JPS6110577A - ５員複素環式環を含有するｎ−（二環式ヘテロシクリル）−４−ピペリジンアミン類 - Google Patents

５員複素環式環を含有するｎ−（二環式ヘテロシクリル）−４−ピペリジンアミン類

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JPS6110577A
JPS6110577A JP59208394A JP20839484A JPS6110577A JP S6110577 A JPS6110577 A JP S6110577A JP 59208394 A JP59208394 A JP 59208394A JP 20839484 A JP20839484 A JP 20839484A JP S6110577 A JPS6110577 A JP S6110577A
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ヨゼフ・フランシス・ヘンス
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ジヤンセン・フア−マシユ−チカ・ナ−ムロ−ゼ・フエンノ−トシヤツプ
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 米国特許第４．２１９．５５９号において、式を有する
多くのＮ−へテロシクリル−４−ビベＩＪジンアミン類
が記載されておシ、該化合物は抗ヒスタミン剤として有
用である。
本発明の化合物は１−ピペリジニル置換基の性質によっ
て且つ本発明の化合物が効力のあるヒスタミン−拮抗剤
（ｈｉｓｔａｍｉｎｅ　−ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ）で
あるのみならず、また効力のあるセロトニン−拮抗剤（
ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ−ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ）である
事実によって、本質的に当該分野の従来の化合物とは異
なる。
本発明は構造式的に式 式中、ＡＩ＝Ａ諺−ＡＩ　＝　Ａ　４は式−ＣＨ＝ＣＨ
−ＣＨ＝ＣＨ−（ａ）、 −Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−（ｂ）、 −ＣＨ＝Ｎ−ＣＨ＝ＣＨ−（ｃ）、 −ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ＝ＣＨ−（ｄ）または−ＣＨ＝ＣＨ−
ＣＨ＝Ｎ−（ｅ） を有する２価の基であり、該基（ａ）〜（ｅ）における
１個または２個の水素原子は各々相互に独立して、ノ・
口、低級アルキル、低級アルキルオキシ、トリフルオロ
メチルまたはヒドロキシで置換されていてもよく； Ｒは水素及び低級アルキルからなる群よシ選ばれる一員
であシ； Ｒ１は水素、アルキル、シクロアルキル、Ａｒ’及び１
個または２個のＡ　ｒ　”　　基で置換された低級アル
キルからなる群よ〕選ばれる一員であシ； Ｒ２は水素、低級アルキル、シクロアルキル、（低級ア
ルキル）−ＣＯ−１（低級アルキルオキシ）−〇〇及び
Ａｒ”−低級アルキルからなる群よシ選ばれる一員で、
１；Ｈｅｔ−Ｃ５Ｈ２ａ　Ｙ　Ａｌｋ　　　　　　　（
ｇ３の基及び式 の基からなる群よシ選ばれる一員であシ：ｎ轄０または
整数ｌもしくは２であり；Ｓは０または１〜６までの整
数であり；Ａｌｋは低級アルカンジイルであり； ＹはＯ，Ｓ、ＮＲ”または直接結合であシ；ＸはＯ，Ｓ
、ＣＨ−ＮＯ，またはＮＲ’であシ；２はＯｌＳ、ＮＲ
”　ｔたは直接結合であ夛；Ｈｅｔ　は少なくとも１個
の窒素原子を有し且つ随時置換されていてもよいベンゼ
ン環と随時縮合していてもよい随時置換されていてもよ
い５員の複素環式環であシ、紋。
Ｈｅｔ　　は炭素原子においてＣ３Ｈ２，に結合してお
シ； 該Ｒ１は水素、低級アルキル、（Ａｒ”）低級アルキル
、２−低級アルキルオキシ−１，２−ジオキソエチルま
たは式 ＝Ｃ（＝Ｘ）−Ｒ’の基であシ、Ｒ６は水素、低級アル
キル、Ａｒ”　、Ａｒ”−低級アルキル、低級アルキル
オキシ、Ａｒ”−低級アルキルオキシ、モノ−もしくは
ジ（低級アルキル）アミノ、Ａｒ１−アミノ、Ａｒ”−
低級アルキルアミノまたはＡ　ｒ　”−低級アルキル（
低級アルキル）アミノであり； ＫＲ’　ｔｄ水素、低級アルキル、シアノ、ニトロ、Ａ
ｒ”−スルホニル、低級アルキルスルホニル、低級アル
キルカルボニルまたはＡ　ｒ　”−カルボニルであシ；
そして該Ｒ６は水素または低級アルキルであシ；ただし
： １　）　　Ａ’＝Ａ’−Ａ”＝Ａ’が式（１ｋ）または
（ｂ）の２価の基である場合には、Ｈｅｔは１−（低級
アルキル）ピロリル以外の亀のであシ； ｎ　）　　ｈ１＝ｈｚ−Ａ３＝Ａ４　　が式（ａ）また
は（ｂ）の２価の基であシ、そしてＬが、Ｓが０であり
且つＹがＮＲ”である式（ｇ）の基である場合には、Ｆ
ＩｅｔはＩＨ−ベンズイミダゾルー２−イル以外のもの
であるものとし；Ａｒ’　　Ｒハロ、ヒドロキシ、ニト
ロ、シアン、トリフルオロメチル、低級アルキル、低級
アルキルオキシ、低級アルキルチオ、メルカプト、アミ
ノ、モノ−及びジ（低級アルキル）アミノ、カルボキシ
ル、低級アルキルオキシカルボニル及び低級アルキル−
ＣＯ−からなる群より各々独立に選ばれる３個までの置
換基で随時置換されていてモヨイフェニル；チェニル；
ノ＼ロチェニル；７ラニル；低級アルキル置換された７
ラニル；ピリジニル；ピラジニル；随時低級アルキルで
置換されていてもよいチアゾリル及びイミダゾリルから
なる群よシ選ばれる一員であシ；そしてＡｒ”は・・口
、ヒドロキシ、ニトロ、シアン、トリフルオロメチル、
低級アルキル、低級アルキルオキシ、低級アルキルチオ
、メルカプト、アミノ、モノ−及びジ（低級アルキル）
アミノ、カルボキシル、低級アルキルオキシカルボニル
及び（低級アルキル）ＣＯからなる群よシ各々独立に選
ばれる３個までの置換基で随時置換されていてもよいフ
ェニルからなる群よシ選ばれる一員である、 によって表わすことができる新規なＮ−へテロシクリル
−４−ピペリジンアミン、その製薬学的に許容し得る酸
付加塩及びその可能な立体化学的異性体型に関する。
上記の定義において用いた如き「／・口」なる用語はフ
ルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードに対するー・般的名
称である；「低級アルキル」なる用語は炭素原子１〜６
個を有する直鎖状及び分枝鎖状の飽和炭化水素基、例え
ばメチル、エチル、１−メチルエチル、１，１−ジメチ
ルエチル、プロピル、２−メチルプロピル、ブチル、ペ
ンチル、ヘキシル等が含まれることを意味する；「アル
キル」は上に定義した如き低級アルキル及び炭素原子７
〜１０個を有するその高級同族体が含まれることを意味
する；「シクロアルキル」なる用語はシクロプロピル、
ンクロプチル、シクロペンチル及ヒシクロヘキシルに対
する一般的な名称である；そして［低級アルカンジイル
」は炭素原子１〜６個を有する２価の直鎖状または分枝
鎖状のアルカンジイル基が含まれることを意味する。
式（Ｉ）の化合物において、Ｈｅｔ−環は不飽和或いは
一部分または完全に飽和され得ることが明白である。
）（ｅｔカヒドロキシ、メルカプトまたはアミン基で置
換される複素環式である式（１）の化合物はその構造式
中にケト−エノール互変異性系またはそのビニログ（ｖ
ｉｎｅ／ｌｏｇ）を含むことができ、従ってこれらの化
合物はそのケト型並びにそのエノール型で存在すること
ができる。
本発明の範囲内で好ましい化合物はＨｅｔ　がチアゾリ
ル、４，５−ジヒドロチアゾリル、オキサシリル、イミ
ダゾリル、テトラゾリル、１，３゜４−チアジアゾリル
、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキ
サシリル及びインドリルからなる群より選ばれる一員で
あり、該Ｈｅ　ｔ　−基の各々が低級アルキル、Ａｒ’
、Ａｒ’−低級アルキル、アミン、（アミノイミノメチ
ル）アミノ、モノ−及びジ（低級アルキル）アミノ、Ａ
ｒ”−アミノ、ニトロ及びピリミジニルからなる群より
選ばれる２個までの置換基で随時置換されていてもよい
化合物である。
殊に好ましい化合物はＬが、Ｈｅｔ　が好ましい化合物
に対して上に述べた如きものである基（２））または（
ｈ）である化合物である。
更に殊に好ましい化合物はＬが、Ｈｅｔがチアゾリルま
たはイミダゾリルである基（ｇ））または（ｈ）である
化合物である。
式（１）の化合物並びにその成る前駆物質及び中間体の
構造的表示を簡単にするために、以下にを記号りによっ
て表わすものとする。
一般に式（１）の化合物は、当核分野において公知のア
ルキル化法に従って、式（Ｕ）の中間体を式（船のピペ
リジンと反応させて製造することができる。
式（１）及び僅）において、Ｈｅｔはすでに述べた通シ
であシ、Ｑｌ及びＱ２はＨｅｔと結合して、式（ｆ）、
（戯または（ｈ）の２価の基をアルキル化反応中に生ず
るように選ばれ、該（ｆ）、ω）及び（ｈ）はすでに述
べた意味を有する。例えば式（Ｉ）の化合物は一般にＱ
が水素である式（１）のピペリジン、該ピペリジンを式
（！Ｉ−ａ）によって表わす、を一般式Ｌ　−Ｗ。
（Ｉｆ−ａ）を有する式（■）の試薬でＮ−アルキル化
して製造することができる。
（ＩＩ−ａ）　　　（Ｋ−ａ） 式（Ｈ−ａ）において、Ｗは適当な反応性の離脱性基（
ｌｅａｖｉｎｇ　ｇｒｏｕｐ）、例えばハＯ１例えばク
ロロ、ブロモまたはヨード、或いはスルホニルオキシ基
、例えばメチルスルホニルオキシまたは４−メチルフェ
ニルスルホニルオキシラ表わす。
加えて、式（Ｉ）、但しＬは式（ｆ）の基、Ｙが直接結
合以外のものである、Ｙ′、式Ｃ）の基、または２が直
接結合以外のものである、２′、式（ｈ）の基である、
の化合物、該化合物はそれぞれ式（Ｉ−ａｌ）、（Ｉ　
　ａ　　２）及び（１−ａ−３）によって表わす、は式
（１−ｂ）のピペリジンを式（Ｉｆ−ｂ）の試薬でアル
キル化して製造することができる。
Ｈｅｔ−Ｃ，Ｈ２，−Ｗ’　十Ｑ　２ａ−Ｄ　　アルキ
ル化反応（Ｉｔ−ｂ）　　　　　（１−ｂ） Ｈｅ　ｔ−Ｃ，Ｈ２５−Ｙ’−Ａｌｋ　−Ｄ　％（Ｉ−
ａ−２） Ｈｅｔ−Ｃ，Ｈ２，−Ｚ’　−Ｃ−Ｙ−Ａｌｋ　−Ｄ（
１−ａ−３） 式（１−ｂ”）において、Ｑ　はそれぞれ式Ｈｚ’　−
Ｃ−Ｙ−Ａｌ　ｋ　−Ｏ基でＳる。式（ＩＩ−ｂ）にお
いて、Ｗ′はすでに定義したＷの意味を有する、但し、
ＳがＯである場合、またＷ′は低級アルキルオキシまた
は低級アルキルチオ基を表わすこともできる。
また式（Ｉ−ａ−２）の化合物は式（［）、但し、Ｑ！
は式−Ａｌｋ−Ｗの基である、のピペリジン、該ピペリ
ジンを式（１−ｅ）によって表わす、を式（１）、但し
Ｑｌは式−Ｃ，Ｈ２ｓ−Ｙ’Ｈの基である、の試薬、該
試薬を式（ＩＩ　−ｃ　）によって表わす、でアルキル
化して製造することができる。
Ｂｅｔ−Ｃ，Ｈ２，−Ｙ’Ｈ＋Ｗ−Ａｌｋ→アルキル化
反応（Ｉ−ｃ）　　　　　（１−ｃ） （１−ａ−２） また式（Ｉ）、但し、Ｌは式 Ｈｅｔ−Ｃ５Ｈ２ｓ　　Ｚ　　Ｃ（＝Ｘ）　　Ｙ’　　
Ａｌｋ　　の基である、の化合物、該化合物を式（Ｉ−
ａ−４）によって表わす、は式（１−ｃ）のピペリジン
を式（Ｉ［）、但し、Ｑ！は式−Ｃ，Ｈ２，Ｚ−Ｃ（＝
Ｘ）−Ｙ’Ｈ（７）基である、の試薬、該試薬を式（Ｉ
Ｉ−ｄ　’）によって表わす、でＮ−アルキル化して製
造することもできる。
Ｈｅト（ｓＨ２ｓ　　Ｚ　　ＣＹ’Ｈ＋　　（トｃ）ア
ルキル化反応（ＩＩ−ｄ） Ｈｅト（ｓＨ２ｓ　Ｚ　　ＣＹ’　Ａｌｋ　　Ｄ　　（
Ｉ　　ａ　４）このアルキル化は有利には不活性有機溶
媒、例えば芳香族炭化水素、例えばベンゼン、メチルベ
ンゼン、ジメチルベンゼン等；低級アルカノール、例え
ばメタノール、エタノール、１−ブタノール等；ケトン
、例えば２−プロパノン、４−メチル−２−ペンタノン
等；エーテル、例エバ１　、４−ジオキサン、１．１’
−オキシビスエタン、テトラヒドロ７ラン等；Ｎ、Ｎ−
ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）；Ｎ、Ｎ−ジメチルア
セトアミド（ＤＭＡ）；ニトロベンゼン；１−メチル−
２−ピロリジノン；ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）
；等中で行われる。反応過程中に遊離する酸を採シ上げ
るために、適当な塩基、例えばアルカリ金属炭酸塩もし
くは炭酸水素塩、水素化ナトリウムまたは有機塩基、例
えばＮ、Ｎ−ジエチルエタンアミ／４Ｌ＜はＮ−（１−
メチルエチル）−２−プロパンアミンの添加を利用する
ことができる。成る情況下では、ヨウ化物塩、好ましく
はアルカリ金属ヨウ化物の添加が適している。いくぶん
昇温・して、反応速度を高めることができる。
また式（Ｉ）の化合物は式 Ｒ” （ＩＶ　） の適当なチオウレア誘導体の環式脱硫化（ｃｙｃｌｏ−
ｄｅｓｕｌｆｕｒｉｚａｔｉｏｎ）反応によって製造す
ることができる。かかる環式脱硫化反応は適当な反応に
不活性な有機溶媒、例えば低級アルカノール例えばメタ
ノール、エタノール、２−プロパツール等中にて式（Ｉ
Ｖ）と適当なアルキルノルライド、好ましくはヨードメ
タンとの反応によって行うことができる。別法としては
、この環式脱硫化反応は当該分野において公知の方法に
従って、適当な溶媒中で式（［Ｖ）と適当な金属酸化物
または塩との反応によって行うことができる。例えば式
（１）の化合物は式（ＩＶ）と適当なＨｇ（１０または
Ｐ　ｂ　Ｑ［）酸化物または塩、例えばＨｇ　Ｏ％　Ｈ
ｇ　Ｃｌ　ｔ、Ｈｇ（ＯＡＣ）ｔ、ｐｂｏまたはｐ　ｂ
　（ＯＡ　ｃ　）＊　　との反応によって容易に製造す
ることができる。成る場合には、反応混合物を硫黄で補
足することが適当である。環式脱硫化剤として、メタン
ジイミン類、特にＮ、Ｎ−メタンテトライルビス〔シク
ロヘキサンアミン〕を用いることができる。
Ｌが式（ｈ）、但し、２はｚ′であシ、ＹはＮＨテあシ
、そしてＸはＯまたはＳであシ、該ｘｔ−ｘ’によって
表わす、の基である式（Ｉ）の化合物、該化合物を式（
Ｔ−ｂ−１）Ｋよって表わす、は一般に式（Ｖｌ’）の
イソシアネートまたはインチオシアネートを式（ｖ）の
試薬と反応させて製造することができる。
Ｈｅｔ−Ｃ５Ｈ２ｓ　Ｚ’Ｈ＋Ｘ’＝Ｃ＝Ｎ　Ａｌｋ　
ＤＨｅト（ｓＨ２，Ｚ’　ＣＮＨＡｌｋ　Ｄ　　（Ｉ　
ｂ　１）Ｌが式（ｈ）、但し、２はＮＨでＪｆｉ、Ｙは
Ｙ′であシ、そしてＸはＹ′である、の基である式（１
）の化合物、該化合物を式（１−ｂ−２）Ｋよって表わ
す、は式（ＩＩ）のインシアネートまたはイソチオシア
ネートを式（■）のピペリジンと反応させて製造するこ
とができる。
Ｈｅ　ト（ｓＨ２，Ｎ＝Ｃ＝Ｘ’　＋　ＨＹ’−Ａｌ　
ｋ　−Ｄ　−ｍ−→（■）　　　　　　　　（■） Ｙ′ ＩＩ Ｈｅ　ｔ　−Ｃ、Ｈ２，−ＮＨ−Ｃ−Ｙ’　−Ａ　１　
ｋ−Ｄ（Ｉ−ｂ−２） 弐Ｍと（Ｖｌ）及び式（■）と（■）との反応は一般に
反応に不活性な溶媒、例えばエーテル、例えばテトラヒ
ドロフラン等中にて行われる。反応速度を高めるために
、昇温を適当に用いることができる。
Ｌが式（ｈ）、但し、２は直接結合であシ、そしてＸは
Ｙ′である、の基である式（１）の化合物、該化合物を
式（１−ｃ　）によって表わす、は式（１）のピペリジ
ンを式（Ｘ）の試薬と反応させて製造することができる
。
Ｙ′ 式（■）と（ＩＩ）との反応は一般に当該分野において
公知のエステル化法またはアミド化法に従って行うこと
ができる。例えば該カルボン酸を反応性誘導体、例えば
無水物またはカルボン酸ハライドに転化することができ
、次にこのものを式（■）と反応させるか；或いは式（
■）及び（■）　をアミドまたはエステルを生成させ得
る適当な試薬、例えばジシクロへキシルカルボジイミド
、２−クロロ−１−メチルピペリジニウムアイオダイド
と反応させることによる。該反応は適当な溶媒、例えば
エーテル、例えばテトラヒドロフラン、ハロゲン化され
た炭化水素、例えばジクロロメタン、トリクロロメタン
、または有極性の非プロトン性溶媒、例えばＮ、Ｎ−ジ
メチルホルムアミド中にて最も有利に行われる。塩基、
例えばＮ、Ｎ−ジエチルエタンアミンの添加が適当であ
る。
またＬが式（ｇ）、但し、Ｙは直接結合であシ、そして
Ｓは０である、の基である式（１）の化合物、該化合物
を式（１−ｄ　）によって表わす、は式（Ｘ）のアルケ
ニレンを随時適当な溶媒の存在下において式（１−ａ）
のピペリジンと反応体を共に攪拌し且つ必要に応じて加
熱して反応させることによって製造することもできる。
Ｈｅｔ−低級アルケニレン／ｌ／　−Ｈ＋　（１−ａ　
）−一→ＣＸ’） Ｈ’ｅｔ−Ａｌｋ　−Ｄ　（１−ｄ） また式（１）の化合物は当該分野において公知の５員環
複素環式化合物を製造する方法またはそれと同様の方法
に従って製造することもできる。多くのかかる環式化法
を以下に述べる。
これらの環式化反応に用いる２価の基には次の意味を有
する。
−Ｃ，Ｈ２ｓ−Ｙ−Ａｌｋ−（ｊ）；または−Ｃ３Ｈ２
，−Ｚ−Ｃ−Ｙ−Ａｌｋ−（ｋ）例えばＨｅｔ　　が随
時置換されていてもよいイミダゾリルである式（１）の
化合物、該化合物を式ＣＩ−ｅ）によって表わす、は式
（ＸＩ）の適当なＮ　−（２，２−ジ低級アルキルオキ
シエチル）イミダミド誘導体の環式化反応によって製造
することができる。
（ｘＩ）Ｒ・ （１−ｅ） 式中、Ｒ’、Ｒ’及びＲ９は各々独立して、イミダゾー
ル環の任意の置換基である。
この環式化反応は適当な溶媒中で適当な酸、例えば塩化
水素酸、臭化水素酸、硫酸またはリン酸の存在下におい
て有利に行うことができる。昇温は反応速度を高めるこ
とができる。
更に、）（ｅｔ　　が照時置換されていてもよいＩＨ−
ベンズイミダゾルー２−イル基である式（Ｉ）の化合物
、該化合物を式（Ｉ−ｆ　）によって表わす、は式（店
）の適当な誘導体の環式脱硫化反応によって製造するこ
とができる。
式中、Ｒ”及びＲ”は各々独立して、ＩＨ−ベンズイミ
ダゾルー２−イル環の任意の置換基である。
核環式脱硫化反応は、式（Ｉｔ’）から出発して式（１
）の化合物を製造するために上に述べた如き同一方法に
従って行うことができる。
Ｈｅｔ　　が随時置換されていてもよいオキサシリル基
である式（１）の化合物、該化合物を式（１−ｇ）によ
って表わす、は式（ＸＩ）の試薬を式（ＸＩＶ）の中間
体と反応させて製造することができる。
式中、Ｒ１！及びＲ”は谷々独立して、オキサゾール環
の任意の置換基である。
式○劃）と（ＸＩＶ）との反応は適当な溶媒まだは溶媒
混合物中で適当な塩基、例えばアルカリ金属またはアル
カリ土金属水酸化物、炭酸塩、炭酸水素塩等、例えば水
酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム等
の存在下において有利に行うことができる。適当な溶媒
または溶媒混合物は例えば水、テトラヒドロフラン、Ｎ
、Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセト
アミド、２−プロパノン、等及びその混合物である。
Ｗｅｔが随時置換されていてもよいチアゾリル基である
