NO160441B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av en terapeutisk aktiv 5-leddet heterocyklisk ring inneholdende n-(bicykliskheterocyklyl-4-piperidinaminer. - Google Patents

Analogifremgangsmaate for fremstilling av en terapeutisk aktiv 5-leddet heterocyklisk ring inneholdende n-(bicykliskheterocyklyl-4-piperidinaminer. Download PDF

Info

Publication number
NO160441B
NO160441B NO844009A NO844009A NO160441B NO 160441 B NO160441 B NO 160441B NO 844009 A NO844009 A NO 844009A NO 844009 A NO844009 A NO 844009A NO 160441 B NO160441 B NO 160441B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
formula
parts
residue
compound
methyl
Prior art date
Application number
NO844009A
Other languages
English (en)
Other versions
NO844009L (no
NO160441C (no
Inventor
Frans Eduard Janssens
Joseph Leo Ghislanus Torremans
Jozef Francis Hens
Theophilus Theresia Offenwert
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica Nv filed Critical Janssen Pharmaceutica Nv
Publication of NO844009L publication Critical patent/NO844009L/no
Publication of NO160441B publication Critical patent/NO160441B/no
Publication of NO160441C publication Critical patent/NO160441C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C335/00—Thioureas, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C335/04—Derivatives of thiourea
    • C07C335/06—Derivatives of thiourea having nitrogen atoms of thiourea groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C335/10—Derivatives of thiourea having nitrogen atoms of thiourea groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/89—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/10—Radicals substituted by halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/12—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/30—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår fremstilling av 5-leddede heterocykliske ringer inneholdende N-bicykliske heterocyklyl-4-piperidinaminer med histamin- og serotoninantagonistisk virkning, brukbare midler ved behandling av allergiske sykdommer.
I US-PS 4 219 559 er det beskrevet et antall N-heterocyklyl-4-piperidinaminer med formelen
som er brukbare som antihistaminmidler.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen skiller seg fra den kjente teknikk i det vesentlige ved typen 1-piperidinyl-substituent,
men også ved det faktum at forbindelsene ifølge oppfinnelsen ikke bare er potente histaminantagonister, men også potente serotoninantagonister.
Oppfinnelsen angår således fremstilling av nye N-hetero-cyklyl-4-piperidinaminer som strukturelt kan representeres ved formelen
farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter og eventuelt stereokjemisk isomere former derav, der
A<*>=A<2->A<3=>A<4> er en toverdig rest med formelen
der et hydrogenatom i restene (a) - (e) kan være erstattet av halogen, laverealkyl eller laverealkoksy;
R er valgt blant hydrogen og laverealkyl;
R<1> er valgt blant hydrogen, laverealkyl, Ar<1> og laverealkyl substituert med en Ar^-rest;
R<2> er valgt blant hydrogen og laverealkyl;
L er valgt blant:
der n er 0 eller det hele tall 1 eller 2;
s er 0 eller 1;
Alk er laverealkandlyl;
Y er 0, S, NR<3> eller en dlrekteblndlng;
X er 0 eller NH;
Z er 0, NE eller en dlrekteblndlng; og
Het er valgt blant tiazolyl, 4,5-dihydrotiazolyl, oksazolyl, lmldazolyl, tetrazolyl, 1,3,4-tiadiazolyl, benzimidazolyl, benzotiazolyl, benzoksazolyl og indolyl, hvorved hver av Het-restene eventuelt kan være substituert med opptil to substituenter valgt blant laverealkyl, fenyllaverealkyl, fenyl, amino, laverealkylamino, nitro, pyrimidinyl eller pyridinyl, aminoiminometylamino eller fenylamino, idet nevnte fenylgruppe kan være substituert med to halogenatomer; hvorved R<3 >er hydrogen, laverealkyl, fenyllaverealkyl eller en rest med formelen -C(=X)-R^, der R<6> er laverealkyl, fenyl, fenyllaverealkyl, laverealkoksy, mono-(laverealkyl)amino; forutsatt at: i) når A<*=>A<2->A<3=>A<4> er en bivalent rest med formelen (a) eller (b), og L er en rest med formelen (g) der s er 0 og Y er NR<3>, er Het forskjellig fra lH-benzimidazol-2-yl; der Ar<1 >er valgt blant fenyl, eventuelt substituert med opptil tre substituenter, hver uavhengig valgt blant halogen, hydroksy, nitro, laverealkyl, laverealkyloksy eller amino;
eller Ar<*> er tienyl, furanyl, pyridinyl eller tiazolyl.
Som brukt i de foregående definisjoner er uttrykket "halogen" generisk for fluor, klor, brom og jod; uttrykket "laverealkyl" er ment å inkludere rettkjedede og forgrenede, mettede hydrokarbonrester med fra 1 til 6 karbonatomer, slik som for eksempel metyl, etyl, 1-metyletyl, 1,1-dimetyletyl, propyl, 2-metylpropyl, butyl, pentyl, heksyl, og lignende; "alkyl" er ment å inkludere laverealkylrester som nevnt ovenfor, og de høyere homologer derav med fra 7 til 10 karbonatomer; uttrykket "cykloalkyl" er generisk for cyklopropyl, cyklo-butyl, cyklopentyl og cykloheksyl; og "laverealkandiyl" er ment å inkludere bivalente rettkjedede og forgrenede alkan-diylrester med fra 1 til 6 karbonatomer.
Det er klart at i forbindelsene med formel (I) kan Het-ringen være umettet eller delvis eller helt mettet.
Forbindelsene med formel (I) der Het er en heterocykel som er substituert med en hydroksy-, merkapto- eller aminorest, kan i strukturen inneholde et keto-enol-tautomert system eller et vinylog-system derav, og som et resultat kan forbindelsene være tilstede i keto- så vel som i enolform.
Spesielt foretrukne forbindelser er de der L er en rest (g) eller (h).
Mer spesielt foretrukne forbindelser er de der L er en rest (g) eller (h) og der Het er tiazolyl eller imidazolyl.
For å forenkle de strukturelle fremstillinger av forbindelsene med formel (I) og av visse forløpere og mellomprodukter derav vil
heretter angis som D.
Forbindelsene med formel (I) kan generelt fremstilles ved å omsette et mellomprodukt med formel (II) med et piperidin med formel (III) ved å følge kjente alkyleringsprosedyrer.
I (II) og (III) er Het som beskrevet tidligere og Q<1> og Q<2> er valgt slik at i kombinasjon med Het, dannes det en toverdig rest med formel (f), (g) eller (h) under alkyleringen, idet (f), (g) og (h) har den tidligere beskrevne betydning. Forbindelsene med formel (I) fremstilles som angitt i kravets karakteriserende del.
For eksempel kan forbindelsen med formel (I) generelt fremstilles ved en alkylering av et piperidin med formel (III) der Q<2> er hydrogen idet piperidiet er representert ved formelen (III-a), med et reagens med formel (II) med den generelle formel L-W (II-a).
I (II-a) betyr W en egnet reaktiv, avspaltbar gruppe som halogen, for eksempel klor, brom eller jod, eller en sulfonyloksygruppe, for eksempel metylsulfonyloksy eller 4—metylfeny1sulforiyloksy.
Videre kan forbindelsene med formel (I) der L er en rest med formel (f), en rest med formel (g), hvori Y er forskjellig fra en dlrekteblndlng, Y', eller en rest med formel H der Z er forskjellig fra en dlrekteblndlng, Z', idet forbindelsene representeres ved formelen (I-a-1), henholdsvis (I-a-2) og (I-a-3), fremstilles ved alkylering av et piperidin med formel (III-b) med et reagens med formel (II-b).
I (III-b) er Q<2a> en rest med formel henholdsvis en rest med formelen HY'-Alk- eller
I (II-b) har W den tidligere definerte betydning for W, og der s er 0, kan den også bety en laverealkoksy- eller laverealkyltiogruppe.
Forbindelsene med formel (I-a-2) kan også fremstilles ved alkylering av et piperidin med formel (III), hvori Q<2> er en rest med formelen -Alk-W, idet piperidinet representeres ved formelen (III-c), med et reagens med formel (II) der Q<*> er en rest med formelen -CSH2S-Y'H, representert ved formelen (II-c).
Forbindelsene med formel (I) der L er en rest med formelen Het-CsH2S-Z-C(=X)-Y'-Alk, forbindelser som representeres ved formelen (I-a-4), kan også fremstilles ved N-alkylering av et piperidin med formel (III-c), med et reagens med formelen (II) der Q<2> er en rest med formel -CsH2s-Z-C(=X)-Y'H, et reagens som representeres ved formelen (II-d).
Alkyleringsreaksjonen gjennomføres hensiktsmessig i et inert organisk oppløsningsmiddel, slik som for eksempel et aromatisk hydrokarbon, for eksempel benzen, metylbenzen, dimetylbenzen og lignende; en laverealkanol, for eksempel metanol, etanol, 1-butanol og lignende; et keton, for eksempel 2-propanon, 2-metyl-4-pentanon og lignende, en eter, for eksempel 1,4-dioksan, 1,1'-oksybisetan, tetrahydrofuran og lignende; N,N-dimetylformamid (DMF); N,N-dimetylacetamid (DMA); nitrobenzen; l-metyl-2-pyrrolidinon; dimetylsulfoksyd (DMSO); og lignende. Tilsetningen av en egnet base slik som for eksempel et alkalimetallkarbonat eller -hydrogenkarbonat, natriumhydrid eller en orgnisk base, slik som for eksempel N,N-dIetyletanamin eller N-(l-metyletyl)-2-propanamin, kan benyttes for å fange opp syren som settes fri under reaksjonen. Under enkelte omstendigheter er tilsetningen av et jodsalt, fortrinnsvis et alkalimetalljodid, hensiktsmessig. Noe forhøyede temperaturer kan øke reaksjonshastigheten.
Forbindelsene med formel (I) kan også fremstilles ved en cyklodesulfureringsreaksjon av et egnet tiourinstoffderivat med formelen
Nevnte cyklodesulfureringsreaksjon kan gjennomføres ved omsetning av (IV) med et egnet alkylhalogenid, fortrinnsvis jodmetan, i et egnet reaksjonsinert, organisk oppløsnings-middel, f.eks. en laverealkanol, slik som metanol, etanol, 2-propanol og lignende. Videre kan cyklodesulfureringsreak-sjonen gjennomføres ved omsetning av (IV) med et egnet metalloksyd eller salt i et egnet oppløsningsmiddel I henhold til kjente prosedyrer. For eksempel kan forbindelsene med formel (I) lett fremstilles ved omsetning av (IV) med et egnet Hg(II)- eller Pb(II)-oksyd eller -salt for eksempel HgO, HgCl2, Hg(OAc)2, PbO eller Pb(OAc)2. I visse tilfeller kan det være hensiktsmessig å supplere reaksjonsblandingen med en liten mengde svovel. Likeså metandiiminer, spesielt N,N'-metantetraylbis(cykloheksanamin), kan benyttes som cyklodesulfureringsmidler.
Forbindelsene med formel (I) der L er en rest med formel (h) der Z er Z', Y er NH og X er 0 eller S, idet X representeres ved X' og forbindelsene med formel (I-b-1), kan generelt fremstilles ved å omsette et isocyanat eller isotiocyanat med formel (VI) med et reagens med formel (V).
Forbindelsene med formel (I) der L er en rest med formel (h), der Z er NH, Y er Y' og X er X<*>, forbindelser som representeres ved formel (I-b-a), kan fremstilles ved omsetning av et isocyanat eller isotiocyanat med formel (VII), med et piperidin med formel (VIII).
Omsetningen av (V) med (VI) og (VII) med (VIII) gjennomføres generelt i et egnet reaksjonsinert oppløsningsmiddel som for eksempel en eter, for eksempel tetrahydrofuran og lignende. Forhøyede temperaturer kan være hensiktsmessige for å øke reaksjonshastigheten.
Forbindelser med formel (I) der L er en rest med formel (h) der Z er en dlrekteblndlng og X er X', forbindelser som representeres ved formel (I-c), kan fremstilles ved å omsette et piperidin med formel (VIII) med et reagens med formel
(IX).
Omsetningen av (VIII) med (IX) kan generelt gjennomføres ved å følge kjente forestrings- og amideringsreaksjonsprosedyrer. For eksempel kan karboksylsyren omdannes til et reaktivt derivat, for eksempel et anhydrid eller et karboksylsyre-halogenid, som deretter omsettes med (VIII); eller ved å omsette (VIII) og (IX) med et egnet reagens i stand til å danne amider eller estre, for eksempel dicykloheksylkarbo-diimid, 2-klor-l-meylpyridiniumjodid og lignende. Nevnte reaksjoner gjennomføres mest hensiktsmessig I et egnet oppløsningsmiddel, slik som for eksempel en eter, som tetrahydrofuran, et halogenert hydrokarbon som diklormetan, triklormetan eller et polart aprotisk oppløsningsmiddel som N,N-dimetylformamid. Tilsetningen av en base som N,N-dietyl-etanamln kan være hensiktsmessig.
Forbindelsene med formel (I) der L er en rest med formel (g), der Y er en dlrekteblndlng og s er 0, forbindelser som representeres ved formel (I-d), kan også fremstilles ved omsetning av et alkylen med formel (X) med et piperidin med formel (III-a) ved omrøring og hvis ønsket, oppvarming av reagensene sammen, eventuelt i nærvær av et egnet oppløs-ningsmiddel.
Forbindelsene med formel (I) kan også fremstilles ved å følge kjente eller analoge prosedyrer for fremstilling av 5-leddede ringheterocykler. Et antall slike ringslutningsprosesser skal beskrives nedenfor.
Den toverdige rest K som benyttes i beskrivelsen av disse ringslutningsreaksjoner har følgende betydning:
For eksempel kan forbindelser med formel (I), der Het er en eventuelt substituert imidazolylrest, forbindelser som representeres ved formel (I-e), fremstilles ved ringslut-ningsreaksjon mellom et egnet N-(2,2-dilaverealkoksyetyl)-imidamidderivat med formel (XI).
der t 5<8>Qg <g9> nver uavhengig er eventuelle substituenter på imidazolringen.
Ringslutningsreaksjonen kan hensiktsmessig gjennomføres i et egnet oppløsningsmiddel, i nærvær av en syre, slik som for eksempel saltsyre, hydrobromsyre, svovelsyre eller fosforsyre. Forhøyede temperaturer kan øke reaksjonshastigheten.
Videre kan forbindelser med formel (I) der Het er en eventuelt substituert lH-benzimidazol-2-yl-rest, forbindelser som representeres ved formel (I-f), fremstilles ved cyklodesulfurering av et egnet derivat med formel (XII).
der R<*>° og R<*1> hver uavhengig er eventuelle substituenter på lH-benzimidazol--2-yl-ringen.
Denne cyklodesulfureringsreaksjon kan gjennomføres ved å følge de samme prosedyrer som beskrevet ovenfor for fremstilling av (I) fra (IV).
Forbindelsene med formel (I) der Het er en eventuelt substituert oksazolylrest, forbindelser som representeres med formelen (I-g), kan fremstilles ved å omsette et reagens med formel (XIII) med et mellomprodukt med formel (XIV):
der R<12> og R<13> hver uavhengig er eventuelle substituenter på oksazolringen.
Reaksjonen mellom (XIII) og (XIV) kan hensiktsmessig gjennomføres i et egnet oppløsningsmiddel eller en blanding av slike i nærvær av en egnet base, slik som for eksempel et alkalimetall- eller jordalkalimetallhydroksyd, -karbonat,
-hydrogenkarbonat og lignende, for eksempel natriumhydroksyd, natriumkarbonat, kaliumhydrogenkarbonat og lignende. Egnede
oppløsningsmidler eller blandinger av slike, er for eksempel vann, tetrahydrofuran, N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacet-amid, 2-propanon og lignende samt blandinger derav.
Forbindelsene med formel (I) der Het er en eventuelt substituert tiazolylrest, kan fremstilles ved et antall kondensasjonsreaksjoner som, avhengig av tilfellet, gir forbindelser som kan representeres ved formlene (I-h), (I-i) og ( 1- 3).
der R14, R15, R16, R17 og R<18->NH hver uavhengig eventuelt er substituenter på tiazolringen.
