HU207514B - Process for producing 4-piperidiyl-amine derivatives containing 5-membered heterocyclic group on the amine-nitrogen and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents

Process for producing 4-piperidiyl-amine derivatives containing 5-membered heterocyclic group on the amine-nitrogen and pharmaceutical compositions containing them Download PDF

Info

Publication number
HU207514B
HU207514B HU843771A HU377184A HU207514B HU 207514 B HU207514 B HU 207514B HU 843771 A HU843771 A HU 843771A HU 377184 A HU377184 A HU 377184A HU 207514 B HU207514 B HU 207514B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
defined above
alkyl
compound
compounds
Prior art date
Application number
HU843771A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT38629A (en
Inventor
Jozef Francis Hens
Frans Eduard Janssens
Joseph Leo Ghislanus Torremans
Offenwert Theophilus There Van
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica Nv filed Critical Janssen Pharmaceutica Nv
Publication of HUT38629A publication Critical patent/HUT38629A/hu
Publication of HU207514B publication Critical patent/HU207514B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C335/00—Thioureas, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C335/04—Derivatives of thiourea
    • C07C335/06—Derivatives of thiourea having nitrogen atoms of thiourea groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C335/10—Derivatives of thiourea having nitrogen atoms of thiourea groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/89—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/10—Radicals substituted by halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/12—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/30—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű, amin-nitrogénatomon öttagú gyűrűt tartalmazó heterociklusos csoporttal helyettesített 4-piperidil-amin-származékok [rövidebben: N-(öttagú gyűrűt tartalmazó heterobicikliI)-4-piperoÍdil-amin-származékok], valamint e vegyületek gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóinak, valamint ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítményeknek az előállítására.
A 4219559 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás (ennek megfelel a 182965 számú magyar szabadalmi leírás) számos (la) általános képletű N-heterociklil-4-piperidiI-amin-származékot ír le. E vegyületek antihisztamin szerekként alkalmazhatók. E vegyületek között szerepelnek Z helyében 1-pirrolidinil-, T helyében lH-benzimidazol-2-il-csoportot tartalmazó vegyületek is. E vegyületeket az oltalmi körből kizártuk.
Azt tapasztaltuk, hogy lényegében e vegyületek piperidin-l-es helyzetében kapcsolódó helyettesítőjének megváltoztatásával olyan vegyületekhez jutunk, amelyek nemcsak jelentős hisztamin-antagonista, hanem jelentős szerotonin-antagonista hatást is mutatnak.
Ennek alapján a találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű új N-heterociklil-4-piperidil-amin-származékok, valamint azok lehetséges sztereoizomer formáinak, azok keverékeinek, és mindezen vegyületek savaddíciós sóinak előállítására. Az (I) általános képletben -A’=A2-A3=A4-jelentése (a) képletű -CH=CHCH=CH- csoport, (b) képletű -N=CH-CH=CH- csoport, (c) képletű -CH=N-CH=CH- csoport, (d) képletű -CH=CH-N=CH- csoport vagy (e) képletű -CH=CH-CH=N- csoport, ahol az (a) képletű csoportban egy vagy két hidrogénatomot egymástól függetlenül egy vagy két halogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, 14 szénatomos alkoxicsoport vagy trifluor-metil-csoport helyettesíthet;
R jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;
R1 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, fenilcsoport vagy Ar1 csoporttal helyettesített 1-4 szénatomos alkilcsoport - ahol
Ar1 jelentése piridil-, tienil-, furil-, tiazolil- vagy adott esetben halogénatommal, trifluor-metilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxiesoporttal, 14 szénatomos alkil-, amino- vagy nitrocsoporttal egyszeresen vagy kétszeresen helyettesített fenilcsoport-,
R2 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport,
L jelentése (f), (g) vagy (h) általános képletű csoport, ahol n értéke 0, 1 vagy 2; s értéke 0, 1, 2, 3 vagy 4;
-Alk-jelentése 1-6 szénatomos alkiléncsoport,
Y jelentése oxigén-, kénatom vagy -NR3- általános képletű csoport, vagy vegyértékkötés;
X jelentése =NH képletű csoport vagy oxigénatom,
Z jelentése -NH- képletű csoport, 1-4 szénatomos alkiléncsoport vagy vegyértékkötés; és
Hét jelentése 4,5-dihidrotiazol-2-il-, benztiazol-2il- vagy adott esetben egyszeresen vagy kétszeresen amino-, fenil-amino-, 1-4 szénatomos álkil-amino-, fenil-, 1-4 szénatomos alkil-, piridil-, nitro- vagy guanidinocsoporttal helyettesített tiazolilcsoport, vagy adott esetben egyszeresen vagy kétszeresen 1-6 szénatomos alkil-, pirimidinil-, nitro- vagy halogén-fenil-csoporttal helyettesített imidazol-2-vagy 5-il-csoport, vagy adott esetben 1-es helyzetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített 2- vagy 3-indolilcsoport, vagy adott esetben 1-es helyzetben fenil-(l—4 szénatomos)-alkilcsoporttal (amely adott esetben a fenilgyűrűn 1- vagy 2-szeresen halogénatommal helyettesítve lehet) helyettesített benzimidazol-2-il-csoport vagy benzoxazol-2-il-csoport, vagy
1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített oxazol-2-il-csoport vagy 1-es helyzetben 1-4 szénatomos alkil- vagy fenilcsoporttal helyettesített tetrazolilcsoport vagy
1-4 szénatomos alkil- vagy aminocsoporttal helyettesített tiadiazolilcsoport,
R3 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, fenil (1-4 szénatomos)-alkilcsoport, (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-,
1-4 szénatomos alkanoil-, (1-4 szénatomos alkil)-amino-karbonil-, (1-4 szénatomos alkil-amino)-tiokarbonil-csoport azzal a megkötéssel, hogy ha
-A1 = A2-A3 = A4-jelentése (a) vagy (b) képletű kétértékű csoport, és L jelentése olyan (g) általános képletű csoport, amelyben s értéke 0 és Y jelentése -NR3- csoport, akkor Hét jelentése lH-benzimidazol-2-il-csoporttól eltérő.
A leírásban a „halogénatom” fluor-, klór-, brómvagy jódatomot jelent. A „rövid szén láncú alkilcsoport” egyenes vagy elágazó szénláncú, telített 1-4 szénatomos szénhidrogéncsoportot jelent, amilyenek például a metil-, etil-, 1 -metil-etil-, 1,1 -dimetil-etil-, propil-, 2-metil-propil- vagy butilcsoport.
Azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben „Hét” hidroxil-, merkapto- vagy aminocsoporttal helyettesített heterociklusos csoportot jelent, ketoenol-tautomerek vagy ezek vinilogjai lehetnek, tehát e vegyületek keto- vagy enol-alakban lehetnek jelen.
Előnyösek azok a találmány szerinti vegyületek, ahol „Hét” jelentése tiazolil-, oxazolil-, imidazolil-, tetrazolil-, benzimidazolil-, benzoxazolil- vagy indolilcsoport. ·
Különösen előnyösek azok a találmány szerinti vegyületek, amelyek (I) képletében L jelentése (g) vagy
HU 207 514 Β (h) általános képletű csoport, amelyekben „Hét” jelentése a fentebb meghatározott előnyös jelentésekkel azonos.
Kiemelkedően előnyösek azok a találmány szerinti vegyületek, amelyek képletében L jelentése (g) vagy (h) általános képletű csoport, amelyekben „Hét” tiazolil- vagy imidazolilcsoportot jelent.
A szerkezetábrázolások egyszerűsítése céljából az (I) általános képletű vegyületek molekulájának L csoportjához kapcsolódó részét a következőkben (D) általános képletű csoportnak nevezzük.
A találmány szerinti vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy
a) valamely (I) általános képletű vegyület előállítására
- a képletben -A'=A2-A3=A4-, R, R2, R* és L jelentése a fentiekben megadott, R2 jelentése hidrogénatom - valamely (XXXVIII) általános képletű vegyületet - a képletben R1 és -A*=A2-A3=A4jelentése a fentiekben megadott - valamely LW általános képletű vegyülettel reagáltatunk - a képletben L jelentése a fentiekben megadott és W jelentése leszakadó csoport - vagy
b) valamely (I-a-2) és (I-a-1) általános képletű vegyület előállítására - a képletben Hét jelentése a fentiekben megadott, D jelentése (D) általános képletű csoport, Y, Alk, s, n, R, R1, R2 és -A’=A2A3=A4-jelentése a fentiekben megadott valamely (XL) általános képletű vegyületet - ahol a képletben L’ jelentése -NHR3, OH vagy (I-a-1) általános képletű csoport - ahol R3 és n jelentése a fentiekben megadott - valamely Het-C2H2s-W általános képletű vegyülettel reagáltatunk - a képletekben W jelentése halogénatom vagy SH, Hét és s jelentése a fentiekben megadott, vagy
c) valamely (I-a-3) általános képletű vegyület előállítására - a képletben D, Alk, Y, X, Hét és s jelentése a fentiekben megadott, Z’ jelentése Z jelentésével megegyező, azzal az eltéréssel, hogy vegyértékkötés - valamely (XLI) általános képletű vegyületet
- ahol a képletben Alk jelentése a fentiekben megadottal azonos - valamely Het-Z’-C-W’
II
X általános képletű vegyülettel reagáltatunk - a képletben W’ jelentése leszakadó csoport, Hét, Z’, X jelentése a fentiekben megadott, vagy
d) az (I-e) általános képletű vegyületek előállítására ahol R7, R8 és R9 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, egy vagy két 1-6 szénatomos alkil-, pirimidinil-, nitro- vagy halogén-fenil-csoport, D jelentése (D) képletű csoport, K jelentése (i), (j) vagy (k) képletű csoport, ahol X, Y, Z, Alk, s és n jelentése a fentiekben megadott - egy (XI) általános képletű imid-amid-származékot - a képletben D, K, R7, R8 és R9 jelentése a fenti - közömbös oldószerben, kívánt esetben valamilyen alkalmas sav jelenlétében ciklizálunk, vagy
e) az (I-f) általános képletű vegyületek előállítására ahol R10 jelentése hidrogénatom, fenil-(l—4 szénatomos)-alkil-csoport, ahol a fenilcsoport egy vagy két halogénatomot hordozhat - egy (XII) általános képletű tiamid-származékot- a képletben D, K, R10 és R11 jelentése a fenti - megfelelő alkil-halogenid, fémoxid, vagy fémsók segítségével, közömbös oldószerben ciklodeszulfurizálunk; vagy
f) az (I-g) általános képletű vegyületek előállítására ahol R12 és R13 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, K és D jelentése a fentiekben megadott - egy (XIV) általános képletű nitrilt K és D jelentése a fenti - egy (XIII) általános képletű vegyülettel - ahol R12 és R13 jelentése a fentiekben megadott - közömbös oldószerben, kívánt esetben megfelelő bázis jelenlétében kondenzálunk; vagy
g) az (I-h) általános képletű vegyületek előállítására ahol R14 és R15 jelentése egy vagy két hidrogénatom, amino-, fenil-amino-, 1-4 szénatomos alkilamino-, fenil-, 1-4 szénatomos alkil-, piridil-, nitrovagy guanidino-csoport, K és D jelentése a fentiekben megadott - egy (XVI) általános képletű tioamidszármazékot - a képletben K és D jelentése a fentiekben megadott - egy (XV) általános képletű vegyülettel - ahol a képletben R14 és R15 jelentése a fentiekben megadott - közömbös oldószerben, kívánt esetben megfelelő bázis jelenlétében kondenzálunk; vagy
h) az (I-i) általános képletű vegyületek előállítására ahol R16 és R17 jelentése R14 és R15 fenti jelentésével azonos, K és D jelentése a fentiekben megadott
- egy (XVIII) általános képletű ketont - a képletben K, D és R17 jelentése a fentiekben megadott egy (XVII) általános képletű tioamid-származékkal
- a képletben R16 jelentése a fenti - közömbös oldószer jelenlétében, kívánt esetben megfelelő bázis jelenlétében kondenzálunk; vagy
k) az (I-j) általános képletű vegyületek előállítására ahol R17 jelentése hidrogénatom, fenilcsoport vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport és R18 jelentése R14 és R15 jelentésével azonos, K és D jelentése a fenti egy (XVIII) általános képletű ketont - a képletben K, D és R17 jelentése a fentiekben megadott - egy (XIX) általános képletű izotiocianáttal - ahol a képletben R18 jelentése a fentiekben megadott - közömbös oldószerben, ammónia vagy valamilyen ammóniumsó, és kívánt esetben megfelelő bázis jelenlétében kondenzálunk, majd kívánt esetben
i) a kapott Y helyében -NH- képletű csoportot tartalmazó (I-a-2) általános képletű vegyületeket - a képletben Hét, Alk, D és s jelentése a fentiekben megadott - acilezzük, ily módon Y helyén -NR3- csoportot tartalmazó vegyületeket kapunk, ahol R3 jelentése a fenti, de hidrogénatomtól eltérő,vagy ii) a kapott (XXI) általános képletű vegyületeket - a képletben Hét, Y, D, Alk és s jelentése a fentiekben megadott - redukálószerrel kezelünk, ily módon (1-1) általános képletű vegyületeket kapunk, ahol Hét, Alk, D és s jelentése a fenti, vagy iii) klór-fenil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket hidrogén és katalizátor jelenlétében, lúgos alkoholos oldatban reduktív dehalogénezés3
HU 207 514 Β nek vetünk alá, ily módon fenilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket kapunk, vagy iv) a kapott (I-e-1) általános képletű vegyületeketa képletben D és K jelentése a fentiekben megadott RXW alkilezőszerrel, közömbös oldószerben lúg jelenlétében N-alkilezünk, így (I-e-2) általános képletű vegyületet kapunk, ahol D jelentése a fenti és R* jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, pirimídinil- vagy halogén-fenilcsoport, W jelentése leszakadó csoport, majd kívánt esetben a kapott vegyületeket megfelelő savval kezelve savaddíciós sóvá alakítjuk.
Az (I) általános képletű vegyületek a találmány szerint általánosságban úgy állíthatók elő, hogy egy (II) általános képletű közbenső terméket egy (III) általános képletű piperidin-származékkal valamilyen alkilezési eljárás körülményei között reagáltatunk.
E reakciót mutatja az A) reakci óv ázlat.
A (II) és (III) általános képletekben Hét jelentése a fentiekben meghatározott; a Q'-et és Q2-t úgy választjuk, hogy a Hét csoporttal kapcsolódva (f), (g) vagy (h) általános képletű kétértékű csoportot kapjunk az alkilező reakció során, ahol (f), (g) és (h) jelentése a fentiekben meghatározott.
így például az (1) általános képletű vegyületeket általánosságban előállíthatjuk úgy, hogy egy olyan (III) általános képletű piperidint, ahol Q2 hidrogénatomot jelent [e piperidinszármazékot a (ΙΠ-a) általános képlet ábrázolja] egy L-W általános képletű vegyülettel nitrogénatomján alkilezünk. [Az L-W általános képletű vegyületet a (ΙΙ-a) képlettel ábrázoltuk]. E reakciót mutatja a b) reakcióvázlat. A (Π-a) képletben W reakcióképes kilépő csoportot - például halogénatomot, így klór-, bróm- vagy jódatomot, vagy valamilyen szulfonil-oxi-csoportot, így metánszulfonil-oxi- vagy 4-metil-fenil-szulfonil-oxi-csoportot- jelent.
Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, ahol L jelentése (f) általános képletű csoport, vagy (g) általános képletű csoport, ahol Y jelentése a vegyértékkötéstől eltérő - ezt Y’-vel jelöljük - vagy olyan (h) általános képletű csoport, ahol Z jelentése a vegyértékkötéstől eltérő - ezt Z’-vel jelöljük [a megfelelő (I) általános képletű vegyületeket a fenti sorrendben (I-a-1), illetőleg (I-a-2), illetve (I-a-3) általános képlettel ábrázoltuk] úgy állítjuk elő, hogy egy (ΙΙΙ-b) általános képletű piperidinszármazékot egy (ΙΙ-b) általános képletű vegyülettel reagáltatunk. E reakciót mutatja a C) reakcióvázlat.
A (ΙΙΙ-b) képletben Q2a jelentése (I-a-1 ’) általános képletű csoport, illetve HY’-Alk általános képletű csoport, illetve HZ’-C( = X)=Y-Alk- általános képletű csoport. A (ΙΙ-b) képletben W’ a W fentebb meghatározott jelentéseivel azonos, és ha s jelentése 0, akkor rövid szénláncú alkoxi- vagy rövid szénláncú alkil-tiocsoportot is jelenthet.
A (I-a-2) általános képletű vegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy egy (III) általános képletű piperidinszármazékot, ahol Q2 jelentése-Alk-W általános képletű csoport [ezt a piperidinszármazékot (III-c) képlettel ábrázoltuk] egy olyan (II) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, ahol Q1 jelentése -C2H2s-Y’H általános képletű csoport [ez utóbbi vegyületet (II-c) képlettel ábrázoltuk). E reakciót szemlélteti a D) reakcióvázlat.
Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, ahol L jelentése Het-C2H2s-Z-C( = X)-Y’-Alk- általános képletű csoport [ezeket az (I) képletű vegyületeket (I-a-4) képlettel ábrázoltuk] úgy is előállíthatjuk, hogy egy (III-c) általános képletű piperidinszármazékot a nitrogénatomján alkilezünk egy (II) általános képletű vegyülettel, amelyben Q2 jelentése -CsH2s-Z-C( = X)Y’H általános képletű csoport [ez utóbbi vegyületet a (ΙΙ-d) képlettel ábrázoltuk]. E reakciót szemlélteti az E) reakcióvázlat.
Az alkilező reakciókat célszerűen közömbös szerves oldószer jelenlétében végezzük. Ilyen oldószerek például: a benzol, toluol, xilol; rövid szénláncú alkanolok, például a metanol, etanol, 1-butanol; a ketonok, például az aceton, l-metil-2-pentanon; az éterek, például az 1,4-dioxán, dietil-éter, tetrahidrofurán, az Ν,Ν-dimetil-formamid (a továbbiakban: DMF); az Ν,Ν-dimetil-acetamid (a továbbiakban: DMA); a nitrobenzol; az l-metil-2-pirrolidon; valamint a dimetilszulfoxid (a továbbiakban DMSO). Az alkilező reakció során felszabaduló sav megkötésére célszerűen valamilyen bázist alkalmazunk. E célra megfelelő bázis, például valamilyen alkálifém-karbonát vagy alkálifém-hidrogén-karbonát, nátrium-hidrid vagy valamilyen szerves bázis, például trietil-amin vagy diizopropil-amin alkalmazható. Egyes esetekben célszerű lehet valamilyen jodid, például alkálifém-jodid alkalmazása. A reakciósebesség növelhető, ha a hőmérsékletet némileg emeljük.
Az (I) általános képletű vegyületek továbbá úgy is előállíthatók, hogy egy (IV) általános képletű tiokarbamid-származékot ciklodeszulfurizáló reakciónak vetünk alá. Ezt a reakciót úgy végezzük, hogy a (IV) általános képletű vegyületet megfelelő alkil-halogeníddel, például metil-jodiddal alkalmas, közömbös szerves oldószerben - például rövid szénláncú alkanolban, így metanolban, etanolban vagy izopropanolban - reagáltatjuk. A ciklodeszulfurizáló reakciót úgy is lejátszathatjuk, hogy a (IV) általános képletű vegyületet megfelelő fémoxiddal vagy fémsóval alkalmas oldószer jelenlétében ismert módon reagáltatjuk. így például az (I) általános képletű vegyületek könnyen előállíthatók úgy, hogy egy (IV) általános képletű vegyületet higany(II)- vagy ólom(II)-oxidda) vagy sóval kezeljük. E célra például higany(II)-oxid, higany(II)klorid, higany(Il)-acetát, ólom(II)-oxid vagy ólom(II)acetát alkalmazható. Egyes esetekben célszerű lehet kis mennyiségű kénnek a reakcióelegyhez való hozzáadása. Ciklodeszulfurizáló szerként metán-diiminek - különösen diciklohexil-karbodiimid - is alkalmazhatók.
Azok az (I) általános képletű vegyületek, ahol L jelentése olyan (h) általános képletű csoport, amelyben Z jelentése Z’, Y jelentése -NH- csoport, és X jelentése = 0 vagy = S csoport (ez esetben az X-et X’-vel jelöltük, és ezeket az (I) általános képletű vegyületeket (I-b-1) /képlettel ábrázoltuk) általános módon úgy állíthatók elő, hogy egy (VI) általános képletű izocianátot vagy
HU 207 514 Β izotiocianátot egy (V) általános képletű vegyülettel reagáltatunk. E reakciót az F) reakcióvázlat szemlélteti.
Azok az (I) általános képletű vegyületek, ahol L jelentése olyan (h) általános képletű csoport, amelyben Z -NH- csoportot, Y Y’ csoportot és X X’ csoportot jelent (ezeket az (I) általános képletű vegyületeket (I-b2) képlettel ábrázoltuk) úgy állítjuk elő, hogy egy (VII) általános képletű izocianátot vagy izotiocianátot egy (VIH) általános képletű piperidinszármazékkal reagáltatunk. E reakciót a G) reakcióvázlat szemlélteti.
Az (V) általános képletű vegyületeknek a (VI) általános képletű vegyületekkel végbemenő reakcióját, és ugyanígy a (VII) általános képletű vegyületeknek a (VIII) általános képletű vegyületekkel végbemenő reakcióját általában a reakciókörülményekkel szemben közömbös oldószerben - például éterben vagy tetrahidrofuránban -játszatjuk le. A reakciósebesség növelésére célszerű a hőmérséklet emelése.
Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, ahol L olyan (h) általános képletű csoport, amelyben Z jelentése vegyértékkötés, és X jelentése X’ csoport (ezeket az (I) általános képletű vegyületeket (I-c) képlettel ábrázoltuk) úgy állítjuk elő, hogy egy (VHI) általános képletű piperidinszármazékot egy (IX) általános képletű vegyülettel reagáltatunk. E reakciót a H) reakcióvázlat szemlélteti.
A (VIII) általános képletű vegyületek (IX) általános képletű vegyületekkel végbemenő reakcióját általában ismert észterező vagy amidképző eljárások alkalmazásával játszathatjuk le. Egy karbonsavat például reakcióképes származékává - így az anhidriddé vagy savhalogeniddé - alakíthatjuk, és ez utóbbit reagáltathatjuk a (VIII) képletű vegyülettel; vagy eljárhatunk úgy is, hogy a (VHI) és (IX) képletű vegyületeket amidok vagy észterek képzésére alkalmas reagens segítségével reagáltatjuk. Ilyen reagens például a diciklohexil-karbodiimid vagy a 2-klór-l-metil-piridínium-jodid. E reakciókat célszerűen alkalmas oldószer jelenlétében hajtjuk végre. E célra megfelelő oldószerek az éterek, például a tetrahidrofurán; halogénezett szénhidrogének, például a diklór-metán, kloroform; vagy valamilyen poláris, protonmentes oldószer, így a DMF. Célszerű lehet valamilyen bázis - például trietil-amin hozzáadása a reakciókeverékhez.
Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, ahol L olyan (g) általános képletű csoportot jelent, amelyben Y jelentése vegyértékkötés, és s értéke 0 (ezeket az (I) általános képletű vegyületeket (I-d) képlettel ábrázoltuk), úgy is előállíthatjuk, hogy egy (X) általános képletű alkilén-vegyületet egy (ΗΙ-a) általános képletű piperidinszármazékkal keverés közben, kívánt esetben hevítéssel, adott esetben alkalmas oldószer jelenlétében reagáltatunk. E reakciót a J) reakcióvázlat szemlélteti.
Az (I) általános képletű vegyületek előállíthatók még más ismert eljárások útján is, vagy ezekhez hasonló módszerekkel, amelyek alkalmasak öttagú heterociklusok képzésére. Néhány ilyen ciklizálási módszert a továbbiakban ismertetünk.
Az alábbiakban használt „K” kétértékű csoport (i), (j) vagy (k) általános képletű, kétértékű csoportot jelent.
Azokat az (I) általános képletű vegyületeket például, ahol Hét jelentése adott esetben helyettesített imidazolcsoport (ezeket az (I) általános képletű vegyületeket (I-e) képlettel ábrázoltuk), előállíthatjuk egy megfelelő (XI) általános képletű N-/2,2-di(rövid szénláncú alkoxi-etil)/-imid-amid származék ciklizálásával. E gyűrűzárási reakciót a K) reakció vázlat szemlélteti .Έ reakcióvázlatban R7, R8 és R9 jelentése egymástól független, és adott esetben az imidazolgyűrű helyettesítőit jelentik.
E ciklizálási reakció célszerűen alkalmas oldószerben, megfelelő sav - például sósav, brómhidrogénsav, kénsav vagy foszforsav - jelenlétében hajtható végre. A reakciósebesség növelése céljából a hőmérsékletet emelhetjük.
Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, ahol Hét jelentése adott esetben helyettesített lH-benzimidazol-2-il-csoport (ezeket az (I) általános képletű vegyületeket (I-f) képlettel ábrázoltuk) előállíthatjuk egy megfelelő (XII) általános képletű vegyület ciklodeszulfurizálő reakciójával, amelyet az L) reakcióvázlat szemléltet. E reakcióvázlatban R10 és R1! jelentése egymástól független, és adott esetben az imidazolgyűrű helyettesítőit jelentik.
E ciklodeszulfuráló reakciót célszerűen ugyanolyan módszerek alkalmazásával hajtjuk végre, mint amelyeket fentebb (I) általános képletű vegyületek (IV) általános képletű vegyületekből való előállítására leírtunk.
Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, ahol Hét jelentése adott esetben helyettesített oxazolilcsoport (ezeket az (I) általános képletű vegyületeket (I-g) képlettel ábrázoltuk), úgy állíthatjuk elő, hogy egy (XIII) általános képletű vegyületet egy (XIV) általános képletű közbenső termékkel reagáltatunk. E reakciót az M) reakcióvázlat szemlélteti, ahol R12 és R13 adott esetben az oxazolgyűrű egymástól független helyettesítőit jelentik.
A (XIII) általános képletű vegyületeknek (XIV) általános képletű közbenső termékekkel végbemenő reakcióját célszerűen alkalmas oldószer vagy oldószerelegy és megfelelő bázisos szer - például valamilyen alkálifém- vagy alkáliföldfém-hidroxid, -karbonát, -hidrogén-karbonát, így nátrium-hidroxid, nátrium-karbonát, vagy kálium-hidrogén-karbonát - jelenlétében hajtjuk végre. Alkalmas oldószer például a víz, tetrahidrofurán, DMF, DMA, aceton vagy ezek elegyei.
Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, ahol Hét jelentése adott esetben helyettesített tiazolilcsoport, többféle típusú kondenzációs reakcióval állíthatjuk elő az (I-h), (I-i) és (I-j) általános képletű vegyületeket. E reakciókat az N) reakcióvázlat szemlélteti, ahol R14, R15, R16, R17 és R18 adott esetben a tiazolgyűrű egymástól független helyettesítőit jelentik.
A (XV) általános képletű vegyületek (XVI) általános képletű vegyületekkel végbemenő gyűrűzáró reakcióit, valamint a (XVII) általános képletű vegyületek (XVIII) általános képletű vegyületekkel végbemenő gyűrűzárási reakciót célszerűen a reakciókörülményekkel szemben közömbös szerves oldószer jelenlétében játszathatjuk le. E célra alkal5
HU 207 514 Β más oldószerek például az aromás szénhidrogének, így a benzol és toluol; valamilyen alifás vagy aliciklusos szénhidrogén, így a hexán vagy ciklohexán; rövid szénláncú alkanol, például a metanol vagy etanol; valamilyen keton, például az aceton vagy a 4metil-2-pentanon; valamilyen éter, így az 1,4-dioxán, dietil-éter vagy tetrahidrofurán; halogénezett szénhidrogének, így a kloroform; a DMF és DMA. A reakció során felszabaduló sav megkötésére célszerű valamilyen bázisos szer használata. E célra alkalmas valamilyen alkálifém-karbonát vagy alkálifém-hidrogén-karbonát, nátrium-hidrid vagy szerves bázis, például trietil-amin vagy diizopropil-amin, Egyes esetekben célszerű valamilyen jodid, például alkálifémjodíd hozzáadása a reakcióelegyhez. A reakciósebességet úgy növelhetjük, hogy a reakció hőmérsékletét emeljük.
A (XIX) általános képletű vegyületeknek (XVIII) általános képletű vegyületekkel végbemenő reakcióját célszerűen ugyanolyan reakciókörülmények között hajtjuk végre, mint amelyeket az (I-h) és (I-i) általános képletű vegyületek előállítása során alkalmazunk, azzal a kiegészítéssel, hogy a reakcióelegyhez ammóniát vagy valamilyen ammóniumsót - például ammóniumkloridot- adunk.
Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, ahol K jelentése -NH-Alk- csoport, és Hét adott esetben helyettesített 4,5-dihidro-2-tiazolil-csoportot jelent, úgy állíthatjuk elő, hogy egy (XX) általános képletű vegyületet egy (VI) általános képletű közbenső termékkel - ahol X’ jelentése = S - kondenzálunk. [Ezeket a (VI) általános képletű vegyületeket (Vl-a) képlettel ábrázoltuk.] E reakciót az 0) reakcióvázlat szemlélteti.
Az O) reakcióvázlatban feltüntetett kondenzációs reakciót célszerűen ugyanolyan reakciókörülmények között játszatjuk le, mint amelyeket az (I-h) vagy (I-i) általános képletű vegyületek készítésének esetére leírtunk.
Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, ahol L jelentése egy (g) általános képletű csoport [ezeket az (I) általános képletű vegyületeket az (1-1) képlettel ábrázoltuk] úgy is előállíthatjuk, hogy egy (XXI) általános képletű közbenső terméket alkalmas oldószerben, például valamilyen éterben - így tetrahidrofuránban, dietil-éterben - komplex fémhidriddel, például lítium(tetrahidrido-aluminát)-tal redukálunk. E reakciót a P) reakcióvázlat szemlélteti.
,,-Alk’-” jelentése azonos az ,,-Alk-” fentebb meghatározott jelentésével, de egy metiléncsoporttal kevesebbet tartalmaz.
Az (I) általános képletű vegyületek a funkciós csoportok átalakításának ismert módszereinek segítségével egymásba is átalakíthatok. Erre az alábbiakban adunk néhány példát.
Az árucsoportokhoz kapcsolódó klóratomok a hidrogenolízis ismert módszereivel hidrogénre cserélhetők például úgy, hogy a kiinduló anyagokat alkalmas oldószerben, hidrogénatmoszférában, megfelelő katalizátor - például csontszénre lecsapott palládium - jelenlétében kívánt esetben melegítés közben keverjük.
Azok az (I) általános képletű vegyületek, ahol L jelentése (g) általános képletű csoport, amelyben Y -NH- csoportot jelent, átalakíthatok olyan (I) általános képletű vegyületekké, ahol L jelentése (g) általános képletű csoport, amelyben Y -N-CO(rövid szénláncú alkil) vagy -N-COAr2 csoportot jelent úgy, hogy a kiinduló anyagként alkalmazott aminvegyületet a megfelelő karbonsavval vagy annak valamilyen származékával - például a savkloriddal vagy a savanhidriddel reagáltatjuk.
Azok az (I) általános képletű vegyületek, ahol L jelentése olyan (g) általános képletű csoport, amelyben Y -NH- csoportot jelent, átalakíthatok olyan (I) általános képletű vegyületekké, ahol L jelentése olyan (g) általános képletű csoport amelyben Ύ -N-CO(rövid szénláncú alkil-amino) vagy -N-CS-NH-Ar2 általános képletű csoportot jelent úgy, hogy a kiinduló anyagként alkalmazott aminvegyületet a megfelelő izocianáttal vagy izotiocianáttal alkalmas oldószerben reagáltatjuk.
Mind a fentebb említett, mind a következőkben ismertetett előállítási módszerek alkalmazása során a reakciótermékek a reakcióelegyből általánosan ismert eljárásokkal elkülöníthetők és szükség esetén tisztíthatok.
Az (1) általános képletű vegyületek bázisos jellegűek, s így a megfelelő savakkal kezelve terápiásán hatásos nemtoxikus savaddíciós sókká alakíthatók. E célra szervetlen savak vagy szerves savak alkalmazhatók, például a sósav, brómhidrogénsav, kénsav, salétromsav, foszforsav; vagy például az ecetsav, propionsav, glikolsav, tejsav, 2-oxo-propionsav, malonsav, borostyánkősav, maleinsav, fumársav, almasav, borkősav, citromsav, metánszulfonsav, etánszulfonsav, benzolszulfonsav, 4-metil-benzolszulfonsav, ciklohexánszulfaminsav, szalicilsav, 4-amino-2-hidroxi-benzoesav. A sók alkálival kezelve szabad bázisokká alakíthatók.
A fentebb leírt előállítási eljárások egyes közbenső termékei és kiinduló anyagai ismert vegyületek, mások új vegyületek. Ezeket az anyagokat ismert módszerekkel vagy ismert mószerekhez hasonló eljárások segítségével állíthatjuk elő. Néhány ilyen előállítási módszert az alábbiakban részletesebben közlünk.
A (ΠΙ-a) általános képletű közbenső termékek előnyösen előállíthatok úgy, hogy egy olyan (XXII) általános képletű tiokarbamidszármazékot, ahol P jelentése megfelelő védőcsoport - például rövid szénláncú alkoxikarbonil-, Ar2-CH2-O-CO-, Ar2-CH2- csoport - ciklodeszulfurizáló reakciónak vetünk alá [ugyanolyan körülmények között, ahogyan az (I) általános képletű vegyületeket a (IV) általános képletű vegyületekből előállítjuk], s ezt követően az így kapott (XXIII) általános képletű P-D közbenső termékből a P védőcsoportot eltávolítjuk. A (XXIII) képletben feltüntetett P védőcsoport eltávolítását általában ismert módszerrel végezhetjük, például vizes közegnek alkalikus vagy savas hidrolízise útján.
A (ΙΙΙ-b) és (III-c) általános képletű közbenső termékek a megfelelő (ΠΙ-a) általános képletű közbenső termékekből származtathatók úgy, hogy az utóbbiakat ismert N-alkilező eljárás alkalmazásával, megfelelő reakciópartnerrel reagáltatjuk. így például azokat
HU 207 514 Β a (ΠΙ-b) általános képletű közbenső termékeket, ahol Q2® jelentése HjN-CHj-Alk’-csoport [ezeket a (ΙΠ-b) általános képletű vegyületeket (ΙΠ-b-l) képlettel ábrázoltuk] úgy is előállíthatjuk, hogy egy (ΙΠ-a) általános képletű közbenső terméket ismert N-alkilező módszer alkalmazásával egy (XXIV) általános képletű nitrillel reagáltatunk, majd az így kapott (XXV) általános képletű nitrilt a nitrilek aminokká történő redukciójának ismert módszereivel - például katalitikus hidrogénezés útján - a megfelelő (ΙΠ-b-l) aminná redukáljuk. E reakciót az R) reakcióvázlat szemlélteti.
A (XXIV), (XXV) és (IH-b-1) általános képletekben Alk’jelentése Alk fentiekben meghatározott jelentésével azonos, azonban egy metiléncsoporttal kevesebbet tartalmaz.
Azokat a (ΙΠ-b) általános képletű közbenső termékeket, ahol Q2® jelentés HY’-CHj- általános képletű közbenső termékeket, állíthatjuk elő, hogy egy (XXVI) általános képletű reakciópartnert az N-alkilező módszerek ismert körülményei között egy (ΠΙ-a) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, és az így kapott (XXVH) általános képletű közbenső terméket a védőcsoportok eltávolításának ismert módszereivel a szabad aminvegyületté alakítjuk. E reakciót az S) reakcióvázlat szemlélteti.
Azokat a (ΠΙ-b) általános képletű közbenső termékeket, ahol Q2® jelentése HY’-CH^CHz- általános képletű csoport [ezeket a (ΠΙ-b) általános képletű vegyületeket (HI-b-3) képlettel ábrázoltuk] úgy állítjuk elő, hogy egy (ΙΠ-a) általános képletű vegyületet egy (XXVHI) általános képletű reakciópartnerrel keverés és kívánt esetben melegítés közben alkalmas oldószerben reagáltatunk. E reakciót a T) reakcióvázlat szemlélteti.
Azokat a (ΠΙ-b) általános képletű közbenső termékeket, ahol Q2® jelentése ΗΧ-Alk- általános képletű csoport [ezeket a (ΙΠ-b) általános képletű vegyületeket (ΙΠ-d) képlettel ábrázoltuk] úgy alakíthatjuk át a (ΠΙ-c) általános képletű közbenső termékekké, hogy az Y’H funkciós csoportot megfelelő kilépő csoporttá alakítjuk; például ha Y’ jelentése -O- csoport, akkor egy hidroxilcsoportot - például tionil-kloriddal vagy foszforil-kloriddal - klóratommá alakítunk.
A (ni-b-2) általános képletű közbenső termékek a megfelelő karbonilvegyületből is előállíthatók úgy, hogy a karbonilvegyületet hidroxil-aminnal reagáltatjuk, és az így kapott oximot ismert módszerrel - például katalitikus hidrogénezéssel vagy más redukciós eljárással - redukáljuk.
A közbenső termékek egyik reakciója - ahol a közbenső termékekben R1 és/vagy R2 és/vagy R3 és/vagy R4 jelentése hidrogénatom - abban áll, hogy ismert N-alkilezŐ, N-acilező vagy reduktív N-alkilező módszer segítségével a megfelelő, olyan közbenső termékekké alakítjuk át, ahol R1 és/vagy R2 és/vagy R3 és/vagy R4 jelentése a hidrogénatomtól eltérő.
Azokat a (XXII) általános képletű közbenső termékeket, ahol R2 jelentése hidrogénatom [ezeket a (ΧΧΠ) általános képletű vegyületeket (ΧΧΠ-a) képlettel ábrázoltuk] előállíthatjuk úgy, hogy egy (XXIX-a) vagy (XXIX-b) általános képletű piperidinszármazékot (XXX-a) vagy (XXX-b) általános képletű aromás reakciópartnerrel reagáltatunk. E reakciót az U) reakcióvázlat szemlélteti.
Azokat a (XI) általános képletű közbenső termékeket, ahol K jelentése (i) általános képletű csoport, amelyben s értéke 0, vagy egy (j) általános képiétű csoport, amelyben s értéke 0 és Y jelentése a közvetlen vegyértékkötéstől eltérő, vagy egy (k) általános képletű csoport, amelyben s értéke t), és Z jelentése a közvetlen vegyértékkötéstől eltérő [e vegyületekben a K-t K’-vel jelöltük, és a megfelelő közbenső termékeket a (Xl-a) képlettel ábrázoltuk], úgy állíthatjuk elő, hogy egy (ΠΙ-b) általános képletű piperidinszármazékot - ahol Q2® jelentése -K’H általános képletű csoport [ezeket a piperidinszármazékokat (in-b-4) képlettel ábrázoltuk] - egy (XXXI) általános képletű közbenső termékkel reagáltatunk. E reakciót a V) reakcióvázlat szemlélteti.
A V) reakcióvázlatban V megfelelő kilépő csoportot, például rövid szénláncú alkil-tio-, rövid szénláncú alkoxicsoportot vagy halogénatomot jelent.
A (XXXI) általános képletű közbenső termékek ismert eljárásokkal állíthatók elő: például abban az esetben, ha V jelentése rövid szénláncú alkil-tio-csoport, akkor úgy járunk el, hogy a megfelelő tiokarbamidszármazékot megfelelő alkil-halogeniddel alkilezzük.
Azokat a (ΧΠ) általános képletű közbenső termékeket, ahol K jelentése -NH-Alk- csoport [ezeket a (ΧΠ) általános képletű közbenső termékeket (ΧΠ-a) képlettel ábrázoltuk], célszerűen úgy állíthatjuk elő, hogy egy megfelelő (ΧΧΧΠ) általános képletű arilszármazékot egy (VI) általános képletű közbenső termékkel ahol X’ jelentése - S [ezeket a (VI) általános képletű közbenső termékeket a (Vl-a) képlettel ábrázoltuk] reagáltatjuk. Ezt a reakciót a W) reakcióvázlat szemlélteti.
A (XIV) általános képletű közbenső termékek úgy állíthatók elő, hogy egy (ΗΙ-a) általános képletű közbenső terméket ismert módon egy NC-K-W általános képletű nitrillel nitrogénen alkilezünk.
Azokat a (XIV) általános képletű közbenső termékeket, ahol K -NH-Alk- általános képletű csoportot jelent [ezeket a (XIV) általános képletű közbenső termékeket (XTV-a) képlettel ábrázoltuk], úgy is előállíthatjuk, hogy egy (ΧΧΧΠΙ) általános képletű halogéncián-vegyületet olyan (ΠΙ-b) általános képletű közbenső termékkel hozunk reakcióba, amelyben Q2® jelentése H2N-Alk- általános képletű csoport [ezeket a (ΙΠ-b) általános képletű közbenső termékeket (in-b-2) képlettel ábrázoltuk], E reakciót az X) reakcióvázlat szemlélteti.
Azok a (XVI) általános képletű közbenső termékek, ahol K jelentése -NH-Alk általános képletű csoport, úgy állíthatók elő, hogy egy (Vl-a) általános képletű közbenső terméket ammóniával vagy valamilyen ammóniumsóval - például ammónium-kloriddal - alkalmas oldószer jelenlétében reagáltatunk.
Azok a- (XVUI) általános képletű közbenső termékek, ahol W jelentése halogénatom, [ezeket a (XVIH) általános képletű közbenső termékeket (XVIH-a) kép7
HU 207 514 Β lettel ábrázoltuk] előállíthatók egy (XXXIV) általános képletű közbenső termék halogénezésével. A (XXXIV) általános képletű közbenső termékek úgy készíthetők, hogy egy (ΙΙΙ-a) általános képletű vegyületet R17-CH2~ CO-K-W általános képletű vegyülettel a nitrogénatomján alkilezünk. E reakciót az Y) reakcióvázlat szemlélteti.
A (XXI) általános képletű közbenső termékek úgy állíthatók elő, hogy egy (ΙΙΙ-a) általános képletű közbenső terméket valamilyen Het-Cs-H^-Y-Alk’-CO-W általános képletű vegyülettel a nitrogénatomon acilezünk.
Az (I) általános képletből világosan látható, hogy a találmány szerinti vegyületek több aszimmetrikus szénatomot tartalmazhatnak. Ezek a királis központok R és S konfigurációjúak lehetnek; az R és S megjelölés az irodalomban megadott szabályok szerint történik [R.
S. Cahn, C. Ingold és V. Prelog; Angew. Chem., Int. Ed. Eng!., 5,385,511 (1966)].
Az (I) általános képletű vegyületek sztereokémiái szempontból tiszta izomer alakjait ismert módszerek segítségével kaphatjuk. A diasztereomerek fizikai elválasztó módszerekkel - például szelektív kristályosítással és kromatográfiás módszerekkel, ellenáramú megoszlással - különíthetők el; az enantiomerek egymástól optikailag aktív savakkal alkotott diasztereomer sóik szelektív kristályosításával választhatók szét.
A sztereokémiái szempontból tiszta izomerek a megfelelő kiinduló anyagok sztereokémiailag tiszta izomer alakjaiból is előállíthatók azzal a feltétellel, hogy az előállítási reakciók sztereospecifikusan játszódnak le.
Nyilvánvaló, hogy a cisz és transz diasztereomer racemátok optikai izomerekké rezoválhatók: azaz a jártas szakember számára jól ismert módszerek alkalmazásával cisz(+), cisz(-), transz(+) és transz(~) optikai izomerekre különíthetők.
Az (I) általános képletű vegyületek sztereokémiái szempontból izomer alakjai szintén a találmány oltalmi körébe tartoznak.
A találmány szerinti eljárást az alábbi, nem korlátozó jellegű kiviteli példákban részletesen ismertetjük. Ha külön megjegyzést nem teszünk, akkor a részek tömegrészeket jelentenek.
A) A közbenső termékek előállítása
1. példa
2-Amino-l-(3-fIuor-benzil)-lH-benzimidazol /(1) sorszámú köztitermék/ előállítása
41,3 rész 2-amino-lH-benzimidazol és 162 rész
Ν,Ν-dimetil-formamid (az alábbiakban: DMF) 60 °Cra melegített oldatához keverés közben 40 perc alatt 12 rész 60%-os nátrium-hidrid diszperziót adagolunk. Az adagolás befejezése után a keverést 60 °C hőmérsékleten 30 percig folytatjuk, utána az elegyet 40 °C-ra hűtjük, és 25 perc alatt 50 rész 3-fluor-l-(klór-metil)benzol 9 rész DMF-dal és 36 rész toluollal készült oldatát csepegtetjük hozzá. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet másfél órán át 50-65 °C-on keverjük, utána a reakcióelegyet lehűtjük, és vizet adunk hozzá. A szilárd csapadékot kiszűrjük, és diizopropil éter, tetrahidrofurán és metanol elegyéből átkristályosítjuk. Az így kapott terméket kiszűrjük, és toluolból átkristályosítjuk. így 34,8 g hozammal kapjuk a cím szerinti vegyületet, olvadáspontja 188,1 °C.
-(4-Fluor-benzil)-2-klór- IH-benzimidazol / (2) sorszámú köztitermék/ előállítása E vegyületet az 1. példában leírt eljárással készítettük.
2. példa
4-11 -(3-Fluor-benzil)-1 H-benzimidazol-1 -il/-amino-l-piperidin-karbonsav-etil-észter /(3) sorszámú köztitermék/ előállítása rész 2-amino-l-/(3-fluor-benzil)/-lH-benzimidazol, 495 rész toluol és 1 rész p-toluolszulfonsav elegyét másfél órán át keverés közben, nitrogénatmoszférában, vízleválasztó eszköz alkalmazásával (észterezhető feltéttel) visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd 15,4 rész 4-oxo-l-piperidin-karbonsavetil-észter 45 rész toluollal készült oldatát csepegtetjük hozzá, és a keverést a visszafolyató hűtő alatt való forralást 23 órán át folytatjuk. Ezután az elegyet lehűtjük, szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. Az olajszerű maradékhoz 120 rész metanolt adunk, 3 °C-ra hűtjük, és 3,04 rész nátrium-/tetrahidrido-borát/-ot adagolunk hozzá. Az adagolás befejezése után a keveréket 135 percen át 18 °C hőmérsékleten, majd 65 óra 40 percen át szobahőmérsékleten keverjük. Ekkor a keveréket vízzel hígítjuk, és kloroformmal extraháljuk. A kivonatot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. így 17,2 rész (60%) cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspontja 184,6 °C.
3. példa
4-Izotiocianato-1 -piperidin-karbonsav-etil-észter /(4) sorszámú köztitermék/ előállítása rész nátrium-hidroxid 60 rész vízzel készült oldatához keverés közben és hűtés közben előbb 7,9 rész szén-diszulfidot, s utána 17,2 rész 4-amino-l-piperidin-karbonsav-etil-észtert adunk 10 °C alatti hőmérsékleten. A keverést ugyanezen a hőmérsékleten 30 percig folytatjuk, majd az elegyhez 10,9 rész etil(klór-formiát)-ot csepegtetünk (exoterm reakció indul meg, és a hőmérséklet körülbelül 35 °C-ra emelkedik). Az adagolás befejezése után a keverést 2 órán át 60 °C hőmérsékleten folytatjuk, utána a reakcióelegyet lehűtjük, és toluollal extraháljuk. A kivonatot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. így 22 rész (100%) hozammal kapjuk a cím szerinti vegyületet.
