SU1581221A3 - Способ получени (4-пиперидинилметил- или гетеро)-пуринов или их фармацевтически приемлемых солей с кислотами, или стереоизомеров - Google Patents

Способ получени (4-пиперидинилметил- или гетеро)-пуринов или их фармацевтически приемлемых солей с кислотами, или стереоизомеров Download PDF

Info

Publication number
SU1581221A3
SU1581221A3 SU864027617A SU4027617A SU1581221A3 SU 1581221 A3 SU1581221 A3 SU 1581221A3 SU 864027617 A SU864027617 A SU 864027617A SU 4027617 A SU4027617 A SU 4027617A SU 1581221 A3 SU1581221 A3 SU 1581221A3
Authority
SU
USSR - Soviet Union
Prior art keywords
methyl
parts
fluorophenyl
amino
mixture
Prior art date
Application number
SU864027617A
Other languages
English (en)
Inventor
Эдуард Жансенс Франс
Станислав Марселла Диелс Гастон
Original Assignee
Жансен Фармасетика Н.В. (Фирма)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Жансен Фармасетика Н.В. (Фирма) filed Critical Жансен Фармасетика Н.В. (Фирма)
Application granted granted Critical
Publication of SU1581221A3 publication Critical patent/SU1581221A3/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/26—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with an oxygen, sulphur, or nitrogen atom directly attached in position 2 or 6, but not in both
    • C07D473/28—Oxygen atom
    • C07D473/30—Oxygen atom attached in position 6, e.g. hypoxanthine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/40—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with halogen atoms or perhalogeno-alkyl radicals directly attached in position 2 or 6

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Abstract

Изобретение относитс  к способу получени  новых химических соединений и касаетс  получени  новых (4-пиперидинилметил- или гетеро)-пуринов, их фармацевтически приемлемых солей с кислотами или стереоизомером, обладающих противогистаминными свойствами. Сущность изобретени : -алкилируют пиперидин в инертном в услови х рекции растворителе и при желании превращают соединени  в фармацевтически приемлемую соль с кислотой реакцией с соответствующей кислотой или наоборот соль с кислой реакциии со щелочью превращают в свободной основание. 11 табл.

