HU199143B

HU199143B - Process for producing compounds comprising purine ring or analogous ring system (heteropurine) and pharmaceutical compositions comprising such compounds

Info

Publication number: HU199143B
Application number: HU862631A
Authority: HU
Inventors: Frans E Janssens; Gaston S Diels
Original assignee: Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date: 1985-06-24
Filing date: 1986-06-23
Publication date: 1990-01-29
Also published as: DE3687601D1; DK295286A; EP0206415A2; DK169073B1; SU1581221A3; FI862655A; IE59658B1; NO862504D0; ES8800682A1; NO862504L; ES556381A0; FI85704B; CA1267889A; ATE85055T1; DK295286D0; KR930009356B1; EP0206415A3; IL79193A0; EP0206415B1; FI862655A0

Description

A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű, új páringyűrűt vagy azzal analóg gyűrűrendszert (heteropurint) tartalmazó vegyületek és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. E vegyületek antihisztamin hatásúak, s így allergiás megbetegedések kezelésére alkalmazhatók.

Ismert antihisztamin hatású N-heterociklil-4-piperidinamin-származékokat ír le a 182 965. számú magyar szabadalmi leírás. Hasonló vegyületeket ismertetnek a 2471/83, 3771/84 és a 4444/84 számú magyar szabadalmi bejelentések. Az ismert vegyületek szerkezete azonban eltér jelen bejelentésünk tárgyát képező vegyü letekétől. A találmány szerinti vegyületek 4-piperidinil csoportján ugyanis purinil-metil- vagy heterocsoport szubsztituens található.

Az (I) általános képletben _A' = A² —A³=A⁴ — jelentése (a-1) vagy (a-2) képletű kétértékű csoport, ahol egymástól függetlenül egy vagy két hidrogénatomot haíogénatom, 1—4 szénatomos alkil-, 1—4 szénatomos alkoxi- vagy hidroxilcsoport helyettesíthet;

R^l jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkil-, 3—6 szénatomos cikloalkilcsoport, Ar¹ csoport vagy Ar'-(1—4 szénatomos) -alkil-csoport, ahol

Ar¹ jelentése tienil-, piridinil-, pirazinil-, tiazolil-, adott esetben 1—4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített furil-, fenil- egymástól függetlenül 1—2 halogénatommal, 1—4 szénatomos alkil- vagy 1—4 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített fenilcsoport,

R² jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport;

B jelentése -CH₂-, -NR-, -0-, -S- vagy

-S0₂ csoport, ahol

R jelentése hidrogénatom, 1—6 szénatomos alkilcsoport,

L jelentése egy (b-1) általános képletű csoport, ahol az

-C_sH₂s — általános képletű csoportban egy vagy két hidrogénatomot

I—4 szénatomos alkil- vagy fenilcsoport helyettesíthet; és s értéke egymástól függetlenül 0, l_t, 2, 3, 4, 5 vagy 6;

T jelentése vegyértékkőtés, -Y- vagy X II

-Z-C-Y- általános képletű csoport, ahol Y jelentése NH csoport vagy közvetlen vegyértékkötés;

X jelentése 0 vagy S,

Z jelentése NR⁴ általános képletű csoport vagy közvetlen vegyértékkötés; R⁴ jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport,

L¹ jelentése hidrogénatom, hidroxil-,

1—4 szénatomos alkil-, 1—4 szénatomos alkoxi-, 2—5 szénatomos alkenil-, fenil-, továbbá hidroxi-, amino-, 1—4 szénatomos alkil-, vagy 1—4 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített fenilcsoport, valamint Het-csoport, ahol Hét jelentése adott esetben 1·—4 szénatomos alkilcsoporttal vagy egy-két oxigénatommal helyettesített 5 vagy 6-tagú, egymástól függetlenül 1—4 N atomot, —2 oxigénatomot, illetőleg kénatomot tartalmazó heterociklusos gyűrű, amely adott esetben anellálva lehet egy 5 vagy 6-tagú, egy N vagy S atomot tartalmazó heterociklusos, illetve 5 vagy 6 tagú karbociklusos gyűrűvel, amely utóbbi 1—4 szénatomos alkilcsoporttal lehet helyettesítve.

A találmány az (I) általános képletű vegyületek gyógyászati szempontból elfogadható savaddiciós sóira és valamennyi sztereoizomer alakjára is vonatkozik.

A betűszimbólumok jelentésének fenti meghatározásában — a „halogénatom fluor-, klór-, bróm- vagy jódatomot jelent;

— az „1—4 szénatomos alkilcsoport egyenes vagy elágazó szénláncú, telített vagy telítetlen 1—4 szénatomos hidrokarbilcsoport, például metil-, etil-, I-metil-etil-,

1,1-dimetil-etil-, propii-, 2-metil-propil vagy butilcsoport.

Az (I) általános képletű vegyületek (találmány szerinti vegyületek) közül előnyösek azok, amelyekben

Hét jelentése 1—4 heteroatomot tartalmazó, öt- vagy hattagú heterociklusos csoport, amelyben a heteroatomok oxigén-, kénvagy nitrogénatomok lehetnek, azzal a megkötéssel, hogy legfeljebb két oxigénatomot vagy két kénatomot tartalmazhatnak;

adott esetben ez az öt- vagy hattagú heterociklusos csoport kondenzálva lehet egy olyan öt- vagy hattagú karbociklusos vagy heterociklusos gyűrűvel, amely

1—2 heteroatomként oxigén-, kénatomot tartalmaz, azzal a megkötéssel, hogy legfeljebb két oxigénatomot vagy két kénatomot tartalmazhat.

Különösen előnyösek azok a találmány szerinti vegyületek, amelyekben Hét jelentése:

i) piridil-N-oxid-csoport;

adott esetben 1—4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált kinolilcsoport; pirimidinilcsoport; kinazolilcsoport; kinoxalinilcsoport; ftálazinilcsoport; morfolinilcsoport; tiomorfolfnilcsoport; piperidilcsoport; 2,3-dihidro-3 - oxo - 4H-benzoxazinil- vagy 2,3-dihidro-1,4 -benzodioxinil-csoport;

-3199143 adott esetben 1—4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztítuált dioxanilcsoport adott esetben 1—4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztítuált 2-OXO-2H-1-benzopiranil- vagy 4-oxo-4H-l-benzopiranil-csoport;

adott esetben 1—4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztítuált 1,4-dihidro-2,4-dioxo-3(2H)-pirimidinil-csoport; vagy 4-ΟΧΟ-2- (1H) -pirimidinil-csoport;

ii) adott esetben — amennyiben erre lehetőség van — 1—4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztítuált 5,6-dihidro-4H-1,3-tiazin-2-il-, tiazolil-, 4,5-dihidro-tiazolil-, oxazolil-, imidazolil-, tetrazolil-, 1,3,4-tiadiazolil-, benzimidazolil-, benztiazolil-, benzoxazolil-, 4,5-díhidro-5-oxo-1 Η-tetrazolil-, 2-oxo-3-oxazolidinil- vagy indolilcsoport;

iii) valamilyen (e-1), (e-2), (e-3), (e-4), (e-5), (e-6), (e-7), (e-8) vagy (e-9) általános képletű csoport, amelyekben X² egymástól függetlenül O-t vagy

S-t jelent;

R,R¹², R'⁴, R²² és R²⁴ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkilcsoport,

R13 J^I6 J^I7 j^I8 pl9 £>20 J^21 és R²³ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, vagy

1—4 szénatomos alkilcsoport,

G¹ jelentése -CH=CH-CH=CH-, -S-CH=CH- vagy -N=CH-CHcsoport;

G² jelentése CH = CH-CH = CH-, -S-(CH₂)₂-, -S-(CH₂)₃-,

-(CH₂)₄- vagy -S-CH=CH- csoport;

G³ jelentése -CH=CH-CH=CH-, -CH₂-NH-(CH₂)₂-, -S-CH=CH-N=CH-CH=CH-, -CH=N -CH=CH-, -CH=CH-N=CH-, -CH=CH-CH = N-, -N=CH-CH=CH-, vagy -CH=N-CH=Ncsoport;

G⁴ jelentése -CH₂-NH-(CH₂) ₂-, -N = CH-CH = CH-, -CH = N-CH=CH-, -CH=CH-N=CH-, -CH=CH-CH = N-, -N = CH-N=CH- vagy -CH=N-CH=Ncsoport;

G⁵ jelentése -N = CH-CH = CH-, -CH=N-CH=CH-, -CH=CH-N=CH-, -CH=CH-CH=N-, -N=CH-N=CH-, vagy -CH=N-CH=N- csoport; és

G⁶ jelentése -CH=CH-CH=CH-, -N=CH-CH=CH-, -CH = N-CH=CH-, -CH=CH-N=CH-, -CH=CH-CH-N-, -N = CH-N=CH- vagy -CH=N-CH=Ncsoport.

