DK169073B1 - (4-piperidinylmethyl og -hetero)puriner, præparater indeholdende disse samt fremgangsmåde til fremstilling af disse purinforbindelser - Google Patents

Description

i DK 169073 B1

Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte (4-piperidinyl-methyl og -hetero)puriner med antihistaminegenskaber, hvilke puriner er nyttige midler i forbindelse med behandling af allergiske sygdomme.

I US-patentskrift nr. 4.219.559 beskrives et antal N-heterocyclyl-5 4-piperidinaminer med antihistaminegenskaber.

I europæisk patentskrift nr. 0.005.318, 0.151.824, 0.099.139, 0.145.037 og 0.144.101 beskrives ligeledes et antal N-heterocyclyl-4-piperidinaminer med antihistaminegenskaber og serotoninantagonistiske egenskaber.

10 Forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse adskiller sig i alt væsentligt fra de kendte forbindelser som følge af arten af 4-piperidinylsubstituenten, som ufravigeligt er en purinylmethyl- eller -heterogruppe. Endvidere udviser forbindelserne ifølge opfindelsen overlegne antihistaminegenskaber i sammenligning med de nærmest liggende 15 kendte forbindelser.

Den foreliggende opfindelse angår således hidtil ukendte (4-piperi-dinylmethyl og -hetero)puriner med strukturformlen f Bl 1 20 -CVnrt «» N -'s. . k farmaceutisk acceptable syreadditionssalte eller mulige stereokemisk 12 3 4 isomere former deraf, hvori -A =A -A =A er en bi valent gruppe med 25 formlen -N=CH-N=CH- (a-1) eller -CH=N-CH=N- (a-2), 30 hvori et hydrogenatom i grupperne (a-1) eller (a-2) kan være erstattet med Cj gal kyl, Cj ^alkyloxy eller hydroxy, R1 er C14alkyl, C3_gCycloalkyl eller Ar^Cj^alkyl, hvori Ar1 er thienyl, pyridinyl, pyrazinyl, thiazolyl, furanyl, furanyl substitueret med Cj^alkyl, phenyl eller phenyl substitueret med halogen, Cj^-alkyl 35 eller Cj_4alkyloxy, er hydrogen eller _^alkyl, B er CH2, NH, 0 eller S, L er en gruppe med formlen 2 DK 169073 B1 l1"T“CsH2s' (b_1)’ s er et heltal fra 1 til 6 inklusive,

X

II 3

5 T er -Y- eller -Z-C-Y-, hvori Y er NR eller en direkte binding, X er O

3 3 eller S, Z er en direkte binding eller NR , R er hydrogen eller Cj_4-al kyl, L1 er hydrogen, hydroxy, Cj^alkyloxy, C25alkenyl, phenyl, phenyl substitueret med hydroxy, amino, Cj_4alkyl eller C^ ^alkyloxy; furanyl; 10 thienyl; pyridinyl, der eventuelt er substitueret med amino; pyrimidi-nyl; morpholinyl; 2,3-dihydro-l,4-benzodioxinyl; 2-oxo-2H-l-benzo-pyranyl; thiazolyl; 4,5-dihydro-5-oxo-lH-tetrazolyl substitueret med Cj gal kyl; eller en gruppe med formlen

15 H

if^vV0 /ryVCHi O o

2(j Η H

N // (e'7) eller [i I )=0 (e-8) 25 hvori G2 er -CH=CH-CH=CH-, -(CH2)4- eller -S-CH=CH-.

Den i ovenstående definitioner anvendte betegnelse halogen omfatter fluor, chlor, brom og iod, betegnelsen "Cj_4alkyl" omfatter uforgrenede og forgrenede mættede carbonhydridgrupper med fra 1 til 4 carbonatomer som fx. methyl, ethyl, 1-methylethyl, 1,1-dimethylethyl, propyl, 2-30 methyl propyl, butyl, o.l.

Mere foretrukne forbindelser ifølge opfindelsen er sådanne specielt foretrukne forbindelser, hvori R1 er C14alkyl substitueret med en Ar1-gruppe.

Forbindelserne ifølge opfindelsen fremstilles ved en fremgangsmåde, 35 som er ejendommelig ved det i krav 4's kendetegnende del angivne.

Forbindelserne med formel (I) kan generelt fremstilles ved at omsætte en piperidi nforbindelse med formel (II) med en diamin med formel (III) f 1 R1 1 3 DK 169073 B1 ,-AuL . Vi _-

^ v-V

5 (11) (III) I nogle tilfælde giver omsætningen af (II) med (III) først et mellemprodukt med formlen 2 r1 i 10 r2 I a!

ί V1 HM

-N -1 A3 (Il-a) -> (I) som in situ eller om ønsket efter isolering og yderligere oprensning 15 kan ringsluttes til dannelse af den ønskede forbindelse med formel (I).

I (II) og (Il-a) er X1 0, S eller NH.

Den i ovenstående og følgende reaktionsskemaer med W angivne gruppe er en passende fraspaltelig gruppe såsom halogen, fx. chlor, brom eller iod, en sulfonyloxygruppe, fx. methyl sulfonyloxy eller 4-methyl phenyl- 20 sulfonyloxy, og hvor W er bundet til en -C(=X)-, -C(=X1)- eller -C(=X2)- 2 gruppe, kan den også være Cj^alkyloxy, Cj galkylthio, Ar -0- eller Ar2-S-.

Piperidinforbindelsen med formel (II) kan fremstilles in situ, fx. ved at omdanne en piperidinforbindelse, som er substitueret i 4-stillin-25 gen med en -B-C(=X*)-OH-gruppe, til en piperidinforbindelse med formel (II) ved at omsætte førstnævnte piperidinforbindelse med thionylchlorid, phosphortrichlorid, phosphorylchlorid, polyphosphorsyre, phosphoroxy-chlorid o.l.

Omsætningen af (II) med (III) kan udføres i et passende opløsnings-30 middel som fx. et carbonhydrid, fx. benzen, hexan, en ether, fx. 1,1'-oxybisethan, tetrahydrofuran, en keton, fx. 2-propanon, 2-butanon, en alkohol, fx. methanol, ethanol, 2-propanol, 1-butanol, et halogeneret carbonhydrid, fx. trichlormethan, dichlormethan, en organisk syre, fx. eddikesyre, propansyre, et polært aprot opløsningsmiddel, fx. N,N-di -35 methyl formamid, Ν,Ν-dimethylacetamid o.l., og blandinger af sådanne opløsningsmidler. I afhængighed af opløsningsmidlet og arten af W kan det være ønskværdigt at sætte en passende base og/eller et iodsalt, fortrinsvis et alkalimetaliodid, til reaktionsblandingen. Forøgede tempera- 4 DK 169073 B1 turer kan også forøge reaktionshastigheden.

Forbindelserne med formel (I) kan også fremstilles ved at omsætte et mellemprodukt med formel (V) med en piperidinforbindelse med formel (IV), hvori E og E er udvalgt således, at der under omsætningen dannes 5 en gruppe -B- Λ, i' <>' * ->" w 10 (IV) * (V)

Fx. kan forbindelserne med formel (I) fremstilles ved at omsætte en piperidinforbindelse med formel (IV), hvori E* er en gruppe med formlen 2

-B-M, med et mellemprodukt med formel (V), hvori E er en gruppe med 15 formel -W

R2 R1 + W -> (I) '-f 1-1 vi3 20 (iv-a) (V-a) I (IV-a) er M, i afhængighed af arten af B, hydrogen eller et passende alkalimetal eller jordal kalimetal og i (V-a) har W den ovenfor angivne betydning. Endvidere kan forbindelserne med formel (I) frem-25 stilles ved at omsætte en piperidinforbindelse med formel (IV), hvori E* o er VI, med et mellemprodukt med formel (V), hvori E er en gruppe med formel -B-M, idet W og M har de ovenfor angivne betydninger f 'l 3$‘;. L-N^’ \*W + ^A2 ...-(I) w n Λν3 (IV-b) (V-b) Nærmere betegnet kan forbindelserne med formel (I), hvori B er 35 -CH«-, også fremstilles ved at omsætte en piperidinforbindelse med £ i formel (IV), hvori E betegner en gruppe med formlen -CIL-W, (IV-c), med

2 L

et mellemprodukt med formel (V), hvori E betegner M, (V-c), eller alternativt ved at omsætte en piperidinforbindelse med formel (IV), 5 DK 169073 B1 hvori E* er en gruppe med formel -M, (IV-d), med et mellemprodukt med 2 formel (V), hvori E er en gruppe med formel -CHg-W, (V-d) R2 1 5 L-/>cVw + (IV-c) (V-c) R2 1

T f i W

L i)CyK + <I_a) (iv-d) r4/ 15 (v-d)

Omsætningen af (IV) med (V) kan bekvemt udføres i et passende opløsningsmiddel som fx. et aromatisk carbonhydrid, fx. benzen, methyl -benzen, en ether, fx. 1,4-dioxan, Ι,Γ-oxybisethan, tetrahydrofuran o.l., et halogeneret carbonhydrid, fx. trichlormethan o.l., N,N-di-20 methyl formamid (DMF), Ν,Ν-dimethylacetamid (DMA), og, hvor M er hydrogen, kan opløsningsmidlet også være en Cj^alkanol, fx. methanol, ethanol, 1-butanol o.l., en keton, fx. 2-propanon, 4-methyl-2-pentanon o.l. I nogle tilfælde kan tilsætning af en passende base såsom et al kalimetalcarbonat eller -hydrogencarbonat, natriumhydrid, eller en 25 organisk base såsom fx. Ν,Ν-diethylethanamin eller N-(1-methylethyl)-2-propanamin, og/eller tilsætning af et iodsalt, fortrinsvis et alkalimetal iodid, være hensigtsmæssigt. En i nogen grad forøget temperatur kan forøge reaktionshastigheden.

Forbindelserne med formel (I), hvori B er NR, kan også fremstilles 30 ved cyclodesulforisering af et passende thiourinstofderivat med formlen f s

L-N/^^N-C-hW-LRyk3 35 R

(Vl-a)

Omhandlede cyclodesulforiseringsreaktion kan udføres ved at omsætte (Vl-a) med et passende alkylhalogenid, fortrinsvis iodmethan, i et egnet DK 169073 B1 6 ' reaktionsinert organisk opløsningsmiddel, fx. en Cj^alkanol såsom methanol, ethanol, 2-propanol o.l. Ellers kan cyclodesulforiseringsreaktionen udføres ved at omsætte (Vl-a) med et passende metaloxid eller -salt i et egnet opløsningsmiddel i overensstemmelse med i teknikken 5 kendte fremgangsmåder. Fx. kan forbindelserne med formel (I) let fremstilles ved at omsætte (Vl-a) med et passende Hg(II)- eller Pb(II)-oxid eller -salt, som fx. HgO, HgCl2> Hg(OAc)2, Pbo eller Pb(0Ac)2. I nogle tilfælde kan det være hensigtsmæssigt at sætte en lille mængde svovl til reaktionsblandingen. Endvidere kan methandiiminer, især Ν,Ν'-methan- 10 tetraylbis[cyclohexanamin], anvendes som cyclodesulforiseringsmidl er.

I nogle tilfælde kan forbindelser med formel (I), hvori B er NR, alternativt fremstilles ved cyclodesulforisering af et thi ourinstof med formel (VI-b) og efterfølgende dehydrering af de således opnåede oxazol-[5,4-d]pyrimidinderivater med et passende dehydreringsmiddel, fx.

15 phosphorylchlorid, phosphortrichlorid, phosphorpentachlorid, thionyl-chlorid o.l.

'•-’Or" 1¾^3 20 R R oh (Vl-b) I-a I (Vl-b) har R samme betydning som beskrevet ovenfor i forbindelse med R*.

25 Forbindelserne med formel (I) kan også omdannes indbyrdes. Et antal I

af sådanne reaktioner vil i det følgende blive beskrevet nærmere. I

For at simplificere den strukturmæssige afbildning af forbindel- I

serne med formel (I) og visse udgangs- og mellemprodukter deraf, vil I

gruppen 2 ^ I

30 ί ? i I

-^>·ίΧΐ i det følgende blive angivet med symbolet D. .1

2 I

35 Forbindelserne med formel (I), hvor L er L , hvilke forbindelser er

angivet med formel (I-b), kan fremstilles ved at alkylere et mellempro- I

2 I

dukt med formel (VII) med en forbindelse med formel (I), hvori L er Q ,

hvilken forbindelse er angivet med formel (I-c) I

7 DK 169073 B1

L^Q1 + Q2-D -y L2-D

(VII) (I-c) (I-b) 2

Ovennævnte gruppe L er en gruppe med formel (b-1), som er for-5 skellig fra hydrogen, hvilken gruppe er angivet med formel (b-l-a).

I forbindelserne (VII) og (I-c) er Q og Q udvalgt således, at en bi valent gruppe med formel (b-l-a) dannes under al kyleringsreaktionen, hvilken gruppe (b-l-a) har den ovenfor angivne betydning.

Forbindelserne med formel (I-b) kan fx. fremstilles ved N-alkyle-10 ring af en piperidi nforbindelse med formel (I-c), hvori Q er hydrogen, hvilken piperidinforbindelse er angivet med formel (I-c-1), med et reagens med formel (VH-a) L2-W + HD N-al kylerings- f (I-b) 15 (VH-a) (I-c-1) reaktion I nogle tilfælde kan alkyleringsreagenset (Vll-a) også være et reaktivt cyklisk reagens, som kan dannes ved en intramolekylær ringslutningsreaktion. Den cykliske form af reagens (Vll-a) kan dannes in situ 20 eller om ønsket isoleres og renses yderligere før omsætning deraf med (I-c-1).

Endvidere kan forbindelserne med formel (I-b), hvori L er en 2 2 3 gruppe med formlen (b-l-a), hvori T er T , idet T er NR eller 1 13 -Z -C(=X)-Y-, idet Z er NR , hvilke forbindelser er angivet med formel 25 (I-b-1-a), fremstilles ved alkylering af en piperidinforbindelse med formel (I-c-2) med et reagens med formel (VII-b) LW + Q2a-D al kyl erings- f (Vll-b) (I-c-2) reaktion 30 L1-tZ-Csh2s-D (I-b-l-a) 2a 2 I forbindelse (I-c-Z) er Q en gruppe med formlen HT -C2H2s"’ 09 W1 har den ovenfor i forbindelse med W angivne betydning og kan, hvor 35 r = 0, og L1 er Het eller Ar1, også være Cj_6alkyloxy eller Cjgalkyl-thio.

2

Forbindelserne med formel (I-b), hvori L er en gruppe med formel (b-l-a), hvori T er T4, idet T4 er NR3 eller -Z-C(=X)-Y1-, idet Y1 er DK 169073 Bl 3 8 NR , hvilke forbindelser er angivet med formel (I-b-2), kan også fremstilles ved at alkylere en piperidinforbindelse med formel (I-c), hvori Q er en gruppe med formlen -CsH2s-W, hvilken piperidinforbindelse er angivet med formel (I-c-3), med et reagens med formel (VII), hvori Q1 er 4 5 en gruppe med formel -T H, hvilket reagens er angivet med formel (VII-c)

ΐΛτ4Η + W-CsH2s-D alkylerings- y L1-T4-CsH2s-D

(VII-c) (I-c-3) reaktions (I-b-2) 10

Alkyleringsreaktionerne udføres hensigtsmæssigt i et inert organisk opløsningsmiddel som fx. et aromatisk carbonhydrid såsom benzen, methyl - benzen, dimethyl benzen o.l., en Cjgalkanol såsom methanol, ethanol, 1- butanol o.l., en keton såsom 2-propanon, 4-methyl-2-pentanon o.l., en 15 ether såsom 1,4-dioxan, Ι,Γ-oxybisethan, tetrahydrofuran o.l., N,N-di- methylformamid (DMF), Ν,Ν-dimethylacetamid (DMA), dimethyl sul foxid (DMSO), nitrobenzen, l-methyl-2-pyrrolidinon o.l. Tilsætning af en passende base såsom et alkalimetalcarbonat eller -hydrogencarbonat, natriumhydrid, eller en organisk base såsom N,N-diethylethanamin eller 20 N-(l-methylethyl)-2-propanamin, kan anvendes til optagelse af den syre, som frigøres under reaktionsforløbet. I nogle tilfælde kan tilsætning af et iodsalt, fortrinsvis et al kalimetal iodid, være hensigtsmæssigt. Noget forøgede temperaturer kan forøge reaktionshastigheden.

Forbindelserne med formel (I-b) kan også fremstilles ved reduktiv 25 N-alkylering af (I-c-1) med en passende carbonyl forbindel se med formel L2”a=C=0 (VIII), hvilken forbindelse L2_a=C=0 er en forbindelse med 2 formel L -H, hvori en -CH2- gruppe er oxideret til en carbonylgruppe L2"a=C=0 + (I-c-1) --f L2-D (I-b) 30 (VIII) 2

Forbindelserne med formel (I-b), hvori L er en gruppe med formel 1 3 L -NR -C H2s-, hvilke forbindelser er angivet med formel (I-b-3), kan alternativt fremstilles ved reduktiv N-alkylering af en forbindelse med 3 35 formel (I), hvori L er en gruppe med formel HN(R )-C H2 -, forbindelse (I-d), med en passende carbonyl forbindel se med formel L =0, forbindelse (IX), idet L*=0 er en forbindelse med formel L*-H, hvori en -CH2- gruppe er oxideret til en carbonyl gruppe. Forbindelserne med formel (I-b-3) kan 9 DK 169073 B1 også fremstilles ved reduktiv N-al kylering af en amin med formel (X) med en forbindelse med formel (I), hvori L er en gruppe med formel 0=(CsH2s_i)-, hvilken forbindelse er angivet med formel (I-e), idet 0=(CsH2s-l)· er en 9ruPPe mec* ^orrael H-csH2s-, hvori en -CH2- gruppe er 5 oxideret til en carbonylgruppe L1=0 + hn(r3)-csh2s-d—► l1-n(r3)-c2h2s-d (IX) (I-d) (I-b-3) 10 L1-N(R3)H + 0=(^5^)-0-* (I-b-3) (X) (I-e) Nævnte reduktive N-alkyleringsreaktion kan hensigtsmæssigt udføres ved katalytisk at hydrogenere en blanding af reaktanterne i et passende 15 reaktionsinert organisk opløsningsmiddel i overensstemmelse med i teknikken kendte katalytiske hydrogeneringsmetoder. Reaktionsblandingen kan omrøres og/eller opvarmes for at forøge reaktionshastigheden. Passende opløsningsmidler er fx. vand, Cj galkanoler såsom ethanol, ethanol, 2-propanol o.1., cykliske ethere såsom 1,4-dioxan o.l., halogenerede car-20 bonhydrider såsom trichlormethan o.l., Ν,Ν-dimethylformamid, dimethyl-sulfoxid o.l., eller en blanding af to eller flere sådanne opløsningsmidler. Med udtrykket "i teknikken kendte katalytiske hydrogenerings-metoder" menes, at reaktionen udføres under hydrogen atmosfære og i nærvær af en passende katalysator såsom palladium-på-aktivkul, platin-på-25 aktivkul o.l. For at modvirke uønsket yderligere hydrogenering af visse funktionelle grupper i reaktanterne og reaktionsprodukterne kan det være hensigtsmæssigt at tilsætte en passende katalysatorgift til reaktionsblandingen, fx. thiophen o.l.

