FI81797C - Foerfarande foer framstaellning av en fem-ledad heterocyklisk ring innehaollande terapeutiskt aktiva n-(bicyklisk heterocyklyl)-4-piperidinaminer. - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av en fem-ledad heterocyklisk ring innehaollande terapeutiskt aktiva n-(bicyklisk heterocyklyl)-4-piperidinaminer. Download PDF

Info

Publication number
FI81797C
FI81797C FI843934A FI843934A FI81797C FI 81797 C FI81797 C FI 81797C FI 843934 A FI843934 A FI 843934A FI 843934 A FI843934 A FI 843934A FI 81797 C FI81797 C FI 81797C
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
formula
parts
methyl
group
alkyl
Prior art date
Application number
FI843934A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI81797B (fi
FI843934A0 (fi
FI843934L (fi
Inventor
Frans Eduard Janssens
Joseph Leo Ghislanus Torremans
Jozef Francis Hens
Offenwert Theophilus There Van
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica Nv filed Critical Janssen Pharmaceutica Nv
Publication of FI843934A0 publication Critical patent/FI843934A0/fi
Publication of FI843934L publication Critical patent/FI843934L/fi
Publication of FI81797B publication Critical patent/FI81797B/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI81797C publication Critical patent/FI81797C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C335/00—Thioureas, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C335/04—Derivatives of thiourea
    • C07C335/06—Derivatives of thiourea having nitrogen atoms of thiourea groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C335/10—Derivatives of thiourea having nitrogen atoms of thiourea groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/89—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/10—Radicals substituted by halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/12—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/30—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