Nyilvánvaló, hogy R, R¹², R^t7, R¹⁸, R¹⁹, R²⁰, R²¹, R²² vagy R²³ nem lehet jelen, ha az (e-1), (e-4), (e-5), (e-6) vagy (e-7) általános képletű csoport azon, az atomon kapcsolódik a C_SH_2J csoporthoz, amely az R, R¹², R'⁷, R’⁸, R¹⁹, R²⁰,

R²² vagy R²³ csoportokat hordozza.

Kiváltképpen előnyösek azok a találmány szerinti vegyületek, ahol L jelentése (b-1) általános képletű csoport.

Kiemelten előnyösek azok a találmány szerinti vegyületek, amelyekben Hét jelentése ugyanaz, mint a különösen előnyös vegyületekben és

L¹ jelentése hidrogénatom, hidroxil-, 1—4 szénatomos alkoxi- vagy Het-csoport. Egészen különösen előnyösek azok a találmány szerinti, kiemelten előnyös vegyületek, ahol R¹ jelentése Af' csoporttal szubsztituált 1—4 szénatomos alkilcsoport.

Nyilvánvaló, hogy amennyiben az (I) általános képletű vegyületekben L¹ jelentése Hét csoport, akkor ez utóbbi telítetlen vagy részben^vagy teljesen telített lehet.

Azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben Hét jelentése hidroxil-, keto-enol tautomériát mutathatnak; ennek következtében e vegyületek keto- vagy enolalakban lehetnek.

Az (1) általános képletű vegyületeket a találmány szerint általában úgy állítjuk elő, hogy egy (II) általános képletű piperidinszármazékot egy (III) általános képletű diaminnal reagáltatunk.

Egyes esetekben a (II) általános képletű vegyületnek és a (III) általános képletű vegyületnek a reakciója előbb egy (Π-a) általános képletű közbenső termékhez vezet, amelyet helyben vagy kívánt esetben elkülönítés és tisztítás után a kívánt (I) általános képletű vegyületté ciklizálhatunk. Ezt mutatja az A) reakcióvázlat.

A (II) és (ΙΙ-a) általános képletű vegyületekben X¹ jelentése O, S vagy NH csoport; W jelentése itt és a következőkben is alkalmas kilépő csoport, például halogénatom — így klór-, bróm- vagy jódatom — vagy valamilyen szulfonil-oxi-csoport, például metánszulfonil-oxi- vagy 4-metil-feniI-szuIfonil-oxi-csoport; és ha W -C(=X)-, -C(=X')-vagy -C(=X²)- általános képletű csoportokhoz kapcsolódik, akkor 1—6 szénatomos alkoxi-,

1—6 szénatomos alkil-tio-, Ar²-O- vagy Ar²-S- általános képletű csoportot is jelenthet.

A (II) általános képletű piperidinszármazékot helyben is képezhetjük például úgy, hogy egy olyan piperidin vegyületet, amely

4-es helyzetben -B-C(=X')-0H általános képletű csoportot visel, alakítunk, a (II) általános képletű vegyületté úgy, hogy az előbbi piperidin-vegyületet tionil-kloriddal, foszfor-trikloriddal, foszfor-oxikloriddal vagy polifoszforsavval kezeljük.

A (II) általános képletű vegyületet a (III) általános képletű vegyülettel megfelelő oldószer jelenlétében reagáltathatjuk. Alkalmas oldószerek e célra: szénhidrogének, például a benzol vagy a hexán; éterek.

-4199143 például a dietil-ét^r vagy a tetrahidrofurán; ketonok, például az aceton vagy a 2-butanon; alkoholok, például a metanol, etanol, 2-propanol vagy 1-butanol; halogénezett szénhidrogének, például a kloroform, diklór-metán; szerves savak, például az ecetsav vagy a propionsav; valamilyen poláris aprotikus oldószer, például a dimetil-formamid vagy a dimetil-acetamid; valamint ezeknek az oldószereknek a keverékei. Az oldószertől és a W általános képletü csoport jellegétől függően célszerűen lehet a reakcióban egy megfelelő bázis és/vagy valamilyen jodid-só, előnyösen valamilyen alkáliférn-jodid alkalmazása. A hőmérséklet növelése a reakció sebességét megnövelheti.

Az (I) általános képletü vegyületeket a találmány szerint még úgy is előállíthatjuk, hogy egy (V) általános képletü közbenső terméket egy (IV) általános képletü piperidinszármazékkal reagáltatunk. A (IV) általános képletü vegyületben az E¹ csoportot és az (V) általános képletü vegyületben az E²csoportot úgy választjuk meg, hogy belőlük a reakció során B általános képletü csoport keletkezzék. E reakciót mutatja a B) reakcióvázlat.

így például az (I) általános képletü vegyületek előállíthatok úgy, hogy egy (IV) általános képletü piperidinszármazékot, amelyben E¹ jelentése -B-M általános képletü csoport, egy (V) általános képletü közbenső termékkel reagáltatunk, ahol E² jelentése W általános képletü csoport. Ezt a folyamatot illusztrálja a C) reakcióvázlat.

A (IV-a) általános képletü vegyületben M jelentése — a B általános képletü csoport jellegétől függően — hidrogénatom vagy egy megfelelő aíkálifématom vagy alkáliföldfématom; az (V-a) általános képletü vegyületben W jelentése a fentiekben, meghatározott.

Az (I) általános képletü vegyületeket továbbá úgy is előállíthatjuk, hogy egy olyan (IV-b) általános képletü piperidinszármazékot, amelyben E¹ jelentése W általános képletü csoport, egy olyan (V-b) általános képletü közbenső termékkel reagáltatunk, amelyben E² jelentése -B-M általános képletü csoport, aminek során W és M jelentése a fentiekben meghatározott. E reakciót mutatja a D) reakcióvázlat.

Közelebbről, az olyan (I) általános képletü vegyületeket, ahol B jelentése -CH₂- csoport úgy is előállíthatjuk, hogy egy (IV-c) általános képlet# piperidinszármazékot — ahol E¹ jelentése -CH2-W általános képletü csoport — egy olyan (V-c) általános képletü vegyülettel reagáltatjuk, amelyben E² jelentése M. Ezt az E) reakcióvázlat szemlélteti. Eljárhatunk azonban megfordítva is, tehát, úgy, hogy egy (IV-d) általános képletü piperidinszármazékot, amelyben E* jelentése M általános képletü csoport, reagáltatunk egy olyan (V-d) általános képletü közbenső termékkel, amelyben E² jelentése -CH2-W általános képletü csoport.

A (IV) általános képletü vegyületeket az (V) általános képletü vegyületekkel célszerűen megfelelő oldószer jelenlétében reagáltathatjuk. Alkalmas oldószerek e célra például: az aromás szénhidrogének, így a benzol és a toluol; éterek, így az 1,4-dioxán, dietil-éter, tetrahidrofurán; halogénezett szénhidrogének, így a kloroform; valamint a dimetil-formamid és a dimetil-acetamid. Ha M jelentése hidrogénatom, akkor az oldószer

1—6 szénatomos alkanol, például metanol, etanol vagy 1-butanol is lehet. Alkalmas oldószerek továbbá a ketonok, így az aceton, vagy a 4-metil-2-pentanon. Bizonyos körülmények között célszerű lehet a reakcióelegyhez megfelelő bázis — például alkálifém-karbonát, alkálifém-hidrogén-karbonát, nátrium-hidrid, vagy valamilyen szerves bázis, például trietil-amin vagy triizopropil-amin — és/vagy valamilyen jodid-só, előnyösen valamilyen alkáliférn-jodid hozzáadása. A hőmérséklet emelése a reakció sebességét növelheti.

Azok az (I) általános képletü vegyületek, amelyekben B jelentése NR általános képletü csoport, úgy is előállíthatók, hogy egy (Vl-a) általános képletü tiokarbamidszármazékot ciklodeszulfurizáló reakciónak vetünk alá. E reakciót úgy végezhetjük, hogy egy (Vl-a) általános képletü vegyületet megfelelő alkil-halogeniddel, előnyösen metil-jodiddal reagáltatunk alkalmas, a reakcióval szemben közömbös szerves oldószerben, például 1—6 szénatomos alkanolban, így metanolban, etanolban vagy 2-propanolban. A ciklodeszulfurizáló reakciót úgy is végrehajthatjuk, hogy egy (Vl-a) általános képletü vegyületet megfelelő fém-oxiddal vagy fémsóval reagáltatunk ismert módon, megfelelő oldószer jelenlétében.

