FI90233B

FI90233B - Menetelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten furanyylimetyylisubstituoitujen bentsimidatsoli- ja imidatsopyridiinijohdannaisten valmistamiseksi

Info

Publication number: FI90233B
Application number: FI882909A
Authority: FI
Inventors: Frans Eduard Janssens; Joseph Leo Ghislanus Torremans; Gaston Stanislas Marcell Diels
Original assignee: Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date: 1987-06-19
Filing date: 1988-06-17
Publication date: 1993-09-30
Also published as: JP2609464B2; ES2045083T3; HU201755B; FI90233C; NO882641D0; DE3874013D1; AU600144B2; NO167803B; IL86788A; JPS6425776A; GR3006205T3; US4897401A; KR890000484A; DK333288D0; EP0295742A1; CN88103784A; ZA884346B; IL86788A0; ATE79878T1; FI882909A0

Description

1 90233

Menetelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten fura-nyylimetyylisubstituoitujen bentsimidatsoli- ja imidatso-pyridiinijohdannaisten valmistamiseksi 5 US-patentissa 4 219 559 on kuvattu muutamia 1-sub- stituoituja N-heterosyklyyli-4-piperidiiniamiineja yhdisteinä, joilla on käyttökelpoisia antihistamiinisia ominaisuuksia .

Edelleen sarja N-heterosyklyyli-4-piperidiiniamii-10 neja yhdisteinä, joilla on käyttökelpoisia antihistamiinisia ja serotoniinin vastaisia ominaisuuksia, on kuvattu US-patenteissa 4 556 660, 4 634 704, 4 695 569 ja 4 588 722. Läheistä tekniikan tasoa edustavat lisäksi FI-patentit 83 781, 64 801, 78 480, 80 446 ja 83 867.

15 Keksinnön mukaiset yhdisteet ovat substituoituja tavalla, jota aikaisemmin ei ole kuvattu, ja niillä on edullisia farmakologisia ominaisuuksia.

Keksinnön kohteena on menetelmä kaavan (I) mukaisten, terapeuttisesti käyttökelpoisten furanyylimetyyli-20 substituoitujen bentsimidatsoli- ja imidatsopyridiinijoh- dannaisten ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien hap-poadditiosuoloj en valmistamiseksi, T: CH2-R1

. A

·’: 30 jossa kaavassa: A1 = A2 - A3 = A4 on kaksiarvoinen radikaali, jolla on kaava -CH=CH-CH=CH- (a-1), tai -N=CH-CH=CH- (a-2).

2 90233 R1 on furanyyli, jossa on substituenttina C1.4-alkyyli; L on Cj.g-alkyyli, 2-propenyyli, 3-fenyyli-2-propenyyli, tai L on radikaali, jolla on kaava 5 "(CH2)n'R3 (b-1), -(CH2)n-0-R4 (b-2), "(CH2)m“(C"0)"R7 , (b-3), -CH2-CH2NH-(C=0)-R7' (b-3'), tai -CH2-CH(0H)-CH2-0 (b-4); 10 R3 on fenyylitio, fenyylisulfonyyli, 4,5-dihydro-5-okso-lH-tetratsol-l-yyli, jonka 4-asemassa on substituenttina C1.4-alkyyli, 4-metoksifenyyli, 2-tienyyli tai 2,3-dihydro- 2-okso-lH-bentsimidatsol-l-yyli; 15 R4 on Cj^-alkyyli tax fenyyli; R7 on Cj^-alkyyli tai 4-fluori fenyyli, R7 on (C1.4-alkyyli )-amino tai C1.4-alkyylioksi; n on 2 tai 3; ja m on 1, 2 tai 3.

Edellä olevissa määritelmissä käytettynä termin 20 "C1_4-alkyyli" puitteisiin on tarkoitus sisällyttää suora-ketjuiset ja haaroittuneet tyydyttyneet hiilivetyradikaa-lit, joissa on 1 - 4 hiiliatomia, kuten esimerkiksi metyyli, etyyli, 1-metyylietyyli, 1,1-dimetyylietyyli, propyy-li ja butyyli.

25 Kaavan (I) mukaiset yhdisteet voivat olla myös hyd- ratoiduissa tai liuotinadditiomuodoissa ja mainitut muodot on tarkoitus sisällyttää tämän keksinnön piiriin.

Erityisen ensisijaisia keksinnön mukaisia yhdisteitä ovat sellaiset kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa 30 L on propenyyli, jossa on mahdollisesti substituenttina fenyyli, tai jossa L on kaavan (b-1), (b-2), (b-3), (b-3') tai (b-4) mukainen radikaali, joissa R3 on aikaisemmin määritelty, R4 on C1.4-alkyyli tai fenyyli, ja R7 on fluorifenyyli tai C1.4-alkyyli.

35 Erityisen ensisijaisia keksinnön mukaisia yhdistei

tä ovat sellaiset kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa L

3 90233 on kaavan (b-1) tai (b-2) mukainen radikaali, joissa R3 on fenyylisulfonyyli, 4,5-dihydro-5-okso-lH-tetratsol-l-yyli, jonka 4-asemassa on mahdollisesti substituenttina C1_4-alkyyli, 2,3-dihydro-2-okso-lH-bentsimidatsol-l-yyli 5 tai 4-metoksisubstituoitu fenyyli.

Erityisen ensisijaisia keksinnön mukaisia yhdisteitä ovat sellaiset kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa L on kaavan (b-1) mukainen radikaali, joissa R3 on 4-metok-sifenyyli.

10 Spesifisemmän kaavan (I) mukaisten yhdisteiden ala ryhmän muodostavat sellaiset kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa -CHj-R1 on metyyli-5-C1.4-alkyyli-2-furanyyli, metyyli-4-C1.4-alkyyli-2-furanyyli, metyyli-3-C1.4-alkyyli- 2- furanyyli, metyyli-2-C1.4-alkyyli-3-furanyyli, metyyli- 15 4-C1_4-alkyyli-3-furanyyli tai metyyli-5-C1.4-alkyyli-3-fu- ranyyli.

Ensisijaisimmat keksinnön mukaiset yhdisteet ovat 3- [(5-metyyli-2-furanyyli)metyyli]-N-(l-metyyli-4-piperi-dinyyli)-3H-imidatso-[4,5-b]pyridiini-2-amiini, sen far- 20 maseuttisesti hyväksyttävät happoadditiosuolat ja stereo-kemiallisesti isomeeriset muodot.

Kaavan (I) mukaiset yhdisteet valmistetaan keksinnön mukaisesti siten, että a) N-alkyloidaan kaavan (II) mukainen piperidiini, 25 ch2-r'

HOrtS(AV

H ^A4 30 jossa symboleilla A1 = A2 - A3 = A4 ja R1 on edellä kuvatut merkitykset; reagenssilla, jonka kaava on L-W1 (III), jossa W1 merkitsee 35 halogeenia ja L merkitsee samaa kuin edellä, reaktion suhteen inertissä liuottimessa, 4 90233 jolloin saadaan kaavan (I) mukainen yhdiste ch2-r‘

H ^A4'A

b) N-alkyloidaan pelkistäen kaavan (II) mukainen piperidiini 10 CHz-R1 (II) h N—^a<=a! 15 poly(oksimetyleenillä) tai yhdisteellä H-(C=0)-L', jossa L’ on C1.5-alkyyli, reaktion suhteen inertissä liuottimessa, jolloin saadaan kaavan (I-a) mukainen yhdiste, 20 ch2-r‘ . y \ .N Ai , L ~i X {I-a) H N-^A4=A3 25 jossa L1 on C1.6-alkyyli, c) isosyanaatti, jonka kaava on R7'a-N=C=0 (X), jossa R7'* on C1.4~alkyyli, saatetaan reagoimaan välituotteen kanssa, jonka kaava on (IX), 30 CH2-R1 H2N-CHJ-CH2-N^-N-1j'NYAS»A' (IX) H N ^A4^3 35 5 90233 reaktion suhteen inertissä liuottimessa, jolloin saadaan yhdiste, jonka kaava on (I-c-1); CH2-R'

K o I

u 11 / \ N > R7a-NH-C-NH-CH2-CH2-N )—N—(f V" /T ..

w 1 ;J , i <I-°-1)

H A4'A

10 d) alkenyleeni, jonka kaava on R7-(O0)-(CH2)„.-CH-CH2 (XIV), jossa m’ on 0 tai 1, saatetaan reagoimaan piperidiinin kanssa, jonka kaava on (II), CH2-R1 15 ,_. 1 / \ .N A* 2 mv>rxx H N^A4 20 reaktion suhteen inertissä liuottimessa, jolloin saadaan yhdiste, jonka kaava on (1-d); CH2-R1 O , , 1 25 7 " / \ .N a‘ 2 (I-d) R7-C-(CH2)n-N^>— N-jf ν' -A2 ' H N ^a4:A3 jossa n on 2 tai 3; 30 /° e) reagenssi, jonka kaava on vs^>1-0-CH2-CH-CH2, saatetaan reagoimaan piperidiinin kanssa, jonka kaava on (II), 6 90233 ch2-r' HN \_Ν-γΝγ"Α^Α2

V7 Ijj , (ID

5 H N ^A4'A

reaktion suhteen inertissä liuottimessa, jolloin saadaan yhdiste, jonka kaava on (1-e); 10 CH2-R! (3-0-CH2-^H-CH2V y~N—[fNy^A^f2 (I~e) 15 H A4 ja haluttaessa kaavan (I) mukaiset yhdisteet muutetaan terapeuttisesti aktiivisen myrkyttömän happoadditiosuolan muotoon käsittelemällä sopivalla hapolla tai päinvastoin, 20 happoadditiosuola muutetaan vapaan emäksen muotoon emäksellä.

Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden rakenteellisten kuvausten ja niiden tiettyjen esiasteiden ja välituotteiden yksinkertaistamiseksi radikaali 25 CH2-R* / \ N a1 ·, -v>r-iQr t H N-Va,=A3 30 esitetään seuraavassa symbolilla D.

Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä valmistetaan yleisesti N-alkyloimalla kaavan (II) mukainen piperidiini kaavan (III) mukaisella reagenssllla.

7 90233 L-W1 + H-D N-alkylointi-^ L-D (I) reaktio (III) (II) 5

Kaavassa (III) ja useissa seuraavlssa välituotteissa W1 merkitsee sopivaa poistuvaa ryhmää, kuten esimerkiksi halogeenia, ensisijaisesti klooria, bromia tai jodia.