式（１）の化合物は、各場合に応じて、式（ｊ−ｈ）、
（１−ｉ）及び（Ｉ−ｊ）によって表わすことができる
化合物を生ずる多くの縮合反応によって製造することが
できる。
（ＸＶ）　　　　　　　　　ＣＸ’１ｌ）（１−ｈ） （Ｘ■）　　　　　　（ｘ■） 式中、Ｒ１４、Ｒ”％Ｒ”、Ｒ１７及びＲ”−■は各々
独立して、チアゾール環の任意の置換基である。
式（ｘＶ）ト（ｘｖＩ）及び式（ＸＩ）と（ＸＶＩ）と
０３！式化反応は適当な反応に不活性な有機溶媒、例え
ば芳香族炭化水素、例えばベンゼン及びメチルベンゼン
；脂肪族または脂環式炭化水素、例えばヘキサン及びシ
クロヘキサン；低級アルカノール、例工ばメタノール及
びエタノール；ケトン、例えば２−フロパノン及び４−
メチル−２−ペンタノン；エーテル、例えば１，４−ジ
オキサン、１，１′−オキシビスエタン及びテトラヒド
ロフラン；ハロゲン化された炭化水素、例えばトリクロ
ロメタン等：Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、
）；Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）；等巾で
有利に行うことができる。反応過程中に遊離する酸を採
り上げるために、適当な墳墓、例えばアルカリ金属炭酸
塩もしくは炭酸水素塩、水素化ナトリウム或いは有機塩
基、例えばＮ、Ｎ−ジエチルエタンアミンまたはＮ−（
１−メチルエチル）−２−プロパンアミンを添加するこ
とができる。
成る情況丁ではヨウ化物塩、好ましくはアルカリ金属ヨ
ウ化物の添加が適当である。やや昇温によシ、反応速度
を高めることができる。
式（ＸＸ）と（ＸｖＩ）との環式化反応は、式（Ｔ−ｈ
）及び（１−ｉ）の製造に対して用いた如き同様な反応
条件に従って有利に行うことができ、但し条件として、
反応混合物にアンモニアまたはアンモニウム塩、例えば
塩化アンモニウムを補足するものとする。
Ｋが式−ＮＨ−ａｌｋ−の基であり、そしてＨｅｔが随
時置換されていてもよい４，５−ジヒドロ−２−チアゾ
リル環である式（Ｉ）の化合物は式（ＸＸ　）の試薬を
式（■）、但し、ＸはＳである、（Ｖｌ−ａ）、の中間
体と縮合させて製造することができる。
（ＸＸ）　　　　　　　　　（Ｖｌ−ａ）該縮合反応は
式（１−ｈ）または（１−ｉ）の製造に対して述べた如
き同一条件に従って有利に行うことかできる。
Ｌが式（ｇ）の基である式（１）の化合物、該化合物を
式（Ｉ−１）によって表わす、はまた中間体（ＸＸＩ）
を適当な溶媒、例えばエーテル、例えばテトラヒドロフ
ラン、１，１’−オキシビスエタレ等巾にて複合金属水
素化物、例えば水素化リチウムアλミニウムで還元して
製造することができる。
（ｘｘｌ） Ａｌｋ’はすでに定義したＡｌｋの意味を有し、条件と
して、１個のメチレン官能基は除外するものとする。
また式（１）の化合物を官能基変換の当該分野において
公知の方法に従って、相互に転化することができる。
ニトロ置換基を有する式（１）の化合物は、出発ニトロ
化合物を含水素媒質中で適当な触媒、例えば木炭に担持
させた白金、木炭に担持させたパラジウム、ラネーニッ
ケル等の触媒の適量の存在下において攪拌且つ必要に応
じて加熱して、その対応するアミンに転化することがで
きる。適当な溶媒は例えばアルコール、例えばメタノー
ル、エタノール等である。
アリール基上の置換されたハロゲン原子は、当該分野に
おいて公知の水添分解に従って、即ち出発化合物を適当
な溶媒中で、適当な触媒、例えば木炭に担持させたパラ
ジウム等の触媒の存在下において水素坏囲気丁にて攪拌
且つ必要に応じて加熱して、水素と置換することができ
る。また該ノ・口原子は、適当な溶媒中で、出発ノ・ロ
ー化合物を適当なアルコールもしくはチオアルコール、
または好ましくは適当なアルコールもしくはチオアルコ
ールのアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属塩と反応
させて低級アルキルオキシまたは低級アルキルチオ置換
基で置換することができる。
Ｌが、ＹがＮＨである基（ｇ））である式（１）の化合
物は、出発アミンを適当なカルボン酸またはその誘導体
、例えば酸塩化物、酸無水物等と反応させて、Ｌが、Ｙ
がＮ−Ｃｏ（低級アルキル）またけＮ−Ｃｏ（Ａｔ”）
である基（ｇ））である式（Ｄの化合物に転化すること
ができる。
Ｌが基伝）である、但しＹはＮＨである式（１）の化合
物は、該出発アミンを適当な溶媒中で適当なイソシアネ
ートまたはインチオシアネートと反応させて、Ｌが基億
）である、但し、ＹはＮ−Ｃ０（低級アルキル）アミン
、Ｎ−Ｃｏ−ＮＨ−Ａｒ”、Ｎ−Ｃ３（低級アルキルア
ミノ）またはＮ−Ｃ３−ＮＨ−Ａ　ｒ　”である式（１
）の化合物に転化することができる０ 上記の全て及び以下の製造において、反応生成物を反応
混合物から単離することができ、必要に応じて、当該分
野において一般に公知の方法に従って更に精製すること
ができる。
式（Ｉ）の化合物は塩基特性を有し、従って核化合物は
適当な酸、例えば無機酸、例えばノ・ロゲン化水素酸例
えば塩化水素酸、夷化水素酸岬、及び硫酸、硝酸、リン
酸等；或いは有機酸、例えば酢酸、プロパン厳、ヒドロ
キシ酢酸、２−ヒドロキシ安息香酸、２−オ命ソゾロノ
（ン酸、シュウ酸、プロパンジオン酸、ブタンジオン酸
、■−２−ブテンジオン酸、（ト）−２−ブテンジオン
酸、２−ヒドロキシフ゛タンジオン酸、２．３−ジヒド
ロキシブタンジオン酸、２−ヒドロキシ−１，２，３−
プロパントリカルボン酸、メタンスルホン酸、エタンス
ルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−メチルベンゼンス
ルホン酸、シクロヘキサンスルファミン酸、２−ヒドロ
キシ安息香酸、４−アミノ−２−ヒドロキシ安息香酸等
で処理して、その治療的に活性な無毒性の酸付加塩型に
転化することができる。逆に１塩型をアルカリで処理し
て遊離塩基型に転化することができる。
上記の製法における成る中間体及び出発物質は公知の化
合物であシ、他のものは新規の化合物である。これらの
化合物は当該分野において公知の方法に従って、或いは
その同様な方法に従って製造することができる。かかる
多くの製造方法を以下に更に詳細に述べる。
式（量−ａ）の中間体は式 Ｒ″ 式中、Ｐは適当な保護基、例えば低級アルキルオキシカ
ルボニル、Ａｒ”−ＣＨ”−分（’０−１Ａｒｌ　　Ｃ
Ｈ２−等である、 のチウウレア誘導体から出発して、式（ＩＶ）から出発
して式（１）を製造するために上に述べた如き同一方法
に従って環式脱硫化反応により、次にかくして得られる
弐Ｐ−Ｄ、（ＸＸＩ）の中間体における保護基Ｐの除去
によって有利に製造することができる。式（ＸＸｌ）Ｋ
おける保護基Ｐの除去は一般に当該分野において公知の
方法に従って、例えばアルカリまたは酸性水性媒質中で
加水分解によって行うことができる。
式（１−ｂ）及び（１−ｃ）の中間体は対応する式（１
−ａ　）の中間体から、後者を当該分野において公知の
Ｎ−アルキル化法に従って適当な試薬と反応させて誘導
することができる。例えばＱ　２ａ力式Ｈ，Ｎ−ＣＨ，
−Ａｌｋ’−１！ｔ）を式（１−ｂ　）の中間体、（１
−ｂ−１）はまた式（１−ａ　）の中間体を当該分野に
おいて公知のＮ−アルキル化法に従って式（ＸＸｆｆ　
）のニトリルと反応させ、次にかくして得られるニトリ
ル（ＸＸＶ）を当該分野において公知のニトリルのアミ
ンへの蒼元法に従って、例えば触媒的水素添加法によっ
て、対応するアミン（１−ｂ−１）に転化して製造する
ことができる。
（ＸＸＩＶ）　　　　　　　　（ＸＸＶ）式（ＸＸＮ　
）、（ＸＸＶ）及び（１−ｂ−１）において、Ａｌｋ’
はＡｌｋ　　と同一の意味を有するが、条件として、１
個のメチレン官能基は除外するものとするＯ Ｑ　２ａカＡ１に−ＮＨ，テアル式（曹−ｂ）の中間体
は、試薬（ＸＸＶＩ）を当該分野において公知のＮ−ア
ルキル化法に従って式（１−１）と反応させ、次にかく
して生ずる中間体＜ｘｘｖｎ＞　を当該分野において公
知の脱保護法に従って遊離グミンに転化して製造するこ
とができる。
（ＸＸ％’ｌ）　　　ＣＭ−ａ） （ＸＸＩＩＩ）　　　　　　　　　（１−ｂ−２）Ｑ　
２　Ｂ　カ式ＨＹ’−ｃＨｔ　ＣＨ＊−の基を表すす式
（１−ｂ　）の中間体、（１−ｂ−３）はまた式（ＩＩ
−ａ）を式（ＸＸ■）の試薬と共に攪拌し且つ必要に応
じて反応体を共に加熱することによって反応させて製造
することができる。
（ＸＸ［） Ｑ２ａ７３ｆ式ＨＸ−Ａｌｋ　−＋７）基”１ル式（１
−ｂ　’）の中間体、（Ｉｄ）は官能基Ｙ’Ｈを適当な
離脱性基に転化して、例えばＹ′が０である場合、ヒド
ロキシ官能基を塩化チオニル、塩化ホスホリル等によっ
てクロロ原子に転化することによって式（１−ｃ）の中
間体に転化することができる。
また式（１−ｂ−２’）の中間体は適当な対応するカル
ボニル−酸化された型から、該カルボ二２−酸化された
型をヒドロキシルアミンと反応させ、かくして得られる
オキシムを当該分野において公知の方法に従って、例え
ば触媒的水素添加等の還元法によって還元して誘導する
ことができる。
１つの反応中に、Ｒ１及び／またはＲ８及び／またはＢ
ｍ及び／またはＲ４が水素である中間体を、当該分野に
おいて公知のＮ−アルキル化、Ｎ−アシル化或いは還元
的Ｎ−アルキル化法に従って、Ｒ１及び／ｌたはＲ８及
び／またはＢａ及び／ｌたはＲ４が水素以外のものであ
る対応する中間体に転化することができる。
式ｃｘｍ）の中間体及びＲ８が水素である式（ＸＸＩＩ
）の中間体、（Ｘｌｌ−ａ）は式（ＸＸＮ−ａ）または
（ＸＸ［−ｂ　）ｏビヘリシンを式（ＸＸＸ−ａ）また
は（ＸＸＸ−ｂ）の芳香族試薬と反応させて製造するこ
とがＣＸＸＫ−ａ）　　　　　　（ＸＸＸ−ａ）Ｓ（Ｘ
Ｉ−ａ） Ｒ′ （ＸＸ■−ｂ）　　　　”−ｂ） Ｋが式（ｉ）の基、但し、Ｓは０である、式（ｊ）の基
、但し、Ｓ＝０且つＹは直接結合以外のものである、或
いは式（ｋ）の基、但し、ｓ＝Ｑ且っ２は直接結合以外
のものである、該Ｋをに′によって表わす、である式（
ＸＩ）の中間体、該中間体を式（ＸＩ−ａ）によって表
わす、はＱ　２ａが基−に’Ｈである式（ｆ−ｂ）のピ
ペリジン、該ピペリジンｔ一式（ｉ−ｂ−４）によって
表わす、を式（ＸＸＸＩ）の中間６体と反応させて製造
することができる。
（ＸＸＸＩ）　　　　　　　　　　　　　　　９　Ｒｍ 式中、■は適当な離脱性基、例えば低級アルキルチオ、
低級アルキルオキシ、ハロ等を表わす。
式（ＸＸＸＩ）の中間体は当該分野において公知の方法
に従って、例えばＶが低級アルキルチオである場合、適
当なチオウレア誘導体を適当なアルキルハライ°ドと反
応させて製造することができる。
Ｋが−ＮＨ−Ａｌｋ−である式Ｃ所）の中間体、該中間
体を式（Ｘ［１−ａ）によって表わす、は式（ＸＸＸＩ
Ｉ）の適当なアリール誘導体をＸ′がＳである式（Ｖｌ
）の中間体、（Ｖｌ−ａ）と反応させて容易に製造する
ことができる。
ＮＨ−Ｒ” （ＸＸＸＩＩ）　　　　　　　（ｖＩ−ａ　）（■−ａ
） 式（ＸＩＶ）の中間体は当該分野において公知のＮ−ア
ルキル化法に従って、式（Ｉ−ａ）の中間体を式ＮＣ−
に−Ｗ　のニトリルでＮ−アルキル化して製造すること
ができる。
加えて、またＫが式−ＮＨ−Ａｌｋ−の基である式（Ｘ
ＩＶ）の中間体、該中間体を式（ＸＩＶ−ａ）によって
表わす、は式（ＸＸＸＩ）のハロゲン化シアンをＱ　２
　ａが式Ｈ，Ｎ−Ａｌｋ−の基を表わす式（ｌ［−ｂ）
の中間体、該中間体を式（Ｉ−ｂ−２）によって表わす
、と反応させて製造することができる。
Ｈａ　Ｉ　−ＣＮ　＋　ＨｔＮ−Ａ　Ｉ　ｋ−Ｄ　−Ｎ
Ｃ−ＭＨｚ　−Ａ　Ｉ　ｋ−Ｄ（ＸＸＸＩ）　　（１−
ｂ−２）　　　　　　　（ｘ■ａ）Ｋが式−ＮＨ−Ａｌ
ｋ−Ｏ基である式（ＸＶＪ）　ノ中間体は適当な溶媒の
存在下において、中間体（Ｖｌ−ａ）をアンモニアまた
はアンモニウム塩、例えば環化アンモニウム等と反応さ
せて製造することができる。
Ｗがハロゲン基である式（Ｘ■）の中間体、該中間体を
式（ＸＦａ）Ｋよツ”ｔｃ’表わす、ｌｄ式（１−ａ）
を式Ｒ”−ＣＨ，−ＣＯ−に−Ｗの試薬でＮ−アルキル
化して製造し得る中間体（ＸＸＸ■）をハロゲン化して
製造することができる。
式（ＸＸＩ）の中間体は式（１−ａ）の中間体を式Ｈｅ
　ｔ　ＣｇＨ２５Ｙ　　Ａｌｋ’−ＣＯＷの適当な試薬
でＮ−アシル化して製造することができる。
式（１）により、本発明の化合物はその構造式中に数個
の不斉炭素原子を有し得ることが明白である。
各々とれらのキラル（ｃｈｉｒａｌ）中心はＲ−及びＳ
−立体配置において存在することができ、このＲ−及び
Ｓ−表示法はＲ，Ｓ、　Ｃａｈｎ、　Ｃ，Ｉｎｇｏｌｄ
及びＶ、ｐｒｅｌｏｇによってＡｎｇｅｗ、Ｃｈｅｍ、
、　Ｉｎｔ。
Ｅｄ、Ｅｎｇｌ、、５，３８５，５１１（１９６６）に
記載された規則と一致している。
式（Ｉ）の化合物の純粋な立体化学的異性体型を当該分
野において公知の方法を適用して得ることができる。ジ
アステレオ異性体は物理的分離法、例えば分別結晶及び
クロマトグラフ的方法、例えば向流分配によって分離す
ることができ、エナンチオマーはそのジアステレオマー
塩を光学的活性酸によって分別結晶させて分離すること
ができる。
また純粋な立体化学的異性体型は、反応が立体特異的に
起こるならば、適当な出発物質の対応する純粋な立体化
学的異性体型から誘導することができる。
シス及びトランスジアステレオマーラセミ体は、当該分
野に精通せる者にとっては公知の方法を適用して、更に
その光学的異性体、シス（→、シス（−）、トランス（
→及びトランス（−）に分割することができる０ 式（Ｉ）の化合物の立体化学的異性体型は当然本発明の
範囲内に含まれるものとする。
以下の実施例は本発明を説明するものであり、本発明の
範囲を限定するものではない。実施例中、特記せぬ限り
、部は全て重量部である。
実施例 Ａ）　中間体の製造 実施例１ Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）１６２部中の
ＩＨ−ベンズイミダゾルー２−アミン４１．３部の攪拌
され且つ加熱された（６０℃）溶液に６０チ水素化ナト
リウム分散体１２部を４０分間にわたって一部づつ加え
た。添加終了後、６０℃での攪拌を３０分分間性した。
４０℃に冷却後、ＤＭＦＱ部及びメチルベンゼン３６部
中の１−（クロロメチル）−３−フルオロベンゼン５０
部の溶液を２５分間にわたって滴下した。添加終了後、
全体を５０〜６５℃で１．５０時間攪拌した。反応混合
物を冷却し、水を加えた。固体の生成物を戸別し、２．
２’　−オキシビスゾロノくン、テトラヒドロフラン及
びメタノールの混合物から結晶させた。生成物を戸別し
、メチルベンゼンかう再結晶させ、１−ＣＣ３−フルオ
ロフェニル）メチル〕−ＩＨ−ベンズイミダゾルー２−
アミン３４．８部を得た：融点１８８．１℃（１）。
同様の方法において、また次のものを製造した：２−り
ｏ　０−１−（４−フルオロフェニルメチル）−ＩＨ−
ベンズイミダゾール（２）。
実施例２ １−［（３−フルオロフェニル）メチル〕−ＩＨ−ベン
ズイミダゾルー２−アミン２０部、メチルベンゼン４９
５部及び４−メチルベンゼンスルホン酸１部の混合物を
窒素雰囲気下で且つ水分離器を用いて１．５０時間攪拌
し且つ還流させた。次にメチルベンゼン４５部中の４−
オキソ−１−ピペリジンカルボン酸エチル１５４４部の
溶液を滴下し、還流下での攪拌を２３時間続けた。混合
物を冷却し、濾過し、ろ液を蒸発させた。油状の残渣に
メタノール１２０部を加えた。３℃に冷却後、水素化ホ
ウ素ナトリウム３．０４部を一部づつ加えた。添加終了
後、全体を１８℃で２．１５時間及び室温で６５．４０
時間攪拌した。残った混合物を水で希釈し、生成物をト
リクロロメタンで抽出した。
抽出液を乾燥し、濾過し、そして蒸発させ、４−［［”
１−（（３−フルオロフェニル）メチル〕−ＩＨ−ベン
ズイミダゾルー１−イル〕アミノ〕−１−ピペリジンカ
ルボン酸エチル１７．２部（６０チ）を得た：融点１８
４．６℃（３）。
実施例３ 水６０部中の水酸化ナトリウム４部の攪拌され且つ冷却
された混合物Ｋ１０℃以下の温度で順次二Ｗ化炭素７．
９部及び４−アミノ−１−ピペリジンカルボン酸エチル
１７．２部を加えた。この温度で攪拌を３０分間続けた
。次にエチルカーボンクロリデート１０．９部を滴下し
た（発熱反応：温度が約３５℃に上昇した）。添加終了
後、攪拌を６０℃で２時間続けた。反応混合物を冷却し
、生成物をメチルベンゼンで抽出した。抽出液を乾燥し
、Ｆ遇し、そして蒸発させ、４−インチオシアナト−１
−ピペリジンカルボン酸エチル２２部（１００％）を得
た（４）。
実施例４ ４−クロロ−３−ニトロピリジン９０部、４−フルオロ
ベンゼンメタンアミン７１部、炭酸ナトリウム６３部及
びＮ、Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）９００部の
混合物を５０℃で１時間攪拌した。水をＴ１０え、生成
物を４−メチル−２−ペンタノンで抽出した。抽出液を
乾燥し、Ｆ遇し、そして蒸発させた。残渣をアセトニト
リルから結晶させた。生成物を戸別し、乾燥し、Ｎ−Ｃ
（４−フルオロフェニル）メチル）−３−二トロー４−
ピリジンアミン１０６部（７５Ｉｓ）を得た；融点１３
６．８℃（５）。
同様の方法において、また次のものを製造した二ＮＬ（
（４−フルオロフェニル）メチル〕−２，３−ピリジン
ジアミン（６）； Ｎ−（（４−、フルオロフェニル）メチルクー４−二ト
ロー３−ピリジンアミン、１−オキシド（７）　；Ｎ−
（２−ニトロフェニル）−２−フランメタンアミン；融
点８５６℃（８）； Ｎ−（３−ニトロ−２−ピリジニル）−２−ピリジンメ
タンアミン；融点１１ａ６℃（９）；２−二トローＮ−
（２−チェニルメチル）ベンゼンアミン（１０）； ３−ニトロ−Ｎ−（２−チェニルメチル）−２−ピリジ
ンアミン；融点１００℃（１１）；４−フルオロ−Ｎ−
（４−メトキシ−２−ニトロフェニル）ベンゼンメタン
アミン（１２）：４−フルオロ−Ｎ−（４−メチル−２
−ニトロフェニル）ベンゼンメタンアミン；融点９９．
９℃（１３）； ２．６−ジフルオロ−Ｎ−（２−三トロフェニル）ベン
ゼンメタンアミン（１４）；及び４−フルオロ−Ｎ−（
５−メトキシ−２−ニトロフェニル）ベンゼンメタンア
ミン（１５）。
実施例５ Ｎ−（（４−フルオロフェニル）メチルクー４−二トロ
ー３−ピリジンアミン、ｌ−オキシド８．７部及びトリ
クロロメタン１５０部の攪拌され且つ冷却された（０℃
）溶液にトリクロロメタン７５部中の三塩化リン１０．
２部の溶液を滴下した。
添加終了後、混合物を室温にもたらし、攪拌を還流温度
で１時間続けた。反応混合物を冷却し、溶媒を蒸発させ
た。残渣をトリクロロメタン中で攪拌した。生成物を炉
別し、乾燥し、Ｎ−Ｃ（４−フルオロフェニル）メチル
］−４−ニトロー３−ピリジンアミン−塩酸塩９部を得
た（１６）。
実施例６ ３−二トローＮ−（２−チェニルメチル）−２−ピリジ
ンアミン１２５部及びアンモニアで飽和したメタノール
５６０部の混合物を木炭に担持させた５％白金１０部に
よって常圧及び室温で水素添加した。計算量の水素を吸
収した後、触媒を戸別し、ν液を蒸発させた。残渣を１
，１′−オキ７ビスエタン中で一夜攪拌した。生成物を