Ringslutningsreaksjonene av (XV) med (XVI) og (XVII) med (XVIII) kan hensiktsmessig gjennomføres i et egnet reaksjonsinert, organisk oppløsningsmiddel, slik som for eksempel et aromatisk hydrokarbon som benzen eller metylbenzen; et alifatisk eller alicyklisk hydrokarbonat som heksan eller cykloheksan; en laverealkanol som metanol eller etanol; et keton som 2-propanol eller 4-metyl-2-pentanon; en eter som 1,4-dioksan, 1,1'-oksybisetan eller tetrahydrofuran; et halogenert hydrokarbon som triklormetan og lignende; N,N-dimetylformamid (DMF), et N,N-dimetylacetamid (DMA); og lignende. Tilsetningen av en egnet base som for eksempel et alkalimetallkarbonat eller -hydrogenkarbonat, natriumhydrid, eller en organisk base som for eksempel N,N-dietyletanamin, eller N-(1-metyletyl)-2-propanamin, kan benyttes for å fange opp syre som settes fri under reaksjonen. I enkelte tilfeller er tilsetningen av et jodsalt, fortrinnsvis et alkalimetalljodid, hensiktsmessig. Noe forhøyede temperaturer kan øke reaksjonshastigheten.
Ringslutningsreaksjonen for (XIX) med (XVIII) kan hensiktsmessig gjennomføres ved å følge de samme reaksjonsbetingelser som benyttes for fremstillingen av (I-h) og (I-i), forutsatt at reaksjonsblandingen suppleres med ammoniakk eller et ammoniumsalt, for eksempel ammoniumklorid.
Forbindelsene med formel (I) der K er en rest med formelen
-NH-Alk-, og der Het er en eventuelt substituert 4,5-dihydro-2-tiazolylring kan fremstilles ved å kondensere et reagens med formel (XX) med et mellomprodukt med formel (VI), der X' er S (VI-a).
Kondensasjonsreaksjonen gjennomføres hensiktsmessig ved å følge samme reaksjonsbetingelser som beskrevet for fremstilling av (I-h) eller (I-i).
Forbindelsene med formel (I) der L er en rest med formel (g), forbindelser som representeres ved formelen (I-H), kan også fremstilles ved å redusere et mellomprodukt (XXI) med et egnet komplekst metallhydrid, for eksempel litiumaluminiumhydrid, i et egnet oppløsningsmiddel, slik som for eksempel en eter som tetrahydrofuran, 1,1'-oksybisetan og lignende.
der Alk' har den tidligere angitte betydning for Alk, forutsatt at en metylenfunksjon mangler.
Forbindelsene med formel (I) kan også omdannes seg imellom ved å følge kjente prosedyrer for funksjonell gruppetrans-formering. Noen eksempler skal angis nedenfor.
Forbindelser med formel (I) med en nitrosubstituent kan omdannes til de tilsvarende aminer ved omrøring og, hvis ønsket, oppvarming av utgangsnitroforbindelsene i et hydrogenholdig medium i nærvær av en egnet mengde av en hensiktsmessig katalysator, som for eksempel platina-på-trekull, palladium-på-trekull, Raney-nikkel og lignende katalysatorer. Egnede oppløsningsmidler er for eksempel alkoholer som metanol, etanol og lignende.
Halogenatomer som er substituert på arylgrupper kan erstattes av hydrogen ved å følge kjente hydrogenolyseprosedyrer, for eksempel ved omrøring og hvis ønsket, oppvarming av utgangs-forbindelsene i et egnet oppløsningsmiddel under hydrogen-atmosfære i nærvær av en egnet katalysator som palladium-på-trekull og lignende katalysatorer. Halogenatomene kan også erstattes av en laverealkyloksy- eller en laverealkyltio-substituent ved omsetning av utgangshalogenforbindelsen med en egnet alkohol eller tioalkohol, eller fortrinnsvis et alkali- eller jordalkalimetallsalt eller en egnet alkohol eller tioalkohol eller i egnet oppløsningsmiddel.
Forbindelsene med formel (I) der L er en rest (g) der Y er NH kan omdannes til en forbindelse med formel (I) der L er en rest (g), hvor Y er N-CO(laverealkyl) eller N-C0(Ar<2>) ved omsetning av utgangsaminet med en egnet karboksylsyre eller et derivat derav, slik som for eksempel et syrehalogenid, et syreanhydrid og lignende.
Forbindelsene med formel (I) der L er en rest (g) hvori Y er NH, kan omdannes til en forbindelse med formel (I) der L er en rest (g) hvori Y er N-CO(laverealkylamino), N-CO-NH-Ar<2>, N-CS(laverealkylamino) eller N-CS-NH-Ar<2> ved omsetning av utgangsaminet med et egnet isocyanat eller isotiocyanat i et egnet oppløsningsmiddel.
I alle de foregående og alle de følgende fremstillinger, kan reaksjonsproduktene isoleres fra reaksjonsblandingen og, hvis nødvendig, renses ytterligere i henhold til metoder som er generelt kjente i denne teknikk.
Forbindelsene med formel (I) har basiske egenskaper og som et resultat kan de omdannes til terapeutisk aktive ikke-toksiske syreaddisjonssaltformer ved behandling med egnede syrer, slik som for eksempel uorganiske syrer som hydrogenhalogensyrer som saltsyre, hydrobromsyre og lignende samt svovelsyre, sal-petersyre, fosforsyre og lignende, videre organiske syrer som eddiksyre, propansyre, hydroksyeddiksyre, 2-hydroksy-propansyre, 2-oksopropansyre, etandionsyre, propandionsyre, butandionsyre, (Z )-2-butendionsyre, (E)-2-butandionsyre, 2-hydroksybutandionsyre, 2,3-dihydroksybutandionsyre, 2-hydroksy-l,2,3-propantrikarboksylsyre, metansulfonsyre, etansulfonsyre, benzensulfonsyre, 4-metylbenzensulfonsyre, cykloheksnsulfonsyre, 2-hydroksybenzosyre, 4-amino-2-hydroksybenzosyre og lignende syrer. Omvendt kan saltformen omdannes til den frie baseform ved behandling med alkali. Enkelte mellomprodukter og utgangsstoffer 1 de foregående fremstillingsruter er kjente forbindelser og andre er nye. De kan fremstilles i henhold til kjente metoder eller analoge metoder. Noen slike metoder beskrives nedenfor.
Mellomproduktene med formel (III-a) kan hensiktsmessig fremstilles ut fra et tiourinstoffderivat med formelen
der P er en egnet beskyttende gruppe, slik som for eksempel laverealkyloksykarbonyl, Ar2~CH2-0-C0-, Ar2-CH2~ og lignende ved en cyklodesulfureringsreaksjon ved å følge den samme prosedyre som beskrevet ovenfor for fremstilling av (I) ut fra (IV), og etterfølgende eliminering av den beskyttende gruppe P i det således oppnådde mellomprodukt med formel P-D (XXIII). Fjerning av den beskyttende gruppe P i (XXIII) kan generelt gjennomføres ved å følge kjente prosedyrer, slik som for eksempel hydrolyse i alkalisk eller surt, vandig medium.
Mellomproduktene med formel (III-b) og (III-c) kan avledes fra de tilsvarende mellomprodukter med formel (III-a) ved omsetning av disse med en egnet reagens ved å følge kjente N-alkyleringsprosedyrer.
For eksempel kan mellomprodukter med formel (III-b) der Q<2a >betyr en rest med formelen f^N-Cf^-Alk'- (III-b-1), også fremstilles ved omsetning av et mellomprodukt med formel (III-a) med et nitril med formel (XXVI) ved å følge kjente N—alkyleringsprosedyrer og etterfølgende omdanning av det således oppnådde nitril (XXV) til det tilsvarende amin
(III-b-1) ved å følge kjente nitril-til-amin-reduksjons-prosedyrer, for eksempel katalytisk hydrogenering og lignende.
I (XXIV), (XXV) og (III-b-1) har Alk' den samme betydning som Alk, forutsatt at en metylenfunksjon mangler.
Mellomproduktene med formel (III-b) der Q<2a> er Alk-NH2 kan fremstilles ved omsetning av et reagens (XXVI) med (III-a) ved å følge kjente N-alkyleringsprosedyrer og deretter omdanne det således dannede mellomprodukt (XXVII) til det frie amin ved å følge kjente beskyttelsesfjernende prosedyrer .
Mellomproduktene med formel (III-b) der Q<2a> betyr en rest med formelen HY'-CH2-CH2- (III-b-3) kan også fremstilles ved omsetning av (III-a) med et reagens med formel (XVIII) ved omrøring og hvis ønsket, oppvarming av reaktantene sammen i et egnet oppløsningsmiddel.
Mellomproduktene med formel (III-b) der Q<2a> er en rest med formel HX-Alk- (III-d) kan omdannes til et mellomprodukt med formel (III-c) ved omdanning av funksjonen Y'H til en egnet avspaltbar gruppe, for eksempel der Y' er 0, ved omdanning av en hydroksyfunksjon til et kloratom, med tionylklorid, fosforylklorid og lignende.
Mellomproduktene med formel (III-b-2) kan også avledes fra en egnet tilsvarende karbonyloksydert form ved omsetning av den karbonyloksyderte form med hydroksylamin og reduksjon av det således oppnådde oksim ved å følge kjente metoder, for eksempel katalytisk hydrogenering og lignende reduksjons-metoder.
Under en av reaksjonene kan mellomproduktene der R<1> og/eller R<2> og R<3> og/eller R<4> er hydrogen, omdannes til det tilsvarende mellomprodukt der R<*> og/eller R<2> og/eller R<3 >og/eller R<4> er forskjellig fra hydrogen ved å følge kjente N—alkylerings-, N-acylerings- eller reduktive N-alkyleringsprosedyrer.
Mellomproduktene med formel (XXII) og mellomproduktene med formel (XXII) hvori R<2> er hydrogen, (XXII-a) kan fremstilles ved omsetning av et piperidin med formel (XXIX-a) eller (XXIX-b) med et aromatisk reagens med formel (XXX-a) eller (XXX-b).
Mellomproduktene med formel (XI) der K er en rest med formel (i), hvori s er 0, en rest med formel (j ) der s = 0 og Y er forskjellig fra en dlrekteblndlng, eller en rest med formel (k) hvori s - 0 og Z er forskjellig fra en dlrekteblndlng, idet K representeres ved K' og mellomprodukter med formel (XI-a) kan fremstilles ved omsetning av et piperidin med formel (III-b) der Q<2a> er en rest -K'H, idet piperidinet representeres ved formelen (III-b-4) med et mellomprodukt med formel (XXXI).
der V betyr en egnet avspaltbar gruppe, slik som for eksempel laverealkyltio, laverealkyloksy, halogen og lignende.
Mellomproduktene med formel (XXXI) kan fremstilles ved å følge kjente prosedyrer slik som for eksempel der V er laverealkyltio, alkylering av et egnet tiourinstoffderivat med et egnet alkylhalogenid.
Mellomproduktene med formel (XII) der K er -NH-Alk-, mellomprodukter som representeres ved formelen (XII-a) kan hensiktsmessig fremstilles ved omsetning av et egnet arylderivat med formel (XXXII) med et mellomprodukt med formel (VI) der X' er S (VI-a).
Mellomproduktene med formel (XIV) kan fremstilles ved N—alkylering av et mellomprodukt med formel (III-a) med et nitril med formel NC-K-W ved å følge kjente N-alkyleringsprosedyrer.
I tillegg kan mellomprodukter med formel (XIV) der K er en rest med formel -NH-Alk-, mellomprodukter som representeres ved formelen (XIV-a) også fremstilles ved omsetning av et cyanogenhalogenid med formel (XXXIII) med et mellomprodukt med formel (III-b) der Q<2a> betyr en rest med formel H2N-Alk-, et mellomprodukt som representeres ved formelen (III-b-2).
Mellomprodukter med formel (XVI) der K er en rest med formel -NH-Alk- kan fremstilles ved omsetning av et mellomprodukt (VI-a) med ammoniakk eller et ammonlumsalt, for eksempel ammoniumklorid og lignende i nærvær av et egnet oppløsnings-middel .
Mellomproduktene med formel (XVIII) der W er en halogenrest, mellomprodukter som representeres ved formel (XVIII-a) kan fremstilles ved halogenerlng av et mellomprodukt (XXXIV) som kan fremstilles ved N-alkylering av (III-a) med et reagens med formelen R<17->CH2-C0-K-W.
Mellomproduktene med formel (XXI) kan fremstilles ved N-acylering av et mellomprodukt (III-a) med et egnet reagens med formelen Het-CsH2s-Y-Alk'-CO-W.
Fra formel (I) er det klart at forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan ha flere asymmetriske karbonatomer i strukturen. Hvert av disse kirale sentre kan være tilstede i en R- og S-konfIgurasjon, denne R- og S-angivelse er i henhold til de regler som er beskrevet v R.S. Cahn, C. Ingold og V. Prelog i "Angew. Chem.", Int. Ed. Engl., 5, 385, 511 (1966).
Rene stereokjemisk isomere former av forbindelsene med formel (I) kan oppnås ved anvendelse av kjente prosedyrer. Dlastereoisomerer kan separeres ved fysikalske separerlngs-metoder som selektiv krystallisering og kromatografiske teknikker, for eksempel motstrømsfordeling, og enantiomerer kan separeres fra hverandre ved selektiv krystallisering av de diastereomere salter med optisk aktive syrer.
Rene stereokjemisk isomere former kan også avledes fra de tilsvarende rene stereokjemisk Isomere former av de egnede utgangsstoffer, forutsatt at reaksjonen skjer stereo-spesifikt.
Det er klart at cis- og trans-diastereomere racemater videre kan oppløses i de optisk isomerer, cis(+), cis(-), trans(+) og trans(-) ved anvendelse av metoder som er kjent for fagmannen.
Stereokjemisk isomere former av forbindelsene med formel (I) er naturligvis ment å ligge innenfor oppfinnelsens ramme.
De følgende eksempler skal illustrere oppfinnelsen ytterligere, uten å begrense oppfinnelsens ramme. Hvis ikke annet er sagt, er alle deler på vektbasis.
A. FREMSTILLING AV MELLOMPRODUKTER
Eksempel 1
Til en omrørt og til 60"C oppvarmet oppløsning av 41,3 deler lH-benzimidazol-2-amin i 162 deler N,N-dimetylformamld (DMF) ble det porsjonsvis i løpet av 40 minutter tilsatt 12 deler
60 %-ig natriumhydriddispersjon. Etter ferdig tilsetning ble omrøring ved 60°C fortsatt i 30 minutter. Etter avkjøling til 40°C ble det dråpevis i løpet av 25 minutter tilsatt en
oppløsning av 50 deler l-(klormetyl)-3-fluorbenzen 1 9 deler DMF og 36 deler metylbenzen. Etter ferdig tilsetning ble det hele omrørt i 1,50 timer ved 50-65°C. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og vann tilsatt. Det faste produkt ble filtrert av og krystallisert fra en blanding av 2,2'-oksybispropan, tetrahydrofuran og metanol. Produktet ble filtrert av og omkrystallisert fra metylbenzen, og man oppnådde 34,8 deler l-[(3-fluorfenyl)metyl]-lH-benzimidazol-2-amin; smeltepunkt 188,1°C (1).
På tilsvarende måte ble det også fremstilt: 2-klor-l-(4-fluorfenylmetyl)-lH-benzimidazol (2).
Eksempel 2
En blanding av 20 deler 1-[(3-fluorfenyl)metyl]-lH-benz-imidazol-2-amin, 495 deler metylbenzen og 1 del 4-metylbenzensulfonsyre ble omrørt og kokt under tilbakeløp i 1,5 time under en nitrogenatmosfære ved bruk av en vannseparator. Det ble så dråpevis tilsatt en oppløsning av 15,4 deler etyl-4-okso-l-piperidinkarboksylat i 45 deler metylbenzen og omrøring under tilbakeløp ble fortsatt i 23 timer. Blandingen ble avkjølt, filtrert og filtratet fordampet. Til den oljeaktige rest ble det tilsatt 120 deler metanol. Etter avkjøling til 3°C ble det porsjonsvis tilsatt 3,04 deler natriumborhydrid. Etter ferdig tilsetning ble det hele omrørt i 2,15 timer ved 18°C og 65,40 timer ved romtemperatur. Restblandingen ble oppløst med vann og produktet ble ekstrahert med triklormetan. Ekstrakten ble tørket, filtrert og fordampet, og man oppnådde 17,2 deler tilsvarende 60# etyl-4-[(1-[(3-fluorfenyl)metyl]-lH-benzimidazol-1-yl]amino]-1-piperidinkarboksylat, smeltepunkt 184-184,6°C (3).
Eksempel 3
Til en omrørt og avkjølt blanding av 4 deler natriumhydroksyd i 60 deler vann, ble det suksessivt tilsatt 7,9 deler karbon-dlsulfld og 17,2 deler etyl-4-amino-l-piperidinkarboksylat ved en temperatur under 10°C. Omrøringen ble fortsatt i 30 minutter ved denne temperatur. Så ble det dråpevis tilsatt 10,9 deler etylkarbonoklorldat (eksoterm reaksjon: temperaturen steg til ca. 35°C). Etter ferdig reaksjon ble om-røringen fortsatt i 2 timer ved 60°C. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og produktet ekstrahert med metylbenzen. Ekstrakten ble tørket, filtrert og fordampet, og man oppnådde 22 deler ( 10056) etyl-4-isotiocyanat-l-piperidinkarboksylat (4).