Edellä mainittu N-alkylointireaktio suoritetaan 10 tarkoituksenmukaisesti inertissä orgaanisessa liuottimes- sa, kuten esimerkiksi aromaattisessa hiilivedyssä, esim. bentseenissä, metyylibentseenissä, dimetyylibentseenissä ja näiden kaltaisessa liuottimessa; alkanolissa, esim. metanolissa, etanolissa, 1-butanolissa ja näiden kaltai-15 sessa liuottimessa; ketonissa, esim. 2-propanonissa, 4- metyyli-2-pentanonissa ja näiden kaltaisessa liuottimessa; eetterissä, esim. 1,4-dioksaanissa, 1,1'-oksibisetaanissa, tetrahydrofuraanissa ja näiden kaltaisessa liuottimessa; polaarisessa aproottisessa liuottimessa, esim. N,N-dime-20 tyyliformamidissa (DMF), N,N-dimetyyliasetamidissa (DMA), dimetyylisulfoksidissa (DMSO), nitrobentseenissä, 1-metyy-li-2-pyrrolidinonissa ja näiden kaltaisissa liuottimissa. Sopivan emäksen, kuten esimerkiksi alkali- tai maa-alkali-metallikarbonaatin, -vetykarbonaatin, -hydroksidin, -ami-25 din tai -hydridin, esim. natriumkarbonaatin, natriumvety- karbonaatin, kaliumkarbonaatin, natriumhydroksidin, kalsiumkarbonaatin, kalsiumhydroksidin, natriumhydridin, nat-riumamidin ja näiden kaltaisten emästen tai orgaanisen emäksen, kuten esimerkiksi tertiaarisen amiinin, esim. 30 Ν,Ν-dietyylietaaniamiinin,N-(1-metyylietyyli)-2-propaani- amiinin, 4-etyylimorfoliinin ja näiden kaltaisten emästen lisäämistä voidaan käyttää hyväksi hapon sitomiseksi, jota vapautuu reaktion aikana. Eräissä tapauksissa on sopivaa lisätä jodisuolaa, ensisijaisesti alkalimetallijodidia. 35 Jonkin verran kohotetut lämpötilat voivat lisätä reaktion nopeutta.

8 90233

Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä, joissa L on kaavan (b-1), (b-2), (b-3) tai (b-3') mukainen radikaali, jota mainittua radikaalia esittää radikaali i/H- ja joita mainittuja yhdisteitä esittää kaava (I-a), voidaan valmistaa 5 myös suorittamalla yhdisteen (II) pelkistys-N-alkylointi-reaktio polyoksimetyleenillä, tai yhdisteellä H-(C=0)-L', jossa L' on C^-alkyyli,

H-(C=0)-L' + H-D pelkistys-N-alkylointi- L'H-D

10 reaktio (IV) (II) (I-a)

Mainittu pelkistys-N-alkylointireaktio voidaan suorittaa 15 tarkoituksenmukaisesti hydraamalla katalyyttisesti rea-genssien seosta sopivassa reaktion suhteen inertissä orgaanisessa liuottimessa alalla tunnettujen katalyyttisten hydrausmenetelmien mukaisesti. Reaktioseosta voidaan sekoittaa ja/tai lämmittää reaktionopeuden lisäämiseksi. 20 Sopivia liuottimia ovat esimerkiksi vesi; alemmat alkano-lit, esim. metanoli, etanoli, 2-propanoli ja näiden kaltaiset liuottimet; sykliset eetterit, esim. 1,4-dioksaani ja tämänkaltaiset eetterit; halogenoidut hiilivedyt, esim. trikloorimetaani ja tämänkaltaiset hiilivedyt; N,N-dime-25 tyyliformamidi; dimetyylisulfoksidi ja näiden kaltaiset liuottimet; tai kahden tai useamman sellaisen liuottimen seos. Termi "alalla tunnetut katalyyttiset hydrausmene-telmät" tarkoittaa, että reaktio suoritetaan vetyatmos-fäärissä ja sopivan katalyytin, kuten esimerkiksi puu-30 hiilellä olevan palladiumin, puuhiilellä olevan platinan ja näiden kaltaisen katalyytin läsnä ollessa. Jotta voitaisiin estää reagensseissa ja reaktiotuotteissa olevien tiettyjen toiminnallisten ryhmien ei-toivottu edelleen-hydrautuminen, voi olla edullista lisätä reaktioseokseen 35 sopivaa katalyyttimyrkkyä, esim. tiofeeniä ja tämänkaltaista ainetta.

9 90233

Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä, joissa L on kaavan (b-3') mukainen radikaali, voidaan valmistaa antamalla kaavan (X) mukaisen isosyanaatin reagoida kaavan (IX) mukaisen reagenssin kanssa.

5 O

R7_a-N=C=0 + H2N-CH2-CH2-D -> R7~a-NH-C-NH-CH2-CH2-D

(X) (IX) (I-C-l) 10 Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä, joissa L on kaavan

O

R7-C-(CH2)n- mukainen radikaali, ja joita mainittuja yhdisteitä esittää kaava (I-d), voidaan valmistaa antamalla sopivan kaavan (XIV) mukaisen alkenyleenin reagoida kaavan 15 (II) mukaisen piperidiinin kanssa.

0

7 7 II

R -(C=0)-(CH2)m,-CH=CH2 + H-D -* R -C-(CH2 )n-D

(XIV) (II) (I-d) 20

Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä, joissa L on kaavan (b-4) mukainen radikaali, joita mainittuja yhdisteitä esittää kaava (I-e), voidaan valmistaa antamalla kaavan (XV) mukaisen reagenssin reagoida kaavan (II) mukaisen 25 piperidiinin kanssa.

<gH>-CH2 -/ \ + H-D -» ^^-0-CH2-CH(0H)-CH2-D

30 (XV) (II) (i-e)

Yhdisteen (XIV) reaktio yhdisteen (II) kanssa ja yhdisteen (XV) reaktio yhdisteen (II) kanssa voidaan suorittaa 35 sekoittamalla ja haluttaessa lämmittämällä reagensseja 10 90233 sopivassa liuottimessa, kuten esimerkiksi alkanonissa, esim. 2-propanonissa, 4-metyyli-2-pentanonissa, eetterissä, esim. tetrahydrofuraanissa, 1,1'-oksibisetaanissa, alkoholissa, esim. metanolissa, etanolissa, 1-butanolis-5 sa, polaarisessa aproottisessa liuottimessa, esim. N,N-dimetyyliformamidissa, Ν,Ν-dimetyyliasetamidissa ja näiden kaltaisissa liuottimissa.

Kaikissa edellä esitetyissä ja seuraavissa valmistuksissa reaktiotuotteet voidaan eristää reaktioseoksesta 10 ja haluttaessa, puhdistaa edelleen alalla yleisesti tunnettujen menetelmien mukaisesti.

Kaavan (I) mukaiset yhdisteet ovat ominaisuuksiltaan emäksisiä ja sen vuoksi ne voidaan muuttaa terapeuttisesti aktiivisiksi ei-toksisiksi happoadditiosuolamuo-15 doiksi käsittelemällä sopivien happojen, kuten esimerkiksi epäorgaanisten happojen, kuten halogeenivetyhapon, esim. kloorivetyhapon, bromivetyhapon ja näiden kaltaisten happojen kanssa ja rikkihapon, typpihapon, fosfori-hapon ja näiden kaltaisten happojen kanssa; ja orgaanis-20 ten happojen, kuten esimerkiksi etikka-, propaani-, hydr-oksietikka-, 2-hydroksipropaani-, 2-oksopropaani-, oksaa-li-, maloni-, meripihka-, (Z)-2-maleiini-, (E)-2-fumaa-ri-, 2-hydroksimeripihka-, 2,3-dihydroksimeripihka, 2-hyd-roksi-1,2,3-propaanitrikarboksyyli-, metaanisulfoni-, 25 etaanisulfoni-, bentseenisulfoni-, 4-metyylibentseenisul-foni-, sykloheksaanisulfamidi-, 2-hydroksibentsoe-, 4-ami-no-2-hydroksibentsoehapon ja näiden kaltaisten happojen kanssa. Päinvastoin taas suolamuoto voidaan muuttaa alkalin kanssa käsittelemällä vapaaksi emäsmuodoksi.

30 Eräät edellä mainituissa valmistuksissa käytetyistä väliyhdisteistä ja lähtöaineista ovat tunnettuja yhdisteitä toisten ollessa uusia yhdisteitä. Niitä voidaan valmistaa alalla tunnetuin menetelmin, joita käytetään valmistettaessa mainittuja tunnettuja tai samankaltaisia tunnet-35 tuja yhdisteitä. Eräitä menetelmiä sellaisten väliyhdis- 11 90233 teiden valmistamiseksi selostetaan seuraavassa yksityiskohtaisemmin.

Kaavan (II) mukaisia väliyhdisteitä voidaan valmistaa mukavasti noudattamalla alalla tunnettuja menetel-5 miä, joita on kuvattu esimerkiksi US-patenteissa 4 219 559, 4 556 660 ja 4 588 722.

Esimerkiksi syklodesulfuroidaan kaavan (XXIV) mukainen väliyhdiste ja sen jälkeen poistetaan suojaryhmä P näin saadusta kaavan (XXV) mukaisesta väliyhdisteestä.

10 1 CH2-R1 "H A^2 Ch2~r1 /—\ f L hA3 ,—v I .

15 H H-^ (atIV) <a»)

Kaavoissa (XXIV) ja (XXV) P merkitsee suojaryhmää, joka on helposti poistettavissa hydraamalla tai hydrolysoimalla, 20 kuten esimerkiksi ryhmää fenyylimetyyli, C^-alkyylioksi-karbonyyli, aryyli-Ci^-alkyylialkyylioksikarbonyyli ja näiden kaltaisia ryhmiä.

Kaavan (II) mukaisia väliyhdisteitä voidaan valmistaa myös antamalla kaavan (XXVI) mukaisen piperidiinijoh-25 dannaisen reagoida kaavan (XXIII) mukaisen bentsimidatso-lijohdannaisen kanssa ja eliminoimalla sen jälkeen suoja-ryhmä P näin saadusta kaavan (XXV) mukaisesta väliyhdisteestä .

30 p-N ^~q1 + (χχΙ11) (χχν) -» (II)

Kaavojen (V), (VII), (IX) ja (XI) mukaisia väliyhdisteitä voidaan valmistaa mukavasti noudattamalla alan tunnettu-35 ja menetelmiä, joita on kuvattu esimerkiksi US-patentissa i2 90233 4 556 660 N-alkyloimalla kaavan (II) mukainen väliyhdiste sopivalla reagenssilla noudattamalla samanlaista N-alky-lointimenetelmää, jota on selostettu edellä valmistettaessa yhdistettä (I) lähtemällä yhdisteistä (II) ja (III).

5 Kaavan (I) perusteella on selvää, että keksinnön mukaisten yhdisteiden rakenteessa voi olla useita asymmetrisiä hiiliatomeja. Kukin näistä kiertokeskuksista voi esiintyä R- ja S-konfiguraation muodossa, tämän E- ja Z-symbolikielen vastatessa sääntöjä, joita ovat selostaneet 10 R.S. Cahn, C. Ingold ja V.Prelog julkaisussa Angew. Chem., Int. Ed. Engl., 5, 385, 511 (1966).

Edelleen keksinnön mukaiset yhdisteet, joissa L on propenyyli, jossa on mahdollisesti substituenttina fenyyli voivat esiintyä E- ja Z-muotoina, tämän E- ja Z-symboli-15 kielen vastatessa sääntöjä, joita myöskin on kuvattu julkaisussa J. Org. Chem., 35, 2849 - 2867 (1979).

Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden puhtaita stereo-kemiallisesti isomeerisiä muotoja voidaan saada soveltamalla alalla tunnettuja menetelmiä.

20 Diastereoisomeerit voidaan erottaa fysikaalisin erotusmenetelmin, kuten selektiivisin kiteytys- ja kroma-tografointimenetelmin. esim. vastavirtajakautusmenetel-mällä ja enantiomeerit voidaan erottaa toisistaan kiteyttämällä selektiivisesti niiden diastereomeerisuoloja op-25 tisesti aktiivisten happojen kanssa.

Puhtaita stereokemiallisesti isomeerisiä muotoja voidaan saada myös sopivien lähtöaineiden vastaavista puhtaista stereokemiallisesti isomeerisistä muodoista, edellyttäen, että reaktio tapahtuu stereospesifisesti. On 30 ilmeistä, että cis- ja trans-diastereomeeriset rasemaatit voidaan edelleen erottaa optisiksi isomeereikseen, cis(+), cis(-), trans(+) ja trans(-) soveltamalla alan asiantuntijain tuntemia menetelmiä.

Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden stereokemiallises-35 ti isomeeriset muodot on luonnollisestikin tarkoitus sisällyttää keksinnön piiriin.

i3 90233

Kaavan (I) mukaiset yhdisteet, niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät happoadditiosuolat ja mahdollisesti stereokemiallisesti isomeeriset muodot omaavat käyttökelpoisia farmakologisia ominaisuuksia. Täsmällisemmin sa-5 noen, ne ovat aktiivisia antihistamiinisia aineina, joka aktiivisuus on osoitettu selvästi esim. tuloksin, jotka on saatu "Protection of Rats from Compund 48/80-induced lethality" -kokeessa, "Histamine antagonism in Guinea-Pig" -kokeessa ja "Ascaris Allergy test in Dogs" -kokeessa, 10 joita on selostettu julkaisussa Arch. Int. Pharmacodyn. Ther. 251, 39 - 51 (1981). Antihistamiinisten ominaisuuk-siensa lisäksi yhdisteillä esiintyy myös serotoniinianta-gonismia.

Edelleen kaavan (I) mukaiset yhdisteet, niiden far-15 maseuttisesti hyväksyttävät happoadditiosuolat ja stereokemiallisesti isomeeriset muodot ovat erityisen mielenkiintoisia johtuen niiden edullisesta farmakokineettises-tä profiilista. Erityisesti eräillä yhdisteistä osoittautuu olevan nopea alkuvaikutus, joten niiden antihistamii-20 niset vaikutukset ilmenevät melkein välittömästi.

Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden käyttökelpoiset antihistamiiniset ominaisuudet voidaan osoittaa seuraavan koemenetelmän avulla.

Rottien suojaaminen yhdisteen 48/80 aiheuttamalta 25 kuolleisuudelta

Yhdiste 48/80, oligomeerien seos, jota saadaan kon-densoimalla 4-metoksi-N-metyylibentseeni-etaaniamiinia ja formaldehydiä, on kuvattu tehokkaana histamiinia vapauttavana aineena (Int. Arch. Allergy, 13, 336 (1958)). Suojaa-30 va vaikutus yhdisteen 48/80 aiheuttamaa tappavaa veren-kiertokollapsia vastaan näyttää olevan yksinkertainen tapa arvioida kvantitatiivisesti koeyhdisteiden antihistamiini-aktiivisuutta. Kokeessa käytettiin synnynnäisiä Wistar-rodun urosrottia, joiden paino oli 240 - 260 g. Yön ajan 35 nälässä pidetyt rotat siirrettiin ilmastoituihin laborato- 14 90233 rioihin (lämpötila 21 ± 1 °C, suhteellinen kostus 65 ± 5 %).

Rotille annettiin ihonalaisesti tai suun kautta koeyhdistettä sellaisenaan tai liuottimen kanssa (NaCl-5 liuos, 0,9 %). Tunnin kuluttua antamisesta ruiskutettiin laskimonsisäisesti yhdistettä 48/80, liuotettuna tuoreeltaan veteen, annoksena 0,5 mg/kg (0,2 ml kehon painon 100 g kohden). Kontrollikokeissa, joissa 250reen liuottimena käsiteltyyn eläimeen ruiskutettiin standardiannos 10 yhdistettä 48/80, neljän tunnin kuluttua elossa olevien eläinten lukumäärä ei ollut yli 2,8 %. Elossaololuvun neljän tunnin kuluttua katsotaan sen vuoksi olevan varma arvosteluperuste lääkkeen annon suojavaikutuksesta. Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden ED50-arvot on merkitty tauluk-15 koon 1. Mainitut ED50-arvot ovat arvoja mg kehon painon kiloa kohden, joina koeyhdisteet suojaavat 50 % koe-eläi-mistä yhdisteen 48/80 aiheuttamaa tappaavaa vaikutusta vastaan.

i5 90233

Taulukko 1

Nro Yhdiste 48/80

Kuolleisuuskoe 5 rotissa-ED^Q mg ke hon paino-kg kohden I 0,005 4 0,0025 5 0,005 10 6 0,04 7 0,02 8 0,04 9 0,02 10 0,04 15 II 0,01 13 0,04 15 0,04 18 0,01 22 0,04 20 26 0,04 29 0,04 36 0,04 37 0,02 38 0,02 25 39 0,04 40 0,02 41 0,01 42 0,04 46 0,04 30 53 0,04 56 0,04 62 0,005 63 0,04 64 0,04 :Y: 35 ie 90233

Taulukossa 2 on esitetty tulokset samalla koemenetelmällä suoritetusta vertailukokeesta, jossa verrattiin keksinnön mukaisten yhdisteiden ja lähimmän tunnetun tekniikan eli FI-patentin 83 867 mukaisia yhdisteitä. ED50-5 arvoista havaitaan, että keksinnön mukaisten yhdisteiden farmakologinen aktiivisuus on ylivoimaisesti parempi kuin FI-patentista 83 867 tunnettujen yhdisteiden.

i7 90233 4-) ^ -1 ^ N « (S OO OO ·—' <d n o ^ o m o o o o o o W o~ o' o' o' o' o' o' o' o' o' ω ,pH hF« rr-< MH HH M* mH mH Hn *-M Hm £ <: υ υ z o u u u zoo >1---

4-1 Ή Ή I ·Η I I *H I I *H

Ο) A Λ ,-ι +-+ o) +-( <υ o> iH aiai-H

U) - ~J/ \\ 5^ P+, i++ P+, 4+ >++ P+, 4+1++5+, -rj ^ *V ') >1 P+, ·γ+ P+, τΗ ·Η P+> 1-( Ή P+, ί I \ / G 3 4+ 3 V+ M ¢3 μμ£ ra I \ — / ajcdomoo nj oort Λί Μ ] \ μ ++ 3 -H )+ 3 ·Η 3 ·Η )-1 3 τ+ 3 ·Η μ 0 X / ' 3 3 hHi—i-Hr-Ητ—Ιι-Η 3 HH HH 3 p U- Z + Z _. n_) <4_| l*_| p+,l++ 1+-1 5+,0-+ >, 1++ 4+5+,4+5+,4+

C VZ r?j I 115+,115+,15+, I I >+ I >·. I

J K (N (N <f β(Μ ·ί C -a-'C CM -ΐ C +f C N

VO «τ'* i

ϊ I

ro +Α- S * oo t (-> y c I ^ ^ a £ 5 a; 4-1 -H — A U Η 3 V 5.

(u -p ? Η g) x 9, υ T+ o 5

ω C I * U ^ X = i Y

-¾ <u J £ V X υ o V Vo 0 m V K F, A 9 z --+++ Z 9 * Ω+ .£9^1 Vo=/ YY * v .

3 +!+ ΥΛΥ £ ^ £ 3 £ uBuuuu £ y υ u •H ' " ”” (0 <u 44 4-1 U -η vO Γ+ CM Ο CO <N On 00 CM Ό 0) Xl00 00itf^mO(i3 Ttooo £> j; H fi) H H HI rj-1—1 __£+__ ·· <n t'J o )n cm m m <n Ο Φ Φ ^ ~ cm cm -—1 Ο o noooooo o o_ o o M w cT o~ o' o' o' o' o' o o' o' λ;---

13 r-H I

3 <zzzzzzz UZZ

nj --:-

f-1 I I I I I I I III

333333 3 333 1++1++1++1++1++1++ 1++ 1++1++1++

P I I I I I I I III

CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM

I I I I I I I III

*“1 ·γ4 ·Η ·Η ·Η ·γ4 -Η ·Η ·γ+ ·γ+ ·γ+

X ι—Ιι—I ι—I ι—I ι—I ι—I ϊ—I f—It—Ιι—I

5+,-Η p+,-Η >γΗ 5+,-Η 5+,-Η 5+,-Η >-,+-1 >νΗ 5+,-Η Ρ+η I >ν-4 Ρ+ν—I Ρ+ν-4 Ρ+γΗ >ν-4 >,rH 5++Η Ρ++-I 5+>—| ---. 05 Μ_y y +j +J,p++J P+,44 ρ+,+j 5+,4-) P+, ++ 5+, ++ P+, ++ p+,4.) \ ^ 0)5+,0) Ρ+,0) 5>ι 0J P+,0) 5+, 0) P>+ 0)P+, Olp+,0l>,0)p+,

Zj y' bcbcbcbcscsc sc gescse Ό loiinjinjirtinjim in) irainJitu • x; +r> m)+ m i-un p+m)+n)+iri)-i η++ η)+ιΛ)+ΐΛ++ >i g--; ;

I 1 CS

: 4-> 1 x1 0¾ ' ·:· s Λ v g .

; λ LJ g & § 5 S |

3 ΐ H

i j nVacXö Xa n ι ΐ V o | u o

c js K u ό A x X

:·.·. “ .09¾¾ 1*4 r H 4 4 .

: c f f ί *» ΐ i ffi -h υυυυυυ S uou - 0J --- M o) <U +4 --- ^ coiHTj-mvot^oooo o (s • -i-ι —< m ^ tj- ό •o

M

_ P>+ _ ™ 90233

Ottamalla huomioon niiden antlhlstamlIniset ominaisuudet, kaavan (I) mukaiset yhdisteet ja niiden happoaddi-tiosuolat ovat hyvin käyttökelpoisia hoidettaessa allergisia sairauksia, kuten esimerkiksi allergista nenäkatarria, 5 allergisia sidekalvontulehduksia, kroonista nokkosihottumaa, allergista astmaa ja näiden kaltaisia sairauksia.