! 81797
Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten viisijäsenisen he-terosyklisen renkaan sisältävien N-(bisyklinen heterosyk-lyyli)-4-piperidiiniamiinien valmistamiseksi 5 US-patenttijulkaisussa 4 219 559 on kuvattu joukko N-heterosyklyyli-4-piperidiiniamiineja, joilla on kaava Γ 9 10 / r2 15 ja jotka ovat käyttökelpoisia antihistamiineja.
Tämän keksinnön mukaisesti valmistetaan yhdisteitä, jotka eroavat näistä tunnetuista yhdisteistä sikä-20 li, että 1-piperidinyyli-substituentin luonne on olennaisesti erilainen ja että keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet ovat paitsi voimakkaasti vaikuttavia histamiini-antagonisteja myös voimakkaasti vaikuttavia seroto-niini-antagonisteja.
25 Keksintö koskee menetelmää uusien N-heterosyklyy-
li-4-piperidiinien valmistamiseksi, joilla on kaava I
’· R R1 /“K L a1 (i)' on L"N V- N ^A2 *2 i-X A3 N \A^Ä 35 ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditio-suolojen ja mahdollisten stereokemiallisten isomeerien 2 81 797 valmistamiseksi, jossa kaavassa A1=A2-A3=A4 on kaksiarvoinen radikaali, jolla on kaava -CH=CH-CH=CH- (a), 5 -N=CH-CH=CH- (b), -CH=N-CH=CH- (c), -CH=CH-N=CH- (d) tai -CH=CH-CH=N- (e), 10 joissa ryhmissä (a) - (e) yksi tai kaksi vetyatomia voi toisistaan riippumatta olla korvattuja halogeenilla, alemmalla alkyylillä tai alemmalla alkoksilla, R on vety tai alempi alkyyli, R1 on vety, alempi alkyyli, Ar1 tai alempi alkyyli, joka on substituoitu Ar^ryhmällä, R2 on 15 vety tai alempi alkyyli, L on radikaali, jolla on kaava <f> 20 radikaali, jolla on kaava
Het-C.H2.-Y-Alk- (g) 25 tai radikaali, jolla on kaava 1
II
X
: - il
Het-C.H2,-Z-C-Y-Alk- (h) 30 joissa s on 0 tai kokonaisluku väliltä 1-6, Alk on alempi alkaanidiyyli, Y on 0, S, NR3 tai suora sidos, X on O, S tai NR4, Z on O, S, NH tai suora sidos ja Het on tiatsolyyli, 4,5-dihydrotiatsolyyli, oksatsolyyli, imid-35 atsolyyli, tetratsolyyli, 1,3,4-tiadiatsolyyli, bents-imidatsolyyli, bentsotiatsolyyli, bentsoksatsolyyli tai 3 81797 indolyyli, jolloin kukin mainituista Het-radikaaleista voi olla substituoitu enintään kahdella substituentilla ryhmästä alempi alkyyli, Ar1, Ar^alempi-alkyyli, amino, (aminoiminometyyli)amino, mono- ja di(alempi alkyyli)ami-5 no, Ar1-amino, nitro ja pyrimidinyyli, R3 on vety, alempi alkyyli, fenyyli-alempi-alkyyli tai radikaali, jolla on kaava -C(1X)-R5, jossa R6 on alempi alkyyli, alempi al-koksi tai (alempi alkyyli)amino, R4 on vety tai alempi alkyyli; sillä edellytyksellä, että kun A1-A2-A31A4 on 10 kaavan (a) tai (b) mukainen kaksiarvoinen radikaali ja L on kaavan (g) mukainen radikaali, jossa s on 0 ja Y on NR3, niin Het on muu kuin lH-bentsimidatsol-2-yyli; ja Ar1 on fenyyli, joka on mahdollisesti substituoitu enintään kolmella substituentilla ryhmästä halogeeni, hydrok-15 si, nitro, syaani, trifluorimetyyli, alempi alkyyli, alempi alkoksi, alempi alkyylitio, merkapto, amino, monoja di(alempi alkyyli)amino, karboksyyli, alempi alkoksi-karbonyyli ja alempi alkyylikarbonyyli? tienyyli, halogeeni tienyyli, furanyyli, alemmalla alkyylillä substi-20 tuoitu furanyyli, pyridinyyli, pyratsinyyli, tiatsolyyli tai imidatsolyyli, joka on mahdollisesti substituoitu alemmalla alkyylillä.
Edellä olevissa määritelmissä halogeeni tarkoittaa fluoria, klooria, bromia tai jodia; "alempi alkyyli" tar-25 koittaa haarautumattomia tai haarautuneita tyydyttyneitä, 1-6 hiiliatomia sisältäviä hiilivetyryhmiä, joista esimerkkejä ovat metyyli, etyyli, 1-metyylietyyli, 1,1-dime-tyylietyyli, propyyli, 2-metyylipropyyli, butyyli, pen-tyyli, heksyyli jne; ja "alempi-alkaanidiyyli" tarkoittaa 30 kaksiarvoisia haarautumattomia tai haarautuneita, 1-6 hiiliatomia sisältäviä alkaanidiyyliryhmiä.
Sellaisiin kaavan (I) mukaisiin yhdisteisiin, joissa Het on heterosykli, jonka substituenttina on mer-kaptoryhmä voi sisältyä keto-enoli-tautomeerisysteemi tai 35 vinylogisysteemi, joten nämä yhdisteet voivat esiintyä keto- tai enoli-muodossa.
4 81797
Edullisia kaavan I mukaisia yhdisteitä ovat sellaiset, joissa L on kaavan g tai h mukainen ryhmä edellä määriteltyä edullisissa yhdisteissä olevaa Het-ryhmää. Erityisen edullisia ovat yhdisteet, joissa L on kaavan g 5 tai h mukainen ryhmä ja het on tiatsolyyli tai imidatso-lyyli.
Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden ja niiden tiettyjen prekursorien ja välituotteiden kaavat esitetään yksinkertaistettuina siten, että ryhmää 10 \— N —A2 15 - N - merkitään seuraavassa symbolilla D.
20 Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä valmistetaan kek sinnön mukaisesti siten, että a) alkyloidaan reaktioinertissä liuottimessa kaavan Q2-D (III) mukainen piperidiini kaavan Het-Q1 (II) mukaisella välituotteella, joissa kaavoissa 25 1) Q2 on vety ja Q1 muodostaa yhdessä Het-ryhmän
kanssa kaavan L-W (Il-a) mukaisen ryhmän, jossa W on sopiva reaktiivinen poistuva ryhmä, kuten halogeeni tai sulfonyylioksi, esimerkiksi metyylisulfonyylioksi tai 4-metyylifenyylisulfonyylioksi, tai 30 2) 01 on kaavan -C„H2.-W' mukainen ryhmä, jossa W
merkitsee samaa kuin edellä määritelty W sillä edellytyksellä, että kun s on 0, W voi olla myös alempialkyyliok-si tai alempialkyylitio, ja Q2 on ryhmä, jolla on kaava 35 hn
II
5 81797 jolloin saadaan yhdiste, jolla on kaava
/~V^-D
Het-CsH2s-N -T
5 '-' (I-a-1) ; tai 3) Q1 on kaavan -C,H2,-W' mukainen ryhmä ja Q2 on kaavan HY'-Alk- mukainen ryhmä, jossa Y' merkitsee samaa kuin edellä määritelty Y sillä edellytyksellä, että Y ei 10 ole suora sidos, jolloin saadaan yhdiste, jolla on kaava
Het-C.H2,-Y'-Alk-D (I-a-2); tai 4) Q1 on kaavan -C,H2.-Z-C(X)-Y'H mukainen ryhmä ja 15 Q2 on kaavan W-Alk- mukainen ryhmä, jolloin saadaan yhdiste, jolla olla kaava
X
II
Het-C.H2.-Z-C-Y'-Alk-D (I-a-4); tai b) kaavan Het-C1H2>-C(X')-OH (IX) mukainen välituo-20 te saatetaan reagoimaan kaavan HY'-Alk-D (VIII) mukaisen piperidiinin kanssa sopivassa reaktioinertissä liuotti-messa haluttaessa kaavan (VIII) mukaisen yhdisteen 0H-ryhmän muuttamisen jälkeen sopivaksi poistuvaksi ryhmäksi, tai haluttaessa kaavan (IX) mukainen yhdiste saate-25 taan reagoimaan kaavan (VIII) mukaisen yhdisteen kanssa yhdessä amideja tai estereitä muodostamaan pystyvän rea-genssin kanssa, jolloin saadaan yhdiste, jolla on kaava
Het-C,H2,-C (X' ) - Y' - Aik (I -c); tai 30 c) syklisoidaan imidiamidi-johdannainen, jolla on kaava alempi-alkyyli-0 . N-R7
C — CH-NH-C-K-D
35 alempi-alkyyli-0 ^ R9 R8 (XI) 6 81797 reaktioinertissä liuottimessa ja haluttaessa sopivan hapon läsnä ollessa, jolloin saadaan yhdiste, jolla on kaava R7
5 v^'D
RijLll jossa R7, R8 ja R9 ovat toisistaan riippumatta imidatsoli-10 renkaan mahdollisia substituentteja tai d) syklodesulfuroidaan tioamidijohdannainen, jolla on kaava NH-R1^0 15 R1- ζ/ \\—NH-C-K-D (XII) , sopivalla alkyylihalogenidilla, metallioksidilla tai me-tallisuolalla reaktioinertissä liuottimessa, jolloin saa-20 daan yhdiste, jolla on kaava R10
y\/Nv^K-D
Rll-EjLJ »-«.
25 V^ jossa R10 ja Ru ovat toisistaan riippumatta lH-bentsimi-datsol-2-yylirenkaan mahdollisia substituentteja, tai e) kondensoidaan kaavan NC-K-D (XIV) mukainen sya-30 nidi kaavan R12-C(0)-CH(0H)-R13 (XIII) mukaisen reagenssin kanssa reaktioinertissä liuottimessa ja haluttaessa sopivan emäksen läsnä ollessa, jolloin saadaan yhdiste, jolla on kaava R13 n
35 R nv/°\-K-D
: 121 il w
R1*—I-N
li 7 81797 jossa R12 ja R13 ovat toisistaan riippumatta oksatsoliren-kaan mahdollisia substituentteja tai f) kondensoidaan kaavan H2N-C(S)-K-D (XVI) mukainen tioamidijohdannainen kaavan R14-C(0)-CH(W)-R15 (XV) 5 mukaisen reagenssin kanssa reaktioinertissä liuottimessa ja haluttaessa sopivan emäksen läsnä ollessa, jolloin saadaan yhdiste, jolla on kaava
/S K-D
10 14Y V
r14—I-n jossa R14 ja R15 ovat toisistaan riippumatta tiatsoliren-kaan mahdollisia substituentteja tai 15 g) kondensoidaan kaavan W-CH(R17)-C(0)-K-D (XVIII) mukainen ketoni kaavan R16-C(S)-NH2 (XVII) mukaisen tioamidi johdannaisen kanssa reaktioinertissä liuottimessa ja haluttaessa sopivan emäksen läsnä ollessa, jolloin saadaan yhdiste, jolla on kaava 20 '“vV17 TXo jossa R16 ja R17 ovat toisistaan riippumatta tiatsolirenk-25 aan mahdollisia substituentteja tai h) kondensoidaan kaavan (XVIII) mukainen ketoni kaavan Rie-N=C=S (XIX) mukaisen isotiosyanaatin kanssa ammoniakin tai ammoniumsuolan läsnä ollessa reaktioinertissä liuottimessa ja haluttaessa sopivan emäksen läsnä 30 ollessa, jolloin saadaan yhdiste, jolla on kaava R18-NHn^-Sn^r17 T i| (I“j)
N-J—K-D
35 jossa R17 ja R18 ovat toisistaan riippumatta tiatsoliren-kaan mahdollisia substituentteja tai 8 81 797 i) kondensoidaan kaavan S=C=N-Alk-D (VI-a) mukainen isotiosyanaatti kaavan W-CH(R19)-CH(R20)-NH2 (XX) mukaisen reagenssin kanssa reaktioinertissä liuottimessa ja haluttaessa sopivan emäksen läsnä ollessa, jolloin saa-5 daan yhdiste, jolla on kaava
r1Z^S \ _NH-Alk-D
T l| (I-k),
10 r20^-N
jossa R19 ja R20 ovat toisistaan riippumatta 4,5-dihydro-tiatsolirenkaan mahdollisia substituentteja, 15 jolloin D tarkoittaa radikaalia, jolla on kaava n__ R1 -ί N— N —A<> A2 \_/ r2 Il I 3 K N-d 4 20 ja K on kaksiarvoinen radikaali, jolla on kaava V 25 -csH2s-N^~y ti·* -C.H2.-Y-Alk- (j); tai
30 X
a -C,H2,-Z-C-Y-Alk- (k); ja haluttaessa muutetaan saatu kaavan (I) mukainen yhdiste terapeuttisesti aktiiviseksi, myrkyttömäksi happoaddi-35 tiosuolaksi käsittelemällä sopivalla hapolla tai päinvastoin happoadditiosuola muutetaan vapaaksi emäkseksi aika-
II
9 81797 lilla ja/tal valmistetaan kaavan (I) mukaisen yhdisteen stereokemlalliset 1someer imuodot.
Kun W kaavassa (Il-a) on sopiva reaktlokykyinen poistuva ryhmä, halogeeni, se on esim. kloori, bromi tai 5 jodi.
Menetelmävaihtoehdon a) alkylointireaktlot suoritetaan inertissä orgaanisessa liuottimessa, joista esimerkkeinä mainittakoon aromaattiset hiilivedyt, esim. bentseeni, metyylibentseeni, dimetyylibentseenl ym., 10 alemmat alkanolit, esim. metanoli, etanoli, 1-butanoli ym., ketonit, esim. 2-propanoni, 4-metyyli-2-pentanoni ym., eetterit, esim. 1,4-dioksaanl, 1,1'-oksibisetaani, tetrahydrofuraani ym., Ν,Ν-dimetyyliformamidi (DMF), N,N-dimetyyliasetamidi (DMA), nitrobentseeni, l-metyyli-2-15 pyrrolidinoni, dimetyylisulfoksidi (DMSO) ym. Reaktiossa vapautuneen hapon sitomiseen voidaan käyttää sopivaa emästä, kuten alkalimetallikarbonaattia tai -vetykarbo-naattia, natriumhydridiä tai orgaanista emästä, kuten N,N-dietyylietaaniamiinia tai N-(l-metyylietyyli)-2-pro-20 paaniamiinia. Joissakin tapauksissa on edullista lisätä jodidisuolaa, edullisesti alkalimetallijodidia. Jonkin verran korotettu lämpötila saattaa nopeuttaa reaktiota.
Reaktio kaavan (Vili) ja kaavan (IX) mukaisen yhdisteen kesken (menetelmävaihtoehto b) suoritetaan yleen-25 sä alalla tunnetuilla esteröinti- tai amidointimenetel- millä. Esimerkiksi karboksyylihappo voidaan muuttaa reaktiiviseksi johdannaiseksi, kuten karboksyylihappoanhyd-riksi tai -halogenidiksi, joka sitten saatetaan reagoimaan kaavan (VIII) mukaisen yhdisteen kanssa; tai kaavan 30 (Vili) ja kaavan (IX) mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan reagenssin kanssa, joka pystyy muodostamaan amideja tai estereitä, esim. disykloheksyylikarbodi-imidin, 2-kloori-l-metyylipyridiniumjodidin tms. kanssa. Nämä reaktiot suoritetaan tavallisesti sopivassa liuottimessa, 35 joista esimerkkejä ovat eetterit, esim. tetrahydrofuraa-ni, halogenoidut hiilivedyt, esim. dikloorimetään!, tri- 10 81 797 kloorimetaani tai polaariset aproottiset liuottimet, kuten N,N-dimetyyliformamidi. Saattaa olla edullista käyttää reaktiossa mukana emästä, kuten N,N-dietyylietanamii-nia.
5 Menetelmävaihtoehdon c) syklisointireaktio voidaan sopivasti suorittaa liuottimessa sopivan hapon, kuten kloorivety-, bromivety-, rikki- tai fosforihapon läsnä ollessa. Korotettu lämpötila saattaa nopeuttaa reaktiota.
Syklodesulfurointireaktio menetelmävaihtoehdossa 10 d) voidaan suorittaa saattamalla kaavan (XII) mukainen yhdiste reagoimaan sopivan alkyylihalogenidin, edullisesti jodimetaanin kanssa sopivassa reaktioinertissä orgaanisessa liuottimessa, esim. alemmassa alkanolissa, kuten metanolissa, etanolissa, 2-propanolissa tms. Syklodesul-15 furointi voidaan myös suorittaa saattamalla kaavan (XII) mukainen yhdiste reagoimaan alalla tunnetulla tavalla sopivan metallioksidin tai suolan kanssa sopivassa liuottimessa. Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä voidaan esimerkiksi valmistaa helposti saattamalla kaavan (XII) mukainen yh-20 diste reagoimaan sopivan Hg(II)- tai Pb(II)oksidin tai -suolan kanssa, kuten esimerkiksi HgO:n, HgCl2:n, Hg(0Ac)2:n, PbO:n tai Pb(0Ac)2:n kanssa. Joissakin tapauksissa reaktioseokseen lisätään sopivasti vielä pieni määrä rikkiä. Myös metaanidi-imiinejä, erityisesti N,N'-25 metaanitetrayylibis(sykloheksaaniamiinia) voidaan käyttää syklodesulfurointiaineena.
Kaavojen (XIII) ja (XIV) mukaisten yhdisteiden välinen reaktio menetelmävaihtoehdossa e) voidaan suorittaa sopivassa liuottimessa tai liuotinseoksessa sopivan emäk-30 sen, kuten alkalimetalli- tai maa-alkalimetallihydroksi- din, -karbonaatin, -vetykarbonaatin ym. läsnä ollessa, esim. natriumhydroksidin, natriumkarbonaatin, kaliumvety-karbonaatin läsnä ollessa. Sopivia liuottimia tai liuo-tinseoksia ovat esimerkiksi vesi, tetrahydrofuraani- N,N-35 dimetyyliformamidi, Ν,Ν-dimetyyliasetamidi, 2-propanoni jne. ja näiden seokset.
Il 11 81797
Yhdisteen (XV) ja (XVI) välinen ja yhdisteen (XVII) ja (XVIII) väliset syklisointireaktio (menetelmä-vaihtoehdot f) ja g)] voidaan sopivasti suorittaa reak-tloinertissä orgaanisessa lluottimessa; sopivia liuotti-5 mia ovat esimerkiksi aromaattiset hiilivedyt, esim. bent-seeni ja metyylibentseeni, alifaattiset tai alisykllset hiilivedyt, kuten heksaani ja sykloheksaani, alemmat al-kanolit, esim. metanoli ja etanoli, ketonit, esim. 2-pro-panoni ja 4-metyyli-2-pentanoni, eetterit, esim. 1,4-di-10 oksaani, 1,1'-oksibisetaani ja tetrahydrofuraani, haloge-noidut hiilivedyt, esim. trikloorimetaani ym., ja N,N-di-metyyliformamidi (DMF), N,N-dimetyyllasetamidi (DMA) ym. Reaktion kuluessa vapautuvan hapon sitomiseen voidaan käyttää sopivaa emästä, kuten esimerkiksi alkallmetalli-15 karbonaattia tai -vetykarbonaattia, natriumhydridiä tai orgaanista emästä, kuten N,N-dietyylietaaniamiinia tai N-(l-metyylietyyli)-2-propaaniamiinia. Joissakin tapauksissa on edullista lisätä jodidisuolaa, edullisesti alkali-metalli jodidia. Jonkin verran korotettu lämpötila saattaa 20 nopeuttaa reaktiota.
Yhdisteiden (XIX) ja (XVIII) välinen syklisointireaktio [menetelmävaihtoehto h)] voidaan sopivasti suorittaa samoissa reaktio-olosuhteissa, joita yhdisteiden (I-h) ja (I-i) valmistuksessa käytettiin, edellyttäen, 25 että reaktioseokseen lisätään ammoniakkia tai ammonium- suolaa, esim. ammoniumkloridia.
Menetelmävaihtoehdon i) kondensaatioreaktio suoritetaan sopivasti samoissa reaktio-olosuhteissa, joita yhdisteiden (I-h) tai (I-i) valmistuksessa käytettiin.
30 Kaavan (I) mukaiset yhdisteet ovat luonteeltaan emäksisiä, joten ne voidaan muuttaa terapeuttisesti aktiivisiksi myrkyttömiksi happoadditlosuoloiksi käsittele-. . mällä sopivilla hapoilla, joista esimerkkejä ovat etikka- happo, propaanihappo, hydroksietikkahappo, 2-hydroksipro-35 paanihappo, 2-oksopropaanihappo, etaanidikarboksyylihap- po, butaanidikarboksyylihappo, (Z)-2-buteenidikarboksyy- 81797 12 lihappo, (E)-2-buteenidikarboksyylihappo, 2-hydroksibu-taanidikarboksyyllhappo, 2,3-dihydroksibutaanidikarbok-syylihappo, 2-hydroksi-l,2,3-propaanitrlkarboksyylihappo, metaanisulfonihappo, etaanisulfonlhappo, bentseenisulfo- 5 nihappo, 4-metyylibentseenisulfonihappo, sykloheksaani- sulfamiinihappo, 2-hydroksibentsoehappo, 4-amino-2-hyd- roksibentsoehappo ja muut senkaltaiset hapot. Päinvastoin happomuoto voidaan muuttaa vapaaksi emäsmuodoksi käsittelemällä alkalilla.
10 Jotkut edellä olevissa valmistuksissa käytetyistä välituotteista ja lähtöaineista ovat tunnettuja yhdisteitä ja toiset ovat uusia. Niitä voidaan valmistaa alalla tunnetuilla menetelmillä tai analogisesti sellaisten kanssa. Seuraavassa kuvataan useita tällaisia valmistus-15 menetelmiä.
Kaavan (III) mukaisia välituotteita, joissa Q2 on vety (III-a), voidaan sopivasti valmistaa tioureajohdannaisesta, jonka kaava on 20 R1 f S"V^2 /"Λ ·· I J^3 (XXII) P-N N-C-NH-k^^ R2 25 jossa P on sopiva suojaryhmä, kuten esimerkiksi alempi-alkyylioksikarbonyyli, Ar2-CH2-0-C0-, Ar2-CH2- ym., saman-30 kaltaisella syklodesulfurointireaktiolla kuin edellä kuvattiin kaavan (I) mukaisen yhdisteen valmistuksessa kaavan (XII) mukaisesta yhdisteestä ja sen jälkeen poistamalla suojaryhmä saadusta kaavan P-D (XXIII) mukaisesta välituotteesta. Suojaryhmä P voidaan poistaa yhdisteestä 35 (XXIII) alalla tunnetuilla menetelmillä, kuten esimerkik-
II
13 81 797 si alkalisella tai happamella hydrolyysillä vesipitoisessa väliaineessa.
Menetelmävaihtoehdon a) kohdissa 2), 3) ja 4) määriteltyjä kaavan (III) mukaisia välituotteita voidaan 5 valmistaa vastaavasta kaavan (Ill-a) mukaisesta välituotteesta saattamalla tämä reagoimaan sopivan reagenssin kanssa noudattaen alalla tunnettuja N-alkylointimenetel-miä. Esimerkiksi sellaisia kaavan (III) mukaisia välituotteita, joissa Q2 on ryhmä H2N-CH2-Alk' -, voidaan valio mistaa saattamalla kaavan (Ill-a) mukainen yhdiste reagoimaan kaavan (XXIV) mukaisen nitriilin kanssa tunnetulla N-alkylointimenetelmällä ja muuttamalla sen jälkeen saatu kaavan (XXV) mukainen nitriili vastaavaksi amiiniksi (III-b-1) alalla tunnetulla tavalla, jota käytetään 15 amiinin pelkistämiseen nitriiliksl, esim. katalyyttisesti hydraamalla.
(Ill-a) + NC-Alk’-W N-alkylointi NC-Alk’-D (XXV) (XXIV) 20 nitriili amiiniksi -» H2N-CH2-Alk'D (III-b-1) pelkistysreaktio 25 Kaavoissa (XXIV), (XXV) ja (III-b-1) alk' tarkoittaa samaa kuin Alk, jossa on kuitenkin yksi metyleeniryhmä vähemmän .
Sellaisia kaavan (III) mukaisia välituotteita, joissa Q2 on Alk-NH2 voidaan valmistaa saattamalla kaavan 30 (XXVI) mukainen reagenssi reagoimaan kaavan (Ill-a) mukaisen yhdisteen kanssa tunnetulla N-alkylolntimenetel-mällä ja sen jälkeen muuttamalla saatu välituote (XXVII) vapaaksi amiiniksi suojaryhmän poistoon käytetyllä tunnetulla tavalla.
! 35 14 81 797 P-NH-Alk-W + H-D N-alkylointi.
-> (XXVI) (Ill-a) P-NH-Alk-D suojaryhmän poisto H2N-Alk-D 5 (XXVII) (III-b-2)
Sellaisia kaavan (III) mukaisia välituotteita, joissa Q2 on ryhmä HY'-CH2-CH2- (III-b-3), voidaan myös valmistaa saattamalla kaavan (Ill-a) mukainen yhdiste 10 reagoimaan kaavan (XXVIII) mukaisen reagenssin kanssa sekoittamalla ja haluttaessa kuumentamalla reagensseja yhdessä sopivassa liuottimessa.
(Ill-a) + CH2 -CH2 - HY’-CH2-CH2-D (III-b-3) 15 \y/ (XXVIII)
Kaavan (III-b-2) mukaisia välituotteita voidaan valmistaa myös vastaavasta karbonyyli-hapetetusta muodos-20 ta saattamalla karbonyyli-hapetettu muoto reagoimaan hyd-roksyyliamiinin kanssa ja pelkistämällä saatu oksiimi alalla tunnetulla tavalla, esim. katalyyttisesti hydraa-malla tai muulla pelkistysmenetelmällä.
Välituotteet, joissa R1 ja/tai R2 ja/tai R3 ja/tai 25 R4 on vety, voidaan näissä reaktioissa muuttaa vastaaviksi välituotteiksi, joissa R1 ja/tai R2 ja/tai R3 ja/tai R4 ei ole vety, alalla tunnetuilla N-alkylointi-, N-asyloin-ti- tai pelkistävillä N-alkylointimenetelmillä.
Kaavan (XXII) mukaisia välituotteita ja sellaisia 30 kaavan (XXII) mukaisia välituotteita, joissa R2 on vety (ΧΙΙ-a), voidaan valmistaa saattamalla kaavan (XXIX-a) tai (XXIX-b) mukainen piperidiini reagoimaan kaavan (XXX-a) tai (XXX-b) mukaisen aromaattisen reagenssin kanssa.
35 is 81797 f ^-«γ^λ2 ? R1:royAiA2 P~N\_^"N-OS + H2n1^I3 _>
5 S
(XXIX-a) (XXX-a) (XXII-a) /-k * -Ύ 3 ρ~*^ + s-c-nJ^ 4^a _^ (xxii)
10 R
(XXIX-b) (XXX-b)
Kaavan (XI) mukaisia välituotteita, joissa K on kaavan i mukainen ryhmä, jossa s on 0, kaavan j mukainen ryhmä, 15 jossa s = 0 ja Y ei ole suora sidos tai kaavan k mukainen ryhmä, jossa s = 0 ja Z ei ole suora sidos, jota ryhmää K merkitään K' ja joita välituotteita merkitään kaavalla (Xl-a), voidaan valmistaa saattamalla kaavan (Ill-b) mukai- 2 nen piperidiini, ;jossa Q on ryhmä -ΚΉ, jota piperidiiniä 20 merkitään kaavalla (III-b-4), reagoimaan kaavan (XXXI) mukaisen välituotteen kanssa.
N-R7 alempi-alkyyli-O·^ |) C—CH-NH-C-V + HK'-D (III-b-4) alempi-alkyyli-O^ I9 *8 ” 1 ^
25 R R
(XXXI)
Vt II—J»7
• - alempi-alkyyli-O ^ jj K
C—CH-C- K' -D (XI-a) /Ια Ia alempi-alkyyli-O ' r rb 30 ” jossa V on sopiva lähtevä ryhmä, esimerkiksi alempi-alkyyli- . . tio, alempi-alkyylioksi, halogeeni tms.
*·· Kaavan XXXI mukaisia välituotteita voidaan valmistaa 35 sinänsä tunnetulla tavalla, esimerkiksi, kun V on alempi- « ie 81797 alkyylitio, alkyloimalla sopiva tiourea-johdannainen sopivalla alkyylihalogenidilla.
Sellaisia kaavan (XII) mukaisia välituotteita, joissa K on -NH-Alk-, joita välituotteita merkitään kaavalla 5 (ΧΙΙ-a), voidaan sopivasti valmistaa saattamalla sopiva kaavan (XXXII) mukainen aryylijohdannainen reagoimaan sellaisen kaavan (VI) mukaisen välituotteen kanssa, jossa X' on S (Vl-a).
10 NH-R10 10 / F1’1* s
R11 v - y-NH2 + S=C=N-Alk-D R1!—^^-NH-C-NH-Alk-D
(XXXII) (Vl-a) (XH-a) 15
Kaavan (XIV) mukaisia välituotteita voidaan valmistaa N-alkyloimalla kaavan (Ill-a) mukainen välituote kaavan NC-K-W mukaisella nitriilillä alalla tunnetuilla N-alkyloin-timenetelmillä.
20 Lisäksi sellaisia kaavan (XIV) mukaisia välituotteita, joissa K kaavan -NH-Alk- mukainen ryhmä, joita välituotteita merkitään kaavalla (XlV-a), voidaan valmistaa myös saattamalla kaavan (XXXIII) mukainen syaanihalogenidi reagoimaan sel-• ' laisen kaavan (Ill-b) mukaisen välituotteen kanssa, jossa ' : 25 Q3a on kaavan ^N-Alk- mukainen ryhmä, jota välituotetta mer- :* kitään kaavalla (III-b-2) .
Hal-CH + H2N-Alk-D _NC-NH2-Alk-D (XlV-a) 30 (XXXIII) (III-b-2) ;; Sellaisia kaavan (XVI) mukaisia välituotteita, joissa ’ [ K on kaavan -NH-Alk- mukainen ryhmä, voidaan valmispa myös saattamalla kaavan (Vl-a) mukainen välituote reagoimaan am- 35 moniakin tai ammoniumsuolan, esim. ammoniumkloridin tms. kanssa sopivan liuottimen läsnä ollessa.
Il 17 81 797
Sellaisia kaavan (XVIII) mukaisia välituotteita, joissa W on halogeeniatomi, joita välituotteita merkitään kaavalla (XVIII-a), voidaan valmistaa halogenoimalla välituote (XXXIV), joka voidaan valmistaa N-alkyloimalla kaavan 5 (Ill-a) mukainen yhdiste reagenssilla, jonka kaava on r17-ch2-co-k-w.
17 S P
R17-CH2-C-K-D halogenointi R17-CH-C-K-D (XVIII-a) 10 (XXXIV) hai
Kaavan (XXI) mukaisia välituotteita voidaan valmistaa N-asyloimalla välituote (Ill-a) sopivalla kaavan Het-CsH2s“Y“Alk'-CO-W mukaisella reagenssilla.
