DK171841B1 - N-hetero-cyclyl-4-piperidinaminer - Google Patents

Description

i DK 171841 B1

Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte N-heterocyclyl-4-piperidinaminer, der kan anvendes som mellemprodukter ved fremstilling af andre ligeledes hidtil ukendte N-heterocyclyl-4-piperidinaminer.

I U.S.A. patentskrift nr. 2.971.005 er beskrevet 2-(phenylmethyl-5 amino)benzimidazoler med lokalanæstetiske og antifibrillatoriske egenskaber, og i U.S.A. patentskrift nr. 2.857.391 er beskrevet et antal 2-(aminomethylJbenzimidazoler. De ved fremgangsmåden ifølge stamansøgning-en, DK patentansøgning nr. 1298/79, fremstillede forbindelser afviger væsentligt herfra, strukturelt ved arten af den 4-piperidinylgruppe, som 10 er bundet til aminonitrogenatomet, og ved, at de besidder uventede anti-histaminiske egenskaber. Der kendes endvidere forbindelsen 1-methyl-N-phenyl-N-phenylmethyl-4-piperidinamin, som er en antihistaminisk forbindelse med trivialnavnet Bamipin (se Merck index, 8. udgave (1968) side 118). De ifølge stamansøgningen fremstillede forbindelser afviger struk-15 turelt væsentligt herfra ved, at de indeholder en lH-benzimidazol-2-yl eller 3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl-gruppe bundet til aminonitrogenatomet.

De her omhandlede hidtil ukendte N-heterocyclyl-4-piperidinaminer kan gengives ved den i krav 1 viste almene formel (XX), mens de ligele-20 des hidtil ukendte N-heterocyclyl-4-piperidinaminer, der kan fremstilles ud fra disse forbindelser, kan gengives ved den almene formel:

R

25 r3 « ri i2 og farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf, hvori 30 R er hydrogen eller methyl, R1 er hydrogen eller lavere al kyl med 1 til 6 carbonatomer, R2 er hydrogen, al kyl med 1 til 10 carbonatomer, cycloalkyl med 3 til 6 carbonatomer, aryl, mono- eller diphenyl-Clg-lavere alkyl, hvor phenylgruppen eventuelt er substitueret med 1 til 2 ens eller forskelli-35 ge substituenter, som er halogenatomer eller methyl- eller nitrogrupper, RJ er hydrogen, halogen, methyl eller trifluormethyl, 2 DK 171841 B1 L er en lavere al kyl gruppe, som indeholder 1 til 6 carbonatomer og eventuelt er substitueret med en cyano- eller hydroxygruppe eller en C^lavere alkoxygruppe, Cj_^lavere al kyl carbonyl oxygruppe eller en aryl-, aryloxy-, arylthio- eller aminogruppe, diphenyl-Cj_g-lavere al- 5 kyl, di-(halogenphenyl)Cj_glavere alkyl, 3-cyano-3,3-diphenyl propyl, 2- propenyl, 3-aryl-2-propenyl, 3-aryloxy-2-hydroxypropyl eller en gruppe med formlen: Z-CH. , hvor m Zm m et et helt tal fra 1 til 4, og Z er 4-aryl-4,5-dihydro-5-oxo-lH-tetrazol-1-yl, 4-(Cj_^lavere al-10 kyl)-4,5-dihydro-5-oxo-lH-tetrazol-1-yl-2,3-dihydro-l,4-benzodioxy-2-yl, 2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-6-yl, 2,3-dihydro-2-oxo-lH-benzimidazol-1-yl, 2,3-dihydro-3-oxo-4H-benzoxazin-4-yl, (10,ll-dihydro-5H-dibenzo-[a,d]cyclohepten-5-yliden)methyl, 4-morpholinyl, arylcarbonyl, arylami-nocarbonyl, Cj^lavere al kylaminocarbonylamino, aryl carbonyl ami no, aryl-15 ami nocarbonyl ami no, Cj_4lavere alkyl carbonyl amino, ami nocarbonyl ami no eller arylamino, hvor, når L er en med en arylgruppe substitueret lavere alkylgruppe med 1 til 6 carbonatomer, arylgruppen betegner phenyl, substitueret phenyl, naphthalenyl, thienyl eller pyrridinyl, hvor nævnte substituerede phenyl indeholder 1 til 3 substituenter, som uafhængigt af 20 hinanden er halogenatomer eller methyl-, Cj 4lavere alkyloxy-, trifluor-methyl-, hydroxy-, nitro- eller aminogrupper, og hvor en af substituen-terne desuden kan være methylthio, Cj^lavere alkyloxy, carbonylmethoxy, phenyl acetyloxy, benzoyloxy, methoxybenzoyloxy, phenylmethoxy, Cj^lavere alkyloxycarbonyloxy, phenylmethoxycarbonyloxy, methyl sulfonyl eller 25 cyanomethoxy, og hvor aryl i alle andre definitioner af L betyder en phenylgruppe, der eventuelt er mono- eller disubstitueret, hvor hver substituent uafhængigt af hinanden er et halogenatom eller en methyl-eller methoxygruppe, og Q er CH eller N.

Forbindelserne med formel (XX) ifølge opfindelsen er mellemproduk-30 ter til fremstilling af de i stamansøgningen, DK patentansøgning nr. 1298/79, omhandlede forbindelser, hvilke forbindelser har fælles nyttig antihistaminisk virkning.

I de foregående definitioner betyder udtrykket "lavere al kyl" en ligekædet eller forgrenet carbonhydridgruppe med fra 1 til 6 carbonato-35 mer som f.eks. methyl, ethyl, 1-methylethyl, 1,1-dimethylethyl, propyl, 2-methylpropyl, butyl, pentyl, hexyl og lignende, udtrykket "alkyl" som 3 DK 171841 B1 anvendt i definitionen af R2 omfatter ligekædede og forgrenede carbon-hydridgrupper med fra 1 til 10 carbonatomer som f.eks. de foran anførte lavere al kyl grupper og højere homologe såsom heptyl, octyl, nonyl og de-cyl, udtrykket "lavere alkenyl" refererer til ligekædede alkenylgrupper 5 med fra 3 til 6 carbonatomer, hvori umættetheden fortrinsvis er i β-st i 11 i ngen, men også kan være i y-, 6-, eller e-stillingen som f.eks.

2-propenyl, 2-butenyl, 3-pentenyl, 2-hexenyl og lignende, udtrykket "cycloalkyl" refererer til cycliske carbonhydridgrupper med fra 3 til 6 carbonatomer såsom cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl og cyclohexyl, 10 og udtrykket "halogen" er generisk for fluor, chlor, brom og iod.

Forbindelserne med den almene formel (I) kan i almindelighed afledes af et udgangsmateriale med formlen: 15 (n) r1 u

R

hvori R, R1, R2, R3, n og Q har de ovenfor anførte betydninger, ved at 20 indføre den ønskede L-substituent på piperidin-nitrogenatomet ved hjælp af i og for sig kendte fremgangsmåder.

I almindelighed kan indføringen af L i mellemproduktet (II) hensigtsmæssigt udføres ved omsætning af (II) med en passende reaktionsdygtig ester med formlen LY (III), hvori L har den ovenfor anførte betyd-25 ning, og Y betyder en reaktionsdygtig esterrest som f.eks. halogen, fortrinsvis chlor eller brom, eller en sulfonyloxyrest som f.eks. methyl -sulfonyloxy eller 4-methyl phenyl sulfonyloxy og lignende.

Kondensationsreaktionen mellem (II) og (III) udføres hensigtsmæssigt i et inert organisk opløsningsmiddel som f.eks. et aromatisk car-30 bonhydrid, f.eks. benzen, methyl benzen, dimethyl benzen og lignende, en lavere alkanol, f.eks. methanol, ethanol, 1-butanol og lignende, en keton, f.eks. 4-methyl-2-pentanon og lignende, en ether, f.eks. 1,4-di-oxan, Ι,Γ-oxybisethan og lignende, Ν,Ν-dimethylformamid (DMF), nitrobenzen og lignende.

35 Tilsætning af en passende base som f.eks. et al kalimetalcarbonat- eller hydrogencarbonat eller en organisk base som f.eks. N,N-diethyl- 4 DK 171841 B1 ethanamin eller N-(l-methylethyl)-2-propanamin kan anvendes for at opsamle den syre, som frigøres under reaktionsforløbet. Under visse omstændigheder er tilsætning af et iodidsalt, fortrinsvis et alkalimetal -iodid, passende.

5 Noget forhøjede temperaturer kan anvendes for at forøge reaktions hastigheden.

Når L i formel (I) betegner en (2,3-dihydro-2-oxo-lH-benzimidanol- l-yl)lavere alkylgruppe, er det hensigtsmæssigt at anvende en reaktionsdygtig ester (III), hvori nitrogenatomet i 3-stillingen af 2,3-dihydro-10 2-oxo-lH-benzimidazol-l-yl-gruppen er substitueret med en passende beskyttende gruppe, fortrinsvis en 1-methylethenylgruppe, og fjerne denne beskyttende gruppe efter afslutning af kondensationsreaktionen. Fjernelsen af den beskyttende gruppe kan ske på i og for sig kendt måde såsom ved sur hydrolyse, når en 1-methylethenylgruppe er involveret.

15 Når L betegner en 2-aryl-2-hydroxyethyl- eller en 3-aryloxy-2-hy- droxypropylgruppe, udføres indføringen af substituenten i mellemproduktet (II) hensigtsmæssigt ved, at man omsætter (II) ved en forhøjet temperatur med en passende oxiran med formlen: 20 «yMOCH^-Δ UV> hvori m er 0 eller 1.

Omsætningen af formel (II) med (IV) kan udføres i et passende organisk opløsningsmiddel eller eventuelt i fravær af noget opløsningsmid-25 del. Egnede opløsningsmidler, som kan anvendes, omfatter f.eks. aromatiske carbonhydrider såsom benzen, methylbenzen, dimethyl benzen og lignende, halogenerede carbonhydrider som f.eks. trichlormethan, dichlormethan og lignende, lavere al kanoler såsom methanol, ethanol, 2-propanol og lignende alkoholer, og blandinger af sådanne opløsningsmidler. Når pipe-30 ridinderivatet (II) er i form af et syreadditionssalt, er det hensigtsmæssigt til reaktionsblandingen at sætte en passende base som f.eks. natriumcarbonat for at frigøre den frie syre fra saltet.

Forbindelserne med formel (I), hvori L betegner en 2-hydroxyethyl-gruppe, kan fremstilles ved, at man omsætter en passende piperidin med 35 formel (II) med oxiran under anvendelse af samme procedure som beskrevet for omsætningen af (IV) med (II).

5 DK 171841 B1 Når L på fastgørelsestidspunktet til piperidin-nitrogenatomet er en primær eller sekundær alkylgruppe, kan forbindelserne (I) også fremstilles ved reduktiv aminering af et aldehyd eller en keton svarende til alkoholen L-OH med et piperidinderivat med formel (II) på i og for sig 5 kendt måde. En hensigtsmæssig fremgangsmåde består i, at man hydrogenerer en blanding af aldehydet eller ketonen og (II) i et passende organisk opløsningsmiddel i nærværelse af en passende katalysator som f.eks. palladium-på-trækul.

Passende organiske opløsningsmidler omfatter lavere alkanoler såsom 10 methanol, ethanol, propanol og lignende. Hastigheden for hydrogeneringsreaktionen kan øges ved, at den udføres i nærværelse af en passende svag syre som f.eks. eddikesyre. Når piperidinderivatet (II) er i form af et additionssalt med en stærk syre, f.eks. saltsyre eller hydrogenbromidsy-re, er det hensigtsmæssigt dertil at sætte et salt af stærk base med 15 svag syre, f.eks. natriumacetat, for at binde den stærke syre. Når (II) indeholder grupper, der i sig selv er påvirkelige ved katalytisk hydrogenering, f.eks. når R2 betyder en aryl methyl gruppe, kan det være hensigtsmæssigt til reaktionsblandingen at sætte en passende katalysatorgift som f.eks. thiophen.

20 Når L betegner en gruppe med formlen hvori m er et helt tal fra og med 2 til og med 4, og Z har den ovenfor anførte betydning, kan forbindelserne med formel (I) også fremstilles ved, at man omsætter (II) med et passende alkenyl deri vat, Z-C ^ -1, på i og for sig kendt måde for udførelse af lignende additionsreaktioner, f.eks. ved omrøring 25 og opvarmning af reaktanterne med hinanden i et passende, for reaktionen inert organisk opløsningsmiddel som f.eks. en lavere alkanol såsom 2-propanol, butanol og lignende.

Når L betegner en 2-(aroylamino)ethylgruppe eller en 2-arylethyl-gruppe kan forbindelserne (I) også opnås ved, at man omsætter (II) med 30 henholdsvis en passende 1-aroyalaziridin eller en passende ethenylaren. Disse omsætninger udføres fortrinsvis i et passende, for reaktionen inert opløsningsmiddel som f.eks. en lavere alkanol, f.eks. methanol, ethanol, propanol, butanol og lignende alkoholer, et aromatisk carbonhy-drid, f.eks. benzen, methyl benzen, dimethyl benzen og lignende, en keton, 35 f.eks. 4-methyl-2-pentanon, en ether, f.eks. 1,4-dioxan, l,l'-oxybis-ethan og lignende, Ν,Ν-dimethylformamid, nitrobenzen og lignende eller 6 DK 171841 B1 en blanding af sådanne opløsningsmidler. Forhøjede temperaturer er hensigtsmæssige for at forøge reaktionshastigheden, og fortrinsvis udføres omsætningen ved tilbagesvalingstemperaturen for reaktionsblandingen.

Forbindelserne med formel (I) kan også fremstilles ved cyclodesul -5 furisering af et passende thiourinstofderivat med formlen ?2

R ' NH

10 (V)

31 I

*3

Denne cyclodesulfuriseringsreaktion kan udføres ved, at man omsæt-15 ter (V) med et passende alkylhalogenid, fortrinsvis iodmethan i et passende, for reaktionen inert organisk opløsningsmiddel, f.eks. en lavere alkanol såsom methanol, ethanol, 2-propanol og lignende. Herudover kan cyclodesulfuri seringsreaktionen udføres ved, at man omsætter (V) med et passende metaloxid eller -salt i et passende opløsningsmiddel i henhold 20 til den fremgangsmåde, som f.eks. er beskrevet i Pharmazie, 31, 348 (1976). For eksempel kan forbindelserne med formel (I) let fremstilles ved, at man omsætter (V) med et passende Hg (11)- eller Pb(II)oxid eller -salt som f.eks. HgO, HgCl2, HgiOAc^, PbO eller PbtOAcJg. I visse tilfælde kan det være hensigtsmæssigt at supplere reaktionsblandingen med 25 en lille smule svovl. Endog methandiiminer, specielt N,N'-methantetrayl-bisfcyclohexanamin] kan anvendes som cyclodesulfuriseringsmidler. Egnede, for reaktionen inerte organiske opløsningsmidler, som med fordel kan anvendes, omfatter lavere al kanoler, f.eks. methanol, ethanol, 2-propa-nol og lignende, halogenerede carbonhydrider, f.eks. dichlormethan og 30 trichlormethan, ethere, f.eks. tetrahydrofuran, 2,2'-oxybispropan og lignende, og blandinger af sådanne opløsningsmidler.

Amino-substituerede forbindelser kan for eksempel afledes af de tilsvarende nitro- og cyano-substituerede forbindelser ved, at man reducerer sidstnævnte, f.eks. ved katalytisk hydrogenering i nærværelse af 35 en passende katalysator som f.eks. Raney-nikkel og lignende.

De amino-substituerede forbindelser kan igen N-alkyleres eller acy- 7 DK 171841 B1 leres ved omsætning deraf med et passende alkyleringsmiddel eller acyle-ringsmiddel, f.eks. et halogenid, et alkamiddel eller acyleringsmiddel, f.eks. et halogenid, et alkanoylhalogenid, et alkoxycarbonylhalogenid, et isocyanat og lignende.

5 Sekundært og tertiært amino-substituerede forbindelser med formel (I) kan fremstilles ved, at man f.eks. substituerer en passende halogensubstitueret forbindelse med den ønskede primære eller sekundære amin.

Aminocarbonyl-substituerede forbindelser kan hensigtsmæssigt afledes af de tilsvarende estere ved omsætning af sidstnævnte med ammoniak 10 eller en passende primær eller sekundær amin i et egnet opløsningsmid del.

Forbindelser med formel (I), som i strukturen indeholder en sulfo-nylgruppe, kan let afledes af de tilsvarende thioforbindelser ved, at man oxiderer sidstnævnte med et passende oxidationsmiddel, f.eks. hydro-15 genperoxid eller lignende.

Ved alle de foregående og efterfølgende fremstil!i nger kan reaktionsprodukterne isoleres fra reaktionsblandingen og - om nødvendigt -yderligere renses på i og for sig kendt måde.

