DK163239B - N-(bicykliske heterocyklyl)-4-piperidinaminer, en fremgangsmaade til fremstilling deraf samt antiallergiske praeparater indeholdende dem - Google Patents

N-(bicykliske heterocyklyl)-4-piperidinaminer, en fremgangsmaade til fremstilling deraf samt antiallergiske praeparater indeholdende dem Download PDF

Info

Publication number
DK163239B
DK163239B DK478484A DK478484A DK163239B DK 163239 B DK163239 B DK 163239B DK 478484 A DK478484 A DK 478484A DK 478484 A DK478484 A DK 478484A DK 163239 B DK163239 B DK 163239B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
formula
group
lower alkyl
het
parts
Prior art date
Application number
DK478484A
Other languages
English (en)
Other versions
DK163239C (da
DK478484D0 (da
DK478484A (da
Inventor
Frans Eduard Janssens
Joseph Leo Ghislanus Torremans
Joseph Francis Hens
Theophilus Theresia Offenwert
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica Nv filed Critical Janssen Pharmaceutica Nv
Publication of DK478484D0 publication Critical patent/DK478484D0/da
Publication of DK478484A publication Critical patent/DK478484A/da
Publication of DK163239B publication Critical patent/DK163239B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK163239C publication Critical patent/DK163239C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C335/00—Thioureas, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C335/04—Derivatives of thiourea
    • C07C335/06—Derivatives of thiourea having nitrogen atoms of thiourea groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C335/10—Derivatives of thiourea having nitrogen atoms of thiourea groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/89—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/10—Radicals substituted by halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/12—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/30—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

