NO154058B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive n-heterocyklyl-4-piperidinaminer. - Google Patents

Description

US-PS 2 971 005 beskriver to 2-(fenyl-metylamino)benzimidazoler med lokal -anestetisk og antifibrillatorisk virkning og i US-PS

2 857 391 beskrives det et antall 2-(aminometyl)benzimidazoler. Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse skiller seg fra

disse i det vesentlige ved arten av 4-piperidinyl-gruppen,

bundet til aminonitrogenatomet, og ved de uventede antihistamin egenskaper.

Også kjent er 1-metyl-N-fenyl-N-fenylmetyl-4-piperidinamin, en antihistaminforbindelse som generisk angis som Bamipin (se Merck indeks, 8. utgave (1968), side 118).

Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er strukturelt forskjellige fordi de ufravikelig inneholder en 1H-benzimidazol-2-yl- eller 3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl rest, bundet til aminonitrogenatomet .

Foreliggende oppfinnelse angår en analogifremgangsmåte for frem-

stilling av en ny serie heterocyklyl-4-piperidinaminer som strukturelt representeres ved formelen

og farmasøytisk aksepterbare syreaddisjonssalter derav, der R er hydrogen eller metyl;

Rlj. er hydrogen eller laverealkyl med 1 til 6 karbonatomer;

R2 er hydrogen, alkyl med 1 til 10 karbonatomer, cykloalkyl

med 3 til 6 karbonatomer, aryl, momo- eller diaryl C^_g

lavere alkyl, hvori arylgruppen er fenyl, som valgfritt kan være substituert med 1 til 2 substituenter som er halogenatomer eller metyl- eller nitrogrupper;

R., er hydrogen, halogen, metyl eller trifluormetyl:;

L er en laverealkylgruppe som inneholder 1 til 6 karbonatomer og eventuelt er substituert med en cyano- ;eller hydroksygruppe eller en C^_^lavere alkoksygruppe, C|_4 lavere alkylkarbonyloksygruppe eller en aryl-, aryloksy- aryltio- eller aminogruppe; difenyl C^_g laverealkyl; di-(halogenfenyl) Cj_glaverealkyl; 3-cyano-3,3-difenyl propyl; 2-propenyl;

3-aryl-2-propenyl; 3-aryloksy-2-hydroksy propyl; eller en gruppe med formelen:

Z-C H„ er

m 2m

m er et helt tall fra 1 til 4; og

Q er CH eller N; og

Z er 4-aryl-4,5-dihydro-5-oxo-1H-tetrazol-1-yl, 4-(C^-4-laverealkyl)-4,5-dihydro-5-oxo-1H-tetrazol-1-yl-2,3-dihydro-1,4-benzodioksi-2-yl; 2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl; 2,3-di-hydro-2-oxo-1H-benzoimidazol-1-yl; 2,3-dihydro-3-oxo-4H-benz-oxazin-4-yl;(10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-yli-den) -metyl; 4-morfolinyl; arylkarbonyl; arylaminokarbonyl, Cj_4-laverealkylaminokarbonylamino; arylkarbonylamino; arylaminokarbonylamino; _4-laverealkylkarbonylamino; aminokarbonylamino eller arylamino,

hvorved når L er en med en arylgruppe substituert lavere alkylgruppe med 1-6 karbonatomer betegner arylgruppen fenyl, substituert fenyl, naftalenyl, tienyl eller pyridinyl , hvorved nevnte substituerte fenyl inneholder 1-3 substituenter som uavhengig av hverandre er halogenatomer eller metyl-, Cj_4 lavere alkyloksy-, trifluormetyl-, hydroksy-, nitro-eller aminogrupper, og hvorved en av substituentene dessuten kan være metyltio, C|_4 laverealkyloksy, karbonylmetoksy, fenylacetyloksy, benzoyloksy, metoksybenzoyloksy, fenylmetoksy, C^_4 laverealkyloksykarbonyloksy, fenylmetoksykarbonyloksy, metylsulfonyl eller cyanometoksy, og hvorved aryl i alle andre definisjoner av L betyr en fenylgruppe, som eventu-

elt er mono- eller disubstituert, hvorved hver substituent uavhengig av hverandre er et halogenatom eller en metyl- eller metoksygruppe.

Som brukt i de ovenfor angitte definisjoner er uttrykket "laverealkyl"ment å inkludere rette og forgrenede hydrokarbonrester med fra 1 - 6 karbonatomer slik som f. eks. metyl, etyl, 1-metyletyl, 1,1-dimetyletyl, propyl, 2-metylpropyl, butyl, pentyl, heksyl og lignende; uttrykket "alkyl" som brukt i definisjonen av R<2 >inkluderer rette og forgrenede hydrokarbonrester med fra 1-10 karbonatomer, slik som f. eks. de ovenfor angitte laverealkyler og høyere homologer slik som heptyl, oktyl, nonyl og decyl; uttrykket "laverealkenyl" angir rette akenylrester med fra 3-6 karbonatomer hvori umettetheten fortrinnsvis befinner seg i 3-stilling, men også kan befinner seg i y,& eller e-stilling slik som f. eks. 2-propenyl, 2-butenyl, 3-pentenyl, 2-heksenyl o.l.; uttrykket "cykloalkyl" angir cykliske hydrokarbonrester med fra 3-6 karbonatomer slik som cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl og cykloheksyl, og uttrykket "halogen" angir fluor, klor, brom og jod.

Forbindelsene med formel (I) kan generelt avledes fra en utgangs-forbindelse med formelen

der R, R 1, R 2 , R 3og Q er som angitt ovenfor ved å innføre den ønskede L-substituent på piperidinnitrogenet ved anvendelse av i og for seg kjente metoder.

Generelt kan innføringen av L i mellomproduktet (II) hensiktsmessig skje ved omsetningen av forbindelse (II) med en egnet reaktiv ester med formelen LY, (III), der L er som angitt ovenfor og Y er en reaktiv esterrest slik som f. eks. halogen, fortrinnsvis klor eller brom, eller en sulfonyloksyrest slik som f. eks. metylsulfonyloksy eller 4-metylfenylsulfonyloksy og lignende.

Kondensasjonen mellom (II) og (III) gjennomføres hensiktsmessig

i et inert organisk oppløsningsmiddel slik som f. eks. et aromatisk hydrokarbon, f. eks. benzen, metylbenzen, dimetylbenzen og lignende; en lavere alkanol, f. eks. metanol, etanol, 1-butanol og lignende; et keton, f. eks. 4-metyl-2-pentanon og lignende;

en eter, f. eks. 1,4-dioksan, 1,1'-oksybisetan og lignende; N,N-dimetylformamid (DMF); nitrobenzen; og lignende.

Tilsetningen av en egnet base slik som f. eks. et alkalimatall-karbonat eller -hydrogenkarbonat, eller en organisk base slik som f. eks. N,N-dietyletanamin eller N-(1-metyletyl)-2-propanamin kan benyttes for å fange opp syren som settes fri under reaksjonen. Under visse betingelser er tilsetning av et jodsalt, fortrinnsvis et alkalimetalljodid, å anbefale. Noe forhøyede temperaturer kan benyttes for å øke reaksjonshastigheten.

Når L i formel (I) angir en (2,3-dihydro-2-okso-1H-benzimidazol-1-yl)laveralkylrest, er det hensiktsmessig å bruke en reaktiv ester (III) der nitrogenatomet i 3-stilling i 2,3-dihydro-2-okso-1H-benzimidazol-1-yl-gruppen er substituert med en egnet beskyttende gruppe, fortrinnsvis en 1-metyl etenylgruppe, og å fjerne den beskyttende gruppe etter ferdig kondensasjonsreaksjon. Fjerningen av den beskyttende gruppe kan gjennomføres på i og

for seg kjent måte, slik som ved sur hydrolyse når en 1-metylet-enylgruppe er involvert.

Når L angir en 2-aryl-2-hydroksyetyl- eller en 3-aryloksy-2-hydroksypropylrest, kan innføringen av substituenten i mellomproduktet (II) hensiktsmessig gjennomføres ved å omsette (II) ved forhøyet temperatur med et egnet oksiran med formelen

der m er 0 eller 1.

Reaksjonen mellom (II) og (IV) kan gjennomføres i et egnet organisk oppløsningsmiddel, eventuelt i fravær av oppløsnings-middel. Egnede oppløsningsmidler som kan benyttes omfatter f. eks. aromatiske hydrokarboner som benzen, metylbenzen, dimetylbenzen og lignende; halogenerte hydrokarboner slik som f. eks. triklormetan, diklormetan og lignende; laverealkanoler slik som metanol, etanol, 2-propanol og lignende alkoholer; og blandinger av slike oppløsningsmidler. Når piperidinderivatet (II) foreligger i form av et syreaddisjonssalt, er det hensiktsmessig til reaksjonsblandingen å tilsette en egnet base slik som f. eks. natriumkarbonat for å sette fri syren fra saltet.

Forbindelsene med formelen (I) der L angir en 2-hydroksyetylrest kan fremstilles ved omsetning av et egnet piperidin med formel (II) med oksiran, fulgt av den samme fremgangsmåte som beskrevet ovenfor for reaksjonen mellom (IV) og (II).

Når L ved binding til piperidinnitrogenatomer er en primær eller sekundær alkylgruppe, kan forbindelsene (I) også fremstilles ved reduktiv aminering av et aldehyd eller keton tilsvarende alkoholen L-OH med et piperidinderivat med formelen (II) fulgt av i og for seg kjente prosedyrer. I en hensiktsmessig metode blir en blanding av aldehydet eller ketonet og (II) i et egnet organisk oppløsningsmiddel hydrogenert i nærvær av en egnet katalysator slik som f. eks. palladium-på-trekull.

Egnede organiske oppløsningsmidler inkluderere laverealkanoler slik som f. eks. metanol, etanol, propanol o.l. Hastigheten for hydrogeneringsreaksjonen kan økes ved å gjennomføre reaksjonen i nærvær av en egnet svak syre slik som f. eks. eddiksyre. Når piperidinderivatet (II) foreligger i form av et syreaddisjonssalt med en sterk syre, f. eks. saltsyre eller hydrobromsyre, er det hensiktsmessig dertil å sette et salt av en sterk base med en vak syre, f. eks. natriumacetat, for å.binde den sterke syre. Når (II) inneholder grupper som i seg selv kan undergå katalytisk hydrogenering, når R 2 f. eks. representerer en arylmetyl- . gruppe, kan det være hensiktsmessig å tilsette til reaksjonsblandingen en egnet katalysator-gift f. eks. slik som tiofen.

Når L angir en rest med formelen Z-C m H2_ m-, der m er et helt tall fra og med 2 til og med 4 og der Z er som angitt ovenfor, kan forbindelsen med formel (I) også fremstilles ved reaksjon mellom (II) og et egne alkenylderivat, z-cmH2m-l ^ nennold til i og for seg kjente fremgangsmåter for gjennomføring av tilsvarende addisjonsreaksjoner, f. eks. ved omrøring og oppvarming av reak-tantene sammen i et egnet reaksjonsinert organisk oppløsnings-middel slik som f. eks. en laverealkanol slik som 2-propanol, butanol o.1.

Når L angir en 2-(aroylamino)etylrest eller en 2-aryletylrest, kan forbindelsene (I) også oppnås ved omsetning av (II) med et egnet 1-aroylaziridin eller et egnet etenylaren. Slike reaksjoner gjennomføres fortrinnsvis i et egnet reaksjonsinert organisk oppløsningsmiddel slik som f. eks. en laveréalkanol, f. eks. metanol, etanol, propanol, butanol o.l. alkoholer; et aromatisk hydrokarbon, f. eks. benzen, metylbenzen, dimetylbenzen o.l.;

et keton, f. eks. 4-metyl-2-pentanon; en eter, f. eks. 1,4-dioksan, 1,1'-oksybisetan o.l.; N,N-dimetylformamid; nitrobenzen;

og lignende; eller en blanding av slike oppløsningsmidler. For-høyede temperaturer er gunstige for å øke reaksjonshastigheten og fortrinnsvæ gjennomføres reaksjonen ved tilbakeløpstemperatur for reaksjonsblandingen.

Forbindelsene med formel (I) kan også fremstilles ved cyklodesulfurering av et egnet tiourinstoffderivat med formelen

Nevnte cyklodesulfureringsreaksjon kan gjennomføres ved reaksjon mellom (V) og et egnet alkylhalogenid, fortrinnsvis jodmetan, i et egnet reaksjonsinert organisk oppløsningsmiddel, f. eks. en lavere alkanol slik som metanol, etanol, 2-propanol o.l. Videre kan cyklodesulfureringsreaksjonen gjennomføres ved reaksjon mellom (V) og et egnet metalloksyd eller -salt i et egnet oppløs-ningsmiddel i henhold til den fremgangsmåte som f. eks. er beskrevet i "Pharmazie", 31, 348 (1976). F. eks. kan forbindelser med formel (I) legg fremstilles ved omsetning av (V) med et egnet Hg(II)- eller Pb(II)-oksyd eller -salt, slik som f. eks. HgO, HgCl2, Hg(OAc)2, PbO eller Pb(OAc)2- I visse tilfeller kan det være hensiktsmessig å supplere reaksjonsblandingen med en mindre mengde svovel. Videre kan metandiiminer, spesielt N,N'-metan-tetraylbis[cykloheksamin] benyttes som cyklodesulfureringsmidler. Egnede reaksjonsinerte organiske oppløsningsmidler som fordel-aktig kan benyttes omfatter laverealkanoler, f. eks. metanol, etanol, 2-propanol o.l.; halogenerte hydrokarboner, f. eks. diklormetan og triklormetan; etere, f. eks. tetrahydrofuran, 2,2'-oksybispropan o.l.; og blandinger av slike oppløsningsmidler.

