FI85704C - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara (4-piperidinylmetyl- och hetero) puriner. - Google Patents

Description

ί £ 7 O 4

Analogiamenetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten (4-piperidinyylimetyyli- ja hetero)puriinien valmistamiseksi 5 US-patenttijulkaisussa nro 4 219 559 on kuvattu useita N-heterosyklyyli-4-piperidiiniamiineja, joilla on antihistamiinisia ominaisuuksia.

EP-patenttijulkaisuissa nro 99 139, 145 037 ja 144 101 on myös kuvattu joukko N-heterosyklyyli-4-piperi-10 diiniamiineja yhdisteinä, joilla on antihitamiinisia ja serotoniiniantagonistisia ominaisuuksia.

Esillä olevan keksinnön mukaiset yhdisteet eroavat näistä tunnetuista yhdisteistä olennaisesti 4-piperidi-nyylisubstituentin luonteen suhteen, joka substituentti 15 on aina purinyylimetyyli- tai -heteroryhmä.

Tämän keksinnön kohteena on analogiamenetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten (4-piperidinyyli-metyyli- ja -hetero)pyriinien valmistamiseksi, joilla on kaava 1 20 1 Rl 1 «»· : 25 sekä niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditio-suolojen ja mahdollisten stereokemiallisten isomeerien valmistamiseksi, jossa kaavassa -A1=A2-A3=A4- on kaksiarvoinen ryhmä, jolla on kaava a-1 tai a-2 30 -N=CH-N»CH (a-1) -CH=N-CH=N (a-2) jolloin yksi kaavan a-1 tai a-2 mukaisessa ryhmässä olevista vetyatomeista voi olla korvattu C^-alkyylillä, : : 35 C1.4-alkyylioksilla tai hydroksilla; 2 15704 R1 on C^-alkyyli, C3_6-sykloalkyyli tai Ar1-C1.4-alkyyli, jossa Ar1 on tienyyli, pyridinyyli, pyratsinyyli, tiatso-lyyli, furanyyli, C^-alkyylillä substituoitu furanyyli, fenyyli tai fenyyli, joka on substituoitu halogeenilla, 5 C1.4~alkyylillä tai C^-alkyylioksilla; R2 on vety tai Ca_4-alkyyli; B on -CH2-, -s-, -O- tai -NH-; L on ryhmä, jolla on kaava b-1 10 L1-t-C,H2b- (b-1) jossa s on kokonaisluku 1-6, T on -Y- tai -Z-C(-X)-Y-, jossa Y on suora sidos tai NR3, 15 Z on suora sidos tai NR3 ja X on O tai S, jolloin R3 on vety tai C^-alkyyli; ja L1 on vety; hydroksi; C1.4-alkyylioksi; C2.5-alkenyyli; fenyyli; hydroksilla, aminolla, C^-alkyylillä tai Cj.4-al-20 kyylioksilla substituoitu fenyyli; furanyyli; tienyyli; aminolla mahdollisesti substituoitu pyridinyyli; pyrimi-dinyyli; morfolinyyli; 2,3-dihydro-l,4-bentsodioksinyyli;

2-okso-2H-l-bentsopyranyyli; tiatsolyyli; C^-alkyylillä substituoitu 4,5-dihydro-5-okso-lH-tetratsolyyli; tai .· · 25 ryhmä, jolla on kaava e-1, e-4, e-7 tai e-8 ; : H

: ' ’ ί^νΝν° ;(M)· tX/- ('·4)

77. 30 0 O

'7 CQ- (c-7) qcv» ^ -35 jolloin G2 on -CH«CH-CH«CH-, -(CH2)4- tai -S-CH-CH-.

3 65 704

Kaavan I mukaisten yhdisteiden ja niiden tiettyjen prekursoreiden ja välituotteiden rakenteen esittämiseksi yksinkertaisemmin kaavan 6-tVS; 10 mukaista ryhmää esitetään seuraavassa symbolilla D.

Edellä olevissa määritelmissä ilmaisuun halogeeni sisältyvät fluori, kloori, bromi ja jodi; ilmaisu "C alkyyli" käsittää suora- ja haaraketjuiset, tyydyttyneet 15 hiilivetyryhmät, joissa on 1-6 hiiliatomia; esimerkkejä ovat metyyli, etyyli, 1-metyylietyyli, 1,1-dimetyylietyy-li, propyyli, 2-metyylipropyyli, butyyli, pentyyli ja heksyyli; ilmaisu "C2_5-alkenyyli" käsittää suora- ja haaraketjuiset hiilivetyrymät, joissa on 2-5 hiiliatomia; 20 esimerkkejä niistä ovat 2-propenyyli, 2-butenyyli, 3-bu-tenyyli, 2-pentenyyli ym; ilmaisu "C3.6-sykloalkyyli" käsittää syklopropyyli-, syklobutyyli-, syklopentyyli- ja sykloheksyyliryhmän; ja "C2_6-alkaanidinyyli" tarkoittaa kaksiarvoisia suora- tai haaraketjuisia alkaanidiyyliryh- ' 25 miä, joissa 2-6 hiiliatomia.

Edullisimipia kaavan I mukaisista yhdisteistä ovat • sellaiset, joissa R1 on Ar1-C1.4-alkyyli.

Kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa L1 on amino-ryhmällä substituoitu pyridinyyli, voivat sisältää raken-. 30 teessaan keto-enoli-tautomeerisen systeemin tai sen viny-logi-systeemin, joten nämä yhdisteet voivat esiintyä ke-. to-muodossaan, sekä myös enoli-muodossaan.

Keksinnön mukaiselle menetelmälle kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi on tunnusomaista, että 35 a) N-alkyloidaan piperidiini, jolla on kaava l-c-1 4 I ί 7 O 4 H-D (I-c-1) jossa D on ryhmä, jolla on kaava R2 R1

5 /“K N

-N Ub-^Va1 \ / \\ // ^a2 N—\ / A<=A3 jossa -A1=A2-A3=A4-, R1, R2 ja B merkitsevät samaa kuin 10 kaavassa I, inertissä orgaanisessa liuottimessa reagens-silla, jolla on kaava Vll-a L1-T-C,H2i-W (Vll-a) 15 jossa L1, T ja s merkitsevät samaa kuin kaavassa I ja H on reaktiivinen poistuva ryhmä; b) alkyloidaan piperidiini, jolla on kaava I-c-2 H-T2-C.H2,-D (I-c-2) 20 jossa T2 on -NR3- tai -NR3-C( «X)-Y- ja s, R3, X ja Y merkitsevät samaa kuin kaavassa I, inertissä orgaanisessa liuottimessa reagenssilla, jolla on kaava Vll-b 25 L^-W (VII-b) jossa L1"* on pyrimidinyyli tai tiatsolyyli ja W on reaktiivinen poistuva ryhmä, jolloin saadaan yhdiste, jolla on kaava I-b-l-a 30 ΐ/-“-Τ2-θ.Η2.-ϋ (I-b-l-a); c) N-alkyloidaan pelkistävästi piperidiini, jolla on kaava I-c-1 . 35 H-D (I-c-1) 5 6 5 7 04

reaktion suhteen inertissä liuottimessa karbonyyliyhdis-teellä, jolla on kaava VIII

L1-T-C,H2,.1*0 (VIII) 5 joka kaavan VIII mukainen yhdiste on kaavan L1-T-C,H2e4l 10 mukainen reagenssi, jossa L1, T ja s merkitsevät samaa kuin kaavassa I ja jossa ryhmä -CH2- on korvattu karbo-nyyliryhmällä;

d) saatetaan amiini, jolla on kaava XI

15 ι^-νη2 (XI) jossa L1 merkitsee samaa kuin kaavassa I, reagoimaan reaktion suhteen inertissä liuottimessa isosyanaatin tai isotiosyanaatin kanssa, jolla on kaava I-f 20 X=C=N-C,H2a-D (I-f) jossa X ja s merkitsevät samaa kuin kaavassa I, jolloin saadaan yhdiste, Jolla on kaava I-b-4 25 L-NH-C( =X )-NH-C.H2,-D (I-b-4); e) saatetaan isosyanaatti tai isotiosyanaatti, jolla on kaava 30

tf-N-C-X

jossa L1 ja X merkitsevät samaa kuin kaavassa I, reagoimaan reaktion suhteen inertissä liuottimessa amiinin 35 kanssa, jolla on kaava I-c-4 6 >: / o 4 H2N-C.H2„-D (I-c-4) jossa s merkitsee samaa kuin kaavassa I, jolloin saadaan yhdiste, jolla on kaava I-b-4;

5 f) saatetaan reagenssi, jolla on kaava XIII

1/-0( =X)-OH (XIII) jossa L1 ja X merkitsevät samaa kuin kaavassa I, reagoi-10 maan reaktion suhteen inertissä liuottimessa kaavan I-c-4 mukaisen amiinin kanssa, haluttaessa sen jälkeen kun kaavan XIII mukaisessa yhdisteessä oleva OH-ryhmä on muutettu reaktiiviseksi poistuvaksi ryhmäksi, tai saattamalla kaavan XIII mukainen reagenssi reagoimaan kaavan 15 I-c-4 mukaisen amiinin kanssa sellaisen reagenssin läsnä ollessa, joka kykenee muodostamaan estereitä tai amideja, jolloin saadaan yhdiste, jolla on kaava I-b-6-a 1/-0( =X)-NH-C.H2,-D (I-b-6-a); 20

g) saatetaan aikeeni, jolla on kaava XIV

L1-T-C2.6-alkeenidiyyli-H (XIV) - 25 reagoimaan reaktion suhteen inertissä liuottimessa pipe- ridiinin kanssa, jolla on kaava H-D (I-c-1) 30 jolloin saadaan yhdiste, jolla on kaava I-g L1-T-C2.6-alkaanidiyyli-D (I-g); h) saatetaan kaavan I-c-1 mukainen piperidiini

35 reagoimaan reaktion suhteen inertissä liuottimessa oksi-raanin kanssa, jolla on kaava XV

7 t o / O 4 Λ H2C-CH2 (XV) jolloin saadaan yhdiste, jolla on kaava i-h 5 HO-CH2-CH2-D (I-h); tai i) sylkodesulfuroidaan tioamidi, jolla on kaava

10 XXXVII

llY s (XXXTO)

H

15 reaktion suhteen inertissä liuottimessa sopivan alkyyli-halogenidin, metallioksidin tai metallisuolan avulla, jolloin saadaan yhdiste, jolla on kaava I-i-11

20 H

tai mahdollisesti kaavan I mukaiset yhdisteet muu-25 tetaan toisikseen alalla tunnetuin ryhmänmuuttamismene- telmin, ja haluttaessa kaavan I mukaiset yhdisteet muutetaan terapeuttisesti aktiivisiksi, myrkyttömiksi happoad-ditiosuoloiksi käsittelemällä sopivalla hapolla, tai hap-poadditiosuola muutetaan vapaaksi emäkseksi alkalilla; 30 ja/tai kaavan I mukaisista yhdisteistä valmistetaan niiden stereokemialliset isomeerit.

Joissakin tapauksissa alkylointireagenssi (Vll-a) voi olla myös reaktiivinen syklinen reagenssi, joka voidaan muodostaa intramolekulaarisella syklisointireaktiol-35 la. Mainittu syklinen muoto (VII-a) voidaan muodostaa in situ tai haluttaessa se voidaan eristää ja edelleen puh- £5704 8 distaa ennen reaktiota kaavan (I-c-1) mukaisen yhdisteen kanssa.

Menetelmävaihtoehtojen a) ja b) mukaiset alkyloin-tireaktiot suoritetaan sopivasti inertissä, orgaanisessa 5 liuottimessa, joista esimerkkejä ovat aromaattiset hiilivedyt, esim. bentseeni, metyyibentseeni, dimetyylibent-seeni ym.; C^-alkanolit, esim. metanoli, etanoli, 1-bu-tanoli ym.; ketonit, esim. 2-propanoni, 4-metyyli-2-pen-tanoni ym.; eetterit, esim. 1,4-dioksaani, 1,1'-oksibis-10 etaani, tetrahydrofuraani ym.; N,N-dimetyyliformamidi (DMF); Ν,Ν-dimetyyliasetamidl (DMA); dimetyylisulfoksidi (DMSO); nitrobentseeni; l-metyyli-2-pyrrolidinoni ym. Lisänä voidaan käyttää sopivaa emästä, kuten esimerkiksi alkalimetallikarbonaattia tai -vetykarbonaattia, natrium-15 hydridiä tai orgaanista emästä, esim. N,N-dimetyylietan-amiinia tai N-(1-metyylietyyli)-2-propanamiinia, reaktiossa vapautuvan hapon sitomiseen. Joissakin tapauksissa on sopivaa lisätä jodidisuolaa, edullisesti alkalimetal-lijodidia. Jonkin verran korotettu lämpötila saattaa no-20 peuttaa reaktiota.

Menetelmävaihtoehdon c) mukainen pelkistävä N-al- kylointirekatio voidaan sopivasti suorittaa katalyytti-sesti hydraamalla reaktanttien seos sopivassa reaktio-inertissä orgaanisessa liuottimessa noudattaen alalla . 25 tunnettuja katalyyttisiä hydrausmenetelmiä. Reaktioseosta voidaan sekoittaa ja/tai kuumentaa reaktion nopeuttami-" seksi. Sopivia liuottimia ovat esimerkiksi vesi; C^-al- kanolit, esim. metanoli, etanoli, 2-propanoli ym., sykliset eetterit, esim. 1,4-dioksaani ym.; halogenoidut 30 hiilivedyt, esim. trikloorimetaani ym.; N,N-dimetyyliformamidi; dimetyylisulfoksidi ym.; tai kahden tai ueam-man tällaisen liuottimen seokset. Ilmaisu "alalla tunne-: tut katalyyttiset hydrausmenetelmät" tarkoittaa, että reaktio suoritetaan vetykehässä sopivan katalysaattorin 35 läsnäollessa, joista esimerkkejä ovat palladium/hiili-, *...· platina/hiili- ym. katalysaattorit. Jotta vältettäisiin 9 t ό 7 04 reaktanteissa ja reaktiotuotteissa olevien tiettyjen funktionaalisten ryhmien ei-toivottu hydraus, saattaa olla edullista lisätä reaktioseokseen sopivaa katalysaatto-rimyrkkyä, esim. tiofeenia tms.

5 Menetelmävaihtoehtojen d) ja e) mukaiset reaktiot voidaan suorittaa sopivassa reaktioinertissä liuottimes-sa, joista esimerkkejä ovat hiilivedyt, esim. bentseeni, ketonit, esim. asetoni, halogenoidut hiilivedyt, esim. dikloorimetaani, trikloorimetaani, eetterit, esim. 1,1'-10 oksibisetaani, tetrahydrofuraani ym. Korotettu lämpötila saattaa nopeuttaa reaktiota.

Menetelmävaihtoehdon f) mukainen reaktio voidaan yleensä suorittaa noudattamalla alalla tunnettuja este-röinti- ja amidointirekatiomenetelmiä. Esimerkiksi kar-15 boksyylihappo voidaan muuttaa reaktiiviseksi johdannaiseksi, esimerkiksi anhydridiksi tai karboksyylihappohalo-genidiksi, joka sitten saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava I-c-4 tai yhdiste, jolla on kaava XIII saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaa-20 va I-c-4 käyttäen sopivaa reagenssia, joka pystyy muodostamaan amideja tai estereitä, esim. disykloheksyylikarbo-di-imidiä, 2-kloori-l-metyylipyridiniumjodidia tms. Nämä reaktiot suoritetaan sopivimmin sopivassa liuottimessa, joista esimerkkejä ovat eetterit, esim. tetrahydrofuraa-25 ni, halogenoidut hiilivedyt, esim. dikloorimetaani, dikloorimetaani, polaariset aproottiset liuottimet, esim.

N,N-dimetyyliformamidi. Saattaa olla sopivaa lisätä reaktioon emästä, esim. N,N-dimetyylietanamiinia.

Menetelmävaihtoehtojen g) ja h) mukaiset reaktiot 30 voidaan suorittaa sekoittamalla ja haluttaessa kuumentamalla reaktantteja yhdessä. Nämä reaktiot voidaan suorittaa sopivassa liuottimessa, joita ovat esimerkiksi alka-nonit, esim. 2-propanoni, 4-metyyli-2-propanoni, eetterit, esim. tetrahydrofuraani, 1,1'-oksibisetaani, alko-35 holit, esim. metanoli, etanoli, 1-butanoli, N,N-dimetyyliformamidi, N,N-dimetyyliasetamidi ym.

15 7 04 ίο

Menetelmävaihtoehdon i) mukaisesti kaavan XXXV11 mukaisen tioamidin syklodesulfurointi voidaan suorittaa saattamalla yhdiste (XXXVII) reagoimaan sopivan alkyyli-halogenidin, edullisesti jodimetaanin kanssa sopivassa 5 reaktioinertissä orgaanisessa liuottimessa, esim. C^-al-kanolissa, kuten metanolissa, etanolissa, 2-propanolissa ym. Toisaalta syklodesulfurointi voidaan suorittaa saattamalla yhdiste (XXXVII) reagoimaan alalla tunnetulla tavalla sopivan metallioksidin tai -suolan kanssa sopivassa 10 liuottimessa. Kaavan I mukainen yhdiste voidaan esimerkiksi helposti valmistaa saattamalla yhdiste (XXXVII) reagoimaan sopivan Hg(II)- tai Pb(II)oksidin tai -suolan kanssa, joista esimerkkejä ovat HgO HgCl2, Hg(OAc)2, PbO tai Pb(OAc)2. Joissakin tapauksissa saattaa olla edullis-15 ta lisätä reaktioseokseen vähäinen määrä rikkiä. Kuitenkin myös metaanidi-imiinejä, varsinkin N,N'-metaanitetra-yylibis[sykoheksanamiinia], voidaan käyttää syklodesulfu-rointiaineina. Reaktion nopeuttamiseksi voidaan käyttää korotettua lämpötilaa.

20 Kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan myös muuttaa toisikseen alalla tunnetuilla menetelmillä funktionaalisten ryhmien muuttamiseksi. Seuraavassa esitetään joitakin • esimerkkejä.

Sellaiset kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa on 25 esteriryhmä, voidaan muuttaa vastaaviksi karboksyyliha- poiksi alalla tunnetuin saippuointimenetelmin, esim. käsittelemällä näitä yhdisteitä vesipitoisella alkaliliuok-sella tai vesipitoisella happoliuoksella.

Fenyyliryhmän substituentteina olevat halogeenato-30 mit voidaan korvata vedyllä alalla tunnetuin hydrogeno- lyysimenetelmin, so. sekoittamalla ja haluttaessa kuumentamalla lähtöyhdisteitä, esim. palladium/hiilikatalysaat-· torin tms. läsnäollessa. Halogeeniatomit voidaan korvata myös C1.4-alkyylioksisubstituentilla saattamalla lähtöai-35 neena oleva halogeeniyhdiste reagoimaan sopivan alkoholin 11 ε £ 7 O 4 kanssa tai edullisesti sopivan alkoholin alkali- tai maa-alkalimetallisuolan kanssa sopivassa liuottimessa.

Kaavan I mukaisissa yhdisteissä, jotka sisältävät iminoryhmän, esim. yhdisteissä, joissa NR1 tai NR3 on NH, 5 tai jotka sisältävät aminoryhmän, esim. joissa L1 on substituoitu aminoryhmällä vetyatomi imino- tai aminoryh-mässä voidaan korvata sopivalla substituentilla alalla tunnetulla tavalla, esimerkiksi N-alkyloimalla, pelkistävällä N-alkyloinnilla, asyloimalla ym. menetelmillä.

10 Useita tällaisia menetelmiä kuvataan seuraavassa yksityiskohtaisesti. C^-alkyyliryhmä tai substituoitu C^.,,-alkyyliryhmä voidaan liittää saattamalla lähtöyhdiste reagoimaan sopivan N-alkylointiaineen kanssa menetelmällä, joka edellä kuvattiin menetelmävaihtoehtojen a) ja b) 15 yhteydessä, tai saattamalla lähtöyhdiste reagoimaan sopivan karbonyyliyhdisteen kanssa ja sen jälkeen suorittamalla N-alkylointi pelkistävästi menetelmällä, joka edellä kuvattiin menetelmävaihtoehdon c) yhteydessä.

C^-alkyylikarbonyyli ja senkaltaiset ryhmät voi-20 daan liittää saattamalla lähtöaineamiini reagoimaan sopivan karboksyylihapon tai sen johdannaisen kanssa, esimerkiksi happohalogenidin, happoanhydridin, tms. kanssa.

