 f, f |T 3

HjC-U K ’U(CH2)2- NH n sp. 151,OeC

O

. 25 /Ss/Hy. CH3 I- n IJ—CH2-CH2- CH2 N 1( 2:1) /

β sp. 203,0‘C

O

30 36 CH3’CH2-^f-(CH2)2" CH2 N 2 (COOH)2/

N=N sp. 142,2eC

37 UIXcH -CH - CH N 1(3:2)/0,5 etanoli

2 2 sp. 125,71C

3 5 -----1 * = (E)-2-buteenidioaatti

H

· 35 v '< 7 o o > o / L υ

Esimerkki 13

Seosta, jossa oli 3,1 osaa 2-tiofeenietanoli-me-taanisulfonaatti(esteriä), 7 osaa 3-(2-etoksietyyli)-N-( 4-piperidinyyli)-3H-imidatso-[4,5-b]-pyridin-2-amiini-5 etaanidioaatti(1:2):a, 1,6 osaa natriumkarbonaattia ja 75 osaa N,N-dimetyyliasetamidia, sekoitettiin yön yli 80 °C:ssa. Reaktioseos kaadettiin veteen ja tuote uutettiin 4-metyyli-2-pentanolilla. Uute kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin kolonnikromatogra-10 fialla silikageelillä, käyttäen eluenttina seosta, jossa oli trikloorimetaania ja metanolia (96:4 tilavuuksiltaan). Puhtaat fraktiot otettiin talteen ja eluentti haihdutettiin. Jäännös muutettiin etaanidioaattisuolaksi metanolis-sa. Suola otettiin talteen suodattamalla ja kuivattiin, 15 jolloin saatiin 4,59 osaa (52,7 %) 3-(2-etoksietyyli)-N-[1-[2-(2-tienyyli)etyyli]-4-piperidinyyli]-3H-imidatso-[4,5-b]-pyridin-2-amiini-etaanidioaatti(1:2):a; sp. 218,2 °C (yhdiste 38).

Esimerkki 14 20 Seosta, jossa oli 9,4 osaa 2-klooriasetonitriiliä, 30 osaa 3-(2-etoksietyyli)-N-(4-piperidinyyli)-3H-imi-datso-[4,5-b]-pyridin-2-amiinia, 11 osaa natriumkarbonaattia ja 658 osaa Ν,Ν-dimetyyliformamidia, sekoitettiin viikonlopun yli huoneen lämpötilassa. Reaktioseos kaadettiin 25 veteen ja tuote uutettiin dikloorimetaanilla. Uute kuivat-f tiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin kolonnikromatografiällä silikageelillä, käyttäen eluenttina seosta, jossa oli trikloorimetaania ja metanolia (97:3 tilavuuksiltaan). Puhtaat fraktiot otettiin talteen ja 30 eluentti haihdutettiin pois. Jäännöstä sekoitettiin 2,2'-oksibispropaanissa. Tuote otettiin talteen suodattamalla ja kuivattiin tyhjössä, ja näin saatiin 7,2 osaa.(21,0 %) 4-[[3-(2-etoksietyyli)-3H-imidatso-[4,5-b]-pyridin-2-yyli]amino]-1-piperidiiniasetonitriiliä; sp. 141,4 °C 35 (yhdiste 39) (ei kaavan (I) mukainen yhdiste).

36

C; 7 7 7 0 - J / L U

Samalla tavalla valmistettiin myös seuraava yhdiste: 6- [2- [4- [ [3-(2-etoksietyyli )-3H-imidatso-[4,5-b] -pyridin-2-yyli]metyyli]-1-piperidinyyl]etyyli]-7-metyyli-5 5H-tiatsolo-[3,2-a] -pyrimidin-5-oni- ( E ) - 2-buteenidioaat- ti(2:3)-hemihydraatti; sp. 152,4 °C (yhdiste 40).

Esimerkki 15 (ei kaavan (I) mukaisia yhdisteitä)

Seosta, jossa oli 3,7 osaa [(2-bromietyyli)sulfo-nyyli]bentseeniä, 4,34 osaa 3-(2-etoksietyyli)-N-(4-pipe-10 ridinyyli)-3H-imidatso-[4,5-b]-pyridin-2-amiinia, 2, 5 osaa natriumvetykarbonaattia ja 120 osaa etanolia, sekoitettiin 2 tuntia palautusjäähdytyslämpötilassa. Reaktioseos suodatettiin piimään läpi ja suodos haihdutettiin. Jäännös otettiin talteen veteen ja tuote uutettiin 4-metyyli-2-15 pentanolilla. Uute kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin kolonnikromatografiällä sili-kageelillä, käyttäen eluenttina seosta, jossa oli trikloo-rimetaania ja metanolia (97:3 tilavuuksiltaan). Puhtaat fraktiot otettiin talteen ja eluentti haihdutettiin. Jään-20 nös kiteytettiin seoksesta, jossa oli tetrahydrofuraania ja 2,2'-oksibispropaania. Tuote otettiin talteen suodattamalla ja kuivattiin, jolloin saatiin 2,6 osaa (37,1 %) 2-(2-etoksietyyli)-N-[1- [2-( fenyylisulfonyyli )etyyli] -4-piperidinyyli] -3H-imidatso-[4,5-b]pyridin-2-amiinihemihyd-... 25 raattia; sp. 101,9 °C (yhdiste 41).