Forbindelserne med forme1 (I-b), hvori L er en gruppe med formel 12 1 30 (b-l-a), hvori T er Z -C(=X )-NH-, idet Z har den ovenfor angivne be- tydning, X er 0 eller S, hvilke forbindelser er angivet med formel (I-b-4), kan i almindelighed fremstilles ved omsætning af en isocyanat eller isothiocyanat med formel (I-f) med et reagens med formel (XI) 35 X2

ΐΛζ1-!! + X2=C=N-CJL-D-> L^-C-NH-ChL -D

s 2s s 2s (XI) (I-f) (I-b-4) 2 10 DK 169073 B1

Forbindelserne med formel (I-b), hvori L er en gruppe med formel 2 1 1 (b-l-a), hvori T er -NH-C(=X )-Y -, hvor Y har den ovenfor angivne be-tydning, og forbindelserne med formel (I-b), hvori L er en gruppe med formel (b-l-a), hvori T er -NH-C(=X )-, og s er 0, hvilke forbindelser 5 hhv. er angivet med formel (I-b-5-a) og (I-b-5-b), kan fremstilles ved at omsætte et isocyanat eller isothiocyanat med formel (XII) med en piperidinforbindelse med formel (I-c-4) hhv. (I-c-1) X2

10 |Λν=0=Χ2 + HY*C Η, -D —* L^NH-C-Y^CH, -D

s zs s zs (XII) (I-c-4) (I-b-5-a) X2 (XII) + H-D - ΐΛΝΗ-C-D (Ib-5-b) (I-c-1) 15

Omsætningen af (XI) med (I-f) og af (XII) med (I-c-4) hhv. (I-c-1) kan udføres i et passende reaktionsinert opløsningsmiddel, såsom et carbonhydrid, fx. benzen, en keton, fx. acetone, et halogeneret carbon-hydrid, fx. dichlormethan eller trichlormethan, en ether, fx. l,l'-oxy-20 bisethan eller tetrahydrofuran o.l. Forøgede temperaturer kan være hensigtsmæssige til forøgelse af reaktionshastigheden.

2

Forbindelserne med formel (I-b), hvor L er en gruppe med formel 2 i (b-l-a), hvori T er -C(=X )-Y -, og forbindelserne med formel (I-b), hvori L er en gruppe med formel (b-l-a), hvori s er 0 og T er en gruppe 2 25 med formel -C(=X )-, hvilke forbindelser er angivet med formel (I-b-6-a) hhv. (I-b-6-b), kan fremstilles ved at omsætte en piperidinforbindelse med formel (I-c-4) hhv. (I-c-1) med et reagens med formel (XIII) X2 X2

30 l^-C-OH + (I-c-4)-> L^-C-Y^C^-D

(XIII) (I-b-6-a) X2

(XIII) + (I-c-1) -* l^-C-D

35 (I-b-6-b)

(xiii) + (i-c-5)-f y—D

(I-b-6-cjCCH2)n 11 DK 169073 B1

Omsætningen af (XIII) med (I-c-4) hhv. (I-c-1) kan i almindelighed udføres i overensstemmelse med i teknikken kendte forestrings- eller amideringsmetoder. Carboxylsyren kan fx. omdannes til et reaktivt derivat såsom et anhydrid eller et carboxyl syrehal ogenid, som bagefter om-5 sættes med (I-c-4) eller (I-c-1) eller ved at omsætte (XIII) og (I-c-4) hhv. (I-c-1) med et passende reagens, som er i stand til at danne amider eller estere, fx. dicyclohexylcarbodiimid, 2-chlor-l-methylpyridinium-iodid o.l. Omhandlede reaktioner udføres mest hensigtsmæssigt i et passende opløsningsmiddel såsom en ether, fx. tetrahydrofuran, et halo-10 generet carbonhydrid, fx. dichlormethan eller trichlormethan, eller et polært, aprot opløsningsmiddel, fx. Ν,Ν-dimethylformamid. Tilsætning af en base, fx. Ν,Ν-diethylethanamin, kan være hensigtsmæssigt.

Forbindelserne med formel (I-b), hvori L er en gruppe med formel (b-l-a), hvori T er -Z*-C(=X)-Y*-, og forbindelserne med formel (I-b), 2 15 hvori L er en gruppe med formel (b-l-a), hvori s er O og T er -Z*-(C=X)-, hvilke forbindelser er angivet med formel (I-b-7-a) hhv. (I-b-7-b), kan også fremstilles ved at omsætte (XI) med (I-c-4) hhv.

(I-c-1) i nærvær af et passende >C=X genererende middel

20 (XI) + (I-c-4) + >C=X—y l1-z1-c(«x)-y1-c2h2s -D

genererende middel (I-b-7-a)

(XI) + (I-c-1) + >C=X-» L1-Z1-C(=X)-D

genererende middel (I-b-7-a) 25

Et passende >C=X genererende middel er fx. Ι,Γ-thiocarbonyl [1H-imidazol], Ι,Γ-carbonylbisflH-imdiazol], carbonyl chl orid, thiocarbonyl-chlorid, urinstof, thiourinstof, trichloracetylchlorid o.l. Omsætningen af (XI) med (I-c-4) eller (I-c-1) udføres hensigtsmæssigt i et passende 30 opløsningsmiddel som fx. et carbonhydrid såsom benzen eller methylben-zen, en ether såsom Ι,Γ-oxybisethan eller tetrahydrofuran, et halogeneret carbonhydrid såsom dichlormethan eller trichlormethan o.l. Tilsætning af en base som fx. et al kalimetalcarbonat eller -hydrogencarbonat eller en organisk base såsom Ν,Ν-diethyl-ethanamin o.l. kan være hen-35 sigtsmæssigt.

2

Forbindelserne med formel (I-b), hvori L er en gruppe med formel (b-1), hvori s er et heltal fra 2 til 6 inklusive, hvilke forbindelser er angivet med formel (I-g), kan fremstilles ved at omsætte en passende 5 12 DK 169073 B1

alken med formel (XIV) med en piperidinforbindelse med formel (I-c-1) L*-T-C26a1kandiyl-H + (I-c-1)-* L*-T-C2_galkandiyl-D

(XIV) (i-g)

Omsætningen af (XIV) med (I-c-1) kan udføres ved at omrøre og om ønsket opvarme blandingen af reaktanter. Omhandlede omsætning kan udføres i et passende opløsningsmiddel som fx. en al kanon såsom 2-propanon eller 4-methyl-2-propanon, en ether såsom tetrahydrofuran eller 1,ΓΙΟ oxybisethan, en alkohol såsom methanol, ethanol eller 1-butanol, N,N-dimethylformamid, Ν,Ν-dimethylacetamid o.l.

Det er åbenbart, at gruppen ”-C24alkenyl-", den tilsvarende "-C2_4alkandiyl-"gruppe og gruppen C2s'-2H2s'-4 ^3η Inde^ol(le en substituent i form af den ovenfor beskrevne gruppe -CsH2s-· 15 Forbindelserne med formel (I) kan også omdannes indbyrdes i over ensstemmelse med i teknikken kendte metoder til omdannelse af funktionelle grupper. Nogle eksempler herpå er anført i det følgende.

Forbindelserne med formel (I), som indeholder en hydroxysubsti-tuent, kan omdannes til de tilsvarende halogenforbindelser i overens-20 stemmel se med i teknikken kendte halogeneringsmetoder, fx. ved at omsætte førstnævnte forbindelser med et passende halogeneringsmiddel såsom thionylchlorid, phosphorylchlorid, phosphortrichlorid, phosphorpenta-chlorid, thi ony1 bromid, phosphortribromid o.l.

Forbindelserne med formel (I), som indeholder en estergruppe, kan 25 omdannes til de tilsvarende carboxylsyrer i overensstemmelse med i teknikken kendte forsæbningsmetoder, fx. ved at behandle nævnte forbindelser med en vandig alkalisk opløsning eller med en vandig sur opløsning.

Halogenatomer, som sidder substitueret på arylgrupper, kan erstattes med hydrogen i overensstemmelse med i teknikken hydrogenolysemeto-30 der, dvs. ved omrøring og om ønsket opvarmning af udgangsforbindelserne i et passende opløsningsmiddel under hydrogen atmosfære i nærvær af en passende katalysator, fx. palladium-på-aktivkul og lignende katalysatorer. Nævnte halogenatomer kan også erstattes med en Cj^alkyloxysub-stituent ved at omsætte udgangshalogenforbindelsen med en passende 35 alkohol eller fortrinsvis et alkali- eller jordal kalimetal salt eller en passende alkohol i et egnet opløsningsmiddel.

C1_4alkyloxygrupper, der indgår som substituenter på aryl, kan omdannes til tilsvarende hydroxygrupper ved behandling deraf med en vandig 13 DK 169073 B1 sur opløsning, fx. en vandig saltsyre- eller brombrintesyreopløsning.

I forbindelserne med formel (I), som indeholder en iminogruppe eller en aminogruppe, kan hydrogenatomet i nævnte imino eller amino erstattes med en passende substituent i overensstemmelse med i teknikken 5 kendte metoder som fx. N-alkylering, reduktiv N-alkylering, acylering og lignende metoder. Et antal af sådanne metoder vil blive beskrevet nærmere i det følgende. Fx. kan Cj gal kylgrupper eller substituerede Cj 4-alkyl grupper indføres ved at omsætte udgangsforbindelserne med et passende N-alkyleringsmiddel som beskrevet ovenfor i forbindelse med N-10 alkylering af (VII) med (I-c), eller ved at omsætte udgangsforbindelserne med en passende carbonyl forbindel se som beskrevet ovenfor i forbindelse med reduktiv N-alkylering af (I-c-1) med (VIII), (I-d) med (IX) og (I-e) med (X).

Under samtlige ovenfor og nedenfor anførte fremstillingsforløb kan 15 reaktionsprodukterne isoleres fra reaktionsblandingen og om nødvendigt renses yderligere i overensstemmelse med i teknikken almindeligt kendte metoder.

Forbindelserne med formel (I) har basiske egenskaber og kan følgelig omdannes til terapeutisk aktive, ikke-toxiske syreadditionssalte 20 deraf ved behandling med passende syrer som fx. uorganiske syrer, såsom halogenbrintesyrer, fx. saltsyre, brombrintesyre o.l. samt svovlsyre, salpetersyre, phosphorsyre o.l., eller organiske syrer, såsom eddikesyre, propansyre, hydroxyeddikesyre, 2-hydroxypropansyre, 2-oxopropan-syre, ethandisyre, propandisyre, butandisyre, (Z)-2-butendisyre, (E)-2-25 butendisyre, 2-hydroxybutandisyre, 2,3-dihydroxybutandisyre, 2-hydroxy- 1,2,3-propantricarboxylsyre, methansulfonsyre, ethansul fonsyre, benzensul fonsyre, 4-methylbenzensul fonsyre, cyclohexansulfami nsvovl syre, 2-hydroxybenzoesyre, 4-amino-2-hydroxybenzoesyre og lignende syrer. Omvendt kan saltformen omdannes ved behandling med alkali til den frie 30 baseform.

Nogle af de under fremstillingsforløbet anvendte mellemprodukter og udgangsmaterialer er kendte forbindelser, som kan fremstilles i overensstemmelse med i teknikken kendte metoder til fremstilling af sådanne eller lignende forbindelser, og andre mellemprodukter og ud-35 gangsmaterialer er hidtil ukendte. Et antal sådanne fremstillingsmetoder vil i det følgende blive beskrevet mere detaljeret.

Mellemprodukterne med formel (II), hvori B er CHg, X1 er NH, og W er Cjgalkyloxy, hvilke mellemprodukter er angivet med formel (II-c), 14 DK 169073 B1 kan fremstilles ved at omsætte en (cyanomethyl)piperidinforbindelse med formel (XXXIX) med en alkohol såsom methanol, ethanol o.l. i nærvær af en syre, fx. saltsyre 5 R2 L-N^~^)—CH2CN + C]_6 alkanol syre_^ (XXXIX) R2

r-L· NH io //\ II

L-H Vch2-c-0-Ci-6 alkyl (II-c)

Mellemprodukterne med formel (IV) kan fremstilles ved reduktion af en passende 4-piperidinon, hvorefter en forbindelse med formel (V-b) om 15 ønsket kan fremstilles ved en passende, i teknikken kendt, gruppetransformation ved at omsætte den således opnåede alkohol med thionylchlorid, methyl sulfonylchlorid o.l. for at tilvejebringe en passende fraspaltelig gruppe.

Mellemprodukterne med formel (Vl-a) kan fx. fremstilles ved de i 20 europæisk patentskrift nr. 0.099.139, 0.145.037 og 0.144.101 omhandlede fremgangsmåder.

Mellemprodukterne med formel (VII) kan hensigtsmæssigt fremstilles på i teknikken kendt måde som fx. beskrevet i US-patentskrift nr.

4.335.127, US-patentskrift nr. 4.342.870 og europæisk patentskrift nr.

25 0.070.053.

Det er åbenbart, at forbindelserne ifølge opfindelsen med formel (I) kan indeholde adskillige asymmetriske carbonatomer. Hvert af disse kiralcentre kan eksistere i en R- og S-konfiguration, idet denne R- og S-notation er i overensstemmelse med de af R.S. Cahn, C. Ingold og V.

30 Prelog i Angew. Chem., Int. Ed. Engl., 5, 385, 511 (1966) anførte regler.

Rene stereokemiske isomere former af forbindelserne med formel (I) kan opnås under anvendelse af i teknikken kendte metoder. Diastereoiso-merer kan adskilles ved fysiske separationsmetoder såsom selektiv kry-35 stallisation, og kromatografiske metoder, fx. modstrømsfordeling, og enantiomerer kan adskilles under anvendelse af selektiv krystallisering af de diastereomere salte med optisk aktive syrer.

Rene stereokemiske isomere former kan også opnås ud fra de til- 15 DK 169073 B1 svarende rene stereokemisk isomere former af passende udgangsmaterialer under den forudsætning, at reaktionen forløber stereospecifikt.

Det er åbenbart, at cis- og transdiastereomere racemater yderligere kan opløses i optisk isomere bestanddele, cis(+), cis(-), trans(+) og 5 trans(-), under anvendelse af i teknikken kendte metoder.

Stereokemisk isomere former af forbindelserne med formel (I) falder naturligvis ind under opfindelsens rammer.

Forbindelserne ifølge opfindelsen besidder nyttige farmakologiske egenskaber og er aktive som antihistaminer og som serotoninantagonister.

10 Dette fremgår klart af resultaterne af "beskyttelse af rotter mod forbindelse 48/80-induceret letalitet"-testen.

Som følge af disse antihistaminegenskaber er omhandlede forbindelser med formel (I) samt syreadditionssalte deraf særdeles nyttige ved behandlingen af allergiske sygdomme som fx. allergisk rhinitis, conjunc-15 tivitis allergica, urticaria chronica, allergisk astma o.l.

Som følge af disse nyttige farmakologiske egenskaber kan de omhandlede forbindelser formuleres til forskellige farmaceutiske former, der er indrettet til administrering. Til fremstilling af de farmaceutiske præparater ifølge opfindelsen forenes som aktiv bestanddel en effektiv 20 mængde af den omhandlede forbindelse på base- eller syreadditionssalt-form i grundig sammenblanding med en farmaceutisk acceptabel bærer, hvilken bærer kan antage forskellige former afhængende af den til administrering ønskede præparatudformning. Disse farmaceutiske præparater er hensigtsmæssigt udformet på en enhedsdosisform, som fortrinsvis er ind-25 rettet til administrering ad oral, rektal eller perkutan vej eller ved parenteral injektion. Ved fremstilling af præparaterne på fx. oral dosisform kan ethvert af de sædvanlige farmaceutiske medier såsom vand, glycoler, olier, alkoholer o.l. i tilfælde af orale flydende præparater såsom suspensioner, siruper, elikserer og opløsninger eller faste bærere 30 såsom stivelsesarter, sukkerarter, kaolin, smøremidler, bindemidler, desintegreringsmidler o.l. i tilfælde af pulver, piller, kapsler og tabletter anvendes. Som følge af, at tabletter og kapsler nemt kan administreres, udgør disse præparatudformninger de mest fordelagtige orale enhedsdosisformer, i hvilket tilfælde faste farmaceutiske bærere natur-35 ligvis anvendes. Til parenterale præparater vil i det mindste en stor del af bæreren omfatte sterilt vand, skønt andre bestanddele, fx. til fremme af opløselighed, kan indgå i sådanne præparater. Injicerbare opløsninger kan fx. fremstilles med bærere, som omfatter saltvands- 16 DK 169073 B1 opløsninger, glucoseopløsninger eller en blanding af saltvands- og glucoseopløsninger. Injicerbare suspensioner kan også fremstilles, i hvilket tilfælde der kan anvendes passende flydende bærere, suspensionsmidler o.l. I de præparater, der er egnede til percutan admini-5 strering, omfatter bæreren eventuelt et penetrationsforøgende middel og/eller et egnet befugtningsmiddel, eventuelt kombineret med passende tilsætningsstoffer af enhver slags i mindre mængdeforhold, hvilke tilsætningsstoffer ikke har nævneværdig skadelig virkning på huden. Disse tilsætningsstoffer kan lette administreringen til huden og/eller være 10 nyttige ved fremstillingen af de ønskede præparater. Disse præparater kan administreres på forskellige måder, fx. som et transdermalt plaster, som "spot-on" eller som salve. Syreadditionssalte af (I) er p.g.a. deres forøgede vandopløselighed i forhold til den tilsvarende baseform tydeligvis mere egnet til fremstilling af vandige præparater.