C1.4-alkyylioksikarbonyyliryhmät voidaan liittää saattamalla lähtöaineena käytetty amiiniyhdiste reagoi-25 maan sopivan halogeenikarbonaatin, esim. etyylihalogeeni-karbonaatin, fenyylimetyylihalogeenikarbonaatin tms. kanssa.

Ar2-NH-C0 ja Ar2-NH-CS, joissa Ar2 on L1, joka on fenyyli, substituoitu fenyyli, tienyyli tai furanyyli, ja 30 muut niiden kaltaiset ryhmät voidaan sopivasti liittää saattamalla lähtöaineamiini reagoimaan sopivan isosyanaatin tai isotiosyanaatin kanssa noudattaen edellä menetelmävaihtoehtojen d) ja e) yhteydessä kuvattua menetelmää.

Kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa on substituoi-35 tu typpiatomi, voidaan alalla tunnetulla tavalla N-H-ryh- 1 5 704 12 mien valmistamiseksi muuttaa vastaaviksi kaavan I mukaisiksi yhdisteiksi, joissa typpiatomiin on liittynyt vety-atomi, esimerkiksi kun typpiatomi on substituoitu Ar2-CH2-ryhmällä, käsittelemällä lähtöyhdistettä vedyllä so-5 pivan katalysaattorin, esim. Pd/C-, Pt/C-katalysaattorin tms. läsnäollessa sopivassa liuottimessa.

Kaikissa edellä olevissa ja seuraavissa valmistuksissa reaktiotuotteet voidaan eristää reaktioseoksesta ja tarvittaessa edelleen puhdistaa alalla yleisesti tunne-10 tuin menetelmin.

Kaavan I mukaiset yhdisteet ovat luonteeltaan emäksisiä ja ne voidaan siten muuttaa terapeuttisesti aktiivisiksi happoadditiosuoloikseen käsittelemällä sopivilla hapoilla, joista esimerkkejä ovat epäorgaaniset ha-15 pot, kuten halogeenivetyhapot, esim. kloorivetyhappo, bromivetyhappo jne. ja rikkihappo, typpihappo, fosfori-happo jne: orgaaniset hapot, kuten esimeriksi etikkahap-po, propaanihappo, hydroksietikkahappo, 2-hydroksipropaa-nihappo, etaanihappo, propaanidihappo, butaanidihappo, 20 (Z)-2-buteenidihappo, (E)-2-buteenidihappo, 2-hydroksibu- taanidihappo, 2,3-dihydroksibutaanidihappo, 2-hydroksi- 1,2,3-propaanitrikarboksyylihappo, metaanisulfonihappo, etaanisulfonihappo, bentseenisulfonihappo, 4-metyylibent-seenisulfonihappo, sykloheksaanisulfamiinihappo, 2-hyd-25 roksibentsoehappo, 4-amino-2-hydroksibentsoehappo jne.

Päinvastoin suolamuoto voidaan muuttaa alkalilla käsittelemällä vapaaksi emäsmuodoksi.

Edellä olevissa valmistuksissa jotkut välituotteet ja lähtöaineet ovat tunnettuja yhdisteitä, joita voidaan 30 valmistaa sellaisin alalla tunnetuin menetelmin, joilla valmistetaan näitä tai samankaltaisia yhdisteitä, ja toi-- set ovat uusia yhdisteitä. Useita tällaisia menetelmiä kuvataan lähemmin seuraavassa.

Lähtöaineina käytettäviä yhdisteitä, joilla on 35 kaava I', ts. kaava I-c-1, I-c-2, I-c-4, I-f, I-g tai i3 £5 704 I-h voidaan valmistaa saattamalla kaavan II mukainen pi-peridiini reagoimaan kaavan III mukaisen diamiinin kanssa r2 X1 r1 1 /~f\ Il A^A2 . Y -> (II) (III)

Joissakin tapauksissa kaavojen II ja III mukaisten 10 yhdisteiden välisessä reaktiossa saadaan ensin välituote, jolla on kaava II-a 2 1 1 ,1 is lh/KJL_J[ i3(I1'a>-> u,> v_y h joka voidaan in situ tai haluttaessa eristettynä ja edel-len puhdistettuna syklisoida halutuksi kaavan I* mukai-20 seksi lähtöyhdisteeksi.

Kaavoissa II ja II-a X1 on O, S tai NH.

Edellä olevissa ja seuraavissa reaktiokaavioissa W on sopiva poistuva ryhmä, kuten esimerkiksi halogeeni, esim. kloori, bromi tai jodi, sulfonyylioksiryhmä, esim.

25 metyylisulfonyylioksi tai 4-metyylifenylisulfonyylioksi, ja W:n ollessa liittyneenä -C( =X*)-ryhmään se voi olla myös C1.6-alkyylioksi, Ci.g-alkyylitio, Ar2-0- tai Ar2-S-.

Kaavan II mukainen piperidiini voidaan muodostaa in situ esimerkiksi muuttamalla sellainen piperidiini, 30 jonka 4-asemassa on substituentti -B-C(»X1)-OH, kaavan II mukaiseksi piperidiiniksi reaktiossa tionyylikloridin, fosforitrikloridin, fosforyylikloridin, polyfosforihapon, fosforioksikloridin tai muun senkaltaisen yhdisteen kanssa.

35 Reaktio kaavojen II ja III mukaisten yhdisteiden kesken voidaan suorittaa sopivassa liuottimessa, joista 14 15704 esimerkkejä ovat hiilivedyt, esim. bentseeni, heksaani, eetterit, esim. 1,1'-oksibisetaani, tetrahydrofuraani, ketonit, esim. 2-propanoni, 2-butanoni, alkoholit, esim. metanoli, etanoli, 2-propanoli, 1-butanoli, halogenoidut 5 hiilivedyt esim. trikloorimetaani, dikloorimetaani, orgaaniset hapot, esim. etikkahappo, propaanihappo, polaariset aproottiset liuottimet, esim. N,N-dimetyyliformami-di, Ν,Ν-dimetyyliasetamidi, ym. sekä tällaisten liuottimien seokset. Liuottimesta ja W:n luonteesta riippuen voi 10 olla edullista lisätä reaktioseokseen sopivaa emästä ja/ tai jodidisuolaa, edullisesti alkalimetallijodidia. Korotettu lämpötila saattaa nopeuttaa reaktiota.

Kaavan I' mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa myös saattamalla kaavan V mukainen välituote reagoimaan 15 kaavan IV mukaisen piperidiinin kanssa, jolloin E1 ja E2 valitaan siten, että reaktiossa muodostuu ryhmä -B-.

20 K>1 + ->«' A4^ (IV) (V)

Esimerkiksi kaavan 1' mukainen yhdiste voidaan valmistaa saattamalla sellainen kaavan IV mukainen pipe-25 ridiini, jossa E1 on kaavan -B-M mukainen ryhmä, reagoimaan sellaisen kaavan V mukaisen välituotteen kanssa, jossa E2 on kaavan -W mukainen ryhmä.

ί X 7 30 L-N^^^-B-M + W ~-> (1 ’ ) A i?- (IV-a) : (V-a) : Kaavassa IV-a M on B:n luonteesta riippuen vety 35 tai sopiva alkalimetalli tai maa-alkalimetalli, ja kaavassa V-a W merkitsee edellä ilmoitettua. Lisäksi kaavan 15 15704 I' mukaisia yhdisteitä voidaan myös valmistaa saattamalla sellainen kaavan IV mukainen piperidiini, jossa E1 on W, reagoimaan sellaisen kaavan V mukaisen välituotteen kanssa, jossa E2 on kaavan -B-M mukainen ryhmä, jolloin W ja 5 M merkitsevät edellä määriteltyä.

R2 1 /"K I A1 2 \_/ Il || |3 -> (I')

N -Λ V

10 (IV“b) (V-b)

Sellaisia kaavan 1' mukaisia yhdisteitä, joissa B on —CHj—, voidaan myös valmistaa saattamalla sellainen kaavan IV mukainen piperidiini, jossa E1 on kaavan 15 -CHj-W mukainen ryhmä, ts. kaavan IV-c mukainen yhdiste reagoimaan sellaisen kaavan V mukaisen välituotteen kanssa, jossa E2 on M, ts. kaavan V-c mukaisen yhdisteen kanssa, tai vaihtoehtoisesti saattamalla sellainen kaavan IV mukainen piperidiini, jossa E1 on kaavan -M mukainen 20 ryhmä, ts. kaavan IV-d mukainen yhdiste reagoimaan sellaisen kaavan V mukaisen välituotteen kanssa, jossa E2 on kaavan -CH2-W mukainen ryhmä, ts. kaavan V-d mukaisen yhdisteen kanssa.

25 K2 R1 ,

: /--V 1 V

L-N VcH--W + .

N ^A^* (IV-c) : (V-c) R 1 : " h ,, 1-/^-« * ν-€Η2η'“·γ <I-«) 35 N ^ 4> (IV-d) (V-d) 16 1.:704

Kaavojen IV ja V mukaisten yhdisteiden välinen reaktio voidaan mukavasti suorittaa sopivassa liuottimessa, joista esimerkkejä ovat aromaattiset hiilivedyt, esim. bentseeni, metyylibentseeni, eetterit, esim. 1,4-5 dioksaani, 1,1'-oksibisetaani, tetrahydrofuraani ym., ha-logenoidut hiilivedyt, esim. trikloorimetaani ym., N,N-dimetyyliformamidi (DMF), Ν,Ν-dimetyyliasetamidi (DMA), ja kun M on vety, voi liuottimena olla myös C^-alkanoli, esim. metanoli, etanoli, 1-butanoli ym., ketoni, esim. 2-10 propanoni, 4-metyyli-2-pentanoni ym. Joissakin olosuhteissa saattaa olla sopivaa lisätä sopivaa emästä, kuten esimerkiksi alkalimetallikarbonaattia tai -vetykarbonaat-ti, natriumhydridiä tai orgaanista emästä, esimerkiksi Ν,Ν-dietyylietanamiinia tai N-(1-metyylietyyli)-2-propan-15 amiinia ja/tai jodidisuolaa, edullisesti alkalimetallijo-didia. Jonkin verran korotetut lämpötilat saattavat nopeuttaa reaktiota.

Sellaisia kaavan 1' mukaisia yhdisteitä, joissa B on NH, voidaan valmistaa myös syklodesulfuroimalla sopiva 20 tiourea-johdannainen, jonka kaava on kSp*

H

(VI-a) Tämä syklodesulfurointireaktio voidaan suorittaa saattamalla kaavan VI-a mukainen yhdiste reagoimaan sopi-30 van alkyylihalogenidin, edullisesti jodimetaanin kanssa sopivassa reaktioinertissä orgaanisessa liuottimessa, esim. C^g-alkanolissa, kuten metanolissa, etanolissa, 2-propanolissa tms. Toisaalta syklodesulfurointireaktio voidaan suorittaa saattamalla kaavan VI-a mukainen yhdis-35 te alalla tunnetulla tavalla reagoimaan sopivan metalli-- oksidin tai -suolan kanssa sopivassa liuottimessa. Esi- e; 704 17 merkiksi kaavan I' mukaisia yhdisteitä voidaan helposti valmistaa saattamalla kaavan VI-a mukainen yhdiste reagoimaan sopivan Hg(II)- tai Pb(II)oksidin tai -suolan kanssa, joista esimerkkejä ovat HgO, HgCl2, Hg(Oac)2, PbO 5 ja Pb(OAc)2. Joissakin tapauksisa saattaa olla sopivaa lisätä reaktioseokseen pieni määrä rikkiä. Myös metaani-di-imiinejä, varsinkin N, N'-metanaitetrayylibis[syklohek-sanamiinia] voidaan käytätä syklodesulfurointiaineena.

Joissakin tapauksissa sellaisia kaavan I' mukaisia 10 yhdisteitä, joissa B on NH, voidaan vaihtoehtoisesti valmistaa syklodesulfuroimalla kaavan Vl-b mukainen tiourea ja sen jälkeen dehydratoimella näin saatu oksatsoli-[5,4-d]pyrimidiini-johdannainen sopivalla dehydratointi-aineella, esim. fosforyylikloridilla, fosforitrikloridil-15 la, fosforipentakloridilla, tionyylikloridilla tms.

.Aj :¾¾ \_/ i li-T^

20 H R OH

(Vl-b)

Kaavassa Vl-b R1_“ merkitsee samaa kuin edellä R1. Kaavan I’ mukaiset yhdisteet voidaan myös muuttaa 25 toisikseen.

Sellaisia kaavan 1' mukaisia yhdisteitä, joissa L1 on tiatsolyyliryhmä, voidaan valmistaa monin eri sykli-sointireaktioin, joissa tapauksesta riippuen saadaan yhdisteitä joiden kaava on (I-i-2) tai (I-i-3).

30 H-CH-C-H + H^N-C-K-D syklisointi-v (<SvifK ° i S I -saas—> Li (XVII) (XVIII) (I-i-2)

H II

H-C-NH„ + W-CH-C-K-D x 1' I

2 -> N -K-D

(XIX) (XX) ·;;;.· a-i-3) 18 fc:3 / 04

Edelleen, kun L1 on kaavan e-1 mukainen ryhmä, L1 voidaan muodostaa kondensoimalla kaavan XXI mukainen välituote ryhmän >C=0 tuottavan aineen kanssa, joista esimerkkejä ovat urea, 1,1'-karbonyylibis[lH-imidatsoli], 5 Ci.g-alkyylihalogeenikarbonaatti, fosgeeni, trikloorime-tyylihalogeenikarbonaatti tms.

Of2 — - 00-

l^>kC-NH-K-D

0 β tuottava λ (XXI) aine (I-i-4)

Kaavan I-i-4 mukaisia yhdisteitä voidaan lisäksi valmistaa syklisoimalla välituote, jonka kaava on

O

10 X\JH-C-NH-K-D

YXx:-w

H

O

joka voidaan valmistaa in situ saattamalla kaavan XXIII 20 mukainen reagenssi reagoimaan kaavan XXIC mukaisen amiinin kanssa.

aN=C=0 + H2N-K-D -» (XXII).

f_w (XXIV) (XXIII) o

Kaavan XXI mukaisen yhdisteen (XXI) ja >C=0 ryhmän tuottavan yhdisteen välinen reaktio voidaan edullisesti suorittaa sopivassa liuottimessa, joita ovat esimerkiksi 30 eetterit, esim. 1,1-oksibisetaani, tetrahydrofuraani, ha-logenoidut hiilivedyt, esim. dikloorimetaani, trikloori-metaani, hiilivedyt, esim. bentseeni, metyylibentseeni, alkoholit, esim. metanoli, etanoli, ketonit, esim. 2-pro-panoni, 4-metyyli-2-pentanoni, N,N-dimetyyliformamidi, 35 Ν,Ν-dimetyyliasetamidi, ja näiden liuottimien seokset, mahdollisesti sopivan emäksen läsnäollessa, kuten N,N-di- 19 L· c / 0 4 etyylletanaraiinin, alkali- tai maa-alkalimetallikarbonaa-tin tai vetykarbonaatin läsnäollessa. Reaktion nopeuttamiseksi saattaa olla edullista kuumentaa reaktioseosta.

Kun L1 on kaavan e-7 mukainen ryhmä, niin L1 muo-5 dostetaan syklodesulfuroimalla kaavan XXXVII mukainen välituote, jolloin saadaan yhdiste, jolla on kaava I-i-11.

H

aNH2 syklodesulfurointi- ^ | [l l|

nh-c-k-d reaktio -N

II

(XXXVIT) O (I-i-11)

Kaavan II mukaisia välituotteita, joissa B on CH2, X1 on NH ja W on C^-alkyylioksi, joita välituotteita merkitään kaavalla II-c, voidaan valmistaa saattamalla 15 kaavan XXXIX mukainen (syaanimetyyli)piperidiini reagoimaan alkoholin, esim. metanolin, etanolin ym. kanssa, hapon, esim. kloorivetyhapon läsnäollessa.

R

20 / T\ happo L-N ^-CH2CN + C1_6-alkanoli— ->

(XXXIX) R

aAv ψ1 25 L-N )—C^-C-O-C^.g-alkyyli (II-c)

Kaavan IV mukaisia välituotteita voidaan valmistaa pelkistämällä sopiva 4-piperidinoni, ja haluttaessa sitä 30 seuraavalla sopivalla, alalla tunnetulla ryhmänvaihdos- reaktiolla, esim. haluttaessa valmistaa kaavan V-b mukainen yhdiste, saatu alkoholi saatetaan reagoimaan tionyy-likloridin, metyylisulfonyylikloridin tms. kanssa sopivan poistuvan ryhmän saamiseksi.

35 20 ( : 0 4

Kaavan VI-a mukaisia välituotteita voidaan valmistaa esimerkiksi EP-patenttijulkaisuissa 99 139, 145 037 ja 144 101 kuvatuilla menetelmillä.

Kaavojen Vll-a ja Vll-b mukaisia välituotteita 5 voidaan sopivasti valmistaa sellaisilla alalla tunnetuilla menetelmillä, joita on kuavttu esimerkiksi US-patent-tijulkaisuissa 4 335 127 ja 4 342 870 ja EP-patenttijulkaisussa 70 053.

Kaavasta I nähdään, että kaavan I mukaisissa yh-10 disteissä saattaa olla rakenteessa useita asymmetrisiä hiiliatomeja. Jokainen näistä kiraalikeskuksista saattaa olla R- tai S-konfiguraatiossa; tämä R- tai S-konfiguraa-tio merkitään noudattaen R.S. Cahnin, C. Ingoldin ja V. Prelogin julkaisussa Angew. Chem., Int. Ed. Engl., 5.

15 385, 511 (1966) esittämiä sääntöjä.

Kaavan I mukaisia puhtaita stereokemiallisia iso-meerimuotoja voidaan saada alalla tunnetuin menetelmin. Diastereoisomeerit voidaan erottaa fysikaalisin menetelmin, kuten selektiivisesti kiteyttämällä ja kromatogra-20 fiamenetelmällä, esim. vastavirtajakautumalla, ja enan- tiomeerit voidaan erottaa toisistaan selektiivisesti kiteyttämällä niiden optisesti aktiivisten happojen kanssa muodostamat diastereomeeriset suolat.

Puhtaita stereokemiallisia isomeerimuotoja voidaan 25 myös valmistaa vastaavista sopivien lähtöaineiden puhtaista stereokemiallisista isomeerimuodoista, edellyttäen, että reaktio tapahtuu stereospesifisesti.

On ilmeistä, että cis- ja trans-diastereomeeriset rasemaatit voidaan edelleen jakaa optisiksi isomeereik-30 seen, cis-(+)-, cis(-)-, trans-(+)- ja trans(-)-isomeereiksi alan asiantuntijan tuntemin menetelmin.

Kaavan I mukaisten yhdisteiden stereokemialliset isomeerimuodot kuuluvat luonnollisesti myös keksinnön suojapiiriin.

35 Kaavan I mukaisilla yhdisteillä on käyttökelpoisia farmakologisia ominaisuuksia; ne ovat aktiivisia antihis- £ £ 7 O 4 21 tamiineja ja serotoniiniantagonisteja. Tämä on selvästi osoitettu kokeesta "Rottien suojelu yhdisteen 48/80 aiheuttamalta kuolemalta" saaduilla tuloksilla.

Antihistamiiniominaisuuksiinsa perustuen kaavan I 5 mukaiset yhdisteet ja niiden happoadditiosuolat ovat erittäin käyttökelpoisia allergisten tautien, kuten esimerkiksi allergisen nuhan, allergisen sidekalvotulehduk-sen, kroonisen nokkosrokon, allergisen astman ym. käsittelyyn.

10 Farmakologiset esimerkit

Kaavan I mukaisten yhdisteiden käyttökelpoiset an-tihistamiiniominaisuudet osoitettiin seuraavalla koemenetelmällä.

Rottien suojaaminen yhdisteen 48/80 aiheuttamalta kuole- 15 malta_

Yhdiste 48/80, joka on 4-metoksi-N-metyylibentsee-nietanamiinin ja formaldehydin kondensaatiossa saatu oli-gomeeri, on kuvattu vaikuttavaksi histamiinia vapauttavaksi aineeksi (Int. Arch. Allergy, 13, 336 1958). Suo-20 jääminen yhdisteen 48/80 aiheuttamalta kuolemaan johtavalta verenkiertokollapsilta näyttää olevan yksinkertainen keino koeyhdisteiden antihistamiiniaktiivisuuden arvioimiseksi kvantitatiivisesti. Kokeessa käytettiin urospuolisia umpisiitos-Wistar-kannen rottia, joiden paino 25 oli 240-260 g. Rotat olivat ilman ravintoa yön yli, sitten ne siirrettiin ilmastoituihin laboratorioihin (lämpötila 21 ± 1°C, suhteellinen kosteus 65 ± 5 %). Rotat saivat ihonalaisesti tai suun kautta koeyhdistettä tai liuotinta (0,9-%:inen NaCl-liuos. Tunnin kuluttua käsittelys-30 tä rottiin injektoitiin suonensisäisesti vastavalmistet-tuna liuoksena yhdistettä 48/80 annos 0,5 mg/kg (0,2 ml/100 g kehon painoa). Kontrollikokeissa, joissa 250 liuottimena käsiteltyä rottaa sai standardiannoksen yhdistettä 48/80, vain 2,8 % eläimistä eli yli 4 tuntia.

