JPH01117880A - Ｎ‐ヘテロサイクリル‐４‐ピペリジンアミン類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は新規なＮ−ヘテロサイクリル−４−ピペリジン
アミンに関する。 過去、米国特許第λ９７１．００５号には局所麻酔性及
び筋肉性振動抑制性を有する２−（フェニルメチルアミ
ノ）ベンズイミダゾールが、及び米国特許第２．８５７
．５９１号には多数の２−（アミノメチル）ベンズイミ
ダゾールが開示されている。 本発明の化合物は、アミン窒素原子に結合した４−ピペ
リジニル基の性質により及び予期せぬ抗ヒスタミン性に
より上記物質と本質的に異なっている。更に一般にパミ
ピン（Ｂａｍ１ｐｉｎｓ　）と言われる抗ヒスタミン′
性化合物、１−メチル−Ｎ−フ二二ルーＮ−フェニルメ
チル−４−ピペリジンアミンも技術的に公知である［参
照、Ｍｅｒｃｋ　１ｎｄｅｘ、第８版（１９６８年）、
１１８頁］。本発明の化合物は必ずアミノ窒素原子に結
合したＩＨ−ベンズイミダゾルー２−イル又は３Ｈ−イ
ミダゾ［４，５−ｂｌピリジン−２−イル基を含有する
という点で構造的に異なっている。 即ち、本発明は、式（Ａ） ［式中、Ｒは水素及び低級アルキルからなる群から選択
されるｌ員であり、 Ｒ１は水素、低級アルキル、シクロアルキル、アリール
低級アルキル及び低級アルカノイルからなる群から選択
される１員であり　　； Ｒ２は水素、炭素数１−１０のアルキル、アリール、シ
クロアルキル、及びモノ及びジアリール（低級アルキル
）からなる群から選択される１員であり： Ｒ３はハロ、低級アルキル、低級アルキロキシ及びトリ
フルオルメチルからなる群から独立して選択されるｌ員
であり； ｎは０〜２の整数であり； ＱはＣＨ及びＮからなる群から選択されるｌ員であり；
及び Ｌは水素、低級アルキロキシカルボニル及びフェニルメ
トキシカルボニルからなる群から選択される１員であり
； 上記定義に使用した如きアリールはフェニル、置換すれ
たフェニル、ナフタレニル、チエニル、ハロチエニル、
（低級アルキル）チエニル、ピリジニル、モノ及びジ（
低級アルキロキシ）ピリジニル、７ラニル及び１（低級
アルキル）ピロリルから選択されるｌ員であり；なお該
置換されたフェニルはそれぞれ無関係にハロ、ヒドロキ
シ、ニトロ、シアノ、トリフルオルメチル、低級アルキ
ル、低級アルキルチオ、低級アルキルスルホニル、低級
アルキルスルホニル低級アルキル、フェニル低級アルキ
ルスルホニル、フェニルスルホニ ル低級アルキル、アミノ、モノ及びジー（低級アルキル
）アミノ、低級アルカノイル、式Ｒ’−ＣｐＨｔｐ−０
−の基からなる群から選択される置換基１〜３個を有す
るフェニルであり、但し ｐは１〜６の整数であり：及び Ｒ６は水素、アミン、シアノ、フェニル、アミノカルボ
ニル、モノ及びジー（低級アルキル）アミノカルボニル
、低級アルキロキシカルボニル、フェニル低級アルキロ
キシカルボニル、ボニル、及び式Ｒ７−０−の基からな
る群から番・ 選択される１員であり；なお り７ハアルカノイル、フェニルカルボニル、フェニル低
級アルキルカルボニル、低級アルキ右 ロキシカルポニル、フェニル低級アルコキシカルボニル
、アミノカルボニル、フェニルア、−ミノ力ルポ二ノ呟
モノ及びジー（低級アルキノＬ、：）アミノカルボニル
からなる群から選択されるｌ員であり； 該Ｒ７の定義における該フェニルは随時それぞれ無関係
にハロ、シアノ、ニトロ、低級アルキル及び低級アルキ
ロキシからなる群から選択される３個までの置換基で置
換されていてよい；及び 該りの定義における該アロイルはアリールカルボニルを
表わし、但しこの場合のアリールは上述と同義である］ こよって構造的に表わされる新規な一連のＮ−ヘトロサ
イクリル−４−ピペリジンアミン類に関する。 本明細書に用いる如き“低級アルキル′″とは、（素数
１〜６の直鎖及び分岐鎖炭化水素基、例えばメチル、エ
チル、ｌ−メチルエチル、１．１−ジメチルエチル、プ
ロピル、２−メチルプロピル、ブチル、ペンチル、ヘキ
シルなどを含み；Ｒ２の定義に用いる如き“アルキル”
とは炭素数１−１０の直鎖及び分岐鎖炭化水素基、例え
ば上述の低級アルキル、及び高級同族体例えばヘプチル
、オクチル、ノニル及びデシルを含み：　“低級アルケ
ニル”とは炭素数が３〜６であり且つ不飽和が好ましく
はβ−位に位置するがγ、ａ又はε−位に位置してもよ
い直鎖アルケニル基、例えば２−プロペニル、２−ブテ
ニル、３−ペンテニル、２−へキセニルなどを意味し；
“シクロアルキル”とは炭素数３〜６の環式炭化水素基
、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチ
ル及びシクロヘキシルを意味し；及び゛ハロ”とは一般
にフルオル、クロル、ブロム及びヨードである。 上記式（Ａ）のＮ−ヘテロサイクリル−４−ピペリジン
アミン類は、下記式（１）で表わされる新規なＮ−ヘテ
ロサイクリル−４−ピペリジンアミン類及びその製薬学
的に許容しうる酸付加塩の中間原料であり、この式（Ｉ
）の化合物は抗ヒスタミン性薬剤として有用である。 ［式中、Ｒ，Ｒ’、Ｒ”、Ｒ３、ｎ及びＱは、前記式（
Ａ）における定義と同じであり、Ｌは随時それぞれ無関
係にハロ、シアノ、ヒドロキシ、イソチオシアナト、低
級アルキロキシ、アリール、アリーロキシ、アリールチ
オ、アリールスルホニル、アミノからなる群から選択さ
れる３個までの置換基で置換された低級アルキル；低級
アルケニル：アリール低級アルケニル：随時シアノ及び
／又はアリール基で置換されたシクロアルキル；ｌ−（
アリール低級アルキル）−１Ｈ−ベンズイミダゾルー２
−イル：及び式２％式％ の基からなる群から選択される１員であり；但し ｍは１〜６の整数であり：及び ２は随時４位がアリール基又は低級アルキル基で置換さ
れた４、５−ジヒドロ−５−オキソ−ＩＨ−テトラゾル
ー１−イル；２．３−ジヒ）”ｏ−１，４−ベンゾ“ジ
オキシン−２−イル；２．３−ジヒドロ−１，４−ベン
ゾジオキシン−６−イル；２．３−ジヒドロ−２−オキ
ソ−１１（−ベンズイミダゾルー１−イル；２．５−ジ
ヒドロ−３−オキノー４Ｈ−ベンズオキサジン−４−イ
ル；（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジづンゾ（ａ、ｄ
）シクロヘプテン−５−イリデン）メチル；４−モルフ
オリニル；１−ピペリジニル；１−ｔ：”ロリシニル；
式Ｔ−Ｎらなる群から選択される１員であり：なおＲ４
は水素、低級アルキル及びアリール低級アルキルからな
る群から選択される１員であり：Ｔは低級アルキル、ア
リール、アリール低級アルキル、ＩＨ−ベンズイミダゾ
ルー２−イルからなる群から選択される１員であり：Ｓ
は０又は１の整数であり： Ｘは０及び−Ｎ　（Ｒ’　）−からなる群から選択され
る１員であり、但し該Ｒ５は水素、低級アルキル、アリ
ール低級アルキル、低級アルカノイル及びアロイルから
なる群から選択される１員であり；及び Ｗは低級アルキル、アリール、アリール低級アルキル、
アミノ、アリールア之ノ、モノ及びジ（低級アルキル）
アミノ、モノ及びジ（アリール低級アルキル）アミノ、
１−ピペリジニル、１−ピロリジニル及び４−モルフオ
リニルからなる群から選択される１員であシ； 上記定義に使用した如きアリールはフェニル、置換され
たフェニル、ナフタレニル、チエニル、ハロチエニル、
（低級アルキル）チエニル、ピリジニル、モノ及びジ（
低級アルキロキシ）ピリジニル、フラニル及び１−（低
級アルキル）ピロリルから選択される１員であ！ｌｌ：
なお該置換されたフェニルはそれぞれ無ＩＨＸＫハロ、
ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、トリフルオルメチル、低
級アルキル、低級アルキルチオ、低級アルキルスルホニ
ル、低級アルキルスルホニル低級アルキル、フェニル低
級アルキルスルホニル、フェニルスルホニル低級アルキ
ル、アミノ、モノ及びジー（低級アルキル）アミン、低
級アルカノイル、弐Ｒ’−ＣｐＨｚｐ−０−の基からな
る群から選択される置換基１〜５個を有するフェニルで
あり１、但し ｐは１〜６の整数であり；及び Ｒ６は水素、アミノ、シアノ、フェニル、アミノカルボ
ニル、モノ及びジー（低級アルキル）アミノカルボニル
、低級アルキロキシカルボニル、フェニル低級アルキロ
キシカルボニル、ボニル、及び式Ｒ１−０−の基からな
る群から選択される１員であシ；なお Ｒ’バフルカッイル、フェニルカルボニル、フェニル低
級アルキルカルボニル、低級アルキロキシカルボニル、
フェニル低級アルコキシカルボニル、アミノカルボニル
、フェニルアミノカルボニル、モノ及びジー（低級アル
キル）アミノカルボニルからなる群から選択されるｌ員
であり； 該Ｒ１の定義における該フェニルは随時それぞれ無関係
にハロ、シアノ、ニトロ、低級アルキル及び低級アルキ
ロキシからなる群から選択される３個までの置換基で置
換されていてよく；及び 該りの定義における該アロイルはアリールカルボニルを
表わし、但しこの場合のアリールは上述と同義である］
　。 前記式（Ｉ）の化合物は、公知の方法に従って望ましい
し置換基をピペリジン窒素上に導入することにより、本
発明の式（Ａ）におけるＬ′が水素の場合に相互する式
（ＩＩ） ［式中、Ｒ，Ｒ１，Ｒ２、Ｒ３、ｎ及びＱは前述と同義
である］ の出発物質から一般に誘導することができる。 一般に該りの中間体への導入は、（■）を式％式％（） １式中、Ｌは前述と同義であり、及び Ｙは反応性エステル残基、例えばハロ、好ましくはクロ
ルもしくはブロム、又はスルホニロキシ残基、例えばメ
チルスルホニロキシ又は４−メチルフェニルスルホニロ
キシなどである］ の適当な反応性エステルと反応させることにょって便宜
的に行なうことができる。（Ｉ［）の（Ｎ）との縮合反
応は、便宜上不活性な有機溶媒、例えば芳香族炭化水素
例えばベンゼン、メチルベンゼン、ジメチルベンゼンな
ど：低級アルカノール例えばメタノール、エタノール、
１−ブタノールなど；ケトン例えば４−メチル−２−ペ
ンタノンなど；ｘ　−チル例えば１．４−ジ１キサン、
１．１’−オ？ｒ’／ビスエタンなど；　Ｎ、Ｎ　ｊジ
メチルホルムアミド（ＤＭＦ、）；ニトロベンゼンなど
を用いて行なわれる。反応中に遊離する酸を捕捉するた
めには、適当な塩基、例えばアルカリ金属炭酸塩もしく
は炭酸水素塩又は有機塩基例えばＮ、Ｎ−ジエチルエタ
ンアミンもしくはＮ−（１−メチルエチル）−２−７’
　Ｏハンアミンを添加してもよい。いくつかの場合には
、ヨード塩、好ましくはヨウ化アルカリ金属の添加も適
当である。反応速度を高めるためには、いくらか高温を
用いることができる。 式（Ｉ）におけるＬが（２，３−ジヒドロ−２−オキソ
−１Ｈ−ベンズイミダゾルー１−イル）低級アルキル基
を表わす場合、２．３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−
ベンズイミダゾルー１−イル基の３位の窒素原子が適当
な保護基、好ましくは１−メチルエチニル基で置換され
ている反応性エステル（ＩＩＩ）を用い、及び縮合反応
の完結後に該保護基を除去することが適当である。該保
護基の除去は公知の方法により、例えば１−メチルエチ
ニル基が関与する場合酸加水分解によって行なわれる。 Ｌ　７５ｆ　２−アリール−２−ヒドロキシエチル又ハ
３−アリーロキシ−２−ヒドロキシプロピル基を表わす
場合、該置換基の中間体（Ｉ［）への導入は、（ｎ）を
式 〔式中、ｍは０又は１である〕 の適当なオキシランと高温で反応させることによって便
宜的に行なうことができる。 （Ｉ［）の（］Ｖ）との反応は、適当な有機溶媒中で又
は随時溶媒の不存在下に行ないうる。使用しうる適当な
溶媒は、例えば芳香族炭化水素例えばベンゼン、メチル
ベンゼン、ジメチルベンゼンなど；ハロゲン化炭化水素
例え°ばトリクロルメタン、ジクロルメタンなど：低級
アルカノール例工Ｉｄｌｌノール、エタノール、２−プ
ロパツールなど；及びそのような溶媒の混合物を含む。 ピペリジン誘導体（Ｉ）が酸付加塩形である場合、反応
混合物に適当な塩基例えば炭酸ナトリウムを添加して塩
から遊離酸を遊離させることが適当である。 Ｌが２−ヒドロキシエチル基を表わす式（Ｉ）の化合物
は、式（Ｉ）の適当なピペリジンをオキシランと反応さ
せることによって製造できる。この方法は（Ｐ／）の（
Ｉ［）との反応に関して記述したものと同−の方法であ
る。 Ｌがピペリジン窒素原子への結合点において１級又は２
級アルキル基である場合、化合物（Ｉ）は公知の方法に
従い対応するアルデヒド又はケトンを式（Ｉ［）のピペ
リジン誘導体を含むアルコールＬ−ＯＨで還元的アミン
化することによっても製造できる。便宜的な方法におい
ては、適当な有機溶媒中のアルデヒド又はケトン及び（
Ｉ［）の混合物を適当な触媒、例えばパラジウム担持活
性炭の存在下に水素化する。適当な有機溶媒は低級アル
カノール、例えばメタノール、エタノール、プロパツー
ルなどを含む。水素化反応の速度は、該反応を適当な弱
酸例えば酢酸の存在下に行なうことによって高めること
ができる。ピペリジン誘導体が強酸、例えば塩化水素酸
又は臭化水素酸の酸付加塩形である場合、該強酸を結合
させるために強塩基と弱酸の塩、例えば酢酸ナトリウム
を添加することが適当である。（Ｉ［）が接触水素化に