Samalla tavalla valmistettiin myös seuraavat yhdisteet: 3- (2-(etoksietyyli)-N-[1-[2-(fenyylitio)etyyli]-4-piperidinyyli]-3H-imidatso-[4,5-b]-pyridin-2-amiini, 30 sp. 102,5 °C (yhdiste 42); 4— [ E3— ( 2-etoksietyyli )-3H-imidatso-[4,5-b] -pyridin- 2-yyli]amino]-N-(1-metyylietyyli)-l-piperidiinipropanami-di; sp. 163,7 °C (yhdiste 43); 3- (2-etoksietyyli)-N-[l-(2-propenyyli)-4-piperi-35 dinyyli)-3H-imidatso-[4,5-b]-pyridin-2-amiini-etaani- dioaatti(l:2); sp. 183,8 °C (yhdiste 44) ja 37 > 3728 4- [ [3-( 2-etoksietyyli)-3H-imidatso-[4,5-b]-pyridin-2-yyli]metyyli]-N-( 1-metyylietyyli) -1-piperidiinipropan-amidi); sp. 97,8 °C (yhdiste 45).

Esimerkki 16 (ei kaavan (I) mukaisia yhdisteitä) 5 Seosta, jossa oli 28 osaa 2-(4-piperidinyyliami- no)-3H-imidatso-[4,5-b]-pyridiini-3-etanolia, 20 osaa bentsaldehydiä, 2 osaa liuosta, jossa oli tiofeenia me-tanolissa 4 % ja 160 osaa metanolia, hydrattiin ilmanpaineessa ja huoneen lämpötilassa 10 % palladoidun hiilikata-10 lyytin kanssa, jota oli 3 osaa. Kun laskettu määrä vetyä oli kulunut, katalyytti suodatettiin ja suodos haihdutettiin. Jäännös otettiin talteen trikloorimetaaniin ja nämä yhdessä uutettiin happamalla vesiliuoksella. Uute pestiin kolme kertaa trikloorimetaanilla ja sitä käsiteltiin nat-15 riumhydroksidiliuoksella. Tuote uutettiin dikloorimetaa-

nilla. Uute kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännöstä sekoitettiin 1,1'-oksibisetaanin kanssa. Kiinteä aine suodatettiin pois ja kuivattiin, jolloin saatiin 25,2 osaa (65,1 %) 2-[[1-( fenyylimetyyli)-4-piperidinyyli]ami-20 no]-3H-imidatso-[4,5-b]pyridiini-3-etanolia; sp. 125,7 °C

(yhdiste 46).

Samalla tavalla valmistettiin myös seuraavat yhdisteet: 25 ; ch2-ch2-o-ch2ch3 H C-N \—B A2 3 ^ 30

C 7 7 9 Q

38 ·' -J 1 — O

Yhdis- B A^*A^-A^=A^ Fysikaaliset tiedot te nro_____

47 NH -CH=CH-N=CH- sp. 142,3 °C

5 48 NH -N=CH-N=CH- sp. 99,6 °C

49 NH -CH=N-CH=CH- (E)-2-buteeni-

dioaatti (1:3) sp. 167,4 °C

50 CH2 -N=CH-CH=CH- (E )-2-buteeni- 10 dioaatti (1:2)

sp. 143,2 °C

Esimerkki 17

Seosta, jossa oli 2,4 osaa 2-bromi-5-metyyli-l,3,4-15 tiadiatsolia, 5 osaa N-[l-(2-aminoetyyli)-4-piperidinyy-li] -3-(2-etoksietyyli)-3H-imidatso-[4,5-b] -pyridin-2-amii-nia, 1,6 osaa natriumkarbonaattia ja 47 osaa N,N-dimetyy-liasetamidia, sekoitettiin yön yli 120 °C:ssa. Jäähdyttämisen jälkeen reaktioseos kaadettiin veteen ja tuote 20 uutettiin trikloorimetaanilla. Uute kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin kolonnikroma-tografialla silikageelillä, käyttäen eluenttina ammoniakilla kyllästettyä seosta, jossa oli trikloorimetaania ja metanolia (97:3 tilavuuksiltaan). Puhtaat fraktiot otet-... 25 tiin talteen ja eluentti haihdutettiin. Jäännös muutet tiin etaanidioaattisuolaksi etanolissa. Suola suodatettiin pois ja kuivattiin, jolloin saatiin 1,23 osaa (13,2 %) 3-(2-etoksietyyli)-N-[1—[2-[(5-metyyli-l,3,4-tiadiatsol-2-yyli )amino] etyyli] -4-piperidinyyli]-3H-imi-30 datso-[4,5-b]-pyridin-2-amiini-etaanidioaatti(1:2):a, he-mihydraattia; sp. 197,3 °C (yhdiste 51).