35 Yli 4 tunnin hengissäpysymistä pidetään sitten turvallisena kriteerinä lääkeannon suojavaikutuksesta.

ε 5 7 O 4 22

Kaavan I mukaisten yhdisteiden ED50-arvot on koottu taulukkoon 1. Nämä ED50-arvot ilmoittavat koeyhdisteen määrän mg:oina/kehonpaino-kg, joka suojaa koe-eläimet yhdisteen 48/80 aiheuttamalta kuolemalta.

5 Taulukkoon 2 on puolestaan koottu eräiden kaavan I

mukaisten yhdisteiden ED50-arvojen lisäksi eräiden rakenteeltaan niiden kanssa samankaltaisten tunnettujen yhdisteiden ED50-arvot. Näiden tulosten perusteella voidaan todeta, että uusilla kaavan I mukaisilla yhdisteillä on 10 huomattavasti paremmat antihistamiiniominaisuudet kuin tunnetuilla vertailuyhdisteillä a-f.

23 l :70 4

Taulukko 1

Yhdiste nro Rottien ED^-arvot mg/kehonpaino-kg __ yhdisteen 4ο/80 letaliteettikokeessa 60 0,08 61 0,01 62 0,04 64 0 r08 74 0,01 75 0,08 76 0,02 77 0,02 78 0,04 79 0,04 80 0,04 81 0,04 83 0,08 87 0,08 88 0,02 89 0,08 100 0,02 104 0,04 106 0,08 107 0,02 114 0,04 115 0,08 : 141 0,01 142 0,02 143 0,02 144 0,04 145 0,01 165 0,02 167 0,08 168 0,02 169 0108 171 0,08 172 0,04 173 0,08 183 0,04 I 3 7 0 4 24 ^ « CM fd -P oo

(0 -C

-P O 05 x: λ; -p _ o jc

Λί I O

-¾

I M

m H 1

Mvovooo Ό Tf cn >> O ^ ”, 8. 7* % H- X X IT) ^ o o o o o o vv.-o in cp ^

§ 5 -H -H H

w x λ; x

------XXX

, w x , j. · P P P

I Z "E 2* d) (D φ

1 V V ΐ y V V I 6 E

*< ^ w m in

tsi· VXSUV 3 WWW

1 S V y g 5 V ......

< 4δδ|4ν ' m m ο .-.

------ CN

. m m m on L o o ^

H <r O O i—1 QJ

* W nXSU " ° - ???"

Jj .—I I I I *rH

M Ό f f f 2 > w w w >, N ^ ^ WWW'·' <- c // w ......

</ ^ Ό d) W

\=S til M 5 M - -f >-· / \ ^ooooo —. —.

•H "L. J- \r \ θ' θ' θ' θ' O' CO nj (0 W- Z . X· o w.

4J m £Γ φ Φ

M I Q i -P -P

<15 X W______in in Ί 0 I MISS .-- u f <4. ώζκκώ dj00^

f jj j VaiVVV

• z. U Z Z Z .C+j-p ο < •vti.i o x: x: ιλ 1 λ: o o

Q ______X ,V

-W*. I

..: : <d it . **, -M > -<N · 10 O m oo ro CJ CJ X oo oo

-li -HP Γ" l" OO 2 „ X rH rH

Ο Ό C

:X : λ -η ·η -h

I** X X X X

0 ------x x a; . ri , a /*s /*™n '"“n <·""·. 1.1 li t i 3* tJ E? a? i CD 1) 1) •pl: u u * cj U -p -h -p wwuww inintn -*- « 4 4^44 www

V V 33 V V

is is f ) rs cs ......

a: sc » w x oo ^

U U O U rH IN IN

____- ______m oo oo U Is M 1 m r-t r-i ."·. s s ~ Xs o m m

• U U U p- O >P rP

ί i ί I U

* (S CN CS fvj I

— Ξ Ξ £ j? ooo :·: ill ::: J 6 6 6 L L * - ^ :...: S % S z' Λ«( T Si 5 --. O CJ o \—/ vi^ ί 5 7 O 4 25

Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan niiden hyvien farmakologisten ominaisuuksien johdosta formuloida erilaisiksi farmaseuttisiksi, lääkeantoon sopiviksi muodoiksi. Tällaisten farmaseuttisten koostumusten valmistami-5 seksi tehokas määrä kyseeseen tulevaa yhdistettä emäsmuo-dossa tai happoadditiosuolan muodossa aktiivisena aineosana sekoitetaan hyvin farmaseuttisesti hyväksyttävän kantaja-aineen kanssa, joka kantaja-aine voi lääkeantoon halutusta valmistemuodosta riippuen olla muodoltaan vaih-10 televa. Nämä farmaseuttiset koostumukset ovat edullisesti yksikköannosmuodossa, joka sopii oraaliseen, rektaali-seen, perkutaaniseen annostukseen tai parenteraaliseen injektioon. Esimerkiksi valmistettaessa koostumuksia oraaliseen lääkeantoon voidaan käyttää mitä tahansa ta-15 vallisia väliaineita, esimerkiksi vettä glykoleja, öljyjä, alkoholeja ym., kun kyseessä ovat oraaliset neste-koostumukset, kuten suspensiot, siirapit, eliksiirit ja liuokset; tai kiineitä kantaja-aineita, kuten tärkkelyksiä, sokereita, kaoliinia, liukastusaineita, sideaineita, 20 hajoamista edistäviä aineita ym. kun kyseessä ovat jauheet, pillerit, kapselit ja tabletit. Helpon annostuksen vuoksi tabletit ja kapselit ovat edullisimpia oraalisia annosyksikkömuotoja, jolloin käytetään ilmeisesti kiinteitä farmaseuttisia kantaja-aineita. Parenteraalisissa 25 koostumuksissa kantaja-aine sisältää tavallisesti ainakin suureksi osaksi vettä, vaikkakin muita aineosia, esimerkiksi liukoisuutta edistäviä aineita voidaan koostumuksiin sisällyttää. Injektioliuoksia voidaan valmistaa esimerkiksi käyttäen kantaja-aineena suolaliuosta, glukoosi-30 liuosta tai suola- ja glukoosiliuoksen seosta. Voidaan myös valmistaa injektoitavia suspensioita, jossa tapauksessa voidaan käyttää sopivia nestemäisiä kantaja-aineita, suspendointi-aineita ym. Perkutaaniseen lääkeantoon sopivissa koostumuksissa kantaja-aine voi sisältää tun-'·.] 35 keutumista edistävää ainetta ja/tai sopivaa kostutusai- [3704 26 netta ja mahdollisesti vähäisiä määriä luonteeltaan erilaisia lisäaineita, jotka eivät merkitsevästi vahingoita ihoa. Tällaiset lisäaineet voivat helpottaa lääkeantoa ihoon ja/tai saattavat auttaa halutun koostumuksen val-5 mistuksessa. Tällaisia koostumuksia voidaan käyttää eri tavoin, esim. transdermaalisina laastareina, välittömästi vaikuttavina valmisteina, salvoina. Koska kaavan I mukaisten yhdisteiden happoadditiosuolojen vesiliukoisuus on parempi kuin vastaavilla emäksillä, happoadditiosuolat 10 ovat ilmeisesti sopivampia vesipitoisten koostumusten valmistukseen.

Annostuksen helppouden ja annoksen tasaisuuden vuoksi on erityisen edullista formuloida edellä mainitut farmaseuttiset koostumukset annosyksikkömuotoon. Selityk-15 sessä ja patenttivaatimuksissa käytetty annosyksikkö tar koittaa fysikaalisesti erillisiä yksittäisiksi annoksiksi sopivia yksiköitä, jotka jokainen sisältävät etukäteen määrätyn määrän aktiivista aineosaa, jonka on laskettu yhdessä tarvittavan farmaseuttisen kantaja-aineen kanssa 20 tuottavan halutun terapeuttisen vaikutuksen. Esimerkkejä tällaisista annosyksikkömuodoista ovat tabletit (myös ja-kouralla varustetut tai päällystetyt tabletit), kapselit, pillerit, jauhepaketit, vohvelit, injektioliuokset tai -suspensiot, teelusikalliset, ruokalusikalliset ym. ja 25 niiden monikerrat.

Koostumusesimerklt

Seuraavat koostumukset ovat esimerkkeinä tyypillisiä farmaseuttisista, annosyksikkömuodossa olevista koostumuksista, jotka sopivat kaavan I mukaisen yhdisteen 30 systeemiseen lääkeantoon eläin- ja ihmiskohteille.

Näissä esimerkeissä käytetty ilmaisu "Aktiivinen aineosa” (A.I.) tarkoittaa kaavan (I) mukaista yhdistettä tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää happoadditiosuo-.· : laa.

: ·.! 35 27 85 704

Esimerkki A: Oraaliset tipat 500 g A.I:ta liuotettiin 60-80°C:ssa 2-hydroksi-propaanihapon (0,5 1) ja polyetyleeniglykolin (1,5 1) seokseen. Seos jäähdytettiin 30-40°C:seen, siihen lisät-5 tiin 35 1 polyetyleeniglykolia ja seosta sekoitettiin hyvin. Sitten lisättiin Na-sakariinin (1750 g) liuos 2,5 l:ssa puhdistettua vettä ja sekoittaen 2,5 1 kaakaoaromia ja polyetyleeniglykolia tilavuuteen 50 1, jolloin saatiin oraalinen tippaliuos, joka sisälsi 10 mg/ml A.I:tä. Saatu 10 liuos täytettiin sopiviin astioihin.

Esimerkki B: Oraalinen liuos 9 g metyyli-4-hydroksibentsoaattia ja 1 g propyy-li-4-hydroksibentsoaattia liuotettiin 4 litraan kiehuvaa puhdistettua vettä. 3 litraan tätä liuosta liuotettiin 15 ensin 10 g 2,3-dihydroksibutaanidihappoa ja sitten 20 g A.I:tä. Viimeksi saatu liuos ja ensin valmistetun liuoksen loppuosa yhdistettiin ja yhdistettyyn liuokseen lisättiin 12 1 1,2,3-propaanitriolla ja 3 1 70-%:ista sor-bitoliliuosta. 40 g Na-sakariinia liuotettiin 0,5 litraan 20 vettä, ja liuokseen lisättiin 2 ml vadelmaesanssia ja 2 ml karviaismarjaesanssia. Viimeksi mainittu liuos yhdistettiin aikaisemmin valmistettuun ja yhdistettyyn liuokseen lisättiin vettä 20 litran tilavuuteen, jolloin saatiin oraalinen liuos, joka sisälsi 20 mg A.I:tä teelusi-: 25 kallisessa (5 ml) liuosta. Saatu liuos täytettiin sopi viin astioihin.

Esimerkki C: Kapselit /- 20 g A.Irtä, 6 g natriumlauryylisulfaattia, 56 g tärkkelystä, 56 g laktoosia, 0,8 g kolloidista piidiok-30 sidia ja 1,2 g magnesiumstearaattia sekoitettiin hyvin yhteen. Saatu seos täytettiin sitten 1000:een sopivaan kovagelatiinikapseliin, jolloin saatiin kapseleita, joista jokainen sisälsi 20 mg A.I:tä.

• * · 35 28 8 5 / 04

Esimerkki D: Kalvopäällysteiset tabletit

Tablettiytimen valmistus 100 g A.I:tä, 570 g laktoosia ja 200 g tärkkelystä sekoitettiin hyvin keskenään, seos kostutettiin sitten 5 liuoksella, joka sisälsi 5 g natriumdodekyylisulfaattia, 10 g polyvinyylipyrrolidonia (Kollidon-K 90®) ja noin 200 ml vettä. Märkä jauheseos seulottiin, kuivattiin ja seulottiin uudelleen. Sitten lisättiin 100 g mikrokiteis-tä selluloosaa (Avicel®) ja 15 g hydrattua kasviöljyä 10 (Sterotex®). Seos sekoitettiin hyvin ja puristettiin 10 000:ksi tabletiksi, joista jokainen sisälsi 10 mg A.I:tä.

Päällyste

Metyyliselluloosa (Methocel 60 HG® (10 g) liuok-15 seen 75 ml:ssa denaturoitua etanolia lisättiin etyylisel-luloosan (Ethocel 22 cp®) (5 g) liuos 150 ml:ssa dikloo-rimetaania. Sitten lisättiin 75 ml dikloorimetaania ja 2,5 ml 1,2,3-propaanitriolia. 10 g polyetyleeniglykolia sulatettiin ja liuotettiin 75 ml:aan dikloorimetaania.

20 Viimeksi saatu liuos yhdistettiin aikaisemmin valmistettuun ja sitten lisättiin 2,5 g magnesiumoktadekanoaattia, 5 g polyvinyylipyrrolidonia ja 30 ml väkevää värisuspen-siota (Opaspray K-l-2109® ja seos homogenoitiin. Tablet-.1. tiytimet päällystettiin näin saadulla seoksella päällys- 25 tyslaitteessa.

V Esimerkki E: Injektioliuos 1,8 g metyyli-4-hydroksibentsoaattia ja 0,2 g pro-pyyli-4-hydroksibentsoaattia liuotettiin noin 0,5 litraan kiehuvaa, injektiotarkoituksiin sopivaa vettä. Liuos sai 30 jäähtyä noin 50°C:seen, sitten siihen lisättiin sekoittaen 4 g maitohappoa, 0,05 g polyetyleeniglykolia ja 4 g A.I:tä.

Liuos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan ja siihen .’ . lisättiin injektiotarkoituksiin sopivaa vettä 1 litran t · · * · · · > · · • · • · 29 f. C 7 r -*' O / L. · · tilavuuteen, jolloin saatiin liuos, joka sisälsi 4 mg/ml A.I:tä. Liuos steriloitiin suodattamalla (U.S.P. XVII s.

811) ja täytettiin steriileihin astioihin.

Esimerkki F; Suppositorit 5 3 g A.I.rtä liuotettiin 2,3-dihydroksibutaanidi- hapon (3 g) liuokseen 25 ml:ssa polyetyleeniglykoli 400.

12 g pinta-aktiivista ainetta (Span®) ja triglyseridejä (Witepsol 555®) q.s. 300 g:ksi sulatettiin yhteen. Viimeksi mainittu seos sekoitettiin hyvin ensin valmistetun 10 liuoksen kanssa. Näin saatu seos valettiin 37-38°C:ssa muotteihin, jolloin saatiin 100 suppositoria, joista jokainen sisälsi 30 mg A.I:tä.

Lämminveristen eläinten allergisten sairauksien hoitoon niille voidaan antaa, tehokas antiallerginen mää-15 rä kaavan I mukaista yhdistettä tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää happoadditiosuolaa. Lämminveristen eläinten allergisten tautien asiantuntija voi helposti määrittää edellä kuvattujen kokeiden perusteella tehokkaan määrän. Yleisesti tehokas määrä on 0,1-100 mg, edullisemmin 1-50 20 mg.

Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä. Jollei muuta mainita, kaikki osat ovat paino-osia.

Kokeellinen osa A. Välituotteiden valmistus 25 Esimerkki 1 2-pyridiinimetaaniamiinien (3,7 osaa), 4,6-dikloo-ripyrimidiini-5-amiinin (4,1 osaa), N,N-dietyylietanamii-ni (3,03 osaa) ja veden (150 osaa) seosta sekoitettiin 8 tuntia huoneen lämpötilassa. Seoksen jäähdyttyä sekoitet-30 tiin yön yli. Tuote suodatettiin, pestiin vedellä ja kuivattiin yön yli vakuumissa 80°C:ssa, jolloin saatiin 5,35 osaa (90,8 %) 6-kloori-N4-( 2-pyridinyylimetyyli )-4,5-py-... rimidiiniamiinia, sp. 140,3eC (välituote 1).

Samalla tavalla valmistettiin myös: 4- 30 65704 6-kloori-N -/(4-fluorifenyyli)metyyli/-4,5-pyrimidiinidiamiini, sp. 244,4°C (välituote 2); 6-kloori-N4-(2 — furanyylimetyyli)-4,5-pyrimidiinidiamiini, sp. 138,7°C (välituote 3); 5 6-kloori-N4-(2-tienyylimetyyli)-4,5-pyrimidiinidiamiini, sp. 165,5°C (välituote 4); 6-kloori-N4-/75-metyyli-2-furanyyli) me tyyli ~t ~ 4,5-pyrimidii-niamiini (välituote 5); 6-kloori-N4-(2-pyratsinyylimetyyli)-4,5-pyrimidiinidi-10 amiini (välituote 6); 6-kloori-N4-(4-tiatsolyylimetyyli)-4,5-pyrimidiinidiamiini, sp. 145,4°C (välituote 7); 6-kloori-N4-/"(4-metoks if enyyli) me tyyli?-4,5-pyrimidiinidiamiini; sp. 183,5°C (välituote 8); ja 15 N4-/T4-fluorifenyyli)metyyli7-6-metyyli,4,5-pyrimidiini- diamiini (välituote 9).

Samalla tavalla valmistetaan myös seuraava yhdiste: 6-kloori-N4-/2,4-dimetyylifenyyli)metyyli7-4,5-pyrinidii-nidiamiini (välituote 10).

20 Esimerkki 2 4,5-pyrimidiinidiamiinin (20,2 osaa), pyridiinin (40 osaa) ja N,N-dimetyyliformamidin (144 osaa) seokseen li ättiin sekoittaen tipittain 10°C:ssa 4-fluoribentsoyyli-kloridin (24,2 osaa) liuos N,N-dimetyyliformamidissa 25 (36 osaa). Lisäyksen päätyttyä sekoittamista jatkettiin 30 minuuttia huoneen lämpötilassa. Lisättiin 600 osaa vettä. : . . Tuote suodatettiin ja kuivattiin, jolloin saatiin 30 osaa (70 %) N-(4-amino-5-pyrimidinyyli)-4-fluoribentsamidia (välituote 11).

30 N-(4-amino-5-pyrimidinyyli)-4-fluoribentsamidin (30 osaa) ja tetrahydrofuraanin (360 osaa) seokseen lisättiin sekoittaen annoksittain typpikehässä 9,86 osaa litium-tetrahydroaluminaattia. Seosta sekoitettiin 6 tuntia. Sit-r‘: ten lisättiin annoksittan toinen erä 1itiumtetrahydroalu- 35 minaattia (10 osaa) ja sekoittamista jatkettiin huoneen : lämpötilassa 2 tuntia. Reaktioseos hajotettiin vedellä.

i 5 7 O 4 31

Kerrokset erotettiin. Vesifaasi uutettiin tetrahydrofuraanilla. Yhdistetyt orgaaniset faasit kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin asetonitriilis-tä. Tuote suodatettiin ja kuivattiin, jolloin saatiin 5 18 osaa (63,5 %) N5-/74-fluorifenyyli)metyyli7-4,5-pyrimi- diinidiamiinia (välituote 12).

Noudattamalla samaa menetelmää ja käyttämällä siinä ekvivalenttisia määriä sopivia lähtöaineita valmistettiin myös seuraavat yhdisteet: 10 N-(4-amino-6-hydroksi-5-pyrimidinyyli)-4-fluoribentsamidi (välituote 13); ja 6-amino-5-/774-f luorifenyyli) metyyli/aniino7-4-pyrimidinoli (välituote 14).

Esimerkki 3 15 6-kloori-N^-(2-pyridinyylimetyyli)-4,5-pyrimidiini- diamiinin (62,2 osaa), tiofeenin 4-%:isen metanoliliuoksen (3 osaa), kalsiumoksidin (20 osaa) ja metanolin (400 osaa) seos hydrattiin normaalipaineessa 50°C:ssa käyttäen katalysaattorina 10-%:ista Pd/C-katalysaattoria. Kun laskettu 20 määrä vetyä oli sitoutunut, katalysaattori suodatettiin ja suodos haihdutettiin, jolloin jäännöksenä saatiin 63,5 osaa (100 %) N4-(-pyridinyylimetyyli)-4,5-pyrimidiinidiamiinia (välituote 15).