Yhdisteet voidaan formuloida erilaisiksi farmaseuttisiksi muodoiksi antotarkoituksia varten. Nämä farmaseuttiset koostumukset ovat edullisesti annosyksikön muodossa, 10 joka soveltuu ensisijaisesti annettavaksi suun kautta, peräaukkoon, ihonalaisesti tai parenteraalisena ruiskeena. Esimerkiksi valmistettaessa koostumuksia suun kautta annettavaan muotoon, voidaan käyttää mitä tahansa tavallisia farmaseuttisia väliaineita, kuten esimerkiksi vettä, 15 glykoleja, öljyjä, alkoholeja ja näiden kaltaisia aineita, kun kyseessä ovat suun kautta annettavat nestevalmis-teet, kuten suspensiot, siirapit, eliksiirit ja liuokset; tai kiinteitä kantajia, kuten tärkkelyksiä, sokereita, kaoliinia, liukastusaineita, sideaineita, hajottavia ai-20 neita ja näiden kaltaisia aineita, kun kyseessä ovat jauheet, pillerit, kapselit ja tabletit. Tabletit ja kapselit edustavat edullisinta suun kautta annettavaa annosyksikkö-muotoa. Parenteraalisia koostumuksia varten kantaja sisältää tavallisesti steriiliä vettä, ainakin suureksi osaksi, 25 joskin niihin voidaan sisällyttää muita aineosia, esimerkiksi liukoisuuden parantamiseksi. Esimerkiksi voidaan valmistaa injektoitavia liuoksia, joissa kantaja on suolaliuosta, glukoosiliuosta tai suola- ja glukoosiliuoksen seosta. Voidaan myös valmistaa injektoitavia suspensioi-30 ta, jossa tapauksessa voidaan käyttää sopivia nestemäisiä kantajia, suspendointlaineita ja näiden kaltaisia aineita. Ihonalaisesti annettaviksi soveltuvissa koostumuksissa kantaja sisältää mahdollisesti tunkeutumista edistävää ainetta ja/tai sopivaa kostutusainetta. Näitä koostumuksia 35 voidaan antaa erilaisia teitä, esim. iholaastarina, spot-on-laikkuna, voiteena. Yhdisteen (I) happoadditiosuolat.

i9 90233 johtuen paremmasta vesiliukoisuudestaan vastaavaan emäs-muotoon verrattuna, ovat ilmeisesti sopivampia vesipitoisten yhdistelmien valmistamiseen.

Seuraavien esimerkkien tarkoituksena on valaista 5 eikä rajoittaa tämän keksinnön suojapiiriä. Ellei toisin ole mainittu, kaikki niissä olevat osat ovat paino-osia. Kokeellinen osa A. Väliyhdisteiden valmistus Esimerkki 1 10 a) Seosta, jossa oli 12,9 osaa 4-metyyli-2-furaa- nikarboksialdehydiä, 9,1 osaa hydroksyyliamiinihydroklo-ridia, 11,9 osaa pyridiiniä ja 160 osaa metanolia, sekoitettiin yön ajan huoneen lämpötilassa. Reaktioseos haihdutettiin kuiviin ja jäännös liuotettiin veteen. Koko seos 15 tehtiin happameksi väkevällä suolahapolla ja tuote uutettiin 1,1'-oksibisetaanilla. Uute pestiin vedellä, kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 14 osaa (95,6 %) 4-metyyli-2-furaanikarboksaldehydiä, oksiimia, jäännöksenä (väliyhdiste 1).

20 b) Seosta, jossa oli 14 osaa 4-metyyli-2-furaani- karboksaldehydiä, oksiimia, 400 osaa metanolia ja 40 osaa 2-propanolia ja kyllästettynä kloorivedyllä, hydrattiin normaalipaineessa ja huoneen lämpötilassa neljän osan kanssa 10-%:ista palladium-puuhiili-katalyyttiä. Kun ve-25 tyä oli sitoutunut laskettu määrä, katalyytti suodatettiin erilleen ja suodos haihdutettiin kuiviin 30°C:ssa. Jäännös liuotettiin veteen ja kyllästettiin kaliumkarbonaatilla. Tuote uutettiin 1,1’-oksibisetaanilla. Uute kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin kuviiin. Jäännös 30 puhdistettiin kromatografoimalla kolonnissa silikageelillä käyttämällä eluenttina trikloorimetaanin ja metanolin seosta (tilavuussuhde 95:5), joka oli kyllästetty ammoniakilla. Puhtaat fraktiot kerättiin yhteen ja eluentti haihdutettiin pois, jolloin saatiin kahdeksan osaa (64,2 %) 4-35 metyyli-2-furaanimetaaniamiinia jäännöksenä (väliyhdiste 2).

20 90233 c) Seosta, jossa oli 10,4 osaa 2-kloori-3-nitro-pyridiiniä, kahdeksan osaa 4-metyyli-2-furaanimetaaniamii-nia, 7,6 osaa natriumvetykarbonaattia ja 120 osaa etanolia, sekoitettiin yön ajan kiehumislämpötilassa. Reaktio- 5 seos haihdutettiin kuiviin ja jäännös liuotettiin veteen. Tuote uutettiin 1,1'-oksibisetaanilla. Uute kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös puhdistettiin kromatografoimalla kolonnissa silikageelillä käyttämällä eluenttina trikloorimetaania. Puhtaat fraktiot ke-10 rättiin yhteen ja eluentti haihdutettiin pois, jolloin saatiin 14,9 osaa (91,2 %) N-[(4-metyyli-2-furanyyli)me-tyyli]-3-nitro-2-pyridiiniamiinia jäännöksenä (väliyhdiste 3).

d) Seosta, jossa oli 14,9 osaa N-[(4-metyyli-2-fu-15 ranyyli)metyyli]-3-nitro-2-pyridiiniamiinia, kaksi osaa 4-%:ista tiofeenin metanoliliuosta ja 320 osaa metanolia, hydrattiin normaalipaineessa ja huoneen lämpötilassa kahden osan kanssa 5-%:ista platina-puuhiilikatalyyttiä. Kun vetyä oli sitoutunut laskettu määrä, katalyytti suodatet-20 tiin pois ja suodos haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 14,2 osaa (100 %) N2-[(4-metyyli-2-furanyyli)metyyli]-2,3-pyridiinidiamiinia jäännöksenä (väliyhdiste 4).

Samalla tavalla valmistettiin myös: N1-[(5-metyyli-2-furanyyli)metyyli]-1,2-bentseenidiamiinia 25 jäännöksenä (väliyhdiste 5); N2-[(5-metyyli-2-furanyyli)metyyli]-2,3-pyridiinidiamii-nia jäännöksenä (väliyhdiste 6); N2-[(2-metyyli-3-furanyyli)metyyli]-2,3-pyridiinidiamii-nia jäännöksenä (väliyhdiste 7); 30 N2-[ ( 5-etyyli-2-furanyyliJmetyyli]-2,3-pyridiinidiamiinia jäännöksenä (väliyhdiste 8); N4-[(5-metyyli-2-furanyyli)metyyli]-3,4-pyridiinidiamii-nia jäännöksenä (väliyhdiste 9); N2-[(3-metyyli-2-furanyyli)metyyli]-2,3-pyridiinidiamii-35 nia jäännöksenä (väliyhdiste 10); 21 90233 N3- [(5-metyyli-2-furanyyli)metyyli]-3,4-pyridiinidiamii-nia jäännöksenä (väliyhdiste 11); ja N2-[ [5—(1-metyylietyyli )-2-furanyyli] metyyli] -2,3-pyridii-nidiamiinia jäännöksenä (väliyhdiste 12).

5 Esimerkki 2 a) Seosta, jossa oli 68,5 osaa etyyli-4-isotiosya-naatto-l-piperidiinikarboksylaattia, 58,0 osaa N2-[(5-etyy-li-2-furanyyli)metyyli]-2,3-pyridiinidiamiinia ja 450 osaa tetrahydrofuraania, sekoitettiin yön ajan kiehumislämpöti-10 lassa. Kuiviin haihduttamisen jälkeen jäännös puhdistettiin kromatografoimalla kolonnissa silikageelillä käyttämällä eluenttina trikloorimetaanin ja metanolin seosta (til.suhde 97:3). Puhtaat fraktiot kerättiin yhteen ja eluentti haihdutettiin pois. Jäännöstä sekoitettiin 1,1'-15 oksibisetaanissa. Tuote suodatettiin erilleen ja kuivattiin, jolloin saatiin 50 osaa (44,4 %) etyyli-[[[[2—[[(5-etyyli-2-furanyyli)metyyli]amino]-3-pyridinyyli]amino]ti-oksometyyli]amino]-1-piperidiinikarboksylaattia (väliyhdiste 13).

20 b) Seosta, jossa oli 50 osaa etyyli-4-[[[[2-[[( 5- etyyli-2-furanyyli)metyyli]amino]-3-pyridinyyli]amino]-tioksometyyli]amino]-1-piperidiinikarboksylaattia, 32,4 osaa merkuri(II)oksidia ja 480 osaa etanolia, sekoitettiin tunnin ajan kiehumislämpötilassa. Reaktioseos suoda-25 tettiin piimään läpi ja suodos haihdutettiin kuiviin. Jäännöstä sekoitettiin 1,1’-oksibisetaanissa. Kiteytynyt tuote suodatettiin erilleen ja kuivattiin, jolloin saatiin 38 osaa (83,1 %) etyyli-4-[[3—[(5-etyyli-2-furanyy-li)metyyli]-3H-imidatso[4,5-b]pyridin-2-yyli]amino]-1-pi-: : 30 peridiinikarboksylaattia; sp. 111,1°C (väliyhdiste 14).

Samalla tavalla valmistettiin myös: etyyli-4-[[!—[(5-metyyli-2-furanyyli)metyyli]-lH-bents-imidatsol-2-yyli]amino]-1-plperidiinikarboksylaatti-hemi-hydraattia; sp. 150,1°C (väliyhdiste 15); 35 etyyli-4-[ [3- [ (5-metyyli-2-furanyyli )metyyli] -3H-imidat- 22 90233 so[4,5-b]pyridin-2-yyli]amino]-1-piperidiinikarboksylaat-tia jäännöksenä (väliyhdiste 16); etyyli-4- [ [3- [ (2-metyyli-3-furanyyll )metyyli]-3H-imidat-so[4,5-b]pyridln-2-yyli]amino]-1-piperidiinikarboksylaat-5 tia; sp. 153,7°C (väliyhdiste 17); etyyli-4- [ [ 1 — [ ( 5-metyyli-2-furanyyli )metyyli] -lH-imidat-so[4,5-c]pyridin-2-yyli]amino]-1-piperidi inikarboksylaat-tia; sp. 155,2°C (väliyhdiste 18); etyyli-4- [ [3- [ (3-metyyli-2-furanyyli )metyyli] -3H-imidat-10 so[4,5-b]pyridin-2-yyli]amino]-1-piperidiinikarboksylaat- tia jäännöksenä (väliyhdiste 19); etyyli-4- [ [3- [ ( 5-metyy 1 i-2-furanyyli )metyyli] -3H-imidat-so[4,5-c]pyridin-2-yyli]amino]-1-piperidiinikarboksylaat-tia (väliyhdiste 20); 15 etyyli-4- [ [3- [ [5-( 1-metyylietyyli ) -2-furanyyli]metyyli] -3H-imidatso[4,5-b]pyridin-2-yyli]amino]-1-piperidiinikar-boksylaattia jäännöksenä (väliyhdiste 21); ja etyyli-4- [ [3- [ ( 4-metyyli-2-f uranyyli )metyyli] -3H-imidat-so[4,5-b]pyridin-2-yyli]amino]-1-piperidiinikarboksylaat-20 tia jäännöksenä (väliyhdiste 22).