15 Det er især fordelagtigt at formulere ovennævnte farmaceutiske præparater på enhedsdosisform med henblik på lettelse af administrering og ensartethed af dosering. Den i beskrivelse og krav anvendte betegnelse "enhedsdosisform" henviser til fysisk diskrete enheder, der er egnede som enhedsdoser, idet hver enhed indeholder en forudbestemt mængde 20 af den aktive bestanddel beregnet til at producere den ønskede terapeutiske virkning i forbindelse med den krævede farmaceutiske bærer.

Eksempler på sådanne enhedsdosisformer er tabletter (inklusive med kærv forsynede eller overtrukne tabletter), kapsler, piller, pulverpakker, oblater, injicerbare opløsninger eller suspensioner, teskefulde, spise-25 skefulde o.l. samt adskilte multipler deraf.

Forbindelserne og præparaterne ifølge opfindelsen kan anvendes ved en fremgangsmåde til behandling af allergiske sygdomme hos varmblodede dyr, som lider af sådanne allergiske sygdomme, hvilken fremgangsmåde omfatter administrering af en effektiv antiallergisk mængde af en forbin-30 del se med formel (I) eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf.

Fagmanden inden for behandling af allergiske sygdomme hos varmblodede dyr vil let kunne fastsætte den effektive mængde ud fra i det foreliggende viste testresultater. I almindelighed anses en effektiv 35 mængde at ligge mellem 0,1-100 mg, fortrinsvis fra 1-50 mg.

De følgende eksempler tjener til belysning af opfindelsen. Medmindre andet er angivet, er alle dele i vægtdele.

17 DK 169073 B1 A. Fremstilling af mellemprodukter Eksempel 1

En blanding af 3,7 dele 2-pyridinmethanamin, 4,1 dele 4,6-dichlor-5 pyrimidin-5-amin, 3,03 dele N,N-di ethylethanamin og 150 dele vand om-rørtes i 8 timer ved stuetemperatur. Efter afkøling omrørtes det hele natten over. Produktet frafiltreredes, vaskedes med vand og tørredes natten over i vakuum ved 80°C, hvilket gav 5,35 dele (90,8%) 6-chlor- 4 o N -(2-pyridinylmethyl)-4,5-pyrimidindiamin, smp. 140,3 C (mellemprodukt 10 1).

På lignende måde fremstilledes også: 6-chlor-N4-[(4-fluorphenyl)methyl]-4,5-pyrimidindiamin, smp.

244,4°C (mellemprodukt 2), 4 o

6-chlor-N -(2-furanylmethyl)-4,5-pyrimidindiamin, smp. 138,5 C

15 (mellemprodukt 3), 4 o

6-chlor-N -(2-thienylmethyl)-4,5-pyrimidindiamin, smp. 165,5 C

(mellemprodukt 4), 4 6-chlor-N -[(5-methyl-2-furanyl)methyl]-4,5-pyrimidindiamin (mellemprodukt 5), 20 6-chlor-N^-(2-pyrazinylmethyl)-4,5-pyrimidindiamin (mellemprodukt 6), 4 o

6-chlor-N -(4-thiazolylmethyl)-4,5-pyrimidindiamin, smp. 145,5 C

(mellemprodukt 7), 4 6-chlor-N -[(4-methoxyphenyl)methyl]-4,5-pyrimidindiamin, smp.

25 183,5°C (mellemprodukt 8), og N4-[(4-fluorphenyl)methyl]-6-methyl-4,5-pyrimi di ndi ami n (mel 1 emprodukt 9).

På lignende måde fremstilledes også: 6-chlor-N^-[(2,4-dimethylphenyl)methyl]-4,5-pyrimidindiamin 30 (mellemprodukt 10).

Eksempel 2

Til en omrørt blanding af 20,2 dele 4,5-pyrimidindiamin, 40 dele pyridin og 144 dele Ν,Ν-dimethylformamid sattes dråbevis en opløsning af 35 24,2 dele 4-fluorbenzoylchlorid i 36 dele Ν,Ν-dimethylformamid ved 10°C. Efter endt tilsætning fortsattes omrøring i 30 minutter ved stuetemperatur. 600 dele vand tilsattes. Produktet frafiltreredes og tørredes, hvilket gav 30 dele (70%) N-(4-amino-5-pyrimidinyl)-4-fluorbenz- 18 DK 169073 B1 amid (mellemprodukt 11).

Til en omrørt blanding af 30 dele N-(4-amino-5-pyrimidinyl)-4-fluorbenzamid og 360 dele tetrahydrofuran sattes portionsvis 9,86 dele lithiumtetrahydroaluminat under nitrogen atmosfære. Blandingen omrørtes 5 i 6 timer. En yderligere portion af 10 dele lithiumtetrahydroaluminat tilsattes portionsvis og omrøring fortsattes i 2 timer ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen dekomponeredes med vand. Lagene adskiltes.

Den vandige fase ekstraheredes med tetrahydrofuran. De kombinerede organiske lag tørredes, filtreredes og inddampedes. Remanensen krystalli-10 seredes fra acetonitril. Produktet frafil treredes og tørredes, hvilket gav 18 dele (63,5%) N -[(4-fluorphenyl)methyl]-4,5-pyrimidindiamin (mellemprodukt 12).

Ved at følge samme procedure og anvende ækvivalente mængder af de passende udgangsmaterialer fremstilledes også: 15 N-(4-amino-6-hydroxy-5-pyrimidinyl)-4-fluorbenzamido (mel1 em produkt 13) og 6-ami no-5-[[(4-fluorphenyl)methyl]ami no]-4-pyrimidi nol (mel1 emprodukt 14).

20 Eksempel 3

En blanding af 62,2 dele 6-chlor-N4-(2-pyridinylmethyl)-4,5-pyri-midindiamin, 3 dele thiophenopløsning i 4% methanol, 20 dele calciumoxid og 400 dele methanol hydrogeneredes under normalt tryk og ved 50°C med 5 dele 10% palladium-på-aktivkul. Efter optagelse af den beregnede 25 mængde hydrogen frafil treredes katalysatoren og filtratet inddampedes, 4 hvilket gav 63,5 dele (100%) N -(2-pyridinylmethyl)-4,5-pyrimidindiamin som en remanens (mellemprodukt 15).

På lignende måde fremstilledes også: 4 N -[(4-fluorphenyl)methyl]-4,5-pyrimidindiamin som en remanens 30 (mellemprodukt 16), Λ n N -(2-furanylmethyl)-4,5-pyrimidindiamin, smp. 116,4 C (mellemprodukt 17), 4 N-(2-thienylmethyl)-4,5-pyrimidindiamin (mellemprodukt 18), N^-[(5-methyl-2-furanyl)methyl ]-4,5-pyrimidindi amin (mel 1 emprodukt 35 19), 4 N -(2-pyriazinylmethyl)-4,5-pyrimidindiamin som en remanens (mellemprodukt 20), N^-[(4-methoxyphenyl)methyl]-4,5-pyrimi di ndiami n (mel1 emprodukt 21) 4 DK 169073 Bl 19 og N -(4-thiazolylmethyl)-4,5-pyrimidindiamin (mellemprodukt 22).

På lignende måde fremstilledes også.: 4 N -[(2,4-dimethyl phenyl)methyl]-4,5-pyrimi di ndi ami n (mel1 emprodukt 5 23).

Eksempel 4

En blanding af 8,72 dele N^-[(4-fluorphenyl)methyl]-4,5-pyrimidin-diamin, 63 dele carbondisulfid og 45 dele N,N-dimethyl formamid omrørtes 10 i 3 timer ved tilbagesvalingstemperatur. Efter afkøling hældtes reaktionsblandingen i vand. Det udfældede produkt frafiltreredes og tørredes, hvilket gav 10,1 dele (78,9%) 9-[(4-fluorphenyl)methyl]-9H-purin-8-thiol (mellemprodukt 24).

Til en omrørt blanding af 4,6 dele kaliumhydroxid og 200 dele vand 15 sattes portionsvis 1,7 dele iodmethan efterfulgt af dråbevis tilsætning af 3,8 dele 9-[(4-fluorphenyl)methyl]-9H-purin-8-thiol. Efter endt tilsætning omrørtes det hele i 2 timer ved stuetemperatur. Det udfældede produkt frafiltreredes og tørredes, hvilket gav 3,45 dele (73,9%) 9-[(4-fluorphenyl)methyl]-8-(methylthio)-9H-purin, smp. 167,1°C (mellempro-20 dukt 25).

Eksempel 5

En blanding af 26 dele methyl-3-methyl-4-oxo-l-piperidincarboxylat, 16,5 dele benzenmethanamin, 2 dele thiophenopløsning i 4% ethanol og 200 25 dele methanol hydrogeneredes under normalt tryk og ved stuetemperatur med 3 dele 10% palladium-på-aktivkul-katalysator. Efter optagelse af den beregnede mængde hydrogen frafiltreredes katalysatoren og filtratet inddampedes til tørhed, hvilket gav 40,2 dele methyl-3-methyl-4-[(phenyl -methyl)amino]-l-piperidincarboxylat som en remanens (mellem-produkt 26).

30 En blanding af 40 dele methyl-3-methyl-4-[(phenylmethyl)amino]-l- piperidincarboxylat og 160 dele methanol hydrogeneredes under normalt tryk og ved stuetemperatur med 2 dele 19% palladium-på-aktivkul-katalysator. Efter optagelse af den beregnede mængde hydrogen frafiltreredes katalysatoren og filtratet inddampedes til tørhed. Remanensen desti 11e-35 redes (kgp. 80°C ved 0,1 mm tryk). Destillatet rensedes yderligere ved gaskromatografi (ved 215°C og ved 10 lbs/sq. inch), hvilket gav 8,6 dele methyl-4-amino-3-methyl-l-piperidincarboxylat (mellemprodukt 27).

Til en omrørt og afkølet (-10°C) blanding af 138,6 dele carbon- 20 DK 169073 B1 disulfid, 113,8 dele N,N'-methantetraylbis[cyclohexanamin] og 450 dele tetrahydrofuran sattes dråbevis 106 dele methyl-4-amino-3-methyl-1-piperidincarboxylat ved nævnte lave temperatur. Reaktionsblandingen fik lov til at antage stuetemperatur. Efter omrøring i 1 time ved stuetempe-5 ratur inddampedes blandingen og remanensen omrørtes i 2,2'-oxybispropan. Udfældningen frafiltreredes og filtratet inddampedes, hvilket gav 141,1 dele (100%) methyl -c i s-4-i soth i ocyanato-3-methyl -1-p i peri d i ncarboxy 1 at som en remanens (mellemprodukt 28).

Ved at følge samme procedure og anvende ækvivalente mængder af de 10 passende udgangsmaterialer fremstilledes også: methyl-(cis+trans)-methyl-4-amino-3-methyl-l-piperidincarboxylat, kgp. 136-140°C (vandstråle) (mellemprodukt 29) og methyl-(cis+trans)-4-isothiocyanato-3-methyl-l-piperidincarboxylat som en remanens (mellemprodukt 30).

15

Eksempel 6

En blanding af 42,5 dele N4-(2-furanylmethyl)-4,5-pyrimidindiamin, 50,5 dele ethyl-4-isothiocyanato-l-piperidincarboxylat og 630 dele tetrahydrofuran omrørtes i 48 timer ved tilbagesvalingstemperatur. Efter 20 afkøling frafiltreredes produktet, vaskedes med tetrahydrofuran og 1,1'-oxybisethan og tørredes, hvilket gav 86,4 dele (96,2%) ethyl-4-[[[[4-[(2-furany1methy1) ami no]-5-pyr i mi d i nyl]ami no]th i oxomethy1]ami no]-1-piperidincarboxylat (mellemprodukt 31).

21 DK 169073 B1 På lignende måde fremstilledes også: - B> Ϊ S "V^A2 rr\ if I 13 5

Nr. L R* A*=A^-A^=A4- Isomer- Snip.

form °C

10 ------------------------------..........................................

32 C2H5OCO- H 4-F-C6H4-CH2- -N=C-N=C- 33 C2H5OCO- H 2-thienyl-CH2- -N=C-N=C- 34 C2H50C0- H 2-pyridinyl-CH2- -N=C-N=C- 35 CgH5CH2- H 4-F-CgH4-CH2- -C-N-ON- 15 36 C2H50C0- H (5-CH3-2-furanyl)-CH2- -N=C-N=C- 37 C2H5OCO- H 2-pyrazinyl-CH2- -N=C-N=C- 38 CH3OCO- 3-CH3 4-F-C6H4-CH2- -N«C-N«C- cis 39 CH3OCO- 3-CH3 4'F'C6H4'CH2" -N=C-N=C- cis+trans - 40 C2H5OCO- H 4-CH30-C6H4-CH2- -N=C-N=C- 20 41 C2H50C0- H 4-thiazolyl-CH2- -N=C-N=C- På lignende måde fremstilledes også: N-(4-amino-6-hydroxy-5-pyrimidinyl-N-[(4-fluorphenyl)methyl]-N7-[1-25 (phenylmethyl)-4-piperidinyl]thiourinstof, smp. 192,9°C (mellemprodukt 42) og ethyl-4-[[[(4-amino-6-hydroxy-5-pyrimidinyl)-[(4-fluorphenyl)-methyl]ami no]thi oxomethyl]ami no]-1-pi peri di ncarboxylat (mel1emprodukt 43) .

30 På lignende måde fremstilledes også: ethyl-4-[[[4-[[(2,4-dimethyl phenyl)methyl]amino]-5-pyrimidi nyl]-ami noth i oxomethyl]amino]-l-pi peri dincarboxylat (mel1emprodukt 44).

Eksempel 7 35 En blanding af 52,4 dele 1-(phenylmethyl)-4-piperidineddikesyre,- hydrochlorid, 38,7 dele N4-[(4-fluorphenyl)methyl]-4,5-pyrimidindiamin og 765 dele phosphorylchlorid omrørtes og tilbagesvaledes i 30 minutter. Reaktionsblandingen inddampedes. Remanensen dekomponeredes med isvand.

22 DK 169073 B1

Produktet ekstraheredes med dichlormethan efter behandling med natriumhydroxid. Ekstrakten vaskedes med vand, tørredes, filtreredes og inddampedes. Remanensen rensedes ved søjlekromatografi over sil i cage! under anvendelse af en blanding af trichlormethan og methanol, mættet med 5 ammoniak (95:5 volumen), som elueringsmiddel. De rene fraktioner opsam-ledes og elueringsmidlet afdampedes. Remanensen krystalliseredes fra acetonitril. Produktet frafiltreredes og tørredes, hvilket gav 37 dele (61%) N-[4-[[(4-fluorphenyl)methyl]ami no]-5-pyrimi di nyl]-1-(phenyl -methyl)-4-piperidinacetamid, smp. 157,3°C (mellemprodukt 45).

10

Eksempel 8

Til en omrørt blanding af 14,2 dele isocyanatoethan, 29,2 dele natriumazid og 135 dele tør tetrahydrofuran sattes en opløsning af 39 dele al uminiumchlorid i 225 dele tør tetrahydrofuran. Omrøring fort-15 sattes natten over ved tilbagesvalingstemperatur. Reaktionsblandingen afkøledes og gjordes sur med en 6N saltsyreopløsning. Det hele inddampedes til tørhed og produktet ekstraheredes fire gange med 2-propanon.

De kombinerede ekstrakter tørredes, filtreredes og inddampedes. Remanensen tørredes natten over, hvilket gav 18 dele (65%) l-ethyl-l,4-dihydro-20 5 H-tetrazol-5-on (mellemprodukt 46).

Til en omrørt opløsning af 109 dele 1,2-dibromethan og 21,1 dele natriumcarbonat i 5 dele vand og 18 dele Ν,Ν-dimethylformamid sattes dråbevis en opløsning af 22,5 dele l-ethyl-l,4-dihydro-5H-tetrazol-5-on i 5 dele vand og 27 dele Ν,Ν-dimethylformamid ved ca. 40°C. Efter endt 25 tilsætning fortsattes omrøring natten over ved 40°C. Den organiske fase fraskiltes, tørredes og destilleredes, hvilket gav 9,8 dele (22%) l-(2-bromethyl)-4-ethyl-l,4-dihydro-5 H-tetrazol-5-on, kgp. 110°C ved 0,1 mm tryk (mellemprodukt 47).

30 Eksempel 9

En blanding af 50 dele 2-thiazolamin, 76 dele 3-acetyl-4,5-dihydro-2(3H)-furanon, 1,2 dele koncentreret saltsyre og 270 dele methyl benzen omrørtes og til bagesval edes i 2 timer under anvendelse af en vandseparator. Reaktionsblandingen afkøledes og 340 dele phosphorylchlorid ti 1 -35 sattes ved en temperatur mellem 20 og 30°C. Det hele opvarmedes langsomt til 100-110°C og omrøring fortsattes i 2 timer ved nævnte temperatur. Reaktionsblandingen inddampedes og remanensen hældtes i en blanding af knust is og ammoniumhydroxid. Produktet ekstraheredes med trichlor- 23 DK 169073 B1 methan. Ekstrakten tørredes, filtreredes og inddampedes. Remanensen rensedes ved søjlekromatografi over silicagel under anvendelse af en blanding af trichlormethan og methanol (95:5 volumen) som eluerings-middel. De rene fraktioner opsamledes og elueringsmidlet afdampedes.

5 Remanensen krystalliseredes fra en blanding af 2-propanol og 1,1'-oxy-bisethan, hvilket gav 36 dele 6-(2-chlorethyl)-7-methyl-5 H-thiazolo-[3,2-a]pyrimidin-5-on (mellemprodukt 48).