炉別し、真空下にて４０℃で乾燥し、Ｎ”　−（２−チ
ェニルメチル）−２、３−ピリジンジアミン７７部（７
０，８％）を得た；融点９２１℃（１７）。
同様の方法において、また次のものを製造した：Ｎ’−
ＣＣ４Ｎツーオロフェニル）メチル〕−３，４−ピリジ
ンジアミン；融点１６３．７℃（ｉｓ）　；Ｎ−（２−
フラニルメチル）−１，２−ベンゼンジアミン（１９）
； Ｎ”−ＣＣ４−フルオロフェニル）メチル〕−３，４−
ピリジンジアミン−塩酸塩；融点２０８．９’Ｃ（２０
）； Ｎ”　−（２−ピリジニルメチル）−２，３−ピリジン
ジアミン；融点１３４９℃（２１）；Ｎ冨−（２−）２
ニルメチル）−２，３−ピリジンジアミン（２２）； Ｎ”−（２−チェニルメチル）−１，２−ベンゼンジア
ミン（２３）； Ｎ’−（（４−フルオロフェニル）メチルツー４−メト
キシ−１，２−ベンゼンジアミン（２４）；Ｎ”−（：
（４−フルオロフェニル）メチル〕−４−メチルー１．
２−ベンゼンジアミン（２５）；Ｎｌ−’（（２，６−
ジフルオロフェニル）メチル］−１，２−ベンゼンジア
ミン（２６）；Ｎ”　−Ｃ（４−フルオロフェニル）メ
チルツー４−メトキシ−１，２−ベンゼンジアミン（２
７）　；実施例７ ４−イソチオシアナト−１−ピペリジンカルボン酸エチ
ル５４部、Ｎ”　−（２−フラニルメチル）−２，３−
ピリジンジアミン４８部及びテトラヒドロフラン４５０
部の混合物を一夜攪拌し且つ還流させた。反応混合物を
蒸発させ、残渣を２−プロパノン及び２，２′−オキシ
ビスプロパンの混合物から結晶させた。生成物を戸別し
、乾燥し、４−［（［２−Ｃ（２−フラニルメチル）ア
ミン〕　−−３−ピリジニル〕アミノチオキソメチル〕
アミン〕−１−ピペリジンカルボン酸エチル７６部（７
５チ）を得た；融点１３２．．７℃（２８）。
同様の方法に従い、適当な出発物質の当量を用いて、ま
た次のものを製造した： 実施例８ ４−Ｃ［（２−アミノフェニル）アミノチオキソメチル
コアミノ−１−ピペリジンカルボン酸エチル２８部、ヨ
ードメタン１１２部及びエタノール２４０部の混合物を
８時間攪拌し且つ還流させた。反応混合物を蒸発させ、
残渣を水に採シ入れた。全体を水酸化アンモニウムでア
ルカリノ性にし、生成物をジクロロメタンで抽出した。
抽出液を乾燥し、そして蒸発させた。残渣を２−グロパ
ノール及び２，２′−オキシビスプロパンの混合物から
結晶させた。生成物を炉別し、乾燥し、４−（ＩＨ−ベ
ンズイミダゾルー２−イル−アミノ）−１−ピペリジン
カルボン酸エチル７部（２８％）ヲ得た（４１）。
実施例９ ４−ＣＣＣ２−〔（２−フラニルメチル）アミンシー３
−ピリジニル〕アミノチオキソメチル〕アミノ〕−１−
ピペリジンカルボン酸エチル７４部、酸化水銀Ｑ［）９
６部、硫黄０．１部及びエタノール８００部の混合物を
３時間攪拌し且つ還流させた。反応混合物をヒフ０（Ｈ
ｙｂｌｏ）上で濾過し、Ｆ液を蒸発させた。残渣をアセ
トニトリルから結晶させ、４−ＣＣ３−（２−、ｙラニ
ルメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ：］］ピリジ
ンー２−イル〕アミノ〕−１ピペリジンカルボン酸エチ
ル５２．５部（７９％）を得た；融点１４９．２℃（４
２）。
同様の方法にお込て、また次のものを製造した：実施例
１０ ４−（ＩＨ−ベンズイミダゾルー２−イルアミノ）−１
−ピペリジンカルボン酸エチル５７．５部２−（クロロ
メチル）ピリジン塩酸塩３３一部、炭酸ナトリウム４３
部、ヨウ化カリウム０．１部及びＤＭＦ６３０部の混合
物を攪拌し、７０℃に一夜加熱した。反応混合物を冷却
し、水に注いだ。生成物を４−メチル−２−ペンタノン
で抽出した。
抽出液を乾燥し、沖過し、そして蒸発させた。残渣をシ
リカゲル上で、溶離剤としてトリクロロメタン及びメタ
ノールの混合物（９６：４容量部）を用いてカラムクロ
マトグラフィーによって精製した。純粋なフラクション
を捕集し、溶離剤を蒸発させた。残渣を４−メチル−２
−ペンタノンから結晶させ、４−［（１−Ｃ（２−ピリ
ジニル）メチル〕−ＩＨ−ベンズイミダゾルー２−イル
〕−１−ピペリジンカルボン酸エチル３０部（４０チ）
を得た；融点１６１．５℃（５５）。
同様の方法に従い、適当な出発物質の当量を用いて、ま
た次のものを製造した。
実施例１１ ４−Ｃ［１−［（２−ピリジニル）メチルツー１Ｈ−ベ
ンズイミダゾルー２−イル〕アミノ〕−１−ピペリジン
カルボン酸エチル３０部及び水中の４８％臭化水素酸溶
液３００部の混合物を攪拌し、８０℃に３時間加熱した
。反応混合物を蒸発させ、残渣をメタノールから結晶さ
せ、Ｎ−（４−ピペリジニル）−１−［（２−？”リジ
ニル）メチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾルー２−アミン
三夷化水素酸塩４１部（９＆２％）を得た；融点２９５
、９℃（６６）。
同様の方法に従い、適当な出発物質の当量を用いて、ま
た次のものを製造した： 実施例１２ ４−［［３−（２−フラニルメチル）−３Ｈ−イミダゾ
（４，５−ｂ）ピリジン−２−イル］アミノ〕−１−ピ
ペリジンカルボン酸エチル５０部、水酸化カリウム５０
部、２−プロパノール４００部及び水２０滴の混合物を
約５時間攪拌し且つ還流させた。反応混合物を蒸発させ
、残渣に水を加えた。生成物を４−メチル−２−ペンタ
ノンで２回抽出した。合液した抽出液を乾燥し、Ｆ遇し
、そして蒸発させた。固体の残渣を１，１′−オキシビ
スエタン中で攪拌した。生成物をＦ別し、乾燥し、３−
（２−７ラニルメチル）−Ｎ−（４−ピペリジニル）−
３Ｈ−イミダゾ（４，５−ｂ）ピリジン−２−アミン３
４部（８５％）を得た；融点１５９．０℃（８１）。
同゛様の方法に従い、適当な出発物質の当量を用いて、
また次のものを製造した： １−（２−７ラニルメチル→−−Ｎ−（１−ピペリジニ
ル’）−ＬＨ−ベンズイミダゾルー２−アミン；融点２
１１．０℃（８２）　； Ｎ−（４−ピペリジニル）−１−（２−チェニルメチル
）−１Ｈ−ベンズイミダゾルー２−アミン（８３）　： Ｎ−（４−ピペリジニル）−３−（２−チェニルメチル
）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−アミ
ン；融点１８９．６−１９３．５℃（８４）；１−（（
４−メトキシフェニル）メチル〕−Ｎ−（４−ピペリジ
ニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾルー２−アミン；融点１
７＆１℃（８５）　：１−（（４−フルオロフェニル）
メチル〕−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ピペリジニル）−１
Ｈ−ベンズイミダゾルー２−アミン二塩酸塩−水和物；
融点２２Ｌ２℃（８６）； １−（（４−フルオロフェニル）メチルツー５−メトキ
シ−Ｎ−（４−ピペリジニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾ
ルー２−アミン（８７）；１−［（４−フルオロフェニ
ル）メチルツー６−メドキシーＮ−（４−ピペリジニル
）−１Ｈ−ベンズイミダゾルー２−アミン（８８）　；
及び１−（（４−フルオロフェニル）メチルツー５−メ
チル−Ｎ−（４−ピペリジニル）−１Ｈ−ベンズイミダ
ゾルー２−アミン（８９）。
実施例１３ ４−クロロブタンニトリル１１部、１　　（４−フルオ
ロフェニルメチル）−Ｎ−（４−ピペリジニル）−１Ｈ
−ベンズイミダゾリル−２−アミン二臭化水素酸塩４８
．５部、炭酸ナトリウム３０部及びＤＭＦ　ｊ　７０部
の混合物を攪拌し且つ７０℃に一夜加熱した。反応混合
物を水に注ぎ、生成物をトリクロロメタンで抽出した。
抽出液を乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。残渣を４
−メチル−２−ペンタノン及び２．２′−オキシビスプ
ロパンの混合物から２回結晶させ、４−（（：１−０４
−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾ
ルー２−イル〕アミノ〕−１−ピペリジンブタンニトリ
ル２２部（ＳＯＳ＞を得た：融点１３０．５℃（９０）
。
同様の方法において、また次のものを製造した：（シス
＋トランス）−４−［［１−［（４−フルオロフェニル
〉メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾルー２−イル］アミ
ノ］−３−メチルー１−ピペリジンアセトニトリル；融
点１５０．１℃（１２６）； ４−［（ＩＨ−ベンズイミダゾルー２−イル）アミノコ
−１−ピペリジンアセトニトリル；融点２２６℃（１２
７）；及び ４−［（１−フェニル−１Ｈ−ベンズイミダゾルー２−
イル）アミノコ−１−ピペリジンアセトニトリル（１２
８）。
実施例１４ ３−フランカルボン酸３．１４部、Ｎ、Ｎ−ジエチル、
エタンアミン６部及びジクロロメタン３．９０部の攪拌
された混合物に２−クロロ−１−メチルごリジニウムア
イオダイド７．２部を加えた。
室温で１０分間攪拌した後、４−［（１Ｈ−ベンズイミ
ダゾルー２−イル）アミノコ−１−ピペリジンアセトニ
トリルフ部を加え、全体を室温で１時間攪拌した。反応
混合物を水で洗浄した。有機相を乾燥し、濾過し、そし
て蒸発させた。残渣をアセトニトリルから結晶させ、４
−　［［１−（３−７ラニルカルボニル）−１Ｈ−ベン
ズイミダゾルー２−イル］−１−ピペリジンアセトニト
リル７部（７４％）を得た（１２９）。
テトラヒドロフラン１８０部に窒素雰囲気下で注意して
水素化リチウムアルミニウム２．４部を加えた。次にテ
トラヒドロフラン中の４−　［［１−（３−７ラニルカ
ルボニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾルー２−イル］アミ
ノ］−１−ピペリジンアセトニトリル７部の溶液を滴下
した：温度が５０℃に上昇した。添加終了後、攪拌を還
流濃度で一夜続けた。反応混合物を水浴中で冷却し、順
次水３部、１５％水酸化ナトリウム溶液９部及び水９部
の添加によって分解した。全体をとフロ上で濾過し、ｒ
液を蒸発させた。残渣をシリカゲル上で、溶離剤として
トリクロロメタン及びアンモニアで飽和したメタノール
の混合物（８０：　２０容壷部）を用いて濾過によって
精製した。純粋なフラクションを捕集し、溶離剤を蒸発
させた。残渣をアセトニトリルから結晶させ、Ｎ−［１
−（２−アミノエチル）−４−ピペリジニル］−１日−
ペンズイミダゾル−２−アミン３．６部（６９，５％）
を得た：融点９９．８℃（１３０）。
賞出例１５ 水素化リチウムアルミニウム２．５部及びテトラヒドロ
フラン２２５部の攪拌された混合物に窒素雰囲気下でテ
トラヒドロフラン中の４−［［１−（２−チェニルメチ
ル）−１日−ペンズイミダゾル−２−イルコアミノ］−
１−ピペリジンアセトニトリル１３部の溶液を滴下した
。添加終了後、還流下で攪拌を３時間続けた。反応混合
物を水浴中で冷却し、順次水２．５部、１５％水酸化ナ
トリウム溶液７．５部及び水７．５部の添加によって分
解した。全体をヒフ口上で）濾過し、ｒ液を蒸発させた
。残渣をアセトニトリルから結晶させ、Ｎ−［１−（２
−アミノエチル）−４−ピペリジニル］−１−（２−チ
ェニルメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾルー２−アミン
９．５部（７２％）を得た；融点１３７．１℃（１３１
＞。
同様の方法に従い、適当な出発物質の当量を用いて、ま
た次のものを製造した： Ｎ−［１−（２−アミノメチル）−４−ピペリジニル］
−３−（２−チェニルメチル）−３日−イミダゾ［４，
５−ｂ　］］ピリジンー２−アミン；融点１３８５℃（
１３２）。
実施例１６ ４−［［１−［（４−フルオロフェニル）メチル］−１
Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ　］］ピリジンー２−イル〕
アミノ］−１ピペリジンアセトニトリル１２部及びアン
モニアで飽和したメタノール２００部の混合物をラネー
ニッケル触媒２部によって常圧及び室温で水素添加した
。計算量の水系を吸収した後、触媒をｒ別し、ｒ液を蒸
発させた。
残渣をアセトニトリルから結晶させ、Ｉｌ−［１−（２
−７ミノエチル）−４−ピペリジニル］−１−［（４−
フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５
−ｂ　］］ピリジンー２−アミンー水和物１０部７８％
）を得た；融点１１６．９’Ｃ（１３３）。
同様の方法に従い、適当な出発物質の当量を用いて、ま
た次のものを製造した： 同様の方法において、また次のものを製造した＝（シス
＋トランス）−Ｎ−［１−（２−アミノエチル）−３−
メチル−４−ピペリジニル〕−１−［（４−フルオロフ
ェニル）メチル１−１日−ペンズイミダゾル−２−７ミ
ン：融点１３２．２℃（１６２）：及びＮ−［１−（２
−アミノエチル）−４−ピペリジニル］−１−７エニル
ー１Ｈ−ベンズイミダゾルー２−アミン（１６３）。
実施例１７ ［２−［４−［、［１−［（２−ブロモ−４−フルオロ
フェニル）メチル］−１日−ペンズイミダゾル−２−イ
ル］アミノ］−１−ピペリジニル］エチル］カルバミン
酸エチル３３部及び水中の４８％臭化水素酸溶液７５０
部の混合物を８０℃で一夜攪拌した。反応混合物を蒸発
させた。残渣をエタノールから結晶させた。生成物をｒ
別し、乾燥し、Ｎ−［１−（２−７ミノエチル）−４−
ピペリジニル］−１−［（２−ブロモ−４−フルオロフ
ェニル）メチル］−１日−ペンズイミダゾル−２−アミ
ン三臭化水素酸塩−水和物２２．５部（６５％）を得た
；融点２２４．７℃（１６４）。
同様の方法において、また次のものを製造した＝Ｎ−［
１−［（４−フルオロフェニル）メチル］−ＩＨ−ベン
ズイミダゾルー２−イル］　−［１゜４′−とピペリジ
ン］−４−アミン（１６５）：Ｎ−［１−（２−７ミノ
エチル）−４−ピペリジニル］−１−（４−チアゾリル
メチル）−１８−ベンズイミダゾルー２−アミン三臭化
水素酸塩（１６６）； Ｎ−［１−（２−７ミノエチル）−４−ピペリジニル］
−１−［（２−ヨードフェニル）メチル］−１８−ベン
ズイミダゾルー２−アミン三臭化水素酸塩−水和物；融
点２６１．５℃（１６７）；Ｎ−［１−（２−アミノエ
チル）−４−ピペリジニル］−１−［（４−７ミノフエ
ニル）メチル］−１１−１−ベンズイミダゾルー２−７
ミン三臭化水素酸塩（１６８）：及び Ｎ−［１−（２−アミノエチル）−４−ピペリジニル］
−１−［（４−ニトロフェニル）メチル］−ＩＨ−ベン
ズイミダゾルー２−アミン三臭化水素酸塩（１６９）。
実施例１８ ［２−［４−［［１−［（４−ニトロフェニル）メチル
］−１日−ペンズイミダゾル−２−イル］アミノ］−１
−ピペリジニル］エチル］カルバミン酸エチル２４部、
メタノール中のチオフェンの４％溶液１部及び２−メト
キシ−エタノール２５０部の混合物を木炭に担持させた
１０％パラジウム触媒３部によって常圧及び５０’Ｃで
水素添加した。計算量の水素を吸収した後、触媒をｒ別
し、析液を蒸発させ、残渣として［２−［４−［［１−
［（４−アミノフェニル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミ
ダゾルー２−イル］アミノ］−１−ピペリジニル〕エチ
ル〕カルバミン酸エチル２２．５部（１００％）ｅ得７
．：＜１７０＞。
実施例１９ エタノール４０部中のチオフェン２部の溶液２部に４−
オキソ−１−ピペリジンカルボン酸エチル１５部、１−
（４−フルオロフェニルメチル）−Ｎ−＜４−ピペリジ
ニル〉−１Ｈ−ベンズイミダゾルー２−アミン２５部及
びメタノール２００部に加えた。全体を木炭に担持させ
た５％白金触媒５部によって常圧及び室温で水素添加し
た。計算量の水素を吸収した後、触媒をｒ別し、ｒ液を
蒸発させた。残渣をシリカゲル上で、溶離剤としてトリ
クロロメタン及びメタノールの混合物（９０：１０容量
部）を用いて、カラムクロマトグラフィーによって精製
した。純粋なフラクションを捕集し、溶離剤を蒸発させ
た。残渣を２−プロパツール及び２−プロパノン中で塩
酸塩に転化した。
この塩をｒ別し、４−　［１−（４−フルオロフェニル
メチル）−１８−ベンズイミダゾルー２−イルアミノコ
　［１，４′−ピピベリジン］−１−−カルボン酸エチ
ルニ塩酸塩−水和物１３．６部を得た；融点２６０℃（
１７１）。
同様の方法において、また次のものを製造した：１−［
（４−フルオロフェニル）メチル］　−Ｎ−［１−−（
フェニルメチル）−［１，３−−ビビベリジンツー４−
イル］−１日−ペンズイミダゾル−２−アミン；融点１
７４．６℃（１７２’）。
実施例２〇 二硫化炭素１２．６部、Ｎ、Ｎ−−メタンテトライルビ
ス［シクロヘキサン７４２１５．２部及びテトラヒドロ
フラン４５部の攪拌され且つ冷却された（−１０℃）混
合物に、テトラヒドロフラン４５部中のＮ−Ｎ−（２−
アミノエチル）−４−ピペリジニル］−１−（２−フラ
ニルメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾルー２−アミン８
．５部の溶液に滴下した。添加終了後、攪拌を室温で一
夜続けた。反応混合物を蒸発させ、残渣をシリカゲル上
で、溶離剤としてトリクロロメタンを用いて、カラムク
ロマトグラフィーによって精製した。
純粋なフラクションを捕集し、溶離剤を蒸発させた。残
渣をアセトニトリルから結晶させ、１−（２−フラニル
メチル）−Ｎ−［１−（２−イソチオシアナトエチル）
−４−ピペリジニル］−１日−ペンズイミダゾル−２−
アミン６．７部を得た（１７３）。
実施例２１ １−［（４−フルオロフェニル）メチル］−Ｎ−Ｍ−［
２−［メチル（フェニルメチル）アミノ］エチル］−４
−ピペリジニル］−１８−ベンズイミダゾルー２−アミ
ン９．４部及びメタノール１２０部の混合物を木炭に担
持させた１０％パラジウム触媒２部によって常圧及び室
温で水素添加した。計算量の水素を吸収した後、触媒を
ｒ別し、ｒ液を蒸発させた。残渣を２−プロパツール中
で塩酸塩に転化した。この塩をｒ別し、乾燥し、１−［
（４−フルオロフェニル）メチル１−Ｎ−［１−［２−
（メチルアミノ）エチルツー４−ピペリジニル］−１）
（−ベンズイミダゾルー２−アミン三塩酸塩−水和物６
．３部（６４％）を得た；融点２３２．４℃（１７４）
。
同様の方法におい−０１また次のものを製造した：１−
［（４−フルオロフェニル）メチル］−Ｎ−［１−［２
−［メチル〈フェニルメチル）アミノ］」ニチル］−４
−ピペリジニル］−１日−ペンズイミダゾル−２−アミ
ン（１７５）；及びＮ−＜　［１，３＝−ビピベリジン
］−４−イル）−１−［（４−フルオロフェニル）メチ
ル］−１日−ペンズイミダゾル−２−アミン＜１７６）
。
実施例２２ １−　［４−［［１−［（４−フルオロフェニル〉メチ
ル］−１８−ベンズイミダゾルー２−イル］−１−ごペ
リジニル］−２−プロパノン５．７Ｑ、ヒドロキシルア
ミン塩酸塩２．１部、ピペリジン２０部、１タノ一ル１
０部及び水１２．５部の混合物を６５℃で３時間攪拌し
た。反応混合物を水に注ぎ、全体を水酸化ナトリウムで
アルカリ性にした。生成物をｒ別し、乾燥し、１−［１