Aminosubstituerte forbindelser kan f. eks. avledes fra de tilsvarende nitro- og cyanosubstituerte forbindelser ved reduksjon av de sistnevnte, f. eks. ved katalytisk hydrogenering i nærvær av en egnet katalysator slik som f. eks. Raney-nikkel o.l. De aminosubstituerte forbindelser kan igjen N-alkyleres eller -acyleres ved omsetning med et egnet alkyleringsmiddel eller acyleringsmiddel, f. eks. et halogenid, et alkanoylhalogenid, et alkoksykarbonyl-halogenid et isocyanat o.l. Sekundære og tertiære aminosubstituerte forbindelser med formel (I) kan fremstilles ved f. eks. å substituere en egnet halogensubstituert forbindelse med det ønskede

primære eller sekundære amin.

Aminokarbonylsubstituerte forbindelser kan hensiktsmessig avledes fra de tilsvarende estere ved omsetning av disse med ammoniakk eller et egnet primært eller et sekundært amin i et egnet oppløsningsmiddel.

Forbindelser med formel (I) som i strukturen inneholder en sul-fonylgruppe kan lett avledes fra de tilsvarende tioforbindelser ved oksydasjon av disse med et egnet oksydasjonsmiddel, f. eks. hydrogenperoksyd o.l.

I alle de foregående og i de følgende fremstillinger kan reak-sjonsproduktet isoleres fra reaksjonsblandingen og hvis nødvendig renses ytterligere i henhold til i og for seg kjente metoder.

Forbindelsene med formel (I) kan omdannes til de terapeutiske aktive ikke-toksiske syreaddisjonssalter ved behandling med en egnet syre slik som f. eks. en uorganisk syre, f. eks. en hydro-halogensyre, slik som saltsyre, hydrobromsyre o.l., og svovel-syre, salpetersyre, fosforsyre o.l.; eller en organisk syre slik som f. eks. eddiksyre, propanonsyre, 2-hydroksyeddiksyre, 2-hyd-roksypropanonsyre, 2-oksopropanonsyre, propandionsyre, butandion-syre, (Z)-2-butendionsyre, (E)-2-butendionsyre, 2-hydroksybutan-dionsyre, 2,3-dihydroksybutandionsyre, 2-hydroksy-1,2,3-propan-trikarboksylsyre, benzosyre, 3-fenyl-2-propenonsyre, a-hydroksy-benzeneddiksyre, metansulfonsyre, etansulfonsyre, benzensulfon-syre, 4-metylbenzensulfonsyre, cykloheksansulfaminsyre, 2-hydroksy-benzosyre, 4-amino-2-hydroksybenzosyre o.l.

Omvendt kan saltformen omdannes til den frie baseform ved behandling med alkali.

Utgangsstoffene med formel (II) kan generelt fremstills ved å gå ut fra et tiourinstoffderivat med formel (X) hvori R, R 1 , R 2og

R 3 er som angitt ovenfor of P er en egnet beskyttende gruppe slik som f. eks. laverealkyloksykarbonyl eller fenylmetoksykarbonyl, ved å underkaste (X) en cyklodesulfureringsreaksjon for å oppnå et mellomprodukt med formel (XI) og deretter eliminere den beskyttende gruppe på vanlig måte.

Cyklodesulfureringen av (X) for å oppnå (XI) kan utføres på samme måte som beskrevet ovenfor for fremstilling av forbindelsen (I) fra (V) . For å fjerne den beskyttende gruppe P kan det benyttes i og for seg kjente fremgangsmåter når f. eks. nevnte gruppe er en laverealkyloksykarbonylgruppe kan denne fjernes ved alkalisk eller fortrinnsvis sur hydrolyse, f. eks. ved bruk av hydrobromsyre i iseddik, og når den fjernes ved alkalisk eller sur hydrolyse eller ved katalytisk hydrogenering ved bruk av en egnet katalysator slik som palladium-på-trekull.

Mellomproduktene med formel (XI) der R 2 er forskjellig fra hydrogen kan også avledes fra den tilsvarende forbindelse (XI) der R<2 >er hydrogen ved innføring av den ønskede R 2-substituent i henhold til i og for seg kjente metoder som beskrevet ovenfor i forbindelse med fremstilling av forbindelsen (I-a) ut fra (I-b).

Tiourinstoffderivatene med formel (X) der R 1 angir hydrogen, (X-a), kan fremstilles ved omsetning av et egnet 4-isotiocyanato-piperidin med formel (XII) med et egnet benzendiamin eller pyri-dindiamin med formelen (XIII), f. eks. ved enkel omrøring av re-aktantene sammen i et egnet organisk oppløsningsmiddel slik som f. eks. en laverealkanol, f. eks. metanol, etanol, 2-propanol og lignende.

Tiourinstoffderivatene med formel (X) der R er som angitt ovenfor og R 2 er hydrogen, (X-b), kan fremstilles ved omsetning av et egnet 4-piperidinamin med formel (XIV) med en egnet 1-isotio-cyanato-2-nitrobenzen med formelen (XV), fulgt av reduksjon av nitrogruppen av den således oppnådde forbindelse (XVI) ifølge velkjente nitro-til-amin-reduksjonsprosedyrer slik som f. eks. ved reaksjonen av (XVI) med nascerende hydrogen eller ved katalytisk hydrogenering ved bruk av en egnet katalysator slik som f. eks. palladium-på-trekull, platina-på-trekull o.l., eller i nærvær av mer enn én slik katalysator.

Forløperstoffene med formel (XIV) kan fremstilles i henhold til

i og for seg kjente metoder, f. eks. ved reduktiv aminering av det tilsvarende 4-piperidinon. 4-isotiocyanatopiperidinene med formel (XII) kan igjen fremstilles ved å gå ut fra den tilsvarende forbindelse (XIV) der R er hydrogen gjennom standardmetod-er for fremstilling av isotiocyanater fra primære aminer, f. eks. ved reaksjon av aminet med karbondisulfid i alkalisk medium og etterfølgende tilsetning til reaksjonsblandingen av et egnet laverealkylkarbonkloridat eller med fenylmetylcarbonkloridat.

Utgangsstoffene med formel (V) kan fremstilles ved å bruke tilsvarende prosedyrer som beskrevet ovenfor for fremstilling av tiourinstoffderivater med formel (X), ved imidlertid å gå ut fra et egnet 4-piperidinon eller 4-piperidinamin der L-substituenten allerede er tilstede på piperidinnitrogenatomet.

De grunnleggende utgangsstoffer i hver av de ovenfor angitte fremstillingsruter er kjente forbindelser eller de kan fremstilles ved anvendelse av kjente metoder for fremstilling'av tilsvarende forbindelser.

Fremstillingen av 4-(halogenalkyl)-2H-1,4-benzoksazin-3(4H)-oner ved N-substitusjonsreaksjonen av 2H-1,4-benzoksazin-3(4H)-on med en dihalogenlaverealkylgruppe er f. eks. beskrevet i belgisk patent nr. 859 415. 1,3-dihydro-1-(3-oksybutyl)-2H-benzimidazol-2- on (XIX) kan fremstilles ved å underkaste 1,3-dihydro-1-(1-metyletenyl)-2H-benzimidazol-2-on (XVII) og 3-buten-2-on en Michael-addisjon i nærvær av en base slik som N,N-dietyletanamin o.l. og etterfølgende hydrolyse av 1,3-dihydro-1-(1-metyletenyl)-3- (3-oksobutyl)-2H-benzimidazol-2-on (XVIII).

Mellomproduktene med formlene (II) og (XI) ansees å være nye

og i lyset av deres brukbarhet som utgangsstoffer ved fremstillingen av farmasøytisk aktive forbindelser med formel (I) utgjør de et ytterligere trekk ved oppfinnelsen.

Forbindelsene med formel (I) og deres farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter er potente antihistaminmidler og som sådanne kan de benyttes for å fremstille verdifulle medikamenter for humanterapien og dyreterapien.

Antihistaminegenskapene for forbindelsene med formel (I) ble vist ved følgende prøveprosedyre.

Beskyttelse av rotter fra c ompound 48/ 80- indusert letalitet

Compound 4 8/80- en blanding av oligomerer oppnådd ved kondensasjon av p-metoksy-N-metyl-fenetylair.in og formaldehyd, er beskrevet som et potent histamin-frigjørende middel (Int. Arch. Allergy, 13, 336 (1958)). Beskyttelsen fra compound 48/80-indusert letal sirkulatorisk kollaps synes å være en enkel måte for kvantitativt å evaluere antihistaminvirkningen for prøveforbindelsene. Hann-rotter av en innavlet Wistar-rase med en vekt på 240 - 260 g ble benyttet ved forsøket. Etter sulting over natt ble rottene overført til kondisjonerte laboratorier (temperatur = 21 - 1°C, relativ fuktighet 65 - 5%).

Rottene ble behandlet subkutant eller oralt med en prøveforbind-else eller med oppløsningsmidlet (0,9% NaCl-oppløsning). En time etter behandling ble det injisert intravenøst compound 48/80, nettopp oppløst i vann, i en dose på 0,5 mg/kg (0,2 ml pr. 100 g kroppsvekt). I kontrollforsøk der 250 oppløsningsmiddelbehand-lede rotter ble injisert med standarddosen av compound 48/80 overlevet ikke mer enn 2,8% av dyrene etter 4 timer. Overleving etter 4 timer er derfor ansett å være et sikkert kriterium for en beskyttende virkning av det inngitte middel.

ED,-Q-verdier for angjeldende forbindelser og referanseforbind-elser i prøven: "Beskyttelse av rotter fra forbindelse 48/80 indusert letalitet".

ReferanseforbindeIser

De følgende eksempler skal illustrere oppfinnelsen nærmere uten

å begrense denne. Hvis ikke annet er angitt, er alle delangivel-ser på vektbasis.

Fremstilling av utgangs- og mellomprodukter:

Eksempel 1

En blanding av 102 deler etyl-4-okso-1-piperidin-karboksylat,

50 deler metanamin og 400 deler metanol hydrogeneres ved vanlig trykk og romtemperatur med 5 deler 10% palladium-på-trekull. Etter at. den beregnede mengde hydrogen er tatt opp, blir katalysatoren filtrert av over "Hyflo" og filtratet fordampet, noe som gir 111 deler etyl-4-(metylamino)-1-piperidin-karboksylat som en rest.

Til en omrørt og avkjølt blanding av 4 deler natriumhydroksyd

i 60 deler vann tilsettes suksessivt 7,9 deler karbondisulfid og 17,2 deler etyl-4-amino-1-piperidinkarboksylat ved en temperatur under 10°C. Omrøring fortsettes i 30 minutter ved denne temperatur. Deretter tilsettes dråpevis 10,9 deler etylkarbon-kloridat (eksoterm reaksjon: temperaturen stiger til ca. 35°C). ETter ferdig reaksjon blir omrøringen fortsatt i 2 timer ved 60°C. Reaksjonsblandingen avkjøles og produktet ekstraheres med metylbenzen. Ekstraktet tørkes, filtreres og fordampes, og man oppnår 22 deler (100%) etyl-4-(isotiocyanato-1-piperidinkarboksylat som en rest.

Ved å gjenta fremgangsmåten i det andre trinn fremstilles også ut fra et egnet amin: 4-isotiocyanato-1-(fenylmetyl)piperidin, og

1-[4,4-bis(4-fluorfenyl)butyl]-4-isotiocyanatopiperidin,

med smeltepunkt 92°C.

Eksempel 2

Til en omrørt oppløsning av 28,4 deler 4-isotio-cyanato-1-(fenyl-metyl) piperidin i 315 deler metylbenzen tilsettes dråpevis 41 deler (fenylmetyl)karbonokloridat ved romtemperatur. Etter ferdig tilsetning oppvarmes det hele til tilbakeløsningstempera-tur og omrøringen fortsettes over natt ved tilakeløpstemperatur. Reaksjonsblandingen avkjøles og oppløsningsmidlet fordampes. Resten renses ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk

av triklormetan som elueringsmiddel. De rene fraksjoner samles og elueringsmidlet fordampes og man oppnår 32 deler eller 97%

(fenylmetyl)-4-isotio-cyanato-1-piperidinkarboksylat som en rest.

Eksempel 3.

En blanding av 9,7 deler 4-fluorobenzenmetanamin-hydroklorid,

9,4 deler 2-klor-3-nitropyridin, 10,6 deler natriumkarbonat, 0,1 del kaliumjodid og 90 deler N,N-dimetylformamid omrøres i 1 time ved 90°C. Reaksjonsblandingen avkjøles og helles på vann. Det

utfelte produkt filtreres av og krystalliseres fra 2-propanol,

og man oppnår 10,5 deler eller 71% N-(4-fluorfenylmetyl)-3-nitro-2-pyridinamin med smeltepunkt 76°C.