Esimerkki 3

Sekoitettuun seokseen, jossa oli 4,6 osaa 50-%:is-ta natriumhydrididispersiota ja 450 osaa N,N-dimetyyli-formamidia, lisättiin annoksittain 57,6 osaa etyyli-4-(1H-25 bentsimidatsol-2-yyliamino)-l-piperidiinikarboksylaattia typpiatmosfäärin suojaamana. Lisäyksen päätyttyä sekoittamista jatkettiin 30 minuuttia huoneen lämpötilassa. Jäähdyttäen lisättiin tiputtamalla 27,0 osaa 3-(kloorimetyy-li)-2-metyylifuraania. Lisäyksen päätyttyä sekoittamista : 30 jatkettiin tunnin ajan. Seokseen lisättiin tiputtamalla vettä ja tuote uutettiin 4-metyyli-2-pentanonilla. Uute kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin. Jäännöstä sekoitettiin 1,1'-oksibisetaanissa. Kiinteä tuote suodatettiin erilleen ja puhdistettiin kromatografoimalla 35 kolonnissa silikageelillä käyttämällä eluenttina trikloo- rimetaanin ja metanolin seosta (til.suhde 95:5). Puhtaat 23 90233 fraktiot kerättiin yhteen ja eluentti haihdutettiin pois. Jäännöstä sekoitettiin 1,1'-oksibisetaanissa. Tuote suodatettiin erilleen ja kuivattiin, jolloin saatiin 37,5 osaa (19,0 %) etyyli-4-[[1-[(2-metyyli-3-furanyyliJmetyyli]- 5 lH-bentsimidatsol-2-yyli] amino]-1-piperidiinikarboksylaat- tia; sp. 150,4°C (väliyhdiste 23).

Samalla tavalla valmistettiin myös: etyyli-4- [ [ 1- (4-tiatsolyylimetyyli )-lH-bentsimidatsol-2-yyli]amino]-1-piperidiinikarboksylaattia; sp. 156,2°C (vä-10 liyhdiste 24) (ei keksinnön mukainen välituote).

Esimerkki 4

Seosta, jossa oli 20,5 osaa etyyli-4-[[l-[(5-me-tyyli-2-furanyyli)metyyli]-lH-imidatso[4,5-c]pyridin-2-yyli]amino]-1-piperidiinikarboksylaattia, 40 osaa kalium-15 hydroksidia ja 240 osaa 2-propanolia, sekoitettiin yön ajan kiehumislämpötilassa. Kuiviin haihduttamisen jälkeen jäännös liuotettiin veteen ja tuote uutettiin dikloorime-taanilla. Uute kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös kiteytettiin 2-propanonista. Tuote suo-20 datettiin erilleen ja kuivattiin, jolloin saatiin 15 osaa (88 %) l-[(5-metyyli-2-furanyyli)metyyli]-N-(2-piperldi-nyyli)-lH-imidatso[4,5-c]pyridiini-2-amiinia; sp. 185,6°C (väliyhdiste 25).

Samalla tavalla valmistettiin myös: 25 1-[ ( 5-metyyli-2-furanyyli)metyyli]-N-(4-piperidinyyli)- lH-bentsimidatsoli-2-amiinia jäännöksenä (väliyhdiste 26); N- (4-piperidinyyli )-1-( 4-tiatsolyylimetyyli) -lH-bentsimid-atsoli-2-amiini-dihydrobromidi-monohydraattia, sp. 223,5°C (väliyhdiste 27) (ei keksinnön mukainen välituote); ' : 30 3-[ ( 5-metyyli-2-furanyyli)metyyli]-N-(4-piperidinyyli)- 3H-imidatso[4,5-b]pyridiini-2-amiinia; sp. 120°C (väliyhdiste 28); 3-[(2-metyyli-3-furanyyli)metyyli]-N-(4-piperidinyyli)-3H-imidatso[4,5-b]pyridiini-2-amiinia, sp. 165°C (väliyh-35 diste 29); 24 90233 3-[(5-etyyli-2-furanyyli)metyyli]-N-(4-piperidinyyli)-3H-imidatso[4,5-b]pyridiini-2-amiinia; sp. 106°C (väliyhdis-te 30); 1- [ ( 2-metyyli-3-furanyyli)metyyli]-N-(4-piperidinyyli)-5 lH-bentsimidatsoli-2-amiinia; sp. 168°C (väliyhdiste 31); 3- [ ( 3-metyyli-2-furanyyli)metyyll]-N-(4-plperidlnyyli)-3H-imidatso[4,5-b]pyridiini-2-amiinia; sp. 160°C (väliyhdiste 32); 3- [ ( 5-metyyli-2-furanyyli)metyyli]-N-(4-piperidinyyli)- 10 3H-imidatso[4,5-c]pyridiini-2-amiini-hemihydraattia; sp.

146°C (väliyhdiste 33); 3 - [ [5-(1-metyylietyyli)-2-furanyyli]metyyli]-N-(4-piperidinyyli )-3H-imidatso[4,5-b]pyridiini-2-amiini-dihydro-kloridia; sp. 235°C (väliyhdiste 34); ja 15 3- [ ( 4-metyyli-2-furanyyli)metyyli]-N-(4-piperidinyyli)- 3H-imidatso[4,5-b]pyridiini-2-amiinia; sp. 143°C (väliyhdiste 35).

Esimerkki 5 a) Seosta, jossa oli kaksi osaa 2-klooriasetonit- 20 rilliä, kahdeksan osaa 1-[(5-metyyli-2-furanyyli)metyy- li]-N-(4-piperidinyyli)-lH-bentsimidatsoli-2-amiinia, 3,1 osaa natriumkarbonaattia ja 90 osaa N,N-dimetyyliformami-dia, sekoitettiin ja lämmitettiin yön ajan 45°C:ssa. Reak-tioseos kaadettiin veteen ja tuote uutettiin dikloorime-25 taanilla. Uute kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös kiteytettiin asetonitriilin ja 2,2'-oksi-bispropaanin seoksesta, jolloin saatiin 7,3 osaa (80,4 %) 4- [[1-[(5-metyyli-2-furanyyli)metyyli]-lH-bentsimidatsol-

2- yyli]amino]-1-piperidiiniasetonitriiliä, sp. 177,3°C

: 30 (väliyhdiste 36).

b) Seosta, jossa oli kuusi osaa 4-[[1-[(5-metyyli- 2-furanyyli)metyyli]-lH-bentsimidatsol-2-yyli]amino]-1-piperidiiniasetonitriiliä ja 200 osaa metanolia, kyllästettynä ammoniakilla, hydrattiin normaalipaineessa ja huo- 35 neen lämpötilassa kahden osan kanssa Raney-nikkeli-kata- lyyttiä. Kun vetyä oli sitoutunut laskettu määrä, kata- 25 90233 lyytti suodatettiin erilleen ja suodos haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin kuusi osaa N- [l-(2-aminoetyyli)-4-piperidinyyli]-1-[(5-metyyli-2-furanyyli)metyyli]-1H-bentsimidatsoli-2-amiinia jäännöksenä (väliyhdiste 37): 5 B. Lopullisten yhdisteiden valmistus

Esimerkki 6

Seosta, jossa oli 3,32 osaa l-(2-bromietyyli)-4-etyyli-1,4-dihydro-5H-tetratsol-5-onia, 4,65 osaa 1—[(5— metyyli-2-furanyyli )metyyli] -N-(4-piperidinyyli)-lH-bents-10 imidatsoli-2-amiinia, 1,6 osaa natriumkarbonaattia ja 45 osaa N,N-dimetyyliasetamidia, sekoitettiin yön ajan 80°C:ssa. Reaktioseos kaadettiin veteen ja tuote uutettiin 4-metyyli-2-pentanonilla. Uute kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös puhdistettiin suodattamalla 15 silikageelin läpi käyttämällä trikloorimetaanin ja metano-lin seosta (tilavuussuhde 96:4) eluenttina. Puhtaat fraktiot koottiin yhteen ja eluentti haihdutettiin pois. Jäännös muutettiin etaanidioaattisuolaksi metanolissa. Suola suodatettiin erilleen ja kuivattiin, jolloin saatiin 5,2 20 osaa (55 %) 1-etyyli-l,4-dihydro-4-[2-[4-[[1-[(5-metyyli- 2-furanyyli )metyyli]-lH-bentsimidatsol-2-yyli]amino]-1-piperidinyyli] etyyli] -5H-tetratsol-5-oni-etaanidioaattia (1:2); sp. 190,5°C (yhdiste 22).

Esimerkki 7 25 Seosta, jossa oli 3,9 osaa 2,3-dihydro-l,4-bentso- dioksiini-2-metanolimetaanisulfonaattia (esteriä), 7,4 osaa 3-[(5-metyyli-2-furanyyli)metyyli]-N-(4-piperidinyyli )-3H-imidatso[4,5-b]pyridiini-2-amiinia, 5,3 osaa natriumkarbonaattia ja 90 osaa N,N-dimetyyliasetamidia, se-30 koitettiin yön ajan 80°C:ssa. Seos kaadettiin veteen ja tuote uutettiin 4-metyyli-2-pentanonilla. Uute kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös puhdistettiin kromatografoimalla kolonnissa silikageelillä käyttämällä eluenttina trikloorimetaanin ja metanolin seosta 35 (tilavuussuhde 96:4). Puhtaat fraktiot koottiin yhteen ja eluentti haihdutettiin pois. Jäännös muutettiin etaanidio- 26 9 0 2 3 3 aattisuolaksi metanolissa. Suola suodatettiin erilleen ja kuivattiin, jolloin saatiin 2,2 osaa (23 %) N-[l-[(2,3-dihydro-1,4-bentsodioksin-2-yyli)me tyyli] -4-piperidinyy-11]-3-[(5-metyyli-2-furanyyli)metyyli]-3H-imidatso-5 [4,5-b]pyridiini-2-amiini-etaanidioaattia (1:2); sp.

222,3°C (yhdiste 14).