Samalla tavalla valmistettiin myös seuraavat yhdisteet: 25 N^-774-fluorifenyyli)metyyli7~4,5-pyrimidiinidiamiini (välituote 16); N^-(2-furanyylimetyyli)-4,5-pyrimidiinidiamiini, sp. 116,4°C (välituote 17); N^-(2-tienyylimetyyli)-4,5-pyrimidiinidiamiini (välituo-30 te 18); N^-/75-metyyli-2-furanyyli)metyyli7-4,5-pyrimidiinidiamiini (välituote 19) N^-(2-pyratsinyylimetyyli)-4,5-pyrimidiinidiamiini (välituote 20); 35 N^-/(4-metoksifenyyli)metyyli7-4,5-pyrimidiinidiamiini (välituote 21); 32 13/04 N4-(4-tiatsolyylimetyyli)-4,5-pyrimidiinidiamiini (välituote 22).

Samalla menetelmällä valmistettiin myös seuraava yhdiste: 5 N^-/T2,4-dimetyylifenyyli)metyyli7~4,5-pyridiinidiamiini (välituote 23).

Esimerkki 4 N4-/T4-fluorifenyyli)metyyli7~4,5-pyrimidiinidiamii-riin (8,72 osaa), hiilidisulfidin (63 osaa) ja N,N-dimetyyli-10 formamidin (45 osaa) seosta sekoitettiin palautusjäähdytys- lämpötilssa 3 tuntia. Jäähtynyt seos kaadettiin veteen. Saostunut tuote suodatettiin ja kuivattiin, jolloin saatiin 10,1 osaa (78,9 %) 9-/74-fluorifenyyli)metyyli7~9H-puriini-8-tiolia (välituote 24).

15 Kaliumhydroksidin (4,6 osaa) liuokseen vedessä (200 osaa) lisättiin annoksittain 1,7 osaa jodimetaania ja sitten tipoittain 3,8 osaa 9-^74-fluorifenyyli)metyyli7-9H-puriini-t-tiolia. Lisäyksen päätyttyä seosta sekoitettiin 2 tuntia huoneen lämpötilassa. Saostunut tuote suodatettiin ja 20 kuivattiin, jolloin saatiin 3,45 osaa (73,9 %) 9-/74-fluori-fenyyli)metyyli7_8-(metyylitio)-9H-pur-inia, sp. 167,1°C (välituote 25).

Esimerkki 5

Metyyli-3-metyyli-4-okso-1-piperidiinikarboksylaa-25 tin (26 osaa), bentseenimetanamiinin (16,5 osaa), 4-%;isen tiofeenin etanoliliuoksen (2 osaa) ja metanolin (200 osaa) seos hydrattiin normaalipaineessa huoneen lämpötilassa käyttäen 10-%:ista palladium/hiilikatalysaattoria (3 osaa).

Kun laskettu vetymäärä oli sitoutunut, katalysaattori suo-30 datettiin ja suodos haihdutettiin kuiviin, jolloin jäännöksenä saatiin 40,2 osaa metyyli-3-metyyli-4-^7fenyylimetyyli)-aming7~1-piperidiinikarboksylaattia (välituote 26).

40 osaa metyyli-3-metyyli-4-^7fenyylimetyyli)amino7-1-piperidiinikarboksylaattia ja 160 osaa metanolia hydrattiin 35 normaalipaineessa huoneen lämpötilassa käyttäen 10-%:ista palladium/hiilikatalysaattoria (2 osaa). Kun laskettu määrä 33 i· 2 '·' a 4 vetyä oli sitoutunut, katalysaattori suodatettiin ja suodos haihdutettiin kuiviin.Jäännös tislattiin (kp. 80°C 0,1 mm paine). Tisle puhdistettiin edelleen kaasukromatografialla (215°C 68,9 kPa), jolloin saatiin 8,6 osaa metyyli-4-ami-5 no-3-metyyli-1-piperidiinikarboksylaattia (välituote 27).

Hiilidisulfidin (138,6 osaa), Ν,Ν'-metaanitetrayyli-bis/sykloheksanamiinin7(138,6 osaa) ja tetrahydrofuraanin (450 osaa) sekoitettuun ja jäähdytettyyn (~10°C) seokseen lisättiin tipoittain -10°C:ssa 106 osaa 4-amino-3-metyyli-1-10 piperidiinikarboksylaattia. Reaktioseos sai lämmetä huo neen lämpötilaan. Tunnin sekoittamisen jälkeen huoneen lämpötilassa seos haihdutettiin ja jäännös sekoitettiin 2,2'-oksibispropaaniin. Sakka suodatettiin ja suodos haihdutettiin, jolloin jäännöskenä saatiin 141,1 osaa 15 (100 %) metyyli-cis-4-isotiosyanaatto-3-metyyli-1-piperi- dijnikarboksylaattia (välituote 28).

Noudattamalla samaa menetelmää ja käyttäen siinä ek-vivalenttisia määriä sopivia lähtöaineita valmistettiin myös seuraavat yhdisteet: 20 metyyli-(cis+trans)-metyyli-4-amino-3-metyyli-1-piperidii- nikarboksylaatti: kp. 136-140°C (vesipumppu) (välituote 29); ja metyyli-(cis+trans)-4-isotiosyanaatto-3-metyyli-1-piperi-diinikarboksylaatti (väliutote 30).

25 Esimerkki 6 . .. . N4-(2-furanyylimetyyli) -4,5-pyrimidiinidiamiinin (42,5 osaa), etyyli-4-isotiosynaatto-1-piperidiinikarboksy-laatin (50,5 osaa) ja tetrahydrofuraanin (630 osaa) seosta sekoitettiin palautujäähdytyslämpötilassa 48 tuntia. Seok-30 sen jäähdyttyä tuote suodatettiin, pestiin tetrahydrofuraa nilla ja 1,1'-oksibisetaanilla ja kuivattiin, jolloin saatiin 86,4 osaa (96,2 %) etyyli-4-//774~/T2-furanyylime-tyy li) amino7-5-pyrimidinyyli7amino7tioksometyy 1 i7aniino7-1 - piperidiinikarboksylaattia (välituote 31).

y, O 4 34

Vastaavalla tavalla valmistettiin myös seuraavat yhdisteet: r2 * 1 C / s HtVA ^A2 r\. » 1 '3 f 2 T Ϊ 2 3 4

Nro L R R -A =A -A =A - isomeeri sp

^ muoto °C

32 C2H5OCO- H 4-F-C6H4-CH2~ -N=C-N=C~ 33 C2H5OCO- H 2-tionyy;u-CH2- -N=C-N=C- 34 C„HcOCO- H 2-PyridirV^i-CH-- -N=C-N=C- 2 5 έ 35 C6H5CH2- H 4-F-C6H4-CH2~ -C=N-C=N- - ~ | 15 36 C„HcOCO- H (5-CH.-2-furanyyli)- -N=C-N=C~ 2 5 3 ch2- 37 C„HcOCO- H 2T?yratsiryy~CH - -N=C-N=C~ 2 5 li 38 CH_OCO_ 3-CH, 4-F-C H -CH - -N=C-N*C- cis 3 3 oh Δ 39 CH 0C0- 3-CH» 4-F-C.H -CH - -N=C~N=C- cis+trans -

3 3 O 4 Z

40 C-H-OCO- H 4-CH,0-C,H.-CH - -N=C~N=C- 20 2 5 o 6 4 2 41 C H OCO- H 4- tiatsoyy—CH - -N=C-N=C- 2 5_li 2_

Samalla tavalla valmistettiin myös seuraavat yhdisteet: 25 4-(4-amino-6-hydroksi-5-pyrimidinyyli-N-/74-fluorifenyy- -· li) metyyli/-N '-/7- (fenyylimetyyli) -4-piperidinyyli7tiourea, sp. 192,9°C (välituote 42): ja etyyli-4-//774-amino-6-hydroksi-5-pyrimidinyyli) /74-fluori-fenyyli)metyyli7amino7tioksometyyli7aming7~1-piperidiini-30 karboksylaatti (välituote 43).

Samalla tavalla valmistettiin myös seuraava yhdiste: etyyli-4-/7/4-/772,4-dimetyylifenyyli)metyyli7aming7-5-pyrimidinyyli7aminotioksometyyli7amino7~1 -piperidiini-karboksylaatti (välituote 44).

ti 7 04 35

Esimerkki 7 1-(fenyylimetyyli)-4-piperidiinietikkahappohydroklo-ridin (52,4 osaa), N4-/T4-fluorifenyyli)metyyli7-4,5-pyri-midiinidiamiinin (38,7 osaa) ja fosforyylikloridin (765 5 osaa) seosta sekoitettiin ja keitettiin palautusjäähdyttäen 30 minuuttia. Reaktioseos haihdutettiin. Jäännös hajotettiin jäävedellä. Lisättiin natriumhydroksidia ja tuote uutettiin dikloorimetaanilla. Uute pestiin vedellä, kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin kro-10 matografoimalla silikageelikolonnissa käyttäen eluointiin trikloometaanin ja ammoniakilla kyllästetyn metanolin seosta (95:5 tilavuusosia) Puhtaat fraktiot koottiin ja eluent-ti haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin asetonitriilistä.

Tuote suodatettiin ja kuivattiin, jolloin saatiin 15 37 osaa (61 %) N-/4-^774-fluorifenyyli)metyyli7metyyli7- amino7-5-pyrimidinyyli7~1-(fenyylimetyyli)-4-piperidiini-asetamidia, sp. 157,3°C (välituote 45).

Esimerkki 8

Isosyanaattoetaanin (14,2 osaa), natriumatsidin 20 (29,2 osaa) ja vedettömän tetrahydrofuraanin (135 osaa) seokseen lisättiin sekoittaen aluminiumkloridin (39 osaa) liuos vedettömässä tetrahydrofuraanissa (225 osaa). Sekoittamista jatkettiin yön yli palautusjäähdytyslämpötilassa. Reaktioseos jäähdytettiin ja tehtiin happameksi 6-m HC1-25 liuoksella. Seos haihdutettiin kuiviin ja tuote uutettiin 4 kertaa 2-propanonilla. Yhdistetyt uuteet kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös kuivattiin yön yli, jolloin saatiin 18 osaa (65 %) 1-etyyli-l,4-dihydro-5H-te-ratsol-5-onia (välituote 46).

30 1,2-dibromietaanin (109 osaa) ja natriumkarbonaatin (21,2 osaa) liuokseen veden (5 osaa) ja N,N-dimetyyiiforma-midia (18 osaa) seoksessa lisättiin sekoittaen noin 40°C:ssa tipoittain 1-etyyli-1,4-dihydro-5H-tetratsol-5-onin (22,5 osaa) liuos veden (5 osaa) ja N,N-dimetyyliformami-35 din (27 osaa) seoksessa. Lisäyksen päätyttyä sekoittamista jatkettiin yön yli 40°C:ssa. Orgaaninen faasi erotettiin, 36 f 5704 kuivattiin ja tislattiin, jolloin saatiin 9,8 osaa (22 %) 1-(2-bromietyyli)-4-etyyli-l,4-dihydro-5H-tetratsol- 5-onia, kp. 110°C/0,1 mm (välituote 47).

Esimerkki 9 5 2-tiatsoliamiinin (50 osaa), 3-asetyyli-4,5-dihydro-2- (3H)-furanonin (76 osaa), väkevän kloorivetyhapon (1,2 osaa) ja metyylibentseenin (270 osaa) seosta sekoitettiin ja keitettiin palautusjäähdyttäen 2 tuntia käyttäen veden-erötinta. Reaktioseos jäähdytettiin ja siihen lisättiin 10 20-30°C:ssa 340 osaa fosforyylikloridia. Seos kuumennettiin hitaasti 100-110°C:seen ja sekoittamista tässä lämpötilassa jatkettiin 2 tuntia. Reaktioseos haihdutettiin ja jäännös kaadettiin jäiden ja ammoniumhydroksidin seokseen. Tuote uutettiin trikloorimetaanilla. Uute kuivattiin, suodatet-15 tiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin kromatogra- fimalla silikageelikolonnissa käyttäen eluenttina trikloori-metaanin ja metanolin seosta (95:5, tilavuusosia). Puhtaat fraktiot koottiin ja eluenetti haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin 2-propanolin ja 1,1'-oksibisetaanin seoksesta, 20 jolloin saatiin 36 osaa 6-(2-kloorietyyli)-7-metyyli-5H-tiatsolo/3,2-a7pyrimidin-5-onia (välituote 48).

B. Lopputuotteiden valmistus

Esimerkki 10 1 -<fenyylimetyyli)-4-piperidiinietikkahappohydroklo-25 ridin (20,65 osaa) 6-kloori-N4-^T4-fluorifenyyli)metyyli7_ 4,5-pyrimidiinidiamiinin (19,5 osaa) ja fosforyylikloridin (510 osaa) seosta sekoitettiin ja kuumamettiin palautus-jäähdyttäen 13 tuntia. Reaktioseos haihdutettiin. Jäännös kaadettiin jääveteen. Seosta käsiteltiin natriumhydroksi-30 dilla. Tuote uutettiin 4-metyyli-2-pentanonilla. Uute pestiin vedellä, kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin kromatografoimalla silikageelikolonnissa käyttäen eluenttina trikloorimetaanin ja ammoniakilla kyllästetyn metanolin seosta (97:3, tilavuusosia). Ensim-35 mäinen fraktio koottiin ja eluentti haihdutettiin, jolloin saatiin öljymäisenä jäännöksenä 23,6 osaa (75 %) 6-kloori- 37 i 5 7 O 4 9 —/T 4—fluorifenyyli)metyyli7~8-//T-(fenyylimetyyli)-4-piperidinyyli7metyyli7-9H-puriinia (yhdiste 1).

Samalla tavalla valmistettiin myös seuraavat yhdisteet: 6-kloori-7-/T4-fluorifenyyli)metyyli7-8-//T-(fenyylimetyy-5 li)-4-piperidinyyli7metyyli7~7H-puriini (yhdiste 2); ja 9-/74-fluorifenyyli)meyyli7-6-metyyli-8-/7 1-(fenyylimetyyli) -4-piperidinyyli/metyyli7-9H-puriini, öljy (yhdiste 3).

Esimerkki 11 N-/4-/774-fluorifenyyli)metyyli7amino7_5-pyrimidi-10 nyyli/-1-(fenyylimetyyli)-4-piperidiiniasetamidin (36 osaa) ja fosforyylikloridin (935 osaa) seosta sekoitettiin ja kuumennettiin palautusjäähdyttäen 8 tuntia. Seos sai jäähtyä, sitten se haihdutettiin kuiviin. Jäännös hajotettiin jäävedessä. Seosta käsiteltiin natriumhydroksidiliuoksella.

15 Tuote uutettiin 4-metyyli-2-pentanonilla. Uute kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin kro-matografoimalla silikageelikolonnissa käyttäen eluenttina trikloorimetaanin ja ammoniakilla kyllästetyn metanolin seosta (97:3, tilavuusosia). Puhtaat fraktiot koottiin ja 20 eluenetti haihdutettiin. Jäännöstä sekoitettiin 2,2'-ok-sibispropaanissa. Tuote suodatettiin ja kiteytettiin ase-tonitriilistä. Tuote suodatettiin ja kuivattiin, jolloin saatiin 10,6 osaa (30,4 % 9—/74—fluorifenyyli)metyyli7-8-//7—(fenyylimetyyli-4-piperidinyyli7metyyli7~9H-puriinia, 25 sp. 136,4°C (yhdiste 4).

Esimerkki 12 1-(fenyylimetyyli)-4-piperidinolin (12,6 osaa), nat-riumhydridin 50-%:isen dispersion (3,2 osaa) ja N,N-dime-tyyliasetamidin (200 osaa) seosta sekoitettiin huoneen 30 lämpötilassa tunnin ajan. Seokseen lisättiin annoksittain 18 osaa 9-/74-fluorifenyyli)metyyli7_8-(metyylitio)-9H-puriinia, ja lisäyksen päätyttyä seosta sekoitettiin vielä 4 tuntia huoneen lämpötilassa. Reaktioseos kaadettiin veteen. Tuote suodatettiin ja liuotettiin trikloorimetaa-35 niin. Orgaaninen kerros pestiin vedellä ja suodatettiin diatomiitilla. Suodos kuivattiin, suodatettiin ja haihdu- 38 15704 tettiin. Tuote kiteytettiin asetonitriilistä, suodatettiin ja kuivattiin, jolloin saatiin 16,75 osaa (61,1 %) 9-^74-fluorifenyyli)metyyli7-8-^/T-(fenyylimetyyli)-4-piperi-dinyyli7oksi/-9H-puriinia, so. 117,0°C (yhdiste 5).

5 Esimerkki 13 9-/74-fluorifenyyli)metyyli/-9H-puriini-8-tiolin (13 osaa) ja veden (300 osaa) seokseen lisättiin sekoittaen 2 osaa natriumhydroksidia. Reaktioseos suodatettiin di-atomiitilla. Suodos haihdutettiin, jäännös liuotettiin me-10 tyylibentseeniin ja liuotin haihdutettiin jälleen (tämä toistettiin kaksi kertaa). Jäännös liuotettiin 270 osaan Ν,Ν-dimetyyliasetamidia, ja liuokseen lisättiin 19,3 osaa 1-^74-metyylifenyyli)sulfonyyli/-4-piperidinolimetaanisulfo~ naattia (esteri). Seosta sekoitettiin viikonlopun yli 15 60°C:ssa. Reaktioseos kaadettiin veteen, ja tuote uutet tiin 4-metyyli-2-pentanonilla. Uute pestiin vedellä, kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin 27 osaa (100 %) 4—/79—/T4 — fluorifenyyli)metyyli7-9H-purin- 8-yyli7-1-/74-metyylifenyyli)sulfonyyli7piperidiiniä 20 (yhdiste 6).

Esimerkki 14

Etyyli-4-/^7Z4-/72-furanyylimetyyli)amino7~5-pyrimi-dinyyli7amino7tioksometyyli7amino7“1-piperidiinikarboksy-laatin (4 osaa), merkuri(II)-oksidin (6 osaa) ja etanolin 25 (80 osaa) seosta sekoitettiin 2 tuntia palautusjäähdytys- lämpötilassa. Seos suodatettiin Hyflolla0^ kuumana, ja suodos haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin asetonitriilin ja etanolin seoksesta. Tuote suodatettiin ja kuivattiin, jolloin saatiin 0,8 osaa (21,5 %) etyyli-4-//9-(2-furanyy-30 limetyyli)-9H-purin-8-yyli7amino7“1-piperidiinikarboksy- laattia, sp. 171,9°C (yhdiste 7).

Noudattaen samaa menetelmää ja käyttäen siinä ekviva-lenttisia määriä sopivia lähtöaineita valmistettiin myös seuraava yhdiste: 39 1-:3---0 4

Esimerkki 15

Etyyli-4-////4-/7fenyylimetyyli)amino7-5-pyrimidi-nyyli7amino7tioksometyyli7amino7-1-piperidiinikarboksylaa-tin (24 osaa), merkuri(II)oksidin (24 osaa) ja ammoniakil-5 la kyllästetyn metanolin (240 osaa) seosta sekoitettiin ja kuumennettiin palautusjäähdyttäen yön yli. Reaktioseos suodatettiin kuumana ja suodos haihdutettiin. Jäännös liuotettiin trikloorimetaanin ja etanolin seokseen. Orgaaninen kerros pestiin vedellä ja haihdutettiin ja jäännös 10 kiteytettiin asetonitriilistä. Tuote suodatettiin ja kuivattiin, jolloin saatiin 20,3 osaa (92,1 %) etyyli-4-//9-(fenyylimetyyli)-9H-purin-8-yyli7amino7-1-piperidiinikar-boksylaattia, sp. 156,9°C (yhdiste 9).

Samalla tavalla valmistettiin myös seuraavat yhdis- 15 teet: etyyli-4-//9-(2-tienyylimetyyli)-9H-purin-8-yyli7amino7-1-piperidiinikarboksylaatti (yhdiste 10) ; etyyli-4-//9-(2-pyridinyylimetyyli)-9H-purin-8-yyli7amino7~ 1-piperidiinikarboksylaatti (yhdiste 11); 20 etyyli-4-//9-/"(5-metyyli-2-f uranyyli )metyyli7-9H-purin-8- yyli7amino7~1-piperidiinikarboksylaatti (yhdiste 12); etyyli-4-//9-(2-pyratsinyylimetyyli)-9H-purin-8-yyli7amino7- 1-piperidiinikarboksylaatti (yhdiste 13); etyyli-4-/T9-metyyli-9H-purin-8-yyli)amino7~1-piperidiini-25 karboksylaatti, sp. 169,6°C (yhdiste 14); etyyli-4-/29-/(4-metoksifenyyli)metyyli7-9H-purin-8-yyli7amin°7-1-piperidiinikarboksylaatti, sp. 168,1°C (yhdiste 15); ja N-/T-(fenyylimetyyli)-4-piperidinyyli79H-puriini-8-amiini, 30 sp. 276,1°C (yhdiste 16).