En blanding av 10, deler N-(4-fluorfenylmetyl)-3-nitro-2-pyri-dinamin og 200 deler metanol hydrogeneres ved vanlig trykk og ved romtemperatur med 2 deler Raney-nikkel. Etter at den beregnede mengde hydrogen er tatt opp blir katalysatoren filtrert av og filtratet fordampet, således oppnås 9,3 deler eller 100% N 2-(4-fluorfenylmetyl)-2,3-pyridinamin som en rest.

Ved å følge den samme prosedyre og ved å bruke ekvivalente mengder av de egnede utgangsstoffer fremstilles også

N 1-(fenylmetyl)-4-(trifluormetyl)-1,2-benzendiamin og 4-klor-N 1-(4-fluorfenylmetyl)-1,2-benzendiamin.

Eksempel 4

En blanding av 34,8 deler 1,3 dihydro-1-(1-metyletenyl)-2H-benz-imidazol-2-on, 28 deler 3-buten-2-on, 20,2 deler N,N-dietyletan-amin og 270 deler tetrahydrofurean omrøres og kokes under til-bakeløp et par dager. Reaksjonsblandingen fordampes og man oppnår 48,8 deler eller 100% 1,3-dihydro-1-(1-metyletenyl)-3-(3-okso-butyl)-2H-benzimidazol-2-on som en rest.

En blanding av 48,8 deler 1,3-dihydro-1-(1-metyl-etenyl)-3-(3-oksobutyl)-2H-benzimidazol-2-on, 12 deler 2-propanol, mettet med gassformig hydrogenklorid og 240 deler 2-propanol omrøres i 3 timer ved romtemperatur. Det utfelte produkt filtreres av, vaskes med 2,2'-oksybispropan og tørkes og man oppnår 30 deler eller 73,4% 1,3-dihydro-1-(3-oksobutyl)-2H-benzimidazol-2-on.

Eksempel 5

Til en omrørt blanding av 9 deler 2H-1,4-benzoksazin-3-(4H)-on, 0,9 deler N,N,N-trietylbenzenmetanaminiumklorid, 9 deler 50% natriumhydroksydoppløsning og 24 deler vann tilsettes 10,4 deler 1-brom-3-klorpropan ved 30°C. Det hele oppvarmes til 90°C

og omrøringen fortsettes i 3 timer ved denne temperatur. Re-aks jonsblandingen avkjøles til ca. 70°C og det tilsettes metylbenzen hvoretter det hele omrøres over natt ved romtemperatur. Den organiske fase separeres, tørkes, filtreres og fordampes,

og man oppnår 10 deler 4-(3-klorpropyl)-2H-1,4-enzoksazin-3(4H)-on som en rest.

Eksempel 6

En blanding av 10,6 deler etyl-4-isotiocyanato-1-piperidinkarboksylat, 11,6 deler 4-klor-N -(fenylmetyl)-1,2-benzdiamin og 90 deler tetrahydrofuran omrøres over natt ved romtemperatur. Re-aks jonsblandingen fordampes og man oppnår 21 deler eller 100% etyl-4- [ {[ { 5-klor-2-[ (f enylmetyl) amino ] -f enyl }amino ] tioksometyl} amino]-1-piperidinkarboksylat, med smeltepunkt 162°C.

Eks empel 7

Ved å følge fremgangsmåten i eksempel 6 og ved å bruke ekvivalente mengder av egnede utgangsstoffer fremstilles: etyl-4-{[(2-amino-5-klorfenyl)aminotioksometyl]amino}-1-piperidinkarboksylat med smeltepunkt 162,2°C; etyl-4-{[(2-aminofenyl)aminotioksometyl]amino}-1-piperidinkarboksylat som en rest; etyl-4-{[(2-amino-5-metylfenyl)aminotioksometyl]amino}-1-piperidinkarboksylat som en rest; etyl-4-[{[{2-[(fenylmetyl)amino]-3-pyridinyl}amino]tioksometyl} amino]-1-piperidinkarboksylat med smeltepunkt 146,7°C; etyl-4-{[{2-[(fenylmetyl)amino]-5-(trifluormetyl)fenyl}-amino] tioksometylamino}-1-piperidinkarboksylat som en rest; etyl-4 - [ {[ (2-amino-4-f luorf enyl) amino] tioksometyl} amino ] -1 -piperidinkarboksylat som en rest; etyl-[{[{5-klor-2-[(4-fluorfenylmetyl)amino]fenyl}-amino]-tioksometyl}amino]-1-piperidinkarboksylat som en rest;

(fenylmetyl-4-[{2-[(4-fluorfenylmetyl)amino]-3-pyridinyl-amino} tioksomety lamino ]-1 piperidinkarboksylat ;

N-(2-nitrofenyl)-N<1->[1-(2-fenyletyl)-4-piperidinyl]-N'-(fenyl-metyl ) tiourinstof f med smeltepunkt 151,1°C;

N-{1-[4,4-bis(4-fluorfenyl)butyl]-4-piperidinyl}-N'-fenyl-tiourinstoff med smeltepunkt 90°C;

etyl-4-[{[(2-amino-3-pyridinyl)amino]tioksometyl}amino]-1 - piperidinkarboksylat med smeltepunkt 176,9°C;

4-[{[(2-fenylamino)fenyl]aminotioksometyllamino]-1-piperidinkarboksylat med smeltepunkt 154,2°C; og

etyl-4-{[{[2- (4-fluorfenylamino)fenyl]amino}tioksometyl]-amino}

-1-piperidinkarboksylat som en rest.

Eksempel 8

En blanding av 21,6 deler 1-isotiocyanato-2-nitrobenzen og 45 deler tetrahydrofuran omrøres til alle faststoffer er i oppløs-ning. Deretter tilsettes 29,5 deler N-(1-metyletyl)-1-(2-fenyl-etyl) -4-piperidinamin og 160 deler etanol og det hele omrøres over natt ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen fordampes og resten krystalliseres fra 2-propanol. Produktet filtreres av og tørkes og man oppnår 43 deler eller 84% N-(1-metyletyl)-N'-(2-nitrofenyl)-N-[1-(2-fenyletyl)-4-piperidinyl]tiourinstoff

med smeltepunkt 100,6°C.

Eksempel 9

Ved å følge prosedyren i eksempel 8 blir følgende tiourinstoffderivater fremstilt ved omsetning av et egnet 4-piperidinamin med et egnet 1-isotiocyanato-2-nitrobenzen.

etyl-4- [metyl- { [ (2-nitrof enyl )amino] tioksometyl }amino ] -1 - piperidinkarboksylat;

etyl-4-{butyl[(2-nitrofenyl)aminotioksometyl]amino}-1- piperidinkarboksylat som en rest: N-etyl-N'-(2-nitrofenyl)-N-[1-(2-fenyletyl)-4-piperidinyl]-tiourinstoff;

N-(2-nitrofenyl)-N'-[1-(2-fenyletyl)-4-piperidinyl]-N'-propyl-tiourinstoff med smeltepunkt 90,3°C;

N-cyklopropyl.N'-(2-nitrofenyl)-N-[1 -(2-fenyletyl)-4-piperidinyl]

-tiourinstoff med smeltepunkt 150,1°C; og

cis-trans-metyl-3-metyl-4-[{[(2-nitrofenyl)amino]tioksometyl}-amino]-1-piperidinkarboksylat med smeltepunkt 157,5°C.

Eksempel 10.

En blanding av 43 deler N-(1-metyletyl)-N<1->(2-nitrofenyl)-N-[1-(2-fenyletyl)-4-piperidinyl]tiourinstoff og 800 deler metanol, mettet med ammoniakk, hydrogeneres ved vanlig trykk og ved romtemperatur med 6 deler 10% palladium-på-trekull og 6 deler 5% platina-på-trekull. Etter at den beregnede mengde hydrogen er tatt opp, blir katalysatorene filtrert av over "Hyflo:" og filtratet fordampet og man oppnår 39 deler eller 100%N-(2-aminofenyl) -N1-(1-metyletyl)-N1 - 1 -(2-fenyletyl)-4-piperidinyl tiourinstoff som en rest.

Eksempel 11

Ved å følge prosedyren i eksempel 10 og ved å bruke en ekvival-ent mengde av en egnet nitroforbindelse som utgangsstoff fremstilles: etyl-4-[{[ (2-aminofenyl)amino]tioksometyl}metylamino]-1 - piperidinkarboksylat: etul-4-{[(2-aminofenyl)aminotioksometyl]butylamino}-1- piperidinkarboksylat : N- (2-aminof enyl) -N' - [ 1 - (2-f enyletyl)-4-piperidinyl] tiourinstof f : N-(2-aminofenyl)-N'-cyklopropyl-N'-[1 -(2-feneyletyl-4-piperidinyl] tiourinstoff; metyl-4-{[(2-aminofenyl)amino]tioksometylamino}-3-mety1-1-piperidinkarboksylat ; N-(2-aminofenyl)-N'-[1-(2-fenyletyl)-4-piperidinyl]-N'-(fenyl-metyl) tiourinstof f som en rest.

Eksempel 12

En blanding av 23 deler (fenyletyl)-4-[{2-[(4-fluorfenylmetyl) amino]-3-pyridinylamino}tioksometylamino]-1-piperidinkarboksylat, 17 deler kvikksølvoksyd, 0,1 del svovel og 450 deler tetrahydrofuran omrøres og kokes under tilbakeløp i 1 time. Reaksjonsblandingen filtreres over "Hyflo" og filtratet fordampes. Restene krystalliseres fra en blanding av 4-metyl-2-pentanon og 2,2'-oksybispropan. Produktet filtreres av og tørkes og man oppnår 20 deler eller 93% (fenylmetyl)-4-[3-4-fluorfenylmetyl)-3H-imid-azo[4,5-b]-pyridin-2-ylamino]-1-piperidinkarboksylat med smeltepunkt 130°C.

Eksempel 13

Ved å følge prosedyren i eksempel 12 og ved å bruke ekvivalente mengder av de egnede utgangsstoffer fremstilles: etyl-4-[(1H-benzimidazol-2-yl)metylamino]-1-piperidinkarboksylat; etyl-4-[(benzimidazol-2-yl)butylamino]-1-piperidinkarboksylat; smeltepunkt 225,9°C; etyl-4-[1-(fenylmetyl)-5-(trifluormety1)-1H-benzimidazol-2-y1-amino]-1-piperidinkarboksylat med smeltepunkt 200°C; etyl-4-(5-fluor-1H-benzimidazol-2-ylamino)-1-piperidinkarboksylat med smeltepunkt 22 7,5°C; etyl-4-[5-klor-1-(fenylmetyl)-1H-benzimidazol-2-ylamino]-1-piperidinkarboksylat med smeltepunkt 211,9°C. etyl-4-[3-(fenylmetyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-ylamino]-1 - piperidinkarboksylat med smeltepunkt 148,6°C; etyl-4-[5-klor-1-(4-fluorfenylmetyl)-1H-benzimidazol-2-y1-amino]-1-piperidinkarboksylat med smeltepunkt 215,8°C; metyl-4-(1H-benzimidazol-2-ylamino)-3-metyl-1-piperidinkarboksylat med smeltepunkt 155°C; etyl-4-[3-(4-fluorfenylmetyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-ylamino[ -1-piperidinkarboksylat med smeltepunkt 134,4°C: etyl-4-[(3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl)amino]-1-pyridinkarboksy-lat med smeltepunkt 216,1°C;

etyl-4-(1-fenyl-1H-benzimidazol-2-ylamino)-1-piperidinkarboksylat med smeltepunkt 137°C; og

etyl-4-[1- (4-fluorfenyl)-1H-benzimidazol-2-ylamino]-1-piperidinkarboksylat med smeltepunkt 153°C.

Eksempel 14

En blanding av 28 deler etyl-4-{[(2-aminofenyl)-aminotioksometyl] amino}-1-piperidinkarboksylat, 112 deler jodmetan og 240 deler etanol omrøres og kokes under tilbakeløp i 8 timer. Reaksjonsblandingen fordampes og resten tas opp i vann. Det hele gjøres alkalisk med ammoniumhydroksyd og produktet ekstraheres med diklormetan. Ekstrakten tørkes, filtreres og fordampes. Resten krystalliseres fra en blanding av 2-propanol og 2,2'-oksybispropan. Produktet filtreres av og tørkes og man oppnår 7 deler eller 2 8% etyl-4-(1H-benzimidazol-2-y1-amino)-1-piperidinkarboksylat .

Ved å følge den samme prosedyre og ved å bruke ekvivalente mengder av de egnede utgangsstoffer fremstilles: etyl-4-(5-klor-1H-benzimidazol-2-ylamino)-1-piperidinkarboksylat med smeltepunkt 234,1°C; og

etyl-4-(5-metyl-1H-benzimidazol-2-ylamino)-1-piperidinkarboksylat.

Eksempel 15

En blanding av 19 deler metyl-4-(1H-benzimidazol-2-ylamino)-3-metyl-1-piperidinkarboksylat, 11 deler 1-klormetyl)-4-fluorbenzen, 6 deler natriumkarbonat og 135 deler N,N-dimetylformamid omrøres og oppvarmes over natt ved 70°C. Reaksjonsblandingen avkjøles og helles på vann. Produktet ekstraheres tre ganger med metylbenzen. De kombinerte ekstrakter tørkes, filtreres og fordampes. Resten renses ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk

av en blanding av triklormetan og metanol i et volumforhold på 96:4 som elueringsmiddel. De rene fraksjoner samles og elueringsmidlet fordampes. Resten krystalliseres fra en blanding av 2-propanon og 2,2<1->oksybispropan. Produktet filtreres av og tørkes og man oppnår 8 deler eller 38% 4-[1-(4-fluorfenylmetyl)-1H-benz-imidazol-2-yl]-3-metyl-1-piperidinkarboksylat med smeltepunkt 172, 5°C.