−［［１−［（４フルオロフエニル〉メチル〕−１日−
ペンズイミダゾル−２−イル］アミノコー１＝ビベリジ
ニルコ−２−プロパノン、オキシム５゜５部（９３％）
を得た；融点２０２℃（１７７）。
１−［４−［［１−［（４−フルオロフェニル）メチル
］−１日−ペンズイミダゾル−２−イル〕アミノ］−１
−ビペリジニルコ−２−プロパノン、オキシム４部及び
アンモニアで飽和したメタノール１２０部の混合物をラ
ネーニッケル触媒２部によって常圧及び室温で水素添加
した。計算量の水素を吸収した後、触媒をｒ別し、ｒ液
を蒸発させた。残渣をアセトニトリルから結晶させ、Ｎ
−［１−（２−アミノプロピル）−４−ピペリジニル］
−１−［（４−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−ベ
ンズイミダゾルー２−アミン１．３部（３４゛％）を得
た；融点１７８．３℃（１７Ｂ）。
実施例２３ ３−ブテン−２−オン２．１部、１−［（４−フルオロ
フェニル）メチル］−Ｎ−（４−ピペリジニル〉−１日
−ペンズイミダゾルー２−アミン９．７部及びエタノー
ル１２０部の混合物を還流濃度で３時間攪拌した。反応
混合物を蒸発させた。
残渣をシリカゲル上で、溶離剤としてトリクロロメタン
及びメタノールの混合物（９５：５容量部）を用い−（
、カラムクロマドグラフイーによって精製した。純粋な
フラクションを捕集し、溶離剤を蒸発させた。残渣を２
−プロパノン及び２，２−−オキシビスプロパンの混合
物から結晶させ、４−　［４−［［１−［（４−フルオ
ロフェニル〉メチルツー１日−ペンズイミダゾル−２−
イルフアミノ］−１−ピペリジニル］−２−ブタノン５
部（４２％）を得た：融点１３１．３℃（１７９）。
同様の方法において、また次のものを製造した＝１−［
４−［［１−［（４−フルオロフェニル）メチル〕〜１
日−ペンズイミダゾ−２−イルＪアミノ］−１−ピペリ
ジニル］−３−ペンタノンニ臭化水素酸塩：融点２０２
．８℃（１８０）。
実施例２４ １−（２−フラニルメチル）−Ｎ−（４−ピペリジニル
）−１日−ペンズイミダゾル−２−アミン６部及びメタ
ノール４０部の攪拌された混合物にガス状オキシランを
１時間吹き込んだ。攪拌を室温で３時間続けた。反応混
合物を蒸発させ、油状残渣をエタノール及び２−プロパ
ノン中で（Ｅ）−２−ブテンジオエートに転化した。塩
をｒ別し、乾燥し、４−　［Ｎ−（２−フラニルメチル
）−１Ｈ−ベンズイミダゾルー２−イル］アミノ］−１
−ピペリジン１タノール（Ｅ）−２−ブテンジオエート
（２：　３）−水和物６．５部を得ｆニー；＠点１８３
．２℃（１８１）。
同様の方法において、また次′のものを製造した：４−
　［［１−［（４−フルオロフェニル）メチル〕−ＩＨ
−ベンズイミダゾルー２−イル］アミノ］−１−ピペリ
ジンエタノール：Ｉ！点１３８．７℃（１８２）。
実施例２５ １−　［４−［［１−［（４−フルオロフェニル）メチ
ルツー１日−ペンズイミダゾル−２−イル］アミノ］−
１−ビベリジニルコ−３−ペンタノン二臭化水素酸塩３
７．５部及び酢酸５００部の攪拌された混合物に氷酢酸
中の臭化水素酸溶液を加えた。次に臭素１０．５部を徐
々に滴下した。添加終了後、攪拌を室温で一夜続けた。
反応混合物を蒸発させ、残漬を２−プロパノンに懸濁さ
せた。
生成物をｒ別し、乾燥し、４−ブロモ−１−［４−［Ｍ
−［（４−フルオロフェニル）メチルツー１Ｈ−ベンズ
イミダゾルー２−イル］アミノ］−１−ビベリジニルコ
−３−ペンタノンニ臭化水素酸塩３７．５部（８９％）
を得た（１８３）。
同様の方法においＣ１また次のものを製造した：１−ブ
ロモー４−　［４−［［１−［（４−フルオロフェニル
）メチルツー１日−ペンズイミダゾル−２−イルファミ
ノ１−１−ごペリジニル１−２−１タノンニ臭化水素酸
塩（１８４）。
実施例２６ １−（２−フラニルメチル＝ｘ＜１−、＜２−イソチオ
シアナトエチル）−４−ピペリジニル］−’ＩＨ−ベン
ズイミダゾルー２−アミン６．７部及びテトラヒドロフ
ラン４５部の攪拌された混合物中アンモニアガスを２時
間にわたって吹き込んだ。攪拌を室温で１時間続けた。
反応混合物を蒸発させ、油状残渣をアセトニトリルから
結晶させ、Ｎ−［２−［４−［［１−（２−フラニルメ
チル）−１Ｈ−ベンズイミダゾルー２−イル］アミノ］
−１−ピペリジニル］エチル］チオウレア６．２部を得
た；融点１９４．３℃（１８５）。
同様の方法に従い、適当な出発物質の当量を用いて、ま
た次のものを製造した： Ｎ−［２−［４−［Ｎ　−［（４−フルオロフェニル）
メチル］−１８−ベンズイミダゾルー２−イル］アミノ
］−１−ピペリジニル］エチル］チオウレア；融点１８
６．１℃（１８６）。
実施例２７ 臭化シアン５．３部、無水炭酸ナトリウム１０゜６部及
びテトラヒドロフラン４５部の攪拌された混合物に一１
０℃乃至−２０℃間の温度でテトラヒドロフラン中のＮ
−Ｍ−＜２−アミノエチル）−４−ピペリジニル］−１
−［（４〜フルオロフェニル）メチル］−１日−ペンズ
イミダゾル−２−アミン１８．３５部の溶液を滴下した
。添加終了後、攪拌を一１０℃で２時閲続けた。０℃に
加温した後、全体をｒ過し、ｒ液を蒸発させ、残渣とし
て［２−［４−［［１−［（４−フルオロフェニル）メ
チル］−１８−ベンズイミダゾルー２−イル］アミン］
−１−ピペリジニル］エチル］シアナミド１９部（１０
０％）を得た（１８７）。
実施例２８ １−イソチオシアナト−２，２−ジメトキシエタン４．
８部、４−フルオロベンゼンメタンアミン４．２部及び
テトラヒドロフラン９０部の混合物を一夜攪拌した。反
応混合物を蒸発させ、Ｎ−（２，２−ジメトキシエチル
）−Ｎ＝−（（４−フルオロフェニル）メチルコチオ９
１フ８．９部（９９％）を得た（１８８）。
同様の方法において、また次のものを製造した二Ｎ−（
２，２−ジメトキシエチル）−Ｎ′−メチルチオウレア
（１８９）；及び Ｎ−（２，２−ジメトキシエチル）−Ｎ′−＜１−メチ
ルエチル）チオウレア（１９０）。
実施例２９ Ｎ−（２，２−ジメトキシエチル）−Ｎ′−メチルチオ
ウレア７．１部、ヨードメタン８．５部及び２−プロパ
ノン８０部の混合物を一夜攪拌した。反応混合物を蒸発
させ、メチルＮ−（２，２−ジメトキシエチル）−Ｎ′
−メチルカルバミドチオエート−ヨウ化水素酸塩１２，
８部（９９％）を得た＜１９１＞。
同様の方法において、また次のものを製造した：メチル
Ｎ−＜２．２−ジメトキシエチル）カルバミドチオエー
ト−ヨウ化水素酸塩（１９２）：Ｓ−メチルＮ−（２，
２−ジメトキシエチル）−Ｎ−−（１−メチルエチル）
カルバミドチオエート−ヨウ化水素酸塩（１９３）；及
び Ｓ−メチルＮ−＜２．２−ジメトキシエチル）−Ｎ”−
［（４−フルオロフェニル）メチル］カル゛バミドチオ
エートーヨウ化水素酸塩（１９４）。
実施例３０ メチルＮ−（２，２−ジメトキシエチル）−Ｎ′−メチ
ルカルバミドチオエート−ヨウ化水素酸塩１２．８部、
Ｎ−［１−（２−アミノエチル）−４−ピペリジニル］
−１−［（４−フルオロフェニル）メチル］−１８−ベ
ンズイミダゾルー２−アミン１３６２部及び２−プロパ
ツール１６０部の混合物を一夜攪拌し且つ還流させた。
反応混合物を蒸発させ、Ｎ−＜２．２−ジメトキシエチ
ル）−Ｎ−−［２−［４−［［１−［（４−フルオロフ
ェニル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾルー２−イル
］アミノ］−１−ピペリジニル］エチル］−Ｎ“−メチ
ルグアニジン−ヨウ化水素酸塩２３部（９９％）を得た
（１９５）。
同様の方法に従い、適当な出発物質の当量を用いて、ま
た次のものを製造した： Ｎ−（２，２−ジメトキシエチル）−Ｎ”−［２−［４
−［Ｎ−［（４−フルオロフェニル）メチル］−１８−
ベンズイミダゾルー２−イル］アミノ〕−１−ピペリジ
ニル］エチル］グアニジン−ヨウ化水素酸塩（１９６）
： Ｎ−（２，２−ジメトキシエチル）−Ｎ＝−［２−［４
−［［１−［（４−フルオロフェニル）メチル］−１８
−ベンズイミダゾルー２−イル］アミノ］−１−ピペリ
ジニル］エチル］−Ｎ”−（１−メチルエチル）グアニ
ジン−ヨウ化水素酸塩（１９７）：及び Ｎ−（２，２−ジメトキシエチル）−Ｎ″−［（４−フ
ルオロフェニル）メチル］−Ｎ′−［２−［４−［［１
−［（４−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−ベンズ
イミダゾルー２−イル］アミノ、］−］１−ピペリジニ
ル］エチル］グアニジンヨウ化水素酸塩（１９８）。
実施例３１ Ｎ−［’（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−１．
２−ベンゼンジアミン２０部、１−［（４−フルオロフ
ェニル）メチル］−Ｎ−［１−（２−イソチオシアナト
エチル）−４−ピペリジニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾ
ルー２−アミン３３部及びテトラヒドロフラン４５０部
の混合物を一夜攪拌し且つ還流させた。反応混合物を蒸
発させた。
残渣をシリカゲル上Ｃ１溶離剤としてトリクロロメタン
及びメタノールの混合物（９５：５容量部）を用いて、
カラムクロマトグラフィーによって精細した。純粋なフ
ラクションを捕集し、溶離剤を蒸発させ、Ｎ−［２−［
［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ］フェ
ニル］−Ｎ”−［２−［４−［［１−［ｒ（４−フルオ
ロフェニル）メチル］−１８−ベンズイミダゾルー２−
イル］アミノ］−１−ピペリジニル］エチル］チオウレ
ア４０部（７８，９％）を得た（１９９）。
実施例３２ １−エチル−１，４−ジヒドロ−５Ｈ−テトラゾルー５
−オン５７部、１．２−ジブ０モ工タン６９部、炭酸銀
５６４部及びベンゼン９００部の混合物を、水分離器を
用いて、週末にわたって攪拌し且つ還流させた（暗所に
て）。全体を熱時ヒフロ上で濾過し、トリクロロメタン
で洗浄し、ｒ液を蒸発乾固させた。残漬をシリカゲル上
で、溶離剤としてトリクロロメタンを用いて、カラムク
ロマトグラフィーによって糟−した、第二のフラクショ
ンを補集し、溶離剤を蒸発させ、５−（２−ブロモエト
キシ）−１−エチル−１Ｈ−テトラゾール２２．３部（
４０％）を得た（２００）。
Ｂ、目的化合物の製造 実施例３３ ５−（クロロメチル）−４−メチル−ＩＢ−イミダゾー
ル−塩酸塩＆４部、１−（２−フラニルメチル）−Ｎ−
＜４−ピペリジニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾルー２−
アミン６部、炭酸ナトリウム４２５部及びＮ、Ｎ−ジメ
チルホルムアミド１３５部の混合物を攪拌し且つ７０℃
に３時間加熱した。反応混合物を水に注ぎ、生成物をト
リクロロメタンで抽出した。抽出液を乾燥し、濾過し、
そして蒸発させた。残渣をアセトニトリル及びメタノー
ルの混合物から結晶させ、１−（２−フラニルメチル）
４−（１−（（４−メチル−１ｎ−イミダゾルー５−イ
ル）メチルツー４−ピペリジニル）−１Ｂ−ベンズイミ
ダゾルー２−７ミツ屯７部（６Ｇ、　２チ）を得た；融
点２４２１℃（化合物ｌ）。
同様の方法において、ま九次のものを製造した：＃−（
１−（ＩＪ／−ベンズイミダゾルー２−イルメチル）−
４−ピペリジニル〕−１−（４−フルオロフェニルメチ
ル）　−１Ｈ−ペンスイミタソルー２−アミンー水和物
；融点１４４７℃（化合物２）； １−　（４−フルオロフェニルメチル）−Ｎ−（１−（
１−（４−フルオロフェニルメチル）−１Ｂ−ベンズイ
ミダゾルー２−イルメチルツー４−ピペリジニル〕−Ｉ
Ｂ−ベンズイミダゾルー２−アミン；融点１８＆４℃（
化合物３）；１−（（４−フルオロフェニル）メチル〕
−Ｎ−〔１ξ（１−メチル−４−ニトロ−ＩＢ−イミダ
ゾルー５−イル）−（１１４’−ビビペリジン〕−４−
イル〕−ＩＢ−ベンズイミダゾルー２−アミン半水和物
；融点１４７．７℃（化合物４）；１−（（４−フルオ
ロフェニル）メチル）−Ｎ−（１’−（１−メチル−４
−ニトロ−ＩＨ−イミダゾルー５−イル）−（ｌｌａ’
−ビピペリジン〕−４−イル〕−ＩＨ−ベンズイミダゾ
ルー２−アミン；融点１５９．３℃（化合物５）；１−
（（４−フルオロフェニル）メチル］−Ｎ−［：’１−
（２−［：（１−フェニル−ＩＨ−テトラゾルー５−イ
ル）アミン〕エチル〕−４−ピペリジニル：］　−］１
Ｂ−ベンズイミダゾルー２−アミン融点１７１．３℃（
化合物６）； １−（４−フルオロフェニルメチル）−Ｎ−（１−（（
４−メチル−ＩＨ−イミダゾルー５−イル）メチル）−
４−ピペリジニル〕−１Ｈ−ベンズイミダゾルー２−ア
ミン；融点２２＆３°Ｃ（化合物７）； １−［：（４−フルオロフェニル）メチル〕−Ｎ−（１
−（２−（４−メチル−５−チアゾリル）エチル）−４
−ピペリジニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾルー２−アミ
ン；融点１５＆５℃（化合物８）； １−（２−フラニルメチル）−＃−（１−（２−（４−
メチル−５−チアゾリル）エチルシー４−ピペリジニル
〕−ＩＨ−ベンズイミダゾルー２−アミン；融点１７２
１℃（化合物９）；及び＃−（１−（２−（（１−エチ
ル−ＩＨ−テトラゾルー５−イル）オキシ〕エチル〕−
４−ピペリジニル）−１−（（４−フルオロフェニル）
メチル〕−ＩＢ−ベンズイミダゾルー２−アミン（Ｅ）
−２−ブタンジオエート（２：５）；融点１９３．４℃
（化合物１０）。
実施例３４ ５−クロロ−１−メチル−４−ニトロ−ＩＨ−イミダゾ
ール１．６２部、＃−（：Ｘ−（２−７ミノエチル）−
４−ピペリジニル）−３−（（４−フルオロフェニル）
メチルツー３Ｈ−イミｆゾＣ４゜５−ｂ〕ピリジン−２
−アミン３．６７部、炭酸ナトリウム１．１部、ヨウ化
カリウム０．１部及びＮ。
Ｎ−ジメチルホルムアミド９０部の混合物を攪拌し且つ
７０℃に一夜加熱した。反応混合物を冷却し、水に注い
だ。生成物を４−メチル−２−ペンタノンで抽出した。
抽出液を乾燥し、許過し、そして蒸発させた。残渣をシ
リカゲル上で、溶離剤としてトリクロロメタン及びアン
モニアで飽和したメタノールの混合物（９６：４容量部
）を用いて、カラムクロマトグラフィーによって精製し
た。
純粋なフラクションを捕集し、溶離剤を蒸発させた。残
渣をアセトニトリルから結晶させ、３−〔（４−フルオ
ロフェニル）メチル）　−Ｎ−（１−（２−（（１−メ
チル−４−二トローＩＨ−イミダゾルー５−イル）アミ
ン〕エチル〕−４−ピペリジニル〕−３Ｈ−イミダゾ（
４，５−６：ｌピリジン−２−アミン２２部（４５％）
を得た；融点１９８．７℃（化合物１１）。
同様の方法に従い、適当な出発物質の当量を用いて、ま
た次のものを製造した： １−［：（４−フルオロフェニル）メチル〕−Ｎ−（１
−（２−（ｔ−メチル−４−二トローＩＨ−イミダゾル
ー５−イル）アミン〕エチル〕−４−ピペリジニル〕−
ＩＨ−ベンズイミダゾルー２−アミン・；融点２００．
８℃（化合物１２）；３−（（４−フルオロフェニル）
メチル〕−Ｎ−（１−（３−（（２−チアゾリル）アミ
ノ〕プロピル：］−４−ピペリジニル〕−３Ｈ，−イミ
ダゾ（４，５−ｂ：ｌピリジン−２−アミン；融点１６
９．３℃（化合物１３）； 及び １−（（３，４−ジメチルフェニル）メチル〕−＃−（
（１−（２−（２−チアゾリル）アミン〕エチル）−４
−ピペリジニル’）−１ｊ７−ペンズイミグゾル−２−
アミン三塩酸塩；融点２２９．４℃（化合物１４）。
実施例３５ ２−ブロモ−５−メチル−１，３，４−チアジアゾール
２４１部、＃−（ｔ−（ｙ−アミノエチル）−４−ピペ
リジニル］−１−（（４−フルオロフェニル）メチル］
−１Ｈ−ペンスイミタソル−２−アミン５．５部、炭酸
ナトリウムＬ６部及びＮ、Ｎ−ジメチルアセトアミド４
５部の混合物を攪拌し且つ１２０℃に一夜加熱した。反
応混合物を冷却し、水に注いだ。生成物を４−メチル−
２−ペンタノンで抽出した。抽出液を乾燥し、涙過し、
そして蒸発させた。残渣をシリカゲル上で、溶離剤とし
てトリクロロメタン及びアンモニアで飽和したメタノー
ルの混合物（９６：４容量部）を用いて、カラムクロマ
トグラフィーによって精製した。純粋な７ラクシヨンを
捕集し、アセトニトリルから結晶させ、ｔ−（（’−フ
ルオロフェニルメチル）−ｙ−（ｔ−（ｚ−（（ｓ−メ
チル−１，３，４−チアジアゾル−２−イル）アミノコ
エチル）−４−ピペリジニル］−１ｆｆ−ベンズイミダ
ゾルー２−アミン２５部（３Ｎ８チ）を得た；融点１９
α６℃（化合物１５）。
同様の方法において、また次のものを製造した：同様の
方法において、また次のものを製造した：ｌ−フェニル
ー＃−（１−（２−（２−チアゾリルアミノ）エチルツ
ー４−ピペリジニル〕−ＩＨ−ベンズイミダゾルー２−
アミン三塩酸塩−水和物；融点２４０．５℃（化合物４
５）；＃−（ｔ−（２−（２−チアゾリルアミノ）エチ
ルツー４−ピペリジニル）、−ＩＢ−ベンズイミダゾル
ー２−アミン；融点２４＆３℃（化合物４６）；及び シス−＃−（１−（２−（２−チアゾリルアミノ）エチ
ルツー３−メチル−４−ピペリジニル〕−１−（２−チ
ェニルメチル）−１Ｂ−ベンズイミダゾリル−２−アミ
ン；融点１０５．８℃（化合。
物４７）。
実施例３６ ２−ブロモチアゾール２７部、＃−（ｔ−（２−７ミノ
エチル）−４−ピペリジニル）−１−（２−フラニルメ
チル）−１Ｈ−ベンズイミダゾルー２−アミン５．１部
、炭酸ナトリウム５部、ヨウ化ナトリウム０．１部及び
Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミド９部の混合物を約１４０
℃で３時間攪拌した。水を加え、生成物を４−メチル−
２−ペンタノンで抽出した。抽出液を乾燥し、Ｆ遇し、
そして蒸発させた。残渣をシリカゲル上で、溶離剤とし
てトリクロロメタン及びメタノールの混合物（ＳＳ：Ｓ
容量部）を用いて、力２ムクロマトグラフイーによって
精製した。純粋なフジクションを捕集し、溶離剤を蒸発
させた。残渣をアセトニトリルから結晶させ、１−（２
−フジニルメチル）−Ｎ−（ｘ−（２−（２−チアゾリ
ルアミノ）エチルツー４−ピペリジニル）−１＃−ベン
ズイミダゾルー２−アミン３部を得た；融点１５１１℃
（化合物４８）。
同様の方法において、また次のものを製造した：＃−（
１−（２−（２−チアゾリルアミノ）エチルツー４−ピ
ペリジニル）−１−（４−チアゾリルメチル）−１１−
ベンズイミダゾルー２−アミ７　’／　ｚつ酸塩（２：
６）；融点２０１８°　（化合物４９）。
実施例３７ ２−ブロモチアゾール２５部、１−（（４−フルオロフ
ェニル）メチル）−＃−（１−（２−（メチルアミノ）
エチルツー４−ピペリジニル〕−ｔｇ−ベンズイミダゾ
ルー２−アミン＆７２部、炭酸ナトリウム１．６部、ヨ
ウ化カリウムα１部及びＮ、Ｎ−ジメチルアセトアミド
２７部の混合物を攪拌し且つ１４０℃に一夜加熱した。
反応混合物を水に注いだ。生成物を４−メチル−２−ペ
ンタノンで抽出した。抽出液を乾燥し、炉遇し、そして
蒸発させた。残渣をシリカゲル上で、溶離剤としてトリ
クロロメタン及びメタノールの混合物（９５：５容量部
）を用いて、カラムクロットゲラフによって精製した。