Esimerkki 16

Etyyli-4-/77/4-(syklopropyyliamino)-5-pyrimidinyyli7-amino7 tioksometyyli7amino7-1-piperidiinikarboksylaatin (15,7 osaa), merkuri(II)oksidin (20 osaa), etanolin 35 (40 osaa) ja N,N-dimetyyliasetamidin (135 osaa) seosta 40 7Q4 sekoitettiin yön yli 80°C:ssa. Reaktioseos suodatettiin diatomiitilla kuumana. Suodos kaadettiin veteen, ja tuote uutettiin dikloorimetaanilla. Orgaaninen kerros kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin 5 asetonitriilistä. Tuote suodatettiin ja kuivattiin, jolloin saatiin 2,2 osaa (14,1 %) etyyli-4-/79-syklopropyy-li-9H-purin-8-yyli)amino7-1-piperidiinikarboksylaattia, sp. 177,0°C (yhdiste 17).

Samalla tavalla valmistettiin myös seuraava yhdiste: 10 etyyli-4-//9-(4-tiatsolyylimetyyli)-9H-purin-8-yyli7amino7- 1-piperidiinikarboksylaatti (yhdiste 18).

Esimerkki 17

Metyyli-cis-4-^7774-^24-fluorifenyyli)metyyli7amino7~ 5-pyrimidinyyli7amino7tioksometyyli7amino-3-metyyli-1-pi-15 peridiinikarboksylaatin (13 osaa), merkuri(II)oksidin (13 osaa), rikin (0,1 osaa) ja ammoniakilla kyllästetyn metanolin (160 osaa) seosta sekoitettiin palautusjäähdy-tyslämpötilassa 0,5 tuntia. Reaktioseos suodatettiin diatomiitilla kuumana ja suodos haihdutettiin. Jäännös kaadet-20 tiin veteen ja tuote uutettiin trikloorimetaanilla.

Uute pestiin vedellä, kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös muuttui kiinteäksi 1,1'-oksibisetaanissa. Tuote suodatettiin ja kuivattiin, jolloin saatiin 7 osaa (58,5 %) metyyli-cis-4-/79-/"(4-fluorifenyyli)metyyli7-9H-25 purin-8-yyli7amino7-3-metyyli-1-piperidiinikarboksylaattia, sp. 152,2°C (yhdiste 19).

Samalla tavalla valmistettiin myös seuraavat yhdisteet: 7-/74-fluorifenyyli)metyyli7-N-^1-(fen ylimetyyli)-4-pipe-ridinyyli7-7H-puriini-8-amiini, sp. 251,1°C (yhdiste 20).

30 metyyli-(cis+trans)-4-/79-/74-fluorifenyyli)metyyli7-9H- purin-8-yyli7amino7-3-metyyli-1-piperidiinikarboksylaatti (yhdiste 21).

Samalla tavalla valmistettiin myös seuraavat yhdisteet: etyyli-4-//9-/74-f luorifenyy li) metyyli7-9H-purii-8-yyli7-35 metyyliamino7~1-piperidiinikarboksylaatti (yhdiste 22); ja £3704 41 6tyyli-4-/79-/72 /4-dimetyylifenyyli)metyyli7-9H-purin-8-yyli7amino7-1-piperidiinikarboksylaatti (yhdiste 23).

Esimerkki 18

Etyyli-4-///74-amino-6-hydroksi-5-pyrimidinyyli) 5 /74-fluorifenyyli)metyyli7amino7tioksometyyli7amino7-1~ piperidiinikarboksylaatin (88,8 osaa), merkuri(II)oksidin (88 osaa), rikin (0,1 osaa) ja etanolin (1200 osaa) seosta sekoitettiin palautusjäähdytyslämpötilassa yön yli. Reak-tioseos suodatettiin diatomiitilla kuumana, ja suodos 10 haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin kromatografoimalla silikageelikolonnissa käyttäen eluenettina trikloorimetaa-nin ja ammoniakilla kyllästetyn metanolin seosta (95:5, tilav.uusosia) . Puhtaat fraktiot koottiin ja eluentti haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin etyyliasetaatista. Tuote 15 suodatettiin ja kuivattiin, jolloin saatiin 50,7 osaa (66,1 %) etyyli-4-//7-amino-1-/74-fluorifenyyli)metyyli7_ oksatsolo/5,4-d7pyrimidin-2(1 H)-ylideeni7amino7~1 -piperidii-nikarboksylaattia, sp. 174,6°C (yhdiste 24).

Etyyli-4-//7-amino-1-/74-fluorifenyyli)metyyli7-20 oksatsolo/5,4-d7pyrimidin-2(1H)-ylideeni7amino7~1-piperi- diinikarboksylaatin (50,7 osaa), ja fosforyylikloridin (3050 osaa) seosta sekoitettiin palautusjäähdytyslämpöti-lassa 90 minuuttia. Reaktioseos haihdutettiin. Jäännös kaadettiin jääveteen. Seosta käsiteltiin ammoniumhydroksi-25 dilla. Tuote uutettiin 4-metyyli-2-pentanonilla. Uute pestiin vedellä, kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin kromatografioimalla silikageelikolonnissa käyttäen eluenttina trikloorimetaanin ja ammoniakilla kyllästetyn metanolin seosta (95:5, tilavuusosia).

30 Puhtaat fraktiot koottiin ja eluentti haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin asetonitriilistä. Tuote suodatettiin ja kuivattiin, jolloin saatiin 21,6 osaa (41,5 %) etyyli-4-//6-kloori-7-/74-fluorifenyyli)metyyli7-7H-purin-8-yyli7-amino7~1-piperidiinikarboksylaattia, sp. 126,6°C (yhdiste 25).

42 13704

Noudattamalla samaa menetelmää ja käyttämällä siinä ekvivalenttisia määriä sopivia lähtöaineita valmistettiin myös seuraavat yhdisteet: 1-/T4-fluorifenyyli)metyyli7~2,3-dihydro-2-//T-(fenyylime-5 tyypi)-4-piperidinyyli7imino7oksatsolo/5,4-d7pyrimidiini- 4-amiini, sp. 178,5°C (yhdiste 26); ja 6-kloori-7-/"(4-f luorif enyyli) metyyli7-N-/T-fenyy lime tyyli) - 4-piperidinyyli7-7H-puriini-8-amiini, sp. 248,6°C (yhdiste 27)m 1 0 Esimerkki 19 6-kloori-7-/7 4-f luorif enyyli) me tyyli7-8-//i"“ (fenyyli-metyyli)-4-piperidinyyli7metyyli7-7H-puriinin (16 osaa), etyylikloorikarbonaatin (4,65 osaa) ja metyylibentseenin (180 osaa) seosta sekoitettiin palautusjäähdytyslämpötilas-15 sa 2 tuntia. Jäähtynyttä seosta käsiteltiin ammoniumhydrok-sidilla, ja tuote uutettiin metyylibentseenillä. Uute pestiin vedellä, kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin 18,7 osaa (100 %) etyyli-4-/76-kloori-7-/74-fluorifenyyli)metyyli7~7H-purin-8-yyli7metyyli7~1-20 piperidiinikarboksylaattia (yhdiste 28).

Samalla tavalla valmistettiin myös seuraavat yhdisteet: etyyli-4-//9-/74-fluorifenyyli)metyyli7-6-metyyli-9H-purin-8-yyli7metyyli7~1-piperidiinikarboksylaatti (yhdiste 29); ja etyyli-4-//6-kloori-9-/74-fluorifenyyli)metyyli7-9H-purin-25 8-yyli7metyyli7~1-piperidiinikarboksylaatti (yhdiste 30).

Esimerkki 20 4-^Z^-/74-fluorifenyyli)metyyli7-9H-purin-8-yyli7-1-/74-metyylifenyyli)sulfonyyli7piperidiinin (24,8 osaa) ja bromivedyllä kyllästetyn etikkahapon (300 osaa) seosta 30 sekoitettiin huoneen lämpötilassa yön yli. Seos haihdutettiin ja jäännökseen lisättiin \että. Seosta käsiteltiin natriumhydroksidiliuoksella ja sitten uutettiin dikloori-metaanilla. Uute tehtiin happameksi kloorivetyhappoliuoksella ja uutettiin vedellä. Vesikerrosta käsiteltiin nat-35 riumhydroksidiliuoksella ja tuote uutettiin dikloorimetaa- nilla. Uute pestiin vedellä, kuivattiin, suodatettiin ja 43 <:; ' o 4 haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin kromatografoimalla silikageelikolonnissa käyttäen eluentteina trikloori- metaanin ja metanolin seosta (95:5, tilavuusosia)-> trikloorimetaanin ja ammoniakilla kyllästetyn metanolin 5 seosta (90:10, tilavuusosia). Puhtaat fraktiot koottiin ja eluentti haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin asetonit-riilistä. Tuote suodatettiin ja kuivattiin, jolloin saatiin 3,0 osaa (17,4 %) 9-/T4-fluorifenyyli)metyyli7-8-(4-piperidinyylitio)-9H-puriinia, sp. 113,5°C (yhdiste 31). 10 Samalla tavalla valmistettiin myös seuraava yhdiste: 9-/?4-fluorifenyyli)metyyli7-8-(4-piperidinyylisulfonyyli)-9Ei-puriini (yhdiste 32).

Esimerkki 21

Etyyli-4-/79-furanyylimetyyli)-9H-purin-8-yyli7ami-15 no7~1-piperidiinikarboksylaatin (60,5 osaa), kaiiumhydrok sidin (90 osaa), 2-propanolin (800 osaa) ja veden (20 osaa) seosta sekoitettiin palautusjäähdytyslämpötilassa 48 tuntia. Reaktioseos haihdutettiin. Reaktioseos kaadettiin sekoittaen veteen. Tuote suodatettiin ja kuivattiin, jolloin 20 saatiin ensimmäinen fraktio, 36,2 osaa 9-(2-furanyyli- metyyli)-N-(4-piperidinyyli)-9H-puriini-8-amiinihemihyd-raattia. Vesifaasi uutettiin dikloorimetaanilla. Orgaaninen kerros kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin, öljy-mäinen jäännös sekoitettiin asetonitriiliin ja 2,2'-oksi-25 bispropaaniin. Tuote suodatettiin ja kuivattiin, jolloin saatiin toinen fraktio, 5,6 osaa 9-(2-furanyylimetyyli)-N-(4-piperidinyyli)-9H-puriini-8-amiinia. Kokonaissaanto oli 41,8 osaa (86 %) 9-(2-furanyylimetyyli)-N-(4-piperidinyyli) -9H-puriini-8-amiinihemihydraattia , sp. 164,1°C 30 (yhdiste 33).

Noudattamalla samaa menetelmää ja käyttämällä siinä ekvivalenttisia määriä sopivia lähtöaineita valmistettiin myös seuraavat yhdisteet: 9-/T4-fluorifenyyli)metyyli7_N-(4-piperidinyyli)-9H-purii-35 ni-8-amiinidihydrokloridi, sp. 275,0°C (yhdiste 34); 44 tJ704 N-(4-piperidinyyli)-9-(2-tienyylimetyyli)-9H-puriini-8-amiini, sp. 189,6°C (yhdiste 35); N-(4-piperidinyyli)-9-(2-pyridinyylimetyyli)-9H-puriini-8-amiini, sp. 194,8°C (yhdiste 36); 5 9-/T5-metyyli-2-furanyyli)metyyli7~N-(4-piperidinyyli)-9H- puriini-8-amiini, sp. 165,1°C (yhdiste 37); N-(4-piperidinyyli)-9-(2-pyratsinyylimetyyli)-9H-puriini-8-amiini (yhdiste 38); ja 9-/T4-metoksifenyyli)metyyli7-N-(4-piperidinyyli)-9H-purii-10 ni-8-amiinihemihydraatti, sp. 144,1°C (yhdiste 39).

Samalla tavalla valmistettiin myös seuraava yhdiste: 9-/72,4-dimetyylifenyyli)metyyli7~N-(4-piperidinyyli)-9H-puriini-8-amiini (yhdiste 40).

Esimerkki 22 15 Etyyli-4-/76-kloori-7-/74-fluorifenyyli)metyyli7-7H- purin-8-yyli7amino7~1-piperidiinikarboksylaatin (7,5 osaa) ja 48-%:isen HBr-vesiliuoksen (150 osaa) seosta sekoitettiin yön yli 80°C:ssa. Reaktioseos haihdutettiin. Jäännöstä sekoitettiin 2-propanonissa. Tuote suodatettiin ja kuivat-20 tiin, jolloin saatiin 8,5 osaa (100 %) 7-/74-fluorifenyyli)-metyyli7-8-(4-piperidinyyliamino)-7H-purin-6-olidihydrobro-midia (yhdiste 41).

Samalla tavalla valmistettiin myös seuraavat yhdisteet: 9-/l4-fluorifenyyli)metyyli7-8-(4-piperidinyylimetyyli)-9H-25 purin-6-olidihydrobromidi (yhdiste 42); ja 7-/74-fluorifenyyli)metyyli7~8-(4-piperidinyylimetyyli)-7H-purin-6-olidihydrobromidi, sp. 277,8°C (yhdiste 43). Esimerkki 23

Etyyli-4-/79-metyyli-9H-purin-8-yyli)amino7-1-pipe-30 ridiinikarboksylaatin (10,5 osaa) ja 48-%risen HBr-vesi-liuokseen (300 osaa) seosta sekoitettiin 80°C:ssa 6 tuntia. Seos haihdutettiin ja jäännöstä keitettiin metanolis-sa. Reaktioseos jäähdytettiin ja saostunut tuote suodatettiin. Tuotetta keitettiin jälleen metanolissa, tuote suo-35 datettiin ja kuivattiin, jolloin saatiin 7,7 osaa (56,6 %) 9-metyyli-N-(4-piperidinyyli)-9H-puriini-8-amiinidihydro- 45 ι\: 04 bromidia, sp. 298,3°C (yhdiste 44).

Samalla tavalla valmistettiin myös seuraavat yhdisteet: cis-9-/84-fluorifenyyli)metyyli7-N-(3-metyyli-4-piperidi-5 nyyli)-9H-puriini-8-amiinidihydrobromidi (yhdiste 45); 9-(fenyylimetyyli)-N-(4-piperidinyyli)-9H-puriini-8-amiinidihydrobromidi, sp, 270,9°C (yhdiste 46); (cis+trans)-9-/(4-fluorifenyyli)-metyyli?-N-(3-metyyli-4-piperidinyyli)-9H-puriini-8-amiinidihydrobromidi (yhdis-10 te 47); 9-/T4-fluorifenyyli)metyyli7-6-metyyli-8-(4-piperidinyyli)-metyyli-9H-puriini (yhdiste 48); 9-syklopropyyli-N-(4-piperidinyyli)-9H-puriini-8-amiini, sp. 140,6°C (yhdiste 49); ja 15 N-(4-piperidinyyli)-9-(4-tiatsolyylimetyyli)-9H-puriini- 8- amiini, sp. 208,4°C (yhdiste 50).

Samalla tavalla valmistettiin myös seuraava yhdiste: 9- /4-fluorifenyyli)metyyli7-N-metyyli-N-(4-piperidinyyli)-9H-pyriini-8-amiini (yhdiste 51).

20 Esimerkki 24 9-^14-fluorifenyyli)metyyli7“8-/7^“(fenyylimetyyli)- 4-piperidinyyli7metyyli-9H-puriini (17,6 osaa), metanolin (200 osaa) ja 10-%risen Pd/C-katalysaattorin (2 osaa) seos hydrattiin normaalipaineessa huoneen lämpötilassa. Kun 25 laskettu määrä vetyä oli sitoutunut, katalysaattori suoda tettiin pois ja suodos haihdutettiin. Jäännös liuotettiin veteen. Tuote uutettiin trikloorimetaanilla. Uute kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös muutettiin etaanidioaattisuolaksi etanolissa. Suola suodatettiin ja 30 kuivattiin, jolloin saatiin 8,1 osaa (38,1 %) 9-/(4—fluori fenyyli )metyyli7~8-(4-piperidinyylimetyyli)-9H-puriinietaa-nidioaattia (1:2) sp. 163,9° C (yhdiste 52).

Samalla tavalla valmistettiin myös seuraavat yhdisteet: 7-/T4-f luorifenyyli) me tyyli 7“N- (4-piperidinyyli)^/-7H-pur ii-35 ni-8-amiini (yhdiste 53); ja 46 i .3 7 O 4 9-/14-fluorifenyyli)metyyli7-6-metoksi-8-(4-piperidinyyli-metyyli)-9H-puriini (yhdiste 54).

Esimerkki 25 6-kloori-7-/74-fluorifenyyli)metyyli7-8-//T-fenyyli-5 metyyli)-4-piperidinyyli7~7H-puriinia (15 osaa), kalsium-oksidin (5 osaa) metanolin (200 osaa) ja 10-%risen Pd/C-katalysaattorin (2 osaa) seos hydrattiin huoneen lämpötilassa normaalipaineessa. Kun laskettu määrä vetyä oli sitoutunut, katalysaattori suodatettiin, ja suodos haihdu-10 tettiin. Jäännös liuotettiin veteen. Tuote uutettiin dikloo- rimetaanilla. Uute kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin kromatografoimalla silikageeli-kolonnissa käyttäen eluenttina trikloorimetaanin ja ammoniakilla kyllästetyn metanolin seoksia (95:5 —-> 85:5, 15 tilavuusosia). Puhtaat fraktiot koottiin ja eluentti haih dutettiin, jolloin saatiin 5,8 osaa (54 %) 7-/l4-fluori-fenyyli)metyyli7-8-(4-piperidinyylimetyyli)-7H-puriinia (yhdiste 55).

Esimerkki 26 20 9-/l4-fluorifenyyli)metyyli7-8-/7T-(fenyylimetyyli)- 4-piperidinyyli7oksi7-9H-puriinin (16,25 osaa), metanolin (200 osaa), 10-%:isen Pd/C-katalysaattorin (3 osaa) ja Raney-nikkelin (6 osaa) seos hydrattiin normaalipaineessa 50°C:ssa. Kun laskettu määrä vetyä oli sitoutunut, kataly-25 saattori suodatettiin, ja suodos haihdutettiin. Jäännös ‘ liuotettiin trikloorimetaaniin, ja liuokseen lisättiin vettä. Tuote uutettiin trikloorimetaanilla. Uute pestiin ; vedellä, kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jään nöstä sekoitettiin 1,1'-oksibisetaanissa. Saostunut tuote 30 suodatettiin ja kuivattiin, jolloin saatiin 10,5 osaa . (82,2 %) 9-/74-fluorifenyyli)metyyli7~8-(4-piperidinyyIl oksi) -9H-puriinia, so. 79,3°C (yhdiste 56).

• · · 47 15/04

Esimerkki 27 2, 3-dihydro-1,4-bentsodioksiini-2-metoksi-4-metyyli-bentseenisulfonaatin (esteri) (3,2 osaa), 9-/?4-fluori-fenyy1i)metyyli7-8-(4-piperidinyylimetyyli)-9H-purin-6-5 olidihydrobromidin (5 osaa), natriumkarbonaatin (3 osaa) ja N,N-dimetyyliasetamidin (45 osaa) seosta sekoitettiin yön yli 70°C:ssa. Jäähtynyt reaktioseos suodatettiin diato-miitilla ja suodos haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin kromatografioimalla silikageelikolonnissa käyttäen eluent-10 tina trikloorimetaanin ja ammoniakilla kyllästetyn meta- nolin seosta (90:10, tilavuusosia). Puhtaat fraktiot koottiin, ja eluentti haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin kahdesti: ensin asetonitriilistä ja sitten etanolista. Tuote suodatettiin ja kuivattiin, jolloin saatiin 0,8 osaa 15 (16,3 %) 8-//7-/72,3-dihydro-1,4-bentsodioksin-2-yyli)metyy- li7-4-piperidinyyli7metyyli7“9-/74“fluorifenyyli)metyyli?-9H-purin-6-olia, sp. 200,7°C (yhdiste 57).