Az (I) általános képletü vegyületek például könnyen elkészíthetők úgy, hogy egy (Vl-a) általános képletü vegyületet Hg(II)-oxiddal vagy Pb(II)-oxiddal vagy e fémek valamilyen sójával — például higany(II)-oxiddal, higany (11) -kloriddal, higany (II) -acetáttal, ólom(II)-oxiddal vagy ólom(II)-acetáttal kezelünk. Egyes esetekben célszerű lehet kis mennyiségű kénnek a reakcióelegyhez való hozzáadása. Ciklodeszulfurizáló szerként metán-diiminek, különösen diciklohexil-karbodiimid is alkalmazható.

Egyes esetekben az olyan (I) általános képletü vegyületek, ahol B jelentése NR általános képletü csoport, olyan módon is előállíthatok, hogy egy (Vl-b) általános képletü tiokarbamidszármazékot előbb ciklodeszulfurizáló reakciónak vetünk alá, majd az így kapott oxazolo [5,4-dJ pirimidin-származékot alkalmas dehidratálószerrel vízelvonási reakciónak vetjük alá. Dehidratálószerként például foszfor-oxiklorid, foszfor-triklorid, foszfor-pentaklorid vagy tionil-klorid használható.

A (Vl-b) általános képletü vegyületben R¹'⁰ jelentése ugyanaz, mint amit a fentiekben R’-re megadtunk.

-5199143

Az (I) általános képletű vegyületek egymásba átalakíthatok.

Az alábbiakban részletesebben leírjuk ezeket a reakciókat.

A vegyületek szerkezetének és elnevezésének egyszerűsítése szempontjából az alábbiakban a'(D) általános képletű csoportot vezetjük be.

Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, ahol L jelentése L² általános képletű csoport és jelentése L jelentésével megegyezik, azzal a feltétellel, hogy hidrogénatom nem lehet, az F) reakcióvázlat szerint úgy állíthatjuk elő, hogy egy (VII) általános képletű közbenső terméket egy (I-c) általános képletű vegyülettel — ahol L jelentése Q²általános képletű csoport — alkilezünk. Az L² a fenti meghatározás értelmében olyan (b-1) általános képletű csoport, amely a hidrogéntől különböző.

A (VII) és (I-c) általános képletű vegyületekben a Q¹ és Q² csoportokat úgy választjuk meg, hogy az alkilezési reakció során (I-b) általános képletű vegyület jöjjön létre.

Ennek értelmében az (I-b) általános képletű vegyületeket például úgy állíthatjuk elő, hogy egy (I-c) általános képletű piperidinszármazékot — ahol Q² jelentése hidrogénatom — a nitrogénatomján alkilezünk egy (Vll-a) általános képletű alkilezőszerrel. E reakciót szemlélteti a G) reakcióvázlat.

Egyes esetekben a (Vll-a) általános képletű alkilezőszer egy reakcióképes, gyűrűs reagens is lehet, amelyet intramolekuláris gyürűzárási reakcióval alakítunk ki. A (Vll-a) általános képletű vegyület gyűrűs formája helyben is kialakítható, vagy kivánt esetben elkülöníthető és az (I-c-1) általános képletű vegyülettel való reakciója előtt tisztítható.

Továbbá azok az (I-b) általános képletű vegyületek, amelyekben L² jelentése (b-l-a) általános képletű csoport, ahol T jelentése T², és T² jelentése 0 vagy S, -NR⁴ vagy -Z'-C(=X)1 -Y- általános képletű csoport, amelyben Z¹jelentése 0, S vagy NR⁴ csoport — e vegyületeket az (I-b-l-a) általános képlet szemlélteti — úgy állíthatók elő, hogy egy (I-c-2) általános képletű piperidinszármazékot a H) reakcióvázlat szerint egy (VII-b) általános képletű vegyülettel alkilezünk.

Az (l-c-2) általános képletben Q^2fl jelentése egy HT²-C_sH_2S — általános képletű csoport, és W¹ jelentése W fentiekben meghatározott jelentésével azonos; továbbá, ha L¹ jelentése Hét csoport, akkor Q²“ jelentése 1—6 szénatomos alkoxi- vagy 1—6 szénatomos alkil-tio-csoport is lehet.

Azokat az (I-b) általános képletű vegyületeket, ahol L² jelentése (b-l-a) általános képletű csoport, amelyben T jelentése T⁴, amely O, S vagy NR⁴ általános képletű csoportot vagy -Z-C(=X)-Y'-csoportot jelent, amelyben Y¹ jelentése O, S vagy NR⁴ csoport — e vegyületeket az (I-b-2) általános képlet szemlélteti — úgy is előállíthatjuk, 6 hogy egy (I-c) általános képletű piperidinszármazékot, amelyben Q² jelentése -CíH_2J-W általános képletű csoport (e vegyületet (I-C-3) képlettel írhatjuk le), egy (VII-c) általános képletű vegyülettel alkilezünk, amelyben Q¹ jelentése -T⁴H általános képletű csoport, és T⁴ jelentése a fentiekben megadottal azonos. E reakciót a J) reakcióvázlat szemlélteti.

Az alkilező reakciókat célszerűen közömbös szerves oldószerben végezzük. Alkalmas oldószerek erre a célra például az aromás szénhidrogének, így a benzol, toluol, xilol; 1—6 szénatomos alkanolok, így a metanol, etanol, 1-butanol; ketonok, így az aceton,

4-metil-2-pentanon; éterek, így az 1,4-dioxán, d-formamid, dimetil-acetamid és dimetil-szulfoxid; valamint a nitro-benzol és az l-metil-2-pirrolidon. A reakció során felszabaduló savat alkalmas bázis hozzáadásával megköthetjük. E célra bázisként például valamilyen alkálifém-karbonát, alkálifém-hidrogén-karbonát, nátrium-hidrid vagy szerves bázis — így trietil-amin vagy triizopropil-amin alkalmazható. Egyes esetekben célszerű a reakcióhoz valamilyen jődid-sót, előnyösen alkálifém-jodidot hozzáadni. A reakció sebessége a hőmérséklet mérsékelt emelésével fokozható.

Az (1) általános képletű vegyületek ismert eljárásokkal — így ismert funkciós csoport átalakítási eljárásokkal — egymásba átalakíthatok. Ilyen példákat a későbbiekben leírunk.

Azok az (I) általános képletű vegyületek, ahol -B- jelentése -S- csoport, átalakíthatok azokká a megfelelő (I) általános képletű vegyületekké, amelyekben -B- jelentése -SOvagy -SO₂-csoport, úgy, hogy az előbbi vegyületeket alkalmas oxidálószerrel kezeljük. Oxidálószerként például kálium-perjodátot, valamilyen peroxidot — például 3-klór-perbenzoesavat vagy hidrogén-peroxidot — alkalmazhatunk. E reakcióhoz oldószerként alkalmazhatunk például valamilyen étert, így tetrahidrofuránt vagy dietil-étert; vagy valamilyen szénhidrogént, például benzolt; vagy halogénezett szénhidrogént, például diklór-metánt vagy kloroformot. Ha az -S- csoportot -SO- csoporttá kívánjuk alakítani, akkor az oxidációs reakciót előnyösen alacsony hőmérsékleten, megközelítőleg egyenértékű oxidálószerrel hajtjuk végre; ha -SO₂-csoportot kívánunk kialakítani, akkor az oxidálószert feleslegben alkalmazzuk, és szobahőmérsékleten vagy ennél magasabb hőmérsékleten dolgozunk.

Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyek nitrohelyettesítőt tartalmaznak, átalakíthatjuk a megfelelő aminszármazékokká úgy, hogy a kiinduló anyagként alkalmazott nitrovegyületet keverés és — kívánt esetben — melegítés közben, alkalmas katalizátor jelenlétében hidrogénezzük. Katalizátorként például csontszénre lecsapott palládiumot vagy platinát_} vagy Raney-nik-6199143 kelt használhatunk. A hidrogénézéshez oldószerként célszerűéit alkalmazhatók alkoholok, például metanol vagy etanol.

Hasonló eljárással alakíthatjuk át a cianocsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket a megfelelő, amino-metil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületekké.

A hidroxil-helyettesítőt tartalmazó (I) általános képletű vegyületek ismert halogénező eljárások segítségével átalakíthatók a megfelelő halogénvegyűletekké. E célra halogénezőszerként például tionil-kloridot, foszfor-oxikloridot, foszfor-trikloridot, foszfor-pentakloridot, tionil-bromidot vagy foszfor-tribromidot alkalmazhatunk.

Az észtercsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek ismert hidrolizáló eljárások segítségével a megfelelő karbonsavakká alakíthatók például úgy, hogy az észtereket vizes-lúgos vagy vizes-savas oldattal kezeljük.

Azok az (1) általános képletű vegyületek, amelyek tioxocc jporttal szubsztituált Hét csoportot tartalma.nak, ismert módon alakíthatók a megfelelő oxovegyÖletekké, például úgy, hogy a tioxovegyületet valamilyen peroxiddal, például hidrogén-peroxiddal kezeljük, célszerűen alkálikus közegben, például vizes alkálifém-hidroxid-oldatban, amelyhez szerves oldószert — például etanolt vagy metanolt — is adhatunk.

Azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek telítetlen Hét csoportot tartalmaznak, ismert módon alakíthatók át a megfelelő telített vegyületekké, például úgy, hogy a telítetlen vegyületet alkalmas katalizátor, például csontszénre lecsapott palládium vagy platina jelenlétében hidrogénezzük.

Az arilcsoportokhoz kötődő halogénatomok ismert módon hidrogénnel helyettesíthetők. Ebből a célból hidrogenolízist alkalmazhatunk, például úgy, hogy a kiinduló anyagként alkalmazott halogénvegyületet megfelelő oldószerben, hidrogénatmoszférában, alkalmas katalizátor — például csontszénre lecsapott palládium — jelenlétében keverjük, és kívánt esetben melegítjük.

Az arilcsoportokhoz kötődő halogénatomok ismert módon 1—6 szénatomos alkoxivagy 1—6 szénatomos alkil-tio-csoportra cserélhetők úgy, hogy a kiinduló anyagként alkalmazott halogénvegyületet a megfelelő alkohollal vagy tiollal, vagy — előnyösen — a megfelelő alkohof vagy tiol valamilyen alkálifém- vagy alkáliföldfém-sójával megfelelő oldószerben reagáltatjuk. Az arilcsoportokhoz kötődő halogénatomok hidroxilcsoportra is kicserélhetők, úgy, hogy a kiinduló anyagként alkalmazott halogénvegyületet vízes-savas oldattal, például vizes sósav- vagy vizes brómhidrogénsav-oldattal kezeljük.

Az arilcsoportokhoz kötődő, 1—6 szénatomos alkoxi- és 1—6 szénatomos alkil-tio-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek a megfelelő, hidroxil- vagy tiolcsoportot tartalmazó vegyületekké alakíthatók úgy, hogy azokat vizes-savas oldattal, például vizes sósav- vagy vizes brómhidrogénsav-oldattal kezeljük.

Az iminocsoportot tartalmazó — például NR csoportként NH csoportot tartalmazó — (I) általános képletű vegyületek, valamint azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben az Ar¹ vagy Hét csoport aminocsoporttal szubsztituált, ismert módon átalakíthatok olyan (I) általános képletű vegyületekké, ahol az iminocsoport vagy aminocsoport hidrogénjét megfelelő szubsztituens helyettesíti. Ez az átalakítás N-alkilezéssel, reduktív N-alkilezéssel, N-acilezéssel és ezekhez hasonló más módszerekkel hajtható végre. Az alábbiakban több ilyen eljárást részletesen leírunk.

Az 1—4 szénatomos alkilcsoportok vagy szubsztituált 1—4 szénatomos alkilcsoportok úgy vihetők a nitrogénatomra, hogy a kiinduló anyagként alkalmazott vegyületet megfelelő N-alkilezőszerrel reagáltatjuk. E célra alkalmazhatjuk azt az eljárást, amelyet fentebb a (VII) általános képletű vegyületek (I-c) általános képletű vegyületekkel végbemenő N-alkilezési reakcióira leírtunk; eljárhatunk azonban úgy is, hogy a kiinduló vegyületet megfelelő karbonilvegyülettel kezeljük a reduktív N-alkilezés módszere szerint, például úgy, ahogyan ezt a fentiekben az (I-c-1-) általános képletű vegyületek (VIII) általános képletű vegyületekkel, továbbá az (I-d) általános képletű vegyületek (IX) általános képletű vegyületekkel, valamint (I-e) általános képletű vegyületek (X) általános képletű vegyületekkel végbemenő reakcióira vonatkozóan leírtuk.

Azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek szubsztitirált nitrogénatomot tartalmaznak, ismert módon átalakíthatók a megfelelő, olyan (I) általános képletű vegyületekké, ahol a nitrogénatomhoz hidrogénatom kapcsolódik. E célra például az NH-csoportok kialakítására alkalmas, következő eljárásokat használhatjuk;

1) ha a nitrogénatomhoz Ar’-CH₂ csoport kötődik, akkor a kiinduló vegyületet alkalmas katalizátor — például csontszénre lecsapott palládium vagy platina — jelenlétében, megfelelő oldószerben hidrogénezzük;

2) ha a nitrogénatomhoz valamilyen szulfonilcsoport, például 1—6 szénatomos alkil-szulfonil- vagy Ar-szulfonil-csoport kötődik, akkor a kiinduló vegyületet valamilyen katalizátor — például fenol vagy anizol — jelenlétében vizes-savas oldattal kezeljük;

3) ha a nitrogénatomhoz Ar’-karbonil-csoport kötődik, akkor a kiinduló vegyületet lúgoldattal, például valamilyen alkálifém-hidroxidoldattal kezeljük;

4) ha a nitrogénatomhoz 1—6 szénatomos alkoxi-karbonil- vagy Ar'-oxi-karbonil-csoport kötődik, akkor a kiinduló vegyületet vizes-savas oldattal vagy lúgoldattal ke7

-7199143 zeljük, adott esetben szerves oldószer hozzáadása mellett; vagy ha a nitrogénatomhoz Ar'-oxi-karbonil-csoport kapcsolódik, akkor a kiinduló vegyületet alkalmas oldószerben katalitikusán hidrogénezzük.

Azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek Ar^l-CH₂ csoporttal szubsztituált nitrogénatomot tartalmaznak, átalakíthatok olyan (I) általános képletű vegyietekké, ahol a nitrogénatom 1—6 szénatomos alkoxi-karbonil-csoporttal szubsztituált, például úgy, hogy a kiinduló vegyületet (1—6 szénatomos alkil)-(klór-formiát)-tal megfelelő oldószerben és kívánt esetben alkalmas bázis jelenlétében reagáltatjuk.

Azok az (I) általános képletű vegyietek, amelyek aminocsoportot tartalmaznak, át alakíthatók a megfelelő izotiocianato-csoportot tartalmazó vegyietekké úgy, hogy a kiinduló aminovegyületet diciklohexil-karbodiimid jelenlétében szén-diszulfiddal kezeljük.

Azok az (1) általános képletű vegyűletek, amelyek a -CH₂-C(=X)- szerkezeti egységet tartalmazzák, ismert halogénező eljárások segítségével alakíthatók a megfelelő, -CH(haló)-C(=O)-szerkezeti egységet tartalmazó vegyületekké például úgy, hogy a kiinduló vegyületet valamilyen halogénnel kezeljük.

Mind a fentebb leírt, mind az alább következő előállítási eljárások során a reakciótermékeket a reakcióelegyből általánosan ismert módszerekkel elkülöníthetjük, és — szükséges esetben — tisztíthatjuk.

Az (I) általános képletű vegyűletek bázisos jellegűek, s így gyógyászatilag hatásos, nemtoxikus savaddíciós sóikká alakíthatók a megfelelő savakkal. Savkomponensként használhatók szervetlen savak — például halogén-hidrogénsavak, igy a sósav bróm-hidrogénsav; továbbá kénsav, salétromsav vagy foszforsav — vagy szerves savak, például ecetsav, propionsav, hidroxi-ecetsav,

2-hidroxi-propionsav, 2-oxo-propánsav, malonsav, oxálsav, borostyánkősav, maleinsav, fumársav, 2-hidroxi-borostyánkősav, borkősav, citromsav, metán-szulfonsav, etánszulfonsav, benzol-szulfonsav, p-toluolszulfonsav ciklohexán-szulfaminsav, szalicilsav, 4-amino-2-hidroxi-benzoesav. Az (I) általános képletű vegyűletek sói bázisokkal kezelve a megfelelő (1) általános képletű szabad bázisokká alakíthatók.

A fentiekben leírt előállítási eljárások egyes közbenső termékei és kiinduló anyagai ismert vegyűletek, amelyek az adott, vagy hasonló vegyűletek előállításának ismert eljárásaival állíthatók elő; egyes közbenső termékek és kiinduló anyagok újak. Több előállítási módszert az alábbiakban részletesen leírunk.

Azok a (II általános képletű vegyületek, ahol B jelentése CH₂ csoport, X¹ jelentése NH csoport, és W jelentése 1—4 szénatomos alkoxicsoport — ezek a (11-c) általános képletű vegyűletek — úgy állíthatók 8 elő, hogy egy (Vili) általános képletű (ciano-metil)-piperidin-származékot valamilyen sav, például sósav jelenlétében valamilyen alkanollal — például metanollal vagy etanollal — reagáltatunk. E reakciót a K) reakcióvázlat szemlélteti.