敏感な基を含有する場合、例えばＲ２がアールメチル基
を表わす場合、適当な触媒毒、例えばチオフェンを反応
混合物に添加することが適当である。 Ｌが式Ｚ−ＣｍＨｚｍ−の基を表わす、即ちｍが２〜６
の整数であり及びＺが前述と同義である場合、式（Ｉ）
の化合物は公知の方法に従い、例えば反応物及び適当な
反応に不活性な有機溶媒例えば２−プロパツール、ブタ
ノールなどの如き低級アルカノールと一緒に攪拌し及び
加熱することにより、（６）と適当なアルケニル誘導体
Ｚ−ＣｍＨｚｍ−ｔ　との反応によっても製造できる。 Ｌが２−（アロイルアミノ）エチル基又は２−アリール
エチル基を表わす場合、化合物（Ｉ）は（６）とそれぞ
れ適当な１−アロイルアジリジン又はエチニルアレンと
の反応によっても得ることができる。 該反応は好ましくは適当な反応に不活性な有機溶媒、例
えば低級アルカノール例えばメタノール、エタノール、
プロパツール、ブタノールなど；芳香族炭化水素例えば
ベンゼン、メチルベンゼン、ジメチルベンゼンなど；ケ
トン例えば４−メチル−２−ペンタノン；エーテル例え
ば１．４−ジオキサン、１．１’−オキシビスエタンな
ど；Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド；ニトロベンゼンな
ど；或いはこれらの溶媒の混合物中において行なわれる
。高温は反応速度を高めるのに適当であり、好ましくは
反応は反応混合物の還流温度で行なわれる。 式（Ｉ）の化合物は、式 の適当なチオ尿素誘導体の環化脱硫反応によっても製造
できる。該環化脱硫反応は適当な反応に不活性な有機溶
媒例えば低級アルカノール例えばメタノール、エタノー
ル、２−プロパツールなどの存在下にＭを適当なアルキ
ルハライド、好ましくは沃化メ゛タンと反応させること
によって行なうことができる。他に、環化脱硫反応は、
例えばＰｈａｒｍａｚｉｅ、３１．３４８（１９７６）
に記載の方法に従い、（ロ）と適当な金属酸化物又は塩
との反応によって行なってもよい。例えば式（Ｉ）の化
合物は、（ロ）と適当なＨｇＱＯもしくはｐｂ（ｕ）酸
化物又は塩、例えばＨｇＯ５ＨｇＣ１ｚ、Ｈｇ（ＯＡｃ
）２、ｐｂｏ又はＰｂ（ＯＡｃ）２との反応によって容
易に製造できる。ある場合には、反応混合物に少量の硫
黄を補充することが適当である。メタンジイミン、特に
Ｎ、Ｎ’−メタンテトラリールビス〔シクロヘキサンア
ミン〕でさえ環化脱硫剤として使用しうる。 有利に用いられる適当な反応に不活性な有機溶媒は、低
級アルカノール、例えばメタノール、エタノール、２−
プロパツールなど；−ハロゲン化炭化水素、例えばジク
ロルメタン及びトリクロルメタン；エーテル例えばテト
ラヒドロフラン、２．　ｉ　−オキシビスプロパンなど
；及びそのような溶媒の混合物を含む。 Ｒ２が水素以外であシ、該Ｒ２がＲ２で表わされる式（
１）の化合物、即ち式（Ｉ−ａ）による該化合物は、Ｌ
を式（６）の出発物質に導入するために前述した公知の
方法に従って該Ｒ％を導入することにより、Ｒ２が水素
の対応する式Ｉの化合物（Ｉ−ｂ）からも製造できる。 好適な例では、（Ｉ−ｂ）をＲ％及びＹが・前述した通
りの適当な反応性エステルＲ”、　Ｙ　（ＶＩ）と反応
させる。この反応は（１）と（Ｉ［［）との反応に対し
て前述したものと同様の条件下に行なわれる。式（Ｉ−
ｂ）の化合物はいくらが反応性が劣るから、アルキル化
反応を少量の強金属塩基、例えばナトリウムヒドリドの
存在下に行なうことが有利である。 ＲＥ及びＲ２の両方が水素と異なり、該Ｒ１がＲ−で及
び該Ｒ２がＲ２で表わされる式（Ｉ）の化合物は、（Ｉ
−ａ）から化合物（Ｉ−ｂ）を製造するために前述した
同様の方法においてＲ−基を導入することにより、Ｒ１
が水素である対応する化合物から製造することもできる
。 Ｌが（ＩＨ−ベンズイミダゾルー２−イルアミノ）低級
アルキル基又は１−（アリール低級アルキル）−１Ｈ−
ペンダイミグゾル−２−イルアミノ）低級アルキル基を
表わす式（Ｉ）の化合物（Ｉ−Ｃ）は、Ｍからの化合物
（Ｉ）の製造に対して前述した方法に従い、対応するイ
ンシアネート（■）をぺ、ンゼンジア之ン隣）との付加
反応に供し、続いて中間に生成するチオ尿素（ＩＫ）を
環化脱硫することによっても製造できる。 このイソチオシアネート（■）はインチオシアネートの
製造に対して公知の方法に従うことにより製造してもよ
い〔参照、例えば５ａｕｌ　　Ｐａｔａｉ編、　”Ｔｈ
ｅ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　ｏｆ　Ｃｙａｎａｔｅｓａｎ
ｄ　　ｔｈｅｉｒ　　Ｔｈ１ｏｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ
　−。 Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌａｙ　＆、５ｏｎｓ、Ｃｈｉｃｈｅｗ
ｔｅｒ、ＮｏｅｗＹｏｒｋ、Ｂｒ１ｓｂａｎｅ、Ｔｏｒ
ｏｎｔｏ（１９７７Ｌ１０１３〜１０５３頁〕。例えば
それは、対応するアミンＭ）を好ましくはアルカリ例え
ば水酸化す）　ＩＪウムの存在下に二硫化炭素と反応さ
せ、及び中間に生成したジチオカーバメートを例えばＮ
、　Ｎ’−メタンテトラリールビス〔シクロヘキサンア
ミノ〕、低級アルキルクロルホーメート又は他の公知の
適当な分解剤で分解することによって製造される。 これらの反応は次の如く例示７’　３４　。 Ｚ （Ｖｌ） （Ｄ０ （１−Ｃ） Ｌが基Ｚ　””　ＣｍＨ２ｍ−を表わし、但し２が式％
式％ り、ＸがＯであシ及びＷが随時置換されたアミン、１−
ピロリジニル、４−モルフオリニル又は１−ピペリジニ
ル基である式（１）の化合物（１−ｄ）は、対応するア
ミン、ピロリジン、モルフォリン又ハピペリジンを適当
な炭酸塩、例えば炭酸ナトリウムの存在下に適当なＮ−
［１−（ハロ低級アルキル）−４−ピペリジニル］−１
Ｈ−ベンズイミダゾルー２−アミンと反応させることに
よって製造できる。 少くとも１つのヒドロキシル基を置換基として含有する
式（１）の化合物は、便宜上対応するフェニルメトキシ
置換化合物を適当な触媒、例えばパラジウム隼持活性炭
などの存在下に接触水素化に供することによって製造で
きる。これらのヒドロキシル誘導体は、対応する低級ア
ルキロキシ置換同族体を例えば酢酸中具化水素の酸性媒
体中で加水分解することによって製造できる。ヒドロキ
シル置換化合物は、ハライド−アルカノイルハライド、
アルキロキシカルボニルハライド、インシアネーは、適
当な溶媒、例えばトリクロルメタンなどの存在下に適当
なハロゲン化剤例えば塩化チオニル、五息化燐などと反
応させることによりハライドに転化してもよい。 アミノ置換化合物は、例えば対応するニトロ及びシアン
置換化合物を適当な触媒例えばラネーニッケルなどの存
在下に接触水素化することによって製造することができ
る。アミノ置換化合物は、適当なアルキル化剤又はアシ
ル化剤、例えはハライド、アルカノイルハライド、アル
コキシカルボニルハライドなどと反応させることによっ
て順次・Ｎ−アルキル化又はアシル化することができる
。 式（１）の２級及び３級アミノ置換化合物は例えば適当
なハロ置換化合物を望ましい１級又は２級アミンで置換
することによって製造しうる。 アミノ置換化合物は対応するエステルを適当な溶媒中で
アンモニア又は適当な１級もしくは２級アミンと反応さ
せることＫよって便宜的に合成できる。 スルホニル基を構造中に含有する式（１）の化合物は、
対応するチオ化合物を適当な酸化剤、例えば過酸化水素
などで酸化することによって容易に製造することができ
る。 上記及び前記製造法において、反応生成物は反応混合物
から分離でき、必要ならば公知の方法に従って精製でき
る。 式（Ｉ）の化合物及び（Ａ）の化合物は、適当な酸、例
えば無機酸例えば塩化水素酸、臭化水素酸などの如きハ
ロゲン化水素酸、及び硫酸、硝酸、燐酸など；或いは有
機酸、例えば酢酸、プロピオン酸、２−ヒドロキシ酢酸
、２−ヒドロキシプロピオン酸、２−オキソプロピオン
酸、プロパンジオイック酸、ブタンジオイック酸、（Ｚ
　）’−２−ブテンジオイック酸、（Ｅ）−２−ブテン
ジオイック酸、２−ヒドロキシブタンジオイック酸、２
．３−ジヒドロキシブタンジオイック酸、２−ヒドロキ
シ−１，２，３−プロパントリカルボン酸、安息香酸、
３−フェニル−２−プロペン酸、α−ヒドロキシベンゼ
ン酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼ
ンスルホン酸、４−メチルベンゼンスルホン酸、シクロ
ヘキサンスルファミン酸、２−ヒドロキシ安息香酸、４
−アミノ−２−ヒドロキシ安息香酸で処理することによ
り、酸付加塩に転化することができる。 逆に塩形はアルカリでの処理により遊離の塩基形に転化
できる。 ここに式（Ａ）の化合物のうちＬ′が水素である化合物
は、一般にＲ，Ｒ’、Ｒ２、Ｒ３及びｎが前述と同義で
あり及びＬ′が低級アルキロキシカルボニル又はフェニ
ルメトキシカルボニルに相当スる下記式（Ｘ）のチオ尿
素誘導体を環化脱硫反応に供して式（ＸＩ）の中間体を
製造し及び次いで保護基を普通の方法で除去することに
より製造することができる。 ｔ 閣 （式中Ｐは低級アルキロキシカルボニルまたはフェニル
メトキシカルボニルを示す）（Ｍ）を得るだめの（Ｘ）
の環化脱硫は、（Ｖ）から化合物（Ｉ）を製造するため
に前述したものと同一の方法で行なうことができる。保
護基Ｐを除去するためには公知の方法が使用される。例
えば該基が低級アルキロキシカルボニル基である場合そ
れは例えばアルカリ加水分解又は好ましくは氷酢酸中具
化水素酸を用いる酸加水・分解によって除去でき、また
該保護基がフェニルメトキシカルボニル基である場合そ
れはアルカリもしくは酸加水分解により又は適当な触媒
例えばパラジウム担持活性炭を用いる接触水素化によシ
除去することができるっＲ２が水素以外である式（ＸＩ
）の中間体は、化合物（１−ａ、）を（１−ｂ）から製
造することと関連して前述した公知の方法に従って望ま
しいＲ２置換基を導入することによシ、Ｒ２が水素であ
る対応するＣＭ）から製造することもできる。 ＲＬが水素を表わす式（Ｘ）のチオ尿素誘導体（Ｘ−ａ
）は、式＠）の適当な４−インチオシアナトビベリジン
と式（ＸＯＩ）の適当なベンゼンジアミン又はピリジン
ジアミンとの反応により、例えば反応物を適当な有機溶
媒、例えばメタノール、エタノール、２−プロパツール
などの如き低級アルカノール中で単純に攪拌することに
より、製造することができる。 （ＸＩＩ）　　　　　　　　　　（ＸＩ）ｚ （Ｘ−ａ） Ｒ１が前述と同義であり及びＲ２が水素である式（Ｘ）
のチオ尿素誘導体ＣＸ−ｂ）は、式（ＸＩＶ）の適当な
４−ピペリジンアミンを式（ＸＶ）の適当な１−インチ
オシアナト−２−二トロベンゼンと反応させ、続いて十
分公知のニトロをアミンへ還元する方法に従い、得られ
た化合物（ＸＶＩ）を発生期の水素と反応させることに
より或いは適当な触媒、例えばパラジウム担持活性炭、
白金担持活性炭など又はそのような触媒２種以上を用い
る接触水素化により（ＸＶｒ）のニトロ基を還元°する
ことによって製造できる。 （ＸＩＶ）　　　　　　　　　　　（ＸＶ）（Ｘ−ｂ） ここに式（Ｘｍの前駆体物質は、公知の方法に従い、例
えば対応する４−ピペリジノンの還元アミノ化によって
製造できる。式（ＸＩ［）の４−インチオシアナトビベ
リジンは、インチオシアネートを１級アミンから製造す
る標準的な方法に従い、例えばアミンをアルカリ性媒体
中で二硫化炭素と反応させ、続いて適当な低級アルキル
カーボックロリデートの反応混合物に付加させることに
より、Ｒ１が水素である対応する（ＸＩＶ）から順次製
造することができる。 Ｐが低級アルキロシキ力ルポニル又はフェニルメトキシ
カルボニル基を表わす式（ＩＩＦ）の出発物質は、Ｐが
フェニルメチルを表わす対応する出発物質を適当なカー
ボックロリデートと反応させることによっても製造でき
る。 式（Ｖ）の化合物は、Ｌ置換基がピペリジン窒素原子上
にすでに存在する適当な４−ピペリジノン又は４−ピペ
リジンアミンから式（Ｘ）のチオ尿素誘導体を製造する
ために前述したものと同様の方法に従って製造できる。 前述の製造法の各々における究極的な出発物質は公知の
化合物であり、或いは公知の方法によって製造すること
ができる。例えば２　Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３
（４Ｈ’）−オンをジハロ低級アルキル基でＮ置換反応
させることによる４−（ハロアルキル）−２Ｈ−１，４
−ベンゾオキサジン−５（４Ｋ）−オンの製造はベルギ
ー国特許第８５９、４１５号に記述されているう　１．
３−ジヒドロ−１−（３−オキソブチル）−２Ｈ−ベン
ズイミダゾルー２−オン（ＸＩＸ）は、１．３−ジヒド
ロ−１−（１−メチルエチニル）−２Ｈ−ベンズイミダ
ゾルー２−オン（ＸＶＩ［）及び３−ブテン−２−オン
をＮ、Ｎ−ジエチルエタンアミンなどの如き塩基の存在
下にミカエル付加反応に供し、続いて１．３−ジヒドロ
−１−（１−メチルエチニル）−３−（３−オキソブチ
ル）−２Ｈ−ベンズイミダゾルー２−オン（ｘｖｔ　ｒ
　１）を加水分解することによって製造することができ
る。 （ＸＶＩＩＩ） （ＸＩＸ） 本発明の化合物（Ａ）に属する式（ＩＦ）及び（ＸＩ）