Forbindelserne med formel (I) kan omdannes til den therapeutisk ak-20 tive ikke-toxiske syreadditionssal tform ved behandling med en passende syre som f.eks. en uorganisk syre såsom hydrohalogenidsyre, f.eks. hy-drogenchlorid, hydrogenbromid og lignende og svovlsyre, salpetersyre, phosphorsyre og lignende, eller en organisk syre som f.eks. eddike-, propan-, 2-hydroxyeddike-, 2-hydroxypropan-, 2-oxopropan-, propandioin-, 25 butandioin-, (Z)-2-butendioin-, (E)-2-butendioin-, 2-hydroxybutandioin-, 2,3-dihydroxybutandioin-, 2-hydroxy-l,2,3-propantricarboxyl-, benzo-, 3-phenyl-2-propan-, α-hydroxybenzeneddike-, methansulfon-, ethansulfon-, benzensul fon-, 4-methylbenzensul fon-, cyclohexansulfam-, 2-hydroxybenzo-, 4-amino-2-hydroxybenzosyre og lignende syrer.

30 Omvendt kan saltformen omdannes ved behandling med base til den frie baseform.

Udgangsmaterialerne med formel (II) kan i almindelighed fremstilles ud fra et thiourinstofderivat med formel (X), hvori R, R1, R2, R3 og n har de ovenfor anførte betydninger, og P betyder en passende beskyttende 35 gruppe som f.eks. lavere alkyloxycarbonyl eller phenylmethoxycarbonyl, ved, at man underkaster (X) en cyclodesulfuriseringsreaktion til opnåel- 8 DK 171841 B1 se af et mellemprodukt med formlen (XI) og derefter eliminerer den beskyttende gruppe på sædvanlig måde.

R2

5 B NH R

S V-q I

^ Cyclodesulfu- p_^· ‘ \ fr>H3 H risering 10 ( x ) (xi·)

Fjernelse af be- (Π) skyttende gruppe 15

Cyclodesulfuriseri ngen af (X) til opnåelse af (XI) udføres på samme måde som her beskrevet til fremstilling af forbindelserne (I) ud fra (V). Til fjernelse af den beskyttende gruppe P kan anvendes i og for sig kendte metoder. For eksempel kan denne gruppe, når det er en lavere al-20 kyloxycarbonylgruppe, fjernes ved basisk eller fortrinsvis sur hydrolyse under anvendelse af f.eks. hydrogenbromidsyre i iseddikesyre, og når den beskyttende gruppe er en phenylmethoxycarbonylgruppe, fjernes ved basisk eller sur hydrolyse eller ved katalytisk hydrogenering ved anvendelse af en passende katalysator såsom palladium-på-trækul.

25 Mellemprodukter med formel (XI), hvori R2 er forskellig fra hydro gen, kan også afledes af den tilsvarende forbindelse (XI), hvori R2 er hydrogen, ved indføring af den ønskede R2-substituent på i og for sig kendt måde.

Thiourinstofderivaterne med formel (X), hvori R1 betyder hydrogen 30 (Xa), kan fremstilles ved, at man omsætter en passende 4-isothiocyanato-piperidin med formel (XII) med en passende benzendiamin eller pyridindi-amin med formel (XIII), f.eks. ved simpel omrøring af reaktanterne med hinanden i et passende organisk opløsningsmiddel som f.eks. en lavere alkanol, f.eks. methanol, ethanol, 2-propanol og lignende.

35 DK 171841 B1 P.^y^ , -* w »· (XII) (XIII) r2 /

'5 R NH

a fi y% , P-N VnH-C-NhA r3 10 ( X-a )

Thiourinstofderivaterne med formel (X), hvori R1 har den ovenfor anførte betydning, og R2 betyder hydrogen (Xb), kan fremstilles ved, at man omsætter en passende 4-piperidinamin med formel (XIV) med en 15 passende l-isothiocyanat-2-nitrobenzen med formel (XV), efterfulgt af reduktion af nitrogruppen i den således opnåede forbindelse (XVI) ved hjælp af velkendte nitro-til-amin reduktionsmetoder som f.eks. ved omsætning af (XVI) med nascerende hydrogen eller ved katalytisk hydrogenering under anvendelse af en passende katalysator som f.eks. palladium- 20 på-trækul, platin-på-trækul og lignende eller i nærværelse af mere end én sådan katalysator.

25 j—\ 3

P-N >NH +· —}f- B

\-VI , S=C=N^) -5- R1 30 (XV ) R O Ν’ Λ n 3 P-N VN-C-NHV/ -A- R nitro-til-amin 35 Y—J I . \——/ reduktion ^ R1 (XVI ) 10 DK 171841 B1

R Η N

Ηλ VRÅ 3

p'L/F^ w"H

5 R

Prækurser-materialerne med formel (XIV) kan fremstilles ved hjælp af i og for sig kendte fremgangsmåder, f.eks. ved reduktiv aminering af den tilsvarende 4-piperidinon. 4-isothiocyanatopiperidinerne med formel (XII) kan igen fremstilles ud fra den tilsvarende forbindelse (XIV), 10 hvori R1 betyder hydrogen i henhold til standardmetoder til fremstilling af isothiocyanater ud fra primære aminer, f.eks. ved omsætning af aminen med carbondisulfid i basisk medium og efterfølgende tilsætning til reaktionsblandingen af et passende lavere alkylcarbonochloridat.

Udgangsmaterialerne med formel (XII), hvori P betegner en lavere 15 alkyloxycarbonyl- eller phenylmethoxycarbonylgruppe, kan også fremstilles ved, at man omsætter et tilsvarende udgangsmateriale (XII), hvori P betegner phenylmethyl, med et passende carbonochloridat.

Udgangsmaterialerne med formel (V) kan fremstilles ved anvendelse af lignende fremgangsmåder som beskrevet ovenfor til fremstilling af 20 thiourinstofderivaterne med formel (X), idet man dog går ud fra en passende 4-piperidinon eller 4-piperidinamin, hvori L-substituenten allerede er til stede på piperidinnitrogenatomet.

De oprindelige udgangsmaterialer for hver af de foregående fremgangsmåder er kendte forbindelser, eller de kan fremstilles ved anvend-25 else af i og for sig kendte fremgangsmåder til fremstilling af lignende kendte forbindelser.

F.eks. er fremstillingen af 4-(halogenalkyl)-2H-l,4-benzoxazin-3(4H)-oner, ved N-substitueringsreaktion af 2H-l,4-benzoxazin-3(4H)-on med en dihalogen lavere alkylgruppe beskrevet i belgisk patentskrift nr.

30 859.415. l,3-dihydro-l-(3-oxobutyl)-2H-benzimidazol-2-on (XIX) kan fremstilles ved, at man underkaster l,3-dihydro-l-(l-methylethenyl)-2H-benz-imidazol-2-on (XVII) og 3-buten-2-on en Michael-addition i nærværelse af en base såsom Ν,Ν-diethylethanamin og lignende og efterfølgende hydrolyse af l,3-dihydro-l-(l-methylethenyl)-3-(3-oxobutyl)-2H-benzimidazol-2-35 on (XVIII).

11 DK 171841 B1 H2C o o HC-C-N^ffl + CH-=CH-C-CHn Michael-addition 3 ^^ 2 3 -* 5 (xvn) H2C o o

HjC-IS-N^-C^-C^-C-CHj . hydrolyse _^ 1° (XVIII) o o CH2 - CH2 - C - CH3 15 O (XIX)

Forbindelserne med formel (I) og de farmaceutisk acceptable syread-ditonssalte deraf er kraftige antihistaminiske midler, og de kan som sådanne anvendes til fremstilling af værdifulde lægemidler til human og 20 animalsk terapi.

De værdifulde antihistaminiske egenskaber af forbindelserne med formel (I) blev påvist ved følgende test-metode.

BESKYTTELSE AF ROTTER MOD FORBINDELSE 48/80-INDUCERET DØDELIGHED.

25

Forbindelse 48/80, som er en blanding af oligomere opnået ved kondensation af p-methoxy-N-methyl-phenethylamin og formaldehyd, er beskrevet som et kraftigt histamin-frigørende middel (Int. Arch. Allergy, 13, 336 (1958). Beskyttelse mod forbindelse 48/80-induceret dødeligt kreds-30 løbs-kollaps synes at være en simpel metode til kvantitativ vurdering af testforbindelsers antihistaminiske aktivitet. Hanrotter af en indavlet Wistar-stamme, der vejede 240-260 gr., anvendtes i forsøget. Efter sult-ning en nat overførtes rotterne til konditionerede laboratorier (temp. = 21±0C, relativ fugtighed = 65 ± 5 %).

35 Rotterne behandledes subkutant eller oralt med en testforbindelse eller opløsningsmidlet (NaCl-opløsning, 0,9%). En time efter behandling- 12 DK 171841 B1 en injiceredes intravenøst forbindelse 48/80, friskt opløst i vand i en dosis på 0,5 mg/kg (0,2 ml/100 gr legemsvægt).

I kontrolforsøg, hvor 250 med opløsningsmiddel behandlede dyr injiceredes med standarddosen af forbindelse 48/80, overlevede ikke mere end 5 2,8 % af dyrene efter 4 timer. Overlevelse efter 4 timer betragtes der for som et sikkert kriterium for en beskyttende virkning af det indgivne lægemiddel.

Forbindelserne med formel (I) og de farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf viste sig at være meget aktive i ovennævnte test, 10 idet de beskyttede dyrene mod forbindelse 48/80-induceret dødelighed ved orale og subkutane doser på ikke mere end 2,5 mg/kg. Et antal af de omhandlede forbindelser viste sig endog at være effektive ved doser så lave som 0,16 mg/kg.

Som følge af de omhandlede forbindelsers værdifulde antihistamini-15 ske aktivitet kan de formuleres til forskellige farmaceutiske præparatformer til administreringsformål. Til fremstilling af de farmaceutiske præparater kombineres en effektiv antihistaminisk mængde af den ønskede forbindelse på base- eller syreadditionssal tform som aktiv bestanddel i intim blanding med en farmaceutisk acceptabel bærer, der kan antage en 20 lang række forskellige former i afhængighed af den ønskede præparationsform til administrering. Disse farmaceutiske præparater er hensigtsmæssige på enhedsdosisform, der fortrinsvis er egnet til administrering oralt, rektalt eller ved parenteral injektion. Til fremstilling af præparater på oral dosisform kan f.eks. anvendes et vilkårligt af de sæd-25 vanlige farmaceutiske medier som f.eks. vand, glycoler, olier, alkoholer og lign. i tilfælde af orale flydende præparater såsom suspensioner, siruper, eliksirer og opløsninger, eller faste bærere såsom stivelser, sukkerarter, kaolin, smøremidler, bindemidler, disintegreringsmidler og lignende i tilfælde af pulvere, piller, kapsler og tabletter.

30 Som følge af administreringsletheden repræsenterer tabletter og kapsler de mest fordelagtige orale enhedsdosisformer, i hvilket tilfælde der naturligvis anvendes faste farmaceutiske bærere. Til parenterale præparater vil bæreren sædvanligvis omfatte sterilt vand, i det mindste for en stor dels vedkommende, selvom der også kan tilsættes andre be-35 standdele, f.eks. for at lette opløseligheden. Injicerbare opløsninger kan f.eks. fremstilles, hvori bæreren omfatter saltopløsningen, glucose- 13 DK 171841 B1 opløsningen eller en blanding af salt- og glucoseopløsning. Injicerbare suspensioner kan også fremstilles, i hvilket tilfælde der kan anvendes passende flydende bærere, suspensionsmidler og lignende. Syreadditionssalte af (I) er på grund af deres forøgede vandopløselighed i forhold 5 til den tilsvarende baseform selvsagt mere egnede til fremstilling af vandige præparater.

Det er især fordelagtigt at formulere de ovennævnte farmaceutiske præparater på enhedsdosisform for at lette administreringen og doseringens ensartethed. Enhedsdosisformer refererer her til fysisk diskrete en-10 heder, der er egnede som enhedsdoser, idet hver enhed indeholder en forudbestemt mængde aktiv bestanddel beregnet til at frembringe den ønskede terapeutiske virkning, sammen med den nødvendige farmaceutiske bærer. Eksempler på sådanne enhedsdosisformer er tabletter (herunder kærvdelte eller overtrukne tabletter), kapsler, piller, pulverpakninger, oblat-15 kapsler, injicerbare opløsninger eller suspensioner, teske-portionsaf-vejninger, spiseske-portionsafvejninger og lign. samt særskilte multipler deraf.

I de følgende eksempler er alle dele vægtdele, med mindre andet er anført.

20 A. FREMSTILLING AF MELLEMPRODUKTER Eksempel 1

En blanding af 102 dele ethyl-4-oxo-l-piperidincarboxylat, 50 dele 25 methanamin og 400 dele methanol hydrogeneres ved normalt tryk og ved stuetemperatur med 5 dele palladium-på-trækul katalysator 10%. Efter optagning af den beregnede mængde hydrogen filtreres katalysatoren fra over Hyflo, og filtratet inddampes, hvilket giver 111 dele ethyl 4-(methylamino)-l-piperidincarboxylat som remanens.

30 Til en omrørt og afkølet blanding af 4 dele natriumhydroxid i 60 dele vand sættes successivt 7,9 dele carbondisulfid og 17,2 dele ethyl- 4-amino-l-piperidincarboxylat ved en temperatur under 10°C. Omrøringen fortsætter i 30 minutter ved denne temperatur. Så tilsættes dråbevis 10,9 dele ethylcarbonchloridat (exotermisk reaktion: Temperaturen stiger 35 til ca. 35°C). Når dette er bragt til ende, fortsættes omrøringen i 2 timer ved 60°C. Reaktionsblandingen afkøles, og produktet ekstraheres DK 171841 Bl 14 med methylbenzen. Ekstrakten tørres, filtreres og inddampes, hvilket giver 22 dele (100%) ethyl-4-isothiocyanat-l-piperidincarboxylat som remanens.

Ved at gentage fremgangsmåden fra andet trin kan der også ud fra en 5 passende amin fremstilles: 4-isothiocyanat-l-(phenylmethylJpiperidin, og l-[4,4-bis(4-fluorphenyl)butyl]-4-isothiocyanatpiperidin; smp.

92°C.

10 Eksempel 2

Til en omrørt opløsning af 28,4 dele 4-isothiocyanat-l-(phenylme-thyl)pi peri d i n i 315 dele methylbenzen sættes dråbevis 41 dele (phenyl-methyl)carbonchloridat ved stuetemperatur. Når dette er sket, opvarmes det hele til tilbagesvaling, og omrøring fortsættes natten over ved ti 1 -15 bagesvalingstemperatur. Reaktionsblandingen afkøles, og opløsningsmidlet inddampes. Remanensen renses ved søjlechromatografi over silicagel ved anvendelse af trichlormethan som eluent. De rene fraktioner samles, og eluenten inddampes, hvilket giver 32 dele (97%) (phenylmethyl)-4-iso-thiocyanat-l-piperincarboxylat som remanens.

20

Eksempel 3

En blanding af 9,7 dele 4-fluorbenzenmethamin-hydrochlorid, 9,4 dele 2-chlor-3-nitropyridin, 10,6 dele natriumcarbonat, 0,1 del kalium-iodid og 90 dele Ν,Ν-dimethylformamid omrøres 1 time ved 90°C. Reak-25 tionsblandingen afkøles og hældes i vand. Det udfældede produkt frafil-treres og krystalliseres fra 2-propanol, hvilket giver 10,5 dele (71%) N-(4-fluorphenylmethyl)-3-nitro-2-pyridinamin, smeltepunkt 76°C.

En blanding af 10,5 dele N-(4-fluorphenylmethyl)-3-nitro-2-pyridin-amin og 200 dele methanol hydrogeneres ved normalt tryk og stuetempera-30 tur med 2 dele Raney-nikkel katalysator. Efter optagning af den beregnede mængde hydrogen frafiltreres katalysatoren, og filtratet inddampes, hvilket giver 9,3 dele (100%) N2-(4-fluorphenylmethyl)-2,3-pyridindiamin som remanens.

Ved at følge den samme fremgangsmåde og ved anvendelse af ækviva-35 lente mængder af de passende udgangsmaterialer kan der også fremstilles: N1-(phenylmethyl)-4-(trifluormethyl)-1,2-benzendiamin, og 15 DK 171841 B1 4-chlor-N1-(4-fluorphenylmethyl)-1,2-benzendi amin.

Eksempel 4

En blanding af 34,8 dele l,3-dihydro-l-(l-methylethenyl)-2H-benz-5 imidazol-2-on, 28 dele 3-buten-2-on, 20,2 dele Ν,Ν-diethylethanamin og 270 dele tetrahydrofuran omrøres og tilbagesvales over en week-end. Reaktionsblandingen inddampes, hvilket giver 48,8 dele (100%) 1,3-dihydro- 1-(1-methylethenyl)-3-(3-oxobutyl)-2H-benzimidazol-2-on som remanens.