Description

мен етс  от 1 до 4, и эти гетероатомы выбирают из группы, куда вход т кислород , сера и азот,, при условии , что не более двух атомов кислорода или серы присутствуют в цикле, и эти п ти- или шестизначные циклы возможно сконденсированы с п ти- или шестичленны- ми карбоциклическими или гетероциклическими циклами, также содержащими несколько гетероатомов, число которых мен етс  от 1 до 4 и кото- , рые выбирают из группы, куда вход т кислород, сера и азот при условии, что -з цикле присутствует не более двух атомов кислорода или серы, и если Het означает бициклическую кольцевую систему , то така  система может быть замещена вплоть до четырех заместител ми, если Het означает моноциклическую кольцевую систему, то така  система может быть замещена вплоть до двух заместител ми и эти заместители в Het выбирают из группы, куда вход т двухвалентный радикал Х, где X независимо принимает значение 9 ранее указанные дл  X, галоид, С(-С -алкил, ,- -алкилоксигруппа, гидроксил ,, меркаптогруппа ,С f -алкилтиогруппа, нитрогруп- па, аминогруппа, моно- или ди-СЦ-С -алкиламиногруппа  вл етс  членом группы, в которую вход т фенил, фенил , .замещенный одним-двум  заместител ми, каждый из которых независимо выбирают из группы, куда вход т галоид, гидроксил, С С4
С 7-С 4-алкилокси-алкил ,
группа, аминогруппа, при
условии, что
5
0
5
I) если I., - водород или Т Z -C X t-Y, где Y отличен от простой св зи, Z 0 и X 0, тогда г 0; II) если Lf - галоид, гидроксил, С -С -алкилоксигруппа, меркаптогруппа , С -Сд-алкилтио- группа, изоцианатогруппа, иэотиоцианатогруппа или Het присоединен к СГН по атому азота и где г 0, тогда Т означает простую св зь или радикал формулы -С (X)-Y-j . Ill) если Т означает Y, где Y отличен от простой св зи, или Т означает радикал формулы -Z-C(X)-Y-, где Y отличен рт простой св зи, тода
IV) если Ц - водород, тогда г / Ј 0 или , или Т отличен от простой св зи, или их фармацевтически приемлемых солей с кислотами, или стереоизоме- ров, отличающийс  тем, что N-алкилируют пиперидин общей мулы II
R,
К
1
i
-А. л
0
5
0
R.
В и А , А „-А А j имеют
ГДе R 1 , К.ф ОИЛ,-П Ј-Л j.
указанные значени  реагентом формулы L, - СуН4г- Т - -CSX3 - W,
где г, S, Т и L, имеют указанные значени  и означают реакционно- способную отщепленную группу такую, как галоид или сульфо- нилоксигруппа,
в инертном в услови х реакции растворителе и при желании превращают соединени  формулы I в фармацевтически приемлемую соль с кислотой реакдией с соответствующей кислотой или наоборот соль с кислотой реакцией со щелочью превращают в свободное основание.
Изобретение относитс  к способу получени  новых химических соединений и касаетс  получени  новых (4-пипери- динилметил- или гетеро)-пуринов, их
фармацевтически приемлемых солей с кислотами или стереоизомеров, обладающих противогистаминными свойствами.
Цель изобретени  - синтез новых пиперидинилпуринов по своим свойствам превосход щих структурный аналог, обладающий аналогичными свойствами. (
Получение промежуточных соединений .
Пример 1. Смесь 3,7 ч. 2-пиридинметанамина, 4,1 ч. 4,6-ди«- хлорпиримидин-5-амина, 3,03 ч. N,N- диэтилэтанамина и 150ч. воды перемешивают 8 ч при комнатной температуре. После охлаждени  смесь перемешивают в течение суток. Полученный продукт отфильтровывают, промывают водой и высушивают в течение суток в вакууме при 80°С с получением 5,35 ч. (90,8%) б-хлор-N - (4-фторфенил)метилJ-4,5- -пиримидиндиамин, т.пл. 244, (промежуточное соединение 2); б-хлор-N - -(2-фуранилметил)-4,5-пиримидинди- амин, т.пл. 138,7°С (промежуточное соединение 3); 6-хлор-Ы4-(2-тиенил- метил)-4,5-пиримидиндиамин, т.пл
10
15
20
порци ми в атмосфере азота 9,86 ч. тетрагицроалюмината лити . Смесь перемешивают 6ч, после чего добавл ют порци ми дополнительно 10ч. тетра- гидроалюмината алюмини  и перемешивание продолжают 2 ч при комнатной температуре . Затем реакционную смесь разлагают водой, слои раздел ют, водную фазу экстрагируют тетрагидрофура- ном, объединенные органические слои высушивают, фильтруют и испар ют. Остаток перекристаллизовывают из ацето- нитрила. Полученный продукт отфильтровывают и высушивают с получением 18 ч. (63,5%) Nг-Г(4-фторфенил)-метил J-4 ,5-пиримидиндиамина (промежуточное соединение 12).
Примен   приведенную методику и использу  эквивалентные количества исходных соединений также получают следующее соединени : К-(4-амино-6- -гидрокси-5-пиримидинил)-4-фторбенз- амид (промежуточное соединение 13)
165,5°С (промежуточное соединение 4); 25 и 6-амино-5-{(4-фторфенил)-метил} б-хлор-N -С(5-метил-2-фуранил)метилJ- аминоj-4-пиримидинол (промежуточное
-4,5-пиримидиндиамин (промежуточное соединение 5); б-хлор-N -(2-пирази- нилметил)-4,5-пиримидиндиамин (промежуточное соединение 6); 6-хлор-К - - ( 4 - тиа з ол или е тил) -4,5 -пиримидиндиамин, т.пл. 145,5°С (промежуточное соединение 7); б-хлор-N - (4-метоксифенил) метилJ-4,5-пиримидиндиамин, т.пл. 183,5°С (промежуточное соединение 8) и (Х4-фторфенил)метилJ-6-метил- -4,5-пиримидиндиамин (промежуточное соединение 9).
Аналогичным способом получен также б-хлор-N4- С(2,4-диметилфенил)ме- тилJ-4,5-пиримидиндиамин (промежуточное соединение 10).
Пример 2. К перемешиваемой смеси 20,2 ч, 4,5-пиримидиндиам на, 40 ч. пиридина , и 144 ч. NjN-диме- тилформамида прибавл ют по капл м при Ю°С раствор 24,2 ч. 4-фторбензоил- хлорида в 36 ч. К,К-диметилформамида. После окончани  прикапывани  перемесоединение 14).
Пример 3. Смесь 62,2 ч. 6- -хлор-N -(2-пиридинилметил)-4,5-пири30 мидиндиамина, 3 ч. 4%-ного раствора
тиофена в метаноле, 20 ч. окиси каль- - ци  и 400 ч. воды гидрируют при нормальном давлении и 50°С в присутствии в качестве катализатора 5ч. 10% пал , лади  на угле. После поглощени  paci- считанного количества водорода, катализатор отфильтровывают, а фильтрат испар ют с получением 63,5 ч. (100%) в остатке N -(2-пиридинилметил)-4,5дд -пиримидиндиамина (промежуточное соединение 15).
Аналогичным способом также получают промежуточные соединени : (4- -фторфенил) -метил J-U, 5-пиримидинди-- 45 амин в виде остатка (16); (2-фура- нилметил)-4,5-пиримидиндиамин, т.пл. 116,4°С (17); К4--(2-тиенилметил)-4,5- -пиримидиндиамин (18); N4- (5-метил- -2-фуранил)метил }-4,5-пиримидиндиами:;
шивание продолжают 30 мин при комнат- 50 (19); N -(2-пиразинилметил)-4,5-пири- ной температуре, после чего добавл ют мидиндиамин в виде остатка (20); (4-метоксифенил)метил -пиримидиндиамин (21) nN -(4-тиазолилметил)600 ч. воды. Образовавшийс  продукт отфильтровывают и высушивают с получением 30 ч. (70%) К-(4-амино-5-пи- римидинил)-4-фторбензамида (промежуточное соединение 11).
К перемешиваемой смеси 30 ч. N-(4- -амино-5-пиримидинил)-4-фторбензамида и 360 ч. тетрагидрофурана добавл ют
-4,5-пиримидиндиамин (22); N4-(2,4- ,, -диметилфенил)-метил }-4,5-пиримидиндиамин (промежуточное соединение 23). Пример 4. Смесь 8,72 ч. N - - (4-фторфенил)метил }-4, 5-пиримидиндиамина , 63 ч. сероуглерода и 45 ч.
0
5
0
порци ми в атмосфере азота 9,86 ч. тетрагицроалюмината лити . Смесь перемешивают 6ч, после чего добавл ют порци ми дополнительно 10ч. тетра- гидроалюмината алюмини  и перемешивание продолжают 2 ч при комнатной температуре . Затем реакционную смесь разлагают водой, слои раздел ют, водную фазу экстрагируют тетрагидрофура- ном, объединенные органические слои высушивают, фильтруют и испар ют. Остаток перекристаллизовывают из ацето- нитрила. Полученный продукт отфильтровывают и высушивают с получением 18 ч. (63,5%) Nг-Г(4-фторфенил)-метил J-4 ,5-пиримидиндиамина (промежуточное соединение 12).
Примен   приведенную методику и использу  эквивалентные количества исходных соединений также получают следующее соединени : К-(4-амино-6- -гидрокси-5-пиримидинил)-4-фторбенз- амид (промежуточное соединение 13)
5 и 6-амино-5-{(4-фторфенил)-метил} аминоj-4-пиримидинол (промежуточное
соединение 14).
Пример 3. Смесь 62,2 ч. 6- -хлор-N -(2-пиридинилметил)-4,5-пиримидиндиамина , 3 ч. 4%-ного раствора
тиофена в метаноле, 20 ч. окиси каль- ци  и 400 ч. воды гидрируют при нормальном давлении и 50°С в присутствии в качестве катализатора 5ч. 10% паллади  на угле. После поглощени  paci- считанного количества водорода, катализатор отфильтровывают, а фильтрат испар ют с получением 63,5 ч. (100%) в остатке N -(2-пиридинилметил)-4,5-пиримидиндиамина (промежуточное соединение 15).