の化合物は、新規なものと見なされ、式（Ｉ）の製薬学
的に活性な化合物の製造における出発物質として利用す
ることができる。 式（１）の化合物及びその薬理学的に許容しうる酸付加
塩は、効果的な抗ヒスタミン剤であり、そのままで杏間
及び動物の治療に対する有用な薬剤を製造するために使
用することができる。 式（Ｉ）の化合物の有用な抗ヒスタミン性を次の試験法
によって例示する。 ラットの化合物４８／８０で誘発された致命性からの保
護 化合物４８／８０、即ち°ｐ−メトキシーＮ−メチルー
フェネチルアミン及びホルムアルデヒドの縮合によって
得られるオリゴマーの混合物は、有効なヒスタミン遊離
剤として記述されている（Ｉｎｔ。 Ａｒｃｈ、　ＡｌｌｅｒｇＬ　１３−１３３６（１９５
８））。化合物４８／８０で誘発される致命的な循環系
衰弱からの保護は、試験化合物の抗ヒスタミン活性を定
量的に評価する簡単な方法となるよう・である。 重さ２４０〜２６０２の近親交配のウィンスター種の雄
ラットを試験に用いた。夜通し断食させた後、ラットを
空調室（温度＝２１±１℃、相対湿度＝６５±５Ｔｏ）
に移した。次いでラットを皮下注射で又は経口的に試験
化合物又は溶媒（Ｑ、９％ＮａＣ１溶液）で処置した。 処置から１時間後、水に新しく溶解した化合物４８／８
０をα５■／に９（ｏ、２＊／１ｏｏｆ体重）の投与量
で静脈内注射したう一方比較実験では、即ち２５０匹の
溶媒で処置した動物に標準投与量の化合物４８／９０を
注射した場合には、４時間後に高々２．８チの動物が生
き残るにすぎなかったつ従って４時間後の生存率は薬剤
投与の保護効果を知るための安全な基準とすることがで
きる。この試験において、式（Ｄの化合物及びその製薬
学的に許容しつる酸付加塩は非常に活性であシ且つ２．
５Ｗｑ／Ｉｃｇよシ高くない経口及び皮下注射投与にお
いて化合物４８／８０で誘発された致命性から動物を保
護した。多くの本発明の化合物は０１６■／に９の低投
与量でさえも有効であることがわかった。 本発明の化合物は、その有用な抗ヒスタミン活性に基づ
いて、投与に適する種々の薬剤組成物に処方することが
できる。本発明の薬剤組成物を製造するためには、抗ヒ
スタミン性有効景の塩基又は酸付加塩の形の本化合物を
活性成分として、製薬学的に許容しうる担体と良く混ぜ
合せる。この場合、この担体は投与に期待する調製剤の
形に依存して種々の形体をとることができる。これらの
薬剤組成物は、望ましくは経口的に、直腸的に又は非経
口的注射により投与するのに適当な投与単位形である。 例えば、経口投与形の組成物を製造する場合には有用な
薬剤媒体、例えば懸濁剤、シロップ剤、飲料剤及び液剤
の如き経口用液体調製剤のとき水、グリコール、油、ア
ルコールなどが、或いは粉剤、丸薬、カプセル及び錠剤
のとき殿粉、糖、カオリン、滑剤、結合剤、崩壊剤など
の如き固体担体が用いられる。錠剤及びカプセルは固体
の薬剤が使用されている最も有用な経口投与単位形であ
る。非経口用組成物の場合、例えば溶解性を助けるため
に他の成分を包含させて夷、よいが、担体は普通少くと
も大部分が滅菌水からなるであろう。例えば注射液は担
体が食塩溶液、グルコース溶液又はこれらの混合物を含
んでなるものから製造できる。懸濁注射液は適当な液体
担体、懸濁剤などを用いて製造できる。（１）の酸付加
塩は、対応する塩基形よりも水溶性であるがために、明
らかに水性組成物の製造に適当である。 上述の薬剤組成物を投与の簡便化及び投与の均一化のた
めに投与単位形に処方することは特に有利である。本明
細書及び特許請求の範囲で使用される如き投与単位形は
、単位投与として適当な物理的に区分された単位に関す
るものであり、各単位が望ましい治療効果をもたらすた
めに計算された量の活性成分を必要な薬剤担体と一緒に
含有する。そのような投与単位形の例は、錠剤（割れ目
入り又は塗布形錠剤を含む）、カプセル、丸薬、粉剤小
包、ウニハス、注射液又は懸濁液、小さじ量、大さじ量
など、及びその分割可能合体剤である。 次の実施例は、本発明を説明するが、これを限定するも
のでない。実施例中すべての部は断らない限り重量によ
るものとする。 実施例１ 常圧下及び室温においてパラジウム担持活性炭（１０％
）５部を用いることにより、４−オキソ−１−ピペリジ
ンカルボン酸エチル１０２部、メタンアミン５０部及び
メタノール４００部を水素化した。計算量の水素が吸収
された後、触媒をハイフロ（Ｈｙｆｌｏ）で炉別し、炉
液を蒸発させ、４−（メチルアミン）−１−ピペリジン
カルボン酸エチル１１１部を残渣として得た。 水６０部中水酸化ナトリウム４部を攪拌及び冷却し、こ
れに二硫化炭素１９部及び４−アミノ−１−ピペリジン
カルボン酸エチル１７．２部を１０℃以下の温度で連続
的に添加した。この温度で３０分間攪拌し続けた。次い
でエチルカーボックロリデート１［１１９部を滴々に添
加した（発熱反応：温度は約３５℃まで上昇）。完結時
に６０℃で２時間攪拌し続けた。反応混合物を冷却し、
生成物をメチルベンゼンで抽出した。抽出物を乾燥し、
濾過し、及び蒸発させ、４−インチオシアナト−１−ピ
ペリジンカルボン酸エチル２２部（１ｏ。 ％）を残渣として得た。 第２工程の方法を繰返すことにより、適当なアミンから
次のものを製造した： ４−イソチオシアナト−１−（フェニルメチル）ピペリ
ジン；及び １−［４，４−ビス（４−フルオルフェニル）ブチルク
ー４−インチオシアナトビベリジン、融点９２℃。 実施例■ メチルベ７ゼフ３１５部中４−インチオシアナ）−１−
（フェニルメチル）ピペリジン２ＥＬ４部の攪拌溶液に
、（フェニルメチル）カーボックロリデート４１部を室
温で滴々に添加した。完結時に全体を還流下に加熱し、
夜通し還流温度で攪拌し続けた。反応混合物を冷却し、
溶媒を蒸発させた。この残渣をカラムがシリカゲル及び
流出剤がトリクロルメタンのカラムクロマトグラフィー
で精製したつ純粋な画分を集め、蒸発させ、４−インチ
オシアナト−１−ピペリジンカルボン酸（フェニルメチ
ル）３２部（９７％）を残渣として得た。 実施例■ ４−フルオルベンゼンメタンアミン塩酸塩９．７部、２
−クロル−３−ニトロピリジン９４部、炭酸ナトリウム
１Ｑ、６部、沃化カリウム０．１部及びＮ、Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド９０部の混合物を９０℃で１時間攪拌し
たう反応混合物を冷却し、水中に注いだ。沈殿した生成
物を炉別し、２−プロパツールから結晶化させ、融点７
６℃のＮ−（４−フルオルフェニルメチル）−３−ニト
ロ−２−ピリジンアミン１０．５部（７１％）を得た。 Ｎ−（４−フルオルフェニルメチル）−３−二トロー２
−ピリジンアミン１０．５部及びメタノール２００部の
混合物を、常圧下及び室温でラネーニッケル触媒２部を
用いて水素化した。計算量の水素が吸収された後、触媒
を炉別し、炉液を蒸発サセ、Ｎ２−（４−フルオルフェ
ニルメチル）　−２゜５−ピリジンジアミン９．３部（
１００％）を残渣として得た。 同一の方法に従い、等量の適当な出発物質を用いること
により、次の化合物を得た： Ｎ’−（フェニルメチル）　−４−（）　ＩＪフルオル
メチル）　−１，２−ベンゼンジアミン；及び４−クロ
ル−Ｎ’−（４−フルオルフェニルメチル）−１，２−
ベンゼンジアミン。 実施例■ １．３−ジヒドロ−１−（１−メチルエチニル）−２Ｈ
−ベンズイミダゾルー２−オン５４．８部、６−プテン
ー２−オン２８部、Ｎ、Ｎ−ジエチルエタンアミン２０
２部及びテトラヒドロフラン２７０部の混合物を週末に
亘り攪拌及び還流させた。反応混合物を蒸発させ、１．
３−ジヒドロ−１−（１−メチルエチニル）−３−（３
−オキシプチル）−２Ｈ−ベンズイミダゾルー２−オン
４ａ８部（１００％）を残渣として得た。 １．３−ジヒドロ−１−（１−メチルエチニル）−３−
（３−オキシブチル）−２Ｈ−ベンズイミダゾルー２−
オン４ａ８部、塩化水素ガスを飽和させた２−プロパツ
ール１２部及び２−プロパツール２４０部の混合物を室
温で３時間攪拌した。 沈殿した生成物を炉別し、２．２′−オキシビスプロパ
ンで洗浄し及び乾燥し、１．３−ジヒドロ−１−（５−
オキソブチル）−２Ｈ−ベンズイミダゾルー２−オン３
０部（７３，４％）を得た。 実施例Ｖ ２　Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３，（４Ｈ）−オｙ
９部、Ｎ、Ｎ、Ｎ−）’）エチルベンゼンメタンアミニ
ウムクロライド１９部、５０１％水酸化ナトリウム溶液
９部及び水２４部の攪拌した混合物に、１−ブロム−３
−クロルプロパン１０．４部を３０℃で添加した。全体
を９０℃まで加熱し、この温度で３時間攪拌し続けた。 反応混合物を約７０℃まで冷却し、メチルベンゼンを添
加し、全体を夜通し室温で攪拌した。有機相を分離し、
乾燥し、ア過し、蒸発させ、４−（３−クロルプロピル
）−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３−（４Ｈ）−オ
ン１０部を残渣として得た。 実施例■ ４−インチオシアナト−１−ピペリジンカルボン酸エチ
ル１Ｑ、６部、４−クロル−Ｎ１−（フェニルメチル）
　−１，２−ベンゼンジアミン１１．６部及びテトラヒ
ドロ７ラン９０部の混合物を室温で夜通し攪拌した。反
応混合物を蒸発させ、融点１６２℃の４−Ｃ（［：（５
−クロル−２−〔（フェニルメチル）アミンツーフェニ
ル）アミンフチオキソメチル）アミンツー１−ピペリジ
ンカルボン酸エチル２１部（１０ロチ）を得た。 実施例■ 実施例■の方法に従い、等量の適当な出発物質を用いる
ことにより、次の化合物を製造した：４−（（（２−ア
ミノ−５−クロルフェニル）アミノチオキソメチルコア
ミノ）−１−ピペリジンカルボン酸エチル、８点１６２
．２℃；４−（（（２−アミノフェニル）アミノチオキ
ンメチルコアミノ）−１−ピペリジンカルボン酸エチル
、残渣として； ４−（Ｃ−（２−アミノ−５−メチルフェニル）アミノ
チオキソメチルコアミノ）−１−ピペリジンカルボン酸
エチル、残渣として； ４−［（（：（２−（（フェニルメチル）アミノコ−３
−ピリジニル）アミノコチオキンメチル）アミンツー１
−ピペリジンカルボン酸エチル、融点１４６．７℃； ４−（Ｃ（２−（（フェニルメチル）アミン〕−５−（
）リフルオルメチル）フェニル）−アミノ〕。 チオキソメチルアミノ）−１−ピペリジンカルボン酸エ
チル、残渣として； ４−［（Ｃ（２−アミノ−４−フルオルフェニル）アミ
ノコチオキンメチル）アミンツー１−ピペリジンカルボ
ン酸エチル、残渣として； ４、−（：（（（５−クロル°−２−（（４−フルオル
フェニルメチル）アミノコフェニル）−アミノコチオキ
ンメチル）−アミノコ−１−ピペリジンカルボン酸エチ
ル、残渣として； ４−Ｃ（２−ＣＣ４−フルオルフェニルメチル）アミン
〕−３−ピリジニルアミノ）チオキンメチルアミノ〕−
・ピペリジンカルボン酸（フェニルメチル）； Ｎ−（２−ニトロフェニル）−Ｎ’−（１−（２−フェ
ニルエチル）−４−ピペリジニル］　、、、Ｎ′−（フ
ェニルメチル）−チオ尿、素、融点１５１．１℃；Ｎ−
（１−（４，４−ビス（４−フルオルフェニル）フチル
〕−ピペリジニル）−Ｎ’−フェニルチオ尿素、融点９
０℃； ４−（（［：（２−アミノ−５−ピリジニル）アミノコ
チオキソメチル）アミノコ−１−ピペリジンカルボン酸
エチル、融点１７’６．９℃；４−［（（（２−フェニ
ルアミノ〕フェニル〕アミノチオキンメチル）アミンツ
ー１−ピペリジンカルボキシレート、融点１５４．２℃
；及び４−（（（［２−（４−フルオルフェニルアミノ
）フェニルコアミノ）チオキソメチル〕−アミノ）−１
−ピペリジンカルボン酸エチル、残渣として。 実施例■ １−インチオシアナト−２−二トロベンゼン２１．６部
及びテトラヒドロフラン４５部の混合物をすべての固体
が溶液になるまで攪拌した。次いでＮ−（１−メチルエ
チル）−１−（２−７二二ルエチル）−４−ピペリジン
アミン２９５部及びエタノール１６０部を添加し、全体
を室温で夜通し攪拌した。反応混合物を蒸発させ、残渣
を２−プロパツールから結晶化させた。生成物を炉別し
、乾燥し、融点１００．６℃のＮ−（１−メチルエチル
）　−Ｎ’−（２−ニトロフェニル）−Ｎ−（１−（２
−フェニルエチル）”−４−ピペリジニル〕チオ尿素４
５部（８４チ）を得た。 実施例■ 実施例■の方法に従い、適当な４−ピペリジンアミノを
適当１−インチオシアナト−２−二トロベンゼンと反応
させることによって次のチオ尿素誘導体を製造した。 ４−〔メチル−（〔（２−ニトロフェニル）アミンフチ
オキソメチル）アミン〕−１−ピペリジンカルボン酸エ
チル； ４−（ブチルＣ（２−ニトロフェル）アミノチオキソメ
チル〕アミン）−１−ピペリジンカルボン酸エチル騎、
残渣として； Ｎ−エチル−Ｎ’−（２−ニトロフェニル）−Ｎ−（１
−（２−フェニルエチル）　−４−ヒヘ＋）　シニル〕
−チオ尿素； Ｎ−（２−ニトロフェニル）　−Ｎ’　−［：　１−　
（２−フェニルエチル）−４−ピペリジ風ル〕−Ｎ′−
プロピルチオ尿素、融点９０．３℃； Ｎ−シクロプロピル−Ｎ’−（２−ニトロフェニル）−
Ｎ−（１−（２−フェニルエチル）−４−ピペリジニル
〕−チオ尿素、融点１５０．１℃；及びシス＋トランス
ーメチル　３−メチル−４−（［１ｍ（２−ニトロフェ