En blanding af 48,8 dele l,3-dihydro-l-(l-methylethenyl)-3-(3-oxo-10 butyl)-2H-benzimidazol-2-on, 12 dele 2-propanol mættet med gasformig hydrogenchlorid og 240 dele 2-propanol omrøres i 3 timer ved stuetemperatur. Det udfældede produkt frafiltreres, vaskes med 2,2'-oxybispropan og tørres, hvilket giver 30 dele (73,4%) l,3-dihydro-l-(3-oxobutyl)-2H-benzimidazol-2-on.

15

Eksempel 5

Til en omrørt blanding af 9 dele 2H-l,4-benzoxazin-3(4H)-on, 0,9 del Ν,Ν,Ν-triethylbenzenmethanaminiumchlorid, 9 dele natriumhydroxidopløsning 50% og 24 dele vand sættes 10,4 dele l-brom-3-chlorpropan ved 20 30°C. Det hele opvarmes til 90°C, og omrøringen fortsættes i 3 timer ved denne temperatur. Reaktionsblandingen afkøles til ca. 70°C, methylbenzen tilsættes, og det hele røres natten over ved stuetemperatur. Den organiske fase udskilles, tørres, filtreres og inddampes, hvilket giver 10 dele 4-(3-chlorpropyl)-2H-l,4-benzoxazin-3(4H)-on som remanens.

25

Eksempel 6

En blanding af 10,6 dele ethyl-4-isothiocyanat-l-piperidincarboxy-lat, 11,6 dele 4-chlor-N*-(phenylmethyl)-l,2-benzendiamin og 90 dele tetrahydrofuran omrøres natten over ved stuetemperatur. Reaktionsbiand-30 ingen inddampes, hvilket giver 21 dele (100%) ethyl-4-[([[5-chlor-2-[(phenyl methyl) ami no]-phenyl]amino]thioxomethyl]amino]-l-piperidincarbo-xylat; smp. 162°C.

Ved at følge fremgangsmåden i eksempel 6 og under anvendelse af 35 ækvivalente mængder af de passende udgangsmaterialer kan der fremstilles: 16 DK 171841 B1 ethyl-4-{[(2-amino-5-chlorphenyl)aminothioxomethyl]amino}-1-piperi-dincarboxylat; smp. 162,2°C, ethyl-4-{[(2-aminophenyl )aminothioxomethyl ]amino}-l-piperidincarbo-5 xylat som remanens, ethyl-4-{[(2-amino-5-methylphenyl)aminothioxomethyl]amino}-l-piperidincarboxylat som remanens, ethyl-4-[{[{2-(phenylmethyl)amino]-3-pyridinyl)amino]thioxomethyl}-amino]-l-piperidincarboxylat; smp. 146,7°C, 10 ethyl-4-{[{2-[(phenylmethyl)amino]-5-(trifluormethyl)phenyl)amino]- thioxomethylamino}-l-piperidincarboxylat som remanens, ethyl-4-[{[(2-amino-4-fluorphenyl) amino]thioxomethyl}amino]-1-pi peri d i ncarboxylat som remanens, ethyl-4-[{[{5-chlor-2-[(4-fluorphenylmethyl) ami no]phenyl}amino]-15 thioxomethyl}amino]-l-piperidincarboxylat som remanens, (phenyl methyl )-4-[{2-[4-fluorphenylmethyl) ami no]-3-pyridinylami no)-thioxomethylamino]-1-pi peridi ncarboxylat, N-(2-nitrophenyl)-N'-[1 - (2-phenyl ethyl)-4-pi peridinyl]-N'-(phenyl -methyl)thiourinstof; smp. 151,1°C, 20 N-(l-[4,4-bis(4-fluorphenyl) butyl]-4-piperidinyl}-N'-phenylthio- urinstof; smp. 90°C; ethyl -4-[{[(2-amino-3-pyridinyl) ami no]thioxomethyl}amino]-1-pi peri -dincarboxylat; smp. 176,9°C, 4-[{[(2-phenyl ami no)phenyl]ami nothioxomethyl}amino]-1-piperidincar-25 boxylat; smp. 154,2°C og ethyl-4-{[{[2-(4-fluorphenylami no)phenyl]amino)thioxomethyl]ami no)- 1-piperidincarboxylat som remanens.

Eksempel 8 30 En blanding af 21,6 dele l-isothiocyanat-2-nitrobenzen og 45 dele tetrahydrofuran omrøres, indtil alle faste stoffer er opløst. Derefter tilsættes 29,5 dele N-(l-methylethyl)-l-(2-phenylethyl)-4-piperidinamin og 160 dele ethanol, og det hele omrøres natten over ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen inddampes, og remanensen krystalliseres fra 2-propa-35 nol. Produktet frafiltreres og tørres, hvilket giver 43 dele (84%) N-(l-methylethyl)-Ν'-(2-nitrophenyl)-N-[1 -(2-phenyl ethyl)-4-pi peri dinyl]th i o- 17 DK 171841 B1 urinstof; smp. 100,6°C.

Eksempel 9

Ved at følge fremgangsmåden i eksempel 8 kan der fremstilles føl -5 gende thiourinstofferivater ved omsætning af et passende 4-piperidinamin med et passende l-isothiocyanat-2-nitrobenzen.

ethyl-4-[methyl-{[(2-nitrophenyl) ami no]thioxomethyl}amino]-l-piperidincarboxylat, 10 ethyl-4-{butyl[(2-nitrophenyl) ami nothioxomethyl]ami no}-1-piperidin- carboxylat som remanens, N-ethyl-N'-(2-nitrophenyl)-N-[1-(2-phenyl ethyl)-4-piperi dinyl]-thiourinstof, N-(2-nitrophenyl)-Ν'-[1-(2-phenyl ethyl)-4-piperi dinyl]-Ν'-propyl -15 thiourinstof; smp. 90,3°C, N-cyclopropyl-Ν'-(2-nitrophenyl)-N-[1 -(2-phenyl ethyl)-4-piperidi-nyl]-thiourinstof; smp. 150,1°C og cis + trans-methvl-3-methyl -4-[{[(2-nitrophenyl)amino]thioxome-thyl}amino]-l-piperidincarboxylat; smp. 157,5°C.

20

Eksempel 10

En blanding af 43 dele N-(l-methylethyl)-N'-(2-nitrophenyl)-N-[l-2-phenylethyl)-4-piperidinyl]thiourinstof og 800 dele methanol mættes med ammoniak, hydrogeneres ved normalt tryk og ved stuetemperatur med 6 dele 25 palladium-på-trækul katalysator 10% og 6 dele platin-på-trækul katalysator 5%. Efter optagning af den beregnede mængde hydrogen frafiltreres katalysatorerne over Hyflo, og filtratet inddampes, hvilket giver 39 dele (100 %) N-(2-aminophenyl)-N'-(l-methylethyl)-N'[l-(2-phenylethyl)-4-pi peri d i nyl]thiourinstof som remanens.

30

Eksempel 11

Ved at følge fremgangsmåden i eksempel 10 og under anvendelse af en ækvivalent mængde af en passende nitroblanding som udgangsmateriale kan der fremstilles: ethyl -4-[{[(2-ami nophenyl)ami no]th i oxomethyl}methy1amino]-l-piperi- 35 18 DK 171841 B1 dincarboxylat, ethyl -4-{[(2-ami nophenyl) ami nothioxomethyl]butyl ami no}-1-pi peridincarboxylat, N-(2-ami nophenyl)-Ν'-[1-(2-phenyl ethyl)-4-pi peri di nyl]thiourinstof, 5 N-(2-ami nophenyl)-Ν'-[1-(2-phenyl ethyl)-4-pi peridinyl]-N'propyl - thiourinstof, N-(2-aminophenyl)-Ν'-cyclopropyl-N'-[1-(2-phenyl ethyl)-4-piperidin-yl]thiourinstof, methyl-4-{[(2-ami nophenyl) ami no]thioxomethylami no}-3-methyl-1-pipe-10 ridincarboxylat, N-(2-ami nophenyl)-Ν'-[1-(2-phenyl ethyl)-4-piperidinyl]-Ν'(phenyl methyl Jthiourinstof som remanens.

Eksempel 12 15 En blanding af 23 dele (phenylmethyl)-4-[{2-[(4-fluorphenylmethyl)- amino]-3-pyri dinyl ami no}thioxomethylami no]-1-piperidincarboxylat, 17 dele mercurioxid, 0,1 del svovl og 450 dele tetrahydrofuran omrøres og tilbagesvales i 1 time. Reaktionsblandingen filtreres over Hyflo, og filtratet inddampes. Remanensen krystalliseres fra en blanding af 4-me-20 thyl-2-pentanon og 2,2,-oxybispropan. Produktet frafiltreres og tørres, hvilket giver 20 dele (93 %) (phenylmethyl)-4-[3-(4-fluorphenylmethyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-ylamino]-1-piperidincarboxylat; smp. 130°C.

Eksempel 13 25 Ved at følge fremgangsmåden i eksempel 12 og under anvendelse af ækvivalente mængder af de passende udgangsmaterialer kan der fremstilles: ethyl-4-[(lH-benzimidazol-2-yl)methylami no]-1-piperidincarboxyl at, 30 ethyl -4-[(lH-benzimidazol-2-yl)butylami no]-1-pi peri dincarboxylat; smp. 225,9°C, ethyl-4-[1-(phenylmethyl )-5-(tri fluormethyl)-lH-benzimidazol-2-yl-amino]-l-piperidinylcarboxylat; smp. 200°C, ethyl-4-(5-fluor-lH-benzimidazol-2-ylami no)-1-piperidincarboxylat; 35 smp. 227,5°C, ethyl-4-[5-chlor-1-(phenyl methyl)-lH-benzimidazol-2-ylami no]-1-pi- 19 DK 171841 B1 peridincarboxylat; smp. 211,9°C, ethyl-4-[3-(phenylmethyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-ylamino]-l-piperidincarboxylat; smp. 148,6°C, ethyl-4-[5-chlor-l-(4-fluorphenylmethyl)-lH-benzimidazol-2-5 ylamino]-l-piperidincarboxyl; smp. 215,8°C, methyl-4-(lH-benzimidazol-2-ylami no)-3-methyl-1-piperidincarboxylat; smp. 155°C, ethyl-4-[2-(4-fluorphenylmethyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-ylamino]-piperidincarboxylat; smp. 134,4°C, 10 ethyl-4-[(3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl )amino]-l-piperincarboxylat; smp. 216,1°C, ethyl-4-(1-phenol-ΙΗ-benzimidazol -2-yl ami no)-1-piperidincarboxylat; smp. 137°C og ethyl-4-[l-(4-fluorphenyl)-lH-benzimidazol-2-ylamino]-1-piperidin-15 carboxylat; smp. 153°C.

Eksempel 14

En blanding af 28 dele ethyl-4-{[(2-aminophenyl)aminothioxomethyl]-amino}-l-piperidincarboxylat, 112 dele iodmethan og 240 dele etanol om-20 røres og tilbagesvales i 8 timer. Reaktionsblandingen inddampes, og remanensen optages i vand. Det hele al kali seres med ammoniakhydroxid, og produktet ekstraheres med dichlormethan. Ekstrakten tørres, filtreres og inddampes. Remanensen krystalliseres fra en blanding af 2-propanol og 2,2'-oxobispropan. Produktet filtreres fra og tørres, hvilket giver 7 25 dele (28%) ethyl-4-(lH-benzimidazol-2-ylamio)-l-piperidincarboxylat.

Ved at følge den samme fremgangsmåde og under anvendelse af ækvivalente mængder af de passende udgangsmaterialer kan der fremstilles; ethyl-4-(5-chlor-ΙΗ-benzimidazol-2-ylami no)-1-piperidincarboxylat; 30 smp. 234,1°C og ethyl-4-(5-methyl-ΙΗ-benzimidazol-2-ylamino)-l-piperidincarboxylat. Eksempel 15

En blanding af 19 dele methyl-4-(ΙΗ-benzimidazol-2-ylamino)-3-me-35 thyl-1-piperidincarboxylat, 11 dele l-(chlormethyl)-4-fluorbenzen, 6 dele natriumcarbonat og 135 dele Ν,Ν-dimethylformamid omrøres og opvarmes 20 DK 171841 B1 natten over ved 70°C. Reaktionsblandingen afkøles og hældes på vand. Produktet ekstraheres tre gange med methyl benzen. De kombinerede ekstrakter tørres, filtreres og inddampes. Remanensen renses ved søjlechro-matografi over silicagel under anvendelse af en blanding af trichlorme-5 than og methanol (96:4 efter volumen) som eluent. De rene fraktioner samles, og eluenten inddampes. Remanensen krystalliseres fra en blanding af 2-propanon og 2,2'-oxybispropan. Produktet frafiltreres og tørres, hvilket giver 8 dele (38%) methyl-4-[l-(4-fluorphenylmethyl)-ΙΗ-benzi-midazol-2-ylamino]-3-methyl-1-piperidincarboxylat; smp. 172,5°C.

10

Eksempel 16

Under anvendelse af fremgangsmåden i eksempel 13 kan de følgende 4-(l-R2-lH-benzimidazol-2-ylamino)-l-piperidincarboxylater fremstilles ved at alkylere det tilsvarende 4-(lH-benzimidazol-2-ylamino)-l-piperidin-15 carboxylat med et passende chlorid, bromid eller iodid med formlen R2X:

O _ .H

(lavere alky])~Q~^~N~"^-N -(R^)

20 R1 I

R2 21 DK 171841 B1

Lavere alkyl R R1 R2 (R3)n smeltepunkt C2H5 Η H CH3 · Η 166,7*C .

C2H5 nH H CH3 5(6)-CH3 142,0*C

C2Hs h H C2Hs h

C2H5 Η H njC3H? H

C2H5 Η H i.C3H7 . H

C2H5 HH n. C4H9 H

C2Hs Η h a.C5Hu H

C2H5 Η H n.C6H13 H

C.,H5 B H n.C7Hls H

c2h5 H H -Q H

C2K5 Η H 4-Br-C6H4-CH2 H - '

C2H. Η H C^g-CI^ 5(6)-CH3 179, 3-C

C2H5 η H C6H5-CH2 h

C2H5 H H 2-c1-G6H4’CH2 H 213, 4*C

C2H- Η H 4-Cl-C6H4-CH2 H 202,6*C

Ο,Η^ Η H 4-CH3-C6H4-CH2 K 177,7* C

C2Hs ' Η H 4-F-C6H4-CH2 H

ί^Η, Η H 2-F-C6H4-CH2· H 176,0*C

C2H5 H H 4-f-C6H4’CH2 5(6)-CH3 173, 3*C

c2H5‘ Η H 4-F-C6H4-CH2 5(6)-F 182, 5*C

C2H5 η H 0^-0¾ 5(6)-F 184, 0eC

CH3 CH3 H C6H5-CH2 . H 191, O'C

(cia+trans-isomer

C-H_ Η H 4-NO- -C, H -CH_ H

2 5 2 6 4 2 C_H_ H CH, C,H.-CH- H 25f,0eC(HCl- 2 5 2 6 5 2 salt)

C-H Η H 4-F-2-CH,-C,H,- H

2 5 ό o ό CH2 22 DK 171841 B1

Eksempel 17

En blanding af 7 dele ethyl-4-{[5(6)-fluor-l-(4-fluorphenylmethyl)-lH-benzimidazol-Z-yl]amino}-l-piperidincarboxylat og 300 dele brombrin-tesyre 48% i iskold eddikesyre omrøres og til bagesval es i 1 time. Reak-5 tionsblandingen inddampes, og remanensen koges i 2-propanol, 2,2'-oxy-bispropan tilsættes, og efter afkøling lader man produktet krystallisere. Det frafiltreres og tørres, hvilket giver 7,2 dele (88,2%) 5(6)-fluor-l-(4-fluorphenylmethyl)-N-(4-piperidinyl)-lH-benzimidazol-2-amin dihydrobromid; smp. 285,6°C.

10

Eksempel 18

Analogt med foregående eksempler kan de følgende l-R2-N-(4-piperi-dinyl)-lH-benzimidazol-2-aminer fremstilles ved hydrolyse af de tilsvarende methyl- eller ethyl-1-piperidincarboxylater.

23 DK 171841 B1

-p I

^ r Λ 1

C O I

2 · ·

CU OO I

<u cn i -p <n i Ί! i i i i t ' i i i i i i i » 0) , E cn i w cn i

I .1 I I ... - i. i i . -........... — . — I

0 *

Pi » 1 ! g ! n »8 b β (a A·« ni ta S s s j S · ® o -p 3* X X 2« X ί* X X rt as cd <d !