Аналогичным способом также получают промежуточные соединени : (4- -фторфенил) -метил J-U, 5-пиримидинди-- амин в виде остатка (16); (2-фура- нилметил)-4,5-пиримидиндиамин, т.пл. 116,4°С (17); К4--(2-тиенилметил)-4,5- -пиримидиндиамин (18); N4- (5-метил- -2-фуранил)метил }-4,5-пиримидиндиами:;
- (4-метоксифенил)метил -пиримидиндиамин (21) nN -(4-тиазолилметил)-4 ,5-пиримидиндиамин (22); N4-(2,4- -диметилфенил)-метил }-4,5-пиримидиндиамин (промежуточное соединение 23). Пример 4. Смесь 8,72 ч. N - - (4-фторфенил)метил }-4, 5-пиримидиндиамина , 63 ч. сероуглерода и 45 ч.
М,1Я-диметилформамида перемешивают i 3 ч при температуре кипени . После охлаждени  реакционную смесь перенос т в воду. Выпавший в осадок продукт отфильтровывают и высушивают с получением 10,1 ч. (78,9%) 9-С(4-фторфе- нил)метил3 9Н-пурин-8-тиола (промежуточное соединение 24).
К перемешиваемой смеси 4,6 ч. гид- роокиси кали  и 200 ч. воды добавл ют порци ми 1,7 ч. йодметана, после чего прибавл ют по капл м 3,8 ч. 9-(4-фторфенил )-метил -9и-пурин-8-тиола.
i
После завершени  прикапывани  смесь перемешивают 2 ч при комнатной температуре . Выпавший осадок отфильтровывают и высушивают с получением ч. (73,9%) 9- С(4-фторфенил) метил -8-ме- тилтио-9Н-пурина, т.пл. 167,1°С (промежуточное соединение 25).
Пример 5. Смесь 26 ч. метилового эфира 3-метил-4-оксо-1-пипери- динкарбоновой кислоты, 16,5 ч. бенэ- метанамина, 2 ч. 4%-ного раствора тиофена в этаноле и 200 ч. метанола гидрируют при нормальном давлении и комнатной температуре в присутствии в качестве катализатора Зч. 10% паллади  на угле. После поглощени  рас- считанного количества водорода ката- лизатор отфильтровывают, а фильтрат испар ют досуха с получением 40,2 ч. метилового эфира З-метил-4-(фенил- метил) амино J-1-пиперидинкарбоновой кислоты в виде остатка (промежуточное соединение 26).
Смесь метилового эфира З-метил-4- - (фенилметил)амино -1-пиперидинкар- боновой кислоты (40 ч.) и 160 ч. мета нола гидрируют при нормальном давлении и комнатной температуре в присутствии в качестве катализатора 10% паллади  на угле (2 ч.). После поглощени  рассчитанного количества водо- рода катализатор отфильтровывают, фильтрат испар ют досуха. Остаток перегон ют (т.кип. 80°С при 0,1 мм Hg). Дистиллат подвергают дальнейшей очистке с помощью газовой хроматографии (215°С 10 фунтов/дюйм2 0,7 ати с получением 8,6 ч. метилового эфира 4- -амино-З-метил-1-пиперидинкарбоновой кислоты (промежуточное соединение 27)
К перемешиваемой и охлаждаемой (-10°С) смеси 138,6 ч. сероуглерода, 113,8 ч. N,N -метантетраилбис (цикло- гексанамина) и 450 ч. тетрагидрофуран прибавл ют при той же температуре по
-
$
5
капл м 106 ч. метилового эфира 4-ами- но-З-метил-1-пиперидинкарбоновой кислоты . Затем реакционную смесь довод т до комнатной температуры, при которой перемешивают 1 ч. Смесь испар ют и остаток перемешивают в 2,2 -оксибис- пропане. Выпавший осадок отфильтровывают и фильтрат испар ют с получением 141,1 ч. (100%) метилового эфира цис- -4-изотиоцианато-3-метил-1-пиперидин- карбоновой кислоты (промежуточное соединение 28) .
Примен   ту же методику и использу  эквивалентные количества соответствующих исходных продуктов получают также следующие промежуточные соединени : (цис- +транс-)-метиловый эфир 4-амино-З-метил-1-пиперидинкарбоновой кислоты, т.кип. 136 - 140°С (водоструйный насос) (29) и метиловый эфир (цис-+ транс-)-4-изотиоцианато- -3-метил-1-пиперидинкарбоновой кислоты (30) в виде остатка.
4 П р и м е р 6. Смесь 42,5 ч. N -(2-фуранилметил)-4,5-пиримидинди- амина, 50,5 ч. этилового эфира 4-изо- тиоцианато-1-пиперидинкарбоновой кислоты и 630 ч. тетрагидрофурана перемешивают 48 ч при температуре кипени  смеси. После охлаждени  полученный продукт отфильтровывают, промывают тетрагидрофураном и 1,1 -оксибисэта- ном и высушивают с получением 86,4 ч. (96,2%) этилового эфира 4-Ј((2- -фуранилметил)аминоJ-5-пиримидинил амино)тиооксометил амино V-1-пиперидинкарбоновой кислоты (промежуточное соединение 31).
Аналогичным способом получают следующие соединени  (табл. 1).
Аналогичным способом также получают следующие промежуточные соединени ; N-(4-амино-6-гидрокси-5-пиримидинил)- -N- (4-фторфенил)метил}-К -(фенил- метил) -4 -пиперидинил иомочевина, т.пл. 192,9°С (А2); этиловый эфир 4- (( (4-амино-6-гидрокси-5-пиримиди- нил)(4-фторфенил)метил амино гио оксо- метил -амино)-1-пиперидинилкарбоновой кислоты (43); этиловый эфир 4-(4- - { (2,4-диметилфенил)метил амино}-5- -пиримидинил)аминотиооксометил}амино J- -1-пиперидинкарбоновой кислоты (44).
Пример 7. Смесь 52,4 ч. хлоргидрата 1-(фенилметил)-4-пипери- динуксусной кислоты, 38,7 ч. (4- -фторфенил)метил -4,5-пиримидиндиами- на и 765 ч. хлористого фосфорила пе
ремешивают 30 мин при температуре кипени  смеси. Затем реакционную смесь испар ют, а остаток разлагают лед ной водой. Полученный продукт после обработки гидроокисью натри  экстрагируют дихлорметаном. Экстракт проминают водой, сушат, фильтруют и испар ют. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси трихлорметана с метанолом, насыщенной аммиаком (95:5 по объему). Чистые фракции собирают и элюент испар ют . Остаток кристаллизуют из ацето- нитрила. Полученный продукт отфильтровывают и сушат с получением 37 ч. (61%) N-(4-J(4-фторфенил)метилJaMH- но}-5-пиримидинил)-1-(фенилметил)-4- -пиперидинацетамида, т.пл. 157,3°С (промежуточное соединение 45).
Пример 8. К перемешиваемой смеси 14,2 ч. изоцианатаэтана, 29,2 ч азида натри  и 135 ч. сухого тетраги
дрофурана добавл ют раствор 39 ч. хлористого алюмини  в 225 ч. сухого тетрагидрофурана. Полученную смесь перемешивают в течение суток при кип чении . Затем реакционную смесь охлаждают и подкисл ют 6 н.раствором сол ной кислоты. Полученную смесь испар ют досуха и полученный продукт экстрагируют четыре раза 2-пропано- ном. Объединенные экстракты сушат в течение суток с получением 18 ч. (65%) 1-этил-1,4-дигидро-5Н-тетразол -5-она (промежуточное соединение 46)
К перемешиваемому раствору 109 ч. 1,2-дибромэтана и 21,2 ч. карбоната натри  в 5 ч. воды и 18 ч. Ы,М-диме- тилформамида добавл ют по капл м при мерно при 40°С раствор 22,5 ч. 1-этил-1,4-дигидро-5Н-тетразол-5-она в 5 ч. воды и 27 ч. NjN-диметилформ- амида. После завершени  прикапывани  смесь перемешивают в течение суток при 40°С. Затем органическую фазу отдел ют, сушат и перегон ют с получением 9,8 ч. (22%) 1-(2-бромэтил)- -4-ЭТИЛ-1,4-дигидро-5Н-тетразол-5- -она, т.кип. 110 С при 0,1 мм Hg (промежуточное соединение 47).
Пример 9. Смесь 50 ч. 2-ти азоламина, 76 ч. 3-ацетил-4,5-дигидро-2 (ЗН)-фуранона, 1,2ч. концентрированной сол ной кислоты и 270 ч. ме- тилбензола перемешивают с кип чением 2 ч. ,использу  ловушку дл  воды. Реакционную смесь охлаждают и при тем0
,
0
5
0
5
0
5
0
5
пературе между 20 и прибавл ют 340 ч. хлористого фосфорила. Полученную смесь медленно нагревают до 100- 11 0°С, после чего перемешивают 2 ч при той же температуре. Реакционную смесь испар ют, а остаток перенос т в смесь размельченного льда и гидроокиси аммони . Полученный продукт экстрагируют трихлорметаном. Экстракт сушат, фильтруют и испар ют. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием дл  вымывани  смеси трихлорметана с метанолом (95:5 по объему). Чистые фракции собирают и элюент испар ют. Остаток кристаллизуют из смеси 2-пропанола и . 1,1 -оксибисэтана с получением 36 ч. 6-(2-хлорэтил)-7-метил-5Н-тиазоло (3,2-а)-пиримидин-5-она (промежуточное соединение 48).
Пример 10. Смесь 20,65 ч. 1-(фенилметил)-4-пиперидинуксусной кислоты в виде хлоргидрата, 19,5 ч. б-хлор-N4- С(4-фторфенил)-метил J-4,5- -пиримидиндиамина и 510 ч. хлористого фосфорила перемешивают с кип чением 13 ч. Затем реакционную смесь испар ют , остаток перенос т в лед ную воду и обрабатывают гидроокисью натри .
Полученный продукт экстрагируют 4-ме- тил-2-пентаноном. Экстракт промывают водой, сушат, фильтруют и испар ют. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием дл  вымывани  насыщенной аммиаком смеси трихлорметана и метанола (97:3 по объему). Собирают первую фракцию и элюент испар ют с получением 23,6 ч. (75%) 6-хлор-9-(4-фторфенил) метил J-8- 1-(фенилметил)-4-пиперид и нил метил -9Ч-пурина в виде масл нистого остатка (промежуточное соединение 49).
Аналогичным способом также получают следующие промежуточные соединени : 6-хлор-7- (4-фторфенил)метил J-8- 0(фенилметил)-4-пиперидинил ме- тил |-7Н-пурин (50); 9-(4-фторфенил) метил -6-метил-8- 1-(фенилметил)-4- -пиперидинил метил -9Н-пурин в виде масл нистого остатка (51).