i
DK 163239 B
Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte N-(bicyklisk heterocyklyl)-4-piperidinaminer, fremgangsmåder til fremstilling deraf samt farmaceutiske præparater indeholdende de nye forbindelser.
5 I USA patentskrift nr. 4.219.559 beskrives en række N-hetero- cyklyl-4-piperidinaminer med formlen r r2 “ ‘-CSrf Yc^- r N- hvilke forbindelser er nyttige som anti-histaminer.
15 Forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse afviger væ sentligt fra de kendte forbindelser ved arten af 1-piperidinyl-sub-stituenten, og ved at de ikke kun er kraftige histamin-antagonister, men også kraftige serotonin-antagonister.
De omhandlede hidtil ukendte N-heterocyklyl-4-piperidinaminer 20 har den almene formel R 1 » ‘-ΥΥ-υΥ »· eller er farmaceutisk acceptable syreadditionssalte og mulige stereokemisk isomere former deraf, hvori: 30 A1=A2-A3=A4 betegner en divalent gruppe med formlen -CH=CH-CH=CH~ (a), -N=CH-CH=CH- (b), -CH=N-CH=CH- (c), 35 -CH=CH-N=CH- (d), eller -CH=CH-CH=N- (e), hvori ét hydrogenatom i grupperne (a)-(e) kan være erstattet af
DK 163239 B
2 halogen, lavere al kyl eller lavere alkyloxy, R betegner hydrogen el1 er 1avere al kyl, R* betegner hydrogen, lavere al kyl, Ar* eller lavere al kyl substitueret med én Ar*, 5 R betegner hydrogen eller lavere al kyl, L er udvalgt fra gruppen bestående af en gruppe med formlen io <f>' en gruppe med formlen 15
Het-C H. -Y-Alk- (g) s 2s og 20 en gruppe med formlen x
II
Het"CsH2s"Z"C“Y"Alk" (h) , 25 hvori n er 0 eller et heltal 1 eller 2, s er 0 eller 1 30 Alk er lavere alkandiyl, 3 Y er 0, S, NR eller en direkte binding, X er 0 eller NH, Z er 0, NH eller en direkte binding, og
Het er valgt blandt thiazolyl, 4,5-dihydrothiazolyl, oxazolyl, 35 imidazolyl, tetrazolyl, 1,3,4-thiadiazolyl, benzimidazolyl, benzothiazolyl, benzoxazolyl og indolyl, hvor hver af Het-grupperne eventuelt kan være substitueret med indtil to substituenter valgt blandt lavere al kyl, phenyl-lavere al kyl,
DK 163239 B
3 phenyl, amino, lavere alkylamino, nitro, pyrimidinyl eller pyridinyl, aminoiminomethylamino eller phenylamino, idet nævnte phenyl gruppe kan være substitueret med to halogenatomer, 3 R betegner hydrogen, lavere al kyl, phenyl-lavere al kyl, eller
C
5 en gruppe med formlen -C(=X)-R , c hvor R er lavere al kyl, phenyl, phenyl-lavere al kyl, lavere alkyloxy, mono- (lavere al kyl)amino, under den forudsætning: 1) at Het er forskellig fra lH-benzimidazol-2-yl, når A:=A2-10 A3=A4 er en divalent gruppe med formlen (a) eller (b), og L er en gruppe med formlen (g), hvori s er 0, og Y er NR3 hvori Ar* er udvalgt fra gruppen bestående af phenyl, som eventuelt er substitueret med indtil tre substituenter, hver uafhængigt 15 udvalgt fra gruppen bestående af halogen, hydroxy, nitro, lavere alkyl, lavere alkyloxy eller amino, eller Ar* er thienyl; fu-ranyl; pyridinyl eller thiazolyl.
Som anvendt i de foregående definitioner er udtrykket "halogen" generisk for fluor, chlor, brom og iod, udtrykket "lavere al-20 kyl" skal omfatte ligekædede og forgrenede mættede carbonhydrid-grupper med fra 1-6 carbonatomer, som f.eks. methyl, ethyl, 1-me-thylethyl, 1,1-dimethyl ethyl, propyl, 2-methyl propyl, butyl, pentyl, hexyl og lignende, "alkyl” skal omfatte lavere alkylgrupper, som defineret ovenfor, og de højere homologe deraf med fra 7-10 carbon-25 atomer, og "lavere alkandiyl" skal omfatte divalente, ligekædede eller forgrenede alkendiylgrupper med fra 1-6 carbonatomer.
Det er klart, at i forbindelserne med formel (I) kan Het-ringen være umættet eller helt eller delvist mættet.
Forbindelserne med formel (I), hvori Het er en hetero-30 cyklisk gruppe, som er substitueret med en aminogruppe, kan i strukturen indeholde et keto-enol-system eller et
DK 163239 B
4 vinylogt system deraf, og følgelig kan disse forbindelser være til stede savel pi keto-form som pi enol-form.
Foretrukne forbindelser ifølge opfindelsen er sådanne, hvori Het er udvalgt fra gruppen bestående af thiazolyl, 4,5-dihydro-05 thiazolyl, oxazolyl, imidazolyl, tetrazolyl, 1,3,4-thiadiazolyl, ben-zimidazolyl, benzothiazolyl, benzooxazolyl og indolyl, hvori hver af de nævnte Het-grupper evt. kan være substitueret, når det er muligt, med op til to substituenter udvalgt fra gruppen bestående af lavere alkyl, Ar1, Ar1-lavere alkyl, amino, (aminoiminomethyl)amino, 10 mono-og di(lavere alkyl)amino, Ar1-amino, nitro og pyrimidinyl.
Særligt foretrukne forbindelser er sådanne, hvori L er en gruppe (g) eller (h), hvori Het har den ovenfor for de foretrukne forbindelser angivne betydning.
Mere specielt foretrukne forbindelser er sådanne, hvori L er 15 en gruppe (g) eller (h), hvori Het er thiazolyl eller imidazolyl.
For at simplificere den strukturelle repræsentation af forbindelserne med formel (I) og visse prekusorer og mellemprodukter deraf betegnes gruppen 20 * r1 "Onrr‘"i·
R N ^AV
25 i det følgende med symbolet D.
Forbindelserne med formel (I) kan i almindelighed fremstilles ved, at man omsætter et mellemprodukt med formel (II) med et pi-peridin-derivat med formel (III) under anvendelse af i og for sig kendte alkyleringsmetoder.
30 1 2
Het-Q + Q _D alkyleringsreaktion (I) (II)' (III) 35
DK 163239 B
5 I (II) og (III) har Het den foran angivne betydning, og Q1 og Q2 er således udvalgt, at der i kombination med Het dannes en divalent gruppe med formel (f), (g) eller (h) under alkyleringsreaktionen, idet (f), (g) og (h) har de foran angivne betydninger.
05 For eksempel kan forbindelserne med formel (I) i almindelighed fremstilles ved N-alkylering af en piperidin med formel (III), hvori Q2 betegner hydrogen, hvilken piperidin betegnes ved formlen (IIl-a), med et reagens med formel (II), der har den almene formel L-W (ll-a).
10 L“w + H~D . N-alkyleringsreaktion (I) (Il-a) (Ill-a) 15 I (Il-a) betegner W en passende reaktiv, fraspaltelig gruppe, som f.eks. halogen, f.eks. chlor, brom eller iod, eller en sulfonyloxy-gruppe, f.eks. methylsulfonyloxy eller 4-methylphenylsulfonyloxy.
Endvidere kan forbindelserne med formel (I), hvori L er en gruppe med formel (f), en gruppe med formel (g), hvori Y er for- 20 skellig fra en direkte binding, Y', eller en gruppe med formlen (h), hvori Z er forskellig fra en direkte binding, Z\ hvilke forbindelser har formlerne henholdsvis (l-a-1), (l-a-2) og (l-a-3), fremstilles ved alkylering af en piperidin med formel (lll-b) med et reagens med formel (ll-b).
25
Het-CsH2s-W' + Q2a-D al kyleringsreaktior^ (II-b) (Ill-b) 1
,—V
' Hst-C^-V-Alk-D, 2 n (I-a-1) (I-a-2) 35
X
II
Het-C H -Z'-C-Y-Alk-D (I-a-3)
DK 163239 B
6 I (lll-b) er Q2a en gruppe med formlen m/ ^ , henholdsvis
X
II
en gruppe med formlen HY'-Alk- eller HZ'-C-Y-Alk-. I (ll-b) har 05 W den tidligere angivne betydning for W, og nir s er 0, kan den også betegne en lavere alkyloxy- eller lavere alkylthiogruppe.
Forbindelserne med formel (l-a-2) kan også fremstilles ved, at man alkylerer en piperidin med formel (III), hvori Q2 er en gruppe med formlen -Alk-W, hvilken piperidin har formlen (lll-c), med et 10 reagens med formel (II), hvori Q1 er en gruppe med formlen -C Hp -Y'H, hvilket reagens har formlen (11 -c).
Het-CsH2s-Y'H + w-Aik-D alky lerings reakt ioiy, (I-a-2) (II-c) (IH-®) 15
Forbindelserne med formel (I), hvori L er en gruppe med formlen Het-CsH2S-Z-C(=X)-Y'-Alk, hvilke forbindelser betegnes ved formlen (l-a-4), kan også fremstilles ved N-alkylering af en piperidin 20 med formlen (lll-c) med et reagens med formlen (II), hvori Q2 er en gruppe med formlen -C^F^-Z-C^X^Y'H, hvilket reagens betegnes ved formlen (ll-d).
x 25 Het-C^H^-z-ϋ-ΥΉ + (in-c) alkyleringsreaktioR.
(Il-d)
X
II1 30 Het-C H_ -Z-C-Y'-Alk-D (I-a-4) s 2s
Alkyleringsreaktionerne udføres bekvemt i et inert organisk 35 opløsningsmiddel, som f.eks. et aromatisk carbonhydrid, f.eks. benzen, methylbenzen, dimethylbenzen og lignende; en lavere alkanol, f.eks. methanol, ethanol, 1-butanol og lignende; en keton, f.eks.
DK 163239 B
7 2-propanon, 4-methyl-2-pentanon og lignende; en ether, f.eks. 1,4-dioxan, 1,1'-oxybisethan, tetrahydrofuran og lignende; N,N-dimethyl-formamid (DMF); Ν,Ν-dimethylacetamid (DMA); nitrobenzen; 1-methyl- 2-pyrrolidinon, dimethylsulfoxid (DMSO); og lignende. Tilsætning af 05 en passende base, som f.eks. et alkalimetalcarbonat eller -hydrogen-carbonat, natriumhydrid eller en organisk base, som f.eks. N,N-diethylethanamin eller N-(1-methylethyl)-2-propanamin, kan anvendes for at opsamle den syre, som frigøres under reaktionsforløbet.
Under visse omstændigheder er tilsætning af et iodidsalt, fortrinsvis 10 et alkalimetaliodid, passende. Noget forhøjede temperaturer kan forøge reaktionshastigheden.
Forbindelserne med formel (I) kan også fremstilles ved cyklo-desulfurisering af et passende thiourinstof-derivat med formlen 15 R f , I s niYa^a2 «'TUUhJL , A3 (IV) 20
Denne cyklodesulfurisering kan udføres ved omsætning af (IV) med et passende alkylhalogenid, fortrinsvis iodmethan, i et passende, for reaktionen inert, organisk opløsningsmiddel, f.eks. en lavere alkanol, såsom methanol, ethanol, 2-propanol og lignende. Endvidere 25 kan cyklodesulfuriseringen udføres ved omsætning af (IV) med et passende metaloxid eller -salt i et passende opløsningsmiddel pi i og for sig kendt måde. For eksempel kan forbindelserne med formel (I) let fremstilles ved omsætning af (IV) med et passende Hg(ll)- eller Pb(ll)-oxid eller -salt, som f.eks. HgO, HgClg, HgiOAc^, PbO eller 30 PbiOAcOg. I visse tilfælde kan det være passende at supplere reaktionsblandingen med en lille smule svovl. Endog methandiiminer, især N,N'-methantetraylbis[cyklohexanamin] kan anvendes som cyklodesul-furiseringsmidler. Forbindelserne med formel (I), hvori L er en gruppe med formlen (h), hvori Z er Z', Y er NH og X er O eller S, hvil-35 ken X betegnes ved X', og hvilke forbindelser betegnes ved formlen (l-b-1), kan i almindelighed fremstilles ved, at man omsætter et iso-cyanat eller isothiocyanat med formel (VI) med et reagens med formel (V).
DK 163239 B
8 X'
Het-CgH2s-Z'H + X'=C=N-Alk-D _^ Het-CsH2g-Z'-C-NH-Alk-D
(V) (VI) (I-b-1) 05
Forbindelserne med formel (I), hvori L er en gruppe med formlen (h), hvori Z er NH, Y er Y' og X er X', hvilke forbindelser betegnes ved formel (l-b-2), kan fremstilles ved, at man omsætter et isocyanat eller isothiocyanat med formel (VII) med en piperidin 10 med formel (VIII).
x' f! *
Het-C H -N=C=X' + HY'-Alk-D Het-C H -NH-C-Y -Alk-D
s 2s -s 2s (VII) (VIII) (I-b-2) 15
Omsætningen af (V) med (VI) og (VII) med (VIII) udføres i almindelighed i et passende for reaktionen inert opløsningsmiddel, som f.eks. en ether, f.eks. tetrahydrofuran og lignende. Forhøjede temperaturer kan være egnede for at øge reaktionshastigheden.
20 Forbindelserne med formel (I), hvori L er en gruppe med form len (h), hvori Z er en direkte binding og X er X', hvilke forbindelser betegnes ved formel (l-c), kan fremstilles ved, at man omsætter en piperidin med formel (VIII) med et reagens med formel (IX).
25 X' - jj' ,
Het-C H -C-OH + (VIII) _^ Het-C H -C-Y -Alk-D
s 2s 7* s (IX) (I_c) 30
Omsætningen af (VIII) med (IX) kan i almindelighed udføres v.h.a. i og for sig kendte estrificerings- eller amideringsreaktions-procedurer. F.eks. kan carboxylsyren omdannes til et reaktivt derivat f.eks. et anhydrid eller et carboxylsyrehalogenid, som der-35 næst omsættes med (VIII) eller ved at omsætte (VIII) og (IX) med et egnet reagens, som kan danne amider eller estre f.eks. dicyklo-hexylcarbodiimid, 2-chlor-1-methylpyridiniodid og lignende. Nævnte
DK 163239 B
9 omsætninger udføres mest bekvemt i et egnet opløsningsmiddel, som f.eks en ether f.eks. tetrahyd rof uran, et halogenret carbonhydrid, f.eks. dichlormethan, trichlormethan eller polært aprot opløsningsmiddel f.eks. Ν,Ν-dimethylformamid. Tilsætningen af en base f.eks.
05 Ν,Ν-diethylethanamin kan være passende.
Forbindelserne med formel (I), hvori L er en gruppe med formlen (g), hvori Y er en direkte binding og s er 0, hvilke forbindelser betegnes ved formel (l-d), kan også fremstilles ved, at man omsætter en alkenyl en med formel (X) med en piperidin med formel 10 (IIl-a) under omrøring og, om ønsket, opvarmning af reaktanterne, evt. i nærværelse af et egnet opløsningsmiddel.
Het-lower alkenediyl-H + (Ill-a) Het-Alk-D (I-d) (X) 15
Forbindelserne med formel (I) kan også fremstilles v.h.a. i og for sig kendte fremgangsmåder til fremstilling af fem-ledede hetero-cykliske ringe eller analoge fremgangsmåder deraf. Et antal af sådanne cykliseringsfremgangsmider vil blive beskrevet i det følgende.
20 Den divalente gruppe K, som anvendes i beskrivelsen af disse cykliseringsreaktioner har følgende betydninger -c H_ -N O (i)* s 2s \ / 25 (CVn -c H -γ-Aik- eller s 2s 30 ίί -C H -Z-C-Y-Alk- 00, s 2s F.eks. kan forbindelserne med formel (I), hvori Het er en evt. substitueret imidazolylgruppe, hvilke forbindelser betegnes ved for-35 mel (l-e) fremstilles ved cyklisering af et passende N-(2,2-di-lavere alkyfoxyethyOimidamid-derivat med formel (XI).
DK 163239 B
10 _
N~R 9 I
lower alkyl-0·^ || R
,, , ^ C—CH-NH-C-K-D 0 II (i lower alkyA-09 ,8 -> RaJ-ϋ R R 05 (XI) (I-e) hvori R7, R8 og R9 uafhængigt af hinanden er eventuelle substitu-enter pi imidazol ringen.
Cykliseringsreaktionen kan bekvemt udføres i et egnet opløs-10 ningsmiddel i nærværelse af en passende syre, som f.eks. salt-, hydrogenbromid-, svovl-, eller phosphorsyre. Forhøjede temperaturer kan forøge reaktionshastigheden.
Endvidere kan forbindelserne med formel (I), hvori Het er et evt. substitueret 1H-benzimidazol-2-yl-gruppe, hvilke forbindelser 15 betegnes ved formlen (l-f), fremstilles ved cyklodesulfonering af et passende derivat med formel (XII).
-10
10 R
NH-RiU I
r—L S K-D
r11—^-\-nh~c-k-d _ R11—b ILT
20 N—' ~ (XII) (I-f) hvori R10 og R11 uafhængigt af hinanden er eventuelle substituenter pi 1H-benzmidazol-2-y I-ringen.
25 Nævnte cyklodesulfoneringer kan udføres ifølge samme fremgangs måde som beskrevet ovenfor med hensyn til fremstillingen af (I) ud fra (IV).
Forbindelserne med formel (I), hvori Het er en eventuelt substitueret oxazolylgruppe, hvilke forbindelser betegnes ved formlen (I-g), 30 kan fremstilles ved omsætning af et reagens med formel (XIII) med et mellemprodukt med formel (XIV).
ιί_ιΗ Rl-rr°vK-D
35 R12^ CiSt13 + HC-K-D -? r12 fl _jf (XIII) (XIV) (I-g)
DK 163239 B
11 hvori R12 og R1S uafhængigt af hinanden er eventuelle substituenter på oxazolringen.
Omsætningen af (XIII) og (XIV) kan bekvemt udføres i et egnet opløsningsmiddel eller blanding af opløsningsmidler i nærværelse af 05 en passende base som f.eks. et alkalimetal-, eller jordalkalimetalhy-droxid, -carbonat, -hydrogencarbonat og lignende f.eks. natriumhydroxid, natriumcarbonat, kaliumhydrogencarbonat og lignende. Egnede opløsningsmidler eller opløsningsmiddelblandinger er f.eks. vand, tetrahydrofuran, N,N-dimethylformamid, Ν,Ν-dimethylacetamid, 2-pro-10 panon og lignende, samt blandinger deraf.
Forbindelserne med formel (I), hvori Het er en evt. substitueret thiazolylgruppe, kan fremstilles ved et antal kondenseringsreaktioner, hvilket giver forbindelser, afhængigt af tilfældet, som kan betegnes ved formlerne (l-h), (l-i) og (l-j).
15
g Ϊ S
r14 - C—CH-^ r15 + j^N-C-K-D_^ p14 || \ d“h) (XV) (XVI) 20 S Rl7i R16 S R;7
II I H R R
R -C-NH. + W-CH-C-K-D _. || | (Ι-±)
2 N-1— K-D
(XVII) (XVIII) 25 R-N=C=S + (XVIII) j R18-NH S^R17 (I~j), ammonium salt [J |j (xix) N-L-k-d 1 2 3 4 5 6 2 hvori R14, R15, R16, R17 og R1S-NH uafhængigt af hinanden er even 3 tuelle substituenter pi thiazolringen.
4
Cykliseringsreaktionerne af (XV) med (XVI) og (XVII) med 5 (XVIII) kan bekvemt udføres i et egnet for reaktionerne inert orga- 6 nisk opløsningsmiddel, som f.eks. et aromatisk carbonhydrid f.eks. benzen og methylbenzen, et alifatisk eller alicyklisk carbonhydrid f.eks. hexan og cyklohexan, en lavere alkohol f.eks. methanol og
DK 163239 B
12 ethanol, en keton f.eks. 2-propanon og 4-methyl-2-pentanon, en ether f.eks 1,4-dioxan, 1,1'-oxybisethan og tetrahyd rof uran, en halogeneret car-bonhydrid f.eks. trichlormethan og lignende, N,N-dimethylformamid (DMF), Ν,Ν-dimethylacetamid (DMA) og lignende. Tilsætning af en 05 passende base som f.eks. et alkalimetalcarbonat eller -hydrogencar-bonat, natriumhydrid eller en organisk base som f.eks. N,N-diethyl-enethanamin eller N-(1-methylethyl)-2-propanamin kan anvendes for at opsamle den syre, som frigives under reaktionsforløbet. Under visse omstændigheder er tilsætning af et iodidsalt fortrinsvis et al-10 kalimetaliodid passende. Noget forhøjede temperaturer kan forøge reaktionshastigheden.
Cykliseringen af (XIX) med (XVIII) kan bekvemt udføres under samme reaktionsbetingelser som anvendes i fremstillingen af (l-h) og (I-i) med den undtagelse at der til reaktionsblandingen sættes am-15 moniak eller et ammoniumsalt f.eks. ammoniumchlorid.
Forbindelserne med formel (I), hvori K er en gruppe med formlen -NH-Alk-, og Het er en evt. substitueret 4,5-dihydro-2-thiazolyl-ring kan fremstilles ved kondensering af et reagens med formel (XX) og et mellemprodukt med formel (VI), hvori X1 er S, (VI-a).
20
R19R2° R19VS^ NH-Alk-D
W-CH-CH-NH2 + S=C=N-Alk-D _^ r2£_L__J'n (I-k) 25 (XX) (VI-a) Nævnte kondensering kan bekvemt udføres under samme reaktionsbetingelser som beskrevet med hensyn til fremstillingen af (l-h) eller (M).
30 Forbindelserne med formel (I), hvori L er en gruppe med form len (g), hvilke forbindelser betegnes ved formlen (l-l) kan også fremstilles ved reducering af et mellemprodukt (XXI) med et passende kompleks metalhydrid f.eks. lithiumaluminiumhydrid i et egnet opløsningsmiddel som f.eks. en ether, f.eks. tetrahyd rof uran, 1,1‘-oxybi-35 sethan og lignende.
DK 163239 B
13 o
Het-CsH^-Y-Alk’-C-D reduktion y Het-C H -Y-Alk'-CH -D
* S 2s 2 (XXI) (I_1} 5
Alk' har den ovenfor definerede mening for Alk, med undtagelse af at den indeholder en methylenfunktion mindre.
Forbindelserne med formel (I) kan også omdannes til hinanden 10 ved hjælp af i og for sig kendte metoder for funktionel gruppetransformation. Nogle eksempler vil blive omtalt nedenfor.
Forbindelserne med formel (I), som har en nitro-substituent, kan omdannes til deres tilsvarende aminer ved omrøring og, om ønsket, opvarmning af udgangs-nitroforbindelserne i et hydrogenhol digt 15 medium i nærværelse af en passende mængde af en passende katalysator, som f.eks. platin-på-trækul, palladium-på-trækul, Raney-nik-kel og lignende katalysatorer. Egnede opløsningsmidler er f.eks. alkoholer, f.eks. methanol, ethanol og lignende.
Halogenatomer, som er substituerede på arylgrupper, kan er-20 stattes af hydrogen ved hjælp af i og for sig kendte hydrogenolyse-procedurer, nemlig ved omrøring og, om ønsket, opvarmning af udgangsforbindelserne i et passende opløsningsmiddel under hydrogenatmosfære i nærværelse af en passende katalysator, f.eks. palladium-på-trækul og lignende katalysatorer. Disse halogenatomer kan også 25 erstattes af en lavere alkyloxy- eller en lavere alkylthio-substituent ved omsætning af udgangs-halogenforbindelsen med en passende alkohol eller thioal kohol, eller fortrinsvis et alkalimetal- eller jordalkalimetalsalt, af en passende alkohol eller thi oal kohol i et egnet opløsningsmiddel.
30 Forbindelserne med formel (I), hvori L er en gruppe (g), hvori Y er NH, kan omdannes til en forbindelse med formel (I), hvori L er en gruppe (g), hvori Y er N-CO(lavere al kyl) eller N-CO(phenyl) ved omsætning af udgangsaminen med en passende carboxylsyre eller et derivat deraf, som f.eks. et syrehalogenid, et syreanhydrid og 35 lignende.
Forbindelserne med formel (I), hvori L er en gruppe (g), hvori Y er NH,kan omdannes til en forbindelse med formel (I), hvori L er en gruppe (g), hvori Y er N-C0(lavere al kyl amino) eller N-CO-NH-phenyl
DK 163239 B
14 ved omsætning af udgangsaminen med et passsende isocyanat i et egnet opløsningsmiddel.
Ved alle de foregående og ved de følgende fremstillinger kan reaktionsprodukterne isoleres fra reaktionsblandingen og, om nød-5 vendigt, renses yderligere i henhold til i og for sig alment kendte metoder.
Forbindelserne med formel (I) har basiske egenskaber, og som følge heraf kan de omdannes til terapeutisk aktive, non-toxiske syreadditionssal tformer ved behandling med passende syrer, som f.eks.
10 uorganiske syrer, såsom hydrogenhal ogenidsyre, f.eks. saltsyre, hydrogenbromidsyre og lignende, og svovlsyre, salpetersyre, phos-phorsyre og lignende, eller organiske syrer, som f.eks. eddike-, propion-, hydroxyeddike-, 2-hydroxypropion-, 2-oxopropion-, ethan-dion-, propandion-, butandion-, (Z)-2-butendion-, (E)-2-butendion-, 15 2-hydroxybutandion-, 2,3-dihydroxybutandion-, 2-hydroxy-l,2,3-pro-pantricarboxyl-, methansulfon-, ethansul fon-, benzensul fon-, 4-me-thylbenzensul fon-, cyklohexansulfam-, 2-hydroxybenzoe-, '4-amino-2-hydroxybenzoesyre og lignende syrer. Omvendt kan sal tformen omdannes ved behandling med base til den frie baseform.
20 Nogle mellemprodukter og udgangsforbindelser i de ovennævnte fremstillinger er kendte forbindelser, som kan fremstilles på i og for sig kendt måde for fremstilling af disse eller lignende forbindelser eller ved analoge metodikker, og nogle mellemprodukter og udgangsforbindelser er nye. En række sådanne fremstillingsmetoder 25 vil blive beskrevet nærmere nedenfor.
Mellemprodukterne med formel (Ill-a) kan hensigtsmæssigt fremstilles ud fra et thiourinstof-derivat med formlen R1 R I 1 30 I s /T\ i Tl· 13 P-N W-C-NH4! -4^A (XXII) 35 hvori P er en passende beskyttende gruppe, som f.eks. lavere alky-1oxycarbonyl, phenyl-CH2-0-C0-, phenyl-CHg- og lignende, ved en cyklo-desulfuri sering efter samme procedure som beskrevet ovenfor for fremstillingen af (I) ud fra (IV), og efterfølgende eliminering af den
DK 163239 B
15 beskyttende gruppe P i det således opnåede mellemprodukt med formlen P-D, (XXIII). Elimineringen af den beskyttende gruppe P fra (XXIII) kan i almindelighed udføres på i og for sig kendt måde, som f.eks. ved hydrolyse i basisk eller surt vandigt medium.
05 Mellemprodukterne med formel (III-b) og (III-c) kan afledes af de tilsvarende mellemprodukter med formel (IIl-a) ved omsætning af sidstnævnte med et passende reagens i henhold til i og for sig kendte N -al ky leringsmetoder.