Samalla tavalla valmistetaan myös seuraava yhdiste: N-[2-[4-[[3-(2-etoksietyyli)-3H-imidatso-[4,5-b]-35 pyridin-2-yyli]metyyli]-1-piperidinyyli] etyyli] tiatsoli- 2-amiini (yhdiste 52).

39 Δν

Esimerkki 18

Seosta, jossa oli 1,7 osaa 2-klooripyrimidiiniä, 4,33 osaa 4-[[3-(2-etoksietyyli)-3H-imidatso-[4,5-b]pyri-din-2-yyli]metyyli]-1-piperidiinietanamiinia, 1,7 osaa 5 natriumvetykarbonaattia ja 40 osaa etanolia, sekoitettiin yön yli palautusjäähdytyslämpötilassa. Reaktioseos haihdutettiin ja jäännös kaadettiin veteen. Tuote uutettiin tri-kloorimetaanilla. Uute kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin kolonnikromatografiällä 10 silikageelillä, käyttäen eluenttina ammoniakin kyllästettyä seosta, jossa oli trikloorimetaania ja metanolia (95:5 tilavuuksiltaan). Puhtaat fraktiot otettiin talteen ja eluentti haihdutettiin. Jäännös muutettiin etaanidioaat-tisuolaksi etanolissa 2-propanonissa. Suola suodatettiin 15 pois ja kuivattiin, jolloin saatiin 4,97 osaa (48,7 %) N-[2-[4-[[3-(2-etoksietyyli)-3H-imidatso-[4,5-b]-pyridin-2-yyli]metyyli] -l-piperidinyyli]etyyli] -2-pyrimidiiniamiini-etaanidioaatti(1:3):a; sp. 119,7 °C (yhdiste 53).

Samalla tavalla valmistettiin myös seuraava yhdis- 20 te: 3-(2-etoksietyyli)-N-[1-[2-(2-pyrimidinyyliamino)-etyyli]-4-piperidinyyli]-3H-imidatso-[4,5-b]-pyridin-2-amiini; sp. 149,6 °C (yhdiste 54).

Esimerkki 19 . 25 Sekoitettuun seokseen, jossa oli 1 osa 50 % nat- riumhydrididispersiota ja 94 osaa N,N-dimetyyliformamidia, lisättiin tipoittain liuos, jossa oli 5,5 osaa 4—[[3—(2— etoksietyyli)-3H-imidatso-[4,5-b]-pyridin-2-yyli]amino-1-piperidiinietanolia Ν,Ν-dimetyyliformamidissa. Kun lisäys 30 oli suoritettu, sekoittamista jatkettiin 15 minuutin ajan huoneen lämpötilassa. 1,9 osaa 2-klooripyrimidiiniä lisättiin vähitellen, ja kun lisäys oli päättynyt, sekoittamista jatkettiin 2 tuntia huoneen lämpötilassa. Reaktioseosta hajotettiin vedellä ja tuote uutettiin dikloorimetaanilla. 35 Uute kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös 40 > Λ i / 8 puhdistettiin kolonnikromatografiällä silikageelillä, käyttäen eluenttina seosta, jossa oli trikloorimetaania ja metanolia (95:5 tilavuuksiltaan). Puhtaat fraktiot otettiin talteen ja eluentti haihdutettiin. Jäännös muutettiin 5 etaanidioaattisuolaksi etanolissa. Suodos suodatettiin pois ja kuivattiin, jolloin saatiin 3,4 osaa (34,8 %) 3-( 2-etoksietyyli)-N-[1—[2 — (2-pyrimidinyylioksietyyli]-4-piperidinyyli]-3H-imidatso-[4,5-b]-pyridin-2-amiini-etaa-nidioaatti(1:2)a; sp. 185,7 °C (yhdiste 55).