ニル）アミンコチオキンメチル）−アミノコ−１−ピペ
リジンカルボキシレート、融点１５７．５℃。 実施例Ｘ Ｎ−（１−メチルエチル）　−Ｎ’−（２−ニトロフェ
ニル）−Ｎ−（１−（２−フェニルエチル）−４−ピペ
リジニルコチオ尿素４３部及びアンモニアを飽和したメ
タノール８００部の混合物を、１０チパラジウム担持活
性炭触媒６部及び５％白金担持活性炭触媒６部の存在下
に常圧及び室温で水素化した。計算量の水素が吸収され
た後、触媒をハイクロで炉別し、炉液を蒸発させ、Ｎ−
（２−アミノフェニル）　−Ｎ’−（１−メチルエチル
）−Ｎ’−（１−（２−フェニルエチル）−４−ピペリ
ジニルコチオ尿素３９部（１００％）を残渣として得た
。 実施例Ｘ 実施例Ｘの方法に従い、且つ等量の適当なニトロ化合物
を出発物質として用いることにより、次の化合物を製造
した： ４−（（［（２−アミノフェニル）アミノコチオキソメ
チル）メチルアミン〕−１−ピペリジンカルボン酸エチ
ル； ４−（（（２−アミノフェニル）アミノチオキソメチル
コブチルアミノ）−１−ピペリジンカルボン酸エチル； Ｎ−（２−アミノフェニル）−Ｎ’−１：１−（２−フ
ェニルエチル）−４−ピペリジニルコチオ尿素；Ｎ−（
２−アミノフェニル）−Ｎ’−［１−（２−フェニルエ
チル）−４−ピペリジニル）−ＮＺ−プロピルチオ尿素
； Ｎ−（２−アミノフェニル）−ＮＺ−シクロプロピル−
Ｎ’−（１−（２−フェニルエチル）−４−ピペリジニ
ルコチオ尿素： ４−［［（２−アミノフェニル）アミン］チオキソメチ
ルアミノ）−５−メチル−１−ピペリジノカルボン酸メ
チル； Ｎ−（２−アミノフェニル）−Ｎ’−［１−（２−フェ
ニルエチル）−４−ピペリジニル）　−ＮＺ　−（フェ
ニルメチル）チオ尿素、残渣として。 実施例Ｘ■ ４−Ｃ（２−（（４−フルオルフェニルメチル）アミノ
〕−３−ピリジニルアミノ）チオキソメチルアミノコ−
１−ピペリジンカルボン酸（フェニルメチル）２３部、
酸化水銀１７部、硫黄０．１部及びテトラヒドロ７ラン
°４５０部の混合物を１時間攪拌し、還流させた。この
反応混合物をハイフロで戸別し、炉液を蒸発させた。残
渣を４−メチル−２−ペンタノン及びλ２′−オキシビ
スプロパンの混合物から結晶化させた。生成物を炉別し
、乾燥し、融点１３０℃のａ−（３−（４−フルオルフ
ェニルメチル）−３Ｈ−イミダゾ−（４，５−ｂ〕ピリ
ジン−２−イルアミノ：１−１−？”ベリジンカルボン
酸（フェニルメチル）　２０　部（９３％）を得た。 実施側層 劾窮Ｘ　Ｕの方法に従い、等量の適当な出発物質を用い
ることにより、次の化合物を製造した＝４−（（ＩＨ−
ベンズイミダゾルー２−イル）メチルアミノコ−１−ピ
ペリジンカルボン酸エチル；４−（（ＩＨ−ベンズイミ
ダゾルー２−イル）ブチルアミノコ−１−ピペリジンカ
ルボン酸エチル、融点２２５．９℃； ４−（１−（フェニルメチル）−５−（）リフルオルメ
チル）−１Ｈ−ベンズイミダゾルー２−イルアミノコ−
１−ピペリジンカルボン酸エチル、融点２００℃； ａ−（Ｓ−フルオル−１Ｈ−ベンズイミダゾルー２−イ
ルアミノ）−１−ピペリジンカルボン酸エチル、融点２
２Ｚ５℃： ４−〔５−クロル−１−（フェニルエチル）−１Ｈ−ベ
ンズイミダゾルー２−イルアミノコ−１−ピペリジンカ
ルボン酸エチルｌｄ１点２１１．９℃；ａ−［３−（フ
ェニルメチル）−３Ｈ−イミダゾ・〔４，５〒ｂ〕ピリ
ジン−２−イルアミノコ−１−ピペリジンカルボン酸エ
チル、融点１４ＥＬ６℃；４−〔５−クロル−１−（４
−フルオルフェニルメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾル
ー２−イルアミノコ−１−ピペリジンカルボン酸エチル
、融点２１５．８℃； ４−（ＩＨ−ベンズイミダゾルー２−イルアミノ）−３
−メチル−１−ピペリジンカルボン酸メチル、融点１５
５℃； ４−［：３−（４−フルオルフェニルメチル）−３Ｈ−
イミダゾ（ａ、５−ｂ）ピリジン−２−イルアミノ）−
，１−ピペリジンカルボン酸エチル、融点１３４、４℃
； ４−（（３Ｈ−イミダゾ（４，５−ｂ：）ピリジン−２
−イル）アミン〕−１−ピペリジンカルボン酸エチル、
融点２１６．１℃： ４−（１−７二二ルー１Ｈ−ペンズイミタソルー２−イ
ルアミノ）−１−ピペリジンカルボン酸エチル、融点１
３７℃；及び ４−１：１−（４−フルオルフェニル）−１Ｈ−ベンズ
イミダゾルー２−イルアミノクー１−ピペリジンカルボ
ン酸エチル、融点１５３℃。 実施例ＸＩＶ ４−（［：（２−アミノフェニル）アミノチオキソメチ
ルコアミノ）−１−ピペリジンカルボン酸エチル２８部
、ヨードメタン１１２部及びエタノール２４０部の混合
物を８時間攪拌し、還流させた。この反応混合物を蒸発
させ、残渣を水に捕捉させた。全体を水酸化アンモニウ
ムでアルカリ性にし、生成物をジクロルメタンで抽出し
たつ抽出物を乾燥し、濾過し及び蒸発させた。残液を２
−プロパツール及び２，２′−オキシビスプロパンノ混
合物から結晶化させた。生成物を戸別し、乾燥し、４−
（ＩＨ−ベンズイミダゾルー２−イルアミノ）−１−ピ
ペリジンカルボン酸エチル７部（２８％）を得た。 同一の方法に従い且つ等量の適当な出発物質を用いるこ
とにより、次の化合物を製造した：４−（５−クロル−
１Ｈ−ベンズイミダゾルー２−イルアミノ）−１−ピペ
リジンカルボン酸エチル、融点２３４．１℃：及び ４−（５−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾルー２−イル
アミノ）−１−ピペリジンカルボン酸エチル。 実施例Ｘ■ ４−（、ＩＨ−ベンズイミダゾルー２−イルアミノ）−
３−メチル−１−ピペリジンカルボン酸エチル１９部、
１−　（７０ルメチル）−４−フルオルベンゼン１１部
、炭酸ナトリウム６部及びＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド１３５部の混合物を７０℃で夜通し攪拌し、加熱した
。反応混合物を冷却し、水中に注いだ。生成物をメチル
ベンゼンで３回抽出した。併せた抽出物を乾燥し、濾過
し、蒸発させた。残渣を、流出剤がトリクロルメタン及
びメタノール（９６：４容量比）のシリカゲルカフ及ヒ
２．２’−オキシビスプロパンの混合物から結晶化させ
た。生成物を炉別し、乾燥し、融点１７２．５℃の４−
（１−（４−フルオルフェニルメチル）−１Ｈ−ベンズ
イミダゾルー２−イルアミノ〕−５−メチルー１−ピペ
リジンカルボン酸メチル８部（３８％）を得た。 実施例Ｘ■ 実施例Ｘ■の方法に従い、４−（ＩＨ−ベンズイミダゾ
ルー２−イルアミノ）−１−ビペリジン力ルボキ：ンレ
ートを式Ｒ”Ｘの適当なりロライド、ブロマイド又はヨ
ーダイトでアルキル化することＫより、次の対応する４
−（１−Ｒ”−ＩＨ−ベンズイミダゾルー２−イルアミ
ノ）−１−ピペリジンカルボキシレートを製造した。 実施例Ｘ■ ４−　（（５（６）−フルオル−１−（４−フルオルフ
ェニルメチル）−１Ｈ−ペンズイミタソルー２−イル〕
アミノ）−１−ピペリジンカルボン酸エチル７部及び臭
化水素酸の４８％氷酢酸゛溶液３００部を１時間撹拌し
、還流させた。反応混合物を蒸発させ、残渣を２・−プ
ロパツール中で沸とうさせた。２．２′−オキシビスプ
ロパンを添加し、冷却し、生成物を結晶化させた。これ
を濾別し、乾燥し、融点２８５．６°Ｃの５（６）−フ
ルオル−１−（４−フルオルフェニルメチル）−Ｎ、−
（４−ピペリジニル”）−１Ｈ−ベンズイミダゾルー２
−アミンジヒドロブロマイド７．２部（８８，２％）を
得た。 実施例　Ｘ■ 実施例Ｘ■の方法に従い、■−ピペリジンカルボン酸メ
チル又はエチルを加水分解することにより、次の対応す
るｌ−Ｒ”−Ｎ−（４−ピペリジニル）−、ＩＨ−ペン
ズイミタソルー２−アミンを製造した。 、　　実施例　ＸｒＸ ４−　Ｃ３−（４−フルオルフェニルメチル）−３Ｈ−
イミダゾ（４，５−ｂ）ピリジン−２−イルアミノコ−
１−ピペリジンカルボン酸（フェニルメチル）２０部及
びメタノール１６０部の混合物を、１０％パラジウム担
持活性炭触媒２部の存在下に常圧及び室温で水素化した
。計算量の水素が吸収された後、触媒を濾別し、濾液を
蒸発させた。残渣を２，２′−オキシビスプロパン中で
沸とうさせ、未溶解生成物を濾別し、２−プロパツール
中で塩酸塩に転化した。塩を濾別し、乾燥し、融点２６
９．７℃の３−（４−フルオルフェニルメチル’）−Ｎ
−（４−ピペリジニル）−３Ｈ−イミダゾ（４，，５−
ｂ）ピリジン−２−アミンジヒドロクロライド１２部を
得た。 最終生成物の製造 実施例　ＸＸ ２−（ブロムエトキシ）ベンゼン２部、ｌ−（フェニル
メチル）−Ｎ−（４−ピペリジニル）−ＩＨ−ベンズイ
ミダゾルー２−アミン３部、炭酸ナトリウム２部、ヨウ
化カリウム０．１部及びＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド
９０部を７０°Ｃで夜通し撹拌した。反応配合物を冷却
し、水中に注いだ。生成物′をメチルベンゼンで抽出し
、抽出物を乾燥し、濾過し、蒸発させた。この残渣を２
−プロパノン中で塩酸塩に転化した。この塩を濾別し、
乾燥し、融点１９７．６℃のＮ−（１−（２−フェノキ
シエチル）−４−ピペリジニル〕−１−（フェニルメチ
ル）−１Ｈ−ベンズイミダゾルー２−アミンジヒドロク
ロライド・ｌ水和物３．５部　（７０％）を得た。 実施例ｘｎ 実施例ＸＸの方法に従い且つ等量の適当な出発物質を用
いることにより、次の化合物を遊離の塩基形で或いは適
当な酸と反応させた後酸付加塩形で製造した。 アー 実施例　ｘｎｒ （２−ブロムエチル）ベンゼン２．４部、５（６）−フ
ルオル−１−（４−フルオルフェニルメチル）−Ｎ−（
４−ピペリジニル）〜ＩＨ−ベンズイミダゾルー２−ア
ミンジヒドロブロマイド６部、炭酸ナトリウム４部、沃
化カリウム０．２部及び４−メチル−２−ペンタノン２
．４０部の混合物を、水分離器の存在下に夜通し撹拌し
、還流した。反応混合物を冷却し、水中に住いだ。各層
を分離し、水性相をトリクロルメタンで３回抽出した。 併せた有機相を乾燥し、濾過し、蒸発させた。この残渣
を、カラムがシリカゲル及び流出液がトリクロルメタン
及びメタノール（９７：３容量比）の混合物であるカラ
ムクロマトグラフィーで精製した。 純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させた。この残渣を、カ
ラムがシリカゲル及び流出液が酢酸エチル及びメタノー
ル（９３ニア容量比）であるカラムクロマトグラフィー
で分離した。第１の両分（Ａ−異性体）を集め、流出液
を蒸発させた。残渣を２．２′−オキシビスプロパン及
び石油エーテルの混合物で洗浄し、乾燥し、融点１７８
．１℃の６−フルオル−１−（４−フルオルフェニルメ
チル”）　−Ｎ−（１−（２−フェニルエチル）−４−
ピペリジニル）ＩＨ−ベンズイミダゾルー２−アミン１
部（１７，５％）を得た。 第２の両分（Ｂ−異性体）を集め、流出液を蒸発させた
。残渣を２．２′−オキシビスプロパン及び石油エーテ
ルの混合物で洗浄し、乾燥し、温度１８８．８℃の５−
フルオル−１−（４−フルオルフェニルメチル）−Ｎ−
（１−（２−フェニルエチル）−４−ピペリジニル）−
１Ｈ−ベンズイミダゾルー２−アミン・１水和物１．２
部を得た。 実施例　ｘｘｍ ｌ−（３−クロルプロピル）−１，３−ジヒドロ−３−
（ｌ−メチルエチニル）−２Ｈ−ベンズイミダゾル−２
−オン４部、１−（フェニルメチル）−Ｎ−（４−ピペ
リジニル’）−１Ｈ−ベンズイミダゾルー２−アミンジ
ヒドロブロマイド７部、炭酸ナトリウム５部、沃化カリ
ウム０．１部及びＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド１３５
部の混合物を７０℃で夜通し撹拌した。この反応混合物
を水中に注ぎ、生成物をメチルベンゼンで抽出した。 抽出物を乾燥し、濾過し、蒸発させた。残渣を２−プロ
パツール中で塩酸塩に転化した。１時間撹拌した後、溶
媒を蒸発させ、残渣を水中に入れた。 通常の方法に従い、水酸化アンモニウムで遊離の塩基を
遊離させ、生成物をトリクロルメタンで抽出した。抽出
物を乾燥し、°濾過し、蒸発させた。 残渣をエタノールから結晶化させ、生成物を濾別し、乾
燥し、融点２４３．１’Ｏの１．３−ジヒドロ−１−［
３−（４−（１−（フェニルメチル）−ＩＨ−ベンズイ
ミダゾルー２−イルアミノ）−１−ピペリジニル）−１
−ピペリジニル）プロピル］−２Ｈ−ベンズイミダゾル
ー２−オン３．３ｆｆｉ（４５，７％、）を得た。 同一の方法に従い、等量の出発物質を用いることにより
、次の化合物を製造した： １−　［３−（４−（１−（４−フルオルフェニルメチ
ル）−１Ｈ−ベンズイミダゾルー２−イルアミノ）−１
−ピペリジニル）プロピル］−１゜３−ジヒドロ−２Ｈ
−ベンズイミダゾルー２−オン、融点２３７．６°Ｃ； １−　［３−（４−（１−（４−フルオルフェニルメチ
ル）−ＬＨ−ベンズイミダゾルー２−イルアミノコ−３
−メチル−１−ピペリジニル）−プロピル］−１，３−
ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾルー２−オンジヒドロ
クロライド、２−グロパル−ト（１：１）、融点２４４
．１’Ｏ；１−［３−（４−（３−（４−フルオル７二
