KR870000335A - (4-피페리딘일메틸 및-헤테로] 푸린의 제조방법 - Google Patents

(4-피페리딘일메틸 및-헤테로] 푸린의 제조방법 Download PDF

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Abstract

내용 없음

Description

(4-피페리딘일메틸 및-헤테로] 푸린의 제조방법
본 내용은 요부공개 건이므로 전문내용을 수록하지 않았음

Claims (2)

  1. 다음 일반식(II)의 피페리딘을 반응불활성 매질중에서 다음 일반식(III)의 방향족디아민과 반응시켜 다음 일반식(II-a)의 중간체를 제조하고 또 이를 용액내에서 그대로 또는 필요한 경우 용액으로부터 분리하여 정제한 후 고리화반응시켜 다음 일반식(I)의 화합물을 제조하거나; 또는 다음 일반식(IV)의 피페리딘을 반응불활성 용매중에서 다음 일반식(V)의 중간체와 반응시키거나; 또는 다음 일반식(VI-a)의 중간체를 반응불활성 용매중에서 적합한 알킬할라이드, 금속산화물 또는 금속염으로 사이클로탈 황반응시키거나; 또는 다음 일반식(VI-b)의 중간체를 사이클로 탈황반응시키고 또 이같이 해서 수득된 옥사졸 [5,4-d] 피리미딘 유도체를 적합한 탈수제로서 탈수반응시킴을 특징으로 하여 다음 일반식(I)의 화합물, 이의 약제학적으로 허용되는 산부가염 또는 가능한 입체화학적 이성체를 제조하는 방법.
    상기식에서, -A1=A2-A3=A4-는 일반식(a-1)-N=CH-N=CH- 또는 (a-2)-CH=N-CH=N-을 갖는 2가의 기로서 이들기 (a-1) 또는 (a-2)에서의 1개 또는 2개의 수소원자들이 각각 상호독립적으로 할로, C1-6알킬, C1-6알킬옥시, 트리플루오로메틸 또는 하이드록시로 치환될 수도 있으며; R1은 수소, C1-6알킬, C3-6사이클로알킬, Ar1과 1개 또는 2개의 A-1기로 치환된 C1-6알킬로 구성되는 군으로부터 선정하고; R2는 수소와 C1-6알킬로 구성되는 군으로부터 선정하며; B는 CH2,NR,O,S,SO 또는 SO2로서 여기서 R는 수소, C1-6알킬, C3-6사이클로알킬, (C1-6알킬)-CO-, (C1-6알킬옥시)-CO와 Ar2-C1-6알킬로 구성되는 군으로부터 선정하고; L는 일반식 (b-1) L1-CrH2r-T-CsH2s-의 기와 일반식 (b-2)의 기로 구성되는 군으로부터 선정하며; 이때 2가의 기 -CsH2s-에서 1개 또는 2개의 수소원자들이 각각 상호 독립적으로 할로, 하이드록시, 메르칼토, 이소티오시안에이토, 이소시안에이트, C1-6알킬옥시, C1-6알킬피오, Ar1, Ar1O-, Ar1S-, Ar1SO2- 또는 NHR3R5로 치환될 수 있으며; 또 n은 0 또는 1 또는 2의 정수; r과 S는 상호 독립적으로 0 또는 1 내지 6 포함의 정수; T는-Y-또는 직접 결합손으로; Y는 O,S,NR3또는 직접결합손; X는 O,S,CH-NO2또는 NR4; Z는 O,S,NR5또는 직접 결합손; 또 R3는 수소, C1-6알킬, Ar2-C1-6알킬, 2-(C1-6알킬옥시)-1,2-디옥소에틸 또는 일반식의 기로서 R6는 수소, C1-6알킬, Ar2, Ar2-C1-6알킬, C1-6알킬옥시, Ar2-C1-6알킬옥시, 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노, Ar2-아미노, Ar2-C1-6알킬아미노 또는 