Eksempel 16

Ved å følge prosedyren i eksempel 13 ble de følgende 4-(1-R 2-1H-benzimidazol-2-ylamino)-1-piperidinkarboksylater fremstilt ved alkylering av det tilsvarende 4-(1H-benzimidazol-2-ylamino)-1-piperidinkarboksylat med et egnet klorid, bromid eller jodid

2

med formelen R X.

Eksempel 17

En blanding av 7 deler etyl-4-{[5(6)-fluor-1-(4-fluorfenylmetyl)-1H-benzimidazol-2-yl]amino}-1-piperidinkarboksylat og 300 deler 4% hydrobromsyreoppløsning i iseddik omrøres og kokes under til-bakeløp i 1 time. Reaksjonsblandingen fordampes og resten kokes i 2-propanol. 2,2'-oksibispropan tilsettes og ved avkjøling til-lates produktet å krystallisere. Det filtreres av og tørkes og man oppnår 7,2 deler eller 88,2% 5(6)-fluor-1-(4-fluorfenylmetyl)-N-(4-piperidinyl)-1H-benzimidazol-2-amino-dihydrobromig med smeltepunkt 285,6°C.

Eksempel 18

Ved å følge prosedyren i eksempel ble de følgende 1-R 2-N-(4-piperidinyl)-1H-benzimidazol-2-aminer fremstilt ved å hydrolysere de tilsvarende metyl- eller etyl-1-piperidinkarboksylater.

Eksempel 19

En blanding av 20 deler (fenylmetyl)-4-[3-(4-fluorfenylmetyl)-3H-imiazo[4,5-b]pyridin-2-ylamino]-1-piperidinkarboksylat og 160 deler metanol hydrogeneres ved vanlig trykk og ved romtemperatur med 2 deler 10% palladium-på-trekull. Etter at den beregnede mengde hydrogen er tatt opp, blir katalysatoren filtrert av og filtratet fordampet. Resten kokes i 2,2<1->oksybispropan.

Det uoppløste produkt filtreres av og omdannes til hydrokloridsaltet i 2-propanol. Saltet filtreres av og tørkes og man opp-

når 12 deler 3-(4-fluorfenylmetyl)-N-(4-piperidinyl)-3H-imidazo

4,5-b pyridin-2-amin-dihydrokloridemonohydrat med et smeltepunkt på 269,7°C.

Fremstilling av sluttprodukter:

Ekse mpel I

En blanding av 2 deler 2-(brometoksy)benzen, 3 deler 1-(fenyl-metyl) -N-(4-piperidinyl)-1H-benzimidazol-2-amin, 2 deler natriumkarbonat, 0,1 del kaliumjodid og 90 deler N,N-dimetylformamid, om-røres over natt ved 70°C. Reaksjonsblandingen avkjøles og helles på vann. Produktet ekstraheres med metylbenzen. Ekstrakten tørkes, filtreres og fordampes. Resten omdannes til hydrokloridsaltet i 2-propanon. Saltet filtreres av og tørkes og man oppnår 3,5 deler eller 70% N-[1 r(2-fenoksyetyl)-4-piperidinyl]-1-(fenyl-metyl) -1H-benzimidazol-2-amin-dihydrokloridmonohydrat med smeltepunkt 197,6°C.

Eksempel II

Ved å følge prosedyren i eksempel I og ved å bruke ekvivalente mengder av de egnede utgangsstoffer blir følgende forbindelser ' fremstilt i fri baseform og i form av et syreaddisjonssalt etter omsetning av den frie base med en egnet syre.

Eksempel III

En blanding av 2,4 deler (2-brometoksy)benzen, 6 deler 5(6)-fluor-1-(4-fluorfenylmetyl)-N-(4-piperidinyl)-1H-benzimidazol-2-amin-dihydrobromid, 4 deler natriumkarbonat, 0,2 deler kalium-jod og 240 deler 4-metyl-2-pentanon omrøres og kokes under til-bakeløp over natt ved bruk av vannseparator. Reaksjonsblandingen avkjøles og helles på vann. Sjiktene er separert og den vandige fase ekstraheres tre ganger med triklormetan. De kombinerte organiske faser tørkes, filtreres og fordampes. Resten renses ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av 97:3-volumblanding av triklormetan og metanol som elueringsmiddel. De rene fraksjoner samles og evalueringsmidlet fordampes. Resten separeres ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av en 93:7-volumblanding av etylacetat og metanol som elueringsmiddel. Den første fraksjonen, A-isomeren, samles og elueringsmidlet fordampes. REsten vaskes med en blanding av 2,2'-oksybispropan og petroleter og tørkes og man oppnår 1 del eller 17,5% fluor-1-(4-fluorfenyl-metyl) -N-[1 -(2-fenyletyl)-4-piperidinyl]-1H-benzimidazol-2-amin med smeltepunkt 178,1°C.

Den andre fraksjonen, B-isomeren, samles og elueringsmidlet fordampes. Resten vaskes med en blanding av 2,2<1->oksybispropan og petroleter og tørkes og man oppnår 1,2 deler 5-fluor-1-(4-fluor-fenylmetyl)-N-[1-(2-fenyletyl)-4-piperidinyl]-1H-benzimidazol-2-amin-monohydrat med smeltepunkt 188,8°C.

Eksempel IV

En blanding av 4 deler 1-(3-klorpropyl)-1,3-dihydro-3-(1-metylete-nyl) -2H-benzimidazol-2-on, 7 deler 1-(fenylmetyl)-N-(4-piperidinyl) -1H-benzimidazol-2-amin-dihydrobromid, 5 deler natriumkarbonat, 0,1 del kaliumjodid og 135 deler N,N-dimetylformamid omrøres og oppvarmes over natt ved 70°C. Reaksjonsblandingen helles på vann og produktet ekstraheres med metylbenzen. Ekstraktet tørkes, filtreres og fordampes. Resten omdannes til hydrokloridsaltet i 2-propanol. Etter omrøring i 1 time blir oppløsningsmidlet fordampet og resten tatt opp i vann. Den frie base settes fri på vanlig måte med ammoniumhydroksyd og produktet ekstraheres med triklormetan.

Ekstraktet tørkes, filtreres og fordampes. Resten krystalliseres fra etanol. Produktet filtreres av og tørkes og man oppnår 3,3 deler eller 45,7% 1,3-dihydro-1-[3-{4-[1 -(fenylmetyl)-1H-benzimid-azol-2-ylamino]-1-piperidinyl}propyl]-2H-benzimidazol-2-on med smeltepunkt 24 3,1°C.

Ved å følge den samme prosedyre og ved å bruke ekvivalente mengder av egnede utgangsstoffer fremstilles: 1 — [3—{4—[1 —(4-fluorfenylmetyl)-1H-benzimidazol-2-ylamino]-1-piper-idinyljpropyl]-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on med smeltepunkt 2 37,6°C; 1- [3- {4-[ 1-(4-f luorf enylmetyl) - 1H-benzimidazol-2-ylamino]-3-metyl-1-piperidinyl}-propyl]-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on-dihydroklorid. 2- propanolat (1:1) smeltepunkt 24 4,1°C. 1-[3—{4-[3-(4-fluorfenylmetyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-ylamino] -1-piperidinyl}propyl]-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on med smeltepunkt 202,4°C;

1,3-dihydro-1-{3-K4-(1-fenyl-1H-benzimidazol-2-ylamino)-1-piperidinyl]propyl}-2H-benzimidazol-2-on med smeltepunkt 185,3°C; 1- [3- {4-[H 4-f luorf enyl) -1 H-benz imidazol-2-y lamino ] -1 -piper idinyl} propyl]-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on med smeltepunkt 188,9°C; og 1,3-dihydro-1-[3-{4-[3-(fenylmetyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-ylamino]-1-piperidinyl}-propyl]-2H-benzimidazol-2-on med smeltepunkt 221,7°C.

Ek sempel V

En blanding av 2,3 deler 2-(4-metoksyfenyl)etyl-metansulfonat, 4,9 deler 1 -[(4-fluorfenyl)metyl]-N-(4-piperidinyl)-1H-benzimidazol-2-amin-dihydrobromid, 3,2 deler natriumkarbonat, 0,1 deler kaliumjodid og 90 deler N,N-dimetylformamid omrøres over natt ved 70°C. Reaksjonsblandingen helles på vann. Produktet ekstraheres med metylbenzen. Ekstraktet vaskes med vann og tørkes, filtreres og fordampes. Resten renses ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av en 98:2-volumblanding av triklormetan og metanol. De rene fraksjoner samles og elueringsmidlet fordampes. Resten krystalliseres fra 2,2<1->oksybispropan og man oppnår 2,2 deler eller 48% 1-(4-fluorfenylmetyl)-N-{1-[2-(4-metoksyfenyl)etyl]-4-piperidinyl}-1H-benzimidazol-2-amin med smeltepunkt 172,9°C.

Eksempel VI

Ved å gå frem som i eksempel V og ved å bruke ekvivalente mengder av de egnede utgangsstoffer blir følgende forbindelser oppnådd i form av fri base eller i form av et syreaddisjonssalt etter omsetning av den frie base med en egnet svre.

Eksempel VII

En blanding av 2,8 deler [2-(2-tienyl)etyl]-4-metyl-benzensulfonat, 4,9 deler 1 -[4-(fluorfenyl)metyl]-N-(4-piperidinyl)-1H-benzimida-zol-2-amin-dihydrobromid, 2,1 deler natriumkarbonat, 0,1 del kaliumjodid og 90 deler N,N-dimetylformamid omrøres over natt ved 70°C. Reaksjonsblandingen avkjølesog heller over på vann. Produktet ekstraheres med metylbenzen. Ekstraktet tørkes, filtreres og fordampes. Resten renses ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av en 98:2-volumbalnding av triklormetan og metanol som elueringsmiddel. De rene fraksjoner samles og elueringsmidlet fordampes. Resten krystalliseres fra 2-propanol. Produktet filtreres av og tørkes og man oppnår 2,3 deler eller 53% 1-(4-fluorfenyl-metyl) -N-{1-[2-(2-tienyl)etyl]-4-piperidinyl}-1H-benzimidazol-2-amin med smeltepunkt 151,6°C.

Ved å følge den samme prosedyre og ved å bruke ekvivalente mengder av de egnede utgangsstoffer fremstilles: 1- (fenylmetyl)-N-{1-[2-(2-tienyl)etyl]-4-piperidinyl}-1H-benzimi-dazol-2-amino-dihydrpkloridmonohydrat med smeltepunkt 259-273°C; 1 - (3-fluorfenylmetyl)-N-{1-[2-(1-naftenyl)etyl]-4-piperidinyl} -1H-benzimidazol-2-amin med smeltepunkt 143,1°C; og 3- (4-fluorfenylmetyl)-N{-1-[2-(2-tienyl)etyl]-4-piperidinyl}-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-amin med smeltepunkt 176,2°C.

Eksempel VIII

En blanding av 2,1 deler 2-(etenyl)pyridin, 3,25 deler 1-[(4-fluorfenyl)metyl]-N-(4-piperidinyl)-1H-benzimidazol-2-amin og 80 deler 1-butanol omrøres og kokes under tilbakeløp over natt. Reaksjonsblandingen fordampes. Resten renses ved kolonnekromato-graf i over silikagel ved bruk av en 97:3-volumblanding av triklormetan og metanol som elueringsmiddel. De rene fraksjoner samles og elueringsmidlet fordampes. Resten krystalliseres fra 2,2'-oskybispropan og man oppnår 1 del eller 23% 1-[ (4-fluorfenyl) metyl]-N-{1-[2-(2-pyridinyl)etyl]-4-piperidinyl}-1H-benzimidazol-2- amin med smeltepunkt 133,4°C.

Ved å følge den samme prosedyre og ved å bruke ekvivalente mengder av egnede utgangsstoffer fremstilles også: 4- [1-(4-fluorfenylmetyl)-1H-benzimidazol-2-ylamino]-1-piperidin-propannitril med smeltepunkt 16 6,5°C; 1-(4-fluorfenylmetyl)-N-{1-[2-(4-pyridinyl)etyl]-4-piperidinyl} -1H-benzimidazol-2-amin med smeltepunkt 158,2°C; og 3- (4-fluorfenylmetyl)-N-{1-[2-(2-pyridinyl)etyl]-4-piperidinyl} -3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-amin med smeltepunkt 157,2°C.

Eksempel IX

Til 3,96 deler 1-(4-fluorbenzoyl)aziridin, oppløst i 16 deler benzen, tilsettes 3,25 deler 1-[(4-fluorfenyl)-metyl]-N-(4-piperidinyl ) -1 H-benzimidazol-2-amin , 90 deler benzen og 45 deler N,N-dimetylformamid. Dette hele omrøres og kokes under tilbakeløp i 5 timer. Reaksjonsblandingen avkjøles og helles på vann. Sjiktene separeres og den vandige fase ekstraheres med metylbenzen.