二ルメチル）−３Ｈ−イミダゾ（４，５−ｂ）ピリジン
−２−イルアミノ〕−■−ピペリジニル）−プロピル］
−１，３−ジヒドロ−２８−ベンズイミダゾルー２−オ
ン、融点２０２．４℃：１．３−ジヒドロ−１−（３−
（４−（１−７二二ルーｌＨ−ベンズイミダゾルー２−
イルアミノ）−１−ピペリジニル〕プロピル）　−２Ｈ
−ベンズイミダゾルー２−オン、融点１８５．３℃；１
−　［３−（４−（１−（４−フルオルフェニル）−１
Ｈ−ベンズイミダゾルー２−イルアミノコ−１−ピペリ
ジニル）プロピル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズ
イミダゾルー２−オン、１８８．９℃；及び １．３−ジヒドロ−１−［３−（４−（３−’Ｃｙエニ
ルメチル）−３Ｈ−イミダゾ（４，５−ｂ）ピリジン−
２−イルアミノ）−１−ピペリジニル）−プロピル］　
−２Ｈ−ベンズイミダゾルー２−オン、融点２２１．７
℃。 実施例　ＸＸＩＶ ２−（４−メトキシフェニル）エチルメタンスルホネー
ト２．３部、１−（（４−フルオルフェニル）メチル）
−Ｎ−（４−ピペリジニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾル
ー２−アミンジヒドロブロマイド４．９部、炭酸ナトリ
ウム３．２部、沃化カリウム０．１部及びＮ、Ｎ−ジメ
チルホルムアミド９０部の混合物を７０℃で夜通し撹拌
した。反応混合物を水中に注ぎ、生成物をメチルベンゼ
ンで抽出した。この抽出物を水洗し、乾燥し、濾過し、
蒸発させた。この残渣を、カラムがシリカゲル及び流出
液がトリクロルメタン及びメタノール（９ｇ：２容量比
）の混合物であるカラムクロマトグラフィーで精製した
。純粋な画分を集め、流出物を蒸発させた。この残渣を
２．２′−オキシビスプロパンから結晶化させ、融点１
７２．９℃の１−（４−フルオルフェニルメチル）−Ｎ
−（１−（２−（４−メトキシフェニル）エチル〕−４
−ピペリジニル）　−ＩＨ−ベンズイミダゾルー２−ア
ミン２．２部（４８％）を得た。 実施例　ＸＸＶ 実施例ＸＸＩＶの方法に従い且つ等量の適当な出発物質
を用いることにより、次の化合物を遊離の塩基形で或い
は適当な酸との反応後に酸付加塩の形で得た。 実施例　ＸＸＶＩ （２−（２−チエニル）エチルシー４−メチルベンゼン
スルホネート２．８部、ｌ−〔４−フルオルフェニルメ
チル）−Ｎ−（４−ピペリジニル）−ＩＨ−ベンズイミ
ダゾルー２−アミンジヒドロブロマイド４．９部、炭酸
ナトリウム２．１部、沃化カリウム０．１部及びＮ、Ｎ
−ジメチルホルムアミド９０部の混合物を７０°Ｃで夜
通し撹拌した。 反応混合物を冷却し、水中”に注いだ。生成物をメチル
ベンゼンで抽出し、抽出物を乾燥し、濾過し、蒸発させ
た。残渣を、カラムがシリカゲル及び流出液がトリクロ
ルメタン及びメタノール（９８：２容量比）であるカラ
ムクロマトグラフィーで精製した。純粋な両分を集め、
流出物を蒸発させた。 この残渣を２−プロパツールから結晶化させた。 生成物を濾別し及び乾燥して融点１５１．６℃の１−（
４−フルオルフェニル、メチル）　−Ｎ−（１−（２−
（２−チエニル）エチル〕′−４−ピペリジニル）−Ｉ
Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン２．３部（５３％
）を得た。 同一の方法に従い且つ等量の出発物質を用いることによ
り、次の化合物を製造した： １−（フェニルメチル）−Ｎ−（１−（２−（２−チエ
ニル）エチル）−４−ピペリジニル）−ＩＨ−ベンズイ
ミダゾルー２−アミンジヒドロクロライド・ｌ水和物、
融点２５９〜２７３℃；１−（４−フルオルフェニルメ
チル）−Ｎ−（１−（２−（１−ナフタレニル）エチル
ツー４−ピペリジニル）　−ＩＨ−ベンズイミダゾルー
２−アミン、融点１４３．１’０．及び ３−（４−フルオルフェニルメチル）−Ｎ−（１−（２
−（２−チエニル）エチルツー４−ピペリジニル）−３
Ｈ−イミダゾ（４，５−ｂ）ピリジン−２−アミン、融
点１７６．２℃。 ２−（エチニル）ピリジン２．１部、１−（（４−フル
オルフェニル）゛メチル）−Ｎ−（４−ピペリジニル）
−１Ｈ−ベンズイミダゾルー２−アミン３．２５部及び
ｌ−ブタノール８０部の混合物を夜通し撹拌した。反応
混合物を蒸発させ、残渣をトリクロルメタン及びメタノ
ール（９７：３容量比）の混合物を流出液として用いる
シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。純粋
な画分を集め、流出物を蒸発させた。残渣を２．２′−
オキシビスプロパンから結晶化させ、融点１３３．４°
Ｃの１−（（４−フルオルフェニル）メチル）　−Ｎ−
（１−（２−（２−ピリジニル）エチルツー４−ピペリ
ジニル）−ＩＨ−ベンズイミダゾルー２−アミン１部（
２３％）を得た。 同一の方法に従い且つ等量の適当な出発物質を用いるこ
とにより次の化合物を製造した：４−（１−（４−フル
オルフェニルメチル）−ＩＨ−ベンズイミダゾルー２−
イルアミノ）−１＝ピペリジンプロパンニトリル、融点
１６６．５℃； １−（４−フルオルフェニルメチル’）−Ｎ−＋１−　
（２−（４−ピリジニル）エチルツー４−ピペリジニル
）　−ＩＨ−ベンズイミダゾルー２−アミン、融点１５
８．２℃；及び ３−　（４−フルオルフェニルメチル）−Ｎ−（１−（
２−（２−ピリジル）エーテル〕−４−ピペリジニル）
−３Ｈ−イミダゾ（４，５−ｂ）ピリジン−２−アミン
、融点１５７．２℃。 実施例　ｘｘ■ ベンゼン１６部に溶解した１−（４−フルオルベンゾイ
ル）アジリジン３．９６部に１−（（４−フルオルフェ
ニル）−メチル）−Ｎ−（４−ピペリジニル）−１Ｈ−
ベンズイミダゾルー２−アミ″＜３．２５部、ベンゼン
９０部及びＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド４５部を添加
した。全体を撹拌し、５時間還流させた。反応混合物を
冷却し、水中に注いだ。層を分離し、水性相をメチルベ
ンゼンで抽出した。併せた有機相を乾燥し、濾過し、蒸
発させた。残液を２−プロパノン及び２．２′−オキシ
ビスプロパンの混合物から再結晶させ、融点１９３．７
℃の４−フルオル−Ｎ−［２−（４−（１−（４−フル
オルフェニルメチル）−ＩＨ−ペンズイミタソルー２−
イルアミノ）−１−ピペリジニル）エチル１−ベンズア
ミド１部（１９％）を得た。 同一の方法に従い、３−（フェニルメチル）−Ｎ−（４
−ピペリジニル）−３Ｈ−イミダゾ−［：４．５−ｂ）
ピリジン−２−アミンから融点４−フルオル−Ｎ−（２
−（４−（３−（フェニルメチル）−３Ｈ−イミダゾ（
４，５−ｂ）ピリジン−２−イルアミノ）−１−ピペリ
ジニル）エチル］ベンズアミドも製造した。 実施例　ＸＸＩＩ 〔（４−メトキシフェノキシ）メチル〕オキシラン３．
６部、１−（（４−フルオロフェニル）メチル）−Ｎ−
（４−ピペリジニル）　−１Ｈ−ベンズイミダゾルー２
−アミンジヒドロブロマイド４．９部、炭酸ナトリウム
２．１部、メタノール４０部、及びベンゼン９０部を夜
通し撹拌し、還流させた。反応混合物を濾過し、゛濾液
を蒸発させた。残液を２−プロパノン及び２，２′−オ
キシビスプロパンの混合物から結晶化させ、生成物を濾
別し、乾燥し、融点１７４．５℃の４−（１−（４−フ
ルオルフェニルメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾルー２
−イルアミノ）−ａ−（４−メトキシフェノキシメチル
）−１−ピペリジンエタノール２．６部（５１％）を得
た。 実施例　ＸＸＸ 実施例ＸＸＩＩの方法に従い及び等量の適当な出発物質
を用いることにより、次の化合物を製造した： α−（フェノキシメチル）−４−（（１−（フェニルメ
チル）−１Ｈ−ペンズイミタソルー２−イル〕−アミン
）−１−ピペリジン−エタノール、融点１４６．６℃； ４−（１−（４−フルオルフェニルメチル）−ＩＨ−ベ
ンズイミダゾルー２−イルアミノ〕−α−（フェノキシ
メチル）−１−ピペリジンエタノール、融点１８１．３
℃； ４−（１−（４−フルオルフェニルメチル）−ＩＨ−ペ
ンズイミタソールー２−イルアミノ〕−３−メチル−α
−（、フェノキシメチル）−１−ピペリジンエタノール
ジヒドロクロリド・ｌ水和物、融点１６３．３セ； α−（４−メトキシフェノキシメチル）　−４−（１−
（フェニルメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾルー２−イ
ルイミノ）−１−ピペリジンエタノール、融点１６２．
７℃； α−（２−ブトキシフェノキシメチル’）−４−（１−
（４−フルオルフェニルメチル）−１Ｈ−ベンズイミダ
ゾルー２−イルアミノ）−１−ピペリジンエタノール、
融点１３８．７℃；６ａ−（２，６−シメトキシフエノ
キシメチル）＝−（１−（４−７ルオルフエニルメチル
１Ｈ−ベンズイミダゾルー”２−イルアミノ）−１−ピ
ペリジンエタノール、融点１４０℃；４−　（１−　（
４−フルオルフェニルメチル）−ＩＨ−ベンズイミダゾ
ール−２−イルアミノ〕−ａ−（２−メトキシフェノキ
シメチル）−１−ピペリジンエタノール、融点１７４℃
； １−　［４−　［３−　（４−　（１−　（４−フルオ
ルフェニルメチル）−１Ｈ−ペンズイミタソルー２ーイ
ルアミノ）−１−ピペリジニル）−２−ヒドロキシプロ
ポキシ１フエニル】エタノン、融点１７４、７°Ｃ； ａ−（２．６−シメトキシフエノキシメチル）−４−　
（１−　（フェニルメチル）　−１Ｈ−ベンズイミダゾ
ルー２−イルアミノ）−１−ピペリジンエタノール、融
点１２２．２℃： ４−　（１−　（４−フルオルフェニルメチル）−ＩＨ
−ベンズイミダゾルー２−イルアミノ〕ーσーフェニル
ーｌーピペリジンエタノール、融点１８４、１”Ｏ；及
び ａ−（フェノキシメチル）−４−　（３−　（フェニル
メチル）−３Ｈ−イミダゾ（４．５−ｂ）ピリジン−２
−イルアミノ）−１−ピペリジンエタノール、融点１３
６．６℃。 実施例　ＸＸｘｌ １−（４−フルオルフェニルメチル’）−Ｎ−（４−ピ
ペリジニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾルー２−アミンヒ
ドロブロマイド４０．４部及びメタノール４００部の撹
拌混合物にオキシラン８、８部を添加し、室温で夜通し
撹拌し続けた。 反応混合物を蒸発させ、残渣を水中に入れた。沈殿した
生成物を濾別し、乾燥し、融点２４８．２°Ｃの４−　
（１−　（４−フルオル７Ｉニルメチル）−ＩＨ−ベン
ズイミダゾルー２−イルアミノコ−１−ピペリジンエタ
ノールモノヒドロブロミ１２９部（６４％）を得た。 実施例　ＸＸｘＩ［ エタノール４０７中チオフェン２部の溶液１部に、３７
％ホルムアルデヒド溶液１．５部、ｌ−（フェニルメチ
ル）−Ｎ−（４−ピペリジニル）−ＩＨ−ベンズイミダ
ゾルー２−アミン３部及びメタノール１２０部を添加°
した。全体を１０％パラジウム担持活性炭触媒２部の存
在下に常圧及び室温で水素化した。計算量の水素が吸収
された後、触媒をバイア０で濾別し、濾液を蒸発させた
。残渣を水中に入れ、全体を水酸化アンモニウムでアル
カリ性にした。生成物をジクロルメタンで抽出し、抽出
物を乾燥し、濾過し及び蒸発させた。この残渣を２−プ
ロパツール中で塩酸塩にした。この塩を濾別し、乾燥し
、融点１９１．１’０のＮ−（ｌ−メチル−４−ピペリ
ジニル）−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−ベンズイミ
ダゾルー２−アミンジヒドロクロライド・ｌ水和物１．
５部（３６，６％）を得た。 同一の方法に従い且つ等量の適当な出発物質を用いるこ
とにより、次の化合物を製造した：１−（４−フルオル
フェニルメチル）−Ｎ−（ｌ−メチル−４−ピペリジニ
ル）−１Ｈ−ベンズイミダゾルー２−アミン、融点１４
５．５℃；Ｎ−（１−シクロへキシル−４−ピペリジニ
ル）−１−（４−フルオルフェニルメチル）−１８−ベ
ンズイミダゾルー２−アミン、融点１６８°Ｃ：１−（
４−フルオルフェニルメチル）−Ｎ−（１−（１−メチ
ル−２−フェニルエチル）−４−ピペリジニル）−１Ｈ
−ベンズイミダゾルー２−アミン、融点１８２．４℃； ｌ−メチル−Ｎ−（１−メチル−４−ピペリジニル）−
１Ｈ−ベンズイミダゾルー２−アミンジヒドロクロライ
ド・２，１１１物、３００．６℃；ｌ−エチル−Ｎ−（
１−メチルエチル−４−ピペリジニル）−１Ｈ−ベンズ
イミダゾルー２−アミン、融点１５６．６℃； Ｎ−（１−メチル−４−ピペリジニル）＝ｌ−フェニル
ーＩＨ−ベンズイミタソル−２−アミン、融点１２８．
５℃； ３−（４−フルオルフェニルメチル）　−Ｎ−（ｌ−メ
チル−４−ピペリジニル）−３Ｈ−イミダゾＣ４，５−
ｂ）ピリジン−２−アミン、融点１５３．４°Ｃ；及び Ｎ−（１−メチル−４−ピペリジニル）−３−（フェニ
ルメチル）−３Ｈ−イミダゾ（４，５−ｂ〕ピリジン−
２−アミン゛、融点１４１．４℃。 実施例　ｘｘｘｍ エタノール４０７中チオフェン２部の溶液１部に、シク
ロへキサノン２部、ｌ−（フェニルメチル）−Ｎ−（４
−ピペリジニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾルー２−アミ