4. példa
4-(4-Pluor-benzil)-4-amíno-3-nitro-piridin /(5) sorszámú köztitermék/ előállítása 90 rész 4-klór-3-nitro-piridin, 71 rész 4-fluor-anilin, 63 rész nátrium-karbonát és 900 rész N,N-dimetil-acetamid, 63 rész nátrium-karbonát és 900 rész Ν,Ν-dimetil-acetamid (a továbbiakban: DMA) keve1
HU 207 514 Β rékét 1 órán át 50 °C hőmérsékleten keverjük, majd vizet adunk hozzá, és 4-metil-2-pentanonnal extraháljuk. A kivonatot megszárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot acetonitrilből átkrístályosítjuk, a terméket szűrés után szárítjuk. így 106 rész (75%) hozammal jutunk a cím szerinti vegyülethez, olvadáspontja 136,8 °C.
Hasonló módon állítottuk elő az alábbi vegyületeket:
N3-(4-Fluor-benzil)-2,2-diamino-piridin /(6) sorszámú köztitermék/,
N-(4-Fluor-benzil)-3-ammo-4-nitro-piridin-l -oxid /(7) sorszámú köztitermék/,
N-(2-Nitro-fenil)-2-furil-metil-amin, olvadáspontja 85,6 °C /(8) sorszámú köztitermék/, N-(3-Nitro-2-piridil)-2-piridil-metil-amin, olvadáspontja 113,6 °C/(9) sorszámú köztitermék/, N-(2-Tienil-metil)-2-nitro-anilin /(10) sorszámú köztitermék/,
N-(2-Tienil-metil)-2-amino-3-nitro-piridin, olvadáspontja 100 °C /(11) sorszámú köztitermék/, N-(4-Metoxi-2-nitro-fenil)-4-fluor-benzil-amin/(12) sorszámú köztiteimék/,
N-(4-Metil-2-nitro-fenil)-4-fluor-benzil-amin, olvadáspontja 99,9 °C /(13) sorszámú köztitermék/, N-(2-Nitro-fenil)-2,6-difluor-benzil-amin /(14) sorszámú köztitermék/,
N-(5-Metoxi-2-nitro-fenil)-4-fluor-benzil-amin/(15) sorszámú köztitermék/.
5. példa
N-(4-Fluor-benzil)-3-aminö-4-nitro-piridin hidroklorid /(16) sorszámú köztitermék/ előállítása 8,7 rész N-(4-fluor-benzil)-3-amino-4-nitro-piridin1-oxid 150 ml kloroformmal készült oldatát 0 °C-ra hűtjük, és keverés közben 10,2 rész foszfor-triklorid 75 rész kloroformmal készült oldatát csepegtetjük hozzá. Az adagolás befejezése után az elegyet szobahőmérsékletre melegedni hagyjuk, majd egy órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk keverés közben. A reakcióelegyet lehűtjük, és az oldószert bepároljuk. A maradékot kloroformmal elkeverjük, az oldatlan részt kiszűrjük, és megszárítjuk, így 9 rész hozammal kapjuk a cím szerinti vegyületet.
6. példa
N2-(2-Tienil-metil)-2,3-diamino-piridin /(17) sorszámú köztitermék/ előállítása 125 rész n-(2-tienil-metil)-2-amino-3-nitro-piridin és
560 rész ammóniával telített metanol oldatát szobahőmérsékleten, atmoszféranyomáson 10 rész 5%-os csontszenes platina-katalizátor jelenlétében hidrogénezzük. A számított mennyiségű hidrogén felvétele után a katalizátort kiszűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A lepárlási maradékot éjszakán át dietil-étenel keverjük, majd az oldatlan terméket kiszűrjük, és vákuumban 40 °C-on megszárítjuk. így 77 rész (70,8%) hozammal kapjuk a cím szerinti vegyületet, olvadáspontja 92,1 °C.
Hasonló módon állítottuk elő az alábbi vegyületeket (zárójelben a vegyület sorszáma):
N4-(4-Fluor-benzil)-3,4-diamino-piridin, olvadáspontja 163,7 °C (18),
N-(2-Furil-metil)-l,2-diamino-benzol (19), N3-(4-Fluor-benzil)-3,4-diamino-piridin monohidroldorid, olvadáspontja 208,9 °C (20),
N2-(2-Piridil-metil)-2,3-diamino-piridin, olvadáspontja 134,9 °C (21),
N2-(2-Furil-metil)-2,3-diamino-piridin (22), N'-^-Tienil-metil)-! ,2-diamino-benzol (23), N1-(4-Fluor-benzil)-1,2-diamino-4-metoxi-benzol (24),
N1-(4-Fluor-benzil)-l,2-diamino-4-metil-benzol (25), N1-(2,6-Difluor-benzil)-l,2-diamino-benzol (26), és N2-(4-Fluor-benzil)-l,2-diamino-4-metoxi-benzol (27).
7. példa
4-2-/2-(2-Furil-metil-amino)-3-piridil-amino-tioxometil-amino-2-piperidin-karbonsav-etil-észter /(28) sorszámú köztitermék/ előállítása 54 rész 4-izotiocianato-l-piperidin-karbonsav-etilészter, 48 rész N2-(2-furil-metil)-2,3-diamino-piridin és 450 rész tetrahidrofurán elegyét keverés közben visszafolyató hűtő alatt éjszakán át forraljuk, utána bepároljuk, és a maradékot aceton és diizopropil-éter elegyéből átkristályosítjuk. Szűrés és szárítás után 76 rész (75%) cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspontja 132,7 °C.
Az előbbi eljárással, a megfelelő kiinduló anyagok egyenértékű mennyiségeiből kiindulva állítottuk elő az alábbi vegyületeket.
(XXXV) általános képletű vegyületek
A vegyület sorszáma R2-H Olvadáspont °C
29 2-(2-Furil-metil-amino)-fenil- -
30 3-(4-FIuor-benzil-amino)-2-piridil- -
31 4-(4-Fluor-benzil-amino)-3-piridiI- 166
32 3-(4-Fluor-benzil-amino)-4-piridil- -
33 2-(2-Piridil-metil-amino)-3-piridil- -
34 2-(2-Tieml-metil-ammo)-fenil- -
35 2-(2-Tienil-metil-amino)-3-piridil- -
36 2-(4-Metoxi-benzil-amino)-fenil- -
37 2-(4-Huor-benzil-amino)-5-metil-fenil- -
38 2-(2,6-Difluor-benzil-amino)-fenil- -
39 2-(4-Fluor-benzil-amino)-4-metoxi- fenil- -
40 2-(4-Fluor-benzil-amino)-5-metoxi- fenil- -
HU 207 514 Β
8. példa
4-(1 H-BenzimidazoI-2-il -amino) -1 -piperid in-karbonsav-etil-észter/(41) sorszámú köztitermék) előállítása rész 4-/(2-amino-fenil-amino-tioxo-metil)-amino/-l-piperidin-karbonsav-etil-észter, 112 rész metil-jodid és 240 rész etanol elegyét keverés közben visszafolyató hűtő alatt 8 órán át forraljuk, majd bepároljuk, és a maradékot vízzel felvesszük. A keveréket ammóniumhidroxiddal meglúgosítjuk, és diklór-metánnal extraháljuk. A szerves kivonatot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot izopropanol és diizopropil-éter elegyéből átkristályosítjuk, és szűrés után szárítjuk. így 7 rész (28%) hozammal kapjuk a cím szerinti vegyületet.
9. példa
4-/3-(2-Furil-metil)-3H-imidazo/4,5-b/piridin-2-il/amino-l-piperidin-karbonsav-etil-észter /(42) sorszámú köztitermék/ előállítása rész 4-/2-(2-furil-metil)-amino-3-piridiI/-amínotioxo-metil-amino-l-piperidin-karbonsav-etil-észter, rész higany(II)-oxid, 0,1 rész kén és 800 rész etanol keverékét keverés közben visszafolyató hűtő alatt 3 órán át forraljuk, utána Hyflon szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A maradékot acetonitrilból átkristályosítva
52,5 rész (79%) hozammal kapjuk a cím szerinti vegyületet, olvadáspontja 149,2 °C.
Hasonló módon állítottuk elő az alábbi (XXXVI) általános képletű vegyületeket.
(XXXVI) általános képletű vegyületek
A vegyület sorszáma R2-’ Olvadáspont ’C
43 l-(4-Fluor-benzil)-lH-imidazo/4,5- b/-piridin-2-il- 212,5
44 1 -(2-Furil-metil)-1 H-benzimidazol-2il- 135,8
45 l-(4-Fluor-benzil)-lH-imidazo/4,5- c/-piridin-2-ir* -
46 3-(4-Fluor-benzil)-3H-imidazo/4,5- c/-piridin-2-il-* 168,6
47 3-(2-Piridil-metil)-3H-imidazo/4,5- b/-piridin-2-iI- 141,3
48 1- (2-Tienil-metil)-lH-benzimidazol- 2- il- 142,7
49 3-(2-Tienil-metil)-3H-imidazo/4,5-b/- piridin-2-il- -
50 1 -(4-Metoxi-benzil)-1 H-benzimid- azol-2-il- 157,1
51 l-(4-Fluor-benzil)-5-metil-lH- benzitnidazol-2-Π- 202,0
52 l-(2,6-Difluor-benzil)-lH-benzimid- azol-2-il- 140,0
53 l-(4-Fluor-benzil)-6-metoxi-lH- benzimidazol-2-il- -
54 1 -(4-Fluor-benzil)-5-metoxi- 1Hbenzimidazol-2-il- -
* dihidroklorid-monohidrát
10. példa
4-/l-(2-PÍridil-metil)-lH-benzimidazol-2-il-amino/-l-piperidin-karbonsav-etil-észter /(55) sorszámú köztitermék/ előállítása
57,5 rész 4-(lH-benzimidazol-2-il-amino)-l-piperidin-karbonsav-etil-észter, 33 rész 2-(klór-metil)-piridin hidroklorid, 43 rész nátrium-karbonát, 0,1 rész kálium-jodid és 630 rész DMF elegyét keverés közben éjszakán át 70 °C hőmérsékleten melegítjük. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük, és vízbe öntjük. A terméket 4-metil-2-pentanonnal extraháljuk, a kivonatot szárítjuk, szűrjük, bepároljuk. A maradékot szilikagélból készült oszlopon kromatografáljuk, az eluáláshoz kloroform és metanol 96:4 arányú elegyét használjuk. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, és az oldószert lepároljuk. A maradékot 4-metil-2-pentanonból átkristályosítva 30 rész (40%) hozammal jutunk a cím szerinti vegyülethez, olvadáspontja 161,5 °C.
Hasonló módon állítottuk elő az alábbi (XXXVII) általános képletű vegyületeket.
(XXXVII) általános képletű vegyületek
A vegyület sorszáma Rl-a R2 Olvadáspont °C
56 3-piridil- H- 191,4
57 4-TiazoliI- H- 156,2
58 4-Fluor-fcnil- CH3- -
59 3,4-Dimetil-fcnil- H- -
60 3-Klór-fcnil- H- -
61 2-Metil-fenil- H- -
62 3-Mctil-fenil- H- -
63 2-Jód-fenil- H- -
64 2-Bróm-4-f1uor-fe- nil- H-
65 4-Fluor-fenil- H- 180,8
11. példa
N-(4-Piperidil)-l-(2-piridil-metil)-2-amino-lHbenzimidazol trihidrobromid /(66) sorszámú köztitermék/ előállítása rész 4-/l-(2-piridiI-metil)-lH-benzimidazol-2il/-amino-l-piperidin-karbonsav-etil-észter és 300 rész 48%-os vizes brómhidrogénsav elegyét 80 °C hőmérsékleten, keverés közben 3 órán át melegítjük, majd bepároljuk, és a maradékot metanolból átkristályosítjuk. így 41 rész (93,2%) hozammal kapjuk a cím szerinti vegyületet, olvadáspontja 295,9 °C.
Hasonló módon állítottuk elő az alábbi (XXXVIII) általános képletű vegyületeket.
HU 207514 Β (XXXVIII) általános képletű vegyületek
A vegyület sorszáma Rla .A’-A^A-’-A4 Bázis- vagy sőforma Olvadáspont °C
67 3-Fluor-fenil- -CH=CH-CH==CH- Bázis 218,4
68 3-Pirídil- -CH«=CH-CH=CH- 3HBr 260,0
69 4-Fluor-fenil- -CH=CH-CH=N- 2HBr 300,6
70 4-Fluor-fenil- -CH=CH-N=CH- 2HBr 279,4
71 2-Piridil- -N-CH-CH-CH- 3HBr 265,5
72 4-Fluor-fenil- -CH-N-CH-CH- 2HBrxH2O . 291,6
73 4-Tiazolil- -CH-CH-CH-CH- 2HBrxH2O 223,5
74 3-Klór-fenil- -CH=CH-CH=CH- 2HBr 262,2
75 2-Metil-fenil- -CH=CH-CH=CH- 2HBr -
76 3-Metil-fenil- -CH=CH-CH=CH- 2HBr -
77 2-Bróm-4-fluor-fenil- -CH=CH-CH=CH- 2HBr -
78 2-Jód-fenil- -CH=CH-CH=CH- 2HBrxH2O 265,2
79 4-Fluor-fenil- -CH=CH-CH=CH- 2HBr 290,2
80 2,6-Difluor-fenil- -CH=CH-CH=CH- 2HBr 295,5
12. példa
N-(4-Piperidil)-2-amino-3-(2-furil-metil)-3H-imidazo-/4,5-b/piridin /(81) sorszámú köztitermék/ előállítása rész 4-/3-(2-furil-metil)-3H-imidazo/5,4-b/piridin-2-il/-amino-l-piperidin-karbonsav-etil-észter, rész kálium-hidroxid, 400 rész izopropanol és 20 csepp víz elegyét keverés közben 5 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd bepároljuk, és a maradékhoz vizet adunk. A keveréket 4-metil-2-pentanonnal kétszer extraháljuk, a szerves kivonatokat egyesítjük, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A szilárd maradékot dietil-éterrel alaposan átkeverjük, a csapadékot szűrjük, és szárítjuk. így 34 rész (81%) hozammal kapjuk a cím szerinti vegyületet, olvadáspontja 159,0 °C.
Hasonló módon, a megfelelő kiindulási anyagok egyenértékű mennyiségének a felhasználásával állítottuk elő az alábbi vegyületeket (zárójelben a vegyület sorszáma):
N-(l-Piperidil)-2-amino-l-(2-furil-metil)-lH-benzimidazol, olvadáspontja 211,0 °C (82), N-(4-Piperidil)-2-aniino-l-(2-tienil-metil)-lH-benzimidazol, (83),
N-(4-Piperidil)-2-amino-3-(2-tienil-metil)-3H-imidazo/4,5-b/piridin, olvadáspontja 189,6-193,5 °C (84), N-(4-Piperidil)-2-amino-l-(4-metoxi-benzil)-lH-benzimidazol, olvadáspontja 178,1 °C (85), (N-Metil-4-piperidil)-2-amino-l-(4-fluor-benzil)-lHbenzimidazol dihidroldorid-monohidrát, olvadáspontja 222,2 °C (86),
N-(4-Piperidil)-2-amino-l-(4-fluor-benzil)-5-metoxilH-benzimidazol (87),
N-(4-Piperidil)-2-amino-l-(4-fluor-benzil)-6-metoxilH-benzimidazol (88), és
N-(4-Piperidil)-2-amino-l-(4-fluor-benzil)-5-metillH-benzimidazol (89).
13. példa
4-/l-(4-Fluor-benzil)-lH-benzimidazol-2-il/-amino-l-piperidil-butironitril /(90) sorszámú köztitermék/ előállítása rész 4-klór-butironitril, 48,5 rész N-(4-piperidil2-amino-l-(4-fluor-benzil)-lH-benzimidazol dihidrobromid, 30 rész nátrium-karbonát és 270 rész DMF keverékét éjszakán át keverés közben 70 °C hőmérsékleten melegítjük, utána vízbe öntjük, és kloroformmal extraháljuk. A kivonatot szárítjuk, szűrjük, bepároljuk. A maradékot kétszer egymás után 4-metil-2-pentanon és diizopropil-éter elegyéből átkristályosítva 2,2 rész (80%) hozammal jutunk a cím szerinti vegyülethez, olvadáspontja 130,5 °C.
Hasonló módon állítottuk elő az alábbi vegyületeket.
HU 207 514 B (XXXIX) általános képletű vegyületek
A vegyület sorszáma n R2 R1'2 A1=A2-A3-A4 Bázis vagy sóforma Olvadáspont °C
91 1 H- 4-Fluor-fenil- -N-CH-CH=CH- - 183,7
92 1 H- 2-Piridil- -CH-CH-CH-CH- - 152,6 1
93 1 H- 4-Fluor-fenil- -CH=CH-CH=CH5 (és 6)-F - 176,7
94 1 H- 3-Piridil- -CH-CH-CH=CH- 1/2 H2O 204,5
95 1 H- 4-Fluor-fenil- -CH<=CH-CH=N- 1/2 H2O 173,9
96 1 H- 2-Furil- -CH=CH-CH=CH- - ' 194,4
97 1 H- 4-Fluor-fenil- -CH=CH-N=CH- h2o 188,5
98 1 H- 2-Piridil- -N=CH-CH=CH- - 170,0
99 1 H- 2-Furil- -N=CH-CH=CH- - 157,0
100 1 H- 2-Tienil- -CH=CH-CH=CH- - 191,7
101 1 H- 4-Fluor-fenil- -CH=N-CH=CH- - -
102 4 H- 4-Fluor-fenil- -CH=CH-CH=CH- - 144,0
103 1 H- 2-Tienil- -N=CH-CH=CH- - 157,8
104 2 H- 4-Fluor-fenil- -N=CH-CH=CH- - 199,8
105 1 H- H- -CH=CH-CH=CH- - 212,3
106 1 H- Fenil- -CH=CH-CH=CH- - 180,4
107 1 H- 4-Metil-fenil- -CH=CH-CH=CH- - 155,2
108 1 H- 4-Klór-fenil- -CH=CH-CH=CH- - 180,4
109 1 H- 4-Metoxi-fenil- -CH=CH-CH=CH- - 169,9
110 1 CH3 4-Fluor-fenil- -CH=CH_CH=CH- - 157,4
111 1 H- 3,4-Dimetoxi-fenil- -CH=CH-CH=CH- - 165,0
112 1 H- 3-Klór-fenil- -CH=CH-CH=CH- - -
113 1 H- 2-Mctil-fenil- -CH=CH-CH=CH- - 180,5
114 1 H- 3-Metil-fcnil- -CH=CH-CH=CH- - -
115 1 H- 2-Fluor-fenil- -CH=CH-CH=CH- - 179,3
116 1 H- 4-Fluor-fenil- -CH=CH-CH=CH- 5-metil - 203,0
117 1 H- 2,6-Difluor-fenil- -CH=CH-CH=CH- - 197,4
118 1 H- 4-Fluor-fenil- -CH=CH-CH=CH- 5-metoxi - 174,8
119 1 H- 4-Fluor-fenil- -CH=CH-CH=CH- 6-metoxi - 222,0
120 1 H- 3-Fluor-fenii- -CH=CH-CH=CH- ] J- < 195,5
HU 207 514 Β
Hasonló módon állítottuk elő az alábbi vegyületeket is.
(XL) általános képletű vegyületek
A vegyület sorszáma L’ n Rí-a Olvadáspont °C
121 Acetil- 1 4-Fluor-fenil- -
122 Etoxi-karbonil-amino- 2 4-Tíazolil- -
123 Etoxi-karbonil-ammo- 2 2-Bróm-4-fluor-fenH- --
124 Etoxi-karbonil-amino- 2 2-Jód-fenil- -
125 Etoxi-karbonil-amino- 2 4-Nitro-fenil- -
Hasonló módon állítottuk elő az alábbi vegyületeket is (zárójelben a vegyület sorszáma):
(cisz + Zra«sz)-4-/l-(4-Fluor-benzil)-lH-benzimidazol2-il/-amino-3-metil-l-piperidil-acetonitril, olvadáspontja 150,1 °C (126),
4-/(lH-Benzimidazol-2-il)-amino/-l-piperidil-acetonitril, olvadáspontja 226 °C (127), és 4-/( 1-Fenil-1 H-benzimidazol-2-il)-amino/-1 -piperidilacetonitril (128).
14. példa
N-/1 -(2-Amino-etil)-4-piperidil/-2-amino- 1Hbenzimidazol /(130) sorszámú köztitermék/ előállítása
a) lépés:
4-/1 -(3-Furil-karbonil)- lH-benzimidazol-2-il/-amino-l-piridil-acetonitril /(129) sorszámú köztitermék/ előállítása
3,14 rész 3-furán-karbonsav, 6 rész trietil-amin és 390 rész diklór-metán elegyéhez keverés közben
7,2 rész 2-klór-l-metil-piridínium-jodidot adunk, majd az elegyet 10 percen át szobahőmérsékleten keverjük, ekkor 7 rész 4-(lH-benzimidazol-2-il)-amino-l-piperidil-acetonitrilt teszünk hozzá, és egy órán át szobahőmérsékleten keverjük, a reakcióelegyet vízzel mossuk, a szerves fázist megszárítjuk, szűrjük, és bepároljuk. A maradékot acetonitrilből átkristályosítva 7 rész (74%) hozammal kapjuk az a) lépés cím szerinti termékét.
b) lépés:
N-/l-(2-Amino-etil)-4-piperidil/-2-amino-lHbenzimidazol /(130) sorszámú köztiterraék/ előállítása
180 rész tetrahidrofuránhoz nitrogénatmoszféra alatt óvatosan 2,4 g lítium-/tetrahidro-aluminát/-ot adunk, s utána ehhez a keverékhez 7 rész a) lépésben készült termék tetrahidrofurános oldatát csepegtetjük. A hőmérséklet 50 °C-ra emelkedik. Az adagolás befejezése után a keverést éjszakán át forralás közben folytatjuk, majd a reakcióelegyet jégfürdőben lehűtjük, és elbontjuk úgy, hogy előbb 3 rész vizet, utána 9 rész 15%-os nátrium-hidroxid-oldatot, és végül 9 rész vizet adunk hozzá. A keveréket Hyflon megszűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A maradékot szilikagélből készült oszlopon kromatografáljuk, az eluáláshoz kloroform és ammónium telített metanol 80:20 térfogatarányú elegyét alkalmazzuk. A tiszta frakciók összegyűjtése után az oldószert lepároljuk, és a maradékot acetonitrilből átkristályosítjuk. így 3,6 rész (69,5%) hozammal kapjuk a b) lépés, azaz a 14. példa cím szerinti termékét, olvadáspontja 99,8 °C.
15. példa
N-/l-(2-Amino-etil)-4-piperidil/-2-amino-l-(2-tienil-metil)-lH-benzimidazol /(131) sorszámú köztitermék/ előállítása
2,5 rész lítium-/tetrahidro-aluminát/ és 225 rész tetrahidrofurán elegyéhez keverés közben, nitrogénatmoszférában 13 rész 4-/l-(2-tienil-metil)-lH-benzimidazol-2-il/-amino- 1-piperidil-acetonitril tetrahidrofurános oldatát csepegtetjük. Az adagolás befejezése után az elegyet keverés közben visszafolyató hűtő alatt 3 órán át forraljuk, utána jégfürdővel lehűtjük, és előbb 2,5 rész vizet, utána 7,5 rész 15%-os nátrium-hidroxid-oldatot, végül 7,5 rész vizet hozzáadva elbontjuk. A keveréket Hyflon át szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A maradékot acetonitrilből átkristályosítva 95 rész (72%) hozammal kapjuk a cím szerinti vegyületet, olvadáspontja 137,1 °C.
A fenti eljárással, a megfelelő kiindulási anyagok egyenértékű mennyiségeinek alkalmazásával állítottuk elő a következő vegyületet:
N-/ l-(2-Amino-etil)-4-piperidil/-2-amino-3 -(2-tienil-metil)-3H-imidazo/4,5-b/piridin, olvadáspontja
138,5 °C /(132) sorszámú köztitermék/.
16. példa
N-/l-(2-Amino-etil)-4-piperidil/-2-amino-1 - (4-flu or-benzil)-lH-imidazo/5,4-b/piridin monohidrát /(133) sorszámú köztitermék/ előállítása.
rész 4-/ l-(4-fluor-benzil)-lH-imidazo/4,5-b/-piridin-2-il/-amino-l-piperidil-acetonitril és 200 rész ammóniával telített metanol oldatát szobahőmérsékleten, légköri nyomáson 2 rész Raney-nikkel katalizátor jelenlétében hidrogénezzük. A számított mennyiségű hidrogén felvétele után a katalizátort kiszűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A maradékot acetonitrilből átkristályosítva 10 rész (78%) hozammal kapjuk a cím szerinti vegyületet, olvadáspontja 116,9 °C.
A fenti módon, a megfelelő kiindulási anyagok egyenértékű mennyiségének felhasználásával állítottuk elő az alábbi vegyületeket.
HU 207 514 Β (XLI) általános képletű vegyületek
A vegyület sorszáma n R2 Rl-a a'«a2-a3-a4 Bázis vagy sóforma Olvadáspont °C
134 4 H- 4-Fluor-fenil- -CH=CH-CH=CH- - -
135 2 H- 4-Fluor-fenil- -N-CH-CH-CH- - 174,5
136 2 H- 2-Piridil— -CH=CH-CH=CH- - 145,1 '
137 2 H- 4-Fluor-fenil- -CH=CH-CH-CH- 5(és 6)-F - 171,0
138 2 H- 3-Piridil— -CH=CH-CH=CH- - 150,7
139 2 H- 2-Furil- -CH=CH-CH=CH- - 163,1
140 2 H- 4-Fluor-fenil- -CH-CH-CH-CH- h2o 185,0
141 2 H- 2-Piridil- -N=CH-CH=CH- - 151,1
142* 2 H- 2-Furil- -N=CH-CH=CH- h2o 182,0
143 2 H- 4-Fluor-fenil- -CH=N-CH=CH- - -
144 5 H- 4-Fluor-fenil -CH=CH-CH»CH- 172,9
145 3 H- 4-Fluor-fenil -N=CH-CH=CH- - 167,8
146 2 H- H- -CH=CH-CH=CH- - 199,0
147 2 H- Fenil- -CH=CH-CH=CH- - 131,6
148 2 H- 4-Klór-fenil -CH=CH-CH=CH- - 143,4
149’ 2 H- 4-Metil-fenil- -CH=CH-CH=CH- - 260,1
150 2 H- 4-Metoxi-fenil- -CH=CH-CH=CH- - 129,8
151 2 ch3- 4-Fluor-fenil- -CH=CH-CH=CH- - -
152 2 H- 3,4-Dimetil-feniI- -CH=CH-CH=CH- - -
153 2 H- 3-Klór-fenil- -CH=CH-CH=CH- - -
154 2 H- 2-Metil-fenil- -CH=CH-CH=CH- - -
155 2 H- 3-Metil-fenil- -CH=CH-CH=CH- - -
156 2 H- 2-Fluor-fenil- -CH=CH-CH=CH- - -
157 2 H- 3-Fluor-fenil- -CH=CH-CH=CH- - 144,7
158 2 H- 4-Fluor-fenil- -CH=CH-CH=CH- 5-metil - 155,7
159 2 H- 2,6-Difluor-fenil- -CH=CH-CH=CH- - -
160 2 H- 4-Fluor-fenil- -CH=CH-CH=CH- 5-metoxi - -
161 2 H- 4-Fluor-fenil- -CH=CH-CH=CH- - -
jelentése: Fumarát-só (a bázis aránya savhoz 1:3)
Hasonló módon állítottuk elő az alábbi vegyületeket (zárójelben a vegyület sorszáma):
c/jz,fra«5z-N-/l-(2-AmÍno-etil)-3-metil-4-piperidil/2-amino-1 -(4-fluor-benzil)-1 H-benzimidazol, olvadáspontja 132,2 °C (162), és
N-/1 -(2-Amino-etil)-4-piperidil/-2-amino-1 -feni 1lH-benzimidazol (163).
17. példa
N-/l-(2-Amino-etil)-4-piperidiI-2-amino-l-(2-bróm4-fluor-benzil)-lH-benzimidazol trihidrobromid-monohidrát/(164) sorszámú köztitermék/ előállítása rész 2-4-/l-(2-bróm-4-fluor-benzil)-lH-benzimidazol-2-il/-amino-l-piperidil-etil-karbaminsav-etilészter és 750 rész 48%-os vizes brómhidrogénsav ke50 verékét éjszakán át 80 °C hőmérsékleten keverjük, s utána a reakcióelegyet bepároljuk. A maradékot etanolból átkristályosítjuk, a terméket kiszűrjük, és megszárítjuk. így 22,5 rész (65%) hozammal kapjuk a cím szerinti vegyületet, olvadáspontja 224,7 °C.
Hasonló módon állítottuk elő az alábbi vegyületeket (zárójelben a vegyület sorszáma): N-/l-(4-Fluor-benzil)-lH-benzimidazol-2-il/-4-amino/1,4’-bipiperidin/ (165),
N-/1 -(2- Amino-etil)-4-piperidil)-2-amino-1 -(4-tiazolilmetil)-lH-benzimidazol trihidrobromid (166),
N-/l-(2-Amino-etil)-4-piperidil/-2-amino-l-(2-jódbenzil)-lH-benzimidazol trihidrobromid monohidrát, olvadáspontja 261,5 °C (167),
N-/l-(2-Amino-etil)-4-piperidil/-2-amino-l-(4-aminobenzil)-lH-benzimidazol trihidrobromid (168), és
HU 207 514 Β
N-/l-(2-Amino-etil)-4-piperidil/-2-amino-l-(4-nitrobenzil)-lH-benzimidazol trihidrobromid (169).
18. példa