® <—* ·—i <vj<M<vJ(MfMcQCM{vJÆÆXlÆ 43 J

e OJ to x |.

c XXXXXXXXXXX:: X J· υυυυυυυυυυυυ o ; i ! <n 1 S ί i cn 1

Ar _5 - * s” I

\ ff «η U C? υ J

/ \ p* S ιΑχ’ϊΓιΑχ'χχχχχχχ x · =v5-“ ! r ø-4 i

2—(X__ I

«—ί^Ί x^ ! U — tn cn } = c- i — <y> — ;

* in X «η X S X X

S m »-· m c*· ^ nO i I i <m X S (Μ n OOOOU L J i

β KSUXUUcUcccc J

i i· i« i »hi.....— — — ' ' ...... — - 1 ...........

t t *"*o5 xxxx-xxxxxxxx x ; ------- *- — ----- 1 1 —....... —-------\

__ I

W *γ****γ·*+ι*·+**Ψ**—*^**·*+*~ *r* I

C* *·· , 24 DK 171841 B1 -2 g C o υ wg sL U ^ o^u 0 07 jj O * O 03 O o ' N 5

•3 · ' ' 1 ® 1 1 2 ' 1 3 S a ' ' S ' cTS

_J__Λ_A A Λ S ~ £ O O O O o °ro ri £ C4 (Μ (Μ f\l ri

H Vi X XX X -r S

O) O λ·«··^* l·· 7 ^ ** Ih Ih Ih Ih Ih Ih i ^ o ^ ^ M P3 X u.fflfliflJffllBBilCD»; gii «ΟΛββχΧίαχχχυχχχχχ« (0(0 ^X^XX(vJ(vJX(vJr4rJX<vjrJ^(M^X CQ W N NN (Μ (M <** σS 'τ·,TT,T*,T·,Γ*Γ*τ',T’,τ, I' T T* *τ» 5" *t"

>»H >1h **H l»H **H »HH

υ . υ υ u u u u u uo oz u u.u'u o u « o*i X X .

O u fa c fa — — i i * o u u ts* ^ a X· X X X X X X- X X LO m X in ιη ιη- ιλ x x

<M

NN N§ <M (Μ «Μ- - ** X X X o -T* x XX x

UU. U ^.rj O <M <M O O N nU (VI

* * l_— *r , iXXXi u X X 1 X

f ^ u o u * ^ O U J* o c- SE oUX XiiiXXii 7o ' *r ,,^πι νΛ ό in in ' in ό ό in m ^ m M U Ο O <n u UXXXUUXXOx

¢5 m — 2 ' l £ i i ό vo ό i i >n Ό ' vO

X ^OOeu'faXfeOUUfafaUU^U

1 1 1 * ‘ J, ‘ ' TJ* (Μ 'ί Ί<· ^ ’I' ^ ΊΤ-ν (»1 O'

- X. X

• K XUXXXXX^XXXZXXXXXX

__c_ m m

C5 XmXXXXXXXXXXXXXXOO

» I

cn m 25 DK 171841 B1

4J

Λί § u u o, · · ω ° o . , 4J O O 1 1 ,η μ m 6 A Λ to _______ ρ ε rH J-4 Π3 O _

Ul'W O

U ‘ri'4 P M . p QJ * O « ' ffl

<-< S ffi K

'Τ’ u Al <M Λ1

<u T

ffl

i S

QJ pj U) ns m ___ n X X S ' X α ϋ u o ϋ

X X X X

a (Μ Ε

U

Ε ϋ ο X- Ί

fM ^ νΟ X

a X ο ϋ νΟ ' , ϋ Al pj «Γ» , Ο 1 ^ h X U* Ο ι ι ι U <}* ^ - . ►** ^ Ρ5 Λ 3* 4*

ΡΖ X X »Π EC

26 DK 171841 B1

Eksempel 19

En blanding af 20 dele (phenylmethyl)-4-[3-(4-fluorphenylmethyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-ylamino]-l-piperidincarboxylat og 160 dele methanol hydrogeneres ved normalt tryk og ved stuetemperatur med 2 dele 5 palladium-på-trækul katalysator 10%. Efter optagning af den beregnede mængde hydrogen frafiltreres katalysatoren, og filtratet inddampes. Remanensen koges i 2,2'-oxobispropan. Det uopløste produkt frafiltreres og omdannes til hydrochloridsalt i 2-propanol. Saltet frafiltreres og tørres, hvilket giver 12 dele 3-(4-fluorphenylmethyl)-N-(4-piperidinyl)-3H- 10 imidazo[4,5-b]pyridin-2-amin dihydrochlorid monohydrat; smp. 269,7°C.

B. FREMSTILLING AF SLUTPRODUKTER Eksempel 20 15 En blanding af 2 dele 2-(bromethoxy)benzen, 3 dele l-(phenylme- thyl)-N-(4-piperidinyl)-lH-benzimidazol-2-amin, 2 dele natriumcarbonat, 0,1 del kaliumiodid og 90 dele Ν,Ν-dimethylformamid omrøres natten over ved 70°C. Reaktionsblandingen afkøles og hældes i vand. Produktet eks-traheres med methyl benzen. Ekstrakten tørres, filtreres og inddampes.

20 Remanensen omdannes til hydrochloridsalt i 2-propanon. Saltet frafiltreres og tørres, hvilket giver 3,5 dele (70%) N-[l-(2-phenoxyethyl)-4-pi-peridinyl]-l-(phenylmethyl)-lH-benzimidazol-2-amin dihydrochlorid monohydrat; smp. 197,6°C.

25 Eksempel 21

Ved at følge fremgangsmåden i eksempel 20.og ved anvendelse af ækvivalente mængder af de passende udgangsmaterialer kan de følgende forbindelser fremstilles på fri baseform eller i form af et syreadditionssalt efter omsætning af den frie base med et passende salt.

_27__ DK 171841 B1 -p i λ: « » ϋϋϋ uoouu u uuu; ^ ··· · · · · · · ···· cn oo aa O' in co τ^ Μ ό oa <a 'f j

ao rS ao —Γ n n f in un ^ J

c, 0s θ' p· Tf Tf —< ni ao σ' o* *· j £ PJ — m - Μ N Μ N pa C4 Μ <M | • —----o---! o O O sfo ni u -C? ^ ν'λ) n n- i " 1 - o . X Ϊ 5 S “ s'1 · ¢) ^ 2 υϊ ®υυυυ — υυ^ι , £ «j X «ο X X X X . εκ-· α> -μ · Æ <Ν| ί Ν Ν Ν Ν — Ν Ν η <Λ Ή q Ο U ι

<2 <σ si S S I

® W jJj {M PJ · „ XXX XXXXX X ΧΧχί a uuu u u u u u u uuu;

« I

...... ......... ......l \ «η „ · a : Ύ « - ί /=r=\ « XXX XXXXX X XXX i $ __—i / V PJ ^ «

2^2—« X I

τα ϋ i X—05 X i · U - w cn ‘ T P“ I —» —· O' —< p. ιοί t n X ΙΛ X X X X I-- *r Ό {~_ J pJ p1 X rn X lo p- Tp mo ( 1 {η U , (S X P4 O ^ U U U U η * i jj U U c U c c c c — X' (j j

pa . I

cn i *-» S 1 « ’ χ X x xxxxx x X u x !

ta« ta* M ta* ta* ta* ta* ta* ta* ta* ta* *f* I

M* *1* hU m* *** »1* n·* ta* ta* ta* ta« »1* ta«

- —1 1 I

T

n n <m cg ra <\i ca ra N N n , N N N N N N N N r4 fsl <N <M 1

Xta* ta* ta* ta« ta« ta* ta* ta* ta* ta* ta* I

ta* ta* Pm ta* ta* *1* ta* ta* ta* ta* ta* i

J UUU U U U U U CJ .UUU I

III I I I I I I III, m m in minminm m m uv m t

XXX XXXXX X XXX-I

Ό nO «O nO nO O sfl %0 sO vO >0 «Ο I

1 u u u U U U U U U UUU I

28 DK 171841 B1 ' i £ 00000000^0000·^ ; C .»···««· .«···· 2 o < 0) -i-i-^c-ToaN^co^j’—OMC'-^O * -P inO'CQCO^C'OO^'CQ^'e'Ø'^·. 2 1 f—I (Vj m Λ4 —< —“ Λ) *— o — ^ N m 1 « S - ' ε c i ----o Λ4

u o O -So I

^ <M Λα ^ -Cf Λ3 I

ΗΕΐΙυβ(ίβΜθοο-.«Ι J

ΗΪβΟ®^Ββ" "(Τί·—* · <U -P X X *“·“*“ . el χ , Μ H NN (03 (Vi , <0(0 , « in ; t a xxxxxxxxxxx x ! υουοοουοουυ, z o .

i —- - - m m i - X X fa · £5 , ^ - υ o i ; « u “ - - 3- : S XXXXXX'iniS^’STXX 1 111 «v in i " "1 nS ' π* η <M (M <M (M <"*- i 5 » X· X XX ~ ! . j* o u o υ «* o ^ ! •*t* X i -i ii μ— X »i« i T να *?< ·*<* «-Λ U i vO U X X ~ X X I I ~ I .

n · Ό vO UOOintri . >° in i i^o u « u υ x x u x 1 ΛΙ U X I I I I SO Ό ' vo

« CQOfcXhXStukUUfeU

iii i ;

TjTT^ri* (VJ U -rT ^ “ ,

” I

o ! x ! "« xxxdxxxxxxzzz '

C I

-----------1 CO 1

(S XXXXXXXXXXXXU L

Λ4 ^_C4 ΛΙ Λ1 (VJ NNNNNNMM 1 caoaoj(M(Mo4rvioj(M(Mo4ojra i M· *rnm *mm Pr* *T* *T* mm *T* ρψ* »mm M· mm p*m .

>M pm* PM *+* mm mm mm pM mm mm mm »*4 m* 1 I I I I I I I I I I I I I 1 ιηΐπίΛΐηιηιηνηιηιηιηΐΛΐηιη 1 I PM »mm mm *i+ M*· pM pm pM tM pM pM pM pM .

I %G Ό Ό Ό Ό Ό sQ \Q \Q ^5 Ό vO 1 [-.. luuuouuuoooooo_.

29 DK 171841 B1 u o

S

o υ ί u *? υ υ o ' cjuooouououoæo c ·'·♦* ····»······ v · 3 <n ® —< —* σ'β«τ>Ό<ο<3θ<Ί'ί'Γ'θο<νΐ^ £1* -4444444444 ^ 4 αι o J n f* a — cn^t— -4cn<ninr*i'4*cv.- in ρ Ν ί Ό ff> w voo^m^c—t— fnoinm ( un 1-1 Ν 4· Μ Η Ν (M(^irt-4>-l»<MlH(\J»1«<Q ΟΙ i ® ” 10 U "" Λ Sm Ο Ο Ο Η- (\J Ο ω Ο 0 Ο ο gT*. > Ο X J* = af af ·Λ® sf^ g x ^ u 2u§-«uG22o2u§2S§2§

gi X rtXX X X <4 <4 S <4 X X rt at X * X

<0^ «Μ ^ N N NNJiNJNNÆJNi CM

mm .

„ X XXX XXX XXXXXXXXX

σ u υ υ u υυυζυυυυυυυυυ

* I

fO

«Ν·^ ^ ^ ►*· fy* »y* *m *y* Nr* *y» M

tob« »i*- »M »i* t±* »1*. »^4 M* **4 *W· M4 Μ M

. (Μ* (M {M {MM

x* XXX XX

t ί (MmUUU mmmmmmO U

M S’ I s X ' ‘ ' x x x X X X ' ' « > sT* S’ S5 x x x S’ S’ S’ S’ S’ S’ x a;

•~_ 4θ U »λ m «λ,^°, ,'0,,'0 m m in m vn in ,:° n0 q. X XX^UCj-i^^^-UU

V 1 in Μ vO Ό ' ' ' 40 m3 Ό Ό so vO ,' ' r t, S U CJU^^^UUOUUU^»

Λ . 40 III II

^ 4* u -4* -4* -4* -4» -4*

X XXX XXX X XXXXXXXXX

<n m

X X

a u xxx xxxxuxxxxxxxx

Μ M

fM Μ X ' X

x "Τα υ υ U m m rn cn ^ ____ ^^ 'T «Μ <M "Ti "m M "7a U -f4 _T> Γτ ^ *# x x x x x x "r x xxx x

<m X mO Ouooo^ ^»-OOUU

*Π 40 ΓΓ I I Cl. 4- - 4 - -- Μ- I £--'--- 4—. —.

n (J 0 x χ * « < · υ ουχχχχ J w I -X. CJ ϋ O O O 0 ^ o^uuuu I <M I II π I I « I !« O' I I I I 1 m η mil II m m m m ►- >r m ►*. m m m m

X X X ** nJXXXXT^rrXT^XXXX

Ό I Ό 3* X -Ο Ό vO Ό . 4 M vQ . - ΌΌΌ 'O-

__U ΤΓ ϋ U UUUU-UCicOwOUUU

30 DK 171841 B1 i i ij υυυυυυυυυυυυυυυ · " ··············· ·.

5 —<in -«f o cd r- o <vj—< — > in m * min^jvor^oc'm — c-r^c*.on(vjo t ij ^♦iDO^cnin unvoO'^Ti'ir) r- cd — 'J* 1 Η---1-<ρ)Ρ4Ν(νι--ΝΝ-Μ t

E J

ω i

______ I

o o o O O { i, <m -Γ1 n ^ »rT1 1 m n o X U X X X » •3 0n0«« < x~* ; <u ^ ® *E <*i -* · «'J όη —* —* ·'

SeOzSS-uuuzSoogS! WM rtJJXXcdcdXX Γνϊ cd X X cd rt ' nJ «3 Æ r4 <M Æ ,α <M <M Λ*· <Μ Æ <\1 ra Æ Λ 1

• PQ ω . J

“" _ i i i

C

i ήΜ* W« ta·· »ww taM M·* ta» Nta *γ» ty« ta» kM Ργ+ »m | l-U H4 *±4 »1»·—·· »*i M-4 M* NM >»W Mm MM ta4 Hta | a uuuoxcxjaauuuuuuo « : j i ?—os c ; —c

I cn I

x S XXXXXXXXXXXXXXX' Λ--=-i I _ J «i oa oa oa -4 oa i X1 X XX XX '

j, Gu u o V u J

<M '« V ** V _«M _fj V ; 05 S X S X X .-1- S X Xo = S’ X ·

W « '« «« « '« « S’ '«VI

b, fc, * X fa fa s s -f I x u fa XX i i i Ό N i I >0 N »m nO Ό i i Ό •^^uo^^uuouu^^ou ! .....—-....... -— - - *

rO I

ro ro ! n <m cm ^T4 '

U (Ί (Μ N N τ~ «τ' ' ' I

'••w' M »M ta* ta* Μ M 04 a , »o* »L »u J« r -s r λ Μ (vi t OUUUU.EH, o i I · I I ti OJ τΓ1 X.

^XXXX^OO X X X « i XUUUUXUU U ^ 1 n° II I! II II U · <M CM · = !

. 1 ' I—· ►v *“" *τ· X- _X _Ρ** ·*» r I

** I M« »Li l-M H« 'IE*-«UC<XXXXn ! OUUUUO vOnoUU ό cj nOnoi i

Jp · · 1 · *UU' ' U X- U ϋ i X tn m to vn m i · tnui· in . . r-. > uXXXXXfcfaXXfaXfatuU '

I sO vO ^ ^ vO I I vOO| vO , I I I

______ ^υΟΟυΟ^^υ U ^ (J »r w * 31 DK 171841 B1 “““““T”"-——————————. i i

4-1 I

§υυυυυυυ o u u ί di······· · · · I .

(1) ^ί* CO CQ σ' C— CO Ό in. O O I

4-J — — — -. « - * ^ s I

i-' O' v « o η in a r~ r- ra · ω C'· σ' ro -«r α ro cm σ' i E <M-h—<M <vi — ·

W I

_____ - - — - - - -.....— 1 ε uf1 ! 0 6 0 χ ; ij a?1 o o, o · fl S s T O O <M O ·

m "st. U * N N ϊ ra J

—* to mS I n . *E i qj *X _ ® O X _* _*· o X ! ^ouu2ouu.S S y !.