ン３部、酢酸１部及びメタノール１２０部を添加した。 全体を１０％パラジウム担持活性炭触媒２部の存在下に
常圧及び室温で水素化した。計算量の水素が吸収された
後、触媒をハイツロで濾別し、濾液を蒸発させた。残渣
を水中に入れ、全体を水酸化ナトリウムでアルカリ性に
した。生成物をテトラヒドロフランで抽出し、抽出物を
乾燥し、濾過し、蒸発させた。残渣を２．２′−オキシ
ビスプロパン及び２−プロパツールの混合物から結晶化
させ、融点１４３℃のＮ−（１−シクロヘキシル−４−
ピペリジニル）−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−ベン
ズイミダゾルー２−アミン１．５部（３８，５％）を得
た。 同一の方法に従い且つ等′量の適当な出発物質を用いる
ことにより、次の化合物を製造した：１−７二二ルー４
−（４−（１−（フェニルメチル）−１Ｈ−ベンズイミ
ダゾルー２−イルアミノ）−１−ピペリジニル）シクロ
ヘキサンカーポニトリル、融点１０６〜１０７℃； ４−　（４−（１−（４−フルオロフェニルメチル）−
１Ｈ−ベンズイミダゾルー２−イルアミノコ−１−ピペ
リジニル）−１−フェニルシクロヘキサンカーボニトリ
ルジヒドロクロライド、融点２７５°Ｃ； １−　［３−（４−（１−（４−フルオロ７二二ルメチ
ル）−１Ｈ−ベンズイミダゾルー２−イルアミノ）−１
−ピペリジニル）ブチル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−
ベンズイミダゾルー２−オン、融点２３４．８℃； Ｎ−（１−シクロへキシル−４−ピペリジニル）−３−
（フェニルメチル）−３Ｈ−イミダゾ〔４゜５−ｂ〕ピ
リジン−２−アミン、融点１２９．２℃； Ｎ−（１−（１−メチルエチル）−４−ピペリジニル）
−３−（フェニルメチル）−３Ｈ−イミダゾ（４，５−
ｂ）ピリジン−２−アミン、融点１３６．４℃；及び １−（４−フルオロフェニルメチル）−Ｎ−［１−（２
−（（フェニルメチル）アミノコエチル）−４−ピペリ
ジン］−１Ｈ−ベンズイミダゾルー２−アミン、融点１
３５．６℃。 実施例　ＸＸＸＩＶ Ｎ−（２τアミノフエニル）−Ｎ’−エチル−Ｎ’−（
１−（２−フェニルエチル）−４−ピペリジニルコチオ
尿素３９．８部、酸化水銀１５部、硫黄０．１部及びメ
タノール４００部を夜通し撹拌し、還流させた。反応混
合物をハイクロで熱時濾過し、濾液を蒸発させた。残渣
を４−メチル−２−ペンタノンから結晶化させた。生成
物を濾別し、乾燥し、融点２０４．９℃のＮ　−エチル
ニＮ−（１−（２−フェニルエチル）−４−ピペリジニ
ル）−１Ｈ−ベンズイミダゾル−２−アミン１４．５部
（４３％）を製造した。 同一の方法に従い及び等量の適当な出発物質を用いるこ
とにより、次の化合物も製造した二Ｎ−（１−（２−フ
ェニルエチル）−４−ピペリジニル）−Ｎ−プロピル−
ＩＨ−ベンズイミダゾルー２−アミン； Ｎ−（１−メチルエチル）−Ｎ−（１−（２−フェニル
エチル）−４−ピペリジニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾ
ルー２−アミン、融点２２８．４℃； Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（１−（２−７エニルエチル
）−４−ピペリジニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾルー２
−アミン、融点１９３．５°０．及び Ｎ−（１−（２−フェニルエチル）−４−ピペリジニル
）−Ｎ−（フェニルメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾル
ー２−アミン、融点１９１．５℃。 実施例　ｘｘｘｖ Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（２−フェニルエチル）−４−
ピペリジニル）−１１（−ベンズイミダシル−２−１５
２３，３部、ジメチルスルホキシド１００部及びベンゼ
ン９０部の撹拌且つ冷却（５℃以下）された混合物に、
５０％ナトリウムハイドライド懸濁液０．５部を添加し
た。３０分間撹拌した後、１−（クロルメチル）−４−
フルオルベンゼン１．５部を添加し、混合物を室温に戻
しながら夜通し撹拌し続けた。°反応混合物を水中に注
ぎ、生成物をメチルベンゼンで抽出した。抽出物を乾燥
し、濾過し及び蒸発させた。残渣を２−プロパノン中で
塩酸塩に転化した。塩を濾別し、２−プロパツールから
結晶化させ、融点２４６゜６℃の１−（（４−フルオル
フェニル）メチル〕−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−＜２７フ
エニルエチル）−４−ピペリジニル）−ＩＩ（−ベンズ
イミダゾル−２−アミンジヒドロクロライド２．８部（
５４，４％）を得た。 同一の方法に従い且つ等量の適当な出発物質を用いるこ
とにより、次の化合物も製造した：１−（（４−クロル
フェニル）メチル〕−Ｎ−（１−（２−フェニルエチル
）−４−ピペリジニル）−Ｎ−（フェニルメチル）−１
Ｈ−ベンズイミダゾルー２−アミン、融点１３８°０；
１−（（２−メトキシフェニル）メチル〕−Ｎ−（１−
（２−フェニルエチル）−４−ピペリジニル）−Ｎ−（
フェニルメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾルー２−アミ
ン、融点１４８．３℃；１−（（４−メトキシフェニル
）メチル〕−Ｎ−（１−（２−フェニルエチル）−４−
ピペリジニル）−Ｎ−（フェニルメチル）−１）１−ベ
ンズイミダゾルー２−アミン、融点１２２．４°Ｃ；１
−（（４−フルオルフェニル）メチル）−Ｎ−（１−（
２−フェニルエチル）−４−ピペリジニル）−Ｎ−（、
フェニルメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾルー２−アミ
ン、融点１０８．５°Ｃ；１−（４−ブロムフェニルメ
チル）　−Ｎ−（１−（２−フェニルエチル）−４−ピ
ペリジニル〕−Ｎ−（フェニルメチル）−１Ｈ−ベンズ
イミダゾルー２−アミン、融点１３９．３℃；１−（（
４−メトキシフェニル）メチル〕−Ｎ−（１−（２−７
二二ルエチル）−４−ピペリジニル）−Ｎ−（フェニル
メチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾルー２−アミン、融点
１２３．４℃；１−（２−クロルフェニルメチル）　−
Ｎ−（１−（２−フェニルエチル）−４−ピペリジニル
〕−Ｎ−（フェニルメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾル
ー２−アミン、融点１０５．５°Ｃ；ｌ−ブチル−Ｎ−
（１−（２−フェニルエチル）−４−ピペリジニル）−
Ｎ−（フェニルメチル）−ＩＨ−ベンズイミダゾルー２
−アミン、融点７６．５℃：及び ｌ−エチル−Ｎ−（１−（２−フェニルエチル）−４−
ピペリジニル）　−Ｎ−（フェニルメチル）−ＩＨ−ベ
ンズイミダゾル−２−アミンジヒドロクロリド・２水和
物、融点１５７．２℃。 実施例　ｘｘｘｖｉ １−（１−クロルエチル）−４−フルオルベンゼン１．
６部、Ｎ−（１−（２−フェニルエチル）−４−ピペリ
ジニル）　−１Ｈ−ベンズイミダゾルー２−アミン３．
２部、炭酸ナトリウム１部、沃化カリウム０．１部及び
４−メチル−２−ペンタノン１２０部を、水分離器の存
在下に夜通し撹拌し、還流させた。反応混合物を冷却し
、水中に注ぎ、層を分離した。有機相を乾燥し、濾過し
、蒸発させた。この残渣を、カラムがシリカゲル及び流
出液がトリクロルメタン及びメタノール（９８：２容量
部）の混合物であるカラムクロマトグラフィーで精製し
た。純粋な両分を集め、流出物を蒸発させた。この残渣
を２．２′−オキシビスプロパンから結晶化させた。生
成物を濾別し、乾燥し、融点１６１．７℃の１−（１−
（４−フルオルフェニル）エチル）−Ｎ−（１−（２−
フェニルエチル−４−ピペリジニル）　−１Ｈ−ペンダ
イミダゾルー２−フ３フ１．８部（４０，７％）を得た
。 実施例　ＸＸＸ■ 実施例ｘｘｘｖ及びＸＸＸＶＩの方法に従い且つ等量の
適当な出発物質を用いることにより、次の化合物を塩゛
基形で或いは適当な酸との反応浸酸付加塩の形で製造し
た： 実施例　ＸＸＸ■ Ｎ−（１−（２−フェニルエチル）−４−ピペリジニル
〕−ＩＨ−ベンズイミダゾルー２−アミン３．２部、（
２−（２−チエニル）エチル〕４−メチルベンゼンスル
ホネート２．９部、炭酸ナトリウム１部及び４−メチル
−２−ペンタノン１３５部の混合物を水分離器の存在下
に夜通し撹拌、還流させた。反応混合物を水中に注ぎ、
層を分離した。有機相を乾燥しミ濾過し、蒸発させた。 残渣を、トリクロルメタン及びメタノール（９８：２容
量比）の混合物を流出液として用いるシリカゲルカラム
クロマトグラフィーで精製した。純粋な画分を集め、流
出物を蒸発させた。残渣を２．２′−オキシビスプロパ
ン及び２−プロパノンの混合物から結晶化させ、融点１
１８．３℃のＮ−（１−、（２−フェニルエチル）−４
−ピペリジニル）−１−Ｃ２−（２−チエニル）エチル
〕−ＩＨ−ベンズイミダゾルー２−アミン１部（２３，
２％）を得た。 実施例　ＸＸＸＩ！ Ｎ−（１−（２−フェニルエチル）−４−ピペリジニル
）−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾル
ー２−アミン４部、ジメチルスル・ホキシト１００部及
びベンゼン９０部の撹拌及び冷却（５℃以下）した混合
物に、５０％ナトリウムハイドライド分散液０．５部を
添加した。３０分間５℃以下の温度で撹拌した後、（ク
ロルメチル）ベンゼン１．３部を添加し、混合物を室温
に戻しながら４時間撹拌し続けた。反応混合物を水中に
注ぎ、生成物をメチルベンゼンで抽出した。 抽出物を乾燥し、濾過し、蒸発させた。残渣を、トリク
ロルメタン及びメタノール（９７：３容量比）の混合物
を流出液としで用いるシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーで精製した。純粋な画分を集め、流出液を蒸発させ
、た。残渣を２−プロパノン中で硝酸塩に転化した。こ
の塩を濾別し、乾燥し、融点１５６．９℃のＮ−（１−
（２−７二二ルエチル）−４−ピペリジニル）　−Ｎ、
ｌ−ビス−（フェニルメチル＞−１Ｈ−’、ンズイミタ
ソルー２゛−アミンジナイトレート１．５部（２４％）
を製造した。 実施例　ＸＬ エタノール４０部中チオフェン２部の溶液１部に、１−
（４−フルオルフェニルメチル）−Ｎ−（１−（２−（
４−ニトロフェニル）エチルツー４−ピペリジニル）−
１８−ベンズイミダゾルー２−アミン３．３部及びメタ
ノール１２０ｍ５を添加した。全体を５％白金担持活性
炭触媒の存在下に常圧及び室温で水素化した。計算量の
水素が吸収された後、触媒を濾別し、濾液を蒸発させた
。 残渣を、アンモニアで飽和したメチルベンゼン及びメタ
ノール（９５：５容量比）の混合物を流出液として用い
るシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。純
粋な画分を集め、流出液を蒸発させた。残渣を２−プロ
パツールから結晶させて融点１９５．４°ＣのＮ−（１
−（２−（４−アミノフェニル）−エチルツー４−ピペ
リジニル）−１−（４−フルオルフェニルメチル）−１
８−ベンズイミダゾルー２−アミン１．３部（４２％）
を　０乎　ｔこ　。 同一の方法に従い、対応するニトロ化合物から、融点１
４２．６℃の１−（（４−アミノフェニル）メチル）−
Ｎ−（１−（２−（４−メトキシフェニル）エチル）−
４−ピペリジニル）　−ＩＨ−ベンズイミダゾルー２−
アミンｌ水和物も製造した。 実施例　ＸＬＩ ｌ−（４−フルオルフェニルメチル）−Ｎ−［１−（４
−（フェニルメトキシ）フェニル）エチル）−４−ピペ
リジニル］　−１Ｈ−ベンズイミダゾルー２−アミン７
．５部及びメタノール１２０部の混合物を、ｌＯ％パラ
ジウム担持活性炭触媒２部の存在下の常圧及び室温で水
素化した。 計算量の水素か吸収された後、触媒を濾別し、濾液を蒸
発させた。残渣を２．２′−オキシビスプロパン中に懸
濁させた。生成物を濾別し、乾燥し、融点１１１．６°
Ｃの４−　［２−（４−（１−（４−フルオルフェニル
メチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾルー２−イルアミノコ
−１−ピペリジニル）エチル］フェノール・半水和物５
．５部（８８，５％）を得た。 同一の水素化法に従い、及び１−（４−フルオルフェニ
ルメチル）−Ｎ−［１−（２−（３−メチル−４−（フ
ェニルメトキシ）フェニル〕エチル）−４−・ピペリジ
ニル］　−１Ｈ−ベンズイミダゾルー２−アミンから、
融点２７７．８℃の４−［２−［４−（（１−（４−フ
ルオルフェニルメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾルー２
−イルツーアミノ）−１−ピペリジニ゛ル］エチル】−
２−メチルフエニルジヒドロクロライド・ｌ水和物を製
造した。 １−（４−フルオルフェニルメチル）−Ｎ−（１−（２
−（３−メトキシフェニル）エチル）−４−ピペリジニ
ル）　−ＩＨ−ベンズイミダゾール−２−アミン８部及