Samalla tavalla valmistettiin myös seuraava yhdiste: 8-/77-/(2,3-dihydro-1,4-bentsodioksin-2-yyli)metyyli7-4-20 piperidinyyli7-aniino7-7-/74-f luorifenyyli) metyyli7~7H-pu- rin-6-oli, sp. 257,5° (yhdiste 58).

Esimerkki 28 2,3-dihydro-1,4-bentsodioksiini-2-metanoli-4-raetyyli-bentseenisulfonaatin (ester) (3,2 osaa), 7-/7fluorifenyyli) 25 metyyli7-8-(4-pioeridinyylimetyyli)-7H-purin-6-olidihydro- : . bromidin (4,5 osaa), natriumkarbonaatin (4 osaa) ja N,N- dimetyyliformamidin (45 osaa) seosta sekoitettiin yön yli 70°C:ssa. Jäähtynyt seos suodatettiin diatomiitilla 30 ja suodos haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin kromatogra- foimalla silikageelikolonnissa käyttäen eluenttina trikloorimetaanin ja ammoniakilla kyllästetyn metanolin seosta (95:5, tilavuusosia). Puhtaat fraktiot koottiin ja eluentti haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin asetonitriilistä.

- · 35 Tuote suodatettiin, jolloin saatiin 1,5 osaa (34 %) 48 13 7 04 8-^/ϊ-^Τ 2,3-dihydro-1,4-bentsodioksin-2-yyli)metyyli7-4-piperidinyyli7metyyli7-7-/T4-fluorifenyyli)metyyli?-7H-purin-6-olia, sp. 175,2°C (yhdiste 59).

Samalla tavalla valmistettiin myös seuraavat yhdis- 5 teet: N-/T-^T2,3-dihydro-1,4-bentsodioksin-2-yyli)metyyli7~4-piperidinyyli7-9-(2-furanyylimetyyli)-9H-puriini-8-amiini-dihydroklorididihydraatti, sp. 174,4°C (yhdiste 60); ja N-/T-/T2,3-dihydro-1,4-bentsodioksin-2-yyli)metyyli7~4-10 piperidinyyli7~9-/(5-metyyli-2-furanyyli)metyyli7-9H-purii- ni-8-amiini, sp. 200,8°C (yhdiste 61)

Esimerkki 29 1-(2-kloorietyyli)-4-metoksibentseenin (1,9 osaa), 7-/l4-fluorifenyyli)metyyli7~8-(4-piperidinyylimetyyli)-15 7H-purin-6-olidihydrobromidin (5 osaa), natriumkarbonaa tin (4 osaa) ja N,N-dimetyyliasetamidin (45 osaa) seosta sekoitettiin yön yli 70°C:ssa. Jäähtynyt reaktioseos suodatettiin diatomiitilla ja suodos haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin kromatografioimalla silikageelikolonnissa 20 käyttäen eluenttina trikloorimetaanin ja ammoniakilla kyllästetyn metanolin seosta (95:5, tilavuusosia). Puhtaat fraktiot koottiin, ja eluentti haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin asetonitriilistä. Tuote suodatettiin ja kuivattiin, jolloin saatiin 2,2 osaa (46 %) 7-/T4-fluorife-25 nyyli)metyyli7-8-//T-/2(4-metoksifenyyli)etyyli7~4-piperi- dinyyli7metyyli77H-purin-6-olia, sp. 122,2°C (yhdiste 62).

Samalla tavalla valmistettiin myös seuraavat yhdis- teet: - 30 . 35 49 ί 3 7 0 4 2 1 12 3 4 nro L R B R ~A =A -A =A - isom.

muoto *- 63 4-CH 0-C H -C H - H CH. 4-F"C,H -CH - -N=C-N=C(0H)- - 197,0 36426 2 642 ' 64 4-CH 0-C.H -C.H," H O 4-F-C.H -CH - -N=C-N=C- - 120,0 36425 642 ' 5 65 4-CH O-C H -C.H- CH NH 4-F-C,H.- CH - -N=C-N=C- cis 160,5 364253 642 66 4~CH 0~C H -C-Η - H NH CH - -N=C-N=C~ - 136,5^ 3 6 4 2 5 3 67 4-CH_0-C,H -CH_- H NH 4-F-C.H -CH - -C=N-C=N- - 216,0 3 6 4 2 6 4 2 1 68 4-CH-O-C,H -C_Hc- H NH syklopropyylj -N=C-N=C- - 166,1 O O 4 Δ Ό 69 4-CH O-C H-CHg- H NH 4-tiatscyyli-CH2- -N=C~N=C- - 152,2 10 70 4-CH_0-C H -C_H - H NH 4-CH_0-C,H-CH,,--N=C-N=C- - 167,8 36425 3642 ’ 71 4-CH.O-CH.-C.H,- H S 4-F-C.H -CH - -N=C~N=C- - 102,0 36425 642 « 15 Samalla tavalla valmistettiin myös seuraavat yhdis teet : 9-/l4-f luorif enyyli) metyy 11/-8-//1--/2- (2-metoksifenyyli) -etyyli7-4-piperidinyyli7nietyyli-9H-puriini (yhdiste 72); 9—/T 4 — fluorifenyyli)metyyli7~N-metyyli-N-/1-/2-(4-raetoksi-2 0 fonyy 1 i ) el yy 1 i_7-4-piper idinyy 1 i/ -9H-jnir i ini-8-ami j ni (yhdiste 73) .

Esimerkki 30 . , 1-(2-kloorimetyyli)-4-metoksibentseenin (2 osaa) N-(4-piperidinyyli)-9-(2-pyridinyylimetyyli)-9H-puriini-25 8-amiinin (3,1 osaa), natriumkarbonaatin (1,5 osaa) ja N,N-dimetyyliformamidin (45 osaa) seosta sekoitettiin yön yli 70°C:ssa. Reaktioseos kaadettiin veteen. Tuote uutettiin dikloorimetaanilla. Uute kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin kromatogra-30 foimalla silikageelikolonnissa käyttäen eluenttina trikloori- metaanin ja ammoniakilla kyllästetyn metanolin seosta ·'**· (95:5, tilavuusosia) . Puhtaat fraktiot koottiin, ja elu- entti haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin asetonitriilis-tä. Tuote suodatettiin ja kuivattiin, jolloin saatiin 35 2,2 osaa (50 %) Ν-/Ϊ-/2-(4-metoksifenyyli)etyyli7-4-piperi- ε 3 704 50 dinyyli7-9-(2-pyridinyylimetyyli)-9H-puriini-8-amiinia, sp. 144,5°C (yhdiste 74).

5 Rl i

™3°-(3'cvcv,0'!ni’N

W \_V H N-^4/ 10 inro H1 -a3=A2-A3=A4- Emäs- tai suola- sp.

muoto °C

75 4-F-C6H4-CH2~ -N=C-N=C- emas 170;6 76 2-fura"-CH- -N=C~N=C- emäs 140,6 nyyli 2 ,,,.

77 2-tienWli-CH2- -N=C-N=C- hemihydraatti 135,9 15 78 4-F-C6H4~CH2- -C=N-C=N- emäs 194,9 79 5-CH3-2-furatyy-CH2 N=C~N=C- emäs 164,9 BO 4-F-C..H -CH-- -N=C-N=C- (E) -2-buteenidioaat- 156,2 6 4 2 11 ( 2 : J ) B1 4-F-C6H4-CH2~ -C=N-C=N- emäs 139,1 B2 4-F-C H -CH," -C(OH) =N~C=N- "onohydraatti 222,4 6 4 2 20 B3 C6H5-CH2- -N=C-N=C- emas 161,5 34 4-F-C,H .-CH_- -N=C-N=C(CH_ )- < E) "2 -but ^ioaat“ 148,0* 642 a tl (1:2) ' 25 Samalla tavalla valmistettiin myös seuraava yhdiste: etyyli-/2-/4-//9-(2-tienyylimetyyli)-9H-purin-8-yyli7amino7-1-piperidinyyli7etyyli7karbamaatti (yhdiste 85).

: Samalla tavalla valmistettiin myös seuraava yhdiste: 9-/T4-fluorifenyyli)metyyli7~8-^7^-/2-(4-metoksifenyyli)-30 etyyli7~4-piperidinyyli7sulfonyyli7“9H-puriini-(E)-2-bu-teenidiaatti (1:2) (yhdiste 86).

Esimerkki 31 • 3- (2-kloorietyyli) -2-metyyli-4H-pyrido/T,2-a7pyrimi-din-4-onin (1,45 osaa), N-(4-piperidinyyli)-9-(2-pyrat- * _ 35 sinyylimetyyli)-9H-puriini-8-amiinin (2 osaa), natrium- 51 > ' 04 karbonaatin (1 osa) ja N,N-dimetyyliasetamidin (45 osaa) seosta sekoitettiin ja kuumennettiin 90°C:ssa yön yli. Reaktioseos kaadettiin veteen. Tuote uutettiin trikloori-metaanilla. Uute kuivattiin, suodatettiin ja haihdutet-5 tiin. Jäännös puhdistettiin kromatografoimalla silikagee-likolonnissa käyttäen eluenttina trikloorimetaanin ja ammoniakilla kyllästetyn metanolin seosta (95:5, tilavuus-osia). Puhtaat fraktiot koottiin ja eluentti haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin asetonitriilitä. Tuote suodatettiin 10 ja kuivattiin, jolloin saatiin 0,9 osaa (31,6 %) 2-metyyli- 3-/2-/4-//9-(2-pyratsinyylimetyyli)-9H-purin-8-yyli/amino7-1 -piperidinyyli7etyyli7-4H-pyrido,/T , 2-a7pyrimidin-4-onia , sp. 180,1°C (yhdiste 87).

52 i:; o 4 R2 1' *'"TTSs

0 N—K**J

5 I I 2 12 3 4 nro B R R -A =A -A =A - Emäs- tai suo- sp.

lamuoto θζ> 88 NH 2-furaiyyU-CH2- H -N=C-N=C- H20 176,6 89 NH 2-ΐίεηγγ1ί-(ΓΗ2- H -N=C-N=C- emäs 194,3 10 90 NH 2-PuridinyylicH2- H -N=C~N=C- emäs 201,3 91 NH 5-CH -2-^uranyyli H -N=C-N=C- emäs 208,1

CV

92 CH_ 4-F-C,H -CH - H -N=C~N=C- (E)-2-buteenidi- 180,0

2 D 4 2 , -, r- V

oaatti (2.0) 93 NH 4-F-C H -CH - H -C=N~C=N- emäs 211.5 15 642 ' 94 CH 4-F-C,H -CH - H -C=N~C=N- ' 3HCl.2H„0 217.5 2 6 4 2 2 ' 95 CH? 4 F-CJ^-CH - H ~N=C~N=C(OH)- 1/21^0 196,5 96 NH 4-F-C^H -CH - H -C(OH)=N-C=N~ HJD 201,9 6 4 2 2 on 97 CH 4-F-C.H.-CH - H -C(OH)=N-C=N- emäs 210,1 2 6 4 2 r 98 O 4-F-C&H4-CH2- H -N=C-N=C- emäs 152,4 99 NH CH3" H -N=C-N=C- 1/2 H^ 213,0 100 NH C6H5~CH2_ H -N=C-N=C- emäs 239,2 25 101 NH 4-F-C6H4-CH2- 3-CH3 -N=C-N=C- emäs /cis+trans 212,5 102 NH 4-F-C6H4-CH2- H -N=C-N=C(CH3)- emäs 148,9 103 NH 4-tiatsoyyli-CH2- H -N=C-N=C- emäs 222f0 53 > 3 " O 4

Samalla tavalla valmistettiin myös seuraavat yhdisteet: CÖh2-ch2-^-b^Y^32 10 I-: — ~\ 2 3 4 ~ ]iro B R1 Ά =A -ft =A - Emäs" tai \p· guolamuoto ^ 104 NH 2-furanyyli-CH2" -N=C-N=C- emas 181,6 105 NH 2-tienyyli-CH2~ -N=C-N=C~ H^O 168,2 15 106 NH 2-Pyridi"p^“-CH2' -N=C-N=C- H20 164,7 107 NH 5-CH -2-furanyy— CH - -N=C~N=C- emäs 173,4 3 lx z___

Samalla tavalla valmistettiin myös seuraavat 20 yhdisteet: 3-/2- / 4-/7')- / 74-fluori f enyyli) me lyy 1 i7-6-hyciroksi-9H-purin- 8-yyli/inetyyli7-1-piperidinyyli7etyyli7-6,7,8,9-tetrahyd-ro-2-metyyli-4H-pyrido/T,2-a7pyrimidin-4-oni, sp. 171,1°C (yhdiste 108); 25 1-/3-/4-//9~/74-fluorifenyyli)metyyli7-6-metoksi-9H-purin- 8- yyli/metyyli7-1-piperidinyyli?propyyli/-1,3-dihydro-2H-bentsimidatsol-2-oni-(E)-2-buteenidiaoaatti(2:3), sp.

179,9°C (yhdiste 109); 9- /74-fluorifenyyli)metyyli7~N-/7-/2-(4-morfolinyyli)-

30 etyyli/-4-piperidinyyli/-9H-puriini-8-amiini, sp. 176,8°C

(yhdiste 110); 7- metyyli-6-/2-/4-//9-(2-tienyylimetyyli)-9H-purin-8- yyli7amino7~1-piperidinyyli7etyyli7_5H-tiatsolo/3,2-a7- pyrimidin-5-onihemihydraatti; sp. 104,5°C (yhdiste 111); 35 1-etyyli-4-/2-/4-//9-/74-fluorifenyyli)metyyli7~9H-purin- 8- yyli7amino7-1-piperidinyyli7etyyli7~1,4-dihydro-5H-tet- tarsol-5-oni, sp. 160,3°C (yhdiste 112); ja 54 13704 3-/2-/4-/79-/74-fluorifenyyli)metyyli7-9H-purin-8-yyli7-amino7~1-piperidinyyli7etyyli7~2,4-(1Η,3H)kinatsoliini-dioni, sp. 241,0°C (yhdiste 113).

Esimerkki 32 3 1-(3-klooripropyyli)-1,3-dihydro-2H-bentsimidatsol-2- onin (1,8 osaa), 9—/T4—fluorifenyyli)metyyli7-8-(4-piperi-dinyylimetyyli)-9H-puriinin (2,7 osaa), natriumkarbonaatin (1 osa) ja N,N-dimetyyliformamidin (45 osaa) seosta sekoitettiin ja kuumennettiin 70°C:ssa yön yli. Jäähtynyt reak- 10 tioseos kaadettiin veteen. Tuote uutettiin trikloorimetaa-nilla. Uute kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin.

Jäännös puhdistettiin kromatografoimalla silikageelikolon-nissa kiittäen eluenttina trikloorimetaanin ja ammoniakilla kyllästetyn metanolin seosta (95:5, tilavuusosia).

15

Puhtaat fraktiot koottiin ja eluentti haihdutettiin.

Jäännös muutettiin (E)-2-buteenidihapon suolaksi etanolissa. Suola suodatettiin ja kuivattiin, jolloin saatiin 2,85 osaa (45,9 %) 1-/3-/4-//9-/7 4-fluori f enyy li) metyyli.7- 9H-purin-8-yyli7metyyli7-1-piperidinyyli7ptopyyli7-1,3- 20 ~ ~ dihydro-2H-bentsimidatsol-2-oni-(E)-2-buteenidioaattia (1:2), sp. 186,2°C (yhdiste 114).

Samalla tavalla valmistettiin myös seuraavat yhdisteet : 1-/2-/4-//9-/7 4-fluorifenyyli)metyyli7-9H-purin-8-yyli7~ 25 — “ _ _ ~ ” amino/-1-piperidinyyli/etyyli/-1,3-dihydro-2H-bentsimi- datsol-2-oni, sp. 242,4°C (yhdiste 115); 1-/3-/4-//9-/74-fluorifenyyli)metyyli7-6-hydroksi-9H-purin- 8-yyli/metyyli7-1-piperidinyyli7ptopyyli7“1,3-dihydro-2H-bentsimidatsol-2-oni, sp. 245,8°C (yhdiste 116).

Samalla tavalla valmistettiin myös seuraavat yhdisteet: 3,7-dimetyyli-6-/2-/4-/79-/74-fluorifenyyli)metyyli7-9H-purin-8-yyli7metyyli7-1-piperidinyyli7etyyli7“5H-tiatsolo-/3,2-a7pyrimidin-5-oni (yhdiste 117); 3-/2-/4-//9-/74-fluorifenyyli)metyyli7-9H-purin-8-yyli7~ 35 * ~ "" _ _ — tio/-1-piperidinyyli/etyyli/-2-metyyli-4H-pyrido/1,2-a/- pyrimidin-4-oni (yhdiste 118); 55 * 3 704 3- /2-/4-//9-/T4-fluorifenyyli)metyyli7-9H-purin-8-yyli7_ sulfonyyli7~1-piperidinyyli7etyyli/-2-metyyli-4H-pyrido-/T,2-a7pyrimidin-4-oni (yhdiste 119).

Esimerkki 33 5 Bromi-1-propeenin (1,2 osaa), 9-7?4-fluorifenyyli)- metyyli7-N-(4-piperidinyyli)-9H-puriini-8-amiinin (3,26 osaa), natriumvetykarbonaatin (1,5 osaa) ja etanolin (40 osaa) seosta sekoitettiin tunnin ajan palautusjäähdytyslämpötilassa. Reaktioseos suodatettiin kuumana diatomiitilla ja suodos 10 haihdutettiin. Jäännös liuotettiin veteen ja tuote uutettiin 4-metyyli-2-pentanonilla. Uute kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin kromatografoimalla silikageelikolonnissa käyttäen eluenttina trikloorimetaa-nin ja aitncniakilla kyllästetyn metanolin (95:5 tilavuus-15 osia) seosta. Puhtaat fraktiot koottiin ja eluentti haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin asetonitriilistä, jolloin saatiin 0,8 osaa (22 %) 9-/l4-fluorifenyyli)metyyli7-N-/1- (2-propenyyli)-4-piperidinyyli)-9H-puriini-8-amiinia, sp. 144,8°C (yhdiste 120).

20 Samalla tavalla valmistettiin myös seuraava yhdiste: 4- //9-/(4-fluorifenyyli)metyyli7“9H-purin-8-yyli/amino7-N-(1-metyylietyyli)-1-piperidiinipropanamidi-(E)-2-buteeni-dioaatti(1:2) sp. 202,5°C (yhdiste 121).

Esimerkki 34 25 N-(dihydro-3,3-difenyyli-2(3H)-furanylideeni)-N- metyylimetanaminiumbromidin (3,46 osaa), N-(4-piperidinyyli) -9- (2-pyridinyy limetyy li ) -9H-puriini-8-amiinin (3,1 osaa), natriumkarbonaatin (1,5 osaa) ja N,N-dimetyy-liasetamidin (45 osaa) seosta sekoitettiin yön yli 30 80°C:ssa. Jäähtynyt reaktioseos kaadettiin veteen ja tuote uutettiin 4-metyyli-2-pentanonilla. Uute kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin kromatografoimalla silikageelikolonnissa käyttäen eluenttina trikloorimetaanin ja ammoniakilla kyllästetyn metanolin 35 seosta (95:5, tilavuusosia). Puhtaat fraktiot koottiin ja £ 5 704 56 4-//9-(2-furanyylimetyyli)-9H-purin-8-yyli7amino7-,N-t rime tyyli--λ, A -difenyyli-1 -piperidiinibutanamidi (yhdiste 134): ja N, N -trimetyyli-4-/79-/75-metyyli-2-furanyyli)metyyli7-5 9H-purin-8-yyli7aniino7-</'/'^-difenyyli-1-piperidiinibutan-amidi (yhdiste 135).

Samalla tavalla valmistettiin myös seuraavat yhdisteet: |9,N,N-trimetyyli-4-//9-(2-pyridinyylimetyyli)-9H-purin-8-10 yyli7aminoZ'//-A-difenyyli-1-piperidiinibutanamidi (yhdis te 136); ja 4-/Z9-/74-fluorifenyyli)metyyli7-N/N-dimetyyli-rx ,Λ-dife-nyyli-9H-purin-8-yyli7oksi7-1-piperidiinibutanamidi (yhdiste 137).

15 Esimerkki 35 9-/74-fluorifenyyli)metyyIi7-N-(4-piperidinyyli)-9H-puriini-8-amiinin (4,9 osaa), tiofeenin 4-%:isen metanoli-liuoksen (1 osa), metanolin (120 osaa), 2-propanonin (8 osaa) ja 10-%risen Pd/C-katalysaattorin (2 osaa) 20 seos hydrattiin normaalipaineessa huoneen lämpötilassa.