Пример 11. Смесь 36 ч. К- -(4- {(4-фторфенил)метил амино}-5-пи- римидинил)-1-(фенилметил)-4-пиперидин- ацетамида и 935 ч. хлористого фосфорила перемешивают с кип чением 8 ч. После охлаждени  реакционную смесь испар ют. Остаток разлагают лед ной водой и обрабатывают раствором гидро
окиси натри . Полученный продукт экстрагируют 4-метил-2-пентаноном. Экстракт сушат, фильтруют и испар ют. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием дл  вымывани  насыщенной аммиаком смеси трихлорметана с метанолом (97:3 по объему). Чистые фракции собирают и элюент испар ют. Остаток перемешивают в 2,2 -оксибиспропане. Полученный продукт отфильтровывают и кри - сталлизуют из ацетонитрила. После фильтровани  и высушивани  получают 10,6ч. (30,4%) 9-(4-фторфенил)метил J- 8 - { 1 - ( фенилме тил ) -4 -пип ери д и- нил метил }-9Н-пурина, т.пл. 136,4°С (промежуточное соединение 52).
Пример 12. Смесь 12,6 ч. 1-(фенилметил)-4-пиперидинола, 3,2 ч. 50%-ной дисперсии гидрида натри  и. 200 ч. К,М-диметилацетамида перемешивают 1 ч при комнатной температуре. Затем порци ми прибавл ют 18 ч. 9- С(4-фторфенил)метил }-8-(метилтио)- -9Н-пурина и перемешивание продолжают 4 ч при комнатной температуре. Реак- ционную смесь перенос т в воду, продукт отфильтровывают и перенос т в трихлорметан. Органический слой промывают водой и фильтруют через диато мовую землю. Фильтрат сушат, фильтруют и испар ют. После кристаллизации из ацетонитрила продукт фильтруют и сушат с получением 16,75 ч. (61,1%) 9-С(4-фторфенил)метил -8- 0-(фенил- метил) -4-пиперидинил JOKCH 9Н--пурина, т.пл. 117°С (промежуточное соединение 53) .
Пример 13. К перемешиваемо смеси 13 ч. 9-С(4-фторфенил)метилJ- -9Н-пурин-8-тиола и 300 ч. воды прибавл ют 2 ч. гидроокиси натри . Полученную реакционную смесь фильтруют через диатомовую землю. После испаре ни  остаток перенос т в метилбенаол и растворитель снова испар ют (эту операцию повтор ют дважды). Остаток перенос т в 27С ч. М -диметилацет- амида, после чего прибавл ют 19,3 ч. 1- (4-метилфенилсульфонил J-4-пипери- динол в виде метансульфоната (сложный эфир). Смесь перемешивают 2 сут- при 60°С, после чего реакционную смесь перенос т в воду и продукт экстрагируют 4-метил-2-пентаноном. Экстракт промывают водой, сушат, фильтруют и испар ют с получением 27 ч. (100%) 4-(9-1(4-фторфенил)ме
5
JQ 5 -Q .
тил -9Н-пурин-8-ил тио)-1- -метил- фенил) сульфонил гиперидина (промежуточное соединение 54),I
Пример 14. Смесь 4 ч, этилового эфира 4-({4-(2-феранилме- тил)-амино -5-пигимидинил}амино)тио- оксометил амино}-1-пиперидинкарбоно- вой кислоты, 6 ч. окиси ртути (II) и 80 ч. этанола перемешивают 2 ч при температуре кипени . Полученную смесь фильтруют в гор чем состо нии через НуЈ1о®и фильтрат испар ют. Остаток кристаллизуют из смеси ацетонитрила с этанолом. Продукт фильтруют и сушат с получением 0,8 ч. (21,5%) этилового эфира 4- {С9-(2-фуранилметил) -9Н-пурин-8-ил амино -1 -пиперидинкар- боновой кислоты, т.пл. 171,9°С (промежуточное соединение 55).
Примен   ту же методику и использу  эквивалентные количества соответ-- ствующих исходных соединений получают также этиловый эфир 4-( 9-Ј(4-фторфенил ) метил }-9Н-пурин-8-ил -амино)-}- -пиперидинкарбоновой кислоты, т.пл. 174,5°С (промежуточное соединение 5б5 .
Пример 15. Смесь 24 ч. 4- -(4- (фенилметил)аминоJ-5-пирими- динилj-амино )тиооксометилДамино }-1 -пиперидинкарбоновой кислоты в виде этилового эфира, 24 ч. окиси ртути (II) и 240 ч. метанола, насыщенного аммиаком, перемешивают сутки при температуре кипени . Затем реакционную смесь фильтруют в гор чем состо нии и испар ют. Остаток перенос т в смесь трихлорметана с этанолом. После про- ; мывани  водой органический слой испар ют и остаток кристаллизуют из ацетонитрила. Продукт фильтруют и сушат с получением 20,3 ч. (92,1%) этилового эфира (фенилметил)- -9H-nypHH-8-nriJaMHHo j-1 -пиперидинкарбоновой кислоты, т.пл, 156,9°С (промежуточное соединение 57).
Аналогичным способом получают следующие промежуточные соединени : этиловый эфир (2-тиенилметил)-9Н- -пурин-8-илЗ-амино J-1-пиперидинкарбоновой кислоты (58) в виде остатка; этиловый эфир 4-ЈЈ9-(2-пиридинилме- тил)-9Н-пурин-8-ил анино -1-пиперидин- карбоновой кислоты (59); этиловый эфир 4-(Ј9- (5-метил-2-фуранил)метил -9Н-пурин-8-ил }амино)-1-пиперидинкарбоновой кислоты в виде остатка (6C)j этиловый эфир (2-пираэинилме-. i тил)-9Н-пурин-8-ил }-амино }-1-пиперидинкарбоновой кислоты в виде остатка (61); этиловый эфир 4-Ј(9-метил-9Н- -пурин-8-ил)амино |-1-пиперидинкарбо- новой кислоты, т.пл. 169,6°С (62); этиловый эфир 4-(9- С(4-метоксифенил) метил }-9Н-пурин-8-ил}амино)- -пипе- ридинкарбоновой кислоты, т.пл. 168,1° С (63); N- С1-(фенилметил)-4-пиперидинил -9Н-пурин-8-амин, т.пл. 276,1°С (64).
Пример 16. Смесь 15,7 ч. этилового эфира 4- ( { С4-(циклопропил- амино)-5-пиримидинш амино|тиооксоме- тил )аминоJ-1-пиперидинкарбоновой кислоты , 20. ч. окиси ртути (II), 40 ч. этанола и 135 ч. М,М-диметилацетамида перемешивают сутки при 80 С. Полученную реакционную смесь фильтруют в гор чем состо нии через диатомовую землю. Фильтрат перенос т в воду и продукт экстрагируют дихлорметаном. Органический слой сушат, фильтруют и испар ют. Остаток кристаллизуют из ацетонитрила. Продукт фильтруют и сушат с получением 2,2 ч. (14,1%) эти- левого эфира 4-(9-циклопропил-9Н-пу- рин-8-ил)амино -1-пиперидинкарбоновой кислоты, т.пл. 177°С (промежуточное соединение 65).
Аналогичным способом получают так- же этиловый эфир 4-fЈ9-(4-тиазолилме- тил)-9Н-пурин-8-ил}амино J-1-пиперидинкарбоновой кислоты (промежуточное соединение 66) .
Пример 17. Смесь 13 ч. метилового эфира цис-4-(Ј(4- (4-фторфе- нил) метилЗамино)-5-пиримидинил )аминоЗ тиооксометил амино )-3-метил-1 -пиперидинкарбоновой кислоты, 13ч. окиси ртути (II), 0,1 ч. серы и 160 ч. метанола , насыщенного аммиаком, перемешива- юг 0,5 ч при температуре кипени . Пот лученную реакционную смесь фильтруют в гор чем состо нии через диатомовую землю и фильтрат испар ют. Остаток перенос т в воду и продукт экстраги- руют трихлорметаном. Экстракт промывают водой, сушат, фильтруют и испар ют . Остаток осаждают 1,1 -оксибис- этаном. Продукт фильтруют и сушат с получением 7 ч. (58,5%) метилово- го эфира цис-4-(9-С(4-фторфенил) метил -9Н-пурин-8-ил у-амино)-3-метил- -1-пиперидинкарбоновой кислоты, т.пл. 152, (промежуточное соединение 67) .
Аналогичным способом получают также следующие промежуточные соединени : 7- (4-фторфенил)метил J-N- 1-(фе- нилметил)-4-пиперидинил -7Н-пурин-8-амин , т.пл-. 251, 1°С (68); метиловый эфир (цис- + транс-)-4-(Ј-9-(4-фтор- фенил)метил }-9Н-пурин-8-ил амино)-3- -метил-1-пиперидинкарбоновой кислоты (69); этиловый эфир 4-(f9- С(2,4-ди- метилфенил)метил}-9Н-пурин-8-ил}-амино )- -пиперидинкарбоновой кислоты (70); этиловый эфир 4-({9- С(4-фт6 р- фенил)метил }-9Н пурин-8-ил }метилами- но)-1-пиперидинкарбоновой кислоты (71).
Пример 18. Смесь 88,8 ч. этилового эфира 4-((4-амино-6-гид- рокси-5-пиримидинил)(4-фторфенил) метллДамино}тиооксометилуамино)- -пиперидинкарбоновой кислоты, 88 ч. окиси ртути (II), 0,1 ч. серы и 1200 ч. этанола перемешивают сутки при теп- пературе кипени . Полученную реакционную смесь фильтруют в гор чем состо нии через диатомовую землю и фильтрат испар ют. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием дл  вытеснени  насыщенной аммиаком смеси трихлормета- на с метанолом (95:5 по объему). Чистые фракции собирают и элюент испар ют . Остаток кристаллизуют из этил- ацетата. Полученный продукт отфильтровывают и сушат с получением 50,7 ч. (66,1%) этилового эфира 4-(7-амино- -1- (4-фторфенил)метил J-оксазоло }5,4- - пиримидин-2(1Н) -илиден JaMHHo)-1 -пиперидинкарбоновой кислоты, т.пл. 174,6°С (промежуточное соединение 72) .
Смесь 50,7 ч. этилового эфира 4- -(7-амино-1- (4-фторфенил)метилJOK- сазоло 5,4-d пиримидин-2-(1Н)илиденJ- амино J-1-пиперидинкарбоновой кислоты и 3050 ч. хлористого фосфора перемешивают 90 мин при температуре кипени . Полученную реакционную смесь испар ют , остаток перенос т в лед ную воду. Полученную смесь обрабатывают гидроокисью аммони . Продукт экстрагируют 4-метил-2-пентаноном. Экстракт промывают водой, сушат, фильтруют и испар ют. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием дл  вымывани  насыщенной аммиаком смеси трихлорметана с метанолом (95:5 по объему). Чистые фракции собирают и элюент испар ют. Остаток кристаллизуют из ацетонитрила. Продук фильтруют и сушат с получением 21,6ч.
(41,5%) этилового эфира 4-({б-хлор- -7- С(4-фторфен л)метил -7Н-пурин-8- -ил )амино)-1-пиперидинкарбоновой кис