10 Samalla tavalla valmistettiin myös seuraava yhdis te: 3-( 2-etoksietyyli)—2—[[1—[2—(2-pyridimidinyyliok-si )etyyli] -4-piperidinyyli]metyyli] -3H-imidatso- [4,5-b] -pyridiini-etaanidioaatti(1:2):a; sp. 140,2 °C (yhdiste 56). 15 Esimerkki 20

Seosta, jossa oli 1,5 osaa isotiosyanaattometaa-nia, 6,6 osaa N-[l-(2-aminometyyli)-4-piperidinyyli]-3-(2-etoksietyyli)-3H-imidatso-[4,5-b]-pyridin-2-amiinia ja 135 osaa tetrahydrofuraania, sekoitettiin yön yli huoneen 20 lämpötilassa. Reaktioseos haihdutettiin ja jäännös puhdistettiin kolonnikromatografiällä silikageelillä, käyttäen eluenttina seosta, jossa oli trikloorimetaania ja metanolia (96:4 tilavuuksiltaan). Puhtaat fraktiot otettiin talteen ja eluentti haihdutettiin. Jäännös muutettiin etaani-25 dioaattisuolaksi etanolissa. Suola suodatettiin pois ja kuivattiin, jolloin saatiin 1,2 osaa (9,9 %) N-[2-[4-[[3-(2-etoksietyyli)-3H-imidatso-[4,5-b] -pyridin-2-yyli] amino] -l-piperidinyyli]etyyli]-N*-metyylitiourea-etaani-dioaatti(l:2):a, monohydraattia; sp. 166,8 °C (yhdiste 57). 30 Esimerkki 21

Sekoitettuun ja jäähdytettyyn (-10 °C) seokseen, jossa oli 15 osaa hiilidisulfidia, 6,2 osaa N,N-metaani-tetrayylibis-[sykloheksamiinia] ja 90 osaa tetrahydrofu-raania, lisättiin tipoittain liuos, jossa oli 8,6 osaa 4-35 [[3-(2-etoksietyyli)-3H-imidatso-[4,5-b]-pyridin-2-yyli]- tt 93728 41 metyyli]-1-piperidiinietanamiinia tetrahydrofuraanissa.

Kun lisäys oli suoritettu, reaktioseosta sekoitettiin 1 tunti huoneen lämpötilassa. Tämä kaikki haihdutettiin, ja näin saatiin 11,2 osaa (100 %) 3-(2-etoksietyyli)-2-[[1-5 (2-isotiosyanaattoetyyli)-4-piperidinyyli]metyyli]-3H- imidatso-[4,5-b]-pyridiiniä jäännöksenä (yhdiste 58).

Samalla tavalla valmistettiin myös seuraava yhdiste.

3-(2-(etoksietyyli)-N-[1—(2-isotiosyanaattoetyy-10 li-4-piperidinyyli]-3H-imidatso-[4,5-b]-pyridin-2-amiini jäännöksenä (yhdiste 59).

Esimerkki 22

Seosta, jossa oli 3,3 osaa 3,4-pyridiinidiamiinia, 11,2 osaa 3-(2-etoksietyyli)-2-[[l-(2-isotiosyanaattoetyy-15 li)-4-piperidinyyli]metyyli] -3H-imidatso- [4, 5-b] pyridiiniä ja 90 osaa tetrahydrofuraania, sekoitettiin yön yli palautus jäähdytyslämpötilassa. Reaktioseos haihdutettiin, jolloin saatiin 14,5 osaa (100 %) N-(4-amino-3-pyridinyyli)-N' — [2—[4—[ [3— (2-etoksietyyli )-3H-imidatso- [4, 5-b] -pyridin-20 2-yyli]metyyli]-1-piperidinyyli]etyyli]tioureaa jäännök senä (yhdiste 60).

Samalla tavalla valmistettiin myös seuraava yhdiste: N-(4-amino-3-pyridinyyli )-N' — [2—[4—[ [3—(2-etoksi-v . 25 etyyli)-3H-imidatso-[4,5-b]-pyridin-2-yyli]amino]-l-pipe- ridinyyli]etyyli]tiourea jäännöksenä (yhdiste 61).

Esimerkki 23

Seosta, jossa oli 14,5 osaa N-(4-amino-3-pyridi-nyyli)-N'—[2—[4—[[3-(2-etoksietyyli)-3H-imidatso-[4,5-b]-30 pyridin-2-yyli] metyyli] - 1-piperidinyyli] etyyli ] tioureaa, 9,7 osaa elohopeatII)oksidia ja 90 osaa tetrahydrofuraania, sekoitettiin 1 tunti palautusjäähdytyslämpötilassa. Reaktioseos suodatettiin kuumana piimään läpi ja suodos haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin kolonnikromatografi-35 alla silikageelillä, käyttäen eluenttina seosta, jossa oli 42 93728 trikloorimetaania ja ammoniakilla kyllästettyä metanolia (90:10 tilavuuksiltaan). Puhtaat fraktiot otettiin talteen ja eluentti haihdutettiin. Jäännös muutettiin (E)-2-butee-nidioaattisuolaksi etanolissa. Suola suodatettiin pois ja 5 kuivattiin kuivapistoolissa 90 °C:ssa, ja näin saatiin 6,78 osaa (24,5 %) N-[2-[4-[[3-(2-etoksietyyli)-3H-imidatso- [4, 5-b] -pyridin-2-yyli]metyyli] -1-piperidinyyli]etyyli] -lH-imidatso-[4,5-b]-pyridin-2-amiini-(E)-2-buteenidioaat-ti(l:4):a, hemihydraattia; sp. 171,4 °C (yhdiste 62).