For eksempel kan mellemprodukter med formel (lll-b), hvori 2a 10 Q betegner en gruppe med formlen HgN-CHg-Alk'-, (lll-b-1), også fremstilles ved, at man omsætter et mellemprodukt med formel (IIl-a) med et nitril med formel (XXIV) ved i og for sig kendte N-alkyle-ringsmetoder, og efterfølgende omdanner det således opnåede nitril (XXV) til den tilsvarende amin (lll-b-1) i henhold til i og for sig 15 kendte reduktionsmetoder fra nitril til amin, f.eks. ved hjælp af katalytiske hydrogeneringsmetoder og lignende.
(Ill-a) + NC-Alk'-W N-alkylering^. NC-Alk'-D (XXV) (XXIV) 20 nitril til amin --7 H2N-CH2-Alk'-D (III-b-1) reduktionsreaktion I (XXIV), (XXV) og (lll-b-1) har Alk1 samme betydning som 25 Alk under den forudsætning, at én methylenfunktion mangler.
2a
Mellemprodukterne med formel (lll-b), hvori Q er er Alk-NHg/ kan fremstilles ved at man omsætter et reagens (XXVI) med (lll-a) ved i og for sig kendte N-al kyleringsfremgangsmåder og derefter omdanner det således dannede mellemprodukt (XXVII) til den fri amin 30 i henhold til i og for sig kendte afbeskyttelsesfremgangsmåder.
P-NH-Alk-W + H-D N-alkylering P-NH-Alk-D afbeskyttelse H2N-Alk-D
(XXVI) (Ill-a) (XXVII) (III-b-2) 35
DK 163239 B
16
Mellemprodukterne med formel (ΠΙ-b), hvori Q2a betegner en gruppe med formlen HY'-CH2-CH2-, (III-b-3), kan også fremstilles ved, at man omsætter (Ill-a) med et reagens med formel (XXVIII) under omrøring og, om ønsket, opvarmning af reaktanterne med hin-5 anden i et egnet opløsningsmiddel.
(III-a) + CH„-CH„ ^ HY’-CH^-CH^-D (III-b-3) ^ /2 — —2 2 \y, (XXVIII) 10 Mellemprodukterne med formel (Ill-b), hvori Q2a er en gruppe med formlen HX-Alk-, (ΙΙΙ-d), kan omdannes til et mellemprodukt med formel (III-c) ved omdannelse af funktionen XH til en passende fraspaltelig gruppe, f.eks. når X er 0, ved at omdanne en hydroxy-funktion til et chloratom, med thionylchlorid, phosphorylchlorid og 15 lignende.
Mellemprodukterne med formel (III-b-2) kan også afledes af en passende tilsvarende carbonyl-oxideret form ved omsætning af den carbonyl oxiderede form med hydroxylamin og reduktion af den således opnåede oxim på i og for sig kendt måde, f.eks. ved katalytisk 20 hydrogenering og lignende reduktionsmetoder.
Under én af reaktionerne kan mellemprodukterne, hvori R* og/ eller R2 og/eller R3 er hydrogen, omdannes til de tilsvarende mellemprodukter, hvori R og/eller R& og/eller R* er forskellig fra hydrogen ved hjælp af i og for sig kendte N-alkylerings-, N-acylerings-25 eller reduktive N-alkyleringsmetoder.
Mellemprodukterne med formel (XXII) og mellemprodukterne med formel (XXII), hvori R2 er hydrogen, (XXII-a) kan fremstilles ved at omsætte en piperidin med formel (XXIX-a) eller (XXIX-b) med et aromatisk reagens med formlen (XXX-a) eller (XXX-b).
30 ai i
i *·«γν i R --yV
(XXIX-a) (XXX-a) (XXII-a) ? ϊ^-ΗΝγ'· ^A2 P-Z^H + S=C=K- L ^ (XXII) (XXIX-b) (XXX-b) 35
DK 163239 B
17
Mellemprodukter med formel (XI), hvori K er en gruppe med formlen (i), hvori s er 0, en gruppe med formlen (j), hvori s = 0, og Y er forskellig fra en direkte binding eller en gruppe med formlen (k), hvori s = 0 og Z er forskellig fra en direkte binding, hvil-05 ket K betegnes ved K' og nævnte mellemprodukter ved formel (XI-a) kan fremstilles ved at omsætte en piperidin med formlen (lll-b), hvori Q er en gruppe -K'H, hvilken piperidin betegnes ved formlen (lll-b-4), med et mellemprodukt med formel (XXXI).
7
10 lower alkyl-0 jj”R
lower alkyl-0 ^C-CH-NH-C-V + HK'-D (III-b-4) _ R9 R8 (XXXI) lower alkyl-0 N-R^
15 \ H
C-CH-C- K'-D (Xl-a)
/ |9 I Q
lower alkyl-0 R R
hvori V betegner en passende fraspaltelig gruppe, som f.eks. lavere alkylthio, lavere alkyloxy, halogen og lignende.
20 Mellemprodukterne med formel (XXXI) kan fremstilles ved i og for sig kendte fremgangsmåder, som f.eks. nir V er lavere alkylthio, ved alkylering af et passende thiourinstofderivat med et passende alkylhalogenid.
Mellemprodukterne med formel (XII), hvori K er -NH-Alk, hvilke 25 mellemprodukter betegnes med formlen (Xli-a) kan bekvemt fremstilles ved omsætning af et passende arylderivat med formel (XXXII) og et mellemprodukt med formel (VI), hvori X1 er s, (Vl-a).
io i η NH-R NH-R·18
(/ — y-NH2 + S=C=N-Alk-D _^ ^-NH-C-NH-Alk-D
(XXXII) (VI-a) (XII-a)
Mellemprodukterne med formel (XIV) kan fremstilles ved N-al-35 kylering af et mellemprodukt med formel (IIl-a) med et nitril med formel NC-K-W ved i og for sig kendte N-alkyleringsmetoder.
DK 163239 B
18
Endvidere kan mellemprodukterne med formel (XIV), hvori K er en gruppe med formlen -NH-Alk-, hvilke mellemprodukter betegnes ved formlen (XIV-a), også fremstilles ved omsætning en cyano- halogen med formel (XXXIII) og et mellemprodukt med formel (lll-b), 2a 05 hvori Q betegner en gruppe med formlen H2N-Alk-, hvilket mellemprodukt betegnes med formlen (lll-b-2).
Hal-CN + H^N-Alk—D _^ NC-NH2-Alk-D (XIV-a) (XXXIII) (III-b-2) 10
Mellemprodukterne med formel (XVI), hvori K er en gruppe med formlen -NH-Alk-, kan fremstilles ved omsætning af et mellemprodukt (VI-a) med ammoniak eller et ammoniumsalt f.eks. ammoni-umchlorid og lignende i nærværelse af et egnet opløsningsmiddel.
15 Mellemprodukterne med formel (XVIII), hvori W er et halogen atom, hvilke mellemrprodukter betegnes ved formlen (XVIIl-a), kan fremstilles ved halogenering af et mellemprodukt (XXXIV), som kan fremstilles ved N-alkylering af (IIl-a) med et reagens med formlen R17-CH2-CO-K-W.
20 ° j} r17-CH2-c-K-D halogenering^ R -CH-OK-D (XVIII-a) hal (XXXIV)
Mellemprodukterne med formel (XXI) kan fremstilles ved N-acy- 25 lering af et mellemprodukt (III-a) med et passende reagens med formlen Het-C H0 -Y-Alk'-CO-W. s ds
Fra formel (I) ses det klart, at de omhandlede forbindelser kan have adskillige asymmetriske carbonatomer i strukturen. Hvert af disse chirale centre kan være til stede i en R- og en S-konfiguration, 30 hvor denne R- og S-notation er i overensstemmelse med de regler, som er beskrevet af R.S. Cahn, C. Ingold og V. Prelog i Angew. Chem., Int. Ed. Engl., 5, 385, 511 (1966).
Rene stereokemisk isomere former af forbindelserne med formel (I) kan opnas ved anvendelse af i og for sig kendte metoder. Dias- 35 tereoisomere kan adskilles ved fysiske separationsmetoder, sisom selektiv krystallisation og kromatografiske teknikker, f.eks. modstrømsfordeling, og enantiomere kan adskilles fra hinanden
DK 163239 B
19 ved selektiv krystallisation af deres diastereomere salte med optisk aktive syrer.
Rene stereokemisk isomere former kan også afledes af de tilsvarende rene stereokemisk isomere former af de passende udgangs-05 forbindelser forudsat at reaktionen sker stereospecifikt.
Det er indlysende, at de cis- og trans-diastereomere racemater kan opspaltes yderligere i deres optiske isomere, cis(+), cis(-), trans(+) og trans(-), ved anvendelse af i og for sig kendte metoder. Stereokemisk isomere former af forbindelserne med formel (I) 10 falder naturligvis inden for opfindelsens rammer.
Opfindelsen belyses nærmere i de følgende eksempler. Med mindre andet er angivet er alle dele heri efter vægt.
15 20 25 1 35
DK 163239 B
20 A) Fremstilling af mellemprodukter Eksempel 1
Til en omrørt og opvarmet (60°C) opløsning af 41,3 dele 1H-05 benzimidazol-2-amin i 162 dele Ν,Ν-dimethylformamid (DMF) sattes portionsvis 12 dele natriumhydriddispersion 60% i løbet af 40 minutter. Efter endt tilsætning fortsattes omrøring ved 60°C i 30 minutter. Efter afkøling til 40°C tilsattes dråbevis en opløsning af 50 dele 1-(chlormethyl)-3-fluorbenzen i 9 dele DMF og 36 dele methylbenzen 10 i løbet af 25 minutter. Efter endt tilsætning omrørtes det hele i 1,50 timer ved 50-65°C. Reaktionsblandingen afkøledes og vand tilsattes.
Det faste produkt frafiltreredes og omkrystalliseredes fra en blanding af 2,2'-oxybispropan, tetrahydrofuran og methanol. Produktet frafil-treredes og om krystal liseredes fra methylbenzen, hvilket gav 14,8 15 dele 1-[(3-fluorphenyi)methyl]-1H-benzimidazol-2-amin, smp. 188,1°C
(1).
På lignende måde fremstilledes også 2-chlor-1-(4-fluorphenylme-thyl)-1H-benzimidazol (2).
20 Eksempel 2
En blanding af 20 dele 1-[(3-fluorphenyl)methyl]-1H-benzimida-zol-2-amin, 495 dele methylbenzen og 1 del 4-methylbenzensulfonsyre omrørtes og tilbagesvaledes i 1,50 timer under nitrogen atmosfære og under anvendelse af en vandseparator. Der tilsattes dernæst dri-25 bevis en opløsning af 15,4 dele ethyl-4-oxo-1-piperidincarboxylat i 45 dele methylbenzen og omrøring under tilbagesvaling fortsattes i 23 timer. Blandingen afkøledes, filtreredes og filtratet inddampedes.
Til den olieagtige remanens sattes 120 dele methanol. Efter afkøling til 3°C tilsattes portionsvis 3,04 dele natriumborhydrid. Efter 30 endt tilsætning omrørtes det hele i 2,15 timer ved 18°C og i 65,40 timer ved stuetemperatur. Den resterende blanding fortyndedes med vand og produktet ekstraheredes med trichlormethan. Ekstrakten tørredes, filtreredes og inddampedes, hvilket gav 17,2 dele (60%) ethyl-4- [(1 - [(3-fluorphenyl )methyl ] -1 H-benzimidazol-1 -yl] amino] -1 -35 piperidincarboxylat, smp. 184,6°C (3).
DK 163239 B
21
Eksempel 3
Til en omrørt og afkølet blanding af 4 dele natriumhydroxid i 60 dele vand sattes i rækkefølge 7,9 dele carbondisulfid og 17,2 dele ethyl-4-am?no-1-piperidincarboxylat ved en temperatur under 10°C.
05 Omrøring fortsattes i 30 minutter ved denne temperatur. Dernæst tilsattes dribevis 10,9 dele ethylcarbonchloridat (exoterm reaktion, temp, stiger til ca. 35°C). Efter endt tilsætning fortsattes omrøring i 2 timer ved 60°C. Reaktionsblandingen afkøledes og produktet eks-traheredes med methylbenzen. Ekstrakten tørredes, filtreredes og TO inddampedes, hvilket gav 22 dele (100%) ethyl-4-isothiocyanato-1-pi-peridin-carboxylat (4).
Eksempel 4
En blanding af 90 dele 4-chlor-3-nitropyridin, 71 dele 4-fluor-15 benzenmethanamin, 63 dele natriumcarbonat og 900 dele N,N-dime-thylacetamid (DMA) omrørtes i 1 time ved 50°C. Der tilsattes vand og produktet ekstraheredes med 4-methyl-2-pentanon. Ekstrakten tørredes, filtreredes og inddampedes. Remanensen om krystal liseredes fra acetonitril. Produktet frafiltreredes og tørredes, hvilket gav 106 20 dele (75%) N-[(4-fluorphenyl)methyl]-3-nitro-4-pyridinamin, smp. 136,8°C (5).
På lignende mide fremstilledes også o N -[(4-fluorphenyl)methyl]-2,3-pyridindiamin (6), N-[(4-fluorphenyl)methyl]-4-nitro-3-pyridinamin, 1-oxid (7), 25 N-(2-nitrophenyi)-2-furanmethanamin, smp. 85,6°C (8), N-(3-nitro-2-pyridinyl)-2-pyridinmethanamin, smp.. 113,6°C (9), 2- nitro-N-(2-thienylmethyl)benzenamin (10), 3- nitro-N-(2-thienylmethyl)-2-pyridinamin, smp. 100°C (11), 4- fluor-N-(4-methoxy-2-nitrophenyl)benzenmethanamin (12), 30 4-fluor-N-(4-methyl-2-nitrophenyl)benzenmethanamin, smp.
99,9°C (13), 2,6-difluor-N-(2-nitrophenyl)benzenmethanamin (14), og 4-fluor-N-(5-methoxy-2-nitrophenyl)benzenmethanamin (15).
35 Eksempel 5
Til en omrørt og afkølet (0°C) opløsning af 8,7 dele N-[(4-fluorphenyl)methyl]-4-nitro-3-pyridinamin, 1-oxid og 150 dele tri-
DK 163239 B
22 chlormethan sattes dråbevis en opløsning af 10,2 dele phosphortri-chlorid i 75 dele trichlormethan. Efter endt tilsætning fik blandingen lov til at nå stuetemperatur og omrøring fortsattes i 1 time ved tilbagesvalingstemperatur. Reaktionsblandingen afkøledes og opløsnings-05 midlet afdampedes. Remanensen omrørtes i trichlormethan. Produktet frafiltreredes og tørredes, hvilket gav 9 dele N-[(4-fluorphenyl)me-thyl] -4-nitro-3-pyridinaminmonohydrogenchlorid (16).
Eksempel 6 10 En blanding af 125 dele 3-nitro-N-(2-thienylmethyl)-2-pyridin- amin og 560 dele methanol mættet med ammoniak hydrogeneredes ved normalt tryk og ved stuetemperatur med 10 dele platin-på-trækul katalysator 5%. Efter optagning af den beregnede mængde hydrogen frafiltreredes katalysatoren og filtratet inddampedes. Remanensen 15 omrørtes natten over i 1,1'-oxybisethan. Produktet frafiltreredes og tørredes i vakuum ved 40°C, hvilket gav 77 dele (70,8%) N2-(2-thi-enylmethyl)-2,3-pyridindiamin, smp. 92,1°C (17).
På lignende mide fremstilledes også 4 o
N -[(4-fluorphenyl)methyl]-3,4-pyridindiamin, smp. 163,7 C
20 (18), N-(2-furanylmethyl)-1,2-benzendiamin (19), 3 N -[(4-fluorphenyl)methyl]-3,4-pyridmdiaminmonohydrogen-chlorid, smp. 208,9°C (20), N2-(2-pyridinylmethyl)-2,3-pyridindiamin, smp. 134,9°C (21), 2 25 N -(2-furanylmethyl)-2,3-pyridindiamin (22), N -(2-thienylmethyl)-1,2-benzendiamin (23), Ί N -[(4-fluorphenyl)methyl]-4-methoxy-1,2-benzendiamin (24), Ί N -[(4-fluorphenyl)methyl]-4-methyl-1,2-benzendiamin (25), N -[(2,6-difluorphenyl)methyl]-1,2-benzendiamin (26), 2 i 30 N -[(4-fluorphenyl)methyl]-4-methoxy-1,2-benzendiamin (27).
Eksempel 7
En blanding af 54 dele ethyl-4-isothiocyanato-1-piperidincarbox- 2 ylat, 48 dele N -(2-furanylmethyl)-2,3-pyridindiamin og 450 dele te-35 trahydrofuran omrørtes og tilbagesvaledes natten over. Reaktionsblandingen inddampedes og remanensen omkrystalliseredes fra en blanding af 2-propanon og 2,2'-oxybispropan. Produktet frafiltrere-
DK 163239 B
23 des og tørredes, hvilket gav 76 dele (75%) ethyl-4-[[[(2-[(2-furanyl-methyl)amino]-3-pyridinyl]aminothioxomethyl]amino]-1-piperidincarbox-ylat, smp. 132,7°C (28).
Ved at følge samme fremgangsmåde og under anvendelse af 05 ækvivalente mængder af de passende udgangsmaterialer fremstilledes også c„ CH jj
\_f NH-C-NH-R
10 _
Nr. R2"3 Smp.°C
29 2- [(2-furanylmethyl)amino] phenyl 30 3-[[(4-fluorphenyl)methyl]amino]-2-pyridinyl 15 31 4-[[(4-fluorphenyl)methyl]amino]-3-pyridinyl 166 32 3-[[(4-fluorphenyl)methyl]amino]-4-pyridinyl 33 2-[(2-pyridinylmethyl)amino]3-pyridinyl 34 2-[(2-thienylmethyl)amino]phenyl 35 2-[(2-thienylmethyl)amino]-3-pyridinyl 20 36 2-[[(4-methoxyphenyl)methyl]amino]phenyl 37 2-[[(4-fluorphenyl)methyl]amino]-5-methylphenyl 38 2-[[(2,6-difluorphenyl)methyl]amino]phenyl 39 2-[[(4-fluorphenyl)methyl]amino]-4-methoxyphenyl 40 2-[ [(4-fluorphenyl)methyl]amino]-5-methoxyphenyl 25 _
Eksempel 8
En blanding af 28 dele ethyl-4-[[(2-aminophenyl)aminothioxome-thyl]amino]-1-piperidincarboxylat, 112 dele iodmethan og 240 dele 30 ethanol omrørtes og tilbagesvaledes i 8 timer. Reaktionsblandingen inddampedes og remanensen optoges i vand. Det hele blev gjort basisk med ammoniumhydroxid og produktet ekstraheredes med dichlorme-than. Ekstrakten tørredes, filtreredes og inddampedes. Remanensen omkrystalliseredes fra en blanding af 2-propanol og 2,2-oxybispro-35 pan. Produktet frafiltreredes og tørredes, hvilket gav 7 dele (28%) ethyl-4-(1H-benzimidazol-2-yl-amino)-1-piperidincarboxylat (41).
DK 163239 B
24
Eksempel 9
En blanding af 74 dele ethyl-4-[[[(2-[(2-furanylmethyl)amino]- 3-pyridinyl]aminothioxomethyl] amino]-1-piperidincarboxylat, 96 dele kviksølv(lOoxid, 0,1 dele svovl og 800 dele ethanol omrørtes og til-05 bagesvaledes i 3 timer. Reaktionsblandingen filtreredes over "Hyflo" og filtratet inddampedes. Remanensen omkrystalliseredes fra aceto-nitril, hvilket gav 52,5 dele (79%) ethyl-4-[[3-(2-furanylmethyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl]amino] -1-piperidincarboxylat, smp.
149,2°C (42).
10 Pi lignende mide fremstilledes også π r\? ch^-c\_XR-
Nr. R2_a Smp.°C
15 43 1-[(4-fluorphenyl)methyl]-1H-?midazo[4,5-b]pyridin-2-yl 212,5 44 1-(2-furanylmethyl)-1H-benzimidazol-2-yl 135,8 45 1-[(4-fluorphenyl)methyl]-1H-imidzo[4,5-c]pyridin-2-yl1 46 3-[(4-fluorphenyl)methyl]-3H-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl1 168,6 20 47 3-(2-pyridinylmethyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl 141,3 48 1-(2-thienylmethyl)-1H-benzimidazol-2-yl 142,7 49 3-(2-thienylmethyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl 50 1-[(4-methoxyphenyl)methyl]-1H-benzimidazoi-2-yl 157,1 51 1 - [(4-fIuorphenyl)methyl]-5-methyl-1 H-benzimidazol-2-yl 202,0 25 52 1-[(2,6-difluorphenyl)methyl]1H-benzimidazol-2-yl 140,0 53 1-[(4-fluorphenyl)methyl]-6-methoxy-1H-benzimidazol-2-yl ~ 54 1-[(4-fluorphenyl)methyl]-5-methoxy-1H-benzimidazoI-2-yl - dihydrogenchlorid, monohydratsalt 30
Eksempel 10
En blanding af 57,5 dele ethyl-4-(1H-benzimidazol-2-yl-amino)- 1- piperidincarboxylat, 33 dele 2-(chiormethyl)pyridin,hydrogenchlorid, 43 dele natriumcarbonat, 0,1 dele kaliumiodid og 630 dele DMF om- 35 rørtes og opvarmedes til 70°C natten over. Reaktionsblandingen afkøledes og hældtes i vand. Produktet ekstraheredes med 4-methyl- 2- pentanon. Ekstrakten tørredes, filtreredes og inddampedes.
DK 163239 B
25
Remanensen rensedes ved søjlekromatografi på silicagel under anvendelse af en blanding af trichlormethan og methanol (96:4 volumen) som elueringsmiddel. De rene fraktioner opsamledes og elueringsmid-let inddampedes. Remanensen om krystal I i seredes fra 4-methyl-2-pen-05 tanon, hvilket gav 30 dele (40%) ethyl-4-[[(1-[(2-pyridinyl)-methyl]-1H-benzimidazol-2-yl]amino]-1-piperidincarboxylat, smp. 161,5°C (55).
Ved at følge samme fremgangsmåde og under anvendelse af ækvivalente mængder af de passende udgangsmaterialer fremstilledes også 10 ί / vF f2-Rl“ CH3.ch^.c.s^j: i
15 Nr. R1"3 R2 Smp.°C
56 (3-pyridinyl) H 191,4 57 (4-thiazolyl) H 156,2 58 (4-fluorphenyl) CH3
20 59 (3,4-dimethylphenyl) H
60 (3-chlorphenyl) H
61 (2-methylphenyl) H
62 (3-methylphenyl) H
63 (2-iodphenyl) H
25 64 (2-brom-4-fluorphenyl) H
65 (4-fluorphenyl) H 180,8
Eksempel 11 30 En blanding af 30 dele ethyl-4-[[(1-[(2-pyridinyl)methyl]-1H- benzimidazol-2-yl]amino]-1-piperidincarboxylat og 300 dele af en 48% hydrogenbromidsyreopløsning i vand omrørtes og opvarmedes i 3 timer til 80°C. Reaktionsblandingen inddampedes og remanensen omkrystalliseredes fra methanol, hvilket gav 41 dele (93,2%) N-(4-piperid-35 inyl)-1-[(2-pyridinyl)methyl]-1H-benzimidazol-2-amin,trihydrogen-bromid, smp. 295,9°C (66).
Ved at følge samme fremgangsmåde og under anvendelse af ækvivalente mængder af de passende udgangsmaterialer fremstilledes også
DK 163239 B
26 CH -R1"*
N-^AV
05 _
Nr. R^~a A^=A^-A^=A4 Base- eller Smp.°C
saltform 67 3-fluorphenyl CH=CH-CH=CH base 218,4 10 68 3-pyridinyl CH=CH-CH=CH 3HBr +260 69 4-fluorphenyl CH=CH-CH=N 2HBr +300,6 70 4-fluorphenyl CH=CH-N=CH 2HBr 279,4 71 2-pyridinyl N=CH-CH=CH 3HBr 265,5 72 4-fluorphenyl CH=N-CH=CH 2HBr.H20 291,6 15 73 4-thiazolyl CH=CH-CH=CH ZHBr.H^O 223,5 74 3-chlorphenyl CH=CH-CH=CH 2HBr 262,2 75 2-methy I phenyl CH=CH-CH=CH 2HBr 76 3-methylphenyl CH=CH-CH=CH 2HBr 77 2-brom-4-fluorphenyl CH=CH-CH=CH 2HBr 20 78 2-iodphenyl CH=CH-CH=CH 2HBr.H20 265,2 79 4-fluorphenyl CH=CH-CH=CH 2HBr 290,2 80 2,6-difluorphenyl CH=CH-CH=CH 2HBr 295,5 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11
Eksempel 12 2
En blanding af 50 dele ethyl-4-[(2-furanylmethyj)-3H-imidazo- 3 [4,5-b]pyridin-2-yl]amino]-1-piperidincarboxylat, 50 dele kaliumhy 4 droxid, 400 dele 2-propanol og 20 dråber vand omrørtes og tilbage- 5 svaledes i ca. 5 timer. Reaktionsblandingen inddampedes og vand 6 sattes til remanensen. Produktet ekstraheredes to gange med 4-me- 7 thyl-2-pentanon. De kombinerede ekstrakter tørredes, filtreredes og 8 inddampedes. Den faste remanens omrørtes i 1,1'-oxybisethan. Pro 9 duktet frafiltreredes og tørredes, hvilket gav 34 dele (85%) 3-(2- 10 furanylmethyl)-N-(4-piperidinyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-amin, 11 smp. 159,0°C (81).
Ved at følge samme fremgangsmåde og under anvendelse af ækvivalente mængder af de passende udgangsmaterialer fremstilledes også
DK 163239 B
27 1-(2-furanylmethyl)-N-(1-piperidinyl)-1H-benzimidazol-2-amin, smp. 211,0°C (82), N-(4-piperidinyl)-1-(2-thienylmethyl)-1H-benzimidazol-2-amin (83), 05 N-(4-piperidinyl)-3-(2-thienylmethyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin- 2-amin, smp. 189,6-193,5°C (84), 1-[(4-methoxyphenyl)methyl]-N-(4-piperidinyl)-1H-benzimidazol-2-amin, smp. 178,1°C (85), 1-[(4-fluorphenyl)methyl)-N-methyl-N-(4-piperidinyl)-1H-benz-10 imidazol-2-amin,dihydrogenchloridmonohydrat, smp. 223,2°C (86), 1-[(4-fluorphenyl)methyl]-5-methoxy-N-(4-piperidinyl)-1H-benzimidazol-2-amin (87), 1-[(4-fluorphenyl)methyl]-6-methoxy-N-(4-piperidinyl)-1H-benzimidazol-2-amin (88), og 15 1 - [ (4-fiuorphenyl )methyi ] -5-methyl -N - (4-piperidinyl)-1 H- benzimidazol-2-amin (89).
Eksempel 13
En blanding af 11 dele 4-chlorbutannitril, 48,5 dele 1-(4-fluor-20 phenylmethyl)-N-(4-piperidinyl)-1H-benzimidazol-2-amin,dihydrogen- bromid, 30 dele natriumcarbonat og 270 dele DMF omrørtes og opvarmedes til 70°C natten over. Reaktionsbiandingen hældtes i vand og produktet ekstraheredes med trichlormethan. Ekstrakten tørredes, filtreredes og inddampedes. Remanensen om krysta I liseredes to gange 25 fra en blanding af 4-methyl-2-pentanon og 2,2'-oxybispropan, hvil ket gav 2,2 dele (80%) 4-[[(1-[(4-fluorphenyl)methyl]-1H-benzimida-zol-2-yl]amino]-1-piperidinbutannitril, smp. 130,5°C (90).
Pi lignende mide fremstilledes også 30 ch -r1"* I 2 i KC-(CH-) -H Vs— vViDJ II i3
R N-\AV
35
DK 163239 B
28
Nr. n A^=A^-A^=A^ Base- eller Smp.°C
saltform 91 1 H 4-fluorphenyl -N=CH-CH=CH- - 183,7 05 92 1 H 2-pyridinyl -CH=CH-CH=CH- - 152,6 93 1 H 4-fluorphenyl -CH=CH-CH=CH- - 176,7
5(og 6)-F
94 1 H 3-pyridinyi -CH=CH-CH=CH- % H20 204,5 95 1 H 4-fluorphenyl -CH=CH-CH=N- 1-s H20 173,9 10 96 1 H 2-furanyl -CH=CH-CH=CH- - 194,4 97 1 H 4-fluorphenyl -CH=CH-N=CH- H20 188,5 98 1 H 2-pyridinyl -N=CH-CH=CH- - 170,0 99 1 H 2-furany! -N=CH-CH=CH- - 157,0 100 1 H 2-thienyi -CH=CH-CH=CH- - 191,7 15 101 1 H 4-fluorphenyl -CH=N-CH=CH- 102 4 H 4-fluorphenyl -CH=CH-CH=CH- - 144,0 103 1 H 2-thienyl -N=CH-CH=CH- - 157,8 104 2 H 4-fluorphenyl -N=CH-CH=CH- - 199,8 105 1 HH -CH=CH-CH=CH- - 212,3 20 106 1 H phenyl -CH=CH-CH=CH- - 180,4 107 1 H 4-methyiphenyl -CH=CH-CH=CH- - 155,2 108 1 H 4-chlorphenyl -CH=CH-CH=CH- - 180,4 109 1 H 4-methoxyphenyl -CH=CH-CH=CH- - 169,9 110 1 CH3 4-fluorphenyl -CH=CH-CH=CH- - 157,4 25 111 1 H 43,4-dimethoxy- phenyl -CH=CH-CH=CH- - . 165,0 112 1 H 3-chlorphenyl -CH=CH-CH=CH- 113 1 H 2-methy I phenyl -CH=CH-CH=CH- - 180,5 114 1 H 3-methylphenyl -CH=CH-CH=CH- - 30 115 1 H 2-fluorphenyl -CH=CH-CH=CH- - 179,3 116 1 H 4-fluorphenyl -CH=CH-CH=CH- - 203,0 5- methyl 117 1 H 2,6-difluorphenyl -CH=CH-CH=CH- - 197,4 118 1 H 4-fluorphenyl -CH=CH-CH=CH- - 174,8 35 5-methoxy 119 1 H 4-f luorphenyl -CH=CH-CH=CH- - 222,0 6- methoxy 120 1 H 3-fluorphenyl -CH=CH-CH=CH- - 195,5
DK 163239 B
29
Pi lignende mide fremstilledes også CH^R1”3 L'"(CH2)n"1^ VnibaSe 05 N' w-
Nr. L' n a Smp.°C
121 acetyl 1 4-fluorphenyl 10 122 ethoxycarbonylamino 2 4-thlazolyl 123 ethoxycarbonylamino 2 2-brom-4-fluorphenyl 124 ethoxycarbonylamino 2 2-iodphenyl 125 ethoxycarbonylamino 2 4-nitrophenyl 15 På lignende måde fremstilledes også (cis+trans)-4- [ [(1 - [(4-fluorphenyl )methyl ] -1 H-benzimidazol-2-yl]-amino]-3-methyl-1-piperidinacetonitril, smp. 150,1°C (126), 4- [ (1 H-benzimidazol-2-yl )amino] -1 -piperidinacetonitril, smp.