лоты, т.пл. 126,6°С (промежуточное соединение 73).
Примен   ту же методику и использу  эквивалентные количества соответствующих исходных продуктов, получают также следующие промежуточные соеди нени : 1- (4-фторфенил)метил J-2, гидро-2 С1-(фенилметил)4-пипериди- нш имино}оксазоло 5,4-с1 }пирнмидин-4-амин , т.пл. 178, (74); 6-хлор-7- - С(4 фтор-фенил)метилJ-N- fl -(фенилме- тил)-4-пиперидинил }-7Н-пурин-8-амин, т.пл, 248,6°С (75).
Пример 19. Смесь 16ч. 6- -хлор-7- (4-фторфенил)метилД-8- -(фенилметил)-4-пиперидинил метил }- -7Н-пурина, 4,65 ч. этилхлорформата и 180 ч. метилбенэола перемешивают 2 ч при температуре кипени . После охлаждени  реакционную смесь обрабатывают гидроокисью аммони  и продукт экстрагируют этил бензолом. Экстракт промывают водой, сушат, фильтруют и испар ют с получением 18,7 ч. (100%) этилового эфира 4-f6-хлор-7- -фтор- фенил) метил }-7Н-пурин-8-ил}-1 пип ери- динкарбоновой кислоты в виде остатка (промежуточное соединение 76).
Аналогичным способом получают также
следующие промежуточные соединени : этиловьй эфир 4-({9- 4-фторфенил)метил} -б-метил-ЭН-пурин-З-ил метил) -1 -пипе- ридинкарбоновой кислоты (промежуточное соединение 77); этиловый эфир 4-(f6- -хлор-9- С(4-фторфенил)метил -9Н-пу- рин-8-ил у-метил)-1-пиперидинкзрбоно- вой кислоты в виде остатка (промежуточное соединение 78).
Пример 20. Смесь 24,8 ч.
40
45
4-(9- (4-фторфенил) метил J-9H-nypHH -8-ил 1 тио) -1 - Ј(4-метилфенил) сульфо- нил пиперидина и 300 ч. уксусной кислоты , насыщенной бромистым водородом перемешивают сутки при комнатной температуре . После испарени  остаток перенос т з воду. Полученную смесь обрабатывают раствором гидроокиси натри  и экстрагируют дихлорметаном. Экстракт подкисл ют сол ной кислотой и экстрагируют водой. Водный слой об- рабатывают раствором гидроокиси натри  и продукт экстрагируют дихлорметаном . Экстракт промывают водой, сушат , фильтруют и испар ют. Остаток очищают колоночной хроматографией на 55 силикагеле с использованием дл  вымывани  сначала- смеси трихлорметана с метанолом (95:5 по объему), затем
5
-
. 5
№
iv 35 „
0
40
45
55 смеси трихлорметана с метанолом, насыщенной аммиаком (90:1 0 по объему). Чистые фракции собирают и элюент испар ют . Остаток кристаллизуют из аце- тонитрила. Продукт отфильтровывают и сушат с получением 3 ч. (17,4%) 9- -(4-фторфенил)метил J-8-(4-пипериди- нилтио)-9Н-пурина, т.пл. 113,5еС (промежуточное соединение 79).
Аналогичным способом получают также 9-(X4-фторфенил)метил Т-8-(4- -пиперидинсульфонил)-9Н-пурин (промежуточное соединение 80).
Пример 21. Смесь 60,5 ч. этилового эфира (2-фуранилме- тил)9Н-пурин-8-ил амино}-1-пипери- динкарбоновой кислоты, 90 ч. гидроокиси кали , 800 ч. 2-пропанола и 20 ч. воды перемешивают 48 ч при тем пературе кипени . Затем реакционную смесь испар ют, остаток перенос т в воду при перемешивании. Продукт отфильтровывают и сушат с получением первой фракции 36,2 ч 9-(2-фуранил- метил)-М-(4-пиперидинил)-9Н-пурин-8- -амина в виде полугидрата. Водную , фазу экстрагируют дихлорметаном. Органический слой сушат, фильтруют и испар ют. Масл нистый остаток перемешивают в ацетонитрил-е и 2,2 -окси- биспропане. Продукт отфильтровывают и сушат с получением второй фракции в 5,6 чл 9-(2-фуранилметил)-И-(4-пи- перидинил)-9Н-пурин-8-амина. Общий выход 41,8 ч. (86%) полугидрата 9-(2- -фуранилметил)-К-(4-пиперидинил)-9Н- -пурин-8-амина, т.пл. 164,1°С (промежуточное соединение 81).
Примен   ту же методику и использу  эквивалентные количества соответствующих исходных продуктов также получают следующие промежуточные соединени : дкхлоргидрат 9-Ј(4-фторфенил) метил }-К-(4-пиперидинил)-9Н-пурин-8- -амина, т.пл. 275°С (82); К-(4-пипе- ридинил)-9-(2-тиенилметил)-9Н-пурин- -8-амин, т.пл. 189,6°С (83); N-(4-rm- перидинил)-9-(2 пиридинилме тил)-9Н-- -пурин-8-амин, т.пл. 194,8°С (84); 9- С(5-метил-2-фуранил)метил )-Н-(4-пи- перкдинил)-9Н-пурин-8-амин, т.пл, 165,Г С (85); К-(4-пиперидинил)-9-(2- -пиразинилметил)-9Н-пурин-8-амин в виде остатка (86); и 9- (4-метоксифе- нил)метил -N-(4-пиперидинил)-9Н-пурин- -8-амин, т.пл. 144,1°С (87); 9-(2,4- -диметилфенил)метил -М-(4-пиперидинил )-9Н-пурин-8-амин (88).
рин-8-амина, 1 ч. карбоната натри  и 45 ч. М,К-диметилацетамида перемешивают сутки с нагреванием при 90°С. Затем реакционную смесь перенос т в воду и полученный продукт экстрагируют трихлорметаном. Экстракт сушат, фильтруют и испар ют. Остаток очищают колоночной хроматографией на силика- геле с применением дл  вымывани  насыщенной аммиаком смеси трихлорметана с метанолом (95:5 по объему). Чистые фракции собирают и элюент испар ют. Остаток кристаллизуют из ацетонитри- ла. Продукт отфильтровывают и высушивают с получением 0,9 ч (31,6%) 2- -метил-3- 2-((2-пиpaзинилмeтил)- -9H-пypин-8-илJaминo}-1 -пиперидинил ) этил }-4Н-пиридо 1, 2-а }-пирамидин-4- -она, т.пл. 180,1°С (соединение 27). Данные по другим соединени м представлены в табл. 4.
Аналогичным способом получают также следующие соединени  (табл. 5).
Аналогичным способом получают также следующие соединени : 3-f2- 4-(9- -(4-фторфенил)метил}-6тидрокси-9Н- -пурин-8-ил -метил)-1-пиперидинил этил)-6,7,8,9-тетрагидро-2-метил-4Н- -пиридо (1,2-аJ пиримидин-4-он, т.пл. 171,1°С (соединение 48); (f9- - (4-фторфенил)метил}-6-метокси-9Н- -пурин-8-ил }-метил)-1-пиперидинил пропил У-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол- -2-она (Е)-2-бутендиоат (2:3), т.пл. 179,9°С (соединение 49); 9-(4-фтор- фенил)метил J-N-.fi- 2-(4-морфолинил) этил -4-пиперидинил -9Н-пурин-8-амин, т.пл. 176, (соединение 50); полугидрат 7-метил-6- 2-((2-тиенил- метил)-9Н-пурин-8-ил амино }-1-пиперидинил ) этил }-5Н-тиазоло 3,2-а пирами- дин-5-она, т.пл. 104,5°С (соедине- ние 5); 1-этил-4-((Г9-(4-фтор- гфенил)метил -9Н-пурин-8-ил}амино)-1- -пиперидинил этил}-1,4-дигидро-5Н- -тетраэол-5-он, т.пл. 160,3 С (соедине ние- 52); 3-(({9-(4-фторфенил) метил.-9Н-пурин-8-ил1-амино)-1-пиперидинил этил)-2,4-(HI, ЗН)-хиназолин- ,дион, т.пл. 241°С (соединение 53). Пример 32. Смесь 1,8 ч. 1- -(3-хлорпропил) -1,3-дигидро-2Н-бен- зимидазол-2-она, 2,7 ч. 9- (4-фтор- фенил)метил J-8-(4-пиперидинилметил)- -9Н-пурина, 1 ч. карбоната натри  и 45 ч. Ы,Ы-диметилформамида перемешивают сутки при 70°С. После охлаждени  реакционную смесь перенос т в
0
5
0
5
0
5
0
5
0
5
воду и продукт экстрагируют трижды хлорметаном. Экстракт сушат, фильтруют и испар ют. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикаге- ле с использованием дл  вымывани  насыщенной аммиаком смеси трихлорметана с метанолом (95:5 по объему). Чистые фракции собирают и элюент испар ют . Остаток превращают в этаноле в соль (Е)-2-бутендионовой кислоты. Соль фильтруют и высушивают с получением 2,85 ч. (45,9%) (Е)-2-бутендио- ата (9- (4-фторфенил)метилJ-9H- -пурин-8-ил метил)-1-пиперидинилJnpo- пил-1,3-дигидро 2Н-бензимидазол-2-она (1:2), т.пл. 186,2°С (соединение 54).
Аналогичным способом получают также следующие соединени : 1-f/:-f4-({9- -(4-фторфенил)метил 7-9Н-пурин-8-ил}- амино)-1-пиперидинил э тил 1-1,3-дигид- ро-2Н-бензимидамол-2-он, т.пл. 242,4° С (соединение 55); (9- - Ј(4-фторфенил)метил 6-гидрокси-9Н- -пурин-8-ил - метил) -1 -пиперидинил про- пил }-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2- -он, т.пл. 245,8°С (соединение 56).
Пример 33. Смесь 1,2 ч. бром-1-пропана, 3,26 ч. 9-(4-фторфенил ) метил -N-(4-пиперидинилметил)-9Н- -пурин-8-амина, 1,5 ч. гидрокарбоната натри  и 40 ч. этанола перемешивают при температуре кипени  1 ч. Затем реакционную смесь фильтруют в гор чем состо нии через диатомовую землю и фильтрат испар ют. Остаток перенос т в воду и продукт экстрагируют 4-метил-2-пентаноном. Экстракт сушат, отфильтровывают и испар ют. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием дл  вымывани  насыщенной аммиаком смеси трихлорметана с м.етанолом (95:5 по объему). Чистые фракции собирают и элюент испар ют. Остаток кристаллизуют из ацетонитрила. Продукт отфильтровывают и высушивают с получением 0,8 ч. (22%) 9(4-фторфенил ) метил J-N- 1 - ( 2-пропенил) -4-пи- перидинил -9Н-пурин-8-амина, т.пл. 144,8вС (соединение 57).
Аналогичным способом получают также (Е)-2-бутендиоат-4-({9-(4-фторфе- нил)метил}-9Н-пурин-8-кл |амино)-N-(1- -метилэтил)-1-пиперидинпропанамида (1:2), т.пл. 202,5°С (соединение 58).
Пример 34. Смесь 3,46 ч. N-(дигидро-3,З-дифенил-2(ЗН)-фурани- лиден)-М-метилметанаммонийбромида,
-j15812