10 Samalla tavalla valmistettiin myös seuraava yhdis te: 3-(2-etoksietyyli)-N-[1-[2-[(lH-imidatso-[4,5-c]-pyridin-2-yyli)amino]etyyli]-4-piperidinyyli]-3H-imi-datso- [4,5-b] -pyridin-2-amiini-( E )-2-buteenidioaatti( 2:9 ); 15 sp. 193,6 °C (yhdiste 63).

Esimerkki 24

Sekoitettuun seokseen, jossa oli 1,12 osaa 3-furan-karboksyylihappoa, 2,02 osaa Ν,Ν-dietyylietanamiinia ja 195 osaa dikloorimetaania, lisättiin 2,6 osaa 2-kloori-l-20 metyylipyridiniumjodidia huoneen lämpötilassa. Kun oli sekoitettu 1 tunti, 3,3 osaa N-[1—(2-aminoetyyli)-4-piperidinyyli] -3-(2-etoksietyyli)-3H-imidatso[4,5-b]-pyridin-2-amiinia lisättiin ja seosta sekoitettiin yön yli huoneen lämpötilassa. Seos kaadettiin veteen ja kerrokset erotet-. . 25 tiin. Orgaaninen kerros kuivattiin, suodatettiin ja haih- dutettiin. Jäännös puhdistettiin kolonnikromatografiällä silikageelillä, käyttäen eluenttina seosta, jossa oli trikloorimetaania ja metanolia (96:4 tilavuuksiltaan). Puhtaat fraktiot otettiin talteen ja eluentti haihdutettiin. 30 Jäännös muutettiin etaanidioaattisuolaksi etanolissa. Suo la suodatettiin pois ja kuivattiin, jolloin saatiin 2,19 osaa (36,1 %) N-[2-[4-[[3-(2-etoksietyyli)-3H-imidatso-[4, 5-b] -pyridin-2-yyli]amino] -1-piperidinyyli]etyyli] -3-furankarboksiamidi-etaanidioaatti(1:2):a; sp. 160,7 °C 35 (yhdiste 64).

93728 43

Samalla tavalla valmistettiin myös seuraava yhdiste: N-[2-[4-[[3-(2-etoksietyyli)-3H-imidatso-[4,5-b]-pyridin-2-yyli]metyyli]-1-piperidinyyli]etyyli]-3-furan-5 karboksamidi-etaanidioaatti( 1:1); sp. 207,5 °C (yhdiste 65).

Esimerkki 25

Sekoitetun seoksen, jossa oli 8,7 osaa 3-(2-etoksietyyli )-N-(4-piperidinyyli)-3H-imidatso-[4,5-b]-pyri-10 din-2-amiinia ja 160 osaa metanolia, läpi annettiin kuplia oksiraania 15 minuutin ajan. Kun seosta oli sekoitettu 2 tuntia huoneen lämpötilassa, se haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin kolonnikromatografiällä silikageelillä, käyttäen eluenttina seosta, jossa oli trikloorimetaania ja 15 ammoniakilla kyllästettyä (95:5 tilavuuksiltaan). Puhtaat fraktiot otettiin talteen ja eluentti haihdutettiin. Jäännöstä sekoitettiin 2,2'-oksibispropaanissa. Tuote suodatettiin pois ja kuivattiin, jolloin saatiin 4,4 osaa (43,9 %) 4-[[3-(2-etoksietyyli)-3H-imidatso-[4,5-b]-pyri-20 din-2-yyli]amino]-1-piperidiinietanolia; sp. 94,3 °C (yhdiste 66).

Samalla tavalla valmistettiin myös seuraava yhdiste: 4- [ [3-(2-etoksietyyli )-3-H-imidatso- [4,5-b] -pyri-, 25 din-2-yyli]metyyli]-1-piperidiinietanoli-(E)-2-buteeni- dioaatti(2:3); sp. 146,8 °C (yhdiste 67).