15 Kaavasta (I) voidaan havaita, että keksinnön mukaiset yhdisteet voivat sisältää useita asymmetrisiä hiiliatomeja. Jokainen näistä kiraalikeskuksista voi olla R- tai S-konfi-guraatiossa, jolloin merkintää R- ja S-konfiguraatio käytetään noudattaen sääntöjä, jotka R.S. Cahn, C. Ingold ja 20 V. Prelog, Angew. Chem., Int. Ed. (eng.) 5, 385, 511 (1966), . ovat esittäneet.
;·; Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden puhtaita stereoke- miallisia isomeerimuotoja voidaan valmistaa soveltamalla alalla tunnettuja menetelmiä. Diastereoisomeerit voidaan V 25 erottaa fysikaalisin erotusmenetelmin, kuten selektiivisel-lä kiteytyksellä tai kromatografisilla menetelmillä, esim. vastavirtajakaantumistekniikalla ja enantiomeerit voidaan erottaa toisistaan selektiivisesti kiteyttämällä niiden optisesti aktiivisten happojen kanssa muodostamia diastereo-30 meerisiä suoloja.
Puhtaita stereokemiallisia isomeerimuotoja voidaan !! myös saada käyttämällä lähtöaineina vastaavia puhtaita ste- ,. reokemiallisia isomeerimuotoja, sillä edellytyksellä, että reaktio tapahtuu stereospesifisesti.
35 On selvää, että cis- ja trans-diastereomeeriset rase- maatit voidaan edelleen jakaa optisiksi isomeereikseen, is 81797 cis( + )-, cis(-)-, trans ( + )- ja trans (-)-muodoiksi noudattamalla alalla tunnettuja menetelmiä.
Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden stereokemialliset isomeerimuodot kuuluvat luonnollisesti kaikki keksinnön suo-5 japiiriin.
Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä rajoittamatta keksinnön suojapiiriä. Jollei muuta mainita, niin kaikki osat tarkoittavat paino-osia.
Esimerkit 1 0 A) Välituotteiden valmistus
Esimerkki 1 1H-bentsimidatsoli-2-amiinin (41,3 osaa) kuumennettuun (60°C) liuokseen N,N-dimetyyliformamidissa (DMF) (162 osaa) lisättiin sekoittaen 40 minuutin kuluessa annoksittain 12 15 osaa 60-%:ista natriumhydrididispersiota. Lisäyksen päätyttyä sekoittamista jatkettiin 60°C:ssa 30 minuuttia. Seoksen jäähdyttyä 40°C:seen siihen lisättiin tipoittain 25 minuutin kuluessa 1-(kloorimetyyli)-3-fluoribentseenin (50 osaa) liuos DMF:n (9 osaa) ja metyylibentseenin (36 osaa) seoksessa. Li-20 säyksen päätyttyä sekoitettiin 1,5 tuntia 50-65°C:ssa. Reak-tioseos jäähdytettiin ja laimennettiin vedellä. Kiinteä tuote suodatettiin ja kiteytettiin 2,2'-oksibispropaanin, tetra-hydrofuraanin ja metanolin seoksesta. Tuote suodatettiin ja kiteytettiin uudelleen metyylibentseenistä, jolloin saatiin 25 34,8 osaa 1-/3 (3-fluorifenyyli)metyyli_7-1H-bentsimidatsoli-2- ;; amiinia, sp. 188,1°C (1).
Samalla tavalla valmistettiin: 2-kloori-1-(4-fluorifenyylimetyyli)-1H-bentsimidatsoli (2).
Esimerkki 2 30 1 - /(3-f luorif enyy li) metyyli„7-1H-bentsimidatsoli-2- amiinin (20 osaa), metyylibentseenin (495 osaa) ja 4-metyyli-;; bentseenisulfonihapon (1 osa) seosta sekoitettiin ja keitet tiin palautusjäähdyttäen typpikehässä 1,5 tuntia käyttäen vedenerotinta. Sitten lisättiin tipoittain etyyli-4-okso-1-35 piperidiinikarboksylaatin (15,4 osaa) liuos 45 osassa metyy-libentseeniä ja sekoittamista palautusjäähdytyslämpötilassa
II
19 81 797 jatkettiin 23 tuntia. Seos jäähdytettiin, suodatettiin ja suodos haihdutettiin, öljymäiseen jäännökseen lisättiin 120 osaa metanolia. Seos jäähdytettiin 3°C:seen ja siihen lisättiin annoksittain 3,04 osaa natriumboorihydridiä. Lisäyk-5 sen päätyttyä seosta sekoitettiin 2,15 tuntia 18°C:ssa ja 65,40 tuntia huoneen lämpötilassa. Seos laimennettiin vedellä ja tuote uutettiin trikloorimetaanilla. Uute kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin 17,2 osaa (60 %) etyyli-4-//'1-/"(3-fluorifenyyli)metyyli./-1H-bentsimid-10 atsol-1-yyli/amino7-1-piperidiinikarboksylaattia, sp.
183,6°C (3).
Esimerkki 3
Natriumhydroksidin (4 osaa) jäähdytettyyn liuokseen 60 osassa vettä lisättiin sekoittaen alle 10°C:ssa peräk-15 käin 7,9 osaa hiilidisulfidia ja 17,2 osaa etyyli-4-amino-1-piperidiinikarboksylaattia. Sekoittamista samassa lämpötilassa jatkettiin 30 minuuttia. Sitten seokseen lisättiin tipoittaan 10,9 osaa etyylikarbonokloridaattia (eksoterminen reaktio: lämpötila kohoaa noin 35°C:seen). Lisäyksen päätyt-20 tyä sekoittamista jatkettiin kaksi tuntia 60°C:ssa. Reak-. tioseos jäähdytettiin ja tuote uutettiin metyylibentseenil- I" lä. Uute kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin 22 osaa (100 %) etyyli-4-isotiosyanato-1-piperidiinikarboksylaattia (4) .
25 Esimerkki 4 4-kloori-3-nitropyridiinin (90 osaa) , 4-fluoribentsee-nimetaaniamiinin (71 osaa), natriumkarbonaatin (63 osaa) ja Ν,Ν-dimetyyliasetamidin (DMA) (900 osaa) seosta sekoitettiin tunnin ajan 50°C:ssa. Seokseen lisättiin vettä ja tuote uu-30 tettiin 4-metyyli-4-pentanolilla. Uute kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin asetonitriilistä. ym Tuote suodatettiin ja kuivattiin, jolloin saatiin 106 osaa . . (75 %) N-/’(4-fluorifenyyli)metyyli7-3-nitro-4-pyridiiniamii- nia, sp. 136,8°C (5).
/· 35 Samalla tavalla valmistettiin seuraavat yhdisteet: 20 81 797 N3-/(4-fluorifenyyli)metyyli/-2,3-pyridiinidiamiini (6), N-/"(4-f luor if enyyli) metyyli./-4-nitro-3-pyridiiniamiini, 1- oksidi (7), N-(2-nitrofenyyli)-2-furaanimetaaniamiini, sp. 85,6°C (8), 5 N-(3-nitro-2-pyridinyyli)-2-pyridiinimetaaniamiini, sp.
113,6°C (9), 2- nitro-N-(2-tienyylimetyyli)bentseeniamiini (10), 3- nitro-N-(2-tienyylimetyyli)-2-pyridiiniamiini, sp. 100°C (11), 4- fluori-N-(4-metoksi-2-nitrofenyyli)bentseenimetaaniamiini 10 (12), 4-fluori-N-(4-metyyli-2-nitrofenyyli)bentseenimetaaniamiini, sp. 99,9°C (13), 2,6-difluori-N-(2-nitrofenyyli)bentseenimetaaniamiini (14) ja 4-fluori-N-(5-metoksi-2-nitrofenyyli)bentseenimetaaniamiini 15 (15).
Esimerkki 5 N-/"(4-f luorif enyyli) me tyyli_7-4-ni tro-3-pyr idiiniamii-ni-1-oksidin (8,7 osaa) jäähdytettyyn liuokseen (0°C) 150 osassa trikloorimetaania lisättiin sekoittaen tipoittain 20 fosforitrikloridin (10,2 osaa) liuos 75 osassa trikloorimetaania. Lisäyksen päätyttyä seoksen annettiin lämmetä huo-neen lämpötilaan ja sekoittamista jatkettiin vielä tunnin ajan palautusjäähdytyslämpötilassa. Reaktioseos jäähdytettiin ja liuotin haihdutettiin. Jäännöstä sekoitettiin tri-25 kloorimetaanissa. Tuote suodatettiin ja kuivattiin, jolloin saatiin yhdeksän osaa N-/”(4-f luorif enyyli) metyyli-7-4-nitro- 3-pyridiiniamiini-monohydrokloridia (16).
Esimerkki 6 3-nitro-N-(2-tienyylimetyyli)-2-pyridiiniamiinin 30 (125 osaa) ja ammoniakilla kyllästetyn metanolin (560 osaa) seosta hydrattiin normaalipaineessa huoneen lämpötilassa !! 5-%:isen Pt/C-katalysaattorin (10 osaa) läsnä ollessa. Kun . laskettu vetymäärä oli sitoutunut, katalysaattori suodatet tiin ja suodos haihdutettiin. Jäännöstä sekoitettiin yön 35 yli 1,1'-oksibisetaanissa. Tuote suodatettiin ja kuivattiin vakuumissa 40°C:ssa, jolloin saatiin 77 osaa (70,8 %)
II
21 81797
N2-(2-tienyylimetyyli)-2,3-pyridiinidiamiinia, sp. 92,1°C
(17) .
Samalla tavalla valmistettiin: N4-Λ4-fluorifenyyli)metyyliy-3,4-pyridiinidiamiini, sp.
5 163,7°C (18), N-(2-furanyylimetyyli)-1,2-bentseenidiamiini (19),
O
N /*(4-fluorifenyyli)metyyli7~3,4-pyridiinidiamiini-monohydro-kloridi, sp. 208,9°C (20),
N2-(2-pyridiinimetyyli)-2,3-pyridiinidiamiini, sp. 134,9°C
10 (21), 2 N -(2-furanyylimetyyli)-2,3-pyridiinidiamiini (22), N1-(2-tienyylimetyyli)-1,2-bentseenidiamiini (23), N1-/"(4-f luorifenyyli) metyyliJ-4-metoksi-1 ,2-bentseenidiamiini (24) , 15 - /"(4-f luorifenyyli) metyyli_7-4-metyyli-1 ,2-bentseenidiamiini (25) , “{{2,6-difluorifenyyli)metyylij-1,2-bentseenidiamiini (26), 2 N -Z"(4-fluorifenyyl)metyylö^-4-metoksi-1,2-bentseenidiamiini (27).
20 Esimerkki 7
Etyyli-4-isotiosyanato-1-piperidiinikarboksylaatin ·"· 2 --- (54 osaa), N -(2-furanyylimetyyli)-2,3-pyridiinidiamiinin .· (48 osaa) ja tetrahydrofuraanin (450 osaa) seosta sekoitet- : : tiin ja kuumennettiin palautusjäähdyttäen yön yli. Reaktio- 25 seos haihdutettiin ja jäännös kiteytettiin 2-propanonin ja *:· 2,2 '-oksibispropaanin seoksesta. Tuote suodatettiin ja kui- vattiin, jolloin saatiin 76 osaa (75 %) etyyli-4-/^/2-/( 2-furanyylimetyyli)amino.7-3-pyridinyyli-7aminotioksometyyli7-aminoJ^-1-piperidiinikarboksylaattia, sp. 132,7°C (28) .
30 Noudattamalla samaa menetelmää ja käyttämällä siinä ekvivalenttisia määriä sopivia lähtöaineita valmistettiin "* seuraavat yhdisteet: 22 81 797 CH -CH -θ4->ΓΛ( f,
J * \_/ NH-C-NH-R
5
Nro R2_a Sp. °C
29 2-/(2-furanyylimetyyli) amino/fenyyli 30 3-//(4-f luorif enyyli) metyyli/amino/-2-pyridinyyli 10 31 4-//(4-f luorif enyyli) metyyli/amino/-3- pyridinyyli 166 32 3-//(4-f luorif enyyli) metyyli/amino/-4-pyridinyyli 33 2-/(2-pyridinyylimetyyli)amino/-3-pyridinyyli 15 34 2-/(2-tienyylimetyyli)amino/fenyyli 35 2-/(2-tienyylimetyyli) amino/-3-pyridinyyli 36 2-//(4-metoksifenyyli)metyyliJ’amino/fenyyli 37 2-//(4-f luorif enyyli) metyy li/amino/-5-me tyy-lifenyyli 20 38 2-//(2,6-difluorifenyyli)metyyli/amino/fenyyli 39 2-//( 4-fluorifenyyli) metyylij,amino_7'-4-metok-sifenyyli 40 2-//(4-fluorifenyyli)metyyli/aminq/-5-metok-sifenyyli 25 Esimerkki 8
Etyyli-4-//(2-aminofenyyli)aminotioksometyyli/amino/-: : 1-piperidiinikarboksylaatin (28) osaa, jodimetaanin (112 osaa) ja etanolin (240 osaa) seosta sekoitettiin ja keitettiin palautusjäähdyttäen kahdeksan tuntia. Reaktioseos haih-30 dutettiin ja jäännös laimennettiin vedellä, tehtiin alkali-seksi ammoniumhydroksidilla ja tuote uutettiin dikloorime-taanilla. Uute kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin 2-propanolin ja 2,2'-oksibispropaanin seoksesta. Tuote suodatettiin ja kuivattiin, jolloin saatiin 35 seitsemän osaa (28 %) etyyli-4-(1H-bentsimidatsol-2-yyliami-no)-1-piperidiinikarboksylaattia (41).
Il 23 81 797
Esimerkki 9
Etyyli-4-// /2-/( 2-furanyylimetyyli)amino/-3-pyridi-nyyli/aminotioksometyyliJraminq/-1-piperidiinikarboksylaatin (74 osaa), merkuri(II)oksidin (96 osaa), rikin (0,1 osaa) ja 5 etanolin (800 osaa) seosta sekoitettiin ja kuumennettiin palautus jäähdyttäen kolme tuntia. Reaktioseos suodatettiin Hyflolla ja suodos haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin aseto-nitriilistä, jolloin saatiin 52,5 osaa (79 %) etyyli-4-//3-(2-furanyylimetyyli) -3H-imidatso/4,5-b/pyridin-2-yyli/amino,7-10 1-piperidiinikarboksylaattia, sp. 149,2°C (42).
Samalla tavalla valmistettiin seuraavat yhdisteet:
8 /~"\H
Nro R2“a Sp. °C
43 1-/(4-fluorifenyyli)metyyli/-1H-imidatso- /4,5-b/pyridin-2-yyli 212,5 20 44 1-(2-furanyylimetyyli)-1H-bentsimidatsol-2- . yyli 135,8 45 1 -/(4-f luorifenyyli) metyyli/-1H-imidatso-/4,5-b/pyridin-2-yyli* 46 3-/(4-fluorifenyyli)metyyliJ-3H-imidatso- 25 /4,5-c-7pyridin-2-yyli* 168,6 .'f' 47 3-(2-pyridinyylimetyyli)-3H-imidatso- : : /4,5-b/pyridin-2-yyli 141,3 48 1 -(2-tienyylimetyyli)-1H-bentsimidatsol-2-yyli 142,7 49 3-(2-tienyylimetyyli)-3H-imidatso/4,5-b/- 30 pyridin-2-yyli 50 1-/(4-metoksifenyyli)metyyli/-!H-bentsimidatsol- : 2-yyli 157,1 51 1 -/(4-fluorifenyyli) metyyli_/-5-metyyli-1H- bentsimidatsol-2-yyli 202,0 35 52 1-/(2,6-difluorifenyyli)metyyliy-1H-bents- imidatsol-2-yyli 140,0 24 81 797
Nro R2-a Sp. °c 53 1 -/"(4-f luorifenyyli) metyyli/-6-metoksi-1H-bentsimidatsol-2-yyli 54 1 -/"(4-f luorifenyyli) metyyli/-5-metoksi-1H- 5 bentsimidatsol-2-yyli * : dihydrokloridi. monohydraatti-suola Esimerkki 10
Etyyli-4-(1H-bentsimidatsol-2-yyliamino)-1-piperidii-nikarboksylaatin (57,5 osaa), 2-(kloorimetyyli)pyridiini-10 hydrokloridin (33 osaa), natriumkarbonaatin (43 osaa), ka-liumjodidin (0,1 osaa) ja DMF:n (630 osaa) seosta sekoitettiin ja kuumennettiin 70°:ssa yän yli. Reaktioseos jäähdytettiin ja kaadettiin veteen. Tuote uutettiin 4-metyyli-2-pentanolilla. Uute kuivattiin, suodatettiin ja haihdutet-15 tiin. Jäännös puhdistettiin kromatografoimalla silikageeli-kolonnissa käyttäen eluenttina trikloorimetaanin ja metano-lin seosta (96:4 tilavuusosia). Puhtaat fraktiot koottiin ja eluentti haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin 4-metyyli-2-pentanonista, jolloin saatiin 30 osaa (40 %) etyyli-4-/"/’1-20 Z”(2-pyridinyyli) metyyli_7-1 H-bentsimidatsol-2-yyliJ7aminoJr-1 -piperidiinikarboksylaattia, sp. 161,5°C (55).
I Samalla menetelmällä ja käyttäen ekvivalenttisia mää riä sopivia lähtöaineita valmistettiin myös seuraavat. yhdisteet : / 25 n / \? fV*1"*
CH-CH-O-C-N X I
30
II
81797 25
Nro R1'2 r2 Sp. °C
56 (3-pyridinyyli) H 191,4 57 (4-tiatsolyyli) H 156,2 58 (4-fluorifenyyli) CH3
5 59 (3,4-dimetyylifenyyli) H
60 (3-kloorifenyyli) H
61 (2-metyylifenyyli) H
62 (3-metyylifenyyli) H
63 (2-jodifenyyli) H
10 64 (2-bromi-4-fluorifenyyli) H
65 (4-fluorifenyyli) H 180,8
Esimerkki 11
Etyyli-4-/yi-/"(2-pyridinyyli)metyyli_7-lH-bentsimidat-sol-2-yyli.7amino.7-1 -piperidiinikarboksylaatin (30 osaa) ja 15 48-%:isen HBr-vesiliuoksen (300 osaa) seosta sekoitettiin ja kuumennettiin kolme tuntia 80°C:ssa. Seos haihdutettiin ja jäännös kiteytettiin metanolista, jolloin saatiin 41 osaa (93,2 %) N-(4-piperidinyyli)-1-/-(2-pyridinyyli)metyyli/-1H-bentsimidatsoli-2-amiini-trihydrobromidia, sp. 295,9°C (66). 20 Samalla menetelmällä ja käyttäen ekvivalenttisia mää riä sopivia lähtöaineita valmistettiin myös seuraavat yhdis-teet: V 25
N ^aV
26 8 1 7 9 7
Nro a A^=A^-a^=A^ emäs tai Sp. °C
suola 67 3-fluorifenyyli CH=CH-CH=CH emäs 218,4 68 3-pyridinyyli CH=CH-CH=CH 3HBr +260 5 69 4-fluorifenyyli CH=CH-CH=N 2HBr +300,6 70 4-fluorifenyyli CH=CH-N=CH 2HBr 279,4 71 2-pyridinyyli N=CH-CH=CH 3HBr 265,5 72 4-fluorifenyyli CH=N-CH=CH 2HBr.H20 291,6 73 3-tiatsolyyli CR=CH-CH=CH 2HBr.H20 223,5 10 74 3-kloorifenyyli CH=CH-CH=CH 2HBr 262,2 75 2-metyylifenyyli CH=CH-CH=CH 2HBr 76 3-metyylifenyyli CH=CH-CH=CH 2HBr 77 2-bromi-4-fluori- CH=CH-CH=CH 2HBr fenyyli 15 78 2-jodifenyyli CH=CH-CH=CH 2HBr.H20 265,2 79 4-fluorifenyyli CH=CH-CH=CH 2HBr 290,2 80 2,6-difluorifenyyli CH=CH-CH=CH 2HBr 295,5
Esimerkki 12
Etyyli“3-/Y3- (2-furanyylimetyyli) -3H-imidatso/'4,5-b7~ 20 pyridin-2-yyli/amino./-1-piperidiinikarboksylaatin (50 osaa), kaliumhydroksidin (50 osaa), 2-propanolin (400 osaa) ja ve-*:· den (20 tippaa) seosta sekoitettiin ja keitettiin palautus- jäähdyttäen viisi tuntia. Reaktioseos haihdutettiin ja jään-nökseen lisättiin vettä. Tuote uutettiin kaksi kertaa 4-me-25 tyyli-2-pentanonilla. Yhdistetyt uutteet kuivattiin, suoda tettiin ja haihdutettiin. Kiinteää jäännöstä sekoitettiin 1,1’-oksibisetaanissa. Tuote suodatettiin ja kuivattiin, jolloin saatiin 34 osaa (85 %) 3-(2-furanyylimetyyli)-N-(4-piperidinyyli)-3H-imidatso/4,5-b7pyridiini-2-amiinia, sp. 30 150,9°C (81).
Samalla menetelmällä käyttäen ekvivalenttisia määriä sopivia lähtöaineita valmistettiin myös seuraavat yhdisteet: : 1-(2-furanyylimetyyli)-N-(1-piperidinyyli)-1H-bentsimidatso- li-2-amiini, sp. 211,0°C (82), 35 n-(4-piperidinyyli)-1-(2-tienyylimetyyli)-1H-bentsimidatso- ^ li-2-amiini (83),
II
27 8 1 7 9 7 N-(4-piperidinyyli)-3-(2-tienyylimetyyli)-3H-imidatso/4,5-b/-pyridiini-2-amiini, sp. 189,6 - 193,5°C (84), 1 -/"(4-metoksifenyyli) metyyli/-N- (4-piperidinyyli) -1H-bents-imidatsoli-2-amiini, sp. 178,1°C (85), 5 1-/”(4-fluorifenyyli)metyyli/-N-metyyli-N- (4-piperidinyyli) -1H-bentsimidatsoli-2-amiini-dihydrokloridimonohydraatti, sp. 222,2°C (86), 1 - /‘(4-f luorifenyyli) metyyli/-5-metoksi-N- (4-piperidinyyli) -1H-bentsimidatsoli-2-amiini (87), 10 i-/(4-fluorifenyyli)metyyli7-6-metoksi-N-(4-piperidinyyli)-1H-bentsimidatsoli-2-amiini (88) ja 1- /'(4-fluorifenyyli) metyyli7-5-metyyli-N- (4-piperidinyyli) -1H-bentsimidatsoli-2-amiini (89).
Esimerkki 13 15 4-klooributaaninitriilin (11 osaa), 1 -(4-fluorifenyy- limetyyli)-N-(4-piperidinyyli)-1H-bentsimidatsoli-2-amiini-dihydrobromidin (48,5 osaa), natriumkarbonaatin (30 osaa) ja DMF:n (270 osaa) seosta sekoitettiin ja kuumennettiin yön yli 70°C:ssa. Reaktioseos kaadettiin veteen ja tuote uutet-20 tiin trikloorimetaanilla. Uute kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin kaksi kertaa 4-metyyli- 2- pentanonin ja 2,2 '-oksibispropaanin seoksesta, jolloin saatiin 2,2 osaa (80 %) 4-/7Ί-f(4-£luorifenyyli)metyyli/-1H-bent simidat sol-2-yylVcunino/-1-piper idiinibutaaninitriiliä, .·. 25 sp. 130,5°C (90) .
Samalla tavalla valmistettiin myös seuraavat yhdisteet: 28 81 797 CH -R1”a /—\ 1 2 1 NC-(CH.) N Vn—τΓΝνΥ^Αί=Α2 n V-/ IΠΙ II , k3
R N-\AV
1 2 j 4 I emäs tai SP·
4ro n r2 Rl“a A =A -A *A suola “C
5 91 1 j H 4-fluorifenyyli -N=CH-CH-CH- - 183,7 92 1 j H 2-pyridinyyli -CH=CH-CH=CH- - 152,6 93 1 H 4-f luorifenyyli -CH=CH-CH=*CH- - . 176,7
5( ja 6)-F
10 94 1 j H 3-pyridinyyli -CH=CH-CH=CH- 1/2 H^O 204,5 95 1 H 4-fluorifenyyli -CH=CH-CH=N- 1/2 H20 173,9 96 1 H 2-furanyyli -CH=CH-CH=CH-- 194,4 97 1 H 4-fluorifenyyli -CH«CH-N=CH- H20 188,5 98 1 H 2-pyridinyyli -N=CH-CH=»CH- - 170,0 15 99 1 H 2-furanyyli -N~CH-CH=CH- - 157,0 100 1 H 2-tienyyli -CH*CH-CH»CH-- 191,7 101 1 H 4-fluorifenyyli -CH=N-CH*CH- - • 102 4 H 4-fluorifenyyli -CH«CH-CH=CH-- 144,0 103 1 H 2-tienyyli -N=CH-CH=CH- - 157,8 20 104 2 H 4-f luorifenyyli -N<=CH-CH=CH- - 199,8 105 1 H H -CH=CH-CH=CH-- 212,3 106 1 H fenyyli -CH=CH-CH=CH . 130,4 j' 107 1 H 4-metyylifenyyli -CH=CH-CH=CH- - 155,2 108 1 H 4-kloorifenyyli -CH=CH-CH=CH-- 180,4 25 109 1 H 4-metoksifenyyli -CH=CH-CH=CH-- 169,9 110 1 CH3 4-f luorifenyyli -CH=CH-CH=CH-- 157,4 111 1 H 3,4-dimetoksifenyyli -CH=CH-CH=CH- - 165,0 112 1 H 3-kloorifenyyli -CH=»CH-CH=CH-- 113 1 H 2-raetyylifenyyli -CH=CH-CH=CH-- 180,5 20 114 1 H 3-metyylifenyyli -CH=CH-CH=CH- - 115 1 H 2-f luorifenyyli -CH=CH-CH=CH-- 179,3
II
29 81 797 -,, I / em3s tai Sp.
Nro n R R1_a A »A2-A3-A4 , *c suola 116 1 H 4-fluorifenyyli -CH»CH-CH=CH- - 203,0 5-metyyli 5 117 1 H 2,6-difluorifenyyli -CH*CH-CH*CH- - 197,4 118 1 H 4-fluorifenyyli -CH-CH-CH-CH- - 174,8 5- metoksi 119 1 H 4-fluorifenyyli -CH-CH-CH-CH- - 222,0 6- metoksi 10 120 1 H 3-fluorifenyyli -CH«CH-CH“CH— - 195,5
Samalla tavalla valmistettiin myös seuraavat yhdisteet:
15 ^H2"rW
L'-(CH ) -/ 2 “ UT X_XJ en4s
20 Nro L’ n R1“a Sp. °C
121 asetyyli 1 4-fluorifenyyli 122 etoksikarbonyyliamino 2 4-tiatsolyyli 123 etoksikarbonyyliamino 2 2-bromi-4-fluo- rifenyyli 25 124 etoksikarbonyyliamino 2 2-jodifenyyli 125 etoksikarbonyyliamino 2 4-nitrofenyyli
Samalla tavalla valmistettiin myös seuraavat yhdisteet: (cis+trans)-4-//1 -f( 4-fluorifenyyli)metyyli/-1H-bentsimidat-; sol-2-yyli7amino_7-3-metyyli-1-piperidiiniasetonitriili, sp.
; 30 150,1°C (126), 4-/"( 1H-bentsimidatsol-2-yyli) amino_/-1 -piperidiiniasetonit-riili, sp. 226°C (127) ja 4-/( 1-fenyyli-1H-bentsimidatsol-2-yyli) amino./-1-piperidiini-asetonitriili (128).
30 81 797
Esimerkki 14 3-furaanikarboksyylihapon (3,14 osaa), Ν,Ν-dietyyli-etaaniamiinin (6 osaa) ja dikloorimetaanin (390 osaa) seokseen lisättiin sekoittaen 7,2 osaa 2-kloori-1-metyylipyri-5 diniumjodidia. 10 minuutin sekoittamisen jälkeen huoneen lämpötilassa lisättiin seitsemän osaa 4-/*( 1 H-bentsimidatsol- 2-yyli)amino7_1-piperidiiniasetonitriiliä ja sekoittamista jatkettiin huoneen lämpötilassa tunnin ajan. Reaktioseos pestiin vedellä. Orgaaninen faasi kuivattiin, suodatettiin 10 ja haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin asetonitriilistä, jolloin saatiin seitsemän osaa (74 %) 4-/ΤΊ-(3-furanyyli-karbonyyli) -1 H-bentsimidatsol-2-yyli7amino./-1 -piperidiini-asetonitriiliä (129).
180 osaan tetrahydrofuraania lisättiin varovasti 15 typpikehässä 2,4 osaa litiumaluminiumhydridiä. Sitten lisättiin tipoittain 4-/7Ί-(3-furanyylikarbonyyli)-1H-bentsimid-atsol-2-yyliw7amino_7~1-piperidiiniasetonitriilin (7 osaa) tetrahydrofuraaniliuos, jolloin lämpötila kohosi 50°C:seen. Lisäyksen päätyttyä sekoittamista jatkettiin palautusjäähdy-20 tyslämpötilassa yön yli. Reaktioseos jäähdytettiin jäähau-:'· teessä ja hajotettiin lisäämällä peräkkäin kolme osaa vettä, yhdeksän osaa 15-%:ista NaOH-liuosta ja yhdeksän osaa vettä. Seos suodatettiin Hyflolla ja suodos haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin suodattamalla silikageelipatsaan lävitse käyt-25 täen eluenttina trikloorimetaanin ja ammoniakilla kyllästetyn metanolin seosta (80:20 tilavuusosia). Puhtaat fraktiot koottiin ja eluentti haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin asetonitriilistä, jolloin saatiin 3,6 osaa (69,5 %) Ν-/Ί-(2-aminoetyyli)-4-piperidinyyli/-1H-bentsimidatsoli-2-amii-30 nia, sp. 99,8°C (130) .
Esimerkki 15
Litiumaluminiumhydridin (2,5 osaa) ja tetrahydrofu-raanin (225 osaa) seokseen lisättiin sekoittaen typpikehässä tipoittain 4-/7Ί -(2-tienyylimetyyli)-1H-bentsimidatsol-2-35 yyli/aminoy-1-piperidiiniasetonitriilin (13 osaa) tetra-: hydrofuraaniliuos. Lisäyksen päätyttyä sekoittamista si 81797 jatkettiin palautusjäähdytyslämpötilassa kolme tuntia. Reak-tioseos jäähdytettiin jäähauteessa ja hajotettiin lisäämällä peräkkäin 2,5 osaa vettä, 7,5 osaa 15-%:ista NaOH-liuosta ja 7,5 osaa vettä. Seos suodatettiin Hyflolla ja suodos haih-5 dutettiin. Jäännös kiteytettiin asetonitriilistä, jolloin saatiin 9,5 osaa (72 %) N-/"1 - (2-aminoetyyli)-4-piperidinyy-li7~1-(2-tienyylimetyyli)-1H-bentsimidatsoli-2-amiinia, sp. 137,1°C (131).
Noudattamalla samaa menetelmää ja käyttämällä ekvi-10 valenttisia määriä sopivia lähtöaineita valmistettiin seuraa-va yhdiste: Ν-/Ί-(2-aminoetyyli)-4-piperidinyyli7-3-(2-tienyylimetyyli)-SH-imidatso^,5-b.7pyridiini-2-amiini, sp. 138,5°C (132).
Esimerkki 16 1 5 4-/7Ί -/"(4-f luorifenyyli )metyyli_7-1 H-imidatso^ ,5-b7- pyridin-2-yyli/amino.7-1 -piperidiiniasetonitriilin (12 osaa) ja ammoniakilla kyllästetyn metanolin (200 osaa) seosta hyd-rattiin normaalipaineessa huoneen lämpötilassa Raney-nikke-lin (2 osaa) läsnä ollessa. Lasketun vetymäärän sitouduttua 20 suodos haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin asetonitriilistä, jolloin saatiin 10 osaa (78 %) N-^1-(2-aminoetyyli)-4-piperi-dinyyli./-1 -/(4-f luorifenyyli) metyyli7-1H-imidatso/4,5-b/-pyridiini-2-amiini-monohydraattia, sp. 116,9°C (133).
Noudattamalla samaa menetelmää ja käyttämällä ekvi-25 valenttisia määriä sopivia lähtöaineita valmistettiin seu-raavat yhdisteet: CH -R1’4 /—\ * 2 i 2 2 n \_/ «ali J 13
R N-.4 A
30 -1- emäs Sp.
Nro n R2 R1’4 A1«A2-A3-A4 tai __________suola__ 134 4 H 4-f luorifenyyli -CH=*CH-CH“CH- - 135 2 H 4-fluorifenyyli -N»CH-CH~CH- - 174,5 35 136 2 H 2-pyridinyyli -CH=>CH-CH=CH- - 145,1 137 2 H 4-fluorifenyyli -CH-CH-CH=CH- - 171,0
5(and 6)-F
138 2 H 3-pyridinyyli -CH»CH-CH»CH- - 150,7 139 2 H 2-furanyyli -CH»CH-CH*CH- - 153,1 140 2 H 4-fluorifenyyli -CH»CH-N»CH- HjO 185,0 81797 32 - η j · - emäs