2-4-/1-(4-Amino-benzil)-lH-benzimidazol-2-ilamino/-l-piperidil-etil-kaibaminsav-etil-észter /(170) sorszámú köztitermék/ előállítása 24 rész 2-4-/l-nitro-benzil/-lH-benzimidazol-2-ilamino/-piperidil-etil-karbaminsav-etil-észter, é rész 4%-os metanolos tiofénoldat és 250 rész 2'-metoxi-etanol elegyét 50 °C hőmérsékleten, légköri nyomáson 3 rész 10%-os csontszenes palládium katalizátor jelenlétében hidrogénezzük. A számított mennyiségű hidrogén felvétele után a katalizátort kiszűrjük, és a szűrletet bepároljuk. így lepárlási maradékként 22,5 rész (100%) cím szerinti vegyületet kapunk.
19. példa
4-/l-(4-Fluor-benzil)-lH-benzimidazol-2-il-amino/l,4’-bipiperidin/-r-karbonsav-etil-észterdihidroklorid-monohidrát /(171) sorszámú köztitermék/ előállítása rész 4-oxo-1-piperidin-karbonsav-etil-észter, 25 rész N-(4-piperidil)-l-(4-fluor-benzil)-2-amino-lHbenzimidazol és 200 rész metanol elegyéhez 2 rész olyan oldatot adunk, amely 40 rész etanolban 2 rész tiofént tartalmaz. Az elegyet szobahőmérsékleten, légköri nyomáson 5 rész 5%-os csontszenes platina-katalizátor jelenlétében a számított mennyiségű hidrogén felvételéig hidrogénezzük, majd a katalizátort leszűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A maradékot szilikagélből készült oszlopon kromatografáljuk, az eluálásra kloroform és metanol 90:10 térfogatarányú elegyét alkalmazzuk. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, és az oldószert lepároljuk. A lepárlási maradékot izopropanol és aceton elegyében oldva hidrokloridjává alakítjuk. A sót kiszűrjük, és szárítjuk, így 13,6 rész hozammal kapjuk a cím szerinti vegyületet, olvadáspontja 260 °C.
Hasonló módon állítottuk elő a következő vegyületet N-/(r-Benzil)-/l,3’-bipiperidin/4-il/-2-amino-l-(4-fluor-benzil)-lH-benzimidazol, olvadáspontja 174,6 °C /(172) sorszámú köztitermék/.
20. példa
N-/l-(2-Izotiocianato-etil)-4-piperidil/-2-amino-l(2-furil-metil)-lH-benzimidazol /(183) sorszámú köztitermék/ előállítása
12,6 rész szén-diszulfid, 5,2 rész diciklohexil-karbodiimid és 45 rész tetrahidrofurán -10 °C-ra hűtött elegyéhez keverés közben 8,5 rész N-/l-(2-amino-etil)4-piperidil/-2-amino-l-(2-furil-metil)-lH-benzimidazol 45 rész tetrahidrofuránnal készült oldatát csepegtetjük, és az adagolás befejezése után a keveréket éjszakán át szobahőmérsékleten folytatjuk. Ezután a reakcióelegyet bepároljuk, és a maradékot szilikagélből készült oszlopon kromatografáljuk. Az eluáláshoz kloroformot alkalmazunk. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, és az oldószert lepároljuk. A maradékot acetonitrilből átkristályosítva 6,7 rész hozammal kapjuk a cím szerinti vegyületet.
21. példa
N-/l-(2-Metil-amino)-etiI)-4-piperidil/-2-amino-l(4-fluor-benzil)-lH-benzimidazol-trihidrokloridmonohidrát/(174) sorszámú köztitermék/ előállítása
9,4 rész N-l-/(2-metil-benzil)-amino-etil/-4-piperidil-2-amino-l-(4-fluor-benzil)-lH-benzimidazol, és 120 rész metanol elegyét 2 rész 10%-os csontszenes palládium-katalizátor jelenlétében szobahőmérsékleten, légköri nyomáson hidrogénezzük. A számított mennyiségű hidrogén felvétele után a katalizátort kiszűrjük, és az oldószert lepároljuk. A lepárlási maradékot izopropanolban oldjuk, és hidrokloriddá alakítjuk. E sót kiszűrjük, és megszárítjuk. így 6,3 rész (64%) hozammal kapjuk a cím szerinti vegyületet, olvadáspontja 232,4 °C.
Hasonló módon állítottuk elő az alábbi vegyületeket (zárójelben a vegyület sorszáma):
N-1 -/(2-Metil-benzil)-amino/-etil-4-piperidil-2-aminol-(4-fluor-benzil)-lH-benzimidazol (175), és N-/(l,3’-Bipiperidin)-4-il/-2-amino-l-(4-fluor-benzil)lH-benzimidazol (176).
22. példa
N-/l-(2-Amino-propil)-4-piperidil/-2-amino-l-(4fluor-benzil)-lH-benzimidazol /(178) sorszámú köztitermék előállítása
a) lépés:
l-4-/l-(4-Fluor-benzil)-lH-benzimidazol-2-il-amino/l-piperidil-2-propanon-oxim /(177) sorszámú köztitermék/ előállítása
5,7 rész l-4-/l-(4-fluor-benzil)-lH-benzimidazol-2il-amino/-l-piperidil-2-propanon, 2,1 rész hidroxil-amin hidroklorid, 20 rész piridin, 10 rész etanol és 12,5 rész víz elegyét keverés közben 3 órán át 65 °C hőmérsékleten melegítjük, majd a reakcióelegyet vízbe öntjük, és nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk. A csapadékot szűrjük és szárítjuk. így 53 rész (93%) hozammal kapjuk az
a) lépés cím szerinti termékét, olvadáspontja 202 °C.
b) lépés
N-/l-(2-Amino-propil)-4-piperidil/-2-amino-l-(4fluor-benzil)-lH-benzimidazol /(178) sorszámú köztitermék/ előállítása rész a) lépésben készült termék, és 120 rész ammóniával telített metanol elegyét 2 rész Raney-nikkel katalizátor jelenlétében szobahőmérsékleten, légköri nyomáson hidrogénezzük. A számított mennyiségű hidrogén felvétele után a katalizátort kiszűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A maradékot acetonitrilből kristályosítva 1,3 rész (34%) hozammal jutunk a b) lépés, azaz a 22. példa cím szerinti vegyületéhez, olvadáspontja 178,3 °C.
23. példa
4-4-/1 -(4-Fluor-benzil)-1 H-benzimidazol-2-il-amino/-l-piperidil-2-butanon/(179) sorszámú köztitermék/ előállítása
2,1 rész 3-butén-2-on, 9,7 rész l-(4-fluor-benzil)-N(4-piperidil)-2-amino-lH-benzimidazol és 120 rész etanol elegyét 3 órán át keverés közben visszafolyató hűtő alatt forraljuk, és utána a reakcióelegyet bepároljuk A maradékot szilikagélből készült oszlopon kromatografál15
HU 207 514 Β juk, az eluálásra kloroform és metanol 95:5 térfogatarányú elegyét alkalmazzuk. A tiszta frakciók összegyűjtése és egyesítése után az oldószert lepároljuk, és a maradékot aceton és diizopropil-éter elegyéből átkristályosítjuk. így 5 rész (42%) hozammal jutunk a cím szerinti vegyülethez, olvadáspontja 131,3 °C.
Hasonló módon állítottuk elő az alábbi vegyületet: l-4-/l-(4-Fluor-benzil)-lH-benzimidazol-2-il-amino/1- piperidil-3-pentanon dihidrobromid, olvadáspontja 202,8 °C /(] 80) sorszámú köztitermék/.
24. példa
4-/l-(2-Furil-metil)-lH-benzirnidazol-2-il/-amino1- piperidil-etanol fumarát-monohidrát /(181) sorszámú köztitermék/ előállítása rész l-(2-furil-metil)-N-(4-piperidil)-2-aminolH-bcnzimidazol és 40 rész metanol oldatán keresztül keverés közben 1 órán át gázalakú etilcn-oxidot buborékoltatunk. Ezután a keverést 3 órán át szobahőmérsékleten folytatjuk, utána a reakcióelegyet bepároljuk, és az olajszerű maradékot etanol és aceton oldószerkeverékben feloldva fumársavval sóvá alakítjuk. A sót kiszűrjük, és megszárítjuk. így 6,5 rész hozammal kapjuk a cím szerinti vegyületet, amelyben a bázis és a fumársav mólaránya 2: 3, olvadáspontja 183,2 °C.
Hasonló módon állítottuk elő az alábbi vegyületet: 4-l-/(4-Fluor-benzil)-lH-benzimidazol-2-il-amino/-lpiperidil-etanol, olvadáspontja 138,7 °C /(182) sorszámú köztitermék/.
25. példa
4-Bróm-1-4-/1-(4-fhior-benzil)-l H-benzimidazol2- íl-l-piperidil-3-pentanon dihidrobromid /(183) sorszámú köztitermék/ előállítása
37,5 rész l-4-/l-(4-fluor-benzil)-lH-benzimidazol2- il-amino/-l-piperidil-3-pentanon dihidrobromid cs 500 rész ecetsas' oldatához előbb jégecetes brómhidrogénsav-oldatol adunk, majd ehhez az oldathoz lassú ütemben 10,5 rész brómot csepegtetünk. A reakcióelegyet az adagolás befejezése után éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a reakcióelegyet bepároljuk, és a maradékot acetonban szuszpendáljuk. Λ csapadékot szűrjük, és szárítjuk. így 37,5 rész (89%) hozammal kapjuk a cím szerinti vegyületet.
Hasonló módon állítottuk elő az alábbi vegyületet: l-Bróm-4-4-/l-(4-fluor-benzil)-lH-benzimidazol-2-ilamino/-l-piperidil-2-butanon dihidrobromid /(184) sorszámú köztitermék/.
6. példa
N-2-/4-(l-(2-Furil-metil)-lH-benzimídazol-2-il)amino/-1 -piperidil-etil-tiokarbamid /(185) sorszámú köztitermék/ előállítása
6,7 rész N-/l-(2-izotiocianato-etil)-4-piperidil/-2amino-l-(2-furil-metil)-lH-benzimidazol és 45 rész tetrahidrofurán oldatán keresztül 2 órán át keverés közben gázalakú ammóniát vezetünk, és utána a keverést szobahőmérsékleten egy órán át folytatjuk, majd a reakcióelegyet bepároljuk, és az olajszerű maradékot acetonitrilből átkristályosítjuk. így 6,2 rész hozammal jutunk a cím szerinti vegyülethez, olvadáspontja 194,3 °C.
Hasonló módon, a megfelelő kiindulási anyagok egyenértékű mennyiségeinek felhasználásával állítottuk elő az alábbi vegyületet:
N-2-/4-((4-Fluor-benzil)-lH-benzimidazol-2-il)-amino-1 -piperidil/-etil-tiokarbamid, olvadáspontja
186,1 °C /(186) sorszámú köztitermék/.
27. példa
2-4-/1 -(4-Fluor-benzil)-1 H-benzimidazol-2-il-amino/- 1-piperidil-etil-ciánamid /(187) sorszámú köztitermék/ előállítása
5,3 rész bróm-cián, 10,6 rész vízmentes nátriumkarbonát és 45 rész tetrahidrofurán keverékéhez -10 °C és -20 °C közötti hőmérsékleten 18,35 rész N/l-(2-amino-etil)-4-piperidil/-2-amino-l-(4-fluor-benziI)-lH-benzimidazol tetrahidrofurános oldatát csepegtetjük, utána a keverést 2 órán át -10 °C hőmérsékleten folytatjuk, ma jd az elegyel 0 °C-ra hagyjuk melegedni, szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. Lepárlási maradékként 19 rész (100%) cím szerinti vegyületet kapunk.
28. példa
N-(2,2-Dimetoxi-etil)-N’-(4-fluor-benzil)-tiokarbamid /(188) sorszámú köztilennék/ előállítása
4.8 rész l-izotiocianato-2,2-dimeloxi-etán, 4,2 rész 4-fluor-benzil-amin és 90 rész tetrahidrofurán oldatát éjszakán át keverjük, majd bepároljuk. így 8,9 rész (99%) hozammal jutunk a cím szerinti vegyülethez.
Hasonló módon állítottuk elő a következő vegyíileteket (zárójelben a vegyület sorszáma): N-(2,2-Dimetoxi-eíil)-N’-me ti 1-t iokarbam id (189), és N-(2,2-Dimetoxi-et.il)-N,-(l -metil -éti l)-tiokarbamid (190).
29. példa
N-(2,2-Dimetoxi-eti 1)-N’-metil-S-metil-izot iurónium-jodid /(191) sorszámú köztitermék/ előállítása
7,1 rész N-(2,2-dimetoxi-etil)-N’-metil-tiokarbamid,
8,5 rész metil-jodid és 80 rész aceton keverékét éjszakán át keverjük, és utána bepároljuk. így 12,8 rész (99%) hozammal kapjuk a cím szerinti vegyületet.
Hasonló módon állítottuk elő az. alábbi vegyületeket (zárójelben a vegyületek sorszáma): N-(2,2-Dimetoxi-etil)-S-metil-izotiurón ium-jodid (192), N-(2,2-Dimeloxi-etil)-N’-(l -meti 1-et il)-S-met il-izotiurónium-jodid (193), és
N-(2,2-Dimetoxi-eti l)-N’-(4-fl uor-benzil)-S-metil-izotiurónium-jodid (194).
30. példa
N-(2,2-Dimetoxi-éti l)-N’-2-4-/l-(4-fluor-benzil )1 H-benzim idazol-2-i Ι-am ino/-1-piperid il-etil-N”metil-guanidin-hidrojodid /(195) sorszámú köztitermék/ előállítása
12.8 rész N-(2,2-dimetoxi-etil)-N’-metil-S-metilizotiurónium-jodid, 13,2 rész N-/l-(2-amino-etil)-4-piperidil/-2-amino-l-(4-flüor-benzil)-lH-benzimidazol és 160 rész izopropanol elegyét éjszakán át keverés
HU 207514 Β közben visszafolyató hűtő alatt forraljuk, és utána bepároljuk. Lepárlási maradékként 23 rész (99%) hozammal kapjuk a cím szerinti vegyületet
A fenti eljárással, a megfelelő kiindulási anyagok egyenértékű mennyiségeinek felhasználásával állítottuk elő az alábbi vegyületeket (zárójelben a vegyület sorszáma):
N-(2,2-Dimetoxi-etil)-N’-2-4-/l-(4-fluor-benzil)-lHbenzimidazol-2-il-amino/-l-piperidil-etil-guanidinmonohidrojodid (196),
N-(2,2-Dimetoxi-etil)-N’-2-4-/l-(4-fluor-benzil)-lHbenzimidazol-2-il-amino/-l-piperidil-etil-N”-(l-metiletil)-guanidin-monohidrojodid (197), és N-(2,2-Dimetoxi-etil)-N’-2-4-/l-(4-fluor-benzil)-lHbenzimidazol-2-il-amino/-l-piperidil-etil-guanidinmonohidrojodid (198).
31. példa
N-2-(3,4-Diklór-benzil-amino)-fenil-N’ -2-4-/1-(4fluor-benzil)-lH-benzimidazol-2-il-amino/-l-piperidil-etil-tiokarbamid /(199) sorszámú köztitermék/ előállítása rész N-(3,4-diklór-benzil)-l/2-fenilén-diamin, 33 rész N-/l-(2-izotiocianato-etil)-4-piperidil/-2-aminol-(4-fluor-benzil)-lH-benzimidazol és 450 rész tetrahidrofurán elegyét éjszakán át keverés közben visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd bepároljuk. A maradékot szilikagélből készült oszlopon kromatografáljuk, az eluáláshoz kloroform és metanol 95:5 térfogatarányú elegyét alkalmazzuk. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, és az oldószert lepároljuk. így 40 rész (78,9%) hozammal kapjuk a cím szerinti vegyületet.
32. példa
5-(2-Bróm-etoxi)-l-etil-lH-tetrazol /(200) sorszámú köztitermék/ előállítása 57 rész l-etil-l,4-dihidro-5H-tetrazol-5-on, 69 rész
1,2-dibróm-etán, 564 rész ezüst-karbonát és 900 rész benzol keverékét hétvégén vízleválasztó eszköz alkalmazásával, fénytől védve keverés közben visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd Hyflon át fonón szűrjük, a szűrőn lévő oldatlan részt kloroformmal mossuk, és a szűrletet szárazra pároljuk. A maradékot szilikagélből készült oszlopon kromatografáljuk, az eluáláshoz kloroformot használunk. A második frakciót elkülönítjük, és az oldószert lepároljuk. így 22,3 rész (40%) hozammal jutunk a cím szerinti vegyülethez.
B) A végtermék 1(1) általános képletű vegyületekl előállítása
33. példa
N-[l-/(4-Metil-lH-imidazol-5-il)-metiI/-4-piperidil]-2-amino-l-(2-furil-metil)-lH-benzimidazol (1. sorszámú végtermék) előállítása
3,4 rész 5-(klór-metil)-4-metil-lH-imidazol monohidroklorid, 6 rész N-(4-piperidil)-2-amino-l-(2-furilmetil)-lH-benzimÍdazol, 4,25 rész nátrium-karbonát és 135 rész DMF keverékét 3 órán át keverés közben 70 °C hőmérsékleten melegítjük, utána a reakcióelegyet vízbe öntjük, és a terméket kloroformmal extraháljuk. A kivonatot szárítjuk, szűrjük, és bepároljuk. A maradékot acetonitril és metanol elegyéből átkristályosítva 4,7 rész (60,2%) hozammal kapjuk a cím szerinti vegyületet, olvadáspontja 242,1 °C.
Hasonló módon állítjuk elő a következő (I) képletű vegyületeket (zárójelben a végtermék sorszáma): N-/l-(lH-Benzimidazol-2-il-metil)-4-piperidil/-2-amino-1 -(4-fluor-benzil)- lH-benzimidazol-monohidrát, olvadáspontja 144,7 °C (2),
N-[l-/l-(4-Fluor-benzil)-lH-benzimidazol-2-il-metil/4-piperidil]-2-amino-1 -(4-fluor-benzil)-l H-benzimidazol, olvadáspontja 183,4 °C (3),
N-[l’-(l-Metil-4-nitro-lH-imidazol-5-il)-/l,4’-bipiperidin/-4-il]-2-amino-1 -(4-fluor-benzil)- lH-benzimidazol-hemihidrát, olvadáspontja 147,7 °C (4), N-[l-’(l-Metil-4-nitro-lH-imidazol-5-il)-/l,3’-bipiperidin/-4-il]-2-amino-l-(4-fluor-benzil)-lH-benzimidazol, olvadáspontja 159,3 °C (5),
N-[l-/2-(l-Fenil-lH-tetrazol-5-il-amino)-etil/-4-piperidil]-2-amino-l-(4-fluor-benzil)-lH-benzimidazol, olvadáspontja 171,3 °C (6),
N-[l-/(4-Metil-lH-imidazol-5-il)-metil/-4-piperidil]-2amino-l-(4-fluor-benzil)-lH-benzimidazol, olvadáspontja 228,3 °C (7),
N-[l-/2-(4-Metil-5-tiazolil)-etil/-4-piperidil]-2-aminol-(4-fluor-benzil)-lH-benzimidazol, olvadáspontja
153,5 °C.
N-[l-/2-(4-Metil-5-tiazolil)-etil/-4-piperidil]-2-amino1- (2-furil-metil)-lH-benzimidazol, olvadáspontja
172,1 °C(9),és
N-[l-/2-(l-Etil-lH-tetrazol-5-il-oxi)-etil/-4-piperidil]2- amino-l-(4-fluor-benzil)-lH-benzimidazolfumarát (a bázis és a sav mólaránya 2:5), olvadáspontja
193,4 °C (10).
34. példa
N-[l-/2-(l-Metil-4-nitro-lH-imidazol-5-il-amino)etil/-4-piperidil]-2-amino-3-(4-fluor-benzil)-3Himidazo/4,5-b/piridin (11. sorszámú végtermék) előállítása
1,62 rész 5-klór-l-metil-4-nitro-lH-imidazol, 3,67 rész N-/l-(2-amino-etil)-4-piperidil/-2-amino-3(4-fluor-benzil)-3H-imidazo/4,5-b/piridin, 1,1 rész nátrium-karbonát, 0,1 rész kálium-jodid és 90 rész DMF keverékét éjszakán át keverés közben 70 °C hőmérsékleten melegítjük, utána lehűtjük és vízbe öntjük. A tennéket 4-metil-2-pentanonnal extraháljuk, a kivonatot szárítjuk, szűrjük, bepároljuk. A maradékot szilikagélből készült oszlopon kromatografáljuk, az eluáláshoz kloroform és ammóniával telített metanol 96:4 térfogatarányú elegyét használjuk. A tiszta frakciók összegyűjtése után az oldószert lepároljuk, és a maradékot acetonitrilből átkristályosítjuk. így 2,2 rész (45%) hozammal kapjuk a cím szerinti vegyületet, olvadáspontja 198,7 °C.
Ugyanezzel az eljárással, a megfelelő kiindulási anyagok egyenértékű mennyiségeinek a felhasználásával állítottuk elő az alábbi (Ί) képletű vegyületeket (zárójelben a végtermék sorszáma):
HU 207 514 Β
N-[l-/2-(l-Metil-4-nitro-lH-imidazol-5-il-amino)etil/-4-piperidil]-2-amino-l-(4-fluor-benzil)-lH-benzimidazol, olvadáspontja 200,8 °C (12), N-[l-/3-(2-Tiazolil-amino)-propil/-4-piperidil]-2-amino-3-(4-fluor-benzil)-3H-imidazo/4,5-b/piridin, olvadáspontja 169,3 °C (13), és N-[l-/2-(2-TiazoliI-amino)-etil/-4-piperidil]-2-amino(3,4-dimetil-benzil)-lH-benzimidazol trihidroklorid, olvadáspontja 229,4 °C (14).
35. példa
N-[l-/2-(5-Metil-l,3,4-tiadiazol-2-il-amino)-etil/4-piperidil]-2-amino-l-(4-fluor-benzil)-lH-benzimidazol (15. sorszámú végtermék) előállítása 2,41 rész 2-bróm-5-metil-l,3,4-tiadiazol, 5,5 rész
N-/1 -(2-amino-etil)-4-piperidil/-2-amino-1 -(4-fluorbenzil)-lH-benzimidazol, 1,6 rész nátrium-karbonát és 45 rész DMA keverékét éjszakán át keverés közben 120 °C hőmérsékleten melegítjük, utána lehűtjük és vízbe öntjük. A terméket 4-metil-2-pentanonnal extra5 háljuk, a kivonatot megszárítjuk, szűrjük, és bepároljuk. A maradékot szilikagélből készült oszlopon kromatografáljuk, az eluáláshoz kloroform és ammóniával telített metanol 96:4 térfogatarányú elegyét használjuk. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, és az oldószert lepároljuk. A maradékot acetonitrilből átkristályosítva
2,5 rész (35,8%) hozammal jutunk a cím szerinti vegyülethez, olvadáspontja 190,6 °C.
Hasonló módon állítjuk elő az alábbi (XLII) általános képletű végtermékeket, amelyek az (I) általános képletű vegyületek egyik alcsoportját képezik.
(XLII) általános képletű vegyületek
A végtermék sorszáma Hét m R1-* R2 a‘-a2-a3-a4 Bázis vagy sóforma Olvadáspont °C
16 2-Tiazolil- 2 4-Fluor-fenil- H- ~CH=CH~CH=CH- Bázis 175,5
17 2-Tiazolil- 2 4-Fluor-fenil- H- -N=CH-CH=CH- Bázis 182,4
18 5- Amino-1,3,4tiadiazol-2-il- 2 4-Fluor-fenil- H- -CH=CH-CH=CH- Bázis 183,8
19 2-Benztiazolil- 2 4-Fluor-fcnil- H- -CH=CH-CH=CH- Bázis 198,2
20 2-Tiazolil- 3 4-FIuor-fenil- H- -CH=CH-CH=CH- Bázis 157,0
21 2-Tiazolil- 5 4-Fluor-fenil- H- -CH=CH-CH=CH- Bázis 143,4
22 2-Tiazolil- 2 4-Fluor-fenil- H- -CH=CH-N=CH- Bázis 193,1
23 2-Tiazolil- 2 4-Fluor-fenil- H- -CH=N-CH=CH- 3(COOH)2 163,0
24 2-Tiazolil- 2 4-Metoxi-fenil- H- -CH=CH-CH=CH- Bázis 168,4
25 2-Tiazolil- 2 4-Klór-fenil- H- -CH=CH-CH=CH- Bázis 159,1
26 2-Tiazolil- 2 4-Fluor-fenil- ch3 -CH=CH-CH=CH- 3HC1 H2O 219,3
27 2-Tiazolil- 2 2-Piridil- H- -CH=CH-CH=CH- * 192,6
28 2-Tiazolil- 2 2-Tienil- H- -CH=CH-CH=CH- 2(COOH)2 211,4
29 2-Tiazolil- 2 2-MetiI-fenil- H- -CH=CH-CH=CH- * 170,1
30 2-Tiazolil- 2 3-Metil-fcnil- H- -CH=CH-CH=CH- 2(COOH)2 226,5
31 2-Tiazolil- 2 2-Fluor-fenil- H- -CH=CH-CH=CH- Bázis 112,1
32 5-Nitro-2-tiazoIil- 2 4-Fluor-fenil- H- -CH=CH-CH=CH- A 215,2
33 5-Etil-l,3,4-tiadia- zol-2-il 2 4-Fluor-fenil- H- -CH=CH-CH=CH- Bázis 181,6
34 2-Tiazolil- 2 H- H- -CH=CH-CH=CH- * 202,5
35 2-Tiazolil- 2 4-Amino-fenil- H- -CH=CH-CH=CH- Bázis 186,6
36 2-Tiazolil- 2 2-Bróm-4-fluor-fe- nil H- -CH=CH-CH=CH- **xH2O 178,5
37 2-Tiazolil- 2 4-Fluor-fenil- H- -CH=CH-CH=CH5-(és 6-)-fluor Bázis 188,0
38 2-Tiazolil- 2 3-Fluor-fenil- H- -CH=CH-CH=CH- Bázis 115,1
HU 207 514 Β
A végtermék sorszáma Hét m Rl-8 R2 a*-a2-a3-a4 Bázis vagy sóforma Olvadáspont °C
39 2-Tiazolil- 2 4-Fluor-fenil- H- -CH=CH-CH=CH- 5-metil- Bázis 192,8
40 2-Tiazolil- 2 4-Fluor-fenil- H- -CH=CH-CH=CH- 6-metoxi- Bázis 207,8-
41 2-Tiazolil- 2 4-Fluor-fenil- H- -CH=CH-CH=CH- 5-metoxi- Bázis 143,3
42 2-Tiazolil-metil 2 4-Fluor-fenil- H- -CH-CH-CH=CH- ** 181,7
43 2-Tiazolil- 2 4-Nitro-fenil- H- -CH=CH-CH=CH- *** 192,8
44 2-Tiazolil- 2 2,6-Difluor-fenil- H- -CH=CH-CH=CH- *h2o 174,0
jelentése: fumarát (a bázis és a fumársav mólaránya 1: 2) jelentése: fumarát (a bázis és a fumársav mólaránya 1:3) *** jelentése: ciklohexánszulfamát (a bázis és a ciklohexánszulfaminsav aránya 1:2)
Hasonló módon állítottuk elő a következő (I) képletű vegyületeket (zárójelben a végtermék sorszáma): N-[l-/2-(2-Tiazolil-amino)-etil/-4-piperidil]-2-amino1-fenÍl-lH-benzimidazol trihidroklorid-monohidrát, olvadáspontja 240,5 °C (45);
N-[l-/2-(2-Tiazolil-amino)-etil/-4-piperidil]-2-amino1 H-benzimidazol, olvadáspontja 243,3 °C (46); és cwz-N-[l-/2-(2-Tiazolil-amino)-etil/-3-metil-4-piperidil]-2-amino-1 -(2-tienil-metil)- IH-benzimidazol, olvadáspontja 105,8 °C (47).
36. példa
N-[l-/2-(2-Tiazolil-amino)-etil/-4-piperidil]-2-amino-l-(2-furil-metil)-lH-benzimidazol (48. számú végtermék) előállítása
2,7 rész 2-bróm-tiazol, 5,1 rész N-/l-(2-amino-etil)4-piperidil/-2-amino-l-(2-furil-metil)-lH-benzimidazol, 5 rész nátrium-karbonát, 0,1 rész nátrium-jodid és 9 rész DMA elegyét 3 órán át keverés közben körülbelül 140 °C hőmérsékleten melegítjük, utána vizet adunk hozzá, és a terméket 4-metil-2-pentanonnal extraháljuk. A maradékot szilikagélből készült oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként kloroform és metanol 95:5 térfogatarányú elegyét használjuk. A tiszta frakciók összegyűjtése után az oldószert lepároljuk, és a maradékot acetonitrilből átkristályosítjuk. így 3 rész hozammal kapjuk a cím szerinti vegyületet, olvadáspontja 153,1 °C.
Hasonló módon állítottuk elő az alábbi (I) képletű vegyületeket:
N-[l-/2-(2-Tiazolil-amino)-etil/-4-piperidil]-2-aminol-(4-tiazolil-metil)-lH-benzimidazol oxalát (a bázis és az oxálsav mólaránya 2:5), olvadáspontja 201,8 °C (49. számú végtermék).
37. példa
N-[l-/2-(Metil-2-tiazolil-amino)-etil/-4-piperidil]2-amino-l-(4-fluor-benzil)-lH-benzimidazol (50.
számú végtermék) előállítása