A (IV) általános képletű közbenső termékek úgy állíthatók elő, hogy egy megfelelő

4-piperidon-származékot redukálunk, majd kívánt esetben az így kapott terméket megfelelő, ismert csoportátalakító eljárásnak vetjük alá: például ha egy (V-b) általános képletű vegyületet kívánunk előállítani, akkor az így kapott alkoholt tionil-kloriddal vagy metánszulfonil-kloriddal reagáltatjuk a megfelelő kilépő csoport kialakítása céljából.

A (Vl-a) általános képletű közbenső termékek például a 0 099 139, 0 145 037 vagy a 0 144 101 számú publikált európai szabadalmi bejelentésben közölt eljárások segítségével állíthatók elő.

A (VII) általános képletű közbenső termékeket előnyösen állíthatjuk elő ismert eljárások segítségével. Ilyen eljárást közölnek például a 4 335 127 és 4 342 870 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások, valamint a 0 070 053 számú publikált európai szabadalmi bejelentés.

Nyilvánvaló, hogy az (I) általános képletű vegyűletek egy vagy több aszimmetrikus szénatomot tartalmazhatnak. Valamennyi királis centrum R- és S-konfigurációban lehet: itt az R- és S-megjelölést R. S. Cahn, C. Ingold és V. Prelog közleményében [Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 5, 385, 511 (1966) ] meghatározott szabályok szerint alkalmazzuk.

Az (I) általános képletű vegyűletek sztereokémiái szempontból tiszta izomer alakjai ismert módszerekkel kaphatók. A diasztereomerek elkülöníthetők fizikai elválasztó módszerekkel, például kristályosítással vagy kromatográfiával vagy például az ellenáramú megoszlás módszerével; az enantiomerek egymástól optikailag aktív savakkal alkotott diasztereomer sóik szelektív kristályosításával választhatók el.

A tiszta sztereoizomer alakok úgy is előállíthatok, hogy a megfelelő sztereokémiái szempontból tiszta kiinduló anyagot alkalmazzuk, azzal az előfeltétellel, hogy a kívánt reakció sztereospecifikusan játszódik le.

Nyilvánvaló, hogy a cisz- és transz-diasztereomerek racemátjai tovább rezolválhatók a cisz( + ), cisz(—), transz(+) és transz (—) optikai izomerekké a területen jártas szakember számára ismert módszerekkel.

Az (I) általános képletű vegyűletek sztereoizomer alakjai szintén találmányunk tárgyát képezik.

A találmány szerinti vegyűletek hasznos farmakológiai sajátságokkal rendelkeznek: hatásos antihisztamin- és szerotonin-antagonisták. Ez világosan igazolható azáltal, hogy a találmány szerinti vegyűletek képesek a pat-8199143 kányokat a 48/80 ielű vegyület által előidézett pusztulástól *(letalítástól) megvédeni.

Antihlsztamln sajátságaik alapján az (I) általános képletű vegyületek és terápiás szempontból elfogadható savaddíciós sóik allergiás megbetegedések — például az allergiás orrnyálkahártya-gyulladás, allergiás kötőhártya-gyulladások, krónikus csalánkiütés és allergiás asztma — kezelésére alkalmasak.

Terápiás célra a találmány szerinti vegyületek különböző gyógyszerkészítményekké alakíthatók. E készítmények előállítására is vonatkozik a találmány.

A találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerkészítményeket úgy készítjük, hogy hatóanyagként a találmány szerinti vegyület vagy annak valamilyen gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sójának hatásos mennyiségét gyógyászati szempontból elfogadható vivőanyaggal bensőleg összekeverjük. A vivőanyag széles határok között változtatható a kívánt gyógyszerformától függően. A gyógyszerkészítményeket kívánatos az adagolási egység alakjában előállítani. A gyógyszerkészítményeket előnyösen orális, rektális, perkután vagy parenterális befecskendezés céljára alkalmas formában állítjuk elő. Orális adagolás céljára bármilyen szokásos vivőanyagot alkalmazhatunk, amilyen például: a víz, glikolok, olajok, alkoholok. Orális adagolás céljára előállíthatunk folyékony készítményeket, például szuszpenziókat, szirupokat, elixíreket és oldatokat; porok, pirulák, kapszulák és tabletták előállítása során szilárd vivőanyagot — például keményítőt, cukrot, kaolint, valamint kötőanyagot, a tabletta szétesését elősegítő szert — használunk. A legelőnyösebb orális adagolási egység a tabletta vagy a kapszula, mivel ezeket a legkönynyebb adagolni; nyilvánvaló, hogy ezek előállítása során szilárd vivőanyagot alkalmazunk.

Parenterális célra alkalmas készítmények előállítása során a vivőanyag általában steril víz — legalábbis legnagyobbrészt — bár más komponensek is hozzáadhatok, például az oldékonyság növelésére. Előállíthatunk például olyan injekciós készítményeket, amelyek vivőanyaga konyhasóoldat, glukózoldat vagy e kettő keveréke. Injekciós célra alkalmas szuszpenziókat is előállíthatunk: ebben az esetben a megfelelő, folyékony vivőanyaghoz szuszpendálószert és ehhez hasonló szereket adhatunk. A perkután (bőrön át felszívódó) adagolás céljára alkalmas készítményekben a vivőanyag adott esetben egy behatolást elősegítő szert és/vagy alkalmas nedvesítőszert tartalmazhat, adott esetben kis mennyiségű más adalékanyagokkal együttesen; ezeknek az adalékanyagoknak nem szabad káros hatást kifejteniük a bőrre. Ezek az adalékanyagok megkönnyíthetik a bőrön keresztül történő adagolást és/vagy a kívánt készítmények előállítását is megkönnyíthetik. E készítményeket több úton, például a bőrön áthatoló formában vagy kenőcs alakjában adagolhatjuk. Az (I) általános képletű vegyületek savaddíciós sói vízben jobban oldódnak, mint a megfelelő bázisok, s így nyilvánvalóan alkalmasabbak vizes készítmények előállítására.

A fentiekben leírt gyógyszerkészítményeket különösen előnyös előállítanunk az adagolási egység alakjában, mert ez megkönnyíti az adagolást, és elősegíti az adagok azonosságát. Az adagolási egységen mind a leírásban, mind az igénypontokban egyszer adagolásra alkalmas, fizikailag különálló olyan egységeket értünk, amelyek mindegyike a hatóanyag előre meghatározott olyan menynyiségét tartalmazza, amely a kívánt, gyógyászati szempontból alkalmas vivőanyaggal összekeverve a kívánt terápiás hatást eredményezik. Ilyen adagolási egység például a tabletta (beleértve az osztóvonallal ellátott vagy bevonatos tablettákat), kapszula, pilula, porzacskó, ostya, befecskendezhető oldatok vagy szuszpenziók, kávéskanálnyi adagok és evőkanálnyi adagok, valamint ezek elkülönített többszörösei.

Az allergiás megbetegedések kezelésében jártas szakember könnyen meghatározhatja a hatásos mennyiséget az alábbiakban közölt vizsgálati eredményekből. Általában célszerű a hatóanyagot 0,1 —100 mg, előnyösebben 1—50 mg mennyiségben adagolni.

A találmány szerinti vegyületek farmakológiái hatását az alábbi eredmények támasztják alá.

Farmakológiai vizsgálatok

A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek kedvező farmakológiai hatását szemléltetik az alábbi vizsgálati eredmények.

A 48/80 jelzésű vegyület letális hatásának kivédése patkányokon A 48/80 jelzésű vegyület erőteljes hisztamin-felszabadító hatásáról ismert; e vegyületet 4-metoxi-N-metil-benzol-l-etánaminnak formaldehiddel való kondenzációjával állítják elő; e művelet során oligomerek elegye képződik [Int. Arch. Allergy. 13, 336 (1958) J. E vegyület letális hatásának kivédése alkalmas arra, hogy a kísérleti vegyületek antihisztamin hatását kvantitatíve értékeljük. 240—260 g súlyú, Wistar törzshöz tartozó patkányokat használunk a vizsgálatokhoz. A patkányokat egy éjszakán át éheztetjük, majd kondicionált laboratóriumba (hőmérséklet: 21±1°C, relatív nedvességtartalom: 65±5%) helyezzük. A vizsgálati anyagot szubkután vagy orálisan, illetőleg oldatban (0,9%-os NaCl-oldatban) adjuk be. Egy órával a kezelést követően a 48/80 jelzésű vegyületet intravénásán adjuk be az állatoknak: e vegyületet 0,5 mg/kg (0,2 ml/100 g testtömeg) dózisban adjuk be; a vegyületet közvetlenül beadás előtt oldjuk fel vízben. A

-9199143 kontroll kísérleteknél a standard dózisú 48/80 vegyülettel kezelt 250 állat közül csak 2,8% maradt életben 4 órával a kezelést követően. Így a kezelést követő 4 óra után észlelt életbenmaradást tekintjük a védőhatás kritériumának.