Kun laskettu määrä vetyä oli sitoutunut, katalysaattori suodatettiin ja suodos haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin kromatografioimalla silikageelikolonnissa käyttäen eluent-tina trikloorimetaanin ja metanolin seosta (90:10, tila-.· 25 vuusosia) . Puhtaat fraktiot koottiin ja eluentti haihdu tettiin. Jäännös kiteytettiin asetonitriilistä, jolloin saatiin 1,5 osaa (27,2 %) 9-^74-fluorifenyyli)metyyli7-N-/7-(1-metyylietyyli)-4-piperidinyyli7~9H-puriini-8-amiinia, sp. 185,6°C (yhdiste 138).

; 30 Esimerkki 36

Poly(oksimetyleenin) (3 osaa), /4-fluorifenyyli)metyy li7~8- (4-piperidinyyliamino)-7H-purin-6-olidihydrobro-midin (5 osaa), tiofeenin 4-%:isen metanoliliuoksen (1 osa), kaliumasetaatin (5 osaa), metanolin (120 osaa) ja * 35 10-%risen Pd/C-katalysaattorin (2 osaa) seos hydrattiin ! normaalipainessa huoneen lämpötilassa. Kun laskettu määrä 57 Π: 04 vetyä oli sitoutunut, katalysaattori suodatettiin, ja suo-dos haihdutettiin. Jäännös liuotettiin veteen ja liuosta käsiteltiin natriumkarbonaatilla. Tuote uutettiin dikloo-rimetaanilla. Uute kuivattiin, suodatettiin ja haihdutet-5 tiin. Jäännös puhdistettiin kromatografoimalla silikageeli-kolonnissa käyttäen eluointiin trikloorimetaanin ja ammoniakilla kyllästetyn metanolin seosta (95:5, tilavuusosia). Puhtaat fraktiot koottiin ja eluentti haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin asetonitriilistä. Tuote suodatettiin ja 10 kuivattiin, jolloin saatiin 2 osaa (56 %) 7-/T4-fluorife-nyyli)metyyli7~8-/(1-metyyli-4-piperidinyyli)amino/-7H-purin-6-olia, sp. 255,6°C (yhdiste 139).

Samalla tavalla valmistettiin seuraava yhdiste: 9-/74-fluorifenyyli)metyyli7-8-/Tl-metyyli-4-piperidi-15 nyyli)metyyli7-9H-purin-6-oli, sp. 219,0°C (yhdiste 140). Esimerkki 37 2-etenyylipyridiinin (1,93 osaa), 9-/74-fluorife-nyyli)metyyli7-N-(4-piperidinyyli)-9H-puriini-8-amiinin (5 osaa) ja 1-butanolin (80 osaa) seosta sekoitettiin 20 ja kuumennettiin palautusjäähdyttäen yön yli. Reaktioseos haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin kromatografoimalla silikageelikolonnissa käyttäen eluenttina trikloorimetaa-nia ja ammoniakilla kyllästetyn metanolin eosta (95:5, tilavuusosia) . Puhtaat fraktiot koottiin ja eluentti haihdu-25 tettiin. Jäännös kiteytettiin asetonitriilistä, jolloin saatiin 1 osa (15 %) 9-/74-fluorifenyyli)metyyli7-N-/7-/2-(2-pyridinyyli)etyyli7-4-piperidinyyli7“9H-puriini- 8- amiinia, sp. 172,3°C (yhdiste 141).

Samalla tavalla valmistettiin myös seuraavat 30 yhdisteet: 9- (2-furanyylimetyyli)-N-/T-/2-(2-pyridinyyli)etyyli7“4~ piperidinyyli7-9H-puriini-8-amiini, sp. 144,5°C (yhdiste 142);

N-/T-/2-(2-pyridinyyli)etyyli7-4-piperidinyyli7-9-(2-tie-.·. 35 nyylimetyyli)-9H-puriini-8-amiini , sp. 152,7°C

(yhdiste 143); 58 b;:/04 Ν-/Ϊ-(2-(2-pyridinyyli)etyyli7-4-piperidinyyli7”9-(2-pyri-dinyylimetyyli)-9H-puriini-8-ainiini, sp. 163,8°C (yhdiste 144); ja 9-^75-metyyli-2-furanyyli)metyyli7nietyyli7“N-/2- (2-pyri-5 dinyyli)etyyli7-4-piperidinyyli7-9H-puriini-8-amiini, sp. 163,2°C (yhdiste 145).

Esimerkki 38 9-/"(4-fluorifenyyli)metyyli7-N-(4-piperidinyyli)-9H-puriini-8-amiinin (5 osaa) ja metanolin (80 osaa) 10 seokseen johdettiin huoneen lämpötilassa sekoittaen 30 minuutin ajan oksiraani-kaasua. Seosta sekoitettiin 3 tuntia huoneen lämpötilassa, sitten reaktioseos haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin kromatografoimalla silikageeli-kolonnissa käyttäen eluenttina trikloorimetaanin ja ammo-15 niakilla kyllästetyn metanolin seosta (95:5, tilavuusosia).

Puhtaat fraktiot koottiin ja eluentti haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin asetonitriilistä, jolloin saatiin 2,2 osaa (40 %) 4-//9-/74-fluorifenyyli)metyyli7-9H-purin-8-yyli7-aming7-1-piperidiinietanolia, sp. 158,7°C (yhdiste 146).

20 Esimerkki 39 2-klooriasetonitriilin (3,22 osaa)-9-^T4-fluorife-nyyli)metyyli7-N-(4-piperidinyyli)-9H-puriini-8-amiinin (16 osaa), natriunkarbonaatin (12,7 osaa) ja N,N-dimetyy-liformamidin (225 osaa) seosta sekoitettiin huoneen lämpö-25 tilassa 6 tuntia. Reaktioseos kaadettiin veteen. Tuote uutettiin 2 kertaa trikloorimetaanilla. Yhdistetyt uutteet kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin asetonitriilistä. Sakka suodatettiin ja suodos haihdutettiin, jolloin saatiin 16 osaa 4-/29-/74-fluori-30 fenyyli)metyyli7-9H-purin-8-yyli7aniino7-1 -piperidiiniase- tohitriiliä (yhdiste 147).

Samalla tavalla valmistettiin myös seuraavat yhdis- teet: 59 85704 5 I ϊ Ϊ 2 3 4

Nro L R B -A =A -A =A - sp.

°C

148 NC-CH2- 2-furan^-CH2~ NH -N=C~N=C- 1Q 149 NC-(CH2)4- 2— uranjy-cH^· NH -N=C-N=C- 150 nc-ch - 2-pyridyyli-cH - nh -n=c-n=c- • ^ 151 NC-CH2- 5'CH3-2-£uranKnCH2- NH -N=C~N=C- 152 NC-CH - 4-F-C H ~CH - 11 CH„ -N=C-N=C(OCH_)~ 2 6 4 2 2 3 153 NC-CH - 4-F-C,H -CH - Ol -N=C-N=C(OH)- 2 6 4 2 2 1C 154 NC-CH - 4-F-C,H -CH - CH„ -N=C-N=C- 15 2 642 2

Esimerkki 40 4 —/“Z T 4 —fluorifenyyli)metyyli79H-purin-8-yyli7-20 cunino7-1 -piperidiiniasetonitriilin (18,2 osaa), ammonia- killa kyllästetyn metanolin (240 osaa) ja Raney-nikkeli-katalysaattorin (3 osaa) seos hydrattiin normaalipaineessa alle 20°C:n lämpötilassa. Kun laskettu määrä vetyä oli sitoutunut, katalysaattori suodatettiin ja suodos haihdu-25 tettiin. Jäännös kiteytettiin asetonitriilistä. Tuote * suodatettiin ja kuivattiin, jolloin saatiin 16 osaa (87,5 %) Ν-/Ϊ-(2-aminoetyyli)-4-piperidinyyli7_9-/74-fluorifenyyli)metyyli7-9H-puriini-8-amiinia, sp. 146,1°C (yhdiste 155).

30 Samalla tavalla valmistettiin myös seuraavat yhdis teet: m 1.5704

r-λ ΐ1 V

'•-'Γα'ΥΙ Ν-' Ν-1^α4/ emäs 5 I .... - - — - ......— 3 " 4 ~ ~ 1

Nro L R1 Β -A =Α -A =Α - sp.

L_!f_ 156 Νη2" ( ch2 ^ 2_ 2ίυΓ3η^κ'εΗ2_ ΝΗ "N=C_N=C_ - j 157 ΝΗ - (CH ) - 2^Γ3ην^ί 0Η - ΝΗ -N=C-N=C~ - ; 10 I 225 2 158 ΝΗ -(CH,) - 2ijyrldinyy--CH_- ΝΗ -N=C~N=C- I 222 li 2 1159 NH2~(CH2)2_ 5"CH3'2‘ *CH2~ **** ;160 NH ~(CH.) - 4-F-C H -CH- CH, -N=C-N=C(OCH,)~ -

I 222 6 4 2 2 S

,161 NH,-(CH) - 4-F-C.H -CH,~ CH, -N=C-N=C(OH)- 2 2 2 6 4 2 2 162 NH -(CH,) - 4-F-C H.-CH,- CH, -N=C~N=C- Ί5 222 642 2

Esimerkki 41

Etyyli-2-/4-//9-(2-tienyylimetyyli)-9H-purin-8-20 yyli7amino7~1~piperidinyyli7etyyli7karbamaatin (10 osaa), kaliumhydroksidin (10 osaa) ja 2-propanolin (240 osaa) seosta sekoitettiin palautusjäähdytyslämpötilassa yön yli. Reaktioseos haihdutettiin. Seokseen lisättiin vettä ja seosta sekoitettiin, tuote suodatettiin ja kuivattiin, 25 jolloin saatiin 3,6 osaa (56 %) Ν-^ΐ-(2-aminoetyyli)-4- piperidinyyli/-9-(2-tienyylimetyyli)-9H-puriini-8-amiinia (yhdiste 163).

Esimerkki 42 2-klooripyrimidiinin (1,7 osaa), Ν-/Ϊ-(3?-aminoetyy-30 li)-4-piperidinyyli7“9-/74-fluorifenyyli)metyyli7-9H-purii- ni-8-amiinin (5,5 osaa), natriumvetykarbonaatin (1,5 osaa) ja etanolin (160 osaa) seosta sekoitettiin ja kuumennet-’;** tiin palautus jäähdyttäen 20 tuntia. Reaktioseos haihdutet tiin. Jäännös puhdistettiin kromatografoimalla silikageeli-35 kolonnissa käyttäen eluenttina trikloorimetaanin ja meta- nolin seosta (95:5, tilavuusosia). Puhtaat fraktiot koottiin 61 »' ' 7 O 4 ja eluentti haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin asetonit-riilistä, jolloin saatiin 4,5 osaa (67 %) 9-£"(4-fluorife-nyyli)metyyli7-N-/T-/2-(2-pyrimidinyyliamino)etyyli?-4-piperidinyyli7-9H-puriini-8-amiinia, sp. 164,1°C (yhdis-5 te 164).

R1 1 10

Nro Rl B -Al=A2-A3=A4- Emäs- tai sp.

suolamuoto 165 2-furanyy-CH - NH -N=C“N=C- emäs 135,5 li 2 - 15 166 2pyridinyy-~CH2- NH —N=C_N=C— emäs 140,1 167 2-tienyyi.1;CH2- NH -N=C~N=C~ Gmäs 157,2 168 5~CH-2- f uranyy-CH - NH -N=C-N=C- eraäs 174,1 3 11 2 169 4-F-C H -CH - CH2 -N=C-N=C(OCH3)- emäs 138,1 170 4-F-C H -CH- CH„ -N=C-N=C(OH)“ emas 212,9 6 4 2 2 20 171 4~F“C.H -CH - CH_ -N=C-N=C- etaanidioaatti 102,1 6 4 2 2 (1:3)

Esimerkki 43 2-bromitiatsolin (3,3 osaa), N-/T-(2-aminoetyyli)-4-25 piperidinyyli7-9-/74-fluotifenyyli)metyyli7-9H-puriini- 8-amiinin (5,55 osaa), natriumkarbonaattia (2,12 osaa) ja N,N-dimetyyliasetamidin (18 osaa) seosta sekoitettiin ja kuumennettiin 130°C:ssa 20 tuntia. Jäähtynyt seos kaadettiin veteen ja tuote uutettiin 4-metyyli-2-pentanonilla.

30 Uute kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin kromatografoimalla silikageelikolonnissa · käyttäen eluenttina trikloorimetaanin, metanolin ja ammo niakilla kyllästetyn metanolin seosta (90:5:5, tilavuus-. osia). Puhtaat fraktiot koottiin ja eluentti haihdutettiin.

35 Jäännös kiteytettiin asetopitriilistä. Tuote suodatettiin ja kuivattiin suurvakuumissa 100°C:ssa, jolloin saatiin > - 704 62 1,8 osaa (26,5 %) 9-/74-fluorifenyyli)metyyli7-N-/7-/2-(2-tiatsolyyliamino) etyyli7“4-piperidinyyli7-9H-puriini- 8- amiinia, sp. 165,4°C (yhdiste 172).

Samalla tavalla valmistettiin myös seuraava yhdiste: 5 9-(2-furanyylimetyyli)-N-/T-(5-/?2-tiatsolyyli)amino7pen- tyyli7-4-piperidinyyli7-9H-puriini-8-amiini, sp. 167,4°C (yhdiste 173)

Samalla tavalla valmistettiin myös seuraava yhdiste: N2-/2-/4-//9-(2-pyridinyylimetyyli)-9H-purin-8-yyli7~ 10 amino7-1-piperidinyyli7etyyli7-1,3,4-tiadiatsoli-2,5-dia- miini (yhdiste 174).

Esimerkki 44 3-furaanikarboksyylihapon (1,1 osaa), 2-kloori-1-metyylipyridiniumjodidin (2,55 osaa) N ,N-'dietyylietana-15 miinin (2 osaa) ja dikloorimetaanin (360 osaa) seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 2 tuntia. Seokseei lisättiin 3,7 osaa N-/T-(2-aminoetyyli)-4-piperidinyyli7~ 9- /T4-fluorifenyyli)metyyli7-9H-puriini-8-amiinia dikloori-metaanissa ja sekoittamista jatkettiin huoneen lämpötilas- 20 sa yli yön. Reaktioseos pestiin vedellä. Erotettu orgaani nen kerros kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin.

Jäännös puhdistettiin kromatografoimalla silikageelikolon-nissa käyttäen eluenttina trikloorimetaanin ja ammonikilla kyllästetyn metanolin seosta (95:5, tilavuusosia). Puhtaat 25 fraktiot koottiin ja eluentti haihdutettiin. Jäännös muu tettiin (E)-2-buteenidihapon suolaksi etanolin, 2-propanolin ja asetonittiilin seoksessa. Suola suodatettiin ja kuivattiin, jolloin saatiin 2 osaa (29 %) N-/2-/4-//9-/T4-fluo-rifenyyli)metyyli7”9H-purin-8-yyli7amino7-1-piperidinyyli7~ 30 etyyli7-3-furaanikarboksamidi-(E)-2-buteenidioaattia (1:2), sp. 132,2°C (yhdiste 175).

Samalla tavalla valmistettiin myös seuraavat yhdisteet : N-/2-/4-/79-/74-fluorifenyyli)metyyli7-9H-purin-8-yyli7_ 35 amino-1-piperidinyyli7etyyli7“2-tiofeenikarboksamidi-(E)- 2-buteenidioaatti (1:2)-monohydraatti, sp. 135,7°C (yhdiste 176); ja 63 1 3 704 N-/2-/4-//9-/74-fluorifenyyli)metyyli7-9H-purin-8-yyli7-amino7“1-piperidinyyli7etyyli7-2-tiatsolikarboksamidi-(E) - 2-buteenidioaatti (1:2), sp. 184,0°C (yhdiste 177).

Esimerkki 45 5 2H-3,1-bentsoksatsiini-2,4-(1H)-dionin (1,4 osaa), N-/T-(2-aminoetyyli)-4-piperidinyyli7-9-/74-fluorife-nyyli)metyyli7-9H-puriini-8-amiinin (3,7 osaa) ja Ν,Ν-dimetyyliformamidin (45 osaa) seosta sekoitettiin 70°C:ssa 4 tuntia. Jäähtynyt seos kaadettiin veteen ja tuote uutet-10 tiin 4-metyyli-2-pentanonilla. Uute pestiin vedellä, kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin kromatografoimalla silikageelikolonnissa käyttäen eluenttina trikloorimetaanin ja ammoniakilla kyllästetyn metanolin seosta (95:5, tilavuusosia). Puhtaat frak-15 tiot koottiin ja eluentti haihdutettiin. Jäännös muutet tiin (E)-2-buteenidihapon suolaksi etanolissa. Suola suodatettiin ja kuivattiin, jolloin saatiin 4,3 osaa (50 %) 2-amino-N-/2-/4-//9-/l4-fluorifenyyli)metyyli7-9H-purin- 8-yyli7an'in27-1 -piperidinyyli7etyyli7bentsamidi- (E) -2-bu-20 teenidioaattia (2:5), sp. 164°C (yhdiste 178).

Esimerkki 46

Isotiosyanaattometaanin (0,7 osaa), N-/1-(2-aminoetyyli) -4-piperidinyyli7-9-/j4-fluorifenyyli)metyyli7~ 9H-puriini-8-amiinin (3,7 osaa) ja tetrahydrofuraanin 25 (90 osaa) seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 4 tun tia. Seos haihdutettiin ja jäännös puhdistettiin kromatografoimalla silikageelikolonnissa käyttäen eluenttina trikloorimetaanin ja ammoniakilla kyllästetyn metanolin seosta (95:5, tilavuusosia). Ensimmäinen fraktio koottiin 30 ja eluentti haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin asetonit- riilistä. Tuote suodatettiin ja kuivattiin, jolloin saatiin 1,3 osaa (29 %) N-^2-/4//9-/74-fluorifenyyli)metyyli7-9H-purin-8-yyli7amino7~1-piperidinyyli7etyyli7~N'-metyyli--: tioureaa, sp. 205,5°C (yhdiste 179).

35 Samalla tavalla valmistettiin seuraava yhdiste: 64 1.:: 704 N-/2-/4-//9-/74-fluorifenyyli) metyyli7-9H-puria-8-yy1ί7~ metyyli7~'I”Piperidinyyli7etyyli7-N '-etyyliurea (yhdiste 180). Esimerkki 47 N,N'-metaanitetrayylibis/sykloheksanamiinin7(5,6 osaa), 5 hiilidisulfidin (13,9 osaa) ja tetrahydrofuraanin (90 osaa) sekoitettuun ja jäähdytettyyn (-10°C) seokseen lisättiin annoksittain 10 osaa N-/T-(2-aminoetyyli)-4-pi-peridinyyli7~9-/T4-fluorifenyyli)metyyli7-9H-puriini-8-amiinia. Lisäyksen päätyttyä lämpötila sai kohota huoneen 10 lämpötilaan ja reaktioseos haihdutettiin, jolloin saatiin 16 osaa 9-/"(4-f luorifenyyli)metyyli7-N-/7-(2-isotiosya-naattoetyyli)-4-piperidinyyli7-9H-puriini-8-amiinia (yhdiste· ·1 81) .

3,4-pyridiinidiamiinin (2,95 osaa), 9-/74-fluori-16 fenyyli)metyyli7~N-/1-(2-isotiosyanaattoetyyli)-4-piperi- dinyyli7-9H-puriini-8-amiinin (16 osaa) ja tetrahydrofuraanin (90 osaa) seosta sekoitettiin ja kuumennettiin palautusjäähdyttäen yön yli. Reaktioseos haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin kromatografoimalla silikageelikolon-20 nissa käyttäen cluenttina trikloorimetaanin ja ammoniakil la kyllästetyn metanolin seosta (95:5, tilavuusosia).

Puhtaat fraktiot koottiin ja eluentti haihdutettiin, jolloin saatiin 10,5 osaa N-(4-amino-3-pyridinyyli)-N'-/2- ft~ IÄ4”^luorifenyyli)metyyli7“9H-purin-8-yyli7amino7- 25 1-piperidinyyli7etyyli7tioureaa (yhdiste 182).