20 226°C (127), og 4-[O-phenyl-1H-benzimidazol-2-yl)amino]-1-piperidinacetonitril (128).
Eksempel 14 25 Til en omrørt blanding af 3,14 dele 3-furancarboxylsyre, 6 dele Ν,Ν-diethylethanamin og 390 dele dichlormethan sattes 7,2 dele 2-chlor-1-methylpyridiniumiodld. Efter omrøring i 10 minutter ved stuetemperatur tilsattes 7 dele 4-[(1H-benzimidazol-2-yl)amino]-1-piperidinacetonitril og det hele omrørtes i 1 time ved stuetemperatur.
30 Reaktionsblandingen vaskedes med vand. Den organiske fase tørredes, filtreredes og inddampedes. Remanensen omkrystalliseredes fra acetonitril, hvilket gav 7 dele (74%) 4-[[(1-(3-furanylcarbonyl)-1H-benzimidazol-2-yl]amino]-1 -piperidinacetonitril (129).
Til 180 dele tetrahyd rof uran sattes forsigtigt 2,4 dele lithium-35 aluminiumhydrid under nitrogenatmosfære. Dernæst tilsattes dråbevis en opløsning af 7 dele 4-[[1-(3-furanylcarbonyI)-1H-benzimida-zol-2-yl]amino]-1-piperidinacetonitril i tetrahydrofuran, hvorved
DK 163239 B
30 temperaturen steg til 50°C. Efter endt tilsætning fortsattes omrøring natten over ved tilbagesvalingstemperatur. Reaktionsblandingen afkøledes i et isbad og dekomponeredes ved efter hinanden følgende tilsætninger af 3 dele vand, 9 dele 15% natriumhydroxidopløsning og 9 05 dele vand. Det hele filtreredes over "Hyflo" og filtratet inddampedes. Remanensen rensedes ved filtrering over silicagel under anvendelse af en blanding af trichlormethan og methanol (80:20 volumen) mættet med ammoniak som elueringsmiddel. De rene fraktioner opsamledes og elueringsmidlet inddampedes. Remanensen omkrystalliseredes fra ace-10 tonitril, hvilket gav 3,6 dele (69,5%) N-(1-(2-aminoethyl)-4-piperidi-nyl)-1H-benzimidazol-2-amin, smp. 99,8°C (130).
Eksempel 15
Til en omrørt blanding af 2,5 dele lithiumaluminiumhydrid og 15 225 dele tetrahyd rof uran sattes dribevis en opløsning af 13 dele
4- [ [1 -(2-thienylmethyl )-1 H-benzimidazol-2-yl]aminoJ -1 -piperidinaceto-nitril i tetrahydrofuran under nitrogen atmosfære. Efter endt tilsætning fortsattes omrøring i 3 timer under tilbagesvaling. Reaktionsblandingen afkøledes i et isbad og dekomponeredes ved de efter hin-20 anden følgende tilsætninger af 2,5 dele vand, 7,5 dele natriumhydroxidopløsning 15% og 7,5 dele vand. Det hele fiitreredes over "Hyflo" og filtratet inddampedes. Remanensen omkrystalliseredes fra acetonitril, hvilket gav 9,5 dele (72%) N-[1-(2-aminoethyl)-4-piper-idiny I ]-1-(2-thienylmethyl )-1H-benzimidazol-2-amin, smp. 137,1°C
25 (131).
Ved at følge samme fremgangsmåde og under anvendelse af ækvivalente mængder af de passende udgangsmaterialer fremstilledes også N-[1-(2-aminoethyl)-4-piperidinyl]-3-(2-thienylmethyl)-3H- ( Λ 30 imidazo[4,5-b]pyridin-2-amin, smp. 138,5 C (132).
Eksempel 16
En blanding af 12 dele 4-[[1-[(4-fluorphenyl)methyl]-1H-imidazo [4,5-b]pyridin-2-yl]amino]-1-piperidinacetonitril og 200 dele methanol 35 mættet med ammoniak hydrogeneredes ved normalt tryk og ved stuetemperatur med 2 dele Raney-nikkel katalysator. Efter optagning af den beregnede mængde hydrogen frafiltreredes katalysatoren og fil-
DK 163239 B
31 tratet inddampedes. Remanensen omkrystalliseredes fra acetonitril, hvilket gav 10 dele (78 %) N-[1-(2-aminoethyl)-4-piperidinyl]-1-[(4-fluorphenyl)methyl]-1H-imidazo[4,5-b]pyndin-2-aminmonohydrat, smp.
116,9°C (133).
05 Ved at følge samme fremgangsmåde og under anvendelse af ækvivalente mængder af de passende udgangsmaterialer fremstilledes også CH -R1-3 /—\ 1 2 1
H N- CH J -N )-N—r, A
10 2 2 n ij y 13
- R N < 4, A
Nr. n R2 R1"a A1=A2-A3=A4 Base- el- Smp.°C
ler salt 15 _ 134 4 H 4-fluorphenyl -CH=CH-CH=CH- 135 2 H 4-fluorphenyl -N=CH-CH=CH- - 174,5 136 2 H 2-pyridinyl -CH=CH-CH=CH- - 145,1 137 2 H 4-fluorphenyl -CH=CH-CH=CH- - 171,0
20 5(og 6)-F
138 2 H 3-pyridinyl -CH=CH-CH=CH- - 150,7 139 2 H 2-furanyl -CH=CH-CH=CH- - 163,1 140 2 H 4-fluorphenyl -CH=CH-N=CH- HgO 185,0 141 2 H 2-pyridinyl -N=CH-CH=CH- - 151,1 25 142 2 H 2-furanyl -N=CH-CH=CH- H20 182,0 143 2 H 4-fluorphenyl -CH=N-CH=CH- 144 5 H 4-fluorphenyl -CH=CH-CH=CH- - 172,9 145 3 H 4-fluorphenyl -N=CH-CH=CH- - 167,8 146 2 Η H -CH=CH-CH=CH- - 199,0 30 147 2 H phenyl -CH=CH-CH=CH- - 131,6 148 2 H 4-chlorphenyl -CH=CH-CH=CH- - 143,4 149* 2 H 4-methylphenyl -CH=CH-CH=CH- - 260,1 150 2 H 4-methoxyphenyl -CH=CH-CH=CH- - 129,8 151 2 CH3 4-fluorphenyl -CH=CH-CH=CH- 35 152 2 H 3,4-dimethylphenyl -CH=CH-CH=CH- 153 2 H 3-chlorphenyl -CH=CH-CH=CH- 154 2 H 2-methylphenyl -CH=CH-CH=CH-
DK 163239 B
32
Nr. n R2 R1"a A1=A2-A3=A4 Base- el- Smp.°C
ler salt 05 155 2 H 3-methy I phenyl -CH=CH-CH=CH- 156 2 H 2-fluorphenyl -CH=CH-CH=CH- 157 2 H 3-fluorphenyl -CH=CH-CH=CH- - 144,7 158 2 H 4-fluorphenyl -CH=CH-CH=CH- - 155,7 5-methyl 10 159 2 H 2,6-difluorphenyl -CH=CH-CH=CH- 160 2 H 4-fluorphenyl -CH=CH-CH=CH- 5- methoxy 161 2 H 4-fluorphenyl -CH=CH-CH=CH- 6- methoxy 15 _ * (E)-2-butandioat (1:3) salt
Pi lignende måde fremstilledes også (cis+trans)-N-[1-(2-aminoethyl )-3-methyl-4-piperidinyl]-1-[(4-20 fluorphenyl)methyl]-1H-benzimidazol-2-amin, smp. 132,2°C (162), og N- [1 -(2-aminoethyl )-4-piperidinyl] -1 -phenyl-1 H-benzimidazol-2-amin (163).
Eksempel 17 25 En blanding af 33 dele ethyl-[2-[4-[[1-[(2-brom-4-fiuorphenyl)- methyl]-1H-benzimidazol-2-yl]amino]-1-piperidinyl]ethyl]-carbamat og 750 dele af en 48% hydrogenbromidsyreopløsning i vand omrørtes natten over ved 80°C. Reaktionsblandingen inddampedes. Remanensen omkrystalliseredes fra ethanol. Produktet frafiltreredes og tørredes, 30 hvilket gav 22,5 dele (65%) N-[1-(2-aminoethyl)-4-piperidinyl]-1-[(2- brom-4-fluorphenyl)-methyl]-1H-benzimidazol-2-amin,trihydrogenbromid.-monohydrat, smp. 224,7°C (164).
På lignende måde fremstilledes også N-[1 - [ (4-fluorphenyl )methyl ] -1H -benzimidazol-2-yl] - [1,4'-bipi-35 peridin]-4-amin (165), N-[1-(2-aminoethyl )-4-piperidinyl]-1-(4-thiazolylmethyl)-1H-benzimidazol-2-amin,trihydrogenbromid (166),
DK 163239 B
33 N-[1-(2-aminoethyl)-4-piperidinyl]-1-[(2-iodphenyl)methyl]-1H-benzimidazol-2-amin,trihydrogenbromid.monohydrat, smp. 261,5°C (167), N- [1 -(2-aminoethyl )-4-piperidinyl ] -1 - [(4-aminophenyl )methyl ] -1H-benzimidazol-2~amin,trihydrogenbromid (168), og 05 N- [1 -(2aminoethyl )-4-piperidinyl ] -1 - [(4-nitrophenyl )methy I ] - 1H-benzimidazol-2-amin,trihydrogenbromid (169).
Eksempel 18
En blanding af 24 dele ethyl-[2-[4-[[1-[(4-nitrophenyl)methyl]-10 1H-benzimidazol-2-yl]aminoj-1-piperidinyl]ethyl]carbamat, 1 del af en opløsning af 4% thiophen i methanol og 250 dele 2-methoxyethanol hydrogeneredes ved normalt tryk og ved 50°C med 3 dele 10% palla-dium-på-trækul katalysator 10%. Efter optagning af den beregnede mængde hydrogen frafiltreredes katalysatoren og filtratet inddampe-15 des, hvilket gav 22,5 dele (100%) ethyl-[2-[4-[[1-[(4-aminophenyl)-methyl]-1H-benzimidazol-2-yl]amino]-1-piperidinyl]ethyl]carbamat som en remanens (170).
Eksempel 19 20 Til 2 dele af en opløsning af 2 dele thiophen i 40 dele ethanol sattes 15 dele ethyl-4-oxo-1-piperidincarboxylat, 25 dele 1-(4-fluor-phenylmethyl)-N-(4-piperidinyl)-1H-benzimidazol-2-amin og 200 dele methanol. Det hele hydrogeneredes ved normalt tryk og ved stuetemperatur med 5 dele 5% platin-på-trækul katalysator. Efter optagning 25 af den beregnede mængde hydrogen frafiltreredes katalysatoren og filtratet inddampedes. Remanensen rensedes ved søjJekromatografi over silicagel under anvendelse af en blanding af trichlormethan og methanol (90:10 volumen) som elueringsmiddel. De rensede fraktioner opsamledes og elueringsmidlet inddampedes. Remanensen omdannedes 30 til hydrochloridsaltet i 2-propanol og 2-propanon. Saltet frafiltreredes og tørrede, hvilket gav 13,6 dele ethyl-4-[1-(4-fluorphenylme-thyl)-1H-benzimidazol-2-yl-amino]-[1,4,-bipiperidin]-1l-carboxylatdi-hydrogenchloridmonohydrat, smp. 260°C (171).
På lignende måde fremstilledes også 35 1-[(4-fluorphenyl)methyl]-N-[1,-(phenylmethyl)-[1,3'-bipiperi- din]-4-yl]-1H-benzimidazol-2-amin, smp. 174,6°C (172).
DK 163239 B
34
Eksempel 20
Til en omrørt og afkølet (-10°C) blanding af 12,6 dele carbon-disulfld, 5,2 dele N,N'-methantetraylbis[cyclohexanamin] og 45 dele tetrahyd rof uran sattes dribevis en opløsning af 8,5 dele N-[1-(2-05 aminoethyl )4-piperidinyl ] -1 -(2-furanylmethyl)-1 H-benzimidazol-2-amin i 45 dele tetrahyd rof uran. Efter endt tilsætning fortsattes omrøring natten over ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen inddampedes og remanensen rensedes ved søjle kromatografi over silicagel under anvendelse af trichlormethan som elueringsmiddel. De rene fraktio-10 ner opsamledes og elueringsmidlet inddampedes. Remanensen omkry stalliseredes fra acetonitril, hvilket gav 6,7 dele 1-(2-furanylmethyl)-N-[1-(2-isothiocyanatoethyl)-4-piperidinyl]-1H-benzimidazol-2-amin (173).
15 Eksempel 21
En blanding af 9,4 dele 1-[(4-fluorphenyl)methyl]-N-[1-[2-[methyl(phenylmethyl)amino]ethyl]-4-piperidinyl]-1H-benzimidazol-2-amin og 128 dele methanol hydrogeneredes ved normalt tryk og ved stuetemperatur med 2 dele 10% palladium-på-trækul katalysator.
20 Efter optagning af den beregnede mængde hydrogen frafiltreredes katalysatoren og filtratet inddampedes. Remanensen omdannedes til hydrogenchloridsaltet i 2-propanol. Saltet frafiltreredes og tørredes, hvilket gav 6,3 dele (64%) 1-[(4-fluorphenyl)methyl]-N-[1-[2-(me-thyIamino)ethyl]-4-piperidinyl]-1H-benzimidazol-2-amin,trihydrogen-25 chloridmonohydrat, smp. 233,4°C (174).
Pi lignende måde fremstilledes også 1- [ (4-f luorphenyl )methyl ] -N- [1 - [2- [methyl (phenylmethyl )amino] -ethyl]-4-piperidinyl]-1H-benzimidazol-2-amin (175), og N-([1/3l-bipiperidin]-4-yl)-1-[(fluorphenyl)methyl]-1H-benz-30 imidazol-2-amin (176).
Eksempel 22
En blanding af 5,7 dele 1-[4-[(1-[(4-fluorphenyl)methyl]-1H-benzimidazol-2-yl]amino]-1-piperidinyl]-2-propanon, 2,1 dele hydro-35 xylamin,hydrogenchlorid, 20 dele pyridin, 10 dele ethanol og 12,5 dele vand omrørtes i 3 timer ved 65°C. Reaktionsblandingen hældtes i vand og det hele blev gjort basisk med natriumhydroxid. Produktet fra-
DK 163239 B
35 filtreredes og tørredes, hvilket gav 5,5 dele (93%) 1-[4-[[1-[(4-fluor-phenyl)methyl]-1H-benzimidazol-2-yl]amino]-1-piperidinyl]-2-propan-on, oxim, smp. 202°C (177).
En blanding af 4 dele 1 -[4-[[1-[(4-fluorphenyl)methyl]-1H-05 benzimidazol-2-yl]amino]-1-piperidinyl]-2-propanon, oxim og 120 dele methanol mættet med ammoniak hydrogeneredes ved normalt tryk og ved stuetemperatur med 2 dele Raney-nikkel katalysator. Efter optagning af den beregnede mængde hydrogen frafiltreredes katalysatoren og filtratet inddampedes. Remanensen omkrystalliseredes fra 10 acetonitril, hvilket gav 1,3 dele (34%) N-[1-(2-aminopropyl)-4-piper-idinyl ] -1 - [(4-fluorphenyl )methyl ] -1 H-benzimidazol-2-amin, smp.
178,3°C (178).
Eksempel 23 15 En blanding af 2,1 dele 3-buten-2-on, 9,7 dele 1-[(4-fluor- phenyl)methyl]-N-(4-piperidinyl)-1H-benzimidazol-2-amin og 120 dele ethanol omrør tes i 3 timer ved tilbagesvalingstemperatur. Reaktionsblandingen inddampedes. Remanensen rensedes ved søjlekromatografi over silicagel under anvendelse af en blanding af trichlormethan og 20 methanol (95:5 volumen) som elueringsmiddel. De rene fraktioner opsamledes og elueringsmidlet inddampedes. Remanensen omkrystalliseredes fra en blanding af 2-propanon og 2,2'-oxybispropan, hvilket gav 5 dele (42%) 4-[4-[[(1-[(4-fluorphenyl)methyl]-1H-benzimidazol-2-yl]-amino]-1-piperidinyl]-2-butanon, smp. 131,3°C (179).
25 Pl lignende mide fremstilledes også 1 - [4- [ [1 - [ (4-fluorphenyl )methyl ] -1 H-benzimidazol --2-yl ] amino] -1-piperidinyl]-3-pentanon,dihydrogenbromid, smp. 202,8°C (180).
Eksempel 24 30 I 1 time bobledes gasformig oxiran gennem en omrørt blanding af 6 dele 1-(2-furanylmethyl)-N-(4-piperidinyl)-1H-benz-imidazol-2-amin og 40 dele methanol. Omrøring fortsattes i 3 timer ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen inddampedes og den olie-agtige remanens omdannedes til (E)-2-butendioatsaltet i ethanol og 35 2-propanon. Saltet frafiltreredes og tørredes, hvilket gav 6,5 dele 4- [ [1-(2-furanylmethyl)-1 H-benzim?dazol-2-yl]amino] -1 -piperidinetha-nol,(E)-2-butandioat (2:3) monohydrat, smp. 183,2°C (181).
DK 163239 B
36
Pi lignende mide fremstilledes også 4- [ [1 - [ (4-f luorphenyl )methyl ] -1H -benzimidazol -2-yl ] amino] -1-piperidinethanol, smp. 138,7°C (182).
05 Eksempel 25 ΤΠ en omrørt blanding af 37,5 dele 1-[4-[[1-[(4-fluorphenyl)-methyl ] -1H-benzimidazol -2-yl ] amino] -1 -piperidinyl ] -3-pentanon, di-hydrobromid og 500 dele eddikesyre sattes en hydrogenbromidsyreopløs-ning i iseddike. Dernæst tilsattes langsomt dråbevis 10,5 dele 10 brom. Efter endt tilsætning fortsattes omrøring natten over ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen inddampedes og remanensen suspenderedes i 2-propanon. Produktet frafiltreredes og tørredes, hvilket gav 37,5 dele (89%) 4-brom-1-[4-[[1-[(4-fluorphenyl)methyl]-1H-benzimidazol-2-yl ]amino]-1 -piperidinyl] -3-pentanon, dihydrogen-15 bromid (183).
På lignende made fremstilledes også 1 -brom-4- [4- [ [1 - [(4-fluorphenyl)methyl] -1 H-benzimidazol-2-yl] -amino]-1-piperidinyl]-2-butanon,dihydrogenbromid (184).
20 Eksempel 26 I 2 timer bobledes gasformig ammoniak gennem en omrørt blanding af 6,7 dele 1-(2-furanylmethyl)-N-[1-(2-isothiocyanato-ethyl)-4-piperidinyl]-1H-benzimidazol-2-amin og 45 dele tetrahydrofu-ran. Omrøring fortsattes i 1 time ved stuetemperatur. Reaktions-25 blandingen inddampedes og den olieagtige remanens om krystal lisere des fra acetonitril, hvilket gav 6,2 dele N-[2-[4-[[1-_(2-furanylme-thyl)-1H-benzimidazol-2-yl]amino]-1-piperidinyl]ethyl]thiourinstof, smp. 194,3°C (185).
Ved at følge samme fremgangsmåde og under anvendelse af 30 ækvivalente mængder af de passende udgangsmaterialer fremstilledes også N-[2- [4- [[1- [(4-f luorphenyl )methyl]-1 H-benzimidazol-2-yl]-amino]-1-piperidinyl]ethyl]thiourinstof, smp. 186,1°C (186).
35 Eksempel 27
Til en omrørt blanding af 5,3 dele bromcyanid 10,6 dele vandfrit natriumcarbonat og 45 dele tetrahyd rof uran sattes dråbevis
DK 163239 B
37 en opløsning af 18,35 dele N-[1-(2-aminoethyl)-4-pipendinyl]-1-[(4-fluorphenyl)methyl]-1H-benzimidazol-2-amin i tetrahyd rof uran ved en temperatur mellem -10° C og -20°C. Efter endt tilsætning fortsattes omrøring i 2 timer ved -10°C. Efter opvarmning til 0°C filtrere-05 des det hele og filtratet inddampedes, hvilket gav 19 dele (100%) [2- [4- [ [1 - [ (4-fluorphenyl )methyl ] -1 H-benzimidazol-2-yl ] amino] -1 -pi-peridinyl]ethyl]cyanamid som en remanens (187).
Eksempel 28 10 En blanding af 4,8 dele 1-isothiocyanato-2,2-dimethoxyethan, 4,2 dele 4-fluorbenzenmethanamin og 90 dele tetrahyd rof uran omrør-tes natten over. Reaktionsblandingen inddampedes, hvilket gav 8,9 dele (99%) N-(2,2-dimethoxyethyl)-N'-[(4-fluorphenyl )methyl]thio-urinstof (188).
15 Pi lignende måde fremstilledes også N-(2,2-dimethoxyethyl)-N'-methylthiourinstof 8189), og N-(2,2-dimethoxyethyl )-N'-(1-methylethyl)thiourinstof (190).
Eksempel 29 20 En blanding af 7,1 dele N-(2,2-dimethoxyethyl )-N'-methylthio- urinstof, 8,5 dele iodmethan og 80 dele 2-propanon omrørtes natten over. Reaktionsblandingen inddampedes, hvilket gav 12,8 dele (99%) methyl-N-(2,2-dimethoxyethyl)-N,-methylcarbamimidothioat,monohydro-geniodid (191).
25 På lignende måde fremstilledes også methyl - N - (2,2-dimethoxyethyl )carbamimidothioat, monohydrogen-iodid (192), S-methylN-(2,2-dimethoxyethyl)-N'-(1-methylethyl)carbamimido-thioat,monohydrogeniodid (193), og 30 S-methyl-N-(2,2-dimethoxyethyl )-N'-[(4-fluorphenyl )methyl]- carbamimidothioat,monohydrogeniodid (194).
Eksempel 30
En blanding af 12,8 dele methyl-N-(2,2-dimethoxyethyl)-N'-35 methylcarbamimidothioat,monohydrogeniodid, 13,2 dele N-[1-(2-amino-ethyl)-4-piperidinyl]-1-[(4-fluorphenyl)methyl]-1H-benzimidazol-2-amin og 160 dele 2-propanol omrørtes og tilbagesval edes natten over.
DK 163239 B
38
Reaktionsblandingen inddampedes, hvilket gav 23 dele (99%) N-(2,2-dimethoxyethyl )-N‘- [2- [4- [ [1 - [(4-fluorphenyl)methyl ] -1 H-benzimida-zol-2-yl]amino)-1-piperidinyl] ethyl]-N"-methylguanidin, monohydrogen-iodid (195).
05 Ved at følge samme fremgangsmåde og under anvendelse af ækvi valente mængder af de passende udgangsmaterialer fremstilledes også N-(2,2-dimethoxyethyl )-N‘- [2- [4- [ [1 - [(4-fluorphenyl )methyl] -1 H-benzimidazol -2-yl]amino]-1 -piperidinyl] ethyl ]guanidin, monohydro-geniodid (196), 10 N-(2,2-dimethoxyethyl )-N‘- [2- [4- [ [1 - [(4-fluorphenyl )methyl ] - 1H-benzimidazol-2-yl Jamino]-1-piperidinyl jethyl]-N"-(1-methylethyl)-guanidin,monohydrogeniodid (197), og N-(2,2-dimethoxyethyl)-N" -[(4-fluorphenyl )methyl]-Ν'-[2- [4-[ [1 - [ (4-fluorphenyl )methyl j -1 H-benzimidazol-2-yl ] amino] -1 -piperidin-15 y|]ethyl]guanidin,monohydrogeniodid (198).
Eksempel 31
En blanding af 20 dele N-[(3,4-dichlorphenyl)methyl]-1,2-benzendiamin, 33 dele 1-[(4-fiuorphenyl)methyl]-N-[1-(2-isothiocya-20 natoethyl)-4-piperidiny|]-1H-benzimidazol-2-amin og 450 dele tetra- hydrofuran omrørtes og tilbagesvaledes natten over. Reaktionsblandingen inddampedes. Remanensen rensedes ved søjle kromatografi over silicagel under anvendelse af en blanding af trichlormethan og methanol (95:5 volumen) som elueringsmiddel. De rene fraktioner op-25 samledes og elueringsmidlet inddampedes, hvilket gav 40 dele (78,9%) N-[2-[[(3,4-dichlorphenyl)methyl]amino]phenyl]-N'-[2-{4-[[1-[(4-fluorphenyl)methyl]-1H-benzimidazol-2-yl]amino]-1-piperidinyl]ethyl]-thiourinstof (199).
i 30 Eksempel 32
En blanding af 57 dele 1-ethyl-1,4-dihydro-5H-tetrazol-5-on, 69 dele 1,2-dibromethan, 564 dele sølvcarbonat og 900 dele benzen omrørtes og tilbagesvaledes i løbet af en weekend under anvendelse af vandseparator (i mørke). Det hele filtreredes over "Hyflo", 35 mens det var varmt, vaskedes med trichlormethan og filtratet inddampedes til tørhed. Remanensen rensedes ved søjlekromatografi over silicagel under anvendelse af trichlormethan som elueringsmid-
DK 163239B
39 del. Den anden fraktion opsamledes og elueringsmidlet inddampedes, hvilket gav 22,3 dele (40%) 5-(2-bromethoxy)-1-ethyl-1H-tetrazol (200).
05 B) Fremstilling af slutprodukter Eksempel 33
En blanding af 3,4 dele 5-(chlormethyl)-4-methyl-1H-imidazol,-monohydrogenchlorid, 6 dele 1-(2-furanylmethyl)-N-(4-piperidinyl)-10 1H-benzimidazol-2-amin, 4,25 dele natriumcarbonat og 135 dele N,N-dimethylformamid omrørtes og opvarmedes i 3 timer til 70°C. Reaktionsblandingen hældtes pi vand og produktet ekstraheredes med trichlormethan. Ekstrakten tørredes, filtreredes og inddampedes. Remanensen omkrystalliseredes fra en blanding af acetonitril og me-15 thanol, hvilket gav 4,7 dele (60,2%) 1-(2-furanylmethyl)-N-[1-[(4-methyl-1H-imidazoI-5-yl)methyl]-4-piperidinyl]-1H-benzimidazol-2-amin, smp. 242,1°C (forbindelse 1).
På lignende måde fremstilledes også N-[1-(1H-benzimidazol-2-yl-methyl)-4-piperidinyI]-1-(4-fluor-20 phenylmethyl)“1H-benzimidazol-2-amin,monohydrat, smp. 144,7°C (forbindelse 2), 1 -(4-fluorphenylmethyl )-N- [1 - [1 -(4-f luorphenylmethyl)-1 H-benzimidazol-2-yl-methyl]-4-piperidinyl]-1H-benzimidazol-2-amin, smp.
183,4°C (forbindelse 3), 25 1 - [(4-fluorphenyl)methyl] -N- [1 '-(1 -methyl-4-nitro-1 H-imidazol- 5-yl)-[1,4'-bipipendin]-4-yl]-1H-benzimidazol-2-amin,hemihydrat, smp.
147,7°C (forbindelse 4), 1 “ [(4-fluorphenyl )methyl ] -N- [ 1'-(1-methyl-4-nitro-1H-imidazol- 5-yl)-[1,3l-bipiperidin]-4-yl]-1H-benzimidazol-2-amin, smp. 159,3°C 30 (forbindelse 5),
1 -[(4-fluorphenyl )methyl]-N~[1 -[(1-phenyl-1 H-tetrazol-5-yl)-amino]ethyl ] -4-piperidinyl ] -1 H-benzimidazol-2-amin, smp. 171,3°C
(forbindelse 6), 1-(4-fluorphenylmethyl)-N-[1-[(4-methyl-1H-imidazol-5-yl)me-35 thyl]-4-piperidinyl]-1H-benzimidazol-2-amin, smp. 228,3°C (forbin delse 7), 1-[(4-fluorphenyl)methyl]-N-[1-[2-(4-methyl-5-thiazolyl)ethyl]-
DK 163239 B
40 4-piperidinyI]-1H-benzimidazoI-2-amin, smp. 153/5°C (forbindelse 8), 1-(2-furanylmethyl)-N-[1-[2-(4-methyl-5-thiazolyl)ethyl]-4-piperidinyl]-1H-benzimidazol-2-amin, smp. 172,1°C (forbindelse 9), 05 og N- [1 - [2- [ (1 -ethyl-1 H-tetrazol-5-yl)oxy] ethyl ] -4-piperidinyl ] -1-[(4-fluorphenyl)methyl]-1H-benzimidazol-2-amin,(E)-2-butandioat (2:5), smp. 193,4°C (forbindelse 10).
10 Eksempel 34
En blanding af 1,62 dele 5-chlor-1-methyl-4-nitro-1H-imidazol, 3,67 dele N-[1-(2-aminoethyl)-4-piperidinyl]-3-[(4-fluorphenyl )me-thyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-amin, 1,1 dele natriumcarbonat, 0,1 dele kaliumiodid og 90 dele Ν,Ν-dimethylformamid omrørtes og 15 opvarmedes til 70°C natten over. Reaktionsblandingen afkøledes og hældtes pi vand. Produktet ekstraheredes med 4-methyl-2-pentanon. Ekstrakten tørredes, filtreredes og inddampedes. Remanensen rensedes ved søjlekromatografi over silicagel under anvendelse af en blanding af trichlormethan og methanol, mættet med ammoniak, (96:4 vo-20 lumen) som elueringsmiddel. De rene fraktioner opsamledes og elue-ringsmidlet inddampedes. Remanensen omkrystalliseredes fra aceto-nitril, hvilket gav 2,2 dele (45%) 3-[(4-fluorphenyl)methyl]-N-[1-[2-[(1-methyl-4-nitro-1H-imidazol-5-yl)amino]ethyl]-4-piperidinyl ]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-amin, smp. 198,7°C (forbindelse 11).
25 Ved at følge samme fremgangsmåde og under anvendelse af ækvivalente mængder af de passende udgangsmaterialer fremstilledes også 1 - [(4-fluorphenyl )methyl ] -N- (1 - [2-(1 -methyl-4-nitro-1 H-imida-zol-5-y I ] amino] ethyl ] -4-piperidinyl ] -1H -benzimidazol -2-amin, smp.
30 200,8°C (forbindelse 12), 3- [ (4-fluorphenyl )methyl ] -N- [1 - [3- [ (2-thiazoly I )amino] propyl ] - 4-piperidinyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-amin, smp. 169,3°C (forbindelse 13), og 1-[(3,4-dimethylphenyl)methyl]-N-[[1-[2-(2-thiazolyl)amino]-35 ethyl]-4-piperidinyl] -1 H-benzimidazol-2-amin,trihydrogenchlorid, smp.
229,4°C (forbindelse 14).
DK 163239 B
41
Eksempel 35
En blanding af 2/41 dele 2-brom-5-methyl-1,3,4-thiadiazol, 5,5 dele N- [1 -(2-aminoethyl )-4-piperidinyl ] -1 - [(4-f luorphenyl )methyl ] - 1H-benzimidazol-2-amin, 1,6 dele natriumcarbonat og 45 dele N,N-05 dimethylacetamid omrørtes og opvarmedes til 120°C natten over. Reaktionsblandingen afkøledes og hældtes på vand. Produktet eks-traheredes med 4-methyl-2-pentanon. Ekstrakten tørredes, filtreredes og inddampedes. Remanensen rensedes ved søjlekromatografi over silicagel under anvendelse af en blanding af trichlormethan og me-10 thanol mættet med ammoniak, (96:4 volumen) som elueringsmiddel.