De kombinerte organiske faser tørkes, filtreres og fordampes. Resten krystalliseres fra en blanding av 2-propan og 2,2'-oksybispropan og man oppnår 1 del eller 19% 4-fluor-N-[2-{4-[1-(4-fluorfenylmetyl)-1H-benzimidazol-2-ylamino]-1-piperidinyl}-etyl]

-benziamid med smeltepunkt 193,7°C.

Ved å gå ut fra 3-(fenylmetyl)-N-(4-piperidinyl)-3H-imidazo 4,5-b pyridin-2-amin og følge den samme prosedyre fremstilles også: 4-fluor-N-[2-{4-[3-(fenylmetyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-ylamino]

-1-piperidinyl}etyl]benzmid med smeltepunkt 187,5°C.

Eksempel X

En blanding av 3,6 deler [(4-metoksyfenoksy)metyl]-oksiran, 4,9 deler 1-[(4-fluorfenyl)metyl]-N-(4-piperidinyl)-1H-benzimidazol-2-amin-dihydrobromid, 2,1 deler natriumkarbonat, 40 deler metanol og 90 deler benzen omrøres og kokes under tilbakeløp over natt. Reaksjonsblandingen filtreres og filtratet fordampes. Resten krystalliseres fra en blanding av 2-propanon og 2,2'-oksybispropan. Produktet filtreres av og tørkes og man oppnår 2,6 deler eller 51 % 4-[1-(4-fluorfenylmetyl)-1H-benzimidazol-2-ylamino]-a-(4-met-oksyf enoksymetyl) -1-piperidinetanol med smeltepunkt 174,5°C.

Eksempel XI

Ved å følge prosedyren i eksempel 29 og ved å bruke ekvivalente mengder av egnede utgangsstoffer fremstilles også: a-(fenoksymetyl)-4-{[1-fenylmetyl)-1H-benzimidazol-2-y1]-amino} -1-piperidinetanol med smeltepunkt 146,6°C;

4-[1-(4-fluorfenylmetyl)-1H-benzimidazol-2-ylamino]-a-(fenoksy-metyl) -1 -piperidinetanol med smeltepunkt 181,3°C; 4-[1-(4-fluorfenylmetyl)-1H-benzimidazol-2-ylamino]-3-metyl-a-(fenoksymetyl)-1-piperidinetanol-diklorid. monohydrat med smeltepunkt 163,3°C.

a(4-metoksyfenoksymetyl)-4-[1-(fenylmetyl)-1H-benzimidazol-2-ylamino]-1-piperidinetanol med smeltepunkt 162,7°C; a-(2-butoksyfenoksymetyl)-4-[1-(4-fluorfenylmetyl)-1H-benzimida-zol-2-ylamino]-1-piperidinetanol med smeltepunkt 138,7°C; a-(2,6-dimetoksyfenoksymetyl(-4-[1-(4-fluorfenylmetyl)-1H-benz-imidazol-2-ylamino]-1-piperidinetanol med smeltepunkt 140°C; 4-[1-(4-fluorfenylmetyl)-1H-benzimidazol-2-ylamino]-a-(2-metoksy-fenoksymetyl)-1-piperidinetanol med smeltepunkt 174°C; 1— {4—[3—{4—[1—(4-fluorfenylmetyl)-1H-benzimidazol-2-y1-amino]-1-piperidinyl}-2-hydroksypropoksy]fenylletanon med smeltepunkt 174,7°C; a-(2,6-dimetoksyfenoksymetyl(-4-[1-(fenylmetyl)-1H-benzimidazol-2- ylamino]-1-piperidinetanol med smeltepunkt 122,2°C; 4-[1-(4-fluorfenylmetyl)-1H-benzimidazol-2-ylamino]-a-fenyl-1-piperidinetanol med smeltepunkt 184,1°C; og

a-(fenoksymetyl)-4-[3-(fenylmetyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-ylamino]-1-piperidinetanol med smeltepunkt 136,6°C.

Eksempel XII

Til en omrørt blanding av 40,4 deler 1-(4-fluorfenylmetyl)-N-(4-'piperidinyl)-1H-benzimidazol-2-amin-hydrobromid og 400 deler

metanol tilsettes 8,8 deler oksiran hvoretter omrøringen fortsett-er over natt ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen fordampes og resten tas opp i vann. Det utfelte produkt filtreres fra og tørkes og man oppnår 29 deler eller 64% 4-[1-(4-fluorfenylmetyl)-'1H-benzimidazol-2-ylamino]-1-piperidinetanol-monohydrobromid med smeltepunkt 248,2°C.

Eksempel XIII

Til 1 del av en oppløsning av 2 deler tiofen i 40 deler etanol tilsettes 1,5 deler 37% formaldehydoppløsning, 3 deler 1-(fenyl-metyl) -N-(4-piperidinyl)-1H-benzimidazol-2-amin og 120 deler matanol. Det hele hydrogeneres ved normaltrykk og ved romtemperatur med 2 deler 10% palladium-på-trekull. Etter at den beregnede mengde hydrogen er tatt opp, blir katalysatoren filtrert av over "Hyflo" og filtratet fordampet. Resten tas opp i vann og det hele gjøres alkalisk med ammoniumhydroksyd. Produktet ekstraheres med diklormetan. Ekstraktet tørkes, filtreres og fordampes. Resten omdannes til hydrokloridsaltet i 2-propanol. Saltet filtreres fra og tørkes og man oppnår 1,5 deler eller 36,6% N-(1-mety1-4-piperidinyl)-1-(fenylmetyl)-1H-benzimidazol-2-amino-dihydroklorid-monohydrat med smeltepunkt 191,1°C.

Ved å følge den samme prosedyre og ved å bruke ekvivalente mengder av egnede utgangsstoffer fremstilles også: 1 -(4-fluorfenylmetyl)-N-(1-metyl-4-piperidinyl)-1H-benzimidazol-2- amin med smeltepunkt 145,5^C; N-(1-cykloheksyl-4-piperidinyl)-1-(4-fluorfenylmetyl)-1H-benzimi-dazol-2-amin med smeltepunkt 168°C.

1-(4-fluorfenylmetyl)-N-[1-(1-mety1-2-fenyletyl)-4-piperidinyl]-1H-benzimidazol-2-amin med smeltepunkt 182,4°C;

1- etyl-N-[1-metyletyl)-4-piperidinyl]-1H-benzimidazol-2-amin med smeltepunkt 156,6°C;

N-(1-metyl-4-piperidinyl)-1-fenyl-1H-benzimidazol-2-amin med smeltepunkt 12 8,5°C;

3- (4-fluorfenylmetyl)-N-(1-metyl-4-piperidinyl)-3H-imidazo-[4,5-b]

-pyridin-2-amin med smeltepunkt 153,4°C og

N-(1-metyl-4-piperidinyl)-3-(fenylmetyl)-3H-imidazo[4,5-b]-pyridin-2- amin med smeltepunkt 141,4°C.

Eksempel XIV

Yil 1 del av en oppløsning av 2 deler tiofen i 40 deler etanol tilsettes 2 deler cykloheksan, 3 deler 1-(fenylmetyl)-N-(4-piperidinyl) -1H-benzimidazol-2-amin, 1 del eddiksyre og 120 deler metanol. Det hele hydrogeneres ved vanlig trykk og romtemperatur med 2 deler 10% palladium-på-trekull. Etter at den beregnede mengde hydrogen er tatt opp, blir katalysatoren filtrert fra over "Hyflo" og filtratet fordampet. Resten tas opp i vann og det hele gjøres alkalisk med natriumhydroksyd. Produktet ekstraheres med tetrahydrofuran. Ekstraktet tørkes, filtreres og fordampes. Resten krystalliseres fra en blanding av 2,2'-oksybispropan og 2-propanol og man oppnår 1,5 deler eller 38,5% N-(1-cykloheksyl-4-piperidinyl)-1-(fenylmetyl)-1H-benzimidazol-2-amin med smeltepunkt 14$°C.

Ved å følge den samme prosedyre og ved å benytte ekvivalente mengder av egnede utgangsstoffer fremstilles også: 1-fenyl-4-{4-[1-(fenylmetyl)-1H-benzimidazol-2-ylamino]-1-piperidinyl }cykloheksankarbonitril med smeltepunkt 106 - 107°C; 4-{4-[1-(4-fluorfenylmetyl)-1H-benzimidazol-2-ylamino]-1-piperidinyl}-1-fenylcykloheksankarbonitril-dihydroklorid med smeltepunkt 2 75°C;

1-[3-{4- 1-(4-fluorfenylmetyl)-1H-benzimidazol-2-ylamino]-1-piperidinyl}butyl]-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on med smeltepunkt 2 34,8°C;

N-(1-cykloheksyl-4-piperidinyl)-3-(fenylmetyl)-3H-imidazo-[4,5-b]-pyridin-2-amin med smeltepunkt 129,2°C; N-[1-(1-metyletyl)-4-piperidinyl]-3-(fenylmetyl)-3H-imidazo-'4,5-b]pyridin-2-amin med smeltepunkt 136,4°C; og 1- (4-fluorfenylmetyl)-N-[1-{2-[(fenylmetyl)amino]etyl}-4-piperidin]-1H-benzimidazol-2-amin med smeltepunkt 135,6°C.

Eksempel XV

En blanding av 39,8 deler N-(2-aminofenyl)-N<1->etyl-N'-[1-(2-fenyletyl)-4-piperidinyl]tiourinstoff, 15 deler kvikksølvoksyd, 0,1 deler svovel og 400 deler metanol omrøres og kokes opp under tilbakeløp over natt. Reaksjonsblandingen filtreres varm over "Hyflo" og filtratet fordampes. Resten krystalliseres fra 4-metyl-2-pentan. Produktet filtreres av og tørkes og man oppnår 14,5 deler eller 43% N-etyl-N- 1 -(2-fenyletyl)-4-piperidinyl -1H-'benzimidazol-2-amin med smeltepunkt 204,9°C.

Ved å følge den samme prosedyre og ved å bruke ekvivalente mengder av de egnede utgangsstoffer fremstilles også: N-[1-(2-fenyletyl)-4-piperidinyl]-N-propyl-1H-benzimidazol-2-amin; 'N—(1-metyletyl)-N-[1-(2-fenyletyl)-4-piperidinyl]-1H-benzimidazol-2- amin med smeltepunkt 228,4°C.

N-cyklopropyl-N-[1-(2-fenyletyl)-4-piperidinyl]-1H-benzimidazol-2-amin med smeltepunkt 19 3,5°C; og

N-[1 -(2-fenyletyl)-4-piperidinyl]-N-(fenylmetyl)-1H-benzimidazol-2-amin med smeltepunkt 191,5°C.

Eksempel XVI

Til en omrørt og avkjølt (under 5°C) blanding av 3,3 deler N-metyl-N-[1-(2-fenyletyl)-4-piperidinyl]-1H-benzimidazol-2-amin, 100

deler dimetylsulfoksyd og 90 deler benzen tilsettes 0,5 deler 50% natirumhydriddispersjon. Etter omrøring i 30 minutter blir 1,5 deler 1-(klormetyl)-4-fluorbenzen tilsatt og omrøringen fortsettes over natt mens blandingen avkjøles til romtemperatur. Reaksjonsblandingen helles på vann og produktet ekstraheres med metylbenzen. Ekstraktet tørkes, filtreres og fordampes. Resten omdannes til hydrokloridsaltet i 2-propanon. Saltet filtreres av og krystalliseres fra 2-propanol og man oppnår 2,8 deler eller 54,4% 1-[(4-fluorfenyl)metyl]-N-metyl-N-[1-(2-fenyletyl)-4-piperidinyl ] 1 H-benzimidazol-2-amin-dihydroklorid med smeltepunkt 246,6°C.

Ved å gå frem på samme måte og ved å bruke ekvivalente mengder

av egnede utgangsstoffer fremstilles også: 1-[(4-klorfenyl)metyl]-N-[1-(2-fenyletyl)-4-piperidinyl]-N-(fenylmetyl)-1H-benzimidazol-2-amin med smeltepunkt 138°C; 1-[(2-metoksyfenyl)metyl]-N-[1-(2-fenyletyl)-4-piperidinyl]-N-(fenylemtyl)-1H-benzimidazol-2-amin med smeltepunkt 148,3°C; 1-[(4-metoksyfenyl)metyl]-N-[1-(2-fenyletyl)-4-piperidinyl]-N-(fenylmetyl)-1H-benzimidazol-2-amin med smeltepunkt 122,4°C; 1-[(4-fluorfenyl)metyl[-N-[1-(2-fenyletyl)-4-piperidinyl]-N-(fenylmetyl)-1H-benzimidazol-2-amin med smeltepunkt 108,5°C; 1-(4-bromfenylmetyl)-N-[1-(2-fenyletyl)-4-piperidinyl]-N-(fenyl-metyl) -1H-benzimidazol-2-amin med smeltepunkt 139,3°C; 1-[(4-metylfenyl)metyl]-N-[1-(2-fenyletyl)-4-piperidinyl]-N-(fenylmetyl)-1H-benzimidazol-2-amin med smeltepunkt 123,4°C. 1,(2-klorfenylmetyl)-N-[1 -(2-fenyletyl)-4-piperidinyl]-N-(fenylmetyl)-1H-benzimidazol-2-amin med smeltepunkt 105,5°C;

1-butyl-N-[1-(2-fenyletyl)-4-piperidinyl]-N-(fenylmetyl)-1H-benzimidazol-2-amin med smeltepunkt 76,5°C; og 1-etyl-N-[1-(2-fenyletyl)-4-piperidinyl]-N-(fenylmetyl)-1H-benzimidazol-2-amin dihydroklorid-dihydrat med smeltepunkt 157,2°C.