Eksempel 4
En blanding av 90 deler 4-klor-3-nitropyridin, 71 deler 4-fluorbenzenmetanamid, 63 deler natriumkarbonat og 900 deler N,N-dimetylacetamid (DMA) ble omrørt i 1 time ved 50°C. Vann ble tilsatt og produktet ekstrahert med 4-metyl-2-pentanon. Ekstrakten ble tørket, filtrert og fordampet. Resten ble krystallisert fra acetonitril. Produktet ble filtrert av og tørket, og man oppnådde 106 deler (75 %) N-[(4-fluorfenyl)-metyl]-3-nitro-4-pyridinamin, smeltepunkt 136,8°C (5).
På samme måte fremstilles også: N<3->[(4-fluorfenyl)metyl]-2,3-pyridindiamin (6); N-[(4-fluorfenyl)metyl]-4-nitro-3-pyridinamin, 1-oksyd (7); N-(2-nitrofenyl)-2-furanmetanamin, smeltepunkt 85,6'C (8); N-(3-nitro-2-pyridinylmetanamin, smeltepunkt 113,6°C (9); 2- nitro-N-(2-tienylmetyl)benzenamin (10);
3- nitro-N-(2-tienylmetyl)-2-pyridinamin, smeltepunkt 100'C (11);
4- fluor-N-(4-metoksy-2-nitrofenyl)benzenmetanamin (12); 4-fluor-N-(4-metyl-2-nitrofenyl)benzenmetanamin, smeltepunkt 99,9°C (13);
2,6-difluor-N-(2-nitrofenyl)benzenmetanamin (14); og 4-fluor-N-(5-metoksy-2-nitrofenyl)benzenmetanamin (15).
Eksempel 5
Til en omrørt og til 0°C avkjølt oppløsning av 8,7 deler N—[(4-fluorfenyl)metyl]-4-nitro-3-pyridinamin, 1-oksyd og 150 deler triklormetan ble det dråpevis tilsatt en oppløsning av 10,2 deler fosfortriklorid i 75 deler triklormetan. Etter ferdig tilsetning ble blandingen tillatt å nå romtemperatur og omrøringen ble fortsatt i 1 time ved tilbakeløpstempe-ratur. Reaksjonsblandlngen ble avkjølt og oppløsningsmidlet fordampet. Resten ble omrørt i triklormetan. Produktet ble filtrert av og tørket, og man oppnådde 9 deler N-[(4-fluor-fenyl )metyl]-4-nitro-3-pyridinamin*monohydroklorid (16 ).
Eksempel 6
En blanding av 125 deler 3-nitro-N-(2-tienylmetyl)-2-pyridlnamin og 560 deler metanol mettet med ammoniakk ble hydrogenert under vanlig trykk og ved romtemperatur med 10 deler 5 #-ig platina-på-trekull som katalysator. Etter at den beregnede mengde hydrogen var tatt opp, ble katalysatoren filtrert av og filtratet fordampet. Resten ble omrørt over natt i 1,1'-oksybisetan. Produktet ble filtrert av og tørket i vakuum ved 40'C, og man oppnådde 77 deler (70,8 %) N<2->(2-tlenylmetyl)-2,3-pyridindiamin, smeltepunkt 92,1°C (17).
På samme måte ble det også fremstilt: N<4->[(4-fluorfenyl)metyl]-3,4-pyridindiamin, smeltepunkt 163,7"C (18);
N-(2-furanylmetyl)-l,2-benzendiamin (19);
N<3->[(4-fluorfenyl)metyl]-3,4-pyridindiamin'monohydrokiorId; smeltepunkt 208,9"C (20);
N<2->(2-pyridinylmetyl)-2,3-pyridindiamin; smeltepunkt 134,9°C (21);
N<2->(2-furanylmetyl)-2,3-pyridindiamin (22); N<1->(2-tienylmetyl)-l,2-benzendiamin (23);
N<1->[(4-fluorfenyl)metyl]-4-metoksy-l,2-benzendiamin (24); N<1->[(4-fluorfenyl)metyl]-4-metyl-l,2-benzendiamin (25); N<1->[(2,6-difluorfenyl)metyl]-l,2-benzendiamin (26); N<2->[(4-fluorfenyl)metyl]-4-metoksy-l,2-benzendiamin (27).
Eksempel 7
En blanding av 54 deler etyl-4-isotiocyanato-l-piperidIn-karboksylat, 48 deler N<2->(2-furanylmetyl)-2,3-pyridindiamin og 450 deler tetrahydrofuran ble omrørt og kokt under tilbakeløp over natt. Reaksjonsblandingen ble fordampet og resten krystallisert fra en blanding av 2-propanon og 2,2'-oksybispropan. Produktet ble filtrert av og tørket, og man oppnådde 76 deler (75*) etyl-4-[[[2-[(2-furanylmetyl)amino]-3-pyridinyl]aminotioksometyl]amin]-1-piperidinkarboksylat, smeltepunkt 132,7°C (28).
Ved å følge den samme prosedyre og ved å benytte ekvivalente mengder av de egnede utgangsstoffer ble det også fremstilt:
Eksempel 8
En blanding av 28 deler etyl-4-[[(2-aminofenyl)aminotiokso-metyl]amino]-1-piperidinkarboksylat, 112 deler jodmetan og 240 deler etanol ble omrørt og kokt under tilbakeløp i 8 timer. Reaksjonsblandlngen ble fordampet og resten tatt opp i vann. Det hele ble gjort alkalisk med ammoniumhydroksyd og produktet ble ekstrahert med diklormetan. Ekstrakten ble tørket, filtrert og fordampet. Resten ble krystallisert fra en blanding av 2-propanol og 2,2'-oksybispropan. Produktet ble filtrert av og tørket, og man oppnådde 7 deler (28*) etyl-4-(lH-benzimidazol-2-yl-amino)-1-piperidinkarboksylat (41).
Eksempel 9
En blanding av 74 deler etyl-4-[[[2-[(2-furanylmetyl)amino]-3-pyridin]amlnotioksometyl]amino]-1-piperidinkarboksylat, 96 deler kvikksølv(II)oksyd, 0,1 deler svovel og 800 deler etanol ble omrørt og kokt under tilbakeløp 1 3 timer. Reaksjonsblandlngen ble filtrert over "Hyflo" og filtratet fordampet. Resten ble krystallisert fra acetonltrll og man oppnådde 52,5 deler (79*) etyl-4-[[3-(2-furanylmetyl)-3H-lmidazo[4,5-b]pyridin-2-yl]amino]-1-piperidinkarboksylat, smeltepunkt 149,2°C (42).
På samme måte ble det også fremstilt:
Eksempel 10
En blanding av 57,5 deler etyl-4-(lH-benzimidazol-2-ylamino)-1-piperidinkarboksylat, 33 deler 2-(klormetyl)pyridin*hydro-klorid, 43 deler natriumkarbonat, 0,1 deler kaliumjodid og 630 deler DMF ble omrørt og oppvarmet over natt ved 70°C. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og helt i vann. Produktet ble ekstrahert med 4-metyl-2-pentanon. Ekstrakten ble tørket, filtrert og fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av en blanding av triklormetan og metanol i et volumforhold på 96:4 som elueringsmiddel. De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet fordampet. Resten ble krystallisert fra 4-metyl-2-pentanon, og man oppnådde 30 deler (40 #) etyl-4-[[l-[(2-pyridinyl)metyl]-lH-benzimidazol-2-yl]amino]-1-piperidinkarboksylat; smeltepunkt 161,5°C (55);
Ved å følge den samme prosedyre og ved å benytte ekvivalente mengder av de egnede utgangsstoffer ble det også fremstilt:
Eksempel 11
En blanding av 30 deler etyl-4-[[l-[2-pyridinyl)metyl]-lH-benzimidazol-2-yl]amino]-1-piperidinkarboksylat og 300 deler av en 48 *-ig hydrobromsyreoppløsning i vann, ble omrørt og oppvarmet i 3 timer ved 80°C. Reaksjonsblandingen ble fordampet og resten krystallisert fra metanol, hvorved man oppnådde 41 deler (93,2*) N-(4-piperidinyl)-l-[(2-pyridinyl )-metyl]-lH-benzimidazol-2-amin"trihydrobromid, smeltepunkt 295,5°C (66).
Ved å følge den samme prosedyre og ved å benytte ekvivalente mengder av de egnede utgangsstoffer ble det også fremstilt:
Eksempel 12
En blanding av 50 deler etyl-4-[[3-(2-furanylmetyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl]amino]-1-piperidinkarboksylat, 50 deler kaliumhydroksyd, 400 deler 2-propanol og 20 dråper vann ble omrørt og kokt under tilbakeløp i ca. 5 timer. Reaksjonsblandingen fordampet og vann tilsatt til resten. Produktet ble ekstrahert to ganger méd 4-metyl-2-pentanon. De kombinerte ekstrakter ble tørket, filtrert og fordampet. Den faste rest ble omrørt i en 1,1'-oksybisetan. Produktet ble filtrert av og tørket, og man oppnådde 34 deler (85 #) 3-(2-furanyl-metyl )-N-(4-piperidinyl)-lH-imidazo[4,5-b]pyridin-2-amin, smeltepunkt 159,0"C (81).
Ved å følge den samme prosedyre og ved å benytte ekvivalente mengder av de egnede utgangsstoffer ble det også fremstilt: l-(2-furanylmetyl )-N-(1-piperidinyl)-lH-benzimidazol-2-amin; smeltepunkt 211,CC (82); N-(4-plperidinyl)-l-(2-tienylmetyl)-lH-benzimidazol-2-amin (83); N-(4-piperidinyl)-3-(2-tienylmetyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-amin; smeltepunkt 189,6-193,5°C (84);
1- [(4-metoksyfenyl)metyl]-N-(4-plperidlnyl)-lH-benzimidazol-2- amin; smeltepunkt 178,1<*>C (85);
l-[(4-fluorfenyl)metyl]-N-metyl-N-(4-piperidinyl)-lH-benzimidazol-2-amin'dihydroklorid'monohydrat; smeltepunkt 222, 2' C (86); l-[(4-fluorfenyl)metyl]-5-metoksy-N-(4-plperldlnyl)-lH-benzimidazol-2-amin (87); l-[(4-fluorfenyl)metyl]-6-metoksy-N-(4-piperidlnyl)-lH-benzimldazol-2-amin (88); og l-[(4-fluorfenyl)metyl]-5-metyl-N-(4-plperidlnyl)-lH-benzimldazol-2-amin (89).
Eksempel 13
En blanding av 11 deler 4-klorbutannitril, 48,5 deler l-(4-fluorfenylmetyl)-N-(4-piperidinyl)-lH-benzimidazol-2-amin-dihydrobromid, 30 deler natriumkarbonat og 270 deler DMF ble omrørt og oppvarmet over natt til 70°C. Reaksjonsblandingen ble helt i vann, og produktet ekstrahert med diklormetan. Ekstrakten ble tørket, filtrert og fordampet. Resten ble krystallisert to ganger fra en blanding av 4-metyl-2-pentanon og 2,2'-oksybispropan, og man oppnådde 2,2 deler 4-[[l-[(4-fluorfenyl)metyl]-lH-benzlmidazol-2-yl]-amino]-l-piperidinbutannitril, smeltepunkt 130, 5°C (90).
På tilsvarende måte ble det også fremstilt:
På tilsvarende måte ble det også fremstilt:
På tilsvarende måte ble det også fremstilt: (cis+trans )-4-[[l-[(4-fluorfenyl)metyl]-lH-benzimidazol-2-yl]amino]-3-metyl-l-piperidinacetonitril, smeltepunkt 150,1°C
(126);
4-[(lH-benzlmidazol-2-yl)amino]-1-piperidinacetonitril (128).
Eksempel 14
Til en omrørt blanding av 3,14 deler 3-furankarboksylsyre, 6 deler N,N-dletyletanamin og 3,90 deler diklormetan ble det tilsatt 7,2 deler 2-klor-l-metylpyridiniumjodid. Etter omrøring i 10 minutter ved romtemperatur ble det tilsatt 7 deler 4-[(lH-benzimidazol-2-yl)amino]-1-piperidinacetonitril og det hele ble omrørt I 1 time ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble vasket med vann. Den organiske fase ble tørket, filtrert og fordampet. Resten ble krystallisert fra acetonitril og man oppnådde 7 deler (74*) 4-[[l-(3-furanyl-karbonyl)-lH-benzimidazol-2-yl]amino]-1-piperidinacetonitril
(129). Til 180 deler tetrahydrofuran ble det forsiktig tilsatt 2,4 deler litiumaluminiumhydrid under nitrogenatmosfære. Deretter ble det dråpevis tilsatt en oppløsning av 7 deler 4-[[l-(3-furanylkarbonyl)-lH-benzimidazol-2-yl]amlno]-1-piperidin-acetonitril i tetrahydrofuran; temperaturen steg til 50°C. Etter ferdig tilsetning ble omrøringen fortsatt over natt under tilbakeløpstemperatur. Reaksjonsblandingen ble avkjølt i et isbad og dekomponert ved suksessiv tilsetning av 3 deler vann, 9 deler av en 15 *-ig natriumhydroksydoppløsning og 9 deler vann. Det hele ble filtrert over "Hyflo" og filtratet fordampet. Resten ble renset ved filtrering over silikagel ved bruk av en blanding av triklormetan:metanol i et volumforhold på 80:20, mettet med ammoniakk, som elueringsmiddel. De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet fordampet. Resten ble krystallisert fra acetonitril og man oppnådde 3,6 deler (69,5*) N-[l-(2-aminoetyl)-4-piperidinyl]-lH-benz-imidazol-2-amin; smeltepunkt 99,8°C (130).
Eksempel 15
Til en omrørt blanding av 2,5 deler litiumaluminiumhydrid og 225 deler tetrahydrofuran ble det dråpevis tilsatt en opp-løsning av 13 deler 4-[[l-(2-tienylmetyl)-lH-benzimidazol-2-yl]amino]-1-piperidinacetonitril i tetrahydrofuran under nitrogenatmosfære. Etter ferdig tilsetning ble omrøringen fortsatt i 3 timer under tilbakeløp. Reaksjonsblandlngen ble avkjølt i et isbad og dekomponert ved suksessiv tilsetning av 2,5 deler vann, 7,5 deler av en 15 *-ig natriumhydroksyd-oppløsning og 7,5 deler vann. Det hele ble filtrert over "Hyflo" og filtratet fordampet. Resten ble krystallisert fra acetonitril og man oppnådde 9,5 deler (72*) N-[l-(2-amino-etyl)-4-piperidinyl]-l-(2-tienylmetyl)-lH-benzimidazol-2-amin, smeltepunkt 137,1°C (131).
Ved å følge den samme prosedyre og ved å benytte ekvivalente mengder av de egnede utgangsstoffer ble det også fremstilt: N-[l-(2-aminoetyl)-4-piperidinyl]-3-(2-tienylmetyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-amin, smeltepunkt 138,5°C (132).
Eksempel 16
En blanding av 12 deler 4-[[l-[(4-fluorfenyl)metyl]-lH-imidazo[4,5-b]pyrldln-2-yl]amlno]-1-piperidinacetonitril og 200 deler metanol mettet med ammoniakk ble hydrogenert ved vanlig trykk og ved romtemperatur med 2 deler Raney-nikkel-katalysator. Etter at den beregnede mengde hydrogen var tatt opp, ble katalysatoren filtrert av og filtratet fordampet. Resten ble krystallisert fra acetonitril og man oppnådde 10 deler (78*) N-[l-(2-aminoetyl)-4-plperidinyl]-l-[(4-fluor-fenyl)metyl]-lH-imidazo[4,5-b]pyridin-2-amin-monohydrat, smeltepunkt 116,9"C (133).
Ved å følge den samme prosedyre og ved å benytte ekvivalente mengder av de egnede utgangsstoffer ble det også fremstilt:
På tilsvarende måte ble det også fremstilt: (cis+trans )-N-[l-(2-aminoetyl)-3-metyl-4-piperidinyl]-l-[(4-fluorfenyl)metyl]-lH-benzimidazol-2-amin, smeltepunkt 132,2°C
(162); og
N-[l-(2-aminoetyl)-4-piperidinyl]-1-fenyl-lE-benzimidazol-2-amin (163).
Eksempel 17
En blanding av 33 deler [2-[4-[[1-[(2-brom-4-fluorfenyl)-metyl]-lH-benzimidazol-2-yl]amino]-l-piperidlnylJetyl]-karbamat og 750 deler av en 48 %-ig hydrobromsyreoppløsning i vann ble omrørt over natt ved 80°C. Reaksjonsblandingen ble fordampet. Resten ble krystallisert fra etanol. Produktet ble filtrert av og tørket, og man oppnådde 22,5 deler (65*) N-[l-(2-amlnoetyl)-4-plperldinyl]-l-[(2-brom-4-fluorfenyl)metyl]-lH-benzimldazol-2-amln"trlhydrobromid-monohydrat; smeltepunkt 224,7°C (164).
På tilsvarende måte ble det også fremstilt: N-[l-[(4-fluorfenyl)metyl]-lH-benzlmidazol-2-yl]-[1,4'-bipiperidln]-4-amin (165); N-[l-(2-aminoetyl)-4-piperidinyl]-l-(4-tiazolylmetyl)-lH-benzimidazol-2-amin* trihydrobromld (166); N-[l-(2-aminoetyl)-4-piperidinyl]-l-[(2-Jodfenyl)metyl]-lH-benzimidazol-2-amin*trihydrobromid*monohydrat; smeltepunkt 261,5°C (167); N-[l-(2-aminoetyl)-4-piperidinyl]-l-[(4-aminofenyl)metyl]-lH-benzimidazol-2-amin*trihydrobromld (169); og N-[l-(2-aminoetyl)-4-piperidinyl]-l-[(4-nitrofenyl)metyl]-lH-benzimidazol-2-amino•trihydrobromld (169).
Eksempel 18
En blanding av 24 deler etyl-[2-[4-[[l-[(4-fluorfenyl)metyl]-lH-benzlmidazol-2-yl]amino]-l-piperidlnyl]etyl]karbamat, 1 del av en 4 *-ig oppløsning av tiofen I metanol og 250 deler 2-metoksyetanol ble hydrogenert ved vanlig trykk og 50°C med 3 deler 10 *-ig palladium-på-trekull-katalysator. Etter at den beregnede mengde hydrogen var tatt opp, ble katalysatoren filtrert av og filtratet fordampet, noe som ga 22,5 deler (100*) etyl-[2-[4-[[l-[(4-fluorfenyl)metyl]-lH-benzimidazol-2-yl]amino]-l-piperidinyl]etyl]karbamat, 1 del av en 4 *-ig oppløsning av tiofen i metanol og 250 deler 2-metoksyetanol ble hydrogenert ved vanlig trykk og 50°C med 3 deler 10 *-ig palladium-på-trekull-katalysator. Etter at den beregnede mengde hydrogen var tatt opp, ble katalysatoren filtrert av og filtratet fordampet, noe som ga 22,5 deler (100*) etyl-[2-[4-[[l-[(4-amlnofenyl)metyl]-lH-benzimidazol-2-yl]amino]-1-piperidinyl]etyl]karbamat som en rest (170).
Eksempel 19
Til 2 deler av en oppløsning av 2 deler tiofen i 40 deler etanol ble det tilsatt 15 deler etyl-4-okso-l-piperidin-karboksylat, 25 deler l-(4-fluorfenylmetyl)-N-(4-piperidinyl)-lH-benzimidazol-2-amin og 200 deler metanol. Det hele ble hydrogenert ved vanlig trykk og veri romtemperatur med 5 deler 5 *-lg platina-på-trekull-katalysator. Etter at den beregnede mengde hydrogen var tatt opp, ble katalysatoren filtrert av og filtratet fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av en blanding av triklormetan:metanol i et volumforhold på 90:10 som elueringsmiddel. Resten ble omdannet til hydrokloridsaltet i 2-propanol og 2-propanon. Saltet ble filtrert av og tørket, og man oppnådde 13,6 deler etyl-4-[l-(4-fluorfenylmetyl)-lH-benzimidazol-2-ylamino][1,4'-bipiperidin]-1'-karboksylat• dihydroklorid*monohydrat, smeltepunkt 260°C (171).