Esimerkki 26

Seosta, jossa oli 1,58 osaa 2-etenyylipyridiiniä, 7 osaa 3-(2-etoksietyyli)-N-(4-piperidinyyli)-3H-imidatso-30 [4,5-b]-pyridin-2-amiini-etaanidioaatti(1:2):a, 1,8 osaa natriumkarbonaattia ja 80 osaa 1-butanolia, sekoitettiin yön yli palautusjäähdytyslämpötilassa. Reaktioseos haihdutettiin ja jäännös otettiin talteen trikloorimetaaniin. Orgaaninen kerros pestiin kahdesti vedellä, kuivattiin, 35 suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös muutettiin hydro- 44 95728

kloridisuolaksi 2-propanolissa. Suola suodatettiin pois ja kuivattiin kuivapistoolissa. 100 °C:ssa, jolloin saatiin 1,67 osaa (21,7 %) 3-(2-etoksietyyli)-N-[1-[2-(2-pyridi-nyyli)etyyli]-4-piperidinyyli]-3-H-imidatso-[4,5-b]-pyri-5 din-2-amiini-trihydrokloridia, hemihydraattia; sp 229,1 °C

(yhdiste 68).

Samalla tavalla valmistettiin myös seuraava yhdiste: 3-(2-etoksietyyli)—2—[[1—[2—(2-pyridinyyli)etyy-10 li]-4-piperidinyyli]metyyli]-3H-imidatso-[4,5-b]-pyridii- ni-etaanidioaatti(1:3); sp. 157,8 °C (yhdiste 69).

Esimerkki 27

Sekoitettuun seokseen, jossa oli 4,32 osaa N-[l-(2-etoksietyyli)-4-piperidinyyli]-lH-bentsimidatsoli-2-15 amiinia ja 135 osaa N,N-dimetyyliformamidia, lisättiin 0,75 osaa 50 % natriumhydrididispersiota typpiatmosfääris-sä. Kun seosta oli sekoitettu 30 minuuttia huoneen lämpötilassa, tähän lisättiin 50 °C:ssa tipoittain liuos, jossa oli 1,63 osaa l-kloori-2-etoksietaania N,N-dimetyyliforma-20 midissa. Kun lisäys oli suoritettu, sekoittamista jatkettiin yön yli 50 °C:ssa. Reaktioseos kaadettiin veteen ja tuote uutettiin 4-metyyli-2-pentanolilla. Uute kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin ko-lonnikromatografiällä silikageelillä, käyttäen eluenttina ... 25 seosta, jossa oli trikloorimetaania ja ammoniakilla kyl lästettyä metanolia (92:2 tilavuuksiltaan). Puhtaat fraktiot otettiin talteen ja eluentti haihdutettiin. Jäännös muutettiin etaanidioaattisuolaksi etanolissa. Suola suodatettiin pois ja kuivattiin, jolloin saatiin 3,2 osaa 30 (39,5 %) 1-(2-etoksietyyli)-N-[l-(2-etoksietyyli)-4-pipe ridinyyli ] -lH-bentsimidatsoli-2-amiini-etaanidioaatti-(l:2):a; sp. 184,7 °C (yhdiste 70) (ei keksinnön mukainen yhdiste).

Samalla tavalla valmistettiin myös seuraavat yhdis- 35 teet: 45 ί 3728 CH2-CH2-0-CH2CH3 s “Ο-ττ’τ^: Ν-Ι\Α-Α 4

Yhdis- L Α1-Α2-Α3-Α4 Fysikaaliset 10 te nro tiedot 71 CH3~°~^J/y~(CH2)2~ -CH=CH-CH=CH- 2 (C00H>2/

sp. 230,0 °C

15 Esimerkki 28 (ei kaavan (I) mukaisia yhdisteitä)

Sekoitettuun seokseen, jossa oli 4,13 osaa 2-[(l-metyyli-4-piperidinyyli )amino] -3H-imidatso-[4,5-b] -pyri-diini-3-etanolia ja 90 osaa Ν,Ν-dimetyyliformamidia, lisättiin 0,75 osaa 50 % natriumhydrididispersiota. Kun 20 seosta oli sekoitettu 30 minuuttia huoneen lämpötilassa, 1,7 osaa 2-klooripyrimidiiniä lisättiin. Tästä seosta sekoitettiin 1 tunti huoneen lämpötilassa ja reaktioseos kaadettiin veteen. Tuote uutettiin trikloorimetaanilla. Uute kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös . 25 kiteytettiin asetonitriilistä. Tuote suodatettiin pois ja kuivattiin, jolloin saatiin 1,7 osaa (32,0 %) N-(l-metyy-li-4-piperidinyyli)-3-[2—(2-pyrimidinyylioksi)etyyli]-3H-imidatso-[4,5-b]-pyridin-2-amiinia; sp. 158,1 °C (yhdiste 72).