Esimerkki 8

Seosta, jossa oli 1,2 osaa l-kloori-2-etoksietaa-nia, 3,1 osaa 3-[(2-metyyli-3-furanyyli)metyyli]-N-(4-pi-10 peridinyyli)-3H-imidatso[4,5-b]pyridiini-2-amiinia, 1,6 osaa natriumkarbonaattia ja 45 osaa N,N-dimetyyliformami-dia, sekoitettiin yön ajan 70°C:ssa. Reaktioseos kaadettiin 50 osaan vettä. Lisättiin petrolieetteriä ja sekoittamisen jälkeen kiteinen tuote suodatettiin erilleen, pestiin ve-15 dellä ja petrolieetterillä ja sekoitettiin 1,1’-oksibis-etaanissa. Tuote suodatettiin erilleen ja kuivattiin huoneen lämpötilassa, jolloin saatiin 1,6 osaa (38,1 %) N-[ 1— (2-etoksietyyli )-4-piperidinyyll] -3- [ (2-metyyli-3-f ura-nyyli )metyyli] -3H-imidatso[4,5-b]pyridiini-2-amiini-dihyd-20 raattia, sp. 84,5°C (yhdiste 32).

Esimerkki 9

Seosta, jossa oli 1,82 osaa 3-bromi-l-propeenia, 7,4 osaa 3-[(5-metyyli-2-furanyyliJmetyyli]-N-(4-piperi-dinyyli )-3H-imidatso[4,5-b]pyridiini-2-amiini-etaanidio-- 25 aattia (2:1), 4,2 osaa natriumvetykarbonaattia ja 120 osaa etanolia, sekoitettiin yön ajan kiehumislämpötilassa. Reaktioseos suodatettiin ja suodos haihdutettiin kuiviin. Jäännös liuotettiin veteen ja tuote uutettiin trikloori-metaanilla. Uute kuivattiin, suodatettiin ja haihdutet-30 tiin kuiviin. Jäännös puhdistettiin kromatografoimalla kolonnissa silikageelillä käyttämällä eluenttina trikloo-rimetaanin ja metanolin seosta (tilavuussuhde 95:5). Puhtaat fraktiot koottiin yhteen ja eluentti haihdutettiin pois. Jäännös muutettiin (E)-2-buteenidioaattisuolaksi 2-35 propanonin ja metanolin seoksessa. Suola suodatettiin erilleen ja kuivattiin, jolloin saatiin kaksi osaa (23 %) 27 90233 3- [(5-metyyli-2-furanyyli)metyyli]-N-[1-(2-propenyyli)-4-piperidinyyli]-3H-imidatso[4,5-b]pyridiini-2-amiini (E)- 2-buteenidioaattia (1:2); sp. 172,7°C (yhdiste 5).

Esimerkki 10 5 Seosta, jossa oli kaksi osaa poly(oksimetyleeniä), 4,5 osaa 3-[(5-metyyli-2-furanyyli)metyyli]-N-(4-piperi-dinyyli)-3H-imidatso[4,5-b]pyridiini-2-amiinia, yksi osa 4- %:ista tiofeenin metanoliliuosta ja 120 osaa metanolia, hydrattiin normaalipaineessa ja 50°C:ssa kahden osan kansio sa 5-%:ista platina-puuhiilikatalyyttiä. Kun vetyä oli sitoutunut laskettu määrä, katalyytti suodatettiin pois piimään läpi ja suodos haihdutettiin kuiviin. Jäännös puhdistettiin kromatografoimalla kolonnissa silikageelillä käyttämällä eluenttina trikloorimetaanin ja metanolin 15 seosta (tilavuussuhde 96:4) ammoniakilla kyllästettynä. Puhtaat fraktiot koottiin yhteen ja eluentti haihdutettiin pois. Jäännös kiteytettiin asetonitriilistä, jolloin saatiin 0,7 osaa (14,3 %) 3-[(5-metyyli-2-furanyyli)metyy-li]-N-(1-metyyli-4-piperidinyyli)-3H-imidatso[4,5-b]pyri-20 diini-2-amiinia; sp. 131,0°C (yhdiste 1).

Esimerkki 11

Seosta, jossa oli viisi osaa asetaldehydin liuosta tetrahydrofuraanissa, 3,1 osaa 3-[(5-metyyli-2-furanyy-li)metyyli]-N-(4-piperidinyyli)-3H-imidatso[4,5-b]pyri-25 diini-2-amiinia, 4,5 osaa tetrahydrofuraania, yksi osa 4-%:ista tiofeenin metanoliliuosta ja 200 osaa metanolia, hydrattiin normaalipaineessa ja huoneen lämpötilassa yhden osan kanssa 10-%:ista palladium-puuhiilikatalyyttiä. Kun vetyä oli sitoutunut laskettu määrä, katalyytti suo-. 30 datettiin pois ja suodos haihdutettiin kuiviin. Jäännös muutettiin (E)-2-buteenidioaattisuolaksi etanolissa. Suola suodatettiin erilleen ja kuivattiin, jolloin saatiin 2,2 osaa (38,5 %) N-(1-etyyli-4-piperidinyyli)-3-[(5-me-tyyli-2-furanyyli)metyyli]-3H-lmidatso[4,5-b]pyridiini-2-35 amiini (E)-2-buteenidioaattia (1:2); sp. 205,4°C (yhdiste 4).

28 90233

Esimerkki 12

Seosta, jossa oli 1,1 osaa 3-buten-2-onia, 4,7 osaa 3-[ ( 5-metyyli-2-furanyyli)metyyli]-N-(4-piperidinyyli)-3H-imidatso[4,5-b]pyridiini-2-amiinia ja 120 osaa etano-5 lia, sekoitettiin kolme tuntia kiehumislämpötilassa. Kuiviin haihduttamisen jälkeen jäännös puhdistettiin kromato-grafoimalla kolonnissa silikageelillä käyttämällä eluent-tina trikloorimetaanin ja metanolin seosta (tilavuussuhde 96:4). Puhtaat fraktiot koottiin yhteen ja eluentti haih-10 dutettiin pois. Jäännös muutettiin etaanidioaattisuolaksi metanolissa. Suola suodatettiin erilleen ja kuivattiin yön ajan vakuumissa 100°C:ssa, jolloin saatiin 1,8 osaa (21,3 %) 4-[4-[[3—[(5-metyyli-2-furanyyli)metyyli]-3H-imidatso[4, 5-b]pyridin-2-yyll]amino] -1-piperidinyyli] -2-15 butanoni-etaanldioaattia (1:2); sp. 164,1°C (yhdiste 41).

Esimerkki 13

Seosta, jossa oli 4,5 osaa 2-(fenoksimetyyli)oksi-raania, 4,65 osaa 1-[(5-metyyli-2-furanyyli)metyyli]-N-(4-piperidinyyli)-lH-bentsimidatsoli-2-amiinia ja 120 osaa 20 metanolia, sekoitettiin yön ajanhuoneen lämpötilassa.

Saostunut tuote suodatettiin erilleen ja kuivattiin, jolloin saatiin 3,1 osaa (44,8 %) 4-[[1-[(5-metyyli-2-fura-nyyli)metyyli] -lH-bentsimidatsol-2-yyli] amino] -a-( fenoksimetyyli )-l-piperidiinietanolia; sp. 164,8°C (yhdiste 25).

... 25 Esimerkki 14

Seosta, jossa oli 0,7 osaa isosyanaattimetaania, 2,5 osaa N-[l-(2-aminoetyyli)-4-piperidinyyli]-1-[(5-me-tyyli-2-furanyyli Jmetyyli]-lH-bentsimidatsoli-2-amiinia ja 135 osaa tetrahydrofuraania, sekoitettiin kolme tuntia 30 huoneen lämpötilassa. Saostunut tuote suodatettiin erilleen ja kuivattiin, jolloin saatiin 1,2 osaa (41,1 %) N-metyyli-N'-[2-[4-[[l-[(5-metyyli-2-furanyyli)metyyli]-1H-bentsimidatsol - 2 -yyli ] amino] -1 -piperidinyy 1 i ] etyy 1 i ] ureaa; sp. 200,1°C (yhdiste 40).

29 9 0 2 3 3

Esimerkki 15 (ei keksinnön mukainen lopputuote)

Sekoitettiin seokseen, jossa oli 11,5 osaa N-(l-metyyli-4-piperidinyyli)-lH-bentsimidatsoli-2-amiinia ja 144 osaa N,N-dimetyyliformamidia, lisättiin viisi osaa 5 50-%:ista natriumhydrididispersiota. Kun oli sekoitettu tunnin ajan huoneen lämpötilassa, näin saatuun seokseen lisättiin tiputtamalla liuos, jossa oli 12,8 osaa 2-(kloo-rimetyyli)pyratsiinia N,N-dimetyyliformamidissa. Lisäyksen päätyttyä sekoittamista jatkettiin kaksi tuntia 10 50°C:ssa. Reaktioseos kaadettiin veteen ja tuote uutettiin trikloorimetaanilla. Uute kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös puhdistettiin kromatogra-foimalla kolonnissa silikageelillä käyttämällä eluenttina trikloorimetaanin ja metanolin seosta (tilavuussuhde 15 96:4), joka oli kyllästetty ammoniakilla. Puhtaat frak tiot koottiin yhteen ja eluentti haihdutettiin pois. Jäännös kiteytettiin asetonitriilistä. Tuote suodatettiin erilleen ja kuivattiin, jolloin saatiin 1,5 osaa (9,3 %) N- (l-metyyli-4-piperidinyyli )-1-( 2-pyratsinyylimetyyli )-20 lH-bentsimidatsoli-2-amiinia; sp. 169,3°C (yhdiste 69).

Kaikkia muita taulukossa 3 lueteltuja yhdisteitä saatiin analogisin valmistusmenetelmin, joita on selostettu esimerkeissä 5-15, jolloin todellinen valmistusmenetelmä on osoitettu sarakkeessa 2 (Esim. nro).