De rene fraktioner opsamledes og elueringsmidlet inddampedes. Remanensen omkrystalliseredes fra acetonitril, hvilket gav 2,5 dele (35,8%) 1-[(4-fluorphenyl )methyl]-N-[1-[2-[(5-methyl-1,3,4-thiadia-zol-2-yl )amino]ethyl ] -4-piperidinyl ] -1 H-benzimidazol-2-amin, smp.
15 190,6°C (forbindelse 15).
På lignende måde fremstilledes også CH -R1_a /—v I i
Het-NH-(CH ) -N Y
20 2 111 N_/ l2>l_0 P
Nr. Het m R1-a R2 a1=A2-A3*A4 Base el- Smp.°C
ler salt 25 _ 16 2-thiazolyl 2 4-fluorphenyl H CH=CH-CH=CH base 175,5 17 2-thiazolyl 2 4-fluorphenyl H N=CH-CH=CH base 182,4 18 5-amino-1,3,4- thiadiazol-2-yl 2 4-fluorphenyl H CH=CH-CH=CH base 198,2 30 19 2-benzothiazolyl 2 4-fluorphenyl H CH=CH-CH=CH base 198,2 20 2-thiazolyl 3 4-fluorphenyl H CH=CH-CH=CH base 157,0 21 2-thiazolyl 5 4-fluorphenyl H CH=CH-CH=CH base 143,4 22 2-thiazolyl 2 4-fluorphenyl H CH=CH-N=CH base 193,1 23 2-thiazolyl 2 4-fluorphenyl H CH=N-CH=CH 3(COOH)2 193,0 35 H20 24 2-thiazolyl 2 4-methoxyphenyl H CH=CH-CH=CH base 168,4 25 2-thiazolyl 2 4-chlorphenyl H CH=CH-CH=CH base 159,1 26 2-thiazolyl 2 4-fluorphenyl CHg CH=CH-CH=CH 3HCI 129,3 h2o
DK 163239 B
42
Nr. Het m R1~a R2 A1=A2-A3=A4 Base- el- Smp.°C
ler salt 05 27 2-thiazolyl 2 2-pyridinyl H CH=CH-CH=CH * 192,6 28 2-thiazolyl 2 2-thienyl H CH=CH-CH=CH 2(COOH)2 211,4 29 2-thiazolyl 2 2-methylphenyl H CH=CH-CH=CH * 170,1 30 2-thiazolyl 2 3-methy I phenyl H CH=CH-CH=CH 2(COOH)2 226,5 31 2-thiazolyl 2 2-fluorphenyl H CH=CH-CH=CH base 112,1 10 32 5-nitro-2- thiazolyl 2 4-fluorphenyl H Ch^CH-CH^CH * 215,2 33 5-ethyl-1,3,4- 2 4-fluorphenyl H CH=CH-CH=CH base 181,6 thiadiazol-2-yl 34 2-thiazolyl 2 Η H CH=CH-CH=CH * 202,5 15 35 2-thiazolyl 2 4-aminophenyl H CH=CH-CH=CH base 186,6 36 2-thiazolyl 2 2-Br,4-F-phenyl H CH=CH-CH=CH **.H20 178,5 37 2-thiazolyl 2 4-fluorphenyl H CH=CH-CH=CH base 188,0
5(og 6)F
38 2-thiazolyl 2 3-fluorphenyl H CH=CH-CH=CH base 115,1 20 39 2-thiazolyl 2 4-fluorphenyl H CH=CH-CH=CH base 192,8 5- methyl 40 2-thiazolyl 2 4-fluorphenyl H CH=CH-CH=CH base 207,8 6- methoxy 41 2-thiazolyl 2 4-fluorphenyl H CH=CH-CH=CH base 143,3 25 5-methoxy 42 4-thiazolyl- methyl 2 4-fluorphenyl H CH=CH-CH=CH ** 181,7 43 2-thiazolyl 2 4-nitrophenyl H CH=CH-CH=CH *** 192,8 44 2-thiazolyl 2 2,6-F2-phenyl H CH=CH-CH=CH * H20 174,0 30 _ * (E)-2-butendioat (2:2) ** (E)-2-butendioat (1:3) *** cyclohexansulfamat (1:2) På lignende mide fremstilledes også 1 -phenyl-N- [1 - [2-(2-thiazolylamino)ethyl ] -4-piperidinyl ] -1H- 35
DK 163239 B
43 benzimidazol-2-amin,trihydrogenchlorid.monohydrat, smp. 240,5°C (forbindelse 45), N- [1 - [2-(2-thiazolylaminoethyl ] -4-piperidinyl ] -1 H-benzimidazol-2-amin, smp. 243,3°C (forbindelse 46), og 05 cis-N-[1- [2-(2-thiazolylamino)ethyl)-3-methyl4-piperidinyl]- 1-(2-thienylmethyl)-1H-benzimidazolyl-2-amin, smp. 105,8°C (forbindelse 47).
Eksempel 36 10 En blanding af 2,7 dele 2-bromthiazol, 5,1 dele N-[1~(2-amino- ethyl)-4-piperidinyl]-1-(2-furanylmethyl)-1H-benzimidazol-2-amin, 5 dele natriumcarbonat, 0,1 dele natriumiodid og 9 dele N,N-dimethyl-acetamid omrørtes i 3 timer ved ca. 140°C. Vand tilsattes og produktet ekstraheredes med 4-methyl-2-pentanon. Ekstrakten tørredes, 15 filtreredes og inddampedes. Remanensen rensedes ved søjlekromatografi over silicagel under anvendelse af en blanding af trichlormethan og methanol (95:5 volumen) som elueringsmiddel. De rene fraktioner opsamledes og elueringsmidlet inddampedes. Remanensen omkrystalliseredes fra acetonitril, hvilket gav 3 dele 1-(2-furanylmethyl)-N-20 [1-[2-(2-thiazolylamino)ethyl]-4-piperidinyl]-1H-benzimidazol-2-amin, smp. 153,1°C (forbindelse 48).
På lignende måde fremstilledes også N-[1-[2-(2-thiazolylamino)ethyl]-4-piperidinyl ]-1-(4-thiazolylme-thyl)-1H-benzimidazol-2-amin,ethandioat (2:5), smp. 201,8°C (forbin-25 delse 49).
Eksempel 37
En blanding af 2,5 dele 2-bromthiazol, 5,72 dele 1-[(4-fluor-pheny I )methy I ] -N - [1 - [2-(methylamino)ethyl ] -4-piperidinyl ] -1 H-benz-30 imidazol-2-amin, 1,6 dele natriumcarbonat, 0,1 dele kaliumiodid og 27 dele Ν,Ν-dimethylacetomid omrørtes og opvarmedes til 140°C natten over. Reaktionsblandingen hældtes på vand. Produktet ekstraheredes med 4-methyl-2-pentanon. Ekstrakten tørredes, filtreredes og inddampedes. Remanensen rensedes ved søjlekromatografi over 35 silicagel under anvendelse af en blanding af trichlormethan og methanol (95:5 volumen) som elueringsmiddel. De rene fraktioner opsamledes og elueringsmidlet inddampedes. Remanensen omkrystal lise-
DK 163239 B
44 redes fra 1,1'-oxybisethan, hvilket gav 3,5 dele (50%) 1-[(4-fluor-phenyl )methyl ] -N- [1 - [2- [methyl (2-thiazolyl )amino Jethyl ] -4-piperidin-yl]-1H-benzimidazol-2-amin, smp. 143,2°C (forbindelse 50).
Ved at følge samme fremgangsmåde og under anvendelse af de 05 ækvivalente mængder af de passende udgangsmaterialer fremstilledes også fr*1;3 KZWjC*’
10 - N
Nr. L R1*a A1=A2-A3=A4 Base el- Smp.°C
ler salt 15 ___ 51 2-[(5-amino-1,3,4-thia- 2-pyridinyl N=CH-CH=CH base 150,0 diazol-2-yl)amino] ethyl 52 1-(2-thiazolyl)-4- 4-fluorphenyl CH=CH-CH=CH base 199,9 piperidinyl 20 53 4-(2-thiazolylamino)butyl 4-fluorphenyl CH=CH-CH=CH base 166,1-167,8 54 2-[(phenylmethyl)-(2- 4-fluorphenyl CH=CH-CH=CH * 211,5-212,7 th i azol y I )ami no J ethyl 55 2-(2-thiazoIylamino)propyl 4-fluorphenyl CH=CH-CH=CH * 164,5-170,0 56 2-(2-thiazolylamino)ethyl 2-furanyl N=CH-CH=CH * 176,1-178,9 25 57 2-(2-thiazolylamino)ethyl 2-pyridinyl N=CH-CH=CH ** 194,2 58 2-(2-thiazolylamino)ethyl 4-fluorphenyl CH=CH-CH=N *** 150,1 59 2-(2-thiazolylamino)ethyl 3-pyridinyl CH=CH-CH=CH base 130,9 60 2-(2-thiazolylamino)ethyl 2-thienyl N=CH-CH=CH ** 202,4 61 2-(2-thiazolylamino)ethyl phenyl CH=CH-CH=CH base 123,7 30 62 2-(2-thiazolylamino)ethyl 4-methylphenyl CH=CH-CH=CH * 166,7 63 2-(2-thiazolylamino)ethyl 3-chlorphenyl CH=CH-CH=CH base 118,3 64 2-(2-thiazolylamino)ethyl 2-iodphenyl CH=CH-CH=CH * 164,6 25 * (E)-2-butendioat (1:2) ** (E)-2-butendioat (1:3) *** ethandioat (1:3)
DK 163239 B
45
Eksempel 38
En blanding af 4 dele 2-chlor-1-[(4-fluorphenyl)methyl]-1H-benzimidazol, 6,1 dele N-[1-[(4-fluorphenyl)methyl]-1H-benzimida-zol-2-yl]-[1,4'-bipiperidin]-4-amin og 1 del kaliumiodid omrørtes og 05 opvarmedes i 3 timer til 130°C. Reaktionsblandingen afkøledes og optoges i vand og trichlormethart. Det hele blev gjort basisk med kalium-carbonat. Den organiske fase fraskiltes, tørredes, filtreredes og inddampedes. Remanensen rensedes ved HPLC under anvendelse af en blanding af trichlormethan og methanol (98:2 volumen), mættet med 10 ammoniak, som elueringsmiddel. De rene fraktioner opsamledes og elueringsmidlet inddampedes. Remanensen om krysta I liseredes fra ace-tonitril, hvilket gav 1,6 dele 1-[(4-fluorphenyl)methyl]-N-[1'-[1-[(4-fluorphenyl)methyl]-1H-benzimidazol-2-yl]-[1,4'-bipiperidin]-4-yl]-1H-benzimidazol-2-amin,monohydrat, smp. 130,2°C (forbindelse 15 65).
Eksempel 39
En blanding af 5,25 dele N-(1H-benzimidazol-2-yl)guanidin og 11,01 dele N-[1-(2-aminoethyl)-4-piperidinyl]-1-[(4-fluorphenyl)me-20 thyl]-1H-benzimidazol-2-amin omrørtes og opvarmedes i 20 timer til 180°C. Efter afkøling rensedes remanensen ved søjle kromatografi (HPLC) over silicagel under anvendelse af en blanding af trichlormethan og methanol, mættet med ammoniak, (85:15 volumen) som elueringsmiddel. De rene fraktioner opsamledes og elueringsmidlet ind-25 dampedes. Remanensen omkrystalliseredes fra 2-propanon og 2,2'- oxybispropan. Produktet frafiltreredes og tørredes, hvilket gav 1,8 dele (9%) N-(1 H-benzimidazol-2-yl)-N‘- [2- [4- [ [1-[(4-fluorphenylMethyl ]-1H-benzimidazol-2-yl ]amino]-1-piperidinyi jethyl ]guanidin,trihy-drogenchlorid.dihydrat, smp. 245,9°C (forbindelse 66).
30
Eksempel 40
Til en omrørt opløsning af 5,5 dele 4-[1-[(4-fluorphenyl)me-thyl]-1H-benzimidazol-2-yl-amino]-1-piperidinethanol og 135 dele Ν,Ν-dimethylformamid sattes 0,75 dele af en 50% natriumhydriddis-35 persion. Efter omrøring i 30 minutter ved stuetemperatur tilsattes 2,54 dele 2-chlorbenzothiazol og det hele omrørtes i yderligere 3 timer. Reaktionsblandingen hældtes i vand og produktet ekstraheredes
DK 163239 B
46 med 4-methyl-2-pentanon. Ekstrakten tørredes, filtreredes og inddampedes. Remanensen rensedes ved søjlekromatografi over silicagel under anvendelse af en blanding af tri ch I ormethan og methanol (96:4 volumen) mættet med ammoniak som elueringsmiddel. De rene fraktio-05 ner opsamledes og elueringsmidlet afdampedes. Remanensen omkrystalliseredes fra acetonitril, hvilket gav 4,6 dele (61%) N-[1-[2-(2-benzothiazoly!oxy)ethyl ] -4-piperidinyl j -1 - [ (4-f luorphenyl )methyl ] -1H-benzimidazol-2-amin, smp. 147,0°C (forbindelse 67).
Pi lignende mide fremstilledes ogsi 10 N- [1 - [2- [ [1 - [(4-fluorphenyl)methyI ] -1 H-benzimidazol-2-yI ] - oxy]ethyl]-4-piperidinyl ]-1-(2-furanylmethyl )-1H-benzimidazol-2-amin, smp. 182,2°C (forbindelse 68), 1 - [(4-f luorphenyl)methyl] -N- [1 - [2- [ [1 - [(4-fluorphenyl)methyl]-1 H-benzimidazol -2-yl ]oxy ] ethyl ] -4-piperidinyl ] -1H -benzimidazol -2-15 amin, smp. 153,8°C (forbindelse 6)9, og N-[1-[2-(2-benzothiazolyloxy)ethyl]-4-piperidinyl]-1-(2-furanyl-methyl)-1H-benzimidazol-2-amin,(E)-2-butendioat (1:2), smp. 166,1°C (forbindelse 70). 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16
Eksempel 41 2
Til en omrørt opløsning af 5,1 dele 4-[[1-(2-furanylmethyl)- 3 1 H-benzimidazol-2-yl ]amino]-1-piperidinethanol og 100 dele dimethyl - 4 formamid sattes portionsvis 0,9 dele af en 50% natriumhydriddisper- 5 sion. Efter omrøring i 1 time ved stuetemperatur tilsattes 2,5 dele 6 2-bromthiazol dribevis. Efter endt tilsætning fortsattes omrøring nat 7 ten over ved stuetemperatur. Vand tilsattes og produktet ekstrahe- 8 redes to gange med trichlormethan. De kombinerede ekstrakter tørre 9 des, filtreredes og inddampedes. Remanensen optoges i 4-methyl-2- 10 pentanon. Den organiske fase vaskedes med vand, tørredes, filtrere- 11 des og inddampedes. Remanensen rensedes ved søjlekromatografi over 12 silicagel under anvendelse af en blanding af trichlormethan og me 13 thanol (90:10 volumen) som elueringsmiddel. De rene fraktioner op 14 samledes og elueringsmidlet afdampedes. Remanensen om krystal lise 15 redes fra methylbenzen, hvilket gav 0,3 dele 1 -(2-furanylmethyl)-N- 16 [1 - [2-(2-thiazolyloxy)ethyl ] -4-piperidinyl] -1 H-benzimidazol-2-amin, smp. 136,4°C (forbindelse 71).
DK 163239 B
47
Eksempel 42
Til en omrørt og afkølet (under 10°C) blanding af 5,52 dele 4-[[1-[(4-fluorphenyl)methyl]-1H-benzimidazol-2-yl]amino]-1-piper-idinethanol, 100 dele dimethylsulfoxid og 90 dele methylbenzen sat-05 tes 0,75 dele af en 50 % natriumhydriddispersion. Efter omrøring i 30 minutter ved en temperatur under 10°C tiisattes 2,5 dele 2-brom-thiazol og omrøring fortsattes natten over, mens blandingen fik lov til at ni stuetemperatur. Reaktionsblandingen hældtes på vand og produktet ekstraheredes med 4-methyl-2-pentanon. Ekstrakten tørre-10 des, filtreredes og inddampedes. Remanensen rensedes ved søjlekromatografi over silicagel under anvendelse af en blanding af trichlor-methan og methanol (96:4 volumen) mættet med ammoniak som elue-ringsmiddel. De rene fraktioner opsamledes og elueringsmidlet af-dampedes. Remanensen omkrystalliseredes fra acetonitril, hvilket gav 15 1 del (14,5%) 1-[(4-fluorphenyl)methyl]-N-[1-[2-(2-thiazolyloxy)ethyl]- 4-piperidinyl]-1H-benzimidazol-2-amin, smp. 156,5°C (forbindelse 72).
Eksempel 43 20 En blanding af 1,5 dele 2-benzoxazolethiol, 4,6 dele N-[1-(2- chlorethyl)-4-piperidinyl]-1-[(4-fluorphenyl)methyl]-1H-benzimidazol-2-amin, 4,2 dele kaliumcarbonat og 120 dele 2-propanon omrørtes og tilbagesvaledes natten over. Reaktionsblandingen inddampedes og remanensen optoges i vand. Produktet ekstraheredes med dichlorme-25 than. Ekstrakten tørredes, filtreredes og inddampedes. Remanensen rensedes ved søjlekromatografi over silicagel under anvendelse af en blanding af trichlormethan og methanol (96:4 volumen) som eluerings-middel. De rene fraktioner opsamledes og elueringsmidlet afdampe- des. Remanensen omkrystalliseredes fra acetonitril, hvilket gav 2,5 30 dele (50%) N-[1-[2-[(2-benzoxazolyl)thio]ethyl-4-piperidinyl]-1-[(4- fluorphenyl)methyl]-1H-benzimidazol-2-amin, smp. 174,2°C (forbindelse 73).
På lignende måde fremstilledes også
N-[1-[2-[(1-ethyl-1H-tetrazol-5-yl]-thio]ethyl]-4-piperidinyl]-35 1-[(4-fluorphenyl)methyl]-1H-benzimidazol-2-amin, smp. 155,9°C
(forbindelse 74), og 1-[(4-fluorphenyl)methyl]-N-[1-[2-[(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)-thio]ethyl]-4-piper?dinyl]-1H-benzimidazol-2-amin, smp. 150,2°C (forbindelse 75).
DK 163239 B
48
Eksempel 44
En blanding af 1,6 dele 1H-indol-2-carboxylsyre, 3,67 dele N-[1 -(2-aminoethyl )-4-piperidinyi ] -1 - [(4-f luorphenyl )methyl ] -1H -benz-imidazol-2-amin, 2,1 dele N^N'-methantetraylbistcyclohexanamin] og 05 195 dele dichlormethan omrørtes weekenden over ved stuetemperatur.
Reaktionsblandingen filtreredes over "Hyflo" og filtratet inddampedes. Remanensen rensedes ved søjlekromatografi over silicagel under anvendelse af en blanding af trichlormethan og methanol (95:5 volumen) som elueringsmiddel. De rene fraktioner opsamledes og elueringsmidlet 10 afdampedes. Remanensen omkrystalliseredes fra acetonitril, hvilket gav 1 del (19,5%) N-[2-[4-[[1-[(4-fluorphenyl)methyl]-1H-benzimida-zol-2-yl )amino] -1 -piperidinyl ] ethyl ] -1 H-indol-2-carboxamid, smp.
232,1°C (forbindelse 76).
15 Eksempel 45
Til en omrørt blanding af 3,5 dele 1H-indol-3-eddikesyre, 4,05 dele Ν,Ν-diethylethanamin og 260 dele dichlormethan sattes 5,1 dele 2-chlor-1-methylpyridiniumiodid og omrøring fortsattes i 15 minutter ved stuetemperatur. Dernæst tilsattes 7,2 dele N-[1-(2-aminoethyl)-4-20 piperidinyl]-1-[(4-fluorphenyl)methyl]-1H-benzimidazol-2-amin og det hele omrørtes i 1 time ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen hældtes på vand og lagene adskiltes. Den organiske fase tørredes, filtreredes og inddampedes. Remanensen rensedes ved søjlekromatografi over silicagel under anvendelse af en blanding af trichlorme-25 than og methanol (96:4 volumen) mættet med ammoniak, som elue ringsmiddel. De rene fraktioner opsamledes og elueringsmidlet afdampedes. Remanensen omkrystalliseredes fra acetonitril, hvilket gav 4,5 dele (43%) N-[2-[4-[[1-[(4-fluorphenyl)methyl]-1H-benzim?dazol-2-yl)amino]-1-piperidinyl]ethyl]-1H-indol-3-acetamid, smp. 193,6°C 30 (forbindelse 77).
Pi lignende mide fremstilledes også N- [2- [4- [ [1 - [(4-f luorphenyl)methyI ] -1H-benzimidazol-2-yI]-amino]-1-piperidinyl] ethyl]-1-methyl-1H-indol-2-carboxamid, smp.
140,3°C (forbindelse 78).
Eksempel 46
En blanding af 12,5 dele N-(2,2-dimethoxyethyl)-N'-[2-[4-[[1- 35
DK 163239 B
49 [ (4-f luorphenyl )methyl]-1 H-benzimidazol-2-yi]amino]-1-piperidinyl]-ethyl]guanidin,monohydrogeniodid og 100 dele af en 10% saltsyreopløsning omrørtes og tilbagesval edes i 1 time. Reaktionsblandingen hældtes på knust is. Det hele behandledes med en natriumhydroxid-05 opløsning. Produktet ekstraheredes med dichlormethan. Ekstrakten tørredes, filtreredes og inddampedes. Den faste remanens omkrystalliseredes fra 4-methyl-2-pentanon. Produktet frafiltreredes og tørredes, hvilket gav 2,3 dele (26%) 1-[(4-fluorphenyl)methyl]-N-[1-[2-(1H-imidazol-2-yl-amino)ethyl]-4-piperidinyl]-1H-benzimidazol-2-amin, 10 smp. 226,5°C (forbindelse 79).
På lignende måde fremstilledes også 1 - [ (4-f luorphenyl )methy I ] -N - [1 - [2- [ (1 -methy 1-1H -imidazol -2-yl)-amino]ethyl ] -4-piperidinyl ] -1H-benzimidazol-2-amin, hemihydrat, smp.
85,0°C (forbindelse 80), 15 1“ [(4-fluorphenyl )methyl]-N-[1-[2-[[1-(1-methylethyl)-1H-imid- azol -2-y I ] amino] ethyl ] -4-piperidinyl ] -1H -benzimidazol-2-amin, smp.
90,8°C (forbindelse 81), og 1 - [ (4-fluorphenyl )methyl ]-N-[1-[2-[[1- [ (4-f luorphenyl )methyl ] -1 H-imidazol-2-yl ] amino] ethyl ] -4-piperidinyl ] -1 H-benzimidazol-2-amin, 20 cyclohexansulfamat (1:3),dihydrat smp. 220-250°C (dek.) (forbindelse 82).
Eksempel 47
En blanding af 40 dele N-[2-[[(3,4-dichlorphenyl)methyl]-amino]-25 phenyl] -Ν'- [2- [4- [ [1 - [(4-fluorphenyl)methyl ] -1 H-benzimidazol-2-yl ]amino] - 1-piperidinyl]ethyl]thiourinstof, 60 dele kviksølv(l l)oxid, 0,1 dele svovl og 400 dele ethanol omrørtes og tilbagesvaledes natten over. Reaktionsblandingen filtreredes over "Hyflo" og filtratet inddampedes. Remanensen omkrystalliseredes fra ethanol. Produktet frafiltre-30 redes og tørredes, hvilket gav 17 dele (45%) 1-[(3,4-dichlorphenyl)-methyl ] -N- [2- [4- [ [1 - [ (4-f luorphenyl )methyl ] -1 H-benzimidazol -2-yl ] -amino]-1-piperidinyl]ethyl]-1H-benzimidazol-2-amin, smp. 113,2°C (forbindelse 83).
35 Eksempel 48
Til en omrørt blanding af 1,95 dele [2-[4-[[1-[(4-fluorphenyl)-methyl]-1 H-benzimidazol-2-yl] amino]-1-piperidinyl] ethyl] cyanamid,
DK 163239 B
50 45 dele tetrahydrofuran og 50 dele vand sattes en opløsning af 3,7 dele 1-hydroxy-2-propanon i vand (=50%). 5 dele 2N natriumhy-droxidopløsning tilsattes dråbevis. Efter endt tilsætning fortsattes omrøring i 2 timer ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen hæld-05 tes på vand. Produktet ekstraheredes med trichlormethan. Ekstrakten tørredes, filtreredes og inddampedes. Remanensen rensedes ved søjlekromatografi over silicagel under anvendelse af en blanding af tri-chlormethan og methanol, mættet med ammoniak, (96:4 volumen) som elueringsmiddel. De rene fraktioner opsamledes og elueringsmidlet 10 afdampedes. Remanensen omkrystalliseredes fra acetonitril, hvilket gav 1,3 dele (6%) 1-[(4-fluorphenyl)methyl]-N-[1-[2-[(4-methyl-2-oxazolyl)amino]ethyl]-4-piperidinyl]-1H-benzimidazol-2-amin, smp.
178,1°C (forbindelse 84).
15 Eksempel 49
Til en omrørt blanding af 4,3 dele N-[2-[4-[[1-[(4-fluorphenyl)-methyl ]-1H-benzimidazol-2-yl] amino]-1-piperidinyl jethyl jthiourinstof, 2,1 dele kaliumcarbonat og 45 dele tetrahydrofuran sattes dråbevis en opløsning af 0,9 dele 1-chlor-2-propanon i en lille mængde tetra-20 hydrofuran. Efter endt tilsætning fortsattes omrøring ved stuetemperatur natten over. Reaktionsblandingen filtreredes over "Hyflo" og filtratet inddampedes. Remanensen omkrystalliseredes fra acetonitril. Produktet frafiltreredes og tørredes, hvilket gav 3,8 dele (81%) 1 - [(4-f luorphenyl )methyl ] -N- [1 - [2- [(4-methyl-2-thiazolyl )amino] -25 ethyl]-4-piperidinyl]-1H-benzimidazol-2-amin, smp. 184°C (forbindel se 85).
Pi lignende måde fremstilledes også 1 - [ (4-f luorphenyl )methyl ]-N-[1-[2-[ [4-(4-pyridinyl-2-thiazolyl)-amino]ethyl]-4-piperidinyl]-1H-benzimidazol-2-amin, smp. 195-212°C 30 (forbindelse 86), og 1 - [ (4-f luorphenyl )methyl ] -N- [1 - [2- [ [4-(2-pyridiny l-2-thiazolyl )-amino]ethyl)-4-piperidinyl]-1H-benzimidazol-2-amin, smp. 151,5°C (forbindelse 87).
35 Eksempel 50
En blanding af 1,3 dele 1-chlor-2-propanon, 5 dele N-[2-[4-[[1- (2-furanylmethyl)-1H-benzimidazol-2-yl]amino]-1-piperidinyl]ethyl]thio-
DK 163239 B
51 urinstof, 3 dele kaliumcarbonat og 68 dele Ν,Ν-dimethylacetamid om-rørtes natten over ved stuetemperatur. Vand tilsattes og produktet ekstraheredes med 4-methyl-2-pentanon. Ekstrakten tørredes, filtreredes og inddampedes. Den olieagtige remanens rensedes ved søjle-05 kromatografi over silicagel under anvendelse af en blanding af tri-chlormethan og methanol (95:5 volumen) som elueringsmiddel. De rene fraktioner opsamledes og elueringsmidlet afdampedes. Remanensen omdannedes til hydrogenchloridsaltet i 2-propanol. Saltet frafiltreredes og tørredes natten over i vakuum ved 100°C, hvilket gav 3,8 dele 10 1 -(2-furanylmethyl)-N- [1 - [2- [ (4-methyl-2-thiazolyl )amino]ethyl ] -4- piperidinyl]-1H-benzimidazol-2-amin,trihydrogenchlorid,monohydrat, smp. 238,5°C (forbindelse 88).
Eksempel 51 15 Til en omrørt blanding af 4,3 dele N-[2-[4-[[1-[(4-fluorphenyl)- methyl]-1H-benzimidazol-2-yl]amino]-1-piperidinyl]ethyl]thiourinstof, 2,1 dele kaliumcarbonat og 40 dele methanol sattes dråbevis en opløsning af 2 dele 2-brom-1-phenylethanon i methanol. Efter endt tilsætning fortsattes omrøring natten over ved stuetemperatur. Reak-20 tionsblandingen filtreredes over "Hyflo" og filtratet inddampedes. Remanensen rensedes ved søjlekromatografi over silicagel under anvendelse af en blanding af trichlormethan og methanol (90:10 volumen) som elueringsmiddel. De rene fraktioner opsamledes og elueringsmidlet afdampedes. Remanensen omkrystalliseredes fra aceto-25 nitril, hvilket gav 2,5 dele 1-[(4-fluorphenyl)methyl]-N-[1-[2-[(4- phenyl-2-thiazolyl)amino]ethyl]-4-pipendmyl]-1H-benzimidazol-2-amin, smp. 176,2°C (forbindelse 89).
Eksempel 52 30 En blanding af 1,2 dele N-(aminothioxomethyl)guanidin, 6,3 dele 1 -brom-4- [4- [ [4-f luorphenyl )methyl ] -1 H-benzimidazol-2-yl ]amino] -1 -piperidinyl]-2-butanon,dihydrogenbromid og 120 dele methanol omrørtes natten over ved stuetemperatur. Det udfældede produkt frafiltreredes og tørredes, hvilket gav 3,6 dele (49%) N-[4-[2-[4-[[1-[(4-35 fluorphenyl)methyl]-1H-benzimidazol-2-yl]amino]-1-piperidinyl]ethyl- 2-thiazolyl]guanidin,trihydrogenbromid, smp. 282,8°C (forbindelse 90).
DK 163239 B
52 På lignende måde fremstilledes også N- [1 - [2-(2-amino-4-thiazolyl )ethyl ] -4-piperidinyl ] -1 - [(4-f luor-phenyI)methyl]-1H-benzimidazol-2-amin, smp. 201,0°C (forbindelse 91)/ 05 1~[(4-fluorphenyl)methyl]-N-[1-[2-(2-phenyl-4-thiazolyl)ethyl]- 4-piperidinyl]-1H-benzimidazol-2-amin,dihydrogenchlorid, monohydrat, smp. 258/1°C (forbindelse 92),
1 - [(4-f luorphenyOmethyl] -N- [1 - [2-(2-methyl-4-thiazolyl )ethyl ] -4-piperidinyl]-1H-benzimidazol-2-amin,monohydrat, smp. 113,3°C
10 (forbindelse 93), N- [1 - [2-(2-amino-5-methyl -4-thiazolyl )ethy I ] -4-piperidinyl ] -1 -[(4-fluorphenyl)methyl]-1H-benzimidazol-2-amin, smp. 214,4°C (forbindelse 94), 1~ [(4-f luorphenyOmethyl]-N-[1-[2-(5-methyl-2-phenyl-4-thiazol-15 yl )ethyl ] -4-piperidinyl ] -1 H-benzimidazol-2-amin, monohydrat, smp.
127,4°C (forbindelse 95), og 1 ~ [ (4-f luorpheny I )methy I ] -N - [1 - [2- [2-(phenylamino)-4-thiazoly I ] -ethyl]-4-piperidinyl]-1H-benzimidazol-2-amin,trihydrogenchlorid, smp.
233,4-237,9°C (forbindelse 96).
20
Eksempel 53