2,5 rész 2-bróm-tiazol, 5,72 rész N-[l-/2-(metilamino)-etil/-4-piperidil]-2-amino-l-(4-fluor-benzil)1 H-benzimidazol, 1,6 rész nátrium-karbonát, 0,1 rész kálium-jodid és 27 rész DMA elegyét keverés közben éjszakán át 140 °C hőmérsékleten melegítjük, utána a reakcióelegyet vízbe öntjük, és a terméket 4-metil-2pentanonnal extraháljuk. A kivonatot szárítjuk, szűrjük, bepároljuk. A maradékot szilikagélből készült oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként kloroform és metanol 95:5 térfogatarányú elegyét használjuk. A tiszta frakciók összegyűjtése után az oldószert lepároljuk, és a maradékot dietil-éterből átkristályosítjuk. így 3,5 rész (50%) hozammal jutunk a cím szerinti vegyülethez, olvadáspontja 143,2 °C.
Ugyanezzel az eljárással, a megfelelő kiindulási anyagok egyenértékű mennyiségének a felhasználásával állítottuk elő az alábbi (XLIII) általános képletű végtermékeket, amelyek az (I) általános képletű vegyületek egyik alcsoportját képezik.
(XLIII) általános képletű vegyületek
A végtermék sorszáma L Rla a'«a2-a3-a4 Bázis vagy sóforma Olvadáspont °C
51 2-/(5-Amino-l,3,4-tiadiazol- 2-il)-amino/-etil- 2-PÍridil- -N=CH-CH=CH- Bázis 150,0
52 l-(2-Tiazolil)-4-piperidil- 4-Fluor-fenil- -CH=CH-CH=CH- Bázis 199,9
53 4-(2-Tiazolil-amino)-butil- 4-Fluor-fenil- -CH=CH-CH=CH- Bázis 166,1-167,8
54 2-/Benzil-(2-tiazolil)-amino/- etil- 4-Fluor-fenil- -CH=CH-CH=CH- Φ 211,5-212,7
HU 207 514 Β
A végtermék sorszáma L Rl'a a'-a2-a3-a4 Bázis vagy sóforma Olvadáspont °C
55 2-(2-Tiazolil-amino)-propil- 4-Fluor-fenil- -CH=CH-CH=CH- Λ 164,5-170,0
56 2-((2-Tiazolil-amino)-etil- 2-furil- -N=CH-CH=CH- Ψ 176,1-178,9
57 2-(2-Tiazolil-amino)-etil- 2-Piridil- -N=CH-CH»CH- ψψ 194,2
58 2-(2-Tiazolll-amino)-etil- 4-Fluor-fenil- -CH=CH-CH=N- φψψ 150,1
59 2-(2-Tiazolil-amino)-etil- 3-Piridil- -CH=CH-CH«CH- Bázis 130,9
60 2-(2-Tiazolil-amino)-etil- 2-Tienil- -N-CH-CH-CH- Ψ* 202,4
61 2-(2-Tiazolil-amino)-etil- Fenil- -CH-CH-CH-CH- Bázis 123,7
62 2-(2-Tiazolil-amino)-etil- 4-Metil-fenil- -CH-CH-CH-CH- * 166,7
63 2-(2-TiazolH-amino)-etil- 3-Klór-fenil- -CH-CH-CH-CH- Bázis 118,3
64 2-(2-Tiazolil-amino)-etil- 2-Jód-fenil- -CH-CH-CH-CH- 164,6
jelentése: fumarát (a bázis és a fumársav mólaránya 1: 2) jelentése: fumarát (a bázis és a fumársav mólaránya 1: 3) jelentése: oxalát (a bázis és az oxálsav mólaránya 1: 3)
38. példa
N-[/l’-(4-Fluor-benzil)-lH-benzimÍdazol-2-iI/l,4’-bipiridin/-4-il]-2-amino-l-(4-fluor-benzil)-lHbenzimidazol-monohidrát/(65. sorszámú végtermék) előállítása rész l-(4-fluor-benzil)-2-klór-lH-benzimidazol, 6,1 rész N-/1 -(4-fluor-benzil)-1 H-benzimidazol-2-il/4-amino-/l,4’-bipiperidin/ és 1 rész kálium-jodid elegyét 3 órán át keverés közben 130 °C hőmérsékleten melegítjük, majd lehűtjük, és víz és kloroform keverékében felvesszük. E keveréket kálium-karbonáttal meglúgosítjuk, a szerves fázist elkülönítjük, szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot nagy nyomású folyadékkromatográfiával tisztítjuk, eluálószerként kloroform és ammóniával telített metanol 98:2 térfogatarányú elegyét használjuk. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, és az oldószert lepároljuk, A maradékot acetonitrilből átkristályosítva 1,6 rész hozammal kapjuk a cím szerinti vegyületet, olvadáspontja 130,2 °C.
39. példa
N-(lH-BenzimidazoI-2-Íl)-N’-2-{4-[l-(4-fluorbenzil)-1 H-benzim idazol-2-il]-amino }-1 -piperidiletil-guanidin trihidroklorid-dihidrát (66. számú végtermék) előállítása
5,25 rész N-(lH-benzimidazol-2-il)-guanidin és 11,01 rész N-/l-(2-amÍno-etil)-4-piperidil/-2-aminol-(4-fluor-benzil)-lH-benzimidazol elegyét keverés közben 20 órán át 180 °C hőmérsékleten melegítjük, és lehűtés után a maradékot szilikagélből készült oszlopon nagy nyomású kromatográfiának vetjük alá. Eluálószerként kloroform és ammóniával telített metanol 85:15 térfogatarányú elegyét használjuk. A tiszta frakcók összegyűjtése uátn az oldószert lepároljuk, és a maradékot aceton és diizopropil-éter elegyéből átkristályosítjuk. A tennék szűrése és szárítása után 1,8 rész (9%) hozammal kapjuk a cím szerinti vegyületet, olvadáspontja 245,9 °C.
40. példa
N-[l-/2-(2-Benzimidazolil-oxi)-etil/-4-piperidil]-2amino-l-(4-fluor-benzil)-lH-benzimidazol (67.
számú végtennék) előállítása
5,5 rész 4-/l-(4-fluor-benzil)-lH-benzimidazol-2il-amino/-l-piperidil-etanol és 135 rész DMF oldatához keverés közben 0,75 rész 50%-os nátrium-hidrid diszperziót adunk, utána az elegyet 30 percen át szobahőmérsékleten keverjük, majd 2,54 rész 2-klór-benztiazolt adunk hozzá, és az elegyet további 3 órán át keverjük. Ekkor a reakcióelegyet vízre öntjük, és a terméket 4-metil-2-pentanollal extraháljuk. A szerves kivonatot szárítjuk, szűrjük, bepároljuk. A maradékot szilikagélből készült oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként kloroform és ammóniával telített metanol 96:4 térfogatarányú elegyét használjuk. A tiszta frakciók összegyűjtése után az oldószert lepároljuk, és a maradékot acetonitrilből átkristályosítjuk. így 4,6 rész (61%) hozammal jutunk a cím szerinti vegyülethez, olvadáspontja 147,0 °C.
Hasonló módon állítottuk elő az alábbi vegyületeket (zárójelben a megfelelő végtermék száma): N-[l-/2-(l-(4-Fluor-beozil)-lH-benzimidazol-2-il)oxi -etil/-4-piperid il] -2-amino-1 -(2-furi 1-metil)-1Hbenzimidazol, olvadáspontja 182,2 °C (68); N-[l-/2-(l-(4-Fluor-benzil)-lH-benzimidazol-2-il)oxi-etil/-4-piperidil]-2-amino-l-(4-fluor-benzil-lHbenzimidazol, olvadáspontja 153,8 °C (69); és N-[l-/2-(2-Benzoxazoil-oxi)-etil/-4-piperidil]-l-(2-furil-metÍl)-2-amino-lH-benzimidazol fumarát (a bázis és a fumársav mólaránya 1:2), olvadáspontja 166,1 °C (70).
41. példa
N-[l-/2-(2-Tiazolil-oxi)-etil-4-piperidil]-2-aminol-(2-furil-metil)-lH-benzimidazol (71. számú végtermék) előállítása
5,1 rész 4-/l-(2-furil-metil)-lH-benzimidazól-2-il/20
HU 207 514 Β amino- 1-piperidil-etanol és 100 rész dimetilszulfoxid oldatához keverés közben 0,9 rész 50%-os nátriumhidrid diszperziót adagolunk. Ezután egy órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 2,5 rész 2-bróm-tiazolt csepegtetünk hozzá. Az adagolás befejezése után a keverést szobahőmérsékleten éjszakán át folytatjuk, majd a reakcióelegyhez vizet adunk, és a terméket kloroformmal kétszer extraháljuk. A szerves kivonatokat egyesítjük, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot 4-metil-2-pentanonnal felvesszük; ezt az oldatot vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük, bepároljuk. A maradékot szilikagélből készült oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként kloroform és metanol 90:10 térfogatarányú elegyét alkalmazzuk. A tiszta frakciók összegyűjtése után az oldószert lepároljuk, és a maradékot toluolból átkristályosítjuk. így 0,3 rész hozammal kapjuk a cím szerinti vegyületet, olvadáspontja
136,4 °C.
42. példa
N-[l-/2-(2-Tiazolil-oxi)-etil/-4-piperidil]-2-aminol-(4-fluor-benzil)-lH-benzimidazol (72. számú végtermék) előállítása
5,52 rész 4-/l-(4-fluor-benzil)-lH-benzimidazol-2il-amino/-l-piperidil-etanol, 100 rész dimetil-szulfoxid és 90 rész toluol elegyéhez keverés közben 10 °C alatti hőmérsékleten 0,75 rész 50%-os nátrium-hidrid diszperziót adagolunk, utána az elegyet 30 percig 10 °C alatti hőmérsékleten keverjük, 2,5 rész 2-bróm-tiazolt teszünk hozzá, s utána a keverést éjszakán át folytatjuk, miközben a keveréket szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni. Ezután a reakcióelegyet vízbe öntjük, és a terméket 4-metil-2-pentanonnal extraháljuk. A szerves kivonatot szárítjuk, szűrjük, bepároljuk. A maradékot szilikagélből készült oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként kloroform és ammóniával telített metanol 96:4 térfogatarányú elegyét alkalmazzuk. A tiszta frakciók összegyűjtése után az oldószert lepároljuk, és a maradékot acetonitrilből átkristályosítjuk. így 1 rész (14,5%) hozammal jutunk a cím szerinti vegyülethez, olvadáspontja 156,5 °C.
43. példa
N-[l-/2-(2-Benzoxazolil-tio-etil)-4-piperidil]-2amino-1 -(4-fluor-benzil)- lH-benzimidazol (73. számú végtermék) előállítása
1,5 rész 2-benzoxazol-tiol, 4,6 rész N-/l-(2-klóretil)-4-piperidil/-2-amino-l-(4-fluor-benzil)-lH-benzimidazol, 4,2 rész kálium-karbonát és 120 rész aceton elegyét éjszakán át keverés közben visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd a reakcióelegyet bepároljuk, és a maradékot vízzel felvesszük. A terméket diklór-metánnal extraháljuk, a szerves kivonatot szárítjuk, szűrjük, bepároljuk. A maradékot szilikagélből készült oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként kloroform és metanol 96:4 térfogatarányú elegyét használjuk. A tiszta frakciók összegyűjtése után az oldószert lepároljuk, és a maradékot acetonitrilből átkristályosítjuk, így 2,5 rész (50%) hozammal kapjuk a cím szerinti vegyületet, olvadáspontja 174,2 °C.
Hasonló módon állítottuk elő az alábbi vegyületeket (zárójelben a megfelelő végtermék száma): N-[l-/2-(l-Etil-lH-tetrazol-5-il-tio)-etil/-4-piperidil]2-amino-l-(4-fluor-benzil)-lH-benzimidazol, olvadáspontja 155,9 °C (74); és
N-[l-/2-(l-Metil-lH-imidazol-2-il-tio)-etil/-4-piperidil]-2-amino-1 -(4-fluor-benzil)-l H-benzimidazol, olvadáspontja 150,2 °C (75).
44. példa
N-[2-/4-(l-(4-Fluor-benzil)-lH-benzimidazol-2-il)amino/-l-piperidil-etil]-lH-indol-2-karbonsavamid (76. számú végtermék) előállítása
1,6 rész lH-indol-2-karbonsav, 3,67 rész N-/l-(2amino-etil)-4-piperidil/-2-amino-l-(4-fluor-benzil)-lHbenzimidazol, 2,1 rész ciklohexil-karbodiimid és 195 rész diklór-metán elegyét hétvégén szobahőmérsékleten keverjük, madj a reakcióelegyet Hyflon szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A maradékot szilikagélből készült oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként kloroform és metanol 95:5 térfogatarányú elegyét alkalmazzuk. A tiszta frakciók összegyűjtése után az oldószert lepároljuk, és a maradékot acetonitrilből átkristályosítjuk. így 1 rész (19,5%) cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspontja 232,1 °C.
45. példa
N-[2-/4-(l-(4-Fluor-benzil)-lH-benzimidazol-2-il)amino/-l-piperidil-etil]-lH-indol-3-ecetsavamid (77. számú végtermék) előállítása
3.5 rész lH-indol-3-ecetsav 4,05 rész trietil-amin és 260 rész diklór-metán elegyéhez keverés közben
5,1 rész 2-klór-l-metil-piridínium-jodidot adunk, és utána a keverést szobahőmérsékleten 15 percig folytatjuk, majd 7,2 rész N-/l-(2-amino-etil)-4-piperidil/-2amino-l-(4-fluor-benzil)- lH-benzimidazolt adunk hozzá, és egy órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ekkor a reakcióelegyet vízbe öntjük, és a réteget elkülönítjük. A szerves fázist szárítjuk, szűrjük, bepároljuk. A maradékot szilikagélből készült oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként kloroform és ammóniával telített metanol 96:4 térfogatarányú elegyét alkalmazzuk. A tiszta frakciók összegyűjtése után az oldószert lepároljuk, és a maradékot acetonitrilből átkristályosítjuk, így 4,5 rész (43%) hozammal kapjuk a cím szerinti vegyületet, olvadáspontja 193,6 °C.
Hasonló módon állítottuk elő az alábbi vegyületet: N-[2-/4-(l-(4-Fluor-benzil)-lH-benzimidazol-2-il)amino/-1 -piperidil-etil]-1 -metil- lH-indol-2-karbonsavamid, olvadáspontja 140,3 °C (78. számú végtermék).
46. példa
N-[l-/2-(lH-imidazol-2-il-amino)-etil/-4-piperidil]-2-amino-l-(4-fluor-benzil)-lH-benzimidazo! (79. számú végtermék) előállítása
12.5 rész N-(2,2-dimetoxi-etil)-N’-2-/4-(l-(4-fluorbenzil)-lH-benzimidazol-2-il)-amino/-l-piperidil-etilguanidin monohidrojodid és 100 rész 10%-os sósavoldat elegyét egy órán át keverés közben visszafolyató hűtő alatt forraljuk, és utána tört jégre öntjük. Ezután
HU 207 514 Β az elegyet nátrium-hidroxid oldattal kezeljük és diklórmetánnal extraháljuk. A szerves kivonatot szárítjuk, szűrjük, és bepároljuk. A szilárd maradékot 4-metil-2pentanonból átkristályosítjuk. így 2,3 rész (26%) hozammal kapjuk a cím szerinti vegyületet, olvadáspontja 226,5 °C.
Hasonló módon állítottuk elő az alábbi vegyületeket (zárójelben a végtermék száma): N-[l-/2-(l-Metil-lH-imidazol-2-il)-amino-etil/-4-piperidi]]-2-amino-l-(4-fluor-benzil)-lH-benzimidazol-hemihidrát, olvadáspontja 85,0 °C (80); N-[l-/2-(l-Izopropil-lH-imidazol-2-il-amino)-etil/-4piperidil/-2-amino-l-(4-fluor-benzil)-lH-benzimidazol-monohidrát, olvadáspontja 90,8 °C (81); és N-[l-/2-(l-(4-Fluor-benzil)-lH-imidazol-2-il-amino)etil/-4-piperidil]-2-amino-1 -(4-fluor-benzil)-1 H-benzimidazol-ciklohexánszulfamát-dihidrát (a bázis és a sav mólaránya 1:3), olvadáspontja 230-250 °C (bomlással) (82).
47. példa
N-[2-/4-(l-(4-Fluor-benzil)-lH-benzimidazol-2-ilamíno)-2-piperidil/-etil] -2-amino-1 -(3,4-diklórbenziI)-lH-benzimidazol (83. számú végtermék) előállítása rész N-[2-/(3,4-diklór-benzil)-amino/-fenil]-N’2-/4-(1 -(4-fluor-benzil)-l H-benzimidazol-2-il-amino)1- piperidil/-etil-tiokarbamid, 60 rész higany(II)-oxid, 0,1 rész kén és 400 rész etanol keverékét éjszakán át keverés közben visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd Hyflon szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A maradékot etanolból átkristályosítjuk, a kapott terméket kiszűrjük, és szárítjuk. így 17 rész (45%) hozammal jutunk a cím szerinti vegyülethez, olvadáspontja 113,2 °C.
48. példa
N-[l-/2-(4-Metil-2-oxazolil-amino)-etil/-4-piperidil]-2-amino-1 -(4-fluor-benzil)-1 H-benzimidazol (84. számú végtennék) előállítása
1,95 rész 2-[4-/l-(4-fluor-benzil)-lH-benzimidazol2- il-amino/-l-piperidil]-etil-ciánamid, 45 rész tetrahidrofurán és 50 rész víz elegyéhez keverés közben 3,7 rész 1hidroxi-acetont adunk 50%-os vizes oldat formájában, majd 5 rész 2 n nátrium-hidroxid oldatot csepegtetünk hozzá, és utána a keverést szobahőmérsékleten 2 órán át folytatjuk, majd a reakcióelegyet vízbe öntjük. A terméket kloroformmal extraháljuk, a kivonatot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagélből készült oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként ammóniával telített metanol és kloroform 4:96 térfogatarányú elegyét alkalmazzuk. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, és az oldószert lepároljuk. A maradékot acetonitrilből átkristályosítva 1,3 rész (6%) hozammal kapjuk a cím szerinti vegyületet, olvadáspontja 178,1 °C.
49. példa
N-[l-/2-(4-Metil-2-tiazolil-amino)-etil/-4-piperidil]-2-amino-l-(4-fluor-benzil)-lH-benzimidazol (85. számú tennék) előállítása
4,3 rész N-[2-/4-(l-(4-fluor-benzil)-lH-benzimidazol-2-il-amino)-2-piperidil/-etil]-tiokarbamid, 2,1 rész kálium-karbonát és 45 rész tetrahidrofurán elegyéhez keverés közben 0,9 rész klór-aceton kis mennyiségű tetrahidrofuránnal készült oldatát csepegtetjük. Az adagolás befejezése után a keverést szobahőmérsékleten éjszakán át folytatjuk, majd a keveréket Hyflon szűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot acetonitrilből átkristályosítjuk, a terméket szűrjük, és szárítjuk. így 3,8 rész (81%) hozammal kapjuk a cím szerinti vegyületet, olvadáspontja 184 °C.
Hasonló módon állítottuk elő az alábbi vegyületeket (zárójelben a végtermék száma): N-[l-/2-(4-(4-Piridil-2-tiazolil-amino)-etil)-4-piperidil]-2-amino-1 -(4-fluor-benzil)-1 H-benzimidazol, olvadáspontja 195-215 °C (86); és N-[l-/2-(4-(2-Piridil-2-tiazolil-amino)-etil)-4-piperidil]-2-amino-l-(4-fluor-benzil)-lH-benzimidazol, olvadáspontja 151,5 °C (87).
50. példa
N-[l-/2-(4-Metil-2-tiazolil-amino)-etil/-4-piperidil]-2-amino-l-(2-furil-metil)-lH-benzimidazol trihidroklorid, monohidrát (88. számú végtermék) előállítása
1,3 rész klór-aceton, 5 rész N-[2-/4-(1-(2-furilmetil)-1 H-benzimidazol-2-il)-amino/-1 -piperidil-etil]tiokarbamid, 3 rész kálium karbonát és 68 rész DMA keverékét éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, utána vizet adunk hozzá, és a terméket 4-metil-2-pentanonnal extraháljuk. A kivonatot szárítjuk, szűrjük, bepároljuk, és az olajszerű maradékot szilikagélből készült oszlopon kromatografáljuk. Az eluálásra kloroform és metanol 95: 5 arányú elegyét használjuk. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, és az oldószert lepároljuk. A maradékot izopropanolban oldjuk, és hidrokloriddá alakítjuk. A sót leszűrjük, éjszakán át vákuumban 100 °C hőmérsékleten szárítjuk.
így 3,8 rész hozammal kapjuk a cím szerinti vegyületet, olvadáspontja 238,5 °C.
51. példa
N-[l-/2-(4-Fenil-2-tiazolil-amino)-etil/-4-piperidil]-2-amino-1 -(4-fluor-benzil)-1 H-benzimidazol (89. számú végtermék) előállítása
4,3 rész N-[2-/4-(l-(4-fluor-benzil)-lH-benzimidazol-2-il-amino)-l-piperidil/-etil]-tiokarbamid, 2,1 rész kálium-karbonát és 40 rész metanol keverékéhez keverés közben 2 rész 2’-bróm-acetofenon metanolos oldatát csepegtetjük. Az adagolás befejezése után a keverést éjszakán át szobahőmérsékleten folytatjuk, utána a reakciókeveréket Hyflon át szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A maradékot szilikagélből készült oszlopon kromatografáljuk, az eluálásra kloroform és metanol 90:10 térfogatarányú elegyét használjuk. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, és az oldószert lepároljuk. A maradékot acetonitrilből átkristályosítva 2,5 rész hozammal kapjuk a cím szerinti vegyületet, olvadáspontja 176,2 °C.
HU 207 514 Β
52. példa
N-[4-/2-(4-(l-(4-Fluor-benzil)-lH-benzimidazol-2il)-amino)-l-piperidil/-etiI-2-tiazolil]-guanidin trihidrobromid (90. számú végtermék) előállítása
1,2 rész N-(amino-tioxo-metil)-guanidin, 6,3 rész l-bróm-4-[4-/l-(4-fluor-benzil)-lH-benzimidazol-2-ilamino/l-piperidilj-2-butanon dihidrobromid és 120 rész metanol elegyét éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd a csapadékot szűrjük, és szárítjuk, így 3,6 rész (49%) hozammal jutunk a cím szerinti vegyülethez, olvadáspontja 282,8 °C.
Hasonló módon állítjuk elő az alábbi vegyületeket (zárójelben a végtermék száma): N-[l-(2-Amino-4-tiazolil-etil)-4-piperidil]-2-amino-l(4-fluor-benzil)-lH-benzimidazol, olvadáspontja 201,0 °C (91);
N-[l-/2-(2-Fenil-4-tiazolil-etil)-4-piperidil]-2-aminol-(4-fluor-benzil)-lH-benzimidazol dihidroklorid-monohidrát, olvadáspontja 258,1 °C (92);
N-[l-/2-(2-Metil-4-tiazolil)-etil/-4-piperidil]-2-amino1- (4-fluor-benzil)-lH-benzimidazoI monohidrát, olvadáspontja 113,3 °C (93);
N-[l-/2-(2-Amino-5-metil-4-tiazoliI)-etil/-4-piperidil]2- amino-l-(4-fluór-benzil)-lH-benzimidazol, olvadáspontja 214,4 °C (94);
N-[l-/2-(5-Metil-2-fenil-4-tiazolil)-etil/-4-piperidil]-2amino-1-(4-fluor-benzil)-lH-benzimidazol-monohidrát, olvadáspontja 127,4 °C (95); és
N-[l-/2-(2-Fenil-amino-4-tiazolil)-etil/-4-piperidil]-2amino-l-(4-fluor-benzil)-lH-benzimidazol trihidroklorid, olvadáspontja 233,4-237,9 °C (96).
53. példa
N-[l-/2-(5-Metíl-2-metil-amino-4-tiazolil)-etil/-4piperidil]-2-amino-l-(4-fluor-benzil)-lH-benzimidazol (97. számú végtermék) előállítása
1,5 rész metil-izotiocianát és 150 rész ammóniával telített metanol elegyét egy órán át szobahőmérsékleten keverjük, utána bepároljuk, és a maradékhoz 120 rész metanolban oldott 9,7 rész 4-bróm-l-[4-/l-(4-fluor-benzil)-lH-benzimidazoI-2-il/-amino-l-piperidil]3- pentanont adagolunk, és az adagolás befejezése után az elegyet szobahőmérsékleten éjszakán át keverjük, majd bepároljuk, és a maradékot vízzel felvesszük. A keveréket nátrium-hidroxid oldattal lúgosítjuk, és diklór-metánnal extraháljuk. A kivonatot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot acetonitrilből átkristályosítva 5,2 rész (72,5%) hozammal jutunk a cím szerinti vegyülethez, olvadáspontja 181,8 °C.
Ugyanezzel az eljárással, a megfelelő kiindulási anyagok egyenértékű mennyiségének a felhasználásával állítottuk elő az alábbi anyagot:
N-[l-/2-(2-Metil-amino-4-tiazolil)-etil/-4-piperidil]2-amino-1 -(4-fluor-benzil)-1 H-benzimidazol, olvadáspontja 157,9 °C (98. számú végtermék).
54. példa
N-[l-/2-(4,5-Dihidro-2-tiazoliI-amino)-etil/-4-piperidil]-2-amino-l-(4-fluor-benzil)-lH-benzimidazol (99. számú végtermék) előállítása
1,2 rész 2-klór-etil-amin, 4,1 rész N-/l-(2-izotiocianato-etil)-4-piperidil/-2-amino-l-(4-fluor-benzil)-lHbenzimidazol, 2,2 rész nátrium-karbonát és 135 rész tetrahidrofurán elegyét szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük, majd forrásig hevítjük, és éjszakán át keverés közben visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Ekkor megszűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A maradékot szilikagélből készült oszlopon kromatografáljuk, az eluálás céljára kloroform és ammóniával telített metanol 95:5 térfogatarányú elegyét használjuk. A tiszta frakciók összegyűjtése után az oldószert lepároljuk, és a maradékot acetonitrilből kétszer átkrístályosítjuk. így egy rész hozammal jutunk a cím szerinti vegyülethez, olvadáspontja 147,6 °C.
55. példa
N-[2-/4-(l-Fluor-benzil)-lH-benzimidazoI-2-ilamino)- l-piperidil/-etil]-N-(2-tiazolil)-karbamát (100. számú végtermék) előállítása 6,76 rész N-[l-/2-(2-tiazolil-amino)-etil/-4-piperidil]-2-amino-l-(4-fluor-benzil)-lH-benzÍmidazol,