På tilsvarende måte ble det også fremstilt: l-[(4-fluorfenyl)metyl]-N-[l'-(fenylmetyl)-[l,3'-bipipe-ridin] -4-yl] -lH-benzimidazol-2-amin , smeltepunkt 174,6°C
(172).
Eksempel 20
Til en omrørt og til -10°C avkjølt blanding av 12,6 deler karbondisulfid, 5,2 deler N,N'-metantetraylbis[cykloheksan-amin] og 45 deler tetrahydrofuran ble det dråpevis tilsatt en oppløsning av 8,5 deler N-[l-(2-aminoetyl)-4-piperidinyl]-1-(2-furanylmetyl)-lH-benzimidazol-2-amin i 45 deler tetrahydrofuran. Etter ferdig tilsetning ble omrøringen fortsatt over natten ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble fordampet og resten renset ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av triklormetan som elueringsmiddel. De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet fordampet. Resten ble krystallisert fra acetonitril og man oppnådde 6,7 deler l-(2-furanylmetyl)-N-[l-(2-isotiocyanatoetyl )-4-piperidinyl]-lH-benzimidazol-2-amin (173 ).
Eksempel 21
En blanding av 9,4 deler l-[(4-fluorfenyl)metyl]-N-[1-[2-[metyl(fenylmetyl)amino]etyl]-4-piperidinyl]-lH-benzimidazol-2-amIn og 120 deler metanol ble hydrogenert ved vanlig trykk og ved romtemperatur med 2 deler 10 *-ig palladium-på-trekull-katalysator. Etter at den beregnede mengde hydrogen var tatt opp, ble katalysatoren filtrert av og filtratet fordampet. Resten ble omdannet til hydrokloridsaltet i 2-propanol. Saltet ble filtrert av og tørket, og man oppnådde 6,3 deler (64*) 1-[(4-fluorfenyl)metyl]-N-[1-[2-(metylamino)-etyl]-4-piperidinyl]-lH-benzimidazol-2-amin* trihydroklorid* monohydrat; smeltepunkt 232,4'C (174).
På tilsvarende måte ble det også fremstilt: 1-[(4-fluorfenyl)metyl]-N-[1-[2-[metyl(fenylmetyl)amino]-etyl]-4-piperidinyl]-lH-benzimidazol-2-amin (175); og N-([1,3'-bipiperidin]-4-yl)-l-[(4-fluorfenyl)metyl]-lH-benzimidazol-2-amin (176).
Eksempel 22
En blanding av 5,7 deler l-[4-[[l-[(4-fluorfenyl)metyl]-lH-benzimidazol-2-yl]amino]-1-piperidinyl]-2-propanon, 2,1 deler hydroksylaminhydroklorid, 20 deler pyridin, 10 deler etanol og 12,5 deler vann ble omrørt i 3 timer ved 65<>C. Reaksjonsblandingen ble helt i vann og det hele ble gjort alkalisk med natriumhydroksyd. Produktet ble filtrert av og tørket, og man oppnådde 5,6 deler (93*) l-[4-[[l-[(4-fluorfenyl)metyl]-lH-benzimidazol-2-yl]amino]-1-piperidinyl]-2-propanon, oksim, smp. 202°C (177).
En blanding av 4 deler l-[4-[[l-[(4-fluorfenyl)metyl]-lH-benzimidazol-2-yl]amino]-1-piperidinyl]-2-propanon, oksim og 120 deler metanol mettet med ammoniakk, ble hydrogenert ved vanlig trykk og ved romtemperatur med 2 deler Raney-nikkel. Etter at den beregnede mengde hydrogen var tatt opp, ble katalysatoren filtrert av og filtratet ble fordampet. Resten ble krystallisert fra acetonitril og man oppnådde 1,3 deler
(34*) N-[l-(2-aminopropyl)-4-piperidlnyl]-l-[(4-fluorfenyl)-metyl]-lH-benzimidazol-2-amin; smeltepunkt 178,3°C (178).
Eksempel 23
En blanding av 2,1 deler 3-buten-2-on, 9,7 deler l-[(4-fluor-fenyl)metyl]-N-(4-piperidinyl)-lH-benzImidazol-2-amin og 120 deler etanol ble omrørt i 3 timer ved tilbakeløpstemperatur. Reaksjonsblandingen ble fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av en blanding av triklormetan:metanol i et volumforholdet på 95:5. De rensede fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet fordampet. Resten ble krystallisert fra en blanding av 2-propanon og 2,2'-oksybispropan, og man oppnådde 5 deler (42*) 4-[4-[[l-[(4-fluorfenyl)metyl]-lH-benzimidazol-2-yl]amino]-1-piperidinyl]-2-butanon; smeltepunkt 131,5°C (179).
På tilsvarende måte ble det også fremstilt: 1-[4-[[l-[(4-fluorfenyl)metyl]-lH-benzimidazol-2-yl]amino]-1-piperidinyl]-3-pentanon*dihydrobromid, smeltepunkt 202,8
(180).
Eksempel 24
I 1 time ble gassformig oksiran boblet gjennom en omrørt blanding av 6 deler l-(2-furanylmetyl)-N-(4-piperidinyl)-lH-benzimidazol-2-amin og 40 deler metanol. Omrøringen ble fortsatt i 3 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble fordampet og den oljeaktige rest omdannet til (E)-2-buten-dioatsaltet i etanol og 2-propanon. Saltet ble filtrert av og tørket, og man oppnådde 6,5 deler 4-[[l-(2-furanylmetyl)-lH-benzimidazol-2-yl]amino]-1-piperidinetanol*(E)-2-butendioat (2:3)'monohydrat, smeltepunkt 183,2°C (181).
På tilsvarende måte ble det også fremstilt: 4-[[l-[(4-fluorfenyl)metyl]-lH-benzlmidazol-2-yl]amino]-l-piperidinetanol, smeltepunkt 138,7°C (182).
Eksempel 25
Til en omrørt blanding av 37,5 deler l-[4-[[l-[(4-fluor-fenyl)metyl]-lH-benzimidazol-2-yl]amino]-1-piperidinyl]-3-pentanon*dihydrobromld og 500 deler eddlksyre, ble det tilsatt en hydrobromsyreoppløsning i iseddik. Deretter ble det langsomt og dråpevis tilsatt 10,5 deler brom. Etter ferdig tilsetning ble omrøringen fortsatt over natt ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble fordampet og resten suspendert i 2-propanon. Produktet ble filtrert av og tørket, og man oppnådde 37,5 deler (89*) 4-brom-l-[4-[[l-[(4-fluorfenyl)metyl]-lH-benzimidazol-2-yl]amino]-1-piperidinyl]-3-pentanon*dihydrobromid (183).
På tilsvarende måte ble det også fremstilt: l-brom-4-[4-[[l-[(4-fluorfenyl)metyl]-lH-benzimidazol-2-yl]amino]-l-piperidinyl]-2-butanon*dihydrobromid (184).
EKsempel 26
I 2 timer ble gassformig ammoniakk boblet gjennom en omrørt blanding av 6,7 deler l-(2-furanylmetyl)-N-[l-(2-isotio-cyanatoetyl)-4-plperidinyl]-lH-benzimidazol-2-amln og 45 deler tetrahydrofuran. Reaksjonsblandingen ble fordampet og den oljeaktige rest ble krystallisert fra acetonitril, og man oppnådde 6,2 deler N-[2-[4-[[l-(2-furanylmetyl)-lH-benz-imidazol-2-yl]amino]-l-piperidinyl]etyl]tiourea, smeltepunkt 194,3'C (185).
Ved å følge den samme prosedyre og ved å benytte ekvivalente mengder av de egnede utgangsstoffer ble det også fremstilt: N-[2-[4-[[l-[(4-fluorfenyl)metyl]-lH-benzimidazol-2-yl]-amino]-l-piperidinyl]etyl]tiourea, smeltepunkt 186,l'C (186).
Eksempel 27
Til en omrørt blanding av 5,3 deler cyanogenbromid, 10,6 deler vannfri natriumkarbonat og 45 deler tetrahydrofuran ble det dråpevis tilsatt en oppløsning av 18,35 deler N-[l-(2-aminoetyl)-4-piperidinyl]-l-[(4-fluorfenyl)metyl]-1H-benzimldazol-2-amin i tetrahydrofuran ved en temperatur mellom -10 og -20"C. Etter ferdig tilsetning ble omrøringen fortsatt 1 2 timer ved -10°C. Etter oppvarming til 0°C ble det hele filtrert og filtratet ble fordampet, hvorved man oppnådde 19 deler (100*) [2-[4-[[l-[(4-fluorfenyl)metyl]-1H-benzimidazol-2-yl]amino]-l-plperidinyl]etyl]cyanamid som en rest.
Eksempel 28
En blanding av 4,8 deler l-isotiocyanat-2,2-dimetoksyetan, 4,2 deler 4-fluorbenzenmetanamid og 90 deler tetrahydrofuran ble omrørt over natt. Reaksjonsblandingen fordampet, og man oppnådde 8,9 deler (99*) N-(2,2-dimetoksyetyl )-N'-[(4-fluorfenyl)metyl]tiourea (188).
På tilsvarende måte ble det også fremstilt: N-(2,2-dimetoksyetyl)-N'-metyltlourea (189); og N-(2,2-dimetoksyetyl)-N'-(l-metyletyl)tiourea (190).
Eksempel 29
En blanding av 7,1 deler N-(2,2-dimetoksyetyl)-N'-metyl-tlourea, 8,5 deler jodmetan og 80 deler 2-propanon ble omrørt over natt. Reaksjonsblandingen ble fordampet og man oppnådde 12,8 deler (99*) metyl-N-(2,2-dimetoksyetyl)-N'-metyl-karbamimidotioafmonohydrojodid (191).
På tilsvarende måte ble det også fremstilt: Metyl-N-(2,2-dimetoksyetyl)karbamimidotioat■monohydrojodid
(192);
8-metyl-N-(2,2-dimetoksyetyl)-N'-(1-metyletyl)karbamimido-tioafmonohydrojodid (193); og
S-metyl-N-(2,2-dimetoksyetyl)-N'-[(4-fluorfenyl)metyl]-karbamimidotioat'moohydrojodid (194 ).
Eksempel 30
En blanding av 12,8 deler metyl-N-(2,2-dlmetoksyetyl )-N'-metylkarbamimidotioat^monohydrojodid, 13,2 deler N-[l-(2-aminoetyl)-4-piperidinyl]-l-[(4-fluorfenyl)metyl]-1H-benzimidazol-2-amin og 160 deler 2-propanol ble omrørt og kokt under tilbakeløp over natt. Reaksjonsblandingen ble fordampet og man oppnådde 23 deler (99*) N-(2,2-dimetoksy-etyl)-N'-[2-[4-[[1-[(4-fluorfenyl)metyl]-lE-benzimidazol-2-yl]-amino]-l-piperidinyl]etyl]-N'*<->metylguanidin*monohydrojodid (195).
Ved å følge den samme prosedyre og ved å benytte ekvivalente mengder av de egnede utgangsstoffer ble det også fremstilt: N-(2,2-dimetoksyetyl)-N'-[2-[4-[[l-[(4-fluorfenyl)metyl]-lH-benzimidazol-2-yl]amino]-l-piperidinyl]etyl]guanidin• monohydrojodid (196); N-(2,2-dimetoksyetyl)-N'-[2-[4-[[l-[(4-fluorfenyl)metyl]-lH-benzimidazol-2-yl]amino]-1-piperidinyl]etyl]-N''-(1-metyletyl)guanidin*monohydrojodid (197); og N-(2,2-dimetoksyetyl)-N''-[(4-fluorfenyl)metyl]-N'-[2-[4-[[l-[(4-fluorfenyl)metyl]-lH-benzimidazol-2-yl]amino]-1-piperidinyl]etyl]guanidin'monohydrojodld (198).
Eksempel 31
En blanding av 20 deler N-[3,4-diklorfenyl)metyl]-l,2-benzendiamin , 33 deler 1-[(4-fluorfenyl)metyl]-N-[1-(2-isotiocyanatetyl)-4-piperidinyl]-lH-benzlmidazol-2-amin og 450 deler tetrahydrofuran ble omrørt og kokt under tilbakeløp over natt. Reaksjonsblandingen ble fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av en blanding av triklormetan:metanol i et volumforhold på 95:5 som elueringsmiddel. De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet fordampet, noe som ga 40 deler (78,9*) N-[(2-[[(3,4-diklorfenyl)metyl]aminofenyl]-N'-[2-[4-[[1-[ (4-fluorfenyl)metyl]-lH-benzimidazol-2-yl]amino]-1-piperidinyl]-etyl]tiourea (199).
Eksempel 32
En blanding av 57 deler 1-etyl-l,4-dlhydro-5H-tetrazol-5-on, 69 deler 1,2-dibrometan, 564 deler sølvkarbonat og 900 deler benzen ble omrørt og kokt under tilbakeløp over helgen ved bruk av en vannseparator (i mørke). Det hele ble filtrert av over "Hyflo" 1 varm tilstand, vasket med triklormetan og filtratet ble fordampet til tørr tilstand. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av triklormetan som elueringsmiddel. Den andre fraksjonen ble samlet og eluerlngsmidlet fordampet, noe som ga 22,3 deler (40%) 5-(2-brometoksy)-l-etyl-lH-tetrazol (200 ).
B. FREMSTILLING AV SLUTTFORBINDELSER
Eksempel I
En blanding av 3,4 deler 5-(klormetyl)-4-metyl-lH-imidazol* monohydroklorld, 6 deler l-(2-furanylmetyl)-N-(4-piperi-dlnyl)-lH-benzimidazol-2-amin, 4,25 deler natrlumkarbonat og 135 deler N,N-dlmetylformamld ble omrørt og oppvarmet i 3 timer ved 70°C. Reaksjonsblandingen ble helt på vann og produktet ble ekstrahert med triklormetan. Ekstrakten ble tørket, filtrert og fordampet. Resten ble krystallisert fra en blanding av acetonitril og metanol, hvorved man oppnådde 4,7 deler (60,2*) l-(2-furanylmetyl)-N-[l-[(4-metyl-lH-imidazol-5-yl)metyl]-4-piperidinyl]-lH-benzimidazol-2-amin, smeltepunkt 242,1°C (forbindelse 1).
På tilsvarende måte ble det også fremstilt: N-[l-(lH-benzimidazol-2-ylmetyl)-4-piperidinyl]-l-(4-fluorfenylmetyl)-lH-benzimidazol-2-amin*monohydrat, smeltepunkt 144,7°C (forbindelse 2); l-(4-fluorfenylmetyl)-N-[l-[l-(4-fluorfenylmetyl)-lH-benzlmldazol-2-ylmetyl]-4-piperidinyl]-lH-benzimidazol-2-amin, smeltepunkt 183,4°C (forbindelse 3); l-[(4-fluorfenyl)metyl]-N-[l'-(l-metyl-4-nltro-lH-imidazol-5-yl)[1,4'-blpiperidin]-4-yl]-lH-benzimidazol-2-amin-hemi-hydrat; smeltepunkt 147,7°C (forbindelse 4); l-[(4-fluorfenyl)metyl]-N-[l<*->(l-metyl-4-nitro-lH-imidazol-5-yl[1,3'-blpiperidin]-4-yl]-lH-benzimidazol-2-amin, smeltepunkt 159,3°C (forbindelse 5); l-[(4-fluorfenyl)metyl]-N-[l-[2-[(l-fenyl-lH-tetrazol-5-yl)amino]etyl]-4-piperidinyl]-lH-benzlmidazol-2-amin, smeltepunkt 171,3°C (forbindelse 6); l-(4-fluorfenylmetyl)-N-[l-[(4-metyl-lH-imidazol-5-yl)metyl]-4-piperldinyl]-lH-benzimidazol-2-amin, smeltepunkt 228,3°C (forbindelse 7); l-[(4-fluorfenyl)metyl]-N-[l-[2-(4-metyl-5-tiazolyl)etyl]-4-piperidinyl]-lH-benzimidazol-2-amin, smeltepunkt 153,5"C (forbindelse 8); l-(furanylmetyl)-N-[l-[2-(4-metyl-5-tlazolyl)etyl]-4-piperidinyl]-lH-benzimidazol-2-amin, smeltepunkt 172,1"C (forbindelse 9); og N-[l-[2-[(l-etyl-lH-tetrazol-5-yl)oksy]etyl]-4-piperidinyl]-l-[(4-fluorfenyl)metyl]-lH-benzimidazol-2-amin-(E)-2-buten-dioat (2:5); smeltepunkt 193,4"C (forbindelse 10).
Eksempel II
En blanding av 1,62 deler 5-klor-l-metyl-4-nitro-lH-imidazol, 3,67 deler N-[l-(2-aminoetyl)-4-piperidinyl]-3-[(4-fluor-fenyl)metyl]-3H-Imidazo[4,5-b]pyridin-2-amin, 1,1 deler natrlumkarbonat, 0,1 deler kaliumjodid og 90 deler N,N-dimetylformamid ble omrørt og oppvarmet over natt ved 70°C. Reksjonsblandingen ble avkjølt og helt på vann. Produktet ble ekstrahert med 4-metyl-2-pentanon. Ekstrakten ble tørket, filtrert og fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av en blanding av triklormetan : metanol , mettet med ammoniakk, i et volumforhold på 96:4. De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet fordampet. Resten ble krystallisert fra acetonitril, hvorved man oppnådde 2,2 deler (45*) 3-[(4-fluorfenyl)metyl]-N-[l-[2-[(l-mmetyl-4-nitro-lH-imidazol-5-yl)amino]etyl]-4-piperidinyl] -3H-imidazo[4 , 5-b]pyridin-2-amin ; smeltepunkt 198,7°C (forbindelse 11).
Ved å følge den samme prosedyre og ved å benytte ekvivalente mengder av de egnede utgangsstoffer ble det også fremstilt: l-[(4-fluorfenyl)metyl]-N-[l-[2-(l-metyl-4-nitro-lH-imidazol-5-yl)amlno]etyl]-4-piperidinyl]-lH-benzimidazol-2-amin, smeltepunkt 200,8°C (forbindelse 12);
3- [(4-fluorfenyl)metyl]-N-[l-[3-[(2-tiazolyl)amino]propyl]-4-piperidinyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-amin, smeltepunkt 169,3'C (forbindelse 13); og l-[3,4-dimetylfenyl)metyl]-N-[[l-[2-(2-tiazolyl)amino]etyl]-4- piperidinyl]-lH-benzimidazolk-2-amin* trlhydroklorid, smeltepunkt 299,4°C (forbindelse 14).
Eksempel III
En blanding av 2,41 deler 2-brom-5-metyl-l,3,4-tiadlazol, 5,5 deler N-[l-(2-aminoetyl)-4-piperidinyl]-l-[(4-fluorfenyl)-metyl]-lH-benzimidazol-2-amin, 1,6 deler natriumkarbonat og 45 deler N,N-dimetylacetamid ble omrørt og oppvarmet over natt ved 120"C. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og helt i vann. Produktet ble ekstrahert med 4-metyl-2-pentanon. Ekstrakten ble tørket, filtrert og fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av en blanding av triklormetan:metanol, mettet med ammoniakk, i et volumforhold på 96:4 som elueringsmlddel. De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet fordampet. Resten ble krystallisert fra acetonitril, hvorved man oppnådde 2,5 deler (35,8*) l-[(4-fluorfenyl)metyl]-N-[1-[2-[(5-metyl-l,3,4-tiadlazol-2-yl)amino]etyl]-4-piperidinyl]-lH-benzlmldazol-2-amin; smeltepunkt 190, b°C (forbindelse 15).
På tilsvarende måte ble det også fremstilt:
På tilsvarende måte ble det også fremstilt: 1- fenyl-N-[l-[2-(2-tiazolylamino )etyl]-4-piperidinyl]-1H-benzimidazol-2-amin*trihydroklorid'monohydrat, smeltepunkt 240,5°C (forbindelse 45); N-[l-[2-(2-tiazolylamino)etyl] -4-piperidinyl] -lH-benz-imidazol-2-amin, smeltepunkt 243,3°C (forbindelse 46); og ci s-N- [1-[2-(2-tiazolylamino)etyl]-3-metyl-4-piperidinyl]-1-(2-tienylmetyl)-lH-benzimidazolyl-2-amin, smeltepunkt 105,8°C (forbindelse 47).