En blanding af 1,5 dele isothiocyanatomethan og 150 dele methanol mættet med ammoniak omrørtes i 1 time ved stuetemperatur. Det hele inddampedes og 9,7 dele 4-brom-1-[4-[[1-[(4-fluorphenyl)me-25 thyl]-1H-benzimidazol-2-yl]amino]-1-piperidinyl]-3-pentanon og 120 dele methanol sattes til remanensen. Omrøring fortsattes natten over ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen inddampedes og remanensen optoges i vand. Det hele blev gjort basisk med en natriumhydroxidopløsning og ekstraheredes med dichlormethan. Ekstrakten tørredes, 30 filtreredes og inddampedes. Remanensen omkrystalliseredes fra aceto-nitril, hvilket gav 5,2 dele (72,5%) 1-[(4-fluorphenyl)methyl]-N-[1-[2-[5-methyl-2-(methylamin)-4-thiazolyl ]ethyl]-4-piperidinyl]-1H-benz-imidazol-2-amin, smp. 181,8°C (forbindelse 97).
Ved at følge samme fremgangsmåde og under anvendelse af 35 ækvivalente mængder af de passende udgangsmaterialer fremstilledes også 1 - [ (4-f luorpheny I )methyl ] -N- [1 - [2- [2-(methylamino)-4-thiazolyl ] -
DK 163239 B
53 ethyl]-4-piperidinyl]-1H-benzimidazol-2-amin, smp. 157,9°C (forbindelse 98).
Eksempel 54 05 En blanding af 1,2 dele 2-chlorethanamin, 4,1 dele 1-(4-fluor- phenylmethyl)-N-[1-(2-isothiocyanatoethyl)-4-piperidinyl]-1H-benz-imidazol-2-amin, 2,2 dele natriumcarbonat og 135 dele tetrahydrofu-ran omrørtes i 3 timer ved stuetmeperatur. Blandingen opvarmedes til tilbagesvaling og omrøring fortsattes natten over ved tilbagesva-10 lingstemperatur. Reaktionsblandingen filtreredes og filtratet inddampedes. Remanensen rensedes ved søjle kromatografi over silicagel under anvendelse af en blanding af trichlormethan og methanol, mættet med ammoniak (95:5 volumen) som elueringsmiddel. De rene fraktioner opsamledes og elueringsmidlet afdampedes. Remanensen omkry-15 stal liseredes to gange fra acetonitril, hvilket gav 1 del N-[1-[2-[4,5-dihydro-2-thiazolyl)amino]ethyl]4-piperidinyl]-1-[(4-fluorphe-nyl)methyl]-1H-benzimidazol-2-amin, smp. 147,6°C (forbindelse 99).
Eksempel 55 20 Til en omrørt blanding af 6,76 dele 1-[(4-fluorphenyl)methyl]- N-[1-[2-(2-thiazolylamino)ethyl]-4-piperidinyl]-1H-benzimidazol-2-amin, 1,5 dele Ν,Ν-diethylethanamin og 225 dele trichlormethan sattes dribevis en opløsning af 2,1 dele benzoylchlorid i trichlormethan.
Efter endt tilsætning fortsattes omrøring natten over. Reaktions-25 blandingen hældtes i vand. Lagene adskiltes. Det organiske lag tørredes, filtreredes og inddampedes. Remanensen rensedes ved søjlekromatografi over silicagel under anvendelse af en blanding af trichlormethan og methanol, mættet med ammoniak, (96:4 volumen) som elueringsmiddel. De rene fraktioner opsamledes og elueringsmidlet 30 afdampedes. Remanensen omkrystalliseredes fra 2,2'-oxybispropan og 2-propanon. Produktet frafiltreredes og tørredes, hvilket gav 4 dele (48%) N - [2- [4- [ [ 1 - [ (4-f I uorpheny I )methyl ] -1H -benzimidazol -2-yl ] amino] -1 -piperidinyl ] -ethyl ] -N-(2-thiazolyl )benzamid, smp.
155,9°C (forbindelse 100).
35 På lignende måde fremstilledes også
ethyl- [2- [4- [ [1 - [ (4-f luorphenyl )methyl ] -1H -benzimidazol-2-yl ] amino] -1 -piperidinyl ]ethyl ] -(2-thiazolyl )carbamat, smp. 164,0°C
(forbindelse. 101).
DK 163239 B
54
Eksempel 56
En blanding af 6,76 dele 1-[(4-ffuorphenyl)methyl]-N-[1-[2-[2-thiazolylamino]ethyI]-4-piperidinyl]-1H-benzimidazol-2-amin, 15 dele eddikesyreanhydrid og 40 dele eddikesyre omrørtes og tilbagesvale-05 des natten over. Reaktionsblandingen inddampedes og remanensen optoges i vand. Det hele blev gjort basisk med ammoniumhydroxid og produktet ekstraheredes med trichlormethan. Ekstrakten tørredes, filtreredes og inddampedes. Remanensen rensedes ved søjlekromatografi over silicagel under anvendelse af en blanding af trichlor-10 methan og methanol (90:10 volumen) som elueringsmiddel. Den anden fraktion opsamledes og elueringsmidlet afdampedes. Remanensen omkrystalliseredes fra acetonitril, hvilket gav 4,9 dele (66,3%) N-[2-[4-[[1-[(4-fluorphenyl)methyl]-1H-benzimidazol-2-yl]amino]-1-piper-idinylJethyl]-N-(2-thiazolyl)acetamid, smp. 185,5-193,0°C (forbin-15 delse 102).
Eksempel 57
En blanding af 1,1 dele isocyanatomethan, 6,76 dele 1-[(4-fluor-phenyl)methyl]-N-[1-[2-[2-thiazolylamino]ethyl]-4-piperidinyl]-1H-20 benzimidazol-2-amin og 90 dele tetrahydrofuran omrørtes og tilbage-svaledes natten over. Reaktionsblandingen inddampedes. Remanensen omkrystalliseredes fra acetonitril, hvilket gav 4,5 dele (59%) N-[2-[4- [ [1 - [ (4-f luorphenyl )methy I ] -1H -benzimidazol -2-yl ] amino] -1 -piper-idinyl]ethyl]-N'-methyl-N-(2-thiazolyl)urinstof, smp. 171,9°C (for-25 bindelse 103).
Eksempel 58
En blanding af 1,1 dele isothiocyanatomethan, 6,76 dele 1-[(4-fluorphenyl)methyl]-N-[1-[2-[2-thiazolylamino]ethyl]-4-piperidinyl]-30 1H-benzimidazol-2-amin og 90 dele tetrahydrofuran omrørtes og til-bagesvaledes i 1 uge. Reaktionsblandingen inddampedes. Remanensen rensedes ved søjlekromatografi over silicagel under anvendelse af en blanding af trichlormethan og methanol (90:10 volumen) som elueringsmiddel. De rene fraktioner opsamledes og elueringsmidlet 35 afdampedes. Remanensen omkrystalliseredes fra methanol, hvilket gav 3,5 dele (44,5%) N-[2-[4-[[1-[(4-fluorphenyl)methyl]-1H-benz-imidazol-2-yl ]amino]-1-piperidinyl Jethyl]-N'-methyl-N-(2-thiazolyl)-thiourinstof, smp. 188,5°C (forbindelse 104).
DK 163239 B
55
Eksempel 59
En blanding af 1,7 dele 2-chlorpyrimidin, 4,3 dele 1-[(4-fluor-phenyl)methylj-N-[1-[2-(1H-imidazol-2-yl-amino)ethyl]-4-piperidinyl]-1H-benzimidazol-2-amin, 3,2 dele natriumcarbonat, 0,1 dele natrium-05 iodid og 67,5 dele Ν,Ν-dimethylacetamid omrørtes og opvarmedes til 120°C natten over. Efter afkøling hældtes reaktionsblandingen i vand. Produktet ekstraheredes med 4-methyl-2-pentanon. Ekstrakten tørredes, filtreredes og inddampedes. Remanensen opløstes i 1,1'-oxybisethan. Det hele filtreredes over aktiveret trækul og filtratet 10 inddampedes. Remanensen omdannedes til ethandioatsaltet i ethanol og acetonitril. Saltet frafiltreredes og tørredes, hvilket gav 2,3 dele (28%) (1 - [(4-fluorphenyl )methyl ] -N- [1 - [2- [ [1 -(2-pyrimidinyl )-1 H- imidazol-2-yl)amino]ethyl]-4-piperidinyl]-1H-benzimidazol-2-aminethan-dioat (1:3), smp. 149,6°C (forbindelse 105).
15 På lignende måde fremstilledes også N- [1 - [2- [ [1 - [1 -(4-chlorphenyl )ethyl ] -1 H-imidazol-2-yl ]amino] -ethyl ]-4-piperidinyl ]-1- [(4-fluorphenyl )methyl]-1 H-benzimidazol-2-amin,cyclohexansulfamat (1:3),dihydrat, smp. 148,2°C (forbindelse 106).
20
Eksempel 60
Til en omrørt blanding af 0,8 dele lithiumaluminiumhydrid og 135 dele tetrahyd rof uran sattes langsomt 4 dele N-[2-[4-[[1-[(4-fluorphenyl)methyl]-1H-benzimidazol-2-yl]amino]-1-p?peridinyl]ethyl]-25 1H-indol-3-acetamid. Det hele omrørtes og tilbagesvaledes natten over. Reaktionsblandingen afkøledes i et isbad og dekomponeredes ved efter hinanden følgende tilsætninger af 1 del vand, 4,5 dele af en 15% natriumhydroxidopløsning og 3 dele vand. Det hele filtreredes over "Hyflo" og filtratet inddampedes. Remanensen rensedes ved søjlekro-30 matografi over silicagel under anvendelse af en blanding af trichlor-methan og methanol (96:4 volumen) mættet med ammoniak, som elu-erungsmiddel. De rene fraktioner opsamledes og elueringsmidlet af-dampedes. Remanensen omkrystalliseredes fra acetonitril, hvilket gav 1 del (25,5%) 1-[(4-fluorphenyl)methyl]-N-[1-[2-[[2-(1H-indol-3-yl)-35 ethyl ]amino] ethyl ] -4-piperidinyl ] -1H -benzimidazol-2-amin, smp.
169,7°C (forbindelse 107).
DK 163239 B
56 På lignende mide fremstilledes også 1-[(4-fluorphenyl)methyl]-N-[1-[2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-4-piper-idinyl]-1H-benzimidazol-2-amin, smp. 178,4°C (forbindelse 108).
05 Eksempel 61
En blanding af 6,4 dele 1-[(3,4-dichlorphenyI)methyl]-N-[2-[4-[[1-[(4-fluorphenyl)methyl)-1H-benzimidazol-2-yl]amino]-1-piperidin-yl]ethyl]-1H-benzimidazol-2-amin/ 2 dele caiciumoxid og 200 dele methanol hydrogeneredes ved normalt tryk og ved stuetemperatur med 10 2 dele 10% palladium-på-trækul katalysator. Efter optagning af den beregnede mængde hydrogen frafiltreredes katalysatoren og filtratet inddampedes. Vand tilsattes og produktet ekstraheredes med trichlor-methan. Ekstrakten tørredes, filtreredes og inddampedes. Remanensen omkrystalliseredes fra acetontril. Produktet frafiltreredes og tør-15 redes, hvilket gav 4,8 dele (84%) N-[2-[[4-[1~[(4-fluorphenyl)me- thyl ] -1 H-benzimidazol-2-yl ] amino] -1 -piperidinyl ] ethyl ] -1 -(pheny Ime-thyl)-1H-benzimidazol-2-amin, smp. 198,4°C (forbindelse 109).
20 25 1 35
DK 163239 B
57
De værdifulde anti-histaminiske egenskaber af forbindelserne med formel (I) påvises ved den følgende testprocedure.
Beskyttelse af rotter mod forbindelse 48/80-induceret letalitet 05 Forbindelse 48/80, som er en blanding af oligomere opnlet ved kondensation af 4-methoxy-N-methylbenzenethanamin og formaldehyd, er blevet beskrevet som et kraftigt histamin-f rigørende middel (Int. Arch. Allergy, 13, 336 (1958)). Beskyttelse mod forbindelse 48/80-induceret letal kredsløbskollaps synes at være en simpel mide 10 til kvantitativt at vurdere den anti-histaminiske virkning af testforbindelser. Hanrotter af indavlet Wistar-stamme, som vejede 240-260 g, anvendtes i forsøget. Efter sultning natten over overførtes rotterne til konditionerede laboratorier (temp. = 21 ± 1°C, relativ fugtighed = 65 ± 5%).
15 Rotterne behandledes subkutant eller oralt med en testforbin delse eller med opløsningsmidlet (NaCI-opløsning, 0,9%). En time efter behandling injiceredes intravenøst forbindelse 48/80, frisk opløst i vand, i en dosis på 0,5 mg/kg (0,2 ml/100 g legemsvægt). I kontrolforsøg, hvor 250 opløsningsmiddel-behandlede dyr injiceredes med 20 standard dosen af forbindelse 48/80, overlevede ikke mere end 2,8% af dyrene efter 4 timer. Overlevelse efter 4 timer betragtes derfor som et sikkert kriterium for en beskyttende virkning af lægemidlets administrering.
ED50-værdierne af forbindelserne med formel (I) er anført i 25 den første kolonne i tabel I. Disse ED^Q-værdier er værdierne i mg/ kg legemsvægt, ved hvilken de testede forbindelser .beskytter 50% af de testede dyr mod forbindelse 48/80-induceret letalitet.
Forbindelserne med formel (I), og de farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf er også kraftige serotonin-antagonister.
30 Styrken af de omhandlede forbindelser som serotonin-antago nister fremgår klart af resultaterne, som opnåedes ved de følgende forsøg, hvor den antagonistiske aktivitet af de omhandlede forbindelser på virkningen af serotonin undersøges.
35
DK 163239 B
58
Antagonistisk aktivitet pi virkningerne af serotonin ved den gastriske læsionstest A. Læsioner induceret af forbindelse 48/80: 05 Forbindelse 48/80 (en blanding af oligomere opnået ved konden sation af 4-methoxy-N-methylbenzenethanamin og formaldehyd) er en kraftig frigører af vasoaktive ammer som f.eks. histamin og serotonin fra endogene lagre. Rotter injiceret med forbindelse 48/80 udviser konsistente forandringer af blodstrømning i forskellige vaskulære 10 lejer: cyanosis af ørerne og ekstremiteterne er fremherskende inden for fem minutter efter injektion af forbindelsen; rotterne dør af chok inden for 30 minutter. Choket efterfulgt af død kan undgås, såfremt rotterne forbehandles med en klassisk H1-antagonist.
De stimulerende virkninger på gastrisk sekretion undertrykkes 15 imidlertid ikke, således at rotter, der er behandlet med forbindelse 48/80 og beskyttet mod chok ved hjælp af en H1-antagonist, kan udvise alle tegn pi intensiv gastrisk kirtelaktivitet: grov autopsi viser udspilede maver med abnormalt indhold og ru, klarrøde pletter overalt pi slimhinden, svarende til områder med nedbrudte kirtler.
20 En række kendte serotonin-antagonister, som f.eks. methysergid, cyproheptadin, cinanserin, mianserin, pipamperon, spiperon, pizo-tifen og metergolin, hindrer fuldstændigt cyanosen af ører og ekstremiteter samt læsionerne i det glandulære område af maven og den abnormale gastriske udspiling.
25 B. Metode:
Hanrotter af en indavlet Wistar-stamme, som vejede 220-250 g, suitedes natten over med vand tilgængeligt ad libitum. Testforbindelserne administreredes oralt som en opløsning eller som en sus-30 pension i vandigt medium. En kontrolrotte og en "blank"-rotte modtog testforbindelsen. En time senere administreredes 5-[4-(diphenyl-methyl)-1-piperazinylmethyl]-1-methyl-1H-benzimidazol-2-methanol subkutant til alle rotter i en dosis pi 2,5 mg/kg. To timer efter den orale eller subkutane administrering af testforbindelsen injiceredes 35 forbindelse 48/80 (frisk opløst i vand i en koncentration pi 0,25 mg/ ml) intravenøst til alle rotter (dosis: 1 mg/kg) med undtagelse af
DK 163239 B
59 kontrol rotterne. Fire timer efter den intravenøse injektion af forbindelse 48/80 halshuggedes rotterne, og maverne fjernedes. Efterfølgende inspiceredes maverne for udspiling og indhold (blod, væske, foder) og skylledes grundigt. De makroskopiske læsioner tildeltes 05 værdier fra 0 til +++, hvor 0 svarer til fuldstændigt fravær af synlige læsioner og den højeste værdi svarer til rødlige, ru pletter, som dækker mere end halvdelen af det glandulære område.
Den anden kolonne i tabel I viser for en række forbindelser med formel (I) de doser (i mg/kg legemsvægt), ved hvilke udspi-10 lingen af maven samt læsionerne i det glandulære område af maven er fuldstændigt fraværende hos 50% af testrotterne (EDg^-værdi).
De i tabel I anførte forbindelser skal alene belyse opfindelsen for at eksemplificere de værdifulde farmakologiske egenskaber af alle forbindelserne med formel (i).
15
TABEL I
_;__Kolonne 1--Kol nnne ...2- ?n · Forbindelse 48/80 ; Gastrisk læsi-·
Forbindelse letalitetstest i onstest nr. rotter - ED50 i . m/kg leJems_ mg/kg legemsvægt vægt 2 0.63 1 25 7 0.02 0.31 10 0.04 12 0.31 ' 15 0.04 0.31 16 0.08 30 17 0.02 0.16 18 0.02 0.04 19 0.31 20 0.16 21 0.16 0.31 35 23 0.08
DK 163239 B
60 TABEL I (fortsat) __Kolonne 1_| Kolonne 2_ 05 · "Forbindelse 48/80 Gastrisk læsi- letalitetstest i onstest EDj.
Forbindelse 'nr. fct ED50 1 1 mg/kg legems- mg/kg legemsvægt vægt ‘ 24 0751 10 25 0.31 0.63 26 0.02 27 0.04 28 0.08 0.02 29 0.63 0.63 15 31 0.08 0.63 32 0.63 33 0.16 35 0.31 37 '0.08 0.08 20 43 0.31 - 48 0.08 0.63 49 0.04 0.63 50 0.08 52 1.2S _ 0.63 25 53 0.31 56 0.01 57 0.005 58 0.02 0.04 62 0.16 0.63 30 66 0.31 67 0.63 72 0.08 0.63 73 0.63 74 0.08 35 75 0.08 0.08 76 0.16 77 0.16
DK 163239 B
61 05 TABEL I (fortsat)
Kolonne 1__Kolonne 2_
Forbindelse 48/80 _ Gastrisk læsi- . letalitetstest i onstest ed^q
Forbindelse rotter - ED5Q i 10 nr. /. , 1 m9/-k9 legeras- mg/kg legemsvægt vægt 75 0.16 79 0.02 0.04 81 0.04 ' 0.31 15 82 0.16 84 0.16 0.63 85 0.08 0.04 86 0.31 1.25 87 0.31 0.63 20 90 0.04 0.31 91 0.08 92 0.63 94 0.08 0.08 98 0.16 0.16 25 100 0.31 0.63 101 0.31 “ - 102 0.16 1.25 103 0.08 0.63 104 0.16 30 105 0.16 - • 106 0.63 — 35
DK 163239 B
62 I betragtning af de anti-histaminiske og serotonin-antagonistiske egenskaber er forbindelserne med formel (I) og syreadditionssaltene deraf meget nyttige til behandling af allergiske sygdomme, som f.eks. allergisk rhinitis, allergisk konjunktivitis, kronisk urticaria, allergisk 05 astma og lignende.
I betragtning af de omhandlede forbindelsers nyttige anti-histaminiske og serotonin-antagonistiske aktivitet kan de formuleres i forskellige farmaceutiske former til administreringsformål. Til fremstilling af sådanne farmaceutiske præparater forenes en effektiv TO mængde af en bestemt forbindelse på baseform eller syreadditions-saltform som den aktive bestanddel i intim blanding med en farmaceutisk acceptabel bærer, hvilken bærer kan antage en række forskellige former i afhængighed af den til administrering ønskede præparatform. Disse farmaceutiske præparater er fortrinsvis på enheds-15 dosisform egnede, fortrinsvis til administrering oralt, rektalt eller ved parenteral injektion. Eksempelvis kan til fremstilling af præparaterne på oral dosisform ethvert af de sædvanlige farmaceutiske medier anvendes, som f.eks. vand, glycoler, olier, alkoholer og lignende i tilfælde af orale flydende præparater, såsom suspensioner, 20 sirupper, eliksirer og opløsninger, eller faste bærere, såsom stivelsesarter, sukkerarter, kaolin, smøremidler, bindemidler, disintegreringsmidler og lignende i tilfælde af pulvere, piller, kapsler og tabletter. Pi grund af administreringsletheden repræsenterer tabletter og kapsler den mest fordelagtige orale enhedsdosisform, i hvilket 25 tilfælde der naturligvis anvendes faste farmaceutiske bærere.
Til parenterale præparater vil bæreren sædvanligvis omfatte sterilt vand, i det mindste for en stor dels vedkommende, selv om andre bestanddele, f.eks. for at fremme opløselighed, kan tilsættes. Injicérbare opløsninger kan f.eks. fremstilles, hvor bæreren omfat-30 ter saltopløsning, glucoseopløsning eller en blanding af salt- og glu-coseopløsning. Injicérbare suspensioner kan også fremstilles, i hvilket tilfælde der kan anvendes passende flydende bærere, suspensionsmidler og lignende. Syreadditionssalte af (I) er, på grund af deres forøgede vandopløselighed i forhold til den tilsvarende base-35 form, naturligvis mere egnede ved fremstillingen af vandige præparater.
DK 163239 B
63
Det er især fordelagtigt at formulere de ovennævnte farmaceutiske præparater på enhedsdosisform for at lette administrering og ensartet dosering. Enhedsdosisform som her anvendt refererer til fysisk diskrete enheder, der er egnede som enhedsdoser, idet hver 05 enhed indeholder en forud bestemt mængde aktiv bestanddel, som er beregnet til at fremkalde den ønskede terapeutiske virkning i forbindelse med den krævede farmaceutiske bærer. Eksempler på sådanne enhedsdosisformer er tabletter (herunder tabletter med kærv eller overtrukne tabletter), kapsler, piller, pulverpakker, oblatkapsler, 10 injicérbare opløsninger eller suspensioner, teskefuld portioner, spiseskefuld portioner og lignende, og adskilte multipler deraf.
De følgende formuleringer eksemplificere typiske farmaceutiske præparater i enhedsdosisform, som er egnet til systemisk administrering til dyr og mennesker i overensstemmelse med den foreliggende 15 opfindelse. Disse eksempler belyser opfindelsen nærmere.
"Aktiv bestanddel" (A.l.) som anvendt i disse eksempler angår en forbindelse med formel (I), en mulig stereokemisk isomerform eller farmaceutisk acceptabel syreadditionssalt deraf.
20 Eksempel 62: Orale drops 500 g A.l. opløstes i 0,5 I 2-hydroxypropansyre og 1,5 I poly-ethylenglykol ved 60-80°C. Efter afkøling til 30-40°C tilsattes 35 I polyethylenglykol og blandingen omrørtes godt. Dernæst tilsattes en opløsning af 1750 g natriumsaccharin i 2,5 I renset vand, og un-25 der omrøring tilsattes 2,5 I kakaosmag og polyeethylenglykol op til et volumen på 50 I, hvilket gav en opløsning til oral drop indeholdende 10 mg A.l./ml. Den resulterende opløsning fyldtes i egnede beholdere. 1 2 3 4 5 6
Eksempel 63: Oral opløsning 2 9 g methyl-4-hydroxybenzoat og 1 g propyl-4-hydroxybenzoat 3 opløstes i 4 I kogende, renset vand. I 3 I af denne opløsning opløs 4 tes først 10 g 2,3-dihydroxybutandionsyre og derefter 20 g A.l.
5
Den sidstnævnte opløsning blandedes med den tiloversblevne del 6 af den førstnævnte opløsning, og 12 I 1,2,3-propantriol og 3 I sorbitol 70% opløsning sattes hertil. 40 g natriumsaccharin opløstes i 0,5 I vand og 2 ml hindbær- og 2 ml stikkelsbæressens tilsattes.
DK 163239 B
64
Den sidstnævnte opløsning blandedes med den førstnævnte, vand tilsattes op til et volumen pi 20 I, hvilket gav en oral opløsning indeholdende 20 mg aktiv bestanddel pr. teskefuld (5 ml). Den resulterende opløsning fyldtes i egnede beholdere.
05
Eksempel 64: Kapsler 20 g A.l, 6 g natriumlaurylsulfat, 56 g stivelse, 56 g lactose, 0,8 g colloidt siliciumdioxid og 1,2 g magnesiumstearat omrør-tes voldsomt. Den resulterende blanding fyldtes dernæst i 1000 eg-10 nede hærdede gelatinekapsler, idet hver indeholdt 20 mg aktiv bestanddel .
Eksempel 65: Filmovertrukne tabletter Fremstilling af tabletkerne 15 En blanding af 100 g A.I., 570 g lactose og 200 g stivelse blan dedes godt og blev derefter gjort fugtig med en opløsning af 5 g natriumdodecylsulfat og 10 g polyvinylpyrrolidon i ca. 200 ml vand.
Den vide pulverblanding sigtedes, tørredes og sigtedes igen. Dernæst tilsattes 100 g mikrokrystallinsk cellulose og 15 g hydrogeneret 20 vegetabilsk olie. Det hele blandedes godt og sammenpressedes til tabletter, hvilket gav 10.000 tabletter, som indeholdt 10 mg aktiv bestanddel.
Overtræk
Til en opløsning af 10 g methylcellulose i 75 ml denatureret e-25 thanoi sattes en opløsning af 5 g ethylcellulose i 150 ml dichlorme-than. Dernæst tilsattes 75 ml dichlormethan og 2,5 ml 1,2,3-propan-triol. 10 g polyethylenglykol smeltedes og opløstes i 75 ml dichlormethan. Den sidstnævnte opløsning sattes til den førstnævnte og dernæst tilsattes 2,5 g magnesiumoctadecanoat, 5 g polyvinylpyrrolidon 30 og 30 ml koncentreret farvesuspension ("Opaspray K-1-210911) og det hele homogeniseredes. Tabletkernerne blev overtrukket med den siledes opnåede blanding i et overtrækningsapparat.
Eksempel 66: Injicerbar opløsning 35 1/8 g methyl-4-hydroxybenzoat og 0,2 g propyl-4-hydroxyben- zoat opløstes i ca. 0,5 I kogende vand til injektion. Efter afkøling til ca. 50° tilsattes der under omrøring 4 g mælkesyre, 0,05 g propy-
DK 163239 B
65 lenglykol og 4 g I.A.. Opløsningen afkøledes til stuetemperatur og der tilsattes vand for injektion til 1 liters volumen, hvilket gav en opløsning med 4 mg A.l./ml. Opløsningen steriliseredes ved filtrering (U.S.P XVII side 811) og fyldtes i sterile beholdere.
05
Eksempel 67: Suppositorier 3 g A.l. opløstes i en opløsning af 3 g 2,3-dihydroxybutan-dionsyre i 25 ml polyethylenglykol 400. 12 g overfladeaktivt stof og triglycerider op til 300 g smeltedes sammmen. Den sidstnævnte blan-10 ding blandedes med førstnævnte opløsning. Den således opnåede blanding hældtes i forme ved en temperatur på 37 til 38°C til dannelse af 100 suppositorier, som hver indeholdt 30 mg aktiv bestanddel .
15 Den foreliggende opfindelse tilvejebringer også en fremgangs måde til behandling af allergiske sygdomme i varmblodede dyr, der lider af sådanne allergiske sygdomme, ved at man administrerer en effektiv anti-allergisk mængde af en forbindelse med formel (I) eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf.
20 Egnede doser til daglig administrering til individer varierer fra 0,1 til 100 mg, mere foretrukket fra 1 til 50 mg.
25 1 35