純粋なりラクションを捕集し、溶離剤を蒸発させた。残
液を１．ＩＩ−オキシヒスエタンから結晶させ、１−（
（４−スルオ０フエニル）メチル）４−（１−（２−（
メチル（２−チアゾリル）アミノ〕エチル〕−４−ピペ
リジニル）−１Ｂ−ベンズイミダゾルー２−７４７１５
部（５０９１ｔ）を得た；融点１４１２℃（化合物５Ｇ
）。
同様の方法に従い、適当な出発物質の当量を用いて、ま
た次のものを製造した 実施例３８ ２−クロロ−１−［：（４−フルオロフェニル）メチル
〕−ＩＨ−ベンズイミダゾール４部、Ｎ−（１−（（４
−フルオロフェニル）メチル〕−ＩＨ−ベンズイミダゾ
ルー２−イル）−（１，４’−ビピペリジン〕−４−ア
ミン６．１部及びヨウ化カリウム１部の混合物を攪拌し
且つ１３０℃に３時間加熱した。反応混合物を冷却し、
水及びトリクロロメタンに採り入れた。全体を炭酸カリ
ウムでアルカリ性にした。有機相を分離し、乾燥し、濾
過し、そして蒸発させた。残渣をＨＰＬＣによって、溶
離剤としてトリクロロメタン及びアンモニアで飽和した
メタノールの混合物（９８：２容量部）を用いて精製し
た。純粋なフラクションを捕集し、溶離剤を蒸発させた
。残渣をアセトニトリルカラ結晶させ、１−［：（４−
フルオロフェニル）メチル］−Ａ’−（１’−（１−（
（４−フルオロフェニル）メチル〕−ＩＨ−ペンズイミ
タソル−２−イル）−（１＋４′−ビピペリジン〕−４
−イル）＝ＩＨ−ベンズイミダゾルー２−アミン−水和
物１，６部を得た；融点１３０．２℃（化合物６５）。
実施例３９ Ｎ−（ＩＨ−ベンズイミダゾルー２−イル）グアニジン
５．２５部及び＃−（１−（２−アミノエチル）−４−
ピペリジニル）−１−（（４−フルオロフェニル）メチ
ル）−１ｆｆ−ベンズイミダゾルー２−アミンｔｉ、ｏ
ｔ部の混合物を攪拌し且つ１８０℃に２０時間加熱した
。冷却後、残渣をシリカゲル上で、溶離剤としてトリク
ロロメタン及びアンモニアで飽和したメタノールの混合
物（８５：１５容量部）を用いて、カラムクロマトグラ
フィー（Ｈｐｒ、ｃ）によって精製した。純粋な７ラク
シヨンを捕集し、溶離剤を蒸発させた。残液を２−プロ
パノン及び２，２′−オキシビスプロパンから結晶させ
た。生成物をＦ別し、乾燥し、Ｎ−（ＩＨ−ベンズイミ
ダゾルー２−イル）−Ｎ′−［２−（４−（（１−（（
４−フルオロフェニル）メチル）−１Ｈ−ベンズイミダ
ゾルー２−イル〕アミノ〕−１−ピペリジニル〕エチル
〕グアニジン三塩酸塩二水和物Ｌ８部（９チ）を得た；
融点２４５．９℃（化合物６６）。
実施例４０ ４−（１−（（４−フルオロフェニル）メチル〕−ＩＨ
−ベンズイミダゾルー２−イルアミノコ−１−ピペリジ
ンエタノール＆５部及びＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド
１３５部の攪拌された混合物に５０％水素化ナトリウム
分散体０．７５部を加えた。室温で３０分間攪拌した後
、２−クロロベンゾチアゾール１５４部を加え、全体を
更に３時間攪拌した。反応混合物を水に注ぎ、生成物を
４°−メチル−２−ペンタノンで抽出した。抽出液を乾
燥し、濾過し、そして蒸発させた。残渣をシリカゲル上
で、溶離剤としてトリクロロメタン及びアンモニアで飽
和したメタノールの混合物（９６：４容量部）を用いて
、カラムクロマトグラフィーによって精製した。純粋な
フラクションを捕集し、溶離剤を蒸発させた。残渣をア
セトニトリルから結晶させ、＃−（１−（２−（２−ベ
ンゾチアゾリルオキシ）エチルツー４−ピペリジニル〕
−１−［（４−フルオロフェニル）メチル］−ｘＨ−ベ
ンズイミダゾルー２−アミン４．６部（６１％）を得た
；融点１４７．０℃（化合物６７）。
同様の方法において、また次のものを製造した：ｆｆ−
（ｔ−［”２−（（：ｔ−（（４−フルオロフェニル）
メチル〕−ＩＨ−ペンズイミタソル−２−イル〕オキシ
〕エチル〕−４−ピペリジニル〕−１−（２−フラニル
メチル）−１Ｈ−ペンズイミグゾル−２−アミン；融点
１８Ｌ２℃（化合物６８）； １−（（４−フルオロフェニル）メチル〕−Ｎ−（１−
（２−（（１−（（４−フルオロフェニル）メチル）−
１＃−ベンズイミダゾルー２−イル〕オキシ〕エチル〕
−４−ピペリジニル〕−ＩＨ−ベンズイミダゾルー２−
アミン；融点１５＆８℃（化合物６９）；及び ＃−（１−（２−（２−ベンゾチアゾリルオキシ）エチ
ルツー４−ピペリジニル）−１−（２−フラニルメチル
）−１＃−ベンズイミダゾルー２−アミン（Ｅ）−２−
ブテンジオエート（ｌ：２）；融点１６ａ１℃（化合物
７０）。
実施例４１ ４−（（１−（２−フラニルメチル）−１＃−ベンズイ
ミダゾルー２−イル〕アミノ〕−１−ピペリジンエタノ
ール＆１部及びジメチルスルホキシド１００部の攪拌さ
れた混合物に５０％水素化ナトリウム分散体０．９部を
一部づつ加えた。室温で１時間攪拌した後、２−ブロモ
チアゾール２５部を滴下した。添加終了後、攪拌を室温
で一夜続けた。水を加え、生成物をトリクロロメタンで
２回抽出した。合液した抽出液を乾燥し、Ｆ遇し、そし
て蒸発させた。残渣を４−メチル−２−ペンタノンに採
シ入れた。有機相を水で洗浄し、乾燥し、Ｆ遇し、そし
て蒸発させた。残渣をシリカゲル上で、溶離剤としてト
リクロロメタン及びメタノールの混合物（９０：１０容
量部）を用いて、カラムクロマトグラフィーによって精
製した。純粋なフラクションを捕集し、溶離剤を蒸発さ
せた。
残渣をメチルベンゼンから結晶させ、１−（２−フラニ
ルメチル）−Ｎ−（ｔ−［ｇ−（２−チアゾリルオキシ
）エチルツー４−ピペリジニル〕−１Ｂ−ベンズイミダ
ゾルー２−アミンα３部を得た；融点１３＆４℃（化合
−７１）。
実施例４２ ４−（（１−（（４−フルオロフェニル）メチル〕−１
Ｂ−ベンズイミダゾルー２−イルコアミノ）−１−ピペ
リジンエタノールｒｈｓ２ｉＬ　ジメチルスルホキシド
１００部及びメチルベンゼン９０部の攪拌され且つ冷却
された（１０℃以下）混合物に５０％水素化ナトリウム
分散体０．７５部を加えた。１０℃以下の温度で３０分
間攪拌した後、２−ブロモチアゾール２５部を加え、攪
拌を一夜続け、混合物を室温にもたらした。反応混合物
を水に注ぎ、生成物を４−メチル−２−ペンタノンで抽
出した。抽出液を乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。
残渣をシリカゲル上で、溶離剤としてトリクロロメタン
及びアンモニアで飽和し九メタノールの混合物（９６：
４容量部）を用いてカラムク党マドグラフィーによって
精製した。純粋なフックシ目ンを捕集し、溶離剤を蒸発
させた。
残渣をアセトニトリルから結晶させ、１−（（４−フル
オロフェニル）メチル）−＃−（１−（２−（２−？ア
ソリルオキシ）エチルツー４−ピペリジニル）−１＃−
ベンズイミダゾルー２−アミン１部（１４５１）を得た
；融点１５６．５℃（化合物７２）。
実施例４３ ２−ベンズオキサゾールチオールＬ５１１１Ｓ、Ｎ−（
１−（２−クロロエチル）−４−ビペリジニ〃〕−１−
（（４−フルオロフェニル）メチル）−１Ｂ−ベンズイ
ミダゾルー２−アミンα３部、炭酸ｌタム４２部及び２
−プロパノン１２０１１Ｓ（２）ｆｉ食物を一夜攪拌し
且つ還流させた。反応混合物を蒸発させ、残渣を水に採
シ入れた。生成物をジクロなメタンで抽出した。抽出液
を乾燥し、炉遇し、そして蒸発させ九。残渣をシリカゲ
ル上で、溶離剤としてトリクロロメタン及びメタノール
の混合物（９６：　４容量部）を用いて、カラムクロマ
トグラフィーによって精製した。純粋なフラクションを
捕集し、溶離剤を蒸発させた。残渣をアセトニトリルか
ら結晶させ、＃−（１−（２−（（２−ベンズオキサシ
リル）チオ〕エチル）−４−ピペリジニル）−１−（（
４−フルオロフェニル）メチル〕−ＩＢ−ベンズイミダ
ゾルー２−アミン２５部（５０チ）を得た；融点１７４
２℃（化合物７３）。
同様の方法において、また次のものを製造した：＃−（
１−（２−（（１−エチル−ＩＨ−テトラゾルー５−イ
ル）チオ〕エチル〕−４−ピペリジニル）−１−（（４
−フルオロフェニル）メチル〕−ＩＨ−ベンズイミダゾ
ルー２−アミン；融点１５５．９℃（化合物７４）；及
び １−１１（４−フルオロフェニル）メチル〕−Ｎ−（１
−（２−（（１−メチル−ＩＨ−イミダゾルー２−イル
）チオ〕エチル〕−４−ピペリジニル〕−ＩＨ−ベンズ
イミダゾルー２−アミン；融点１５０゜２℃（化合物７
５）。
実施例４４ １Ｈ−インドール−２−カルボン酸１．６部、Ｎ−（１
−（２−７ミノエチル）−４−ピペリジニル）−１−（
（４−フルオロフェニル）メチル〕−ＩＨ−ベンズイミ
ダゾルー２−アミン３．６７部、Ｎ、Ｎ／−メタンテト
ライルビス〔シクロヘキサンアミン〕２−１部及びジク
ロロメタン１９５部の混合物を室温で週末にわたって攪
拌した。反応混合物をヒフ口上で炉遇し、Ｆ液を蒸発さ
せた。残渣をシリカゲル上で、溶離剤としてトリクロロ
メタン及びメタノールの混合物（９５：５容量部）を用
いて力２ムクロマトグ２フィーによって精製した。純粋
な７２クシヨンを捕集し、溶離剤を蒸発させた。残渣を
アセトニトリルから結晶させ、Ｎ−（２−（４−（（１
−Ｃ（４−フルオロフェニル）メチル）−１Ｈ−ベンズ
イミダゾルー２−イル〕アミン）−Ｘ−ピペリジニル〕
エチル〕−ＩＢ−インドール−２−カルボキシアミド１
部（１９，３チ）を得た；融点２３２１℃（化合物７６
）。
実施例４５ １Ｂ−インドール−３−酢酸＆５部、Ｎ、Ｎ−ジエチル
エタンアミン４．０５部及びジクロロメタン２６０部の
攪拌された混合物に２−クロロ−１−メチルピリジニウ
ムアイオダイド＆１部を加え、攪拌を室温で１５分間続
けた。次にＮ−（１−（２−アミノエチル）−４−ピペ
リジニル〕−１−〔（４−フルオロフェニル）メチル）
　−１Ｈ’−ベンズイミダゾルー２−アミン７．２部を
加え、全体を室温で１時間攪拌した。反応混合物を水に
注ぎ、層を分離した。有機相を乾燥し、流過し、そして
蒸発させた。残渣をシリカゲル上で、溶離剤としてトリ
クロロメタン及びアンモニアで飽和したメタノールの混
合物（９６：４容量部）を用いて、カラムクロマトグラ
フィーによって精製した。
純粋なフラクションを捕集し、溶離剤を蒸発させた。残
渣をアセトニトリルから結晶させ、Ｎ−［２−［４−（
（１−（（４−７／’オロフエニル））ｆｋ〕−ＩＢ−
ベンズイミダゾルー２−イルコアミノ）−１−？”ペリ
ジニル〕エチル）−１Ｈ−イントルーアセトアミド４．
５部（４３％）を得た；融点１９４６℃（化合物７７）
。
同様の方法において、また次のものを製造した：Ａ’−
（２−（４−Ｃ（１−（（４−フルオロフェニル）メチ
ル）−ｉＨ−ペンズイミタソルー２−イル〕アミノ〕−
１−ピペリジニル〕エチル〕−１−メチル−ＩＨ−イン
ドール−２−アルボキシアミド；融点１４α３℃（化合
物７８）。
実施例４６ Ｎ−（２，２−ジメトキシエチル）−Ｎ’−（２−（４
−（（１−（：　（４−フルオロフェニル）メチル）−
ｉＨ−ベンズイミダゾルー２−イル〕アミノ〕−１−ピ
ペリジニル〕エチル〕グアニジン−ヨウ化水素酸塩１２
．５部及び１０チ塩化水素酸溶液１００部の混合物を１
時間攪拌し且つ還流させた。反応混合物を砕氷上に注い
だ。全体を水酸化ナトリウム溶液で処理した。生成物を
ジクロロメタンで抽出した。抽出液を乾燥し、濾過し、
そして蒸発させた。固体残渣を４−メチル−２−ペンタ
ノンから結晶させた。生成物を戸別し、乾燥Ｌ、Ｉ−［
：（４−フルオロフェニル）メチル〕−Ｎ−（ｔ−（２
−（ｔＨ−イミダゾルー２−イルアミノ）エチルツー４
−ピペリジニル〕−ＩＨ−ベンズイミダゾルー２−アミ
ン２３部（２６％）を得た；融点２２ａ５℃（化合物７
９）。
同様の方法において、また次のものを製造した：１、−
［：（４−フルオロフェニル）メチル］−Ｎ−〔１−（
２−（（１−メチル−ＩＨ−イミダゾルー２−イル）ア
ミン〕エチル〕−４−ピペリジニル）−１Ｊ７−ペンズ
イミダゾルー２−アミン半水和物；融点８５．０℃（化
合物８０）；１−（’（４−フルオロフェニル）メチル
）−Ｎ−（１−＋）−［（Ｘ−（ｔ−メチルエチル）−
１Ｈ−イミダゾルー２−イル〕アミン〕エチル〕−４−
ピペリジニル）−１Ｈ−ベンズイミダツルー２−アミノ
−水利物；融点９０．８℃（化合物８１）；及び １−（（４−フルオロフェニル）メチル〕−Ｎ−（１−
［２−（（１−（（４−フルオロフェニル）メチル）−
１Ｈ−イミダゾルー２−イル〕アミノ〕エチル〕−４−
ピペリジニル）−１７フーペンスイミタソルー２−アミ
ンシクロヘキサンスルファメート（１：３）二水和物；
融点２３０〜２５０℃（分解）（化合物８２）。
実施例４７ ＃−（２−［：（（３，４−ジクロロフェニル）メチル
〕アミン〕フェニル）−Ａ”−（２−（４−（（１−（
（４−フルオロフェニル）メチル〕−ＩＨ−ベンズイミ
ダゾルー２−イル〕アミン〕−１−ピペリジニル〕エチ
ル〕チオウレア４０部、酸化水銀（ｎ）ｓｏ部、硫黄０
，１部及びエタノール４００部の混合物を一夜攪拌し且
つ還流させた。
反応混合物をヒフ口上で濾過し、ろ液を蒸発させた。残
渣をエタノールから結晶させた。生成物を戸別し、乾燥
し、１−（（３，４−ジクロロフェニル）メチル）−Ａ
’−［２−（４−（（１−（（４−フルオロフェニル）
メチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾルー２−イル〕アミン
〕−１−ピペリジニル〕エチル〕−ＩＨ−ペンスイミタ
ソルー２−アミン１７部（４５％）を得た；融点１１１
２℃（化合物８３）。
実施例４８ （２−（４−（（１−（（４−フルオロフェニル）メチ
ル〕−ＩＨ−ベンズイミダゾルー２−イル〕アミン〕−
１−ピペリジニル〕エチル〕シアナミド１．９５部、テ
トラヒドロフラン４５部及び水５０部の攪拌された溶液
に水中の１−ヒドロキシ−２−プロパノン３．７部の溶
液（＝５０％）を加えた。２Ｎ水酸化ナトリウム溶液５
部を滴下した。添加終了後、攪拌を室温で２時間続けた
。反応混合物を水に注いだ。生成物をトリクロロメタン
で抽出した。抽出液を乾燥し、濾過し、そして蒸発させ
た。残液をシリカゲル上で、溶離剤としてトリクロロメ
タン及びアンモニアで飽和したメタノールの混合物（９
６：４容量部）を用いて、カラムクロマトグラフィーに
よって精製した。純粋な７ラククヨンを捕集し、溶離剤
を蒸発させた。
残渣をアセトニトリルから結晶させ、１−〔（４−フル
オロフェニル）メチル：ｌ−Ａ’−［１−（２−〔（４
−メチル−２−オキサシリル）アミン〕エチル）−４−
ピペリジニル］−ＩＨ−ベンズイミダゾルー２−アミン
１．３部（６％）を得た；融点１７８．１℃（化合物８
４）。
実施例４９ ＃−（２−’（４−Ｃ［１−［：　（４−フルオロフェ
ニル）メチル〕−ＩＢ−ベンズイミダゾルー２−イル〕
アミン〕−１−ピペリジニル〕エチル〕チオウレア４．
３部、炭酸カリウム２１部及びテトラヒドロフラン４５
部の攪拌された混合物に、少量のテトラヒドロフラン中
の１−クロロ−２−プロパノンα９部の溶液を滴下した
。添加終了後、攪拌を室温で一夜続けた。反応混合物を
ヒフ口上で枦遇し、Ｆ液を蒸発させた。残渣をアセトニ
トリルから結晶させた。生成物を戸別し、乾燥し、ｘ−
（（４−７／Ｌ／オロフエニル）メチル〕−Ｎ−（１−
〔２−（（４−メチル−２−チアゾリル）アミン〕エチ
ル〕−４−ピペリジニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾルー
２−アミン＆８部（８１％）を得た；融点１８４℃（化
合物８５）。
同様の方法において、また次のものを製造した：１−（
（４−フルオロフェニル）メチル〕−Ｎ−（１−（２−
０４−（４−ピリジニル−２−チアゾリル）アミノ〕エ
チル〕−４−ピペリジニル〕−ＩＨ−ベンズイミダゾル
ー２−アミン；融点１９５〜２１２°Ｃ（化合物８６）
；及びｘ−ｆ：（４−フルオロフェニル）メチル〕−Ｎ
−（１−（２−（Ｃ４−（２−ピリジニル−２−チアゾ
リル）アミン〕エチル〕−４−ピペリジニル〕−ＩＨ−
べ／ズイミダゾルー２−アミン；融点１５１．５℃（化
合物８７）。
実施例５０ １−クロロ−２−グロパノン１．３部、Ｎ−〔２−（４
−（（１−（２−フラニルメチル）−１Ｈ−ベンズイミ
ダゾルー２−イル〕アミン〕−１−ピペリジニル〕エチ
ル〕チオウレア５部、炭酸カリウム３部及びＮ、Ｎ−ジ
メチルアセトアミド６８部の混合物を室温で一夜攪拌し
た。水を加え、生成物を４−メチル−２−ペンタノンで
抽出した。
抽出液を乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。油状残渣
をシリカゲル上で、溶離剤としてトリクロロメタン及び
メタノールの混合物（９５：５容量部）を用いて、カラ
ムクロマトグラフィーによって精製した。純粋なフラク
ションを捕集し、溶離剤を蒸発させた。残液を２−プロ
パツール中で塩酸塩に転化した。この塩を濾過し、真空
下にてｉｏｏ℃で一夜乾燥し、１−（２−７ラニルメチ
ル）　−Ｎ−Ｃ１−［２−Ｃ＜　４−メチル−２−チア
ゾリル）アミノ〕エチル〕−４−ピペリジニル〕−ＩＥ
−ベンズイミダゾルー２−アミン二塩酸塩−水和物＆８
部を得た；融点２３８．５℃（化合物８８）。
実施例５１ ＃−（２−（４−（（１−（（４−フルオロフェニル）
メチル〕−ＩＨ−ぺ／ズイミダゾルー２−イル〕アミン
〕−１−ピペリジニル〕エチル〕チオウレア４．３部、
炭酸カリウム２１部及びメタノール４０部の攪拌された
混合物に、メタノール中の２−プロモー１−フェニルエ
タノン２部の溶液を滴下した。添加終了後、攪拌を室温
で一夜続けた。反応混合物をヒフ口上で濾過し、Ｆ液を
蒸発させた。残渣をシリカゲル上で、溶離剤としてトリ
クロロメタン及びメタノールの混合物（９０：１０容量
部）を用いて、カラムクロマトグラフィーによって精製
した。純粋なフラクションを捕集し、溶離剤を蒸発させ
た。残渣をアセトニトリルカラ結晶させ、１−（（４−
フルオロフェニル）メチル）−Ｎ−ＣＩ−（２−Ｃ（４
−７エニルー２−チアゾリル）アミン〕エチル〕−４−
ピペリジニル〕−ＩＨ−ベンズイミダゾルー２−アミン
２５部を得た；融点１７６．２℃（化合物８９）。
実施例５２ Ｎ−（アミノチオキソメチル）グアニジン１．２部、１
−ブロモー４−［：４−［：［１４（４−フルオロフェ
ニル）メチル〕−ｘＨ−ベンズイミダゾルー２−イル〕
アミン〕−１−ピペリジニル〕−２−ブタ／ンニ臭化水
素酸塩６．３部及びメタノール１２０部の混合物を室温
で一夜攪拌した。沈殿した生成物を炉別し、乾燥し、Ａ
’　−（４−（２−（４−（（１−（（４−フルオロフ
ェニル）メチル”Ｊ−ｔＨ−ベンズイミダゾルー２−イ
ル〕アミノ〕−１−ピペリジニル〕エチル）−２−チア
グリル〕グアニジン三臭化水素酸塩３．６部（４９チ）
を得た；融点２８ｚ８℃（化合物９０）。
同様の方法において、また次のものを製造した：Ａ’−
［ｔ−（２−（２−アミノ−４−チアゾリル）エチルツ
ー４−ピペリジニル：ｌ−１−（（４−フルオロフェニ
ル）メチル〕−ＩＨ−ベンズイミダゾルー２−アミン；
融点２０１．０℃（化合物９１）； １−（（４−フルオロフェニル）メチル〕−Ｎ−（１−
（２−（２−７エニルー４−チアゾリル）エチルツー４
−ピペリジニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾルー２−アミ
ンニ塩酸塩−水和物；融点２ｓａｘ℃（化合物９２）； １−（（４−フルオロフェニル）メチル〕−Ｎ−（１−
（２−（２−メチル−４−チアゾリル）エチルツー４−
ピペリジニル〕−１Ｈ−ベンズイミダゾルー２−アミン
−水和物；融点１１＆３℃（化合物９３）； Ａ’−（１−（２−（２−アミノ−５−メチル−４−チ
アゾリル）エチルツー４−ピペリジニル〕−１−（（４
−フルオロフェニル）メチル〕−ＩＢ−ベンズイミダシ
ル〕−２−アミン；融点２１４．４°Ｃ（化合物９４）
； １−〔（４−フルオロフェニル）メチル〕−Ｎ−（１−
（２−（５−メチル−２−フェニル−４−チアゾリル）
エチルツー４−ピペリジニル〕−ＩＨ−ベンズイミダゾ
ルー２−アミン−水和物；融点１２７．４℃（化合物９
５）；及び１−（（４−フルオロフェニル）メチル〕−
Ｎ−（１−（２−（２−（フェニルアミノ）−４−チア
ソリル〕エチル〕−４−ピペリシニｔｖ〕−ＩＢ−ベン
ズイミダゾルー２−アミン三塩酸塩；融点２３＆４〜２
３７．９°Ｃ（化合物９６）。
実施例５３ イソチオシアナトメタン１．５部及びアンモニアで飽和
したメタノール１５０部の混合物を室温で１時間攪拌し
た。全体を蒸発させ、残渣に４−ブロモ−１−（４−（
［１−（（４−フルオロフェニル）メチル〕−ＩＨ−べ
／ズイミダゾルー２−イル〕アミノ）−１−ピペリジニ
ルツー３−ペンタノン９．７部及びメタノール１２０部
を加えた。
攪拌を室温で一夜続けた。反応混合物を蒸発させ、残渣
を水に採シ入れた。全体を水酸化す）　ＩＪウム溶液で
アルカリ性にし、ジクロロメタンで抽出した。抽出液を
乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。
残渣をアセ、トニトリルから結晶させ、１−（（４−フ
ルオロフェニル）メチル）−Ｎ−（ｌ−（２−〔５−メ
チル−２−（メチルアミン）−４−チアソリル〕エチル
〕−４−ピペリジニル：ｌ−１＃−ベンズイミダゾルー
２−アミン５．２部（７１５チ）を得た；融点１８１．
８℃（化合物９７）。
同様の方法に従い、適当な出発物質の当量を用いて、ま
た次のものを製造した： １−（（４−フルオロフェニル）メチル〕−Ｎ−ＣＩ−
（２−（２−（メチルアミン）−４−チアゾリル〕エチ
ル〕−４−ビペリジニに’３−１ｘ−ペンズイミダゾル
ー２−アミン；融点１５７．９℃（化合物９８）。
実施例５４ ２−クロロエタンアミン１．２　＊ｚ　　ｉ、−（、４
−フルオロフェニールメチル）−ｊＹ−（１−’（２−
インチオシアナトエチル）−４−ピペリジニル）−１Ｈ
−ベンズイミダゾルー２−アミン４．１部、炭酸ナトリ
ウ仏２２部及びテトラヒドロンラン１３゛５部の混合物
を室温で３時遥攪拌した。混合物を還流下で加熱し、攪
拌を還流温度で一夜続けた。反応混合物を濾過し、ろ液
を蒸発させた。残渣をシリカゲル上で、溶離剤としてト
リクロロメタン及−びアンモニアで飽和したメタノール
の混合物（９５：５容量部）を用いて、カラムクロマド
グ２フイーによって精製した。純粋なフラクションを捕
集し、溶離剤を蒸発させた。残渣をアセトニ）　ＩＪル
から２回結晶させ、＃−（１−（２−（４，５−ジヒド
ロ−２−チアゾリル）アミノ〕エチル〕−４−ピペリジ
ニル：ｌ−１−（（４−フルオロフェニル）メチル）　
−１Ｈ−ベンズイミダゾルー２−アミン１部を得た；融
点１４７．６℃（化合物９９）。
′実施例５５ １−（（４−フルオロフェニル）メチル〕−Ｎ−（１−
（２−（２−チアシリ゛ルアミノ）エチ、ル〕−４−ピ
ペリジニル〕−ＩＨ−ベンズイミダゾルー２−アミン６
．７６部、Ｎ、Ｎ−ジエチルエタンアミン１．５部及び
トリクロロメタｙ２２　ｓ部の攪拌された混合物に１　
トリクロロメタン中の塩化ベンゾイル２１部の溶液を滴
下した。添加終了後、攪拌を一夜続けた。反応混合物を
水に注いだ。層を分離した。有機層を乾燥し、濾過し、
そして蒸発させた。残渣をシリカゲル上で、溶離剤とし
てトリクロロメタン及びアンモニアで飽和したメタノー
ルの混合物（９６：４容量部）を用いて、カラムクロマ
トグラフィーによって精製した。純粋なフラクションを
捕集し、溶離剤を蒸発させた。
残渣を２，２′−オキシビスプロパン及ヒ２−７’０パ
ノンから結晶させた。生成物を戸別し、乾燥し、＃−［
２−（４−（（１−（（４−フルオロフェニル）メチル
）−１Ｈ−ベンズイミダゾルー２−イル〕アミノ〕−１
−ピペリジニル〕エチル〕゛−Ｎ−（２−チアゾリル）
ベンズアミド４部（４８チ）を得た；融点１５５．９℃
（化合物１００）。
同様の方法において、また次のものを製造した：（２−
（４−（［ｔ−１：　（４−フルオロフェニル）メチル
：］−］１Ｈ−ベンズイミダゾルー２−イル〕アミン〕
１−ピペリジニル〕エチル）−（２−チアゾリル）カル
バミン酸エチル；　１１１点１６４０℃（化合物１０１
）。
実施例５６ １−（（４−フルオロフェニル）メチル）−Ｎ−（１−
（２−（２−チアゾリルアミノ〕エチル〕−４−ピペリ
ジニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾルー２−アミン＆７６
部、無水酢酸１５部及び酢酸４０部の混合物を一夜攪拌
し且つ還流させた。反応混合物を蒸発させ、残渣を水に
採シ入れた。全体を水酸化アンモニウムでアルカリ性に
し、生成物をトリクロロメタンで抽出した。抽出液を乾
燥し、濾過し、そして蒸発させた。残渣をシリカゲル上
で、溶離剤としてトリクロロメタン及びメタノールの混
合物（９０：１０容量部）を用いて、カラムクロマトグ
ラフィーによって精製した。第二のフラクションを捕集
し、溶離剤を蒸発させた。
残渣をアセトニトリルから結晶させ、＃−（２−（４−
（：［−（（４−フルオロフェニル）メチル〕−ＩＨ−
ベンズイミダゾルー２−イル〕アミノ〕−１−ピペリジ
ニル〕エチル〕−Ｎ−（２−チアゾリル）アセトアミド
４９部（６６，３１）を得た；融点１８５．５〜１９＆
θ℃（化合物１０２　）。
実施例５フ ィンシアナトメタン１．１部、ｔ−（（４−フルオロフ
ェニル）メチル〕−Ｎ−（１−（２−（２−チアゾリル
アミノ〕エチル〕−４−ピペリジニル）　−１Ｂ−ベン
ズイミダゾルー２−アミン６．７６部及びテトラヒドロ
フラン９０部の混合物を一夜攪拌し且つ還流させた。反
応混合物を蒸発させた。残渣をアセトニトリルから結晶
させ、Ｎ−（２−［４−（（１−４（４−フルオロフェ
ニル）メチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾルー２−イル〕
アミノ〕−１−ピペリジニル〕エチル〕−Ｎ′−メチル
−Ｎ−（２−チアゾリル）ウレア４．５部（５９％）を
得た；融点１７１．９℃（化合物１０３）。
実施例５８ インチオシアナトメタン１．１部１，１−（（’−フル
オロフェニル）メチル：］−Ａ’−（１−（２−〔２−
チアゾリルアミノ〕エチル〕−４−ピペリジニル〕−Ｉ
Ｈ−ベンズイミダゾルー２−アミン６．７６部及びテト
ラヒドロフラン９０部の混合物を１週間攪拌し且つ還流
させた。反応混合物を蒸発させた。残渣をシリカゲル上
で、溶離剤としてトリクロロメタン及びメタノールの混
合物（９０：ｌＯ容量部）を用いて、カラムクロマトグ
ラフィーによって精製した。純粋なフラクションを捕集
し、溶離剤を蒸発させた。残渣をメタノールから結晶さ
せ、＃−（２−（４−Ｃ（１−（（４−フルオロフェニ
ル）メチル）−１＃−ベンズイミダゾルー２−イル〕ア
ミン〕−１−ピペリジニル〕エチル〕−Ｎ′−メチル−
Ｎ−（２−チアゾリル）チオウレア３．５部（４４，ｓ
チ）を得た；融点１８＆５℃（化合物１０４）。
実施例５９ ２−クロロピリミジン１．７部、１−（：（４−フルオ
ロフェニル）メチル）−＃−（１−［２−（ＩＨ−イミ
ダゾルー２−イルアミノ）エチル〕−４−ピペリジニル
〕−ＩＨ−ベンズイミダゾルー２−アミン４３部、炭酸
ナトリウム３．２部、ヨウ化ナトリウム０．１部及びＮ
、Ｎ−ジメチルアセトアミド６７．５部の混合物を攪拌
し、１２０℃に一夜加熱した。冷却後、反応混合物を水
に注いだ。
生成物を４−メチル−２−ペンタノンで抽出した。
抽出液を乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。残液を１
，１ξオキシビスエタンに溶解した。全体を活性化した
木炭上で済過し、炉液を蒸発させた。
残渣をエタノール及びアセトニトリル中でエタンジオエ
ートに転化した。この塩をＦ別し、乾燥し、１−［（４
−フルオロフェニル）メチル〕−Ｎ−（１−（：２−（
（１−（２−ピリミジニル）−１１−イミダゾニル−２
−イル〕アミン〕エチル〕−４−ピペリジニル〕−ＩＨ
−ペンズイミタソルー２−アミンエタンジオニー）（ｔ
：ａ）ｚｓ部（２８チ）を得た；融点１４９．６°Ｃ（
化合物１０５）。
同様の方法において、また次のものを製造した二Ｎ−［
−［２−（（ｔ−［１−（４−クロロフェニル）エチル
〕−ＩＨ−イミダゾルー２−イル〕アミン〕エチル］−
４−ピペリジニル〕−１−〔（４−フルオロフェニル）
メチル〕−ＩＨ−ベンズイミダゾルー２−アミンシクロ
ヘキサンスルファメート（１：３）二水和物；融点１４
ａ２℃（化合物１０６）。
実施例６０ 水素化リチウムアルミニウム０．８部及びテトラヒドロ
フラン１３５部の攪拌された混合物にＮ−〔２−［：４
−Ｃ１−（（４−フルオロフェニル）メチル〕−ＩＨ−
ベンズイミダゾルー２−イル〕アミノ〕−１−ピペリジ
ニル）−１Ｈ−インドール−３−アセトアミド４部を徐
々に加えた。全体を一夜攪拌し且つ還流させた。反応混
合物を水浴中で冷却し、順次水１部、１５チ水酸化ナト
リウム溶液４，５部及び水３部の添加によって分解した
。
全体をヒフ口上で濾過し、涙液を蒸発させた。残渣をシ
リカゲル上で、溶離剤としてトリクロロメタン及びアン
モニアで飽和させたメタノールの混合物（９６：４容量
部）を用いて、カラムクロマトグラフィーによって精製
した。純粋なフラクションを捕集し、溶離剤を蒸発させ
た。残渣をアセトニトリルから結晶させ、１−（（４−
フルオロフェニル）メチル：］−＃−［：１−（２−（
Ｃ２−（ＩＨ−インドルー３−イル）エチル〕アミノ〕
エチル〕−４−ピペリジニル）−ｘＨ−ペンダイミダゾ
ルー２−アミ２１部（２５，５チ）を得た；融点１６９
．７℃（化合物１０７）。
同様の方法において、また次のものを製造した：１−（
（４−フルオロフェニル）メチル〕−Ａ’−（１−（２
−（ｘＨ−インドルー３−イル）工ｆ）ｖ〕−４−ピペ
リジニル〕−ＩＨ−ベンズイミダゾルー２−アミン；融
点１７８．４°Ｃ（化合物１０８）。
実施例６１ １−（：（３，４−ジ／ロロフェニル）メチル〕−＃−
［２−（４−（（１−（（４−フルオロフェニル）メチ
ル）−１ｆｆ−ペンズイミタソルー２−イ〃〕アミン〕
−１−ピペリジニル〕エチル〕−ｉＨ−ベンズイミダゾ
ルー２−アミンａ４部、酸化カルシウム２部及びメタノ
ール２００部の混合物を、木炭に担持させた１０チパラ
ジウム触媒２部によって、常圧及び室温で水素添加した
。計算量の水素を吸収した後、触媒を炉別し、Ｐ１夜を
蒸発させた。水を加え、生成物をトリクロロメタンで抽
出した。抽出液を乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。
残渣をアセトニトリルから結晶させた。生成物を炉別し
、乾燥し、Ａ’−４２＝＝（（４−ｆ：１−（（４−フ
ルオロフェニル）メチルツー１Ｈ−ベンズイミダゾルー
２−イル〕アミノ〕−１−ピペリジニル〕エチル：ｌ−
１−（フェニルメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾルー２
−アミン４．８部（８４ｑ６）を得た；融点１９８．４
℃（化合物１０９）。
式（１）の化合物の有用な抗ヒスタミン特性を次の試験
方法において立証する。
化合物４８／８０−誘発された致死率からのラットの保
護 化合物４８／８０．４−メトキシ−Ｎ−メチルベンゼン
エタンアミン及びホルムアルデヒドの綜合によって得ら
れるオリゴマーの混合物は効力のあるビスタ、ミン遊離
剤として記載されている［Ｉｎｔ　。
Ａｒｃｈ、Ａ１１ｅｒｃｔｙ　、　１３　、３３６　（
１９ｓ　８　）　］。
化合物４８１５０−誘発された致死循環性ショックが試
験化合物の抗ヒスタミン活性を定量的に評価する簡単な
方法でおる。体重２４０〜２６０１の同系交配のウィス
ター（Ｗｉｓｔｅｒ　）　＠の雄ラットを実験に用いた
。−夜断食させた後、ラットを調節された実験室（温度
＝２１±１℃、相対湿度＝６５±５％）に移した。ラッ
トを試験化合物または溶媒（ＮαＣｔ溶液、０，９チ）
で皮下または経口的に処置した。処置して１時間後、水
に新たに溶解した化合物４８／８０を０．５■／に９　
（０，２ｍｇ／１００ｇ体重）の投薬量で静脈内に注射
した。
対照実験として、２５０匹の溶媒処置した動物に化合物
４８／８０の標準投薬量を注射した場合、動物の２８チ
以下が４時間後に生存した。従って、４時間後の生存を
薬剤投与の保護効果の安全な判定基準とみなす。式（１
）の化合物のＥＤｓｏ値を第１表の縦列１に示した。該
ＥＤ、。値は化合物４８／８〇−誘発された致死率に対
して試験動物の５０チを保護する試験化合物の１１１９
／に！？体重における値である。
式（１）の化合物及びその製薬学的に許容し得る酸付加
塩はまた効力のあるセロトニン−拮抗剤である。セロト
ニン−拮抗剤としての本化合物の効力は、セロトニンの
効果について本化合物の拮抗活性を試験する次の試験で
得られる結果によって明白である。
抗滑性 Ａ、化合物４８／８０によって誘発された病変：化合物
４８／８０（４−メトキシ−Ｎ−メチルベンゼンエタン
アミン及びホルムアルデヒドの縮合によって得られたオ
リゴマーの混合物）は例えばヒスタミン及びセロトニン
の如き内因性蓄積による脈管活性アミンの効力のおる遊
離剤でおる。
化合物４８／８０を注射したラットは異なった血管床に
おいて血液流の一致した変化を示す：耳及び体肢のチア
ノーゼが該化合物の注射後５分以内に顕著になり；ラッ
トはショックによ９３０分以内に死亡する。死につなが
るショックはラットを典禿的なＨｔ拮抗剤で予備処置し
た場合に避けることができる。
しかしながら、青線分泌における刺激効果は抑制されず
、従って化合物４８／８０で処置され且つＨ１拮抗剤で
ショックから保護されたラットは強い両膝活性の全ての
徴候を示す：肉眼的剖検は異常な内容物による膨張した
胃、崩壊した腺の面積に応じて、全ての粘膜上に粗い光
る赤色の斑点を示した。公知の多くのセロトニン−拮抗
剤、例えばメチセルシト責ｔｙｔｈｙｓｅｒｇｉｄｅ　
）、シプロへプタジｙ　（ｃｙｐｒｏｈｅｐｔａｄｉｎ
ｅ　）　；　シナンセリン（ｃｉｎａｎｓｇｒｉｎ　）
、ミアンセリン（ｍ１ａｎｓｔｔｒｉｎ）、ビパムベロ
ン（ｐｉｐａｍｐｅｒｏｎｅ　）、スピペロン（ａｐｉ
ｐｅｒｏｎｇ　、）、ビシ−ｙ−７ｘ　ｙ　（ｐｉｚｏ
ｔｉｆｅｎ　）及びメチルボリン（ｍｅｔｇｒｇｏｌｉ
ｎｅ　）は耳及び体肢のチアノーゼ並びに胃の腺面積に
おける病変及び異常な胃膨張を完全に予防する。
Ｂ、方法： 体重２２０〜２５０．９の同系交配のウィスタニ種の雄
ラットを一夜断食させ、水は十分に与えた。
試験化合物を水性媒質中の溶液または懸濁液として経口
的に投与した。対照ラット及び「ブランク」（“ｂｌａ
ｎｋ”　）ラットに試験化合物を与えた。１時間後、全
てのラットに２５■／ゆの投薬量で５−（４−（ジフェ
ニルメチル）−１−ピペラジニルメチルツー１−メチル
−ＩＨ−ベンズイミダゾール−２−メタノールを皮下投
与した。試験化合物の経口または皮下投与の２時間後、
化合物４８／８０　（０，２５１９／−の濃度で水に新
たに溶解したもの）を「ブランク」ラットを除いて全て
のラットに静脈内注射した（投薬量：１ｉｖ／１ｇ）。
化合物４８／８０の静脈内注射の４時間後、ラットの首
を切シ、胃を除去した。次いで胃を膨張及び内容物（血
液、液体、食物）について検査し、そして十分にすすい
だ。肉眼で見える病変を０乃至＋＋十によって採点した
；０は目で見える病変の完全にないととに対応し、最大
の点は腺面積の半分以上を帯赤色の粗い斑点がおおって
いることに対応する。
第１表の縦列２紘式（１）の多くの化合物に対する投薬
量（η／に９体重）を示し、該投薬量は胃の膨張並びに
胃の腺面積における病変が試験ラットの５０優に完全に
存在せぬ量（ＥＤＩｏ値）でおる。
第１表に示した化合物はこれに本発明を限定する目的で
示したものではなく、式（１）の範囲内の全ての化合物
の有用な薬理学的活性を例示するためのものである。
第１表 その抗ヒスタミン特性及びセロトニン−拮抗特性にかん
がみて、式（１）の化合物及びその酸付加塩はアレルギ
ー性病気、例えばアレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜
炎、慢性じん麻疹、アレルギー性喘息の処置に極めて有
用である。
その有用な薬理学的特性を考慮して、本化合物は投４目
的に対して種々な製薬学的形態に調製物化することがで
きる。本発明の製薬学的組成物を製造するために、活性
成分として塩基まだは酸付加塩型における特定の化合物
の製薬学的有効量を製剤上許容し得る担体との十分な混
合物として配合し、この担体は投与に望ましい調製物の
形態に応じて、広く種々な形態をとることができる。製
薬学的組成物は好ましくは経口、肛門部投与または非経
腸注射に適する一体となった投与形態が望ましい。例え
ば経口投与形態における組成物を製造する際に、普通の
製薬学的媒質、例えば経口用液体調製物、例えば懸濁液
、シロップ、エリキシル及び溶液の場合には、水、グリ
コール、油、アルコール等；或いは粉剤、丸知ｊ、カプ
セル剤及び錠剤の場合には、固体の担体、例えば殿粉、
糖、カオリン、潤滑剤、バインダー、崩壊剤等を用いる
ことができる。投与の容易さのために、錠剤及びカプセ
ル剤が最も有利な経口投与単位形態であシ、この場合に
固体の製薬学的担体を用いることは明白である。
非経腸用組成物に対しては、担体は通常少なくとも大部
分が無菌の水からなるが、例えば溶解を助けるために他
の成分を含ませることができる。
例えば注射溶液は塩水溶液、グルコース溶液または塩水
及びグルコース溶液の混合物からなる担体によって製造
することができる。また注射可能な懸濁液を製造するこ
とができ、この場合、追歯な液体担体、懸濁剤等を用い
ることができる。式（１）の酸付加塩は、対〜応する塩
基型よシもその水に対する溶解度が増加するために、水
性組成物の製造において明らかにより適している。
投与の容易さ及び投薬の均一性のために、投与単位形態
において上記の製薬学的組成物を調製物化することが特
に有利である。本明細書に用いた如き投与単位形態とは
一体となった投薬量として適する物理的に分離した単位
を示し、各単位は必要な製薬学的担体との配合物として
所望の治療効果を生ずるために計算された活性成分のあ
らかじめ決められた量を含有する。かかる投与単位形態
の例は錠剤（刻み目付または被覆された錠剤を含む）、
カプセル剤、丸剤、粉剤小包、ウエノ・−ス、注射溶液
または懸濁液、茶さじ一杯分、大さじ一杯分等、及びそ
の分けた倍量で多る。
次の調製物は本発明に従って動物及び人間の患者に全身