Nro n R2 Rl_a A^A^-A^A* ta\ suola 141 2 H 2-pyr idinyyli -N=»CH-CH=CH- - 151,1 5 142* 2 H 2-furanyyli -N=CH-CH«CH- HO 182,0 143 2 H 4-fluorifenyyli -CH=N-CH=CH- 144 5 H 4-fluorifenyyli -CH=CH-CH=CH- - 172,9 145 3 H 4-fluorifenyyli -N-CH-CH«CH- - 167,8 146 2 H H -CH=CH-CH»CH- - 199,0 10 I47 2 H fenyyli -CH=CH-CH*CH- - 131,6 148 2 H 4-kloorifenyyli _CH=CH-CH“CH~ - 143,4 149* 2 H 4-metyylifenyyli -CH=CH-CH-CH- - 260,1 150 2 H 4-metoksifenyyli -CH=*CH-CH“CH- - 129,8 151 2 CH^ 4-f luorifenyyli 1 ”CH=CH-CH=!CH- - — 15 ^2 2 H 3,4-dimetyylifenyyli -CH=CH-CH=CH- - “ 153 2 H 3-kloorifenyyli —CH“CH-CH=CH— - · 154 2 H 2-metyylifenyyli -CH=CH-CH”CH- 155 2 H 3-metyylifenyyli -CH»CH-CH*CH- ~ “ 156 2 H 2-fluorifenyyli -CH=CH-CH=CH- - ~ 20 157 2 H 3-f luorifenyyli -CH«CH-CH=CH- - 144,7 158 2 H 4-f luorifenyyli -CH-CH-CH=CH- - 155,7 5- metyyli 159 2 H 2,6-difluorifenyyli -CH=CH-CH=CH- - 160 2 H 4-f luorifenyyli -CH«CH-CH=»CH- - 25 5-metoksi 161 2 H 4-fluorifenyyli -CH=CH-CH=CH- - 6- metoksi *: (E)-2-buteenidikarboksylaatti(1:3)-suola 30 Samalla tavalla valmistettiin myös seuraavat yhdis teet: (cis+trans) -N-/"1- (2-aminoetyyli) -3-metyyli-4-piperidinyyli7-1 -/"(4-f luor ifenyyli) metyyli/-1H-bentsimidatsoli-2-amiini, sp. 132,2°C (162) ja 35 Ν-/Ί -(2-aminoetyyli)-4-piperidinyyli7-1-fenyyli-1H-bents-imidatsoli-2-amiini (163).
Il 81797
Esimerkki 17
Etyyli-/2-/4-[[λ -/(2-bromi-4-f luorifenyyli)metyyli/-lH-bentsimidatsol-2-yyli</amino/-1 -piperidinyyli/etyyli/kar-bamaatin (33 osaa) ja 48-%risen bromivetyhappovesiliuoksen 5 (750 osaa) seosta sekoitettiin 80°C:ssa yön yli. Reaktioseos haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin etanolista. Tuote suodatettiin ja kuivattiin, jolloin saatiin 22,5 osaa (65 %) N-/1-(2-aminoetyyli) -4-piperidinyyli/-1-/(2-bromi-4-fluorifenyy-li)metyyli/-1H-bentsimidatsoli-2-amiini-trihydrobromidimono-10 hydraattia, sp. 224,7°C (164).
Samalla tavalla valmistettiin seuraavat yhdisteet: N-/1 -/"(4-f luorifenyyli)metyyliJ7-lH-bentsimidatsol-2-yyli7“ /1,4 '-bipiperidiini,7-4-amiini (165) , N-/1 - (2-aminoetyyli) -4-piperidinyyliJr-1 - (4-tiatsolyylimetyy-15 li)-1H-bentsimidatsoli-2-amiini-trihydrobromidi (166), N-/1 - (2-aminoetyyli) -4-piperidinyyli7~1 -/(2-jodifenyyli) -metyyliJ-1H-bentsimidatsoli-2-amiini-trihydrobromidimono-hydraatti, sp. 261,5°C (167), N-/1- (2-aminoetyyli) -4-piperidinyyli/-1 -/(4-aminofenyyli) -20 metyyli/-lH-bentsimidatsoli-2-amiini-trihydrobromidi (168) ja . N-/1 - (2-aminoetyyli) -4-piperidinyyli/-1 -/(4-nitrofenyyli)me- tyyliy-1H-bentsimidatsoli-2-amiini-trihydrobromidi (169).
Esimerkki 18
Etyy11-/2-/4-//1 -/(4-nitrofenyyli)metyyli/-1H-bents-25 imidatsol-2-yyliyamino./-1 -piperidinyyli/etyyli/karbamaatin " (24 osaa), 4-%:isen tiofeenin metanoliliuoksen (1 osa) ja 2-metoksietanolin (250 osaa) seosta hydrattiin normaalipaineessa 50°C:ssa 10-%:isen Pd/C-katalysaattorin (3 osaa) läsnä ollessa. Kun laskettu vetymäärä oli sitoutunut, kataly-30 saattori suodatettiin ja suodos haihdutettiin, jolloin jäännöksenä saatiin 22,5 osaa (100 %) etyyli-/2-/4-//1-/(4-aminofenyyli)metyyli/-1H-bentsimidatsol-2-yyli/amino/-1-pi-peridinyyli/etyyli/karbamaattia (170).
34 81 797
Esimerkki 19
Liuokseen (2 osaa), jossa oli kaksi osaa tiofeenia 40 osassa etanolia, lisättiin 15 osaa etyyli-4-okso-1-pipe-ridiinikarboksylaattia, 25 osaa 1-(4—fluorifenyylimetyyli)-5 N-(4-piperidinyyli)-1H-bentsimidatsoli-2-amiinia ja 200 osaa metanolia. Seosta hydrattiin normaalipaineessa huoneen lämpötilassa 5-%risen Pt/C-katalysaattorin (5 osaa) läsnä ollessa. Kun laskettu vetymäärä oli sitoutunut, katalysaattori suodatettiin ja suodos haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin 10 kromatografoimalla silikageelikolonnissa käyttäen eluenttina trikloorimetaanin ja metanolin seosta (90:10, tilavuusosia). Puhtaat fraktiot koottiin ja eluentti haihdutettiin. Jäännös muutettiin hydrokloridisuolaksi 2-propanolin ja 2-propanonin seoksessa. Suola suodatettiin ja kuivattiin, jolloin saatiin 15 13,6 osaa etyyli-4-/’1 - (4—f luorifenyylimetyyli) -1H-bentsimid- atsol-2-yyliaminq7/1,4-dipiperidiini7~1'-karboksylaatti-di-hydrokloridimonohydraattia, sp. 260°C (171).
Samalla tavalla valmistettiin seuraava yhdiste: 1 ~f( 4-f luorif enyyli)metyyli/-N-/"1 ' -fenyylimetyyli) -[λ , 3' -20 bipiperidiiniJ-4-yyli7“1H-bentsimidatsoli-2-amiini, sp.
174,6°C (172).
Esimerkki 20
Hiilidisulfidin (12,6 osaa), N,N'-metaanitetrayyli-bis/sykloheksaaniamiinir\7 (5,2 osaa) ja tetrahydrofuraanin 25 (45 osaa) jäähdytettyyn (-10°C) seokseen lisättiin samalla sekoittaen tipoittain Ν-/Ί “ (2-aminoetyyli)-4-piperidinyyli_7-1-(2-furanyylimetyyli)-1H-bentsimidatsoli-2-amiinin (8,5 osaa) liuos 45 osassa tetrahydrofuraania. Lisäyksen päätyttyä sekoittamista jatkettiin huoneen lämpötilassa yön yli.
30 Reaktioseos haihdutettiin ja jäännös puhdistettiin kromatografoimalla silikageelikolonnissa käyttäen eluenttina tri-kloorimetaania. Puhtaat fraktiot koottiin ja eluentti haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin asetonitriilistä, jolloin saatiin 6,7 osaa 1 -(2-furanyylimetyyli)-Ν-/Ί-(2-isotiosya-35 natoetyyli) -4-pipcridinyyli7~1H-bentsimidatsoli-2-ami.inia (173).
Il 35 81797
Esimerkki 21 1 luorifenyyli)metyyli/-N-/'1 -[2-(metyyli (fenyy- limetyyli) amino) etyyli7-4-piperidinyyli,7-1H-bentsimidatsoli- 2-amiinin 0,4 osaa) ja metanoli (120 osaa) seosta hydrat-5 tiin normaalipaineessa huoneen lämpötilassa 10-%:isen Pd/C-katalysaattorin (2 osaa) läsnä ollessa. Kun laskettu vety-määrä oli sitoutunut, katalysaattori suodatettiin ja suodos haihdutettiin. Jäännös muutettiin hydrokloridisuolaksi 2-pro-panolissa. Suola suodatettiin ja kuivattiin, jolloin saatiin 10 6,3 osaa (64 %) 1 ~7(4-fluorifenyyli)metyyli7-N-/'1 -/2- (metyy- liamino)etyyli7~4-piperidinyyli7-1H-bentsimidatsoli-2-amiini-trihydrokloridimonohydraattia, sp. 232,4°C (174).
Samalla tavalla valmistettiin seuraavat yhdisteet: 1 —/"(4 —f luorifenyvli) metyyli7-N-7l -[1-/metyyli (fenyylimetyy-15 li)amino/etyyli7“4-piperidinyyli7-1H-bentsimidatsoli-2-amii-ni (175) ja N-7( 1 ,3 1 -dipiperidin) -4-yyli_7-1 -/(4-f luorifenyyli)metyyli7_ lH-bentsimidatsoli-2-amiini (176).
Esimerkki 22 20 1-74-771 -/(4-f luorifenyyli)metyyli7-1H-bentsimidat- sol-2-yyli7aminq7-1-piperidinyyli7“2-propanonin (5,7 osaa), hydroksyyliamiinihydrokloridin (2,1 osaa), pyridiinin (20 osaa), etanolin (10 osaa) ja veden (12,5 osaa) seosta sekoitettiin kolme tuntia 65°C:ssa. Reaktioseos kaadettiin veteen 25 ja tehtiin alkaliseksi natriumhydroksidilla. Tuote suodatettiin ja kuivattiin, jolloin saatiin 5,5 osaa (93 %) 1-74-771~7(4-fluorifenyyli)metyyli7-1H-bentsimidatsol-2-yyli7-amino7-1-piperidinyyli7“2-propanonioksiimia, sp. 202°C (177).
30 1 -74-77l“7(4-fluorifenyyli)metyyli7“1H-bentsimidat- sol-2-yyli7amino7-1-piperidinyyli7-2-propanonioksiimin (4 osaa) ja ammoniakilla kyllästetyn metanolin (120 osaa) seosta hydrattiin normaalipaineessa huoneen lämpötilassa Raney-nikkelikatalysaattorin (2 osaa) läsnä ollessa. Kun : 35 laskettu vetymäärä oli sitoutunut, katalysaattori suodatet- ’ tiin ja suodos haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin 36 81 797 asetonitriilistä, jolloin saatiin 1,3 osaa (34 %) N-/1-(2-aminopropyyli) -4-piperidinyyli/-1 -/(4-fluorifenyyli)metyyli/-! H-bentsimidatsoli-2-amiinia, sp. 178,3°C (178).
Esimerkki 23 5 3-buten-2-onin (2,1 osaa), 1-/(4-fluorifenyyli)metyy-
Ii7-N-(4-piperidinyyli)-1H-bentsimidatsoli-2-amiinin (9,7 osaa) ja etanolin (120 osaa) seosta sekoitettiin palautus-jäähdytyslämpötilassa kolme tuntia. Reaktioseos haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin kromatografoimalla silikageeli-10 kolonnissa käyttäen eluenttina trikloorimetaanin ja metano-lin seosta (95:5, tilavuusosia). Puhtaat fraktiot koottiin ja eluentti haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin 2-propanonin ja 2,2'-oksibispropaanin seoksesta, jolloin saatiin viisi osaa (42 %) 4-/4-//1 -/{4-f luorifenyyli) metyyli/-1 H-bents-15 imidatsol-2-yyli/amino7-1-piperidinyyli/-2-butanonia, sp. 131,3°C (179).
Samalla tavalla valmistettiin seuraava yhdiste: 1 -/4-//1 -/(4-f luorif enyyli) metyyli/-1H-bentsimidatsoli-2-yyli/amino.7-1-piperidinyyli/-3-pentanoni-dihydrobromidi, 20 sp. 202,8°C (180).
Esimerkki 24 1 -(2-furanyylimetyyli)-N-(4-piperidinyyli)-1H-bents-imidatsoli-2-amiinin (6 osaa) ja metanolin (40 osaa) sekoitettuun seokseen johdettiin tunnin ajan kaasumaista oksiraa-25 nia. Sekoittamista jatkettiin huoneen lämpötilassa kolme - tuntia. Reaktioseos haihdutettiin ja öljymäinen jäännös muu tettiin (E)-2-buteenidikarboksylaattisuolaksi etanolissa ja 2-propanonissa. Suola suodatettiin ja kuivattiin, jolloin saatiin 6,5 osaa 4-//1 -(2-furanyylimetyyli)-1H-bentsimidat-30 sol-2-yyli/amino/-1-piperidiinietanoli-(E)-2-buteenidikarb-; oksylaattia(2:3)monohydraattia, sp. 183,2°C (181).
Samalla tavalla valmistettiin seuraava yhdiste: 4-//1 - /(4-f luorif enyyli) me tyyli/-1 H-bent s imidat soi-2-yy li/-amino_7-1-piperidiinietanoli, sp. 138,7°C (182).
Il 37 81 797
Esimerkki 25 1-[4 -//1 -/(4-fluorifenyy1i)metyy1iJ-1H-bentsimidat-sol-2-yyli/amino7-1-piperidinyyli/-3-pentanoni-dihydrobro-midin (37,5 osaa) ja etikkahapon (500 osaa) seokseen lisät-5 tiin sekoittaen bromivetyhapon jääetikkahappoliuos. Sitten lisättiin hitaasti tipoittain 10,5 osaa bromia. Lisäyksen päätyttyä reaktioseos haihdutettiin ja jäännös suspendoitiin 2-propanoniin. Tuote suodatettiin ja kuivattiin, jolloin saatiin 37,5 osaa (89 %) 4-bromi-1-/4-//1-/(4-fluorifenyyli) -10 metyyli_7-1H-bentsimidatsol-2-yyli7amino_7-1 -piperidinyyliJ-3-pentanoni-dihydrobromidia (183).
Samalla tavalla valmistettiin seuraava yhdiste: 1-bromi-4-/4-/71-/(4-fluorifenyyli)metyyli/-1H-bentsimidat-sol-2-yyli7araino/-1-piperidinyyli7-2-butanoni-dihydrobromi-15 di (184).
Esimerkki 26 1-(2-furanyylimetyyli)-N-/1 -(2-isotiosyanatoetyyli)- 4-piperidinyyli7-1H-bentsimidatsoli-2-amiinin (6,7 osaa) ja tetrahydrofuraanin (45 osaa) seokseen johdettiin kaksi tun-20 tia ammoniakkikaasua samalla sekoittaen. Sekoittamista jatkettiin tunnin ajan huoneen lämpötilassa. Reaktioseos haih-dutettiin ja öljymäinen jäännös kiteytettiin asetonitrii-listä, jolloin saatiin 6,2 osaa Ν-/2-/4-/7Ί-(2-furanyylime-tyyli) -1H-bentsimidatsol-2-yylj^/aminoj-l-piperidinyyli/etyy-25 li/tioureaa, sp. 194,3°C (185).
Noudattamalla samaa menetelmää ja käyttämällä siinä ekvivalenttisia määriä sopivia lähtöaineita valmistettiin seuraava yhdiste: ^/2-/4-//1 -/(4-f luorif enyy li) metyyli/-1 H-bentsimidatsol-2-30 yyli7amino7-1-piperidinyyli^etyyli7tiourea, sp. 186,1°C (186) .
38 81 797
Esimerkki 27
Syaanibromidin (5,3 osaa), vedettömän natriumkarbonaatin (10,6 osaa) ja tetrahydrofuraanin (45 osaa) seokseen tiputettiin sekoittaen Ν-/Ί - (2-aminoetyyli) -4-piperidinyyli_7~ 5 1 —/"(4 — f luor if enyy li) metyyli/-1 H-bentsimidat soli-2-amiinin (18,35 osaa) tetrahydrofuraaniliuos lämpötilavälillä -10°C --20°C. Lisäyksen päätyttyä sekoittamista jatkettiin kaksi tuntia -10°C:ssa. Seos lämmitettiin 0°C:seen, suodatettiin ja suodos haihdutettiin, jolloin saatiin 19 osaa (100 %) 10 /2-/'4-/'/'1-/'(4-fluorifenyyli)metyyli7-1H-bentsimidatsol-2-yyli7amino./-1 -piperidinyyli/etyyli/syanamidia (187) .
Esimerkki 28 1-isotiosyanato-2,2-dimetoksietaanin (4,8 osaa), 4- fluoribentseenimetaaniamiinin (4,2 osaa) ja tetrahydrofu-15 raanin (90 osaa) seosta sekoitettiin yön yli. Reaktioseos haihdutettiin, jolloin saatiin 8,9 osaa (99 %) N-(2,2-di-metoksietyyli)-N 1-/"(4-f luorifenyyli)metyylij'tioureaa (188) .
Samalla tavalla valmistettiin seuraavat yhdisteet: N-(2,2-dimetoksietyyli)-N'-metyylitiourea (189) ja 20 N-(2,2-dimetoksietyyli)-N'-(1-metyylietyyli)tiourea (190). Esimerkki 29 j- N-(2,2-dimetoksietyyli)-N'-metyylitiourean (7,1 osaa), jodimetaanin (8,5 osaa) ja 2-propanonin (80 osaa) seosta sekoitettiin yön yli. Reaktioseos haihdutettiin, jolloin saa-25 tiin 12,8 osaa (99 %) metyyli-N-(2,2-dimetoksietyyli)-N'-; metyylikarbamimidotioaatti-monohydrojodidia (191).
; Samalla tavalla valmistettiin seuraavat yhdisteet: metyyli-N-(2,2'-dimetoksietyyli)karbamimidotioaatti-mono-hydrokloridi (192), 30 S-metyyli-N-(2,2-dimetoksietyyli)—N * — (1-metyylietyyli)karb-amimidotioaatti-monohydrojodidi (193) ja 5- metyyli-N- (2,2-dimetoksietyyli) -N ' -/”(4-f luorifenyyli) me-tyyli/karbamimidotioaatti-monohydrojodidi (194).
Il 39 81 797
Esimerkki 30 N-(2,2-dimetoksietyyli)-N'-metyylikarbamimidotioaatti-monohydrojodidin (12,8 osaa), N-/1-(2-aminoetyyli)-4-piperi-dinyyli/-1-/(4-f luorifenyyli) metyyli/-1 H-bentsimidatsoli-2-5 amiinin (13,2 osaa) ja 2-propanolin (160 osaa) seosta sekoitettiin ja keitettiin palautusjäähdyttäen yön yli. Reaktio-seos haihdutettiin, jolloin saatiin 23 osaa (99 %) W-(2,2-dimetoksietyyli) -N' -/2-/4-/-/1 -/"(4-f luorifenyyli)metyyli/-1H-bentsimidatsol-2-yyli/amino./-1 -piperidinyyli/etyyli/-N" -me-10 tyyliguanidiini-monohydrojodidia (195).
Samalla menetelmällä käyttäen ekvivalenttisia määriä sopivia lähtöaineita, valmistettiin seuraavat yhdisteet: N- (2,2-dimetoksietyyli) -N ' - /2-/4-//1 -/*(4-f luorifenyyli)metyylit-1H-bents imidat sol-2-yyl i_7amino_7~1 -piper idinyyli^/etyy-15 li/guanidiini-monohydrojodidi (196), N- (2,2-dimetoksietyyli) -N' -/2-/4-//1 -/"(4-f luorifenyyli) metyyli/-! H-bentsimidatsol-2-yyli/amino/-1 -piperidinyyli/etyy-li-N"-(l-metyylietyyli)guanidiini-monohydrojodidi (197) ja N-(2,2-dimetoksietyyli)-N"-/(4-fluorifenyyli)metyyli/-N'-20 /2-/4-//1 -/(4-f luorifenyyli) metyyli/-1 H-bentsimidatsol-2- yyli/amino/-1-piperidinyyli/etyyli/guanidiini-monohydrojodi-di (198) .
Esimerkki 31 : N-/(3,4-dikloorifenyyli)metyyli7-1,2-bentseenidiamii- 25 nin (20 osaa), 1-/(4-f luorifenyyli) metyyli/-N-/1 - (2-isotio-j. syanatoetyyli)-4-piperidinyylj/-1H-bentsimidatsoli-2-amiinin . (33 osaa) ja tetrahydrofuraanin (450 osaa) seosta sekoitet tiin ja keitettiin palautusjäähdyttäen yön yli. Reaktioseos haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin kromatografoimalla si-30 likageelikolonnissa käyttäen eluenttina trikloorimetaanin ja metanolin seosta (95:5, tilavuusosia). Puhtaat fraktiot koottiin ja eluentti haihdutettiin, jolloin saatiin 40 osaa (78,9 %) N-/2-//( 3,4-dikloorifenyyli)metyyli/amino/fenyyli/-N 1 -/2-/4-//1 - /(4-f luorifenyyli) metyyli/-1 H-bentsimidatsol-2-35 yyli/amino/-1-piperidinyyli/etyyli/tioureaa (199).
40 81 797
Esimerkki 32 1-etyyli-1,4-dihydro-5H-tetratsol-5-onin (57 osaa), 1,2-dibromietaanin (69 osaa), hopeakarbonaatin (564 osaa) ja bentseenin (900 osaa) seosta sekoitettiin ja keitettiin 5 palautusjäähdyttäen käyttäen vedenerotinta (pimeässä) viikonlopun yli. Seos suodatettiin Hyflolla kuumana, pestiin trikloorimetaanilla ja suodos haihdutettiin kuiviin. Jäännös puhdistettiin kromatografoimalla silikageelikolonnissa käyttäen eluenttina trikloorimetaania. Toinen fraktio koot-10 tiin ja eluentti haihdutettiin, jolloin saatiin 22,3 osaa (40 %) 5-(2-bromietoksi)-1-etyyli-1H-tetratsolia (200).
B. Lopputuotteiden valmistus
Esimerkki 33 5-(kloorimetyyli)-4-metyyli-1H-imidatsoli-monohydro-15 kloridin (3,4 osaa), 1-(2-furanyylimetyyli)-N-(4-piperidi-nyyli)-1H-bentsimidatsoli-2-amiinin (6 osaa), natriumkarbonaatin (4,25 osaa) ja Ν,Ν-dimetyyliformamidin (135 osaa) seosta sekoitettiin ja kuumennettiin 70°C:ssa kolme tuntia. Reaktioseos kaadettiin veteen ja tuote uutettiin trikloori-20 metaanilla. Uute kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin asetonitriilin ja metanolin seoksesta, jolloin saatiin 4,7 osaa (60,2 %) 1-(2-furanyylimetyyli)-N-[λ -/'(4-metyyli-1 H-imidatsol-5-yyli) metyyli.7-4-piperidinyy-. li/-1H-bentsimidatsoli-2-amiinia, sp. 242,1°C (yhdiste 1).
25 Samalla tavalla valmistettiin seuraavat yhdisteet: N-/f1 - (1H-bentsimidatsol-2-yylimetyyli) -4-piperidinyyl.i7~1 -l (4 —fluorifenyylimetyyli)-IH-bentsimidatsoli-2-amiini-mono- hydraatti, sp. 144,7°C (yhdiste 2), 1 -(4—fluorifenyylimetyyli)-Ν-/Ί- [λ -(4-fluorifenyylimetyyli)-30 1H-bentsimidatsol-2-yylimetyyli/-4-piperidinyyli7-1H~bents-imidatsoli-2-amiini, sp. 183,4°C (yhdiste 3), 1-/’(4-fluorifenyyli)metyyli/-N-/l ' - (1-metyyli-4-nitro-1 H-imidatsol-5-yyli) -,4 '-bipiperidin/^-yyliZ-IH-bentsimidat-soli^-amiini-hemihydraatti , sp. 147,7°C (yhdiste 4), 35 1 -[(4-f luorifenyyli) metyyliZ-N-^fl ' - (1-metyyli-4-nitro-1 H- imidatsol-5-yyli) -[λ ,3 ' -bipiperidin/-4-yyliJr-1H-bentsimidat-soli-2-amiini, sp. 159,3°C (yhdiste 5),
II
41 81797 1"/*(4-f luorifenyyli)metyyli.7-N-/’l -/2-/"( 1 -fenyyli-1H-tetrat-sol-5-yyli)aminq/etyyli/-4-piperidinyyli/-1H-bentsimidatso-li-2-amiini, sp. 171,3°C (yhdiste 6), 1 - (4 —f luorif enyy lime tyyli) -N-/1 -/(4-metyyli-1H-imidatsol-5-5 yyli)metyyli/-4-piperidinyyli7-1H-bentsimidatsoli-2-amiini , sp. 228,3°C (yhdiste 7), 1 -/"(4-f luorifenyyli) metyyliy-N-/”1 -/2- (4-metyyli-5-tiatsolyy-li)etyyli/-4-piperidinyyli7-1H-bentsimidatsoli-2-amiini, sp. 153,5°C (yhdiste 8), 10 1-(2-furanyylimetyyli)-N-/1-/2-(4-metyyli-5-tiatsolyyli)- etyyli/-4-piperidinyyli_7-1 H-bentsimidatsoli-2-amiini, sp.
172,1°c (yhdiste 9), ja N-/"1-/2-/*(1-etyyli-1H-tetratsol-5-yyli)oksi7etyyli7~4-pipe-ridinyyliJ-l-/(4-fluorifenyyli)metyyli/-1H-bentsimidatsoli-15 2-amiini-(E)-2-buteenikarboksylaatti (2:5), sp. 193,4°C (yhdiste 10).
Esimerkki 34 5-kloori-1-metyyli-4-nitro-1H-imidatsolin (1,62 osaa), Ν-/Ί-(2-aminoetyyli)-4-piperidinyyli/-3-/(4-fluorifenyyli)-20 metyyli^-SH-imidatso/^,5-b/pyridiini-2-amiinin (3,67 osaa), natriumkarbonaatin (1,1 osaa), kaliumjodidin (0,1 osaa) ja ·: Ν,Ν-dimetyyliformamidin (90 osaa) seosta sekoitettiin ja kuumennettiin 70°C:ssa yön yli. Reaktioseos jäähdytettiin ja kaadettiin veteen. Tuote uutettiin 4-metyyli-2-pentano-25 nilla. Uute kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin kromatografoimalla silikageelikolonnissa käyttäen eluenttina trikloorimetaanin ja ammoniakilla kyllästetyn metanolin seosta (96:4, tilavuusosia). Puhtaat fraktiot koottiin ja eluentti haihdutettiin. Jäännös kiteytet-30 tiin asetonitriilistä, jolloin saatiin 2,2 osaa (45 %) 3-/(4-fluorifenyyli)metyyli/-N-/1 -/2-/( 1 -metyyli-4 -nitro- 1H-imid-.; atsol-5-yyli) aminojetyyli.7-4-piperidinyyli_7-3H-imidatso- : /4,5-b7pyridiini-2-amiinia, sp. 198,7°C (yhdiste 11).
Noudattamalla samaa menetelmää käyttäen ekvivalentti-. 35 siä määriä sopivia lähtöaineita valmistettiin seuraavat yh- \ disteet: » 42 81797 1 “/(4-fluorifenyyli) metyyli7-N-/1 -/2- (1-metyyli-4-nitro-1H-imidatsol-5-yyli) aminoJetyyliJ7-4-piperidinyyliJ?-1 H-bents-imidatsoli-2-amiini, sp. 200,8°C (yhdiste 12), 3- /( 4-f luorifenyyli) metyyli/-N-/1 -/3-/(2-tiatsolyyli) amino/-5 propyyli/-4-piperidinyyli/-3H-imidatso/4,5-b/pyridiini-2- amiini, sp. 169,3°C (yhdiste 13), ja 1 -/"(3,4-dimetyylifenyyli)metyyli/-N-//1-/2- (2-tiatsolyyli) -amino7e tyyli_7-4-piper idinyylij-l H-bentsimidat sol i-2-amiini-trihydrokloridi, sp. 229,4°C (yhdiste 14).
10 Esimerkki 35 2-bromi-5-metyyli-1,3,4-tiatsolin (2,41 osaa) N-/1-(2-aminoetyyli)-4-piperidinyyli/-1-/(4-fluorifenyyli)metyy-li7-1H-bentsimidatsoli-2-amiinin (5,5 osaa), natriumkarbonaatin (1,6 osaa) ja Ν,Ν-dimetyyliasetamidin (45 osaa) seos-15 ta sekoitettiin ja kuumennettiin 120°C:ssa yön yli. Reak-tioseos jäähdytettiin ja kaadettiin veteen. Tuote uutettiin 4- metyyli-2-pentanonilla. Uute kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin kromatografoimalla si-likageelikolonnissa käyttäen eluenttina trikloorimetaanin 20 ja ammoniakilla kyllästetyn metanolin seosta (96:4, tila-vuusosia). Puhtaat fraktiot koottiin ja eluentti haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin asetonitriilistä, jolloin saatiin 2,5 osaa (35,8 %) 1-/(4-f luorifenyyli) metyyli/-N-/1-/2-/(5-metyyli-1,3,4-tiadiatsol-2-yyli)aminq/etyyli/-4-piperidinyy-25 li/-1H-bentsimidatsoli-2-amiinia, sp. 190,6°C (yhdiste 15).
Samalla tavalla valmistettiin seuraavat yhdisteet: 11 43 81797 0 O ΐΛτΓΟΟ O Tj> r- o TT r- m to H ^ ^ « « « « V S ·> * * • in (N m o» m m m o φ φ oi »—
Qj o o to m <i at to to in *- σι <—
tn *-«—*— T- r- T— r- »— i— 04 i— OI
-H 04 OI
(0 ~ —-
+* X S
(0 o o
tn ι-t tn w tn tn tn tn o tn tn i-ι O
:nj o ;<0 afl utJ «O Λ Λ U O Λ rt U O O
e 3 e e e eeg^Mgexoi — gin u gi v tututuroxtuturos-Koi
S X XX XXX XX
< οχυ u u x x uuu u u
H II Oli n II U U H H II II II
to X II X XX II II XXX XX
< uxu uuxx uuu uu
1 I U I I I I U III II
m XIX XXXI XXX xx < uxu U U U Z uuu uu
„ _ tl HUH H II II II II II II II II
J2* *- X H X XXXX XXX XX
« < UZU UUUU UUU UU
i **" V· < < f \ / λ—/ οι a
g / 1 X XXX XXXX XXU XX
1 TM Ή 2 _ (jJ Ή H Ή τ| *rl *H H *rl i4 I i—liHrH i—li—Ιι—I >ι ι—I i-4 /V >1 >i >1 >. >i -H >i >, >i f 1 >i >1 >1 >i >i >i ι-l C>1>1
I I ccc C fi C >, <DCC *H
ij oltua) ai <u οι >1 m ai ai «h-h
Ns' W Ή Ή «WtHIWC Ή Ή IH >ι ι-Ι I ιΗ Ή Ή Ή ·Η Ή 1) tn -Η -Η >ι>ι s H Vl H Μ +t Μ iw 3 >ι
r# Ο 0 0 000 Ή 0 0 0 Ή C
-Π 333 3 3 3 V-I +>03 U 01 Ο H H H rH r-I #Η 0 (1) Η Η ·Η V * iwiwm m «4-ι m D cu-p
1 »“ III I I I iH III II
2 oj if tf u tf tf ^ IM li tr tr 04 04 *> £ e 04 04 04 (OintNOI Ol 04 04 04 Ol
X
t4
I rH
10 >i •H >1 4J r-4
I -H O
*M Ή ^ rl W ·Η *H ·Η *H ·Η Ή ·Η Ή
Η Η *·> 4·^ rH »H rH H H H rH pH
>1>,Γ0 >,nj >1 >1 >1 >1>1 >i >1 * I -H >, >, >, >1 >1 >1 >i >1
•HiHt— 04+>i—li—IrH i—Ιι—Ιι—I i—liH
OOIIOOOO 000 00 * nnOHionnn tn en tn to ta +>+>CO+>+>+l+> +> +1 +1 +· +» (d(d-HiflC<a<önj flnjio nj m * ΉΉβ+ΙΙΙΟτΙτΗ *Η*Η·Η ι4·Η +> +>+>flJ(lj,Q+»+l+> +>+>+! 4-1+1
0) I 11--11 I I ) III II
X 04 0410*304040404 040101 Ol 04 o M to r- oo <n «— 04 ro rr in to o- oo Z r- r- r- »- 04 04 04 04 04 04 04 04 44 81797 0 O <— in r— CM ΙΟ ΙΓ) VO ID o r— 00 00 ro Γ-· OO O ._.
v ~ ~ ' - » * ·> .. v *- - * » * Γ0 • oiocnidt— cnooooo idin i" ro τ- γν p (¾ r~- (N *— t— CO O 00 Γ' 00 r- ON O p CO ON Γ'- T— CO t— (Nt— (Nt— (N T— I— <— T— T— rsl T— T— T— T— ·—
•H
•H cm 4j
ro — 4J
-P K O (0 i0 O cn O (0
M rH OM M M K M MM M M CM rH
:r0 0 U :<0 :rö :r0 · :r0 :r0 :ro :r0 :r0 * 3 >, £3 —e s e * e e e e e * * m <D M * cm <|) * (D *0*0 o O 0) O * * -k ^ 0 X3 Ci
h· K K K K K K K K K KK K K KKK tO
< uuuuu uuuu u o u u u u u xs
Il II II II II II II II II II II II -P II -P II -P II H II -P
ro K K K K K KKKKWKKrHK MK M ® W K Ό < uuouu uuuu — uuipuxcuxcuuo -h
1 liiti III|VOII>|IOIOIII G
CM K K K K K K K K K KK-PK-PK-UKKK Q)
< UUUUU UUUU rOUU (DU (DU (UUUU O
II II II II II II II II II II ·Γ0 II II g Il g Il g II ;l II 4-) <- k k k k k kkkk-^kk i k i k i KKK 3 < UUUUU UUUUiDUUiDUvOUiDUUU Xl
CM
CM „
K K K K K K K K K K KK K K K K KW
•H *P -1-4 Ή »~H Ή Ή ·Η ip ·Η Ή ·Ρ Ή ·Ρ ·Ρ * Η γ-I ι—I ·Ρ ίΡ ι—I rHi—I (—I ι—I ι—I -Ρ ·Ρ *
ip »>Ί ίΡ ip lp ίθ ίρ ίΡ ip ίρ ip ip ι—I r—I
C G ip ip >1 >1 C >1 >1 >1 >1 >0 >1 >1 >i <U α> c: IK ίΚ >, O G G G G G G ίο ίΡ —
M-l M-4 <D QJ <U G MH O O O (1) (1) O G G CM
•p -P lp lp lp O I MH 4H lp lp lp lp O O ·· Ή Ή Ή *H *H lp W *P Ή Ή ·Ρ ·Η *Ρ lp lp r— ίρ ίΡ Ci P Ci O I J-ι P p p P Ci 0 I — : >i >i O O O G h· O OO o o o Ci cm —
P 4-> 3 3 3 -H *-3 33 3 3 3-PW-HCN
' * ΙΟ O O iH rp ι—1 g Cl .—I r—I rp r-H rH ι—I Ή I -p ·· -- I E E P 4h P n! CU li ipip ip ip p G io 4-> *— lllll III II I I | I »· (0 '—· OS in ro n <f ^ K'J’CM^f rorr p· -p p* cm (0 rH -H ίΡ4->
E CM CM CM CM CM CM CM CM CM (M CM CM CM CMCMCM(/)-P
x: <0 •H O ro -H -H Λ g ίΗ I H p |fl >i <0 >i (0 Μ-l
^ r-1 >1 XC |H
O -P -P -H 3
Ml (DOM
4-» P* -H E -H -H