B. Fremstilling af slutprodukter 10

Eksempel 10

En blanding af 20,65 dele l-(phenylmethyl)-4-piperidineddike- 4 syre,hydrochlorid, 19,5 dele 4-chlor-N -[(4-fluorphenyl)methyl]-4,5-pyrimidindiamin og 510 dele phosphorylchlorid omrørtes og tilbagesva-15 ledes i 13 timer. Reaktionsblandingen inddampedes. Remanensen hældtes i isvand. Det hele behandledes med natriumhydroxid. Produktet ekstrahere-des med 4-methyl-2-pentanon. Ekstrakten vaskedes med vand, tørredes, filtreredes og inddampedes. Remanensen rensedes ved søjlekromatografi over silicagel under anvendelse af en blanding af trichlormethan og 20 methanol, mættet med ammoniak (97:3 volumen), som elueringsmiddel. De første fraktioner opsamledes og elueringsmidlet afdampedes, hvilket gav 23,6 dele (75%) 6-chlor-9-[(4-fluorphenyl)methyl]-8-[[l-(phenylmethyl)- 4-piperidinyl]methyl]-9H-purin som en olieagtig remanens (forbindelse 1).

25 På lignende måde fremstilledes også: 6-chlor-7-[(4-fluorphenyl)methyl]-8-[[1-(phenylmethyl)-4-pi peri -dinyl]methyl]-7H-purin (forbindelse 2) og 9-[(4-fluorphenyl)methyl]-6-methyl-8-[[1-(phenylmethyl)-4-piperi -di ny1]methyl]-9H-purin som en olieagtig remanens (forbindelse 3).

30

Eksempel 11

En blanding af 36 dele N-[4-[[(4-fluorphenyl)methyl]amino]-5-pyri-midinyl]-l-(phenylmethyl)-4-piperidinacetamid og 935 dele phosphoryl-chlorid omrørtes og til bagesval edes i 8 timer. Efter afkøling inddampe-35 des reaktionsblandingen. Remanensen dekomponeredes i isvand. Det hele behandledes med natriumhydroxidopløsning. Produktet ekstraheredes med 4-methyl-2-pentanon. Ekstrakten tørredes, filtreredes og inddampedes. Remanensen rensedes ved søjlekromatografi over silicagel under anvendel- 24 DK 169073 B1 se af en blanding af trichlormethan og methanol, mættet med ammoniak (97:3 volumen), som elueringsmiddel. De rene fraktioner opsamledes og elueringsmidlet afdampedes. Remanensen omrørtes i 2,2'-oxybispropan. Produktet frafiltreredes og krystalliseredes fra acetonitril. Produktet 5 frafiltreredes og tørredes, hvilket gav 10,6 dele (30,4%) 9-[(4-fluor-phenyl)methyl]-8-[[1-(phenylmethyl)-4-pi peri di nyl]methyl]-9H-puri n, smp. 136,4°C (forbindelse 4).

Eksempel 12 10 En blanding af 12,6 dele 1-(phenylmethyl)-4-piperidinol, 3,2 dele af en 50% natriumhydriddispersion og 200 dele Ν,Ν-dimethylacetamid omrørtes i 1 time ved stuetemperatur. 18 dele 9-[(4-fl uorphenylJmethyl]-8-(methylthio)-9H-purin tilsattes portionsvis og efter endt tilsætning fortsattes omrøring i 4 timer ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen 15 hældtes i vand. Produktet frafiltreredes og optoges i trichlormethan.

Det organiske lag vaskedes med vand og filtreredes over diatoméjord. Filtratet tørredes, filtreredes og inddampedes. Efter krystallisering fra acetonitril frafiltreredes produktet og tørredes, hvilket gav 16,75 dele (61,1%) 9-[(4-f1uorphenylJmethyl]-8-[[1-(phenylmethyl)-4-piperidi-20 nyl]oxy]-9H-purin, smp. 117,0°C (forbindelse 5).

Eksempel 13

Til en omrørt blanding af 13 dele 9-[(4-f1uorphenyl)methyl]-9H-purin-8-thiol og 300 dele vand sattes 2 dele natriumhydroxid. Reak-25 tionsblandingen filtreredes over diatoméjord. Efter inddampning optoges remanensen i methyl benzen og opløsningsmidlet afdampedes igen (dette gentoges to gange). Remanensen optoges i 270 dele Ν,Ν-dimethylacetamid, og 19,3 dele l-[(4-methylphenyl)sulfonyl]-4-piperidinolmethansulfonat (ester) tilsattes. Det hele omrørtes weekenden over ved 60°C. Reaktions-30 blandingen hældtes i vand og produktet ekstraheredes med 4-methyl-2-pentanon. Ekstrakten vaskedes med vand, tørredes, filtreredes og inddampedes, hvilket gav 27 dele (100%) 4-[[9-[(4-f1uorphenyl)methyl]-9H-puri n-8-yl]thi o]-1-[(4-methyl phenyl)sulfonyl]pi peri di n (forbi ndel se 6).

35 Eksempel 14

En blanding af 4 dele ethyl-4-[[[[4-[(2-furanylmethyl)amino]-5-pyrimi di nyl]ami no]thi oxomethyl]ami no]-1-pi peri di ncarboxylat, 6 dele kviksølv(II)oxid og 80 dele ethanol omrørtes i 2 timer ved tilbagesva- 25 DK 169073 B1 lingstemperatur. Det hele filtreredes, mens det var varmt, over Hyflo® og filtratet inddampedes. Remanensen krystalliseredes fra en blanding af acetonitril og ethanol. Produktet frafiltreredes og tørredes, hvilket gav 0,8 dele (21,5%) ethyl-4-[[9-(2-furanylmethyl)-9H-purin-8-yl]amino]-5 1-piperidincarboxylat, smp. 171,9°C (forbindelse 7).

Ved at følge samme procedure og anvende ækvivalente mængder af de passende udgangsmaterialer fremstilledes også: ethyl-4-[[9-[(4-fluorphenyl)methyl]-9H-purin-8-yl]amino]-1-piperi-dinearboxylat, smp. 174,5°C (forbindelse 8).

10

Eksempel 15

En blanding af 24 dele ethyl-4-[[[[4-[(phenylmethyl)amino]-5-pyri-midinyl]amino]thioxomethyl]amino]-1-piperidincarboxylat, 24 dele kvik-sølv(II)oxid og 240 dele methanol, mættet med ammoniak, omrørtes natten 15 over ved tilbagesvalingstemperatur. Reaktionsblandingen filtreredes, mens den var varm, og filtratet inddampedes. Remanensen optoges i en blanding af trichlormethan og ethanol. Efter vask med vand inddampedes det organiske lag og remanensen krystalliseredes fra acetonitril. Produktet frafiltreredes og tørredes, hvilket gav 20,3 dele (92,1%) ethyl-20 4-[[9-(phenylmethyl)-9H-puri n-8-yl]ami no]-1-pi peri di ncarboxylat, smp.

156,9°C (forbindelse 9).

På lignende måde fremstilledes også: ethyl-4-[[9-(2-thienylmethyl)-9H-purin-8-yl]amino]-1-piperidincarboxylat som en remanens (forbindelse 10), 25 ethyl-4-[[9-(2-pyridi nylmethyl)-9H-puri n-8-yl]thio]-l-pi peridi n-carboxylat (forbindelse 11), ethyl-4-[[9-[(5-methyl-2-furanyl)methyl]-9H-purin-8-yl]amino]-l-piperidincarboxylat som en remanens (forbindelse 12), ethyl-4-[[9-(2-pyrazi nylmethyl)-9H-puri n-8-yl]ami no]-1-pi peri din-30 carboxylat som en remanens (forbindelse 13), ethyl-4-[(9-methyl-9H-puri n-8-yl) ami no]-1-pi peridi ncarboxylat, smp.

169,6°C (forbindelse 14), ethyl-4-[[9-[(4-methoxyphenyl)methyl]-9H-purin-8-yl]amino]-1-piperi di ncarboxyl at, smp. 168,1°C (forbindelse 15) og 35 N-[l-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]-9H-purin-8-amin, smp. 276,1°C (forbindelse 16).

DK 169073 Bl 26

Eksempel 16

En blanding af 15,7 dele ethyl-4-[[[[4-(cyclopropylamino)-5-pyri-midinyl]amino]thioxomethyl]amino]-l-piperidincarboxylat, 20 dele kviksølv (II) oxid, 40 dele ethanol og 135 dele N,N-dimethylacetamid omrørtes 5 natten over ved 80°C. Reaktionsblandingen filtreredes over diatoméjord, mens den var varm. Filtratet hældtes i vand og produktet ekstraheredes med dichlormethan. Det organiske lag tørredes, filtreredes og inddampedes. Remanensen krystalliseredes fra acetonitril. Produktet frafiltreredes og tørredes, hvilket gav 2,2 dele (14,1%) ethyl-4-[(9-cyclopropyl-10 9H-purin-8-yl)amino]-l-piperidincarboxylat, smp. 177,0°C (forbindelse 17).

På lignende måde fremstilledes også: ethyl-4-[[9-(4-thiazolylmethyl)-9H-purin-8-yl]amino]-l-piperidin-carboxylat (forbindelse 18).

15

Eksempel 17

En blanding af 13 dele methyl-cis-4-[[[[4-[[(4-fluorphenyl)methyl]-amino]-5-pyrimidinyl]amino]thioxomethyl]amino]-3-methyl-l-piperidin-carboxylat, 13 dele kviksølv(II)oxid, 0,1 del svovl og 160 dele 20 methanol, mættet med ammoniak, omrørtes i ¼ time ved tilbagesvalingstemperatur. Reaktionsblandingen filtreredes over diatoméjord, mens den var varm, og filtratet inddampedes. Remanensen hældtes i vand og produktet ekstraheredes med trichlormethan. Ekstrakten vaskedes med vand, tørredes, filtreredes og inddampedes. Remanensen størknede i 1,1'-oxy-25 bisethan. Produktet frafiltreredes og tørredes, hvilket gav 7 dele (58,5%) methyl-ci s-4-[[9-[(4-fluorphenyl)methyl]-9H-purin-8-yl]amino]-3-methyl-l-piperidincarboxylat, smp. 152,2°C (forbindelse 19).

På lignende måde fremstilledes også: 7-[(4-fluorphenyl)methyl]-N-[1-(phenylmethyl)-4-pi peridi nyl]-7H-30 purin-8-amin, smp. 251,1°C (forbindelse 20) og methyl -(cis+trans)-4-[[9-[(4-fluorphenyl)methyl]-9H-purin-8-yl]-amino]-3-methyl-l-piperidincarboxylat (forbindelse 21).

På lignende måde fremstilledes også: ethyl-4-[[9-[(4-fluorphenyl)methyl]-9H-purin-8-yl]methylami no]-1-35 piperidincarboxylat (forbindelse 22) og ethyl -4-[[9-[(2,4-dimethyl phenyl)methyl]-9H-puri n-8-yl]ami no]-1-piperidincarboxylat (forbindelse 23).

27 DK 169073 B1

Eksempel 18

En blanding af 88,8 dele ethyl-4-[[[(4-amino-6-hydroxy-5-pyrimidi-nyl)[(4-fluorphenyl)methyl]amino]thioxomethyl]amino]-1-piperidincarb-oxylat, 88 dele kviksølv(II)oxid, 0,1 del svovl og 1200 dele ethanol 5 omrørtes natten over ved tilbagesvalingstemperatur. Reaktionsblandingen filtreredes over diatoméjord, mens den var varm, og filtratet inddampedes. Remanensen rensedes ved søjlekromatografi over silicagel under anvendelse af en blanding af trichlormethan og methanol, mættet med ammoniak (95:5 volumen), som elueringsmiddel. De rene fraktioner opsamledes 10 og elueringsmidlet afdampedes. Remanensen krystalliseredes fra ethyl-acetat, produktet frafiltreredes og tørredes, hvilket gav 50,7 dele (66,1%) ethyl-4-[[7-amino-l-[(4-fluorphenyl)methyl]oxazolo[5,4-d]-pyrimidin-2(lH)-yliden]amino]-l-piperidincarboxylat, smp. 174,6°C (forbindelse 24).

15 En blanding af 50,7 dele ethyl-4-[[7-amino-l-[(4-fluorphenyl)- methyl]oxazolo[5,4-d]pyrimidin-2(lH)-yliden]amino]-l-piperidincarb-oxylat og 3050 dele phosphorylchlorid omrørtes i 90 minutter ved tilbagesvalingstemperatur. Reaktionsblandingen inddampedes. Remanensen hældtes i isvand. Det hele behandledes med ammoniumhydroxid. Produktet 20 ekstraheredes med 4-methyl-2-pentanon. Ekstrakten vaskedes med vand, tørredes, filtreredes og inddampedes. Remanensen rensedes ved søjlekromatografi over silicagel under anvendelse af en blanding af trichlormethan og methanol, mættet med ammoniak (95:5 volumen), som elueringsmiddel. De rene fraktioner opsamledes og elueringsmidlet afdampedes.

25 Remanensen krystalliseredes fra acetonitril. Produktet frafiltreredes og tørrredes, hvilket gav 21,6 dele (41,5%) ethyl-4-[[6-chlor-7-[(4-fluorphenyl )methyl]-7H-puri n-8-yl]ami no]-1-pi peri di ncarboxylat, smp. 126,6°C (forbindelse 25).

Ved at følge samme procedure og anvende ækvivalente mængder af de 30 passende udgangsmaterialer fremstilledes også: 1-[(4-fluorphenyl)methyl]-2,3-di hydro-2-[[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]imino]oxazolo[5,4-d]-pyrimidin-4-amin, smp. 178,5°C (forbindelse 26) og 6-chlor-7-[(4-fluorphenyl)methyl]-N-[1-(phenylmethyl)-4-pi peri di -35 nyl]-7H-purin-8-amin, smp. 248,6°C (forbindelse 27).

28 DK 169073 B1

Eksempel 19

En blanding af 16 dele 6-chlor-7-[(4-fluorphenyl)methyl]-8-[[l-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]methyl]-7H-purin, 4,65 dele ethylcarbon-chloridat og 180 dele methyl benzen omrørtes i 2 timer ved tilbagesva-5 lingstemperatur. Efter afkøling behandledes reaktionsblandingen med ammoniumhydroxid og produktet ekstraheredes med methyl benzen. Ekstrakten vaskedes med vand, tørredes, filtreredes og inddampedes, hvilket gav 18,7 dele (100%) ethyl-4-[[6-chlor-7-[(4-fl uorphenyl)methyl]-7H-purin-8-yl]-l-piperidincarboxylat som en remanens (forbindelse 28).

10 På lignende måde fremstilledes også: ethyl-4-[[9-[(4-f1uorphenyl)methyl]-6-methyl-9H-puri n-8-yl]methyl]- 1-piperidincarboxylat (forbindelse 29) og ethyl-4-[[6-chlor-9-[(4-fluorphenyl)methyl]-9H-puri n-8-yl]methyl]- 1-piperidincarboxylat som en remanens (forbindelse 30).

15

Eksempel 20

En blanding af 24,8 dele 4-[[9-[(4-fl uorphenyl)methyll-9H-purin-8-yl]thio]-l-[(4-methylphenyl)sulfonyl]piperidin og 300 dele eddikesyre, mættet med hydrogenbromid, omrørtes natten over ved stuetemperatur.

20 Efter inddampning optoges remanensen i vand. Det hele behandledes med natriumhydroxidopløsning og ekstraheredes med dichlormethan. Ekstrakten gjordes sur med en saltsyreopløsning og ekstraheredes med vand. Det vandige lag behandledes med natriumhydroxidopløsning og produktet ekstraheredes med dichlormethan. Ekstrakten vaskedes med vand, tørredes, fil -25 treredes og inddampedes. Remanensen rensedes ved søjlekromatografi over silicagel under anvendelse af en blanding af trichlormethan og methanol (95:5 volumen) -*· tri chl ormethan og methanol, mættet med ammoniak (90:10 volumen), som elueringsmidler. De rene fraktioner opsamledes og elue-ringsmidlet afdampedes. Remanensen krystalliseredes fra acetonitril.

30 Produktet frafiltreredes og tørredes, hvilket gav 3,0 dele (17,4%) 9-[(4-fluorphenyl)methyl]-8-(4-piperidinylthio)-9H-purin, smp. 113,5°C (forbindelse 31).

På lignende måde fremstilledes også: 9-[(4-f1uorphenyl)methyl]-8-(4-pi peri di nylsulfonyl)-9H-puri n 35 (forbindelse 32).

29 DK 169073 B1

Eksempel 21

En blanding af 60,5 dele ethyl-4-[[9-(2-furanylmethyl)-9H-purin-8-yl]amino]-l-piperidincarboxylat, 90 dele kaliumhydroxid, 800 dele 2-propanol og 20 dele vand omrørtes i 48 timer ved til bagesval ingstempe-5 ratur. Reaktionsblandingen inddampedes. Reaktionsblandingen hældtes i vand under omrøring. Produktet frafiltreredes og tørredes, hvilket gav en første fraktion af 36,2 dele 9-(2-furanylmethyl)-N-(4-piperidinyl)-9H-purin-8-amin,hemihydrat. Den vandige fase ekstraheredes med dichlor-methan. Det organiske lag tørredes, filtreredes og inddampedes. Den 10 olieagtige remanens omrørtes i acetonitril og 2,2'-oxybispropan. Produktet frafiltreredes og tørredes, hvilket gav en anden fraktion af 5,6 dele 9-(2-furanylmethyl)-N-(4-piperidinyl)-9H-purin-8-amin. Samlet udbytte 41,8 dele (86%) 9-(2-furanylmethyl)-N-(4-piperidinyl)-9H-purin-8-aminhemihydrat, smp. 164,1°C (forbindelse 33).

15 Ved at følge samme procedure og anvende ækvivalente mængder af de passende udgangsmaterialer fremstilledes også: 9-[(4-fluorphenyl)methyl]- N-(4-piperidinyl)-9H-purin-8-amin,-dihydrochlorid, smp. 275,0°C (forbindelse 34), N-(4-piperidinyl)-9-(2-thienylmethyl)-9H-purin-8-amin, smp. 189,6°C 20 (forbindelse 35), N-(4-piperidinyl)-9-(2-pyridinylmethy1)-9H-purin-8-amin, smp.