Eksempel IV
En blanding av 2,7 deler 2-bromtiazol, 5,1 deler N-[l-(2-aminoetyl)-4-piperidinyl]-l-(2-furanylmetyl)-lH-benzimidazol-2- amin, 5 deler natriumkarbonat, 0,1 deler natriumjodid og 90 deler N,N-dImetylacetamid ble omrørt i 3 timer ved ca. 140°C. Vann ble tilsatt og produktet ble ekstrahert med 4-metyl-2-pentanon. Ekstrakten ble tørket, filtrert og fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av en blanding av triklormetan .-metanol i et volumforhold på 95:5. De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet fordampet. Resten ble krystallisert fra acetonitril og man oppnådde 3 deler l-(2-furanylmetyl)-N-[l-[2-(2-tiazolyl-amlno)etyl]-4-piperidinyl]-lH-benzimidazol-2-amin, smeltepunkt 153,1°C (forbindelse 48).
På tilsvarende måte ble det også fremstilt: N-[l-[2-(2-tiazolylamino)etyl]-4-plperidinyl]-l-(4-tiazolyl-metyl)-lH-benzimidazol-2-amin*etandioat (2:5), smeltepunkt 201,8°C (forbindelse 49).
Eksempel V
En blanding av 2,5 deler 2-bromtIazol, 5,72 deler l-[(4-fluorf en<y>l)met<y>l]—N-[l-[2-(metylamino)etyl]-4-piperidinyl]-lH-benzimidazol-2-amin, 1,6 deler natriumkarbonat, 0,1 deler kaliumjodid og 27 deler N,N-dimetylacetamid ble omrørt og oppvarmet over natt ved 140°C. Reaksjonsblandingen ble helt i vann. Produktet ble ekstrahert med 4-metyl-2-pentanon. Ekstrakten ble tørket, filtrert og fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av en blanding av triklormetan:metanol i et volumforhold på 95:5. De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet ble fordampet. Resten ble krystallisert fra 1,1'-oksybisetan, hvorved man oppnådde 3,5 deler (50*) l-[(4-fluorfenyl )metyl]-N-[1-[2-[metyl(2-tiazolyl)amino]etyl]-4-piperidinyl]-1H-benzimidazol-2-amin; smeltepunkt 143,2°C (forbindelse 50).
Ved å følge den samme prosedyre og ved å benytte ekvivalente mengder av de egnede utgangsstoffer ble det også fremstilt:
Eksempel VI
En blanding av 4 deler 2-klor-l-[(4-fluorfenyl)metyl]-lH-benzimidazol, 6,1 deler N-[l-[(4-fluorfenyl)metyl]-lH-benzimidazol-2-yl]-[l,4'-blpiperidin]-4-amin og 1 del kaliumjodid ble omrørt og oppvarmet 1 3 timer ved 130°C. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og tatt opp i vann og triklormetan. Det hele ble gjort alkalisk ved kaliumkarbonat. Den organiske fase ble separert, tørket, filtrert og fordampet. Resten ble renset ved HPLC ved bruk av en blanding av triklormetanrmetanol 1 et volumforhold på 98:2, mettet med ammoniakk, som elueringsmiddel. De rene fraksjoner ble samlet og eluerlngsmldlet fordampet. Resten ble krystallisert fra acetonitril, hvorved man oppnådde 1,6 deler l-[(4-f luorfenyl )metyl]-N-[l '-[( 4-f luorfenyl )metyl] -lH-benz-imidazol-2-yl] - [1, 4 ' -blpiperidin] -4-yl]-lH-benzimidazol-2-amin*monohydrat, smeltepunkt 130,2°C (forbindelse 65).
Eksempel VII
En blanding av 5,25 deler N-(lH-benzimidazol-2-yl)guanidin og 11,01 deler N-[l-(2-aminoetyl)-4-piperidinyl]-l-[(4-fluor-fenyl )metyl] -lH-benzlmldazol-2-amin ble omrørt og oppvarmet i 20 timer ved 180°C. Etter avkjøling ble resten renset ved kolonnekromatografi (HPLC) over silikagel ved bruk av en blanding av triklormetan:metanol, mettet med ammoniakk, i et volumforhold på 98:15. De rene fraksjoner ble samlet og eluerlngsmidlet fordampet. Resten ble krystallisert fra 2-propanon og 2,2'-oksybispropan. Produktet ble filtrert av og tørket, og man oppnådde 1,8 deler (9*) N-(lH-benzimidazol-2-yl )-N *-[2-[4-[[l-[( 4-f luorfenyl )metyl]-lH-benzlmidazol-2-yl]amino]-1-piperidinyl]etyl]guanldln'tr ihydrokior id • dihydrat, smeltepunkt 245,9"C (forbindelse 66).
Eksempel VIII
Til en omrørt blanding av 5,5 deler 4-[l-[(4-fluorfenyl)-metyl]-lH-benzimidazol-2-ylamino]-1-piperidinetanol og 135 deler N,N-dimetylformamld ble det tilsatt 0,75 deler 50 *-ig natriumhydriddispersjon. Etter omrøring i 30 minutter ved romtemperatur ble 2,54 deler 2-klorbenzotiazol tilsatt og det hele ble ytterligere omrørt i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble helt i vann og produktet ekstrahert med 4-metyl-2-pentanon. Ekstraktene ble tørket, filtrert og fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av en blanding av triklormetan:metanol 1 et volumforhold på 96:4, mettet med ammoniakk, som elueringsmiddel. De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet ble fordampet. Resten ble krystallisert fra acetonitril, hvorved man oppnådde 4,6 deler (61*) N-[l-[2-(2-benzotiazolyloksy)etyl]-4-piperidinyl]-l-[(4-fluorfenyl)metyl]-lH-benzimidazol-2-amin, smeltepunkt 147,0°C (forbindelse 67).
På tilsvarende måte ble det også fremstilt: N-[l-[2-[[1-[(4-fluorfenyl)metyl]-lH-benzimidazol-2-yl]oksy]-etyl] - 4-piperidinyl] -1 -( 2-furanylmetyl )-lH-benzimidazol-2-amin, smeltepunkt 182,2"C (forbindelse 68);
1- [(4-fluorfenyl)metyl]-N-[l-[2-[[l-[(4-fluorfenyl)metyl]-lH-benzimidazol-2-yl]oksy]etyl]-4-piperIdinyl]-lH-benzimidazol-2- amin, smeltepunkt 153,8"C (forbindelse 69); og N-[1-[2 - ( 2-benzotiazolyloksy)etyl]-4-piperidinyl]-1-(2-furanylmetyl)-lE-benzimidazol-2-amin*(E)-2-butendioat (1:2), smeltepunkt 166,1°C (forbindelse 70).
Eksempel IX
Til en omrørt blanding av 5,1 deler 4-[[l-(2-furanylmetyl)-lH-benzimidazol-2-yl]amino]-l-piperidlnetanol og 100 deler dimetylsulfoksyd ble det porsjonsvis tilsatt 0,9 deler av en 50 *-ig natriumhydroksyddispersjon. Etter omrøring i 1 time ved romtemperatur ble 2,5 deler 2-bromtiazol tilsatt. Etter ferdig tilsetning ble omrøringen fortsatt over natt ved romtemperatur. Vann ble tilsatt og produktet ble ekstrahert to ganger med triklormetan. De kombinerte ekstrakter ble tørket, filtrert og fordampet. Resten ble tatt opp i 4-metyl-2-pentanon. Den organiske fase ble vasket med vann, tørket, filtrert og fordampet. Resten ble renst ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av en blanding av triklormetan:metanol i et volumforhold på 90:10. De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet fordampet. Resten ble krystallisert fra metylbenzen, hvorved man oppnådde 0,3 deler l-(2-furanylmetyl )-N-[l-[2-( 2-tiazolyloksy )etyl]-4-piperidinyl]-lH-benzimidazol-2-amin, smeltepunkt 136,4°C (forbindelse 71).
Eksempel X
Til en omrørt og til under 10°C avkjølt blanding av 5,52 deler 4-[[l-[(4-fluorfenyl)metyl]-lH-benzimidazol-2-yl]-amino]-1-piperidinetanol, 100 deler dimetylsulfoksyd og 90 deler metylbenzen ble det tilsatt 0,75 deler av en 50 %- lg natriumhydriddispersjon. Etter omrøring i 30 minutter ved en temperatur under 10°C ble 2,5 deler 2-bromtiazol tilsatt og omrøringen ble fortsatt over natt mens blandingen ble tillatt å nå romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble helt i vann og produktet ekstrahert med 4-metyl-2-pentanon. Ekstrakten ble tørket, filtrert og fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av en blanding av triklormetan:metanol i et volumforhold på 96:4, mettet med ammoniakk, som eluerlngsmiddel. De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet fordampet. Resten ble krystallisert fra acetonitril, hvorved man oppnådde 1 del (14,5*) l-[(4-fluorfenyl)metyl]-N-[l-[2-(2-tiazolyloksy )etyl]-4-piperidinyl] -lH-benzimidazol-2-amin, smeltepunkt 156,5°C (forbindelse 72).
Eksempel XI
En blanding av 1,5 deler 2-benzoksazoltiol, 4,6 deler N-[l-(2-kloretyl)-4-piperidinyl]-l-[(4-fluorfenyl)metyl]-lH-benz-imidazol-2-amin, 4,2 deler kaliumkarbonat og 120 deler 2-propanon ble omrørt og kokt under tilbakeløp over natt. Reaksjonsblandingen ble ekstrahert med diklormetan. Ekstrakten ble tørket, filtrert og fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av en blanding av triklormetan:metanol i et volumforhold på 96:4. De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet fordampet. Resten ble krystallisert fra acetonitril, hvorved man oppnådde 2,5 deler (50*) N-[l-[2-[(2-benzoksazolyl)tio]etyl]-4-piperidinyl]-l-[(4-fluorfenyl )metyl] - lH-benzimidazol -2-amin , smeltepunkt 174,2°C (forbindelse 73).
På tilsvarende måte ble det også fremstilt: N-[l-[2-[(l-etyl-lH-tetrazol-5-yl)tio]etyl]-4-piperidinyl]-1-[(4-fluorfenyl)metyl]-lH-benzimidazol-2-amin, smeltepunkt 155,9'C (forbindelse 74); og
1-[(4-fluorfenyl)metyl]-N-[1-[2-[(1-metyl-1H-imidazol-2-yl )tio]etyl]-4-piperidinyl]-lH-benzImidazol-2-amin, smeltepunkt 150,2°C (forbindelse 75).
Eksempel XII
Til en omrørt blanding av 3,5 deler lH-indol-3-eddiksyre, 4,05 deler N,N-dIetyletanamin og 260 deler diklormetan ble det tilsatt 5,1 deler 2-klor-l-metylpyridiniumjodid og omrøringen ble fortsatt 1 15 minutter ved romtemperatur. Deretter ble det tilsatt 7,2 deler N-[l-(2-amlnoetyl)-4-plperidlnyl]-l-[( 4 - f luorf enyl )metyl] -lH-benz Imidazol-2-amin og det hele ble omrørt i 1 time ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble helt på vann og sjiktene separert. Den organiske fase ble tørket, filtrert og fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av en en blanding av triklormetantmetanol i et volumforhold på 96:4, mettet med ammoniakk, som elueringsmiddel. De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet ble fordampet. Resten ble krystallisert fra acetonitril og man oppnådde 4,5 deler (43*) N-[2-[4-[[l-[(4-fluorfenyl)metyl]-lH-benz-imidazol-2-yl]amino]-1-piperidinyl]etyl]-lH-indol-3-acetamid; smeltepunkt 193,6"C (forbindelse 77).
På tilsvarende måte ble det også fremstilt: N-[2-[4-[[l-[(4-fluorfenyl)metyl]-lH-benzimidazol-2-yl]-amino]-1-piperidinyl]etyl] -l-metyl-lH-indol-2-karboksamid; smeltepunkt 140,3°C (forbindelse 78).
Eksempel XIV
En blanding av 12,5 deler N-(2,2-dlmetoksyetyl)-N'-[2-[4-[[l-[ ( 4-f luorf enyl )metyl] - lH-benz imidazol-2-yl] amino] - 1-piper i-dinyl]etyl]guanldin*monohydrojodid og 100 deler av en 10 *-ig saltsyreoppløsning ble omrørt og kokt under tilbakeløp i 1 time. Reaksjonsblandingen ble helt på knust is. Det hele ble behandlet med en natriumhydroksydoppløsning. Produktet ble ekstrahert med diklormetan. Ekstrakten ble tørket, filtrert og fordampet. Den faste rest ble krystallisert fra 4-metyl-2-pentanon. Produktet ble filtrert av og tørket, og man oppnådde 2,3 deler (26*) l-[(4-fluorfenyl)metyl]-N-[2-(1H-imidazol -2-yl aml no )etyl] - 4-piperidinyl] - lH-benz imidazol -2-amin, smeltepunkt 226,5'C (forbindelse 79).
På tilsvarende måte ble det også fremstilt: l-[( 4-f luorfenyl)metyl]-N-[l-[2-[(l-metyl-lH-imidazol-2-yl )-amino]etyl]-4-piperidinyl]-lH-benzimidazol-2-amin'hemihydrat, smeltepunkt 85,0'C (forbindelse 80);
1-C(4-fluorfenyl )metyl]-N-[1-[2-[[1-(1-mety1 etyl)-lH-lmidazol-2yl]amlno]etyl] -4-piperidinyl]-lH-benzimidazol-2-amin*monohydrat, smeltepunkt 90,8°C (forbindelse 81); og l-[(4-fluorfenyl)metyl]-N-[l-[2-[[l-[(4-fluorfenyl)metyl]-lH-imidazol -2-yl] amino] etyl] -4-piperidinyl] -lH-benzimidazol-2-amin-cykloheksansulfamat(l:3)-dihydrat; smeltepunkt 230-250°C (dek.) (forbindelse 82).
Eksempel XV
En blanding av 40 deler N-[2-[[(3, 4-diklorfenyl)metyl]amino]-fenyl] -N'-[2-[4-[[l-[(4-fluorfenyl)metyl]-lH-benzimidazol-2-yl]amino]-l-piperidinyl]etyl]tiourea, 60 deler kvikksølv-(Il)oksyd, 0,1 del svovel og 400 deler etanol ble omrørt og kokt under tilbakeløp over natt. Reaksjonsblandingen ble filtrert over "Hyflo" og filtratet fordampet. Resten ble krystallisert fra etanol. Produktet ble filtrert av og tørket, og man oppnådde 17 deler (4556) l-[(3,4-diklorfenyl )-metyl] -N-[2-[4-[[l-[ (4-f luorfenyl )metyl]-lH-benzimidazol-2-yl]amino]-l-piperidinyl]etyl]-lH-benzimidazol-2-amin; smeltepunkt 113,2°C (forbindelse 83).
Eksempel XVI
Til en omrørt blanding av 1,95 deler [2-[4-[[l-[(4-fluor-fenyl)metyl]-lH-benzimidazol-2-yl]amino]-1-piperidinyl]etyl]-cyanamid, 45 deler tetrahydrofuran og 50 deler vann ble det tilsatt en oppløsning av 3,7 deler l-hydroksy-2-propanon i vann (=50*). 5 deler 2N natriumhydroksydoppløsning ble tilsatt dråpevis. Etter ferdig tilsetning ble omrøringen fortsatt i 2 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble helt i vann. Produktet ble ekstrahert med triklormetan. Ekstrakten ble tørket, filtrert og fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av en blanding av triklormetan:metanol, mettet med ammoniakk, i et volumforhold på 96:4. De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet ble fordampet. Resten ble krystallisert fra acetonitril, hvorved man oppnådde 1,3 deler (6*) l-[(4-fluorfenyl)metyl]-N-[l-[2-[(4-metyl-2-oksazolyl)amino]etyl]-4-piperidinyl]-lH-benzimidazol-2-amin; smeltepunkt 178,1"C (forbindelse 84).
Eksempel XVII
Til en omrørt blanding av 4,3 deler N-[2-[4-[[l-[(4-fluor-fenyl)metyl]-lH-benzimidazol-2-yl]amino]-1-piperidinyl]etyl]-tiourea, 2,1 deler kaliumkarbonat og 45 deler tetrahydrofuran ble det dråpevis tilsatt en oppløsning av 0,9 deler l-klor-2-propanon i en liten mengde tetrahydrofuran. Etter ferdig tilsetning ble omrøringen ved romtemperatur fortsatt over natt. Reaksjonsblandingen ble filtrert over "Hyflo" og filtratet ble fordampet. Resten ble krystallisert fra acetonitril. Produktet ble filtrert av og tørket, og man oppnådde 3,8 deler (81*) l-[(4-fluorfenyl)metyl]-N-[l-[2-[(4-mety1-2-tiazolyl)amlno]-4-piperidinyl]-lH-benzimidazol-2-amln, smeltepunkt 184'C (forbindelse 85).
På tilsvarende måte ble det også fremstilt: l-[(4-fluorfenyl )metyl]-N-[l-[2-[[(4-pyridinyl-2-tiazolyl )-amino]etyl]-4-piperidinyl]-lH-benzlmidazol-2-amln, smeltepunkt 195-212°C (forbindelse 86); og
1- [(4-fluorfenyl)metyl]-N-[l-[2-[[4-(2-pyridinyl-2-tiazolyl )-amino]etyl]-4-piperidinyl]-lH-benzimidazol-2-amin, smeltepunkt 151,5°C (forbindelse 87).
Eksempel XIII
En blanding av 1,3 deler l-klor-2-propan, 5 deler N-[2-[4-[ [ 1- (2-furanylmetyl ) - lH-benz imidazol -2-yl] amino] -1-piper i-dinyl]etyl]tiourea, 3 deler kaliumkarbonat og 68 deler N,N-dimetylacetamid ble omrørt over natt ved romtemperatur. Vann ble tilsatt og produktet ekstrahert med 4-metyl-2-pentanon. Ekstrakten ble tørket, filtrert og fordampet. Den oljeaktlge rest ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av en blanding av triklormetan:metanol i et volumforhold på 95:5. De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet fordampet. Resten ble omdannet til hydrokloridsaltet I 2- propanol. Saltet ble filtrert av og tørket over natt i vakuum, hvorved man oppnådde 3,8 deler l-(2-furanylmetyl)-N-[1-[2-[(4-metyl-2-tiazolyl)amino]etyl]-4-piperidinyl]-1H-benzimidazol-2-amin•trlhydroklorld*monohydrat, smeltepunkt 238,5°C (forbindelse 88).
Eksempel XIX
Til en omrørt blanding av N-[2-[4-[[l-[(4-fluorfenyl)metyl]-lH-benzimidazol-2-yl]amino]-1-piperidinyl]etyltiourea, 2,1 deler kaliumkarbonat og 40 deler metanol ble det dråpevis tilsatt en oppløsning av 2 deler 2-brom-l-fenyletanon i metanol. Etter ferdig tilsetning ble omrøringen fortsatt over natt ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble filtrert over "Hyflo", og filtratet fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av en blanding av triklormetanrmetanol i et volumforhold på 90:10 som elueringsmiddel. De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet ble fordampet. Resten ble krystallisert fra acetonitril, hvorved man oppnådde 2,5 deler l-[(4-fluorfenyl)metyl]-N-[l-[2-[ ( 4-f enyl-2-tiazolyl )amino]etyl] -4-piperidinyl]-1H-benzimidazol-2-amin; smeltepunkt 176,2°C (forbindelse 89).