Ar2-C1-6알킬(C1-6알킬) 아미노이며; R4는 수소 C1-6알킬, 시아노, 니트로, Ar2-술포닐, C1-6알킬술포닐, C1-6알킬카르보닐 또는 Ar2-카르보닐이며; 또 R6는 수소 또는 C1-6알킬이고; L1이 수소; 할로; 하이드록시; C1-6알킬옥시; C1-6알킬티오; 시아노; 메르캅토; 이소시안에이토; Ar1; Ar1-카르보닐; Ar1-술포닐; C1-6알킬술포닐; C1-6알킬, 시아노 및 Ar2로 구성되는 군으로부터 각각 독립적으로 선정된 2개까지의 치환기로 임의 치환된 C3-6사이클로알킬; [10, 11-디하이드로-5H-디벤조[a, b]사이클로헵텐-5-일리덴]메틸; Het; 과 C1-6알킬로 치환된 푸란으로 구성된 군으로부터 선정되며, 여기서 치환된 C1-6알킬은 하이드록시, 메르캅토, C1-6알킬옥시, C1-6알킬티오, 아미노 C1-6알킬티오, Ar2-옥시와 일반식(c)의 기로 구성되는 군으로부터 선정된 것으로 치환된 C1-6알킬로서 이때 t는 0 또는 1 내지 6 포함정수; 또 R7은 수소 또는 C1-6알킬이며, 단 일반식(c)의 기에서 t가 0인 경우 Z 또는 Y는 직접결합손이고; 또 r이 0일 때 L1은 또한 C2-6알켄일, Ar1-C2-6알켄일 또는 2개의 C1-6알킬옥시기로서 치환된 C1-6알킬일 수도 있으며; 또 r이 0이고 또 T가 NR3인 경우 또는 T가인 경우 L1은 또한 아미노, C1-6알킬아미노 또는 Ar1-아미노일 수도 있으며; 또 r이 0이고 또 T가인 경우 L1은 또한 니트로일 수도 있고; Het는 임의 치환된 5원- 또는 6원-헤테로사이클고리로서 이는 임의로 치환된 5원- 또는 6원-카르보사이클 또는 헤테로사이클고리와 축합될 수도 있으며; 단, L가 L1이 수소이고 또 T가로서 Y가 직접결합손은 아니고 또 Z가 X가 각각 독립적으로 0 또는 S인 일반식(b-1)의 기인 경우, r는 0이 될 수 없고; 또 L가 L1이 수소이고 또 T1가로서 Z 및 X가 각각 독립적으로 0 또는 S인 일반식(b-2)의 기인 경우, r은 0이 될 수 없으며; L가 L1이 할로, 하이드록시, C1-6알킬옥시, 메르캅토, C1-6알킬티오, 이소시아에이트, 이소티오시안에이토, 또는 질소원자상에서 CrH2r과 연결된 Het이고 또 r이 0인 일반식(b-1)의 기인 경우, T는 직접결합손 또는의 기가 아니며; 또 L가 L1이 할로, 하이드록시, C1-6알킬옥시, 메르캅토, C1-6알킬티오, 이소시안에이토, 이소티오시안에이토 또는 질소원자상에서 CrH2r에 연결되는 Het이고 또 r이 0인 일반식(b-2)의 기인 경우, T1은기이고; L가 T가 Y 또는인 일반식(b-1)의 기로서 이때 Y가 직접결합손이 아닌 경우 S는 0이 아니고; 앞에서 Ar1은 페닐, 치환된 페닐, 나프탈렌일, 티에닐, 할로티에닐, C1-6알킬티에닐, 피리딘일, 모노- 및 디(C1-6알킬옥시) 피리딘일, 피롤릴, C1-6알킬피롤릴, 푸란일, C1-6알킬로 치환된 푸란일, 피라진일, 티아졸릴, 이미다졸릴, C1-6알킬이미다졸릴로 구성되는 군으로부터 선정되며; 이때 치환된 페닐은 할로, 하이드록시, 니트로, 시이노, 트리플루오로메틸, C1-6알킬, C1-6알킬옥시, C1-6알킬티오, 메르캅토, 아미노, 모노- 및 디(C1-6알킬)아미노, C1-6알킬술포닐, C1-6알킬술포닐, C1-6알킬, 페닐 C1-6알킬술포닐, 페닐술포닐 C1-6알킬, 일반식 R8-CpH2p-Y-의 