び臭化水素酸の４８％酢酸溶液２２５部の混合物を３時
間撹拌し、還流させた。反応混合物を蒸発させ、残渣を
水中に入れた。 遊離の塩基を通常の方法に従い水酸化アンモニウムで遊
離させ、トリクロルメタンで抽出した。抽出物を乾燥し
、濾過し、蒸発させた。残渣を、最初にトリクロルメタ
ン及びメタノール（９８：２容量比）の混合物及び次い
でトリクロルメタン及びメタノール（９５：５容量比）
の混合物を流出液として用いるシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーで２回精製した。純粋な画分を集め、流出
液を蒸発させた。残渣を２−プロパノン中で塩酸塩に転
化した。塩を濾別し、乾燥し、融点２０９．８℃の３−
　［２−（４−（１−（４−７ルオルフエニルメチル ルー２ーイルアミノ）−１−ピペリジニル）エチル］フ
ェノールジヒドロクロライド・ｌ水和物０、８部（９％
）を得た。 実施例　ＸＬＩＩ ３−ブロム−ｌ−プロペン１．２部、４−［２−（４−
　（１−　（４−フルオルフェニルメチル）−ＩＨ−ベ
ンズイミダゾルー２−イルアミノコ−１−ピペリジニル
）エチル］フェノール４ｆｆｉｌｊ２酸カリウム１．４
部及び２−プロパノン１６０部の混合物を夜通し撹拌し
、還流させた。反応混合物を濾過し、濾液を蒸発させた
。残液を、トリクロルメタン及びメタノール（９８：２
容量比）の混合物を流出液として用いるシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーで精製した。残渣を２−プロパノ
ン中で塩酸塩に転化した。塩を濾別し、乾燥し、融点２
２４．７℃の１−（４−フルオルフェニルメチル）−Ｎ
−　［１−　（２＝　（４−　（２−プロペニロキシ）
フェニル〕エチル）−４−ピペリジニル）−１Ｈ−’ベ
ンズイミダゾー２ーアミンジヒドロクロライド１部（１
９．９％）を製造した。 実施例　ＸＬＩＩＩ 塩化チオニル１５部、４−　（１−　（４−フルオルフ
ェニルメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾルー２−イルア
ミノコ−１−ピペリジンエタノールジヒドロクロラ４１
４部及びトリクロルメタン３７５部の混合物を夜通し撹
拌し、還流させた。沈殿した生成物を濾別し、乾燥し、
融点〉２６０℃のＮ−（１−（２−クロルエチル）−４
−ピペリジニル）−１−（４−フルオルフェニルメチル
）−ＩＨ−ベンズイミダゾルー２−アミンジヒドロクロ
ライド１３部（８３％）を得た。 実施例　ＸＬＩＶ モルフォリン０．９部、Ｎ−（１−　（２−クロルエチ
ル）−４−ピペリジニル）−１−（４−フルオルフェニ
ルメチル）−１）Ｉ−ベンズイミダゾルー２−アミンジ
ヒドロクロライド４．８部、炭酸ナトリウム３部、沃化
カリウム０．１部及びＮ。 Ｎ−ジメチルホルムアミド１３５部の混合物を７０℃で
夜通し撹拌及び加熱した。反応混合物を水中に注ぎ、生
成物をメチルベンゼンで抽出した。 この抽出物を乾燥し、濾過し、蒸発させた。残渣をカラ
ムがシリカゲル及び流出液がトリクロルメタン及びメタ
ノール（９８：２容量比）の混合物であるカラムクロマ
トグラフィーで精製した。純粋な両分を集め、流出物を
蒸発させた。残渣を２−プロパノン及び２．２′−オキ
シビスプロパンの混合物から結晶化させ、融点１４４．
８℃の［２−　（４−　（１　−　（４−フルオルフェ
ニルメチル）−１Ｈ−ペンズイミタソルー２ーイルアミ
ノ〕−ピペリジニル）−エチル］　４−モル７オリンカ
ルポキシレート０．６部（１２．５％）を得た。 実施例　ＸＬＶ モル７オリン３．６部、Ｎ−（１−（２−クロルエチル
）−４−ピペリジニル）−１−（４−フルオルフェニル
メチル）−１Ｈ−ペンズイミタソルー２−アミンジヒド
ロクロライド４．８部、沃化カリウム０．１部及びＮ、
Ｎ−ジメチルホルムアミド１３５部の混合物を夜通し撹
拌、加熱した。 反応混合物を水中へ注ぎ、生成物をメチルベンゼンで抽
出した。抽出物を乾燥し、濾過し、蒸発させた。残渣を
メタノール中で塩酸塩に転化した。 この塩を濾別し、乾燥し、融点＋３００℃の１−（４−
フルオルフェニルメチル”）−Ｎ−（１−（２−（４−
モル７オリニル）エチルツー４−ピペリジニル）　−Ｉ
Ｈ−ベンズイミダゾルー２−アミントリヒドロクロライ
ド１部（１８，３％）を得　に　。　　　　　　　。 実施例　ＸＬＶ［ ４−（１−（４−フルオルフェニルメチル）−ＩＨ−ベ
ンズイミダゾル−２−イルアミノ〕−ｌ−ピペリジンエ
タノール４．５部、Ｎ、Ｎ−ジエチルエタンアミン２部
及びジクロルメタン１９５部の撹拌混合物に、ジクロル
メタン中４−メトキシベンゾイルクロライド１．７部の
溶液を嫡々に添加した。完了時に、撹拌を室温で夜通し
続けた。 水を添加し、層を分離した。有機相を乾燥し、濾過し、
蒸発させた。この残渣を、トリクロルメタン及びメタノ
ール（９８：２容量比）の混合物を流出液とするシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。純粋な両分
を集め、流出液を蒸発させた。残渣を２−プロパノン中
で塩酸塩に転化した。塩を濾別し、乾燥し、融点１８９
．２℃の［２−（４−（１−（４−フルオルフェニルメ
チル）−１Ｈ−ベンズイミダゾルー２−イルアミノコ−
１−ピペリジニル）エチル］　４−メトキシベンゾエー
ト；ジヒドロクロリド・半水和物２．５部（４３，５％
）を得た。 同一の方法に従い且つ等量の適当な出発物質を用いるこ
とにより次の化合物も製造した：［４−［２−（４−（
１−（４−フルオルフェニルメチル）−１）（−ベンズ
イミダゾルー２−イルアミノ〕−■−ピペリジニルＩエ
チル１フェニル】ベンゼンアセテート、融点ｌ　３５．
ｌ’Ｏ；［４−［２−（４−（１−（４−フルオルフェ
ニルメチル）−１Ｈ−ペンズイミタソルー２−イルアミ
ノ）−１−ピペリジニル）エチル１フエニル】４−メト
キシベンゾエート、融点１５７．１℃： ［４−［２−（４−（１−（４−フルオルフェニルメチ
ル）−１Ｈ−ベン゛ズイミダゾルー２−イルアミノ〕−
１−ピペリジニル）エチル］フェニル】メチルカーボネ
ート、融点１３４．５℃；及び ［４−［２−（４−（１−（４−フルオルフェニルメチ
ル）−’ＩＨ−ペンズイミタソルー２−イルアミノ〕−
１−ピペリジニル）エチル］フェニル】　（フェニルメ
チル）カーボネート、融点１４７．８℃。 実施例　ＸＬ■ クロルアセトニトリル１．２部、４−　［２−（４−（
１−（４−フルオルフェニルメチル）−１Ｈ−ベンズイ
ミダゾル−２−イルアミノコ−１−ピペリジニル）エチ
ル１フエニル６．７部、炭酸カリウム２．８部及び２−
プロパノン１６０１１ｓの混合物を夜通し撹拌し、還流
した。反応混合物を水中へ注ぎ、生成物をメチルベンゼ
ンで抽出した。 抽出物を乾燥し、濾過し、蒸発させた。残渣を２−プロ
パノン中で塩酸塩に転化した。塩を濾別し、乾燥し、融
点２２４．６℃の［４−［２−（４−（１−（４−フル
オルフェニルメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾルー２−
イルアミノ）−１−ピペリジニル）エチル］フェノキシ
】アセトニトリルジヒドロクロライド・ｌ水和物７．４
部（７８，６％）を得た。 同一の方法に従い且つ等量の適当な出発物質を用いるこ
とにより、次の化合物を製造した：２−　［４−［２−
（４−（１−（４−フルオルフェニルメチル）−１Ｈ−
ペンズイミタソルー２−イルアミノ〕−１−ピペリジニ
ル）エチル］フェノキシ】酢酸エチル、融点１０９．１
℃：２−　［４−［２−（４−（１−（４−フルオルフ
ェニルメチル）−１８−ペンズイミタソルー２−イルア
ミノ）−１−ピペリジニル）エチル］フェノキシ】酢酸
メチル、融点１０９．８℃；及び１−［２−［４−［２
−（４−［：ｌ−（４−フルオルフェニルメチル）−１
Ｈ−ベンズイミダゾルーｌ−イルアミノ１−１−ピペリ
ジニル）エチル］フェノキシ】アセチル１ピペリジンジ
ヒドロクロライド、融点２４７°Ｃ０ 実施例　ＸＬ■ インシアナトメタン０．５部、４−　［２−（４−（１
−（４−フルオルフェニルメチル）−１Ｈ−ペンズイミ
ダゾル−２−イルアミノ）−１−ピペリジニル）エチル
］フェノール４．５部及びテトラヒドロ７ラン１３５部
の混合物を室温で夜通し撹拌しＩ；。反応混合物を蒸発
させた。残渣をトリクロルメタン及びメタノール（９８
：２容量比）の混合物を流出液とするシリカゲルカラム
クロマトグラフィーで精製した。純粋な画分を集め、流
出液を蒸発させた。残渣を２−プロパノン及び２゜２′
−オキシビスプロパンの混合物から結晶化させ、融点１
７２．２℃の［４−［２−（４−（１−（４−フルオル
フェニルメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾルー２−イル
アミノ）−１−ピペリジニル）エチル］フェニル】メチ
ルカーバメート１部（２０％）を得た。 ４−　［２−（４−（１−（４−フルオルフェニルメチ
ル）−１Ｈ−ベンズイミダゾルー２−イルアミノ）−１
−ピペリジニル）エチノし】　−フェノールを１−イソ
シアナトブタンへ付加反応させることにより、融点１４
２．５℃の［４−［２−（４−（１−（４−フル、オル
フェニルメチル）−１Ｈ−ペンズイミダゾル−２−イル
アミノ〕−１−ピペリジニル）エチル］フェニル】ブチ
ルカーバメートも製造した。 実施例　ＩＬ ４−（１−（４−フルオルフェニルメチル）−ＩＨ−ベ
ンズイミダゾルー２−イルアミノ）−１−ピペリジンア
セトニトリル９゛部及びアンモニアで飽和したメタノー
ル２００部の混合物をアネーニッケル触媒３部の存在下
に常圧及び室温で水素化した。計算量の水素が吸収され
た後、触媒を濾別し、濾液を蒸発させた。残渣を２−プ
ロパノン中において塩酸塩に転化した。塩を濾別し、２
−プロパノン及びメタノールの混合物から結晶化させ、
融点２９２．９℃のＮ−（１−（２−アミノエチル）−
４−ピペリジニル）−１−（４−フルオルフェニルメチ
ル）−１Ｈ−ペンズイミタソルー２−アミントリヒドロ
クロライド１１部を得た。 同一の水素化法に従い、・４−（１−（４−フルオルフ
ェニルメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾルー２−イルア
ミノ）−１−ピペリジンプロパンニトリルから、融点２
３９．３℃のＮ−（１−（３−アミノプロピル）−４−
ピペリジニル〕−１−（４−フルオルフェニルメチル）
−１８−ベンズイミダゾルー２−アミントリヒドロクロ
ライド・ｌ水和物を製造した。 実施例　し ■−インチオシアナトー２−二トロベンゼン１．８部、
Ｎ−（１−（２−アミノエチル）−４−ピペリジニル）
−１−（４−フルオルフェニルメチル）−１Ｈ−ベンズ
イミダゾルー２−アミン３．７部及びテトラヒドロフラ
ン１３５部を室温で夜通し撹拌した。反応混合物を蒸発
させた。残渣を、トリクロルメタン及びメタノール（９
８：２容量比）を流出剤とするシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーで精製した。純粋な両分を集め、流出物を
蒸発させ、Ｎ−［２−（４−（１−（４−フルオルフェ
ニルメチル’）−１Ｈ−ベンズイミダゾルー２−イルア
ミノ）−１−ピペリジニル）エチル］−Ｎ’−（２−ニ
トロフェニル）チオ尿素３．７部（６７％）を残渣とし
て得た。 Ｎ−［２−（４−（１−（４−フルオルフェニルメチル
）−１Ｈ−ベンズイミダゾルー２−イルアミノ）−１−
ピペリジニル）エチル］−Ｎ’−（２−ニトロフェニル
）チオ尿素３．７部、鉄粉末７部、濃塩酸０．２５部、
エタノール４８部及び水１５部を１時間撹拌し、還流さ
せた。反応混合物をアンモニアで飽和したメタノールで
アルカリ性にした。全体を濾過し、濾液を蒸発させ、Ｎ
−（２−アミノフェニル）−Ｎ’−［２−（４−（１−
（４−フルオルフェニルメチル）−１Ｈ−ベンズイミダ
ゾルー２−イルアミノ）−１−ピペリジニル）−エチル
コチオ尿素３．５部を残渣として得た。 Ｎ−（２−アミノフェニル）−Ｎ’−［２−（４−（１
−（４−フルオルフェニルメチル）−ＩＨ−ベンズイミ
タソル−２−イルアミノ）−１−ピペリジニル）エチル
１チオ尿素３．５部、酸化水銀（ＩＩ）２．２部、硫黄
０．１部及びエタノール８０一部を１時間撹拌し、還流
させた。反応混合物をバイア０で濾過し、濾液を蒸発さ
せた。残渣を、トリクロロメタン及びメタノール（９５
：５容量比）の混合物を流出液とするシリカゲルカラム
クロマトグラフィーで精製した。純粋な両分を集め及び
流出液を蒸発させた。残渣を２−プロパノンから結晶化
させ、融点２５３．４℃のＮ−（１−〔２−（１，Ｈ−
ベンズイミダゾルー２−イルアミノ）エチルツー４−ピ
ペリジニル）−１−（４−フルオルフェニルメチル’）
−１Ｈ−ベンズイミダゾルー２−アミン１．５部（４４
，４％）を得た。 実施例　ＬＩ アンモニアで飽和したメタノール中Ｎ−［：１−（２−
アミノエチル）−４−ピペリジニル〕−１−（４−フル
オルフェニルメチル）−１ＩＨ−ベンズイミダゾルー２
−アミノトリヒドロクロライド４．７７部の溶液を室温
で１時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をテトラヒド
ロフラン１３ＦｚａｌＳ中に導入した。次いでイソシア