1,5 rész trietil-amin és 225 rész kloroform elegyéhez keverés közben 2,1 rész benzoil-klorid kloroformos oldatát csepegtetjük. Az adagolás befejezése után az elegyet éjszakán át keverjük, és utána vízbe öntjük. A rétegeket elkülönítjük, a szerves fázist szárítjuk, szűrjük, bepároljuk, és a maradékot szilikagélből készült oszlopon kromatografáljuk. Eluálás céljára kloroform és ammóniával telített metanol 96: 4 térfogatarányú elegyét használjuk. A tiszta frakciók összegyűjtése után az oldószert lepároljuk, és a maradékot diizopropil-éter és aceton elegyéből átkrístályosítjuk. A kivált terméket szűrjük, szárítjuk, így 4 rész (48%) hozammal jutunk a cím szerinti vegyülethez, olvadáspontja 155,9 °C.
Hasonló módon állítottuk elő az alábbi vegyületet: N-{2-[4-/l-(4-Fluor-benzíl)-lH-benzimidazol-2-il-amino/-l-piperidil]-etil}-N-(2-tiazolil)-karbaminsav-etilészter, olvadáspontja 164,0 °C (101. számú végtermék).
56. példa
N-[2-/4-(l-(4-Fluor-benzil)-lH-benzimidazol-2-il)amino/-l-piperidil-etil]-N-(2-tiazolil)-acetamid (102. számú végtermék) előállítása
6,76 rész N-[l-/2-(2-tiazolil-amino-etil)-4-piperid il ]-2-amino-1 - (4-fl u or-benzil)-1 H-ben zi m i dazol, 15 rész ecetsavanhidrid és 40 rész ecetsav elegyét éjszakán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, utána bepároljuk, és a maradékot vízzel felvesszük. Az így kapott elegyet ammónium-hidroxiddal lúgosítjuk, és a terméket kloroformmal extraháljuk. A kivonatot szárítjuk, szűrjük, bepároljuk, és a maradékot szilikagélből készült oszlopon kromatografáljuk. Az eluálás céljára kloroform és metanol 90: 10 térfogatarányú elegyét alkalmazzuk. A második frakciót összegyűjtjük, és az oldószert lepároljuk. A maradékot acetonitrilből átkristályosítva 4,9 rész (66,3%) cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspontja 185,5-193,0 °C.
HU 207 514 B
57. példa
N-[2-/4-(l-(4-Fluor-benzil)-lH-benzimidazol-2-il)amino/-l-piperidil-etil]-N-(2-tiazolil)-N’-metilkarbamid (103. számú végtermék) előállítása 1,1 rész metil-izocianát, 6,76 rész N-[l-/2-(2-tiazolil-amino-etil)-4-piperidil/]-2-amino-l-(4-fluor-benzil)lH-benzimidazol és 90 rész tetrahidrofurán elegyét éjszakán át keverjük, majd bepároljuk, s a maradékot acetonitrilből átkristályosítjuk. így 4,5 rész (59%) hozammal kapjuk a cím szerinti vegyületet, Olvadáspontja 171,9 °C.
58. példa
N-[2-/4-(l-(4-Fluor-benzil)-lH-benzimidazol-2-ilamino)-l-piperidil/-etil]-N-(2-tiazolil)-N’-metilíiokarbamid (104. számú végtermék) előállítása 1,1 rész metil-izotiocianát, 6,76 rész N-l-/2-(2-tiazolil-amino-etil)-4-piperidil-2-amino-l-(4-fluor-benzil)-lH-benzimidazol és 90 rész tetrahidrofurán elegyét egy héten át keverés közben visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd a reakcióelegyet bepároljuk. A maradékot szilikagélből készült oszlopon kromatografáljuk, az eluálás céljára kloroform és metanol 90:10 térfogatarányú elegyét használjuk, A tiszta frakciók összegyűjtése után az oldószert lepároljuk, és a maradékot metanolból átkristályosítjuk. így 3,5 rész (44,5%) hozammal kapjuk a cím szerinti vegyületet, olvadáspontja 188,5 °C.
59. példa
N-[l -/2-(1 -(2-Pirimidinil)-1 H-imidazol-2-il-amino)-etil/-4-piperidil]-2-amino-l-(4-fIuor-benzil)lH-benzimidazol oxalát (a bázis és a sav mólaránya 1:3) (105. számú végtermék) előállítása
1,7 rész 2-klór-pirimidin, 4,3 rész N-[l-/2-(lH-imidazol-2-il-amino-etil)-4-piperidil/]-2-amino-1 -(4-fluorbenzil)-lH-benzimidazol, 3,2 rész nátrium-karbonát, 0,1 rész nátrium-jodid és 67,5 rész DMA elegyét éjszakán át keverés közben 120 °C hőmérsékleten melegítjük. Lehűlés után a reakcióelegyet vízbe öntjük, és a terméket
4-metil-2-pentanonnal extraháljuk. A kivonatot szárítjuk, szűrjük, bepároljuk, és a maradékot diizopropil-éterben oldjuk. Az elegyet aktívszénnel derítjük, szűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot etanol és acetonitril elegyében oldva oxaláttá alakítjuk, ezt a sót leszűrjük, és szárítjuk. így 2,3 rész (28%) hozammal kapjuk a cím szerinti vegyületet, olvadáspontja 149,6 °C.
Hasonló módon állítottuk elő a következő vegyületet:
N-[l-/2-(l-(l-(4-Klór-fenil)-etil)-lH-imidazol-2-il)amino/-etil-4-piperidil]-2-amino-l-(4-fluor-benzil)1 H-benzimidazol ciklohexánszulfamát-dihidrát (a bázis és a sav mólaránya 1:3), olvadáspontja 148,2 °C (106. számú végtermék).
60. példa
N-[l-/2-(2-(lH-Indol-3-il-etil)-amino)-etil/-4-piperidil]-2-amino-l-(4-fluor-benzil)-lH-benzimidazol (107. számú végtermék) előállítása
0,8 rész lítium-/tetrahidro-aluminát/ és 135 rész tetrahidrofurán elegyéhez keverés közben lassú ütemben 4 rész N-[2-/4-(l-(4-fluor-benzil)-lH-benzimidazol-2il)-amino-l-piperiril/-etil]-lH-indol-3-ecetsavamidot adagolunk, majd az elegyet keverés közben éjszakán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Ekkor a reakcióelegyet jégfürdőbe helyezzük, és a reakcióelegyet igen óvatosan elbontjuk úgy, hogy rendre 1 rész vizet,
4,5 rész 15%-os nátrium-hidroxid oldatot és 3 rész vizet adagolunk hozzá. Az elbontott reakciókeveréket Hyflon szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A maradékot szilikagélből készült oszlopon kromatografáljuk, eluálás céljára kloroform és ammóniával telített metanol 96:4 térfogatarányú elegyét használjuk. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, az oldószert lepároljuk, és a maradékot acetonitrilből átkristályosítjuk. így 1 rész (25,5%) hozammal jutunk a cím szerinti vegyülethez, olvadáspontja 169,7 °C.
Hasonló módon állítottuk elő az alábbi vegyületet: N-[l-/2-(lH-Indol-3-il-etil)-4-piperidil/]-2-amino-l(4-fluor-benzil)-lH-benzimidazol, olvadáspontja
178,4 °C (108. számú végtermék).
61. példa
N-[2-/4-(l-(4-Fluor-benzil)-lH-benzimidazol-2-ilam in ο)-1 -piperidil/-etil]-2-amino-1 -benzil- 1Hbenzimidazol (109. számú végtermék) előállítása
6,4 rész N-[2-/4-(l-(4-fluor-benzil)-lH-benzimidazol-2-il-amino)-l-piperidil/-etil]-2-amino-(3,4-diklórbenziI)-lH-benzimidazol, 2 rész kalcium-oxid és 200 rész metanol elegyét 2 rész 10%-os csontszenes palládium-katalizátor jelenlétében atmoszféranyomáson, szobahőmérsékleten hidrogénezzük. A számított mennyiségű hidrogén felvétele után a katalizátort kiszűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékhoz vizet adunk, és kloroformmal extraháljuk. A szerves kivonatot szárítjuk, szűrjük, bepároljuk, és a maradékot acetonitrilből átkristályosítjuk. Az így kapott terméket szűrjük, és szárítjuk. így 4,8 rész (84%) hozammal kapjuk a cím szerinti vegyületet, olvadáspontja 198,4 °C.
Az (I) általános képletű vegyületek antihisztamin sajátságait az alábbi vizsgálati eljárásokkal mutattuk ki.
Védőhatás kimutatása a patkányokon a 48/80 jelű vegyület okozta pusztulás ellen
A 48/80 jelű vegyület olyan oligomerek keveréke, amelyek N-metil-4-metoxi-fenil-etil-amin és formaldehid kondenzációjával állíthatók elő. Közölték, hogy ez az anyag hatásos hisztamin-felszabadító szer /Int. Arch. Allergy, 13, 336 (1958)/. A 48/80 jelű anyaggal előidézett - keringési kollapszus következtében fellépő - pusztulással szemben megfigyelt védőhatás egyszerű módszer arra, hogy vizsgálati vegyületek antihisztamin hatását mennyiségi módon kiértékeljük. Beltenyésztésű, 240-260 g testtömegű hím Wistar-patkányokat alkalmaztunk kísérletünkhöz. A patkányokat éjszakán át éheztettük, és utána kondicionált laboratóriumokba vittük át (ezek hőmérséklete 21±1 °C, relatív nedvességtartalma 65±5% volt). A patkányokat szubkután vagy orális úton kezeltük a vizsgálati vegyülettel vagy az oldószerrel (azaz 0,9%-os nátrium-klorid Oldattal). A
HU 207 514 Β kezelés után egy órával intravénásán befecskendeztük a vízben frissen oldott 48/80 anyagot 0,5 mg/kg dózisban (0,2 ml/100 testtömeg-g térfogatban). A kontrolikísérletek során - amidőn 250 oldószerrel kezelt állatnak fecskendeztük be a 48/80 jelű anyag standard adagját - az állatoknak mindössze 2,8%-a élt 4 óránál tovább. A 4 órát meghaladó túlélést tehát a gyógyszer adagolása következtében fellépő védőhatás biztos jelének tekinthetjük.
Az (I) általános képletű vegyületek ED50 értékei az
1. táblázat első oszlopában találhatók. Ezek az ED^ értékek jelentik azokat a mg/testtömeg-kg mennyiségben kifejezett értékeket, amelyek adogolása következtében a vizsgált állatok 50%-a védőhatást nyert a 48/80 jelű anyag okozott pusztulással szemben.
Az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóik a szerotoninnal szemben is antagonista hatást fejtenek ki. A találmány szerinti vegyületek szerotonin-antagonista sajátságait világosan mutatják az alábbi vizsgálatokban kapott eredmények, amelyek során a találmány szerinti vegyületek szerotoninra kifejtett hatását figyeltük meg.
Antagonista hatás a szerotonin gyomorkárosodást előidéző hatásával szemben
A) A 48180jelű anyaggal előidézett károsodások (léziók)
A 48/80 jelű vegyület - amely N-metil-4-metoxifenil-etil-amin és formaldehid kondenzációjával előállított oligomerek keveréke - az endogén raktárakból az erekre ható (vazoaktív) aminokat - például hisztamint és szerotonint - szabadít fel. Ha patkányoknak 48/80 jelű anyagot fecskendezünk be, akkor különböző érpályáikon a véráramlás változása figyelhető meg: a füleiken cianózis tapasztalható, és ugyanez figyelhető meg a befecskendezés után 5 percen belül végtagjaikon is; a patkányok sokk következtében 30 percen belül elpusztulnak. Ez a sokk - amelyet az állat pusztulása követ elkerülhető, ha a kísérleti állatot egy klasszikus H-l antagonistával előkezeljük.
Ezzel ellentétben a gyomorszekrécióra kifejtett serkentő hatást gátolják a klasszikus H-l antagonisták nem gátolják, s így a 48/80 jelű anyaggal kezelt, és a sokk ellen H-l antagonistával védett állatokban a gyomormirigyek igen élénk működésének összes jelei megfigyelhetők: a boncolás mutatja, hogy a gyomor puffadt, tartalma abnormális, és durva vörös foltok jelennek meg a gyomornyálkahártya teljes felületén, amelyek szétesett mirigyek területeit jelzik. Számos ismert szerotonin-antagonista - például a methysergid, cyproheptadin, cinanserin, mianserin, pipamperon, spiperon, pizotifen és metergolin - teljes mértékben meggátolja a fülek és a végtagok cianózisát, valamint a gyomor mirigyes részének sérüléseit és a gyomor abnormális puffadását.
B) A kísérleti módszer
220-250 g testtömegű, beltenyésztésű hím Wistarpatkányokat éjszakán át éheztettünk, azonban vizet az állatok tetszés szerint fogyaszthattak. A vizsgálati vegyületeket vizes oldat vagy vizes szuszpenzió alakjában orálisan adagoltuk. Egy kontroli-patkány és egy „vak-kísérleti” patkány csak a vizsgálati vegyületet kapta. Ezután egy órával az összes patkánynak
2,5 mg/testömeg-kg dózisban 5-/4-(difenil-metil)-l-piperazinil-metil/-l-metil-lH-benzimidazol-2-metanolt adagoltunk szubkután úton. Két órával a vizsgálati vegyület orális vagy szubkután adagolása után (frissen vízben oldva, 0,25 mg/ml koncentrációban) intravénásán fecskendeztük be az összes patkánynak - a „vakkísérleti” patkányokat kivéve - a 48/80 jelű anyagot 1 mg/testtömeg-kg mennyiségben.
A 48/80 jelű anyag intravénás befecskendezése után 4 órával a patkányokat lefejeztük, és gyomrukat eltávolítottuk. Ezután megfigyeltük a gyomor esetleges puffadását és gyomortartalmat (vért, folyadékot, táplálékot), és a gyomrot alaposan kiöblítettük, A makroszkóposán látható sérüléseket (léziókat) 0-tól +++-ig pontoztuk; ennek során 0 azt jelenti, hogy látható sérülések nincsenek, míg a legmagasabb pontszám megfelel annak az állapotnak, amelynek során a gyomor mirigyes területének több mint a felét nyers, vörös foltok borítják.
Az 1. táblázat második oszlopában számos (I) általános képletű találmány szerinti vegyület azon dózisát adtuk meg (mg/testtömeg-kg-ban), amelynek adagolása után a gyomor puffadása, valamint a gyomor mirigyes területének a sérülése a kísérleti állatok 50%-ában nem lép fel (ez az ED50 érték).
Az 1. táblázatban látható vegyületeket nem azzal a céllal soroltuk fel, hogy a találmányt ezekre a vegyületekre korlátozzuk, hanem azért, hogy példákat adjunk meg az (I) általános képletű vegyületek körébe eső összes anyag hasznos farmakológiai hatásaira.
1. táblázat
A vegyület száma 1 Oszlop 2. Oszlop
A 48/80 jelű anyag által okozott pusztulás patkányoknál: ED50 érték mg/testtömeg kg-ban A gyomor sérüléseinek vizsgálata: ED50 érték mg/testtömeg kg-ban
2 0,63 -
7 0,02 0,31
10 0,04 -
12 0,31 -
15 0,04 0,31
16 0,08 -
17 0,02 0,16
18 0,02 0,04
19 0,31 -
20 0,16 -
21 0,16 0,31
23 0,08 -
24 0,31 -
25 0,31 0,63
26 0,02 -
HU 207 514 Β
A vegyület száma 1 Oszlop 2. Oszlop
A 48/80 jelű anyag által okozott pusztulás patkányoknál: ED5Q érték mg/testtömeg kg-ban A gyomor sérüléseinek vizsgálata: ED50 érték mg/testtömeg kg-ban
27 0,04
28 0,08 0,02
29 0,63 0,63
31 0,08 0,63
32 0,063 -
33 0,16 -
35 0,31 -
37 0,08 0,08
43 0,31 -
48 0,08 0,63
49 0,04 0,63
50 0,08 -
52 1,25 0,63
53 0,31 -
56 0,01 -
57 0,005 -
58 0,02 0,04
62 0,16 0,63
66 0,31 -
67 0,63 -
72 0,08 0,63
73 0,63 -
74 0,08 -
75 0,08 0,08
76 0,16 -
77 0,16 -
78 0,16 -
79 0,02 0,04
81 0,04 0,31
82 0,16 -
84 0,16 0,63
85 0,08 0,04
86 0,31 1,25
87 0,31 0,63
90 0,04 0,31
91 0,08 -
92 0,63 -
94 0,08 0,08
98 0,16 0,16
100 0,31 0,63
101 0,31 -
102 0,16 1,25
A vegyület száma 1 Oszlop 2. Oszlop
A 48/80 jelű anyag által okozott pusztulás patkányoknál: ED50 érték mg/testtömeg kg-ban A gyomor sérüléseinek vizsgálata: ED30 érték mg/testtömeg kg-ban
103 0,08 0,63
104 0,16 -
105 0,16 -
106 0,63 -
Antihisztamin és szerotonin-antagonista sajátságaik alapján a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek és savaddíciós sóik igen kedvezően alkalmazhatók allergiás betegségek - például az allergiás onrnyálkahártyagyulladás (rhinitis), allergiás kötőhártyagyulladások, krónikus csalánkiütés és az allergiás asztma - kezelésére.
Farmakológiai sajátságaik alapján a találmány szerinti vegyületek az adagolás céljára megfelelő, különböző gyógyszerformákká formulázhatók. A találmány szerinti gyógyszerkészítmények előállítása céljából az adott vegyület bázisformájának vagy savaddíciós alakjának gyógyászati szempontból hatásos mennyiségét mint hatóanyagot bensőleg összekeverjük egy gyógyászati szempontból elfogadható vivőanyaggal. E vivőanyag sokféle lehet, az adagolás céljára megkívánt gyógyszerformától függően. Kívánt esetben e gyógyszerkészítményeket előnyösen orális, rektális vagy parenterális adagolás céljára megfelelő adagolási egységformába hozzuk. Orális adagolási egység előállításának céljából például bármilyen, gyógyszerkészítésben általánosan használt vivőanyagot (közeget) alkalmazhatunk, például vizet, glikolokat, olajokat és alkoholokat az orális adagolásra alkalmas folyékony készítmények, például szuszpenziók, szirupok, elixírek és oldatok esetében; vagy szilárd vivőanyagokat, például keményítőket, cukrokat, kaolint, kenőanyagokat, kötőanyagokat, a tabletta szétesését elősegítő szereket az orális adagolás céljára alkalmas szilárd készítmények, így a porok, pilulák, kapszulák és tabletták esetében. Az adagolásuk könnyedsége következtében a legelőnyösebb orális adagolási egységformák a tabletták és a kapszulák, amelyek előállítása során természetesen szilárd vivőanyagokat alkalmazunk.
Parenterális készítmények céljára a vivőanyag általában nagyrészt víz, jóllehet egyéb komponensek például az oldékonyságot növelő alkotórészek - is számításba vehetők. A befecskendezhető oldatok előállíthatók fiziológiás konyhasóoldat, glukózoldat vagy konyhasóoldat és glukózoldat keverékével is. Előállíthatunk továbbá olyan befecskendezhető szuszpenziókat, amelyekben folyékony vivőanyagokat, szuszpendálószereket és ezekhez hasonló anyagokat alkalmazunk. Az (I) általános képletű vegyületek savaddíciós sói - vízben való nagyobb oldhatóságuk következtében - nyilvánvalóan célszerűbben alkalmazhatók vizes készítmények előállítására, mint a bázisok.
Különösen előnyös a fentebb említett gyógyszerkészítmények adagolási egység alakjában történő formuHU 207514 Β lázása az adagolás megkönnyítése és az adagolás pontossága érdekében. E leírásban és az igénypontokban „adagolási egységen” olyan fizikai értelemben különálló egységeket értünk, amelyek mindegyike a hatóanyag előre meghatározott mennyiségét tartalmazza, amely elegendő ahhoz, hogy az adott, gyógyászati szempontból elfogadható vivőanyaggal összekeverve a kívánt terápiás hatást kiváltsa. Hyen adagolási egységek például a tabletták (beleértve az osztóvonallal vagy burkolattal ellátott tablettákat is), a kapszulák, pilulák, a porokat tartalmazó tasakok, ostyák, befecskendezhető oldatok vagy szuszpenziók, és a kávéskanállal vagy evőkanállal kimért adagok.
Az alábbiakban példákat adunk meg típusos gyógyszerkészítmények adagolási egységformáira, amelyek alkalmasak emberek és állatok számára szisztémás kezelésére. E példák csupán illusztrálás célját szolgálják, és nem korlátozzák a találmány oltalmi körét.
Az alábbiakban „aktív komponensen” („hatóanyagon”) valamely (I) képletű vegyületet, annak adott esetben lehetséges sztereokémiái szempontból izomer alakját vagy gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóját értjük.
62. példa
Orálisan adagolható cseppek előállítása
500 g találmány szerinti hatóanyagot 500 ml 2hidroxi-propionsav és 1500 ml polietilénglikol elegyében 60-80 °C hőmérsékleten oldunk, utána az elegyet 30-40 °C-ra hűtjük, 35 liter polietilénglikolt adunk hozzá, és alaposan összekeverjük. Ezután 1750 g szacharin-nátriumsó 2500 ml vízzel készült oldatát adjuk hozzá, majd keverés közben előbb 2500 ml kakaóízű ízesítőszert, és utána 50 liter térfogathoz elegendő polietilénglikolt teszünk hozzá. így olyan cseppkészítményt kapunk, amelynek 1 ml térfogata 10 mg hatóanyagot tartalmaz. Ezt az oldatot alkalmas tartóedényekbe töltjük.
63. példa
Orálisan adagolható oldat előállítása g 4-hidroxi-benzoesav-metil-észtert és 1 g 4-hidroxi-benzoesav-propil-észtert 4 liter forró, tisztított vízben oldunk. Három liter ilyen módon elkészített oldatban előbb 10 g borkősavat, majd 20 g találmány szerinti hatóanyagot oldunk, és az így kapott oldatot fentebb készített oldat megmaradt 1 literével egyesítjük. Előbb 12 liter glicerint, madj 3 liter 70%-os szorbitoldatot keverünk hozzá. Eközben 40 g szacharóz-nátriumsót 500 ml vízben oldunk, 2 ml málna-, valamint 2 ml egres-esszenciát adunk hozzá, az így kapott oldatot az előbbi oldattal egyesítjük, és vízzel 20 literre feltöltjük. így olyan, orális adagolásra alkalmas oldatot kapunk, amelynek egy kávéskanálnyi (5 ml) mennyisége 20 mg hatóanyagot tartalmaz. Ezt az oldatot alkalmas tartóedényekbe töltjük.
64. példa
Kapszulák előállítása g találmány szerinti hatóanyagot, 6 g nátrium-lauril-szulfátot, 56 g keményítőt, 56 g laktózt, 0,8 g kolloidális szilíciumdioxidot, és 1,2 g magnézium-sztearátot erélyesen összekeverünk, és az így kapott keveréket ezer darab keményzselatin-kapszulába töltjük. Minden egyes kapszula 20 mg hatóanyagot tartalmaz.
65. példa
Filmbevonattal ellátott tabletták előállítása
A tabletta belső részének (magvának) az előállítása
100 g találmány szerinti hatóanyagot, 570 g laktózt és 200 g keményítőt alaposan összekeverünk, majd 5 g nátrium-dodecil-szulfát és 10 g poli(vinil-pirrolidon) körülbelül 200 ml vízzel készült oldatával megnedvesítjük. A nedves porkeveréket szitáljuk, szárítjuk, majd ismét átszitáljuk, utána 100 g mikrokristályos cellulózt és 15 g hidrogénezett növényi olaját teszünk hozzá, alaposan összekeverjük, és 10000 darab tablettává sajtoljuk. Minden egyes tabletta 10 mg hatóanyagot tartalmaz.
A tabletta burkolatának az előállítása g metil-cellulóz és 75 ml denaturált szesz oldatához 5 g etil-cellulóz 150 ml diklór-metánnal készült oldatát adjuk, az így kapott oldathoz 75 ml diklór-metánt és 2,5 ml glicerint adunk. Ezután megolvasztunk 10 g polietilénglikolt, és 75 ml diklór-metánban feloldjuk. Ez utóbbi oldatot az előző oldathoz adjuk, a keverékhez 2,5 g magnézium-oktadekanoátot, 5 g poli(vinil-pirrolidon)-t és 30 ml koncentrált színezékszuszpenziót (Opaspray K-l-2109) adunk, és a keveréket homogenizáljuk.
A tabletta fentiek szerint elkészített belső részét (a tabletta magvát) tablettabevonó készülékben burkoljuk az így elkészített keverékkel.
66. példa
Injekciós oldat előállítása
1,8 g 4-hidroxi-benzoesav-metil-észter és 0,2 g 4hidroxi-benzoesav-propil-észter körülbelül 500 ml injekciós célra alkalmas forró vízzel készült oldatát lehűtjük körülbelül 50 °C-ra és keverés közben 4 g tejsavat, 0,05 g propilénglikolt és 4 g találmány szerinti hűtőanyagotadunk hozzá. Ezután az oldatot szobahőmérsékletre hűtjük, és injekciós célra alkalmas vízzel 1 literre feltöltjük. így olyan oldatot kapunk, amelynek 1 ml térfogata 4 mg hatóanyagot tartalmaz. Az oldatot szűréssel (lásd az Egyesült Államok Gyógyszerkönyve XVII. kiadásának 811. oldalán) sterilizáljuk, és megfelelő steril tartóedényekbe töltjük.
67. példa
Végbélkúpok előállítása g találmány szerinti hatóanyagot 3 g borkősav és 25 ml polietilénglikol 400 keverékében oldunk. Eközben 12 g nedvesítőszert és 300 g súlyhoz szükséges triglicerint összeolvasztunk, és az utóbbi keveréket az előbbiekben elkészített oldattal alaposan összekeverjük. Az így kapott elegyet 37-38 °C hőmérsékleten formába öntjük, és 100 darab végbélkúpot készítünk. Minden egyes kúp 30 mg hatóanyagot tartalmaz.
A megfelelő napi dózis 0,1-mg-tól 100 mg-ig terjed, előnyösen 1-50 mg.