Az alábbi táblázatban soróljuk fel a vizsgált (I) általános képletű vegyületeknél mért ED_5o értékeket; az eredményt mg/kg-ban adjuk meg: ez az érték azt a vegyület mennyiséget jelöli, amelynek beadása után a vizsgált állatok életben maradtak a letális 48/80 vegyülettel való kezelést követően.

1. Táblázat

Letális hatás kivédésének vizsgálata

Vizsgált vegyületek száma	ED^g érték mg/kg-ban
60	0.08
61	0.01
62	0.04
64	0.08
74	0.01
75	0.08
76	0.02
77	0.02
78	0.04
79	0.04
80	0.04
81	0.04
83	0.08
87	0.08
88	0.02
⁸⁹	0.08
100	0.02
104	0.04
106	0.08
107	0.02
114	0.04
115	0.08
141	0.01
142	0.02
143	0.02
144	0.04
145	0.01
165	0.02

Vegyület száma	ED,j₀ érték mg/kg-ban
167	0.08
168	0.02
169	0.08
171	0.08
172	0.04
173	0.08
183	0.04

A találmány szerinti eljárást az alábbi, nem korlátozó jellegű kiviteli példákban részlesen ismertetjük. Ha más megállapítást nem teszünk, akkor az összes részeket tömegrészekben adjuk meg.

Példák

A) A közbenső termékek előállítása

1. példa

4,5-Diamino-6-klór-N⁴- (2-piridil-metil)-pirimidin (1. közbenső termék) előállítása

3,7 g rész 2- (piridíl-metil)amin, 4,1 rész

5-amino-4,6-diklór-pirimidin, 3,03 rész trietil-amin és 150 rész víz elegyét 8 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd lehűtjük és éjszakán át tovább keverjük. A szűrés után .kapott terméket vízzel mossuk, és éjszakán át vákuumban 80°C hőmérsékleten szárítjuk. így 5,35 rész (90,8%) hozammal kapjuk a cím szerinti vegyületet, olvadáspontja: 140,3°C (a továbbiakban 1. közbenső termék) .

Hasonló módon állítottuk elő az alábbi vegyületeket:

2. számú közbenső termék: 4,5-diamino-6-klór-N⁴- [ (4-fluor-fenil) -metil] -pirimidin, olvadáspontja: 244,4°C;

3. számú közbenső termék: 4,5-diamino-6-klór-N⁴-(2-furil-meil) pirimidin, olvadáspontja: 138,7°C;

4. számú közbenső termék: 4,5-diamino-6-klór-N⁴- (2-tienil-metil) pirimidin, olvadáspontja: 165,5°C;

5. számú közbenső termék: 4,5-diamino-6-klór-N⁴- [ (5-metiI-2-furil)-metil] pirimidin;

6. számú közbenső termék: 4,5-diamino-6-klór-N⁴-(2-pirazinil-metil) - pirimidin;

7. számú közbenső termek: 4,5-diamino-6-klór-N⁴-(4-tiazolil-metil) pirimidin, olvadáspontja: 145,5°C;

8. számú közbenső termék: 4,5-diamino-6-klór-N⁴- [ (4-metoxi-fenil) metil] pirimidin, olvadáspontja: 183,5°C;

9. számú közbenső termék: 4,5-diamino-6metil-N⁴- [ (4-fluor-fenil) metil] pi-. rimidin;

-10199143

10. számú közbenső termék: 4,5-diamino-6-klór-N - J (2,4-dimetil-fenil)-metil] pirimidin.

2. példa

N-(4-Amino-5-pirimidinil)-4-fluor-benzamid (11. számú közbenső termék) előállítása

20,2 rész 4,5-diamino-pirimidin, 40 rész piridin és 144 rész dimetil-formamid keverékéhez keverés közben 36 rész dimetil-formamidban oldott 24,2 rész 4-fluor-benzoil-kloridot csepegtetünk 10°C hőmérsékleten, s utána az elegyet 30 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd 600 rész vizet adunk hozzá. A csapadékot szűrjük, és szárítjuk, így 30 rész (70%) hozammal jutunk a cím szerinti vegyülethez.

4.5- Diamino-N⁵- [ (4-f 1 uor-feni 1) meti 1 ] pirimidin (12. számú közbenső termék) előállítása rész N-(4-amino-5-pirimidinil)-4-fluor-benzamid és 360 rész tetrahidrofurán elegyéhez keverés közben 9,86 rész lítium-(tetrahidro-aluminát)-ot adagolunk nitrogénatmoszférában. Ezután az elegyet 6 órán át keverjük, majd ismét 10 rész lítium-(tetrahidro-aluminát) -ot adagolunk hozzá, és a keverést szobahőmérsékleten 2 órán át folytatjuk. Ekkor a reakcióelegyet vízzel elbontjuk, a rétegeket elkülönítjük, és a vizes fázist extraháljuk. Az egyesített szeves réteget megszárítjuk, és szűrés után bepároljuk. A maradékot acetonitrilből átkristályosítjuk, és szűrés után megszárítjuk. így 18 rész (63,5%) hozammal kapjuk a cím szerinti terméket.

Ugyanilyen módon eljárva, a megfelelő kiinduló vegyületek ekvivalens mennyiségeinek alkalmazásával állítottuk elő az alábbi vegyületeket:

13. számú közbenső termék: N-(4-amino-6-hidroxi-5-pirimidini.l) -4-f luor-benzamid; és

14. számú közbenső termék: 6-amino-5- [ [(4-fluor-fenit) metil] amino] -4-hidroxi-pirimidin.

3. példa

4.5- Diamino-N⁴- (2-piridil-metil) pirimidin (15. számú közbenső termék) előállítása

62,6 rész 4,5-diamino-6-klór-N⁴- (2-piridil-metil)-pirimidin, 3 rész 4%-os metanolos tiofén-oldat, 20 rész kalcium-oxid és 400 rész metanol elegyét 5 rész 10%-os csontszenes palládiumkatalizátor jelenlétében normál nyomáson, 50°C hőmérsékleten hidrogénezzük. A számított mennyiségű hidrogén elnyelése után a katalizátort leszűrjük, a szűrletet bepároljuk. Lepárlási maradékként 63,5 rész (100%) hozammal kapjuk a cím szerinti vegyületet.

Hasonló módon állítottuk elő az alábbi vegyületeket:

16. számú közbenső termék: 4,5-diamino-N⁴- [ (4-f 1 uor-fenil) -metil] pirimidin;

17. számú közbenső termék: 4,5-diamino-N⁴- (2-furil-metil) pirimidin, olvadáspontja: 116,4°C;

18. számú közbenső termék: 4,5-diamino-N⁴- (2-tienil-metil) pirimidin;

19. számú közbenső termék: 4,5-diamino-N⁴- [ (5-met il-2-f uril) -metil] pirimidin;

21. számú közbenső termék: 4,5-diamino-N⁴[ (4-metoxi-fenil) -metil] pirimidin;

22. számú közbenső termék: 4,5-diamino-N⁴(4-tia zol il-metil )-pirimidin; és

23. számú közbenső termék: 4,5-diamino-N⁴- [ (2,4-dimetil-fenil) metil] pirimidin

4. példa

9- [ (4-F1 uor-fenil)metil] -8-merkapto-9H-purin (24. számú közbenső termék) előállítása

8,72 rész 4,5-diamino-N⁴⁴- [ (4-fluor-fenil) metil] pirimidin, 63 rész szén-diszulfid és 45 rész dimetil-formamid elegyét 3 órán át visszafolyató hütő alatt forraljuk, majd lehűtjük, és vízbe öntjük. A csapadékot szűrve és szárítva 10,1 rész (78,9%) hozammal kapjuk a cím szerinti vegyületet.

9- [ (Fluor-fenil)metil] -8-(metil-tio)-9H-purin (25. számú közbenső termék) előállítása

4,6 rész kálium-hidroxid 200 rész vízzel készült oldatához előbb 1,7 rész metil-jodidot, majd 3,8 rész 9- [ (4-fluor-fenil) metil] -8-merkapto-9H-purint adagolunk, s utána az elegyet 2 órán át szobahőmérsékleten tovább keverjük. A csapadékot szűrjük, és szárítjuk. így 3,45 rész (73,9%) hozammal kapjuk a cím szerinti vegyületet, olvadáspontja: 167,1°C.

5. példa

- (Benzil-amino)-3-metil-l -piperidin-karbonsav-metil-észter (26. számú közbenső termék) előállítása rész 3-metil-4-oxo-l-piperidin-karbonsav-metil-észter, 16,5 rész benzil-amin, 2 rész 4%-os etanolos tiofén-oldat és 200 rész metanol elegyét atmoszféranyomáson, szobahőmérsékleten 3 rész 10%-os csontszenes palládiumkatalizátor jelenlétében hidrogénezzük. A számított mennyiségű hidrogén elnyelése után a katalizátort szűrjük, és a szűrletet szárazra pároljuk. így lepárlási maradékként 40,2 rész hozammal kapjuk a cím szerinti vegyületet.