Eksempel XVII

En blanding av 1,6 deler 1-(1-kloretyl)-4-fluorbenzen, 3,2 deler N-[1-(2-fenyletyl)-4-piperidinyl]-1H-benzimidazol-2-amin, 1 del natriumkarbonat, 0,1 deler kaliumjodid og 120 deler 4-metyl-2-pentanon omrøres og kokes under tilbakeløp over natt med vannseparator. Reaksjonsblandingen avkjøles, helles på vann og sjiktene separeres. Den organiske fase tørkes, filtreres og fordampes. Resten renses ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av en 98:2-volumblanding av triklormetan og metanol som elueringsmiddel. De rene fraksjoner samles og elueringsmidlet fordampes. Resten krystalliseres fra 2,2<1->oksybispropan. Produktet filtreres av og tørkes og man oppnår 1,8 deler eller 40,7% 1-[1-(4-fluorfenyl)etyl]-N-[1-(2-fenyletyl)-4-piperidinyl]-1H-benzimidazol-2-amin med smeltepunkt 161,7°C.

Ek sempel XVIII

Ved å følge prosedyren i eksemplene XVI og XVII og ved å bruke ekvivalente mengder av de egnede utgangsstoffer oppnås de følg-ende forbindelser i form av frie baser eller i form av syreaddisjonssalter etter omsetning av den frie base med en egnet syre.

Eksempel XIX

En blanding av 3,2 deler N-[1-(2-fenyletyl)-4-piperidinyl]-1H-benzimidazol-2-amin, 2,9 deler[2-(2-tienyl)etyl]-4-metylbenzen-sulfonat, 1 del natriumkarbonat og 135 deler 4-metyl-2-pentanon omrøres og kokes under tilbakeløp over natt med vannseparator. Reaksjonsblandingen helles i vann og sjiktene separeres. Den organiske fase tørkes, filtreres og fordampes. Resten renses ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av en 98:2-volumblanding av triklormetan og metanol som elueringsmiddel.

De rene fraksjoner samles og elueringsmidlet fordampes. Resten krystalliseres fra en blanding av 2,2'-oksybispropan og 2-propanon og man oppnår 1 del eiler 23,2% N-[1 -(2-fenyletyl)-4-piperidinyl ]-1-[2-(2-tienyl)etyl]-1H-benzimidazol-2-amin med smeltepunkt 118,3°C.

Eksempel XX

Til en omrørt og avkjølt (under 5°C) blanding av 4 deler N-[1-(2-fenyletyl)-4-piperidinyl]-1 -(fenylmetyl)-1H-benzimidazol-2-amin, 100 deler dimetylsulfoksyd og 90 deler benzen tilsettes 0,5 deler 50% natriumhydriddispersjon. Etter omrøring i 30 minutter ved en temperatur under 5°C tilsettes 1,3 deler (klormetyl) benzen og omrøringen fortsettes i 4 timer mens blandingen får nå romtemperatur. Reaksjonsblandingen helles i vann og produktet ekstraheres med metylbenzen. Ekstrakten tørkes, filtreres og fordampes. Resten renses ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av en 97:3-volumblanding av triklormetan og metanol som elueringsmiddel. De rene fraksjoner samles og elueringsmidlet fordampes. Resten omdannes til nitratsalt i 2-propanon. Saltet filtreres av og tørkes og man oppnår 1,5 deler eller 24% N-[1-(2-fenyletyl)-4-piperidinyl]-N-1-bis(fenylmetyl)-1H-benzimidazol-2-amin-dinitrat med smeltepunkt 156,9°C.

Eksempel XXI

Til 1 del av en oppløsning av 2 deler tiofen i 40 deler etanol tilsettes 3,3 deler 1-(4-fluorfenylmetyl)-N-{1-[2-(4-nitrofenyl) etyl]-4-piperidinyl}-1H-benzimidazol-2-amin og 120 deler metanol. Det hele hydrogeneres ved vanlig trykk og ved romtemperatur med

2 deler 5% platina-på-trekull. Etter at den beregnede mengde hydrogen er tatt opp blir katalysatoren filtrert av og filtratet fordampet. Resten renses ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av en 95:5-volumblanding av metylbenzen og metanol, mettet med ammoniakk som elueringsmiddel. De rene fraksjoner samles og elueringsmidlet fordampes. Resten krystalliseres fra 2-propanol og man oppnår 1;3 deler eller 42% N-{1 -[2-(4-aminofenyl) -etyl]-4-piperidinyl}-1-(4-fluorfenylmetyl)-1H-benzimidazol-2-amin med smeltepunkt 195,4°C.

Ved å følge den samme hydrogeneringsprosedyre og ved å gå ut fra den tilsvarende nitroforbindelse fremstilles også: 1-[ (4-aminofenyl)metyl]-N-{1 - 2-(4-metoksyfenyl)etyl]-4-piperidinyl }-1H-benzimidazol-2-amin-monohydrat med smeltepunkt 142,6°C.

Eksempe1_XXIi

En blanding av 7,5 deler 1-(4-fluorfenylmetyl)-N- 1- 2- 4-(fenylmetoksy)fenyl etyl -4-piperidinyl -1H-benzimidazol-2-amin og 120 deler metanol hydrogeneres ved vanlig trykk og ved romtemperatur med 2 deler 10% palladium-på-trekull. Etter at den beregnede mengde hydrogen er tatt opp filtreres katalysatoren av og filtratet fordampes. Resten suspenderes i 2,2<1->oksybispropan. Produktet filtreres av og tørkes og man oppnår 5,5 deler eller 88,5% 4-[2-{4-[1 -(4-fluorfenylmetyl)-1H-benzimidazol-2-ylamino]-1 - piperidinyl}-etyl]fenol-hemihydrat med smeltepunkt 111,6°C.

Ved å følge den samme hydrogeneringsprosedyre og ved å gå ut fra 1 -(4-fluorfenylmetyl)-N-[1 -{2-[3-metyl-4-(fenyloksy)fenyl]etyl} -4-piperidinyl]-1H-benzimidazol-2-amin fremstilles også 4-{2-[4-{[1-(4-fluorfenylmetyl)-1H-benzimidazol-2-y1]amino}-1-piperidinyl] etyl}-2-metylfenoldihydroklorid-monohydrat med smeltepunkt 277,8°C.

En blanding av 8 deler 1-(4-fluorfenylmetyl)-N-{1-[2-(3-metoksy-fenyl)etyl]-4-piperidinyl}-1H-benzimidazol-2-amin og 225 deler 48% hydrobromsyreoppløsning i eddiksyre omrøres og kokes under tilbakeløp i 3 timer. Reaksjonsblandingen fordampes og resten tas opp i vann. Den frie base settes fri på vanlig måte med ammoniumhydroksyd og ekstraheres med klormetan. Ekstraktet tørkes, filtreres og fordampes. Resten renses to ganger ved kolonnekromatografi over silikagel ved først å bruke en 98:2-volumblanding av triklormetan og metanol og deretter en 95:5-volumblanding av triklormetan og metanol som elueringsmiddel.

De rene fraksjoner samles og elueringsmidlet fordampes. Resten omdannes til hydrokloridsaltet i 2-propanon. Saltet filtreres av og tørkes og man oppnår 0,8 deler eller 9% 3-[2-{4-[1 - (4-fluor-fenylmetyl)-1H-benzimidazol-2-ylamino]-1-piperidinyl}-etyl]fenol-dihydroklorid-monohydrat med smeltepunkt 209,8°C.

Eksempel XXIII

En blanding av 1,2 deler 3-brom-1-propen, 4 deler 4-[2-{4-[1-(4-fluorfenylmetyl)-1H-benzimidazol-2-ylamino]-1-piperidinyl} etyl]fenol, 1,4 deler kaliumkarbonat og 160 deler 2-propanon omrøres og kokes under tilbakeløp over natt. Reaksjonsblandingen filtreres og filtratet fordampes. Resten renses ved kolonnekro-matograf i over silikagel ved bruk av en 98:2-volumblanding av triklormetan og metanol som elueringsmiddel. De rene fraksjoner samles og elueringsmidlet fordampes. Resten omdannes i hydrokloridsaltet (>2-propanon. Saltet filtreres av og tørkes og man oppnår et utbytte på 1 del eller 19,9% 1-(4-fluorfenylmetyl)-N-[1{-2-[4-(2-propenyloksy)fenyl]etyl}-4-piperidinyl]-1H-benzimida-zol-2-amindihydroklorid med smeltepunkt 224,7°C.

Eksempel XXIV

En blanding av 15 deler tionylklorid, 4 deler 4-[1 -(4-fluorfenyl-metyl) -1 H-benzimidazol-2-ylamino]-1-piperidin-etanol-dihydroklorid og 375 deler triklormetan omrøres og kokes under tilbakeløp over natt. Det utfelte produkt filtreres av og tørkes og man oppnår 13 deler eller 83% N-[1-(2-kloretyl)-4-piperidinyl]-1 -

(4-fluorfenylmetyl)-1H-benzimidazol-2-amin-dihydroklorid med smeltepunkt over 260°C.

Eksempel XXV

En blanding av 0,9 deler morfolin, 4,8 deler N-[1-(2-kloretyl)-4-piperidinyl]-1-(4-fluorfenylmetyl)-1H-benzimidazol-2-amin-dihydroklorid, 3 deler natirumkarbonat, 0,1 del kaliumjodid og 135 deler N,N-dimetylformamid omrøres og oppvarmes over natt ved 70°C. Reaksjonsblandingen helles i vann og produktet ekstraheres med metylbenzen. Ekstraktet tørkes, filtreres og fordampes. Resten renses ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av en 98:2-volumblanding av triklormetan og metanol som elueringsmiddel. De rene fraksjoner samles og elueringsmidlet fordampes. Resten krystalliseres fra en blanding av 2-propanon og 2,2'-oksybispropan og man oppnår 0,6 deler eller 12,5% [2-{4-[1-(4-luorfenylmetyl)-1H-benzimidazol-2-ylamino]-1-piperidinyl}-etyl]

-4-morfolinkarboksylat med smeltepunkt 144,8°C.

Eksempel XXVI

Til en omrørt blanding av 4,5 deler 4-[1-(4-fluorfenylmetyl)-1H-benzimidazol-2-ylamino]-1-piperidinetanol, 2 deler N,N-dimetyl-etanamin og 195 deler diklormetan tilsettes dråpevis en oppløs-ning av 1,7 deler 4-metoksybenoylklorid i diklormetan. Etter ferdi tilsetting fortsettes omrøringen over natt ved romtemperatur. Vann tilsettes og sjiktene separeres. Den organiske fase tørkes, filtreres og fordampes. Resten renses ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av en 98:2-volumblanding av triklormetan og metanol. De rene fraksjoner samles og elueringsmidlet fordampes. Resten omdannes til hydrokloridsaltet i 2-propanon. Saltet filtreres av og tørkes og man oppnår 2,5 deler eller

43,5% [2—{4—[1 —(4-fluorfenylmetyl)1H-benzimidazol-2-ylamino]-1 - piperidinyl}etyl]-4-metoksybenzoat-dihydroklorid-hemihydrat med smeltepunkt 18 9,2°C.

Ved å følge den samme prosedyre og ved å bruke ekvivalente mengder av egnede utgangsstoffer fremstilles også: {4-[2-{4-[1-(4-fluorfenylmetyl)-1H-benzimidazol-2-ylamino]-1-piperidinyl}etyl]fenyl}-4-metoksybenzoat med smeltepunkt 135,1°C;

{4—[2—{4—[1 — (4-fluorfenylmetyl)-1H-benzimidazol-2-ylamino]-1 - piperidinyl}etyl]fenyl}4-metoksybenzoat med smeltepunkt 157,1°C; {4-[2-{4-[1- (4-fluorfenylmetyl)-1H-benzimidazol-2-ylamino]-1 - piperidinyl}etyl]fenyl}metyl-karbonat med smeltepunkg 134,5°C;

og

{4-[2-{4-[1- (4-fluorfenylmetyl)-1H-benzimidazol-2-ylamino]-1-piperidinyl}etyl]fenyl}(fenylmetyl)-karbonat med smeltepunkt 147,8°C.

Eksempel XXVII

En blanding av 1,2 deler kloracetonitril, 6,7 deler 4-[2-{4-[1-(4-fluorfenylmetyl)-1H-benzimidazol-2-ylamino]-1-piperidinyl} etyl]fenol, 2,8 deler kaliumkarbonat og 160 deler 2-propanon om-røres og kokes under tilbakeløp over natt. Reaksjonsblandingen helles i vann og prosuktet ekstraheres med metylbenzen. Ekstraktet tørkes, filtreres og fordampes. Resten omdannes til hydrokloridsaltet i 2-propanon. Saltet filtreres av og tørkes og man oppnår 7,4 deler eller 78,6% {4-[2-{4-[1 -(4-fluorfenylmetyl)-1H-benzimidazol-2-ylamino]-1-piperidinyl}etyl]fenoksy}-acetonitril-diklorid-monohydrat med smeltepunkt 224,6°C.