•H *P *H lO ι—I Ή Ή ·Η ·Η ·Ρ ·Η Ή ·Η *Η ·Η ·Ρ C 3 rprprp-r-lroiprprpipi—I Η Η ιΗ γΡ ι—I γΡ <Ρ <U(0 ίρ ίρ ίρ *Ρ ^ ίο ίο ίο ίι ίι ίο ίο ϊρ ϊρ ίρ O ro >ιίθίθΙ*-Ι>ι>Ί>ιίθ ίο ίο >1 >1 ίρίΡίρ-ΡΜ * ι—I ι—I ι—I CM I CM rp rp ι—li—ι Ι-H ip rp ι—| r-H rp rp 3^ OOOI-HIOOOO OO O O 000X10
MMMOrHrPMMMM MM M M MMM I X
: -p-p-pshSpO-p-P-p-p h-»-p -p -p ho p+jcmo (0t0t0-P>iM(0iOi0<0 r0r0 <0 (0 ct3 rO c0 I h •Η ·Ρ ·Η *H -P -P ·Η Ή ·Ρ ·Ρ ·Η ·Η ·Η ·Ρ -Η ·Ρ ·Η ^ 4-1 4J4->4->COl04J4J4-)4-) 4->4-> 4-> 4-J 4->4J4->W>, O I I I I I ·Η I I I ι II ι ι I I I — Μ
Κ CMCMCMDiDTOCMCMCMCM in cm CM CM ^riNCM
* · · · · O *
Ci σι o t— cm ro ^rinior^ (»on o — cm ή p- * : 2 CMrorororo rorororo roro ρ p p pp-khc
II
81797 45
Samalla tavalla valmistettiin myös seuraavat yhdisteet : 1-fenyyli-N-/1 -/2-(2-tiatsolyyliamino)etyyli/-4-piperidinyy-li,/-1H-bentsimidatsoli-2-amiini-trihydrokloridimonohydraatti, 5 sp. 240,5°C (yhdiste 45), Ν-/Ί -/2-(2-tiatsolyyliamino)etyyli/-4-piperidinyyli/-1H-bentsimidatsoli-2-amiini, sp. 243,3°C (yhdiste 46), ja cis-Ν-ΖΊ -/2- (2-tiatsolyyliamino) etyyli/-3-metyyli-4-piperi-dinyyli/-1-(2-tienyylimetyyli)-1H-bentsimidatsolyyli-2-amii-10 ni, sp. 105,8°C (yhdiste 47).
Esimerkki 36 2-bromitiatsolin (2,7 osaa) N-/1 -(2-aminoetyyli)-4-piperidinyyli/-1-(2-furanyylimetyyli)-1H-bentsimidatsoli-2-amiinin (5,1 osaa), natriumkarbonaatin (205 osaa), natrium-15 jodidin (0,1 osaa) ja N,N-dimetyyliasetamidin (9 osaa) seosta sekoitettiin noin 140°C:ssa kolme tuntia. Seokseen lisättiin vettä ja tuote uutettiin 4-metyyli-2-pentanonilla. Uute kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin kromatografoimalla silikageelikolonnissa käyttäen 20 eluenttina trikloorimetaanin ja metanolin seosta (95:5, ti-lavuusosia). Puhtaat fraktiot koottiin ja eluentti haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin asetonitriilistä, jolloin saatiin kolme osaa 1-(2-furanyylimetyyli)-Ν-/Ί-[2-(2-tiatsolyyliamino) etyyli/-4-piperidinyyli/-1H-bentsimidatsoli-2-25 amiinia, sp. 153,1°C (yhdiste 48).
Samalla tavalla valmistettiin seuraava yhdiste: Ν-/Ί-/2-(2-tiatsolyyliamino)etyyli/-4-piperidinyyli/-1-(4-tiatsolyylimetyyli)-1H-bentsimidatsoli-2-amiini-etaanidi-karboksylaatti (2:5), sp. 201,8°C (yhdiste 49).
30 Esimerkki 37 2-bromitiatsolin (2,5 osaa), 1 -/’(4-fluorifenyyli)me-tyyli/-N-/1 -/2-(metyyliamino)etyyli/-4-piperidinyyli^-1H-bentsimidatsoli-2-amiinin (5,72 osaa), natriumkarbonaatin (1,6 osaa), kaliumjodidin (0,1 osaa) ja N,N-dimetyyliaset-35 amidin (27 osaa) seosta sekoitettiin ja kuumennettiin 140°C:ssa yön yli. Reaktioseos kaadettiin veteen. Tuote 46 81 797 uutettiin 4-metyyli-2-pentanonilla. Uute kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin kromatogra-foimalla silikageelikolonnissa käyttäen eluenttina trikloo-rimetaanin ja metanolin seosta (95:5, tilavuusosia). Puh-5 taat fraktiot koottiin ja eluentti haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin 1,1'-oksibisetaanista, jolloin saatiin 3,5 osaa (50 %) 1-/'(4-fluorifenyyli)metyyli7-N-/‘1-/'2-/metyyli-(2- tiatsolyyli) aminq7etyyli_7-4-piperidinyy 1 i.J-1 H-bentsimidatso-li-2-amiinia, sp. 143,2°C (yhdiste 50).
10 Noudattamalla samaa menetelmää ja käyttämällä siinä ekvivalenttisia määriä sopivia lähtöaineita valmistettiin seuraavat yhdisteet: li 47 81 797 oo r~ o <n * * *
t" (N O OO
vo T- r- 0 7 i 7 7 0 O σι *— m un»— (N«— σν'ΤΓ'Ρ'ΓΟνο .—.
- « * «. *·*.*.·*~**».>*··.Γ0 • o ov vo*— ^rvo^roocvifnvooo^* ·· CU m ov vo *— vot^cTiinno(Nvo*— vo *— 0] *— t“ r* N *— *— *— r— *— <N i— *— *— i— w n-t
H +J
nj -+J
-P ns n) n
tn *n tn to tn (OcntOrH
WJ O :n> atJ atj * :<T3 :fl :<d >i E 3 E E E ««gtcg g tn 0) tn a) v oi -te ««««<i)«(u-k<d-k x
O
Λ
U
'f X 35 K SC X XXXXrtJ
< x u o u υχχζυχΰυυυ.*
Il u II II II II u O II II CJ II II K II Ή m II S XX χιιιιχχιιχχχχΌ < x o o u υχχυυχυυυυ-π
1 U I II IUUIIUIIIIC
m i x xx xiixxixxxxtu < x u uu uxxuuxouuu a» il u n n n n u u li n U n n n n v T- Il x XX X II II X X II X X X X s < z υ υυ uzzuozuuuuxi
Λ-Λ. I
m /,\ (M
I r4/y v»v -H 1 ^ ^ Ή -H -H Ή Ή I—l*H «->
, \ / r-4 i-4 i-4 ι—I I—I >11—I U
Γ4 ) Y Ή >1 >1 >4 >* Ή >1 Ή S S Ή w
X t I i—I >i >i >-i >i i—I >* 1—I C >* <—I
υ—e >1 e cc e ή >* e >i a> e >, ·· V_' >i <U <D <U <D ·—I >1 a> >i -H U-ι Q) >, |-2 e Ή 4-1 U4 4-1 >* C 44 C Ή -H 4-1 C * I -H -H -H -H *H >* -H ·Η Ή >1 r-l-HtU* i Ό l-ι U U PCOPO^-H^Pm Z "H O 00 O (tj -*-t O Ή C*“I >1 O Ή OP 3 33 3ΡΡ3Ρ<1>>*·Ρ0Ό — n} >1 rH (H I—I ^Η3>|Ή>ι·Η>ι<1>Ή0ίΝ I Oi 4-1 44 4-1 44440i44Qi4>CEAi-l~l'· *- I I II lllllltuillr- K (N U· TT ^Τ<Ν(Μ<·η<Ν44τΓΓη<Ν ^
I, -*4 -H
** I I -H I iH 4-> — i—4 -*4 pH O >, -H -H -f4 -H -r4 -*4 -H -H -H +1 Π O Ό >i IH >i i-4 iH i-4 r4 r-+ i-4 r4 i—I r-l (Q ·· CO -H >, +J 0*>i>i>*>i>i>i>i>i>i (0 *- 4J P4JI0 O >1>1>1>1>1>1>1>1>1 <HW «J Q) 3Ή W4-I4J4J-P-P-P4J-P4-I >* h Cu ja -υ Oidiaiotuooaituotn-H •o -h — i — — — — — — — — — — .* +-> m o* o <n oooooooooo o-u •Pic'-'ccccccccccjam 4-1 Ή 41 Ή —- i4 *4 -rl Ή Ή *4 *4 *4 -H -r4 4 ΓΤ3 I »H I E-h-hEEEEEEEEEE <tJ *-4 (OrHrHienJnJflJrtJnJnJieitJlO J* >t - >1 -H t4 >,>, 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 -HU)
ΙΊ j H (H >*>**—l(—Ir4r-4i—li—IrHr-li—l*-4 3 X
' © >1 >1+1+1 >1>1>1>1>4>1>*>1>1>1 -HO
>1 CJa I O H i-4 E Is! *-4 f—I H i4 i-4 i-4 H *"4 *—I 1-4 Q) p
O C O O-HO OOOOOOOOOO O) <U
C h tn oif-ictntnmtntntntntntntn 4-> jo •H e +J 4-1 >i-*4 +J4J4-I+J-P4-I4J+J4J44 3 -r4
EtJitJ ra^EitJnJnJitJttJnJitJflnjnjjaO
^ ftj -H -H C Iti i4 -H i4 -H -rl -i4 -f4 *4 -H -H I *i4
I-H4J 4+0)— 4J-P4->-P4J-P4->-lJ4J4JrvlC
tn «H I -H I 1+4 -r4 I I I I I I I I I I IQ
- >* C\| f—I <N —<—lfN<NtN(N(N(NI(NtN(N(N nj
— ~ — — W+J
I I I >* I I >1 I I I I I I » I I I — QJ
J (NMrCiflNHiNINNOIMNOlNNN
. ·· ·· 0 * . P *- οι m ·*τ ιηνοΓ'οοσνΟι-ίΝΓΟ·*? * : ΧιΛΐΛίΛιηιηιηιηιηιηνονονονονο+«* 81797 48
Esimerkki 38 2-kloori-1 -/*(4-f luorifenyyli) metyyli/-1H-bentsimidat-solin (4 osaa), N-/1-/'(4-fluorifenyyli)metyyli/-1H-bents-imidatsol-2-yyli/-/’1 ,4 '-bipiperidiini/-4-amiinin (6,1 osaa) 5 ja kaliumjodidin (1 osa) seosta sekoitettiin ja kuumennettiin 130°C:ssa kolme tuntia. Reaktioseos jäähdytettiin ja sekoitettiin veden ja trikloorimetaanin kanssa. Seos tehtiin alkaliseksi kaliumkarbonaatilla. Orgaaninen faasi erotettiin, kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdis-10 tettiin suurisuorituskykyisellä nestekromatografiällä (HPLC) käyttäen eluenttina trikloorimetaanin ja ammoniakilla kyllästetyn metanolin seosta (98:2, tilavuusosia). Puhtaat fraktiot koottiin ja eluentti haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin asetonitriilistä, jolloin saatiin 1,6 osaa 1-/-(4-ίluo-15 rifenyyli) metyyli/ -Ν-/Ί ' --/(4-f luorifenyyli) metyyli/-1 H-bentsimidatsol-2-yyli7-/'1 , 4 ’ -bipiperidir/-4-yyli/-1H-bents-imidatsoli-2-amiini-monohydraattia, sp. 130,2°C (yhdiste 65).
Esimerkki 39 N-(1H-bentsimidatsol-2-yyli)guanidiinin (5,25 osaa) 20 ja N-/1- (2-aminoetyyli) -4-piperidinyyli/-1 -/’(4-f luorifenyyli) metyyli/-1 H-bentsimidatsoli-2-amiinin (11,01 osaa) seosta sekoitettiin ja kuumennettiin 180°C:ssa 20 tuntia. Seos jäähdytettiin, jäännös puhdistettiin HPLC:llä silikageelillä käyttäen eluenttina trikloorimetaanin ja ammoniakilla kyl-25 lästetyn metanolin seosta (85:15, tilavuusosia). Puhtaat fraktiot koottiin ja eluentti haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin ·; 2-propanolista ja 2,2'-oksibispropaanista. Tuote suodatet tiin ja kuivattiin, jolloin saatiin 1,8 osaa (9 %) N-(1H-bentsimidatsol-2-yyli) -N 1 -/2-/4-//1 -/"(4-f luorifenyyli) metyy-30 li/-1H-bentsimidatsol-2-yyl:i/amino/-1 -piperidinyyli/etyyli/-guanidiini-trihydroklorididihydraattia, sp. 245,9°C (yhdis-te 66) .
li 49 81 797
Esimerkki 40 4-/1-/(4-f luorifenyyli )metyyli/-1 H-bentsimidatsol- 2-yyliamino/-1-piperidiinietanolin (5,5 osaa) ja N,N-dime-tyyliformamidin (135 osaa) seokseen lisättiin sekoittaen 5 50-%:ista natriumhydrididispersiota (0,75 osaa). 30 minuu tin sekoittamisen jälkeen huoneen lämpötilassa lisättiin 2,54 osaa 2-klooribentsotiatsolia ja sekoittamista jatkettiin vielä kolme tuntia. Reaktioseos kaadettiin veteen ja tuote uutettiin 4-metyyli-2-pentanonilla. Uute kuivattiin, 10 suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin kroma-tografoimalla silikageelikolonnissa käyttäen eluenttina tri-kloorimetaanin ja ammoniakilla kyllästetyn metanolin seosta (96:4, tilavuusosia). Puhtaat fraktiot koottiin ja eluentti haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin asetonitriilistä, jol-15 loin saatiin 4,6 osaa (61 %) N-/1 -/2-(2-bentsotiatsolyyli-oksi)etyyli/-4-piperidinyyli/-1 -/(4-f luorifenyyli) metyyli/-1H-bentsimidatsoli-2-amiinia, sp. 147,0°C (yhdiste 67).
Samalla tavalla valmistettiin seuraavat yhdisteet: N-/1-/2-//1 -/(4-fluorifenyyli)metyyli/-1H-bentsimidatsol-2-20 yyli/oksi/etyyli/-4-piperidinyyli/-1-(2-furanyylimetyyli)-1H-bentsimidatsoli-2-amiini, sp. 182,2°C (yhdiste 68), 1 -/(4-fluorifenyyli)metyyli/-N-/1-/2-//1 -/(4-fluorifenyyli) -metyyli/-lH-bentsimidatsol-2-yyli/oksi/etyyli/-4-piperidi-nyyli/-1H-bentsimidatsoli-2-amiini, sp. 153,8°C (yhdiste 69), ·*: 25 ja N-/1 -/2-(2-bentsotiatsolyylioksi)etyyli/-4-piperidinyyli/-1-(2-furanyylimetyyli)-1H-bentsimidatsoli-2-amiini-(E)-2-butaanidikarboksylaatti (1:2), sp. 166,1°C (yhdiste 70).
Esimerkki 41 30 4-//1-(2-furanyylimetyyli)-1H-bentsimidatsol-2-yyli/- amino/-1-piperidiinietanolin (5,1 osaa) ja dimetyylisulfok-sidin (100 osaa) seokseen lisättiin annoksittain ja sekoittaen 0,9 osaa 50-%:ista natriumhydrididispersiota. Tunnin sekoittamisen jälkeen huoneen lämpötilassa seokseen lisät-35 tiin tipoittain 2,5 osaa 2-bromitiatsolia. Lisäyksen päätyttyä sekoittamista jatkettiin yön yli huoneen lämpötilassa.
bo 8179?
Seokseen lisättiin vettä ja tuote uutettiin kaksi kertaa trikloorimetaanilla. Yhdistetyt uutteet kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös liuotettiin 4-metyyli-2-pentanoniin. Orgaaninen faasi pestiin vedellä, kuivattiin, 5 suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin kroma-tografoimalla silikageelikolonnissa käyttäen eluenttina tri-kloorimetaanin ja metanolin seosta (90:10, tilavuusosia). Puhtaat fraktiot koottiin ja eluentti haihdutettiin, jolloin saatiin 0,3 osaa 1-(2-furanyylimetyyli)-Ν-/Ί-[2-(2-tiatso-1 0 lyylioksi) etyyli_7-4-piperinyyli7-1H-bentsiraidatsoli-2-amii-nia, sp. 136,4°C (yhdiste 71).
Esimerkki 42 4-//Ί -/“(4-f luorif enyyli) metyy 1:17-1 H-bentsimidat soi-2-yyli/aminq/-1-piperidiinietanolin (5,52 osaa), dimetyyli-15 sulfoksidin (100 osaa) ja metyylibentseenin (90 osaa) sekoitettuun ja jäähdytettyyn (alle 10°C) seokseen lisättiin 0,75 osaa 50-%:ista natriumhydrididispersiota. 30 minuutin sekoittamisen jälkeen alle 10°C:ssa lisättiin 2,5 osaa 2-bro-mitiatsolia ja sekoittamista jatkettiin yön yli, jolloin seos 20 sai lämmetä huoneen lämpötilaan. Reaktioseos kaadettiin veteen ja tuote uutettiin 4-metyyli-2-pentanonilla. Uute kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistet-tiin kromatografoimalla silikageelikolonnissa käyttäen eluent-: : tina trikloorimetaanin ja ammoniakilla kyllästetyn metanolin 25 seosta (96:4, tilavuusosia). Puhtaat fraktiot koottiin ja eluentti haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin asetonitrii-listä, jolloin saatiin 1 osa (14,5 %) 1 -/"(4-f luorif enyyli) -metyyli^-N-^l -[2- (2-tiatsolyylioksi) etyyli_7-4-piperidinyyli/-1H-bentsimidatasoli-2-amiinia, sp. 156,5°C (yhdiste 72).
30 Esimerkki 43 2-bentsoksatsolitiolin (1,5 osaa), Ν-/Ί-(2-kloori-e tyyli) -4 -piper idinyy lij-1 -£(4-f luorif enyyli) me tyyli_7-lH-: bentsimidatsoli-2-amiinin (4,6 osaa), kaliumkarbonaatin (4,2 osaa) ja 2-propanonin (120 osaa) seosta sekoitettiin ja 35 kuumennettiin palautusjäähdyttäen yön yli. Reaktioseos haihdutettiin ja jäännökseen lisättiin vettä. Tuote uutettiin
II
si 81797 dikloorimetaanilla. Uute kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin kromatografoimalla silika-geelikolonnissa käyttäen eluenttina trikloorimetaanin ja metanolin seosta (96:4, tilavuusosia). Puhtaat fraktiot koot-5 tiin ja eluentti haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin aseto-nitriilistä, jolloin saatiin 2,5 osaa (50 %) bentsoksatsolyyli) tio</etyyli7-4-piperidinyyll</-1 -/(4-f luo-rifenyyli)metyyli/-1H-bentsimidatsoli-2-amiinia, sp. 174,2°C (yhdiste 73).
10 Samalla tavalla valmistettiin seuraavat yhdisteet: Ν-/Ί 1 -etyyli-1H-tetratsol-5-yyli) tio7etyyli/-4-piperi- dinyyli/-1 -/’(4-f luorifenyyli)metyyli7-1H-bentsimidatsoli-2-amiini, sp. 155,9°C (yhdiste 74) ja 1 -/*(4-f luorifenyyli)metyyli/-N-/’1 ~D--[K 1-metyyli-1H-imidat-15 sol-2-yyli)tioyetyyli7-4-piperidinyyli7-1H-bentsimidatsoli- 2-amiini, sp. 150,2°C (yhdiste 75).
Esimerkki 44 1H-indolikarboksyylihapon (1,6 osaa), Ν-/Ί-(2-amino-etyyli) -4-piperidinyyli7~1 -/‘(4-f luorifenyyli)metyyli^-1H-20 bentsimidatsoli-2-amiinin (3,67 osaa) Ν,Ν'-metaanitetrayyli-bis/sykloheksaaniamiinin/ (2,1 osaa) ja dikloorimetaanin (195 osaa) seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa viikonlopun yli. Reaktioseos suodatettiin Hyflolla ja suodos haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin kromatografoimalla silika-25 geelikolonnissa käyttäen eluenttina trikloorimetaanin ja metanolin seosta (95:5, tilavuusosia). Puhtaat fraktiot koottiin ja eluentti haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin aseto-nitriilistä, jolloin saatiin 1 osa (19,5 %) f luorifenyyli)metyyli_7-1H-bentsimidatsol-2-yyli7amino7-1 -30 piperidinyyli/etyyli7-1H-indoli-2~karboksamidia, sp. 232,1°C (yhdiste 76).
Esimerkki 45 1H-indoli-3-etikkahapon (3,5 osaa), N,N-dietyyli-etaaniamiinin (4,05 osaa) ja dikloorimetaanin (260 osaa) 35 seokseen lisättiin sekoittaen 5,1 osaa 2-kloori-1-metyyli-pyridiniumjodidia ja sekoittamista jatkettiin sitten huoneen 52 81797 lämpötilassa 15 minuuttia. Seokseen lisättiin 7,2 osaa Ν-/Ί-(2-aminoetyyli) -4-piperidinyyli/-1 -/"(4-f luorifenyyli)metyy- li.7-1 H-bentsimidatsoli-2-amiinia ja seosta sekoitettiin tunnin ajan huoneen lämpötilassa. Reaktioseos kaadettiin veteen 5 ja kerrokset erotettiin. Orgaaninen faasi kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin kromato-grafoimalla silikageelikolonnissa käyttäen eluenttina tri-kloorimetaanin ja ammoniakilla kyllästetyn metanolin seosta (96:4, tilavuusosia). Puhtaat fraktiot koottiin ja kiteytet-10 tiin asetonitriilistä, jolloin saatiin 4,5 osaa (43 %) N-/2-/4-/7Ί-f( 4-fluorifenyyli)metyyliy-1H-bentsimidatsoi-2-yyli/-amino/-1-piperidinyyli7etyyli/-1H-indoli-3-asetamidia, sp.
193,6°C (yhdiste 77).
Samalla tavalla valmistettiin seuraava yhdiste: 1 5 Ν-/*2-/”4-/7Ί -/"(4-f luorifenyyli) metyyli7-1H-bentsimidatsol-2- yyli/amino.7-1 -piperidinyyli/etyyli,7-1 -metyyli-1H-indoli-2-karboksamidi, sp. 140,3°C (yhdiste 78).
Esimerkki 46 N- ( 2,2-dimetoksietyyli) -N ' -/2-/3-//1 - / (4-fluorifenyy-20 li) metyyli/-1H-bentsimidatsol-2-yyl\7amino./-1 -piperidinyyli_7-etyyli/guanidiini-monohydrojodidin (12,5 osaa) ja 10-%:isen kloorivetyhapon (100 osaa) seosta sekoitettiin ja keitettiin palautusjäähdyttäen tunnin ajan. Reaktioseos kaadettiin jäämurskalle ja seokseen lisättiin natriumhydroksidia. Tuote 25 uutettiin dikloorimetaanilla. Uute kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Kiinteä jäännös kiteytettiin 4-metyyli-2-pentanolista. Tuote suodatettiin ja kuivattiin, jolloin saatiin 2,3 osaa (26 %) 1 -/( 4-f luorif enyyli) metyyli^-N-/! - [2- (1 H-imidatsol-2-yyliamino) etyyli_7-4-piperidinyyli_7-1 H-bents-30 imidatsoli-2-amiinia, sp. 226,5°C (yhdiste 79).
Samalla tavalla valmistettiin seuraavat yhdisteet: 1 -/( 4-f luorif enyyli) metyy 1Ϊ.7-Ν-/Ί -/2-/(1 -metyyli-1 H-imidat-sol-2-yy li) aminojretyyli7“4-piperidinyyllJ;'-1 H-bent s imidat soli-2-amiini-hemihydraatti, sp. 85,0°C (yhdiste 80), 35 1 - / (4-f luorif enyyli) metyyli/-N-/1 - [2-[/1 - (1 -metyy lie tyyli) - 1H-imidatsol-2-yyli7amino_7etyyli_7-4-piperidinyyliJr-1H-
II
53 81797 bentsimidatsoli-2-amino-monohydraatti, sp. 90,8°C (yhdiste 81)/ ja 1 -/(4-f luorifenyyli) metyyli/-N-/1 -/5-//1 -/(4-f luorifenyyli) -metyyli/-1H-imidats°l-2-yyliJaniinq7etyyliy-4~piperidinyyli-/-5 1H-bentsimidatsoli-2-amiini-sykloheksaanisulfamaatti(1:3)-dihydraatti, sp. 230-250°C (haj.) (yhdiste 82).
Esimerkki 47 N-/2-// (3 , 4-dikloorif enyy li) metyyli/amino/f enyyli/-N' -/2-/4-//1 -/(4-f luorif enyyli) metyyli,/-iH-bentsimidat sol-2-10 yyli/amino/-1-piperidinyyli/etyyli/tiourean (40 osaa), mer-kuri(II)oksidin (60 osaa), rikin (0,1 osaa) ja etanolin (400 osaa) seosta sekoitettiin ja keitettiin palautusjäähdyttäen yön yli. Reaktioseos suodatettiin Hyflolla ja suodos haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin etanolista. Tuote suodatet-15 tiin ja kuivattiin, jolloin saatiin 17 osaa (45 %) 1-/(3,4-dikloorif enyy li) metyyll/-N-/2-/4-//1-/(4-f luorif enyyli)me-tyyli/-1H-bentsimidatsol-2-yyli/amino/-1-piperidinyyli/etyy-li/-1H-bentsimidatsoli-2-amiinia, sp. 113,2°C (yhdiste 83).
Esimerkki 48 20 /2-/4-/1 -/(4-fluorifenyyli)metyyli/-!H-bentsimidatsol- 2-yyli/amino/-1-piperidinyyli/etyyli/syanamidin (1,95 osaa), tetrahydrofuraanin (45 osaa) ja veden (50 osaa) seokseen lisättiin sekoittaen 1-hydroksi-2-propanonin (3,7 osaa) vesi-liuos (50-%:inen). Viisi osaa 2-n NaOH-liuosta lisättiin ti-25 poittain. Lisäyksen päätyttyä sekoittamista jatkettiin kaksi tuntia huoneen lämpötilassa. Reaktioseos kaadettiin veteen. Tuote uutettiin trikloorimetaanilla. Uute kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin kromato-grafoimalla silikageelikolonnissa käyttäen eluenttina tri-30 kloorimetaanin ja ammoniakilla kyllästetyn metanolin seosta (96:4, tilavuusosia). Puhtaat fraktiot koottiin ja eluentti haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin asetonitriilistä, jolloin saatiin 1,3 osaa (6 %) 1-/(4-fluorifenyyli)metyyli/-N-/1 -/2-/(4-metyyli-2-oksatsolyyli)amino/etyyli/-4-piperidinyy-35 li/-1H-bentsomidatsoli-2-amiinia, sp. 178,1°C (yhdiste 84).
54 81 797
Esimerkki 49 N-/2-/'4-/’/'1 -/”(4-f luorifenyyli)metyyli/-1H-bentsimid-atsol-2-yyli_7aminq7-1 -piperidinyyli/etyyli/tiourean (4/3 osaa), kaliumkarbonaatin (2,1 osaa) ja tetrahyerofuraanin 5 (45 osaa) seokseen tiputettiin sekoittaen 1-kloori-2-propa- nonin (0,9 osaa) liuos pienessä määrässä tetrahydrofuraania. Lisäyksen päätyttyä sekoittamista huoneen lämpötilassa jatkettiin yön yli. Reaktioseos suodatettiin Hyflolla ja suodos haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin asetonitriilistä. Tuote 10 suodatettiin ja kuivattiin, jolloin saatiin 3,8 osaa (81 %) 1 -[(4-f luorifenyyli) metyyli^-Ν-ΖΊ -[2-/"(4-metyyli-2-1iätso-lyyli) amino.7etyyli.7-4-piperidinyy 1 H-bentsimidatsoli-2- amiinia, sp. 184°C (yhdiste 85).
Samalla tavalla valmistettiin seuraavat yhdisteet: 1 5 1 — /"(4 —f luorifenyyli) me tyylin/-Ν-/Ί -/2-//4- (4-pyridinyyli-2- tiatsolyyli)amino/etyyli/-4-piperidinyyli/-1H-bentsimidatso-li-2-amiini, sp. 195-212°C (yhdiste 86) ja 1 -/"(4-f luorifenyyli) me tyy li.7 -Ν-/Ί -/2-//4- (2-pyridinyyli-2-tiatsolyyli) amino_7etyyli/-4-piperidinyyli_7-1H-bentsimidatso-20 li-2-amiini, sp. 151,5°C (yhdiste 87).
Esimerkki 50 1 -kloori-2-propanonin (1,3 osaa), N-/2-/4-//1 - (2-furanyylimetyyli) -1H-bentsimidatsol-2-yyli/amino./-1 -piperi-dinyyli^etyylijtiourean (5 osaa), kaliumkarbonaatin (3 osaa) 25 ja N,N-dimetyyliasetamidin (68 osaa) seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa yön yli. Seokseen lisättiin vettä ja tuote uutettiin 4-metyyli-2-pentanonilla. Uute kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Öljymäinen jäännös puhdistettiin kromatografoimalla silikageelikolonnissa käyttäen 30 eluenttina trikloorimetaanin ja metanolin seosta (95:5, ti-lavuusosia). Puhtaat fraktiot koottiin ja eluentti haihdutettiin. Jäännös muutettiin hydrokloridisuolaksi 2-propa-nolissa. Suola suodatettiin ja kuivattiin yön yli vakuumis-sa l00°C:ssa, jolloin saatiin 3,8 osaa 1 -(2-furanyy1imetyy-*: 35 li) -N-/1 -/2-/'(4-metyyli-2-tiatsolyyli) amino^etyyli^-l-pipe- ii 55 81 797 ridinyyli/-1H-bentsimidatsoli-2-amiini-trihydrokloridimono-hydraattia, sp. 238,5°C (yhdiste 88).
Esimerkki 51 N-/2-/'4-/Vl-<f(4-f luorifenyyli)metyyli/-1H-bentsimid-5 atsol-2-yyli/amino/-1-piperidinyyli/etyyli/tiourean (4,3 osaa), kaliumkarbonaatin (2,1 osaa) ja metanolin (40 osaa) seokseen tiputettiin samalla sekoittaen 2-bromi-1-fenyyli-etanonin (2 osaa) metanoliliuos. Lisäyksen päätyttyä sekoittamista jatkettiin yön yli huoneen lämpötilassa. Reaktioseos 10 suodatettiin Hyflolla ja suodos haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin kromatografoimalla silikageelikolonnissa käyttäen eluenttina trikloorimetaanin metanolin seosta (90:10, tila-vuusosia). Puhtaat fraktiot koottiin ja eluentti haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin asetonitriilistä, jolloin saa-15 tiin 2,5 osaa 1-^(4-fluorifenyyli)metyyli/-N-/*1-/2-/(4-fe-nyyli-2-tiatsolyyli)amino/etyylf7-4-piperidinyyli/-1H-bents-imidatsoli-2-amiinia, sp. 176,2°C (yhdiste 89).
Esimerkki 52 N-(aminotioksometyyli)guanidiinin (1,2 osaa), 1-bro-20 mi-4-/f4-/7’1-^*(4-fluorifenyyli)metyyli7-1H-bentsimidatsol-2-yyli/aminq/-1-piperidinyyli/-2-butanoni-dihydrobromidin (6,3 osaa) ja metanolin (120 osaa) seosta sekoitettiin yön yli huoneen lämpötilassa. Sakka suodatettiin ja kuivattiin, jolloin saatiin 3,6 osaa (49 %) N-/'4-/2-/’4-/'/‘1 —/(4—fluori-25 fenyyli)metyyli7-1H-bentsimidatsol-2-yyli/amino/-1-piperi- 1' dinyyli/etyyli-2-tiatsolyyli/guanidiini-trihydrobromidia, :/ sp. 282,8°C (yhdiste 90).
Samalla tavalla valmistettiin seuraavat yhdisteet: N-/"1 -£2- (2-amino-4-tiatsolyyli)etyyli/-4-piperidinyyli/-1 -30 /(4-fluorifenyyli)metyyliJr-lH-bentsimidatsoli-2-amiini, sp.
201,0°C (yhdiste 91), 1 -/’{4-f luorifenyyli) metyyli/-Ν-/Ί-[2- (2-fenyyli-4-tiatsolyy-lietyyli/-4-piperidinyyli/-lH-bentsimidatsoli-2-amiini-di-hydrokloridimonohydraatti, sp. 258,1°C (yhdiste 92), • 35 1 -/(4-f luorifenyyli)metyyli/-N-/'1 -[2- (2-metyyli-4-tiatsolyy- ] lietyyli/-4-piperidinyyli/-1H-bentsimidatsoli-2-amiini-mono- hydraatti, sp. 113,3°C (yhdiste 93), 56 81 797 N-/1-/2-(2-amino-5-metyyli-4-tiatsolyyli)etyyli/-4-piperi-dinyyli/-1 -/(4-f luor if enyyli) metyyli/-1 H-bentsimidat sol itämiini, sp. 214-4°C (yhdiste 94), 1 -/(4-f luorifenyyli) metyyli/-N-/1 -/2- (5-metyyli-2-f enyyli-4-5 tiatsolyylietyyli/-4-piperidinyyli/-1H-bentsimidatsoli-2-amiini-monohydraatti, sp. 127,4°C (yhdiste 95) ja 1 -/(4-f luorifenyyli) metyyli/-N-/1 -/2-/2- (fenyyliamino) -4-tiatsolyy1i/etyyli/-4-piperidinyyli/-1H-bentsimidatsoli-2-amiini-trihydrokloridi, sp. 233,4 - 237,9°C (yhdiste 96).
10 Esimerkki 53