Eksempel XX
En blanding av 1,2 deler N-(aminotioksometyl)guanidin, 6,3 deler l-brom-4-[4-[[l-[(4-fluorfenyl)metyl]-lH-benzimidazol-2-yl]amino]-1-piperidinyl]-2-butanon*dihydrobromid og 120 deler metanol ble omrørt over natt ved romtemperatur. Det utfelte produkt ble filtrert av og tørket, og man oppnådde 3,6 deler (49*) N-[4-[2-[4-[[1-[(4-fluorfenyl)metyl]-1H-benz imidazol-2-yl]amino]-1-piperi diny1]etyl-2-tiazolyl]-guanidin-trihydrobromld; smeltepunkt 282,8°C (forbindelse 90).
På tilsvarende måte ble det også fremstilt: N-[l-[2-(2 - am ino-4-tiazolyl)etyl]-4-piperidinyl]-l-[(4-fluorfenyl)metyl]-lH-benzimidazol-2-amin, smeltepunkt 201,0°C (forbindelse 91); l-[( 4-f luorfenyl)metyl]-N-[l-[2-(2-fenyl-4-tiazolyl)etyl]-4-pi pe idinyl]-lH-benzimidazol-2-amin* dihydroklorid*monohydrat; smeltepunkt 258,1°C (forbindelse 92); l-[(4-f luorfenyl)metyl]-N-[l-[2-(2-metyl-4-tiazolyl)etyl]-4-piperidinyl]-lH-benzimidazol-2-amin-monohydrat, smeltepunkt 113,3°C (forbindelse 93); N-[l-[2-(2-amino-5-metyl-4-tiazolyl )etyl]-4-piperidinyl]-1-[(4-fluorfenyl)metyl]-lH-benzimidazol-2-amin, smeltepunkt 214,4°C (forbindelse 94); l-[(4-fluorfenyl)metyl]-N-[l-[2-(5-metyl-2-fenyl-4-tiazolyl )-etyl]-4-piperidinyl]-lH-benzimidazol-2-amin•monohydrat; smeltepunkt 127,4°C (forbindelse 95); og l-[( 4-f luorfenyl)metyl]-N-[l-[2-[2-(fenylamino)-4-tiazolyl]-etyl] - 4-piperidinyl] - lH-benzimidazol-2-amin* trihydroklorid; smeltepunkt 233,4-237,9°C (forbindelse 96).
Eksempel XXI
En blanding av 1,5. deler isotlocyanatometan og 150 deler metanol mettet med ammoniakk ble omrørt i 1 time ved romtemperatur. Det hel ble fordampet, og til resten ble det satt 9,7 deler 4-brom-l-[4-[[l-[(4-fluorfenyl)metyl]-lH-benzimidazol-2-yl]amino]-1-piperidinyl]-3-pentanon og 120 deler metanol. Omrøringen ble fortsatt over natt ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble fordampet, og resten tatt opp i vann. Det hele ble gjort alkalisk med en natrlum-hydroksydoppløsning, og ekstrahert med diklormetan. Ekstraktene ble tørket, filtrert og fordampet. Resten ble krystallisert fra acetonitril, og man oppnådde 5,2 deler (72,556) l-[( 4-f luorf enyl )metyl] -N-[l-[2-[5-metyl-2-(metyl-amino)-4-tiazolyl]etyl]-4-plper idinyl]-lH-benzimidazol-2-amin, smeltepunkt 181,8°C (forbindelse 97).
Ved å følge den samme prosedyre og ved å benytte ekvivalente mengder av de egnede utgangsstoffer ble det også fremstilt: l-[( 4-f luorfenyl)metyl]-N-[l-[2-[2-(metylamino)-4-tiazolyl]-etyl]-4-piperidinyl]-lH-benzimidazol-2-amin, smeltepunkt 157,9°C (forbindelse 98).
Eksempel XXII
En blanding av 1,2 deler 2-kloretanamin, 4,1 deler l-(4-f luorf eny Ime tyl ) -N- [ 1- (2-isotiocyanatoetyl)-4-piperidinyl]-lH-benzimidazol-2-amln, 2,2 deler natriumkarbonat og 135 deler tetrahydrofuran ble omrørt 1 3 timer ved romtemperatur. Blandingen ble oppvarmet til tilbakeløp og omrøringen fortsatt over natten ved tilbakeløpstemperatur. Reaksjonsblandingen ble filtret og filtratet fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av en bladlng av triklormetan:metanol, mettet med ammoniakk, i et volumforhold på 95:5. De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet fordampet. Resten ble krystallisert to ganger fra acetonitril, hvorved man oppnådde 1 del N-[l-[2-[4,5-dihydro-2-tiazolyl ) am i no] etyl] -4-piper idinyl]-l-[( 4-f luorfenyl )metyl]-lH-benzimidazol-2-amin, smeltepunkt 147,6°C (forbindelse 99).
Eksempel XXIII
Til en omrørt blanding av 6,76 deler l-[(4-fluorfenyl)metyl]-N-[l-[2-(2-tiazolylamlno)etyl]- 4-piperidinyl] -lH-benz-imidazol-2-amin, 1,5 deler N,N-dletyletanolamln og 225 deler triklormetan ble det dråpevis tilsatt en oppløsning av 2,1 deler benzoylklorid i triklormetan. Etter ferdig tilsetning ble omrøringen fortsatt over natt. Reaksjonsblandingen ble helt 1 vann. Sjiktene ble separert. Det organiske sjikt ble tørket, filtrert og fordampet. Resten ble renset ved kolonne-kromatograf i over silikagel ved bruk av en blanding av triklormetan:metanol, mettet med ammoniakk, i et volumforhold på 96:4. De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet fordampet. Resten ble krystallisert fra 2,2'-oksybispropan og 2-propanon. Produktet ble filtrert av og tørket, og man oppnådde 4 deler (48*) N-[2-[4-[[l-[(4-fluorfenyl)metyl]-lH-benzimidazol-2-yl]amino]-1-piperidinyl]etyl]-N-(2-tiazolyl )-benzamid, smeltepunkt 155,9°C (forbindelse 100).
På tilsvarende måte ble det også fremstilt: etyl-[2-[4-[[l-[(4-fluorfenyl)metyl]-lH-benzimidazol-2-yl]amino]-l-piperidinyl]etyl](2-tiazolyl)karbamat, smeltepunkt 164f0"C (forbindelse 101).
Eksempel XXIII
En blanding av 6,76 deler l-[(4-fluorfenyl)metyl]-N-[1-[2-[2-tiazolylamino]etyl]-4-piperidinyl]-lH-benzimidazol-2-amin, 15 deler eddiksyreanhydrid og 40 deler eddiksyre ble omrørt og kokt under tilbakeløp over natt. Reaksjonsblandingen ble fordampet, og resten tatt opp i vann. Det hele ble gjort alkalisk med ammoniumhydroksyd og produktet ble ekstrahert med triklormetan. Ekstraktene ble tørket, filtrert og fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografI over silikagel ved bruk av en blanding av triklormetan:metanol 1 et volumforhold 90:10. Den andre fraksjon ble samlet og elueringsmidlet fordampet. Resten ble omkrystallisert fra acetonitril, hvorved man oppnådde 4,9 deler (66,3*) N-[2-[4-[ [1-[(4-fluorfenyl )metyl]-lH-benzImidazol-2-yl]amino]-1-piperidinyl]etyl]-N-(2-tiazolyl)acetamid; smeltepunkt 185,5-193,0-C (forbindelse 102).
Eksempel XXIV
En blanding av 1,1 deler isocyanatometan, 6,76 deler l-[(4-f luorf enyl )metyl] -N-[l - [2- [2-t iazolylamino] etyl]-4-piperidinyl] -lH-benzimidazol-2-amin og 90 deler tetrahydrofuran ble omrørt og kokt under tilbakeløp over natt. Reaksjonsblandingen ble fordampet. Resten ble omkrystallisert fra acetonitril, hvorved man oppnådde 4,5 deler (59*) N-[2-[4-[ [ 1 -[(4-fluorfenyl)metyl]-lH-benzImidazol-2-yl]amino]-1-piperidinyl]etyl]-N'-metyl-N-(2-tiazolyl)urea, smeltepunkt 171,9°C (forbindelse 103).
Eksempel XXV
En blanding av 1,1 deler isotiocyanatometan, 6,76 deler l-[(4-fluorfenyl)metyl]-N-[1-[2-[2-tiazolylamino]etyl]-4-piperidinyl]-lH-benzimidazol-2-amln og 90 deler tetrahydrofuran ble omrørt og kokt under tilbakeløp i en uke. Reaksjonsblandingen ble fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av en blanding av triklormetan:metanol i et volumforhold på 90:10. De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet ble fordampet. Resten ble omkrystallisert fra metanol, og man oppnådde 3,5 deler (44 ,556) N-[2-[4-[[l-[(4-fluorfenyl)metyl]-lH-benz-imidazol-2-yl] amino]-1-piperidinyl]etyl]-N'-metyl-N-(2-tiazolyl)-tiourea; smeltepunkt 188,5°C (forbindelse 104).
Eksempel XXVI
En blanding av 1,7 deler 2-klorpyrlmidin, 4,3 deler l-[(4-fluorfenyl)metyl]-N-[1-[2-(1H-imidazol-2-ylamino )etyl]-4-piperidinyl]-lH-benzimidazol-2-amin, 3,2 deler natriumkarbonat, 0,1 del natriumjodid og 67,5 deler N,N-dimetyl-acetamid ble omrørt og oppvarmet over natt til 120°C. Etter avkjøling ble reaksjonsblandingen helt i vann. Produktet ble ekstrahert med 4-metyl-2-pentanon. Ekstrakten ble tørket, filtrert og fordampet. Resten ble oppløst i 1,1'-oksybisetan. Det hele ble filtrert over aktiv-kull og filtratet ble fordampet. Resten ble omdannet til etandioatsaltet i etanol og acetonitril. Saltet ble filtrert av og tørket, og man oppnådde 2,3 deler (2856) 1--[(4-f luorf enyl )metyl]-N-[1-[2-[ [l-(2-pyr im i dinyl )-1H-imi dazol-2-yl] amino] etyl]-4-piper i-dinyl]-lH-benzimidazol-2-amin*etandioat (1:3), smeltepunkt 149,6°C (forbindelse 105).
På tilsvarende måte ble det også fremstilt: N-[l-[2-[[l-[l-(4-klorfenyl )etyl]-lH-imidazol-2-yl]amino]-etyl]-4-piperidinyl]-l-[(4-fluorfenyl)metyl]-lH-benzimidazol-2-amin-cykloheksansulfamat (1:3)•dihydrat; smeltepunkt 148,2°C (forbindelse 106).
Eksempel XXVII
Til en omrørt blanding av 0,8 deler litiumaluminiumhydrid og 135 deler tetrahydrofuran ble det langsomt tilsatt 4 deler N-[2[4-[[!-[(4-fluorfenyl)metyl]-lH-benzimidazol-2-yl]amino]-l-piperidinyl]etyl]-lH-indol-3-acetamid. Det hele ble omrørt og kokt under tilbakeløp over natt. Reaksjonsblandingen ble avkjølt i et isbad og dekomponert ved suksessiv tilsetning av 1 del vann, 4,5 deler 15 *-ig natriumhydroksydoppløsning og 3 deler vann. Det hele ble filtrert over "Hyflo" og filtratet fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av en blanding av triklormetan:metanol i volumforholdet 96:4, mettet med ammoniakk. De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet fordampet. Resten ble krystallisert fra acetonitril, hvorved man oppnådde 1 del (25,5*) l-[(4-fluorfenyl )metyl]-N-[1-[2-[[2-(1H-indol-3-yl)etyl]-amino]etyl]-4-piperidinyl]-lH-benzImidazol-2-amin; smeltepunkt 169,7°C (forbindelse 107).
På tilsvarende måte ble det også fremstilt: l-[( 4-f luorfenyl )metyl ]-N-[1- [ 2-(1H-indol-3-yl )etyl]-4-piperidinyl]-lH-benzimidazol-2-amin, smeltepunkt 178,4°C (forbindelse 108).
Eksempel XXVIII
En blanding av 6,4 deler l-[(3,4-diklorfenyl)metyl]-N-[2-[4-[ [ 1-[(4-fluorfenyl)mety1]-lH-benzImidazol-2-yl]amino]-1-piperidinyl]etyl]-lH-benzimidazol-2-amin, 2 deler kalsium-oksyd og 200 deler metanol ble hydrogenert ved vanlig trykk og romtemperatur med 2 deler 10 *-ig palladium-på-trekull som katalysator. Etter at den beregnede mengde hydrogen var tatt opp, ble katalysatoren filtrert av og filtratet fordampet. Vannet ble tilsatt og produktet ekstrahert med triklormetan. Ekstrakten ble tørket, filtrert og fordampet. Resten ble krystallisert fra acetonitril. Produktet ble filtrert av og tørket, hvorved man oppnådde 4,8 deler (84*) N-[2-[[4-[l-[(4-fluorfenyl)metyl]-lH-benzimidazol-2-amln; smeltepunkt 198,4°C (forbindelse 109).
De brukbare antihistaminegenskaper for forbindelsene med formel (I) vises ved de følgende prøveprosedyrer.
BESKYTTELSE AV ROTTER FRA FORBINDELSE 48/80-INDUSERT LETALITET
Forbindelse 48/80, en blanding av oligomerer oppnådd ved kondensasjon av 4-metoksy-N-metylbenzenetanamin og form-aldehyd er beskrevet som et potent histaminfrigjørende middel ("Int. Arch. Allergy", 13, 336 (1958)). Beskyttelse fra forbindelse 48/80-indusert letale sirkulatorisk kollaps synes å være en enkel måte for kvantitativt å bedømme antihistaminaktiviteten på prøveforbindelsene. Hannrotter av en innavlet Wistar-rase med en kroppsvekt på 240-260 g ble benyttet i forsøket. Etter fasting over natt, ble rottene overført til kondisjonerte laboratorier, temperatur 21 ± 1°C, relativ fuktighet 65 ± 5*. Rottene ble behandlet subkutant eller oralt med en prøveforbindelse eller med en oppløsnings-midlene (0,9 *-ig NaCl-oppløsning). En time etter behandling ble det intravenøst injisert forbindelse 48/80, nyoppløst 1 vann, i en dose på 0,5 mg/kg (0,2 ml/100 g kroppsvekt). I kontrollforsøkene der 250 oppløsningsmiddelbehandlede dyr injisert med standarddosen av forbindelse 48/80, ikke mer enn 2,8* av dyrene etter 4 timer. Overleving etter 4 timer ble derfor ansett å være et sikkert kriterium på en beskyttende virkning ved medikamentinngivelse.
ED5Q-verdiene for forbindelsene med formel (I) er angitt i den første kolonne i tabell I. Disse ED5ø-verdier er verdiene i mg/kg kroppsvekt ved hvilken de prøvede forbindelser beskyttet 50* av de prøvede dyr mot forbindelse 48/80-indusert letalitet.
Forbindelsene med formel (I) og de farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav er også potente serotoninanta-gonlster. Potensen for de angjeldende forbindelser som serotoninantagonister påvises klart ved de resultater som oppnås i de følgende prøver, der den antagonistiske virkning av forbindelsene på virkning av serotonin undersøkes.
ANTAGONISTISK AKTIVITET PÅ VIRKNINGENE AV SEROTONIN I EN MAVESÅRPRØVE
A. Sår indusert av forbindelse 48/ 80:
Forbindelse 48/80 (en blanding av ollgomerer oppnådd ved kondensasjon av 4-metoksy-N-metylbenzenetanamln og form-aldehyd), er en potent frisetter av vasoaktive aminer fra endogene kilder, slik som for eksempel histamin og serotonin. Rotter injisert med forbindelse 48/80 viser konsistent endring i blodstrømmen 1 forskjellige vaskulære kar; cyanose i ørene og ekstremitetene er tydelige i løpet av 5 minutter etter injisering av forbindelsen; rottene dør av sjokk innen 30 minutter. Sjokket, fulgt av død, kan unngås hvis rottene forbehandles med en klassisk H 1-antagonist.
Imidlertid blir de stimulerende virkninger på mavesekresjon ikke undertrykket, slik at rotter behandlet med forbindelse 48/80 og beskyttet fra sjokk med en H 1-antagonist, kan vise alle tegn på intens mavekjertelaktivitet; autopsi viser utvidede maver med unormalt innhold og grove, lysere flekker over hele mucosa, tilsvarende områdene for disintegrerte kjertler. Et antall kjente serotoninantagonister slik som for eksempel methysergide, cyproheptadin; clnanserin, mianserin, pipamperon, spiperon, pizotifen og metergolln, forhindrer totalt cyanose i ørene og ekstremitetene, så vel som lesjoner i kjertelområdet i maven og unormal gastrisk distensjon.
B. Metode:
Hannrotter av en innavlet Wistar-rase med kroppsvekt 220-250 g ble fastet over natt mens vann var tilgjengelig ab libitum. Prøveforbindelsene ble Inngitt oralt som en oppløsning eller som en suspensjon 1 vandig medium. En kontrollrotte og en "blank" rotte mottok prøveforbindelsen. En time senere ble 5-[4-(difenylmetyl)-l-piperazinylmetyl]-1-metyl-lH-benzimidazol-2-metanol inngitt subkutant til alle rotter i en dose av 2,5 mg/kg. To timer etter den orale eller subkutane Inngivelse av prøveforbindelsen, ble forbindelse 48/80 (nyoppløst i vann i en konsentrasjon av 0,25 mg/ml), Injisert intraveøst til alle rotter i en dose på 1 mg/kg, bortsett fra de "blanke" rotter.
Fire timer etter intravenøs injeksjon av forbindelse 48/80 ble rottene avlivet og mavene fjernet. Deretter ble disse undersøkt på distensjon og innhold (blod, fluid, næring) og grundig skyllet. De makroskopiske lesjoner ble bedømt fra 0 til +++, der 0 tilsvarte totalt fravær av synlige lesjoner og den høyeste bedømmelse tilsvarte rødaktig grove områder som dekket mer enn halve kjertelarealet.
Den andre kolonne i tabellene II viser for et antall forbindelser med formel (I), de doser i mg/kg kroppsvekt ved hvilken mavedistensjonen så vel som lesjonene 1 kjertelområdet 1 maven helt er fraværende hos 50* av prøverottene, ED5Q-verdi.
Forbindelsene som er angitt i tabell I er ikke gitt for å begrense oppfinnelsen til disse, men kun for å eksemplifisere de brukbare farmakologiske egenskaper for alle forbindelsene Innenfor rammen av formel (I). som for eksempel allergisk rhinlt, allergiske konjunktivi-teter, kronisk urticaria, allergisk astma og lignende.