Ved å gå frem på samme måte og ved å bruke ekvivalente mengder

av egnede utgangsstoffer fremstilles:

etyl-2-{4-[2-{4-[ 1- (4-f luorf eny lmetyl) -1 H-benzimidazol^-yl-amino ]-1-piperidinyl }etyl ] f enoksy }acetat med smeltepunkt 109,1°C; metyl-2-{4-[2-{4-[1-(4-fluorfenylmetyl)-1H-benzimidazo1-2-ylamino] -1-piperidinyl}etyl]fenoksy}acetat med smeltepunkt 109,8°C; og 1-[2-{4-[2-{4-[1 -(4-fluorfenylmetyl)-1H-benzimidazol-2-ylamino] -1-piperidinyl}etyl]fenoksy}acetyl]piperidin-dihydroklorid med smeltepunkt 247°C.

Eksempel XVIII

En blanding av 0,5 deler isocyanatometan, 4,5 deler 4-[2-{4-[1-(4-fluorfenylemtyl)-1H-benzimidazol-2-ylamino]-1-piperidinyl} etyl]fenol og 135 deler tetrahydrofuran omrøres over natt ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen fordampes. Resten renses ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av en 98:2-volumblanding av triklormetan og metanol som elueringsmiddel.

De rene fraksjoner samles og elueringsmidlet fordampes. Resten krystalliseres fra en blanding av 2-propanon og 2,2'-oksybispropan og man oppnår 1 del eller 20% {4-[2-{4-[1-(4-fluorfenyl-metyl) -1H-benzimidazol-2-ylamino]-1-piperidinyl}etyl]fenyl}metyl-karbamat med smeltepunkt 172,2°C.

Ved addisjonsreaksjonen mellom 4-[2-{4-[1 -(4-fluorfenylmetyl)

-1H-benzimidazol -2-ylamino]-1-piperidinyl}etyl]-fenol og 1-isocyanatobutan fremstilles også: {4-[2-{4-[1 -(4-fluorfenylmetyl)-1H-benzimidazol-2-ylamino]-1 - piperidinyl}etyl]fenyl}butylkarbamat med smeltepunkt 142,5°C.

Eksempel XXIX

En blanding av 9 deler 4-[1-(4-fluorfenylmetyl)-1H-benzimidazol-2-ylamino]-1-piperidinacetonitril og 200 deler metanol, mettet med ammoniakk, hydrogeneres ved normalt trykk og ved romtemperatur med 3 deler Raney-nikkel som katalysator. Etter at den beregnede mengde hydrogen er tatt opp blir katalysatoren filtrert av og filtratet fordampet. Resten omdannes til hydrokloridsaltet i 2-propanon. Saltet filtreres av og krystalliseres fra en blanding av 2-propanon og metanol og man oppnår 11 deler N-[1-(2-aminoetyl)-4-piperidinyl]-1-(4-fluorfenylmetyl)-1H-benzimida-zol-2-amin-trihydroklorid med smeltepunkt 292,9°C.

Ved å følge den samme hydrogeneringsprosedyre og ved å gå ut fra 4-[1-(4-fluorfenylmetyl)-1H-benzimidazol-2-ylamino]-1-piperidin-propannitril fremstilles også: N-[1-(3-aminopropyl)-4-piperidinyl] -1 - (4-fluorfenylmetyl)-1H-benzimidazol-2-amin-trihydroklorid-monohydrat med smeltepunkt 23 9,3°C.

Eksempel XXX

En blanding av 1,8 deler 1-isotiocyanato-2-nitrd-benzen, 3,7

deler N-[1-(2-aminoetyl)-4-piperidinyl]-1-(4-fluorfenylmetyl)-1H-benzimidazol-2-amin og 135 deler tetrahydrofuran omrøres over natt ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen fordampes. Resten renses ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av en 98:2-volumblanding triklormetan og metanol som elueringsmiddel.

De rene fraksjoner samles og elueringsmidlet fordampes og man oppnår 3,7 deler eller 67% N-[2-{4-[1-(4-fluorfenylmetyl)-1H-benzi-midazol-2-ylamino]-1-piperidinyl}etyl]-N<1->(2-nitrofenyl)tiourinstof f som rest.

En blanding av 3,7 deler N-[2-{4-[1-(4-fluorfenylmetyl)-1H-benzimidazol-2-ylamino]-1-piperidinyl}etyl]-N'-(2-nitrofenyl) tiourinstoff, 7 deler jernpulver, 0,25 deler konsentrert saltsyre, 48 deler etanol og 15 deler vann omrøres og kokes under tilbakeløp 1 time. Reaksjonsblandingen gjøres alkalisk med metanol mettet med ammoniakk. Det hele filtreres og filtratet fordampes og man oppnår 3,5 deler N-(2-aminofenyl)-N1 -[2-{4-[4-fluorfenylmetyl)-1H-benzimidasol-2-ylamino]-1-piperidinyl}-etyl] tiourinstoff som rest.

En blanding av 3,5 deler N-(2-aminofenyl)-N'-[2-{4-[1-(4-fluorfen-ylmetyl ) -1H-benzimidazol-2-ylamino]-1-piperidinyl}etyl]tiourinstoff, 2,2 deler kvikksølv(II)oksyd, 0,1 del svovel og 80 deler etanol omrøres og kokes under tilbakeløp i 1 time. Reaksjonsblandingen filtreres over "Hyflo" og filtratet fordampes. Resten renses ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av en 95:5-volumblanding av triklormetan og metanol. De rene fraksjoner samles og elueringsmidlet fordampes. Resten krystalliseres fra 2-propanon og man oppnår 1,5 deler eller 44,4% N-{1-[2-(1H-benzi-midazol-2-ylamino)etyl]-4-piperidinyl}-1-(4-fluorfenylmetyl)-1H-benzimidazol-2-amin med smeltepunkt 253,4°C.

Eksempel XXXI

En oppløsning av 4,77 deler N-[1-(2-aminoetyl)-4-piperidinyl]-1 -(4-fluorfenylmetyl)-1H-benzimidazol-2-amin-trihydroklorid i metanol mettet med ammoniakk omrøres i 1 time ved romtemperatur. Oppløsningsmidlet fordampes og resten tas opp i 135 deler i tetrahydrofuran. Deretter tilsettes 6 deler isocyanotmetan og det hele omrøres over natt ved romtemperatur. Det utfelte produkt filtreres av og tørkes og man får 3 deler eller 70,7% N-[2-{4-[1 -(4-fluorfenylmetyl)-1H-benzimidazol-2-ylamino]-1-piperidinyl}etyl]-N'-metylurinstoff-hemihydrat med smeltepunkt 231,4°C.

Eksempel XXXII

Til en omrørt blanding av 3,8 deler N-[1-(2-aminoetyl)-4-piperidinyl]-!- (4-fluorfenylmetyl)-1H-benzimidazol-2-amin, 1 del N,N-dietyletanamin og 195 deler diklormetan tilsettes dråpevis en oppløsning av 1,7 deler 4-metoksybenzoylklorid i diklormetan. Etter ferdig tilsetning fortsettes omrøringen over natt ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen helles i vann og sjiktene separeres. Den organiske fase tørkes, filtreres og fordampes. Resten renses ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk

av en 98:2-volumblanding av triklormetan og metanol som elueringsmiddel. De rene fraksjoner samles og elueringsmidlet fordampes. Resten omdannes til hydrokloridsaltet i 2-propanol. Saltet filtreres av og tørkes og man oppnår 1 del N-[2-{4-[1-(4-fluor-feny Ime tyl) -1H-benzimidazol-2-ylamino]-1-piperidinyl}-etyl]-4-metoksy-N-(4.metoksybenzoyl)benzamid-dihydroklorid-dihydrat med smeltepunkt 161,5°C.

Eksempel XXXIII,

Til 1 del av en oppløsning av 2 deler tiofen i 40 deler etanol tilsettes 1 del paraformaldehyd, 3,5 deler N-[1 -(2-arainoetyl)-4-piperidinyl]-1 -(4-fluorfenylmetyl)-1H-benzimidazol-2-amin og 120 deler metanol. Det hele hydrogeneres ved vanlig trykk og ved romtemperatur med 2 deler 10% palladium-på-trekull. Etter at den beregnede mengde hydrogen er tatt opp, filtreres katalysatoren av og filtratet fordampes. Resten tas opp i vann og produktet ekstraheres med triklormetan. Ekstraktet tørkes, filtreres og fordampes. Resten krystalliseres fra en blanding av 2-propanon og 2,2'-oksybispropan og man oppnår 1,5 deler eller 42% N—(1-[2-(dimetylamino)etyl]-4-piperidinyl}-1-(4-fluorfenylmetyl)-1H-benzi-midazol-2-amin med smeltepunkt 166,1°C.

Eksempel XXXIV

Til 1 del av en oppløsning av 2 deler tiofen i 40 deler etanol tilsettes 2,5 deler benzaldehyd, 3,7 deler N-[1-(2-aminoetyl)-4-piperidinyl]-1-(4-fluorfenylmetyl)-1H-benzimidazol-2-amin og 120 deler metanol. Det hele hydrogeneres ved vanlig trykk og ved romtemperatur med 2 deler 10% palladium-på-trekull. Etter at den beregnede mengde hydrogen er tatt opp blir katalysatoren filtrert av over "Hyflo" og filtratet fordampet. Resten omdannes til hydrokloridsaltet i 2-propanon. Saltet filtreres av og tas opp i vann. Den frie base settes fri på vanlig måte med ammoniumhydroksyd og ekstraheres med diklormetan. Ekstraktet tørkes, filtreres og fordampes. Resten krystalliseres fra en blanding av 2-propanon og 2,2'-oksybispropan og man oppnår 1,5.deler eller 27,5% N-[1-{2-[bis(fenylmetyl)amino]etyl}-4-piperidinyl]-1-(4-fluorfenylmetyl)-1H-benzimidazol-2-amin med smeltepunkt 116,4°C.

Eksempel XXXV

En blanding av 5,5 deler N-[1-(1H-benzimidazol-2-yl)-4-piperidinyl ]-1 - (f enylmetyl) -1 H-benzimidazol-2-amin-dinitrat , 1,5 deler 1-(klormetyl)-4-fluorbenzen, 5 deler natriumkarbonat, 0,1 del kaliumjodid og 120 deler 4-metyl-2-pentanon omrøres og kokes under tilbakeløp over natt ved bruk av vannseparator. Reaksjonsblandingen helles i vann og sjiktene separeres. Den organiske fase tørkes, filtreres og dordampes. Resten renses ved kolonne-kromatograf i over silikagel ved bruk av 98:2-volumblanding av triklormetan og metanol. De rene fraksjoner samles og elueringsmidlet fordampes. Resten krystalliseres fra en blanding av 4-metyl-2-pentanon og 2,2<1->oksybispropan. Produktet filtreres av og tørkes og man oppnår 1,5 deler eller 28,3% N-{1-[1-(4-fluorfenylmetyl)-1H-benzimidazol-2-y1]-4-piperidinyl}-1-(fenyl-metyl) -1H-benzimidazol-2-amin med smeltepunkt 163,9°C.

Eksempel XXXVI

En blanding av 3,7 deler 1-(4-fluorfenylmetyl)-N-{1-[3-(4-metok-syfenyltio)propyl]-4-piperidinyl}-1H-benzimidazol-2-amin, 2,42 deler 30% hydrogenperoksydoppløsning og 20 deler eddiksyre omrør-es og kokes under tilbakeløp i 1 time. Reaksjonsblandingen av-kjøles og helles i isvann. Det hele gjøres alkalisk med 50% natriumhydroksydoppløsning og produktet ekstraheres med triklormetan. Ekstrakten vaskes med vann, tørkes, filtreres og fordampes. Resten renses ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av en 98:2-volumblanding av triklormetan og metanol som elueringsmiddel. De rene fraksjoner samles og elueringsmidlet fordampes. Resten omdannes til etandioatsaltet i metanol og 2-propanol. Saltet filtreres av og tørkes og man oppnår 0,8 deler eller 16% 1-(4-fluorfenylmetyl)-N-{1-[3-(4-metoksyfenylsulfonyl) propyl]-4-piperidinyl}-1H-benzimidazol-2-amin-etandioat (1 :2) med smeltepunkt 213,1°C.

Eksempel XXXVII

En blanding av 5 deler etyl-2-{4-[2-{4-[1-(4-fluorfenylmetyl)-1H-benzimidazol-2-ylamino]-1-piperidinyl}etyl]-fenoksy}acetat,

70 deler 50% etanaminoppløsning og 4 0 deler metanol omrøres i

3 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen fordampes og resten krystalliseres to ganger fra 2-propanol og man oppnår 1 del eller 19% N-etyl-2-{4-[2-{4-[-(4-fluorfenylmetyl)-1H-benz-imidazol-2-ylamino]-1-piperidinyl}-etyl]fenoksy}acetamid med smeltepunkt 160,9°C.