Isotiosyanatometaanin (1,5 osaa) ja ammoniakilla kyllästetyn metanolin (150 osaa) seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa yön yli. Seos haihdutettiin ja jäännökseen lisättiin 9,7 osaa 4-bromi-1 -/4-//1 -/(4-f luorifenyyli) me tyyli/-1 5 1H-bentsimidatsol-2-yyli/amino/-1-piperidinyyli/-3-pentano- nia ja 120 osaa metanolia. Sekoittamista jatkettiin yön yli huoneen lämpötilassa. Reaktioseos haihdutettiin ja jäännökseen lisättiin vettä. Seos tehtiin alkaliseksi natriumhydr-oksidilla ja uutettiin dikloorimetaanilla. Uute kuivattiin, 20 suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin aseto-nitriilistä, jolloin saatiin 5,2 osaa (72,5 %) 1-/(4-fluo-rifenyyli) me tyyli/-N-/1 -/2-/5-metyyli-2- (metyyliamino) -4-tiätsolyyli/etyyli/-4-piperidinyyli/-1H-bentsimidatsoli-2-amiinia, sp. 181,8°C (yhdiste 97).
25 Samalla tavalla valmistettiin käyttäen ekvivalentti- sia määriä sopivia lähtöaineita seuraava yhdiste: 1 -/{4-f luorifenyyli)metyyli/-N-/1 -/2-/2- (metyyliamino) -4-tiatsolyyli/etyy 1 i/-4-piper idinyy li/-1H-bentsimidatsol itämiini, sp. 157,9°C (yhdiste 98).
30 Esimerkki 54 2-kloorietaaniamiinin (1,2 osaa), 1 -(4-fluorifenyyli-metyyli)-N-/1 -(2-isotiosyanatoetyyli)-4-piperidinyyl i/-1H-bentsimidatsoli-2-amiinin (4,1 osaa), natriumkarbonaatin (2,2 osaa) ja tetrahydrofuraanin (135 osaa) seosta sekoi-35 tettiin huoneen lämpötilassa kolme tuntia. Seosta kuumennettiin ja suodos haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin
II
57 81797 kromatografoimalla silikageelikolonnissa käyttäen eluenttina trikloorimetaanin ja ammoniakilla kyllästetyn metanolin seosta (95:5, tilavuusosia). Puhtaat fraktiot koottiin ja eluent-ti haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin kaksi kertaa aseto-5 nitriilistä, jolloin saatiin yksi osa N-/1-/2-/4,5-dihydro-2-tiatsolyyli) amino</etyyli-7-4-piperidinyyli7-1 -/(4-f luori-fenyyli)metyyli/-1H-bentsimidatsoli-2-amiinia, sp. 147,6°C (yhdiste 99).
Esimerkki 55 10 1 -/(4-f luorifenyyli) metyyli7-N-/l-/2-(2-tiatsolyyli- amino)etyyli7“4-piperidinyyli7~1H-bentsimidatsoli-2-amiinin (6,76 osaa), N,N-dietyylietaaniamiinin (1,5 osaa) ja trikloorimetaanin (225 osaa) sekoitettuun seokseen tiputettiin bentsoyylikloridin (2,1 osaa) trikloorimetaaniliuos. Lisäyk-15 sen päätyttyä sekoittamista jatkettiin yön yli. Reaktioseos kaadettiin veteen. Kerrokset erotettiin. Orgaaninen kerros kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin silikageelikolonnissa käyttäen eluenttina trikloorimetaanin ja ammoniakilla kyllästetyn metanolin seosta 20 (96:4, tilavuusosia). Puhtaat fraktiot koottiin ja eluentti haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin 2,2'-oksibispropaanista ja 2-propanonista. Tuote suodatettiin ja kuivattiin, jolloin saatiin neljä osaa (48 %) N-/2-/4-//1 -/(4-fluorifenyyli)metyyli"! H-bentsimidatsol-2-yyli7amino7-1 -piperidinyyli7etyy-25 H7-N-(2-tiatsolyyli)bentsamidia, sp. 155,9°C (yhdiste 100).
Samalla tavalla valmistettiin seuraava yhdiste: e tyyli-/2-/4-//1-/(4-f luorifenyyli )metyyli7-1 H-bentsimidat-sol-2-yyli7amino7“1-piperidinyyli7etyyli7 (2-tiatsolyyli)kar-bamaatti, sp. 164,0°C (yhdiste 101).
30 Esimerkki 56 1-/(4-fluorifenyyli)metyyli7~N-/1 -/2-/2-tiatsolyyli-! amino7etyyli7-4-piperidinyyli7“1H-bentsimidatsoli-2-amiinin (6,76 osaa), etikkahappoanhydridin (15 osaa) ja etikkahapon (40 osaa) seosta sekoitettiin ja keitettiin palautusjäähdyt-: 35 täen yön yli. Reaktioseos haihdutettiin ja jäännös liuotet- ‘ tiin veteen. Liuos tehtiin alkaliseksi ammoniumhydroksidilla 58 81 797 ja tuote uutettiin trikloorimetaanilla. Uute kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin kroma-tografoimalla silikageelikolonnissa käyttäen eluenttina tri-kloorimetaanin ja metanolin seosta (90:10, tilavuusosia).
5 Toinen fraktio otettiin talteen ja eluentti haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin asetonitriilistä, jolloin saatiin 4,9 osaa (66,3 %) N-/’2-/4-//1-/(4-fluorifenyyli)metyyli/-1H-bentsimidatsol-2-yyli/amino_7-1 -piperidinyyli/etyyli7-N- (2-tiatsolyyli)asetamidia, sp. 185,5 - 193,0°C (yhdiste 102).
10 Esimerkki 57
Isosyanatometaanin (1,1 osaa), 1 —/"(4 —f luorifenyyli) -metyyli/-N-/l -/'2-/2-tiatsolyyliamino7etyyliJ7-4-piperidinyyli_7-1H-bentsimidatsoli-2-amiinin (6,76 osaa) ja tetrahydrofuraa-nin (90 osaa) seosta sekoitettiin ja keitettiin palautusjääh-15 dyttäen yön yli. Reaktioseos haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin asetonitriilistä, jolloin saatiin 4,5 osaa (59 %) N-/2-/"4-/7*1 -f( 4 - f luorifenyyli) metyyli_7-1 H-bentsimidatsol-2-yyli/amino_/-1 -piperidinyyli/etyyli/-N ' -metyyli-N- (2-tiatso-lyyli)ureaa, sp. 171,9°C (yhdiste 103).
20 Esimerkki 58
Isotiosyanatometaanin (1,1 osaa), 1-/(4-fluorifenyy li) metyyli/-N-/l -/2-/2-tiatsolyyliamino./etyyli7-4-piperidi-nyyli/-1H-bentsimidatsoli-2-amiinin (6,76 osaa) ja tetra-hydrofuraanin (90 osaa) seosta sekoitettiin ja keitettiin 25 palautusjäähdyttäen viikon ajan. Reaktioseos haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin kromatografoimalla silikageelikolonnissa käyttäen eluenttina trikloorimetaanin ja metanolin seosta (90:10, tilavuusosia). Puhtaat fraktiot koottiin ja eluentti haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin metanolista, 30 jolloin saatiin 3,5 osaa (44,5 %) N-/"2-/4-/71 -/"(4-fluorifenyyli) metyyli/-1H-bentsimidatsol-2-yyli/amino/-1-piperidi-nyyli/etyyliy-N’-metyyli-N-(2-tiatsolyyli)tioureaa, sp.
188,5°C (yhdiste 104).
Il 59 81797
Esimerkki 59 2-kloorlpyrimidiinin (1,7 osaa), 1-/(4-f luorifenyy-li) metyyli/“N-/’l -/!>-/lH-imidatsol-2-yyliamino) etyyli^-4-piperidinyyli/-1H-bentsimidatsoli-2-amiinin (4,3 osaa), 5 natriumkarbonaatin (3,2 osaa), natriumjodidin (0,1 osaa) ja N,N-dimetyyliasetamidin (67,5 osaa) seosta sekoitettiin ja kuumennettiin 120°C:ssa yön yli. Seos jäähdytettiin ja kaadettiin veteen. Tuote uutettiin 4-metyyli-2-pentanonilla.
Uute kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös 10 liuotettiin 1,1'-oksibisetaaniin. Liuos suodatettiin aktii-vihiilikerroksen lävitse ja suodos haihdutettiin. Jäännös muutettiin etaanidikarboksylaattisuolaksi etanolissa ja asetonitriilissä. Suola suodatettiin ja kuivattiin, jolloin saatiin 2,3 osaa (28 %) (1-/(4-fluorifenyyli)metyyli7-N-15 /1-/2-//1 - (2-pyrimidinyyli)-1H-imidatsol-2-yyli7amino7etyy- li/-4-piperidinyyli/-1H-bentsimidatsoli-2-amiini-etaanidi-karboksylaattia(1 s3), sp. 149,6°C (yhdiste 105).
Samalla tavalla valmistettiin seuraava yhdiste: N-/1-/2-//1 -/1 -(4-kloorifenyyli)etyyli/-1H-imidatsol-2-yyli/-20 amino7etyyli7-4-piperidinyyli7“1-/(4-fluorifenyyli)metyyli7-- 1H-bentsimidatsoli-2-amiinisykloheksaanisulfamaatti(1:3)- dihydraatti, sp. 148,2°C (yhdiste 106).
Esimerkki 60
Litiumaluminiumhydridin (0,8 osaa) ja tetrahydrofu-25 raanin (135 osaa) sekoitettuun seokseen lisättiin hitaasti ·' neljä osaa N-/2-/4-/(4-fluorifenyyli)metyyli7-1H-bentsimid- atsol-2-yyli7amino/-1-piperidinyyli7etyyli7"1H-indoli-3-asetamidia. Seosta sekoitettiin ja keitettiin palautusjäähdyttäen yön yli. Reaktioseos jäähdytettiin jäähauteessa ja 30 hajotettiin lisäämällä peräkkäin vettä (1 osa), 15-%:ista NaOH-liuosta (4,5 osaa) ja vettä (3 osaa). Seos suodatettiin Hyflolla ja suodos haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin kromatografoimalla silikageelikolonnissa käyttäen eluenttina trikloorimetaanin ja ammoniakilla kyllästetyn metanolin 35 seosta (96:4, tilavuusosia). Puhtaat fraktiot koottiin ja ’ eluentti haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin asetonitriilistä, 60 81 797 jolloin saatiin yksi osa (25,5 %) 1-/ (4-fluorifenyyli)metyy-1Ϊ7-Ν-/Ί(1H-indol-3-yyli) etyyli7amino7etyyli7-4-piperidinyyli7-1H-bentsimidatsoli-2-amiinia, sp. 169,7 C (yhdiste 107).
5 Samalla tavalla valmistettiin seuraava yhdiste: 1 -/'(4-f luorifenyyli)metyyli7~N_7l ~/2- (1H-indol-2-yyli)etyy-1i/-4-piperidinyy1i/-1H-bentsimidatsoli-2-amiini, sp.
173,4°C (yhdiste 108).
Esimerkki 61 10 1 -/"(3,4-dikloorifenyyli)metyyli7-N-/2-/4-//1 —/”(4 — fluorifenyyli)metyyli7~1H-bentsimidatsol-2-yyli7amino7~1-piperidinyyli7etyyli7~1H-bentsimidatsoli-2-amiinin (6,4 osaa), kalsiumoksidin (2 osaa) ja metanolin (200 osaa) seosta hyd-rattiin normaalipaineessa huoneen lämpötilassa 10-%:isen 15 Pd/C-katalysaattorin (2 osaa) läsnä ollessa. Kun laskettu määrä vetyä oli sitoutunut, katalysaattori suodatettiin ja suodos haihdutettiin. Jäännökseen lisättiin vettä ja tuote uutettiin trikloorimetaanilla. Uute kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin asetonitriilis-20 tä, jolloin saatiin 4,8 osaa (84 %) Ν-/2-/7"4-/Ί-/(4-fluorifenyyli) metyyli7“1H-bentsimidatsol-2-yyli7amino7-1-piperidi-" nyyli7etyyli7~1-(fenyylimetyyli)-1H-bentsimidatsoli-2-amii- nia, sp. 198,4°C (yhdiste 109).
Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden käyttökelpoinen an-25 tihistamiinivaikutus osoitetaan seuraavalla koemenetelmällä.
: Rottien suojaus yhdisteen 48/80 kuolettavalta vaiku tukselta
Yhdiste 48/80 on 4-metoksi-N-metyylibentseenietaani-amiinin ja formaldehydin kondensaatiossa saatujen oligomee-30 rien seos, jonka on kuvattu olevan voimakkaasti histamiinia vapauttava aine (Int. Arch. Allergy, 13, 336 (1958)). Yhdisteen 48/80 aiheuttamalta kuolettavalta verenkiertokollap-silta suojaaminen näyttää olevan yksinkertainen tapa arvioida kvantitatiivisesti koeyhdisteiden antihistamiiniaktiivi-35 suus. Kokeissa käytettiin sukusiittoisia urospuolisia Wistar-rottia, jotka painoivat 240-260 g. Yön yli paastonneet rotat
II
ei 81797 siirrettiin ilmastoituihin laboratorioihin (lämpötila = 21 + 1°C, suhteellinen kosteus 0 65 ί 5 %). Rottia käsiteltiin sitten antamalla ihonalaisena ruiskeena tai suun kautta koeyhdistettä tai liuotinta (NaCl-liuos 0,9 %) . Tun-5 nin kuluttua käsittelystä injektoitiin suonensisäisesti 0,5 mg/kg (0,2 ml/100 g kehon painoa) yhdistettä 48/80. Kontrollikokeissa, joissa 250 liuotinkäsiteltyä eläintä sai injektiona standardiannoksen yhdistettä 48/80, vain 2,8 % eläimistä eli yli neljä tuntia. Hengissä pysymistä 10 yli neljä tuntia pidetään siten turvallisena arvosteluperusteena määritettäessä lääkkeen suojavaikutus.
Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden ED5Q-arvot on lueteltu taulukon 1 sarakkeessa 1. Nämä ED^^-arvot ilmoittavat mg joina kehon painon kg:aa kohti koeyhdisteen määrän, jolla 15 saadaan 50-%:inen suoja yhdisteen 48/80 aiheuttamaa kuolettavaa vaikutusta vastaan koe-eläimillä.
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät happoadditiosuolat ovat myös vahvasti vaikuttavia serotoniiniantagonisteja. Näiden yhdisteiden 20 tehoa serotoniiniantagonisteina osoittavat selvästi seu-; raavissa kokeissa saadut tulokset, joissa kokeissa tutkit tiin keksinnön mukaisten yhdisteiden antagonistista aktiivisuutta serotoniinin vaikutukseen.
Antagonistinen aktiivisuus serotoniinin vaikutukseen 25 mahahaavakokeessa_ A. Yhdisteen 48/80 aiheuttamat vauriot:
Yhdiste 48/80 (4-metoksi-N-metyylibentseenietaani-amiinin ja formaldehydin kondensaatiossa saatujen oligomee-rien seos) on vahvasti vaikuttava vasoaktiivisten amiinien, 30 kuten histamiinin ja serotoniinin vapauttaja endogeenisista varastoista. Yhdisteellä 48/80 injektoiduissa rotissa havaitaan johdonmukaisesti muutoksia eri verisuonistoalueiden ve-, . rivirrassa: viiden minuutin kuluttua yhdisteen injektoimi sesta havaitaan korvissa ja raajoissa selvä syanoosi; rotat 35 kuolevat shokkiin 30 minuutin kuluessa. Shokki, jota seuraa ·. kuolema, voidaan välttää, jos rottia esikäsitellään 62 81 797 klassisella H 1 -antagonistilla. Mahahapon eritystä kiihottava vaikutus ei kuitenkaan vähene, joten yhdisteellä 48/80 shokin suhteen H 1 -antagonistilla suojatuilla rotilla saattaa esiintyä kaikki intensiivisen mahahapporauhasten aktii-5 visuuden merkit: ruumiinavauksessa havaitaan venynyt mahalaukku, jonka sisältö on abnormi ja jonka limakalvossa on kaikkialla karheita kirkkaanpunaisia kohtia, jotka vastaavat hajonneiden rauhasten alueita. Useat tunnetut serotonii-niantagonistit, kuten esimerkiksi metysergidi, kyprohepta-10 diini, kinanseriini, mianseriini, pipamperoni, spiperoni, pitrotifeeni ja meterfoliini estävät täydellisesti korvien ja raajojen syanoosin sekä myös mahalaukun rauhasalueen vauriot ja abnormin mahalaukun suurenemisen.
B. Menetelmä: 15 Urospuolisia sukusiittoisia Wistar-rottia, joiden painot olivat 220-250 g, pidettiin ilman ravintoa yön yli, jolloin ne kuitenkin saivat vettä vapaasti. Koeyhdisteitä annettiin suun kautta liuoksena tai suspensiona vesipitoisessa väliaineessa. Kontrollirotta ja sokeakoe-rotta saivat 20 koeyhdistettä. Tuntia myöhemmin kaikille rotille annettiin ihonalaisesti 2,5 mg/kg 5-/4-(difenyylimetyyli)-1-piperatsi-nyylimetyyli/-1-metyyli-1H-bentsimidatsoli-2-metanolia. Kahden tunnin kuluttua koeyhdisteen oraalisesta tai ihonalaisesta annosta yhdistettä 48/80 (vastaliuotettuna veteen kon-25 sentraatioksi 0,25 mg/ml) injektoitiin suonensisäisesti kaikkiin rottiin (annos: 1 mg/kg) paitsi sokeakoerottiin.
Neljän tunnin kuluttua yhdisteen 48/80 suonensisäisestä injektiosta rotat tapettiin ja mahalaukut poistettiin. Mahalaukkujen venyminen ja sisältö (veri, neste, ruoka) tut-30 kittiin ja mahalaukut huuhdottiin perusteellisesti. Makroskooppiset vauriot arvioitiin antaen pistearvot 0 - +++, joista 0 vastaa näkyvien vaurioiden täydellistä puuttumista ja korkein pistearvo koetulosta, jossa punertavat karheat alueet peittävät puolet rauhasalueesta.
35 Taulukon 1 toisessa sarakkeessa nähdään useiden kaavan (I) mukaisten yhdisteiden annos (mg/kehonpaino-kg), 63 81 797 jolla mahalaukun venyminen ja rauhasalueen vauriot puuttuvat täydellisesti 50 %;lla koerotista (ED^g-arvo).
Taulukossa 1 lueteltuja yhdisteitä ei ole esitetty keksinnön rajoittamiseksi niihin, vaan ainoastaan esimerk-5 keinä kaikkien kaavan (I) määritelmän piiriin kuuluvien yhdisteiden käyttökelpoisesta farmakologisesta aktiivisuudesta.
Taulukko 1 10 ~ Sarake 1 [ Sarake 1
Yhdisteen 48/bO Mahavauriokoe;
Yhdiste nro tappava vaikutus ED50 mg/kg ke rottaan; ED50 mg/kg hon painoa kehon painoa 2 ÖJ63 - 15 7 0,02 0,31 10 0,04 12 0,31 15 0,04 0,31 16 0,08 20 17 0,02 0,16 18 0,02 0,04 19 0,31 20 0,16 21 0,16 0,31 25 23 0,08 64 81 797
Taulukko 1 (jatkoa)
Sarake 1 ..... ; Sarake 2 , Yhdisteen 43/80 Mahavauriokoe;
Yhdiste nro ^ ,, tappava vaikutus ED50 m9/kg 5 rottaan; ED^q mg/kg kehon painoa j kehon painoa j ' 24 0,31 - 25 0,31 0,63 26 0,02 10 27 °r°4 28 0,08 0,02 29 0,63 0,63 31 0,08 0,63 32 0,63 15 33 0,16 35 0,31 37 0,08 0,08 43 0,31 48 0,08 0,63 20 49 0,04 0,63 50 0,08 52 1,25 0,63 53 0,31 56 0,01 25 57 0,005 :· 58 0,02 0,04 62 0,16 0,63 · 66 0,31 67 0,63 72 0,08 0,63 30 ’ ’ 73 0,63 74 0,08 75 0,08 0,08 76 0,16 35 77 °»16
II
65 81 797
Taulukko 1 (jatkoa)
Sarake 1 Sarake 2_ „ „. Yhdisteen 48/30 Mahavauriokoe?
Yhdiste nro . . __ tappava vaikutus ED50 mg/Kg 5 rottaan? ED50 mg/kg kehon painoa kehon painoa 78 0,16 - 79 0,02 0,04 81 0,04 0,31 82 0,16 10 84 0,16 0,63 85 0,08 0,04 86 0,31 1,25 87 0,31 0,63 90 0,04 0,31 15 91 0,08 92 0,63 94 0,08 0,08 98 0,16 0,16 100 0,31 0,63 20 101 0,31 102 0,16 1,25 103 0,08 0,63 104 0,16 105 0,16 25 106 0,63 „
Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden ja niiden happoaddi-30 tiosuolojen antihistamiiniset ja serotoniiniantagonistiset ominaisuudet tekevät ne erittäin käyttökelpoisiksi allergis-ten tautien, kuten allergisen nuhan, allergisen sidekalvo-tulehduksen, kroonisen nokkosihottuman, allergisen astman ym. hoitoon.
35 Keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet voidaan käyttökelpoisten farmakologisten ominaisuuksiensa vuoksi for- 66 81 797 muloida erilaisiksi farmaseuttisiksi lääkeantoon sopiviksi valmistemuodoiksi. Näiden farmaseuttisten koostumusten valmistamiseksi farmaseuttisesti vaikuttava määrä kulloinkin kyseeseen tulevaa aktiivisena aineena käytettävää yhdistettä emäk-5 senä tai happoadditiosuolana yhdistetään tasaiseksi seokseksi farmaseuttisesti hyväksyttävän kantajan kanssa, joka kantaja voi olla muodostaan erilainen riippuen lääkeantoon tarkoitetun valmisteen muodosta. Farmaseuttiset koostumukset ovat mieluiten yksikköannosmuodossa, joka sopii oraaliseen, 10 rektaaliseen tai parenteraaliseen lääkeantoon. Esimerkiksi valmistettaessa oraalisia koostumuksia voidaan käyttää mitä tahansa tavallisia farmaseuttisia väliaineita, kuten vettä, glykoleja, öljyjä, alkoholeja ym., kun valmiste on nestemäinen, kuten suspensio, siirappi, eliksiiri tai liuos tai kiin-15 teitä kantajia, kuten tärkkelyksiä, sokereita, kaoliinia, luistoaineita, sideaineita, hajoamista edistäviä aineita ym., kun valmiste on jauhe, pilleri, kapseli tai tabletti. Annostuksen helppouden takia edullisia oraalisia annosyk-sikkömuotoja ovat tabletit ja kapselit, jolloin ilmeisesti 20 käytetään kiinteitä farmaseuttisia kantajia.
Parenteraalisissa koostumuksissa käytetään tavallisesti pääasiallisena kantajana steriiliä vettä, vaikka myös muita aineosia voi koostumukseen sisältyä esimerkiksi liukoisuuden parantamiseksi. Voidaan esimerkiksi valmistaa in-25 jektoitavia liuoksia, joissa kantaja sisältää suolaliuosta, glukoosiliuosta tai suola- ja glukoosiliuosten seosta. Voidaan myös valmistaa injektoitavia suspensioita, jossa tapauksessa voidaan käyttää nestemäisiä kantajia, suspendointiai-neita ym. Vesipitoisten koostumusten valmistukseen ovat 30 kaavan (I) mukaisten yhdisteiden happoadditiosuolat ilmeisesti hyvin vesiliukoisuutensa vuoksi edullisempia kuin vas-: taavat emäsmuodot.
On erityisen edullista formuloida edellä mainitut farmaseuttiset koostumukset yksikköannosmuotoon, koska 35 tällöin lääkeanto ja annostuksen tasaisuus on helppoa. Yk-sikköannosmuodoilla tarkoitetaan tässä fysikaalisesti
II
67 81 797 erillisiä yksiköitä, jotka sopivat yksittäisiin annostuksiin ja joista jokainen yksikkö sisältää etukäteen määrätyn määrän aktiivista ainetta, jonka on laskettu saavan aikaan tarvittavan farmaseuttisen kantajan yhteydessä halutun tera-5 peuttisen vaikutuksen. Esimerkkejä tällaisista yksikköannos-muodoista ovat tabletit (joihin sisältyvät jakouralla varustetut ja päällystetyt tabletit), kapselit, pillerit, jauhe-pakkaukset, vohvelit, injektioliuokset tai -suspensiot, teelusikalliset, ruokalusikalliset ym. ja niiden monikerrat.
10 Seuraavat formulaatiot ovat esimerkkejä tyypillisis tä annosyksikkömuodossa olevista farmaseuttisista koostumuksista, jotka sopivat systeemiseen lääkeantoon eläimille tai ihmisille esillä olevan keksinnön mukaisesti. Nämä esimerkit on esitetty ainoastaan keksinnön valaisemiseksi, eivätkä ne 15 rajoita keksintöä.
Näissä esimerkeissä "aktiivinen aineosa" (A.I.) tarkoittaa kaavan (I) mukaista yhdistettä, sen mahdollisia ste-reokemiallisia isomeerimuotoja tai farmaseuttisesti hyväksyttäviä happoadditiosuoloja.
20 Esimerkki 62
Suun kautta otettavat tipat 500 g A.I.:tä liuotettiin 0,5 litraan 2-hydroksipro-paanihappoa ja 1,5 litraan polyetyleeniglykolia 60-80°C:ssa. Liuos jäähdytettiin 30-40°C:seen ja siihen lisättiin 35 lit-25 raa polyetyleeniglykolia ja sekoitettiin hyvin. Sitten lisättiin Na-sakariinin (1 750 g) liuos 2,5 litrassa puhdistettua vettä ja sekoittaen 2,5 litraa kaakaoaromia sekä polyetyleeniglykolia tilavuuteen 50 litraa, jolloin saatiin oraalinen liuos, joka sisälsi 10 mg A.I.:tä/ml. Saatu liuos 30 täytettiin sopiviin astioihin.
Esimerkki 63
Suun kautta otettava liuos 9 g metyyli-4-hydroksibentsoaattia ja 1 g propyyli-4-hydroksibentsoaattia liuotettiin neljään litraan kiehuvaa 35 puhdistettua vettä. Kolmeen litraan tätä liuosta liuotettiin ensin 10 g 2,3-dihydroksibutaanidikarboksyylihappoa ja 68 81 797 sitten 20 g A.I.:tä. Viimeksi mainittu liuos yhdistettiin edellisen liuoksen kanssa ja seokseen lisättiin 12 litraa 1,2,3-propaanitriolia ja 3 litraa 70-%:ista sorbitoliliuos-ta. 40 g Na-sakariinia liuotettiin 0,5 litraan vettä ja 5 liuokseen lisättiin 2 ml vadelma-aromia ja 2 ml karviaismarja-aromia. Viimeksi mainittu liuos lisättiin edelliseen ja lopuksi lisättiin vettä 20 litran tilavuuteen, jolloin saatiin oraalinen liuos, joka sisälsi 20 mg A.I./teelusikallinen (5 ml). Saatu liuos täytettiin sopiviin astioihin.
10 Esimerkki 64
Kapselit 20 g A.I.rtä, 6 g natriumlauryylisulfaattia, 56 g tärkkelystä, 0,8 g kolloidista piidioksidia ja 1,2 g mag-nesiumstearaattia sekoitettiin hyvin keskenään. Saatu seos 15 täytettiin sitten 1 000 reen sopivaan kovagelatiinikapseliin siten, että jokainen niistä sisälsi 20 g A.I.rtä.
Esimerkki 65
Kalvopäällysteiset tabletit
Tablettiytimen valmistus 20 A.I.rn (100 g), laktoosin (570 g) ja tärkkelyksen (200 g) seosta sekoitettiin hyvin ja seos kosteutettiin sitten natriumdodekyylisulfaatin (5 g), polyvinyylipyrrolidon (10 g) ja veden (noin 200 ml) liuoksella. Märkä jauhe seulottiin, kuivattiin ja seulottiin jälleen. Jauheeseen lisät-25 tiin 100 g mikrokiteistä selluloosaa ja 15 g hydrattua kas-! viöljyä. Seos sekoitettiin hyvin ja puristettiin tableteik si (10 000 tablettia), joista jokainen sisälsi 10 mg A.I.rtä.
Päällyste
Metyyliselluloosan (10 g) liuokseen 75 mlrssa dena-30 turoitua etanolia lisättiin etyyliselluloosan (5 g) Liuos 150 mlrssa dikloorimetaania. Sitten lisättiin 75 ml dikloo-rimetaania ja 2,5 ml 1,2,3-propaanitriolia. 10 g polyetylee-; niglykolia sulatettiin ja liuotettiin 75 mlraan dikloorime taania. Viimeksi mainittu liuos lisättiin edelliseen ja seok-35 seen lisättiin 2,5 g magnesiumoktadekanoaattia, 5 g polyvi- 69 81 797 nyylipyrrolidonia ja 30 ml väkevää värisuspensiota (Opaspray K—1—2109) ja seos homogenoitiin.
Tablettiytimet päällystettiin tällä seoksella päällys tyskoneessa, 5 Esimerkki 66
Injektoitava liuos 1,8 g metyyli-4-hydroksibentsoaattia ja 0,2 g propyy-li-4-hydroksibentsoaattia liuotettiin noin 0,5 litraan kiehuvaa, injektiotarkoituksiin sopivaa vettä. Liuoksen jääh-10 dyttyä noin 50°C:seen siihen lisättiin sekoittaen 4 g maitohappoa, 0,05 g propyleeniglykolia ja 4 g A.I.jtä. Liuos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan ja laimennettiin vedellä (injektiotarkoituksiin sopiva) 1 litraksi, jolloin saatiin 4 mg A.I.:tä/ml sisältävä liuos. Liuos steriloitiin suodat-15 tamalla (U.S.P. XVII, sivu 811) ja täytettiin steriileihin astioihin.
Esimerkki 67
Suppositorit 3 g A.I.:tä liuotettiin 2,3-dihydroksibutaanidikarbok-20 sylaatin (3 g) liuokseen 25 mltssa polyetyleeniglykoli 400:aa. 12 g pinta-aktiivista ainetta ja 388 g triglyseridejä sulatettiin yhteen. Viimeksi mainittu seos sekoitettiin hyvin ensin mainitun seoksen kanssa. Saatu seos valettiin 37-38°C:ssa muotteihin (100 kpl), jolloin saatiin suppositoreja, joista 25 jokainen sisälsi 30 mg A.I.:tä.
Esillä oleva keksintö koskee myös menetelmää lämminveristen eläinten allergisten tautien käsittelemiseksi antamalla näille allergisia tauteja sairastaville eläimille vaikuttava antiallerginen määrä kaavan (I) mukaista yhdis-30 tettä tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää happoadditio-suolaa.
Sopiva vuorokausiannos vaihtelee kohteesta riippuen noin 0,1 mgrsta 100 mgraan, edullisesti se on noin 1-50 mg.