30 Samalla tavalla valmistettiin myös seuraava yhdis te: N-(4-piperidinyyli)-3-[2-(2-pyrimidinyylioksi)-etyyli]-3H-imidatso-[4,5-b]-pyridin-2-amiini-etaanidioaat-ti(1:2), sp. 172,4 °C (yhdiste 73).

46 95728

Esimerkki 29

Seosta, jossa oli 23,75 osaa 4-[[3-(2-etoksietyy-li)-3H-imidatso-[4,5-b]-pyridin-2-yyli]metyyli]-1-piperi-diiniasetonitriiliä jä 400 osaa ammoniakilla kyllästettyä 5 metanolia, hydrattiin ilmanpaineessa ja huoneen lämpöti lassa Raney-nikkelikatalyytin kanssa, jota oli 6 osaa. Kun laskettu määrä vetyä oli kulunut, katalyytti suodatettiin pois ja suodos haihdutettiin, jolloin saatiin 22,7 osaa (100 %) 4-[[3-(2-etoksietyyli)-3H-imidatso-[4,5-b]-10 pyridin-2-yyli]metyyli]-1-piperidiinietanamiinia jäännök senä (yhdiste 74).

Samalla tavalla valmistettiin myös seuraava yhdiste: N- [ 1-( 2-aminoetyyli)-4-piperidinyyli]-3-(2-etok-15 sietyyli)-3H-imidatso-[4,5-b]-pyridin-2-amiini jäännökse nä (yhdiste 75).

Claims

47 ί ·7 s·? n n ? o / z 8

1. Menetelmä kaavan (I) mukaisten, terapeuttisesti aktiivisten etoksietyyli-bentsimidatsoli- tai imidatsopy-5 ridiiniyhdisteiden ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen tai stereokemiallisten isomeeri-muotojen valmistamiseksi, ch2ch2-o-ch2ch3 jossa -A1® on CH tai N; 15. on NH tai CH2; ja L on radikaali, jolla on kaava -CH2-CH2-R4, R4 on fenyyli, metoksifenyyli, tienyyli, isotio-syanaatto, hydroksi, amino, pyrimidinyyliamino, pyrimidi-nyylioksi, metyylitiadiatsolyyliamino, metyyliaminotiokar- 20 bonyyliamino, aminopyridinyyliaminotiokarbonyyliamino, furanyy1ikarbonyy1iamino, fluori fenyylikarbonyylimetyyli, imidatsopyridinyyliamino, pyridinyyli, metyylisubstituoitu tiatsolyyli, metyylisubstituoitu imidatsolyyli, etyylisub-stituoitu 4,5-dihydro-5-okso-lH-tetratsolyyli, 2-okso-2H- 25 1-bentsopyranyyli tai bisyklinen radikaali, jolla on kaava: , οχ οχ ex: O O (a) (b) (c) „ -AC AC αχ o o o (d) (e) (f) 48 9 3 7 2 8 ί “3 ' Η-Ν^Ν— °ίγ'Ν\/Ν\ ö : “ -f-" (g) (h) tunnettu siitä, että 10 (I) saatetaan piperidiini, jolla on kaava / \ iP1 L-N }—B-C-W (II) 15 jossa W on reaktiivinen poistuva ryhmä, reagoimaan aromaattisen diamiinin kanssa, jolla on kaava CH2CH2-O-CH2CH3 ! 1 20 mi) H2tA^ inertissä liuottimessa, jolloin mainittu reaktio joissakin tapauksissa etenee välituotteen kautta, jolla on kaava

25 CH2CH2-O-CH2CH3 HN___ , NH Ί (H-a) / \ 11 JU L-N \—B—C—HN 30 joka voidaan in situ tai haluttaessa eristyksen ja lisä-puhdistuksen jälkeen syklisoida kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi; (II) kondensoidaan isotiosyanaatti, jolla on kaava

35 L-nQ-n=c=s <vi> 49 9 3 7 2 8 kaavan (III) mukaisen diamiinin kanssa, jolloin saadaan kaavan (VII) mukainen välituote CH2CH2-O-CH2CH3 5 - IJ (VII) 10 joka voidaan syklodesulfurisoida alkyylihalogenidin, me-tallioksidin tai metallisuolan kanssa inertissä liuotti-messa, jolloin saadaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa B on NH; (III) N-alkyloidaan välituote, jolla on kaava 15 l-"0'Ä5 20 reagenssilla, jolla on kaava C1-CH2-CH20-CH2-CH3 (IX) 25 inertissä liuottimessa; (a) N-alkyloidaan kaavan H-D mukainen yhdiste, jossa D on radikaali, jolla on kaava CH2CH2-O-CH2CH3