Claims (10)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás az (I) általános képletű 4-piperidinilamin-származékok, valamint e vegyületek savaddíciós sóinak előállítására - ahol a képletben
    -A ‘“AZ-A^A4-jelentése (a) képletű -CH=CHCH=CH- csoport, (b) képletű -N=CH-CH=CH- csoport, (c) képletű -CH=N-CH=CH- csoport, (d) képletű -CH=CH-N=CH- csoport vagy (e) képletű -CH=CH-CH=Ncsoport, ahol az (a) képletű csoportban egy vagy két hidrogénatomot egymástól függetlenül egy vagy két halogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport vagy trifluor-metil-csoport helyettesíthet;
    R jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,
    R1 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, fenilcsoport vagy Ar1 csoporttal helyettesített 1-4 szénatomos alkilcsoport - ahol
    Ar1 jelentése piridil-, tienil-, furil-, tiazolii- vagy adott esetben halogénatommal, trifluor-metilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, 14 szénatomos alkil-, amino- vagy nitrogéncsoporttal egyszeresen vagy kétszeresen helyettesített fenilcsoport-,
    R2 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport,
    L jelentése (f), (g) vagy (h) általános képletű csoport, ahol n értéke 0. 1 vagy 2; s értéke G, 1,2, 3 vagy 4:
    -Alk- jelentése 1-6 szénatomos alkiléncsoport.
    Y jelentése oxigén-, kénatom vagy -NR3- általános képletű csoport, vagy vegyértékkötés;
    X jelentése =NH képletű csoport vagy oxigénatom,
    Z jelentése -NH- képletű csoport, 1-4 szénatomos alkiléncsoport vagy vegyertékkötés; és
    Hét jelentése 4,5-dihidrotiazol-2-ilbenztiazol-2il- vagy adott esetben egyszeresen vagy kétszeresen amino-, fenil-amino-, 1-4 sz.énatomos alkil-amino-, fenik, 1-4 szénatomos alkil-, piridil-, nitro- vagy guanidinocsoporttal helyettesített tiazolilcsoport, vagy adott esetben egyszeresen vagy kétszeresen 1-6 szénatomos alkil-, pirimidinil-, nitro- vagy halogén-fenil-csoporttal helyettesített imidazol-2- vagy 5-il csoport, vagy adott esetben 1-es helyzetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített 2- vagy 3-indolilcsoport, vagy adott esetben 1-es helyzetben fenik( 1—4 szénatomos)-alkilcsoporttal (amely adott esetben fenilgyűrűn 1- vagy 2-szeresen halogénatommal helyettesítve lehet) helyettesített benzimidazol-2-ilcsoport, vagy benzoxazol-2-il-csoport, vagy
    1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített oxazol-2-il-csoport vagy 1-es helyzetben 1-4 szénatomos alkil- vagy fenilcsoporttal helyettesített tetrazolilcsoport vagy
    1-4 szénatomos alkil- vagy aminocsoporttal helyettesített tiad iazoli lesöpört
    R3 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, fenil-(l-4 szénatomos)-alkilcsoport, (1-4 szénatomos alkoxi)-karboník,
    1-4 szénatomos alkanoil-, (1-4 szénatomos alkil)-amino-karbonil-, (1-4 szénatomos alkil-amino)-tiokarbonil-csoport, azzal a megkötéssel, hogy ha
    -A’=A2-A3=A4 jelentése (a) vagy (b) képletű kétértékű csoport, és L jelentése olyan (g) általános képletű csoport, amelyben s érteke 0 és Y jelentése -NR3- csoport, akkor Hét jelentése 1 H-benzimidazol2-ikcsopoiitól eltérő azzal jellemezve, hogy
    a) valamely (I) általános kcpletű vegyüld előállítására - a képletben -Λ'=Λ2-Λ3=Λ4, R, R1 és L jelentése a tárgyi körben megadott, R2 jelentése hidrogénatom - valamely (XXXVIII) általános képletű vegyületet - a képletben R1 és -A'=A2-A3=A4 jelentése a fentiekben megadott - valamely LW általános képletű vegyülettel reagáltatunk - a képletben L jelentése a fentiekben megadott és W jelentése leszakadó csoport - vagy
    b) valamely (I-a-2) és (1-a-l) általános képletű vegyidet előállítására - a képletben Hel jelentése a tárgyi körben megadott, - D jelentése (D) általános képletű csoport, Y, Alk, s, n, R, R1, R2 cs — A’=A2— A3=A4 jelentése a tárgyi körben megadott valamely (XL) általános képletű vegyületet - ahol a képletben L’ jelentése -NHR3, OH vagy (1-a-l) általános képletű csoport ahol R3 és n jelentése a fentiekben megadott - valamely Hel-C2H2s-W általános képletű vegyülettel reagáltatunk - a képletekben W jelentése halogénatom vagy SH, Hel és s jelentése a fentiekben megadott, vagy
    c) valamely (I—a—3) általános képletű vegyület előállítására - a képletben D, Alk, Y, X, Hd és s jelentése a fentiekben megadott, Z’ jelentése Z jelentésével megegyező, azzal az eltéréssel, hogy vegyértékkötéstől eltérő -valamely (XL1) általános képletű vegyiiletet - ahol a képletben Alk jelentése a fentiekben megadottal azonos-, valamely Het-Z:-C-W’ il
    X általános képletű vegyülettel reagáltatunk - a képletben W’ jelentése leszakadó csoport, Hét, Z’, X jelentése a fentiekben megadott, vagy
    d) az (I-e) általános képletű vegyületek előállítására ahol R7, R8 és R9 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, egy vagy két 1-6 szénatomos alkil-, pirimidinil-, nitro, vagy halogén-fenil-csoport. D jelentése (D) képletű csoport, K jelentése .(i), (j) vagy (k) képletű csoport, ahol X, Y, Z, Alk, s és n jelentése a fentiekben megadott — egy (XI) általá1
    HU 207 514 Β nos képletű imid-amid-származékot - a képletben D, K, R7, R8 és R9 jelentése a fenti - közömbös oldószerben, kívánt esetben valamilyen alkalmas sav jelenlétében ciklizálunk, vagy
    e) az (I-f) általános képletű vegyületek előállítására ahol R10 jelentése hidrogénatom, fenil-(l—4 szénatomos)-alkil-csoport, ahol a fenilcsoport egy vagy két halogénatomot hordozhat - egy (XII) általános képletű tiamid-származékot - a képletben D, K és R10 jelentése a fenti - megfelelő alki'l-halogenid, fémoxid, vagy fémsók segítségével, közömbös oldószerben ciklodeszulfurizálunk; vagy
    f) az (I-g) általános képletű vegyületek előállítására ahol R12 és R13 jelentése közül az egyik hidrogénatom, a másik 1-4 szénatomos alkilcsoport, K és D jelentése a fentiekben megadott - egy (XIV) általános képletű nitrilt - K és D jelentése a fenti - egy (XIII) általános képletű vegyülettel - ahol R12 és R13 jelentése a fentiekben megadott - közömbös oldószerben, kívánt esetben megfelelő bázis jelenlétében kondenzálunk; vagy
    g) az (I-h) általános képletű vegyületek előállítására ahol R14 és R15 jelentése egy vagy két hidrogénatom, amino-, fenil-amino-, 1-4 szénatomos alkilamino-, fenil-, 1-4 szénatomos alkil-, piridil-, nitrovagy guanidinocsoport, K és D jelentése a fentiekben megadott - egy (XVI) általános képletű tioamidszármazékot - a képletben K és D jelentése a fentiekben megadott - egy (XV) általános képletű vegyülettel - ahol a képletben R14 és R15 jelentése a fentiekben megadott - közömbös oldószerben, kívánt esetben megfelelő bázis jelenlétében kondenzálunk; vagy
    h) az (I-i) általános képletű vegyületek előállítására ahol R16 és R17 jelentése R14 és R15 fenti jelentésével azonos, K és D jelentése a fentiekben megadott
    - egy (XVIII) általános képletű ketont - a képletben K, D és R17 jelentése a fentiekben megadott egy (XVII) általános képletű tioamid-származékkal
    - a képletben R16 jelentése a fenti - közömbös oldószer jelenlétében, kívánt esetben megfelelő bázisjelenlétében kondenzálunk; vagy
    k) az (I-j) általános képletű vegyületek előállítására ahol R17 jelentése hidrogénatom, fenilcsoport vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, és R18 jelentése R14 és R15 jelentésével azonos, K és D jelentése a fenti egy (XVIII) általános képletű ketont - a képletben K, D és R17 jelentése a fentiekben megadott - egy (XIX) általános képletű izotiocianáttal - ahol a képletben R18 jelentése a fentiekben megadott - közömbös oldószerben, ammónia vagy valamilyen ammóniumsó, és kívánt esetben megfelelő bázis jelenlétében kondenzálunk, majd kívánt esetben
    i) a kapott Y helyében -NH- képletű csoportot tartalmazó (I-a-2) általános képletű vegyületeket - a képletben Hét, Alk, D és s jelentése a fentiekben megadott - acilezzük, ily módon Y helyén -NR3csoportot tartalmazó vegyületeket kapunk, ahol R3 jelentése a fenti, de hidrogénatomtól eltérő, vagy ii) a kapott (XXI) általános képletű vegyületeket - a képletben Hét, Y, D, Alk és s jelentése a fentiekben megadott - redukálószerrel kezelünk, ily módon (I—1) általános képletű vegyületeket kapunk, ahol Hét, Alk, D és s jelentése a fenti, vagy iii) klór-fenil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket hidrogén és katalizátor jelenlétében, lúgos alkoholos oldatban reduktív dehalogénezésnek vetünk alá, ily módon fenilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket kapunk, és kívánt esetben bármely fenti módon előállított, vegyületet megfelelő savval kezelve savaddíciós sóvá alakítjuk. (Elsőbbsége: 1983. 10.06.)
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol az L csoport (f) , (g) vagy (h) általános képletű csoporttal meghatározott jelenlétében Hét tiazolil-, 4,5-dihidro-tiazolil-, oxazolil-, imidazoil-, tetrazolil-, 1,3,4-tiadiazolil-, benzimidazolil-, benztiazolil-, benzoxazolil- vagy indolilcsoportot jelent, és ahol a Hét csoport adott esetben az 1. igénypontban felsorolt szubsztituenseket hordozza, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket reagáltatjuk. (Elsőbbsége: 1983. 10. 06.)
  3. 3. A 2. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol az L csoport jelentése (g) vagy (h) általános képletű csoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket reagáltatjuk. (Elsőbbsége: 1983. 10.06.)
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol az L csoport (g) vagy (h) általános képletű csoporttal meghatározott jelentésében Hét tiazolil- vagy imidazolilcsoportot jelent, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1983.10.06.)
  5. 5. Eljárás allergia elleni hatású gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerint előállított valamely (I) általános képletű vegyületet - ahol -A'=A2-A3=A4, R, R1, R2 és L jelentése ugyanaz, mint az 1. igénypontban - vagy e vegyületek valamilyen gyógyászati szempontból alkalmas savaddíciós sóját a gyógyszerkészítésben alkalmazott oldó-, hígító-, töltő-, hordozó-, felületaktív és ízesítőanyagokkal összekeverve gyógyszerkészítménnyé alakítunk. (Elsőbbsége: 1983. 10. 06.)
  6. 6. Az 5. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol az L csoport (f), (g) vagy (h) általános képletű csoporttal meghatározott jelentésében Hét adott esetben tiazolil-, 4,5-dihidro-tiazolil-, oxazolil-, imidazolil-, tetrazolil-, 1,3,4tiadiazolil-, benzimidazolil-, benztiazolil-, benzoxazolil- vagy indolilcsoportot jelent, és ahol a Hét csoport adott esetben az 1. igénypontban felsorolt szubsztituenst hordozza, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1983. 10.06.)
  7. 7. A 6. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol az L csoport jelentése (g) vagy (h) általános képletű csoport, azzal
    HU 207 514 Β jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1983. 10. 06.)
  8. 8. Az 5. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol az L csoport (g) vagy (h) általános képletű csoporttal meghatározott jelentésében Hét tiazolil- vagy imidazolilcsoportot jelent, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1983. 10.06.)
  9. 9. Eljárás az (I) általános képletű 4-piperidinilamin-származékok, valamint e vegyületek savaddíciós sóinak előállítására - ahol a képletben
    -A'=A2-A3=A4 jelentése (a) képletű -CH=CHCH=CH- csoport, (b) képletű -N=CH-CH=CH- csoport, (c) képletű -CH=N-CH=CH- csoport, (d) képletű -CH=CH-N=CH- csoport vagy (e) képletű -CH=CH-CH=N- csoport, ahol az (a) képletű csoportban egy vagy két hidrogénatomot egymástól függetlenül egy vagy két halogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, 14 szénatomos alkoxicsoport vagy trifluor-metil-csoport helyettesíthet;
    R jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;
    R1 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, fenilcsoport vagy Ar' csoporttal helyettesített 1-4 szénatomos alkilcsoport - ahol
    Ar1 jelentése piridil-, tienil-, furil-, tiazolil- vagy adott esetben halogénatommal, trifluor-metilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, 14 szénatomos alkil-, amino- vagy nitrocsoporttal egyszeresen vagy kétszeresen helyettesített fenilcsoport-,
    R2 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, L jelentése (f), (g) vagy (h) általános képletű csoport, ahol n értéke 0, 1 vagy 2; s értéke 0, 1,2,3 vagy 4;
    -Alk-jelentése 1-6 szénatomos alkiléncsoport,
    Y jelentése oxigén-, kénatom vagy -NR3- általános képletű csoport, vagy vegyértékkötés;
    X jelentése -NH képletű csoport vagy oxigénatom,
    Z jelentése -NH- képletű csoport, 1-4 szénatomos alkiléncsoport vagy vegyértékkötés; és
    Hét jelentése 4,5-dihidrotiazol-2-il-, benztiazol-2il- vagy adott esetben egyszeresen vagy kétszeresen amino-, fenil-amino-, 1-4 szénatomos alkil-amíno-, fenil-, 1-4 szénatomos alkil-, piridil-, nitro- vagy guanidinocsoporttal helyettesített tiazolilcsoport, vagy adott esetben egyszeresen vagy kétszeresen 1-6 szénatomos alkil-, pirimidinil-, nitro- vagy halogén-fenil-csoporttal helyettesített imidazoI-2- vagy 5-il-csoport, vagy adott esetben 1-es helyzetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített 2- vagy 3-indolilcsoport, vagy adott esetben 1-es helyzetben fenil-(l—4 szénatomos)-alkilcsoporttal (amely adott esetben a fenilgyűrűn 1- vagy 2-szeresen halogénatommal helyettesítve lehet) helyettesített benzimidazol-2-il-csoport, vagy benzoxazol-2-il-csoport, vagy
    1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített oxazol-2-il-csoport vagy 1-es helyzetben 1-4 szénatomos alkil- vagy fenilcsoporttal helyettesített tetrazolilcsoport vagy
    1-4 szénatomos alkil-, vagy aminocsoporttal helyettesített tiadiazolilesöpört
    R3 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, fenil-(l—4 szénatomos)-alkilcsoport, (1-4 szénatomos alkoxij-karbonil-,
    1-4 szénatomos alkanoil-, (1-4 szénatomos alkil)-amino-karbonil-, (1-4 szénatomos alkil-aminoj-tiokarbonil-csoport, azzal a megkötéssel, hogy ha
    -A'=A2-A3=A4 jelentése (a) vagy (b) képletű kétértékű csoport, és L jelentése olyan (g) általános képletű csoport, amelyben s értéke 0 és Y jelentése -NR3- csoport, akkor Hét jelentése lH-benzimidazoI2-il-csoporttól eltérő azzal jellemezve, hogy
    a) valamely (I) általános képletű vegyület előállítására
    - a képletben -A’=A2-A3=A4, R, R! és L jelentése a tárgyi körben megadott, R2 jelentése hidrogénatom - valamely (XXXVIII) általános képletű vegyületet - a képletben R1 és -A'=A2-A3=A4 jelentése a fentiekben megadott - valamely LW általános képletű vegyülettel reagáltatunk - a képletben L jelentése a fentiekben megadott és W jelentése leszakadó csoport - vagy
    b) valamely (I-a-2) és (I—a—1) általános képletű vegyület előállítására - a képletben Hét jelentése a tárgyi körben megadott, D jelentése (D) általános képletű csoport, Y, Alk, s, n, R, R1, R2 és -A’=A2A3=A4 jelentése a tárgyi körben megadott valamely (XL) általános képletű vegyületet - ahol a képletben L’ jelentése -NHR3, OH vagy (I—a—1) általános képletű csoport - ahol R3 és n jelentése a fentiekben megadott - valamely Het-C2H2s-W általános képletű vegyülettel reagáltatunk - a képletekben W jelentése halogénatom vagy SH, Hét és s jelentése a fentiekben megadott, vagy
    c) valamely (I-a-3) általános képletű vegyület előállítására - a képletben D, Alk, Y, X, Hét és s jelentése a fentiekben megadott, Z’ jelentése Z jelentésével megegyező, azzal az eltéréssel, hogy vegyértékkötés - valamely (XLI) általános képletű vegyületet
    - ahol a képletben Alk jelentése a fentiekben megadottal azonos valamely Hel-Z’-C-W’
    X általános képletű vegyülettel reagáltatunk - a képletben W’ jelentése leszakadó csoport, Hét, Z’, X jelentése a fentiekben megadott, vagy
    d) az (I-e) általános képletű vegyületek előállítására30
    HU 207 514 Β ahol R7, R8 vagy R9 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, egy vagy két 1-6 szénatomos alkil-, pirimidinil-, nitro- vagy halogén-fenil-csoport, D jelentése (D) képletű csoport, K jelentése (i), (j) vagy (k) képletű csoport, ahol X, Y, Z, Alk, s és n jelentése a fentiekben megadott - egy (XI) általános képletű imid-amid-származékot - a képletben D, K, R7, R8 és R9 jelentése a fenti - közömbös oldószerben, kívánt esetben valamilyen alkalmas sav jelenlétében ciklizálunk, vagy'
    e) az (I-f) általános képletű vegyületek előállítására ahol R10 jelentése hidrogénatom, fenil-(l-4 szénatomos)-alkilcsoport, ahol a fenilcsoport egy vagy két halogénatomot hordozhat - egy (XII) általános képletű tiamid-származékot - a képletben D, K és RIO jelentése a fenti - megfelelő alkil-halogenid, fémoxid, vagy fémsók segítségével, közömbös oldószerben ciklodeszulfurizálunk; vagy
    f) az (I-g) általános képletű vegyületek előállítására ahol R12 és R13 jelentése közül az egyik hidrogénatom a másik 1-4 szénatomos alkilcsoport, K és D jelentése a fentiekben megadott - egy (XIV) általános képletű nitrilt - K és D jelentése a fenti - egy (XIII) általános képletű vegyülettel - ahol R12 és R13 jelentése a fentiekben megadott - közömbös oldószerben, kívánt esetben megfelelő bázis jelenlétében kondenzálunk; vagy
    g) az (I-h) általános képletű vegyületek előállítására ahol R14 és R!S jelentése egy vagy két hidrogénatom, amino-, fenil-amino-, 1-4 szénatomos alkilamino-, fenil-, 1-4 szénatomos alkil-, piridil-, nitrovagy guanidinocsoport, K és D jelentése a fentiekben megadott - egy (XVI) általános képletű tioamidszármazékot - a képletben K és D jelentése a fentiekben megadott - egy (XV) általános képletű vegyülettel - ahol a képletben R14 és R15 jelentése a fentiekben megadott - közömbös oldószerben, kívánt esetben megfelelő bázis jelenlétében kondenzálunk; vagy
    h) az (I-i) általános képletű vegyületek előállítására ahol R16 és R17 jelentése R!4 és R15 fenti jelentésével azonos, K és D jelentése a fentiekben megadott
    - egy (XVIII) általános képletű ketont - a képletben K, D és R17 jelentése a fentiekben megadott egy (XVII) általános képletű tioamid-származékkal
    - a képletben R16 jelentése a fenti - közömbös oldószer jelenlétében, kívánt esetben megfelelő bázis jelenlétében kondenzálunk; vagy
    k) (I-j) általános képletű vegyületek előállítására ahol R17 jelentése hidrogénatom, fenilcsoport vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport és R18 jelentése R14 és R15 jelentésével azonos, K és D jelentése a fenti egy (XVIII) általános képletű ketont - a képletben
    K, D és R17 jelentése a fentiekben megadott - egy (XIX) általános képletű izotiocianáttal - ahol a képletben R18 jelentése a fentiekben megadott - közömbös oldószerben, ammónia vagy valamilyen ammóniumsó, és kívánt esetben megfelelő bázis jelenlétében kondenzálunk, vagy
    j) az (I-k) általános képletű vegyületek előállításárá*ahol D, Alk jelentése a fentiekben megadott, R19 és R20 jelentése hidrogénatom - egy (Via) általános képletű izotiocianátot - ahol D és Alk jelentése a fenti - valamilyen W-CH(R,9)-CH(R20)-NH2 általános képletű vegyülettel - ahol W jelentése leszakadó csoport - közömbös oldószerben, kívánt esetben megfelelő bázis jelenlétében kondenzálunk, majd kívánt esetben
    i) a kapott Y helyében -NH- képletű csoportot tartalmazó (I-a-2) általános képletű vegyületeket - a képletben Hét, Alk, D és s jelentése a fentiekben megadott - acilezzük, ily módon Y helyén -NR3csoportot tartalmazó vegyületeket kapunk, ahol R3 jelentése a fenti, de hidrogénatomtól eltérő, vagy ii) a kapott (XXI) általános képletű vegyületeket - a képletben Hét, Y, D, Alk és s jelentése a fentiekben megadott - redukálószerrel kezelünk, ily módon (I—1) általános képletű vegyületeket kapunk, ahol Hét, Alk, D és s jelentése a fenti, vagy iii) klór-fenil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket hidrogén és katalizátor jelenlétében, lúgos alkoholos oldatban reduktív dehalogénezésnek vetünk alá, ily módon fenilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket kapunk, vagy iv) a kapott (I—e—1) általános képletű vegyületeket - a képletben D és K jelentése a fentiekben megadott, R*W alkilezőszerrel, közömbös oldószerben lúg jelenlétében N-alkilezünk, így (I-e-2) általános képletű vegyületet kapunk, ahol D jelentése a fenti és R* jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, pirimidinil- vagy halogén-fenilcsoport, W jelentése leszakadó csoport, és kívánt esetben bármely fenti módon előállított vegyületet megfelelő savval kezelve savaddíciós sóvá alakítjuk. (Elsőbbsége: 1984.06.27.)
  10. 10. Eljárás allergia elleni hatású gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy a 9. igénypont szerint előállított valamely (I) általános képletű vegyületet - ahol -A‘=A2-A3=A4, R, R1, R2 és L jelentése ugyanaz, mint a 9. igénypontban - vagy e vegyületek valamilyen gyógyászati szempontból alkalmas savaddíciós sóját a gyógyszerkészítésben alkalmazott oldó-, hígító-, töltő-, hordozó-, felületaktív és ízesítőanyagokkal összekeverve gyógyszerkészítménnyé alakítunk. (Elsőbbsége: 1984. 06. 27.)
HU843771A 1983-10-06 1984-10-05 Process for producing 4-piperidiyl-amine derivatives containing 5-membered heterocyclic group on the amine-nitrogen and pharmaceutical compositions containing them HU207514B (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US53959783A 1983-10-06 1983-10-06
US06/625,343 US4634704A (en) 1983-10-06 1984-06-27 Anti-allergic five membered heterocyclic ring containing N-(bicyclic heterocycyl)-4-piperidinamines