^χχ^χχ-χχ d d s «

N N η N N N N M· tM I

1 · ' ! <D —' '

(Λ U I

(0 5" ' ffl s : ►t* *** h”· ►t» ►r* ►r· i **♦« ►-* hM N** M>* ►·* NM »i« t*+ σουυυυυυυ u u ! m f - = i _r _ x u , m U O i · 5 iiSwsaJs x x 'X ! __:_to------1-! i pU t S : fM 04 44* < t* 5* w. i u u ό ! • « o i vn in tn m t ,

s X X X in I

<vj Ό S m* fsj Ό C4 i * csxxxuuoou u d· ; 7 —- ..... ....— -—— --- 1 ~ i l

1 I U I I ( I

ro co ro ro ro co ro i

N (Ί (Μ ιΜ (Μ N ιΊ I

XXXXXXX OJ « £ £ £ Η E "λι ;

t » I I I I I , , X I

i XXXXXXX ^-T --C4 o · uuuuuuu ^ ^ 'r ! "*r d* rf "^f "’o· ϋ ϋ / ^ ! xxxxxxx i i o=( I! !

sO Ό -43 vO *0 Ό vO \ Jl I

o< ri o< ri * ; fo fa fa fa fo fa fa A ix J \ m !

i i i i i i i 2Γ X X J

Ί'Ί’Ί’Ί'νντΤ m _ q I

32 DK 171841 B1 U U U ϋ | · · · · <d σ* m >o 'J* -U -P - m o vo c* m <u c r* · n· r* ·* E3 - -* <M — w α ε l-l o 4-(

P

m ’O

ω o uf* S 3f < »H · m* « u S u 2 . X rt X <4 φ ρα Λ . N Λ m <ϋ

CQ

συ u o z.

^_c Ί« X X s x nj <vi

X X

u u . I 1 <m τ1 τ'

M £ X .X

22 vj O nC

'* u « *- · >- af * U Ί* O Tf ni <vl fM (V) <M ni <vl (Vl

XXX X

U U U^ (J

2>sZ

III I

in m in m

X X X X

ni ni Ό (vi o u . u u 33 DK 171841 B1 +j ·£ o o o o ουοηοοουου 3 · ·' · · a··,······

Λ -< m 04 04 ^:Hl<lo(nHC0O«lN

PJ - - -- - — so o no vocoo-^int'-com-ifcn <» t— -ο σ' o4mcocoo4^**o»-<in E r+ (VI 04 ψ~4 »-·—4<— ω S N o a ^ c 04 ® 0=0 O®®®«®«® ·©® COm 22 ® I 22 ®®®®®®®®®® ja . ja qq ÆjaÆÆjajaÆÆÆÆ 3 0 0" Φ o so i 2 *τ· a) ~ ***

w X

g 04 ^ a a a a a aaaaaaaaa u o o u u 0000000002 ___c *2« a a a a oaaaaaaaaa id <o 04 a _o 04 Jl, Q2 M< i i-U 22 —Γ1 ο ϋ ** 04 04 04 ^ ' oi χΛ a a a i a a

rj0 o o o o *„ xi^O

1 m m m m S’ m m m in S^ S’ ^ m t** a a a a^aBaac-kt*1 I 04 vO Ο Οι όόόό,,Τό

X Ο O O O^OOOO^^^O

' «Ό rO

04 - ^*04 g 04 = SL a a 04 ϋ J. O O ^ V, 2 .

rt \ \ 04 04 CO 04 U 04 CO , 04 S’ )—\ /—\ a aa^a a ^ a ^o4 ο o oo H uuau ro g S’ ~ *o S’ a /=\ /=^ ctr2v,<^s a a v a a a a . .a o°v_/ W L JL JW ? 9 v η v v ? 1 '-' -' Π^ν/ m m m in i inmma ’o aaaaj^aaaua I, vO vO so vC 22 vO vO sO ( Ό ;* oooooooo^o 34 DK 171841 B1 4J υ υ υ υ.υϋϋϋϋυυ υ υ υ Λ · · « ······«· · # · S >ο ο oo >ο oo <*ι ae κ *. % ** *> ν «.

af Γ" νβ in I'fTi* CvJ vO PH

-P Is- Γ" on M Tf f T)| Γ' vO Μ 0O n t> ifl ^ ^ 0X| ^"4 4“4 ^ *“4 ^4 IB4 ^4 ^4 . 4«4 4^ ω .

~ on

S

* ϋ O

CL) 1 (vj i—I gj OkCSCoOOUUOOU u u T< rH qq a r)_Q ααααααα α oo ® CL) Ci rt «I vi*/ rtrtrtrtrtrtrt rt rtrt vi .

>-i ja .0^,0.0.0.0,0.0.0.0 i

I O M

14.1 HM

a) +> U - w i—1 fO <0 - ·£* cq cn a s a a a x υ UU ΌΖΖΖΌΖΖΖ z z z "_c on

Cj p* Ηρ Ηρ Η* *ρ *p ►p *-p Hp ►p ►p p* p* m* k«* a·^

<N N (NJ rvj N N

Stap Hp *p Hp HM M* M *1* P* ο υ υ υ υ υ rJ Tf rf tp ^njovjovj^^fvlovi fJ N r) a a aa a^sEaaaa a a a 40 00 voUUU vOvoU u υ υ υ

U OU U ' 1 ' U U 1 1 III

1 11 i m in m i i un in m m m n. cijCxj f14aaar1.rx.aa -a a a

1 11 |Ό>Ονθ7|ΌΟ vOxOnO

rt **<* ^UUU^^UU uuu osj <* a R n a —Τ' u • s*~ a a ^ 0 a g V E υ jjT· υ , u Y*4 i· af1 Vo υ 3? x" v. „ J X x" u S u g -r O u =, s' υ To A V, 'omV R ή V-4 υ υ - ^^paa V 9 λ"\ = '* Γ X 10 £ S a 4^ R R °\9 R ^ =

^ .A y 1 i vo ^ /-N *1 <m a· u-t V" < *r* **« (J

on on u·0 ^ x 0 40 /^V " - , a a V t ' «0 g υ u C /> υ H 2 υ U tn ^ a S ' r' r' n 'Λ

TV a ^ L J

___]_^ ^ υ υ E z xy ^_υ n Ό 35 DK 171841 B1 £ υ υ υ. υ ο υ c ······ g Ό Ο ro θ'" <—I U") Οι » . ^ ν > ν Ο η· —* t- CO Ο -ο (Μ m co m τι*

^ ^ pH (\J

<D

G

W

é o” o n>

o _ X

«+-Ι O

*> 9-, <M-C? 1-1 <"* jr (0 « β O * " (/] tn ® <n , .

rt <ti rt · ' ro ro

0 Λ Λ Λ -* O O

ii O 2 2

ί * X X

Q)

1 N (Μ N

Cl) w (tf m_____

X X

α z z z z u u ro

«. X X S X X X

CJ

X

o

(Μ (Μ IM N

S X x jr; X <M

(s] u υ u so o K

i i i n i U

w m in m , mi X S X Cu X „r m ό ό i m ®

U ϋ U O U

^1 ^NJ _^\1 N N N

X S X

_u _u _u

CO T i V

—, ϋ o u

(M ni III

J S N N (M

u ^ ^ ^ ' V -xxx X ο o '-O m j ϊ ϋ ϋ ϋ ►r _** ni ro ro ro

il X J

O vO M ro ro ro i U Ci. i i i

η . · Z Z Z

£ tu οΓ O O Ό

vO I l-M I I I

_I U O to m ro_ 36 DK 171841 B1

Eksempel 22

En blanding af 2,4 dele (2-bromethyl)benzen, 6 dele 5(6)fluor-l-(4-fluorphenylmethyl)-N-(4-piperidinyl)-lH-benzimidazol-2-amin dihydrobro-mid, 4 dele natriumcarbonat, 0,2 del kaliumiodid og 240 dele 4-methyl-2-5 pentanon omrøres og tilbagesvales natten over under anvendelse af en vandseparator. Reaktionsblandingen afkøles og hældes på koldt vand. Lagene udskilles, og den vandige fase ekstraheres tre gange med trichlor-methan. De kombinerede organiske faser tørres, filtreres og inddampes. Remanensen renses ved søjlechromatrografi over silicagel under anvendel-10 se af en blanding af trichlormethan og methanol (97:3 efter volumen) som eluent. De rene fraktioner samles, og eluenten inddampes. Remanensen fraskilles ved søjlechromatografi over silicagel under anvendelse af en blanding af ethylacetat og methanol (93:7 efter volumen) som eluent. Den første fraktion (A-isomer) samles, og eluenten inddampes. Remanensen 15 vaskes med en blanding af 2,2'-oxybispropan og petroleumsether og tørres, hvilket giver 1 del (17,5%) 6-fluor-l-(4-fluorphenylmethyl)-N-[l-(phenylethyl)-4-piperidinyl]-lH-benzimidazol-2-amin; smp. 178,1°C.

Den anden fraktion (B-isomer) opsamles, og eluenten inddampes. Remanensen vaskes med en blanding af 2,2'-oxybispropan og petroleumsether 20 og tørres, hvilket giver 1,2 dele 5-fluor-l-(4-fluorphenylmethyl)-N-[l-(2-phenylethyl)-4-piperidinyl]-lH-benzimidazol-2-amin monohydrat; smp.

188,8°C.

Eksempel 23 25 En blanding af 4 dele l-(3-chlorpropyl)-l,3-dihydro-3-(l-methyl- ethenyl)-2H-benzimidazol-2-on, 7 dele l-(phenylmethyl)-N-(4-piperidi-nyl)-lH-benzimidazol-2-amin dihydrobromid, 5 dele natriumcarbonat, 0,1 del kaliumiodid og 135 dele N,N-dimethyl formamid omrøres og opvarmes natten over ved 70°C. Reaktionsblandingen hældes i vand, og produktet 30 ekstraheres med methyl benzen. Ekstrakten tørres, filtreres og inddampes. Remanensen omdannes til hydrochloridsalt i 2-propanol. Efter omrøring i en time inddampes opløsningsmidlet, og remanensen optages i vand. Den frie base frigøres på konventionel måde med ammoniakhydroxid, og produktet ekstraheres med trichlormethan. Ekstrakten tørres, filtreres og ind-35 dampes. Remanensen krystalliseres fra ethanol. Produktet filtreres fra og tørres, hvilket giver 3,3 dele (45,7%) l,3-dihydro-l-[3-{4-[l-(phe- 37 DK 171841 B1 nylmethyl)-lH-benzimidazol-2-ylamino]-l-piperidinyl}propyl]-2H-benzimi-dazol-2-on; smp. 243,1°C.

Ved at følge samme fremgangsmåde og under anvendelse af ækvivalente mængder af de passende udgangsmaterialer kan der fremstilles: 5 l-[3-{4-[l-(4-fluorphenylmethyl)-lH-benzimidazol -2-ylamino]-l-pipe-ridinyl}propyl]-l,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on; smp. 237,6°C.

l-[3-{4-[l-(4-fluorphenylmethyl)-lH-benzimidazol-2-ylamino]-3-me-thyl-l-piperidinyl}propyl]-l,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on dihydrochlo-10 rid. 2-propanolat; smp. 244,1°C, l-[3-{4-[3-(fluorphenylmethyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-ylamino]- l-piperidinyl}propyl]-l,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on; smp. 202,4°C, 1.3- dihydro-1-{3-[4-(1-phenyl-lH-benzimidazol-2-ylamino]-l-piperi-dinyl]propyl}-2H-benzimidazol-2-on; smp.l85,3°C.

15 l-[3-{4-[l-(4-fluorphenyl)-lH-benzimidazol-2-ylamino]-l-piperidin-yl]propyl}-2H-benzimidazol-2-on; smp. 188,9°C og 1.3- dihydro-1-[3-(4-[3-(phenylmethyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-ylami no]-1-piperidinyl}-propyl]-2H-benzimidazol-2-on; smp. 221,7°C.

20 Eksempel 24

En blanding af 2,3 dele 2-(4-methoxyphenylJethylmethansulfonat, 4,9 dele l-[(4-fluorphenyl)methyl]-N-(4-piperidinyl)-lH-benzimidazol-2-amin dihydrobromid, 3,2 dele natriumcarbonat, 0,1 del kaliumiodid og 90 dele Ν,Ν-dimethylformamid omrøres natten over ved 70°C. Reaktionsblandingen 25 hældes på vand. Produktet ekstraheres med methyl benzen. Ekstrakten vaskes med vand, tørres, filtreres og inddampes. Remanensen renses ved søjlechromatografi over silicagel under anvendelse af trichlormethan og methanol (98:2 efter volumen) som eluent. De rene fraktioner samles, og eluenten inddampes. Remanensen krystalliseres fra 2,2'-oxybispropan, 30 hvilket giver 2,2 dele (48%) l-(4-fluorphenylmethyl)-N-(l-[2-(4-methoxy-phenyl)ethyl]-4-piperidinyl)-lH-benzimidazol-2-amin; smp. 172,9°C.

Eksempel 25

Ved at følge fremgangsmåden i eksempel 24 og under anvendelse af 35 ækvivalente mængder af de passende udgangsmaterialer kan der opnås følgende blandinger på fri baseform eller i form af et syreadditionssalt 38 DK 171841 B1 efter omsætning af den frie base med en passende syre.

R

at71-(chu-fyimJ 'T)] * \_/ 'N^'Q> i2 2 Base- él- smelte-

Aryl R R Q ler sait_ punkt ___,____;__-forju__ 3.4- (CH30) -C6H3 H 4-F-C6H4-CH2 CH base 69,3*C .

E,5-(CH30)2-C6H3 H 4-F-C6H4-CH2 CH base 127, 9*C

4-(C-,H_0)-C,H. H 4-F-C,H -CH, CH base 152,3*C

4-(CH30)-C6H4 H 4-F-C6H4-CH2 N base 149,1*C

3- (CHlO)-C,H H 4-F-C,H -CH, CH 2HC1.1/2 242,4*C

3 64 ___ . 6 4 2 H^Q

2- (CH30)-C6H4 H 4-F-C6H4-CH2 CH base 153, 1*C

4- (CH,0)-C, H. CH, 4-F-C,H -CH, CH 2HC1 184, 0eC

3 6 4 3 6 4 2 [cis+trans- isomer)

3.4*5-(CH,0),-C,H, H 4-F-C,H.-CH, CH 2HC1.1/2 260,2*C

3 3 6 2 6 4 ώ H20

3.4- (CH30)2-C6H3 H ’ C6H5-CH2 CH base 149, 8‘C

4.(CH O)-C,H CH3 C6H5-CH2 CH ZHCLHjO 198, 4*C

^ 0 * (cis+txans- isomer)

3- (CH30)-C6H4 H C6H5-CH2 CH base 128, 6eC

4- (C2H.O)-C6H4 H C6H5-CH2 CH base 128, 5*C

2- (CH„0)-C,H. . H C,H -CH, CH 2HC1. 186, 1*C

3.64 65 2 2H^0

3- (CH3)-C6H4 H C6H5-CH2 CH 2HC1.H20 235, 7*C

4- (CH30)-C6H4 H C6H5-CH2 CH 2HC1.H20 274, 7*C

4-Cl-C6H4 H C6H5-CH2 CH base 183, 9*C

3,4,5-(CH30)3-C6H2 H C6H5-CH2 CH base 156, 6*C

4-(<^HCI^O)-C6H4 H 4-F-C6H4-CH2 CH base 155, 4*C

4-CH30-C6H4 H C6H5 CH base 157, 8eC

4-CH30-C6H4 H 4-F-C6H4 CH base 167, 4eC

4:-CH30-C6H4 H 4-NOz-C6H4-CH2 CH base 200, leC

39 DK 171841 B1

Aryl R R2 Q ?Jreia!t: Smelte- _________(lim Punkt

5 2,4-(CH,0),-C,H- H 4-F-C.H.-CH, CH 2 HC1 190 4‘C

.. 3 2 6 3 · 6 4 2 .1/2H20

4-CH-O-C/Η. H 4-F-2-CH,- CH 2 HBr 264,8*C

3 6 4 3 · c6h3-ch2

10 4-CH30-C6H4 H C6Hs-CH2 N base 124,1*C

3-CH3-4-

(C6H5-CH2-0)-C6H3 H 4-F-C6H4-CH2 CH base 145,6'C

15 H CH 2HC1* 264,6'C

20 Eksempel 26

En blanding af 2,8 dele [2-(2-thienyl)ethyl]-4-methylbenzensul fonat, 4,9 dele l-[4-fluorphenyl)methyl]-N-(4-piperidinyl)-lH-benzimida-zol-2-amin dihydrobromid, 2,1 dele natriumcarbonat, 0,1 del kaliumiodid og 90 dele N,N-dimethyl formamid omrøres natten over ved 70°C. Reaktions-25 blandingen afkøles og hal des på vand. Produktet ekstraheres med methyl-benzen. Ekstrakten tørres, filtreres og inddampes. Remanensen renses ved søjlechromatografi over silicagel ved anvendelse af en blanding trichlormethan og methanol (98:2 efter volumen) som eluent. De rene fraktioner opsamles, og eluenten inddampes. Remanensen krystalliseres 30 fra 2-propanol. Produktet filtreres fra og tørres, hvilket giver 2,3 dele (53%) l-(4-fluorphenylmethyl)-N-{l-[2-(2-thienyl)ethyl]-4-piperidin-yl)-lH-benzimidazol-2-amin; smp. 151,6°C.