的に投与するために適する投与単位形態における代表的
な製薬学的組成物を例示するものである。これらの実施
例は説明するために示したものでアシ、本発明の範囲を
限定するものではない。
これらの実施例に用いた如き「活性成分」（Ａ。
１、）は式（１）の化合物、その可能ガ立体化学的異性
体型または製薬学的に許容し得る酸付加塩に関する。
実施例６２：経口用ドロップ Ａ、７．５００．１ｉ’を２−ヒドロキシプロパン酸０
、５１及びポリエチレングリコール１，５１に６０〜８
０℃で溶解した。３０〜４０℃に冷却後、ポリエチレン
グリコール３５１を加え、この混合物を十分に攪拌した
。次に精製水２−５１中のナトリウムサッカリン１７５
０．９の溶液を加え、攪拌しながら、ココア風味剤Ｚ５
Ｊ及び容量５０／にするために十分力量のポリエチレン
グリコールを加え、１−当’！：ｒＡ、１．１ｏ■から
なる経口用ドロップ溶液を製造した。生じた溶液を適当
な容器に充填した。
実施例６３：経口用溶液 ４−ヒ）”ｏキシ安息香酸メチル９！！及び４−ヒドロ
キシ安息香酸プロピルＩｇを沸騰している精製水４１に
溶解した。この溶液３７！中にまず２゜３−ジヒドロキ
シブタンジオイック酸ｉｏｙ、その後、Ａ、１．２０Ｅ
を溶解した。後者の溶液を前者の溶液の残シの部分と合
液し、これに１，２゜３−プロパントリオール１２７及
び７０チンルビトール溶液３１を加えた。ナトリウムサ
ッカリン４０１１を水０．５ノに溶解し、きいちごエツ
センス２ゴ及びグーズベリーエッセンス２−を加えた。
後者の溶液を前者と合液し、十分な量の水を加えて容量
２０４にし、茶さじ一杯（５−）当シ活性成分２０■か
らなる経口用溶液を製造した。生じた溶液を適当な容器
に充填した。
実施例６４：カプセル剤 Ａ、１．２０ｇ、ラウリル硫酸ナトリウム６１、殿粉５
６１１ラクト一ス５６ｇ、コロイド状二酸化ケイ素０．
８９及びステアリン酸マグネシウム１．２１を共にはげ
しく攪拌した。次に生じた混合物を活性成分各２０１１
ｐからなる１０００個の適当な硬質ゼラチンカプセルに
充填した。
実施例６５：フィルム−被覆した錠剤 錠剤芯の製造 、（，７，１０１１，ラクトース５７０．９及び殿粉２
００ｐの混合物を十分に混合し、その後、水約２００　
ｍｌ中のドデシル硫酸ナトリウム５Ｉ！及びポリビニル
ピロリドンＩｌｌの溶液で湿らせた。
湿った粉末混合物をふるいにかけ、乾燥し、再びふるい
にかけた。次に微結晶性セルロース１００ｙ及び水素添
加した植物油１５ｇを加えた。全体を十分に混合し、錠
剤に圧縮し、各々活性成分１０ｍ９を含有する１　０．
０００個の錠剤を得た。
菟■ 変性エタノール７Ｓｖｌ中のメチルセルロース１０Ｉ！
のｉ液に、ジクロロメタン１５０ｒｎＪ！、中のエチル
セルロース５９の溶液を加えた。次にジクロロメタン７
５ゴ及び１，２．３−プロパントリオール２．５コを加
えた。ポリエチレングリコール１０．９を溶融し、そし
てジクロロメタン７５ゴに溶解した。後者の溶液を前者
に加え、次にオクタデカン酸マグネシウム２．５ｇ、ポ
リビニルピロリドン５ｇ及び濃色素懸濁液（０ｐａｓｐ
ｒａｙ　Ｋ　−１−２１０９）３０ｍ／を加え、全体を
均質化した。
被覆装置中にてかくして得られた混合物で錠剤芯を被覆
した。
実施例６６：注射溶液 ４−ヒドロキシ安息香酸メチル１．８１！及び４−ヒド
ロキシ安息香酸プロピル０．２１を注射用の沸騰水約０
．５１に溶解した。約５０℃に冷却後、攪拌しながら乳
酸４１１プロピレングリコール０．０５ｇ及びＡ、１．
４ｇを加えた。この溶液を室温に冷却し、十分な景の注
射用水を補足して容ｆｊ１１１にし、１ｄ当りＡ、１．
４ｍｇの溶液を得た。この溶液を濾過によって滅菌しく
Ｕ、Ｓ、ｐ、ｘ■ｐ、ｓ　１１　）、無菌の容器に充填
した。
実施例６７：生薬 Ａ、Ｉ、３／ｉをポリエチレングリコール４００２５−
中の２．３−ジヒドロキシブタンジオイック酸３ｇの溶
液に溶解した。表面活性剤１２．９及び３００ｇにする
ために十分な量のトリグリセリドを共に溶融した。後者
の混合物を前者の溶液と十分に混合し７た。かくして得
られた混合物を３７〜３８℃の温度で型に注ぎ、各々活
性成分３０■を含有する１００個の生薬を製造した。
また本発明は式（１）の化合物またはその製薬学的に許
容し得る酸付加塩の抗アレルギー的に有効量を投与する
ことによるアレルギー性病気にかかった定温動物におけ
る該アレルギー性病気を処置する方法に関する。
患者に１日当シ投与する適当な投薬量は０．１〜゛ｉｏ
ｏダ、更に好ましくは１〜５０■の範囲である。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 式中、Ａ＾１＝Ａ＾２−Ａ＾３＝Ａ＾４は式−ＣＨ＝Ｃ
    Ｈ−ＣＨ＝ＣＨ−（ａ）、 −Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−（ｂ）、 −ＣＨ＝Ｎ−ＣＨ＝ＣＨ−（ｃ）、 −ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ＝ＣＨ−（ｄ）または −ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝Ｎ−（ｅ） を有する２価の基であり、該基（ａ）〜（ｅ）における
    １個または２個の水素原子は各々相互に独立して、ハロ
    、低級アルキル、低級アルキルオキシ、トリフルオロメ
    チルまたはヒドロキシで置換されていてもよく； Ｒは水素及び低級アルキルからなる群より選ばれる一員
    であり； Ｒ＾１は水素、アルキル、シクロアルキル、Ａｒ＾１及
    び１個または２個のＡｒ＾１基で置換された低級アルキ
    ルからなる群より選ばれる一員であり； Ｒ＾２は水素、低級アルキル、シクロアルキル、（低級
    アルキル）−ＣＯ−、（低級アルキル−Ｏ）−ＣＯ及び
    Ａｒ＾２−低級アルキルからなる群より選ばれる一員で
    あり； Ｌは式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ｆ） の基、式 Ｈｅｔ−Ｃ＿ｓＨ＿２＿ｓ−Ｙ−Ａｌｋ（ｇ）の基及び
    式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ｈ） の基からなる群より選ばれる一員であり； ｎは０または整数１もしくは２であり； ｓは０または１〜６までの整数であり； Ａｌｋは低級アルカンジイルであり； ＹはＯ、Ｓ、ＮＲ＾３または直接結合であり；ＸはＯ、
    Ｓ、ＣＨ−ＮＯ＿２またはＮＲ＾４であり；ＺはＯ、Ｓ
    、ＮＲ＾５または直接結合であり； Ｈｅｔは少なくとも１個の窒素原子を有し且つ随時置換
    されていてもよいベンゼン環と随時縮合していてもよい
    随時置換されていてもよい５員の複素環式環であり、該
    Ｈｅｔは炭素原子においてＣ＿ｓＨ＿２＿ｓに結合して
    おり； 該Ｒ＾３は水素、低級アルキル、（Ａｒ＾２）低級アル
    キル、２−低級アルキルオキシ−１，２−ジオキソエチ
    ルまたは式−Ｃ（＝Ｘ）−Ｒ＾６の基であり、Ｒ＾６は
    水素、低級アルキル、Ａｒ＾２、Ａｒ＾２−低級アルキ
    ル、低級アルキルオキシ、Ａｒ＾２−低級アルキルオキ
    シ、モノ−もしくはジ（低級アルキル）アミノ、Ａｒ＾
    ２−アミノ、Ａｒ＾２−低級アルキルアミノまたはＡｒ
    ＾２−低級アルキル（低級アルキル）アミノであり； 該Ｒ＾４は水素、低級アルキル、シアノ、ニトロ、Ａｒ
    ＾２−スルホニル、低級アルキルスルホニル、低級アル
    キルカルボニルまたはＡｒ＾２−カルボニルであり； そして該Ｒ＾５は水素または低級アルキルであり；ただ
    し： ｉ）Ａ＾１＝Ａ＾２−Ａ＾３＝Ａ＾４が式（ａ）または
    （ｂ）の２価の基である場合には、Ｈｅｔは１− （低級アルキル）ピロリル以外のものであ り； ｉｉ）Ａ＾１＝Ａ＾２−Ａ＾３＝Ａ＾４が式（ａ）また
    は（ｂ）の２価の基であり、そしてＬが、ｓが０で あり且つＹがＮＲ＾３である式（ｇ）の基である場合に
    は、Ｈｅｔは１Ｈ−ベンズイミダゾル −２−イル以外のものであるものとし； Ａｒ＾１はハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、トリフ
    ルオロメチル、低級アルキル、低級アルキルオキシ、低
    級アルキルチオ、メルカプト、アミノ、モノ−及びジ（
    低級アルキル）アミノ、カルボキシル、低級アルキルオ
    キシカルボニル及び低級アルキル−ＣＯ−からなる群よ
    り各々独立に選ばれる３個までの置換基で随時置換され
    ていてもよいフェニル；チエニル；ハロチエニル；フラ
    ニル；低級アルキル置換されたフラニル；ピリジニル；
    ピラジニル；随時低級アルキルで置換されていてもよい
    チアゾリル及びイミダゾリルからなる群より選ばれる一
    員であり； そしてＡｒ＾２はハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、
    トリフルオロメチル、低級アルキル、低級アルキルオキ
    シ、低級アルキルチオ、メルカプト、アミノ、 モノ−及びジ（低級アルキル）アミノ、カルボキシル、
    低級アルキルオキシカルボニ ル及び（低級アルキル）ＣＯからなる群より各々独立に
    選ばれる３個までの置換基で 随時置換されていてもよいフェニルからなる群より選ば
    れる一員である、 を有する化合物、その製薬学的に許容し得る酸付加塩ま
    たはその可能な立体化学的異性体型。 ２、Ｈｅｔがチアゾリル、４，５−ジヒドロチアゾリル
    、オキサゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、１，３
    ，４−チアジアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチ
    アゾリル、ベンズオキサゾリル及びインドリルからなる
    群より選ばれる一員であり、該Ｈｅｔ−基の各々は低級
    アルキル、Ａｒ＾１、Ａｒ＾１−低級アルキル、アミノ
    、（アミノイミノメチル）アミノ、モノ−及びジ（低級
    アルキル）アミノ、Ａｒ＾２−アミノ、ニトロ及びピリ
    ミジニルからなる群より選ばれる２個までの置換基で随
    時置換されていてもよい特許請求の範囲第１項記載の化
    合物。 ３、Ｌが式（ｇ）または（ｈ）の基である特許請求の範
    囲第２項記載の化合物。 ４、Ｌが、Ｈｅｔがチアゾリルまたはイミダゾリルであ
    る式（ｇ）または（ｈ）の基である特許請求の範囲第１
    項記載の化合物。 ５、適当な製薬学的担体及び活性成分として式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 式中、Ａ＾１＝Ａ＾２−Ａ＾３＝Ａ＾４は式−ＣＨ＝Ｃ
    Ｈ−ＣＨ＝ＣＨ−（ａ）、 −Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−（ｂ）、 −ＣＨ＝Ｎ−ＣＨ＝ＣＨ−（ｃ）、 −ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ＝ＣＨ−（ｄ）または −ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝Ｎ−（ｅ） を有する２価の基であり、該基（ａ）−（ｅ）における
    １個または２個の水素原子は各々相互に独立して、ハロ
    、低級アルキル、低級アルキルオキシ、トリフルオロメ
    チルまたはヒドロキシで置換されていてもよく； Ｒ＾は水素及び低級アルキルからなる群より選ばれる一
    員であり； Ｒ＾１は水素、アルキル、シクロアルキル、Ａｒ＾１及
    び１個または２個のＡｒ＾１基で置換された低級アルキ
    ルからなる群より選ばれる一員であり； Ｒ＾２は水素、低級アルキル、シクロアルキル、（低級
    アルキル）−ＣＯ−、（低級ア ルキル−Ｏ）−ＣＯ及びＡｒ＾２−低級アルキルからな
    る群より選ばれる一員であり； Ｌは式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ｆ） の基、式 Ｈｅｔ−Ｃ＿ｓＨ＿２＿ｓ−Ｙ−Ａｌｋ−（ｇ）の基及
    び式 Ｈｅｔ−Ｃ＿ｓＨ＿２＿ｓ−Ｚ−Ｃ−Ｙ−Ａｌｋ−（ｈ
    ）の基からなる群より選ばれる一員であり； ｎは０または整数１もしくは２であり； ｓは０または１〜６までの整数であり； Ａｌｋは低級アルカンジイルであり； ＹはＯ、Ｓ、ＮＲ＾３または直接結合であり； ＸはＯ、Ｓ、ＣＨ−ＮＯ＿２またはＮＲ＾４であり； ＺはＯ、Ｓ、ＮＲ＾５または直接結合であり； Ｈｅｔは少なくとも１個の窒素原子を有し且つ随時置換
    されていてもよいベンゼン環と随時縮合していてもよい
    随時置換されていてもよい５員の複素環式環であり、該
    Ｈｅｔは炭素原子においてＣ＿ｓＨ＿２＿ｓに結合して
    おり； 該Ｒ＾３は水素、低級アルキル、（Ａｒ＾２）低級アル
    キル、２−低級アルキルオキシ−１，２−ジオキソエチ
    ルまたは式−Ｃ（＝Ｘ）−Ｒ＾６の基であり、Ｒ＾６は
    水素、低級アルキル、Ａｒ＾２、Ａｒ＾２−低級アルキ
    ル、低級アルキルオキシ、Ａｒ＾２−低級アルキルオキ
    シ、モノ−もしくはジ（低級アルキル）アミノ、Ａｒ＾
    ２−アミノ、Ａｒ＾２−低級アルキルアミノまたはＡｒ
    ＾２−低級アルキル（低級アルキル）アミノであり； 該Ｒ＾４は水素、低級アルキル、シアノ、ニトロ、Ａｒ
    ＾２−スルホニル、低級アルキルスルホニル、低級アル
    キルカルボニルまたはＡｒ＾２−カルボニルであり；そ
    して 該Ｒ＾５は水素または低級アルキルであり；ただし： ｉ）Ａ＾１＝Ａ＾２−Ａ＾３＝Ａ＾４が式（ａ）または
    （ｂ）の２価の基である場合には、Ｈｅｔは１−（低級
    アルキル）ピロリル以外のものであり； ｉｉ）Ａ＾１＝Ａ＾２−Ａ＾３＝Ａ＾４が式（ａ）また
    は（ｂ）の２価の基であり、そしてＬが、ｓが０であり
    且つＹがＮＲ＾３である式（ｇ）の基である場合には、
    Ｈｅｔは１Ｈ−ベンズイミダゾル−２−イル以外のもの
    であるものとし； Ａｒ＾１はハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、トリフ
    ルオロメチル、低級アルキル、低級アルキルオキシ、低
    級アルキルチオ、メルカプト、アミノ、モノ−及びジ（
    低級アルキル）アミノ、カルボキシル、低級アルキルオ
    キシカルボニル及び低級アルキル−ＣＯ−からなる群よ
    り各々独立に選ばれる３個までの置換基で随時置換され
    ていてもよいフェニル；チエニル：ハロチエニル；フラ
    ニル；低級アルキル置換されたフラニル；ピリジニル；
    ピラジニル：随時低級アルキルで置換されていてもよい
    チアゾリル及びイミダゾリルからなる群より選ばれる一
    員であり； そしてＡｒ＾２はハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、
    トリフルオロメチル、低級アルキル、低級アルキルオキ
    シ、低級アルキルチオ、メルカプト、アミノ、モノ−及
    びジ（低級アルキル）アミノ、カルボキシル、低級アル
    キルオキシカルボニル及び（低級アルキル）ＣＯからな
    る群より各々独立に選ばれる３個までの置換基で随時置
    換されていてもよいフェニルからなる群より選んだ一員
    である、 を有する化合物、その製薬学的に許容し得る酸付加塩ま
    たはその可能な立体化学的異性体型の抗アレルギー的に
    有効量を含有する抗アレルギー組成物。 ６、Ｈｅｔがチアゾリル、４，５−ジヒドロチアゾリル
    、オキサゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、１，３
    ，４−チアジアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチ
    アゾリル、ベンズオキサゾリル及びインドリルからなる
    群より選ばれる一員であり、該Ｈｅｔ−基の各々は低級
    アルキル、Ａｒ＾１、Ａｒ＾１−低級アルキル、アミノ
    、（アミノイミノメチル）アミノ、モノ−及びジ（低級
    アルキル）アミノ、Ａｒ＾２−アミノ、ニトロ及びピリ
    ミジニルからなる群より選ばれる２個までの置換基で随
    時置換されていてもよい特許請求の範囲第５項記載の抗
    アレルギー組成物。 ７、Ｌが式（ｇ）または（ｈ）の基である特許請求の範
    囲第６項記載の抗アレルギー組成物。 ８、Ｌが、Ｈｅｔがチアゾリルまたはイミダゾリルであ
    る式（ｇ）または（ｈ）の基である特許請求の範囲第５
    項記載の抗アレルギー組成物 ９、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 式中、Ａ＾１＝Ａ＾１−Ａ＾３＝Ａ＾４は式−ＣＨ＝Ｃ
    Ｈ−ＣＨ＝ＣＨ−（ａ）、 −Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−（ｂ）、 −ＣＨ＝Ｎ−ＣＨ＝ＣＨ−（ｃ）、 −ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ＝ＣＨ−（ｄ）または −ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝Ｎ−（ｅ） を有する２価の基であり、該基（ａ）〜（ｅ）における
    １個または２個の水素原子は各々相互に独立して、ハロ
    、低級アルキル、低級アルキルオキシ、トリフルオロメ
    チルまたはヒドロキシで置換されていてもよく； Ｒ＾は水素及び低級アルキルからなる群より選ばれる一
    員であり； Ｒ＾１は水素、アルキル、シクロアルキル、Ａｒ＾１及
    び１個または２個のＡｒ＾１基で置換される低級アルキ
    ルからなる群より選ばれる一員であり； Ｒ＾２は水素、低級アルキル、シクロアルキル、（低級
    アルキル）−ＣＯ−、（低級アルキル−Ｏ）−ＣＯ及び
    Ａｒ＾２−低級アルキルからなる群より選ばれる一員で
    あり； Ｌは式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ｆ） の基、式 Ｈｅｔ−Ｃ＿ｓＨ＿２＿ｓ−Ｙ−Ａｌｋ−（ｇ）の基及
    び式 Ｈｅｔ−Ｃ＿ｓＨ＿２＿ｓ−Ｚ−Ｃ−Ｙ−Ａｌｋ−（ｈ
    ）の基からなる群より選ばれる一員であり； ｎは０または整数１もしくは２であり； ｓは０または１〜６までの整数であり； Ａｌｋは低級アルカンジイルであり； ＹはＯ、Ｓ、ＮＲ＾３または直接結合であり；ＸはＯ、
    Ｓ、ＣＨ−ＮＯ＿２またはＮＲ＾４であり；ＺはＯ、Ｓ
    、ＮＲ＾３または直接結合であり；Ｈｅｔは少なくとも
    １個の窒素原子を有し且つ随時置換されていてもよいベ
    ンゼン環と随時縮合していてもよい随時置換されていて