30 I -0-1¾ 35 kaavan L-W1 (X) mukaisella reagenssilla, jossa W1 on pois- 93728 50 tuva ryhmä, inertissä liuottimessa, jolloin saadaan kaavan (I) mukainen yhdiste; (b) alkyloidaan kaavan H2NCH2CH2-D tai HOCH2CH2-D mukainen yhdiste kaavan R^-W1 (XII) mukaisella yhdisteel- 5 lä, jossa R5** on pyrimidinyyli tai tiadiatsolyyli, inertissä liuottimessa, jolloin saadaan kaavan R5'*-NHCH2CH2-D tai R5‘a-0-CH2CH2-D (I-c-2) mukainen yhdiste; (c) saatetaan metyyliamiini tai aminopyridinyyli-amiini reagoimaan kaavan S=C=N-CH2CH2-D (I-c-6) mukaisen 10 yhdisteen kanssa inertissä liuottimessa, jolloin saadaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R4 on metyyliaminotio-karbonyyliamino tai aminopyridinyyliaminotiokarbonyyli-amino; (d) saatetaan isotiosyanaatti, jolla on kaava

15 CH3-N=C=S tai aminopyridinyyli-N=C=S, reagoimaan kaavan NH2CH2CH2-D (I-c-8) mukaisen yhdisteen kanssa inertissä liuottimessa, jolloin saadaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R4 on metyyliaminotiokarbonyyliamino tai aminopyridi-nyyliaminotiokarbonyyliamino; 20 (e) saatetaan reagenssi, jolla on kaava furanyyli- C(=0)-0H (XVI), reagoimaan kaavan H2N-CH2CH2-D (I-c-8) mukaisen yhdisteen kanssa inertissä liuottimessa, haluttaessa sen jälkeen, kun yhdisteen (XVI) OH-ryhmä on muutettu reaktiiviseksi poistuvaksi ryhmäksi, tai saatetaan kaavan 25 (XVI) mukainen yhdiste reagoimaan kaavan (I-c-8) mukaisen yhdisteen kanssa reagenssin läsnäollessa, joka pystyy muodostamaan estereitä tai amideja, jolloin saadaan yhdiste, jolla on kaava furanyyli-C(=0)-NH-CH2CH2-D (l-c-9); (f) saatetaan kaavan L3-CH=CH2 (XVII) mukainen al- 30 keeni, jossa L3 on fenyyli, metoksifenyyli, pyridinyyli tai kaavan (a) - (h) mukainen bisyklinen radikaali, reagoimaan kaavan H-D (I-d) mukaisen yhdisteen kanssa inertissä liuottimessa, jolloin saadaan kaavan L3-CH2-CH2D (I-c-10) mukainen yhdiste; 51 93728 O (g) saatetaan reagenssi, jolla on kaava / \ , reagoimaan kaavan H-D (I-d) mukaisen yhdisteen kanssa inertissä liuottimessa, jolloin saadaan kaavan HOCH2CH2-D 5 (I-c-II) mukainen yhdiste; tai (h) syklodesulfuroidaan yhdiste, jolla on kaava (fV"2 N JL (I-C-13) 10 ^^NH—C—NHCH2CH2-D S alkyylihalogenidilla, metallioksidilla tai metallisuolalla inertissä liuottimessa, jolloin saadaan yhdiste, jolla on kaava

15 H -N (I-c-12) 20 (i) pelkistetään kaavan N2C-CH2-D mukainen yhdiste Raney-nikkelillä alkanolissa, jolloin saadaan kaavan H2N-CH2CH2-D mukainen yhdiste; (j) pelkistetään kaavan H2N-CH2CH2-D mukainen yhdiste CS2:lla inertissä liuottimessa, jolloin saadaan kaa- 25 van S=C»N-CH2CH2-D mukainen yhdiste; (k) alkyloidaan yhdiste, jolla on kaava CH2CH2OH »o -iö kaavan CH3CH2-W mukaisella reagenssilla, jossa W on reak-35 tiivinen poistuva ryhmä, inertissä liuottimessa, jolloin saadaan yhdiste, jolla on kaava 93728 52 CH2CH2OCH2CH3 ‘-"O-CÖ . j a haluttaessa muutetaan kaavan (I) mukainen yhdiste terapeuttisesti aktiiviseksi, ei-toksiseksi happoad-ditiosuolaksi happokäsittelyllä tai happoadditiosuola muu-10 tetaan vapaaksi emäkseksi alkalilla ja/tai valmistetaan yhdisteiden (I) stereokemiallisia isomeerimuotoja.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 3-(2-etoksietyyli)-N-(l-metyyli-4-piperidinyyli ) -3H-imidatso [ 4,5-b] pyridiini- 15 2-amiini.

3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 3-(2-etoksietyyli)-N-[1-[2-(4-metoksifenyyli)etyyli]-4-piperidinyyli]-3H-imid-atso[4,5-b]pyridiini-2-amiini. 53 - ό/28