194,8°C (forbindelse 36), 9-[(5-methyl-2-furanyl)methyl]-N-(4-pi peridi nyl)-9H-purin-8-amin, smp. 165,1°C (forbindelse 37), 25 N-(4-piperidinyl)-9-(2-pyrazinylmethyl)-9H-purin-8-amin som en remanens (forbindelse 38) og 9-[(4-methoxyphenyl)methyl]-N-(4-piperidinyl)-9H-purin-8-amin,-hemihydrat, smp. 144,1°C (forbindelse 39).

På lignende måde fremstilledes også: 30 9-[(2,4-dimethyl phenyl)methyl]-N-(4-piperidinyl)-9H-puri n-8-amin (forbindelse 40).

Eksempel 22

En blanding af 7,5 dele ethyl-4-[[6-chlor-7-[(4-fluorphenyl)-35 methyl]-7H-purin-8-yl]amino]-l-piperidincarboxylat og 150 dele af en 48% brombrintesyreopløsning i vand omrørtes natten over ved 80°C. Reaktionsbi andingen inddampedes. Remanensen omrørtes i 2-propanon. Produktet fra-filtreredes og tørredes, hvilket gav 8,5 dele (100%) 7-[(4-fluorphenyl)- 30 DK 169073 B1 methyl]-8-(4-piperidinylamino)-7H-purin-6-ol,dihydrobromid som en remanens (forbindelse 41).

På lignende måde fremstilledes også: 9-[(4-fluorphenyl)methyl]-8-(4-pi peridinylmethyl)-9H-puri n-6-ol, -5 dihydrobromid som en remanens (forbindelse 42) og 7-[(4-fluorphenyl)methyl]-8-(4-piperidinylmethyl)-7H-purin-6-ol,-dihydrobromid, smp. 277,8°C (forbindelse 43).

Eksempel 23 10 En blanding af 10,5 dele ethyl-4-[(9-methyl-9H-purin-8-yl)amino]-l- piperidincarboxylat og 300 dele af en 48% brombrinteopløsning i vand om-rørtes i 6 timer ved 80°C. Efter inddampning kogtes remanensen i methanol. Reaktionsblandingen afkøledes og det udfældede produkt frafil-treredes, kogtes igen i methanol og gav efter filtrering og tørring 7,7 15 dele (56,6%) 9-methyl-N-(4-piperidinyl)-9H-purin-8-amin,dihydrobromid, smp. 298,3°C (forbindelse 44).

På lignende måde fremstilledes også: ci s-9-[(4-fluorphenyl)methyl]-N-(3-methyl-4-piperidinyl)-9H-purin- 8-amin,dihydrobromid (forbindelse 45), 20 9-(phenylmethyl)-N-(4-piperidinyl)-9H-purin-8-amin,dihydrobromid, smp. 270,9°C (forbindelse 46), (ci s+trans)-9-[(4-fluorphenylJmethyl]-N-(3-methyl-4-piperidinyl)-9H-purin-8-amin,di hydrobromid (forbi ndel se 47), 9-[(4-fluorphenylJmethyl]-6-methyl-8-(4-piperidinyl)methyl]-9H-25 purin som en remanens (forbindelse 48), 9-cyclopropyl-N-(4-piperidinyl)-9H-purin-8-amin, smp. 140,6°C (forbindelse 49) og N-(4-pi peridi nyl)-9-(4-thiazolylmethyl)-9H-purin-8-amin, smp.

208,4°C (forbindelse 50).

30 På lignende måde fremstilledes også: 9-[4-fluorphenylJmethyl]-N-methyl-N-(4-pi peridi nyl)-9H-purin-8-amin (forbindelse 51).

Eksempel 24 35 En blanding af 17,6 dele 9-[(4-fluorphenyl)methyl]-8-[[1-(phenyl - methyl)-4-piperidinyl]methyl]-9H-purin og 200 dele methanol hydrogeneredes under normalt tryk og ved stuetemperatur med 2 dele 10% palladium-på-aktivkul-katalysator. Efter optagelse af den beregnede mængde hydro- 31 DK 169073 B1 gen frafiltreredes katalysatoren og filtratet inddampedes. Remanensen optoges i vand. Produktet ekstraheredes med trichlormethan. Ekstrakten tørredes, filtreredes og inddampedes. Remanensen omdannedes til ethan-dioatsaltet i ethanol. Saltet frafi 1treredes og tørredes, hvilket gav 5 8,1 dele (38,1%) 9-[(4-fluorphenyl)methyl]-8-(4-piperidinylmethyl)-9H- purin,ethandioat (1:2), smp. 163,9°C (forbindelse 52).

På lignende måde fremstilledes også: 7-[(4-fluorphenyl)methyl]-N-(4-piperidinyl)]-7H-8-amin som en remanens (forbindelse 53) og 10 9-[(4-f1uorphenyl)methyl]-6-methoxy-8-(4-pi perid i nylmethyl)-9H- purin (forbindelse 54).

Eksempel 25

En blanding af 15 dele 6-chlor-7-[(4-fluorphenyl)methyl]-8-[[l-15 (phenylmethyl)-4-piperidinyl]methyl]-7H-purin, 5 dele calciumoxid og 200 dele methanol hydrogeneredes under normalt tryk og ved stuetemperatur med 2 dele 10% palladium-på-aktivkul-katalysator. Efter optagelse af den beregnede mængde hydrogen frafiltreredes katalysatoren og filtratet inddampedes. Remanensen optoges i vand. Produktet ekstraheredes med di-20 chlormethan. Ekstrakten tørredes, filtreredes og inddampedes. Remanensen rensedes ved søjlekromatografi over silicagel under anvendelse af en blanding af tri chl ormethan og methanol, mættet med ammoniak (95:5 -* 85:15 volumen), som elueringsmiddel. De rene fraktioner opsamledes og elueringsmidlet afdampedes, hvilket gav 5,8 dele (54%) 7-[(4-fluor-25 phenyl)methyl]-8-(4-piperidinylmethyl)-7H-purin som en remanens (forbindelse 55).

Eksempel 26

En blanding af 16,25 dele 9-[(4-fluorphenyl)metbyl]-8-[[l-(phen-30 ylmethyl)-4-piperidinyl]oxy]-9H-purin og 200 dele methanol hydrogeneredes under normalt tryk og ved 50°C med 3 dele 10% palladium-på-aktiv-kul-katalysator og 6 dele Raney-nikkel-katalysator. Efter optagelse af den beregnede mængde hydrogen frafiltreredes katalysatoren og filtratet inddampedes. Remanensen optoges i trichlormethan, og vand tilsattes.

35 Produktet ekstraheredes med trichlormethan. Ekstrakten vaskedes med vand, tørredes, filtreredes og inddampedes. Remanensen omrørtes i 1,1'-oxybisethan. Det udfældede produkt frafiltreredes og tørredes, hvilket gav 10,5 dele (82,2%) 9-[(4-fluorphenyl)methyl]-8-(4-piperidinyloxy)-9H- DK 169073 Bl 32 purin, smp. 79,3°C (forbindelse 56).

Eksempel 27

En blanding af 3,2 dele 2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-2-methanol-4-5 methyl benzensul fonat(ester), 5 dele 9-[(4-fl uorphenyl)methyl]-8-(4-piperidinylmethyl)-9H-purin-6-ol,dihydrobromid, 3 dele natriumcarbonat og 45 dele Ν,Ν-dimethylacetamid omrørtes natten over ved 70°C. Efter afkøling filtreredes reaktionsblandingen over diatoméjord og filtratet inddampedes. Remanensen rensedes ved søjlekromatografi over silicagel 10 under anvendelse af en blanding af trichlormethan og methanol, mættet med ammoniak (90:10 volumen) som elueringsmiddel. De rene fraktioner opsamledes og elueringsmidlet afdampedes. Remanensen krystalliseredes to gange: først fra acetonitril og så fra ethanol. Produktet frafiltreredes og tørredes, hvilket gav 0,8 dele (16,3%) 8-[[(l-[(2,3-dihydro-l,4-15 benzodioxin-2-yl)methyl]-4-piperidinyl]methyl]-9-[(4-fI uorphenyl)-methyl]-9H-purin-6-ol, smp. 200,7°C (forbindelse 57).

På lignende måde fremstilledes også: 8-[[l-[(2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-2-yl)methyl]-4-piperidinyl]-amino]-7-[(4-fluorphenyl)methyl]-7H-purin-6-ol, smp. 257,5°C (for-20 bindel se 58).

Eksempel 28

En blanding af 3,2 dele 2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-2-methanol-4-methylbenzensul fonat (ester), 4,5 dele 7-[(4-fluorphenyl)methyl]-8-(4-25 piperidinylmethyl)-7H-purin-6-ol,dihydrobromid, 4 dele natriumcarbonat og 45 dele N,N-dimethyl formamid omrørtes natten over ved 70°C. Efter afkøling filtreredes reaktionsblandingen over diatoméjord og filtratet inddampedes. Remanensen rensedes ved søjlekromatografi over silicagel under anvendelse af en blanding af trichlormethan og methanol, mættet 30 med ammoniak (95:5 volumen), som elueringsmiddel. De rene fraktioner opsaml edes og elueringsmidlet afdampedes. Remanensen krystalliseredes fra acetonitril. Produktet frafi 1 treredes og tørredes, hvilket gav 1,5 dele (34%) 8-[[(l-[(2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-2-yl)methyl]-4-piperidinyl]-methyl]-7-[(4-fluorphenyl)methyl]-7H-purin-6-ol, smp. 175,2°C (forbin-35 del se 59).

På lignende måde fremstilledes også: N-[l-[(2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-2-yl)methyl]-4-piperidinyl]- 9-(2-furanylmethyl)-9H-puri n-8-ami n,di hydrochlori dd i hydrat, smp.

33 DK 169073 B1 174,4°C (forbindelse 60) og N-[l-[(2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-2-yl)methyl]-4-piperidinyl]-9-[(5-methyl-2-furanyl)methyl]-9H-purin-8-amin, smp. 200,8°C (forbindelse 61) ♦ 5

Eksempel 29

En blanding af 1,9 dele l-(2-chlorethyl)-4-methoxybenzen, 5 dele 7-[(4-fluorphenyl)methyl]-8-(4-piperidinylmethyl)-7H-puri n-6-ol,dihydro-bromid, 4 dele natriumcarbonat og 45 dele N,N-dimethylacetamid omrørtes 10 natten over ved 70°C. Efter afkøling filtreredes reaktionsblandingen over diatoméjord og filtratet inddampedes. Remanensen rensedes ved søjlekromatografi over silicagel under anvendelse af en blanding af tri-chlormethan og methanol, mættet med ammoniak (95:5 volumen), som elue-ringsmiddel. De rene fraktioner opsamledes og elueringsmidlet afdampe-15 des. Remanensen krystalliseredes fra acetonitril. Produktet frafiltreredes og tørredes, hvilket gav 2,2 dele (46%) 7-[(4-fluorphenyl)-methyl]-8-[[1-[2-(4-methoxyphenyl)ethyl]-4-piperi di nyl]methyl]-7H-puri n- 6-ol, smp. 122,2°C (forbindelse 62).

På lignende måde fremstilledes også: 20 r2 N— 25

Nr. L R2 B R1 -A1=A2-A3=A4- Ism. Smp.

form °C

63 4-CH30-C6H4-C2H5- H CH2 4-F-C6H4-CH2- -N=C-N=C(0H)- - 197,0 30 64 4-CH30-C6H4-C2H5- H 0 4-F-CgH4-CH2- -N-C-N-C- - 120,0 65 4-CH30-CgH4-C2H5- CH3 NH 4-F-CgH4-CH2- -N=C-N=C- cis 160,5 66 4-CH30-CgH4-C2H5- Η NH CH3- -N=C-N=C- - 136,5 67 4-CH30-CgH4-CH2- H NH 4-F-CgH4-CH2- -C=N-C=N- - 216,0 68 4-CH30-CgH4-C2H5- H NH cyclopropyl- -N=C-N=C- - 166,1 35 69 4-CH30-CgH4-C2H5- H NH 4-thiazolyl-CH2- -N=C-N=C- - 152,2 70 4-CH30-CgH4-C2H5- H NH 4-CH30-CgH4-CH2- -N=C-N=C- - 167,8 71 4-CH30-CgH4-C2H5- H S 4-F-CgH4-CH2- -N=C-N=C- 102,0 34 DK 169073 B1 På lignende måde fremstillede også: 9-[(4-fluorphenyl)methyl]-8-[[1-[2-(2-methoxyphenyl)ethyl]-4-pi pe-ridinyl]methyl]-9H-purin (forbindelse 72) og 5 9-[(4-fluorphenylJmethyl]-N-methyl-N-[1-[2-(4-methoxyphenyl)ethyl]- 4-piperidinyl]-9H-purin-8-amin (forbindelse 73).

Eksempel 30

En blanding af 2 dele 1-(2-chlorethyl)-4-methoxybenzen, 3,1 dele N-10 (4-piperidinyl)-9-(2-pyridinylmethyl)-9H-purin-8-amin, 1,5 dele natrium-carbonat og 45 dele Ν,Ν-dimethylformamid omrørtes natten over ved 70°C. Reaktionsblandingen hældtes i vand. Produktet ekstraheredes med dichlormethan. Ekstrakten tørredes, filtreredes og inddampedes. Remanensen rensedes ved søjlekromatografi over silicagel under anvendelse af en blan-15 ding af trichlormethan og methanol, mættet med ammoniak (95:5 volumen), som elueringsmiddel. De rene fraktioner opsamledes og elueringsmidlet afdampedes. Remanensen krystalliseredes fra acetonitril. Produktet fra-fil treredes og tørredes, hvilket gav 2,2 dele (50%) N-[l-[2-(4-methoxyphenyl )ethyl]-4-piperidinyl]-9-(2-pyridinylmethyl)-9H-purin-6-amin, smp.

20 144,5°C (forbindelse 74).

35 DK 169073 B1 R1 χ 5 w v_/ „

Nr. R* -A*=A2-A^=A^- Base- eller Smp.

saltform °C

10 ....................................................................

75 4-F-CgH4-CH2- -N=C-N=C- base 170,6 76 2-furanyl-CH2- -N=C-N=C- base 140,6 77 2-thienyl-CH2- -N=C-N=C- hemihydrat 135,9 78 4-F-CgH4-CH2- -C=N-C=N- base 194,9 15 79 5-CH3-2-furanyl-CH2- -N=C-N=C- base 164,9 80 4-F-CgH4-CH2- -N=C-N=C- (E)-2-butendioat (2:3) 156,2 81 4-F-C6H4-CH2- -C=N-C=N- base 139,1 82 4-F-CgH4-CH2- -C(OH)=N-C=N- monohydrat 222,4 83 CgHg-CH2- -N=C-N=C- base 161,5 20 84 4-F-CgH4-CH2- -N=C-N=C(CH3)- (E)-2-butendioat (1:2) 148,0 På lignende måde fremstilledes også: ethyl-[2-[4-[(9-(2-thienylmethyl)-9H-purin-8-yl]amino]-l-piperidi-25 nyl]ethyl]carbamat som en remanens (forbindelse 85).

På lignende måde fremstilledes også: 9-[(4-fluorphenyl)methyl]-[[1-[2-(4-methoxyphenyl)ethyl]-4-pi peri-dinyl]sulfonyl]-9H-purin-(E)-2-butendioat (1:2) (forbindelse 86).

30

Eksempel 31

En blanding af 1,45 dele 3-(2-chlorethyl)-2-methyl-4 H-pyrido-[l,2-a]pyrimidin~4-on, 2 dele N-(4-piperidinyl)-9-(2-pyrazinylmethyl)-9H-purin-8-amin, 1 del natriumcarbonat og 45 dele N,N-dimethylacetamid 35 omrørtes og opvarmedes natten over ved 90°C. Reaktionsblandingen hældtes i vand. Produktet ekstraheredes med trichlormethan. Ekstrakten tørredes, filtreredes og inddampedes. Remanensen rensedes ved søjlekromatografi over silicagel under anvendelse af en blanding af trichlormethan og 36 DK 169073 B1 methanol, mættet med ammoniak (95:5 volumen), som elueringsmiddel. De rene fraktioner opsamledes og elueringsmidlet afdampedes. Remanensen krystalliseredes fra acetonitril. Produktet frafiltreredes og tørredes, hvilket gav 0,9 dele (31,6%) 2-methyl-3-[2-[4-[[9-(2-pyrazinylmethyl)-5 9H-purin-8-yl]-1-piperidinyljethyl]-4H-pyrido[l,2~a]pyrimidin-4-on, smp. 180,1°C (forbindelse 87).