Claims (5)

1. N-heterocyklyl-4-piperidinaminer med den almene formel 5. i l-n’Vn—S® VV VVlTT* I Å3 {I)' R N- hvori
10 A1=A2-A3=A4 betegner en divalent gruppe med formlen -CH»CH-CH=CH- (a), -N=CH-CH=CH- (b), -CH=N-CH=CH- (c), -CH=CH-N=CH- (d), eller
15 -CH=CH-CH=N- (e), hvori ét hydrogenatom i grupperne (a)-(e) kan være erstattet af halogen, lavere al kyl eller lavere alkyloxy, R betegner hydrogen eller lavere al kyl, R* betegner hydrogen, lavere al kyl, Ar1 eller lavere al kyl 20 substitueret med én Ar*, R betegner hydrogen eller lavere al kyl, L er udvalgt fra gruppen bestående af en gruppe med formlen Het-C H. -N > ' 25 s 2s \ / (CH ) 2 n en gruppe med formlen 30 Het‘CsH2s"Y"Alk· (g), °g en gruppe med formlen 35 X DK 163239 B 67 II
5 Het-C$H2s-Z-C-Y-Alk- (h) hvori n er 0 eller et heltal 1 eller 2, 10. er 0 eller 1 Alk er lavere alkandiyl, 3 Y er 0, S, NR eller en direkte binding, X er 0 eller NH, Z er 0, NH eller en direkte binding, og 15 Het er valgt blandt thiazolyl, 4,5-dihydrothiazolyl, oxazolyl, imidazolyl, tetrazolyl, 1,3,4-thiadiazolyl, benz-imidazolyl, benzothiazolyl, benzoxazolyl og indolyl, hvor hver af Het-grupperne eventuelt kan være substitueret med indtil to substituenter valgt blandt lavere al kyl, phenyl -20 lavere alkyl, phenyl, amino, lavere alkylamino, nitro, pyri-midinyl eller pyridinyl, aminoiminomethylamino eller phenyl-amino, idet nævnte phenylgruppe kan være substitueret med to halogenatomer, 3 R betegner hydrogen, lavere al kyl, phenyl-lavere al kyl eller 25 en gruppe med formlen -C(=X)-R®, g hvor R er lavere al kyl, phenyl, phenyl-lavere al kyl, lavere alkyloxy, mono-(lavere al kyl)amino, under den forudsætning: 1. at Het er forskellig fra lH-benzimidazol-2-yl, når AX=A2-30 A3=A4 er en divalent gruppe med formlen (a) eller (b), og L er en gruppe med formlen (g), hvori s er 0, og Y er NR3 hvori Ar1 er udvalgt fra gruppen bestående af phenyl, som eventuelt er substitueret med indtil tre substituenter, hver uafhængigt 35 udvalgt fra gruppen bestående af halogen, hydroxy, nitro, lavere al kyl, lavere alkyloxy eller amino, eller Ar* er thienyl; fu-ranyl; pyridinyl eller thiazolyl, samt farmaceutisk acceptable syreadditionssalte eller stereokemiske isomere former deraf. DK 163239 B 68
2. Q* betegner en gruppe med formlen -W', hvor W' har samme betydning som W, bortset fra at W', når s er 0, også kan betegne en lavere alkyloxy- eller lavere al kyl- 2 30 thiogruppe, og Q er en gruppe med formlen »TY . DK 163239 B 73 til fremstilling af en forbindelse med formlen Het-C H„ -N -4-D (I-a-1); 8 2s May” z, n 05 1 2
2. N-heterocyklyl-4-piperidinamin ifølge krav 1 KENDETEGNET ved, AT Het er valgt fra gruppen bestående af thiazolyl, 4,5-dihydrothiazolylyl, oxazolyl, imidazolyl, tetrazolyl, 1,3,4-thiadiazolyl, benzimidazolyl, benzothiazolyl, benzoxazolyl, og indolyl 5 hvori hver af de nævnte Het-grupper evt. kan være substitueret med op til 2 substituenter udvalgt fra gruppen bestående af lavere alkyl, phenyl-lavere alkyl, phenyl, amino, (aminoimi nomethyl)ami no, (lavere alkyl)amino, phenyl amino, nitro og pyrimidinyl.
3. Q betegner en gruppe med formlen -C Hg -W', ^ betegner en gruppe med formlen HY'-Alk-, hvor Y' har samme betydning som Y, bortset fra at Y er forskellig fra en direkte binding, til fremstilling af en forbindelse med 10 formlen He t-C H„ -Y'-Alk-D (I-a-2), S 2S 15 eller 1 2
3. N-heterocyklyl-4-piperidinamin ifølge krav 2 KENDETEGNET 10 ved, AT L er en gruppe med formlen (g) eller (h).
4. Q betegner en gruppe med formlen -C^Hgg-W', ^ betegner en gruppe med formlen HZ'-C(X)-Y-Alk-, hvor Z1 har samme betydning som Z, bortset fra en direkte bin-20 ding, til fremstilling af en forbindelse med formlen X II Het-C H„ -Z'-C-Y-Alk—D (I-a-3) , s 2s eller 25 1 2
5. Q betegner en gruppe med formlen -C^Hgg-Y'H, °9 Q betegner en gruppe med formlen W-Alk-, til fremstilling af en forbindelse med formlen 1 2 3 4 5 6 2 Het-C H„ -Y'-Alk-D (I-a-2), 3 s 2s eller 4 i 5
6. Q betegner en gruppe med formlen -CsH2s_Z-C(X)-Y'H, 6 og betegner en gruppe med formlen W-Alk, til fremstil ling af en forbindelse med formlen DK 163239 B 74 x It Het-C H„ -C-Y'-Alk-D (I-a-4)f s 2s eller 05 b) cyklodesulfonerer et mellemprodukt med formlen R1
10. S L-t/ Vh-C-NhA„4 Λ3 . v_/'2 ^ (IV) 15 med et passende alkylhalogenid, metaloxid eller metalsalt i et for reaktionen inert opløsningsmiddel eller c) omsætter et mellemprodukt med formlen
20 Het-C H~ -Z'H (V) s d s med en piperidin med formlen X'=C=N-Alk-D (VI) 25 i et passende, for reaktionen inert opløsningsmiddel, til fremstilling af en forbindelse med formlen Het-CsH2s-Z'-C(X')-NH-Alk-D (l-b-1) 30 eller d) omsætter et mellemprodukt med formlen
35 Het-C H„ -N=C=X‘ (VII) s ds hvori X' er O eller S, med en piperidin med formlen HY'-Alk-D fvim DK 163239 B 75 i et passende, for reaktionen inert opløsningsmiddel til fremstilling af en forbindelse med formlen Het-CgH^-NH-CCXO-Y'-Alk-D (| -b-2) 05 eller e) omsætter et mellemprodukt med formlen
10 Het-CsH2s-C(X')-OH (IX) med en piperidin med formlen HY'-Alk-D (VIII) 15 i et passende, for reaktionen inert opløsningsmiddel, om ønsket efter omdannelse af OH-funktionen i (IX) til en passende fraspaltelig gruppe eller, om ønsket, omsætter (IX) med (VIII) sammen med et egnet reagens, som kan danne amider eller estrer, til fremstilling af en 20 forbindelse med formlen Het-CsH2s-C(X')'-Y'-Alk-D (l-c) eller 25 f) omsætter en piperln med formlen H-D (I Il-a) 30 med et reagens med formlen Het-lavere alkandiyl-H (X) i et passende, for reaktionen Inert opløsningsmiddel, til frem-35 stilling af en forbindelse med formlen Het-Alk-D (l-d) DK 163239 B 76 eller g) cykliserer et imidamid-derivat med formlen 7 lower alkyl-0 jj”R 05 , ·,,,« —CH-NH-C-K-D lower alkyl-0 j j R R8 (XI) i et for reaktionen inert opløsningsmiddel og, om ønsket, i nær-10 værelse af en passende syre til fremstilling af en forbindelse med formlen R7 (I-e), « »CLT hvori R7, R8 og R9 uafhængigt af hinanden er eventuelle sub-stituenter pi imidazolringen eller, h) cyklodesulfonerer et thioamid-derivat med formlen 20 NH-R10 R11—•^•"^-ΝΗ-Ε-ΚΙ-Ο (XII), 25 med et passende alkylhalogenid, metaloxid eller metalsalt i et for reaktionen inert opløsningsmiddel til dannelse af en forbindelse med formlen 30 R10 ,1 -Οώτ hvori R10 og R11 uafhængigt af hinanden er eventuelle substi-tuenter pi 1H-benzimidazol-2-yl-ringen eller 35 DK 163239 B 77 i) kondenserer et cyanid med formlen NC-K-D (XIV) med et reagens med formlen R12-C(0)-CH(0H)-R13 (XIII), i et for reaktionen inert opløsningsmiddel og, om ønsket, i nærværelse af en passende base til fremstilling af en forbindelse med formlen 05 13 Jj u-9) 10 hvor? R12 og R13 uafhængigt af hinanden er eventuelle substi- tuenter på oxazol-ringen eller j) kondenserer et thioamid-derivat med formlen H2N-C(S)-K-D (XVI) med et reagens med formlen R14-C(0)-CH(W)~R15 (XV) i en for reaktionen inert opløsningsmiddel og, om ønsket, i nærværelse 15 af en passende base til fremstilling af en forbindelse med formlen R1S\.S. K-D Ouf (I-h) 20 hvori R14 og R1S uafhængigt af hinanden er eventuelle substi-tuenter på thiazolringen eller k) kondeserer en keton med formlen W-CH(R17)-C(0)-K-D (XVIII) med et thioamid-derivat med formlen R16-C(S)-NH2 i et for re- 25 aktionen inert opløsningsmiddel og, om ønsket, i nærværelse af en passende base til fremstilling af en forbindelse, med formlen „16 e 17 30 n1!-Lk-d hvori R16 og R17 uafhængigt af hinanden er eventuelle substi-tuenter på thiazolringen eller l) kondenserer en keton med formlen (XVIII) med et isothiocyanat 35 med formlen R18-N=C=S (XIX) i nærværelse af ammoniak eller et ammoniumsalt i et for rektionen inert opløsningsmiddel og, om ønsket, i nærværelse af en passende base til fremstilling af en forbindelse med formlen DK 163239 B 78 R18-NH S R17 Y n!-Lk-d 05 hvori R17 og R18 uafhængigt af hinanden er evnetuelle substi-tuenter på thiazolringen eller m) kondenserer et isothiocyanat med formlen S=C=N-Alk-D (Vl-a) med et reagens med formlen W-CH(R19)-CH(R20)-NH2 i et for 10 reaktionen inert opløsningsmiddel og, om ønsket, i nærværelse af en passende base til fremstilling af en forbindelse med formlen R19 _NH-Alk-D Y (I-k),
15 R20^-N hvori R19 og R20 uafhængigt af hinanden er eventuelle substitu-enter på 4,5-dihydro-thiazoI-ringen eller n) reducerer en forbindelse med formlen Het-CgHgg-Y-Alk'-CCCO-D 20 (XXI) med et passende reducerende middel i et for reaktionen inert opløsningsmiddel til fremstilling af en forbindelse med formlen Het-C^Hgg-Y-Alk'-CHg-D (1-1), hvori Alk1 har den ovenfor definerede betydning for Alk med undtagelse af, at den mangler en methylenfunktion 25 hvori D betegner en gruppe med formlen -Offr;'!·
30 R -^aV og K betegner en divalent gruppe med formlen 35 ay' (CH.) 2 n 79 DK 163239 B "CsH2s"Y”Alk" <5>; eller X
4. N-heterocyklyl-4-piperidinamin ifølge krav 1 KENDETEGNET ved, AT L er en gruppe med formlen (g) eller (h), hvori Het er thiazolyl eller imidazolyl.
5. Anti-allergisk præparat KENDETEGNET ved, AT det inde- 15 holder egnede farmaceutiske bærere og som aktiv ingrediens en effektiv anti-allergisk mængde af en N-heterocyklyl-4-piperidinamin med formlen I ifølge krav 1 R „i ! f
20 L-N Vn—^N VA^A2 \_/ «Γι' n a3 {I>' R S—LiV4__ hvori A1=A2-A3=A4 betegner en divalent gruppe med formlen -CH=CH-CH=CH- (a),
25 -N=CH-CH=CH- (b), -CH=N-CH=CH- (c), -CH=CH-N=CH- (d), eller -CH=CH-CH=N- (e), hvori ét hydrogenatom i grupperne (a)-(e) kan være erstattet af 30 halogen, lavere al kyl eller lavere alkyloxy, R betegner hydrogen eller lavere al kyl, R* betegner hydrogen, lavere al kyl, Ar* eller lavere al kyl substitueret med én Ar*, R betegner hydrogen eller lavere al kyl, 35. er udvalgt fra gruppen bestående af en gruppe med formlen Het-C Η -Ii \ s 2s v / (f), (CH ) 2 n DK 163239 B 69 en gruppe med formlen 5 Het-C H^-Y-Alk- (g), og en gruppe med formlen 10 x J Het-C H -Z-C-Y-Alk- (h) s 2s 15 hvori n er 0 eller et heltal 1 eller 2, s er 0 eller 1 Alk er lavere alkandiyl, 3 Y er 0, S, NR eller en direkte binding, X er 0 eller NH, 20. er 0, NH eller en direkte binding, og Het er valgt blandt thiazolyl, 4,5-dihydrothiazolyl, oxazolyl, imidazolyl, tetrazolyl, 1,3,4-thiadiazolyl, benzimidazolyl, benzothiazolyl, benzoxazolyl og indolyl, hvor hver af Het-grupperne eventuelt kan være substitueret med 25 indtil to substituenter valgt blandt lavere alkyl, phenyl-lavere al kyl, phenyl, amino, lavere al kyl ami no, nitro, pyrimidinyl eller pyridinyl, aminoiminomethylamino eller phenyl amino, idet nævnte phenyl gruppe kan være substitueret med to halogenatomer,
30 R^ betegner hydrogen, lavere al kyl, phenyl-lavere al kyl eller g en gruppe med formlen -C(=X)-R , hvor R® er lavere al kyl, phenyl, phenyl-lavere al kyl, lavere alkyloxy, mono-(lavere alkyl)amino, under den forudsætning: 35 1) at Het er forskellig fra lH-benzimidazol-2-yl, når AX=A2- A3=A4 er en divalent gruppe med formlen (a) eller (b), og L er en gruppe med formlen (g), hvori s er 0, og Y er NR3 DK 163239 B 70 hvori Ar* er udvalgt fra gruppen bestående af phenyl, som eventuelt er substitueret med indtil tre substituenter, hver uafhængigt udvalgt fra gruppen bestående af halogen, hydroxy, nitro, lavere alkyl, lavere alkyloxy eller amino, eller Ar* er thienyl; fu-5 ranyl; pyridinyl eller thiazolyl, samt farmaceutisk acceptable syreadditionssalte eller stereokemiske isomere former deraf.
6. Anti-allergisk præparat ifølge krav 5 KENDETEGNET ved, AT Het er udvalgt fra gruppen bestående af thiazolyl, 4,5-dihydrothiazolylyl, oxazolyl, imidazolyl, tetrazolyl, 1,3,4-10 thiadiazolyl, benzimidazolyl, benzothiazolyl, benzoxazolyl, og indolyl hvori hver af de nævnte Het-grupper evt. kan være substitueret med op til 2 substituenter udvalgt fra gruppen bestående af lavere alkyl, phenyl-lavere alkyl, phenyl, amino, (aminoiminomethyl)amino, (lavere alkyl)amino, phenylamino, nitro og pyrimidinyl.
7. Anti-allergisk præparat ifølge krav 6 KENDETEGNET ved, AT L er en gruppe med formlen (g) eller (h).
8. Anti-allergisk præparat ifølge krav 5 KENDETEGNET ved, AT L er en gruppe med formel (g) eller (h), hvori Het er thiazolyl eller imidazolyl.
9. Fremgangsmåde til fremstilling af N-heterocyklyl-4-piperidin- amin med den almene formel I ifølge krav 1 R r1 L-F^Vh-/HVA^A? oc \_( ijl! l| A3
25 R2N—La4/ hvori A1*A2-A3=A4 betegner en divalent gruppe med formlen 30 -CH=CH-CH=CH- (a), -N=CH-CH=CH- (b), -CH»N-CH=CH- (c), -CH=CH-N=CH- (d), eller -CH=CH-CH=N- (e), 35 hvori ét hydrogenatom i grupperne (a)-(e) kan være erstattet af halogen, lavere al kyl eller lavere alkyloxy, R betegner hydrogen eller lavere al kyl, R* betegner hydrogen, lavere al kyl, Ar* eller lavere al kyl DK 163239 B 71 substitueret med én Ar*, 2 R betegner hydrogen eller lavere al kyl, L er udvalgt fra gruppen bestående af en gruppe med formlen 5 /“V Hec-C^-H J (£), en gruppe med formlen 10 Het-C EL -Y-Alk- S 2s (g)/ og 15 en gruppe med formlen x 11 Het"CsH2s'Z“C"Y‘Alk· tø), 20 hvori n er 0 eller et heltal 1 eller 2, s er 0 eller 1 Alk er lavere alkandiyl, 25. er 0, S, NR3 eller en direkte binding, X er 0 eller NH, Z er 0, NH eller en direkte binding, og Het er valgt blandt thiazolyl, 4,5-dihydrothiazolyl, oxazolyl, imidazolyl, tetrazolyl, 1,3,4-thiadiazolyl, 30 benzimidazolyl, benzothiazolyl, benzoxazolyl og indolyl, hvor hver af Het-grupperne eventuelt kan være substitueret med indtil to substituenter valgt blandt lavere al kyl, phenyl -lavere al kyl, phenyl, amino, lavere al kyl amino, nitro, pyrimidinyl eller pyridinyl, aminoiminomethylamino eller 35 phenyl amino, idet nævnte phenylgruppe kan være substitueret med to halogenatomer, 3 R betegner hydrogen, lavere alkyl, phenyl-lavere alkyl eller en gruppe med formlen -C(=X)-R®, DK 163239 B 72 hvor R® er lavere al kyl, phenyl, phenyl-1avere al kyl, lavere alkyloxy, mono-(lavere al kyl)amino, under den forudsætning: 1. at Het er forskellig fra lH-benzimidazol-2-yl, når A^A2-
5 A3=A4 er en divalent gruppe med formlen (a) eller (b), og L er en gruppe med formlen (g), hvori s er 0, og Y er NR3 hvori Ar* er udvalgt fra gruppen bestående af phenyl, som eventuelt er substitueret med indtil tre substituenter, hver uafhængigt 10 udvalgt fra gruppen bestående af halogen, hydroxy, nitro, lavere alkyl, lavere alkyloxy eller amino, eller Ar* er thienyl; fu-ranyl; pyridinyl eller thiazolyl, samt farmaceutisk acceptable syreadditionssalte eller stereokemiske isomere former deraf, KENDETEGNET ved, AT man 2 15 a) alkylerer en piperidin med formlen Q -D(III) med et mellemprodukt med formlen Het-Q1 (II) 20. et for reaktionen inert opløsningsmiddel, hvori 1) Q betegner hydrogen og Q , kombineret med Het, danner en gruppe med formlen L-W (Il-a), hvor W betegner en passende reaktiv, fraspaltelig gruppe, som f.eks. halogen, f.eks. chlor, brom eller iod, eller en sulfonyloxy-25 gruppe, f.eks. methyl sulfonyloxy elle 4-methylphenyl sul- fonyloxy, eller
05 M -C£H2s-Z-C-Y-Alk- (k); og om ønsket omdanner forbindelserne med formel (I) til terapeutisk aktiv non-toksisk syreadditionssaltform ved behandling med en passende syre eller omvendt omdanner syreadditions-10 saltet til den fri baseform med alkali og/eller fremstiller stereo kemiske isomere former deraf. 15 20 25 1 35
DK478484A 1983-10-06 1984-10-05 N-(bicykliske heterocyklyl)-4-piperidinaminer, en fremgangsmaade til fremstilling deraf samt antiallergiske praeparater indeholdende dem DK163239C (da)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US53959783A 1983-10-06 1983-10-06
US53959783 1983-10-06
US62534384 1984-06-27
US06/625,343 US4634704A (en) 1983-10-06 1984-06-27 Anti-allergic five membered heterocyclic ring containing N-(bicyclic heterocycyl)-4-piperidinamines