Eksempel XXXVIII

En blanding av 3,5 deler metyl-2-{4-[2-{4-[1-(4-fluorfenylmetyl)

-1H-benzimidazol-2-ylamino]-1-piperidinyl}-etyl]fenoksy}acetat,

90 deler konsentrert ammoniumhydroksyd og 40 deler metanol om-røres i 4 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen fordampen. Resten renses ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av 95:5-volumblanding av triklormetan og metanol som elueringsmiddel. De rene fraksjoner samles og elueringsmidlet fordampes. Resten krystalliseres fra 2-propanol og gir 1 del eller 28,5% 2-{4-[2-{4-[1-(4-fluorfenylmetyl)-1H-benzimidazol-2-ylamino]-1-piperidinyl }-etyl]fenoksy}acetamid med smeltepunkt 180,4°C.

Eksempel XXXIX

Til en omrørt og til under 10°C avkjølt blanding av 5,04 deler karbondisulfid, 2,06 deler N,N'-metantetraylbis[cykloheksamin]

og 45 deler tetrahydrofuran tilsettes dråpevis en oppløsning av 3,7 deler N-[1-(2-aminoetyl)-4-piperidinyl]-1-(4-fluorfenylmetyl) -1H-benzimidazol-2-amin i tetrahydrofuran. Etter ferdig tilsetning blir omrøringen fortsatt over natt mens blandingen av-kjøles til romtemperatur. Reaksjonsblandingen fordampes. Resten renses ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av en 98:2-volumblanding av triklormetan og metanol. De rene fraksjoner samles og elueringsmidlet fordampes og man oppnår 4 deler eller 100% 1-(4-fluorfenylmetyl)-N-[1-(2-isotiocyanatoetyl)-4-piperidinyl]-1H-benzimidazol-2-amin som en rest.

En blanding av 2,1 deler N-(4-fluorfenylmetyl)-1,2-benzendiamin,

4 deler 1-(4-fluorfenylmetyl)-N-[1 -(2-isotiocyanatoetyl)-4-piperidinyl ]-1 H-benzimidazol-2-amin og 90 deler tetrahydrofuran omrør-es og kokes under tilbakeløp i 2 timer. Reaksjonsblandingen fordampes og man oppnår 6 deler eller 100% N-{2-[(4-fluorfenylmetyl) amino]fenyl -N<1->[2- 4-[1-(4-fluorfenylmetyl)-1H-benzimidazol-2-ylamino] -1-piperidinyl}-etyl]-tiourinstoff som en rest.

En blanding av 6 deler N-{2-[(4-fluorfenylmetyl)-amino]fenyl}-N1 -

[2—{4—[1 —(4-fluorfenylmetyl)-1H-benzimidazol-2-ylamino]-1-piperidinyl }etyl]tiourinstoff, 3,2 deler kvikksølv(II)oksyd, 0,1 del svovel og 90 deler tetrahydrofuran omrøres og kokes under til-bakeløp i 3 timer. Reaksjonsblandingen filtreres over "Hyflo" og filtratet fordampes. Resten renses ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av en 98:2-volumblanding av triklormetan og metanol som elueringsmiddel. De rene fraksjoner samles og elueringsmidlet fordampes. Resten krystalliseres fra en blanding av 2-propanon og 2,2'-oksybispropan og man oppnår 1,2 deler eller 20% 1-(4-fluorfenylmetyl)-N-[1-{2-[1-(4-fluorfenylmetyl)-1H-ben-imidazol-2-ylamino]etyl}-4-piperidinyl]-1H-benzimidazol-2-amin med smeltepunkt 196,9°C.

Eksempel VL.

En blanding av 3,6 deler morfolin, 4,8 deler N-[1-(2-klor-

etyl ) - 4-piperidinyl]-1-(4-fluorfenylmetyl)-lH-benzimidazol-2-amin-dihydroklorid, 0,1 del kaliumjodid og 135 deler N,N-dimetylformamid omrøres og oppvarmes over natt ved 7 0°C. Reaksjonsblandingen helles på vann og produktet ekstraheres

med metylbenzen. Ekstraktet tørkes, filtreres og fordampes. Resten omdannes til hydrokloridsaltet i metanol. Saltet filtreres fra og tørkes og man oppnår 1 del eller 18,3% l-(4-flourfenylmetyl)-N-{l-[2-(4-morfolinyl)etyl]-4-piperidinyli - lH-benzimidazol-2-amin-trihydroklorid med smeltepunkt + 300°C.

Claims (1)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive N-heterocyklyl-4-piperidinaminer med formelen

samt farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav, der R er hydrogen eller metyl;

R i er hydrogen eller laverealkyl med 1 til 6 karbonatomer; R o er hydrogen, alkyl med 1 til 10 karbonatomer, cykloalkyl

med 3 til 6 karbonatomer, aryl, mono- eller diaryl C^_g lavere alkyl, hvori arylgruppen er fenyl, som valgfritt kan være substituert med 1 til 2 substituenter som er halogenatomer eller metyl- eller nitrogrupper;

R 3 er hydrogen, halogen, metyl eller trifluormetyl;

L er en laverealkylgruppe som inneholder 1 til 6 karbon

atomer og eventuelt er substituert med en cyano- eller hydroksygruppe eller en C^_^ lavere alkoksygruppe, C^_4 lavere alkylkarbonyloksygruppe eller en aryl-, aryloksy-, aryltio- eller aminogruppe; difenyl _glaverealkyl; di-(halogenfenyl)C1_glaverealkyl; 3-cyano-3,3-difenyl propyl; 2- propenyl; 3-aryl-2-propenyl; 3-aryloksy-2-hydroksy propyl; eller en gruppe med formelen: Z-C H„ der

m 2m

m er et helt tall fra 1 til 4; og

Q er CH eller N; og

Z er 4-aryl-4,5-dihydro-5-oxo-1H-tetrazol-1-yl, 4-(C]_4

laverealkyl)-4,5-dihydro-5-oxo-1H-tetrazol-1-yl-2,3-di-hydro-1,4-benzodioksi-2-yl; 2,3-dihydro-1,4-benzodioxin -6yl; 2,3-dihydro-2-oxo-1H-benzimidazol-1-yl; 2,3-dihydro-3- oxo-4H-benzoxazin-4-yl; (10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d] cyklohepten-5-yliden)-metyl; 4-morfolinyl; arylkarbonyl;

arylaminokarbonyl, Cj _4-laverealkylaminokarbonylamino; arylkarbonylamino; arylaminokarbonylamino; C^_4~laverealkylkarbonylamino; aminokarbonylamino eller arylamino, hvorved når L er en med en arylgruppe substituert lavere alkylgruppe med 1-6 karbonatomer betegner arylgruppen fenyl, substituert fenyl, naftalenyl, tienyl eller pyrridinyl, hvorved nevnte subsituerte fenyl inneholder 1-3 substituenter som uavhengig av hverandre er halogenatomer eller metyl-, C^_4 lavere alkyloksy-, trifluormetyl-, hydroksy-, nitro- eller aminogrupper, og hvorved en av substituentene dessuten kan være metyltio, C^_4 laverealkyloksy, karbonylmetoksy, fenylacetyloksy, benzoyloksy, metoksybenzoyloksy, fenylmetoksy, Cj _4laverealkyloksykarbonyloksy, fenylmetoksykarbonyloksy, metylsulfonyl eller cyanometoksy, og hvorved aryl i alle andre definisjoner av L betyr en fenylgruppe, som eventuelt er mono- eller disubstituert, hvorved hver substituent uavhengig av hverandre er et halogenatom eller en metyl- eller metoksygruppe, karakterisert ved a) å innføre i utgangsstoffet med formelen

der R, R 1 , R, R 3 og Q er som angitt ovenfor, den ønskede L-substituent på piperidinnitrogenet ved anvendelse av i og for seg kjente fremgangsmåter: i) der innføringen av L i mellomproduktet (II) fortrinnsvis kan skje ved reaksjonen mellom (II) og en egnet reaktiv ester med formelen L Y, (III), der L er som angitt ovenfor og Y er en reaktiv esterrest slik som f. eks. halogen, fortrinnsvis klor eller brom, eller en sulfonyloksyrest slik som f. eks. metyl-sulf onyloksy eller 4-metylfenylsulfonyloksy, hvorved konden-sasjonsreaksjonen fortrinnsvis gjennomføres i et inert opp-løsningsmiddel under tilsetning av en egnet base ved forhøyede temperaturer; ii) eller når L i formel (I) representerer en (2,3-dihydro-2-okso-1H-benzimidazol-1-yl)laverealkylrest hensiktsmessig ved å benytte en reaktiv ester (III) der nitrogenatomet i 3-stilling i 2,3-dihydro-2-okso-1H-benzimidazol-1-yl-gruppen er substituert med en egnet beskyttende gruppe, fortrinnsvis en 1-metylenetylgruppe, og fjerning av den beskyttende gruppe, fortrinnsvis ved sur hydrolyse etter ferdig kondensasjon;

Lii) eller når L angir 2-aryl-2-hydroksyetyl eller 3-aryloksy-

2-hydroksypropyl, ved innføring av substituenten i mellomproduktet (II) hensiktsmessig ved å omsette forbindelsen med formel (II) ved forhøyet temperatur med et egnet oksiran med formelen

der m er 0 eller 1; iv) eller når L angir en 2-hydroksyetylrest ved omsetning av et egnet piperidin med formel (II) med oksiran, fulgt av den samme prosedyre som beskrevet for reaksjonen mellom en forbindelse med formel (IV) og en forbindelse med formel (II); og v) når L med hensyn til innføringen på piperidinnitrogenatomet i

er en primær eller sekundær alkylgruppe, kan forbindelsen med formel (I) også fremstilles ved reduktiv aminering av et aldehyd eller keton som tilsvarer alkoholen L-OH med et piperidinderivat med formel (II) ved i og for seg kjente måter, der fortrinnsvis en blanding av aldehydet eller ketonet og forbindelsen med formel (II) i et egnet organisk oppløsnings-middel hydrogeneres i nærvær av en egnet katalysator slik som f. eks. palladium-på-trekull; når piperidinderivatet med formel (II) foreligger i form av et syreaddisjonssalt med en sterk syre, f. aks. saltsyre eller hydrobromsyre, hensikts

messig ved dertil å sette et salt av en sterk base med en svak syre, f. eks. natriumacetat, for å binde den sterke syre, og har forbindelser med formel (II) inneholder grupper som i seg selv kan undergå katalytisk hydrogenering, f. eks. når R<2 >angir en arylmetylgruppe, hensiktsmessig ved til reaksjonsblandingen å tilsette egnede katalysatorgifter slik som f. eks. tiofen; vi) når L angir en rest med formelen Z-C m -H2_ m-, der m er et

helt tall fra og med 2 til og med 4, og der Z er som angitt ovenfor, kan forbindelsene med formel (I) fremstilles ved reaksjon mellom forbindelsen med formel (II) og et egnet alkenylderivat med formel Z-C m H2„ m-1.hvor m er et helt tall fra 2 - 4 og z er som angitt ovenfor, ved addisjonsreaksjoner på kjent måte, f. eks. ved oppvarming og omrøring av reaktant-ene sammen i et egnet reaksjonsinert oppløsningsmiddel; vii) når L angir en 2-(aroylamino)etylrest eller en 2-aryletyl-i rest kan forbindelsen ved formel (I) fremstilles ved reaksjon

mellom forbindelser med formel (II) og et egnet 1-aroylaziridin eller en egnet etenylaren, hvilke reaksjoner fortrinnsvis gjennomføres i et egnet reaksjonsinert oppløsningsmiddel ved forhøyede temperaturer; eller b) forbindelsen med formel (I) fremstilles ved cyklodesulfurering

av et egnet tiourinstoffderivat med formelen

cyklodesulfureringsreaksjonen utføres ved reaksjon mellom (V) og et egnet metalloksyd eller -salt i et hensiktsmessig opp-løsningsmiddel, fortrinnsvis ved reaksjon mellom forbindelser med formel (V) og et egnet Hg(II)- eller Pb(II)-oksyd eller -salt slik som f. eks. HgO, HgCl2, Hg(OAc>2, PbO eller Pb(OAc)2c) aminosubstituerte forbindelser fremstilles fra de tilsvarende nitro- og cyano-substituerte forbindelser ved reduksjon av de sistnevnte, f. eks. ved katalytisk hydrogenering i nærvær av en egnet katalysator, og, hvis ønskelig, kan de aminosubstituerte forbindelser i sin tur N-alkyleres eller -acyleres ved reaksjon mellom disse og et egnet alkyleringsmiddel eller acyleringsmiddel; eller d) sekundære og tertiære aminosubstituerte forbindelser med formel (I) fremstilles ved f. eks. å substituere en egnet halogensubstituert forbindelse med det ønskede primære eller sekundære amin; eller e) aminokarbonylsubstituerte forbindelser fremstilles fra de tilsvarende estere ved omsetning av disse med ammoniakk eller et egnet primært eller sekundært amin i et egnet opp-løsningsmiddel; eller f) forbindelser med formel (I) som i sin struktur inneholder en sulfongruppe fremstilt fra de tilsvarende tioforbindelser ved å oksydere de sistnevnte med et egnet oksydasjonsmiddel;

og, hvis ønskelig,

omdannes av forbindelsene med formel (I) til de terapeutisk aktive ikke-toksiske syreaddisjonssalter ved behandling med en egnet syre, eller omdanning av saltformen ved behandling med alkali til den frie baseform.