25 Yhdisteet, jotka on merkitty *):llä, eivät ole kek sinnön mukaisia lopputuotteita.

30 90233 CJ o®^n»c-.iöou"> ui r-t r»

ί-γ HON'UlINm^'O 00 «· rH

Οι ίΟΦΛορ^οοσ» η σ» η

UI H H H CN Η IN <Ν_IN H M

n (N N (N

(N rH H rH

•H ·<H -H ·Η

4J +i +J 4J

<fl +J 4J +J U

ilQ (0 ITI <0 <TJ

S ITJ «J «3 Λ5 0) 0 0 0 0 \ ·Η ·Η Ή ·Η fO Ό Ό Ό Ό rH · · · ·

0 +J +J +J (N (N (N <N

D 3 3 3 P r·». «<“- Q ,«·» «·« “ m n | s »N g g

<N IN (N ΓΝ O O O O

™ ι ι ι ι cj cj in m u o

Euuhu r-t '2 w

__w — w w w M OI_y oi OI

i i i j. i i i i i i tu « μηββηηηη » ta o

< cjcjucjcjcjcjC u cj II

il « il n il n n it ii n u a n bbbbbbbb a a cj

<t CJCJCJCJCJCJCJCJ CJ CJ I

I I I I I I I I I I I a in aaaaaaaa a a u

·< CJUCJCJCJCJCJCJ CJ CJ II

il il n ii n ii ii ii ii n n a h bbbxbbbsb a u

< __I I I I I I 1 I_I_I_I

•H ·Η ·Η ·Η ·*Η ·Η ·Η ·Η ·<Η ·Η ·Η

γΗγ-ΗΉιΗι-ΗγΗγΗγΗ ι—I rH rH

>, >t ΐ>*1 ^ ^ >1

m CGCCCCCGG G G

' <0f0i0iCidflJ<0iTJrti ifl iö

U U U

0 33333333 3 3 3 in m »m ή v

» *<.j< I I I 1 I I I t I ι I

7! / Λ NNNNNNNN N IN (N

W ι-Ι V ή I I I I I I I I I I I

3rd v M mmmmmmmcn m ro m i \ / ι aaaaaaaa a a a r-< m V=rr λ ocjcjcjcjouu o o u

ΓΗ ph/ - ΓΗ I I I I ι ι ι ι I I I

h ^_2 *< wmiowuiiointrt ιλ in in fd v ι ι ι ι ι ι ι « ι ι ι

r \ _ NNISlNNNNM (N IN IN

c-ι \—j. aaaaaaaa a a a __UUCJCJCJUUO U_CJ u * IN a _ ού

X <N

__aaaaaaaa a_a_a ^''zr o 1 w

ij ο I

3 IN

ι b a in ι υ a ώ ι ι

U IN IN

ι a a in » υ ι u

a IN I l IN I

u a in m a »—a , ι υ a ~ ο j .ι •J Ν' I I CJ IN I Of a f in a » a η» Λ m « a a υ o u a *_» o u I u H I n— u ι ι

I I IN ( a IN ) I IN IN

o in a a υ a o *v /\ a a m cj cj ι υ t / >y ^ u u I SS m I II ΙΛ I ΙΛ QJ III t mu a m in a ma \ L· Il m m a i u a a ® a ® a/^y a a __on»^uuuuu a ^ u_u 6 •H 0

IflMOsOOHOOsO® SO Ό H

M G H H H H

•0 '0 -C U

>) G OH

___HfNrtN'UfsOr^eJ O» H H

3i 2Π233 o oo αο n ro Μ" σ» γη ο r» mu’) <n e oo W CM CO M· m O m ιΗ ΙΛΟ VO f** Μ· CM CM CM H Ο Ρ» ΟΙ CM Η ΜΟ» Η Ο Ό

CM CM CM Ν CM ι-t ιΗ rH CM CM rH CM CM rH

ro m

CM (N

•H ·Η V 4->

4-> +J

ϋ) nj ro ifQ Π3 <t E 0 0 <D *H Ή \ Ό Ό Π3 . .

r-t (N fM<N CM (N (M CM CM

§35** * λλβο aa a a

W O O O Q . i Q cm OO O O

O O O O cm rsi o aa OO o o U O O U I I U U) O O O 0(0

'WWW w «-**-* w CM :<G ww w w»Q

M M v g g CM (N fM (M w w CM «H Q)_CM_<M_(M_CM Q)

II I I I I II III

s a i i asiaa m» db m» « u u aa db o o a o o o o o o u

4 Il HO O H II O il II II Η H H II

Il S B H II DB S H DB OB DB OB DB DB DB

co o o os as o o s o o oo o oo

l | U O I I u I I I I I II

i aa as i < asiaa ooas db a a

CM O O DB DB O O DB O O O U O OO

.< H II O O II H O H II II II li M «

il DB DB H H DB DB H DB DB DB DB DB DB DB

rH UUS S uusou ou o oo

*4 I I I_I_I I I I_I_I_I_I_I I

H Ή Ή Ή Ή ·Η ·Η ·Η Ή ·Η ·Η ·Η Ή

Ή ι—I I—I rH rH»-Hi—liHrH rH rH rH rH

δδδ δ ί δ £ δ & c c c c c c c c c cc c c fOflJirJ <0 rOnJiOiflrO <0 aS <0 <0 ^ ^ >H u U U U U U U V4

3 C C 3 3 3 3 3 3 CC C C

mhmhih 4h ‘n m m m m mh in ^ ^ i il I I i i i i i i r f

rH CM N N CM CM CM (N CM CM CM CM CM CM CM

Mill I I I I 1 I II I II

I ro n m ro ro ro co co co co co co ro _co

M S DB B S DB K DB DB S SS DB HB

H O O O o ooooo oo o o o

<< I I I I tilli II I II

minin m mmmmm mm m mm

III I I I I I I II I II

CM (M CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM

a a a db aasaa aa db aa _ o oo o o u u o o_o o_o o o

CM

M a aa_a_a a a a a_a a_a_a a o u

§ I I

- - P CM CM

i f a a CM 1 o o ... a i ui i U CM I CM i —* . it i a m a co s

- - - CM CM CM O'"» I I U •'•‘O

___ aa a i a icmicm cm i i <mw ... uucmu cm s co a a s—s cm mm ... liat BO"·* o u/.ibou - CM M· O CM U t» CM I 1 OT I O w | aa a iia cm s ^ i . i<m jo «lo o^o a os —s \ a »o l 1 I o U II I . o o

\ I )-\ \_ CM H I I a CM ΓΛ II I

„ . )—i o o o /zn a T o s^ >v o a o o w o : ; : w a” V^( w ι V V m ^^7) m V Vr( 1 ,|n \j=J V a” m” an “e uT B« * _m* vv_o u o u a_o u_vi_y o u ϋ) 2 f- e p* r* o e e e e e e p* e co

wc *-* H

: : τι o 5Γ 5Γ * £ S n co m* m e r- oo σι o «h cm co m» m

H iH rH_H_f-l rH H H CM_CM CM CM CM CM

32 90233 U ΝΠΛΗΟΟΙήΐη Ο Φ O» O Ν H H U1 9 Η ' Ρ*»^ΓίΜΐΛ00Ο^·Γ·>* I φ m CM «H N O ^ C0 9 « di ^CMCOiOC-OCOH 9ι φ Ο Ο θ' Ο Ό 00 f** 9» 10 *Η H_f4 fH fH_H_H M IM_(M _iH IM .H fl r-4 m

fN

-H

•p

4J

<d m o

ml 'J

6 h \ c

7* <N ^ IN IN IN S

3 K · w JB a n w OOO O O Oi to to jjT1 w 8 W X* w w co 3 S ω 8 ω δ tn in i(0 i(0 ·** «O ^ ifl «d «o »o S Ci «O w ‘TJ w -i» .S J2 ε e <m 6 s cm β ε ε *** ^ E ε « g '2 __<1> Cl_O IM <U_<D O o» fM IM _IM O IM " § §

I I I

ISSIIIIIIIII I I 32 1 I I I

m* auuaxamaaaaa s musan» -< uuuuuuuuuuuu u uuuuuu

H II m m n H U «1 II II H II It II || EQ II l| H II

ro muommmmmmsam m m u a a m m

< UIIUUUUUUUUU U UIUUII

i i m m i i i i i i i i i imiimm im moummssmaaas m a u a m u u

< uiiiiuuuuuuuuu u u n u u n H

11 H m S H II II II II II II II II II H S H II S S

tn muummmmmzmmm m mummuu «< I I I I I I I I I I I I_I_I I I | I | •H *π| ·Η -H Ή -H -H ·Η ·γ) ·Η ·Η Ή ·Η ·γ( ·Η *Η ·Η Ή ·Η

•H*HrHrH»H*H*H*H^HrHiHrH *Η r—I r—I f—i ι—1 rH <—I

^1 ^1 >1 ?“1 >1 >1 >1>1>lS>1>1>li>1>1>1>1>1 >i >1 >1 >1 >1 >1 >1

CGCGCGGGCCCG G G G G G G G

mido<diDni<Qidii} nifld (O (O fd *o <o to 10 M^ImI-I^V-IV-iM^ViMM U d >-< M d M >-i

P P P p PPPPPPPP P P P P P P P

4-1 «4-1 <4-1 Ufl Uf U|l M-l «4-1 4M 4-4 4-4 4-4 Cm 4-4 4-4 4-M 44 4-4 4-4 fH tl.CMCMCMIIIIII I liitti

06 IM CM (M I I I 40 CO CM CM CO CM CM CM CM CM CM CM CM

I I I I WOUOUO) I « I I I | lillll M co o o 92 m S co ro co co <o co ro co co ro co ro ro h mmm cMCMCMsaammm m a a a a a a < uuuuuuuuuuuu u uuuuuu I I I I I I I I I I I I I lillll

miAlAlOUIlACMNlAlAMlA IA IA IA IA IA IA IA

I I I I I I I I I 1 I I I lillll

CMCMCMCMCMCMCMCMCMCMCMCM CM CMCMCMCMCMCM

aaaaaaaaaaaa a aamamm __uuuuuuuuuuuu u_uuuuuu

CM

06 aammaaaaammm a_aamamm

ICM ICM

CM CM I I

ia a im cm CM (J I I U —

S w CM CM w CM CM

ui a m ι a < a ta <u'uau m u· i

^ m CM I CM I 25 >- a N^CM CM

xi a ci a di ι u ia a 0 u a u m a ι au u ^ o luiuom cm mi ι

a II CM I CM I II I a I CM CM

u ^ a *· a * ^ ^ u ^ x a u iui uaumuo ι > ιουι u

CM I CM I to I «o I H CO CM tn II I « I

a o m ououow ^ a ^ ^ ^ ^ o

U I U IIIIIU CM U CM u O cm I

1 CM I CM o CM o CM I a I 81 H X CM

oxx aiaiax u a. Λ u a u u a iuu o <o u <o u a ^ _/ Y/N w m ^ ^ u m ι n ι ι a ι a ι ι ι ι eri il ι < ι ι ι ι a ro cm ro co u rou ro co ro ro \ !>. *J co ro ro ro co ro 08X88 IX 18888 8 8 8 8 8 8 __uuuuuuuuuuuu S_uuuuuu ε

^S^^^OMOMOeOeOO^OOO O^CMOOO

cM «H rM H H »H H

T3 0 fbor-QOOtoHcMro^tnoc* co o» o *h cm ro *· ^ ^ cMCMCMPMcocorororoiocoro co____ro <» f» o 33 90233 O h ΝΝΝΟΟηβθ 00 ^ <4· lO <o o n • » k « · ·. «. K. »> ►1 ·» 1· 1 1· w o M« Of ΙΛ PM 00 PM «1 vo pm m co o

n. ι-t Ot 03 O «Λ Ό O rM rH 9v O W n O» CO

y)H pM H ι-O H pH OM M H H H H H

"' " m

CN

•H

, 0J

+J

<d <d

w O

Md ή e Ή

<y 1H

\ c ro OJ o

fH D (M

0 (m tl rx m as a Λ g — — m s Λ o tn X · o i m g o

0 o o N x o „ O -I

fs U to ω M I M U 2 O V

sso — O'O'Sx··^ '2 <n '-l2'^x 2 (U N c E U c s c c ro B <M B <H « OM ” «_H_ro Q OM OM ω_ 1 lii « x I I a as I a I ι I ι ι ι ι i < uaauuaua m b bbbb b h M o U H II u II o o u u O O o o on x h n a a h a n n h n n h h n

< UBBUUBOB B B BBBB B

1 I O U I I I I u U CJ o u cj u CJ

ro ΒιιΒΒΒΒ» I J. 'll» I

< CJBBCJCJCJCJB B B BBBB B

n n cj u n n n μ cj u cj ι C » u u

pM a II II B B B B » H II 8 N B II II

< uzzoGcjoz b b cj a cj b b

I I I I I I I I_I_I__ι I I I_I

I—I ,—If—ΙΉΉ·—l1H«H rH . 'H »“< 1Η ...