Ved at følge den samme fremgangsmåde og under anvendelse af ækvivalente mængder af de passende udgangsmaterialer kan der fremstilles: 35 l-(phenylmethyl)-N-{l-[2-(2-thienyl)ethyl]-4-piperidinyl}-lH-benz- 40 DK 171841 B1 imidazol-2-amin dihydrochlorid monohydrat; snip.259 273°C, l-(4-fluorphenylmethyl)-N-{l-[2-(1-napthaienyl)ethyl]-4-piperidin-yl}-lH-benzimidazol-2-amin; smp. 143,1°C, og 3-(4-fluorphenylmethyl)-N-{1-[2-(2-thienyl)ethyl]-4-piperidinyl}-5 3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-amin; smp.l76,2°C.

Eksempel 27

En blanding af 2,1 dele 2-(ethenylJpyridin, 3,25 dele 1-[(4-fluorphenylJmethyl]-N-(4-piperidinyl)-lH-benzimidazol-2-amin og 80 dele 10 1-butanol omrøres og tilbagesvales natten over. Reaktionsblandingen inddampes. Remanensen renses ved søjlechromatografi over silicagel under anvendelse af en blanding af trichlormethan og methanol (97:3 efter volumen) som eluent. De rene fraktioner opsamles, og eluenten inddampes. Remanensen krystalliseres fra 2,2,-oxybispropan, hvilket giver 1 del 15 (23%) 1-[(4-fluorphenyl)methyl)-N-{l-[2-(2-pyridi nyl)ethyl]-4-piperidin- yl}-lH-benzimidazol-2-amin; smp. 133,4°C.

Ved at følge den samme fremgangsmåde og under anvendelse af ækvivalente mængder af de passende udgangsmaterialer kan der også fremstilles: 20 4-[1-(4-fluorphenylmethyl)-lH-benzimidazol-2-ylamino]-1-piperidin- propannitril; smp. 166,5°C, 1-(4-fluorphenylmethyl)-Ν-{1-[-[2-(4-pyridi nyl)ethyl]-4-pi peridi n-yl}-lH-benzimidazol-2-amin; smp. 158,2°C, og 3-(4-fluorphenylmethyl)-N-(l-[2-(2-pyridinyl) ethyl]-4-piperidinyl)-25 3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-amin; smp. 157,2°C.

Eksempel 28

Til 3,96 dele l-(4-fluorbenzoyl)aziridin, opløst i 16 dele benzen, sættes 3,25 dele af l-[(4-fluorphenyl)methyl]-N-(4-piperidinyl)-lH-benz-30 imidazol-2-amin, 90 dele benzen og 45 dele N,N-dimethyl formamid. Det hele røres og tilbagesvales i 5 timer. Reaktionsblandingen afkøles og hældes på vand. Lagene fraskilles, og den vandige fase ekstraheres med methyl benzen. De kombinerede faser tørres, filtreres og inddampes. Remanensen krystalliseres fra en blanding af 2-propanon og 2,2'-oxybispro-35 pan, hvilket giver 1 del (19%) 4-fluor-N-[2-(4-[l-(4-fluorphenylmethyl)-lH-benzimidazol-2-ylamino]-1-piperidinyl)ethyl]benzamid; smp. 193,7°C.

41 DK 171841 B1

Med udgang fra 3-(phenylmethyl)-N-(4-piperidinyl)-3H-imidazo[4,5- b]pyridin-2-amin og under anvendelse af samme fremgangsmåde kan der også fremstilles: 5 4-fluor-N-[2-{4-[3-(phenyl methyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-ylami- no]-l-piperidinyl}ethyl]benzamid; smp. 187,5°C.

Eksempel 29

En blanding af 3,6 dele [(4-methoxyphenoxy)methyl]oxiran, 4,9 dele 10 l-[(4-fluorphenylJmethyl]-N-(4-piperidinyl)-lH-benzimidazol-2-amin dihy-drobromid, 2,1 dele natriumcarbonat, 40 dele methanol og 90 dele benzen omrøres og tilbagesvales natten over. Reaktionsblandingen filtreres, og filtratet inddampes. Remanensen krystalliseres fra en blanding af 2-pro-panon og 2,2'-oxybispropan. Produktet filtreres fra og tørres, hvilket 15 giver 2,6 dele (51%) 4-[l-(4-fluorphenylmethyl)-lHbenzimidazol-2-ylami-no]-a-(4-methoxyphenoxymethyl)-l-piperidinethanol; smp. 174,5°C.

Eksempel 30

Ved at følge fremgangsmåden i eksempel 29 og under anvendelse af 20 ækvivalente mængder af de passende udgangsmaterialer kan der også fremstilles: a-(phenoxymethyl)-4-{[l-(phenylmethyl)-lH-benzimidazol-2-yl]amino}- 1-piperidinethanol; smp. 146,6°C, 25 4-[l-(4-fl uorphenylmethyl)-lH-benzimidazol-2-ylamino]-tt-(phenoxyme- thyl)-1-piperidinethanol; smp. 181,3°C, 4-[1-(4-f1 uorphenylmethyl)-lH-benzimidazol-2-ylamino]-3-methyl-ar-(phenoxymethyl)-l-piperidinethanol dihydrochlorid monohydrat; smp.

163,3 °C, 30 or-(4-methoxyphenoxymethyl)-4-[l-(phenylmethyl)-lH-benzimidazol-2- ylamino]-l-piperidinethanol; smp. 162,7°C, a-(2-butoxyphenoxymethyl)-4-[1-(4-f1uorphenyl methyl)-lH-benzimida-zol-2-ylamino]-l-piperidinethanol; smp. 138,7°C, a-(2,6-dimethoxyphenoxymethyl)-4-[(4-fl uorphenylmethyl)-lHbenzimi-35 dazol-2-ylamino]-l-piperidinethanol; smp. 140°C, 4-[1-(4-fluorphenylmethyl)-lH-benzimidazol-2-ylamino]-α-(2methoxy- 42 DK 171841 B1 phenoxymethyl)-l-piperidinethanol; smp. 174°C, l-{4-[3-{4-[l-(4-fluorphenylmethyl)-lH-benzimidazol -2-ylamino]-l-piperidinyl}-2-hydroxypropoxy]phenyl}ethanon; smp. 174,7°C, a-(2,6-dimethoxyphenoxymethyl)-4-[1 -(phenyl methyl)-ΙΗ-benzimidazol-5 2-ylamino]-l-piperidinethanol; smp. 122,2°C, 4-[l-(4-fluorphennylmethyl)-lH-benzimidazol-2-ylamino]-a-phenyl-1-piperidinethanol; smp. 184,1°C og a-(phenoxymethy1)-4-[3-(phenyl methyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyri din-2-ylamino]-l-piperidinethanol; smp. 136,6°C.

10

Eksempel 31

Til en omrørt blanding af 40,4 dele l-(4-fluorphenylmethyl)-N-(4-piperidinyl)-lH-benzimidazol-2-amin hydrobromid og 400 dele methanol sættes 8,8 dele oxiran, og omrøringen fortsættes natten over ved stue-15 temperatur. Reaktionsblandingen inddampes, og remanensen optages i vand.

Det bundfældede produkt filtreres fra og tørres, hvilket giver 29 dele (64%) 4-[l-(4-fluorphenylmethyl)-lH-benzimidazol-2-ylamino]-l-piperidin-ethanol monohydrobromid; smp. 248.2°C.

20 Eksempel 32

Til 1 del opløsning af 2 dele thiophen i 40 dele ethanol sættes 1,5 dele formaldehydopløsning 37%, 3 dele l-(phenylmethyl)-N-(4-piperidin-yl)-lH-benzimidazol-2-amin og 120 dele methanol. Det hele hydrogeneres ved normalt tryk og ved stuetemperatur med to dele palladium-på-trækul 25 katalysator 10%. Efter at den beregnede mængde hydrogen er optaget, fra-filtreres katalysatoren over Hyflo, og filtratet inddampes. Remanensen optages i vand, og det hele al kali seres med ammoniumhydroxid. Produktet ekstraheres med dichlormethan. Ekstrakten tørres, filtreres og inddampes. Remanensen konverteres til hydrochloridsalt i 2-propanol. Saltet 30 frafiltreres og tørres, hvilket giver 1,5 dele (36,6%) N-(l-methyl-4-pi-peridinyl)-1-(phenylmethyl)-lHbenzimidazol-2-amin dihydrochlorid monohydrat; smp. 191,1°C.

Ved at følge den samme fremgangsmåde og under anvendelse af ækvivalente mængder af passende udgangsmaterialer kan der også fremstilles: 35 43 DK 171841 B1 l-(4-fluorphenylmethyl)-N-(1-methyl-4-piperidinyl)-lH-benzimidazol- 2-amin; smp. 145,5°C, N-(1-cyclohexyl-4-piperidinyl)-l-(4-fluorphenylmethyl)-lHbenzimida-zol-2-amin; smp. 168°C, 5 1-(4-fluorphenyl methyl)-N-[1 -(1-methyl-2-phenyl ethyl)-4-piperidin- yl]-lH-benzimidazol-2-amin; smp. 182,4°C, 1-methyl-N-(1-methyl-4-pipen dinyl)-lH-benzimidazol-2-amin dihydro-chlorid dihydrat; smp. 300,6°C, 1-ethyl-N-[1-methylethyl)-4-piperidinyl]-lH-benzimidazol-2-amin; 10 smp. 156,6°C.

N-(1-methyl-4-piperidinyl)-l-phenyl-lH-benzimidazol- 2-amin; smp.

128,5°C.

3-(4-fluorphenylmethyl)-N-(1-methyl-4-piperidinyl)-3H-imidazo[4,5- b]pyridin-2-amin; smp. 153,4°C og 15 N-(1-methyl-4-piperidinyl)-3-(phenylmethyl)-3H-imidazo[4,5-b]- pyridin-2-amin; smp. 141,4°C.

Eksempel 33

Til 1 del opløsning af 2 dele thiophen i 40 dele ethanol sættes 2 20 dele cyclohexanon, 3 dele l-(phenylmethyl)-N-(4-piperidinyl)-lH-benzimi-dazol-2-amin, 1 del eddikesyre og 120 dele methanol. Det hele hydrogeneres ved normalt tryk og ved stuetemperatur med 2 dele palladium-på-trækul katalysator 10%. Efter optagning af den beregnede mængde hydrogen frafiltreres katalysatoren over Hyflo, og filtratet inddampes. Remanen-25 sen optages i vand, og det hele alkaliseres med natriumhydroxid. Produktet ekstraheres med tetrahydrofuran. Ekstrakten tørres, filtreres og inddampes. Remanensen krystalliseres fra en blanding af 2,2'-oxybispro-pan og 2-propanol, hvilket giver 1,5 dele (38,5%) N-(l-cyclohexyl-4-pi-peridinyl)-1-(phenylmethyl)-lH-benzimidazol-2-amin; smp. 143°C.

30 Ved at følge den samme fremgangsmåde og under anvendelse af ækvivalente mængder af de passende udgangsmaterialer kan der også fremstilles: 1-phenyl-4-{4-[1-(phenyl methyl)-ΙΗ-benzimidazol-2-ylami no]-1-piperidinyl}cyclohexancarbonitril; smp. 106-107°C, 35 4-{4-[l-(4-fluorphenylmethylJ-lH-benzimidazol-2-ylamino]-1- piperidinyl)-l-phenylcyclohexancarbonitril dihydrochlorid; smp. 275°C, DK 171841 Bl 44 l-[3-{4-[l-(4-fluorphenylmethyl)-lH-benzimidazol-2-ylamino]-1-pipe-ridinyl}butyl]-l,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on; smp. 234,°C, N-(l-cyclohexyl-4-piperidinyl)-3-(phenylmethyl)-3H-imidazo[4,5- b]pyridin-2-amin; smp. 129,2°C, 5 N-[1-(1-methyl ethyl)-4-pi peridi nyl]-3-(phenylmethyl)-3H-imidazo- [4,5-b]pyridin-2-amin; smp. 136,4°C og 1-(4-fluorphenylmethyl)-N-[l-(2-[(phenylmethyl)amino]ethyl}4-pipe-ridin]-lH-benzimidazol-2-amin; smp.135,6°C.

10 Eksempel 34

En blanding af 39,8 dele N-(Z-aminophenyl)-N'-ethyl-N'-[l-(2-phenylethyl)-4-pi peri di nyl]thiourinstof, 15 dele mercurioxid, 0,1 del svovl og 400 dele methanol omrøres og tilbagesvales natten over. Reaktionsblandingen filtreres varmt over Hyflo, og filtratet inddampes. Re- 15 manensen krystalliseres fra 4-methyl-2-pentanon. Produktet filtreres fra og tørres, hvilket giver 14,5 dele (43%) N-ethyl-N-[l-(2-phenylethyl)-4-piperidinyl]-lH-benzimidazol-2-amin; smp. 204,9°C.

Ved at følge den samme fremgangsmåde og under anvendelse af ækvivalente mængder af de passende udgangsmaterialer kan der også fremstilles: 20 N-[1-(2-phenyl ethyl)-4-piperidinyl]-N-propyl-lH-benzimidazol-2- amin, N-(l-methyl ethyl)-N-[1-(2-phenyl ethyl)-4-piperi dinyl]-lH-benzimida-zol-2-amin; smp. 228,4°C, 25 N-cyclopropyl-N-[1 -(2-phenyl ethyl)-4-piperi dinyl]-lH-benzimidazol- 2-amin; smp. 193,5°C, N-[l-(2-phenyl ethyl)-4-piperidinyl]-N-(phenyl methyl)-lH-benzimida-zol-2-amin; smp. 191,5°C.

30 Eksempel 35

Til en omrørt og afkølet blanding (under 5°C) af 3,3 dele N-methyl-[l-(2-phenylethyl)-4-piperidinyl]-lH-benzimidazol-2-amin, 100 dele dime-thylsulfoxid og 90 dele benzen sættes 0,5 del natriumhydriddispersion 50%. Efter omrøring i 30 minutter tilsættes 1,5 dele l-(chlormethyl)-4- 35 fluor-benzen, og omrøringen fortsættes natten over, medens blandingen tillades at opnå stuetemperatur. Reaktionsblandingen hældes i vand, og 45 DK 171841 B1 produktet ekstraheres med methyl benzen. Ekstrakten tørres, filtreres og inddampes. Remanensen konverteres til hydrochloridsalt i 2-propanon.

Saltet filtreres fra og krystalliseres fra 2-propanol, hvilket giver 2,8 dele (54,4%) l-[(4-fluorphenyl)methyl]-N-methyl-N-[l-(2-phenylethyl)-4-5 piperidinyl]-lHbenzimidazol-2-amin dihydrochlorid; smp. 246,6°C.

Ved at følge samme fremgangsmåde og under anvendelse af ækvivalente mængder af de passende udgangsmaterialer kan der også fremstilles: l-[(4-chlorphenyl)methyl]-N-[l-(2-phenylethyl)-4-pi peridi nyl]-N-10 (phenylmethyl)-lH-benzimidazol-2-amin; smp. 138°C, l-[(2-methoxyphenyl)methyl]-N-[l-(2-phenylethyl)-4-piperidinyl]-N-(phenylmethyl)-lH-benzimidazol-2-amin; smp. 148,3°C, l-[(4-methoxyphenyl)methyl3-N-[1-(2-phenyl ethyl)-4-piperidinyl]-N-(phenylmethyl)-lH-benzimidazol-2-amin; smp. 122,4°C, 15 l-[(4-fluorphenylJmethyl]-N-[1- (2-phenyl ethyl)-4-pi peridi nyl]-N- (phenylmethyl)-lH-benzimidazol-2-amin; smp. 108,5°C, 1-(4-bromphenylmethyl)-N-[1-(2-phenyl ethyl)-4-piperidinyl]-N-(phenylmethyl)-lH-benzimidazol-2-amin; smp. 139,3°C, 1 -[(4-methyl phenyl)methyl]-N-[l-(2-phenyl ethyl)-4-p iperidinyl]-N-20 (phenylmethyl)-lH-benzimidazol-2-amin; smp. 123,4°C, 1-(2-chlorphenylmethyl)-N-[l-(2-phenylethyl)-4-piperidinyl]-N-(phenylmethyl)-lH-benzimidazol-2-amin; smp. 105,5°C, 1-butyl-N-[l-(2-phenylethyl)-4-piperidinyl]-N-(phenylmethyl)-1H-benzimidazol-2-amin; smp. 76,5°C og 25 1-ethyl-N-[l-(2-phenylethyl)-4-pi peridinyl]-N-(phenylmethyl)-lH- benzimidazol-2-amin dihydrochlorid dihydrat; smp. 157,2°C.

Eksempel 36

En blanding af 1,6 dele l-(l-chlorethyl)-4-fluorbenzen, 3,2 dele N-30 [l-(2-phenylethyl)-4-piperidinyl]-lH-benzimidazol-2-amin, 1 del natrium-carbonat, 0,1 del kaliumiodid og 120 dele 4-methyl-2-pentanon omrøres og tilbagesvales natten over med vand-separator. Reaktionsblandingen afkøles, hældes på vand, og lagene adskilles. Den organiske fase tørres, filtreres og inddampes. Remanensen renses ved søjlechromatografi over 35 silicagel under anvendelse af trichlormethan og methanol (98:2 efter volumen) som eluent. Oe rene fraktioner opsamles, og eluenten bortdampes.