37 DK 169073 B1 ΓτΥ3 YvJVy

o N

5

Nr. B R1 R2 -A1=A2-A^=A4- Base- eller Smp.

saltform °C

10 88 NH 2-furanyl-CH2- H -N=C-N=C- H20 176,6 89 NH 2-thienyl-CH2- H -N=C-N=C- base 194,3 90 NH 2-pyridinyl- H -N=C-N=C- base 201,3 ch2- 91 NH 5-CH3-2- H -N=C-N=C- base 208,1 15 furanyl-CH2- 92 CH2 4-F-CgH4-CH2- H -N=C-N=C- (E)-2-butendioat 180,0 (2:5) 93 NH 4-F-C6H4-CH2- H -C=N-C=N- base 211,5 94 CH2 4-F-C6H4-CH2- H -C=N-C=N- 3HC1-2H20 217,5 20 95 CH2 4-F-C6H4-CH2- H -N=C-N=C(0H)- 1/2 HgO 196,5 96 NH 4-F-CgH4-CH2- H -C(OH)=N-C=N- Η£0 201,9 97 CH2 4-F-CgH4-CH2- H -C(0H)=N-C=N- base 210,1 98 0 4-F-C6H4-CH2- H -N=C-N=C- base 152,4 99 NH CH3- H -N=C-N=C- 1/2 HgO 213,0 25 100 NH C6H5-CH2- H -N=C-N=C- base 239,2 101 NH 4-F-CgH4-CH2- 3-CH3 -N=C-N=C- base/cis+trans 212,5 102 NH 4-F~CgH4-CH2- H -N=C-N=C(CH3)- base 148,9 103 NH 4-thiazolyl- H -N=C-N=C- base 222,0 ch2- 30 ----------------------------------------------------------------------- 38 DK 169073 B1 På lignende måde fremstilledes også: 5 ^

Nr. B R* -A^-A^A4- Base- eller Smp.

saltform °C

10 104 NH 2-furanyl-CH2- -N=C-N=C- base 181,6 105 NH 2-thienyl-CH2- -N=C-N=C- HgO 168,2 106 NH 2-pyridinyl-CH2- -N=C-N=C- HgO 164,7 107 NH 5-CH3-2-furanyl-CH2- -N=C-N=C- base 173,4 15 På lignende måde fremstilledes også: 3-[2-[4-[[9-[(4-fluorphenylJmethyl]-6-hydroxy-9H-puri n-8-yl]-methyl]-l-piperidinyl]ethyl]-6,7,8,9-tetrahydro-2-methyl-4H-pyrido-[l,2-a]pyrimidin-4-on, smp. 171,1°C (forbindelse 108), 20 1-[3-[4-[[9-[(4-fluorphenyl)methyl]-6-methoxy-9H-puri n-8-yl]- methyl]-l-piperidinyl]propyl]-l,3-dihydro-2 H-benzimidazol-2-on-(E)- 2-butendioat (2:3), smp. 179,9°C (forbindelse 109), 9-[(4-fluorphenyl)methyl]-N-[l-[2-(4-morpholinyl)]ethyl]-4-piperi -dinyl]-9H-purin-8-amin, smp. 176,8°C (forbindelse 110), 25 7-methyl-6-[2-[4-[[9-(2-thienyl methyl)-9H-puri n-8-yl]amino]-1- piperidinyl]ethyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on-hemihydrat, smp.

104,5°C (forbindelse 111), l-ethyl-4-[2-[4-[[9-[(4-fluorphenyl)methyl]-9H-purin-8-yl]amino]-l-piperidinyl]ethyl]-l,4-dihydro-5 H-tetrazol-5-on, smp. 160,3°C (forbin-30 del se 112) og 3-[2-[4-[[9-[(4-fluorphenyl)methyl]-9H-purin-8-yl]amino]-1-piperi-dinyl]ethyl]-2,4-(lH,3H)quinazolindion, smp. 241,0°C (forbindelse 113).

Eksempel 32 35 En blanding af 1,8 dele l-(3-chlorpropyl)-l,3-dihydro-2H-benz-imidazol-2-on, 2,7 dele 9-[(4-fl uorphenylJmethyl]-8-(4-piperidinyl-methyl)-9H-purin, 1 del natriumcarbonat og 45 dele N,N-dimethyl formamid omrørtes og opvarmedes natten over ved 70°C. Efter afkøling hældtes 39 DK 169073 B1 reaktionsblandingen i vand. Produktet ekstraheredes med trichlormethan. Ekstrakten tørredes, filtreredes og inddampedes. Remanensen rensedes ved søjlekromatografi over silicagel under anvendelse af en blanding af tri-chlormethan og methanol, mættet med ammoniak (95:5 volumen), som elue-5 ringsmiddel. De rene fraktioner opsamledes og elueringsmidlet afdampe-des. Remanensen omdannedes til (E)-2-butendioatsaltet i ethanol. Saltet frafi 1 treredes og tørredes, hvilket gav 2,85 dele (45,9%) l-[3-[4-[[9-[(4-fluorphenyl)methyl]-9H-puri n-8-yl]methyl]-1-pi peri di nyl]propyl ]-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on-(E)-2-butendioat (1:2), smp. 186,2°C (for-10 bindel se 114).

På lignende måde fremstilledes også: 1-[2-[4-[[9-[(4-fluorphenyl)methyl]-9H-purin-8-yl]ami no]-1-pi peri-dinyl]ethyl]-l,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, smp. 242,4°C (forbindelse 115) og 15 1-[3-[4-[[9-[(4-fluorphenylJmethyl]-6-hydroxy-9H-puri n-8-yl ]- methyl]-l-piperidinyl]propyl]-l,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, smp. smp. 245,8°C (forbindelse 116).

På lignende måde fremstilledes også: 3,7-dimethyl-6-[2-[4-[[9-[(4-fluorphenyl)methyl]-9H-puri n-8-yl]-20 methyl]-l-piperidinyl]ethyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on, (forbindelse 117), 3-[2-[4-[[9-[(4-fluorphenyl)methyl]-9H-purin-8-yl]thio]-1-piperi-dinyl]ethyl]-2-methyl-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-on (forbindelse 118) og 25 3-[2-[4-[[9-[(4-fluorphenyl)methyl]-9H-purin-8-yl]sulfonyl] -1- piperidinyl]ethyl]-2-methyl-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-on (forbindelse 119).

Eksempel 33 30 En blanding af 1,2 dele brom-l-propen, 3,26 dele 9-[(4-fluor-phenyl)methyl]-N-(4-piperidinyl)-9H-purin-8-amin, 1,5 dele natrium-hydrogencarbonat og 40 dele ethanol omrørtes natten over ved tilbagesvalingstemperatur. Reaktionsblandingen filtreredes over diatoméjord, mens den var varm, og filtratet inddampedes. Remanensen optoges i vand 35 og produktet ekstraheredes med 4-methyl-2-pentanon. Ekstrakten tørredes, filtreredes og inddampedes. Remanensen rensedes ved søjlekromatografi over silicagel under anvendelse af en blanding af trichlormethan og methanol, mættet med ammoniak (95:5 volumen), som elueringsmiddel. De 40 DK 169073 B1 rene fraktioner opsaml edes og elueringsmidlet afdampedes. Remanensen krystalliseredes fra acetonitril. Produktet frafiltreredes og tørredes, hvilket gav 0,8 dele (22%) 9-[(4-fluorphenyl)methyl]-N-[l-(2-propenyl)- 4-piperidinyl)-9H-purin-8-amin, smp. 144,8°C (forbindelse 120).

5 På lignende måde fremstilledes også: 4-[[9-[(4-fluorphenyl)methyl]-9H-puri n-8-yl]ami no]-N-(1-methyl -ethyl)-l-piperidinpropanamid-(E)-2-butendioat (1:2), smp. 202,5°C (forbindelse 121).

10 Eksempel 34

En blanding af 3,46 dele N-(dihydro-3,3-diphenyl-2(3H)furanyliden)-N-methylmethanaminiumbromid, 3,1 dele N-(4-piperidinyl)-9-(2-pyridinyl-methyl)-9H-purin-8-amin, 1,5 dele natriumcarbonat og 45 dele N,N-di-methylacetamid omrørtes natten over ved 80°C. Efter afkøling hældtes 15 reaktionsblandingen i vand og produktet ekstraheredes med 4-methyl-2-pentanon. Ekstrakten tørredes, filtreredes og inddampedes. Remanensen rensedes ved søjlekromatografi over silicagel under anvendelse af en blanding af trichlormethan og methanol, mættet med ammoniak (95:5 volumen), som elueringsmiddel. De rene fraktioner opsamledes og elue-20 ringsmidlet afdampedes. Remanensen krystalliseredes fra acetonitril. Produktet frafiltreredes og tørredes, hvilket gav 4,1 dele (71%) N,N-dimethyl-α,α-diphenyl-4-[[9-(2-pyri di nylmethyl)-9H-puri n-8-yl]ami no]-1-piperidinbutanamid, smp. 191,6°C (forbindelse 122).

41 DK 169073 B1 P CH, IJ-L _ f 1 /Λ^-οη,-οη,-ν^Λ-β-,ρ·» Ύ ^2 \=/' 2 2 \_/ li3

S O

Nr. B R1 -A1=A2-A3=A4- Base- eller Smp.

saltform °C

10 ...............................------------------------------------— 123 NH 5-CH3-2-furanyl-CH2- -N=C-N=C- 1/2 Η£0 87,5 124 NH C6H5-CH2- -N=C-N=C- base 204,2 125 NH 2-furanyl-CH2- -N=C-N=C- base 201,5 126 CH2 4-F-C6H5-CH2- -N=C-N=C(0H)- base 139,2 15 127 NH 2-thienyl-CH2- -N=C-N=C- base 197,7 128 NH 4-F-CgH5-CH2- -N=C-N=C- 2HC1 208,6 129 NH cyclopropyl -N=C-N=C- (E)-2-buten- 172,0 dioat (2:5) 130 NH 4-CH30-C6H4-CH2- -N=C-N=C- (E)-2-buten- 132,3 20 dioat (2:5) På lignende måde fremstilledes også: N,N,7-trimethyl-a,a-diphenyl-4-[[9-(2-pyridinylmethyl)-9H-purin-8-25 yl]amino]-l-piperidinbutanamid, smp. 143,0°C (forbindelse 131), 4-[(9-methyl-9H-puri n-8-yl) ami no]-N,N-dimethyl-or,ar-di phenyl -1-piperidinbutanamid (forbindelse 132), 7,N,N-trimethyl-4-[[9-(2-pyndinylmethyl)-9H-purin-8-yl]methyl -or,a-diphenyl-l-piperidinbutanamid (forbindelse 133), 30 4-[[9-(2-furanylmethyl)-9H-puri n-8-yl]-γ,N,N-trimethyl-α,α-di- phenyl-1-piperidinbutanamid (forbindelse 134) og γ,Ν,N-trimethyl-4-[[9-[(5-methyl-2-furanylJmethyl]-9H-purin-8-yl]-amino]-a,a-diphenyl-l-piperidinbutanamid (forbindelse 135).

På lignende måde fremstilledes også: 35 y,N,N-trimethyl-4-[[9-(2-pyridinylmethyl)-9H-purin-8-yl]amino]-Q!,a- diphenyl-1-piperidinbutanamid (forbindelse 136) og 4-[[9-[(4-fluorphenyl)methyl]-Ν,Ν-dimethyl-ar,a-diphenyl-9H-purin-8-yl]oxy]-l-piperidinbutanamid (forbindelse 137).

42 DK 169073 B1

Eksempel 35

En blanding af 4,9 dele 9-[(4-fl uorphenyl)methyl]-N-(4-piperidi-nyl)-9H-purin-8-amin, 1 del thiophenopløsning i 4% methanol, 120 dele methanol og 8 dele 2-propanon under normalt tryk og ved stuetemperatur 5 med 2 dele 10% palladium-på-aktivkul-katalysator. Efter optagelse af den beregnede mængde hydrogen frafiltreredes katalysatoren og filtratet inddampedes. Remanensen rensedes ved søjlekromatografi over silicagel under anvendelse af en blanding af trichlormethan og methanol (90:10 volumen), som elueringsmiddel. De rene fraktioner opsamledes og elueringsmidlet 10 afdampedes. Remanensen krystalliseredes fra acetonitril, hvilket gav 1,5 dele (27,2%) 9-[(4-f 1 uorphenyl)methyl]-N-[1-(1-methylethyl)-4-pi peri di -nyl]-9H-purin-8-amin, smp. 185,6°C (forbindelse 138).

Eksempel 36 15 En blanding af 3 dele poly(oxymethylen), 5 dele 7-[(4-fluorphenyl)- methyl]-8-(4-piperidinylamino)-7H-purin-6-ol,dihydrobromid, 1 del thiophenopløsning i 4% methanol, 5 dele kaliumacetat og 120 dele methanol hydrogeneredes under normalt tryk og ved stuetemperatur med 2 dele 10% pal1 adium-på-aktivkul-katalysator. Efter optagelse af den beregnede 20 mængde hydrogen frafi 1 treredes katalysatoren og filtratet inddampedes. Remanensen optoges i vand og det hele behandledes med natriumcarbonat. Produktet ekstraheredes med dichlormethan. Ekstrakten tørredes, filtreredes og inddampedes. Remanensen rensedes ved søjlekromatografi over silicagel under anvendelse af en blanding af trichlormethan og methanol, 25 mættet med ammoniak (95:5 volumen), som elueringsmiddel. De rene fraktioner opsamledes og elueringsmidlet afdampedes. Remanensen krystalliseredes fra acetonitril. Produktet frafiltreredes og tørredes, hvilket gav 2 dele (56%) 7-[(4-fluorphenyl)methyl]-8-[(l-methyl-4-piperidinyl]-amino]-7H-purin-6-ol, smp. 255,6°C (forbindelse 139).

30 På lignende måde fremstilledes også: 9-[(4-f1uorphenyl)methyl]-8-[(1-methyl-4-pi peri di nyl)methyl]-9H-purin-6-ol, smp. 219,0°C (forbindelse 140).

Eksempel 37 35 En blanding af 1,93 dele 2-ethenylpyridin, 5 dele 9-[(4-fluor-phenyl)methyl]-N-(4-piperidinyl)-9H-purin-8-amin og 80 dele 1-butanol omrørtes og til bagesval edes natten over. Reaktionsblandingen inddampedes. Remanensen rensedes ved søjlekromatografi over silicagel under 43 DK 169073 B1 anvendelse af først en blanding af trichlormethan og methanol (95:5 volumen) og så en blanding af trichlormethan og methanol, mættet med ammoniak (95:5 volumen), som elueringsmiddel. De rene fraktioner opsam-ledes og elueringsmidlet afdampedes. Remanensen krystalliseredes fra 5 acetonitril, hvilket gav 1 del (15%) 9-[(4-fluorphenyl)methyl]-N-[l-[2-(2-pyridinyl)ethyl]-4-piperidinyl]-9H-purin-8-amin, smp. 172,3°C (forbindelse 141).

På lignende måde fremstilledes også: 9-(2-furanylmethyl)-N-[l-£2-(2-pyridinyl)ethyl]-4-piperidinyl]-9H-10 purin-8-amin, smp. 144,5°C (forbindelse 42), N-[l-[2-(2-pyridinyl)ethyl]-4-piperidinyl]-9-(2-thienyl methyl)-9H-purin-8-amin, smp. 152,7°C (forbindelse 143), N-[l-[2-(2-pyridinyl)ethyl]-4-piperidinyl]-9-(2-pyridinylmethyl)-9H-purin-8-amin, smp. 163,8°C (forbindelse 144) og 15 9-[(5-methyl-2-furanyl)methyl]- N-[1-[2-(2-pyridinyl)ethyl]-4-pipe ridinyl ]-9H-purin-8-amin, smp. 163,2°C (forbindelse 145).

Eksempel 38 I løbet af 30 minutter bobledes gasformig oxtran gennem en omrørt 20 blanding af 5 dele 9-[(4-fluorphenyl)methyl]-N-(4-piperidinyl)-9H-purin- 8-amin og 80 dele methanol ved stuetemperatur. Efter omrøring i 3 timer ved stuetemperatur inddampedes reaktionsblandingen. Remanensen rensedes ved søjlekromatografi over silicagel under anvendelse af en blanding af trichlormethan og methanol, mættet med ammoniak (95:5 volumen), som 25 elueringsmiddel. De rene fraktioner opsamledes og elueringsmidlet afdampedes. Remanensen krystalliseredes fra acetonitril, hvilket gav 2,2 dele (40%) 4-[[9-[(4-fluorphenyl)methyl]-9H-purin-8-yl]amino]-1-piperidin-ethanol, smp. 158,7°C (forbindelse 146).

30 Eksempel 39

En blanding af 3,22 dele 2-chloracetonitril, 16 dele 9-[(4-fluorphenyl )methyl]-N-(4-piperidinyl)-9H-purin-8-amin, 12,7 dele natrium-carbonat og 225 dele N,N-dimethyl formamid omrørtes i 6 timer ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen hældtes på vand. Produktet ekstraheredes 35 to gange med trichlormethan. De kombinerede ekstrakter tørredes, filtreredes og inddampedes. Remanensen krystalliseredes fra acetonitril. Udfældningen frafiltreredes og filtratet inddampedes, hvilket gav 16 dele 4-[[9-[(4-fluorphenyl)methyl]-9H-puri n-8-yl]ami no]-1-pi peridi naceto- 44 DK 169073 B1 nitri 1 som en remanens (forbindelse 147).

På lignende måde fremstilledes også: r1 5 /—\ I a1 _ l_nn_^3 base N -

Nr. L R1 B -A1=A2-A3=A4- Smp. °C

10 ........................................................................

148 NC-CH2 2-furanyl-CH2- NH -N=C-N=C- 149 NC-(CH2)4- 2-furanyl-CH2- NH -N=C-N=C- 150 NC-CH2- 2-pyridinyl-CH2- NH -N=C-N=C- 151 NC-CH2- 5-CH3-2-furanyl-CH2- NH -N=C-N=C- 15 152 NC-CH2- 4-F-C6H4-CH2- CHg -N=C-N=C(0CH3)- 153 NC-CH2- 4-F-C6H4-CH2- CH2 -N=C-N=C(0H)- 154 NC-CH2- 4-F-C6H4-CH2- CH2 -N=C-N=C- 20 Eksempel 40

En blanding af 18,2 dele 4-[[9-[(4-fluorphenyl)methyl]-9H-purin-8-yl]amino]-l-piperidinacetonitril og 240 dele methanol, mættet med ammoniak, hydrogeneredes under normalt tryk og ved en temperatur under 20°C med 3 dele Raney-nikkel-katalysator. Efter optagelse af den beregnede 25 mængde hydrogen frafi 1 treredes katalysatoren og filtratet inddampedes. Produktet frafil treredes og tørredes, hvilket gav 16 dele (87,5%) N-[1-(2-aminoethyl)-4-piperidinyl]-9-[(4-fluorphenyl)methyl]-9H-purin-8-amin, smp. 146,1°C (forbindelse 155).