기, 일반식의 기와 일반식 R10SO2Y-의 기로 구성되는 군으로부터 각각 독립적으로 선정된 3개까지의 치환기로 치환된 페닐로서 여기서 p는 1 내지 6포함 정수이고 또 R8은 아미노, 시아노, 페닐아미노카르보닐, 모노- 및 디(C1-6알킬)아미노카르보닐, C1-6알킬옥시카르보닐, 페닐 C1-6알킬알킬옥시카르보닐, 4-모토폴린일카르보닐, 1-피페리딘일 카르보닐, 1-피롤리딘일 카르보닐과 C2-6알켄일로 구성되는 군으로부터 선정되고; 또 R9는 수소, C1-6알킬 및 Ar2로 구성되는 군으로부터 선정되며, 단 이때 R9가 수소이고, 또 Y가 직접결합손이 아닌 경우 Z는 0 또는 S가 아니고; 또 R10은 C1-6알킬 또는 Ar2이고; Ar2는 페닐, 치환된 페닐, 티에닐 및 푸란일로 구성되는 군으로부터 선정되며, 이때 치환된 페닐은 할로, 하이드록시, 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, C1-6알킬, C1-6알킬옥시, C1-6알킬티오, 메르캅토, 아미노, 모노- 및 디(C1-6알킬) 아미노, 카르복시 C1-6알킬옥시카르보닐과 (C1-6알킬)-CO로 구성되는 군으로부터 각각 독립적으로 선정한 3개까지의 치환기로 임의 치환된 페닐이며; 또 X1은 O, S 또는 NH이고, W은 반응이탈기이며, E1과 E2는 E1가 M이 수소, 알카리금속 또는 알카리토금속인 일반식 -B-M의 기이며 또 E2가 일반식 -W의 기이기나; 또는 E1가 일반식 -W의 기이고 또 E2가 일반식 -M-B-의 기이거나; 또는 E1가 일반식-CH2-W의 기이고 또 E2가 일반식 -M의 기이거나; 또는 E1가 일반식 -M의 기이고 또 E2가 일반식-CH2-W의 기로서 마지막 2개의 경우 제조화합물은 일반식
    의 화합물이다.
  2. 다음 일반식(I-c)의 화합물을 적합한 용매중에서 다음 일반식(VII)의 시약으로 알킬화반응시켜서 다음 일반식(I-b)의 화합물을 제조하거나; 또는 다음 일반식(I-c-1)의 화합물을 반응불활성용매 중에서 다음 일반식(VIII)의 카르보닐화합물로서 환원성 N-알킬화반응시켜서 다음 일반식(I-b)의 화합물을 제조하거나; 또는 다음 일반식(I-d)의 화합물을 반응불활성 용매중에서 다음 일반식(IX)의 카르보닐-화합물과 환원성 N-알킬화반응을 시켜서 다음 일반식(I-b-3)의 화합물을 제조하거나; 또는 다음 일반식(X)의 중간체를 반응불활성 용매중에서 다음 일반식(I-e)의 화합물과 환원성 N-알킬화반응을 시켜서 다음 일반식(I-b-3)의 화합물을 제조하거나; 또는 다음 일반식(XI)의 시약을 다음 일반식(I-f)의 화합물과 반응불활성 용매중에서 반응시켜서 다음 일반식(I-b-4)의 화합물을 제조하거나; 또는 다음 일반식(XII)의 시약을 다음 일반식 (I-c-4), (I-c-1) 또는 (I-c-5)의 화합물과 각각 반응불활성용매중에서 반응시켜서 다음 일반식 (I-b-5-a), (I-b-5-b) 또는 (I-b-5-c)의 화합물들을 각각 제조하거나; 또는 다음 일반식(XIII)의 시약을 필요하다면 화합물(XIII) 중의 OH기를 반응이탈기로 전환시킨 후에 다음 일반식 (I-c-4), (I-c-1) 또는 (I-c-5)의 화합물과 반응불활성용매 중에서 각각 반응시키거나 또는 에스테르 또는 아미드를 형성할 수 있는 시약존재하에서 화합물(XIII)을 화합물 (I-c-4), (I-c-1) 