3,1 ч. М-(4-пиш ридинил)-9-( 2-ририди- нилметил)-9И-пурин-8-амина, 1,5 ч. карбоната натри  и 45 ч. М,Н-диметил- ацстамида перемешивают сутки при 8(1 °С. После охлаждени  реакционную смесь перенос т в воду и продукт - экстрагируют 4-метил-2-пентаноном. Экстракт сушат, фильтруют и испар ют. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием дл  вымывани  насыщенной аммиаком смеси трихлорметана с метанолом. Чистые фракции собирают и элюент испар ют . Остаток кристаллизуют из ацето- нитрила. Продукт отфильтровывают и высушивают с получением 4,1 ч. (71%) М,К-дйметил-о/, /-дифенил-4-ц 9- (2- -пиридинилметил)-9Н-пурин-8-ил но)-1-пиперидинбутанамида, т.пл.
10
15
191,6°С (соединение 59). Данные по
20
другим соединени м табл. 6.
приведены в
Аналогичным способом получают так- -уе же следующие соединени : N.N-r-три- метил-V,/-дифенил-4- 9-(2-пиридинил- метил)-9Н-пурин-8-илЗамино J-1-пипери- динбутанамид, т.пл. 143°С (соединение 68) . i
Примен   методику любого из примеров 27-33 с использованием соответствующих исходных продуктов получают также следующие соединени : 9-(4- -фторфенил)метилJ-N- 1-( 1 -метилэтил) - -4-пиперидинил -9Н-пурил-8-амин,
30
35
(соединение 88); (9- (4-фторфенил ) метил |-9Н-пурин-8-ил1 амино)- -1-пип еридинил этил }-/.-тифенкарбокс- амида (Е)-2-бутендиоат (1:2) моногидрат , т.пл. 135,2°С (соединение 89); ({9-(4-фторфенил)метилЗ 9К- -пурин-8-ил амино)-1-пиперидинил J этилJ-2-тиазолкарбоксамида (Е)-2-бу- тендиоат (1:2), т.пл. 184,8°С (соединение 90); 2-амино-М- 2- 4-({9-С(4- -фторфенил)метил -9Н-пурил-8-ил}-ами- но) -1 -пиперидини )этил J бенэамида (Е) -2-бутендиоат (2:5), т.пл. 16Ь°С (соединение 91); N-((Ј9-(5-фтор- фенил)метил -9Н-пурил-8-ил}амино -1 - -пиперидинил этил)-N-метилтиомочеви184 , (соединение 69); 7-(4- на, т.пл. 204,8°С (соединение 92);
- ГлГ-У Г«л -/ ,..ч
т. пл.
-фторфенил)метил J-8- (1-метил-4-пипе- ридинил)амино 3-7Н-пурин-6-ол, т.пл. 255вС (соединение 70); 9-(4-фторфенил ) -метил}-8- (1 -метил-4-пиперидинил ) метил 3 9Н7Пурин-6-ол, т.пл. 218,5°С (соединение 71); 9- (4-фтор- фенилметил J-N- {1 - 2- ( 2-пиридинил)
40
N- 2- 4-(9- (4-фторфенил)метил J-9H- -пурин-8-ил1метил)-1-,- 9- (4-фторфе- нил)метил J-N-( 1-2 2- С( 1 Н-имидазо D,5-c (пиридин-2-ил) амино тил-4-пи- перидинил }9Н-пурин-8)-амина (Е)-2-бу- тендиоат (1:3) моногидрат, т.пл. (соединение 93); 9-(4-фторфеэтил -4-пиперидинил } 9Н-пурин-8-амин; нил)метил J-1,9-дигидро-8- 1-(фенил- - 4-л (-„„„„ои,,0 -п . 45 метил)-4-пиперидинил метил }-бН-пурилт .пл. 173, (соединение 72); 9-(2 -фуранилметил) 2-(2-пиридинил)- -этил J4-пиперидинил у-9Н-8-пурин-8- -амнн, т.пл. 145,3°С (соединение 73);
N-{1- 2-(2-пиридинил) этил 1-4-пипери- сл /„.nt. . ff. . r ...
i п /ч «..„50 (соединение 95): 4-ГГ4-(Г7-Г(4-(Ьтппдинил )9-(2-тиенилметил)-9Н-пурил-8-- - VL v
-амин, т.пл. (соединение 74); N-f1 (2-пиридинил)этил J-4-пипери- динил J-9-(2-пиридинилметил)-9Н-пурин- -8-амин, т.пл. 164°С (соединение 75) ; 9- ( 5-метил-2-фуранил) метил {1 - 2- -(2-пиридинил)этилJ-4-пиперидинил А ,
, т.пл. 196, (соединение 94); ,9- К4-фторфенил)метил J-8- ( 1 -12-(4- -гидроксифенил)этил -4-пиперидинил j метил)9Н-пурин 6-ол, т.пл. 214,8°С
. - - --.- фенил)метил 7Н-пурин-8-ил амимо)-1т .пл. 228°С
-9Н-пурил-8-амин, т.пл. 163,2°С (соединение 76)-; 4-({9- U4-фторфенил)
пиперидинил}метил Яфенол, (соединение 96).
Фармакологические примеры.
Полезные антигистаминные свойства соединений формулы (I), которые можно использовать как активный компонент в фармацевтических препаратах,
24
0
5
0
метил}-9Н-пурин-8-ил} амино)-1-пипери- динэтанол, т.пл. 158, (соединение 77); 9-(4-фторфенил)-метилJ-N- (2-пилеридиниламино) -пипетшдинил -9Н-пурил-8-амин, т.пл. 164,1°С (соединение 78), Данные по другим соединени м приведены в табл. 7.
Аналогично получают соединени : 9-(4-фторфенил)метил J-N-(1-f2-(2-ти- азолиламино)этил}-4-пиперидил -9Н-8- -амин, т.пл. 165°С (соединение 86); 9-(2-фуранилметил)-К-( (2-ти- азолил) амино}пентил j-4-пиперидинш1 - -9Н-пурин-8-амин, т.пл. 188,5°С (соединение 87); ((4-фторфе- нил)метил -9Н-пурин-8-амино -1-пиперидинил ) этил }-3-фуранкарбоксамида (Е)-2-бутендиоат (1:2), т.пл. 133вС
е
0
35
(соединение 88); (9- (4-фторфенил ) метил |-9Н-пурин-8-ил1 амино)- -1-пип еридинил этил }-/.-тифенкарбокс- амида (Е)-2-бутендиоат (1:2) моногидрат , т.пл. 135,2°С (соединение 89); ({9-(4-фторфенил)метилЗ 9К- -пурин-8-ил амино)-1-пиперидинил J этилJ-2-тиазолкарбоксамида (Е)-2-бу- тендиоат (1:2), т.пл. 184,8°С (соединение 90); 2-амино-М- 2- 4-({9-С(4- -фторфенил)метил -9Н-пурил-8-ил}-ами- но) -1 -пиперидини )этил J бенэамида (Е) -2-бутендиоат (2:5), т.пл. 16Ь°С (соединение 91); N-((Ј9-(5-фтор- фенил)метил -9Н-пурил-8-ил}амино -1 - -пиперидинил этил)-N-метилтиомочевина , т.пл. 204,8°С (соединение 92);
на, т.пл. 204,8°С (соединение 92);
- ГлГ-У Г«л -/ ,..ч
0
N- 2- 4-(9- (4-фторфенил)метил J-9H- -пурин-8-ил1метил)-1-,- 9- (4-фторфе- нил)метил J-N-( 1-2 2- С( 1 Н-имидазо D,5-c (пиридин-2-ил) амино тил-4-пи- перидинил }9Н-пурин-8)-амина (Е)-2-бу- тендиоат (1:3) моногидрат, т.пл. (соединение 93); 9-(4-фторфе /„.nt. . ff. . r ...
, т.пл. 196, (соединение 94); ,9- К4-фторфенил)метил J-8- ( 1 -12-(4- -гидроксифенил)этил -4-пиперидинил j метил)9Н-пурин 6-ол, т.пл. 214,8°С
(соединение 95): 4-ГГ4-(Г7-Г(4-(Ьтпп- - VL v
. - - --.- фенил)метил 7Н-пурин-8-ил амимо)-1т .пл. 228°С
пиперидинил}метил Яфенол, (соединение 96).
Фармакологические примеры.
Полезные антигистаминные свойства соединений формулы (I), которые можно использовать как активный компонент в фармацевтических препаратах,
что демонстрируют следующие испытани .
Пример 35. Защита крыс от летальности, вызываемой соединением 48/80.
Соединение 48/80, представл ющее собой смесь олигомеров, образующихс  при конденсации 4-метокси-Н-метилбен- эолэтанамина с формальдегидом,  вл - етс  сильнодействующим агентом, вы .дел ющим гистамин (Int.Areh, Allergy Защита от коллапса, привод щего к летальному исходу, вызываемого со .единением 48/80,  вл етс  простым способом количественной оценки анти- гистаминной активности испытуемых соединений.,В опытах использовались инбредные самцы крыс Wistar массой 240-260 г. Крысам не давали есть в течение ночи, после чего их переносили в лабораторное помещение, в котором поддерживалась температура 21±1 С и относительна  влажность 65 + 5%. Крысам вводили подкожно или орально испытуемое соединение или растворитель (0,9%-ный раствор Nad). Через час после этого им вводили внутривенно непосредственно перед этим раство
С НуОСОCHjOCOCHjOCOс н осоСаН/ )СОН 2-Пиразинил-СК 4-F-C H4-CH2 --N C-N C3-СН j- 4-F-C H +-СН г--N ON CН 4-CH30-CtH 4-CH2--N C-N CН 4-Тиазолил-СМ г--N C-№ Cрённое в воде соединение 48/80 в количестве 0,5 мг/кг (0,2 мл/100 г массы ) . В контрольных опытах, в которых 250 животным, обработанным растворителем , вводили стандартную дозу соединени  48/80, через 4 ч выживало не более 2,8% крыс. Поэтому за критерий защитного действи  препарата принимали выживание животных через 4 ч.
Значени  дл  соединени  формулы (I) приведены в табл. 8. Эти значени  представл ют собой те количества испытуемых соединений (в мг/кг массы), которые защищают 50% подопытных животных от летального исхода, вызываемого соединением 48/80.
Пример 36. Сравнительные данные (табл. 9).
а)предлагаемые соединени .
б)известные соединени  (табл. 10). Данные по токсичности. Испытуемые
соединени  вводили крысам в различных дозах, определ ли при этом значение Д°3У в мг/кг массы,при которой 50% подопытных животных погибало (табл. 11).
Т а б л и ц а 1
R
1
Цис- Цис + транс
27
1581221
Ri
At
fc
cHj-O-tf-iUH
x-/ HiHVk.
A:
28 Таблица 2
At
k.
A:
СН9- CH9R
R
Таблица .4
Таблица
.31
1581221
О СН.
32 Таблица
33 Таблица
Соединение по.
L
(СН2)2 4-FC HfCHj
IN
QpCH2-CH2 f Vwi-CH9-CH9 Ау-гн
UJj- 2 2 п iT CH.c
JNT
A-CKjO-C H -CH rCH4 r N- CH,
J
1581221
34 Продолжение табл.8
Т а л и ца 9
R
LD 48/80 test
0,04
0,01
0,02 0,01
- 35
I
f Н-СН2-СН2 4-F-ctH4-c
ЧГ
CH
fr
4-F-ceH4-i
Л
tf-CH2-CH2 Г lTCH2o,i6
4-CH 30-C4 H 4-CH 2
Таблица 11
Соединение Величина LDj,,, РезультатыПредельна 
мг/кг теста 48/80,безопасна 
величина EDконцентраци  мг/кг
75400,
172400,
141400,
115400,
7440 0,
Составитель Г. Жукова Редактор Н, Яцола Техред М.Моргентал Корректор А. Обручал)
Заказ 2026 Тираж 323Подписное
ВНИИПИ Государственного комитета по изобретени м и открыти м при ГКНТ СССР 113035, Москва, Ж--35, Раушска  наб., д. 4/5
Производственно-издательский комбинат Патент, г.Ужгород, ул. Гагарина,101
LD50 48/80 test
c
CH.
0,08
i
CH0 ,16
CHo
.
0,16