Claims (6)

70 81 797 Patenttivaatimus Menetelmä terapeuttisesti aktiivisen yhdisteen valmistamiseksi, jolla on kaava 5. r1 / I \ I ( 1) i L-N )- N—^ A2 R2 H II „ 1 3 N-- 10 tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän happoadditiosuolan tai mahdollisen stereokemiallisen isomeerin valmistamiseksi, jossa kaavassa A1=A2-A3=A4 on kaksiarvoinen radikaali, 15 jolla on kaava -CH=CH-CH=CH- (a), -N=CH-CH=CH- (b), -CH=N-CH=CH- (c), 20 -CH=CH-N=CH- (d) tai -CH=CH-CH=N- (e), joissa ryhmissä (a) - (e) yksi tai kaksi vetyatomia voi toisistaan riippumatta olla korvattuja halogeenilla, alem-25 maila alkyylillä tai alemmalla alkoksilla, R on vety tai alempi alkyyli, R1 on vety, alempi alkyyli, Ar1 tai alempi alkyyli, joka on substituoitu Ar1-ryhmällä, R2 on vety tai alempi alkyyli, L on radikaali, jolla on kaava 30 (f) Het-CsH2s-N^JT 35 radikaali, jolla on kaava II 71 81797 Het-C.H2,-Y-Alk- (g) tai radikaali, jolla on kaava 5 X II Het-C.Hj.-Z-C-Y-Alk- (h) joissa s on 0 tai kokonaisluku väliltä 1-6, Alk on alempi alkaanidiyyli, Y on O, S, NR3 tai suora sidos, X on 0, 10 S tai NR4, Z on 0, S, NH tai suora sidos ja Het on tiatso-lyyli, 4,5-dihydrotiatsolyyli, oksatsolyyli, imidatsolyy-li, tetratsolyyli, 1,3,4-tiadiatsolyyli, bentsimidatsolyy-li, bentsotiatsolyyli, bentsoksatsolyyli tai indolyyli, jolloin kukin mainituista Het-radikaaleista voi olla subs-15 tituoitu enintään kahdella substituentilla ryhmästä alempi alkyyli, Ar1, Ar^alempi-alkyyli, amino, (aminoiminometyy-li)amino, mono- ja di(alempi alkyyli)amino, Ar^amino, nitro ja pyrimidinyyli, R3 on vety, alempi alkyyli, fenyyli— alempi-alkyyli tai radikaali, jolla on kaava -C(-X)-R6, 20 jossa R6 on alempi alkyyli, alempi alkoksi tai (alempi alkyyli )amino, R4 on vety tai alempi alkyyli; sillä edellytyksellä, että kun A1«A2-A3-A4 on kaavan (a) tai (b) mukainen kaksiarvoinen radikaali ja L on kaavan (g) mukainen radikaali, jossa s on 0 ja Y on 25 NR3, niin Het on muu kuin lH-bentsimidatsol-2-yyli; ja Ar1 on fenyyli, joka on mahdollisesti substituoitu enintään kolmella substituentilla ryhmästä halogeeni, hydroksi, nitro, syaani, trifluorimetyyli, alempi alkyyli, alempi alkoksi, alempi alkyylitio, merkapto, amino, mono- ja di-30 (alempi alkyyli)amino, karboksyyli, alempi alkoksikarbo-nyyli ja alempi alkyylikarbonyyli; tienyyli, halogeenitie-nyyli, furanyyli, alemmalla alkyylillä substituoitu fura-nyyli, pyridinyyli, pyratsinyyli, tiatsolyyli tai imidat-solyyli, joka on mahdollisesti substituoitu alemmalla al-35 kyylillä, tunnettu siitä, että 72 81 797 a) alkyloidaan reaktioinertissä liuottimessa kaavan Q2-D (III) mukainen piperidiini kaavan Het-Q1 (II) mukaisella välituotteella, joissa kaavoissa
1. Q2 on vety ja Q1 muodostaa yhdessä Het-ryhmän 5 kanssa kaavan L-W (Il-a) mukaisen ryhmän, jossa W on sopiva reaktiivinen poistuva ryhmä, kuten halogeeni tai sulfo-nyylioksi, esimerkiksi metyylisulfonyylioksi tai 4-metyy-lifenyylisulfonyylioksi, tai
2. Q1 on kaavan -C.H2.-W' mukainen ryhmä, jossa W 10 merkitsee samaa kuin edellä määritelty W sillä edellytyksellä, että kun s on 0, W voi olla myös alempialkyylioksi tai alempialkyylitio, ja Q2 on ryhmä, jolla on kaava
15 Hl/ , jolloin saadaan yhdiste, jolla on kaava 20 ,__ n / 3^° Het-C_H,e-N ") s 2s \s_/ (I-a-1); tai
3. Q1 on kaavan -C.H2.-W' mukainen ryhmä ja Q2 on 25 kaavan HY'-Alk- mukainen ryhmä, jossa Y' merkitsee samaa kuin edellä määritelty Y sillä edellytyksellä, että Y ei ole suora sidos, jolloin saadaan yhdiste, jolla on kaava Het-C,H2.-Y'-Alk-D (I-a-2); tai 30
4. Q1 on kaavan -CeH2.-Z-C(X)-Y'H mukainen ryhmä ja Q2 on kaavan W-Alk- mukainen ryhmä, jolloin saadaan yhdiste, jolla olla kaava X II
35 Het-C.H2.-Z-C-Y'-Alk-D (I-a-4); tai II 73 81797 b) kaavan Het-C.H2,-C(X' )-0H (IX) mukainen välituote saatetaan reagoimaan kaavan HY'-Alk-D (Vili) mukaisen pi-peridiinin kanssa sopivassa reaktioinertissä liuottimessa haluttaessa kaavan (VIII) mukaisen yhdisteen OH-ryhmän 5 muuttamisen jälkeen sopivaksi poistuvaksi ryhmäksi, tai haluttaessa kaavan (IX) mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan kaavan (VIII) mukaisen yhdisteen kanssa yhdessä amideja tai estereitä muodostamaan pystyvän reagenssin kanssa, jolloin saadaan yhdiste, jolla on kaava 10 Het-C.H2,-C( X’ )-Y’ -Alk (I-c); tai c) syklisoidaan imidiamidi-johdannainen, jolla on kaava 15 alempi—alkyyli—O N-R7 ^ C —CH-NH-C-K-D Q I alempi-alkyyli-0 ^ R9 R8 (XI) 20 reaktioinertissä liuottimessa ja haluttaessa sopivan hapon läsnä ollessa, jolloin saadaan yhdiste, jolla on kaava R7 Ry I
25 WN^K-D Rejur jossa R7, R8 ja R9 ovat toisistaan riippumatta imidatsoli-renkaan mahdollisia substituentteja tai 30 d) syklodesulfuroidaan tioamidijohdannainen, jolla on kaava _^NH-R1^ R^-l_\S-—NH-C-K-D (XII) * 35 \=J 74 81 797 sopivalla alkyylihalogenidilla, metallioksidilla tai me-tallisuolalla reaktioinertissä liuottimessa, jolloin saadaan yhdiste, jolla on kaava
5 R10 v^K-D r11 ..r n IT d-f), -N1 10 jossa R10 ja Ru ovat toisistaan riippumatta lH-bentsimidat-sol-2-yylirenkaan mahdollisia substituentteja, tai e) kondensoidaan kaavan NC-K-D (XIV) mukainen syanidi kaavan R12-C(0)-CH(0H)-R13 (XIII) mukaisen reagenssin kanssa reaktioinertissä liuottimessa ja haluttaessa sopi- 15 van emäksen läsnä ollessa, jolloin saadaan yhdiste, jolla on kaava Rl^ °>v^K-D 20 rULJ (I"9> jossa R12 ja R13 ovat toisistaan riippumatta oksatsoliren-kaan mahdollisia substituentteja tai f) kondensoidaan kaavan H2N-C(S)-K-D (XVI) mukainen 25 tioamidijohdannainen kaavan Ru-C(0)-CH(W)-R15 (XV) mukaisen reagenssin kanssa reaktioinertissä liuottimessa ja haluttaessa sopivan emäksen läsnä ollessa, jolloin saadaan yhdiste, jolla on kaava 30 »«JUT jossa Ru ja R15 ovat toisistaan riippumatta tiatsolirenkaan 35 mahdollisia substituentteja tai II 75 81 797 g) kondensoidaan kaavan W-CH(R17)-C(0)-K-D (XVIII) mukainen ketoni kaavan R16-C(S)-NH2 (XVII) mukaisen tioami-dijohdannaisen kanssa reaktioinertissä liuottimessa ja haluttaessa sopivan emäksen läsnä ollessa, jolloin saadaan 5 yhdiste, jolla on kaava r17 YJT„ 10 jossa R16 ja R17 ovat toisistaan riippumatta tiatsolirenkaan mahdollisia substituentteja tai h) kondensoidaan kaavan (XVIII) mukainen ketoni kaavan R18-N*C»S (XIX) mukaisen iSotiosyanaatin kanssa am- 15 moniakin tai ammoniumsuolan läsnä ollessa reaktioiner tissä liuottimessa ja haluttaessa sopivan emäksen läsnä ollessa, jolloin saadaan yhdiste, jolla on kaava R18-NH S 17 20. lp <i-j> N-1—K-D jossa R17 ja R18 ovat toisistaan riippumatta tiatsolirenkaan mahdollisia substituentteja tai 25 i) kondensoidaan kaavan S*ON-Alk-D (Vl-a) mukainen isotiosyanaatti kaavan W-CH(R19)-CH(R20)-NH2 (XX) mukaisen reagenssin kanssa reaktioinertissä liuottimessa ja haluttaessa sopivan emäksen läsnä ollessa, jolloin saadaan yhdiste, jolla on kaava 30 S. NH-Alk-D R2pJ_N (I-k), 35 76 81 797 jossa R19 ja R20 ovat toisistaan riippumatta 4,5-dihydroti-atsolirenkaan mahdollisia substituentteja, jolloin D tarkoittaa radikaalia, jolla on kaava R N--^a^a3 10 ja K on kaksiarvoinen radikaali, jolla on kaava -ν25->(_^ (i); 15 -C,H2.-Y-Alk- (j); tai X II -C„H2l!-Z-C-Y-Alk- (k); 20 ja haluttaessa muutetaan saatu kaavan (I) mukainen yhdiste terapeuttisesti aktiiviseksi, myrkyttömäksi happoadditio-suolaksi käsittelemällä sopivalla hapolla tai päinvastoin happoadditiosuola muutetaan vapaaksi emäkseksi alkalilla 25 ja/tai valmistetaan kaavan (I) mukaisen yhdisteen stereo-kemialliset isomeerimuodot. Il 77 8 1 7 9 7 Förfarande för framställning av en terapeutiskt aktiv förening med formeln
5. R1 Ha l a1 2 (i)' ^ *2 QCa 10 eller ett farmaceutiskt godtagbart syraadditlonssalt eller en möjlig stereokemisk isomer därav, i vilken formel A1«A2-A3=A4 är en tvävärdig grupp med formeln 15 -CH=CH-CH*CH- (a), -N-CH-CH-CH- (b), -CH=N-CH=CH- (c), -CH»CH-N«CH- (d) eller
20 -CH=CH-CH*N- (e), i vilka grupper (a) - (e) en eller tvä av väteatomerna kan oberoende av varandra vara ersatta med halogen, lägre alkyl, lägre alkoxi, R är väte eller lägre alkyl, R1 är väte, 25 lägre alkyl, Ar1 eller lägre alkyl som är substituerad med en Ar^grupp, R2 är väte eller lägre alkyl, L är en grupp med formeln Het-C^-O" (f) 35 en grupp med formeln 78 81 797 Hrt-C.H2.-Y-Alk- (g) eller en grupp med formeln
5 X Het-C.H^-Z-C-Y-Alk- (h) väri s är 0 eller ett tai inom omrädet 1-6, Aik är lägre alkandiyl, Y är O, S, NR3 eller en direkt bindning, X är 10 O, S eller NR4, Z är O, S, NH eller en direkt bindning och Het är tiazolyl, 4,5-dihydrotiazolyl, oxazolyl, imidazo-lyl, tetrazolyl, 1,3,4-tiadiazolyl, bensimidazolyl, benso-tiazolyl, bensoxazolyl eller indolyl, varvid var och en av nämnda Het-grupper kan vara substituerad med högst tvä 15 substituenter av gruppen lägre alkyl, Ar1, Ar^lägre-alkyl, amino, (aminoiminometyl)amino, mono- och di(lägre alkyl)-amino, Ar1-amino, nitro och pyrimidinyl, R3 är väte, lägre alkyl, fenyl-lägre-alkyl eller en grupp med formeln -C(=X)-R6, väri R6 är lägre alkyl, lägre alkoxi eller (läg-20 re alkyl)amino, R4 är väte eller lägre alkyl, förutsatt, att dä A1=A2-A3=A4 är en tvävärdig grupp med formeln (a) eller (b), och L är en grupp med formeln (g), där s är 0 eller Y är NR3, sä är Het annat än lH-bensimidazol-2-yl; och Ar1 är fenyl som är eventuellt substituerad med högst 25 tre substituenter av gruppen halogen, hydroxi, nitro, cyan, trifluormetyl, lägre alkyl, lägre alkoxi, lägre al-kyltio, merkapto, amino, mono- och di(lägre alkyl)amino, karboxyl, lägre alkoxikarbonyl och lägre alkylkarbonyl; tienyl, halogentionyl, furanyl, furanyl som substituerats 30 med lägre alkyl, pyridinyl, pyrazinyl, tiazolyl eller imidazolyl, som eventuellt är substituerad med lägre alkyl, kännetecknat därav, att a) en piperidin med formeln Q2-D (III) alkyleras med en mellanprodukt med formeln Het-Q1 (II) i ett reaktions-35 inert lösningsmedel, i vilka formler II 79 8 1 7 9 7
FI843934A 1983-10-06 1984-10-05 Foerfarande foer framstaellning av en fem-ledad heterocyklisk ring innehaollande terapeutiskt aktiva n-(bicyklisk heterocyklyl)-4-piperidinaminer. FI81797C (fi)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US53959783A 1983-10-06 1983-10-06
US53959783 1983-10-06
US62534384 1984-06-27
US06/625,343 US4634704A (en) 1983-10-06 1984-06-27 Anti-allergic five membered heterocyclic ring containing N-(bicyclic heterocycyl)-4-piperidinamines