N-(4-amino-3-pyridinyyli)-N 1-/2-/4-//9-/74-fluori- fenyyli)metyyli7-9H-purin-8-yyli7amino7“1-piperidinyyli7~ etyyli7fiourean (10,5 osaa), erkurill)oksidin (6 osaa), rikin (1 osa) ja etanolin (120 osaa) seosta sekoitettiin 30 ja kuumennettiin palautusjäähdyttäen yön yli. Reaktio-

(A

seos suodatettiin Hyfloller kuumana. Suodos haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin kromatografoimalla silikageelikolon-nissa käyttäen eluenttina trikloorimetaanin ja ammoniakilla kyllästetyn metanolin seosta (90:10). Puhtaat fraktiot 35 koottiin ja eluentti haihdutettiin. Jäännös muutettiin 65 i 5 7 0 4 (E)-2-buteenidihapon suolaksi etanolissa. Suola suodatettiin ja kuivattiin, jolloin saatiin 4 osaa (17 %) 9- /T4-fluorifenyyli)metyyli7-N^/T-/2-/TlH-imidatso/4,5-c7~ pyridin-2-yyli)amino7etyyli7“4-piperidinyyli7-9H-purii-5 ni-8-amiini-(E)-2-buteenidioaatti(1:3)monohydraattia, sp. 191,0°C (yhdiste 183).

Esimerkki 48

Etukäteen 25 osasta natriumia ja 400 osasta metano-lia valmistettuun natriummetoksidiliuokseen lisättiin 10 49,4 osaa 6-kloori-9-/T4-fluorifenyyli)metyyli7-8-//^“(fe- nyylimetyyli)-4-piperidinyyli7metyyli7-9H-puriinia. 8 tunnin sekoittamisen jälkeen palautusjäähdytyslämpötilassa reaktioseos jäähdytettiin ja siihen lisättiin 1000 osaa vettä. Saostunut tuote suodatettiin ja kuivattiin, jolloin 15 saatiin 34,5 osaa (70,4 %) 9-Zl4-fluorifenyyli)metyyli7~ 6-metoksi-8-/2^“(fenoksimetyyli)-4-piperidinyyli7metyyli7-9H-puriinia (yhdiste 184).

Esimerkki 49 6-kloori-9-/T4-fluorifenyyli)metyyli7~8-/7T-(fenyy-20 limetyyli)-4-piperidinyyli7metyyli7-9H-puriinia (3 osaa) ja 1-m kloorivetyhappoliuoksen (50 osaa) seosta keitettiin palautusjäähdyttäen 1,5 tuntia. Jäähtynyt seos tehtiin alkaliseksi ammoniumhydroksidilla. Tuote uutettiin tri-kloorimetaanilla. Uute pestiin vedellä, kuivattiin, suo-25 datettiin ja haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin asetonit- riilin ja etanolin seoksesta. Tuote suodatettiin ja kuivattiin, jolloin saatiin 1,5 osaa (52 %) 9-/T4-fluorifenyyli)-metyyli7~l,9-dihydro-8-^/T-(fenyylimetyyli)-4-piperidi-nyyli7metyyli7-6H-purin-6-onia, sp. 197,0°C (yhdiste 185). 30 Esimerkki 50 9-^T4-fluorifenyyli)metyyli7-8-//T-/2-(4-metoksi- ..... fenyyli) etyyli7-4-piperidinyyli7nietyyli7-9H-purin-6- olin (2,7 osaa) ja 48-%:isen HBr-vesiliuoksen (75 osaa) seosta sekoitettiin 80°C:ssa 4 tuntia. Seos haihdutettiin, 35 jäännös liuotettiin veteen ja liuosta käsiteltiin natrium- karbonaatilla. Tuote uutettiin trikloorimetaanilla. Uute 66 ί % , u 4 kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin kromatografoimalla silikageelikolonnissa käyttäen eluenttina trikloorimetaanin ja ammoniakilla kyllästetyn metanolin seosta (90:10, tilavuusosia). Puhtaat frak-5 tiot koottiin ja eluentti haihdutettiin. Jäännös kiteytet tiin etanolista ja asetonitriilistä. Tuote suodatettiin ja kuivattiin, jolloin saatiin 1 osa /738,6 %) 9-/74-fluo-rifenyyli)metyyli7-8-/7T“/2-(4-hydroksifenyyli)etyyli7~ 4-piperidinyyli7nietyyli7~9H-purin-6-olia, sp. 215,7°C 1 0 (yhdiste 186).

Samalla tavalla valmistettiin myös seuraava yhdiste: 4-//4-/77-/74-fluorifenyyli)metyyli7~7H-purin-8-yyli7-amino7~1-piperidinyyli7metyyli7fenoli, sp. 228,1°C (yhdiste 187) .

15 Samalla tavalla valmistettiin myös seuraava yhdiste: 2-/2-/4-//9-/74-fluorifenyyli) metyyli7-9H-purin-8-yyli7~ metyyli7“1-piperidinyyli7etyyli7fenoli (yhdiste 188).

Esimerkki 51 4 —7Z^~/7 4 —fluorifenyyli)metyyli7-9H-purin-8-yyli?-20 tio7~1-/74-metyylifenyyli)sulfonyyli7piperidiinin (7,2 osaa) ja dikloorimetaanin (195 osaa) liuokseen lisättiin sekoittaen tipoittain 3-klooribentseeniperhiilihapon (7 osaa) liuos 65 osassa dikloorimetaania. Lisäyksen päätyttyä sekoittamista jatkettiin huoneen lämpötilassa 2 tuntia.

25 Seos pestiin natriumkarbonaattiliuoksella ja kahdesti vedellä, kuivattiin, suotettiin ja haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin asetonitriilistä. Tuote suodatettiin ja kuivattiin, jolloin saatiin 3 osaa (40 %) 4-/79-/74-fluorifenyyli) metyyli7-9H-purin-8-yyli7sulfonyyli7-1-/74-metyyli-30 fenyyli)sulfonyyli7piperidiiniä (yhdiste 189).

Claims (11)

1. 67 I 2 7 O 4 Patentt ivaatimu s Analogiamenetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten (4-piperidinyylimetyyli- ja hetero)puriinien valmistami-5 seksi, joilla on kaava I f R1 Γ'Λ h L-N )—B—(f \—-A1 10 w »A / ,1, A4=A3 jossa -A1=A2-A3=A4- on kaksiarvoinen ryhmä, jolla on kaava 15 a-1 tai a-2 -N=CH-N=CH- (a-1) -CH=N-CH=N- (a-2) 20 jolloin yksi kaavan a-1 tai a-2 mukaisessa ryhmässä olevista vetyatomeista voi olla korvattu C1.4-alkyylillä, C^-alkyylioksilla tai hydroksilla; R1 on C1.4-alkyyli, C3.6-sykloalkyyli tai Ar1-C1.4-alkyyli, jossa Ar1 on tienyyli, pyridinyyli, pyratsinyyli, tiatso-25 lyyli, furanyyli, C^-alkyylillä substituoitu furanyyli, fenyyli tai fenyyli, joka on substituoitu halogeenilla, C^-alkyylillä tai C^-alkyylioksilla; R2 on vety tai C^-alkyyli; B on -CH2-, -s-, -0- tai -NH-; 30. on ryhmä, jolla on kaava b-1 Ll-T-C.Ha.- (b-1) jossa s on kokonaisluku 1-6, 35. on -Y- tai -Z-C(=X)-Y-, jossa ··. Y on suora sidos tai NR3, £5 704 68 Z on suora sidos tai NR3 ja X on O tai S, jolloin R3 on vety tai C^-alkyyli; ja L1 on vety; hydroksi; C^-alkyylioksi; C2_5-alkenyyli; fe-5 nyyli; hydroksilla, aminolla, C^-alkyylillä tai C^-al-kyylioksilla substituoitu fenyyli; furanyyli; tienyyli; aminolla mahdollisesti substituoitu pyridinyyli; pyrimi-dinyyli; morfolinyyli; 2,3-dihydro-l,4-bentsodioksinyyli; 2-okso-2H-l-bentsopyranyyli; tiatsolyyli; C^-alkyylillä 10 substituoitu 4,5-dihydro-5-okso-lH-tetratsolyyli; tai ryhmä, jolla on kaava e-1, e-4, e-7 tai e-8 /vV Y-VN^CH) υγ- ογ <'« 0 o a H H "-7> OrV° ^ N jolloin G2 on -CH=CH-CH-CH-, -(CH2)4- tai -S-CH=CH-, sekä niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolo-- jen ja mahdollisten stereokemiallisten isomeerien valmis- ;*/ 25 tamiseksi, tunnettu siitä, että a) N-alkyloidaan piperidiini, jolla on kaava 1-c-l H-D (I-c-1) :Y: 30 jossa D on ryhmä, jolla on kaava R2 Rl ' · r\ A i •35 N\ / b~^ - N—\ I A4=A3 69 15/04 jossa -A1-A2-A3-A4-, R1, R2 ja B merkitsevät samaa kuin kaavassa I, inertissä orgaanisessa liuottimessa reagens-silla, jolla on kaava Vll-a
2. 5 L1-T-CeH2e-W (Vll-a) jossa L1, T ja s merkitsevät samaa kuin kaavassa I ja W on reaktiivinen poistuva ryhmä; b) alkyloidaan piperidiini, jolla on kaava I-c-2 10 H-T2-C.H2,-D (I-c-2) jossa T2 on -NR3- tai -NR3-C( =X)-Y- ja s, R3, X ja Y merkitsevät samaa kuin kaavassa I, inertissä orgaanisessa 15 liuottimessa reagenssilla, jolla on kaava Vll-b L1'*-»» (VII-b) jossa L1-a on pyrimidinyyli tai tiatsolyyli ja W on reak-20 tiivinen poistuva ryhmä, jolloin saadaan yhdiste, jolla on kaava I-b-l-a L^-^-C.Hj.-D (I-b-l-a); - 25 c) N-alkyloidaan pelkistävästi piperidiini, jolla on kaava I-c-1 H-D (I-c-1) : - 30 reaktion suhteen inertissä liuottimessa karbonyyliyhdis-teellä, jolla on kaava VIII iZ-T-C.H^-O (VIII) 35 joka kaavan VIII mukainen yhdiste on kaavan 70 85/04 11”Τ-ΟβΗ2,*1 mukainen reagenssi, jossa L1, T ja s merkitsevät samaa kuin kaavassa I ja jossa ryhmä -CH2- on korvattu karbo-5 nyyliryhmällä; d) saatetaan amiini, jolla on kaava XI (XI) 10 jossa L1 merkitsee samaa kuin kaavassa I, reagoimaan reaktion suhteen inertissä liuottimessa isosyanaatin tai isotiosyanaatin kanssa, jolla on kaava I-f X=C=N-C,H2.-D (I-f) 15 jossa X ja s merkitsevät samaa kuin kaavassa I, jolloin saadaan yhdiste, jolla on kaava I-b-4 L-NH-C(»X)-NH-C,H2.-D (I-b-4); 20 e) saatetaan isosyanaatti tai isotiosyanaatti, jolla on kaava L1-N=C=X : 25 jossa L·1 ja X merkitsevät samaa kuin kaavassa I, reagoi-maan reaktion suhteen inertissä liuottimessa amiinin kanssa, jolla on kaava l-c-4 - 30 H2N-C,H2.-D (I-c-4) jossa s merkitsee samaa kuin kaavassa I, jolloin saadaan yhdiste, jolla on kaava I-b-4; f) saatetaan reagenssi, jolla on kaava XIII 35 1/-0( ®X)-0H (XIII) 71 I', 5 7 O 4 jossa L1 ja X merkitsevät samaa kuin kaavassa I, reagoimaan reaktion suhteen inertissä liuottimessa kaavan I-c-4 mukaisen amiinin kanssa, haluttaessa sen jälkeen kun kaavan XIII mukaisessa yhdisteessä oleva OH-ryhmä on 5 muutettu reaktiiviseksi poistuvaksi ryhmäksi, tai saattamalla kaavan XIII mukainen reagenssi reagoimaan kaavan I-c-4 mukaisen amiinin kanssa sellaisen reagenssin läsnäollessa, joka kykenee muodostamaan estereitä tai amideja, jolloin saadaan yhdiste, jolla on kaava I-b-6-a 10 1/-0( =X)-NH-C.H2b-D (I-b-6-a ); g) saatetaan aikeeni, jolla on kaava XIV
3. 15 L1-T-C2_6-alkeenidiyyli-H (XIV) reagoimaan reaktion suhteen inertissä liuottimessa pipe-ridiinin kanssa, jolla on kaava
4. 20 H-D (I-c-1) jolloin saadaan yhdiste, jolla on kaava I-g L1-T-C2_6-alkaanidiyyli-D (I-g); : V 25 h) saatetaan kaavan I-c-1 mukainen piperidiini reagoimaan reaktion suhteen inertissä liuottimessa oksi-raanin kanssa, jolla on kaava XV 30 Λ H2C-CH2 (XV) jolloin saadaan yhdiste, jolla on kaava I-h 35 HO-CH2-CH2-D (I-h); 15 704 XXXVII 72 tai i) sylkodesulfuroidaan tioamidi, jolla on kaava 5 nh2 (lY s (XXXVn) H 10 reaktion suhteen inertissä liuottimessa sopivan alkyyli-halogenidin, metallioksidin tai metallisuolan avulla, jolloin saadaan yhdiste, jolla on kaava I-i-11 15 H i057_NH"c,Hi‘ D <Η'η)· 20 tai mahdollisesti kaavan I mukaiset yhdisteet muutetaan toisikseen alalla tunnetuin ryhmänmuuttamismene-. telmin, ja haluttaessa kaavan I mukaiset yhdisteet muute- 25 taan terapeuttisesti aktiivisiksi, myrkyttömiksi happoad-ditiosuoloiksi käsittelemällä sopivalla hapolla, tai hap-poadditiosuola muutetaan vapaaksi emäkseksi alkalilla; ja/tai kaavan I mukaisista yhdisteistä valmistetaan niiden stereokemialliset isomeerit. 73 £ -/04 Analogiförfarande för framställning av terapeu-tiskt användbara (4-piperidinylmetyl- och hetero)puriner 5 med formeIn 1 f2 R1 /-K N L-N )—B—S \—A1 10 \ / \\ lf ^A2 { ‘I' a4=a3 väri -A1®A2-A3*A4- är en bivalent grupp med formeln a-1 15 eller a-2 -N=CH-N=CH- (a-1) -CH=N-CH=N- (a-2) 20 varvid en av de väteatomerna som är närvarande i gruppen med formeln a-1 eller a-2 kan vara substituerad med C^-alkyl, C1.4-alkyloxi eller hydroxi; R1 är C1.4-alkyl, C3_6-cykloalkyl eller Ar1-C1.4-alkyl, väri Ar1 är tienyl, pyridinyl, pyrazinyl, tiazolyl, furanyl, 25 en med Cx.4-alkyl substituerad furanyl, fenyl eller fenyl som substituerats med halogen, C1.4-alkyl eller C^-alkyl-oxi; R2 är väte eller C^-alkyl; B är -CH2-, -S-, -0- eller -NH-;
5. 30 L är en grupp med formeln b-1 L'-T-C.H,.- (b-1) väri s är ett heltal 1-6,
6. 35 T är -Y- eller -Z-C(»X)-Y-, väri Y är en direkt bindning eller NR3, 74 / ϋ 4 Z Mr en direkt bindning eller NR3 och X Mr 0 eller S, varvid R3 Mr vMte eller C^-alkyl; och L1 Mr vMte; hydroxl; C^-alkyloxi; C2_5-alkenyl; fenyl; en 5 med hydroxi, amino, C^-alkyl eller C1.4-alkyloxi substi-tuerad fenyl; furanyl; tlenyl; en med amino eventuellt substituerad pyridinyl; pyrimidinyl; morfolinyl; 2,3-dihydro- 1, 4-bensodioxinyl; 2-oxo-2H-l-bensopyranyl; tiazo-lyl; en med C1.6-alkyl substituerad 4,5-dihydro-5-oxo-lH-10 tetrazolyl; eller en grupp med formeln e-1, e-4, e-7 eller e-8 I^VV lOLL JL (e'4) “ S T
7. 00-M rx >» wi 20 varvid G2 Mr -CH=CH-CH=CH-, -(CH2)«- eller -S-CH=CH-, samt farmaceutiskt godtagbara syraadditiossalter och eventual-la stereokemiska isomerer dMrav, kMnnetecknat V 25 dMrav, att man a) N-alkylerar ett piperidin med formeln I-c-1 y: H-D (I-c-1) 30 väri D Mr en grupp, med formeln R2 Ri /-k I ....: V_V \_f
8. 35 N~\ ! a4=a3 G 5 704 75 väri -A1=A2-A3=A4-, R1, R2 och B betecknar sanuna som i for-meln I, i ett inert organiskt lösningsmedel med ett rea-gens med formeln Vll-a 5 iZ-T-C.Hj.-W (VII-a) väri L1, T och s betecknar samma som i formeln I och W är en reaktiv avlägsnande grupp; b) alkylerar ett piperidin med formeln I-c-2 10 H-T2-C,H2,-D (I-c-2) väri T2 är -NR3- eller -NR3-C( =X)-Y- och s, R3, X och Y betecknar samma som i formeln I, i ett inert organiskt 15 lösningsmedel med ett reagens med formeln Vll-b ^'•-W (VII-b) väri L1'* är pyrimidinyl eller tiazolyl och W är en reak-20 tiv avlägsnande grupp, varvid erhälls en förening med formeln I-b-l-a Li-_T2_CeH2,-D (I-b-l-a); 25 c) N-alkylerar reduktivt ett piperidin med formeln 1-c-l H-D (I-c-1) 30. ett reaktionsinert lösningsmedel med en karbonylföre-ning med formeln VIII L1—T-C.H2..J-0 (VIII) 35 vilken förening med formeln VIII är ett reagens med formeln 76 ί 5 7 O 4 väri L1, T och s betecknar samma som i formeln I och vari gruppen -CH2- substituerats med en karbonylgrupp; 5 d) omsätter ett amin med formeln XI Ι/-ΝΗ2 (XI) vari L1 betecknar samma som i formeln I, i ett reaktions-10 inert lösningsmedel med ett isocyanat eller isotiocyanat med formeln I-f X=C=N-CeH2.-D (I-f) 15 vari X och s betecknar samma som i formeln I, varvid er-hälls en förening med formeln I-b-4 L-NH-C(*X)-NH-C,H2,-D (I-b-4); 20 e) omsätter ett isocyanat eller isotiocyanat med formeln L1-N=C=X 25 vari L1 och X betecknar samma som i formeln I, i ett reaktionsinert lösningsmedel med ett amin med formeln I-c-4 H2N-C.H2.-D (I-c-4) 30 vari s betecknar samma som i formeln I, varvid erhälls en förening, med formeln I-b-4; f) omsätter ett reagens med formeln XIII
9. 35 L1-C( =X)-OH (XIII) £ 3 704 77 väri L1 och X betecknar sanuna som i formeln I, i ett reaktionsinert lösningsmedel med ett amin med formeln I-c-4, ifali önskvärt, sedan den i föreningen med formeln XIII närvarande OH-gruppen överförts tili en reaktiv av-5 lägsnande grupp, eller genom att omsätta ett reagens med formeln XIII med ett amin med formeln I-c-4 i närvaro av ett sädant reagens som är förmögen att bilda estrar eller amider, varvid erhälls en förening med formeln I-b-6-a
10. 10 Ll-C(-X)-NH-C,H2,-D (I-b-6-a); g) omsätter ett alken med formeln XIV L1-T-C2.6-alkendiyl-H (XIV) 15 i ett reaktionsinert lösningsmedel med ett piperidin med formeln H-D (I-c-1) 20 varvid erhälls en förening med formeln I-g - I^-T-Cj.j-alkandiyl-D (I-g); ... 25 h) omsätter ett piperidin med formeln I-c-1 i ett reaktionsinert lösningsmedel med ett oxiran med formeln XV 30 ^
11. 30 H2C-CH2 (XV) varvid erhälls en förening med formeln I-h . HO-CH2-CH2-D (I-h); 35 eller 78 ε 5 7 O 4 i) cyklodesulfurerar en tioamid med formeln XXXVII NH2 il 1 S (XXXVn) 5. yK ^CjHjj-D ^NH H i ett reaktionsinert lösningsmedel med hjälp av en lämp-lig alkylhalogenld, metalloxid eller metallsalt, varvid 10 erhälls en förening med formeln I-i-11 H i0^/~nh~c,h2,"d 15 eller eventuell överför föreningar med formeln I tili varandra medelst inom omrädet kända gruppöverfö-ringsförfaranden, och ifali önskvärt, överför föreningar med formeln I tili terapeutiskt aktiva, giftfria syraad-20 ditiossalter genom att behandla med en lämplig syra, eller överför ett syraadditiossalt tili en fri bas med hjälp av ett alkali; och/eller framställer de stereoke-miska isomererna av föreningar med formeln I. • « · • · * Λ 0