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT38629A HUT38629A (en) 1986-06-30
HU207514B true HU207514B (en) 1993-04-28

Family

ID=27066147

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU843771A HU207514B (en) 1983-10-06 1984-10-05 Process for producing 4-piperidiyl-amine derivatives containing 5-membered heterocyclic group on the amine-nitrogen and pharmaceutical compositions containing them

Country Status (19)

Country Link
US (1) US4634704A (hu)
EP (1) EP0145037B1 (hu)
JP (1) JPH0798818B2 (hu)
KR (1) KR870001509B1 (hu)
AU (1) AU565884B2 (hu)
BG (1) BG43007A3 (hu)
CA (1) CA1247614A (hu)
DE (1) DE3476204D1 (hu)
DK (1) DK163239C (hu)
ES (1) ES536590A0 (hu)
FI (1) FI81797C (hu)
HU (1) HU207514B (hu)
IL (1) IL73118A (hu)
NO (1) NO160441C (hu)
NZ (1) NZ209642A (hu)
PH (1) PH21310A (hu)
PT (1) PT79307B (hu)
RO (1) RO90457A (hu)
ZW (1) ZW16484A1 (hu)

Families Citing this family (51)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0144101B1 (en) * 1983-11-30 1991-02-06 Janssen Pharmaceutica N.V. Bicyclic heterocyclyl containing n-(bicyclic heterocyclyl)-4-piperidinamines
PH23995A (en) * 1984-01-09 1990-02-09 Janssen Pharmaceutica Nv 4((bicycle heterocyclyl)-methyl and hetero)piperidines
US4588722A (en) * 1984-01-09 1986-05-13 Janssen Pharmaceutica N.V. N-(4-piperidinyl) bicyclic condensed 2-imidazolamine derivatives
CA1260474A (en) * 1984-12-03 1989-09-26 Raymond A. Stokbroekx Benzoxazol- and benzothiazolamine derivatives
GB8515934D0 (en) * 1985-06-24 1985-07-24 Janssen Pharmaceutica Nv (4-piperidinomethyl and-hetero)purines
US5258380A (en) * 1985-06-24 1993-11-02 Janssen Pharmaceutica N.V. (4-piperidinylmethyl and -hetero)purines
ATE79620T1 (de) * 1986-02-03 1992-09-15 Janssen Pharmaceutica Nv N-heterozyklische-4-piperidinamine enthaltende anti-histaminische zusammensetzungen.
JPH0784462B2 (ja) * 1986-07-25 1995-09-13 日清製粉株式会社 ベンゾイミダゾ−ル誘導体
US4943580A (en) * 1987-03-09 1990-07-24 Janssen Pharmaceutica N.V. Anti-histaminic benzimidazole, imidazopyridine and purine derivatives
NZ223654A (en) * 1987-03-09 1990-03-27 Janssen Pharmaceutica Nv 1-alkyl-substituted-benzimidazole-4-piperidinamines and pharmaceutical compositions
US5039677A (en) * 1987-06-01 1991-08-13 Janssen Pharmaceutica N.V. 6-(1H-azol-1-ylmethyl)-1-(pyrimidinyloxy)-1H benzotriazoles
US5006527A (en) * 1987-06-19 1991-04-09 Janssen Pharmaceutica N.V. Pharmacologically active N-(4-piperidinyl) bicyclic condensed 2-imidazolamine derivatives
US4897401A (en) * 1987-06-19 1990-01-30 Janssen Pharmaceutical N.V. N-(4-piperidinyl) bicyclic condensed 2-imidazolamine derivatives useful in treating allergic diseases
US4880811A (en) * 1987-06-24 1989-11-14 Memorial Hospital For Cancer And Allied Diseases Use of C-5 mono-substituted barbiturates to treat disorders of uric acid metabolism
US5151424A (en) * 1987-07-01 1992-09-29 Janssen Pharmaceutica N.V. Pharmacologically active (Bicyclic heterocyclyl)methyl and -hetero) substituted hexahydro-1H-azepines and pyrrolidines
NZ225152A (en) * 1987-07-17 1990-04-26 Janssen Pharmaceutica Nv Heterocyclically substituted piperidinyl benzamides as pharmaceuticals
US5130312A (en) * 1987-07-17 1992-07-14 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted N-(3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamides
FR2618435B1 (fr) * 1987-07-23 1989-10-27 Synthelabo Derives de benzimidazole, leur preparation et leur application en therapeutique
US4975439A (en) * 1987-09-25 1990-12-04 Janssen Pharmaceutical N.V. Novel substituted N-(1-alkyl-3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamides
US5041454A (en) * 1987-09-25 1991-08-20 Janssen Pharmaceutica N.V. Novel substituted N-(1-alkyl-3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamides
CA1317940C (en) * 1987-09-25 1993-05-18 Georges H. P. Van Daele Substituted n-(1-alkyl-3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamides
GB8900380D0 (en) * 1989-01-09 1989-03-08 Janssen Pharmaceutica Nv 2-aminopyrimidinone derivatives
PH30434A (en) * 1989-04-07 1997-05-09 Janssen Pharmaceutica Nv Hydroxyalkylfuranyl derivatives
NZ238863A (en) * 1990-07-19 1993-03-26 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted thiazolyl and pyridinyl derivatives
KR100190299B1 (ko) * 1990-07-19 1999-06-01 디르크 반테 신규한 옥사졸릴 유도체
US5217980A (en) * 1990-07-19 1993-06-08 Janssen Pharmaceutica N.V. Oxazolyl and piperidinyl substituted benimidazolyl compounds
FR2674855B1 (fr) * 1991-04-03 1994-01-14 Synthelabo Derives de piperidine, leur preparation et leur application en therapeutique.
ES2038532B1 (es) * 1991-05-10 1994-02-16 Espanola Prod Quimicos Procedimiento de preparacion de nuevos derivados de 2-piperacinilbecimidazol.
US5471769A (en) * 1993-05-19 1995-12-05 K-Swiss Inc. Shoe lacing system with hook and eye portions
US6211199B1 (en) 1995-11-17 2001-04-03 Aventis Pharmaceuticals Inc. Substituted 4-(1H-benzimidazol-2-yl-amino)piperidines useful for the treatment of allergic diseases
US6423704B2 (en) 1995-12-20 2002-07-23 Aventis Pharmaceuticals Inc. Substituted 4-(1H-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepanes useful for the treatment of allergic diseases
US6194406B1 (en) 1995-12-20 2001-02-27 Aventis Pharmaceuticals Inc. Substituted 4-(1H-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepanes useful for the treatment of allergic disease
US5932571A (en) * 1996-02-21 1999-08-03 Hoechst Marion Roussel, Inc. Substituted N-methyl-N-(4-(4-(1H-benzimidazol-2-yl) {1,4}diazepan-1-yl)-2-(aryl) butyl) benzamides useful for the treatment of allergic diseases
US5922737A (en) * 1996-02-21 1999-07-13 Hoechst Marion Roussel, Inc. Substituted N-methyl-N-(4-(4-(1H-Benzimidazol-2-YL-amino) piperidin-1-YL)-2-(arlyl) butyl) benzamides useful for the treatment of allergic diseases
US5998439A (en) 1996-02-21 1999-12-07 Hoescht Marion Roussel, Inc. Substituted N-methyl-N-(4-(piperidin-1-yl)-2-(aryl)butyl)benzamides useful for the treatment of allergic diseases
US5817823A (en) * 1997-04-17 1998-10-06 Sepracor Inc. Method for synthesizing 2-substituted imidazoles
MXPA02000120A (es) 1999-06-28 2002-07-02 Janssen Pharmaceutica Nv Inhibidores de la replicacion del virus sincitial respiratorio.
ES2228559T3 (es) 1999-06-28 2005-04-16 Janssen Pharmaceutica N.V. Inhibidores de la replicacion del virus respiratorio sincintial.
JP2003503403A (ja) * 1999-06-28 2003-01-28 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ 呼吸合胞体ウイルス複製阻害剤
AR033517A1 (es) 2000-04-08 2003-12-26 Astrazeneca Ab Derivados de piperidina, proceso para su preparacion y uso de estos derivados en la fabricacion de medicamentos
RU2004100839A (ru) 2001-07-02 2005-06-20 Астразенека Аб (Se) Производные пиперидина полезные в качестве модуляторов активности рецепторов хемокинов
GB0120461D0 (en) 2001-08-22 2001-10-17 Astrazeneca Ab Novel compounds
GB0122503D0 (en) 2001-09-18 2001-11-07 Astrazeneca Ab Chemical compounds
SE0200843D0 (sv) 2002-03-19 2002-03-19 Astrazeneca Ab Chemical compounds
SE0200844D0 (sv) 2002-03-19 2002-03-19 Astrazeneca Ab Chemical compounds
SE0300957D0 (sv) 2003-04-01 2003-04-01 Astrazeneca Ab Chemical compounds
JP2007514719A (ja) 2003-12-18 2007-06-07 テイボテク・フアーマシユーチカルズ・リミテツド 呼吸器合胞体ウイルス複製阻害剤としての５置換または６置換ベンズイミダゾール誘導体
AU2004298456B2 (en) 2003-12-18 2011-04-07 Tibotec Pharmaceuticals Ltd. Piperidine-amino-benzimidazole derivatives as inhibitors of respiratory syncytial virus replication
JP4166160B2 (ja) * 2004-01-19 2008-10-15 トヨタ自動車株式会社 内燃機関を始動するための回転電機の制御装置
JP4249149B2 (ja) * 2005-03-25 2009-04-02 富士通株式会社 プリアンプ回路の機能検証方法および，これを用いる磁気記録再生装置
KR20080037655A (ko) 2005-07-21 2008-04-30 아스트라제네카 아베 신규 피페리딘 유도체

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1140119A (en) * 1978-04-03 1983-01-25 Joseph Torremans N-heterocyclyl-4-piperidinamines
US4219559A (en) * 1979-01-10 1980-08-26 Janssen Pharmaceutica N.V. N-Heterocyclyl-4-piperidinamines
US4556660A (en) * 1982-07-12 1985-12-03 Janssen Pharmaceutica N.V. N-(Bicyclic heterocyclyl)-4-piperidinamines
EP0144101B1 (en) * 1983-11-30 1991-02-06 Janssen Pharmaceutica N.V. Bicyclic heterocyclyl containing n-(bicyclic heterocyclyl)-4-piperidinamines

Also Published As

Publication number Publication date
US4634704A (en) 1987-01-06
RO90457A (ro) 1986-12-10
PH21310A (en) 1987-09-28
NZ209642A (en) 1987-04-30
PT79307A (en) 1984-11-01
NO844009L (no) 1985-04-09
NO160441B (no) 1989-01-09
CA1247614A (en) 1988-12-28
JPH0798818B2 (ja) 1995-10-25
HUT38629A (en) 1986-06-30
ZW16484A1 (en) 1986-04-30
FI81797B (fi) 1990-08-31
DK478484D0 (da) 1984-10-05
NO160441C (no) 1989-04-19
FI81797C (fi) 1990-12-10
IL73118A (en) 1988-03-31
DE3476204D1 (de) 1989-02-23
FI843934L (fi) 1985-04-07
BG43007A3 (en) 1988-03-15
DK478484A (da) 1985-04-07
FI843934A0 (fi) 1984-10-05
AU565884B2 (en) 1987-10-01
KR850002981A (ko) 1985-05-28
EP0145037A2 (en) 1985-06-19
KR870001509B1 (ko) 1987-08-20
ES8602763A1 (es) 1985-11-16
EP0145037B1 (en) 1989-01-18
DK163239B (da) 1992-02-10
PT79307B (en) 1986-11-13
JPS6110577A (ja) 1986-01-18
ES536590A0 (es) 1985-11-16
DK163239C (da) 1992-06-29
AU3387284A (en) 1985-04-18
EP0145037A3 (en) 1985-07-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU207514B (en) Process for producing 4-piperidiyl-amine derivatives containing 5-membered heterocyclic group on the amine-nitrogen and pharmaceutical compositions containing them
KR870001046B1 (ko) N-(4-피페리딘일) 비사이클 축합 2-이미다졸아민 유도체의 제조방법
US7569688B2 (en) Propane-1, 3-dione derivative
EP0099139B1 (en) Novel n-(bicyclic heterocyclyl)-4-piperidinamines
JPH0768240B2 (ja) ４―〔（二環式複素環）―メチル及びヘテロ〕ピペリジン類及びその製法
US7247725B2 (en) Gamma-aminoamide modulators of chemokine receptor activity
CA1257258A (en) Bicyclic heterocyclyl containing n-(bicyclic heterocyclyl)-4-piperidinamines
DK173674B1 (da) Anti-allergiske præparater indeholdende N-heterocyclyl-4-piperidinaminer, N-heterocyclyl-4-piperidinaminer til brug som antiallergikum og hidtil ukendte N-heterocyclyl-4-piperidinaminer samt fremgangsmåde til fremstilling deraf
AU593720B2 (en) Novel 1-alkyl substituted benzimidazole derivatives
CS256380B2 (en) Method of n-heterocyclyl-4-piperidinamines preparation
PL192397B1 (pl) Pochodna 1-(1,2-dipodstawionej piperydynylo)-4-piperydyny, jej zastosowanie, sposób wytwarzania i kompozycja farmaceutyczna
CS256358B2 (en) Method of n-heterocyclyl-4-piperidinamines preparation
JPH0759578B2 (ja) ベンズオキサゾール‐及びベンゾチアゾールアミン誘導体
IE57722B1 (en) N-(bicyclic heterocyclyl)-4-piperidinamines
CA1330081C (en) Bicyclic heterocyclyl containing n-(bicyclic heterocyclyl)-4-piperidinamines
KR880000247B1 (ko) 4-[(두고리 헤테로시클릴)-메틸 및-헤테로] 피페리딘 유도체의 제조방법
SU1396964A3 (ru) Способ получени 4-(бициклогетероциклилметил)пиперидинов или их фармацевтически приемлемых солей присоединени кислот
KR880000785B1 (ko) N-(비사이클 헤테로사이클릴)-4-피페리딘아민의 제조방법
PL146228B1 (en) Method of obtaining novel n-/bicyclic heterocyclilo/-4-piperidinamines containing five-member heterocyclic rings

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee