KR930009356B1 - (4-피페리딘일메틸 및 -헤테로)푸린의 제조방법 - Google Patents

(4-피페리딘일메틸 및 -헤테로)푸린의 제조방법 Download PDF

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KR930009356B1 KR1019860004276A KR860004276A KR930009356B1 KR 930009356 B1 KR930009356 B1 KR 930009356B1 KR 1019860004276 A KR1019860004276 A KR 1019860004276A KR 860004276 A KR860004276 A KR 860004276A KR 930009356 B1 KR930009356 B1 KR 930009356B1
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쟈안 쟈안센 아드리안
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Abstract

내용 없음.

Description

(4-피페리딘일메틸 및 -헤테로)푸린의 제조방법
본 발명은 다음 일반식(I)으로 구조를 표시할 수 있는 신규한 (4-피페리딘일메틸 및 -헤테로)푸린, 이들의 약제학적으로 허용되는 산부가염 및 이들의 가능한 입체화학적 이성체의 제조방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기식에서, -A1=A2=A3=A4-는 일반식 -N=CH-N=CH (a-1) 또는 -CH=N-CH=N (a-2)을 갖는 2가의 라디칼(여기서, 상기 라디칼(a-1) 또는 (a-2)중의 1개 또는 2개의 수소원자들은 각각 상호 독립적으로 할로, C+ -6알킬, C1-6알킬옥시, 트리플루오로메틸 또는 하이드록시로 치환될 수도 있음)이고, R1은 수소, C1-10알킬, C3-6사이클로알킬, Ar1과 1개 또는 2개의 Ar1기로 치환된 C1-6알킬로 구성되는 군으로부터 선택된 것이고 ; R2는 수소와 C1-6알킬로 구성되는 군으로부터 선택된 것이고 ; B는 CH2, NR, O, S, SO 또는 SO2(여기서, R은 수소, C1-6알킬, C3-6사이클로알킬, (C1-6알킬)-CO-, (C1-6알킬옥시)-CO와 Ar2-C1-6알킬로 구성되는 군으로부터 선택된 것임)이고 ; L은 일반식 L1-CrH2r-T-CSH2S-(b-1)의 기와
[일반식]
Figure kpo00002
로 구성되는 군으로부터 선택된 것이며, 여기서, 2가의 기-CSH2S-중의 1개 또는 2개의 수소원자들은 각각 상호 독립적으로 할로, 하이드록시, 메르캅토, 이소티오시안에이토, 이소시안에이트, C1-6알킬옥시, C1-6알킬티오, Ar1, Ar1O-, Ar1S-, Ar1SO2-또는 NHR3R5로 치환될 수 있고 ; n은 0 또는 1 또는 2의 정수이고 ; r과 s는 상호 독립적으로 0 또는 1 내지 6의 정수이고 ; T는 -Y- 또는
Figure kpo00003
이고 ; T1은
Figure kpo00004
또는 직접 결합손이며 ; 상기 Y는 O, S, NR3또는 직접 결합손이고 ; X는 O, S, CH-NO2또는 NR4이고 ; Z는 O, S, NR5또는 직접 결합손이며 ; 상기 R3는 수소, C1-6알킬 , Ar2-C1-6알킬, 2-(C1-6알킬옥시)-1,2-디옥소에틸 또는 일반식 -C(=X)-R6의 기(여기서, R6는 수소, C1-6알킬, Ar2, Ar2-C1-6알킬, C1-6알킬옥시, Ar2-C1-6알킬옥시, 모노 또는 디(C1-6알킬)아미노, Ar2-아미노, Ar2-C1-6알킬아미노 또는 Ar2-C1-6알킬)아미노임)이며 ; 상기 R4는 수소, C1-6알킬, 시아노, 니트로, Ar2-술포닐, C1-6알킬술포닐, C1-6알킬가르보닐 또는 Ar2-카르보닐이고 ; 상기 R5는 수소 또는 C1-6알킬이며 ; L1은 수소 ; 할로 ; 하이드록시 ; C1-6알킬옥시 ; C1-6알킬티오 ; 시아노 ; 메르캅토 ; 이소시안에이토 ; 이소티오시안에이토 ; Ar1; Ar1-카르보닐 ; Ar1-술포닐 ; C1-6알킬술포닐 ; C1-6알킬, 시아노 및 Ar2로 구성되는 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 2개 이하의 치환기로 임의 치환된 C3-6시아클로알킬 ; [10, 11-디하이드로-5H-디벤조[a, d]사이클로헵텐-5-일리덴]메틸 ; Het ; 및 치환 C1-6알킬로 치환된 푸란으로 구성된 군으로 부터 선택된 것이며, 상기 치환 C1-6알킬은 하이드록시, 메르캅토, C1-6알킬옥시, C1-6알킬티오, 아미노 C1-6알킬티오, Ar2-옥시와 일반식(c)
Figure kpo00005
의 기(상기 기중에서, t는 0 또는 1 내지 6의 정수이고, R7은 수소 또는 C1-6알킬이며, 단 일반식(c)의 기에서 t가 O인 경우 Z 또는 Y는 직접 결합손임)로 구성되는 군으로부터 선택된 것으로 치환된 C1-6알킬이고 ; r이 O일 경우, L1은 또한 C2-6알켄일, Ar1-C2-6알킬일 또는 2개의 C1-6알킬옥시기로서 치환된 C1-6알킬일 수도 있으며, r이 O, T가 NR3또는 -N(R5)-C(=X)-Y 또는 T1의 -N(R5)-C(=X)-인 경우, L1은 또한 아미노, C1-6알킬아미노 또는 Ar1-아미노일 수 있으며 ; r이 O, T가 -N(R5)-C(=X)-Y 또는 T1이 -N(R5)-C(=X)-인 경우, L1은 또한 니트로일 수도 있고 ; Het는 임의 치환된 5원- 또는 6원 -복소환이고, 임의 치환된 5원- 또는 6원-탄소환 또는 복소환과 축합되며 ; 단, i) L가, L1이 수소이고 T가 -Z-C(=X)-Y-(여기서, Y는 직접 결합손이 아니고 Z와 X는 각각 독립적으로 O 또는 S임)인 일반식(b-1)의 기인 경우, r이 O이 아니거나 ; 또는 L가, L1이 수소이고 T1가 -Z-C(=X)-(여기서, Z과 X는 각각 독립적으로 O 또는 S임)인 일반식(b-2)의 경우, r은 O이 아니고 ; ii) L가, L1이 할로, 하이드록시, C1-6알킬옥시, 메르캅토, C1-6알킬티오, 이소시안에이토, 이소티오시안에이토 또는 질소원자상에서 CrH2r(여기서, r은 O임)에 연결된 Het인 일반식(b-1)의 기인 경우, T는 직접 결합손 또는 -C(=X)-Y의 기이거나 ; 또는 L가, L1이 할로, 하이드록시, C1-6알킬옥시, 메르캅토, C1-6알킬티오, 이소시안에이토, 이소티오시안에이토 또는 질소원자상에서 CrH2r(여기서, r은 O임)에 연결된 Het인 일반식(b-2)의 기인 경우, T1은 -C(=X)-기이고 ; iii) L가, T이 또는 -Z-C(=X)-Y-(여기서, Y는 직접 결합손이 아님)인 일반식(b-1)의 기인 경우, s는 O이 아니며 ; Ar1은 페닐, 치환 페닐, 나프탈렌일, 티에닐, 할로티에닐, C1-6알킬티에닐, 피리딘일, 모노-및 디(C1-6알킬옥시)피리딘일, 피롤릴, C1-6알킬피롤릴, 푸란일, C1-6알킬로 치환된 푸란일, 피라진일, 티아졸릴, 이미다졸릴, C1-6알킬이미다졸리로 구성되는 군으로부터 선택된 것이고 ; 상기 치환 페닐은 할로, 하이드록시, 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, C1-6알킬, C1-6알킬옥시, C1-6알킬티오, 메르캅토, 아미노, 모노- 및 디(C1-6알킬)아미노, C1-6알킬술포닐, C1-6알킬술포닐 C1-6알킬, 페닐 C1-6알킬술포닐, 페닐술포닐 C1-6알킬, 일반식 R8-CpH2p-Y-의 기, 일반식 R9-Z-C(=X)-Y-의 기와 일반식 R10SO2Y-의 기로 구성되는 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환기로 치환된 페닐이고 ; 상기에서, p는 1 내지 6의 정수이고, R8은 아미노, 시아노, 페닐아미노카르보닐, 모노- 및 디(C1-6알킬)아미노카르보닐, C1-6알킬옥시카르보닐, 페닐 C1-6알킬옥시카르보닐, 4-모르폴린일카르보닐, 1-피페리딘일카르보닐, 1-피롤리딘일카르보닐과 C2-6알켄일로 구성되는 군으로부터 선택된 것이고 ; R9는 수소, C1-6알킬 및 Ar2로 구성되는 군으로 부터 선택된 것이며 ; 단, R9가 수소이고 또, Y가 직접 결합손이 아닌 경우, Z는 O또는 S가 아니고 ; R10은 C1-6알킬 또는 Ar2이며 ; Ar2는 페닐, 치환 페닐, 티에닐 및 푸란일로 구성되는 군으로 부터 선택된 것이고, 상기 치환 페닐은 할로, 하이드록시, 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, C1-6알킬, C1-6알킬옥시, C1-6알킬티오, 메르캅토, 아미노, 모노- 및 디(C1-6알킬)아미노, 카르복시, C1-6알킬옥시카르보닐과(C1-6알킬)-CO로 구성되는 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환기로 임의 치환된 페닐이다.
미합중국특허 제 4,219,559호에는 항히스타민 특성을 갖는 각종 N-헤테로사이클릴-4-피페리딘아민에 대해 기재되어 있다.
유럽특허공고 제 0,099,139호 ; 동 제 0,145,037호 및 동 제 0,144,101호에는 항히스타민 특성과 세로토닌 길항 작용 특성을 갖는 화합물로서 각종 N-헤테로사이클릴-4-피페리딘아민에 대해 기재되어 있다.
그러나, 본 발명 화합물들은 항상 푸린일메틸 또는-헤테로 기로되어 있는 4-피레리딘일 치환기의 특성에 의해 선행기술의 화합물들과 근본적으로 다르다.
앞의 정의에서 사용한 "할로"는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 지칭하고 ; "C1-6알킬"은 메틴, 에틸, 1-메틸에틸, 1, 1-디메틸에틸, 프로필, 2-메틸프로필, 부틸, 펜틸, 헥실 등과 같은 1개 내지 6개의 탄소원자를 갖는 직쇄 및 측쇄 포화 탄화수소기를 의미하며 ; "C1-6알킬"은 전술한 C1-6알킬기와 7개 내지 10개의 탄소원자를 갖는 이들의 고급 동족체를 의미하고 ; "C1-6알켄일"은 2-프로펜일, 2-부텐일, 3-부텐일, 2-펜텐일 등과 같은 2개 내지 6개의 탄소원자를 갖는 직쇄 및 측쇄 탄화수소기를 의미하고 ; "C3-6사이클로 알킬"은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실을 지칭하며 ; "C1-6알칸디일"은 1개 내지 6개의 탄소원자를 갖는 2 가의 직쇄 또는 측쇄의 알칸디일기를 의미한다.
본 발명 화합물들중 바람직한 화합물은, Het가 산소, 황 및 질소로 구성되는 군으로부터 선택된 1개 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원-복소환(단, 2개 이하의 산소 또는 황이 존재함)인 화합물로, 상기 5원 또는 6원-고리는 임의로 산소, 황 및 질소로 구성되는 군으로부터 선택된 1개 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원-탄소환 또는 복소환(단, 2개 이하의 산소 또는 황이 존재함)과 임의로 축합되며 ; 이환계인 상기 Het는 6개 이하의 치환기로 임의 치환되거나 또는 일환계인 상기 Het는 3개 이하의 치환기로 임의 치환될 수 있으며, 상기 Het의 치환기는, =X가 앞의 정의된 의미와 동일한 일반식 =X의 2 가기 ; 할로 ; 이소시안에이토 ; 이소티오시안에이토 ; 니트로 ; 시아노 ; 트리플루오로메틸 ; A가 수소, Ar1또는 Ar1으로 임의 치환된 C1-6알킬, C1-6알킬옥시, Ar1O, 하이드록시, C1-6알킬옥시카르보닐이고, Y가 독립적으로 전술한 Y와 동일한 의미를 갖능 일반식 A-Y-의 기 ; 및 A가 앞의 정의와 같고, Z, X 및 Y가 독립적으로 앞에서 정의된 Z, X 및 Y와 동일한 의미를 갖는 A-Z-C(=X)-Y-의 기(단, i) A-Y- 기에서, A가 수소인 경우 Y는 직접 결합손이 아니거나 ii) A-Z-C(=X)-Y-기에서 A가 수소이고, Y가 NR3, O 또는 S인 경우 Z는 O 또는 S가 아님)로 구성되는 군으로부터 선택된다.
본 발명에서 특히 바람직한 화합물들을 Het가 다음 구성의 군으로부터 선택되는 화합물이다.
i) 할로, 아미노, 모노-및 디 C1-6알킬아미노, Ar2-C1-6알킬아미노, 니트로, 시아노, 아미노카르보닐, C1-6알킬, C1-6알킬옥시, C1-6알킬티오, C1-6알킬옥시카르보닐, 하이드록시, C1-6알킬카르보닐옥시, Ar2-C1-6알킬과 카르복실로 구성되는 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 임의 치환된 피리딘일 ; 니트로로 임의 치환된 피리딘일옥사이드 ; C1-6알킬로 임의 치환된 퀴놀린일 ; 할로, 아미노, 하이드록시, C1-6알킬, C1-6알킬옥시, C1-6알킬티오와 Ar2-C1-6알킬로 구성되는 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 임의 치환된 피리미딘일 ; 하이드록시 또는 C1-6알킬로 임의 치환된 퀴나졸린일 ; C1-6알킬 또는 할로로 임의 치환된 피리다진일 ; C1-6알킬로 임의 치환된 퀴녹살린일 ; 할로, 아미노 또는 C1-6알킬로 임의 치환된 피라진일 ; 할로로 임의 치환된 프탈라진일 ; 모르폴린일 ; 티오모르폴린일 ; 피페리딘일 ; C1-6알킬 또는 할로로 임의 치환된 2,3-디하이드로-3-옥소-4H-벤즈옥사진일과 2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신일 ; C1-6알킬로 임의 치환된 디옥산일 ; C1-6알킬로 임의 치환된 2-옥소-2H-1-벤조피란일과 4-옥소-4H-1-벤조피란일 ; C1-6알킬로 임의 치환된 1,4-디하이드로-2,4-디옥소-3(2H)-피리미딘일 ; 과 4-옥소-2(1H)-피리미딘일 ;
ii) 5,6-디하이드로-4H-1,3-티아진-2-일, 티아졸릴, 4,5-디하이드로티아졸릴, 옥사졸릴, 이미다졸릴, 테트라졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 4,5-디하이드로-5-옥소-1H-테트라졸릴, 2-옥소-3-옥사졸리딘일고 인돌일(여기서, ii)군의 Het 기의 각각은 가능한 경우, C1-6알킬, Ar1, Ar1-C1-6알킬, 벤즈이미다졸릴 C1-6알킬, 아미노, (아미노이미노메틸)아미노, 모노-및 디(C1-6알킬)아미노, Ar1-아미노, 니트로, C1-6알킬옥시카르보닐과 피리미딘일로 구성되는 군으로부터 선택된 2개 이하의 치환기로 임의 치환될 수 있음) ;
iii) 다음 일반식(e-1) 내지 (e-9)의 기 ;
Figure kpo00006
상기식에서, X2는 각각 독립적으로 O 또는 S이고 ; R11, R12, R14, R22및 R24는 각각 독립적으로 수소, C1-6알킬, Ar2-C1-6알킬, 하이드록시 C1-6알킬 또는 C1-6알킬옥시카르보닐이고 ; R13, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21및 R23은 각각 독립적으로 수소, C1-6알킬, 하이드록시, 메르캅토, C1-6알킬옥시, C1-6알킬티오, 할로 및 (C1-6알킬옥시카르보닐) C1-6알킬이고 ; G1는 -CH=CH-CH=CH-, -S-CH=CH- 또는 -N=CH-NH-이고 ; G2는 -CH=CH-CH=CH-, -S-(CH2)2-, -S-(CH2)3-, -(CH2)4- 또는 -S-CH=CH-이고, ; G3는 -CH=CH-CH=CH-, CH2-NH-(CH2)2-, -S-CH=CH-, -N=CH-CH=CH-, -CH=N-CH=CH-, -CH=CH-N=CH-, -CH=CH-CH=N-, -N=CH-N=CH- 또는 -CH=N-CH=N이고 ; G4는 -CH2-NH-(CH2)2-, -N=CH-CH=CH-, -CH=N-CH=CH-, -CH=CH-N=CH-, -CH=CH-CH-N-, -N=CH-N=CH- 또는 -CH=N-CH=N-이고 ; G5는 -N=CH-CH=CH, -CH=N-CH=CH-, -CH=CH-N=H-, -CH=CH-CH-N-N=CH-N=CH- 또는 -CH=N-CH=N이고 ; G6는 -CH=CH-CH=CH-, -N=CH-CH=CH-, -CH=N-CH=CH-, -CH=CH-N=CH-, -CH=CH-CH=N-, -N=CH-N=CH- 또는 -CH=N-CH=N-이며 ; 상기 G1, G2, G3, G4, G5또는 G6의 기 또는 일반식(e-2), (e-3) 또는 (e-9)기중의 벤젠부에 있는 1개 또는 2개의 수소원자들은 C1-6알킬, C1-6알킬티오, C1-6알킬옥시 또는 할로(여기서, 상기 수소원자는 탄소원자에 결합되어 있음) 또는 C1-6알킬, C1-6알킬옥시카르보닐, Ar2-C1-6알킬(여기서, 상기 수소원자는 질소원자에 결합되어 있음)로 치환될 수 있다.
일반식(e-1), (e-4), (e-5), (e-6) 또는 (e-7)의 기들이 각각 R11, R12, R17, R18, R19, R20, R21, R22또는 R23을 함유하는 원자상에서 CSH2S에 연결되는 경우, R11, R12, R17, R18, R19, R21, R22또는 R23이 부재하게 됨은 물론이다.
보다 특히 바람직한 본 발명 화합물은 L이 일반식(b-1)의 기인 화합물들이다.
특별히 바람직한 본 발명 화합물은, Het가 특히 바람직한 화합물에 대해 상기 기술된 것과 동일한 특히 바람직한 화합물들(여기서, r은 O이고 L1은 수소, 하이드록시, C1-6알킬옥시, C1-6알킬티오, 메르캅토, Het, Ar1, 이소시안에이토, 이소티오시안에이토 또는 시아노임)이다.
보다 특별히 바람직한 본 발명 화합물들은 R1이 1개의 Ar1기로 치환된 C1-6알킬인 특별히 바람직한 화합물들이다.
L1이 Het인 일반식(I)의 화합물에서 상기 Het가 불포화되거나 부분포화 또는 완전 포화될 수 있음은 분명하다.
Het가 하이드록시, 메르캅토 또는 아미노기로 치환된 복소환인 일반식(I)의 화합물들은 구조상 케토-엔을 토우토머계 또는 이들의 비닐족계를 포함할 수 있으며, 결과적으로 이들 화합물은 엔올 형태는 물론 케노형태로 존재할 수 있다.
일반식(I)의 화합물들은 일반적으로 다음 일반식(II)의 피페리딘을 다음 일반식(III)의 디아민과 반응시켜 제조할 수 있다.
Figure kpo00007
몇몇 경우에 있어서, 화합물(II)와 (III)의 반응은 1차로 다음 일반식(II-a)의 중간체를 형성하며, 이 중간테는 그 자체로 또는 필요에 따라 이를 분리하고 추가로 정제한 후 고리화 반응시켜 일반식(I)의 목적 화합물을 수득할 수 있다.
Figure kpo00008
상기 화합물(II)와(II-a)에서, X1는 O, S 또는 NH이다.
전술한 반응식과 다음의 반응식에서 사용되는 W는 예를들면, 할로(예. 콜로로, 브로모 또는 요오드), 술포닐옥시기(예. 메틸술포닐옥시 또는 4-메틸페닐술포닐옥시)와 같은 적합한 반응 이탈기이며, W가 -C(=X)-, -C(=X1)- 또는 -C(=X2)- 기와 연결되는 경우, 이는 C1-6알킬옥시, C1-6알킬티오, Ar2-O- 또는 Ar2-S-일 수도 있다.
일반식(II)의 피페리딘은, 예를들어 4 위치에서 -B-C(=X1)-OH기로 치환된 피페리딘을 티오닐 클로라이드, 삼염화 인, 포스포릴 클로라이드, 폴리인산, 포스포르옥시 클로라이드 등과 반응시켜 일반식(II)의 피페리딘으로 전환시킴으로써 그 자체로 제조할 수 있다.
화합물(II)와 (III)와 반응은 예를들어, 벤젠, 헥산 등의 탄화수소 ; 1,1'-옥시비스에탄, 테트라하이드로푸란 등의 에테르 ; 2-프로판온, 2-부탄온 등의 케톤 ; 메탄올, 에탄올, 2-프로판올, 1-부탄올 등의 알코올 ; 트리클로로메탄, 디클로로메탄 등의 할로겐화 탄화수소 ; 아세트산, 프로판산 등의 유기산 ; N, N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸 아세트아미드와 그 유사체 등의 극성 비양자성 용매 ; 와 이들 용매의 혼합물과 같은 적합한 용매중에서 진행시킬 수 있다. 용매와 W의 특성에 따라서 이 반응 혼합물에 적합한 염기 및/또는 요오드화물염, 바람직하게는 알칼리 금속 요오드화물을 첨가하는 것이 적합한 경우도 있다. 승온시킴으로서 반응속도를 촉진시켜 줄 수도 있다.
또한, 일반식(I)의 화합물은, 반응중에 -B- 기가 형성되도록 E1과 E2를 선택한, 다음 일반식(V)의 중간체를 다음 일반식(IV)의 피페리딘과 반응시켜 제조할 수 있다.
Figure kpo00009
예를들어, 일반식(I)의 화합물은 E1이 일반식 -B-M인 기인 일반식(IV)의 피페리딘을 E2가 일반식-W의 기인 일반식(V)의 중간체와 반응시켜 제조할 수 있다.
Figure kpo00010
화합물(IV-a)에서, M은 B의 특성에 따라, 수소 또는 적합한 알칼리금속 또는 알칼리토금속이고, 또, 화합물(V-a)에서, W는 앞에서 기술한 의미를 갖는다. 이밖에도, 일반식(I)의 화합물은 E1이 W인 일반식(IV)피페리딘을 E2가 일반식 -B-M의 기인 일반식(V)중간체와 반응시켜 제조할 수 있다. 이때 W 및 M은 앞에서 정의한 의미를 갖는다.
Figure kpo00011
특히, B가 -CH2-인 일반식(I)의 화합물은 또한, E1이 일반식 -CH2-W의 기를 나타내는 일반식(IV) 피페리딘, 즉 화합물(IV-c)을 E2가 M을 타나내는 일반식(V)의 중간체, 즉 화합물(V-c)와 반응시키거나 ; 또는 이와달리, E1이 일반식 -M의 기인 일반식(IV)의 피페리딘, 즉 화합물(IVV-d)을 E2가 일반식 -CH2-W의 기인 일반식(V)의 중간체, 즉 화합물(V-d)와 반응시켜 제조할 수 있다.
Figure kpo00012
화합물(IV)와 (V)의 반응은 예를들어, 벤젠, 메틸벤젠 등의 방향족 탄화수소 ; 1,4-디옥산, 1,1'-옥신비스에탄, 테트라하이드로푸란 및 그 유사체 등의 에테르 ; 트리클로로메탄과 그 유사체 등의 할로겐화 탄화수소 ; N,N-디메틸포름아미드(DMF) ; N,N-디메틸아세트아미드(DMA)와 같은 적합한 용매중에서 편리하게 진행시킬 수 있으며 ; M이 수소인 경우, 이들 용매로서 또한 메탄올, 에탄올 1-부탄올 및 그 유사체 등의 C1-6알칸올 ; 2-프로판온, 4-메틸-2-펜탄온 및 그 유사체 등의 케톤을 사용할 수도 있다. 특정의 경우에는 알칼리금속 탄산염 또는 중탄산염, 수소화나트륨 또는 예를들어 N,N-디메틸에탄아민 또는 N-(1-메틸에틸)-2-프로판아민 등의 유기염기와 같은 적당한 염기의 첨가 및/또는 요오드화물염, 바람직하게는 알카리금속 요오드화물 염의 첨가가 필요한 경우도 있다. 반응온도를 다소 승온시켜줌으로써 반응속도를 촉진시킬 수도 있다.
B가 NR인 일반식(I)의 화합물은 또한 다음 일반식(VI-a)의 적합한 티오우레아 유도체의 사이클로탈황 반응으로 제조할 수 있다.
Figure kpo00013
상기 사이클로탈황반응은 메탄올, 에탄올, 2-프로판올과 그 유사체와 같은 C1-6알칸올 등의 적합한 반응-불활성 유기 용매중에서 화합물(VI-a)을 적합한 알킬 할라이드, 바람직하게는 요오드메탄과 반응시켜 수행할 수 있다. 그렇지 않으면, 사이클로탈황반응은 공지 방법에 따라 적합한 용매중에서 화합물(VI-a)을 적합한 금속 산화물 또는 염과 반응시켜 진행시킬 수도 있다. 예를들어, 일반식(I)의 화합물은 화합물(VI-a)을 예를들어 HgO, HgCL2, Hg(OAc)2, PbO 또는 Pb(OAc)2와 같은적합한 Hg(II) 또는 Pb(II) 산화물 또는 염과 반응시켜 쉽게 제조할 수 있다. 특정 경우에 있어서는, 반응 혼합물에 소량의 황을 보충해주는 것이 적합할 수 있다. 사이클로탈황제로서 메탄디이민, 특히 N,N'-메탄테트라일비스[사이클로헥산아민]을 사용할 수 있다.
몇몇 경우에 있어서, B가 NR인 일반식(I)의 화합물은 다른 방법으로, 일반식(VI-b)의 티오우레아를 사이클로탈황반응시킨 후 이같이해서 수득된 옥사졸[5, 4-b]피리미딘 유도체를 포스포릴 클로라이드, 삼염화 인, 오염화 인, 티오닐 클로라이드와 그 유사체 등의 적합한 탈수제로 탈수시켜 제조할 수 있다.
Figure kpo00014
일반식(VI-b)에서, R1-a는 상기 R1에서 정의한 의미와 동일하다.
일반식(I)의 화합물들은 또한 상호 전환이 가능하다. 이같은 각종 반응들은 하기에 보다 상세히 기술되어 있다.
일반식(I) 화합물과 이들의 특정 전구체 및 중간체의 구조를 간단히 표시하기 위해서, 이후에는
Figure kpo00015
기를 기호 D로 표시하기로 한다.
L이 L2인 일반식(I)의 화합물(이 화합물은 일반식(I-b)로 표시됨)은, 일반식(VII)의 중간체를 L이 Q2인 일반식(I)의 화합물(이 화합물은 일반식(I-c)로 표시됨)로 알킬화반응시켜 제조할 수 있다.
Figure kpo00016
앞에서 정의된 바와같이, L2는 수소를 제외한 일반식(b-1)의 기(이 기는 일반식(b-1-a)으로 표시됨) 또는 일반식(b-2)의 기이다.
화합물(VII)과 (I-2)에서, 일반식(b-1-a) 또는 (b-2) (상기 일반식(b-1-a)와 (b-2)는 앞에서 기술한 의미를 가짐)의 2가기가 알킬화 반응중에 형성되도록 Q1과 Q2를 선택하였다.
예를들어, 일반식(I-b)의 화합물들은 Q2기 수소인 일반식(I-c)의 피페리딘(이 피페리딘은 일반식(I-c-1)으로 표시됨)을 일반식(VII-a)의 시약으로 N-알킬화 반응시켜 제조할 수 있다.
Figure kpo00017
어떤 경우에 있어서, 알킬화 시약(VII-a)는 또한 분자내 고리화 반응에 의해 형성될 수 있는 반응성 고리형 시약일 수 있다. 화합물(VII-a)의 고리 형태는 그 자체로 형성될 수 있으며, 필요하다면 이를 화합물(I-c-1)과 반응시키기 전에 분래해서 추가로 정제할 수도 있다.
이밖에도, L2가, T이 T2(여기서, T2는 O, S, NR3또는 -Z1-C(=X)-Y이고, Z1는 O, S 또는 NR5임)인 일반식(b-1-a)의 기 또는 T1가 T3(여기서, T3는 -Z1-C(=X)- 또는 직접 결합손임)인 일반식(b-2)의 기인 일반식(I-b)의 화합물(이 화합물은 일반식(I-b-1-a)와 (I-b-1-b)으로 각각 표시됨)은 일반식(I-c-2)의 피페리딘을 일반식(VII-b)의 시약으로 알킬화반응시켜 제조할 수 있다.
Figure kpo00018
화합물(I-c-2)에서, Q2a는 각각 일반식 HT2-CSH1S-와 일반식
Figure kpo00019
의 기들이고, W1은 앞에서 정의한 W와 동일한 의미이며, r=0이고 L1이 Het 또는 Ar1인 경우 W은 또한 C1-6알킬옥시 또는 C1-6알킬티오일 수 있다.
L2가 T이 T4(여기서, T4는 O, S, NR3또는 -Z-X(=X)-Y1-이고 Y1은 O, S 또는 NR3이)인 일반식(b-1-a)의 기인 일반식(I-b)의 화합물(상기 화합물은 일반식(I-b-2)으로 표시됨)은, 또한 Q2가 일반식 -CSH2S-W의 기인 일반식(I-c)의 피페리딘(상기 피페리딘은, 일반식(I-c-3)으로 표시됨)을 Q1이 일반식-CrH2r-T4H의 기인 일반식(VII)의 시약 (상기 시약은 일반식(VII-c)로 표시됨)으로 알킬화반응시켜 제조할 수 있다.
Figure kpo00020
이 알킬화반응은 예를들어 벤젠, 메틸벤젠, 디메틸벤젠과 그 유사체 등의 방향족 탄호수소 ; 메탄올, 에탄올, 1-부탄올과 그 유사체 등의 C1-6알킬올 ; 2-프로판온, 4-메틴-2-펜탄온과 그 유사체 등의 케톤 ; 1,4-디옥산, 1,1'-옥시비스에탄, 테트라하이드푸란과 그 유사체 등의 에테르 ; N,N-디메틸포름아미드(DMSO) ; 니트로벤젠 ; 1-메틸-2-피롤리딘온 ; 과 그 유사체와 같은 불활성 유기용매중에서 편리하게 진행된다. 예를들어, 알칼리금속 탄산염 또는 중탄산염, 수소화 나트륨과 같은 적합한 염기 또는 예를들어 N,N-디에틸에탄아민 또는 N-(1-메틸에틸)-2-프로판아민과 같은 유기염기를 첨가해서 반응과정 중에 유리되는 산을 적출할 수 있다. 어떤 경우에도, 요오드화물염, 바람직하게는 알칼리금속 요오드화물의 첨가가 적합하다. 반응온도를 다소 승온시켜서 반응속도를 촉진시킬 수도 있다.
일반식(I-b)의 화합물들은 또한 화합물(I-c-1)을 일반식(VIII) L2-a=C=O의 적합한 카르보닐화합물(여기서, L2-a=C=0는 -CH2-기가 카르보닐기로 산화된 일반식 L2-H의 화합물임)로 환원성 N-알킬화 반응을 시킴으로서 제조할 수 있다.
Figure kpo00021
L2가 일반식 L1-CrH2r-NR3-CSH2S-의 기인 일반식(I-b)의 화합물(상기 화합물은, 일반식(I-b-3)으로 표시됨)은 다른 방법으로, L이 일반식 NR(R3)-CSH2S-의 기인 일반식(I)의 화합물, 즉 화합물(I-b)을 일반식 (IX) L1-(CrH2r-1)=0의 적합한 카르보닐 화합물(여기서, L1-(CrH2r-1)=0은 -CH2-기가 카르보닐기로 산화된 일반식 L1-CrH2r-H의 화합물임)로 환원성 N-알킬화반응시켜 제조할 수 있다. 일반식(I-b-3)의 화합물은, 또한 일반식(X)의 아민을 L이 일반식 0=(CSH2S-1)-의 기인 일반식(I)의 화합물 (상기 화합물은 일반식(I-e)로 표시되며 상기 0=(CSH2S-1)-는 -CH2-기가 카르보닐기로 산화된 일반식 H-CSH2S-의 기임)로 환원성 N-알칼화반응시켜 제조할 수 있다.
Figure kpo00022
상기 환원성 N-알킬화반응은, 공지의 촉매 수소화 방법에 따라 적합한 반응-불활성 유기 용매중에서 이들 반응물질의 혼합물을 촉매 수소화 반응시켜 편리하게 수행할 수 있다. 이 반응혼합물은 반응 속도를 촉진시키기 위해서 교반하거나 및/또는 가열해 줄 수 있다. 적합한 용매의 예로는 물 ; 메탄올, 에탄올, 2-프로판올과 그 유사체 등이 C1-6알칸올 ; 1,4-디옥산과 그 유사체 등의 고리형 에테르 ; 트리클로로메탄과 그 유사체 등의 할로겐화 탄화수소 ; N,N-디메틸 포름아미드 ; 디메틸 술폭사이드와 그 유사체 ; 또는 이같은 용매 2개 또는 그 이상의 혼합물을 들 수 있다. "공지된 촉매 수소화방법"은 반응을 예를들어 파라듐부착목탄, 백금부착목탄과 그 유사체와 같은 적합한 촉매의 존재하에 수소기류중에서 수행함을 의미한다. 반응물질과 반응 생성물중 특정 기능기의 바람직하지 못한 수소화반응이 계속됨을 방지하기 위하여, 티오펜과 그 유사체 등의 적합한 촉매-독을 반응혼합물에 첨가하는 것이 유리할 수 있다.
L이 T가 Z1-C(=X2)-NH-인 일반식(b-1-a) (여기서, Z1은 앞의 정의와 같고 X2는 O 또는 S임)의 기로된 일반식(I-b)의 화합물 (상기 화합물은, 일반식(I-b-4)로 표시됨)는 일반적으로 일반식(I-f)의 이소시안에이트, 또는 이소티오시안에이트를 일반식(XI)의 시약과 반응시켜 제조할 수 있다.
Figure kpo00023
L2이, T가 -NH-C(=X2)-Y1-인 일반식(b-1-a)의 기로된 일반식(I-b)의 화합물 (여기서, Y1는 앞의 정의와 같음)과 L2이 T가 -NH-C(=X2)-이고, s가 0인 일반식(b-1-a)의 기로된 일반식(I-b)의 화합물과 L2이, T1가 -NH-C(=X1)-인 일반식(b-2)의 기로 된 일반식(I-b)의 화합물 (상기 화합물들은, 각각 일반식(I-b-5-a), (I-b-5-b) 및 (I-b-5-c)로 표시됨)은 일반식(VII)의 이소시안에이트 또는 이소티오시안에이트를 일반식(I-c-4), (I-c-1) 및 (I-c-5)의 피페리딘과 각각 반응시켜 제조할 수 있다.
Figure kpo00024
화합물(XI)과 (I-f)의 반응 및 화합물(XII)와 (II-c-4), (I-c-1) 및 (I-c-5) 각각의 반응은 예를들어 벤젠 등의 탄화수소 ; 아세톤 등의 케톤 ; 디클로로메탄, 트리클로로메탄 등의 할로겐화 탄화수소 ; 1,1'-옥시비스에탄, 테트라하이드로푸란 등의 에테르 ; 와 그 유사체와 같은 적합한 반응-불활성 용매중에서 수행할 수 있다. 반응속도를 촉진시키기 위해서 반응온도를 다소 승온시키는 것이 적합하다.
L2이, T가 -C(=X2)-Y1-인 일반식(b-1-a)의 기로된 일반식(I-b)의 화합물, L이, s가 0이고, T가 일반식-C(=X2)-의 기인 일반식(b-1-a)의 기로된 일반식(I-b)의 화합물 및 L2이, T1가 -C(=X2)-인 일반식(b-2)의 기로된 일반식(I-b)의 화합물 (상기 화합물은, 각각 일반식(I-b-6-a), (I-b-6-b)와 (I-b-6-c)으로 표시됨)은 일반식(I-c-4), (I-c-1), (I-c-5)의 피페리딘 각각을 일반식(VIII)의 시약과 반응시켜 제조할 수 있다.
Figure kpo00025
화합물(VIII)과 각각의 화합물(I-c-4), (I-c-1) 및 (I-c-5)의 반응은 일반적으로, 공지된 에스테르화 반응공정 또는 아미드화 반응공정에 따라 수행할 수 있다. 예를들면, 카르복시산은 무수물 또는 카르복시산 할로겐화물 등의 반응성 유도체로 전환시키고, 이어 이를 화합물(I-c-4), (I-c-1) 또는 (I-c-5)와 반응시키거나 ; 또는 화합물(VIII)을 디사이클로헥실카르보디이미드, 2-클로로-1-메틸피리디늄 요오드화물 및 그 유사체 등의 아미드 또는 에스테르를 형성할 수 있는 적합한 시약과 함께 각개 화합물(I-c-4), (I-c-1) 및 (I-c-5)와 반응시킬 수 있다. 이들 반응은 예를들어 테트라하이드로푸란등의 에테르 ; 디클로로메탄, 트리클로로메탄 등의 할로겐화 탄화수소 ; N,N-디메틸포름아미드 등의 극성 비양자성 용매와 같은 적합한 용매중에서 가장 편리하게 수행된다. N,N-디에틸에탄아민 등의 염기 첨가가 적합한 경우도 있다.
L2이, T가 -Z1-C(=X)-Y1-인 일반식(b-1-a)의 기로된 일반식(I-b)의 화합물과 L1이, s가 0이고 T가 -Z1-C(=X)-인 일반식(b-1-a)의 기로된 일반식(I-b)의 화합물과 L2이, T1가 -Z1-C(=X)-인 일반식(b-2)의 기로된 일반식(I-b)의 화합물(상기 화합물들은 각각 다음 일반식(I-b-7-a), (I-b-7-b) 및 (I-b-7-c)로 표시됨)은 또한 적합한
Figure kpo00026
발생제의 존재하에서 화합물(XI)을 화합물(I-c-4), (I-c-1) 및 (I-c-5)와 각각 반응시켜 제조할 수 있다.
Figure kpo00027
적합한
Figure kpo00028
발생제의 예로는 1,1'-티오카르보닐비스[1H-아미다졸], 1,1'-카르보닐비스[1H-이미다졸], 카르보닉 디클로라이드, 카르보노티오익 디클로라이드, 우레아, 티오우레아, 트리클로로아세틸 클로라이드 및 그 유사체를 들 수 있다. 화합물(XI)과 (I-c-4), (I-c-4) 또는 (I-c-5) 각각의 반응은 예를들어, 벤젠, 메틸벤젠 등의 탄화수소 ; 1,1'-옥시비스에탄, 테트라하이드로푸란 등의 에테르 ; 디클로로메탄, 브리클로로메탄 등의 할로겐화 탄화수소와 그 유사체와 같은 적합한 용매중에서 편리하게 수행된다. 예를들면 알칼리금속 탄산염 또는 중탄산염 또는 N,N-디메틸에탄아민 등의 유기염기 및 그 유사체와 같은 염기를 첨가하는 것이 적합한 경우도 있다.
L2이, s가 2 내지 6의 정수인 일반식(b-1)으로 된 기인 일반식(I-b)의 화합물 (상기 화합물은 일반식(t-g)으로 표시됨)은 일반식(XIV)의 적합한 알렌을 일반식(I-c-1)의 피페리딘과 반응시켜 제조할 수 있다.
Figure kpo00029
L2가 일반식 L1-CrH2r-T-CS'-2H2S-4-HC(Y1H)-CH2-의 기 (여기서, s'는 2 내지 6 포함 정수임)인 일반식(I-b)의 화합물 (상기 화합물은 일반식(I-h)으로 표시됨)은 또한 일반식(XV)의 시약을 일반식(I-c-1)의 피페리딘과 반응시켜 제조할 수 있다.
Figure kpo00030
화합물(XIV)과 (I-c-1)의 반응 및 화합물(XV)과 (I-c-1)의 반응은 교반하고 필요한 경우 반응물질을 함께 가열해 줌으로서 수행할 수 있다. 이들 반응은, 예를들어 2-프로판은, 4-메틸-2-프로판은 등의 알칼은 ; 테트라하이드로푸란, 1,1'-옥시비스에탄 등의 에테르 ; 메탄올, 에탄올, 1-부탄올 등의 알코올 ; N,N-디메틸포름아미드 ; N,N-디메틸아세트아미드와 그 유사체와 같은 적합한 용매중에서 수행할 수 있다.
"-C2-6알켄일"기, 상용하는 "-C2-6알칸디일-"기와 CS'-2H2S'-4의 기는 상기 기술한 -CsHZs-기의 치환기를 함유할 수 있음은 자명한 사실이다.
L1이 Het인 일반식(I)의 화합물 (상기 화합물은, 일반식(I-i)으로 표시됨)은 또한 기술분야에 공지되어 있는 고리계의 제조 방법이나 또는 그 유사방법에 따라 제조할 수 있다. 이와같은 각종 고리화 방법을 하기에 기술되어 있다.
이들 고리화 반응 기재시에 사용되는 2가의 기 K는
-CrH2r-T-CSH2S- (d-1) ; 또는
Figure kpo00031
(d-2) ; 의 의미를 가지며 (e-1-a), (e-2), (e-3), (e-5-a), (e-6), (e-7)과 (e-8)의 기는
Figure kpo00032
(상기식에서, X2, R11, R13, R14, R15, R16, R20, R21, R22, R23, R24, G1, G3, G4, G5및 G6는 특히 바람직한 화합물에서 상기 정의한 것과 동일한 의미를 가짐)의 의미를 가진다. 예를들어, Het가 임의 치환된 이미다졸일기인 일반식(I-i)의 화합물 (상기 화합물은 일반식(I-i-1)으로 표시됨)은 일반식(XVI)의 적합한 N-(2,2-디 C1-6알킬옥시에틸)이미드아미드 유도체를 고리화반응시켜 제조할 수 있다.
Figure kpo00033
상기식에서, R25, R26및27은 각각 독립적으로 이미다졸고리의 임의 치환기이다.
이 고리화반응은 예를들어 염산, 브롬화수소산과 그 유사산과 같은 적합한 산의 존재하에 적합한 용매중에서 수행시키는 것이 편리할 수 있다. 반응온도를 승온시킴으로서 반응속도를 촉진시켜줄 수도 있다.
Het가 5원 또는 6원-복소환 또는 탄소환으로 임의 축합되고 또 임의 치환된 티아졸리기인 일반식(I-i)의 화합물은 경우에 따라서 다음 일반식(I-i-2) 또는 (I-i-3)으로 표시할 수 있는 화합물들을 수득하는 각종 고리화반응에 의해 제조할 수 있다.
Figure kpo00034
상기식에서, R28, R29, R30및 R31은 각각 독립적으로, 티아졸릴 고리의 임의 최환기이거나 또는 일반식(I-i-2)의 화합물에서, 이 티아졸릴 고리가 5원 또는 6원-복소환 또는 탄소환과 축합된 경우, R28과 R29는 함께 일반식 G4의 2가기를 형성할 수도 있다.
이밖에, Het가 일반식(e-1-a)의 기인 경우, 이 Het는, 중간체(XXI)를 우레아, 티오우레아, 1,1'-카르보닐비스[1H-이미다졸], C1-6알킬 카르보노할리데이트, 포스겐, 티오포스겐, 트리클로로메틸 카르보노 할리데이트와 그 유사체와 같은발생제와 축합반응시켜 형성될 수 있다.
Figure kpo00036
R11이 수소인 일반식(I-i-4)의 화합물은 또한 시약(XXIII)을 아민(XXIV)과 반응시켜 자체로 생성될 수 있는 일반식(XXII)의 중간체를 고리화반응시켜 제조할 수 있다.
Figure kpo00037
화합물(XXI)과
Figure kpo00038
발생제의 반응 및 화합물(XXII)의 고리화 반응은 임의로, 예를들어, N,N-디에틸에탄아민, 알칼리 또는 알칼리토금속 탄산염 또는 중탄산염과 같은 적합한 염기 존재하에, 예를들어 1,1-옥시비스에탄, 테트라하이드로푸란 등의 에테르 ; 디클로로메탄, 트리클로로메탄 등의 할로겐탄화수소 ; 벤젠, 메딜벤젠 등의 탄화수소 ; 메탄올, 에탄올 등의 알코올 ; 2-프로판은, 4-메틸-2-펜탄을 등의 케은 ; N,N-디메틸포름아미드 ; N,N-디메틸아세트아미드와 같은 적합한 용매 또는 이같은 용매들의 혼합물중에서 편리하게 수행할 수 있다. 반응속도를 촉진시키기 위해서, 이 반응 혼합물을 가열해주는 것이 적합한 경우도 있다.
이밖에, Het가 일반식(e-2)의 기인 경우, 이 Het는 중간체(XXV)를 산(XXIV) 또는 이의 적합한 기능 유도체로 고리화반응시켜 일반식(I-i-5)의 화합물을 제조함으로서 생성될 수 있다. 다른 방법으로, 중간체(XXVII)는 일반식(XXVIII)의 방향족 아미노산 또는 -티오산과 축합시켜 또는 화합물(I-i-5)을 제조할 수 있다.
Figure kpo00039
화합물(XXV)과 (XXIV)의 반응 및 화합물(XXVII)과 (XXVIII)의 반응은 예를들어 벤젠, 메틸벤젠 등의 탄화수소 ; 알코올 ; 물과 같은 적합한 반응-불활성 용매중에서 수행할 수 있다. 어떤 경우에는 반응시간을 단축시키기 위해서 고은 반응시키는 것이 바람직할 수도 있다.
Het가, R26이 수소이고 R16이 일반식 R16-a-CH2-의 기인 일반식(e-3)의 기로된 경우, 이 Het는 화합물(XXIX)을 적합한 아세틸렌 유도체(XXX)과 반응시켜 일반식(I-i-6)의 화합물을 제조함으로써 형성시킬 수 있다.
이밖에도, Het가 일반식(e-3)인 경우, 이 Het는 화합물(XXIX)를 일반식(XXXI)와 반응시켜 일반식(I-i-7)의 화합물을 제조함으로써 형성시킬 수 있다.
Figure kpo00040
화합물(XXIX)과 (XXX)의 반응은 예를들어 메탄올, 에탄올 등의 알코올과 같은 적합한 용매중에서 수행할 수 있는 한편, 화합물(XXIX)과 (XXX)의 반응은 바람직하게는, 예를들어 메탄디산과 같은 유기산과 그 유사체의 존재하에 적합한 용매중에서 수행할 수 있다. 또한 반응시간을 단축시키기 위해서 반응온도를 승온시키는 것이 바람직한 경우도 있다.
이밖에도, Het가 일반식(e-5-a)의 기인 경우, 이 Het는 시약(XXXII)을 중간체(XXXIII)와 축합반응시켜 화합물(I-i-8)을 수득함으로서 생성시킬 수 있다.
Figure kpo00041
Het가 G4포함 고리에 의해 K에 연결되고 2-메르캅토 치환기를 가지고 있는 일반식(e-6)의 기인 경우, 이 Het는 중간체(XXXII)를 CS2와 고리화반응시켜 일반식(I-i-9)의 화합물을 제조하는 기간중에 형성시킬 수 있다.
Figure kpo00042
Het가 G4포함 고리나 또는 이미다졸 고리에 의해 K에 연결되는 일반식(e-7)의 기인 경우, 이 Het는 시약(XXXV)을 중간체(XXXVI)과 축합반응시켜 화합물(I-i-10)을 제조하거나 중간체(XXXVII)을 사이클로 탈황반응시켜 화합물(I-i-11)을 제조하는 동안에 형성된다.
Figure kpo00043
화합물(XXXII)과 (XXXIII)의 반응, 화합물(XXXIV)과 CS2의 반응 및 화합물(XXXV)과 (XXXVI)의 반응은 임의로 화합물(I-i-4)의 제법에서 기술된 염기중 한 염기 등의 적합한 염기의 존재하에 화합물(I-i-4)의 제법에서 또한 상기 제시한 용매중 한 용매와 같은 적합한 반응-불활성 용매중에서 편리하게 진행시킬 수 있으며 ; 반응속도를 촉진시키기 위해서 보다 높은 온도에서 반응시킬 수도 있다.
화합물(XXXVII)의 사이클로탈황반응은 메탄올, 에탄올, 2-프로판올과 같은 C1-6알칸올과 그 유사체 등의 적합한 반응-불활성 유기 용매중에서 화합물(XXXVII)을 적합한 알킬 할로겐화물, 바람직하게는 요오드메탄과 반응시켜 수행시킬 수 있다. 그렇지 않으면, 이 사이클로탈황반응은 공지방법에 따라 화합물(XXXVII)을 적합한 용매중에 적합한 금속 산화물 또는 염과 반응시켜 수행시킬 수 있다. 예를들어, 일반식(I)의 화합물들은 화합물(XXXVII)을 예를들어 HgO, HgCl2, Hg(OAc)2, PbO 또한 PbO(OAc)2와 같은 적합한 Hg(II) 또는 Pb(II) 산화물 또는 염과 반응시켜 용이하게 제조할 수 있다. 어떤 경우에는 반응 혼합물에 소량의 황을 보충해 주는 것이 바람직할 수 있다. 사이클로탈황제로서 메탄디이민, 특히 N,N'-메탄테트라일비스[사이클로헥산아민]을 사용하는 경우도 있을 수 있다.
Het가 일반식(e-8)의 기인 경우, 이 Het는 화합물(XXXIII)로부터 화합물(I-i-4)을 제조하는 방법으로 앞에서 기술된 동일 방법에 따라, 중간체(XXXVIII)를
Figure kpo00044
발생제와 축합 반응시키는 과정에서 형성될 수 있다.
Figure kpo00045
일반식(I)의 화합물들은 또한 공지된 기능기 전환반응에 따라 상호 전환시킬 수 있다. 이들 전환반응의 예는 하기에 기술되어 있다.
-B-가 -S-인 일반식(I)의 화합물들은 적합한 산화반응, 예를들면, 전자 화합물을, 테트라하이드로푸란, 1,1'-옥시비스에탄등의 에테르 ; 벤젠 등의 탄화수소 ; 디클로로메탄, 트리클로로메탄 등의 할로겐화 탄화수소 ; 와 그 유사체와 같은 적합한 용매중에서 예를들어 과요오드화 칼륨 ; 3-클로로벤젠카르보퍼옥소산, 과산화수소 등의 과산화물 ; 과 그 유사체와 같은 적합한 산화제와 반응시켜, -B-가 -SO- 또는 -SO2-인 일반식(I)의 상응 화합물로 전환시킬 수 있다. 술피닐화합물이 필요한 경우에는 이 산화반응을 약 1당량의 산화제를 사용하면서 저온에서 진행시키는 것이 바람직한 반면, 술포닐이 필요한 경우에는 과량의 산화제를 사용하면서 실온 또는 승온된 상태에서 진향시킬 수 있다.
니트로치환기를 갖는 일반식(I)의 화합물들은 예를들어, 백금부착목탄, 파라듐부착목탄, 라니-닉켈 및 그 유사촉매와 같은 적합한 촉매 적당량의 존재하에 수소함유 매질중에서 교반하고 또 필요한 경우에는 이출발 니트로-화합물을 가열해 줌으로서 상응하는 아민 화합물로 전환시킬 수 있다. 적합한 용매의 예로는 메탄올, 에탄올 등이 알코올 ; 과 그 유사체를 들 수가 있다.
유사한 방법으로 시아노치환기를 갖고 있는 일반식(I)의 화합물들을 상응하는 아미노메틸 함유 화합물로 전환시킬 수 있다.
하이드록시 치환기를 갖고 있는 일반식(I)의 화합물들은 공지된 할로겐화 방법에 따라 예를들면 전자 화합물을, 티오닐 클로라이드, 포스포릴 클로라이드, 삼염화 인, 오염화 인, 티오닐 브로마이드, 삼브롬화 인과 그 유사체 등의 적합한 할로겐화제와 반응시켜 상응하는 할로 화합물로 전환시킬 수 있다.
에스테르기를 포함하는 일반식(I)의 화합물들은 공지된 비누화 방법에 따라 예를들면 상기 화합물을 알칼리성 수용액 또는 산성 수용액으로 처리하여 상응하는 카르복시산으로 전환시킬 수 있다.
티옥소기로 치환된 Het을 포함하고 있는 일반식(I)의 화합물들은 공지방법에 따라 예를들면 상기 티옥소 포함 화합물들을 예를들어 메탄올, 에탄올과 그 유사체와 같은 유기용매와 혼합될 수 있는 알칼리금속 수산화물 수용액 등의 적합한 알칼리 매질중에서 과산화수소 등의 과산화물로 처러히여 상응 옥소 화합물로 전환시킬 수 있다.
불포화 Het을 포함하는 일반식(I)의 화합물들은 공지된 환원 방법에 따라 예를들면 상기 화합물을 예를들어 백금부착목탄, 파라듐 부착목탄과 그 유사촉매와 같은 적합한 촉매의 존재하에서 수소로 처리하여 상응하는 포화 형태로 전환시킬 수 있다.
아릴기상에서 치환된 할로원자는 공지된 가수소분해 방법에 따라, 즉 이들 출발화합물을 파라듐부착모탄 및 그 유사촉매 등의 적합한 촉매와 수소기류 존재하에 적합한 용매중에서 교반하고 또 필요한 경우 가열하여 수소로 치환할 수 있다. 이들 할로원자는 또한 이들 출발 할로-화합물을 적합한 알코올 또는 티오알코올 또는 바람직하게는 알칼리금속 또는 알칼리토금속염과 반응시키거나 또는 적합한 용매중에서 적합한 알코올 또는 티오알코올과 반응시킴으로써 C1-6알킬옥시 또는 C1-6알킬티오 치환기로 치환시킬 수도 있다. 이들 할로원자는 또한 출발 화합물을 염산 수요액 또는 브롬화 수소산 수용액 등의 산성 수용액으로 처리하여 하이드록시 치환기로 치환시킬 수 있다.
아릴상에서 치환된 C1-6알킬옥시기 및 C1-6알킬티오기는 이들 화합물을 염산 수용액 또는 브롬화 수소산수용액 등의 산성 수용액으로 처리하여 상응하는 하이드록시기 또는 티올기로 전환시킬 수 있다.
NR1, NR3, NR4또는 NR5가 NH인 경우등 일반식(I)의 화합물이 아미노기를 함유하거나 AR1, AR2또는 Het가 아미노기로 치환된 경우 등 아미노기를 함유하는 경우에, 이들 아미노 또는 아미노지중의 수소원자들은 예를들어 N-알킬화반응, 환원성 N-알킬화반응, 아실화반응과 같은 공지된 방법과 그 유사방법에 따라 적합한 치환기로 치환시킬 수 있다. 이와같은 각종 방법들은 다음에 보다 상세하게 기술되어 있다. 예를들어 C1-6알킬기 또는 치환된 C1-6알킬기는 화합물(VII)고 (I-c)의 N-알킬화 반응에 대해 앞에서 기술한 방법에 따라 출발 화합물들을 적합한 N-알킬화제와 반응시키거나 또는 이들 출발 화합물을 화합물(I-c-1)과 (VIII), 화합물(I-d)과 (IX) 및 화합물(I-e)과 (X)의 환원성 N-알킬화 반응에 대해 앞에서 기술한 환원성 N-알킬화 방법에 따라 적합한 카르보닐-화합물과 반응시켜 도입시킬 수 있다.
C1-6알킬카르보닐, Ar2-카르보닐과 그 유사기능은 출발이민을 적합한 카르복시산 ; 또는 산 할로겐화물, 산 무수물 및 그 유사체와 같은 이물의 유도체와 반응시켜 도입시킬 수 있다.
C1-6알킬옥시카르보닐과 Ar2-옥시카르보닐기는 출발 아민 화합물을 에틸 카르보노할리메이트, 페닐메틸카르보노할리데이트 및 그 유사에 등의 적합한 카르보노할리데이트와 반응시켜 도입시킬 수 있다.
Ar2-NH-CO, Ar2-NH-CS, (C1-6알킬아미노)-CO-, (C1-6알킬아미노)-CS-와 그 유사기들은 출발 아민 화합물을 화합물(I-b-4), (I-b-5-a), (I-b-5-b) 및 (I-b-5-c)의 제법으로 앞에서 기술한 방법에 따라 적합한 이소시안에이트, 또는 이소티오시안에이트와 반응시켜 편리하게 도입시킬 수 있다.
치환된 질소운자를 포함하는 일반식(I)의 화합물들은 예를들어 다음과 같은 공지된 N-H기 제조방법에 따라 질소원자가 수소원자를 갖는 상응하는 일반식(I)의 화합물로 전환시킬 수 있다 :
1. 이 질소원장가 Ar2-CH2기로 치환된 경우, 출발 화합물을 파라듐 부착 목탄, 백금 부착 목탄 등의 적합한 촉매 존재하에 적합한 용매중에서 수소로 처리하는 방법 : 또는
2. 이 질소원자가 C1-4알킬술포닐 Ar2-술포닐 등의 술포닐기로 치환된 경우, 이들 출발 화합물을 바람직하게는 예를들어 페놀, 메톡시벤젠과 그 유사체와 같은 촉매의 존재하에서 산성 수용액으로 처리하는 방법 : 또는
3. 이 질소원자가 Ar2-카르보닐길로 치환된 경우, 이 출발 화합물들을 알칼리금속 수산화물 용액 등의 열기성 수용액으로 처리하는 방법 :
4. 이 질소원자가 C1-6알킬옥시카르보닐 또는 Ar2-옥시 카르보닐로 치환된 경우, 이 출발 화합물을 유기 용매와 혼합한 산성 수용액 또는 염기성 수용액으로 처리하는 방법, 또는 이 질소원자가 Ar2-옥시카르보닐로 치환된 경우, 이 출발물질을 적합한 용매중에서 촉매 수소화 반응시키는 방법.
AR3-CH3-로 치환된 질소원자를 함유하는 일반식(I)의 화합물들은, 예를들어 이들 화합물을 적합한 용매 존재하에서, 및 필요한 경우 적합한 염기 존재하에서 C1-4알킬카르보노할리데이트와 반응시킴으로써, 이 질소원자가 C1-6알킬옥시카르보닐로 치환된 상응 화합물로 전환시킬 수 있다.
메르캅토 기를 함유하는 일반식(I)의 화합물들은 출발 아미노 화합물들을 N,N'-메탄테트라일비스[사이클로헥산아민]존재하에서 CS2로 처리하여 상응하는 이소티오시안에이트 함유 화합물로 전환시킬 수 있다.
-CH2-C(=O)-을 함유하는 일반식(I)의 화합물들은 공지된 할로겐화 방법에 따라, 예를들면 출발 화합물을 할로겐으로 처리하여 -CH(할로)-C(=O)-를 함유하는 상응하는 일반식(I)의 화합물로 전환시킬 수 있다.
전술한 모든 제법과 하기의 모든 제법에서, 반응 생성물은 반응 혼합물들로부터 분리시킬 수 있으며, 또 필요하다면 본 기술분야에 공지되어 있는 방법에 따라 추가로 정제할 수도 있다.
일반식(I)의 화합물들은 염기특성을 갖고 있으며, 결과적으로 이들 화합물은 예를들어, 염산, 브롭화 수소산 및 그 유사체 등의 할로겐화 수소산과 황산, 질산, 인산 및 그 유사산과 같은 무기산 ; 또는 예를들어 아세트산, 프로판산, 하이드록시아세트산, 2-하이드록시프로판산, 2-옥소프로판산, 에탄디산, 프로판디산, 부탄디산, (Z)-2-부텐디산, (E)-2-부텐디산, 2-하이드록시부탄디산, 2,3-디하이드록시 부탄디산, 2-하이드록시-1,2,3-프로판트리카르복시산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산, 4-메틸벤젠슬폰산, 사이클로헥산술함산, 2-하이드록시벤조산, 4-아미노-2-하이드록시벤조산과 그 유사산과 같은 유기산 ; 등의 적합한 산으로 처리하여 이들의 치료활성인 비록성 산부가염으로 전환시킬 수 있다. 반대로 이들 열형태는 알칼리로 처리해서 유리염기형태로 전환시킬 수 있다.
전술한 제법에서 일분 중간체와 출발물질들 화합물 또는 유사 화합물을 제조하는 공지된 방법에 따라 대조할 수 있는 공지 화합물들이며, 나머지는 신규 화합물들이다. 이같은 각종 제조방법은 하기에 보다 상세히 기술되어 있다.
B가 CH2, X1이 NH 또는 W가 C1-6알킬옥시인 일반식(II)의 중간체(상기 중간체는 일반식((II-c)으로 표시됨)는 염산 등의 산 존재하에서 일반식(XXXIX)의 (시아노메틸) 피페리딘을 메탄올, 에탄올 및 그 유사체 등의 알코올과 반응시켜 제조할 수 있다.
Figure kpo00046
일반식(IV)의 중간체는 적합한 4-피페리딘온을 환원 반응시키고, 일반식(V-b)의 화합물을 필요로 하는 경우등 필요한 경우, 공지된 적합한기 전환방법에 따라, 이같이 수록된 알코올을 티오닐 클로라이드, 메틸 술포닐 클로라이드와 그 유사체와 반응시켜서 적합한 반응 이탈기를 수목함으로서 제조할 수도 있다.
일반식(VI-a)의 중간체들은 예를들어 유럽 특허 공고 제 0,099,139호, 동 제 0,145,037호와 동 제 0,144,101호에 기재된 방법에 따라 제조할 수 있다.
일반식(VII)의 중간체들은 예를들어 미합중국 특허 제 4,335,127호, 동 제 4,342,870호와 유럽 특허 공고 제 0,070,053호에 기제된 공지방법에 따라 편리하게 제조할 수 있다.
일반식(I)로부터, 본 발명 화합물들은 그 구조내에 몇개의 비대침 탄소원자를 갖는다는 것을 쉽게 알 수 있다. 이들 비대침 중심의 각각 R- 및 S- 배위로 존재할 수 있으며, 이 R- 및 S-표시로 Angew. Chem., Int. Ed. Engl., 5, 386, 611(1996)에서 R. S. Cahn. C. Ingold 및 V. Prelog에 의해 기재된 법칙에 따른 것이다.
일반식(I) 화합물들의 순수한 입체화학적이성체 형태는 공지방법을 사용해서 수득할 수 있다. 부분입체이성체들은 선별 결경화법 및 역류 분배 등의 크로마로그래피 기법과 같은 물리적 분리방법에 따라 분리할 수 있으며 또 거울상이성체들은 이들 부분입체 이성체염을 광학 활성산으로 선별 결정화시킴으로서 상호 분리할 수 있다.
순수한 입체화학적이성채 형태는, 반응이 일체특이적으로 발생한다는 조건하에서 적합한 출발물질의 상응하는 순수한 입체화학적이성체 형태로부터 유도해 낼 수도 있다.
시스 및 트랜스 부분입체이성체 라세이체들은 본 기술분야에서 숙련된 자들에게 공지된 방법을 사용해서 이들의 광학이성체, 시스(+), 시스(-), 트랜스(+) 및 트랜스(-)로 추가로 분리할 수 있다.
일반식(I) 화합물의 입체화학적이성체 형태들로 물론 본 발명의 범위내에 포함되는 것이다. 본 발명 화합물들은 유용한 약리학적 특성을 갖고 있으며, 또 항히스타민제와 세로노토닌 길황제로서 활성이 있다. 이는 다음의 "화합물 48/80-유발 치사율로부터 쥐의 보호" 시험 결과로부터 잘 입증된다.
이들 화합물들의 항히스타민 특성 관점에서, 일반식(I) 화합물과 이의 산부가염들은 예를들어 알레르기성 비염, 알레르기성 결막염, 만성 두드러기, 알레르기성 천식 및 그 유사질병과 같은 알레르기성 질환치료에 매우 유용한다.
유용한 약리학적 특성 관점에서, 본 화합물은 투여 목적상 각종 제제형태로 조제할 수 있다. 본 발명 약제조성물을 제조하기 위해서는 활성성분으로서 염기 또는 산부가염 형태의 특정 화합물 유효량을 약제학적으로 허용되는 담체와 균일한 부가 혼합물 형태로 혼합하는데, 이들 담체는 투여복적에 따른 제제형태에 따라 각족 형태를 취할 수 있다. 이들 약제조성물은 바람직하게는 경구, 직장, 경피투여 또는 비경구 주사용으로 적합한 단일 투여 형태가 바람직하다. 예를들면, 경구투여 형태로 조성물을 제조하는데 있어서, 현탁액, 시럽, 엘릭서 및 용액과 같은 경구액제인 경우 예를들어 물, 글리콜, 오일, 알코올 및 그 유사체와 같은 유용한 약제 매질을 사용하거나 ; 또는 분말제, 환제, 캡슐제 및 정제인 경우 전분, 설탕, 카올린, 윤활제, 결합제, 붕해제와 그 유사체와 같은 고체 담체를 사용할 수 있다. 투여의 용이성 때문에, 정제와 캡슐제가 가장 유리한 경구투여 단위 형태이며, 이 경우에 고체약제 담체를 사용하게 됨은 물론이다. 비경구 조성물에 있어서는, 예를들어 용해를 돕기 위하여 기타성분들이 함유될 수도 있으나, 대부분 멸균수를 함유하는 것이 보통이다. 예를들어, 주사제 용액은, 담체로서 식염수용액, 포도당 용액 또는 이들 식염수와 포도당 용액의 혼합물을 함유시켜 제조할 수 있다. 주사현탁액은 적합한 액체 담체, 현탁제 및 그 유사체를 사용하여 제조할 수 있다. 경피 투여용으로 적합한 조성물에서, 이들 담체는 임의로 투과 촉진제 및/또는 적합한 습윤제를, 임의로 피부에 나쁜 영향을 미치지 않는 특별한 특성의 적합한 첨가제와 소량 혼합하여 포함할 수 있다. 이들 첨가제는 피부로의 투입으로 촉진하고 및/ 또는 목적 조성물 제조를 용이하게 할 수 있다. 이들 조성물은 경피용 패취, 분무약, 연고제 등의 각종 방법으로 투여할 수 있다. 상응하는 염기형태에 비하여 증가된 수용해도 때문에 화합물(I)의 산부가염은 수성조성물 제제에 분명히 보다 적합하다.
전술한 약제 조성물은 용이한 투여와 균일한 투여량을 위해 투여 단위 형태로 조제하는 것이 특히 유리하다. 본 명세서와 특허청구의 범위에서 사용되는 투여 단위 형태는 단위 투여량으로 적합한 물리적 구분단위를 의마하여, 이들 각개 단위는 필요한 약제 담체와 함께 목적하는 치료효과를 얻을 수 있도록 미리 계산된 양의 활성성분을 포함한다. 위와 같은 투여 단위 형태의 예로는 정제(자욱정제 또는 피복정제 포함), 캡슐제, 환약, 분말제 팩켓, 웨이퍼, 주사제 용액 또는 현탁액, 티스푼 복용제, 테이블 스푼 복용제와 그 유사단위 및 이들의 분리된 다수를 들 수 있다.
본 발명은 또한 항알레르기 유효량의 일반식(I) 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산부가염을 투여하여 이들 알레르기성 질환을 앓고 있는 온혈동물들에 있어서 알레르기성 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.
이들 온혈동물의 알레르기성 질병 치료에 숙력된 사람들은 다음에 제시된 시험결과로부터 유효량을 용이하게 결정할 수 있다. 일반적으로 이 유효량은 0.1mg 내지 100mg, 바람직하게는 1 내지 50mg이 될 것이다.
다음 실시예들은 본 발명을 설명하기 위해 제시한 것으로서 어떤 형태로든 본 발명 범위를 제한하기 위한 것은 아니다. 별로 표시가 없는 한, 이들 실시예에서는 부는 모두 중량부이다.
[실험부]
A. 중간체의 제조
[실시예 1]
3.7부의 2-피리딘메탄아민, 4.1부의 4,6-디클로로피리미딘-5-아민, 3.03부의 N,N-디에틸에탄아민과 150부의 혼합물을 실온에서 8시간 동안 교반하였다. 냉각후, 전체 용액을 밤새 교반하였다. 이 생성물을 여과 분리하고, 물로 세척한 후 80℃진공하에서 밤새 건조시켜 5.35부(90.8%)의 6-클로로-N4-(2-피리딘일메틸)-4,5-피리미딘디아민을 수득하였다. ; 융점 140.3℃(중간체 1).
유사한 방법으로 다음 화합물을 또한 제조하였다.
6-클로로-N4-[(4-플루오로페닐)메틸]-4,5-피리미딘디아민 ; 융점 244.4℃(중간체 2) ;
6-클로로-N4-(2-푸란일메틸)-4,5-피리미딘디아민 ; 융점 138.7℃(중간체 3) ;
6-클로로-N4-(2-티에닐메틸)-4,5-피리미딘디아민 ; 융점 165.5℃(중간체 4) ;
6-클로로-N4-[(5-메틸-2-푸란일)메틸]-4,5-피리미딘디아민(중간체 5) ;
6-클로로-N4-(2-피라진일메틸)-4,5-피리미딘디아민(중간체 6) ;
6-클로로-N4-(2-티아졸릴메틸)-4,5-피리미딘디아민 ; 융점 145.5℃(중간체 7) ;
6-클로로-N4-[(4-메톡시페닐)메틸]-4,5-피리미딘디아민 ; 융점 183.5℃(중간체 8) ; 과
N4-[(4-플루오로페닐)메틸]6-메틸-4,5-피리미딘디아민 ; (중간체 9).
유사한 방법으로 다음 화합물을 또한 제조하였다.
6-클로로-N4-[(2,4-디메틸페닐)메틸]-4,5-피리미딘디아민; (중간체 10).
[실시예 2]
20.2부의 4,5-피리미딘디아민, 40부의 피리딘과 144부의 N,N-디메틸-포름아미드의 교반 혼합물에 36부의 N,N-디메틸포름아미드에 용해된 24.2부의 4-플루오로벤조일 클로라이드의 용액을 10℃에서 적가하였다. 적가 종료후, 실온에서 30분간 계속 교반하였다. 600부의 물을 첨가하였다. 생성물을 여과 분리한 후 건조시켜 30부(70%)의 N-(4-아미노-5-피리미딘일)-4-플루오로벤즈아미드를 수득하였다(중간체 11).
30부의 N-(4-아미노-5-피리미딘일)-4-플루오로벤즈아미드와 360부의 테트라하이드로푸란의 교반 혼합물에 질소 기류하에서 9.86부의 리튬 테트라하이드로알루미네이트를 적가하였다. 이 혼합물을 6시간 동안 교반하였다. 추가로 10부의 리튬 테트라하이드로알루미네이트를 적가하고 또 실온에서 2시간동안 계속 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물로 분해하고 두층을 분리시켰다. 수성층을 테트라하이드로푸란으로 추출하였다. 혼합된 유기층을 건조, 여과한 후 증발시켰다. 잔류물을 아세토니트릴로 결정화시키고 이 생성물을 여과 분리한 후 건조시켜 18부(63.5%)의 N5-[(4-플루오로페닐)메틸]-4.5-피리미딘디아민을 수득하였다(중간체 12).
동일하 방법을 따라고 동일 당량의 적합한 출발 물질을 사용해서 다음 화합물들을 또한 제조하였다 :
N-(4-아미노-6-하이드록시-5-피리미딘일)-4-플루오로벤즈아미드(중간체 13) ; 와
6-(아미노-5-[[(4-플루오로페닐)메틸]아미노]-4-피리미딘올(중간체 14).
[실시예 3]
62.2부의 6-클로로-N4-(2-피리딘일메틸)-4,5-피리미딘디아민, 3부의 4% 메탄올에 용해된 티오펜의 용액, 20부의 산화칼슘과 400부의 메탄올의 혼합물을 상압 50℃에서 5부의 10% 파라듐 부착 목탄 촉매와 함께 수소화반응을 시켰다. 계산량 만큼의 수소가 부가된 후에 촉매를 여과 분리하고 여과액을 증발시켜, 63.5부(100%)의 N4-(2-피리미딘일메틸)-4,5-피리미딘디아민을 잔유물로 수득하였다(중간체 15).
유사한 방법으로 다음 화합물을 또한 제조하였다 :
잔유물로서 N4-[(4-풀루오로페닐)메틸]-4,5-피리미딘디아민(중간체 16) ;
N4-(2-푸란일메딜)-4,5-피리미딘디아민 ; 융점 116.4℃(중간체 17) ;
N4-(2-티에닐메틸)-4,5-피리미딘디아민(중간체 18) ;
N4-[(5-메틸-2-푸란일)메딜]-4,5-피리미딘디아민(중간체 19) ;
잔유물로서 N4-(2-피라진일메틸)-4,5-피리미딘디아민(중간체 20) ;
N4-[(4-메톡시페닐)메틸]-4,5-피리미딘디아민(중간체 21) ; 과
N4-(4-티아졸릴메틸)-4,5-피리미딘디아민(중간체 22).
유사한 방법으로 다음 화합물을 또한 제조하였다.
N4-[(2,4-디메틸페닐)메틸]-4,5-피리미딘디아민(중간체 23).
[실시예 4]
8.72부의 N4-[(4-플루오로페닐)메틸]-4,5-피리미딘디아민, 63부의 이황화 탄소와 45부의 N,N-디메틸포름아미드의 혼합물을 환류 온도에서 3시간동안 교반하였다. 냉각후, 이 반응 혼합물을 물에 부어넣고, 침전된 생성물을 여과 분리한 후 건조시켜 10.1부(78.9%)의 9-[(4-플루오로페닐)메틸]-9H-푸린-8-티율을 수득하였다(중간체 24).
4.6부의 수산화 칼륨과 200부의 율의 교반 혼합물에 1.7부의 요오드메탄을 적하고 이어 3.8부의 9-[(4-플루오로메틸)메틸]-9H-푸린-8-티올을 적가하였다. 적가 종료후, 전체 용액을 실온에서 2시간동안 교반하였다. 첨전된 생성물을 여과 분리하고 건조시켜 3.45부(73.9%)의 9-[(4-플루오로페닐)메틸]-8-(메틸티오)-9H-푸린을 수득하였다 ; 융점 167.1℃(중간체 25).
[실시예 5]
26부의 메틸 3-메틸-4옥소-1-피페리딘카르복실레이트, 16.5부의 벤젠메탄아민, 2부의 4% 에탄올에 융해된 리오펜의 용액과 200부의 메탄올의 화합물을 상압 실온하에서 3부의 10% 파라듐 부착 목탄과 함께 수소화 반응시켰다. 계산된 양만큼의 수소를 부가한 후에 촉매물 여과 분리하고 여과액을 증발 건조시켜 잔유물로서 40.2부의 메틸 3-메틸-4-[(페닐메틸)아미노]-1-피페리딘카르복실레이트를 수득하였다(중간체 26).
40부의 메틸 3-에틸-4-[(페닐메틸)아미노]-1-피페리딘카르복실레이트와 160부의 메탄올의 혼합물을 상압 실온하에서 2부의 10% 파라듐부착목탄 촉매와 함께 수소화 반응시켰다. 계산된 양만큼의 수소가 부가된 후, 촉매를 여과 분리하고 이 여과액을 증발 건조시켰다. 이 잔류물을 증발시키고(비정 : 0.1mm기압에서 80℃), 증발물을 기체 크로마토그래피(215℃ 및 10파운드/평방인치)로 추가 정제해서 8.5부의 메틸 4-아미노-3-메틸-1-피페리딘카르복실레이트를 수득하였다(중간체 27).
138.6부의 아황환 탄소, 113.8부의 N,N'-메탄테드라일비스[사이플로헥산아민]과 450부의 테트라하이드로푸란의 교반 냉각(-10℃)된 혼합물에 106부의 메틸 4-아미노-3-메틸-1-피페리딘카르복실레이트를 낮은 온도에서 적가하였다. 이 반응 혼합물을 실온이 되도록 방치하였다. 실온에서 1시간동안 교반한 후, 이 혼합물을 증발시키고 잔유물을 2,2'-옥시비스프로판중에서 교반하였다. 침전물을 여과 분리하고 여과액을 증발시켜 잔유물로서 141.1부(100%)에 메틸 시스-4-이소티오시안에이트-3-메틸-1-피페리딘카르복실레이트를 수득하였다(중간체 28).
동일한 방법에 따르고 동일양의 적합한 출발물질을 사용해서 다음 화합물을 또한 제조하였다 :
메틸(시스+프렌스)-메틸 4-아미노-3-메틸-1-피페리딘카르복실레이트 : 비정 136 내지 140℃(수분사)(중간체 29) ; 와 잔유물로서 매틸(시스+트랜스)-4-이소티오시안에이트-3-메틸-1-피페리딘카르복실레이트(중간체 30).
[실시예 6]
42.5부의 N4-(2-푸란일메틸)-4,5-피리미딘디아민, 50.5부의 에틸 4-이소티오사안에이트-1-피페리딘카르복실레이트와 630부의 테트라하이드로푸란의 혼합물을 환류온도에서 48시간동안 교반하였다. 냉각후, 이 생성물을 여과 분리하고, 또 르테르하이드로푸란과 1,1'-옥시비스에탄으로 세척한 후 건조시켜 86.4부(96.2%)의 에틸 4-[[[[4-(2-푸란일메틸)아미노]-5-피리미딘일]아미노]티옥소메틸]아미노]-1-피페리딘카르복실레이트를 수득하였다(중간체 31).
유사한 방법으로 다음 화합물을 또한 제조하였다.
Figure kpo00047
유사한 방법으로 다음 화합물을 또한 제조하였다 :
N-(4-아미노-6-하이드록시-5-피리미딘일-N[(4-플루오로페닐)메틸]-N-(1-(페닐메틸)-4-피페리딘일]리오우레아 ; 융점 192.9℃(중간체 42) ; 와
에틸 4-[[[(4-아미노-6-하이드록시-5-피리미딘일)[(4-플루오로페닐)메틸]아미노]티옥소메틸]아미노]-1-피페리딘카르복실레이트(중간체 43).
유사한 방법으로 다음 화합물을 또한 제조하였다 :
에틸 4-[[[4-[[2,4-디메틸페닐)메틸]아미노]-5-피리딘일]아미노티옥소메틸]아미노]-1-피페리딘카르복실레이트(중간체 44).
[실시예 7]
52.4부의 1-(페닐메릴)-4-피페리딘아세트산 하이드로클로라이드, 38.7부의 N4-[(4-풀루오로페닐)메틸]-4,5-피리미딘디아민과 76.5부의 포스포릴 클로라이드의 혼합물을 30분간 환류 교반시켰다. 반응 혼합들을 증발시키고 잔유물을 얼음 물로 분해하였다. 생성물은 수산화 나트륨으로 처리한 후 디클로로메탄으로 추출하였다. 추출액을 물로 세척한 후 건조 여과하고 증발시켰다. 잔유물을 용리제로서 암모니아로 포화시킨 트리클로로메탄과 메탄올(부피비율 95 : 5)의 혼합물을 사용하는 실리카 겔 칼람 크로마토그래피로 정제하였다. 순수한 분획을 수거해서 용리제를 증발시켰다. 잔유물은 아세토니트릴로 결정화하였다. 생성물은 여과 분리한 후 건조시켜 37부(61%)의 N-[4-[[(4-플루오로페닐)메틸]아미노]-5-피리미딘일]-1(페닐메틸)-4-피페리딘아세트아미드를 수득하였다 ; 융점 157.3℃(중간체 45).
[실시예 8]
14.2부의 이소시안에이토에탄, 29.2부의 소듐 아지드와 135부의 무수 테트라히이드로푸란의 교반 혼합물에 225부 무수 테트라하이드로 푸란에 용해된 39부의 염화 알루미늄의 용액을 첨가하였다. 환류온도에서 밤새 계속 교반하였다. 이 반응 혼합물을 냉각하고 6N 염산용액으로 산성화하였다. 전체 용액을 증발 건조시키고 생성물을 2-프로판온으로 4회 추출하였다. 혼합된 추출액을 건조, 여과한 후 증발 시켰다. 잔유물을 밤새 건조시켜 18부(65%)의 1-에틸-1,4-디하이드로-5H-테트라졸-5-온을 수득하였다(중간체 46).
5부의 물과 18부의 N,N-디메틸포름아미드에 용해된 109부의 1,2-디브로모에탄과 21.2부 탄산 나트륨의 교반 용액에 5부의 물과 27부의 N,N-디메틸포름아미드중에 용해된 22.5부의 1-에틸-1,4-디하이드로-5H-테트라졸-5-온의 용액을 약 40℃에서 적가하였다. 적가 종료후, 40℃에서 밤새 계속 교반하였다. 유기층을 분리, 건조 한 후 증발시켜 9.8부(22%)의 1-(2-브로모에틸)-4-에틸-1,4-디하이드로-5H-테트라졸-5-온을 수득하였다 ; 비점 : 0.1mm 기압에서 110℃(중간체 47).
[실시예 9]
50부의 2-티아졸아민, 76부의 3-아세틸-4,5-디하이드로-2(3H)-푸란온, 1.2부의 진한 염산과 270부의 메틸벤젠의 혼합물을 수분리기를 사용하여 2시간동안 환류 교반하였다. 이 반응 혼합물을 냉각하고 또 20 내지 30℃의 온도에서 340부의 포스포릴 클로라이드를 첨가하였다. 전체 용액을 서서히 100 내지 100℃로 가열하고, 이 온도에서 2시간동안 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시키고 잔유물을 파쇄얼음과 수산화 암모늄의 혼합물에 부어 넣었다. 생성물은 트리클로로메탄으로 추출하였다. 추출액을 건조, 여과한 후 증발시켰다. 이 잔유물을 용리제로서 트리클로로메탄과 메탄올(부피비율 95 : 5)의 혼합물을 사용하는 실리카 겔 칼람 크로마토그래피로 정제하였다. 순수한 분획을 수거하고 용리제를 증발시켰다. 이 잔유물을 2-프로판올과 1,1'-옥시비스에탄의 혼합물로 결정화시켜 36부의 6-(2-클로로에틸)-7-메틸-5H-티아졸로 [3, 2-a]피리미딘-5-온을 수득하였다(중간체 48).
B. 최종 화합물의 제조 :
[실시예 10]
20.65부의 1-(페닐메틸)-4-피페리딘아세트산 하이드로클로라이드, 19.5부의 6-클로로-N4-[(4-플루오로페닐)메틸]-4,5-피리미딘디아민과 510부의 포스포릴 클로라이드의 혼합물을 13시간동안 교반 환류시켰다. 이 반응 혼합물을 증발시키고 잔유물을 얼음 물에 부어 넣었다. 전체 용액을 수산화 나트륨으로 처리하고 생성물을 4-메틸-2-펜탄온으로 추출하였다. 이 추출액을 물로 세척한 후 건조, 여과한 후 증발시켰다. 잔유물을 용리제로서 암모니아로 포화시킨 트리클로로메탄과 메탄올(부피비율 97 : 3)의 혼합물을 사용하는 실리카 겔 칼람 크로마토그래피로 정제하였다. 제 1 분획을 수거한 후 용리제를 증발시켜 오일상 잔유물로서 23.6부(75%)의 6-클로로-9-[(4-플루오로페닐)메틸]-8-[[1-(페닐메틸)-4-피페리딘일]메틸]-9H-푸란을 수득하였다(화합물 1).
유사한 방법으로 다음 화합물을 또한 제조하였다 :
6-클로로-7-[(4-플루오로페닐)메틸]-8-[[1-(페닐메틸)-4-피페리딘일]메틸]-7H-푸린 (화합물 2) ; 과 오일상 잔유물로서 9-[(4-프루오로페닐)메틸-6-메틸-8-[[1-(페닐메틸)-4-피페리딘일]메틸]-9H-푸린(화합물 3).
[실시예 11]
36부의 N-[4-[[(4-플루오로페닐)메틸]아미노]-5-피리미딘일]-1-(페닐메틸)-4-피페리딘아세트아미드와 935부의 포스포릴 클로라이드의 혼합물을 8시간동안 환류 교반하였다. 냉각후, 이 반응 혼합물을 증발시키고 잔유물을 얼음 물중에서 분해하였다. 전체 용액을 수산화 나트륨 용액으로 처리하고, 생성물을 4-메틸-2-펜탄온으로 추출하였다. 추출액을 건조, 여과한 후 증발시키고, 잔유물을 용리제로서 암모니아로 포화시킨 트리클로메탄과 메탄올(부피비율 97 : 3)의 혼합물을 사용하는 실리카 겔 칼람 크로마토그래피로 정제하였다. 순수분획을 수거하고 용리제를 증발 시켰다. 잔유물을 2,2'-옥시비스프로판중에서 교반한 후 생성물을 여과분리하고 아세토니트릴로 결정화하였다. 이 생성물을 여과 분리한 후 건조시켜, 10.6부(30.4%)의 9-[(4-플루오로페닐)메틸]-8-[[1-(페닐메틸)-4-피페리딘일]메틸]-9H-푸린을 수득하였다 ; 융점 136.4℃(화합물 4).
[실시예 12]
12.6부의 1-(페닐메틸)-4-피페리딘올, 3.2부의 50% 수소화 나트륨 분산액과 200부의 N,N-디메틸아세트아미드의 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반하였다. 18부의 9-[(4-플루오로페닐)메틸]-8-(메틸티오)-9H-푸린을 조금씩 첨가하고, 첨가 종료후, 실온에서 4시간동안 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 부어 넣고, 생성물을 여과 분리한 후 트리클로로메탄에 용해시켰다. 유기층을 물로 세척하고 규조토로 여과하였다. 여과액을 건조, 여과한 후 증발시켰다. 아세토니트릴로 결정화 한 후, 생성물을 여고 분리하고 건조시켜 16.75부(61.1%)의 9-[(4-플루오로페닐)메틸]-8-[[1-(페닐메틸)-4-피페리딘일]옥시]-9H-푸린을 수득하였다 ; 융점 117.0℃(화합물 5).
[실시예 13]
13부의 9-[(4-플루오로페닐)메틸]-9H-푸린-8-티올과 300부의 물의 교반 혼합물에 2부의 수산화 나트륨을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 규조토로 여과하였다. 증발시킨 후, 잔유물을 메틸벤젠에 용해시키고 용매를 다시 증발시켰다(이 조작을 2회 반복한다). 잔유물을 270부의 N,N-디메틸아세트아미드에 용해시키고 19.3부의 1-[(4-메틸페닐)술포닐]-4-피페리딘올 메탄술폰에이트(에스테르)를 첨가하였다. 전체 용액을 60℃에서 2 내지 3일간 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 부어넣고 생성물을 4-메틸-2-펜탄온으로 추출하였다. 추출액을 물로 세척하고, 건조, 여과한 후 증발시켜, 27부(100%)의 4-[[9-[(4-플루오로페닐)메틸]-9H-푸린-8-일]티오]-1-[(4-메틸페닐)술포닐]피페리딘을 수득하였다(화합물 6).
[실시예 14]
4부의 에틸 4-[[[[4-[(2-푸란일메틸)아미노]-5-피리미딘일]아미노]티옥소메틸]아미노]-1-피페리딘 카르복실레이트, 6부의 산화 수은(II)와 80부의 에탄올의 혼합물을 환류온도에서 2시간동안 교반한다. 전체 용액을 뜨거운 상태에서 Hyflo
Figure kpo00048
로 여과하고 여과액을 증발시켰다. 잔유물을 아세토니트릴과 에탄올의 혼합물을 결정화하였다. 생성물을 여과 분리하고 건조시켜 0.8부(21.5%)의 에틸 4-[[9-(2-푸란일메틸)-9H-푸린-8-일]아미노]-1-피페리딘카르복실레이트를 수득하였다 : 융점 171.9℃(화합물 7).
동일한 방법에 따르고 동일량의 적합한 출발물질을 사용하여 다음 화합물을 또한 제조하였다 :
에틸 4-[[9-[(4-플루오로페닐)메틸]-9H-푸린-8-일]아미노]-1-피페리딘카르복실레이트 ; 융점 174.5℃(화합물 8).
[실시예 15]
암모니아를 포화시킨, 24부의 에틸 4-[[[[4-(페닐메틸)아미노]-5-피리미딘일]아미노]티옥소메틸]아미노]-1-피페리딘카르복실레이드, 24부의 산화 수은(11)과 240부의 메탄올의 혼합물을 환류온도에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 뜨거운 상태에서 여과하고 여과액을 증발시켰다. 전유물을 트리클로로메탄과 에탄올의 혼합물에 용해시키고 물로 세척한 후, 유기층을 증발시키고 잔유물을 아세토니트릴로 결정화하였다. 생성물을 여과 분리한 후 건초시켜 20.3부(52.1%)의 에틸 4-[[9-(페닐메틸)-9H-푸린-8-일]아미노]-1-피페리딘카르복실레이트를 수득하였다 ; 융점 156.9℃(화합물 9)
유사한 방법으로 다음 화합물을 또한 제조하였다 :
잔유물로서 에틸 4-[[9-(2-티에닐메틸)-9H-푸린-8-일]아미노]-1-피페리딘카르복실레이트(화합물 10) ;
에틸 4-[[9-(2-피리딘일메틸)-9H-푸린-8-일]아미노]-1-피페리딘카르복실레이트(화합물 11) ;
잔유물로서 에틸 4-[[9-[(5-메틸-2-푸란일)메틸]-9H-푸린-8-일]아미노]-1-피페리딘카르복실레이트(화합물 12)
잔유물로서 에틸 4-[[9-(2-피라진일메틸)-9H-푸린-8-일]아미노]-1-피페리딘카르복실레이트(화합물 13) ;
메틸 4-[(9-메틸-9H-푸린-8-일]아미노]-1-피페리딘카르복실레이트 ; 융점 169.6℃(화합물 14) ;
메틸 4-[[9-[(4-메톡시페닐)메틸]-9H-푸린-8-일]아미노]-1-피페리딘카르복실레이트 ; 융점 168.1℃(화합물 15) ; 와
N-(1-(페닐메틸)-4-피페리딘일]-9H-푸린-8-아민 ; 융점 276.1℃(화합물 16).
[실시예 16]
15.7부의 에틸 4-[[[[4-(사이클로프로필아미노)-5-피리미딘일]아미노]티옥소메틸]아미노]-1-피페리딘카르복실레이트, 20부의 산화 수은 (II), 40부의 에탄올과 135부의 N,N-디메틸아세트아미드의 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 뜨거운 상태에서 규조토로 여과하고 여과액을 물을 부어 넣은 후 생성물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 건조, 여과한 후 증발시켰다. 잔유물을 아세토-니트릴로 결정화하고 생성물을 여과 분리한 후 건조시켜 2.2부(14.1%)의 메틸 4-[(9-사이클로프로필-9H-푸린-8-일)아미노]-1-피페리딘카르복실레이트를 수득하였다 ; 융점 177.0℃(화합물 17).
유사한 방법으로 다음 화합물을 또한 제조하였다.
메틸 4-[[9-(4-티아졸일메틸)-9H-푸린-8-일]아미노-피페리딘카르복실레이트(화합물 18).
[실시예 17]
암모니아로 포화시킨, 13부의 에틸 시스-4-[[[[4-[[(4-플루오로페닐)메틸]아미노]-5-피리미딘일]아미노]티옥소메틸]아미노]-3-메틸-1-피페리딘카르복실레이트, 13부의 산화 수은(II), 0.1부의 활과 160부의 메탄올과 혼합물을 환류온도에서 0.5시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 뜨거운 상태에서 규조토로 여과하고 여과액을 증발시켰다. 잔유물을 물에 부어 넣고, 생성물을 트리클로로메탄으로 추출하였다. 추출액을 물로 세척하고 건조, 여과한 후 증발시켰다. 잔유물을 1,1'-옥시비스에탄중에서 고형화시키고 생성물을 여과 분리한 후 건조시켜 7부(58.5%)의 메틸 시스-4-[[9-[(4-플루오로페닐)메틸]-9H-푸린-8-일]아미노]-3-메틸-1-피페리딘카르복실레이트를 수득하였다 ; 융점 152.2℃(화합물 19).
유사한 방법으로 다음 화합물을 또한 제조하였다 ;
7-[(4-플루오로페닐)메틸]-N-[1-(페닐에틸)-4-피페리딘일]-7H-푸린-8-아민 ; 융점 251.1℃(화합물 20) ;
메틸(시스+트랜스)-4-[[9-[4-플루오로페닐)메틸]-9H-푸린-8-일]아미노]-3-메틸-1-피피레딘카르복실레이트(화합물 21) ;
유사한 방법으로 다음 화합물을 또한 제조하였다 ;
에틸 4-[[9-[(4-플루오로페닐)메틸]-9H-푸린-8-일]메틸아미노]-1-피페리딘카르복실레이트(화합물 22) ; 와
에틸 4-[[9-[(2,4-디메틸페닐)메틸]-9H-푸린-8-일]아미노]-1-피페리딘카르복실레이트(화합물 23) ;
[실시예 18]
88.8부의 에틸 4-[[[(4-아미노-6-하이드록시-5-피리미딘일)[(4-플루오로페닐)메틸]아미노]티옥소메틸]아미노]-1-피페리딘카르복실레이트, 88부의 산화 수은(II), 0.1부의 황과 1200부 에탄올의 혼합물의 환류온도에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 뜨거운 상태에서 규조토로 여과하고 여과액을 증발시켰다. 잔유물을 용리제로서 암모니아로 포화시킨 트리클로로메탄과 메탄올(부피비율 95 : 5)의 혼합물을 사용하는 실리카 겔 칼람 크로마토그래피로 정제하였다. 순수 분획을 수거하고 용리제를 증발 시켰다. 잔유물을 에틸아세테이트로 결정화하고, 생성물을 여과 분리한 후 건조시켜 50.7부(66.1%)의 에틸 4-[[7-아미노-1-[(4-플루오로페닐)메틸]옥사졸로[5,4-d]피리미딘-2(1H)-일리덴]아미노]-1-피페리딘카르복실레이트를 수득하였다 ; 융점 174.6℃(화합물 24).
50.7부를 에틸 4-[[7-아미노-1-[(4-플루오로페닐)메틸]옥사졸로[5,4-d]피리미딘-2(H)-일리덴]아미노]-1-피페리딘카르복실레이트와 3050부의 포스포릴 클로라이드의 혼합물을 환류온도에서 90분간 교반하였다. 이 반응 혼합물을 증발시키고 잔유물을 얼을 물에 부어 넣었다. 전체 용액을 수산화 암모늄으로 처리하고, 생성물을 4-메틸-2-펜탄온으로 추출하였다. 추출액을 물로 세척하고 건조, 여과한 후 증발시켰다. 잔유물을 용리제로서 암모니아로 포화시킨 트리클로로메탄과 메탄올(부피비율 95 : 5)의 혼합물을 사용하는 실리카겔 칼람 크로마토그래피로 정제하였다. 순수한 분획을 수거하여 용리제를 증발시켰다. 잔유물을 아세토니트릴로 결정화하고, 생성물을 여과 분리한 후 건조시켜 21.6부(41.5%)의 에틸 4-[[6-클로로-7-[(4-플루오로페닐)메틸]-7H-푸린-8-일]아미노]-1-피페리딘카르복실레이트를 수득하였다 ; 융점 126.6℃(화합물 25).
동일 방법을 따르고 동일 당량의 적합한 출발물질을 사용하여 다음 화합물을 또한 제조하였다 :
1-[(4-플루오로페닐)메틸]2,3-디하이드로-2[[1-(페닐메틸)-4-피페리딘일]이미노]옥사졸로[5,4-d]피리미딘-4-아민 ; 융점 178.5℃(화합물 26) ; 과 6-클로로-7-[(4-플루오로페닐)메틸]-N-[1-(페닐메틸)-4-피페리딘일]-7H-푸린-8-아민 ; 융점 248.6℃(화합물 27).
[실시예 19]
16부의 6-클로로-7-[(4-플루오로페닐)메틸]-8-[[1-(페닐메틸)-4-피페리딘일]메틸]-7H-푸린, 4.65부의 에틸 카르보노클로리데이트와 180부의 메틸벤젠의 혼합물을 환류온도에서 2시간동안 교반하였다. 냉각 후, 반응 혼합물을 수산화 암모늄으로 처리하고, 생성물을 메틸 벤젠으로 추출하였다. 추출액을 물로 세척하고 건조, 여과한 후 증발시켜 잔유물로서 18.7부(100%)의 에틸 4-[[6-클로로-7[(4-플루오로페닐)메틸]-7H-푸린-8-일]메틸]-1-피페리딘카르복실레이트를 수득하였다(화합물 28).
유사한 방법으로 다음 화합물을 또한 제조하였다 :
에틸 4-[[9-[(4-플루오로페닐)메틸]-6-메틸-9H-푸린-8-일]메틸]-1-피페리딘카르복실레이트(화합물 29) ; 와 잔유물로서 에틸 4-[[6-클로로-9-[(4-플루오로페닐)메틸]-9H-푸린-8-일]메틸]-1-피페리딘카르복실레이트(화합물 30).
[실시예 20]
브롬화 수소로 포화시킨 24.8부의 4-[[9-[(4-플루오로페닐)메틸]-9H-푸린-8-일]티오]-1-[(4-(메틸페닐)술포닐]피페리딘과 300부의 아세트산의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 증발시킨 후 잔유물을 물에 용해시키고 전체 용액을 수산화나트륨 용액으로 처리한 후 디클로로 메탄으로 추출하였다. 추출액을 염산 용액을 산성화하고 물로 추출하였다. 수성층을 수산화 나트륨 용액으로 처리하고 생성물로 디클로로메탄으로 추출하였다. 추출액을 물로 세척하고 건조, 여과한 후 증발 시켰다. 잔유물을 용리제로서 트리클로로메탄과 메탄올(95 : 5 부피비율) 혼합물로부터 암모니아로 포화시킨 트리클로로메탄과 메탄올(90 : 10 부피비율) 혼합물을 사용하는 실라카겔 칼람 크로마토그래피로 정제하였다. 순수한 분획을 수거하고 용리제를 증발시켰다. 잔유물을 아세토니트릴로 결정화시키고 생성물을 여과 분리한 후 건조시켜 3.0부(17.4%)의 9-[(4-플루오로페닐)메틸]-(4-피페리딘일티오)-9H-푸린을 수득하였다 ; 융점 113.5℃(화합물 31).
유사한 방법으로 다음 화합물을 또한 제조하였다.
9-[(4-플루오로페닐)메틸]-8-(4-피페리딘일술포닐)-9H-푸린(화합물 32).
[실시예 21]
60.5부의 에틸 4-[[9-(2-푸란일메틸)-9H-푸린-8일]아미노]-1-피페리딘카르복실레이트, 90부의 수산화 칼륨, 800부의 2-프로판올과 20부의 물의 혼합물을 환류온도에서 48시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 반응 혼합물을 증발시키고, 반응 혼합물을 교반하면서 물에 부어 넣었다. 생성물을 여과 분리한 후 건조시켜 제 1 분획으로 36.2부의 9-(2-푸란일메틸)-N-(4-피페리딘일)-9H-푸린-8-아민 헤미하이드레이트를 수득하였다. 수성상을 디클로로메탄으로 추출하고, 유기층을 건조, 여과하여 증발시켰다. 오일상 잔유물을 아세토니트릴과 2,2'-옥시비스프로판중에서 교반하였다. 생성물을 여과 분리한 후 건조시켜 제 2 분획으로 5.6부의 9-(2-푸란일메틸)-N-(4-피페리딘일)-9H-푸린-8-아민을 수득하였다. 총 41.8부(86%)의 9-(2-푸란일메틸)-N-(4-피페리딘일)-9H-푸린-8-아민 헤미하이드레이트를 수득하였다 : 융점 164.1℃(화합물 33).
동일 방법을 따르고 동일 당량의 적합한 출발물질을 사용해서, 다음 화합물을 또한 제조하였다 :
9-[(4-플루오로페닐)메틸]-N-(4-피페리딘일)-9H-푸린-8-아민 디하이드로클로라이드 ; 융점 275.0℃(화합물 34) ; N-(4-피페리딘일)-9-(2-티에닐메틸)-9H-푸린-8-아민 ; 융점 189.6℃(화합물 36) ; N-(4-피페리딘일)-9-(2-피리딘일메틸)-9H-푸린-8-아민 ; 융점 194.8℃(화합물 36) ; 9-[(5-메틸-2-푸란일)메틸]-N-(4-피페리딘일)-9H-푸린-8-아민 ; 융점 165.1℃(화합물 37) ; 잔유물로서 N-(4-피페리딘일)-9-(2-피라진일메틸)-9H-푸린-8-아민(화합물 38) ; 과 9-[(4-메톡시페닐)메틸]-N-(4-피페리딘일)-9H-푸란-8-아민 헤미하이드레이트 ; 융점 144.1℃(화합물 39).
유사한 방법으로 다음 화합물을 또한 제조하였다 :
9-[(2,4-디메틸페닐)메틸]-N-(4-피페리딘일)-9H-푸린-8-아민(화합물 40).
[실시예 22]
7.5부의 에틸 4-[[6-클로로-7-[(4-플루오로페닐)메틸]-7H-푸린-8-일]아미노]1-피페리딘카르복실레이트와 150부의 48% 브롬화 수소산 수용액의 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 잔유물을 2-프로판온중에서 교반하였다. 생성물을 여과 분리한 후 건조시켜 잔유물로서 8.5부(100%)의 7-[(4-플루오로페닐)메틸]-8-(4-피페리딘일아미노)-7H-푸린-6-올, 디하이드로브로마이드를 수득하였다(화합물 41).
유사한 방법으로 다음 화합물을 또한 제조하였다 :
잔유물로서 9-[(4-플루오로페닐)메틸]-8-(4-피페리딘일메틸)-9H-푸린-6-올 디하이드로브로마이드(화합물 42) ; 와 7-[(4-플루오로페닐)메틸]-8-(4-피페리딘일메틸)-7H-푸린-6-올 디하이드로브로마이드 ; 융점 277.8℃(화합물 43).
[실시예 23]
10.5부의 에틸 4-[(9-메틸-9H-푸린-8-일)아미노]-1-피페리딘 카르복실레이트와 300부의 48% 브롬화 수소산 수용액의 혼합물을 80℃에서 6시간동안 교반하였다. 증발시킨 후, 잔유물을 메탄올중에서 끓여 주었다. 반응 혼합물을 냉각시키고 침전된 생성물을 여과 분리한 후 메탄올중에서 다시 끓이고 여과, 건조시켜 7.7부(56.6%)의 9-메틸-N-(4-피페리딘일)-9H-푸린-8-아민 디하이드로브로마이드를 수득하였다 ; 융점 298.3℃(화합물 44).
유사한 방법으로 다음 화합물을 또한 제조하였다 ;
시스-9-[(4-플루오로페닐)메틸]-N-(3-메틸-4-피페리딘일)-9H-푸린-8-아민 다하이드로브로마이드(화합물 45) ; 9-(페닐메틸)-N-(4-피페리딘일)-9H-푸린-8-아민 디하이드로브로마이드 ; 융점 270.9℃(화합물 46) ; (시스+트랜스)-9-[(4-플루오로페닐)메틸]-N-(3-메틸-4-피페리딘일)-9H-푸린-8-아민 디하이드로브로마이드(화합물 47) ; 잔유물로서 9-[(4-플루오로페닐)메틸]-6-메틸-8-(4-피페리딘일 메틸)-9H-푸린(화합물 48) ; 9-사이클로프로필-N-(4-피페리딘일)-9H-푸린-8-아민 ; 융점 140.6℃(화합물 49) ; 과 N-(4-피페리딘일)-9-(4-티아졸릴메틸)-9H-푸린-8-아민 ; 융점 208.4℃(화합물 50).
유사한 방법으로 다음 화합물을 또한 제조하였다 :
9-[(4-플루오로페닐)메틸]-N-메틸-N-(4-피페리딘일)-9H-푸린-8-아민(화합물 51).
[실시예 24]
17.6부의 9-[(4-플루오로페닐)메틸]-8-[[1-(페닐메틸)-4피페리딘일]메틸]-9H-푸린과 200부의 메탄올의 혼합물을 상압 실온하에서 2부의 10% 파라듐부착목탄과 함께 수소화 반응시켰다. 계산된 양만큼의 수소가 부가된 후에 촉매를 여과 분리하고 여과액을 증발시켰다. 잔유물을 물에 용해시키고 생성물을 트리클로로메탄으로 추출하였다. 추출액을 건조 여과한 후 증발시켰다. 잔유물을 에탄올중에서 에탄디산염으로 전환시켰다. 이 염을 여과 분리한 후 건조시켜 8.1부(38.1%)의 9-[4-플루오로페닐)메틸]-8-(4-피페리딘일메틸)-9H-푸린 에탄디오에이트(1 : 2)를 수득하였다 ; 융점 163.9℃(화합물 52).
유사한 방법으로 다음 화합물을 또한 제조하였다 :
잔유물로서 7-[(4-플루오로페닐)메틸]-N-(4-피페리딘일)-7H-푸린-8-아민)화합물 53) ; 과 9-[(4-플루오로페닐)메틸]-6-메톡시-8-(4-피페리딘일메틸)-9H-푸린(화합물 54).
[실시예 25]
15부의 6-클로로-7-[(4-플루오로페닐)메틸]-8-[[1-(페닐메틸)-4-피페리딘일]메틸]-7H-푸린, 5부의 산화 칼슘과 200부의 메탄올의 혼합물을 상압 실온하에서 2부의 10% 파라듐부착 목탄과 함께 수소화 반응을 시켰다. 계산된 양만큼의 수소가 부가된 후에 촉매를 여과 분리하고 여과액을 증발시킨다. 잔유물을 물에 용해시키고 생성물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 추출액을 건조, 여과한 후 증발시켰다. 잔유물을, 용리제로서 암모니아로 포화시킨 트리클로로메탄과 메탄올(부피비율 95 : 5→85 : 15)의 혼합물을 사용하는 실리카 겔 칼람 크로마토그래피로 정제하였다. 순수한 분획을 수거하고 용리제를 증발시켜 잔유물로서 5.8부(54%)의 7-[(4-플루오로페닐)메틸]-8-(4-피페리딘일메틸)-7H-푸린을 수득하였다(화합물 55).
[실시예 26]
16.25부의 9-[(4-플루오로페닐)메틸]-8-[[1-(페닐메틸)-4-피페리딘일]옥시]-9H-푸린과 200부의 메탄올의 혼합물을 상압, 50℃에서 3부의 10% 파라듐부착 목탄 촉매와 6부의 라니-니켈 촉매와 함께 수소화 반응을 시켰다. 계산된 양만큼의 수소가 부가된 후에, 촉매를 여과 분리하고 여과액을 증발시켰다. 잔유물을 트리클로로메탄에 용해시키고 물을 첨가하였다. 생성물을 트리클로로메탄으로 추출하였다. 추출액을 물로 세척하고 건조, 여과한 후 증발시켰다. 잔유물을 1,1'-옥시비스에탄중에서 교반하고 침전된 생성물을 여과 분리한 후 건조시켜 10.5부(88.2%)의 9-[(4-플루오로페닐)메틸]-8-(4-피페리딘일옥시)-9H-푸린을 수득하였다 ; 융점 79.3℃(화합물 56).
[실시예 27]
3.2부의 2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-2-메탄올 4-메틸벤젠술폰에이트(에스테르), 5부의 9-[(4-플루오로페닐)-메틸]-8-(4-피페리딘일메틸)-9H-푸린-6-올 디하이드로브로마이드, 3부의 탄산나트륨과 45부의 N,N-디메틸아세트아미드의 혼합물을 70℃에서 밤새 교반하였다. 냉각후, 반응 혼합물을 규조토로 여과하고 여과액을 증발시켰다. 잔유물을 용리제로서 암모니아로 포화시킨, 트리클로로메탄과 메탄올(부피비율 90 : 10)의 혼합물을 사용하는 실리카 겔 칼람 크로마토그래피로 정제하였다. 순수한 분획을 수거하여 용리제를 증발시켰다. 잔유물을 1차로서 아세토니트릴로 결정화시킨 후 에탄올로 결정화였다. 생성물을 여과 분리하고 건조시켜, 0.8부(16.3%)의 8-[[1-[2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-2-일)메틸]-4-피페리딘일]메틸]-9-[(4-플루오로페닐)메틸]-9H-푸린-6-올을 수득하였다 ; 융점 200.7℃(화합물 57).
유사한 방법으로 다음 화합물을 또한 제조하였다 :
8-[[1-[(2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-2-일)메틸]-4-피페리딘일]아미노]-7-[(4-플루오로페닐)메틸]-7H-푸린-6-올 ; 융점 257.5℃(화합물 58).
[실시예 28]
3.2부의 2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-2-메탄올-4-메틸벤젠술폰에이트(에스테르), 4.5부의 7-[(4-플루오로페닐)메틸]-8-(4-피페리딘일메틸)-7H-푸린-6-올 디하이드로브로마이드, 4부의 탄산나트륨 45부 N,N-디메틸포름아미드의 혼합물을 70℃에서 밤새 교반하였다. 냉각후, 이 반응 혼합물을 규조토로 여과하고, 여과액을 증발시켰다. 잔유물을 용리제로서 암모니아 포화시킨, 트리클로로메탄과 메탄올(부피비율 95 : 5)의 혼합물을 사용하는 실리카 겔 칼람 크로마토그래피로 정제하였다. 순수 분획을 수거해서 용리제를 증발시키고, 잔유물을 아세토니트릴로 결정화하였다. 생성물을 여과 분리한 후 건조시켜 1.5부(34%)의 8-[[1-[(2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-2-일)메틸]-4-피페리딘일]메틸]-7-[(4-플루오로페닐)메틸]-7H-푸린-6-올을 수득하였다 ; 융점 175.2℃(화합물 59).
유사한 방법으로 다음 화합물을 또한 제조하였다 :
N-[1-[(2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-2-일)메틸]-4-피페리딘일]-9-(2-푸란일메틸)-9H-푸린-8-아민 디하이드로클로라이드 디하이드레이트 ; 융점 174.4℃(화합물 60) ; 과 N-[1-[(2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-2-일)메틸]-4-피레리딘일]-9-[(5-메틸-2-푸란일)메틸]-9H-푸린-8-아민 ; 융점 200.8℃(화합물 61).
[실시예 29]
1.9부의 1-(2-클로로에틸)-4-메톡시벤젠, 5부의 7-[(4-플루오로페닐)메틸]-8-(4-피페리딘일메틸)-7H-푸린-6-올을 디하이드로브로마이드, 4부의 탄산나트륨과 45부의 N,N-디메틸아세트아미드의 혼합물을 70℃에서 밤새 교반하였다. 냉각후, 반응 혼합물을 규조토로 여과하고 여과액을 증발시켰다. 잔유물을 용리제로서 암모니아로 포화시킨, 트리클로로메탄과 메탄올(부피비율 95 : 5)의 혼합물을 사용하는 실리카 겔 칼람 크로마토그래피로 정제하였다. 순수한 분획을 수거해서 용리제를 증발시켰다. 잔유물을 아세토니트릴로 결정화시키고, 생성물을 여과 분리한 후 건조시켜 2.2부(46%)의 7-[(4-플루오로페닐)메틸]-8-[[1-[2-(4-메톡시페닐)에틸]-4-피페리딘일]메틸]-7H-푸린-6-올을 수득하였다 ; 융점 122.2℃(화합물 62).
유사한 방법으로 다음 화합물을 또한 제조하였다 ;
Figure kpo00049
유사한 방법으로 다음 화합물을 또한 제조하였다 :
9-[(4-플루오로페닐)메틸]-8-[[1-[2-(2-메톡시페닐)에틸]-4-피페리딘일]메틸]-9H-푸린(화합물 72) ; 9-[(4-플루오로페닐)메틸]-N-메틸-N-[1-[2-(4-메톡시페닐)에틸]4-피페리딘일]-9H-푸린-8-아민(화합물 73).
[실시예 30]
2부의 1-(2-클로로에틸)-4-메톡시벤젠, 3.1부의 N-(4-피페리딘일)-9-(2-피리딘일메틸)-9H-푸린-8-아민, 1.5부의 탄산 나트륨과 45부의 N,N-디메틸포름아미드의 혼합물을 70℃에서 밤새 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물에 부어 넣고, 생성물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 추출액을 건조, 여과한 후 증발시켰다. 잔유물을 용리제로서 암모니아로 포화시킨 트리클로로메탄과 메탄올(부피비율 95 : 5)의 혼합물을 사용하는 실리카 겔 칼람 크로마토그래피로 경제하였다. 순수한 분획을 수거해서 용리제를 증발시켰다. 잔유물을 아세토니트릴로 결정화하고 생성물을 여과 분리한 후 건조시켜 2.2부(50%)의 N-[1-[2-(4-메톡시페닐)에틸]-4-피페리딘일]-9-(2-피리딘일메틸)-9H-푸린-8-아민을 수득하였다 ; 융점 144.5℃(화합물 74).
Figure kpo00050
유사한 방법으로 다음 화합물을 또한 제조하였다. 잔유물로서 에틸[2-[4-[[9-(2-티에닐메틸)-9H-푸린-8-일]아미노]-1-피페리딘일]에틸]카르바메이트(화합물 85).
유사한 방법으로 다음 화합물을 또한 제조하였다 :
9-[(4-플루오로페닐)메틸]-8-[[1-[2-(4-메톡시페닐)에틸]-4-피페리딘일]술포닐]-9H-푸린(E)-2-부텐디오에이트(1 : 2)(화합물 86).
[실시예 31]
1.45부의 3-(2-클로로에틸)-2-메틸-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4온, 2부의 N-(4-피페리딘일)-9-(2-피라진일메틸)-9H-푸린-8-아민, 1부의 탄산 나트륨과 45부의 N,N-디메틸아세트아미드의 혼합물을 90℃에서 밤새 교반 가열하였다. 반응 혼합물을 물어 부어 넣고, 생성물을 트리클로로메탄으로 추출하였다. 추출액을 건조, 여과한 후 증발시켰다. 잔유물을 용리제로서 암모니아를 포화시킨 트리클로로메탄과 메탄올(부피비율 95 : 5)의 혼합물을 사용하는 실리카 겔 칼람 크로마토그래피로 정제하였다. 순수한 분획을 수거하고 용지제를 증발시켰다. 잔유물을 아세토니트릴로 결정화하고 생성물을 여과 분리한 후 건조시켜 0.9부(31.6%)의 2-메틸-3-[2-[4-[[9-(2-피라진일메틸)-9H-푸린-8-일]아미노]-1-피페리딘일]에틸]-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온을 수득하였다 ; 융점 180.1℃(화합물 87).
Figure kpo00051
유사한 방법으로 다음 화합물을 또한 제조하였다 :
Figure kpo00052
유사한 방법으로 다음 화합물을 또한 제조하였다 :
3-[2-[4-[[9-[(4-플루오로페닐)메틸]-6-하이드록시-9H-푸린-8-일]메틸]-1-피페리딘일]에틸]-6,7,8,9-테트라하이드로-2-메틸-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온 ; 융점 171.1℃(화합물 108) ; 1-[3-[4-[[9-[(4-플루오로페닐)메틸]-6-메톡시-9H-푸린-8-일]메틸]-1-피페리딘일]플로필]-1,3-디하이드로-2H-벤즈이미다졸-2-온 (E)-2-부텐디오에이트(2 : 3) ; 융점 179.9℃(화합물 109) ; 9-[(4-플루오로페닐)메틸]-N-[1-[2-(4-모르폴리닐)에틸]-4-피페리딘일]-9H-푸린-8-아민 ; 융점 176.8℃(화합물 110) ; 7-메틸-6-[2-[4-[[9-(2-티에닐메틸)-9H-푸린-8-일]아미노]-1-피페리딘일]에틸]-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온 헤미하이드레이트 ; 융점 104.5℃(화합물 111) ; 1-에틸-4-[2-[[9-[(4-플루오로페닐)메틸]-9H-푸린-8-일]아미노]-1-피페리딘일]에틸]-1,4-디하이드로-5H-테트라졸-5-온 ; 융점 160.3℃(화합물 112) ; 과 3-[2-[4-[[9-(4-플루오로페닐)메틸]-9H-푸린-8-일]아미노]-1-피페리딘일]에틸]-2,4-(1H, 3H)퀴나졸린디온 ; 융점 241.0℃(화합물 113).
[실시예 32]
1.8부의 1-(3-클로로플로필)-1,3-디하이드로-2H-벤즈이미다졸-2-온, 2.7부의 9-[(4-플루오르페닐)메틸]-8-(4-피페리딘일메틸)-9H-푸린, 1부의 탄산 나트륨과 45부의 N,N-디메틸포름아미드의 혼합물을 70℃에서 밤새 교반 가열하였다. 냉각후, 이 반응 혼합물을 물에 부어 넣고 생성물을 트리클로로메탄으로 추출하였다. 이 추출액을 건조, 여과한 후 증발시켰다. 잔유물을 용리제로서 암모니아로 포화시킨, 트리클로로메탄과 메탄올(부피비율 95 : 5)의 혼합물을 사용하는 실리카 겔 칼람 크로마토그래피로 정제하였다. 순수한 분획을 수거하고 용리제를 증발시켰다. 잔류물을 에탄올중에서 (E)-2-부탄디오에이트 염으로 전환시켰다. 이 염을 여과 분리하고 건조시켜 2.85부(45.9%)의 1-[3-[4-[[9-[(4-플루오로페닐)메틸]-9H-푸린-8-일]메틸]-1-피페리딘일]프로필]-1,3-디하이드로-2H-벤즈이미다졸-2-온(E)-2-부텐디오에이트(1 : 2)를 수득하였다 ; 융점 186.2℃(화합물 114).
유사한 방법으로 다음 화합물을 또한 제조하였다 :
1-[2-[4-[[9-[(4-플루오로페닐)메틸]-9H-푸린-8-일]아미노]-1-피페리딘일]에틸]-1,3-디하이드로-2H-벤즈이미다졸-2-온 ; 융점 242.4℃(화합물 115) ; 1-[3-[4-[[9-[(4-플루오로페닐)메틸]-6-하이드록시-9H-푸린-8-일]메틸]-1-피페리딘일]프로필]-1,3-디하이드로-2H-벤즈이미다졸-2-온 ; 융점 245.8℃(화합물 116).
유사한 방법으로 다음 화합물을 또한 제조하였다 :
3,7-디메틸-6-[2-[4-[[9-[(4-플루오로페닐)메틸]-9H-푸린-8-일]메틸-1-피페리딘일]에틸]-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온(화합물 117) ; 3-[2-[4-[[9-[(4-플루오로페닐)메틸]-9H-푸린-8-일]티오]-1-피페리딘일]에틸]-2-메틸-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온(화합물 118) ; 3-[2-[4-[[9-[(4-플루오로페닐)메틸]-9H-푸린-8-일]술포닐]-1-피페리딘일]에틸]-2-메틸-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온(화합물 119).
[실시예 33]
1.2부의 브로모-1-프로펜, 3.26부의 9-[(4-플루오로페닐)메틸]-N-(4-피페리딘일)-9H-푸린-8-아민, 1.5부의 중탄산 나트륨과 40부의 에탄올의 혼합물을 환류온도에서 1시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 뜨거운 상태에서 규조토로 여과하고 이 여과액을 증발시켰다. 잔유물을 물에 용해시키고 생성물을 4-메틸-2-펜탄온으로 추출하였다. 추출액을 건조, 여과한 후 증발시켰다. 잔유물을 용리제로서 암모니아로 포화시킨, 트리클로로메탄과 메탄올(부피비율 95 : 5)의 혼합물을 사용하는 실리카 겔 칼람 크로마토그래피로 정제하였다. 순수한 분획을 수거하고 용리제를 증발시켰다. 잔유물을 아세토니트릴로 결정화하고 생성물을 여과 분리한 후 건조시켜 0.8부(22%)의 9-[(4-플루오로페닐)메틸]-N-[1-(2-프로펜일)-4-피페리딘일)-9H-푸린-8-아민을 수득하였다 ; 융점 144.8℃(화합물 120).
유사한 방법으로 다음 화합물을 또한 제조하였다 :
4-[[9-[(4-플루오로페닐)메틸]-9H-푸린-8-일]아미노]-N-(1-메틸에틸)-1-피페리딘프로판아미노 (E)-2-부텐디오에이트(1 : 2) ; 융점 202.5℃(화합물 121).
[실시예 34]
3.46부의 N-(디하이드로-3,3-디페닐-2(3H)-푸란일리덴)-N-메틸메탄알루미늄 브로마이드, 3.1부의 N-(4-피페리딘일)-9-(2-피리딘일메틸)-9H-푸린-8-아민, 1.5부의 탄산 나트륨과 4.5부의 N,N-디메틸아세트아미드의 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 냉각후, 반응 혼합물을 물에 부어넣고, 생성물을 4-메틸-2-펜탄온으로 추출하였다. 추출액을 건조, 여과한 후 증발시켰다. 잔유물을 용리제로서 암모니아로 포화시킨, 트리클로로메탄과 메탄올(부피비율 95 : 5)의 혼합물을 사용하는 실리카 겔 칼람 크로마토그래피로 정제하였다. 순수한 분획을 수거하고 용리제를 증발시켰다. 잔유물을 아세토니트릴로 결정화하였다. 생성물을 여과 분리한 후 건조시켜 4.1부(71%)의 N,N-디메틸-α,α-디페닐-4-[[9-(2-피리딘일메틸)-9H-푸린-8-일]아미노]-1-피페리딘부탄아미드를 수득하였다 ; 융점 191.6℃(화합물 122).
Figure kpo00053
유사한 방법으로 다음 화합물을 또한 제조하였다 :
N,N,γ-트리메틸-α,α-디페닐-4-[[9-(2-피리딘일메틸)-9H-푸린-8-일]아미노]-1-피페리딘부탄아미드 ; 융점 143.0℃(화합물 131) ; 4-(9-메틸-9H-푸린-8-일]아미노]-N,N-디메틸-α,α-디페닐-1-피페리딘부탄아미드(화합물 132) ; γ,N,N-트리메틸-4-[[9-(2-피리딘일메틸)-9H-푸린-8-일]메틸-α,α-디페닐-1-피페리딘부탄아미드(화합물 133) ; 4-[[9-(2-푸란일메틸)-9H-푸린-8-일]아미노]-γ,N,N-트리메틸-α,α-디페닐-1-피페리딘부탄아미드(화합물 134) ; 와 γ,N,N-트리메틸-4-[[9-(5-메틸-2-푸란일)메틸]-9H-푸린-8-일]아미노]-α,α-디페닐-1-피페리딘부탄아미드(화합물 135).
유사한 방법으로 다음 화합물을 또한 제조하였다 :
β,N,N-트리메틸-4-[[9-(2-피리딘일메틸)-9H-푸린-8-일]아미노]-α,α-디페닐-1-피페리딘부탄아미드(화합물 136) ; 와 4-[[9-[(4-플루오로페닐)메틸]-N,N-디메틸-α,α-디페닐-9H-푸린-8-일]옥시]-1피페리딘부탄아미드(화합물 137).
[실시예 35]
4.9부의 9-[(4-플루오로페닐)메틸]-N-(4-피페리딘일)-9H-푸린-8-아민, 1부의 4% 메탄올에 용해된 티오펜의 용액, 120부의 메탄올과 8부의 2-프로판온의 혼합물을 상압 실온하에서 2부의 10% 파라듐 부착 목탄 촉매와 함께 수소화반응을 시켰다. 계산된 양만큼의 수소가 부가된 후에 촉매를 여과 분리하고 여과액을 증발시켰다. 잔유물을 용리제로서 트리클로로메탄과 메탄올(부피비율 90 : 10)의 혼합물을 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다. 순수한 분획을 수거하고 용리제를 증발시켰다. 잔유물을 아세토니트릴로 결정화시켜 1.5부(27.2%)의 9-[(4-플루오로페닐)메틸]-N-[1-(1-메틸에틸)-4-피페리딘일]-9H-푸린-8-아민을 수득하였다 ; 융점 185.6℃(화합물 138).
[실시예 36]
3부의 폴리(옥시메틸렌), 5부의 7-[(4-플루오로페닐)메틸]-8-(4-피페리딘일아미노)-7H-푸린-6-올 디하이드로브로마이드, 1부의 4% 메탄올에 용해된 티오펜의 용액, 5부의 아세트산 칼륨과 120부의 메탄올의 혼합물을 상압 실온하에서 2부의 10% 파라듐부착 목탄 촉매와 함께 수소화반응시켰다. 계산된 양만큼의 수소가 부가된 후 촉매를 여과 분리하고 여과액을 증발시켰다. 잔유물을 물에 용해시키고 전체 용액을 탄산 나트륨으로 처리하였다. 생성물을 디클로로메탄으로 추출하고, 추출액을 건조, 여과한 후 증발시켰다. 잔유물을 용리제로서 암모니아로 포화시킨, 트리클로로메탄과 메탄올(부피비율 95 : 5)의 혼합물을 사용하는 실리카 겔 칼람 크로마토그래피로 정제하였다. 순수한 분획을 수거하고 용리제를 증발시켰다. 잔유물을 아세토니트릴로 결정화하고 생성물을 여과 분리한 후 건조시켜 2부(56%)의 7-[(4-플루오로페닐)메틸]-8-[(1-메틸-4-피페리딘일)아미노]-7H-푸린-6-올을 수득하였다 ; 융점 255.6℃(화합물 139).
유사한 방법으로 다음 화합물을 또한 제조하였다 :
9-[(4-플루오로페닐)메틸]-8-[(1-메틸-4-피페리딘일)메틸]-9H-푸린-6-올, 융점 219.0℃(화합물 140).
[실시예 37]
1.93부의 2-에텐일피리딘, 5부의 9-[(4-플루오로페닐)메틸]-N-(4-피페리딘일)-9H-푸린-8-아민과 80부의 1-부탄올의 혼합물을 밤새 환류 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 잔유물을 용리제로서 1차로 트리클로로메탄과 메탄올(부피비율 95 : 5)의 혼합물을 사용하고 이어 암모니아로 포화시킨 트리클로로메탄과 메탄올(부피비율 95 : 5)의 혼합물을 사용하는 실리카 겔 칼람 크로마토그래피로 정제하였다. 순수한 분획을 수거하고 용리제를 증발시켰다. 잔유물을 아세토니트릴로 결정화시켜 1부(15%)의 9-[(4-플루오로페닐)메틸]-N-[1-[2-(2-피리딘일)에틸]-4-피페리딘일]-9H-푸린-8-아민을 수득하였다 ; 융점 172.3℃(화합물 141).
유사한 방법에 따라 다음 화합물을 또한 제조하였다 ;
9-(2-푸란일메틸)-N[1-[2-(2-피리딘일)에틸]-4-피페리딘일]-9H-푸린-8-아민 ; 융점 144.5℃(화합물 142) ; N[1-[2-(2-피리딘일)에틸]-4-피페리딘일]-9-(2-티에닐메틸)-9H-푸린-8-아민 ; 융점 152.7-(화합물 143) ; N[1-[2-(2-피리딘일)에틸]-4-피페리딘일]-9-(2-피리딘일메틸)-9H-푸린-8-아민 ; 융점 163.8-(화합물 144) ; 과 9-[(5-메틸-2-푸란일)메틸]-N[1-[2-(2-피리딘일)에틸]-4-피페리딘일]-9H-푸린-8-아민 ; 융점 163.2℃(화합물 145).
[실시예 38]
5부의 9-[(4-플루오로페닐)메틸]-N-(4-피페리딘일)-9H-푸린-8-아민과 80부의 메탄올의 교반 혼합물에 실온에서 30분간 옥시란 기체를 불어넣었다. 실온에서 3시간 교반한 후에, 반응 혼합물을 증발시켰다. 이 잔유물을 용리제로서 암모니아로 포화시킨 트리클로로메탄과 메탄올(부피비율 95 : 5)의 혼합물을 사용하는 실리카 겔 칼람 크로마토그래피로 정제하였다. 순수한 분획을 수거하고 용리제를 증발시켰다. 잔유물을 아세토니트릴로 결정화시켜 2.2부(40%)의 4-[[9-[(4-플루오로페닐)메틸]-9H-푸린-8-일]아미노]-1-피페리딘에탄올을 수득하였다 ; 융점 158.7℃(화합물 146).
[실시예 39]
3.22부의 2-클로로아세토니트릴, 16부의 9-[(4-플루오로페닐)메틸]-N-(4-피페리딘일)-9H-푸린-8-아민, 12.7부의 탄산 나트륨과 225부의 N,N-디메틸포름아미드의 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 넣고, 생성물을 트리클로로메탄으로 2회 추출하였다. 혼합된 추출액을 건조, 여과한 후 증발시켰다. 잔유물을 아세토니트릴로 결정화하였다. 침전물을 여과 분리하고 여과액을 증발시켜 잔유물로서 16부의 4-[[9-[(4-플루오로페닐)메틸]-9H-푸린-8-일]아미노]-1-피페리딘아세토니트릴을 수득하였다 ; (화합물 147).
유사한 방법으로 다음 화합물으 또한 제조하였다.
Figure kpo00054
[실시예 40]
암모니아로 포화시킨 18.2부의 4-[[9-[(4-플루오로페닐)메틸]-9H-푸린-8-일]아미노]-1-피페리딘아세토니트릴과 240부의 메탄올의 혼합물을 상압, 20℃이하의 온도에서 3부의 라니-닉켈 촉매와 함께 수소화 반응시켰다. 계산된 양만큼의 수소가 부가된 후에 촉매를 여과 분리하고 여과액을 증발시켰다. 잔유물을 아세토니트릴로 결정화 하고 생성물을 여과 분리한 후 건조시켜 16부(87.5%)의 N-[1-(2-아미노에틸)-4-피페리딘일]-9[(4-플루오로페닐)메틸]-9H-푸린-8-아민을 수득하였다 ; 융점 146.1℃(화합물 155).
유사한 방법으로 다음 화합물을 또한 제조하였다 :
Figure kpo00055
[실시예 41]
10부의 에틸 [2-[4-[[9-(2-티에닐메틸)-9H-푸린-8-일]아미노]-1-피페리딘일]에틸]카르바메이트, 10부의 수산화 칼륨과 240부의 2-프로판올의 혼합물을 환류온도에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시키고 물을 첨가하였다. 교반을 행한 후, 생성물을 여과 분리하고 건조시켜 3.6부(56%)의 N-[1-(2-아미노에틸)-4-피페리딘일]-9-(2-티에닐메틸)-9H-푸린-8-아민을 수득하였다(화합물 163).
[실시예 42]
1.7부의 2-클로로피리미딘, 5.5부의 N[1-(2-아미노에틸)-4-피페리딘일]-9-[(4-플루오로페닐)메틸]-9H-푸린-8-아민, 1.5부의 중탄산 나트륨과 160부의 에탄올의 혼합물을 20시간 동안 환류 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시키고 잔유물을 용리제로서 트리클로로메탄과 메탄올(부피비율 95 : 5)의 혼합물을 사용하는 실리카 겔 칼람 크로마토그래피로 정제하였다. 순수한 분획을 수거하고 용리제를 증발시켰다. 잔유물을 아세토니트릴중에서 결정화하여 4.5부(67%)의 9-[(4-플루오로페닐)메틸]-N-[1-[2-(2-피리미딘일아미노)에틸]-4-피페리딘일]-4-9H-푸린-8-아민을 수득하였다 ; 융점 164.1℃(화합물 164).
Figure kpo00056
[실시예 43]
3.3부의 2-브로모티아졸, 5.55부의 N-[1-(2-아미노에틸)-4-피페리딘일]-9[(4-플루오로페닐)메틸]-9H-푸린-8-아민, 2.12부의 탄산 나트륨과 18부의 N,N-디메틸아세트아미드의 혼합물을 130℃에서 20시간동안 가열 교반하였다. 냉각후, 반응 혼합물을 물에 부어 넣고 생성물을 4-메틸-2-펜탄온으로 추출하였다. 추출액을 건조, 여과한 후 증발시켰다. 잔유물을 용리제로서 트리클로로메탄, 메탄올과 암모니아로 포화시킨 메탄올(부피비율 90 : 5 : 5)의 혼합물을 사용하는 실리카 겔 칼람 크로마토그래피로 정제하였다. 순수한 분획을 수거하고 용리제를 증발시켰다. 잔유물을 아세토니트릴로 결정화하고 생성물을 여과 분리한 후 100℃ 고진공하에서 건조시켜 1.8부(26.5%)의 9-[(4-플루오로페닐)메틸]-N-[1-[2-(2-티아졸릴아미노)에틸]-4-피페리딘일]-9H-푸린-8-아민을 수득하였다 ; 융점 165.4℃(화합물 172).
유사한 방법으로 다음 화합물을 또한 제조하였다 :
9-(2-푸란일메틸)-N[1-[5-[(2-티아졸릴)아미노]펜틸]-4-피페리딘일]-9H-푸린-8-아민 ; 융점 167.4℃(화합물 173).
유사한 방법으로 다음 화합물을 또한 제조하였다 :
N2-[2-[4-[[9-(2-피리딘일메틸)-9H-푸린-8-일]아미노]-1-피페리딘일]에틸]-1,3,4-티아디아졸-2,5-디아민(화합물 174).
[실시예 44]
1.1부의 3-푸란카르복실산, 2.55부의 2-클로로-1-메틸피리디늄 요오다이드, 2부의 N,N-디에틸에탄아민과 360부의 디클로로메탄의 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반하였다. 디클로로메탄에 용해된 3.7부의 N-[1-(2-아미노에틸)-4-피페리딘일)-4-피페리딘일]-9-[(4-플루오로페닐)메틸]-9H-푸린-8-아민의 용액을 첨가하고 실온에서 밤새 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 세척하고 분리된 유기층을 건조, 여과한 후 증발시켰다. 잔유물을 용리제로서 암모니아로 포화시킨 트리클로로메탄과 메탄올(부피비율 95 : 5)의 혼합물을 사용하는 실리카 겔 칼람 크로마토그래피로 정제하였다. 순수한 분획을 수거하고 용리제를 증발시켰다. 잔유물을 에탄올, 2-프로판올과 아세토니트릴의 혼합물중에서 (E)-2-부텐디오에이트 염으로 전환시켰다. 이 염을 여과 분리한 후 건조시켜 2부(29%)의 N-[2-[4-[[9-[(4-플루오로페닐)메틸]-9H-푸린-8-일]아미노-1-피페리딘일]에틸]-3-푸란카르복스아미드 (E)-2-부텐디오에이트(1 : 2)를 수득하였다 ; 융점 132.2℃(화합물 175).
유사한 방법으로 다음 화합물을 또한 제조하였다 :
N-[2-[4-[[9-[(4-플루오로페닐)메틸]-9H-푸린-8-일]아미노-1-피페리딘일]에틸]-2-티오펜카르복스아미드 (E)-2-부텐디오에이트(1 : 2) 모노하이드레이트 ; 융점135.7-(화합물 176) ; 와 N-[2-[4-[[9-[(4-플루오로페닐메틸]-9H-푸린-8-일]아미노]-1-피페리딘일]에틸]-2-티아졸카르복스아미드 (E)-2-부텐디오에이트(1 : 2) ; 융점 184.0℃(화합물 177).
[실시예 45]
1/4부의 2H-3,1-벤즈옥사진-2,4-(1H)-디온, 3.7부의 N-[1-(2-아미노에틸)-4-피페리딘일]-9-[(4-플루오로페닐)메틸]-9-푸린-8-아민과 45부의 N,N-디메틸포름아미드의 혼합물을 70℃에서 4시간동안 교반하였다. 냉각후, 반응 혼합물을 물에 부어 넣고 생성물을 4-메틸-2-펜탄온으로 추출하였다. 추출액을 물로 세척하고 건조, 여과한 후 증발시켰다. 잔유물을 용리제로서 암모니아로 포화시킨 트리클로로메탄과 메탄올(부피비율 95 : 5)의 혼합물을 사용하는 실리카 겔 칼람 크로마토그래피로 정제하였다. 순수한 분획을 수거하고 용리제를 증발시켰다. 잔유물을 에탄올중에서 (E)-2-부텐디오에이트 염으로 전환시켰다. 이 염을 여과 분리한 후 건조시켜 4.3부(50%)의 2-아미노-N-[2-[4-[[9-[(4-플루오로페닐)메틸]-9H-푸린-8-일]아미노]-1-피페리딘일]에틸]벤즈아미드 (E)-2-부텐디오에이트(2 : 5)를 수득하였다 ; 융점 164℃(화합물 178).
[실시예 46]
0.7부의 이소티오시안에이토메탄, 3.7부의 N-[1-(2-아미노에틸)-4-피페리딘일]-9-[(4-플루오로페닐)메틸]-9H-푸린-8-아민과 90부의 테트라하이드로푸란의 혼합물을 실온에서 4시간동안 교반하였다. 증발시킨 후, 잔유물을 용리제로서 암모니아로 포화시킨 트리클로로메탄과 메탄올(부피비율 95 : 5)의 혼합물을 사용하는 실리카 겔 칼람 크로마토그래피로 정제하였다. 제 1 분획을 수거하고 용리제를 증발시켰다. 잔유물을 아세토니트릴로 결정화시키고 생성물을 여과 분리한 후 건조시켜 1.3부(29%)의 N-[2-[4-[[9-[(4-플루오로페닐)메틸]-9H-푸린-8-일]아미노]-1-피페리딘일]에틸]-N'-메틸티오우레아를 수득하였다 ; 융점 205.5℃(화합물 179).
유사한 방법으로 다음 화합물을 또한 제조하였다 :
N-[2-[4-[[9-[(4-풀루오로페닐)메틸]-9H-푸린-8-일]메틸]-1-피페리딘일]에틸]-N'-에틸우레아 ; (화합물 180).
[실시예 47]
5.6부의 N,N'-메탄테트라일비스[사이클로헥산아민], 13.9부의 이황화 탄소와 90부의 테트라하이드로푸란의 교반 냉각(-10℃)된 혼합물에 10부의 N-[1-(2-아미노에틸)-4-피페리딘일]-9-[(4-플루오로페닐)메틸]-9H-푸린-8-아민을 조금씩 첨가하였다. 첨가 종료후, 온도를 실온으로 승온시키고 반응 혼합물을 증발시켜 16부의 9-[(4-플루오로페닐)메틸]-N-[1-(2-이소티오시안에이토에틸)-4-피페리딘일)-9H-푸린-8-아민을 수득하였다(화합물 181).
2.95부의 3,4-피리딘디아민, 16부의 9-[(4-플루오로페닐)메틸]-N-[1-(2-이소티오시안에이토에틸)-4-피페리딘일]-9H-푸린-8-아민과 90부의 테트라하이드로푸란의 혼합물을 밤새 환류 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시키고 잔유물을 용리제로서 암모니아로 포화시킨 트리클로로메탄과 메탄올(부피비율 95 : 5)의 혼합물을 사용하는 실리카 겔 칼람 크로마토그래피로 정제하였다. 순수한 분획을 수거하고 용리제를 증발시켜 10.5부의 N-(4-아미노-3-피리딘일)-N'-[2-[4-[[9-[(4-플루오로페닐)메틸]-9H-푸린-8-일]아미노]-1-피페리딘일]에틸]티오우레아를 수득하였다(화합물 182).
10.5부의 N-(4-아미노-3-피리딘일)-N'-[2-[4-[[9-[(4-플루오로페닐)메틸]-9H-푸린-8-일]아미노]-1-피페리딘일]에틸]티오우레아, 6부의 산화 수은(II), 1부의 황과 120부의 에탄올을 혼합물을 밤새 교반 환류하였다. 반응 혼합물을 뜨거운 상태에서 Hyflo
Figure kpo00057
로 여과하고 여과액을 증발시켰다. 잔유물을 용리제로서 암모니아로 포화시킨 트리클로로메탄과 메탄올(부피비율 90 : 10)의 혼합물을 사용하는 실리카 겔 칼람 크로마토그래피로 정제하였다. 순수한 분획을 수거하고 또 용리제를 증발시켰다. 잔유물을 에탄올중에서 (E)-2-부텐디오에이트염으로 전환시켰다. 이 염을 여과 분리한 후 건조시켜 4부(17%)의 9-[(4-플루오로페닐)메틸]-N-[1-[2-[(1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)아미노]에틸]-4-피페리딘일)-9H-푸린-8-아민 (E)-2-부텐디오에이트(1 : 3) 모노하이드레이트를 수득하였다 ; 융점 191.0℃(화합물 183).
[실시예 48]
400부의 메탄올에 용해된 25부의 나트륨을 출발물질로 하여 앞에서 제조한 소듐 메톡사이드 용액에 49.4부의 6-클로로-9-[(4-플루오로페닐)메틸]-8-[[1-(페닐메틸)-4-피페리딘일]메틸]-9H-푸린을 첨가하였다. 환류온도에서 8시간동안 교반한 후, 반응 혼합물을 냉각하고 100부의 물을 첨가하였다. 침전 생성물을 여과 분리한 후 건조시켜 34.5부(70.4%)의 9-[(4-플루오로페닐)메틸]-6-메톡시-8-[[1-(페닐메틸)-4-피페리딘일]메틸]-9H-푸린을 수득하였다 ; (화합물 184).
[실시예 49]
3부의 6-클로로-9-[(4-플루오로페닐)메틸]-8-[[1-(페닐메틸)-4-피페리딘일]메틸]-9H-푸린과 50부의 1N 염산용액의 혼합물을 1.5시간 동안 환류 교반하였다. 냉각후, 혼합물을 수산화암모늄을 사용하여 알칼리로 만들고 생성물을 트리클로로메탄으로 추출하였다. 추출액을 물로 세척하고 건조 여과한 후 증발시켰다. 잔유물을 아세토니트릴과 에탄올의 혼합물로 결정화하고 생성물의 여과 분리한 후 건조시켜 1.5부(52%)의 9-[(4-플루오로페닐)메틸]-1,9-디하이드로-8-[[1-(페닐메틸)-4-피페리딘일]메틸]-6H-푸린-6-온을 수득하였다 ; 융점 197.0℃(화합물 185).
[실시예 50]
2.7부의 9[(4-플루오로페닐)메틸]-8-[[1-[2-(4-메톡시페닐)에틸]-4-피페리딘일]메틸]-9H-푸린-6-올과 75부의 48% 브롬화 수소산 수용액을 80℃에서 4시간동안 교반하였다. 증발시킨 후, 잔유물을 물에 용해시키고 탄산 나트륨을 처리하였다. 생성물을 트리클로로메탄으로 추출하고 추출액을 건조 여과한 후 증발시킨다. 잔유물을 용리제로서 암모니아로 포화시킨 트리클로로메탄과 메탄올(부피비율 90 : 10)의 혼합물을 사용하는 실리카 겔 칼람 크로마토그래피로 정제하였다. 순수한 분획을 수거하고 용리제를 증발시켰다. 잔유물을 에탄올과 아세토니트릴로 결정화하였다. 생성물을 여과 분리한 후 건조시켜 1부(38.6%)의 9-[(4-플루오로페닐)메틸]-8-[[1-[2-(4-하이드록시페닐)에틸]-4-피페리딘일]메틸-9H-푸린-6-올을 수득하였다 ; 융점 215.7℃(화합물 186).
유사한 방법으로 다음 화합물을 또한 제조하였다 :
4-[[4-[[7-[(4-플루오로페닐)메틸]-7H-푸린-8-일]아미노]-1-피페리딘일]메틸]페놀 ; 융점 228.1℃(화합물 187).
유사한 방법으로 다음 화합물을 또한 제조하였다 :
2-[2-[4-[[9-[(4-플루오로페닐)메틸]-9H-푸린-8-일]아미노]-1-피페리딘일]에틸]페놀(화합물 188).
[실시예 51]
195부의 디클로로메탄에 용해된 7.2부의 4-[[9-[(4-플루오로페닐)메틸]-9H-푸린-8-일]티오]-1-[(4-메틸페닐)술포닐]피페리딘의 교반 용액에 65부의 디클로로메탄에 용해된 7부의 3-클로로벤젠카르보퍼 옥소산의 용액을 적가하였다. 적가 종료후, 실온에서 2시간동안 계속 교반하였다. 전체 용액을 탄산 나트륨 용액으로 1회, 물로 2회 세척하고 건조 여과한 후 증발시켰다. 잔유물을 아세토니트릴로 결정화하고 생성물을 여과 분리한 후 건조시킨 3부(40%)의 4-[[9-[(4-플루오로페닐)메틸]-9H-푸린-8-일]술포닐]-1-[(4-메틸페닐]술포닐]피페리딘일을 수득하였다.(화합물 189).
C. 약리학적 실시예
일반식(I) 화합물의 유용한 항히스타민 특성은 다음 실험방법으로 입증된다.
[실시예 52]
화합물 48/80-유발 치사율로부터 쥐의 보호 :
4-메톡시-N-메틸벤젠에탄아민과 포름알데히드의 축합 반응에 의해 수득된 올리고머의 혼합물인 화합물 48/80은 강력한 히스타민 경감제로서 기술된 바 있다(참조 : Int. Arch. Allergy, 13, 336(1985)). 화합물 48/80-유발 치명적인 순환성 쇼크로부터의 보호시험은 시험 화합물들의 항히스타민 활성을 정량적으로 평가하는 간단한 방법인 것으로 판단된다. 실험에서는 체중 240 내지 260g의 동계교배 비스터 종의 수컷쥐가 사용되었다. 밤새 단식시킨 후, 이들 쥐를 상태 조절된 실험실(온도=21±1℃, 상대습도=65±5%)로 옮겼다. 쥐를 시험화합물 또는 용매(NaCl 용액, 0.9%)로 피하 또는 경구처리하였다. 처리 1시간후, 새로이 물에 용해시킨 화합물 48/80을 0.5mg/kg의 투여량(0.2ml/100g 체중)으로 정맥내 주사하였다. 대조 실험에서는 250마리의 용매 처리 동물에게 화합물 48/80을 표준 투여량만큼 주사하였으며, 4시간후에 2.8% 미만의 동물들만이 생존하였다. 따라서, 4시간화합물 생존율이 투약시 보호효과의 안전영역으로 간주될 수 있다.
일반식(I)이 화합물의 ED50값을 다음 표 1에 수록하였다. 이 ED50값은 시험화합물이 화합물 48/80-유발 치사율에 대한 시험동물의 50%를 보호하게 되는 화합물의 양을 mg/kg 체중으로 표시한 값이다 :
[표 1]
Figure kpo00058
D. 조제예
다음 조제예들은 본 발명에 따라 동물 및 인체에 전신 투여하기에 적합한 투여 단위 형태의 대표적인 약제 조성물을 예시한 것이다.
본 실시예에 걸쳐 사용되는 "활성 성분"(A.I)는 일반식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산부가염을 말한다.
[실시예 53]
경구점적제
500g의 활성성분(A.I)을 60 내지 80℃에서 0.5ℓ의 2-하이드록시프로판산과 1.5ℓ의 폴리에틸렌 글리콜에 용해하였다. 30 내지 40℃로 냉각한 후, 35ℓ의 폴리에틸렌 글리콜을 첨가하고 혼합물을 잘 교반하였다. 그다음, 2.5ℓ의 정제수에 용해된 1750g의 나트륨 사카린의 용액을 첨가하고 교반하면서 2.5ℓ의 코코아 향과 폴리에틸렌 글리콜을 적당량을 첨가하여 50ℓ 부피로 만들어줌으로써, ml 당 10mg의 활성성분을 함유하는 경구 점적제 용액을 수득하였다. 이같이 해서 수득된 용액을 적합한 용기내에 충진하였다.
[실시예 54]
[경구용액제]
9g의 메틸 4-하이드록시벤조에이트와 1g의 프로필 4-하이드록시벤조에이트를 4ℓ의 비등 정제수에 용해하였다. 이 용액 3ℓ에 1차로 10g의 2,3-디하이드록시부탄디산을 용해하고 그후에 20g의 활성성분을 용해하였다. 후자용액을 잔여량의 전자용액과 혼합하고 여기에 12ℓ의 1,2,3-프로판트리올과 3ℓ의 70% 솔비톨 용액을 첨가하였다. 0.5ℓ의 물에 40g의 나트륨 사카린을 용해하고 2ml의 라즈베리와 2ml의 구즈베리 원액을 첨가하였다. 후자용액을 전자용액과 혼합하고 물을 적당량 첨가해서 20ℓ 부피로 만들어줌으로써 티스푼(5ml)당 활성성분 20mg을 함유하는 경구용액제를 수득하였다. 수득 용액제를 적합한 용기에 충진하였다.
[실시예 55]
[캡슐제]
20g의 활성성분(A.I), 6g의 소듐 라우릴 술페이트, 56g의 전분, 56g의 락토오즈, 0.8g의 콜로이드상의 실리콘 디옥사이드와 1.2g의 마그네슘 스테아레이트를 함께 격렬히 교반하였다. 수득 혼합물을 1000개의 적합한 경질 젤라틴 캡슐에 충진해서 개당 20mg의 활성성분을 함유하는 캡슐제를 수득하였다.
[실시예 56]
[필름-피복 정제]
정제 코-아의 제법
100g의 활성성분(A.I.), 570g의 락토오즈와 200g의 전분의 혼합물을 잘 혼합한 후, 약 200ml을 물에 용해된 5g의 소듐 도데실 술페이트와 10g의 폴리비닐피롤리돈(
Figure kpo00059
)의 용액으로 습윤시켰다. 습윤 분말 혼합물을 체질하고 건조한 후 다시 체질한다. 그다음, 100g의 미세결정질 셀롤로즈(
Figure kpo00060
)와 15g의 수소화 식물성유(
Figure kpo00061
)를 첨가하였다. 전체를 잘 혼합하고 정제로 압착시켜 개당 10mg의 활성성분을 함유하는 경제 10,000개를 수득하였다.
[피복]
75ml의 변성 에탄올에 용해된 10g의 메틸 셀롤로즈(
Figure kpo00062
)의 용액에 150ml의 디클로로메탄에 용해된 5g의 에틸 셀롤로즈(
Figure kpo00063
)이 용액을 첨가하였다. 그다음, 75ml의 디클로로메탄과 2.5ml의 1,2,3-프로판트리올을 첨가하였다. 10g의 폴리에틸렌 글리콜을 용융시키고 75ml의 디클로로메탄에 용해하였다. 후자용액을 전자용액에 첨가한 후, 2.5g의 마그네슘 옥타데칸오에이트, 5g의 폴리비닐피롤리돈과 30ml의 농축 색소 현탁액(
Figure kpo00064
)을 첨가하고 전체 용액을 균질화하였다. 이같이 해서 수득한 혼합물을 사용하여 경제 코-아를 피복장치내에서 피복하였다.
[실시예 57]
[주사제용액]
1.8g의 메틸 4-하이드록시벤조에이트와 0.2g의 프로필 4-하이드록시벤조에이트를 약 0.5ℓ의 주사제용 비등수에 용해하였다. 이를 약 50℃로 냉각한 후에 교반하면서 4g의 락트산, 0.05g의 프로필렌 글리콜과 4g의 활성성분(A.I.)을 첨가하였다. 용액을 실온으로 냉각하고, 1ℓ 부피가 되도록 주사제용수를 적당량 보충해서 ml당 4mg의 활성성분(A.I.)을 갖는 용액을 수득하였다. 이 용액을 여과 살균(U.S.P.XVII p. 811)하고 멸균용기에 충진하였다.
[실시예 58]
[좌제]
3g의 활성성분을 25ml의 폴리에틸렌 글리콜 400에 용해된 3g의 2,3-디하이드록시부탄디산의 용액에 용해하였다. 12g의 계면활성제(
Figure kpo00065
)와 트리글리세리드(
Figure kpo00066
) 총 300g이 되도록 적당량을 함께 용융하였다. 후자 혼합물을 전자용액과 잘 혼합하였다. 이같이 해서 수득한 혼합물을 37 내지 38℃의 온도에서 주형에 부어, 개당 30mg의 활성성분을 함유하는 좌제 100개를 제조하였다.

Claims (30)

  1. 일반식(II)의 피페리딘을 반응 불활성 매질중에서 일반식(III)의 방향족 디아민과 반응시킴을 특징으로 하여 일반식(I)의 화합물, 이의 약제학적으로 허용되는 산부가염 및 가능한 입체화학적 이성체를 제조하는 방법.
    Figure kpo00067
    상기식에서, -A1=A2=A3=A4-는 일반식 -N=CH-N=CH- (a-1) 또는 -CH=N-CH=N- (a-2)을 갖는 2 가의 라디칼(여기서, 상기 라디칼(a-1) 또는 (a-2)중의 1개 또는 2개의 수소원자들은 각각 상호 독립적으로 할로, C1-6알킬, C1-6알킬옥시, 트리플루오로메틸 또는 하이드록시로 치환될 수도 있음)이고 ; R1은 수소, C1-10알킬, C3-6사이클로알킬, Ar1과 1개 또는 2개의 Ar1기로 치환된 C1-6알킬로 구성되는 군으로부터 선택된 것이고 ; R2는 수소와 C1-6알킬로 구성되는 군으로부터 선택된 것이고 ; B는 CH2, NR, O, S, SO 또는 SO2(여기서, R은 수소. C1-6알킬, C3-6사이클로알킬, (C1-6알킬)-CO-, (C1-6알킬옥시)-CO와 Ar2-C1-6알킬로 구성되는 군으로부터 선택된 것임)이고 ; L은 일반식 L1-CrH2r-T-CSH2S-(b-1)의 기와 일반식
    Figure kpo00068
    (b-2)의 기로 구성되는 군으로부터 선택된 것이며, 여기서, 2가의 기-CSH2S-중의 1개 또는 2개의 수소원자들은 각각 상호 독립적으로 할로, 하이드록시, 메르캅토, 이소티오시안에이토, 이소시안에이토, C1-6알킬옥시, C1-6알킬티오, Ar1, Ar1O-, Ar1S-, Ar1SO2-또는 NHR3R5로 치환될 수 있고 ; n은 O 또는 1 또는 2의 정수이고 ; r과 s는 상호 독립적으로 0 또는 1 내지 6의 정수이고 ; T는 -Y- 또는
    Figure kpo00069
    이고 ; T1은
    Figure kpo00070
    또는 직접 결합손이며 ; 상기 Y는 O, S, NR3또는 직접 결합손이고 ; X는 O, S, CH-NO2또는 NR4이고 ; Z는 O, S, NR5또는 직접 결합손이며 ; 상기 R3는 수소, C1-6알킬 , Ar2-C1-6알킬, 2(C1-6알킬옥시)-1, 2-디옥소에틸 또는 일반식 -C(=X)-R6의 기(여기서, R6는 수소, C1-6알킬, Ar2, Ar2-C1-6알킬, C1-6알킬옥시, Ar2-C1-6알킬옥시, 모노 또는 디(C1-6알킬)아미노, Ar2-아미노, Ar2-C1-6알킬아미노 또는 Ar2-C1-6알킬(C1-6알킬)아미노임)이며 ; 상기 R4는 수소, C1-6알킬, 시아노, 니트로, Ar2-술포닐, C1-6알킬술포닐, C1-6알킬카르보닐 또는 Ar2-카르보닐이고 ; 상기 R5는 수소 또는 C1-6알킬이며 ; L1은 수소 ; 할로 ; 하이드록시 ; C1-6알킬옥시 ; C1-6알킬티오 ; 시아노 ; 메르캅토 ;이소시안에이토 ; 이소티오시안에이토 ; Ar1; Ar1-카르보닐 ; Ar1-술포닐 ; C1-6알킬술포닐 ; C1-6알킬, 시아노 및 Ar2로 구성되는 군으로부터 가각 독립적으로 선택된 2개 이하의 치환기로 임의 치환된 C3-6시아클로알킬 ; [10, 11-디하이드로-5H-디벤조[a.d]사이클로헵텐-5-일리덴]메틸 ; Het ; 및 치환 C1-6알킬로 치환된 푸란으로 구성된 군으로 부터 선택된 것이며, 상기 치환 C1-6알킬은 하이드록시, 메르캅토, C1-6알킬옥시, C1-6알킬티오, 아미노 C1-6알킬티오, Ar2-옥시와 일반식(c)
    Figure kpo00071
    의 기(상기 기중에서, t는 0 또는 1 내지 6의 정수이고, R7은 수소 또는 C1-6알킬이며, 단 일반식(c)의 기에서 t가 0인 경우 Z 또는 Y는 직접 결합손임)로 구성되는 군으로부터 선택된 것으로 치환된 C1-6알킬이고 ; r이 0 일 경우, L1은 또한 C2-6알켄일, Ar1-C2-6알켄일 또는 2개의 C1-6알킬옥시기로서 치환된 C1-6알킬일 수도 있으며, r이 O, T가 NR3또는 -N(R5)-C(=X)-Y 또는 T1의 -N(R5)-C(=X)-인 경우, L1은 또한 아미노, C1-6알킬아미노 또는 Ar1-아미노일 수 있으며 ; r이 O, T가 -N(R5)-C(=X)-Y 또는 T1이 -N(R5)-C(=X)-인 경우, L1은 또한 니트로일 수도 있고 ; Het는 임의 치환된 5원- 또는 6원 -복소환이고, 임의 치환된 5원- 또는 6원-탄소환 또는 복소환과 축합되며 ; 단, i) L가, L1이 수소이고 T가 -Z-C(=X)-Y-(여기서, Y는 직접 결합손이 아니고 Z와 X는 각각 독립적으로 O 또는 S임)인 일반식(b-1)의 기인 경우, r이 0이 아니거나 ; 또는 L가, L1이 수소이고 T1가 -Z-C(=X)-(여기서, Z과 X는 각각 독립적으로 O 또는 S임)인 일반식(b-2)의 경우, r은 0이 아니고 ; ii) L가, L1이 할로, 하이드록시, C1-6알킬옥시, 메르캅토, C1-6알킬티오, 이소시안에이토, 이소티오시안에이토 또는 질소원자상에서 CrH2r(여기서, r은 0임)에 연결된 Het인 일반식(b-1)의 기인 경우, T는 직접 결합손 또는 -C(=X)-Y의 기이거나 ; 또는 L가, L1이 할로, 하이드록시, C1-6알킬옥시, 메르캅토, C1-6알킬티오, 이소시안에이토, 이소티오시안에이토 또는 질소원자상에서 CrH2r(여기서, r은 0임)에 연결된 Het인 일반식(b-2)의 기인 경우, T1은 -C(=X)-기이고 ; iii) L가, T이 또는 -Z-C(=X)-Y-(여기서, Y는 직접 결합손이 아님)인 일반식(b-1)의 기인 경우, s는 O이 아니며 ; Ar1은 페닐, 치환 페닐, 나프탈렌일, 티에닐, 할로티에닐, C1-6알킬티에닐, 피리딘일, 모노-및 디(C1-6알킬옥시)피리딘일, 피롤릴, C1-6알킬피롤릴, 푸란일, C1-6알킬로 치환된 푸란일, 피라진일, 티아졸릴, 이미다졸릴, C1-6알킬이미다졸릴로 구성되는 군으로부터 선택된 것이고 ; 상기 치환 페닐은 할로, 하이드록시, 니트로 시아노, 트리플루오로메틸, C1-6알킬, C1-6알킬옥시, C1-6알킬티오, 메르캅토, 아미노, 모노- 및 디(C1-6알킬)아미노, C1-6알킬술포닐, C1-6알킬술포닐 C1-6알킬, 페닐 C1-6알킬술포닐, 페닐술포닐 C1-6알킬, 일반식 R9-CpH2p-Y-의 기, 일반식 R9-Z-C(=X)-Y-의 기와 일반식 R10SO2Y-의 기로 구성되는 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환기로 치환된 페닐이고 ; 상기에서, p는 1 내지 6의 정수이고, R8은 아미노, 시아노, 페닐아미노카르보닐, 모노- 및 디(C1-6알킬)아미노카르보닐, C1-6알킬옥시카르보닐, 페닐 C1-6알킬옥시카르보닐, 4-모르폴린일카르보닐, 1-피페리딘일카르보닐, 1-피롤리딘일카르보닐과 C2-6알켄일로 구성되는 군으로부터 선택된 것이고 ; R9는 수소, C1-6알킬 및 Ar2로 구성되는 군으로 부터 선택된 것이며 ; 단, R9가 수소이고 또, Y가 직접 결합손이 아닌 경우, Z는 O또는 S가 아니고 ; R10은 C1-6알킬 또는 Ar2이며 ; Ar2는 페닐, 치환 페닐, 티에닐 및 푸란일로 구성되는 군으로 부터 선택된 것이고, 상기 치환 페닐은 할로, 하이드록시, 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, C1-6알킬, C1-6알킬옥시, C1-6알킬티오, 메르캅토, 아미노, 모노- 및 디(C1-6알킬)아미노, 카르복시, C1-6알킬옥시카르보닐과(C1-6알킬)-CO로 구성되는 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환기로 임의 치환된 페닐이다. X1은 O, S 또는 NH이며, W는 반응성 이탈기이다.
  2. 일반식 (IV)의 피페리딘을 반응-불활성 용매중에서 일반식(V)의 중간체와 반응시킴을 특징으로 하여 일반식(I)의 화합물, 이의 약제학적으로 허용되는 산부가염 및 가능한 입체화학적 이성체를 제조하는 방법.
    Figure kpo00072
    Figure kpo00073
    상기식에서, -A1=A2-A3=A4-, R1, R2, B 및 L은 제 1 항에서 정의한 바와 같고, E1은 일반식 -B-M의 라디칼(여기서, M은 수소 또는 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속임), 일반식-W의 라디칼, 일반식-CH2-W의 라디칼(여기서, W는 반응성 이탈기임) 또는 일반식-M의 라디칼이고, E2는 일반식 -W의 라디칼, 일반식 M-B의 라디칼, 일반식 -M의 라디칼 또는 일반식 -CH2-W의 라디칼이다.
  3. 제 2 항에 있어서, 일반식(I)의 화합물이 일반식(I-a)의 화합물임을 특징으로 하는 제조방법.
    Figure kpo00074
    상기식에서, -A1=A2-A3=A4-, R1, R2및 L은 제 1 항에서 정의하는 바와 같다.
  4. 일반식 (VI-a)의 중간체를 반응-불활성 용매중에서 적합한 알킬 할로겐화물, 금속 산화물 또는 금속염으로 사이클로탈황반응시킴을 특징으로 하여 일반식(I)의 화합물, 이의 약제학적으로 허용되는 산부가염 및 가능한 입체화학적 이성체를 제조하는 방법.
    Figure kpo00075
    상기식에서, -A1=A2-A3=A4-, R1, R2, R, B 및 L은 제 1 항에서 정의한 바와 같다.
  5. 일반식 (VI-b)의 중간체를 사이클로탈황반응시킨 후, 이같은 방법으로 수득된 옥사졸[5, 4-d]피리미딘 유도체를 적합한 탈수제로 탈수 반응시킴을 특징으로 하여 일반식(I)의 화합물, 이의 약제학적으로 허용되는 산부가염 및 가능한 입체화학적 이성체를 제조하는 방법.
    Figure kpo00076
    상기식에서, -A1=A2-A3=A4-, R1, R2, R, B 및 L은 제 1 항에서 정의한 바와 같고, R1-a는 R1에 대해 제 1 항에서 정의한 바와 같은 의미를 가진다.
  6. 일반식(I-c)의 화합물을 적합한 용매중에서 일반식(VII)의 시약으로 알킬화 반응시킴을 특징으로 하여 일반식(I-b)의 화합물을 제조하는 방법.
    Figure kpo00077
    상기식에서, D는 하기 일반식의 라디칼
    Figure kpo00078
    (여기서, -A1=A2-A3=A4-, R1, R2및 B는 제 1 항에서 정의한 바와 동일함)이고, L1은 제 1 항에서 정의한 바와 같고, L2은 단, 수소가 아닌 경우, 제 1 항에서 정의한 L의 의미와 같고, Q1은 일반식-W의 라디칼(여기서, -W은 반응성 이탈기임), 일반식-CrH2r--W1의 라디칼(여기서, W1은 반응성 이탈기이고, r및 s는 상호독립적으로 0 또는 1 내지 6의 정수임) 또는 일반식 -CrH2r-T4H의 라디칼(여기서, T4는 O, S, NR3또는 -Z-C(=X)-Y1-(이중, Y1은 O, S 또는 NR3이고, Z, X 및 R3는 제 1 항에 정의한 바와 동일함)임)이며, Q2는 수소, 일반식 HT2-CsH2s-의 라디칼(여기서, T2는 O, S, NR3또는 -Z1-(C(=X)-Y-(이중, Z1은 O, S 또는 NR5이고, X, Y, R3, s 및 R5는 제 1 항에서 정의한 바와 동일함)임), 일반식
    Figure kpo00079
    의 라디칼(여기서, T3는 직접 결합손 또는 Z1-C(=X)-임) 또는 일반식 W-CSH2S의 라디칼이다.
  7. 제 6 항에 있어서, 일반식 (I-b)의 화합물이 일반식 L1-CrH2r-T2-CSH2S-D (I-b-1-a)의 화합물, 일반식
    Figure kpo00080
    (I-b-1-b)의 화합물 또는 일반식 L1-CrH2r-T4-CSH2S-D(I-b-2)의 화합물 (상기식에서, L1, T4, r, s 및 n은 제 1 항에서 정의한 바와 동일하고, T2, T3및 D는 제 6 항에서 정의한 바와 동일함) 임을 특징으로 하는 제조방법.
  8. 일반식(I-c-1)의 화합물을 반응-불활성 용매중에서 일반식(VIII)의 카르보닐-화합물로 환원성 N-알킬화 반응시킴을 특징으로 하여 일반식(I-B)의 화합물을 제조하는 방법.
    Figure kpo00081
    상기식에서, L2와 D는 제 6 항에서 정의한 바와 같으며, L2-a=C=O는 -CH2-기가 카르보닐기로 산화된 일반식 L2-H의 화합물이다.
  9. 일반식(I-d)의 화합물을 반응-불활성 용매중에서 일반식(IX)의 카르보닐-화합물로 환원성 N-알킬화 반응시킴을 특징으로 하여 일반식(I-b-3)의 화합물을 제조하는 방법.
    Figure kpo00082
    상기식에서, R3, L1, r 및 s는 제 1 항에 정의한 바와 같으며, D는 제 6 항에서 정의한 바와 같으며, L1-(CrH2r-1)=O는 -CH2-기가 카르보닐기로 산화된 일반식 L1-CrH2r-H의 화합물이다.
  10. 일반식(X)의 중간체를 반응-불활성 용매중에서 일반식(I-e)의 화합물로 환원성 N-알킬화시킴을 특징으로 하여 일반식(I-b-3)의 화합물을 제조하는 방법.
    Figure kpo00083
    상기식에서, R3, L1, r 및 s는 제 1 항에 정의한 바와 같으며, D는 제 6 항에서 정의한 바와 같으며, O=(CSH2S-1)-는-CH2-기가 카르보닐기로 산화된 일반식 H-CSH2S-의 화합물이다.
  11. 일반식(XI)의 시약을 반응-불활성 용매중에서 일반식(I-f)의 화합물로 반응시킴을 특징으로 하여 일반식(I-b-4)의 화합물을 제조하는 방법.
    Figure kpo00084
    상기식에서, L1, r 및 s는 제 1 항에서 정의한 바와 같으며, D 및 Z1은 제 6 항에서 정의한 바와 같으며, X2는 O 또는 S이다.
  12. 일반식(XII)의 시약을 반응-불활성 용매중에서 각각 일반식 (I-c-4)의 화합물, 일반식(I-c-1)의 화합물 또는 일반식(I-c-5)의 화합물과 반응시킴을 특징으로 하여 각각 일반식(I-b-5-a), 일반식(I-b-5-b) 또는 일반식(I-b-5-c)의 화합물을 제조하는 방법.
    Figure kpo00085
    상기식에서, L1, r, s 및 n는 제 1 항에서 정의한 바와 같으며, D 및 Y1은 제 6 항에서 정의한 바와 같고, X2는 O 또는 S이다.
  13. 필요에 따라 화합물(XIII)중의 OH기를 반응성 이탈기로 전환 시킨 후 일반식(XIII)의 시약을 반응-불활성 용매중에서 각각 일반식 (I-c-4), (I-c-1) 또는 (I-c-5)의 화합물과 반응시키거나 일반식(XIII)의 시약을 에스테르 또는 아미드 형성 가능 시약의 존재하에서 각각 일반식 (I-c-4), (I-c-1) 또는 (I-c-5)의 화합물과 반응시킴을 특징으로 하여 각각 일반식(I-b-6-a), (I-b-6-b) 또는 (I-b-6-c)의 화합물을 제조하는 방법.
    Figure kpo00086
    상기식에서, L1, r, s 및 n는 제 1 항에서 정의한 바와 같고, D 및 Y1은 제 6 항에서 정의한 바와 같고, X2는 O 또는 S이다.
  14. 일반식(XI)의 화합물을
    Figure kpo00087
    발생 시약의 존재하에 반응-불활성 용매중에서 각각 일반식(I-c-4), (I-c-1) 또는 (I-c-5)의 화합물과 반응시킴을 특징으로 하여 각각 일반식(I-b-7-a), (I-b-7-b) 또는 (I-b-7-c)의 화합물을 제조하는 방법.
    Figure kpo00088
    상기식에서, L1, X, r, s 및 n은 제 1 항에서 정의한 바와 같고, D, Z1및 Y1은 제 6 항에서 정의한 바와 같다.
  15. 일반식(XIV)의 알켄을 반응-불활성 용매중에서 일반식(I-c-1)의 화합물과 반응시킴을 특징으로 하여 일반식(I-g)의 화합물을 제조하는 방법.
    Figure kpo00089
    상기식에서, L1, T 및 s는 제 1 항에서 정의한 바와 같고, D는 제 6 항에서 정의한 바와 같다.
  16. 일반식 (XV)의 시약을 반응-불활성 용매중에서 일반식(I-c-1)의 화합물과 반응시킴을 특징으로 하여 일반식(I-h)의 화합물을 제조하는 방법.
    Figure kpo00090
    상기식에서, L1, r 및 s는 제 1 항에서 정의한 바와 같고, D 및 Y1은 제 6 항에서 정의한 바와 같고, s는 2 또는 6의 정수이다.
  17. 일반식 (XVI)의 이미드아미드를 산의 존재하에 반응-불활성 용매중에서 고리화 반응시킴을 특징으로하여 일반식(I-i-1)의 화합물을 제조하는 방법.
    Figure kpo00091
    상기식에서, D는 제 6 항에서 정의한 바와 같고, K는 일반식 -CrH2r-T-CSH2S-(d-1) 또는 일반식
    Figure kpo00092
    (d-2)의 2가 라디칼(여기서, T, T1, r, s 및 n은 제 1 항에서 정의한 바와 같음)이며, R25, R26은 각각 독립적으로 이미다졸 고리의 임의 치환기이다.
  18. 일반식(XVII)의 케톤을 반응-불활성 용매중에서 일반식(XVII)의 티오아미드와 축합 반응시킴을 특징으로 하여 일반식(I-i-2)의 화합물을 제조하는 방법.
    Figure kpo00093
    상기식에서, D는 제 6 항에서 정의한 바와 같고, K는 제 17 항에서 정의한 바와 같고, W는 반응성이탈기이고, R28과 R29는 각각 독립적으로 티아졸 고리의 임의 치환기이며, 일반식(I-i-2)의 화합물에서, 상기 티아졸린 고리가 5원 또는 6원 복소환 또는 탄소환과 축합되어 있는 경우, R28과 R29는 함께 일반식 G3의 라디칼(여기서, G3는 이것이 부착되어 있는 5원 또는 6원 복소환과 결합하여 이환식 Het-계를 형성하도록 선택된 임의 치환된 2가의 라디칼임)을 형성할 수 있다.
  19. 일반식(XIX)의 티오아미드를 반응-불활성 용매중에서 일반식(XX)의 케톤과 축합반응시킴을 특징으로 하여 일반식(I-i-3)의 화합물을 제조하는 방법.
    Figure kpo00094
    상기식에서, D는 제 6 항에서 정의한 바와 같고, K는 제 17 항에서 정의한 바와 같고, W는 반응성이탈기이고, R30과 R31은 각각 독립적으로 티아졸릴 고리의 임의 치환기이다.
  20. 일반식(XXI)의 아미드 또는 티오아미드를 반응-불활성 용매중에서
    Figure kpo00095
    의 발생제와 반응시킴을 특징으로 하여 일반식(I-i-4)의 화합물을 제조하는 방법.
    Figure kpo00096
    상기식에서, D는 제 6 항에서 정의한 바와 같고, K는 제 17 항에서 정의한 바와 같고, X2는 O 또는 S이고, R11은 수소, C1-6알킬, Ar2-C1-6-알킬, 하이드록시 C1-6알킬 또는 C1-6알킬옥시카르보닐이며, G1은 이것이 부착되어 있는 5원 또는 6원 복소환과 결합하여 이환식 Het-계를 형성하도록 선택된 임의 치환된 2가의 라디칼이다.
  21. 일반식(XXIII)의 시약을 일반식(XXIV)의 아민과 반응시켜 그 자체로 생성될 수 있는 일반식(XXII)의 우레아 또는 티오우레아를 반응-불활성 용매중에서 고리화 반응시킴을 특징으로 하여 일반식(I-i-4-a)의 화합물을 제조하는 방법.
    Figure kpo00097
    상기식에서, D는 제 6 항에서 정의한 바와 같고, K는 제 17 항에서 정의한 바와 같고, G1는 이것이 부착되어 있는 5원 또는 6원 복소환과 결합하여 이환식 Het-계를 형성하도록 선택된 임의 치환된 2가의 라디칼이고, X2는 O 또는 S이다.
  22. 일반식(XXV)의 아닐린을 반응-불활성 용매중에서 일반식(XXVI)의 산 또는 이의 반응성 유도체와 축합반응시킴을 특징으로 하여 일반식(I-i-5)의 화합물을 제조하는 방법.
    Figure kpo00098
    상기식에서, D는 제 8 항에서 정의한 바와 같고, K는 제 19 항에서 정의한 바와 같고, X2는 O또는 S이며, R13은 수소, C1-6알킬, 히드록시, 메르캅토, C1-6알킬옥시, C1-6알킬티오, 할로 또는 (C1-6알킬옥시카보닐) C1-6알킬이다.
  23. 일반식(XXVII)의 아닐린을 반응-불활성 용매중에서 일반식(XXVIII)의 아미드와 축합반응시킴을 특징으로 하여 일반식(I-i-5)의 화합물을 제조하는 방법.
    Figure kpo00099
    상기식에서, D는 제 8 항에서 정의한 바와 같고, K는 제 19 항에서 정의한 바와 같고, R13는 제 24 항에서 정의한 바와 같고, X2는 O 또는 S이다.
  24. 일반식(XXIX)의 아닐린을 반응-불활성 용매중에서 일반식(XXX)의 아세틸렌과 축합반응시킴을 특징으로 하여(I-i-6)의 화합물을 제조하는 방법.
    Figure kpo00100
    상기식에서, D는 제 6 항에서 정의한 바와 같고, K는 제 17 항에서 정의한 바와 같고, X2는 O또는 S이며, R14는 수소, C1-6알킬, Ar2-C1-6-알킬, 하이드록시 C1-6알킬 또는 C1-6알킬옥시카르보닐이고, R15-a는 수소, C1-6알킬, 하이드록시, 메르캅토, C1-6알킬옥시, C1-6알킬티오, 할로 또는 (C1-6알킬옥시 카르보닐) C1-6알킬이다.
  25. 일반식(XXIX)의 아닐린을 반응-불활성 용매중에서 일반식(XXXI)의 케톤과 축합반응시킴을 특징으로 하여 일반식(I-i-7)의 화합물을 제조하는 방법.
    Figure kpo00101
    상기식에서, D는 제 6 항에서 정의한 바와 같고, K는 제 17 항에서 정의한 바와 같고, X2는 O 또는 S이고, R14는 제 24 항에서 정의한 바와 같고, R15와 R16은 각각 독립적으로 수소, C1-6알킬, 하이드록시, 메르캅토, C1-6알킬옥시, C1-6알킬티오, 할로 또는 (C1-6알킬옥시카르보닐) C1-6알킬이다.
  26. 일반식(XXXII)의 시약을 반응-불활성 용매중에서 일반식(XXXIII)의 케톤과 축합반응시킴을 특징으로 하여 일반식(I-i-8)의 화합물을 제조하는 방법.
    Figure kpo00102
    상기식에서, D는 제 6 항에서 정의한 바와 같고, K는 제 17 항에서 정의한 바와 같고, W는 반응성 이탈기 이고, G3는 이것이 부착되어 있는 5원 또는 6원 복소환과 결합하여 이환식 Het-계를 형성하도록 선택된 임의 치환된 2가의 라디칼이고, R20은 수소, C1-6알킬, 하이드록시, 메르캅토, C1-6알킬옥시, C1-6알킬티오, 할로 또는 (C1-6알킬옥시카르보닐) C1-6알킬이다.
  27. 일반식(XXXIV)의 아민을 반응-불활성 용매중에서 CS2와 축합반응시킴을 특징으로 하여 일반식(I-i-9)의 화합물을 제조하는 방법.
    Figure kpo00103
    상기식에서, D는 제 6 항에서 정의한 바와 같고, K는 제 17 항에서 정의한 바와 같고, W는 반응성이탈기이고, G4는 이것이 부착되어 있는 5원 또는 6원 복소환과 결합하여 이환식 Het-계를 형성하도록 선택된 임의 치환된 2가의 라디칼이다.
  28. 일반식(XXXV)의 시약을 반응-불활성 용매중에서 일반식(XXXVI)의 아민과 반응시킴을 특징으로 하여 일반식(I-i-10)의 화합물을 제조하는 방법.
    Figure kpo00104
    상기식에서, D는 제 6 항에서 정의한 바와 같고, K는 제 17 항에서 정의한 바와 같고, W는 반응성 이탈기이며, R22는 수소, C1-6알킬, Ar2-C1-6-알킬, 하이드록시 C1-6알킬 또는 C1-6알킬옥시카르보닐이고, R23은 수소, C1-6알킬, 하이드록시, 메르캅토, C1-6알킬옥시, C1-6알킬티오, 할로 또는 (C1-6알킬옥시카르보닐) C1-6알킬이고, G5는 이것이 부착되어 있는 5원 또는 6원 복소환과 결합하여 이환식 Het-계를 형성하도록 선택된 임의 치환된 2가의 라디칼이다.
  29. 일반식(XXXVII)의 티오아미드를 반응-불활성 용매중에서 적합한 알킬 할로켄화물, 금속산화물 또는 금속염으로 사이클로탈황 반응시킴을 특징으로 하여 일반식(I-i-11)의 화합물을 제조하는 방법.
    Figure kpo00105
    상기식에서, D는 제 6 항에서 정의한 바와 같고, K는 제 17 항에서 정의한 바와 같고, R22및 G5는 제 28 항에서 정의한 바와 같다.
  30. 일반식(XXVIII)의 아민을 반응-불활성 용매중에서 C=X2발생제와 축합반응시킴을 특징으로 하여 일반식(I-i-12)의 화합물을 제조하는 방법.
    Figure kpo00106
    상기식에서, D는 제 6 항에서 정의한 바와 같고, K는 제 17 항에서 정의한 바와 같고, X2는 O 또는 S이고, R24는 수소, C1-6알킬, Ar2-C1-6-알킬, 하이드록시 C1-6알킬 또는 C1-6알킬옥시카르보닐이고, G6는 이것이 부착되어 있는 5원 6원 복소환과 결합하여 이환식 Het-계를 형성하도록 선택된 임의 치환된 2가의 라디칼이다.
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