Publications (4)

Publication Number Publication Date
DK478484D0 DK478484D0 (da) 1984-10-05
DK478484A DK478484A (da) 1985-04-07
DK163239B true DK163239B (da) 1992-02-10
DK163239C DK163239C (da) 1992-06-29

Family

ID=27066147

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK478484A DK163239C (da) 1983-10-06 1984-10-05 N-(bicykliske heterocyklyl)-4-piperidinaminer, en fremgangsmaade til fremstilling deraf samt antiallergiske praeparater indeholdende dem

Country Status (19)

Country Link
US (1) US4634704A (da)
EP (1) EP0145037B1 (da)
JP (1) JPH0798818B2 (da)
KR (1) KR870001509B1 (da)
AU (1) AU565884B2 (da)
BG (1) BG43007A3 (da)
CA (1) CA1247614A (da)
DE (1) DE3476204D1 (da)
DK (1) DK163239C (da)
ES (1) ES536590A0 (da)
FI (1) FI81797C (da)
HU (1) HU207514B (da)
IL (1) IL73118A (da)
NO (1) NO160441C (da)
NZ (1) NZ209642A (da)
PH (1) PH21310A (da)
PT (1) PT79307B (da)
RO (1) RO90457A (da)
ZW (1) ZW16484A1 (da)

Families Citing this family (51)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3484096D1 (de) * 1983-11-30 1991-03-14 Janssen Pharmaceutica Nv Bizyklisches heterozyklyl aufveisende n-(bizyklisches heterozyklyl-4-piperidinamine.
PH23995A (en) * 1984-01-09 1990-02-09 Janssen Pharmaceutica Nv 4((bicycle heterocyclyl)-methyl and hetero)piperidines
US4588722A (en) * 1984-01-09 1986-05-13 Janssen Pharmaceutica N.V. N-(4-piperidinyl) bicyclic condensed 2-imidazolamine derivatives
CA1260474A (en) * 1984-12-03 1989-09-26 Raymond A. Stokbroekx Benzoxazol- and benzothiazolamine derivatives
GB8515934D0 (en) * 1985-06-24 1985-07-24 Janssen Pharmaceutica Nv (4-piperidinomethyl and-hetero)purines
US5258380A (en) * 1985-06-24 1993-11-02 Janssen Pharmaceutica N.V. (4-piperidinylmethyl and -hetero)purines
DE3781173T2 (de) * 1986-02-03 1992-12-17 Janssen Pharmaceutica Nv N-heterozyklische-4-piperidinamine enthaltende anti-histaminische zusammensetzungen.
JPH0784462B2 (ja) * 1986-07-25 1995-09-13 日清製粉株式会社 ベンゾイミダゾ−ル誘導体
US4943580A (en) * 1987-03-09 1990-07-24 Janssen Pharmaceutica N.V. Anti-histaminic benzimidazole, imidazopyridine and purine derivatives
NZ223654A (en) * 1987-03-09 1990-03-27 Janssen Pharmaceutica Nv 1-alkyl-substituted-benzimidazole-4-piperidinamines and pharmaceutical compositions
US5039677A (en) * 1987-06-01 1991-08-13 Janssen Pharmaceutica N.V. 6-(1H-azol-1-ylmethyl)-1-(pyrimidinyloxy)-1H benzotriazoles
US5006527A (en) * 1987-06-19 1991-04-09 Janssen Pharmaceutica N.V. Pharmacologically active N-(4-piperidinyl) bicyclic condensed 2-imidazolamine derivatives
US4897401A (en) * 1987-06-19 1990-01-30 Janssen Pharmaceutical N.V. N-(4-piperidinyl) bicyclic condensed 2-imidazolamine derivatives useful in treating allergic diseases
US4880811A (en) * 1987-06-24 1989-11-14 Memorial Hospital For Cancer And Allied Diseases Use of C-5 mono-substituted barbiturates to treat disorders of uric acid metabolism
US5151424A (en) * 1987-07-01 1992-09-29 Janssen Pharmaceutica N.V. Pharmacologically active (Bicyclic heterocyclyl)methyl and -hetero) substituted hexahydro-1H-azepines and pyrrolidines
NZ225152A (en) * 1987-07-17 1990-04-26 Janssen Pharmaceutica Nv Heterocyclically substituted piperidinyl benzamides as pharmaceuticals
US5130312A (en) * 1987-07-17 1992-07-14 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted N-(3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamides
FR2618435B1 (fr) * 1987-07-23 1989-10-27 Synthelabo Derives de benzimidazole, leur preparation et leur application en therapeutique
US4975439A (en) * 1987-09-25 1990-12-04 Janssen Pharmaceutical N.V. Novel substituted N-(1-alkyl-3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamides
CA1317940C (en) * 1987-09-25 1993-05-18 Georges H. P. Van Daele Substituted n-(1-alkyl-3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamides
US5041454A (en) * 1987-09-25 1991-08-20 Janssen Pharmaceutica N.V. Novel substituted N-(1-alkyl-3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamides
GB8900380D0 (en) * 1989-01-09 1989-03-08 Janssen Pharmaceutica Nv 2-aminopyrimidinone derivatives
PH30434A (en) * 1989-04-07 1997-05-09 Janssen Pharmaceutica Nv Hydroxyalkylfuranyl derivatives
KR100190299B1 (ko) * 1990-07-19 1999-06-01 디르크 반테 신규한 옥사졸릴 유도체
NZ238863A (en) * 1990-07-19 1993-03-26 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted thiazolyl and pyridinyl derivatives
US5217980A (en) * 1990-07-19 1993-06-08 Janssen Pharmaceutica N.V. Oxazolyl and piperidinyl substituted benimidazolyl compounds
FR2674855B1 (fr) * 1991-04-03 1994-01-14 Synthelabo Derives de piperidine, leur preparation et leur application en therapeutique.
ES2038532B1 (es) * 1991-05-10 1994-02-16 Espanola Prod Quimicos Procedimiento de preparacion de nuevos derivados de 2-piperacinilbecimidazol.
US5471769A (en) * 1993-05-19 1995-12-05 K-Swiss Inc. Shoe lacing system with hook and eye portions
US6211199B1 (en) 1995-11-17 2001-04-03 Aventis Pharmaceuticals Inc. Substituted 4-(1H-benzimidazol-2-yl-amino)piperidines useful for the treatment of allergic diseases
US6194406B1 (en) 1995-12-20 2001-02-27 Aventis Pharmaceuticals Inc. Substituted 4-(1H-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepanes useful for the treatment of allergic disease
US6423704B2 (en) 1995-12-20 2002-07-23 Aventis Pharmaceuticals Inc. Substituted 4-(1H-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepanes useful for the treatment of allergic diseases
US5932571A (en) * 1996-02-21 1999-08-03 Hoechst Marion Roussel, Inc. Substituted N-methyl-N-(4-(4-(1H-benzimidazol-2-yl) {1,4}diazepan-1-yl)-2-(aryl) butyl) benzamides useful for the treatment of allergic diseases
US5922737A (en) * 1996-02-21 1999-07-13 Hoechst Marion Roussel, Inc. Substituted N-methyl-N-(4-(4-(1H-Benzimidazol-2-YL-amino) piperidin-1-YL)-2-(arlyl) butyl) benzamides useful for the treatment of allergic diseases
US5998439A (en) * 1996-02-21 1999-12-07 Hoescht Marion Roussel, Inc. Substituted N-methyl-N-(4-(piperidin-1-yl)-2-(aryl)butyl)benzamides useful for the treatment of allergic diseases
US5817823A (en) * 1997-04-17 1998-10-06 Sepracor Inc. Method for synthesizing 2-substituted imidazoles
EA005027B1 (ru) 1999-06-28 2004-10-28 Янссен Фармацевтика Н.В. Ингибиторы репликации респираторно-синцитиального вируса
CA2376781A1 (en) 1999-06-28 2001-01-04 Janssen Pharmaceutica N.V. Benzimidazoles and imidazopyridines as respiratory syncytial virus replication inhibitors
CZ20014573A3 (cs) * 1999-06-28 2002-05-15 Janssen Pharmaceutica N. V. Inhibitory replikace respiračně syncyciálního viru
AR033517A1 (es) 2000-04-08 2003-12-26 Astrazeneca Ab Derivados de piperidina, proceso para su preparacion y uso de estos derivados en la fabricacion de medicamentos
US7307090B2 (en) 2001-07-02 2007-12-11 Astrazeneca Ab Piperidine derivatives useful as modulators of chemokine receptor activity
GB0120461D0 (en) 2001-08-22 2001-10-17 Astrazeneca Ab Novel compounds
GB0122503D0 (en) 2001-09-18 2001-11-07 Astrazeneca Ab Chemical compounds
SE0200844D0 (sv) 2002-03-19 2002-03-19 Astrazeneca Ab Chemical compounds
SE0200843D0 (sv) 2002-03-19 2002-03-19 Astrazeneca Ab Chemical compounds
SE0300957D0 (sv) 2003-04-01 2003-04-01 Astrazeneca Ab Chemical compounds
DK1723136T3 (da) 2003-12-18 2011-06-27 Tibotec Pharm Ltd Piperidinamino-benzimidazol-derivat som inhibitorer af replikation af respiratorisk syncytial virus
AR046770A1 (es) 2003-12-18 2005-12-21 Tibotec Pharm Ltd Derivados bencimidazol 5- o 6-substituidos como inhibidores de la replicacion del virus sincitial respiratorio
JP4166160B2 (ja) * 2004-01-19 2008-10-15 トヨタ自動車株式会社 内燃機関を始動するための回転電機の制御装置
JP4249149B2 (ja) * 2005-03-25 2009-04-02 富士通株式会社 プリアンプ回路の機能検証方法および，これを用いる磁気記録再生装置
EP2402316A1 (en) 2005-07-21 2012-01-04 AstraZeneca AB (Publ) Piperidine derivatives

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1140119A (en) * 1978-04-03 1983-01-25 Joseph Torremans N-heterocyclyl-4-piperidinamines
US4219559A (en) * 1979-01-10 1980-08-26 Janssen Pharmaceutica N.V. N-Heterocyclyl-4-piperidinamines
US4556660A (en) * 1982-07-12 1985-12-03 Janssen Pharmaceutica N.V. N-(Bicyclic heterocyclyl)-4-piperidinamines
DE3484096D1 (de) * 1983-11-30 1991-03-14 Janssen Pharmaceutica Nv Bizyklisches heterozyklyl aufveisende n-(bizyklisches heterozyklyl-4-piperidinamine.

Also Published As

Publication number Publication date
EP0145037B1 (en) 1989-01-18
US4634704A (en) 1987-01-06
KR870001509B1 (ko) 1987-08-20
ES8602763A1 (es) 1985-11-16
IL73118A (en) 1988-03-31
AU3387284A (en) 1985-04-18
EP0145037A3 (en) 1985-07-10
FI81797C (fi) 1990-12-10
FI843934A0 (fi) 1984-10-05
ES536590A0 (es) 1985-11-16
PH21310A (en) 1987-09-28
NO160441C (no) 1989-04-19
CA1247614A (en) 1988-12-28
FI81797B (fi) 1990-08-31
DE3476204D1 (de) 1989-02-23
ZW16484A1 (en) 1986-04-30
PT79307B (en) 1986-11-13
NO160441B (no) 1989-01-09
HU207514B (en) 1993-04-28
HUT38629A (en) 1986-06-30
FI843934L (fi) 1985-04-07
NZ209642A (en) 1987-04-30
DK163239C (da) 1992-06-29
KR850002981A (ko) 1985-05-28
JPH0798818B2 (ja) 1995-10-25
JPS6110577A (ja) 1986-01-18
DK478484D0 (da) 1984-10-05
RO90457A (ro) 1986-12-10
BG43007A3 (en) 1988-03-15
EP0145037A2 (en) 1985-06-19
NO844009L (no) 1985-04-09
PT79307A (en) 1984-11-01
AU565884B2 (en) 1987-10-01
DK478484A (da) 1985-04-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK163239B (da) N-(bicykliske heterocyklyl)-4-piperidinaminer, en fremgangsmaade til fremstilling deraf samt antiallergiske praeparater indeholdende dem
EP0099139B1 (en) Novel n-(bicyclic heterocyclyl)-4-piperidinamines
KR870001046B1 (ko) N-(4-피페리딘일) 비사이클 축합 2-이미다졸아민 유도체의 제조방법
US4695575A (en) 4-[(bicycle heterocyclyl)-methyl and -hetero]-piperidines
DE3486121T2 (de) 4-((bicyclische heterocyclyl)methyl und -hetero)-piperidine.
CA1257258A (en) Bicyclic heterocyclyl containing n-(bicyclic heterocyclyl)-4-piperidinamines
KR100206723B1 (ko) 신규 치환된 티아졸릴 및 치환된 피리디닐 유도체
US4835161A (en) Anti-histaminic compositions containing n-heterocyclyl-4-piperidinamines
JPH0759578B2 (ja) ベンズオキサゾール‐及びベンゾチアゾールアミン誘導体
KR0145706B1 (ko) 항정신병성 3-피페라지닐벤즈아졸 유도체
PH26181A (en) Antidepressive substituted N-[{4-piperidinyl)alkyl] bicyclic condensed oxazol and thiazolamines
US4695569A (en) Bicyclic heterocyclyl containing N-(bicyclic heterocyclyl)-4-piperidinamines
US4839374A (en) 4-((Bicyclic heterocyclyl)-methyl and -hetero)-piperidines
US5151424A (en) Pharmacologically active (Bicyclic heterocyclyl)methyl and -hetero) substituted hexahydro-1H-azepines and pyrrolidines
US4861785A (en) Benzoxazol-and benzothiazolamine derivatives, useful as anti-anoxic agents
US5126339A (en) Anti-allergic bicyclic heterocyclyl-containing N-(bicyclic heterocyclyl)-4-piperidinamines
US4760074A (en) Novel-N-(bicyclic heterocyclyl)-4-piperidinamines
US4820822A (en) Novel N-(bicyclic heterocyclyl)-4-piperidinamines
KR870001647B1 (ko) 5원 헤테로사이클 고리를 갖는 n-(비사이클 헤테로 사이클 )-4-피페리딘아민의 제조방법
US5025014A (en) Bicyclic heterocyclyl containing N-(bicyclic heterocyclyl)-4-piperidinamines as pharmaceuticals
USRE33833E (en) Novel N-(bicyclic heterocyclyl)-4-piperidinamines
US4888426A (en) 1-(5-methyl-furan-2-ylmethyl)-N-(4-piperidinyl)imidazo [4,5-6]pyridine-2-amine
IE57722B1 (en) N-(bicyclic heterocyclyl)-4-piperidinamines
KR880000785B1 (ko) N-(비사이클 헤테로사이클릴)-4-피페리딘아민의 제조방법
PL146228B1 (en) Method of obtaining novel n-/bicyclic heterocyclilo/-4-piperidinamines containing five-member heterocyclic rings

Legal Events

Date Code Title Description
PBP Patent lapsed