46 DK 171841 B1

Remanensen krystalliseres fra 2,2'-oxybispropan. Produktet filtreres fra og tørres, hvilket giver 1,8 dele (40,7%) l-[l-(4-fluorphenyl)-ethyl]-N-[l-(2-phenylethyl)-4-piperidinyl]-lH-benzimidazol-2-amin; smp.

161,7°C.

5

Eksempel 37

Ved at følge fremgangsmåderne i eksempler 35 og 36 og under anvendelse af ækvivalente mængder af de passende udgangsmaterialer opnås følgende forbindelser på fri baseform eller i form af et syreadditionssalt 10 efter omsætning af den frie base med en passende syre O^-^OK X)

R

DK 171841 B1 47 R* R2 Base-eller saltforir Smeltepunkt

H C^Hg-iCH^ base 136tl*C

H 4-F-C6H4-(CH2)2 base 151,5*0

H (4-F-C6H )-CH(C6iy 2HCLH20 239,6*C

H C6H -CHfCH^-CI^ base 144,5*0 H ^^-CH2 base 127,6*0 H C6H5-CH(CH3) 2HC1.H20 239,9*0 H - (4-F-C6H4)2CH base* 172,5*0 H 2-(CH30)-C6H4-CH2 base 128,5*0

CH3 2-(CH30)-C6H4-CH2 2HN03 169?7*C

CH3 . 2-Cl-C6H4-CH2 2HC1 251,2*C

CH3 4-Br-C6H4-CH2 .2HCLHzO “ 187,1*0 CH3 4-(CH30)-C6H4-CH2 2HN03 163,5*0

CH3 C&H -CH2 2HC1 243,1*C

CH3 4-(CH3)-C6H4-CH2 2HN03 175,3*0 CH, 4-Cl-C,H-CH, 2HC1 251,3*0 3 6 4 2 * CH3 a-c4H9 2HC1 257,9*0 CH3 C2H5 2HC1.H20 243,1*0 C2H5 C6H5-CH2 base 115,8*0

C2H5 C2H5 base 93,2*C

"ϊθ3Η ? C6"H -CH2 2HC1.H20 159,4*0 nC3H7aC4H * (COOH)2 177,5*0 nC3H7C2H5 2HC1 160,7*0 iC3H? C2H5 2HC1.1AH20 206,8*0

iC3H? C6H5-CH2 CCOOH)2 215,6’C

1C3H7 nC4H9 (COOH)2 198,0*0 nC.H- C,H_-CH_ 2HC1.2H,0 160,0*0 4 9 o 5 c. u aC4H9 4"Br-c6Ii4-CH2 2HC1.2H^O- 137,2*0 nC.H nC.Hn 2HCL2H,0 138,7*0 4 9 4 9 2 '

nC.Hn 4-F-C,H.-CH 2HC1.2H,0 135 5*C

4 9 o 4 Z Z · -<^J 21101.21^0 123,8*0 48 DK 171841 B1

Eksempel 38

En blanding af 3,2 dele N-[1 -(2-phenylethyl)-4-piperidinyl]-1H-benzimidazol-2-amin, 2,9 dele [2-(2-thienyl)ethyl]-4-methylbenzensulfo-nat, 1 del natriumcarbonat og 135 dele 4-methyl-2-pentanon omrøres og 5 tilbagesvales natten over med vand-separator. Reaktionsblandingen hældes i vand, og lagene udskilles. Den organiske fase tørres, filtreres og inddampes. Remanensen renses ved søjlechromatografi over silicagel under anvendelse af trichlormethan og methanol (98:2 efter volumen) som eluent. De rene fraktioner opsamles, og eluenten inddampes. Remanensen kry-10 stalliseres fra en blanding af 2,2'-oxybispropan og 2-propanon, hvilket giver 1 del (23,2%) N-[l-(2-phenylethyl)-4-piperidinyl]-l-[2-(2-thie-nyl)ethyl]-lH-benzimidazol-2-amin; smp. 118,3°C.

Eksempel 39 15 Til en omrørt og afkøket blanding (under 5°C) af 4 dele N-[l-(2- phenylethyl)-4-piperidinyl]-l-(phenylmethyl)-lH-benzimidazol-2-amin, 100 dele dimethylsulfoxid og 90 dele benzen sættes 0,5 del natriumhydriddis-persion 50%. Efter omrøring i 30 minutter ved en temperatur under 5°C tilsættes 1,3 dele (chlormethyl)benzen, og omrøringen fortsættes i 4 ti-20 mer, mens blandingen tillades at opnå stuetemperatur. Reaktionsblandingen hældes i vand, og produktet ekstraheres med methyl benzen. Ekstrakten tørres, filtreres og inddampes. Remanensen renses ved søjlechromatografi over silicagel under anvendelse af en blanding af trichlormethan og methanol (97:3 efter volumen) som eluent. De rene fraktioner opsamles, og 25 eluenten inddampes. Remanensen konverteres til nitratsalt i 2-propanon. Saltet frafiltreres og tørres, hvilket giver 1,5 dele (24%) N-[1-(2-phenyl ethyl)-4-piperidi nyl]-N,1-bis-(phenyl methyl)-lH-benzimidazol -2-amin-dinitrat; smp. 156,9°C.

30 Eksempel 40

Til 1 del af en opløsning af 2 dele thiophen i 40 dele ethanol sættes 3,3 dele l-(4-fluorphenylmethyl)-N-{l-[2-(4-nitrophenyl)ethyl]-4-pi-peridinyl}-lH-benzimidazol-2-amin og 120 dele methanol. Det hele hydrogeneres ved normalt tryk og ved stuetemperatur med 2 dele platin-på-35 trækul katalysator 5%. Efter at den beregnede mængde hydrogen er optaget, frafiltreres katalysatoren, og filtratet inddampes. Remanensen ren- 49 DK 171841 B1 ses ved søjlechromatografi over s il i cage! under anvendelse af en blanding af methylbenzen og methanol (95:5 efter volumen) mættet med ammoniak som eluent. t)e rene fraktioner opsamles, og eluenten inddampes. Remanensen krystalliseres fra 2-propanol, hvilket giver 1,3 dele (42%) N-{l-[2-5 (4-aminophenylethyl]-4-piperidinyl)-l-(4-fluorphenylmethyl)-lH-benzimi -dazol-2-amin; smp. 195,4°C.

Ved at følge den samme hydrogeneringsfremgangsmåde og med udgang i den tilsvarende ni troforbindelse kan der også fremstilles: 10 1-[(4-aminophenyl)methyl]-N-[1-[2-(4-methoxyphenyl)ethyl]-4-piperi - dinyl]-lH-benzimidazol-2-aminmonohydrat; smp. 142,6°C.

Eksempel 41

En blanding af 7,5 dele l-(4-fluorphenylmethyl)-N-[l-{2-[4(phenyl-15 methoxy)phenyl]ethyl)-4-piperidinyl]-lH-benzimidazol-2-amin og 120 dele methanol hydrogeneres ved normalt tryk og ved stuetemperatur med 2 dele palladium-på-trækul katalysator 10%. Efter at den beregnede mængde hydrogen er optaget, frafiitreres katalysatoren, og filtratet inddampes. Remanensen suspenderes i 2,2'-oxybispropan. Produktet frafiitreres og 20 tørres, hvilket giver 5,5 dele (88,5%) 4-[2-{4-[l-(4-fluorphenylmethyl)-lH-benzimidazol-2-ylamin]-1-piperidinyl}ethyl]phenolhemihydrat; smp.

111,6°C.

Ved at følge den samme hydrogeneringsfremgangsmåde og med udgang i l-(4-fluorphenylmethyl)-N-[l-{2-[3-methyl-4-(phenylmethoxy)phenyl]-25 ethyl)-4-piperidinyl]-lH-benzimidazol-2-amin kan der også fremstilles 4-(2-[4-{[l-(4-fluorphenylmethyl)-lH-benzimidazol -2-yl ]amino)-1-piperidin-yl]ethyl}-2-methylphenol dihydrochlorid monohydrat; smp. 277,8°C.

En blanding af 8 dele l-(4-fluorphenylmethyl )-N-{l-[2-(3methoxy-phenyl)ethyl]-4-piperidinyl)-lH-benzimidazol-2-amin og 255 dele af en 30 hydrobromideddikeopløsning 48% i eddikesyre omrøres og tilbagesvales i 3 timer. Reaktionsblandingen inddampes, og remanensen optages i vandet.

Den frie base frigøres på konventionel måde med ammoniumhydroxid og eks-traheres med trichlormethan. Ekstrakten tørres, filtreres og inddampes. Remanensen renses to gange ved søjlechromatografi over silicagel under 35 anvendelse af først en blanding af trichlormethan og methanol (98:2 efter volumen) og dernæst en blanding af trichlormethan og methanol (95:5 50 DK 171841 B1 efter volumen) som eluent. De rene fraktioner opsamles, og eluenten inddampes. Remanensen konverteres til hydrochloridsalt i 2-propanon. Saltet frafiltreres og tørres, hvilket giver 0,8 del (9%) 3-[2-{4-[l-(4-fluor-phenylmethyl)-lH-benzimidazol-2-ylalimino]-l-piperidinyl)ethyl]phenol 5 dihydrochlorid monohydrat; smp. 209,8°C.

Eksempel 42

En blanding på 1,2 dele 3-brom-l-propen, 4 dele 4-[2-{4-[l-(4-fl uorphenylmethyl)-lH-benzimidazol-2-ylamino]-1-piperidinyl}ethyl]phe-10 nol, 1,4 dele kaliumcarbonat og 160 dele 2-propanon omrøres og tilbagesvales natten over. Reaktionsblandingen filtreres, og filtratet inddampes. Remanensen renses ved søjlechromatografi over silicagel under anvendelse af trichlormethan og methanol (98:2 efter volumen) som eluent.

De rene fraktioner opsamles, og eluenten inddampes. Remanensen konverte-15 res til hydrochloridsalt i 2-propanon. Saltet frafiltreres og tørres, hvilket giver 1 del (19,9%) l-(4-fluorphenylmethyl)-N-[l-{2-[4-(2-prope-nyloxy)phenyl]ethyl}-4-piperidinyl]-lH-benzimidazol-2-amin dihydrochlorid; smp. 224,7°C.

20 Eksempel 43

En blanding af 15 dele thionylchlorid, 4 dele 4-[l-(4-fluorphenyl-methyl)-lH-benzimidazol-2-ylamino]-l-piperidinethanol dihydrochlorid og 375 dele trichlormethan omrøres og tilbagesvales natten over. Det udfældede produkt frafiltreres og tørres, hvilket giver 13 dele (83%) N-[1-25 (2-chlorethyl)-4-piperidinyl]-l-(4-fluorphenylmethyl)-lH-benzimidazol-2-amin dihydrochlorid; smp. > 260°C.

Eksempel 44

En blanding på 0,9 del morpholin, 4,8 dele N-[l-(2-chlorethyl)-4-30 piperidinyl]-l-(4-fluorphenylmethyl)-lH-benzimidazol-2-amin dihydrochlorid, 3 dele natriumcarbonat, 0,1 del kaliumiodid og 135 dele N,N-dime-thylformamid omrøres og opvarmes natten over ved 70°C. Reaktionsblandingen hældes i vand, og produktet ekstraheres med methyl benzen. Ekstrakten tørres, filtreres og inddampes. Remanensen renses ved søjlechromatografi 35 over silicagel under anvendelse af trichlormethan og methanol (98:2 efter volumen) som eluent. De rene fraktioner opsamles, og eluenten ind- 51 DK 171841 B1 dampes. Remanensen krystalliseres fra en blanding af 2-propanon og 2,2'-oxybispropan, hvilket giver 0,6 del (12,5%) [2{4-[l-(4-fluorphenylme-thyl)-lH-benzimidazol-2-ylamino]-1-pi peridinyl)-ethyl]-4-morpholincarbo-xylat; smp. 144,8°C.

5

Eksempel 45

En blanding af 3,6 dele morpholin, 4,8 dele N-[1-(2-chlorethyl)-4-piperidinyl]-l-(4-fluorphenylmethyl)-lH-benzimidazol-2-amin dihydrochlo-rid, 0,1 del kaliumiodid og 135 dele N,N,-dimethylformamid omrøres og 10 opvarmes natten over ved 70°C. Reaktionsblandingen hældes i vand, og produktet ekstraheres med methyl benzen. Ekstrakten tørres, filtreres og inddampes. Remanensen konverteres til hydrochloridsalt i methanol. Saltet frafiltreres og tørres, hvilket giver 1 del (18,3%) l-(4-fluorphe-nylmethyl )-Ν-{1-[2-(4-morpholinyl) ethyl]-4-piperidinyl)-lH-benzimidazol-15 2-amin trihydrochlorid; smp. + 300°C.

Eksempel 46

Til en omrørt blanding af 4,5 dele 4-[l-(4-fluorphenylmethyl)-lH-benzimidazol-2-ylamino]-l-piperidinethanol, 2 dele N,N-diethylethanamin 20 og 195 dele dichlormethan sættes dråbevis en opløsning af 1,7 dele 4-methoxybenzoylchlorid i dichlormethan. Efter færdiggørelsen fortsættes omrøringen natten over ved stuetemperatur. Vand tilsættes, og lagene udskilles. Den organiske fase tørres, filtreres og inddampes. Remanensen renses ved søjlechromatografi over silicagel under anvendelse af en 25 blanding af trichlormethan og methanol (98:2 efter volumen) som eluent.

De rene fraktioner opsamles, og eluenten inddampes. Remanensen konverteres til hydrochloridsalt i 2-propanon. Saltet filtreres fra og tørres, hvilket giver 2,5 dele (43,5%) [2-{4-[l-(4-fluorphenylmethyl)-lH-benz-imidazol-2-ylamino]-l-piperidinyl)ethyl]-4-methoxybenzoat dihydrochlorid 30 hemihydrat; smp. 189,2°C.

Ved at følge samme fremgangsmåde og under anvendelse af ækvivalente mængder af de passende udgangsmaterialer kan der også fremstilles: (4-[2-{4-[l-(4-fluorphenylmethyl)-lH-benzimidazol -2-yl amino]-1-pi-35 peridinyl)ethyl]phenyl)benzenacetat; smp. 135,1°C, (4-[2-{4-[l-(4-fluorphenylmethyl)-lH-benzimidazol-2-ylamino]-1-pi- 52 DK 171841 B1 peridinylJethyl]phenyl}4-methoxybenzoat; smp. 157,1°C, {4-[2-{4-[l-(4-fluorphenylmethyl}-lH-benzimidazol-2-ylamino]-l-pi-peridinyl)ethyl]phenyl}methylcarbonat; smp. 134,5°C og {4-[2-{4-[l-(4-fluorphenylmethyl)-lH-benzimidazol-2-ylamino]-l-pi-5 peridinyl}ethyl]phenyl}-(phenylmethyl)carbonat; smp. 147,8°C.

Eksempel 47

En blanding af 1,2 dele chloracetonitril, 6,7 dele 4-[2-{4-[l-(4-fluorphenylmethyl)-lH-benzimidazol-2-ylami no]-1-piperidinylJethyl]phe-10 nol, 2,8 dele kaliumcarbonat og 160 dele 2-propanon omrøres og tilbagesvales natten over. Reaktionsblandingen hældes i vand, og produktet eks-traheres med methyl benzen. Ekstrakten tørres, filtreres og inddampes. Remanensen konverteres til hydrochloridsalt i 2-propanon. Saltet filtreres fra og tørres, hvilket giver 7,4 dele (78,6%) {4-[2-{4[l-(4-fluor-15 phenylmethyl)-lH-benzimidazol-2-ylami no]-1-piperidinylJethylJphenoxyJ-acetonitril dihydrochlorid monohydrat; smp. 224,6°C.

Ved at følge samme fremgangsmåde og under anvendelse af ækvivalente mængder af de passende udgangsmaterialer kan der fremstilles; 20 ethyl-2-{4-[2-{4-[1-(4-f1uorphenyl methyl )-lH-benzimidazol-2-ylami- no]-l-piperidinyl}ethyl]phenoxy}acetat; smp. 109,1°C, methyl-2-{4-[2-{4-[l-(4-fluorphenylmethyl)-lH-benzimidazol-2-ylami-no]-l-piperidinyl}ethyl]phenoxy}acetat; smp.l09,8°C, 1-[2-{4-[2-{4-[l-(4-f1uorphenylmethyl )-lH-benzimidazol-2-ylamino]-25 l-piperidinyl}ethyl]phenoxy}acetyl]piperidin dihydrochlorid; smp. 247°C.