    もよい５員の複素環式環であり、該Ｈｅｔは炭素原子に
    おいてＣ＿ｓＨ＿２＿ｓに結合しており； 該Ｒ＾３は水素、低級アルキル、（Ａｒ＾２）低級アル
    キル、２−低級アルキルオキシ−１，２−ジオキソエチ
    ルまたは式−Ｃ（＝Ｘ）−Ｒ＾６の基であり、Ｒ＾６は
    水素、低級アルキル、Ａｒ＾２、Ａｒ＾２−低級アルキ
    ル、低級アルキルオキシ、Ａｒ＾２−低級アルキルオキ
    シ、モノ−もしくはジ（低級アルキル）アミノ、Ａｒ＾
    ２−アミノ、Ａｒ＾２−低級アルキルアミノまたはＡｒ
    ＾２−低級アルキル（低級アルキル）アミノであり； 該Ｒ＾４は水素、低級アルキル、シアノ、ニトロ、Ａｒ
    ＾２−スルホニル、低級アルキルスルホニル、低級アル
    キルカルボニルまたは Ａｒ＾２−カルボニルであり；そして 該Ｒ＾５は水素または低級アルキルであり；ただし： ｉ）Ａ＾１＝Ａ＾２−Ａ＾３＝Ａ＾４が式（ａ）または
    （ｂ）の２価の基である場合には、Ｈｅｔは１−（低級
    アルキル）ピロリル以外のものであり； ｉｉ）Ａ＾１＝Ａ＾２−Ａ＾３＝Ａ＾４が式（ａ）また
    は（ｂ）の２価の基であり、そしてＬが、ｓが０であり
    且つＹがＮＲ＾３である式（ｇ）の基である場合には、
    Ｈｅｔは１Ｈ−ベンズイミダゾル−２−イル以外のもの
    であるものとし； Ａｒ＾１はハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、トリフ
    ルオロメチル、低級アルキル、低級アルキルオキシ、低
    級アルキルチオ、メルカプト、アミノ、モノ−及びジ（
    低級アルキル）アミノ、カルボキシル、低級アルキルオ
    キシカルボニル並びに低級アルキル−ＣＯ−からなる群
    より各々独立に選ばれる３個までの置換基で随時置換さ
    れていてもよいフェニル；チエニル；ハロチエニル；フ
    ラニル；低級アルキル置換されたフラニル；ピリジニル
    ；ピラジニル：随時低級アルキルで置換されていてもよ
    いチアゾリル及びイミダゾリルからなる群より選ばれる
    一員であり； そしてＡｒ＾２はハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、
    トリフルオロメチル、低級アルキル、低級アルキルオキ
    シ、低級アルキルチオ、メルカプト、アミノ、モノ−及
    びジ（低級アルキル）アミノ、カルボキシル、低級アル
    キルオキシカルボニル及び（低級アルキル）ＣＯからな
    る群より各々独立に選ばれる３個までの置換基で随時置
    換されていてもよいフェニルからなる群より選ばれる一
    員である、を有する化合物、その製薬学的に許容し得る
    酸付加塩またはその可能な立体化学的異性体型の抗アレ
    ルギー的有効量を定温動物に全身的に投与することを特
    徴とするアレルギー疾患にかかつた定温動物におけるア
    レルギー疾患の処置方法。 １０、Ｈｅｔがチアゾリル、４，５−ジヒドロチアゾリ
    ル、オキサゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、１，
    ３，４−チアジアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾ
    チアゾリル、ベンズオキサゾリル及びインドリルからな
    る群より選ばれる一員であり、該Ｈｅｔ−基の各々は低
    級アルキル、Ａｒ＾１、Ａｒ＾１−低級アルキル、アミ
    ノ、（アミノイミノメチル）アミノ、モノ−及びジ（低
    級アルキル）アミノ、Ａｒ＾２−アミノ、ニトロ及びピ
    リミジニルからなる群より選ばれる２個までの置換基で
    随時置換されていてもよい特許請求の範囲第９項記載の
    方法。 １１、Ｌが式（ｇ）または（ｈ）の基である特許請求の
    範囲第１０項記載の方法。 １２、Ｌが、Ｈｅｔがチアゾリルまたはイミダゾリルで
    ある式（ｇ）または（ｈ）の基である特許請求の範囲第
    ９項記載の方法。 １３、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 式中、Ａ＾１＝Ａ＾２−Ａ＾３＝Ａ＾４は式−ＣＨ＝Ｃ
    Ｈ−ＣＨ＝ＣＨ−（ａ）、 −Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−（ｂ）、 −ＣＨ＝Ｎ−ＣＨ＝ＣＨ−（ｃ）、 −ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ＝ＣＨ−（ｄ）または −ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝Ｎ−（ｅ） を有する２価の基であり、該基（ａ）〜（ｅ）における
    １個または２個の水素原子は各々相互に独立して、ハロ
    、低級アルキル、低級アルキルオキシ、トリフルオロメ
    チルまたはヒドロキシで置換されていてもよく； Ｒは水素及び低級アルキルからなる群より選ばれる一員
    であり； Ｒ１は水素、アルキル、シクロアルキル、Ａｒ＾１及び
    １個または２個のＡｒ＾１基で置換される低級アルキル
    からなる群より選ばれる一員であり； Ｒ＾２は水素、低級アルキル、シクロアルキル、（低級
    アルキル）−ＣＯ−、（低級アルキル−Ｏ）−ＣＯ及び
    Ａｒ＾２−低級アルキルからなる群より選ばれる一員で
    あり； Ｌは式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ｆ） の基、式 Ｈｅｔ−Ｃ＿ｓＨ＿２＿ｓ−Ｙ−Ａｌｋ−（ｇ）の基及
    び式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ｈ）の基からなる
    群より選ばれる一員であり； ｎは０または整数１もしくは２であり； ｓは０または１〜６までの整数であり； Ａｌｋは低級アルカンジイルであり； ＹはＯ、Ｓ、ＮＲ＾３または直接結合であり；ＸはＯ、
    Ｓ、ＣＨ−ＮＯ＿２またはＮＲ＾４であり；ＺはＯ、Ｓ
    、ＮＲ＾５または直接結合であり； Ｈｅｔは少なくとも１個の窒素原子を有し且つ随時置換
    されていてもよいベンゼン環と随時縮合していてもよい
    随時置換されていてもよい５員の複素環式環であり、該
    Ｈｅｔは炭素原子においてＣ＿ｓＨ＿２＿ｓに結合して
    おり； 該Ｒ＾３は水素、低級アルキル、（Ａｒ＾２）低級アル
    キル、２−低級アルキルオキシ−１，２−ジオキソエチ
    ルまたは式−Ｃ（＝Ｘ）−Ｒ＾６の基であり、 Ｒ＾６は水素、低級アルキル、Ａｒ＾２、Ａｒ＾２−低
    級アルキル、低級アルキルオキシ、Ａｒ＾２−低級アル
    キルオキシ、モノ−もしくはジ（低級アルキル）アミノ
    、Ａｒ＾２−アミノ、Ａｒ＾２−低級アルキルアミノま
    たはＡｒ＾２−低級アルキル（低級アルキル）アミノで
    あり； 該Ｒ＾４は水素、低級アルキル、シアノ、ニトロ、Ａｒ
    ＾２−スルホニル、低級アルキルスルホニル、低級アル
    キルカルボニルまたはＡｒ＾２−カルボニルであり；そ
    して 該Ｒ＾５は水素または低級アルキルであり；ただし： ｉ）Ａ＾１＝Ａ＾２−Ａ＾３＝Ａ＾４が式（ａ）または
    （ｂ）の２価の基である場合には、Ｈｅｔは１−（低級
    アルキル）ピロリル以外のものであり； ｉｉ）Ａ＾１＝Ａ＾２−Ａ＾３＝Ａ＾４が式（ａ）また
    は（ｂ）の２価の基であり、そしてＬが、ｓが０であり
    且つＹがＮＲ＾３である式（ｇ）の基である場合には、
    Ｈｅｔは１Ｈ−ベンズイミダゾル−２−イル以外のもの
    であるものとし； Ａｒ＾１はハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、トリフ
    ルオロメチル、低級アルキル、低級アルキルオキシ、低
    級アルキルチオ、メルカプト、アミノ、モノ−及びジ（
    低級アルキル）アミノ、カルボキシル、低級アルキルオ
    キシカルボニル及び低級アルキル−ＣＯ−からなる群よ
    り各々独立に選ばれる３個までの置換基で随時置換され
    ていてもよいフェニル；チエニル；ハロチエニル；フラ
    ニル；低級アルキル置換されたフラニル；ピリジニル：
    ピラジニル；随時低級アルキルで置換されていてもよい
    チアゾリル及びイミダゾリルからなる群より選ばれる一
    員であり； そしてＡｒ＾２はハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、
    トリフルオロメチル、低級アルキル、低級アルキルオキ
    シ、低級アルキルチオ、メルカプト、アミノ、モノ−及
    びジ（低級アルキル）アミノ、カルボキシル、低級アル
    キルオキシカルボニル及び（低級アルキル）ＣＯからな
    る群より各々独立に選ばれる３個までの置換基で随時置
    換されていてもよいフェニルからなる群より選ばれる一
    員である、 を有する化合物、その製薬学的に許容し得る酸付加塩ま
    たはその可能な立体化学的異性体型を製造するにあたり
    、 ａ）式Ｑ＾２−Ｄ（III）のピペリジンを反応に不活性
    な溶媒中にて式Ｈｅｔ−Ｑ＾１（II）の中間体でアルキ
    ル化し、ここで、 １）Ｑ＾２は水素であり、そしてＱ＾１は、Ｈｅｔと結
    合して、式Ｌ−Ｗ（II−ａ）の基を形成し、該Ｗは適当
    な反応性の離脱性基、例えばハロ、例えばクロロ、ブロ
    モもしくはヨード、またはスルホニルオキシ基、例えば
    メタンスルホニルオキシもしくは４−メチルフェニルス
    ルホニルオキシを表わし；または ２）Ｑ＾１は式−Ｃ＿ｓＨ＿２＿ｓ−Ｗ′の基であり、
    該Ｗ′はすでに定義したＷの意味を有するが、ただし、
    ｓが０である場合、Ｗ′はまた低級アルキルオキシまた
    は低級アルキルチオ基を表わすことができるものとし、
    そしてＱ＾２は式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の基である、 かくして、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I −ａ−１） の化合物を製造するか； ３）Ｑ＾１は式−Ｃ＿ｓＨ＿２＿ｓ−Ｗ′の基であり、
    そしてＱ＾２は式ＨＹ′−Ａｌｋ−の基であり、該Ｙ′
    はすでに定義したＹの意味を有するが、ただし、Ｙは直
    接結合以外のものであるものとし、かくして、式 Ｈｅｔ−Ｃ＿ｓＨ＿２＿ｓ−Ｙ′−Ａｌｋ−Ｄ（ I −
    ａ−２）の化合物を製造するか； ４）Ｑ＾１は式−Ｃ＿ｓＨ＿２＿ｓ−Ｗ′の基であり、
    そしてＱ＾２は式ＨＺ′−Ｃ（Ｘ）−Ｙ−Ａｌｋ−の基
    であり、該Ｚ′はすでに定義したＺの意味を有するが、
    ただし、Ｚは直接結合以外のものであるものとし、 かくして、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I −ａ−３）； の化合物を製造するか； ５）Ｑ＾１は式−Ｃ＿ｓＨ＿２＿ｓ−Ｙ′Ｈの基であり
    、そしてＱ＾２は式Ｗ−Ａｌｋ−の基であり、 かくして、式 Ｈｅｔ−Ｃ＿ｓＨ＿２＿ｓ−Ｙ′−Ａｌｋ−Ｄ（ I −
    ａ−２）の化合物を製造するか；または ６）Ｑ＾１は式−Ｃ＿ｓＨ＿２＿ｓ−Ｚ−Ｃ（Ｘ）−Ｙ
    ′Ｈの基であり、そしてＱ＾２は式Ｗ−Ａｌｋの基であ
    り、かくして、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I −ａ−４） の化合物を製造するか； ｂ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） の中間体を、反応に不活性な溶媒中にて、適当なアルキ
    ルハライド、金属酸化物または金属塩で環形成脱硫化す
    るか； ｃ）式Ｈｅｔ−Ｃ＿ｓＨ＿２＿ｓ−Ｚ′Ｈ（Ｖ）の中間
    体を、適当な反応に不活性な溶媒中にて、式 Ｘ′＝Ｃ＝Ｎ−Ａｌｋ−Ｄ（VI）のピペリジンと反応さ
    せ、かくして、式 Ｈｅｔ−Ｃ＿ｓＨ＿２＿ｓ−Ｚ′−Ｃ（Ｘ′）−ＮＨ−
    Ａｌｋ−Ｄ（ I −ｂ−１） の化合物を製造するか； ｄ）式Ｈｅｔ−Ｃ＿ｓＨ＿２＿ｓ−Ｎ＝Ｃ＝Ｘ′（VII
    ）、但し、該Ｘ′はＯまたはＳである、の中間体を適当
    な反応に不活性な溶媒中にて式ＨＹ′−Ａｌｋ−Ｄ（V
    III）のピペリジンと反応させ、かくして、式 Ｈｅｔ−Ｃ＿ｓＨ＿２＿ｓ−ＮＨ−Ｃ（Ｘ′）−Ｙ′−
    Ａｌｋ−Ｄ（ I −ｂ−２） の化合物を製造するか； ｅ）式Ｈｅｔ−Ｃ＿ｓＨ＿２＿ｓ−Ｃ（Ｘ′）−ＯＨ（
    IX）の中間体を、適当な反応に不活性な溶媒中にて、必
    要に応じて、式（VIII）におけるＯＨ−官能基を適当な
    離脱性基に転化した後、式ＨＹ′−Ａｌｋ−Ｄ（VIII）
    のピペリジンと反応させるか、または必要に応じて、式
    （IX）と（VIII）とを共にアミドまたはエステルを生成
    し得る適当な試薬と反応させ、かくして、式Ｈｅｔ−Ｃ
    ＿ｓＨ＿２＿ｓ−Ｃ（Ｘ′）−Ｙ′−Ａｌｋ（ I −ｃ
    ）の化合物を製造するか； ｆ）式ＨＤ（III−ａ）のピペリジンを、適当な反応に
    不活性な溶媒中にて、式Ｈｅｔ−低級アルケンジイル−
    Ｈ（Ｘ）の試薬と反応させ、かくして、式 Ｈｅｔ−Ａｌｋ−Ｄ（ I −ｄ）； の化合物を製造するか； ｇ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｘ I ） のイミダミド誘導体を、反応に不活性な溶媒中にて且つ
    必要に応じて、適当な酸の存在下において環化し、かく
    して、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I −ｅ） 式中、Ｒ＾７、Ｒ＾８及びＲ＾９は各々独立して、イミ
    ダゾール環の任意の置換基である、 の化合物を製造するか； ｈ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸII） のチオアミド誘導体を、反応に不活性な溶媒中にて、適
    当なアルキルハライド、金属酸化物または金属塩で環形
    成脱硫化し、かくして、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I −ｆ） 式中、Ｒ＾１＾０及びＲ＾１＾１は各々独立して、１Ｈ
    −ベンズイミダゾル−２−イル環の任意の置換基である
    。 の化合物を製造するか； ｉ）式ＮＣ−Ｋ−Ｄ（ＸIV）のシアナイドを、反応に不
    活性な溶媒中にて且つ必要に応じて、適当な塩基の存在
    下において、式Ｒ＾１＾２−ＣＯ−ＣＨ（ＯＨ）−Ｒ＾
    １＾３（ＸIII）の試薬と縮合させ、かくして、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I −ｇ） 式中、Ｒ＾１＾２及びＲ＾１＾３は各々独立して、オキ
    サゾール環の任意の置換基である、 の化合物を製造するか； ｊ）式Ｈ＿２Ｎ−Ｃ（Ｓ）−Ｋ−Ｄ（ＸVI）のチオアミ
    ド誘導体を、反応に不活性な溶媒中にて且つ必要に応じ
    て、適当な塩基の存在下において、式 Ｒ＾１＾４−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｗ）−Ｒ＾１＾５（ＸＶ
    ）の試薬と縮合させ、かくして、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I −ｈ） 式中、Ｒ＾１＾４及びＲ＾１＾５は各々独立して、チア
    ゾール環の任意の置換基である、 の化合物を製造するか； ｋ）式Ｗ−ＣＨ（Ｒ＾１＾７）−Ｃ（Ｏ）−Ｋ−Ｄ（Ｘ
    VIII）のケトンを、反応に不活性な溶媒中にて且つ必要
    に応じて、適当な塩基の存在下において、式Ｒ＾１＾６
    −Ｃ（Ｓ）−ＮＨ＿２（ＸVII）のチオアミド誘導体と
    縮合させ、かくして、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I −ｉ） 式中、Ｒ＾１＾６及びＲ＾１＾７は各々独立して、チア
    ゾール環の任意の置換基である、 の化合物を製造するか； ｌ）式（ＸVIII）のケトンを、反応に不活性な溶媒中に
    てアンモニアまたはアンモニウム塩の存在下において且
    つ必要に応じて、適当な塩基の存在下において、式Ｒ＾
    １＾８−Ｎ＝Ｃ＝Ｓ（ＸIX）のイソチオシアネートと縮
    合させ、かくして、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I −ｊ） 式中、Ｒ＾１＾７及びＲ＾１＾８は各々独立して、チア
    ゾール環の任意の置換基である、 の化合物を生成させるか； ｍ）式Ｓ＝Ｃ＝Ｎ−Ａｌｋ−Ｄ（VI−ａ）のイソチオシ
    アネートを、反応に不活性な溶媒中にて且つ必要に応じ
    て、適当な塩基の存在下において、式Ｗ−ＣＨ（Ｒ＾１
    ＾９）−ＣＨ（Ｒ＾２＾０）−ＮＨ＿２の試薬と縮合さ
    せ、かくして、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I −ｋ） 式中、Ｒ＾１＾９及びＲ＾２＾０は各々独立して、４，
    ５−ジヒドロ−チアゾール環の任意の置換基である、 の化合物を生成させるか；或いは ｎ）式Ｈｅｔ−Ｃ＿ｓＨ＿２＿ｓ−Ｙ−Ａｌｋ′−Ｃ（
    Ｏ）−Ｄ（ＸＸ I ）の化合物を、反応に不活性な溶媒
    中にて、適当な還元剤で還元し、かくして、式 Ｈｅｔ−Ｃ＿ｓＨ＿２＿ｓ−Ｙ−Ａｌｋ′−ＣＨ＿２−
    Ｄ（ I −１）式中、Ａｌｋ′はすでに定義したＡｌｋ
    の意味を有するが、ただし、１個のメチレン官能基は除
    かれているものとし、Ｄは式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の基を表わし、そしてＫは式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ｉ）； −Ｃ＿ｓＨ＿２＿ｓ−Ｙ−Ａｌｋ−（ｊ）； または▲数式、化学式、表等があります▼（ｋ） の２価の基を表わす、 の化合物を生成させ；そして必要に応じて、式（ I ）
    の化合物を適当な酸で処理して治療的に活性な無毒性の
    酸付加塩型に転化するか、或いは逆に、酸付加塩をアル
    カリによつて遊離塩基型に転化し；そして／またはその
    立体化学的異性体型を製造する ことを特徴とする上記式（ I ）の化合物、その製薬学
    的に許容し得る酸付加塩またはその可能な立体化学的異
    性体型の製造方法。
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