ナトメタン６部を添加し、全体を室温で夜通し撹拌した
。沈澱した生成物を濾別し、乾燥し、融点２３１．４℃
のＮ−［２−（４−（１−（４−フルオルフェニルメチ
ル）−１Ｈ−ベンズイミダゾルー２−イルアミノコ−１
−ピペリジニル）エチル］−Ｎ’−メチル尿素・半水和
物３部（７０，７％）を得た。 実施例　ＬＩＥ Ｎ−（１−（２−アミノエチル）−４−ピペリジニル）
−１−（４−フルオルフェニルメチル）−ＩＨ−ベンズ
イミダゾルー２−アミン３．８部、Ｎ、Ｎ−ジエチルフ
ェニルメチル１部及びジクロルメタン１９５部の撹拌混
合物に、ジクロルメタン中４−メチキシベンゾイルクロ
リド１．７部の溶液を滴々に添加した。完了時に、室温
で夜通し撹拌し続けた。反応混合物を水中に注ぎ、層を
分離した。有機相を乾燥し、濾過し、蒸発させた。 残渣を、トリクロルメタン及びメタノール（９８：２容
量比）の混合物を流出液とするシリカゲルのカラムクロ
マトグラフィーで精製、した。残渣を２−プロパツール
中で塩酸塩に転化した。塩を濾別し、乾燥し、融点１６
“１．５℃のＮ−［２−（４−（１−（４−フルオルフ
ェニルメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾルー２−イルア
ミノ）−１−ピペリジニル）−エチル１−４−メトキシ
−Ｎ−（４−メトキシベンゾイル）ベンズアミドジヒド
ロクロライド・２水和物１部を得た。 実施例　ｔｍ エタノール４０部中チ・オフエン２部の溶液１部に、バ
ラホルムアルデヒド１部、Ｎ−（１−（２−アミノエチ
ル）−４−ピペリジニル）−１−（−４−フルオルフェ
ニルメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾルー２−アミン３
．５部及びメタノール１２０部を添加した。全体を１０
％パラジウム担持活性炭触媒２部の存在下に常圧及び室
温で水素化した。計算量の水素が吸収された後、触媒を
濾別し、濾液を蒸発させた。残渣を水中に入れ、生成物
をトリクロルメタン、で抽出した。抽出物を乾燥し、濾
過し、蒸発させた。残渣を２−プロパノン及び２，２′
−オキシビスプロパンの混合物から結晶化させ、融点１
６６．１”ＯのＮ−（１−（２−（ジメチルアミノ）エ
チルツー４−ピペリジニル）−１−（４−フルオルフェ
ニルメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾルー２−アミン１
．５部を得た。 実施例　ＬＩＴ エタノール４０部中チオフェン２部の溶液１部に、ベン
ズアルデヒド２．５部、Ｎ−（１−（２−アミノエチル
）−４−ピペリジニル）−１−（４−フルオルフェニル
メチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾルー２−アミン３．７
部及びメタノール１２０部を添加した。全体を１０％パ
ラジウム担持活性炭触媒２部の存在下に常圧及び室温で
水素化した。計算量の水素が吸収された後、触媒をハイ
クロで濾過し、濾液を蒸発させた。残渣を２−プロパノ
ン中で塩酸塩に転化した。この塩を濾別し、水中へ導入
した。遊離の塩基を水酸化アンモニウムを用いる通常の
方法で遊離させ、ジクロルメタンで抽出した。抽出物を
乾燥し、濾過し、蒸発させた。残渣を２−プロパノン及
び２．２’−オキシビスプロパンの混合物から結晶化さ
せ、融点１１６．４°ＣのＮ−［１−”　（２−（ビス
（フェニルメチル）アミノコエチル）−４−ピペリジニ
ル］　−１−（４−フルオルフェニルメチル）−ＩＨ−
ベンズイミダゾル−２−アミン１．５部（２７，５％）
を得た。 実施例　ＬＶ Ｎ−（１−（１）（−ベンズイミダゾル−２−イル）−
４−ピペリジニル）　−１−（フェニルメチル）−１Ｈ
−ベンズイミダゾルー２−アミンジナイトレート５．５
部、ｌ−（クロルメチル）−４−フルオルベンゼン１．
５部、炭酸ナトリウム５部、沃化カリウムｏ、ｔｇ及び
４−メチル−２−ペンタノン１２０部の混合物を水分離
器の存在下に夜通し撹拌し、還流させた。反応混合物を
水中に注ぎ、層を分離した。有機相を乾燥し、濾過し、
蒸発させた。残渣をトリクロルメタン及びメタノール（
９８：２容量比）の混合物を流出液とするシリカゲルの
クロマトグラフィーで精製した。純粋な両分を集め、流
出液を蒸発させた。残渣を４−メチル−２−ペンタノン
及び２．２′−オキシビスプロパンの混合物から結晶化
させた。生成物を濾別し、乾燥し、融点１６３．９℃の
Ｎ−（１−（１−（４−フルオルフェニルメチル）−１
Ｈ−ペンズイミダゾル−２−イル〕−４−ピペリジニル
）−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾル
ー２−アミン１．５部（２８，３％）を得た。 実施例　ＬＶｌ １−（４−フルオルフェニルメチル）−Ｎ−（１−（３
−（４−メトキシフェニルチオ）プロピル〕−４−ピペ
リジニル）　−ＩＨ−ベンズイミダゾルー２−アミン３
．７部、３０％過酸化水素溶液２．４２部及び酢酸２０
ｓを１時間撹拌し、還流させた。反応混合物を冷却し、
氷水中へ導入した。全体を５０％水酸化ナトリウムでア
ルカリ性にし、生成物をトリクロルメタンで抽出した。 抽出物を水洗し、乾燥し、濾過し、蒸発させた。 残渣を、トリクロルメタン及びメタノール（９８：２容
量比）の混合物を流出液とするシリカゲルのカラムクロ
マトグラフィーで精製した。純粋な両分を集め、流出物
を蒸発°させた。残渣をメタノール及び２−プロパツー
ル中においてエタンジオエート塩に転化した。この塩を
濾別し、乾燥し、８点２１３．１℃の１−（４−フルオ
ルフェニルメチル）−Ｎ−（１−（３−（４−メトキシ
フェニルスルホニル）フロビル）−４−ピペリジニル）
−ＩＨ−ベンズイミダゾルー２−アミンエタンジオエー
ト（１：　２）０．８部（１６％）を得た。 実施例　Ｌ■ ２−　［４−［２−（４−（１−（４−フルオルフェニ
ルメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾルー２−イルアミノ
）−１−ピペリジニル）エチル］−フェノキシ】酢酸エ
チル５部、５０％エタンアミン溶液７０部及びメタノー
ル４０部の混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物
を蒸発させ、残渣を２−プロパツールから２回結晶させ
、融点１６０．９℃のＮ−エチル−２−［４−［２−（
４−（１−（４−フルオルフェニルメチル）−１Ｈ−ベ
ンズイミダゾルー２−イルアミノ）−１−ピペリジニル
）エチル］フェノキシ】アセトアミド１部（１９％）を
得た。 実施例　Ｌ■ ２−　［４−［２−［４−（１−（４−フルオルフェニ
ルメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾルー２−イルアミノ
）−，１−ピペリジニル）エチル］フェノキシ】酢酸メ
チル３．５部、濃水酸化アンモニウム９０部及びメタノ
ール４０部を室温で４時間撹拌し、た。反応混合物を蒸
発させ、残渣をトリクロルメタン及びメタノール（９５
：５容量比）の混合物を流出液として用いるシリカゲル
のカラムクロマトグラフィーで精製した。純粋な両分を
集め、流出物を蒸発させた。残渣を２−グロバノ−ルか
ら結晶化させ、融点１８０．４°Ｃの２−

【４−　［２
−（４−（１−（４−フルオルフェニルメチル）−１Ｈ
−ベンズイミダゾルー２−イルアミノコ−１−ピペリジ
ニル）エチル］フェノキシ】アセトアミド１部（２８，
５％）を得た。 実施例　Ｌｆｆ 二硫化炭素５．０４部、Ｎ、Ｎ’−メタンテトラーリル
ビス〔シクロへキサジン）２．０６部及びテトラヒドロ
７ラン４５部の撹拌し且つ冷却（１０℃以下）した混合
物に、テトラヒドロフラン中Ｎ−（１−（２−アミノエ
チル）−４−ピペリジニル）−１−（４−フルオルフェ
ニルメチル）−ＩＨ−ベンズイミダゾル−２−アミン３
．７部の溶液を嫡々に添加した。完了時に混合物を室温
に戻しながら撹拌し続けた。反応混合物を蒸発させ、残
渣をトリクロルメタン及びメタノール（９８：２容量比
）の混合物を流出液とするシリカゲルのカラムクロマト
グラフィーで精製した。 純粋な両分を集め、流出物を蒸発させ、１−（４−フル
オルフェニルメチル）−Ｎ−（１−（２−インチオシア
ナトエチル）−４−ピペリジニル〕−ＩＨ−ベンズイミ
ダゾル−２−アミン４部（１００％）を残渣として得た
。 Ｎ−（４−フルオルフェニルメチル）−１，２−ベンゼ
ンジアミン２．１部、１−（４−フルオルフェニルメチ
ル）−Ｎ−（１−（２−インチオシアナトエチル）−４
−ピペリジニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾルー２−アミ
ン４部及びテトラヒドロ７ラン９０部の混合物を２時間
撹拌し、還流させた。反応混合物を蒸発させ、Ｎ−（２
−（（４−フルオルメチル）アミノコフェニル）−Ｎ’
−［２−（４−（１−（４−フルオルフェニルメチル）
−１８−ベンズイミダゾルー２−イルアミノ）−１−ピ
ペリジニル）−エチルコチオ尿素６部（１００％）を残
渣として得た。 Ｎ−（２−（（４−フルオルフェニルメチル）−アミノ
コフェニル）　−Ｎ’−［２−（４−（１−（４−フル
オルフェニルメチル）　−１Ｈ−ベンズイミダゾルー２
−イルアミノ）＝１−ピペリジニル）エチルコチオ尿素
６部、酸化水銀３．２部、硫黄０．１部及びテトラヒド
ロ７ラン９０部の混合物を３時間撹拌し、還流させた。 反応混合物をハイフロア濾別し、濾液を蒸発させた。こ
の残渣を、トリクロルメタン及びメタノール（９８：２
容量比）の混合物を流出液としてシリカゲルのカラムク
ロマトグラフィーで精製した。純粋な画分を集め、流出
液を蒸発させた。残渣を２−プロパノン及び２．２′−
オキシビスプロパンの混合物から結晶化させ、融点１ｃ
ｉｅ、９℃の１−（４−フルオルフェニルメチル’）−
Ｎ−［１−（２−（１−（４−フルオルフェニルメチル
）−１Ｈ−ベンズイミダゾルー２−イルアミノコエチル
）−４−ピペリジニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾルー２
−アミン１．２部（ゼ０％）を得た。 特許出願人　ジャンセン・ファーマシューチカ・ナーム
ローゼ・フェンノー トジャツブ 代　理　人　弁理士　小田島　平　吉

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 式（Ａ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ａ） ［式中、Ｌ＾１は水素、低級アルキロキシカルボニル及
   びフエニルメトキシカルボニルからなる群から選択され
   る１員であり； Ｒは水素及び低級アルキルからなる群から選択される１
   員であり； Ｒ＾１は水素、低級アルキル、シクロアルキル、アリー
   ル低級アルキル及び低級アルカノイルからなる群から選
   択される１員であり； Ｒ＾２は水素、炭素数１〜１０のアルキル、アリール、
   シクロアルキル及びモノ及びジアリール（低級アルキル
   ）からなる群から選択される１員であり； Ｒ＾３はハロ、低級アルキル、低級アルキロキシ、トリ
   フルオルメチルからなる群から独立して選択される１員
   であり； ｎは０〜２の整数であり； ＱはＣＨ及びＮからなる群から選択される１員であり；
   但し 上記定義に使用した如きアリールはフエニル、置換され
   たフエニル、ナフタレニル、チエニル、ハロチエニル、
   （低級アルキル）チエニル、ピリジニル、モノ及びジ（
   低級アルキロキシ）ピリジニル、フラニル及び１−（低
   級アルキル）ピロリルから選択される１員であり；なお
   該置換されたフェニルはそれぞれ無関係にハロ、ヒドロ
   キシ、ニトロ、シアノ、トリフルオルメチル、低級アル
   キル、低級アルキルチオ、低級アルキルスルホニル、低
   級アルキルスルホニル低級アルキル、フエニル低級アル
   キルスルホニル、フエニルスルホニル低級アルキル、ア
   ミノ、モノ及びジ−（低級アルキル）アミノ、低級アル
   カノイル、式Ｒ＾６−Ｃ＿ｐＨ＿２＿ｐ−Ｏ−の基から
   なる群から選択される置換基１〜３個を有するフエニル
   であり、但し ｐは１〜６の整数であり；及び Ｒ＾６は水素、アミノ、シアノ、フエニル、アミノカル
   ボニル、モノ及びジ−（低級アルキル）アミノカルボニ
   ル、低級アルキロキシカルボニル、フェニル低級アルキ
   ロキシカルボニル、４−モルフオリニルカルボニル、１
   −ピペリジニルカルボニル、低級アルケニル及び１−ピ
   ロリジニルカルボニル、及び式Ｒ＾７−Ｏ−の基からな
   る群から選択される１員であり；なお Ｒ＾７はアルカノイル、フエニルカルボニル、フエニル
   低級アルキルカルボニル、低級アルキロキシカルボニル
   、フエニル低級アルコキシカルボニル、アミノカルボニ
   ル、フエニルアミノカルボニル、モノ及びジ−（低級ア
   ルキル）アミノカルボニルからなる群から選択される１
   員であり； 該Ｒ＾７の定義における該フエニルは随時それぞれ無関
   係にハロ、シアノ、ニトロ、低級アルキル及び低級アル
   キロキシからなる群から選択される３個までの置換基で
   置換されていてよい〕 を有する化合物。