Eksempel 48

En blanding af 0,5 del isocyanatomethan, 4,5 dele 4-[2-{4-[l-(4-fluorphenylmethyl)-lH-benzimidazol-2-ylamino]-1-pi peri di nyl}ethyl]phenol 30 og 135 dele tetrahydrofuran omrøres natten over ved stuetemperatur. Remanensen renses ved søjlechromatografi over silicagel under anvendelse af en blanding af trichlormethan og methanol (98:2 efter volumen) som eluent. De rene fraktioner opsamles, og eluenten inddampes. Remanensen krystalliseres fra en blanding af 2-propanon og 2,2'-oxybispropan, hvil -35 ket giver 1 del (20%) {4-[2-{4-[l-(4-fluorphenylmethyl)-lH-benzimidazol- 2-ylami no]-1-pi peridinylJethyl]phenylJmethylcarbamat; smp. 172,2°C.

53 DK 171841 B1

Ved additionsomsætning af 4-[2-{4-[l-(4-fluorphenylmethyl)-1H-benzimidazol-2-ylamino]-l-piperidiny1}ethyl]-phenol til 1-isocyanobutan kan der også fremstilles: 5 {4-[2-{4-[l-(4-fluorphenylmethyl)-lH-benzimidazol-2-ylamino]-l-pi- peridinyl}ethyl]phenyl}butylcarbamat; smp. 142,5°C.

Eksempel 49

En blanding af 9 dele 4-[l-(4-fluorphenylmethyl)-lH-benzimidazol-2-10 ylamino]-l-piperidinacetonitril og 200 dele methanol, mættet med ammoniak, hydrogeneres ved normalt tryk og ved stuetemperatur med 3 dele Ra-ney-nikkel katalysator. Efter at den beregnede mængde hydrogen er optaget, frafiltreres katalysatoren, og filtratet inddampes. Remanensen konverteres til hydrochloridsalt i 2-propanon. Saltet frafiltreres og kry-15 stalliseres fra en blanding af 2-propanon og methanol, hvilket giver 11 dele N-[l-(2-aminoethyl)-4-piperidinyl]-l-(4-fluorphenylmethyl)-lH-benz-imidazol-2-amin trihydrochlorid; smp. 292,9°C.

Under anvendelse af den samme hydrogeneringsproces og med udgang i 4-[l-(4-fluorphenylmethyl)-lH-benzimidazol-2-ylamino]-l-piperidinpropan-20 nitril kan der også fremstilles: N-[l-(3-aminopropyl)-4-piperidinyl]-l-(4-fluorphenylmethyl)-lH-benzimidazol-2-amin trihydrochlorid monohydrat; smp. 239,3°C.

Eksempel 50 25 En blanding af 1,8 dele l-isothiocyanato-2-nitrobenzen, 3,7 dele N- [1-(2-aminoethyl)-4-pi peridinyl]-l-(4-fluorphenylmethyl)-lH-benzimida-zol-2-amin og 135 dele tetrahydrofuran omrøres natten over ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen inddampes. Remanensen renses ved søjlechro-matografi over silicagel under anvendelse af en blanding af trichlorme-30 than og methanol (98:2 efter volumen) som eluent. De rene fraktioner opsamles, og eluenten inddampes, hvilket giver 3,7 dele (67%) N-[2-{4-[l-(4-fl uorphenylmethyl)-lH-benzimidazol-2-ylamino]-1-piperidinyl}ethyl]-N/-(2-nitrophenyl)thiourinstof som remanens.

En blanding af 3,7 dele N-[2-{4-[l-(4-fluorphenylmethyl)-lHbenz-35 imidazol-2-ylamino]-l-pioeridinyl}ethyl]-N'-(2-nitrophenyl)thi ourinstof, 7 dele jernpulver, 0,25 del koncentreret saltsyre, 48 dele ethanol og 15 54 DK 171841 B1 dele vand omrøres og tilbagesvales i 1 time. Reaktionsblandingen alkali-seres, og filtratet inddampes, hvilket giver 3,5 dele N-(2-aminophenyl)-N'.[2-{4-[l-(4-fluorphenylmethyl)-lH-benzimidazol -2-ylamino]-1-piperidi-nyljethyl)thiourinstof som remanens.

5 En blanding af 3,5 dele N-(2-aminophenyl )-N'-[2-{4-[l-(4fluorphe- nylmethyl)-lH-benzimidazol-2-ylamino]-1-pi peri dinyljethyl]thi ourinstof, 2,2 dele mercuri(Il)oxid, 0,1 del svovl og 80 dele ethanol omrøres og tilbagesvales i 1 time. Reaktionsblandingen filtreres over Hyflo, og filtratet inddampes. Remanensen renses ved søjlechromatografi over si 1 i -10 cage! under anvendelse af en blanding af trichlormethan og methanol (95:5 efter volumen) som eluent. De rene fraktioner opsamles, og eluen-ten inddampes. Remanensen krystalliseres fra 2-propanon, hvilket giver 1,5 dele (44,4%) N-{l-[2-(lH-benzimidazol-2-ylamino)ethyl]-4-piperidi-nyl}-l-(4-fluorphenylmethyl)-lH-benzimidazol-2-amin; smp. 253,4°C.

15

Eksempel 51

En opløsning af 4,77 dele N-[l-aminoethyl)-4-piperidinyl]-l-(4-fluorphenylmethyl)-lH-benzimidazol-2-amin trihydrochlorid i methanol mættet med ammoniak omrøres 1 time ved stuetemperatur. Opløsningsmidlet 20 inddampes, og remanensen optages i 135 dele tetrahydrofuran. Derefter tilsættes 6 dele isocyanatomethan, og det hele omrøres natten over ved stuetemperatur. Det udfældede produkt frafiltreres og tørres, hvilket giver 3 dele (70,7%) N-[2-{4-[l-(4-fluorphenylmethyl)-lH-benzimidazol-2-ylami no]-1-pi peri di nyl}ethyl]-Ν'-methyl urinstof hemi hydrat; smp.

25 231,4°C.

Eksempel 52

Til en omrørt blanding af 3,8 dele N-[l-(2-aminoethyl)-4-piperidi-nyl]-l-(4-fluorphenylmethyl)-lH-benzimidazol-2-amin, 1 del N,N-diethyl-30 ethanamin og 195 dele dichlormethan sættes dråbevis en opløsning af 1,7 dele 4-methoxybenzoylchlorid i dichlormethan. Når det er færdigt, fortsættes omrøringen natten over ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen hældes i vand, og lagene udskilles. Den organiske fase tørres, filtreres og inddampes. Remanensen renses ved søjlechromatografi over silicagel 35 under anvendelse af en blanding af trichlormethan og methanol (98:2 efter volumen) som eluent. De rene fraktioner opsamles, og eluenten ind- 55 DK 171841 B1 dampes. Remanensen konverteres til hydrochloridsalt i 2-propanol. Saltet frafiltreres og tørres, hvilket giver 1 del N-[2-{4-[l-(4-fluorphenylme-thyl)-lH-benzimidazol-2-ylamino]-l-piperidinyl}ethyl]-4-methoxy-N-(4-methoxybenzoyl)benzamid dihydrochlorid di hydrat; smp. 161,5°C.

5

Eksempel 53

Til en blanding af 2 dele thiophen i 40 dele ethanol sættes 1 del paraformaldehyd, 3,5 dele N-[l-(2-aminoethyl)-4-piperidinyl]-l-(4-fluor-phenylmethyl)-lH-benzimidazol-2-amin og 120 dele methanol. Det hele hy-10 drogeneres ved normalt tryk og ved stuetemperatur med 2 dele pal ladium-på-trækul katalysator 10%. Efter at den beregnede mængde hydrogen er optaget, frafiltreres katalysatoren, og filtratet inddampes. Remanensen optages i vand, og produktet ekstraheres med trichlormethan. Ekstrakten tørres, filtreres og inddampes. Remanensen krystalliseres fra en bland-15 ing af 2-propanon og 2,2'-oxobispropan, hvilket giver 1,5 dele (42%) N-{1-[2-(dimethyl ami no)ethyl]-4-piperidinyl)-l-(4-fluorphenylmethyl)-1H-benzimidazol-2-amin; smp. 166,1°C.

Eksempel 54 20 Til 1 del af en opløsning af 2 dele thiophen i 40 dele ethanol sæt tes 2,5 dele benzaldehyd, 3,7 dele N-[l-(2-aminoethyl)-4-piperidinyl]-l-(4-fluorphenylmethyl)-lH-benzimidazol-2-amin og 120 dele methanol. Det hele hydrogeneres ved normalt tryk og ved stuetemperatur med 2 dele pal-ladium-på-trækul katalysator 10%. Efter at den beregnede mængde hydrogen 25 er optaget, frafiltreres katalysatoren over Hyflo, og filtratet inddampes. Remanensen konverteres til hydrochloridsalt i 2-propanon. Saltet frafiltreres og optages i vand. Den frie base frigøres på konventionel måde med ammoniumhydroxid og ekstraheres med dichlormethan. Ekstrakten tørres, filtreres og inddampes. Remanensen krystalliseres fra en bland-30 ing af 2-propanon og 2,2'-oxybispropan, hvilket giver 1,5 dele (27,5%) N-[l-{2-[bi s(phenylmethyl) amino]ethyl}-4-piperidinyl]-l-(4-fluorphenyl-methyl)-lH-benzimidazol-2-amin; smp. 116,4°C.

Eksempel 55 35 En blanding af 5,5 dele N-[l-(lH-benzimidazol-2-yl)-4-piperidinyl]- l-(phenylmethyl)-lH-benzimidazol-2-amindinitrat, 1,5 dele l-(chlorme- 56 DK 171841 B1 thyl)-4-fluorbenzen, 5 dele natriumcarbonat, 0,1 del kaliumiodid og 120 dele 4-methyl-2-pentanon omrøres og tilbagesvales natten over under anvendelse af en vandseparator. Reaktionsblandingen hældes i vand, og lagene udskilles. Den organiske fase tørres, filtreres og inddampes. Rema-5 nensen renses ved søjlechromatografi over silicagel under anvendelse af en blanding af trichlormethan og methanol (98:2 efter volumen) som eluent. De rene fraktioner opsamles, og eluenten inddampes. Remanensen krystalliseres fra en blanding af 4-methyl-2-pentanon og 2,2'-oxybispropan. Produktet frafiltreres og tørres, hvilket giver 1,5 dele (28,3%) N-{1-10 [1-(4-fluorphenylmethyl)-lH-benzimidazol-2-yl]-4-pi peri di nyl}-1-(phenyl -methyl)-lH-benzimidazol-2-amin; smp. 163,9°C.

Eksempel 56

En blanding af 3,7 dele l-(4-fluorphenylmethyl)-N-{l-[3-(4-methoxy-15 phenylthio)propyl]-4-piperidinyl}-lH-benzimidazol-2-amin, 2,42 dele hy-drogenperoxidopløsning 30% og 20 dele eddikesyre omrøres og tilbagesvales 1 time. Reaktionsblandingen afkøles og hældes i isvand. Det hele alkali seres med natriumhydroxidopløsning 50%, og produktet ekstraheres med trichlormethan. Ekstrakten vaskes med vand, tørres, filtreres og inddam-20 pes. Remanensen renses ved søjlechromatografi over silicagel under anvendelse af en blanding af trichlormethan og methanol (98:2 efter volumen) som eluent. De rene fraktioner opsamles, og eluenten inddampes. Remanensen konverteres til ethandioatsalt i methanol og 2-propanol. Saltet frafiltreres og tørres, hvilket giver 0,8 del (16%) l-(4-fluorphenylme-25 thyl)-N-{l-[3-(4-methoxyphenylsulfonyl)propyl]-4-piperidinyl}-lH-benz-imidazol-2-aminethandioat (1:2); smp. 213,1°C.

Eksempel 57

En blanding af 5 dele ethyl-2-{4-[2- 4-[l-(4-fluorphenylmethyl)-lH-30 benzimidazol-2-ylamino]-l-piperidinyl}ethyl]phenoxy acetat, 70 dele ethanaminopløsning 50% og 40 dele methanol omrøres i 3 timer ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen inddampes, og remanensen krystalliseres to gange fra 2-propanol, hvilket giver 1 del (19%) N-ethyl-2-{4-[2-{4-[l-(4-fluorphenylmethyl)-lH-benzimidazol-2-ylami no]-1 piperidinyl}-35 ethyl]-phenoxy}acetamid; smp. 160,9°C.

57 DK 171841 B1

Eksempel 58

En blanding af 3,5 dele methyl-2-{4-[2- 4-[l-(4-fluorphenylmethyl)-lH-benzimidazol-2-ylamino]-l-piperidinyl}ethyl]phenoxy acetat, 90 dele koncentreret ammoniumhydroxid og 40 dele methanol omrøres i 4 timer ved 5 stuetemperatur. Reaktionsblandingen inddampes. Remanensen renses ved søjlechromatografi over silicagel under anvendelse af en blanding af trichlormethan og methanol (95:5 efter volumen) som eluent. De rene fraktioner opsamles, og eluenten inddampes. Remanensen krystalliseres fra 2-propanol, hvilket giver 1 del (28,5%) 2-{4-[2-{4-[l-(4-fluorphe-10 nylmethyl)-lH-benzimidazol-2-ylamino]-l-piperidinyl)-ethyl]phenoxy}acet-amido; smp. 180,4°C.

Eksempel 59

Til en omrørt og afkølet blanding (under 10°C) af 5,04 dele carbon-15 disulfid, 2,06 dele N,N'-methantetraylbis[cyclohexamin] og 45 dele te-trahydrofuran sættes dråbevis en opløsning af 3,7 dele N-[l-(2-amino-ethyl)-4-piperidinyl]-l-(4-fluorphenylmethyl)-lH-benzimidazol-2-amin i tetrahydrofuran. Når det er færdigt, fortsættes omrøringen natten over, mens blandingen får lov til at nå stuetemperatur. Reaktionsblandingen 20 inddampes. Remanensen renses ved søjlechromatografi over silicagel under anvendelse af en blanding af trichlormethan og methanol (98:2 efter volumen) som eluent. De rene fraktioner opsamles, og eluenten iddampes, hvilket giver 4 dele (100%) l-(4-fluorphenylmethyl)-N-[l-(2-isothiocya-natoethyl)-4-piperidinyl]-lH-benzimidazol-2-amin som remanens.

25 En blanding på 2,1 dele N-(4-fluorphenylmethyl)-l,2-benzendiamin, 4 dele l-(4-fluorphenylmethyl)-N-[l-(2-isothiocyanatoethyl)-4-pi peri d i -nyl]-lH-benzimidazol-2-amin og 90 dele tetrahydrofuran omrøres og tilbagesvales i 2 timer. Reaktionsblandingen inddampes, hvilket giver 6 dele (100%) N-{2-[(4-fluorphenylmethyl)ami no]phenyl }-N'-[2-{4-[l-(4fluorphe-30 nylmethyl)-lH-benzimidazol-2-ylamino]-l-piperidinyl}ethyl]thiourinstof som remanens.

En blanding af 6 dele N-{2-[(4-fluorphenylmethyl)amino]phenyl}-N'-[2-{4-[1-(4-fluorphenylmethyl)-lH-benzimidazol-2-ylami no]-1-piperidi-nyl]ethyl)thiourinstof, 3,2 dele mercuri(Il)oxid, 0,1 del svovl og 90 35 dele tetrahydrofuran omrøres og tilbagesvales i 3 timer. Reaktionsblandingen filtreres over Hyflo, og filtratet inddampes. Remanensen renses 58 DK 171841 B1 ved søjlechromatografi over silicagel under anvendelse af trichlormethan og methanol (98:2 efter volumen) som eluent. De rene fraktioner opsamles, og eluenten inddampes. Remanensen krystalliseres fra en blanding af 2-propanon og 2,2'-oxybispropan, hvilket giver 1,2 dele (20%) 1-(4-5 fluorphenylmethyl)-N-[1-(2-(1-fluorphenylmethyl)-lH-benzimidazol-2-yl- amino]ethyl)-4-piperidinyl]-lH-benzimidazol-2-amin; smp. 196,9°C.

Claims (1)

10 R1 L . R* hvori L1 er hydrogen, lavere alkyloxycarbonyl eller phenylmethoxycarbo- nyl, 15. er hydrogen eller methyl, R1 er hydrogen eller lavere al kyl med 1 til 6 carbonatomer, R2 er hydrogen, alkyl med fra 1 til 10 carbonatomer, aryl, cycloal-kyl med 3 til 6 carbonatomer, mono- eller diphenyl-Cj_g-lavere al kyl, hvor phenylgruppen eventuelt er substitueret med 1 til 2 ens eller 20 forskellige substituenter, som er halogenatomer eller methyl- eller nitrogrupper, R3 er hydrogen, halogen, methyl eller trifluormethyl, og Q er CH eller N.