Claims (1)

  1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktiv forbindelse med formelen et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt eller en mulig stereokjemisk isomer form derav, derA^=A<2->A<3=>A<*> er en toverdig rest med formelen der et hydrogenatom i restene (a) - (e) kan være erstattet av halogen, laverealkyl eller laverealkoksy; R er valgt blant hydrogen og laverealkyl; R<*> er valgt blant hydrogen, laverealkyl, Ar<1> og laverealkyl substituert med en Ar-^-rest; R<2> er valgt blant hydrogen og laverealkyl; L er valgt blant:
    der n er 0 eller det hele tall 1 eller 2;
    s er 0 eller 1;
    Alk er laverealkandlyl;
    Y er 0, S, NR<3> eller en dlrekteblndlng;
    X er 0 eller NH;
    Z er 0, NH eller en dlrekteblndlng; og
    Het er valgt blant tiazolyl, 4,5-dihydrotiazolyl, oksazolyl, imidazolyl, tetrazolyl, 1,3,4-tiadiazolyl, benzimidazolyl, benzotiazolyl, benzoksazolyl og indolyl, hvorved hver av Het-restene eventuelt kan være substituert med opptil to substituenter valgt blant laverealkyl, fenyllaverealkyl, fenyl, amino, laverealkylamino, nitro, pyrimidinyl eller pyridinyl, aminoiminometylamino eller fenylamino, idet nevnte fenylgruppe kan være substituert med to halogenatomer; hvorved R<3> er hydrogen, laverealkyl, fenyllaverealkyl eller en rest med formelen -C(=X)-R^, der R<*>> er laverealkyl, fenyl, fenyllaverealkyl, laverealkoksy, mono-(laverealkyl)amino; forutsatt at:i) når A<1=>A<2->A<3=>A<4> er en bivalent rest med formelen (a) eller (b), og L er en rest med formelen (g) der s er 0 og Y er NR<3>, er Het forskjellig fra lH-benzimidazol-2-yl; der Ar<1 >er valgt blant fenyl, eventuelt substituert med opptil tre substituenter, hver uavhengig valgt blant halogen, hydroksy, nitro, laverealkyl, laverealkyloksy eller amino; eller Ar<1> er tienyl, furanyl, pyridinyl eller tiazolyl, karakterisert veda) å alkylere et piperidin med formel Q<2->D (III) med et mellomprodukt med formel Het-Q<1> (II) i et reaksjonsinert oppløsningsmiddel, der 1) 0 er hydrogen og , kombinert med Het, danner en rest med formelen L-W (II-a), der W betyr en egnet reaktiv avspaltbar gruppe, slik som for eksempel halogen, som klor, brom eller jod, eller en sulfonyloksygruppe, for eksempel metylsulfonyloksy eller 4-metylfenyl-sulfonyloksy; eller 2) q! er en rest med formelen -CSH2S-W', der V har den tidligere angitte betydning for W, forutsatt at, der s er 0, kan W også representere en laverealkyloksy eller laverealkyltlogruppe, og Q<2> er en rest med formelen for derved å fremstille en forbindelse med formelen 3) Q<*> er en rest med formelen -CSH2S-W<*> og Q<2> er en rest med formelen HY'-Alk-, idet Y<*> har den tidligere beskrevne betydning for Y, forutsatt at Y er forskjellig fra en dlrekteblndlng, for således å fremstille en forbindelse med formelen 4) 0<1> er en rest med formelen -CgH2s-W' og 0<2> en rest med formelen HZ'-C(X)-Y-Alk-, idet Z' har den tidligere angitte betydning for Z, forutsatt at Z er forskjellig fra en dlrekteblndlng, for derved å fremstille en forbindelse med formelen 5) Q<1> er en rest med formelen -CSH2S-Y'H og Q<2> er en rest med formelen W-Alk-, for derved å fremstille en forbindelse med formelen 6) Q<1> er en rest med formelen -Cs<H>2s-Z-C(X)-Y'H og Q<2> er en rest med formelen W-Alk, for derved å fremstille en forbindelse med formelen b) cyklodesulfurering av et mellomprodukt med formelen
    med et egnet alkylhalogenid, metalloksyd eller metallsalt i et reaksjonsinert oppløsningsmiddel; eller c) å omsette et mellomprodukt med formelen Het-CsH2s-Z'H (V) med et piperidin med formelen X'=C=N-Alk-D (VI) i et egnet reaksjonsinert oppløsningsmiddel for derved å fremstille en forbindelse med formelen Het-CsH2s-Z'-C(X')-NH-Alk-D (I-b-1); eller d) å omsette et mellomprodukt med formelen Het-CsH2s-N=C=X' (VII), idet nevnte X<*> er 0 eller S, med et piperidin med formelen HY'-Alk-D- (VIII) 1 et egnet reaksjonsinert oppløsningsmiddel, for derved å fremstille en forbindelse med formelen Het-CsH2s-NH-C(X')-Y'-Alk-D (I-b-2); eller e) omsetning av et mellomprodukt med formelen Het-CgH2S-C(X<*>)-0H (IX) med et piperidin med formelen HY'-Alk-D (VIII) i et egnet reaksjonsinert oppløsnings-middel, hvis ønskelig, etter omdanning av OH-funksjonen i (VIII) til en egnet avspaltbar gruppe, eller, hvis ønskelig, ved å omsette (IX) med (VIII) sammen med en egnet reagens i stand til å danne amider eller estre; for derved å fremstille Het-CsH2s-C(X')-Y'-Alk-D (I-c); eller f) omsetning av et piperidin med formelen HD (III-a) med et reagens med formelen Het-laverealkendiyl-H (X) i et egnet reaksjonsinert oppløsningsmiddel, for derved å fremstille en forbindelse med formel Het-Alk-D (I-d); eller g) ringslutning av et imidamidderivat med formelen 1 et reaksjonsinert oppløsningsmiddel, og hvis ønsket, i nærvær av en egnet syre, for derved å fremstille en forbindelse med formelen
    der R<7>, R<®> og R^ hver uavhengig er eventuelle substituenter på imidazolringen; eller h) cyklodesulfurering av et tioamidderivat med formelen med et egnet alkylhalogenid, metalloksyd eller metallsalt i et reaksjonsinert oppløsningsmiddel, for derved å oppnå en
    forbindelse med formelen
    der rIO og R<11> hver uavhengig er eventuelle substituenter på lH-benzimidazol--2-yl-ringen; eller i) kondensering av et cyanid med formelen NC-K-D (XIV) med et reagens med formelen R<1>2-C(0)-CH(0H)-R13 (XIII), i et egnet reaksjonsinert oppløsningsmiddel, og, hvis ønsket, i nærvær av en egnet base, så å fremstille en forbindelse med formelen
    der R<12> og R<*3> hver uavhengig er eventuelle substituenter på oksazolringen; eller j) kondensering av et tioamidderivat med formelen H2N-C(S)-K-D (XVI) med et reagens med formelen R1<4->C(0)-CH(W)-R1<5> (XV) i et reaksjonsinert oppløsnings-middel og, hvis ønskelig, i nærvær av en egnet base, således å fremstille en forbindelse med formelen
    hvori R<*4> og R<15> hver uavhengig er eventuelle substituenter på tiazolringen;eller k) kondensering av et keton med formelen W-CH(R<17>)-C(0)-K-D-(XVIII) med et tioamidderivat med formelen R<16->C(S)-NH2 (XVII) i et reaksjonsinert oppløsningsmiddel og, hvis ønskelig, i nærvær av en egnet base, for således å fremstille en forbindelse med formelen
    med Rik og R<*7> hver uavhengig er eventuelle substituenter på tiazolrlngen; eller 1) kondensering av et keton med formel (XVIII) med et isotiocyanat med formelen R<18->N=C=S (XIX) i nærvær av ammoniakk eller et ammonlumsalt i et reaksjonsinert oppløsningsmiddel, og hvis ønskelig, i nærvær av en egnet base, for derved å oppnå en forbindelse med formel
    hvori R<17> og R-18 hver uavhengig er eventuelle substituenter på tiazolrlngen; eller m) kondenseringav et isotiocyanat med formelen S=C=N-Alk-D (VI-a) med et reagens med formelen W-CH(R<1>9)-CH(R<20>)-NH2 i et reaksjonsinert oppløsningsmiddel og, hvis ønskelig, i nærvær av en egnet base, for derved å oppnå en forbindelse med formelen
    hvori R<*9> og R<2>^ hver uavhengig er eventuelle substituenter på 4,5-dihydro-tiazolringen; eller n) redusering av en forbindelse med formel Het-CsH2s-Y-Alk'-C(0)-D (XXI) med et egnet reduksjonsmiddel i et reaksjonsinert oppløsningsmiddel, for derved å oppnå en forbindelse med formel Het-CsH2s-Y-Alk'-CH2-D (I-l), der Alk<*> har den tidlglere angitte betydning for Alk, forutsatt at kun metylenfunksjonen er borte;
    der D representerer en rest med formelen
    og K betyr en bivalent rest med formelen hvis, ønsket, omdanning av forbindelsene med formel (I) til terapeutisk aktiv ikke-toksisk syreaddisjonssaltform ved behandling med en egnet syre, eller omvendt, omdanning av syreaddisjons-saltet til den frie baseform med alkali; og/eller fremstilling av stereokjemisk isomere former derav.
NO844009A 1983-10-06 1984-10-05 Analogifremgangsmaate for fremstilling av en terapeutisk aktiv 5-leddet heterocyklisk ring inneholdende n-(bicykliskheterocyklyl-4-piperidinaminer. NO160441C (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US53959783A 1983-10-06 1983-10-06
US06/625,343 US4634704A (en) 1983-10-06 1984-06-27 Anti-allergic five membered heterocyclic ring containing N-(bicyclic heterocycyl)-4-piperidinamines