Claims (1)

  1. IV) если - водород, тогда г / / 0 или S / 0, или Т отличен от простой связи, или их фармацевтически приемлемых солей с кислотами, или стереоизомеров, отличающийся тем, что N-апкилируют пиперидин общей фор^мулы II где Rp R2, В и А, = А2-А3-А4 имеют указанные значения реагентом формулы L , - СуН 4r- Т -CSX3 - W, где г, S, Т и L-, имеют указанные значения и означают реакционноспособную отщепленную группу такую, как галоид или сульфонилоксигруппа, .
    в инертном в условиях реакции растворителе и при желании превращают соединения формулы I в фармацевтически приемлемую соль с кислотой реакцией с соответствующей кислотой или наоборот соль, с кислотой реакцией со щелочью превращают в свободное основание.
SU864027617A 1985-06-24 1986-06-10 Способ получени (4-пиперидинилметил- или гетеро)-пуринов или их фармацевтически приемлемых солей с кислотами, или стереоизомеров SU1581221A3 (ru)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB858515934A GB8515934D0 (en) 1985-06-24 1985-06-24 (4-piperidinomethyl and-hetero)purines

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SU1581221A3 true SU1581221A3 (ru) 1990-07-23

Family

ID=10581240

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU864027617A SU1581221A3 (ru) 1985-06-24 1986-06-10 Способ получени (4-пиперидинилметил- или гетеро)-пуринов или их фармацевтически приемлемых солей с кислотами, или стереоизомеров

Country Status (21)

Country Link
US (1) US5041448A (ru)
EP (1) EP0206415B1 (ru)
JP (1) JPS62487A (ru)
KR (1) KR930009356B1 (ru)
AT (1) ATE85055T1 (ru)
AU (1) AU588890B2 (ru)
CA (1) CA1267889A (ru)
DE (1) DE3687601T2 (ru)
DK (1) DK169073B1 (ru)
ES (1) ES8800682A1 (ru)
FI (1) FI85704C (ru)
GB (1) GB8515934D0 (ru)
GR (1) GR861580B (ru)
HU (1) HU199143B (ru)
IE (1) IE59658B1 (ru)
IL (1) IL79193A0 (ru)
NO (1) NO163956C (ru)
NZ (1) NZ216536A (ru)
PT (1) PT82824B (ru)
SU (1) SU1581221A3 (ru)
ZA (1) ZA864677B (ru)

Families Citing this family (69)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5258380A (en) * 1985-06-24 1993-11-02 Janssen Pharmaceutica N.V. (4-piperidinylmethyl and -hetero)purines
NZ223654A (en) * 1987-03-09 1990-03-27 Janssen Pharmaceutica Nv 1-alkyl-substituted-benzimidazole-4-piperidinamines and pharmaceutical compositions
US4943580A (en) * 1987-03-09 1990-07-24 Janssen Pharmaceutica N.V. Anti-histaminic benzimidazole, imidazopyridine and purine derivatives
US5151424A (en) * 1987-07-01 1992-09-29 Janssen Pharmaceutica N.V. Pharmacologically active (Bicyclic heterocyclyl)methyl and -hetero) substituted hexahydro-1H-azepines and pyrrolidines
CA1317939C (en) * 1987-07-01 1993-05-18 Janssen Pharmaceutica Naamloze Vennootschap ¬(bicyclic heterocyclyl)methyl and -hetero| substituted hexahydro-1h-azepines and pyrrolidines
US4988689A (en) * 1987-07-01 1991-01-29 Janssen Pharmaceutica N.V. ((Pharmacologically active bicyclic heterocyclic)methyl and -heteroatom) substituted hexahydro-1H-azepines and pyrrolidines
GB8716313D0 (en) * 1987-07-10 1987-08-19 Janssen Pharmaceutica Nv 2-(heterocyclylalkyl)imidazopyridines
GB8900380D0 (en) * 1989-01-09 1989-03-08 Janssen Pharmaceutica Nv 2-aminopyrimidinone derivatives
US5272150A (en) * 1989-04-07 1993-12-21 Janssen Pharmaceutica N.V. Hydroxyalkylfuranyl derivatives
PH30434A (en) * 1989-04-07 1997-05-09 Janssen Pharmaceutica Nv Hydroxyalkylfuranyl derivatives
US5217980A (en) * 1990-07-19 1993-06-08 Janssen Pharmaceutica N.V. Oxazolyl and piperidinyl substituted benimidazolyl compounds
US5360807A (en) * 1990-07-19 1994-11-01 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted thiazolyl and substituted pyridinyl derivatives
NZ238863A (en) * 1990-07-19 1993-03-26 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted thiazolyl and pyridinyl derivatives
KR100190299B1 (ko) * 1990-07-19 1999-06-01 디르크 반테 신규한 옥사졸릴 유도체
AU8506791A (en) * 1990-10-01 1992-04-28 Janssen Pharmaceutica N.V. Novel 4-piperidinylcarbonyl derivatives
US5521183A (en) * 1994-08-30 1996-05-28 Allergan Use of 5-HT ligands as anti-pruritic agents
BR9712792A (pt) * 1996-08-28 1999-12-14 Procter & Gamble Inibidores de metaloprotease bidentada.
KR100239800B1 (ko) * 1996-11-28 2000-03-02 손경식 4,5-디아미노 피리미딘 유도체 및 이의 제조방법
IL138227A0 (en) * 1998-03-06 2001-10-31 Janssen Pharmaceutica Nv Glycine transport inhibitors
ES2444772T3 (es) * 2001-02-24 2014-02-26 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Derivados de xantina, su preparación y uso como medicamentos
EP2336133A1 (en) 2001-10-30 2011-06-22 Conforma Therapeutics Corporation Purine analogs having HSP90-inhibiting activity
KR20050002910A (ko) 2002-03-27 2005-01-10 알타나 파마 아게 신규한 알콕시피리딘-유도체
KR100985160B1 (ko) * 2002-06-06 2010-10-05 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 신규한 축합된 이미다졸 유도체
US7407955B2 (en) 2002-08-21 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
DE10238477A1 (de) * 2002-08-22 2004-03-04 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Purinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
US7495005B2 (en) * 2002-08-22 2009-02-24 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Xanthine derivatives, their preparation and their use in pharmaceutical compositions
US7569574B2 (en) * 2002-08-22 2009-08-04 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Purine derivatives, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
US7482337B2 (en) * 2002-11-08 2009-01-27 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Xanthine derivatives, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
DE10254304A1 (de) * 2002-11-21 2004-06-03 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Xanthinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
US7566707B2 (en) * 2003-06-18 2009-07-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Imidazopyridazinone and imidazopyridone derivatives, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
EA010160B1 (ru) 2003-09-18 2008-06-30 Конформа Терапьютикс Корпорейшн Новые гетероциклические соединения - ингибиторы hsp90 и способы их получения
DE10355304A1 (de) * 2003-11-27 2005-06-23 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue 8-(Piperazin-1-yl)-und 8-([1,4]Diazepan-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
US7501426B2 (en) * 2004-02-18 2009-03-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, their preparation and their use as pharmaceutical compositions
DE102004009039A1 (de) * 2004-02-23 2005-09-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-[3-Amino-piperidin-1-yl]-xanthine, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
US7393847B2 (en) * 2004-03-13 2008-07-01 Boehringer Ingleheim International Gmbh Imidazopyridazinediones, their preparation and their use as pharmaceutical compositions
US7179809B2 (en) * 2004-04-10 2007-02-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh 2-Amino-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-ones, their preparation and their use as pharmaceutical compositions
US7439370B2 (en) * 2004-05-10 2008-10-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Imidazole derivatives, their preparation and their use as intermediates for the preparation of pharmaceutical compositions and pesticides
DE102004030502A1 (de) 2004-06-24 2006-01-12 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Imidazole und Triazole, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
DE102004043944A1 (de) * 2004-09-11 2006-03-30 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-7-(but-2-inyl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE102004044221A1 (de) * 2004-09-14 2006-03-16 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue 3-Methyl-7-butinyl-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE102004054054A1 (de) 2004-11-05 2006-05-11 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verfahren zur Herstellung chiraler 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine
BRPI0609509A2 (pt) 2005-03-30 2010-04-13 Conforma Therapeutics Corp composto ou um polimorfo, solvato, tautÈmero, enanciÈmero, pró-droga ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, composição farmacêutica, e, uso do composto, polimorfo, solvato, tautÈmero, enanciÈmero, pró-droga ou sal farmaceuticamente aceitável
DE102005035891A1 (de) 2005-07-30 2007-02-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
PE20080251A1 (es) * 2006-05-04 2008-04-25 Boehringer Ingelheim Int Usos de inhibidores de dpp iv
EP1852108A1 (en) 2006-05-04 2007-11-07 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG DPP IV inhibitor formulations
CA2810522A1 (en) * 2006-05-04 2007-11-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Polymorphs
JP2010500326A (ja) * 2006-08-08 2010-01-07 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 糖尿病の治療のためのｄｐｐ−ｉｖ阻害剤としてのピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン
NZ600126A (en) * 2007-08-17 2013-12-20 Boehringer Ingelheim Int Purine derivatives for use in the treatment of fap-related diseases
PE20140960A1 (es) * 2008-04-03 2014-08-15 Boehringer Ingelheim Int Formulaciones que comprenden un inhibidor de dpp4
PE20100156A1 (es) * 2008-06-03 2010-02-23 Boehringer Ingelheim Int Tratamiento de nafld
UY32030A (es) 2008-08-06 2010-03-26 Boehringer Ingelheim Int "tratamiento para diabetes en pacientes inapropiados para terapia con metformina"
KR20190016601A (ko) 2008-08-06 2019-02-18 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 메트포르민 요법이 부적합한 환자에서의 당뇨병 치료
MX2011001525A (es) * 2008-08-15 2011-03-29 Boehringer Ingelheim Int Derivados de purina para su uso en el tratamiento de enfermedades relacionadas con fab.
CN102149407A (zh) 2008-09-10 2011-08-10 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 治疗糖尿病和相关病症的组合疗法
US20200155558A1 (en) 2018-11-20 2020-05-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment for diabetes in patients with insufficient glycemic control despite therapy with an oral antidiabetic drug
BRPI0923121A2 (pt) 2008-12-23 2015-08-11 Boehringer Ingelheim Int Formas salinas de compostos orgânico
TW201036975A (en) 2009-01-07 2010-10-16 Boehringer Ingelheim Int Treatment for diabetes in patients with inadequate glycemic control despite metformin therapy
ES2760917T3 (es) 2009-11-27 2020-05-18 Boehringer Ingelheim Int Tratamiento de pacientes diabéticos genotipificados con inhibidores DPP-IV como la linagliptina
JP6034781B2 (ja) 2010-05-05 2016-11-30 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 併用療法
CA3164653A1 (en) 2010-06-24 2011-12-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh A combination comprising linagliptin and a long-acting insulin
US9034883B2 (en) 2010-11-15 2015-05-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Vasoprotective and cardioprotective antidiabetic therapy
US8883800B2 (en) 2011-07-15 2014-11-11 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituted quinazolines, the preparation thereof and the use thereof in pharmaceutical compositions
US9555001B2 (en) 2012-03-07 2017-01-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition and uses thereof
EP2849755A1 (en) 2012-05-14 2015-03-25 Boehringer Ingelheim International GmbH A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in the treatment of podocytes related disorders and/or nephrotic syndrome
WO2013174767A1 (en) 2012-05-24 2013-11-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in modifying food intake and regulating food preference
WO2015027222A2 (en) 2013-08-23 2015-02-26 Neupharma, Inc. Certain chemical entities, compositions, and methods
EP3110449B1 (en) 2014-02-28 2023-06-28 Boehringer Ingelheim International GmbH Medical use of a dpp-4 inhibitor
JP2019517542A (ja) 2016-06-10 2019-06-24 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング リナグリプチンおよびメトホルミンの組合せ
CN109843858B (zh) * 2016-08-15 2023-05-05 润新生物公司 某些化学实体、组合物及方法