4-Amino-3-metil-l-piperidin-karbonsav-metil-észter (27. számú közbenső termék) előállítása rész 4- (benzil-amíno) -3-metil-1-piperidin-karbonsav-metil-észter és 160 rész metanol oldatát atmoszféranyomáson, szobahőmérsékleten 2 rész 10%-os csontszenes palládiumkatalizátor jelenlétében hidrogénezzük. A számított mennyiségű hidrogén elnyelése után a katalizátort szűrjük, és a szűrletet szárazra pároljuk. A maradékot 13 Pa nyomáson, 80°C hőmérsékleten desztilláljuk, és az igy kapott terméket 215°C hőmérsékleten 69 MPa nyomáson gázkromatográfiás tisztításnak vetjük alá. így 8,6 rész hozammal kapjuk a cím szerinti vegyületet.

-11199143

Cisz-4-izotiocianato-3-met il-1 -piperidin-karbonsav-metil-észter (28. számú közbenső termék) előállítása

138,6 rész szén-diszulfid, 113,8 rész diciklohexil-karbodiimid és 450 rész tetrahidro- 5 furán —10°C-ra hűtött elegyéhez keverés közben 106 rész 4-amino-3-metil-l-piperidin-karbonsav-metil-észtert csepegtetünk, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, és utána 1 órán át szobahő- 10 mérsékleten keverjük. Utána bepároljuk, és a maradékot diizopropil-éterret keverjük. A csapadékot kiszűrjük, és a szűrletet bepároljuk. így 141,1 rész (100%) hozammal kapjuk a cím szerinti terméket. 15

Ugyanilyen módon eljárva, a megfelelő kiinduló vegyületek ekvivalens mennyiségének alkalmazásával állítottuk elő az alábbi vegyületeket:

29. számú közbenső termék: cisz,transz-4- 20 -amino-3-metil-l-piperidin-karbonsav-metil-észter, forráspontja: 136-140°C/l,6 MPa;

ii_táblázat (VI-a) általános képletü vegyületek, ahol R

30. számú közbenső termék: cisz,transz-4-izotiocianato-3-metil-l-piperidin-karbonsav-metil-észter (lepárlási maradék).

6. példa

4- [[([4-[(2-Furil-metil)amino] -5-pirimidini!] tioxo-metil] amino] -1 -piperidin-karbonsav-etil-észter (31. számú közbenső tér mék) előállítása

42,5 rész 4,5-diamino-N⁴-(2-furil-metil)-pirimidin, 50,5 rész 4-izotiocianato-l-piperidín-karbonsav-etil-észter és 630 rész tetrahidrofurán elegyét 48 órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. Lehűlés után a csapadékot szűrjük, tetrahidrofuránnal, majd dietil-éterrel mossuk, és szárítjuk. így 86,4 rész (96,2%) hozammao kapjuk a cím szerinti vegyűletet.

Hasonló módon állítottuk elő az alábbi

1. táblázatban felsorolt olyan (Vl-a) általános képletű vegyületeket, ahol R hidrogén atomot jelent.

jelentése hidrogénatom

A vegyület sorszáma	L	R²	R¹	_a¹=a²-a³=a⁴	izo- olvadás* mer pont aiak (O_c)
32	C₂H₅0C0-	H	4-F-C₆B₄-CH₂-	-H=CH-N=CH-	-
33	C₂H₅0C0-	H	2-tienil-CH₂-	-N=CH-N=CH-	-
34	C₂H_s0C0-	H	2-piridinil-CH₂	-N=CH-N=CH-	-
35	^C6^H5^CH2-	H	4-F-C₆H₄-CH₂-	-CH=N-CH=N-	-
36	C₂H₅OCO-	H	(5-metil-2-furil) -ch₂-	-N=CH-N=CH-	« —
37	C₂H₅OCO-	H	2-pirazinil-CH₂-	-N=CH-N=CH-	-
38	CH3OCO-	3-043	4-F-C₆H₄-CH₂-	-N=CH-N=CH-	cisz
39	CHjOCO-	3-CH3	4-F-C₆H₄-CH₂-	-N=CH-N=CH-	cisz + transz -
40	C₂H₅OCO-	H	4-CH^0-C,H	-N=CH-N=CH-	-
41	C₂H₅0C0-	H	4-tiazolil-CH₂-	-N=CH-N=CH-	-

Hasonló módon állítottuk elő az -alábbi vegyületeket:

42. számú közbenső termék: N-(4-amíno-6-hidroxi-5-pirimidinil)-N- [ (4-fluor-fenil) metil] -Ν’- [l-benzil-4-piperidil] -tio-karbamid, olvadáspontja: 192,9°C;

43. számú közbenső termék: 4- [ [ [ (4-amino-6-hidroxi-5-pi rimidintl) - [ (4-fluor-f enil) met il] amino] -tioxo-metil] amino] -1-piperidin-karbonsav-etil-észter; és

44. számú közbenső termék: 4-[ [ [4-[ [ (2,4⁵⁵ - di metil-f enil) metil] -amino] -5-pirimidinil] amino-tioxo-metil] amirio] -1-piperidin-karbonsav-etil-észter.

7. példa

N - [4 - [ [ (4-Fluor-fenil)metil] amino] -5 ⁶⁰ -pirimidinil] -l-benzil-4-piperidil-ecetsav-amid (45. számú közbenső termék) előállítása

52,4 rész l-benzil-4-piperidil-ecetsav hidroklorid, 38,7 rész 4,5-diamino - N⁴-[(4-fluor65 -fenil)metil]pirimidin és 765 rész foszfor-oxi-12199143 klorid elegyét keverés közben 30 percig viszszafolyató hűtő alatt forraljuk, és utána bepároljuk. A maradékot jeges vízzel elbontjuk, és nátrium-hidroxiddal való kezelés után diklór-metánnal extraháljuk. A kivonatot vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélből készült oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként kloroform és metanol ammóniával telített elegyét alkalmazzuk (95:5 térfogatarányban). A tiszta frakciókat összegyűjtjük, és az eluálószert lepároljuk. A maradékot acetonitrilből átkristályosítjuk, a terméket szűrjük, és szárítjuk. így 37 rész (61%) hozammal kapjuk a cim szerinti terméket, olvadáspontja: 157,3°C.

8. példa

1,4-Dihidro-1 -etil-5 (5H)-tetrazolon (46. számú közbenső termék) előállítása

14,2 rész etil-izocianát, 29,2 rész nátrium-azid és 135 rész száraz tetrahidrofurán elegyéhez keverés közben 39 rész alumínium-klorid 225 rész száraz tetrahidrofuránnal készült oldatát adjuk, s utána a keverést éjszakán át visszafolyató hűtő alatt való forralás közben folytatjuk, majd a reakcióelegyet lehűtjük és 6 n sósavoldattal megsavanyítjuk. Szárazra-párlás után a terméket acetonnal négyszer extraháljuk. Az egyesített kivonatot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot éjszakán át szárítva 18 rész (65%) hozammal jutunk a cím szerinti termékhez.

- (2-Bróm-etiI) -1,4-dihidro-4-etil-5 (5H) -tetrazolon (47. számú közbenső termék) előállítása

109 rész 1,2-dibróm-etán és 21,2 rész nátrium-karbonát 5 rész vízzel és 18 rész dimetil-formamiddal készült keverékéhez keverés közben 22,5 rész 1,4-dihidro-1 -etil-5(5H)-tetrazolon 5 rész vízzel és 27 rész dimetil-formamiddal készült oldatát csepegtetjük körülbelül 40°C hőmérsékleten. Az. adagolás befejezése után a keverést éjszakán át 40°C hőmérsékleten folytatjuk, majd a szerves fázist elválasztjuk, szárítjuk, és desztilláljuk. Így 9,8 rész (22%) hozammal kapjuk a cím szerinti vegyületet, forráspontja: 110°C/13 Pa

9. példa

6-(2-Klór-etil)-7-metil-5H-tiazolo [3,2-a] pirimidin-5-οπ (48. számú közbenső termék) előállítása rész 2-amino-tiazol, 76 rész 3-acetil-4,5-dihidro-2(3H)-íuranon, 1,2 rész tömény sósav és 270 rész toluol keverékét vízelválasztó feltéttel 2 órán át keverés közben viszszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd lehűtjük és 20—30°C hőmérsékleten 340 rész foszfor-oxikloridot adunk hozzá. Ezután a reakcióelegyet lassan 100—110°C hőmérsékleten melegítjük keverés közben, és a keveréket ezen a hőmérsékleten 2 órán át folytatjuk, majd lehűtjük, bepároljuk, és a maradékot tört jég és ammónium-hidroxid keverékébe öntjük. A terméket kloroformmal extraháljuk, a kivonatot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagélből készült oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként kloroform és metanol 95:5 térfogatarányú elegyét alkalmazzuk. A tiszta frakciókat öszszegyűjtjük, és az eluálószert lepároljuk. A lepárlási maradékot izopropanol és dietil-éter elegyéből átkristályosítva 36 rész hozammal kapjuk a cím szerinti vegyületet.