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO844009L NO844009L (no) 1985-04-09
NO160441B true NO160441B (no) 1989-01-09
NO160441C NO160441C (no) 1989-04-19

Family

ID=27066147

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO844009A NO160441C (no) 1983-10-06 1984-10-05 Analogifremgangsmaate for fremstilling av en terapeutisk aktiv 5-leddet heterocyklisk ring inneholdende n-(bicykliskheterocyklyl-4-piperidinaminer.

Country Status (19)

Country Link
US (1) US4634704A (no)
EP (1) EP0145037B1 (no)
JP (1) JPH0798818B2 (no)
KR (1) KR870001509B1 (no)
AU (1) AU565884B2 (no)
BG (1) BG43007A3 (no)
CA (1) CA1247614A (no)
DE (1) DE3476204D1 (no)
DK (1) DK163239C (no)
ES (1) ES536590A0 (no)
FI (1) FI81797C (no)
HU (1) HU207514B (no)
IL (1) IL73118A (no)
NO (1) NO160441C (no)
NZ (1) NZ209642A (no)
PH (1) PH21310A (no)
PT (1) PT79307B (no)
RO (1) RO90457A (no)
ZW (1) ZW16484A1 (no)

Families Citing this family (51)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0144101B1 (en) * 1983-11-30 1991-02-06 Janssen Pharmaceutica N.V. Bicyclic heterocyclyl containing n-(bicyclic heterocyclyl)-4-piperidinamines
PH23995A (en) * 1984-01-09 1990-02-09 Janssen Pharmaceutica Nv 4((bicycle heterocyclyl)-methyl and hetero)piperidines
US4588722A (en) * 1984-01-09 1986-05-13 Janssen Pharmaceutica N.V. N-(4-piperidinyl) bicyclic condensed 2-imidazolamine derivatives
CA1260474A (en) * 1984-12-03 1989-09-26 Raymond A. Stokbroekx Benzoxazol- and benzothiazolamine derivatives
GB8515934D0 (en) * 1985-06-24 1985-07-24 Janssen Pharmaceutica Nv (4-piperidinomethyl and-hetero)purines
US5258380A (en) * 1985-06-24 1993-11-02 Janssen Pharmaceutica N.V. (4-piperidinylmethyl and -hetero)purines
ATE79620T1 (de) * 1986-02-03 1992-09-15 Janssen Pharmaceutica Nv N-heterozyklische-4-piperidinamine enthaltende anti-histaminische zusammensetzungen.
JPH0784462B2 (ja) * 1986-07-25 1995-09-13 日清製粉株式会社 ベンゾイミダゾ−ル誘導体
US4943580A (en) * 1987-03-09 1990-07-24 Janssen Pharmaceutica N.V. Anti-histaminic benzimidazole, imidazopyridine and purine derivatives
NZ223654A (en) * 1987-03-09 1990-03-27 Janssen Pharmaceutica Nv 1-alkyl-substituted-benzimidazole-4-piperidinamines and pharmaceutical compositions
US5039677A (en) * 1987-06-01 1991-08-13 Janssen Pharmaceutica N.V. 6-(1H-azol-1-ylmethyl)-1-(pyrimidinyloxy)-1H benzotriazoles
US5006527A (en) * 1987-06-19 1991-04-09 Janssen Pharmaceutica N.V. Pharmacologically active N-(4-piperidinyl) bicyclic condensed 2-imidazolamine derivatives
US4897401A (en) * 1987-06-19 1990-01-30 Janssen Pharmaceutical N.V. N-(4-piperidinyl) bicyclic condensed 2-imidazolamine derivatives useful in treating allergic diseases
US4880811A (en) * 1987-06-24 1989-11-14 Memorial Hospital For Cancer And Allied Diseases Use of C-5 mono-substituted barbiturates to treat disorders of uric acid metabolism
US5151424A (en) * 1987-07-01 1992-09-29 Janssen Pharmaceutica N.V. Pharmacologically active (Bicyclic heterocyclyl)methyl and -hetero) substituted hexahydro-1H-azepines and pyrrolidines
NZ225152A (en) * 1987-07-17 1990-04-26 Janssen Pharmaceutica Nv Heterocyclically substituted piperidinyl benzamides as pharmaceuticals
US5130312A (en) * 1987-07-17 1992-07-14 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted N-(3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamides
FR2618435B1 (fr) * 1987-07-23 1989-10-27 Synthelabo Derives de benzimidazole, leur preparation et leur application en therapeutique
US4975439A (en) * 1987-09-25 1990-12-04 Janssen Pharmaceutical N.V. Novel substituted N-(1-alkyl-3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamides
US5041454A (en) * 1987-09-25 1991-08-20 Janssen Pharmaceutica N.V. Novel substituted N-(1-alkyl-3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamides
CA1317940C (en) * 1987-09-25 1993-05-18 Georges H. P. Van Daele Substituted n-(1-alkyl-3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamides
GB8900380D0 (en) * 1989-01-09 1989-03-08 Janssen Pharmaceutica Nv 2-aminopyrimidinone derivatives
PH30434A (en) * 1989-04-07 1997-05-09 Janssen Pharmaceutica Nv Hydroxyalkylfuranyl derivatives
NZ238863A (en) * 1990-07-19 1993-03-26 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted thiazolyl and pyridinyl derivatives
KR100190299B1 (ko) * 1990-07-19 1999-06-01 디르크 반테 신규한 옥사졸릴 유도체
US5217980A (en) * 1990-07-19 1993-06-08 Janssen Pharmaceutica N.V. Oxazolyl and piperidinyl substituted benimidazolyl compounds
FR2674855B1 (fr) * 1991-04-03 1994-01-14 Synthelabo Derives de piperidine, leur preparation et leur application en therapeutique.
ES2038532B1 (es) * 1991-05-10 1994-02-16 Espanola Prod Quimicos Procedimiento de preparacion de nuevos derivados de 2-piperacinilbecimidazol.
US5471769A (en) * 1993-05-19 1995-12-05 K-Swiss Inc. Shoe lacing system with hook and eye portions
US6211199B1 (en) 1995-11-17 2001-04-03 Aventis Pharmaceuticals Inc. Substituted 4-(1H-benzimidazol-2-yl-amino)piperidines useful for the treatment of allergic diseases
US6423704B2 (en) 1995-12-20 2002-07-23 Aventis Pharmaceuticals Inc. Substituted 4-(1H-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepanes useful for the treatment of allergic diseases
US6194406B1 (en) 1995-12-20 2001-02-27 Aventis Pharmaceuticals Inc. Substituted 4-(1H-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepanes useful for the treatment of allergic disease
US5932571A (en) * 1996-02-21 1999-08-03 Hoechst Marion Roussel, Inc. Substituted N-methyl-N-(4-(4-(1H-benzimidazol-2-yl) {1,4}diazepan-1-yl)-2-(aryl) butyl) benzamides useful for the treatment of allergic diseases
US5922737A (en) * 1996-02-21 1999-07-13 Hoechst Marion Roussel, Inc. Substituted N-methyl-N-(4-(4-(1H-Benzimidazol-2-YL-amino) piperidin-1-YL)-2-(arlyl) butyl) benzamides useful for the treatment of allergic diseases
US5998439A (en) 1996-02-21 1999-12-07 Hoescht Marion Roussel, Inc. Substituted N-methyl-N-(4-(piperidin-1-yl)-2-(aryl)butyl)benzamides useful for the treatment of allergic diseases
US5817823A (en) * 1997-04-17 1998-10-06 Sepracor Inc. Method for synthesizing 2-substituted imidazoles
MXPA02000120A (es) 1999-06-28 2002-07-02 Janssen Pharmaceutica Nv Inhibidores de la replicacion del virus sincitial respiratorio.
ES2228559T3 (es) 1999-06-28 2005-04-16 Janssen Pharmaceutica N.V. Inhibidores de la replicacion del virus respiratorio sincintial.
JP2003503403A (ja) * 1999-06-28 2003-01-28 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ 呼吸合胞体ウイルス複製阻害剤
AR033517A1 (es) 2000-04-08 2003-12-26 Astrazeneca Ab Derivados de piperidina, proceso para su preparacion y uso de estos derivados en la fabricacion de medicamentos
RU2004100839A (ru) 2001-07-02 2005-06-20 Астразенека Аб (Se) Производные пиперидина полезные в качестве модуляторов активности рецепторов хемокинов
GB0120461D0 (en) 2001-08-22 2001-10-17 Astrazeneca Ab Novel compounds
GB0122503D0 (en) 2001-09-18 2001-11-07 Astrazeneca Ab Chemical compounds
SE0200843D0 (sv) 2002-03-19 2002-03-19 Astrazeneca Ab Chemical compounds
SE0200844D0 (sv) 2002-03-19 2002-03-19 Astrazeneca Ab Chemical compounds
SE0300957D0 (sv) 2003-04-01 2003-04-01 Astrazeneca Ab Chemical compounds
JP2007514719A (ja) 2003-12-18 2007-06-07 テイボテク・フアーマシユーチカルズ・リミテツド 呼吸器合胞体ウイルス複製阻害剤としての５置換または６置換ベンズイミダゾール誘導体
AU2004298456B2 (en) 2003-12-18 2011-04-07 Tibotec Pharmaceuticals Ltd. Piperidine-amino-benzimidazole derivatives as inhibitors of respiratory syncytial virus replication
JP4166160B2 (ja) * 2004-01-19 2008-10-15 トヨタ自動車株式会社 内燃機関を始動するための回転電機の制御装置
JP4249149B2 (ja) * 2005-03-25 2009-04-02 富士通株式会社 プリアンプ回路の機能検証方法および，これを用いる磁気記録再生装置
KR20080037655A (ko) 2005-07-21 2008-04-30 아스트라제네카 아베 신규 피페리딘 유도체

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1140119A (en) * 1978-04-03 1983-01-25 Joseph Torremans N-heterocyclyl-4-piperidinamines
US4219559A (en) * 1979-01-10 1980-08-26 Janssen Pharmaceutica N.V. N-Heterocyclyl-4-piperidinamines
US4556660A (en) * 1982-07-12 1985-12-03 Janssen Pharmaceutica N.V. N-(Bicyclic heterocyclyl)-4-piperidinamines
EP0144101B1 (en) * 1983-11-30 1991-02-06 Janssen Pharmaceutica N.V. Bicyclic heterocyclyl containing n-(bicyclic heterocyclyl)-4-piperidinamines

Also Published As

Publication number Publication date
US4634704A (en) 1987-01-06
RO90457A (ro) 1986-12-10
PH21310A (en) 1987-09-28
NZ209642A (en) 1987-04-30
PT79307A (en) 1984-11-01
NO844009L (no) 1985-04-09
CA1247614A (en) 1988-12-28
JPH0798818B2 (ja) 1995-10-25
HUT38629A (en) 1986-06-30
ZW16484A1 (en) 1986-04-30
FI81797B (fi) 1990-08-31
DK478484D0 (da) 1984-10-05
NO160441C (no) 1989-04-19
FI81797C (fi) 1990-12-10
IL73118A (en) 1988-03-31
DE3476204D1 (de) 1989-02-23
FI843934L (fi) 1985-04-07
BG43007A3 (en) 1988-03-15
DK478484A (da) 1985-04-07
HU207514B (en) 1993-04-28
FI843934A0 (fi) 1984-10-05
AU565884B2 (en) 1987-10-01
KR850002981A (ko) 1985-05-28
EP0145037A2 (en) 1985-06-19
KR870001509B1 (ko) 1987-08-20
ES8602763A1 (es) 1985-11-16
EP0145037B1 (en) 1989-01-18
DK163239B (da) 1992-02-10
PT79307B (en) 1986-11-13
JPS6110577A (ja) 1986-01-18
ES536590A0 (es) 1985-11-16
DK163239C (da) 1992-06-29
AU3387284A (en) 1985-04-18
EP0145037A3 (en) 1985-07-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO160441B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av en terapeutisk aktiv 5-leddet heterocyklisk ring inneholdende n-(bicykliskheterocyklyl-4-piperidinaminer.
KR870001510B1 (ko) N-(두 고리 헤테로시클릴)-4-피페리딘아민의 제조방법
KR870001046B1 (ko) N-(4-피페리딘일) 비사이클 축합 2-이미다졸아민 유도체의 제조방법
US4695575A (en) 4-[(bicycle heterocyclyl)-methyl and -hetero]-piperidines
DE3486121T2 (de) 4-((bicyclische heterocyclyl)methyl und -hetero)-piperidine.
CS256380B2 (en) Method of n-heterocyclyl-4-piperidinamines preparation
NO154058B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive n-heterocyklyl-4-piperidinaminer.
NO170485B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 1-alkyl-substituerte benzimidazolderivater
KR100206723B1 (ko) 신규 치환된 티아졸릴 및 치환된 피리디닐 유도체
US4839374A (en) 4-((Bicyclic heterocyclyl)-methyl and -hetero)-piperidines
US5151424A (en) Pharmacologically active (Bicyclic heterocyclyl)methyl and -hetero) substituted hexahydro-1H-azepines and pyrrolidines
US4820822A (en) Novel N-(bicyclic heterocyclyl)-4-piperidinamines
US4760074A (en) Novel-N-(bicyclic heterocyclyl)-4-piperidinamines
USRE33833E (en) Novel N-(bicyclic heterocyclyl)-4-piperidinamines
PL146228B1 (en) Method of obtaining novel n-/bicyclic heterocyclilo/-4-piperidinamines containing five-member heterocyclic rings
KR880000247B1 (ko) 4-[(두고리 헤테로시클릴)-메틸 및-헤테로] 피페리딘 유도체의 제조방법
IE57722B1 (en) N-(bicyclic heterocyclyl)-4-piperidinamines
KR870001647B1 (ko) 5원 헤테로사이클 고리를 갖는 n-(비사이클 헤테로 사이클 )-4-피페리딘아민의 제조방법
KR880000785B1 (ko) N-(비사이클 헤테로사이클릴)-4-피페리딘아민의 제조방법
CZ16485A3 (cs) Způsob přípravy 4-/(bicyklyl heterocyklyl) methyl a hetero/-piperidinů