또는 (I-c-5)와 각각 반응시켜서 다음 일반식 (I-b-6-a), (I-b-6-b) 또는 (I-b-6-c)의 화합물을 각각 제조하거나; 또는 화합물(XI)을발생제 존재하의 반응 불활성 용매중에서 화합물(I-c-4), (I-c-1) 또는 (I-c-5)과 각각 반응시켜서 다음 일반식 (I-b-7Ia), (I-b7-b) 또는 (I-b-7-c)의 화합물을 각각 제조하거나; 또는 다음 일반식(XIV)의 알켄을 반응불활성 용매중에서 화합물(I-c-1)과 반응시켜서 다음 일반식(I-g)의 화합물을 제조하거나; 또는 다음 일반식(XV)의 시약을 반응불활성 용매중에서 화합물(I-c-1)과 반응시켜서 다음 일반식(I-h)의 화합물을 제조하거나; 또는 다음 일반식(XVI)의 아미드아미드를 산존재하의 반응불활성용매중에서 고리화 반응시켜서 다음 일반식(I-i-1)의 화합물을 제조하거나; 또는 다음 일반식(XVII)의 케톤을 반응불활성 용매중에서 다음 일반식(XVIII)의 티오아미드와 축합반응시켜서 다음 일반식(I-i-2)의 화합물을 제조하거나 또는 다음 일반식(XIX)의 티오아미드를 반응불활성 용매중에서 다음 일반식(XX)의 케톤으로 축합반응시켜서 다음 일반식(I-i-3)의 화합물을 제조하거나; 또는 다음 일반식(XXI)의 아미드 또는 티오아미드를 반응불활성 용매중에서발생제와 반응시켜서 다음 일반식(I-i-4)의 화합물을 제조하거나; 또는 다음 일반식(XXIII)의 시약을 반응불활성용매중에서 다음 일반식(XXIV)의 아민과 반응시켜서 제조되는 다음 일반식(XXII)의 우레아 또는 티오우레아를 그상태 그대로 고리화반응시켜 다음 일반식(I-i-4-a)의 화합물을 제조하거나; 또는 다음 일반식(XXV)의 아닐린을 반응불활성용매중에서 다음 일반식(XXVI)의 산 또는 이의 반응성유도체와 축합 반응시켜 다음 일반식(I-i-5)의 화합물을 제조하거나; 또는 다음 일반식(XXVII)의 아닐린을 반응불활성용매중에서 다음 일반식(XXVIII)의 아미드와 축합반응시켜서 다음 일반식(I-i-5)의 화합물을 제조하거나; 또는 다음 일반식(XXIX)의 아닐린을 반응불활성용매중에서 다음 일반식(XXX)의 아세틸렌과 축합반응시켜서 다음 일반식(I-i-6)의 화합물을 제조하거나; 또는 다음 일반식(XXIX)의 아닐린을 반응불활성 용매중에서 다음 일반식(XXXI)의 케톤과 축합반응시켜서 다음 일반식(I-i-7)의 화합물을 제조하거나; 또는 다음 일반식(XXXII)의 시약을 반응불활성용매중에서 다음 일반식(XXXIII)의 케톤과 축합반응시켜서 다음 일반식(I-i-8)의 화합물을 제조하거나; 또는 다음 일반식(XXXIV)의 아민을 반응불활성용매중에서 CS2와 축합반응시켜서 다음 일반식(I-i-9)의 화합물을 제조하거나; 또는 다음 일반식(XXXV)의 시약을 반응불활성용매중에서 다음 일반식(XXXVI)의 아민과 반응시켜서 다음 일반식(I-i-10)의 화합물을 제조하거나; 또는 다음 일반식(XXXVII)의 티오아미드를 반응불활성용매중에서 적합한 알킬할라이드 금속산화물 또는 금속염으로 사이클로탈황반응시켜서 다음 일반식(I-i-11)의 화합물을 제조하거나; 또는 다음 일반식(XXXVIII)의 아민을 반응불활성 용매중에서발생제와 축합반응시켜서 다음 일반식(I-i-12)의 화합물을 제조함으로서 다음 일반식(I)의 화합물, 이의 약제학적으로 허용되는 산부가염 또는 가능한 입체화학적 이성체를 제조하는 방법.