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI843934A0 FI843934A0 (fi) 1984-10-05
FI843934L FI843934L (fi) 1985-04-07
FI81797B FI81797B (fi) 1990-08-31
FI81797C true FI81797C (fi) 1990-12-10

Family

ID=27066147

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI843934A FI81797C (fi) 1983-10-06 1984-10-05 Foerfarande foer framstaellning av en fem-ledad heterocyklisk ring innehaollande terapeutiskt aktiva n-(bicyklisk heterocyklyl)-4-piperidinaminer.

Country Status (19)

Country Link
US (1) US4634704A (fi)
EP (1) EP0145037B1 (fi)
JP (1) JPH0798818B2 (fi)
KR (1) KR870001509B1 (fi)
AU (1) AU565884B2 (fi)
BG (1) BG43007A3 (fi)
CA (1) CA1247614A (fi)
DE (1) DE3476204D1 (fi)
DK (1) DK163239C (fi)
ES (1) ES536590A0 (fi)
FI (1) FI81797C (fi)
HU (1) HU207514B (fi)
IL (1) IL73118A (fi)
NO (1) NO160441C (fi)
NZ (1) NZ209642A (fi)
PH (1) PH21310A (fi)
PT (1) PT79307B (fi)
RO (1) RO90457A (fi)
ZW (1) ZW16484A1 (fi)

Families Citing this family (51)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3484096D1 (de) * 1983-11-30 1991-03-14 Janssen Pharmaceutica Nv Bizyklisches heterozyklyl aufveisende n-(bizyklisches heterozyklyl-4-piperidinamine.
PH23995A (en) * 1984-01-09 1990-02-09 Janssen Pharmaceutica Nv 4((bicycle heterocyclyl)-methyl and hetero)piperidines
US4588722A (en) * 1984-01-09 1986-05-13 Janssen Pharmaceutica N.V. N-(4-piperidinyl) bicyclic condensed 2-imidazolamine derivatives
CA1260474A (en) * 1984-12-03 1989-09-26 Raymond A. Stokbroekx Benzoxazol- and benzothiazolamine derivatives
GB8515934D0 (en) * 1985-06-24 1985-07-24 Janssen Pharmaceutica Nv (4-piperidinomethyl and-hetero)purines
US5258380A (en) * 1985-06-24 1993-11-02 Janssen Pharmaceutica N.V. (4-piperidinylmethyl and -hetero)purines
EP0232937B1 (en) * 1986-02-03 1992-08-19 Janssen Pharmaceutica N.V. Anti-histaminic compositions containing n-heterocyclyl-4-piperidinamines
JPH0784462B2 (ja) * 1986-07-25 1995-09-13 日清製粉株式会社 ベンゾイミダゾ−ル誘導体
US4943580A (en) * 1987-03-09 1990-07-24 Janssen Pharmaceutica N.V. Anti-histaminic benzimidazole, imidazopyridine and purine derivatives
NZ223654A (en) * 1987-03-09 1990-03-27 Janssen Pharmaceutica Nv 1-alkyl-substituted-benzimidazole-4-piperidinamines and pharmaceutical compositions
US5039677A (en) * 1987-06-01 1991-08-13 Janssen Pharmaceutica N.V. 6-(1H-azol-1-ylmethyl)-1-(pyrimidinyloxy)-1H benzotriazoles
US5006527A (en) * 1987-06-19 1991-04-09 Janssen Pharmaceutica N.V. Pharmacologically active N-(4-piperidinyl) bicyclic condensed 2-imidazolamine derivatives
US4897401A (en) * 1987-06-19 1990-01-30 Janssen Pharmaceutical N.V. N-(4-piperidinyl) bicyclic condensed 2-imidazolamine derivatives useful in treating allergic diseases
US4880811A (en) * 1987-06-24 1989-11-14 Memorial Hospital For Cancer And Allied Diseases Use of C-5 mono-substituted barbiturates to treat disorders of uric acid metabolism
US5151424A (en) * 1987-07-01 1992-09-29 Janssen Pharmaceutica N.V. Pharmacologically active (Bicyclic heterocyclyl)methyl and -hetero) substituted hexahydro-1H-azepines and pyrrolidines
US5130312A (en) * 1987-07-17 1992-07-14 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted N-(3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamides
NZ225152A (en) * 1987-07-17 1990-04-26 Janssen Pharmaceutica Nv Heterocyclically substituted piperidinyl benzamides as pharmaceuticals
FR2618435B1 (fr) * 1987-07-23 1989-10-27 Synthelabo Derives de benzimidazole, leur preparation et leur application en therapeutique
CA1317940C (en) * 1987-09-25 1993-05-18 Georges H. P. Van Daele Substituted n-(1-alkyl-3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamides
US5041454A (en) * 1987-09-25 1991-08-20 Janssen Pharmaceutica N.V. Novel substituted N-(1-alkyl-3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamides
US4975439A (en) * 1987-09-25 1990-12-04 Janssen Pharmaceutical N.V. Novel substituted N-(1-alkyl-3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamides
GB8900380D0 (en) * 1989-01-09 1989-03-08 Janssen Pharmaceutica Nv 2-aminopyrimidinone derivatives
PH30434A (en) * 1989-04-07 1997-05-09 Janssen Pharmaceutica Nv Hydroxyalkylfuranyl derivatives
US5217980A (en) * 1990-07-19 1993-06-08 Janssen Pharmaceutica N.V. Oxazolyl and piperidinyl substituted benimidazolyl compounds
NZ238863A (en) * 1990-07-19 1993-03-26 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted thiazolyl and pyridinyl derivatives
KR100190299B1 (ko) * 1990-07-19 1999-06-01 디르크 반테 신규한 옥사졸릴 유도체
FR2674855B1 (fr) * 1991-04-03 1994-01-14 Synthelabo Derives de piperidine, leur preparation et leur application en therapeutique.
ES2038532B1 (es) * 1991-05-10 1994-02-16 Espanola Prod Quimicos Procedimiento de preparacion de nuevos derivados de 2-piperacinilbecimidazol.
US5471769A (en) * 1993-05-19 1995-12-05 K-Swiss Inc. Shoe lacing system with hook and eye portions
US6211199B1 (en) 1995-11-17 2001-04-03 Aventis Pharmaceuticals Inc. Substituted 4-(1H-benzimidazol-2-yl-amino)piperidines useful for the treatment of allergic diseases
US6423704B2 (en) 1995-12-20 2002-07-23 Aventis Pharmaceuticals Inc. Substituted 4-(1H-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepanes useful for the treatment of allergic diseases
US6194406B1 (en) 1995-12-20 2001-02-27 Aventis Pharmaceuticals Inc. Substituted 4-(1H-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepanes useful for the treatment of allergic disease
US5932571A (en) * 1996-02-21 1999-08-03 Hoechst Marion Roussel, Inc. Substituted N-methyl-N-(4-(4-(1H-benzimidazol-2-yl) {1,4}diazepan-1-yl)-2-(aryl) butyl) benzamides useful for the treatment of allergic diseases
US5998439A (en) 1996-02-21 1999-12-07 Hoescht Marion Roussel, Inc. Substituted N-methyl-N-(4-(piperidin-1-yl)-2-(aryl)butyl)benzamides useful for the treatment of allergic diseases
US5922737A (en) * 1996-02-21 1999-07-13 Hoechst Marion Roussel, Inc. Substituted N-methyl-N-(4-(4-(1H-Benzimidazol-2-YL-amino) piperidin-1-YL)-2-(arlyl) butyl) benzamides useful for the treatment of allergic diseases
US5817823A (en) * 1997-04-17 1998-10-06 Sepracor Inc. Method for synthesizing 2-substituted imidazoles
WO2001000611A1 (en) * 1999-06-28 2001-01-04 Janssen Pharmaceutica N.V. Respiratory syncytial virus replication inhibitors
PL200674B1 (pl) 1999-06-28 2009-01-30 Janssen Pharmaceutica Nv Pochodna benzoimidazolu lub imidazopirydyny i sposób jej otrzymywania oraz kompozycja farmaceutyczna i sposób jej otrzymywania
PL200694B1 (pl) 1999-06-28 2009-01-30 Janssen Pharmaceutica Nv Pochodna benzoimidazolu lub imidazopirydyny, sposób jej otrzymywania i zastosowanie oraz kompozycja farmaceutyczna i sposób jej otrzymywania
AR033517A1 (es) 2000-04-08 2003-12-26 Astrazeneca Ab Derivados de piperidina, proceso para su preparacion y uso de estos derivados en la fabricacion de medicamentos
ES2258642T3 (es) 2001-07-02 2006-09-01 Astrazeneca Ab Derivados de piperidina utiles como moduladores de la actividad del receptor de quimiocina.
GB0120461D0 (en) 2001-08-22 2001-10-17 Astrazeneca Ab Novel compounds
GB0122503D0 (en) 2001-09-18 2001-11-07 Astrazeneca Ab Chemical compounds
SE0200843D0 (sv) 2002-03-19 2002-03-19 Astrazeneca Ab Chemical compounds
SE0200844D0 (sv) 2002-03-19 2002-03-19 Astrazeneca Ab Chemical compounds
SE0300957D0 (sv) 2003-04-01 2003-04-01 Astrazeneca Ab Chemical compounds
SI1697347T1 (sl) 2003-12-18 2011-06-30 Tibotec Pharm Ltd 5- ali 6-substituirani benzimidazolni derivati kot inhibitorji replikacije respiratornega sincicijskega virusa
CN103450159A (zh) 2003-12-18 2013-12-18 泰博特克药品有限公司 作为呼吸道合胞病毒复制的抑制剂的哌啶-氨基-苯并咪唑类衍生物
JP4166160B2 (ja) * 2004-01-19 2008-10-15 トヨタ自動車株式会社 内燃機関を始動するための回転電機の制御装置
JP4249149B2 (ja) * 2005-03-25 2009-04-02 富士通株式会社 プリアンプ回路の機能検証方法および，これを用いる磁気記録再生装置
EP1912941B1 (en) 2005-07-21 2012-11-14 AstraZeneca AB Piperidine derivatives

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1140119A (en) * 1978-04-03 1983-01-25 Joseph Torremans N-heterocyclyl-4-piperidinamines
US4219559A (en) * 1979-01-10 1980-08-26 Janssen Pharmaceutica N.V. N-Heterocyclyl-4-piperidinamines
US4556660A (en) * 1982-07-12 1985-12-03 Janssen Pharmaceutica N.V. N-(Bicyclic heterocyclyl)-4-piperidinamines
DE3484096D1 (de) * 1983-11-30 1991-03-14 Janssen Pharmaceutica Nv Bizyklisches heterozyklyl aufveisende n-(bizyklisches heterozyklyl-4-piperidinamine.

Also Published As

Publication number Publication date
BG43007A3 (en) 1988-03-15
DK163239B (da) 1992-02-10
DK163239C (da) 1992-06-29
KR850002981A (ko) 1985-05-28
AU3387284A (en) 1985-04-18
PT79307B (en) 1986-11-13
ES8602763A1 (es) 1985-11-16
EP0145037A3 (en) 1985-07-10
PT79307A (en) 1984-11-01
KR870001509B1 (ko) 1987-08-20
RO90457A (ro) 1986-12-10
ES536590A0 (es) 1985-11-16
FI81797B (fi) 1990-08-31
NO160441C (no) 1989-04-19
NO160441B (no) 1989-01-09
DE3476204D1 (de) 1989-02-23
FI843934A0 (fi) 1984-10-05
NZ209642A (en) 1987-04-30
HUT38629A (en) 1986-06-30
ZW16484A1 (en) 1986-04-30
EP0145037A2 (en) 1985-06-19
DK478484D0 (da) 1984-10-05
EP0145037B1 (en) 1989-01-18
JPS6110577A (ja) 1986-01-18
AU565884B2 (en) 1987-10-01
NO844009L (no) 1985-04-09
JPH0798818B2 (ja) 1995-10-25
CA1247614A (en) 1988-12-28
IL73118A (en) 1988-03-31
US4634704A (en) 1987-01-06
HU207514B (en) 1993-04-28
PH21310A (en) 1987-09-28
DK478484A (da) 1985-04-07
FI843934L (fi) 1985-04-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI81797C (fi) Foerfarande foer framstaellning av en fem-ledad heterocyklisk ring innehaollande terapeutiskt aktiva n-(bicyklisk heterocyklyl)-4-piperidinaminer.
FI83781B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara bicykliska kondenserade n-(4-piperidinyl)-2 -imidazolaminderivat.
FI83867B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 4-/(tvaorngheterocyklyl)-metyl- och -hetero/ piperidiner.
EP0099139B1 (en) Novel n-(bicyclic heterocyclyl)-4-piperidinamines
FI93728C (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten etoksietyyli-bentsimidatsoli- tai imidatsopyridiiniyhdisteiden valmistamiseksi
FI85704C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara (4-piperidinylmetyl- och hetero) puriner.
CS256380B2 (en) Method of n-heterocyclyl-4-piperidinamines preparation
JP2007518809A (ja) Ｐ２ｙ１レセプター阻害剤としてのアミノベンズアゾール化合物
SK912884A3 (en) N-heterocyclyl-4-piperidinamines, preparation method thereof and antiallergic composition on their base
EP0297661B1 (en) [(Bicyclic heterocyclyl)methyl and -hetero] substituted hexahydro-1H-azepines and pyrrolidines
FI94526C (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten bentsimidatsol-2-yyli- ja imidatso/4,5-b/pyridin-2-yyli-amino- ja -metyyli-1-piperidinyylietyylijohdannaisten valmistamiseksi
IE61728B1 (en) Novel n-(4-piperidinyl) bicyclic condensed 2-imidazolamine derivatives
US5151424A (en) Pharmacologically active (Bicyclic heterocyclyl)methyl and -hetero) substituted hexahydro-1H-azepines and pyrrolidines
PL147092B1 (en) Process for preparing novel n-/bicycloheterocyclo/-4-piperidinamines
IE57722B1 (en) N-(bicyclic heterocyclyl)-4-piperidinamines
PL146228B1 (en) Method of obtaining novel n-/bicyclic heterocyclilo/-4-piperidinamines containing five-member heterocyclic rings
KR880000247B1 (ko) 4-[(두고리 헤테로시클릴)-메틸 및-헤테로] 피페리딘 유도체의 제조방법
CA1330081C (en) Bicyclic heterocyclyl containing n-(bicyclic heterocyclyl)-4-piperidinamines
CZ16485A3 (cs) Způsob přípravy 4-/(bicyklyl heterocyklyl) methyl a hetero/-piperidinů

Legal Events

Date Code Title Description
MM Patent lapsed
MM Patent lapsed

Owner name: JANSSEN PHARMACEUTICA N.V.