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH593954A5 (ru) * 1975-07-21 1977-12-30 Ciba Geigy Ag
DE2550000A1 (de) * 1975-11-07 1977-05-12 Boehringer Mannheim Gmbh Neue purin-derivate und verfahren zu ihrer herstellung
CA1140119A (en) * 1978-04-03 1983-01-25 Joseph Torremans N-heterocyclyl-4-piperidinamines
US4219559A (en) * 1979-01-10 1980-08-26 Janssen Pharmaceutica N.V. N-Heterocyclyl-4-piperidinamines
US4556660A (en) * 1982-07-12 1985-12-03 Janssen Pharmaceutica N.V. N-(Bicyclic heterocyclyl)-4-piperidinamines
US4634704A (en) * 1983-10-06 1987-01-06 Janssen Pharmaceutica, N.V. Anti-allergic five membered heterocyclic ring containing N-(bicyclic heterocycyl)-4-piperidinamines
US4888426A (en) * 1983-11-30 1989-12-19 Janssen Pharmaceutica N.V. 1-(5-methyl-furan-2-ylmethyl)-N-(4-piperidinyl)imidazo [4,5-6]pyridine-2-amine
DE3484096D1 (de) * 1983-11-30 1991-03-14 Janssen Pharmaceutica Nv Bizyklisches heterozyklyl aufveisende n-(bizyklisches heterozyklyl-4-piperidinamine.
US4695569A (en) * 1983-11-30 1987-09-22 Janssen Pharmaceutica N.V. Bicyclic heterocyclyl containing N-(bicyclic heterocyclyl)-4-piperidinamines
US4588722A (en) * 1984-01-09 1986-05-13 Janssen Pharmaceutica N.V. N-(4-piperidinyl) bicyclic condensed 2-imidazolamine derivatives
PH23995A (en) * 1984-01-09 1990-02-09 Janssen Pharmaceutica Nv 4((bicycle heterocyclyl)-methyl and hetero)piperidines
US4689330A (en) * 1985-04-15 1987-08-25 Janssen Pharmaceutica N.V. Antidepressive substituted N-[(4-piperidinyl)alkyl] bicyclic condensed oxazol- and thiazolamines
US4988689A (en) * 1987-07-01 1991-01-29 Janssen Pharmaceutica N.V. ((Pharmacologically active bicyclic heterocyclic)methyl and -heteroatom) substituted hexahydro-1H-azepines and pyrrolidines

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Бюлер К., Пирсон Д. Органические синтезы, ч. I. M.: Мир, 1973, с. 504. *

Also Published As

Publication number Publication date
EP0206415A3 (en) 1988-03-16
CA1267889A (en) 1990-04-17
AU588890B2 (en) 1989-09-28
IE59658B1 (en) 1994-03-09
IL79193A0 (en) 1986-09-30
KR930009356B1 (ko) 1993-09-28
FI862655A0 (fi) 1986-06-23
ES8800682A1 (es) 1987-11-16
HUT42095A (en) 1987-06-29
ZA864677B (en) 1988-02-24
GB8515934D0 (en) 1985-07-24
JPS62487A (ja) 1987-01-06
AU5919186A (en) 1987-01-08
GR861580B (en) 1986-10-21
DK169073B1 (da) 1994-08-08
ATE85055T1 (de) 1993-02-15
FI85704B (fi) 1992-02-14
NO862504D0 (no) 1986-06-23
PT82824A (en) 1986-07-01
NZ216536A (en) 1988-10-28
DK295286A (da) 1986-12-25
DK295286D0 (da) 1986-06-23
NO163956B (no) 1990-05-07
HU199143B (en) 1990-01-29
KR870000335A (ko) 1987-02-17
NO862504L (no) 1986-12-29
DE3687601T2 (de) 1993-06-03
DE3687601D1 (de) 1993-03-11
ES556381A0 (es) 1987-11-16
EP0206415A2 (en) 1986-12-30
US5041448A (en) 1991-08-20
NO163956C (no) 1990-08-15
EP0206415B1 (en) 1993-01-27
PT82824B (pt) 1988-07-29
IE861674L (en) 1986-12-24
FI862655A (fi) 1986-12-25
FI85704C (fi) 1992-05-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SU1581221A3 (ru) Способ получени (4-пиперидинилметил- или гетеро)-пуринов или их фармацевтически приемлемых солей с кислотами, или стереоизомеров
KR870001510B1 (ko) N-(두 고리 헤테로시클릴)-4-피페리딘아민의 제조방법
JP4904279B2 (ja) アデノシンａ−２ａ受容体アゴニストとして使用するためのプリン誘導体
US5258380A (en) (4-piperidinylmethyl and -hetero)purines
US6489338B2 (en) Imidazopyridine and imidazopyrimidine antiviral agents
BR112018008966B1 (pt) Compostos inibidores de jak quinase, hidrato cristalino, composição farmacêutica, processos, método de preparação do hidrato cristalino e uso dos referidos compostos e hidrato cristalino no tratamento de doença respiratória
DE3882556T2 (de) 1-Alkyl-substituierte Benzimidazolderivate.
JP2009534339A (ja) アデノシンａ２ａ受容体アゴニストとして使用するためのプリン誘導体
CA3082212A1 (en) Bruton's tyrosine kinase inhibitors
PT96937B (pt) Processo para a preparacao de derivados de n-(4-piperidinil) (di-hidro-benzofurano ou di-hidro-2h-benzopiran) carboxamida e de composicoes farmaceuticas que os contem
NZ210776A (en) 4-((bicycloheterocyclyl)-methyl and -hetero)-piperidine derivatives and pharmaceutical compositions
TW201307341A (zh) 作為呼吸道融合病毒抗病毒劑之咪唑并吡啶類
JP2013509382A (ja) Ｊａｋ３キナーゼ阻害剤としての窒素含有ヘテロアリール誘導体
EA023876B1 (ru) Бензодиоксановые ингибиторы продуцирования лейкотриена
EP1848696A1 (en) Imidazole and benzimidazole derivates useful as histamine h3 antagonists
DE69130255T2 (de) Oxadolderivate
DE69131895T2 (de) Substituierte thiazol- und pyridinderivate
EP3159341A1 (en) Pyridino[1,2-a]pyrimidone analogue used as pi3k inhibitor
KR100238562B1 (ko) 피페리딘 유도체 화합물
CA2943144A1 (en) Spiro urea compounds as rsv antiviral compounds
JP5047445B2 (ja) ビトロネクチン受容体の拮抗物質の製造方法
US4820822A (en) Novel N-(bicyclic heterocyclyl)-4-piperidinamines
CA3240926A1 (en) Azaindole derivative inhibiting h-pgds
KR880000247B1 (ko) 4-[(두고리 헤테로시클릴)-메틸 및-헤테로] 피페리딘 유도체의 제조방법
SI9111263A (sl) Novi derivati oksazolila