    상기식에서, -A1=A2-A3=A4-, R1,R2,B 및 L의 정의되는 제1항에서와 동일하고 L2는 수소를 제외하고는 앞의 L의 정의와 동일하며, Q1는 -W이고 또 Q2는 수소로서 이때 -W는 반응이탈기 또는 L2와 합쳐서 반응성고리화합물이거나; Q1가 -CrH2r-W1이고 또 Q2가 일반식 HT2-CsH2s-의 기로서 이때 W1은 반응이탈기 또 T2는 O,S,NR3또는 -Z1C(=X)-Y-이고 Z1이 O,S 또는 NR5로서 일반식(I-b-1-a) L1-CrH2r-T2-CsH2s-D의 화합물을 제조하거나; Q1가 -CrH2r-W1또 Q2가 일반식의 기로서 이때 T3가 직접결합손 또는 Z1-C(=X)-로서 다음 일반식(I-b1-b)의 화합물을 제조하거나; 또는 Q1가 일반식 -CrH2r-T4H의 기 또 Q2가 W-CsH2s의 기로서 이때 T4가 O,S,NR3또는 -Z-C(=X)-Y1으로서 다의 일반식 (I-b-2) L1-CrH2r-T4-CsH2s-D의 화합물을 제조하고; L2-a=C=O는 -CH2-기가 카르보닐기로 산화된 일반식 L2-H의 화합물; L1-(CrH2r-1)=0는 -CH2-기가 카르보닐기로 산화된 일반식 L1-CrH2r-H의 화합물; O=(CsH2s-1)-은 -CH2-기가 카르보닐기로 산화된 일반식 H-CsH2s-의 기이고; X2는 O 또는 S; S'는 2 내지 6 포함정수이며; R25, R26및 R27은 각각 독립해서 이미다졸고리의 임의 치환기; R28및 R29은 각각 독립해서 티아졸고리의 임의 치환기이거나 또는 이 티아졸릴고리가 5원- 또는 6원- 헤테로 또는 카르복실고리와 축합되는 일반식(I-i-2)의 화합물에서는 R29과 R29가 합쳐져서 일반식 G3의 기를 형성할 수도 있으며; R30및 R31은 각각 독립해서 티아졸릴고리의 임의 치환체이고; K는 일반식 (d-1)-CrH2r-T-CsH2s- 또는 (d-2)의 2가기; D는 일반식
    의 기를 의미하며 또 R11,R13,R14,R15,R16,R20,R21,R22,R23과 R24는 각각 독립해서 진술한 비사이클기의 임의 치환체; 또 G1,G3,G4,G5및 G6는 각각 독립해서 이들이 부착되는 5원- 또는 6원 헤테로사이클과 결합해서 비사이클 Het제를 형성할 수 있도록 선정한 임의 치환된 2가기이다.
    ※ 참고사항:최초출원 내용에 의하여 공개하는 것임.
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