>1 >, p>, >1 >1 >1 >, >. >, C >« >» >t I Ή I 'H

>1 >,£1>, s2. >. S c > 5? 5? ^ E 'i C C C G G G C G c 5 5 5 5¾¾½¾ id fdnjfdfdididid <d 2 fd <d <d 3 >1 3 >i u Mi H M H H k Π u q ^ ^ H Ή C Ή c 333^3333 3 £ 3 3 3 | · U-| 14-4 tm U-J 4-i 4-1 4-| »Ml 4-1 T 4-1 4-( 4H p>| n

Η ι ι ι I ι I I I I M I I I ι I

M <n pm ro ro on ro <n <m on ι m pm om t- r»

I ι I I I I I I I I ΙΛ I I I B B

M pn mm on on on on on on B on on <n on on

ph BBBBBBBB B <m B B B O U

<< CJ CJ CJ CJ O CJ CJ CJ CJ CJ CJ CJ CJ Ή 1H

I I I I f I C I I I llll I

ro m m tn pm m pm on n in m «n m m u>

I I I I I I I I I I llll I

rtronnronnro cm m n ro ro n n _S 5855585 5 S 5558 5

M

Μ ΒΒΒΒΒΒΒΒ B_B_BBBB B_

. I I

« . on m ι ι - . ^ ro <M ι * <M ro B B 2 ι a a cj cj ib

·“. ro CJ CJ I l «M CJ

X w 3 ro ro a I

... CJiiB ai ι cj n ι

I -H I CJ CJ OM OM IB OM

*:1. ro O ro O l IB B om CJ 8 a n a n n1 m1 cj cj aicj cj w o ^ a ι b ι ι u .jm1 ι

,J I u l CJ ΙΟ rt >0 (M OM IB OM

* · o I 1—«· I O B CJ B B o «O 8 : ·.: ι f o n1 ι υ ι o o 1 u o . . OM a H b o I o I ι «m » > Λ a M5 w o ι a ι 1v vv b^^s. b o a * · cjooumo <1>/ v>__/ Λ V 1·> ]V > : : : ι ι ι ι a n ι b oj il οι ι ' 1 1 = oi

.. m ft- m 6n υ ro <n CJ A_ Ls. U Λ JU^ > Mon m on CJ Λ lv \J

B l B l » B B ι B ',λν/ 8 8 B l B ^χ/ •/4 _ U M CJ M M U U M S_B_CJ CJ CJ M1 5 ^ e •HO _ UMO ιβίΟβΌΟΟβ «o o o o o O o

MC H H fH

1 · τί o 2 * r1 i-j 3 * 4 v r o o r o 9 o H ro π m ιλ o r e ® ... » o» u ιλ u m_tn_tn tn m tn tn 34 90233 u oho tn σ» <n co to σ» co m • *· ► ► ·<-. V. ·>- V- *».

*—· h r* o ot 9t βο o «o h σ> p* n co m o co o» ro o co in >o ci

y H IN IN H H IN IN H IN H IN

CsJ fsj H rH ^ H ·Η Tl 4J 4J tj 4-» -m ti tn 03 ro 2

itO rd fö A

B OO 2

OI -H -H S

\ T5 T3 U

03 -H Ή 0 £ S 2 5 S 5 £ ^ * 3 ^ § 5 § ΙΊΉΓ* (N rt O rt O rt • y ,S 1 y <-> y o m y ΰ * ΰ 1 ΰ * - ~ * -—· IN w Φ tn (N fM CN φ ro

I I

n» lii i i I i 8 i 33 i

«< »31» ES DB EC S U S3 O DB

M U U O O U O O H U H O

ro h il n n n n u ES M DB n < mass m m m m o m u m 1 uuu u u o u i u i o

<n iii i i i i m i m I

< mmm m m a m u a u m H U U U U U (JO II UH o

h li il n n n n il S3 n DB H

< mmm m m mmumo m __I I I_I_I_I I I I I_| Ή Ή ·Η ·Η ·Η ·Η ι·η I'H'i 'i ^ r! τ' τ! fOH π3Η ζ; 5 ^ ^ -η

S C C C rt S’ -H

^c7c2 S 2 2 2 δ 2 |

'*3 P P 33rH3C

H 7 7^ "V V *t Ύ § V * I

« r- r- in in in μινγΙμ-ρ m l X DB I I I I i i (ö i M m ci m ci ro ro co .j] ro M n h oom m m m a Γ] m >< m < H HU u u o o o o* o lii I I I 1 I I 1 m m ^ n* n* tn tn n· in in m lii I I I I I I I |

CN IN IN IN IN IN IN IN (N IN IN

maa a m mamma m __UUU U_U UUPUU u_

IN

_maa a_a m a a a a a_

IN

i a

IN U I

a i in u i fN » i m

I (N a IN IN U I

<n a o a a i <n a u i u u <n m U I N* I I a u •J I IN a IN IN u t 0 a « a a I n 1 o uuu in a IN I III o u a m^ /v o m w w i V i i y^\ αΓ f* '"I 'tn i 'mi <Äv» ro ro ro Λ ]>*, U U B ro a ro

a a a i k. J o a omi J

__uuu a n» u u u o \x 6

•H O

tnwieooo o « ototnottn o»

W C H H H H

’O O — T Γ* pC M ♦ ♦ ^ * >· c o h in rt n* m to f» co ot o to o to to to to to «o to to r*

Claims

35 90 233

1. Menetelmä kaavan (I) mukaisten, terapeuttisesti käyttökelpoisten furanyylimetyylisubstituoitujen bentsimi-5 datsoli- ja imidatsopyridiinijohdannaisten ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi, ch2-r‘ 10 / \ A· U) H ^A4'A jossa kaavassa:

15 A1 = A2 - A3 = A4 on kaksiarvoinen radikaali, jolla on kaava -CH=CH-CH=CH- (a-1), tai -N=CH-CH=CH- (a-2 ),

20 R1 on furanyyli, jossa on substituenttina C1.4-alkyyli; L on C1.5-alkyyli, 2-propenyyli, 3-fenyyli-2-propenyyli, tai L on radikaali, jolla on kaava -(CH2)n-R3 (b-l), 25 -(CH2)n-0-R4 (b-2), -(CH2)m_(C=0}-^7 , (b-3), -CH2-CH2NH-(C=0)-R7' (b-3'), tai -CH2-CH( OH) -CH2-0^) ( b-4 );

30 R3 on fenyylitio, fenyylisulfonyyli, 4,5-dihydro-5-okso-. . lH-tetratsol-l-yyli, jonka 4-asemassa on substituenttina C1.4-alkyyli, 4-metoksifenyyli, 2-tienyyli tai 2,3-dihydro- 2-okso-lH-bentsimidatsol-l-yyli; R4 on Ca.4-alkyyli tai fenyyli; 36 90233 R7 on C^-alkyyli tai 4-fluorifenyyli, R7' on (C^-alkyyli )-amino tai C1.4-alkyylioksi; n on 2 tai 3; ja m on 1, 2 tai 3; tunnettu siitä, että 5 a) N-alkyloidaan kaavan (II) mukainen piperidiini, ch2-r‘ / \ a1 , “V /-γ-ί Y Y <“)

10 W /, N—\a4.a3 jossa symboleilla A1 = A2 - A3 = A4 ja R1 on edellä kuvatut merkitykset; 15 reagenssilla, jonka kaava on L-W1 (III), jossa W1 merkitsee halogeenia ja L merkitsee samaa kuin edellä, reaktion suhteen inertissä liuottimessa, jolloin saadaan kaavan (I) mukainen yhdiste

20 CH2-r‘ ^Ο-τΛγ^ (I> W H N— 25 b) N-alkyloidaan pelkistäen kaavan (II) mukainen piperidiini CH2-R' UN \_n—r/N'V^'A=iA2 poly(oksimetyleenillä) tai yhdisteellä H-(C=0)-L’, jossa L’ on C1.5-alkyyli, reaktion suhteen inertissä liuottimessa, 35 jolloin saadaan kaavan (I-a) mukainen yhdiste. 37 9 0 2 3 3 ch2-r' L'-NOrtjCA^; H ^A4 jossa L1 on C1.6-alkyyli, 10 c) isosyanaatti, jonka kaava on R7"a-N=C=0 (X), jossa R7~a on C^-alkyyli, saatetaan reagoimaan välituotteen kanssa, jonka kaava on (IX), CH2-R1 15 / \ N A1 , h2n-ch2-ch2-n V-n-/ γ Y (ix) H N ^a4:A3 20 reaktion suhteen inertissä liuottimessa, jolloin saadaan yhdiste, jonka kaava on (I-c-1); CH2-R1 o I

25 R7-a-NH-C-NH-CH2-CH2-N/ Υ-Ν-γΝγΑ^Α2 (i-c-l) W H N—^a‘;A3 d) alkenyleeni, jonka kaava on

30 R7-(C=0)-(CH2)b.-CH=CH2 (XIV), jossa m' on 0 tai 1, saate taan reagoimaan piperidiinin kanssa, jonka kaava on (II), 38 90233 CH2-R1 , <>τΐίχ^ reaktion suhteen inertissä liuottimessa, jolloin saadaan 10 yhdiste, jonka kaava on (I-d); CH2-R' o _ l { Κ’-^(ΟΗ2)„-Ν^Λ_Ν-γΝΝ/Α;=Α2 <I-d)

15. N- jossa n on 2 tai 3; Π /°\ 20 e) reagenssi, jonka kaava on K^y-0-CH2-CH-CH2, saatetaan reagoimaan piperidiinin kanssa, jonka kaava on (II),

25 CHj-R1 ™C>riVi H ^a4'A 30 reaktion suhteen inertissä liuottimessa, jolloin saadaan yhdiste, jonka kaava on (1-e); 39 90 2 33 ch2-r' . f-- OH _ I J <ζ^>-0-0Η2-™-0Η2-/^-Ν-/ΝγΑ==^ (Ι.β) 5 Η Ν \Α4ίΑ3 ja haluttaessa kaavan (I) mukaiset yhdisteet muutetaan terapeuttisesti aktiivisen myrkyttömän happoadditiosuolan 10 muotoon käsittelemällä sopivalla hapolla tai päinvastoin, happoadditiosuola muutetaan vapaan emäksen muotoon emäksellä.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan yhdiste 3-[(5-15 metyyli-2-furanyyli )metyyli] -N- (l-metyyli-4-piperidinyy-li)-3H-imidatso[4,5-b]pyridiini-2-amiini. 40 90233