På lignende måde fremstilledes også: 30 R1 i base

N-\aV

35 DK 169073 Bl 45

Nr. L R1 B -a1=A2-A3=A4- Smp. °C

156 NH2-(CH2)2- 2-furanyl-CH2- NH -N=C-N=C- 157 NH2-(CH2)5- 2-furanyl-CH2- NH -N=C-N=C- 5 158 NH2-(CH2)2- 2-pyridinyl-CH2- NH -N=C-N=C- 159 NH2-(CH2)2- 5-CH3-2-furanyl-CH2- NH -N=C-N=C- 160 NH2-(CH2)2- 4-F-CgH4-CH2- CH2 -N=C-N=C(OCH3)- 161 NH2-(CH2)2- 4-F-C6H4-CH2- CHg -N*C-N=C(0H)- 162 NH2-(CH2)2- 4-F-C6H4-CH2- CHg -N=C-N=C- 10 ........................................................................

Eksempel 41

En blanding af 10 dele ethyl-[2-[4-[[9-(2-thienylmethyl)-9H-purin- 8-yl]amino]-l-piperidinyl]ethyl]carbamat, 10 dele kaliumhydroxid og 240 15 dele 2-propanol omrørtes natten over ved tilbagesvalingstemperatur. Reaktionsblandingen inddampedes. Vand tilsattes. Efter omrøring frafil-treredes produktet og tørredes, hvilket gav 3,6 dele (56%) N-[1-(2-aminoethyl)-4-piperidinyl]-9-(2-thienylmethyl)-9H-purin-8-amin (forbindelse 163).

20

Eksempel 42

En blanding af 1,7 dele 2-chlorpyrimidin, 5,5 dele N-[l-(2-amino-ethyl)-4-piperidinyl]-9-[(4-fluorphenyl)methyl]-9H-purin-8-amin, 1,5 dele natriumhydrogencarbonat og 160 dele ethanol omrørtes og tilbagesva-25 ledes i 20 timer. Reaktionsblandingen inddampedes. Remanensen rensedes ved søjlekromatografi over silicagel under anvendelse af en blanding af trichlormethan og methanol (95:5 volumen), som elueringsmiddel. De rene fraktioner opsamledes og elueringsmidlet afdampedes. Remanensen krystalliseredes fra acetonitril, hvilket gav 4,5 dele (67%) 9-[(4-fluor-30 phenyl)methyl]-N-[l-[2-(2-pyrimidinylamino)ethyl]-4-piperidinyl]-9H-purin-8-amin, smp. 164,1°C (forbindelse 164).

R1 , ΛΛ „ J 2 O/NH-CH -CH -tf /-B—jf I ht 46 DK 169073 B1

Nr. R1 B -A1=A2-A3=A4- Base- eller Smp.

saltform °C

165 2-furanyl-CH2- NH -N=C-N=C- base 135,5 5 166 2-pyridinyl-CH2- NH -N=C-N=C- base 140,1 167 2-thienyl-CH2- NH -N=C-N=C- base 157,2 168 5-CH3-2-furanyl-CH2- NH -N=C-N=C- base 174,1 169 4-F-CgH4-CH2- CH2 -N=C-N=C(0CH3)- base 138,1 170 4-F-CgH4-CH2- CH2 -N=C-N=C(0H)- base 212,9 10 171 4-F-CgH4-CH2- CH2 -N=C-N=C- ethandioat 102,1 (1:3)

Eksempel 43 15 En blanding af 3,3 dele 2-bromthiazol, 5,55 dele N-[l-(2-amino-ethyl)-4-piperidinyl]-9-[(4-fluorphenyl)methyl]-9H-purin-8-amin, 2,12 dele natriumcarbonat og 18 dele Ν,Ν-dimethylacetamid omrørtes og opvarmedes i 20 timer ved 130°C. Efter afkøling hældtes reaktionsblandingen på vand og produktet ekstraheredes med 4-methyl-2-pentanon. Ekstrakten 20 tørredes, filtreredes og inddampedes. Remanensen rensedes ved søjlekromatografi over sil i cage! under anvendelse af en blanding af trichlormethan, methanol og methanol, mættet med ammoniak (90:5:5 volumen), som elueringsmiddel. De rene fraktioner opsamledes og elueringsmidlet afdam-pedes. Remanensen krystalliseredes fra acetonitril. Produktet frafiltre-25 redes og tørredes i højvakuum ved 100°C, hvilket gav 1,8 dele (26,5%) 9-[(4-fluorphenyl)methyl]-N-[l-[2-(2-thiazolylamino)-ethyl]-4-piperidi-nyl]-9H-purin-8-amin, smp. 165,4°C (forbindelse 172).

På lignende måde fremstilledes også: 9-(2-furanylmethyl)-N-[l-[5-[(2-thiazolyl)amino]pentyl]-4-piperi-30 dinyl]-9H-purin-8-amin, smp. 167,4°C (forbindelse 173).

På lignende måde fremstilledes også: N^-[2-[4-[[9-(2-pyridinylmethyl)-9H-purin-8-yl]amino]-l-piperidi-nyl]ethyl]-l,3,4-thiadiazol-2,5-diamin (forbindelse 174).

35 Eksempel 44

En blanding af 1,1 dele 3-furancarboxylsyre, 2,55 dele 2-chlor- 1-methyl pyridi ni umi odid, 2 dele Ν,Ν-diethylethanamin og 360 dele di-chlormethan omrørtes i 2 timer ved stuetemperatur. En opløsning af 3,7 47 DK 169073 B1 dele N-[1-(2-aminoethyl)-4-piperidinyl]-9-[(4-fluorphenyl)methyl] -9H-purin-8-amin i dichlormethan tilsattes og omrøring fortsattes natten over ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen vaskedes med vand. Det fraskilte organiske lag tørredes, filtreredes og inddampedes. Remanensen 5 rensedes ved søjlekromatografi over silicagel under anvendelse af en blanding af trichlormethan og methanol, mættet med ammoniak (95:5 volumen), som elueringsmiddel. De rene fraktioner opsamledes og eluerings-midlet afdampedes. Remanensen omdannedes til (E)-2-butendioatsaltet i en blanding af ethanol, 2-propanol og acetonitril. Saltet frafi 1 treredes og 10 tørredes, hvilket gav 2 dele (29%) N-[2-[4-[[9-[(4-fluorphenyl)methyl]-9H-purin-8-yl]amino]-l-piperidinyl]ethyl]-3-furancarboxamid-(E)-2-buten-dioat (1:2), smp. 132,2°C (forbindelse 175).

På lignende måde fremstilledes også: N-[2-[4-[[9-[(4-fluorphenyl)methyl]-9H-purin-8-yl]amino]-1-piperi -15 di ny1]ethyl]-2-thi ophencarboxami d-(E)-2-butendi oat (1:2),monohydrat, smp. 135,7°C (forbindelse 176) og N-[2-[4-[[9-[(4-fl uorphenyl)methyl]-9H-purin-8-yl]amino]-l-piperi-dinyl]ethyl]-2-thiazolcarboxamid-(E)-2-butendioat (1:2), smp. 184,0°C (forbindelse 177).

20

Eksempel 45

En blanding af 1,4 dele 2H-3,l-benzoxazin-2,4-(l H)-dion, 3,7 dele N-[l-(2-aminoethyl)-4-piperidinyl]-9-[(4-fluorphenyl)methyl]-9H-purin-8-amin og 45 dele Ν,Ν-dimethylformamid omrørtes i 4 timer ved 70°C. Efter 25 afkøling hældtes reaktionsblandingen i vand og produktet ekstraheredes med 4-methyl-2-pentanon. Ekstrakten vaskedes med vand, tørredes, filtreredes og inddampedes. Remanensen rensedes ved søjlekromatografi over silicagel under anvendelse af en blanding af trichlormethan og methanol, mættet med ammoniak (95:5 volumen), som elueringsmiddel. De rene frak-30 tioner opsamledes og elueringsmidlet afdampedes. Remanensen omdannedes til (E)-2-butendioatsaltet i ethanol. Saltet frafiltreredes og tørredes, hvilket gav 4,3 dele (50%) 2-amino-N-[2-[4-[[9-[(4-fl uorphenylJmethyl]-9H-purin-8-yl]amino]-l-piperidinyl]ethyl]benzamid-(E)-2-butendioat (2:5), smp. 164°C (forbindelse 179).

35 48 DK 169073 B1

Eksempel 46

En blanding af 0,7 dele isothiocyanatmethan, 3,7 dele N-[1-(2-aminoethyl)-4-piperidinyl]-9-[(4-fluorphenylJmethyl]-9H-purin-8-amin og 90 dele tetrahydrofuran omrørtes i 4 timer ved stuetemperatur. Efter 5 inddampning rensedes remanensen ved søjlekromatografi over silicagel under anvendelse af en blanding af trichlormethan og methanol, mættet med ammoniak (95:5 volumen), som elueringsmiddel. Den første fraktion opsamledes og elueringsmidlet afdampedes. Remanensen krystalliseredes fra acetonitril. Produktet frafi 1treredes og tørredes, hvilket gav 1,3 10 dele (29%) N-[2-[4-[[9-[(4-fluorphenyl)methyl]-9H-purin-8-yl]amino]-l-piperidinyl]ethyl]-N'-methylthiourinstof, smp. 205,5°C (forbindelse 179).

På lignende måde fremstilledes også: N-[2-[4-[[9-[(4-fluorphenyl)methyl]-9H-puri n-8-yl]ami no]-1-pi peri-15 dinyl]ethyl]-N'-ethylurinstof (forbindelse 180).

Eksempel 47

Til en omrørt og afkølet (-10°C) blanding af 5,6 dele N,N'-methan-tetraylbis[cyclohexanamin], 13,9 dele carbondisulfid og 90 dele tetra-20 hydrofuran sattes portionsvis 10 dele N-[l-(2-aminoethyl)-4-piperi-dinyl]-9-[(4-fluorphenyl)methyl]-9H-purin-8-amin. Efter endt tilsætning fik temperaturen lov til at stige til stuetemperatur, og reaktionsbi åndingen inddampedes, hvilket gav 16 dele 9-[(4-fluorphenyl)methyl]-N-[l-(2-isothiocyanatethyl)-4-piperidinyl]-9H-purin-8-amin (forbindelse 181).

25 En blanding af 2,95 dele 3,4-pyridindiamin, 16 dele 9-[(4-fluor-phenyl)methyl]-N-[1-(2-i soth i ocyanatethyl)-4-pi peri di nyl]-9H-puri n-8-amin og 90 dele tetrahydrofuran omrørtes og til bagesvaledes natten over. Reaktionsblandingen inddampedes. Remanensen rensedes ved søjlekromatografi over silicagel under anvendelse af en blanding af trichlormethan 30 og methanol, mættet med ammoniak (95:5 volumen), som elueringsmiddel. De rene fraktioner opsamledes og elueringsmidlet afdampedes, hvilket gav 10,5 dele Ν'-(4-amino-3-pyridinyl)-Ν'-[2-[4-[[9-[(4-fluorphenylJmethyl]-9H-purin-8-yl]amino]-l-piperidinyl]ethyl]-thiourinstof (forbindelse 182).

35 En blanding af 10,5 dele N-(4-amino-3-pyridinyl)-N'-[2-[4-[[9-[(4-fluorphenyl)methyl]-9H-purin-8-yl]amino]-1-piperidinyl]ethyl]thio-urinstof, 6 dele kviksølv(II)oxid, 1 del svovl og 120 dele ethanol omrørtes og til bagesval edes natten over. Reaktionsblandingen filtreredes 49 DK 169073 B1 over Hyflo®, mens den var varm. Filtratet inddampedes. Remanensen rensedes ved søjlekroamtografi over silicagel under anvendelse af en blanding af trichlormethan og methanol, mættet med ammoniak (90:10 volumen), som elueringsmiddel. De rene fraktioner opsamledes og elueringsmidlet 5 afdampedes. Remanensen omdannedes til (E)-2-butendioatsaltet i ethanol. Saltet frafiltreredes og tørredes, hvilket gav 4 dele (17%) 9-[(4-fl uorphenyl )methyl]-N-[l-[2-[(lH-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)amino]ethyl]-4-piperidinyl]-9H-purin-8-amin-(E)-2-butendioat (1:3),monohydrat, smp.

191-0°C (forbindelse 183).

10

Eksempel 48

Til en tidligere fremstillet natriummethoxidopiøsning, udgående fra 25 dele natrium i 400 dele methanol, sattes 49,4 dele 6-chlor-9-[(4-fl uorphenyl)methyl]-8-[[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]methyl]-9H-purin.

15 Efter omrøring i 8 timer ved tilbagesvalingstemperatur afkøledes reaktionsblandingen og der tilsattes 1000 dele vand. Det udfældede produkt frafi 1 treredes og tørredes, hvilket gav 34,5 dele (70,4%) 9-[(4-fluorphenyl )methyl]-6-methoxy-8-[[l-(phenylmethyl) -4-piperidinyl ]methyl ] -9H-purin (forbindelse 184).

20

Eksempel 49

En blanding af 3 dele 6-chlor-9-[(4-fluorphenyl)methyl]-8-[[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]methyl]-9H-purin og 50 dele IN saltsyreopløsning omrørtes og til bagesval edes i l\ time. Efter afkøling gjordes 25 blandingen alkalisk med ammoniumhydroxid. Produktet ekstraheredes med trichlormethan. Ekstrakten vaskedes med vand, tørredes, filtreredes og inddampedes. Remanensen krystalliseredes fra en blanding af acetonitril og ethanol. Produktet frafiltreredes og tørredes, hvilket gav 1,5 dele (52%) 9-[(4-fluorphenyl)methyl]-1,9-dihydro-8-[[1-(phenylmethyl)-4-30 piperidinyl]methyl]-6H-purin-6-on, smp. 197,0°C (forbindelse 185).

Eksempel 50

En blanding af 2,7 dele 9-[(4-fluorphenyl)methyl]-8-[[l-[2-(4-methoxyphenyl)ethyl]-4-piperidinyl]methyl]-9H-purin-6-ol og 75 dele 48% 35 brombrintesyreopløsning i vand omrørtes i 4 timer ved 80°C. Efter ind-dampning optoges remanensen i vand og behandledes med natriumcarbonat. Produktet ekstraheredes med trichlormethan. Ekstrakten tørredes, filtreredes og inddampedes. Remanensen rensedes ved søjlekromatografi over 50 DK 169073 B1 silicagel under anvendelse af en blanding af trichlormethan og methanol, mættet med ammoniak (90:10 volumen), som elueringsmiddel. De rene fraktioner opsamledes og elueringsmidlet afdampedes. Remanensen krystalliseredes fra ethanol og acetonitril. Produktet frafiltreredes og tørredes, 5 hvilket gav 1 del (38,6%) 9-[(4-fluorphenyl)methyl]-8-[[2-(4-hydroxy-phenyl)ethyl]-4-piperidinyl]methyl]-9H-purin-6-ol, smp. 215,7°C (forbindelse 186).

På lignende måde fremstilledes også: 4-[[4-[[7-[(4-f1 uorphenyl)methyl]-7H-puri n-8-yl]ami no]-1-pi peri di -10 nyl]methyl]phenol, smp. 228,1°C (forbindelse 187).

På lignende måde fremstilledes også: 2-[2-[4-[[9-[(4-fluorphenyl)methyl]-9H-purin-8-yl]methyl]-1-pi pe-ridinyl]ethyl]phenol (forbindelse 188).

15 Eksempel 51

Til en omrørt blanding af 7,2 dele 4-[[9-[(4-fl uorphenyl)methyl]-9H-purin-8-yl]thio]-l-[(4-methylphenyl)sulfonyl]piperidin i 195 dele dichlormethan sattes dråbevis en opløsning af 7 dele 3-chlorbenzen-carboperoxosyre i 65 dele dichlormethan. Efter endt tilsætning fort-20 sattes omrøring i 2 timer ved stuetemperatur. Det hele vaskedes med en natriumcarbonatopløsning og to gange med vand, tørredes, filtreredes og inddampedes. Remanensen krystalliseredes fra acetonitril. Produktet frafil treredes og tørredes, hvilket gav 3 dele (40%) 4-[[9-[(4-fluorphenyl )methyl]-9H-puri n-8-yl]sulfonyl]-1-[(4-methyl phenyl)sulfonyl]-25 piperidin (forbindelse 189).

C. Farmakologiske eksempler

De nyttige antihistaminegenskaber af forbindelserne med formel (I) er vist i de følgende testprocedurer.

30

Eksempel 52

Beskyttelse af rotter mod forbindelse 48/80-induceret letalitet

Forbindelse 48/80, en blanding af oligomere opnået ved kondensation af 4-methoxy-N-methylbenzenethanamin og formaldehyd, er blevet beskre-35 vet som et kraftigt histamin-fri sættende middel (Int. Arch. Allergy, 13, 336 (1958)). Beskyttelse mod forbindelse 48/80-induceret letal kredsløbskon aps ser ud til at være en enkel måde til kvantitativ vurdering af testforbindelsernes antihistaminaktivitet. Hanrotter af en indavlet 51 DK 169073 B1

Wistar-stamme, som vejede 240-260 g, anvendtes til dette forsøg. Efter faste natten over overførtes rotterne til konditionerede laboratorier (temp. * 21 + 1°C, relativ fugtighed = 65 + 5%). Rotterne behandledes subkutant eller oralt med en testforbindelse eller med opløsningsmidlet 5 (NaCl-opløsning, 0,9%). Én time efter behandlingen injiceredes forbindelse 48/80 intravenøst, frisk opløst i vand, i en dosis på 0,5 mg/kg (0,2 ml/100 g legemsvægt). I kontrolforsøg, hvor 250 opløsningsmiddel -behandlede dyr injiceredes med en standarddosi s af forbindelse 48/80, overlevede ikke flere end 2,8% af dyrene efter 4 timer. Overlevelse 10 efter 4 timer anses derfor at være et sikkert kriterium for en beskyttende virkning af det administrerede lægemiddel.

EDg0-værdi erne af forbindelserne med formel (I) er anført i tabel 1. Disse EDgQ-værdier er de værdier i mg/kg legemsvægt, ved hvilke de testede forbindelser beskytter 50% af testdyrene mod forbindelse 48/80-15 induceret letalitet.

52 DK 169073 B1

Tabel 1

Forbindelse Forbindelse 48/80 letalitetstest i rotter nr. EDgg i mg/kg legemsvægt 5 60 0,08 61 0,01 62 0,04 64 0,08 74 0,01 10 75 0,08 76 0,02 77 0,02 78 0,04 79 0,04 15 80 0,04 81 0,04 83 0,08 87 0,08 88 0,02 20 89 0,08 100 0,02 104 0,04 106 0,08 107 0,02 25 114 0,04 115 0,08 141 0,01 142 0,02 143 0,02 30 144 0,04 145 0,01 165 0,02 167 0,08 168 0,02 35 53 DK 169073 B1

Tabel 1 (fortsat)

Forbindelse Forbindelse 48/80 letalitetstest i rotter “50 i mg/kg legemsvægt 5 169 0,08 171 0,08 172 0,04 173 0,08 183 0,04 10 .......................—......-...........—............

D. Præparateksempler

De følgende formuleringer viser typiske farmaceutiske præparater på enhedsdoseringsform, hvilke præparater er egnet til systemisk admini- 15 strering til dyr og mennesker.

"Aktiv bestanddel" (A.I.) henviser i alle eksempler til en forbindelse med formel (I) eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf.

20 Eksempel 53 Orale dråber 500 g A.I. opløstes i 0,5 liter 2-hydroxypropansyre og 1,5 liter polyethylenglycol ved 60~80eC. Efter afkøling til 30~40eC tilsattes 35 liter polyethylenglycol, og blandingen omrørtes godt. Derefter tilsattes 25 en opløsning af 1750 g natriumsaccharin i 2,5 liter renset vand, og under omrøringen tilsattes 2,5 liter kakaoaroma og polyethylenglycol q.s. til et volumen på 50 liter, hvilket frembragte en oral dråbeopløsning indeholdende 10 mg A.I. pr. ml. Den resulterende opløsning fyldtes på passende beholdere.

30

Eksempel 54 Oral opløsning 9 g methyl-4-hydroxybenzoat og 1 g propyl-4-hydroxybenzoat opløstes i 4 liter kogende, renset vand. I 3 liter af denne opløsning opløstes 35 først 10 g 2,3-dihydroxybutandisyre og derefter 20 g A.I. Sidstnævnte opløsning kombineredes med den resterende del af førstnævnte opløsning, og 12 liter 1,2,3-propantriol og 3 liter sorbitol 70% opløsning tilsat tes. 40 g natriumsaccharin opløstes i 0,5 liter vand og 2 ml hindbær- og 54 DK 169073 B1 2 ml stikkelsbæressens tilsattes. Sidstnævnte og førstnævnte opløsning kombineredes, vand tilsattes q.s. til et 20 liter-vol umen, hvilket frembragte en oral opløsning indeholdende 20 mg aktiv bestanddel pr. teskefuld (5 ml). Den resulterende opløsning fyldtes på passende 5 beholdere.

Eksempel 55 Kapsler 20 g A.I., 6 g natriumlaurylsul fat, 56 g stivelse, 56 g 1 aktose, 10 0,8 g kolloidt siliciumdioxid og 1,2 g magnesiumstearat rørtes kraftigt sammen. Den resulterende blanding fyldtes derefter på 1000 egnede, hærdede gelatinekapsler, som hver kom til at indeholde 20 mg aktiv bestanddel.

15 Eksempel 56

Film-overtrukne tabletter

Fremstilling af tabletkernen

En blanding af 100 g A.I., 570 g 1 aktose og 200 g stivelse blan-20 dedes godt og fugtedes derefter med en opløsning af 5 g natriumdodecyl-sulfat og 10 g polyvinyl pyrrol idon (Kollidon® K 90) i ca. 200 ml vand.

Den våde pul verbi ånding sigtedes, tørredes og sigtedes igen. Så tilsattes 100 g mi krokrystallinsk cellulose (Avicel®) og 15 g hydrogeneret vegetabilsk olie (Sterotex®). Det hele blandedes godt og komprimeredes 25 til tabletter, hvilket gav 10.000 tabletter, hver indeholdende 10 mg aktiv bestanddel.

Overtrækning

Til en opløsning af 10 g methyl cellulose (Methocel® 60 HG) i 75 ml 30 denatureret ethanol sattes en opløsning af 5 g ethyl cellulose (Ethocel® 22 cps) i 150 ml dichlormethan. Derefter tilsattes 75 ml dichlormethan og 2,5 ml 1,2,3-propantriol. 10 g polyethylenglycol smeltedes og opløstes i 75 ml dichlormethan. Sidstnævnte opløsning sattes til førstnævnte, hvorefter tilsattes 2,5 g magnesiumoctadecanoat, 5 g poly-35 vinyl pyrrol idon og 30 ml koncentreret farvesuspension (Opaspray® K-l-2109), og blandingen homogeniseredes.

Tabletkernerne blev overtrukket med den således opnåede blanding i et overtrækningsapparat.

55 DK 169073 B1

Eksempel 57 In.iicerbar opløsning

1,8 g methyl-4-hydroxybenzoat og 0,2 g propyl-4-hydroxybenzoat opløstes i ca. 0,5 liter kogende vand til injektion. Efter afkøling til 5 ca. 50®C tilsattes under omrøring 4 g mælkesyre, 0,05 g propylenglycol og 4 g A.I. Opløsningen afkøledes til stuetemperatur og suppleredes med vand til injektion q.s. ad 1 liter volumen, hvilket gav en opløsning på 4 mg A.I. pr. ml. Opløsningen steriliseredes ved filtrering (U.S.P. XVII

s. 811) og fyldtes på sterile beholdere.

10

Eksempel 58 Suppositorier 3 g A.I. opløstes i en opløsning af 3 g 2,3-dihydroxybutandisyre i 25 ml polyethylenglycol 400. 12 g overfladeaktivt middel (SPAN®) og tri-15 glycerider (Witepsol® 555) q.s. ad 300 g sammensmeltedes. Sidstnævnte blanding og førstnævnte opløsning blandedes godt sammen. Den således opnåede blanding hældtes i forme ved en temperatur på 37-38°C til dannelse af 100 suppositorier hver indeholdende 30 mg aktiv bestand-del.

Claims (16)

1. 56 DK 169073 B1 1. (4-piperidinylmethyl og -hetero)puriner med formlen f 5 rr\ LV7Bni i ^3 (i). farmaceutisk acceptable syreadditionssalte eller mulige stereokemisk isomere former deraf, hvori -A*=A^-A^=A* er en bivalent gruppe med 10 formlen -N=CH-N=CH- (a-1) eller -CH=N-CH=N- (a-2, 15 hvori et hydrogenatom i grupperne (a-1) eller (a-2) kan være erstattet med Cj_galkyl, Cj ^alkyloxy eller hydroxy, R* er Cj^alkyl, C36cycloalkyl eller Ar*-Cj^alkyl, hvori Ar* er thienyl, pyridinyl, pyrazinyl, thiazolyl, furanyl, furanyl substitueret med C^alkyl, phenyl eller phenyl substitueret med halogen, Cj^alkyl 20 eller Cj^alkyloxy, er hydrogen eller Cj^alkyl, B er CH2, NH, 0 eller S, L er en gruppe med formlen 25 l*-T-csH2S" (b-1), s er et heltal fra 1 til 6 inklusive, X li 3 T er -Y- eller -Z-C-Y-, hvori Y er NR eller en direkte binding, X er 0 3 3 30 eller S, Z er en direkte binding eller NR , R er hydrogen eller Cj_^-al kyl, L* er hydrogen, hydroxy, Cj^alkyloxy, C25alkenyl, phenyl, phenyl substitueret med hydroxy, amino, Chalky! eller Cj ^alkyloxy; furanyl; thienyl; pyridinyl, der eventuelt er substitueret med amino; pyrimidi-35 nyl; morpholinyl; 2,3-dihydro-l,4-benzodioxinyl; 2-oxo-2H-l-benzo-pyranyl; thiazolyl; 4,5-dihydro-5-oxo-lH-tetrazolyl substitueret med C16alkyl; eller en gruppe med formlen 57 DK 169073 B1 /vv° /ryyc"’ 4 1! I i (c-1) . G N M ie-4). Η » (e-7j eller (e-8) 10 hvori G2 er -CH=CH-CH=CH-, -(CH2)4- eller -S-CH=CH-.
2. 2. Forbindelse ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, at R1 er Cj^alkyl substitueret med en Ar*-gruppe. 15
3. 3. Anti-allergisk præparat, KENDETEGNET ved, at det omfatter egnede farmaceutiske bærere og som aktiv ingrediens en anti-allergisk mængde af en (4-piperidinylmethyl eller -hetero)purin med formlen 2° ? R1 , rh ,i^A2 L-Nv>B-li i !* «> N- farmaceutisk acceptable syreadditionssalte eller mulige stereokemisk 25 isomere former deraf, hvori -A*=A2-A^=A^, R*, B, R2 og L har de i krav 1 angivne betydninger.
4. 4. Fremgangsmåde til fremstilling af en (4-piperidinylmethyl eller -hetero)purin med formlen 30 ?2 35 farmaceutisk acceptable syreadditionssalte eller mulige stereokemisk isomere former deraf, hvori -A*=A2-A^=A*, R*, B, R2 og L har de i krav 1 angivne betydninger, KENDETEGNET ved, at man 1. omsætter en piperidin med formel 58 DK 169073 B1 *2 1 _L x1 L-N^y-B-C-W (II) 5 hvori X1 er O, S eller NH, og W er en reaktiv, fraspaltelig gruppe, med en aromatisk diamin med formel R1 . HN— I l3 (III) H_N -k d/ 10 2 i et reaktionsi nert medium, idet reaktionen i nogen tilfælde forløber via et mellemprodukt med formel R1 L 1 x1 (Il-a) 15 /+\ r. 1 13 lOb_c som in situ, eller om ønsket efter isolering og yderligere rensning kan ringsluttes til opnåelse af den ønskede forbindelse med formel (I),
5. 20 II) omsætter en piperidin med formel R2 L-N^^-E1 (IV) 25 med et mellemprodukt med formel R1 EiitRh2 <v>' 30 ^ i et reaktionsinert opløsningsmiddel, hvori i) E* er en gruppe med formel -B-M, hvori H er hydrogen eller et 2 alkalimetal eller jordal kalimetal, og E er en gruppe med formel -W, eller 1 2 35 ii) E er en gruppe med formel -W, og E er en gruppe med formel M-B, eller 1 2 iii) E er en gruppe med formel -CHg-W- og E er en gruppe med formel -M, hvorved der fremstilles en forbindelse med formel 59 DK 169073 B1 2 1
6. 5 N ^rV eller 1 2 iv) E er en gruppe med formel -M, og E er en gruppe med formel -CHg-W, hvorved der fremstilles en forbindelse med formel (I-a), III) i) cyclodesul furi serer et mellemprodukt med formel
7. 10. K1 f s L-N^y-N-C-NH-i[Ai^.A3 (VI-a) ^ ' R 15 med et passende al kyl halogenid, metaloxid eller metalsalt i et reaktionsinert opløsningsmiddel, eller ii) cyclodesulfuri serer et mellemprodukt med formel J S ^A2
8. 20 L-N^\-N-C -N—(vi-b) / R Ll a I R R OH og derefter dehydratiserer det således opnåede oxazol[5,4-d]pyrimidin- derivat med et egnet dehydratiseringsmiddel, og, om ønsket, omdanner forbindelserne med formel (I) til hverandre ved at 2 25 a) alkylere en forbindelse med formel Q -D (I-c) med et reagens med formel L*-Q^ (VII) i et egnet opløsningsmiddel, hvorved der fremstilles 2 2 en forbindelse med formel L -D (I-b), hvori L har den tidligere for L anførte betydning, under den forudsætning, at det ikke er hydrogen, og hvori 1 2 30 i) Q er -W, og Q er hydrogen, hvori W er en reaktiv, fraspaltelig 2 gruppe eller sammen med L er et reaktivt cyklisk middel, eller 112 2 1 ii) Q er -W , og Q er en gruppe med formel HT -C H- hvori W 2 3 ^ fs er en reaktiv, fraspaltelig gruppe, og T er NR eller -Z -C(=X)-Y-, 1 3 idet Z er NR , hvorved der fremstilles en forbindelse med formel
9. 35 L^T^-C H- -D (I-b-l-a), eller s “1 4 2 4 iii) Q er en gruppe med formel -T H, og Q er W-CsH2s-, hvori T er NR^ eller -Z-C(=X)-Y*-, idet Y* er NR^, hvorved der fremstilles en forbindelse med formel 60 DK 169073 B1 l1't4"CsH2s‘D (I_b-2)’ b) reduktivt N-alkylerer en forbindelse med formel H-D (I-c-1) med 5 en carbonyl forbi ndel se med formel 1,.^=0=0 (VIII), idet L2‘a=C=0 er en forbindelse med formel L -H, hvori en -CHg-gruppe, oxideres til en carbonylgruppe, i et reaktionsinert opløsningsmiddel, hvorved der frem- 2 stilles en forbindelse med formel L -D (I-b), c) reduktivt N-alkylerer en forbindelse med formel 10 HN(R3)-CsH2s-D (I-d) med en carbonyl forbi ndel se med formel
10. 15 L1=0 (IX), idet L*=0 er en forbindelse med formel L*-H, hvori en -CHg-gruppe oxideres til en carbonyl gruppe, i et reaktionsinert opløsningsmiddel, hvorved der fremstilles en forbindelse med formel 20 L1-N(R3)-CsH2s-D (I-b-3), d) reduktivt N-alkylerer et mellemprodukt med formel
11. 25 L1-N(R3)H (X) med en forbindelse med formel °=(CsH2s-l)-D i1-*)’ 30 idet 0=(^5^25-1^’ er en 9ruPPe mec* f°rmel hvori en -CHg-gruppe oxideres til en carbonylgruppe, i et reaktionsinert opløsningsmiddel, hvorved der fremstilles en forbindelse med formel (I-b-3), e) omsætter et reagens med formel 35 Ll-llH (XI) med en forbindelse med formel 61 DK 169073 B1 x2=c=n-csh2s-d (I-f), hvori X2 er O eller S, i et reaktionsinert opløsningsmiddel, hvorved der fremstilles en forbindelse med formel 5 L1-Z!-C(=X2)-NH-CsH2s-D (I-b-4), f) omsætter et reagens med formel 10 ll-H=C=XZ (XII) med en forbindelse med formel Hy1'CsH2s‘D CI-c-4), 15 hhv. med en forbindelse med formel H-D (I-c-1), i et reaktionsinert opløsningsmiddel, hvorved der fremstilles en forbindelse med formel L1-NH-C(=X2)-X1-CsH2s-D (I-b-5-a), 20 hhv. med formel |AnH-C(=X2)-D (I-b-5-b), 25 g) omsætter et reagens med formel L1-C(=X2)-0H (XIII) med (I-c-4), hhv. med (I-c-1), et reaktionsinert opløsningsmiddel, om 30 ønsket, efter omdannelse af OH-gruppen i (XIII) til en reaktiv, fraspaltelig gruppe, eller ved omsætning af (XIII) med (I-c-4), hhv. (I-c-1), i nærvær af et reagens, som er i stand til at danne estere eller amider, hvorved der fremstilles en forbindelse med formel
12. 35 L1-C(=X2)-Y1-CsH2s-D (I-b-6-a) hhv. med formel L1-C(=X2)-D (I-b-6-b) 62 DK 169073 B1 h) omsætter (XI) med (I-c-4), hhv. (I-c-1), i nærvær af et >C=X genererende middel i et reaktionsinert opløsningsmiddel, hvorved der fremstilles en forbindelse med formel
13. 5 L1-Z1-C(=X)-Y1-CsH2s-D (I-b-7-a) hhv, med formel L1-Z1-C(=X)-D (I-b-7-b) 10 i) omsætter en alken med formel L*-T-C2 galkendiyl-H med formel (XIV) med (I-c-1) i et reaktionsinert opløsningsmiddel, hvorved der fremstilles en forbindelse med formel
14. 15 L1-T-C2_6alkandiyl-D (I-g), j) kondenserer en keton med formel H-CH(W)-C(=0)-H (XVII) 20 med et thioamid med formel H2N-C(=S)-K-D (XVIII) 25. et reaktionsinert opløsningsmiddel, hvorved der fremstilles en forbindelse med formel όΓιΜ 30 k) kondenserer et thioamid med formel H-C(=S)NH2 (XIX) 35 med en keton med formel W-CH2-(C=0)-K-D (XX) i et reaktionsinert opløsningsmiddel, hvorved der fremstilles en forbindelse med formel 63 DK 169073 B1 (fSl] d-1-3). N-LK-D l) omsætter et amid eller thioamid med formel 5 I |[ (XXI) 10 med et >C=0 genererende middel i et reaktionsinert opløsningsmiddel, hvorved der fremstilles en forbindelse med formel fA'0 (1-1-1):
15. 15 Vy^'0 o m) ringslutter et urinstof eller thi ourinstof med formel o all NH-C-NH-K-D (XXII), C-W JJ O som in situ kan genereres ved at omsætte et reagens 25 o f (XXIII). Nx. -w ^ II o med en amin
16. 30 H2N-K-D (XXIV) i et reaktionsinert opløsningsmiddel, hvorved der fremstilles en forbindelse med formel 35 rVV° U-l-l-a): kAy N_K"D o 64 DK 169073 B1 n) cyclodesulfuri serer et thioamid med formel I (XXXVII), J-V nh-c-k-d II s 5 med et passende al kyl halogenid, metaloxid eller metalsalt i et reaktionsinert opløsningsmiddel, hvorved der fremstilles en forbindelse med formel o) kondenserer en amin med formel 15 ^JUh-k-d iXXXVIII)· med et >C=0 genererende middel i et reaktionsinert opløsningsmiddel, hvorved der fremstilles en forbindelse med formel H 20 ril (I-i-12): kJ1-N-K-D hvor K er en bivalent gruppe med formel 25 "T"C$H2s~ w-o. °9 hvor D betegner en gruppe med formel A eller eventuelt omdanner funktionelle grupper i forbindelserne med formel (I) til hverandre iht. inden for teknikken kendte gruppetransformationsprocedurer, og, om ønsket, omdanner forbindelserne med formel 35 (I) til en terapeutisk aktiv, ikke-toxisk syreadditionssal tform ved behandling med en passende syre eller omvendt omdanner syreadditionssaltet til den fri baseform med alkali, og/eller fremstiller sterokemisk isomere former deraf.