B) A végtermékek előállítása

10. példa

8- [ (1-Benzil-4-piperidil) metil] -9-[ (4-fluor-fenil) metil] -6-klór-9H-purin (1. számú végtermék) előállítása

20,65 rész l-benzil-4-piperidil-ecetsav hidroklorid, 19,5 rész 4,5-diamino-N⁴-[ (4-fluor-fenil)metil] -6-klór-pirimidin és 510 rész foszfor-oxiklorid keverékét 13 órán át visszafolyató hűtő alatt keverés közben forraljuk, utána bepároljuk, és a bepárlási maradékot jeges vízbe öntjük. A keveréket nátronlúggal kezeljük, és a terméket 4-metil-2-pentanonnal extraháljuk. A kivonatot vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélből készült oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként kloroform és metanol ammóniával telített, 97:3 térfogatarányú elegyét alkalmazzuk. Az első frakciót felfogjuk, az eluálószert bepároljuk, s így 23,6 rész hozammal olajszerű lepárlási maradék alakjában kapjuk a cím szerinti vegyületet.

Hasonló módon állítottuk elő az alábbi vegyületeket:

2. számú végtermék: 8- [ (1-benzil-4-piperidil)metil] -7- [ (4-fluor-fenil)metil] -6-klór-7H-purin; és

3. számú végtermék: 8-[ (l-benzil-4-piperidil) metil] -9- [ (4-fluor.-feni 1) metil] -6-metil 9H-purin, olajszerű termék

11. példa

8-[ (l-Benzil-4-piperidil)metil] -9- [ (4-fluor-fenil)metil]-9H-purin (4. számú végtermék) előállítása rész N- [4-{[ (4-fluor-fenil)-metil] amino)-5-pirimidinil] -l-benzil-4-piperidil-ecetsav-amid és 935 rész foszfor-oxiklorid elegyét keverés közben 8 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd lehűtjük és bepároljuk. A maradékot jeges vízzel elbontjuk, nátrium-hidroxid-oldattal kezeljük, és a terméket

4-metil-2-pentanonnal extraháljuk. A kivonatot szárítjuk, szűrjük, bepároljuk. A maradékot szilikagélből készült oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként kloroform és metanol 97:3 térfogatarányú, ammóniával telített elegyét alkalmazzuk. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, és az eluálószert lepároljuk. A maradékot diizopropil-éterrel keverjük, az így kapott terméket kiszűrjük, és acetonitrilből átkristályosítjuk. Az így kapott terméket szűrjük, szárítjuk, így 10,6 rész (30,4%) hozammal kapjuk a cím szerinti vegyületet, olvadáspontja: 136,4°C.

12. példa

8- [ (1 -Benzil-4-piperidil)oxi] -9- [ (4-fluor-fenil) metil]-9H-purin (5. számú végtermék) előállítása

12,6 rész l-benzil-4-piperÍdinoI, 3,2 rész 50%-os nátrium-hidrid diszperzió és 200 rész

-13199143

Ν,Ν-dimetil-acetamid keverékét szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd 18 rész

9- [ (4-fluor-fenil) metil] -8- (metil-tio) -9H-purint adagolunk hozzá, s utána a keverést szobahőmérsékleten még 4 órán át folytatjuk. Ekkor a reakcióelegyet vízbe öntjük, a terméket szűrjük, és kloroformban felveszszük. A szerves réteget vízzel mossuk, majd diatómaföldön átszűrjük. A szűrletet szárítjuk, szűrjük, bepároljuk, és a maradékot acetonitrilből átkristályosítjuk. A kristályos terméket szűrjük és szárítjuk. így 16,75 rész (61,1%) hozammal kapjuk a cím szerinti vegyületet, olvadáspontja: 117,0°C.

13. példa

4- [ [9- [ (4-FI uor-feni 1) meti 1 ] -9H-purin -8-il] tio] -1- [ (4-metil-íenil) szülionil] -piperidin (6. számú végtermék) előállítása 13 rész 9- [ (4-fluor-fenil) metil] -8-merkapto-9H-purin és 300 rész víz elegyéhez keverés közben 2 rész nátrium-hidroxidot adunk, s utána a reakcióelegyet diatómaföldön átszűrjük. A szűrletet bepároljuk, a maradékot toluolban felvesszük, és az oldószert lepároljuk, majd ezt a műveletet még kétszer megismételjük. A lepárlási maradékot 270 rész N,N-dimetil-acetamidban felvesszük, és 19,3 rész metánszulfonsav- [1 [ (4-met il - fen i 1) szül fo nil] -4-piperidil] -észtert adunk hozzá. Ezután a reakcióelegyet hét végén 60°C hőmérsékleten keverjük, utána vízbe öntjük, és a terméket. 4-metil-2-pentanonnal extraháljuk. A kivonatot vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük, és bepároljuk. így 27 rész (100%) hozammal jutunk a cím szerinti vegyülethez.

14. példa

4-[[9(2-Furil - metii)-9H-purin-8-il]amino] -l-piperidin-karbonsav-etil-észter (7. számú végtermék) előállítása 4 rész 4-[[[ [4-[ (2-furil-metil) amino]-5-pirimidinil] amino] tioxo-metil] amino] -1 -piperidin-karbonsav-etil-észter, 6 rész higany(II)-oxid és 80 rész etanol keverékét 2 órán át visszafolyató hűtő alatt keverés közben forraljuk, utána még forrón Hyflo szűrőrétegen szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A maradékot acetonitril és etanol elegyéből átkristályosítjuk, a terméket szűrjük és megszárítjuk. így 0,8 rész (21,5%) hozammal kapjuk a cím szerinti vegyületet, olvadáspontja: 171,9°C.

Ugyanilyen módon eljárva, a megfelelő kiinduló vegyületek ekvivalens mennyiségének alkalmazásával állítottuk elő az alábbi vegyületet:

8. számú végtermék: 4- [ [9- [ (4-fluor-fenil)metil] -9H-purin-8-il] amino] -1 -piperidin-karbonsav-etil-észter, olvadáspontja: 174,5°C.

15. példa

4- [ (9-Benzil-9H-purin-8-il)amino] -1-piperidin-karbonsav-etil-észter (9. számú végtermék) előállítása rész 4- [ [ [ [4- (benzil-amino)-5-pirimidinil] amino] tioxo-metil] amino] -1 -piperidin-kar14 bonsav-etil-észter, 24 rész higany(II)-oxid és 240 rész ammóniával telített metanol elegyét éjszakán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd forrón megszűrjük, é^s a szürletet bepároljuk. A maradékot kloroform és etanol elegyében felvesszük, vízzel mossuk, a szerves réteget bepároljuk, és a maradékot acetonitrilből átkristályosítjuk. A terméket szűrve és szárítva 20,3 rész (92,1%) hozammal kapjuk a cím szerinti vegyületet.

Hasonló eljárással állítottuk elő az alábbi vegyületeket:

10. számú végtermék: 4- [ [9-(2-tienil-metil)-9H-purin-8-il] amino]-l-piperidin-karbonsav-etil-észter; lepárlási maradék alakjába;

11. számú végtermék: 4- [ ]9-(2-piridil-metil)-9H-purin-8-il] amino] -1-piperidin-karbonsav-etil-észter;

12. számú végtermék: 4-[[(9-[(5-metil-2-furil) metil] -9H-purin-8-il] amino] -1-piperidin-karbonsav-etil-észter, lepárlási maradék alakjában;

13. számú végtermék: 4- [ [9-(2-pirazinil-metil) -9H-purin-8-il] amino] -1 -piperidin-karborfsav-etil-észter, lepárlási maradék alakjában;

14. számú végtermék: 4- ](9-metil-9H-purin-8-il) amino] -1-piperidin-karbonsav -etil-észter, olvadáspontja: 169,6°C

15. számú végtermék: 4-[ [9- [ (4-metoxi-fenil) metil] -9H-purin-8-il] amino] -1-piperidin-karbon sav-etil-ész tér, olvadáspontja: 168,1°C; és

16. számú végtermék: 8-amino-N-(l-benzil-4-piperidil) -9H-purin, olvadáspontja: 276,1°C.

16. példa

4- [ (9-Ciklopropil-9H-purin-8-il)amino] -1-piperidin-karbonsav-etil-észter (17. számú végtermék) előállítása

15,7 rész 4- [ [ [ [4-(ciklopropil-amino)-5-pirimidinil] amino] tioxo-metil] amino] -1-piperidin-karbonsav-etil-észter, 20 rész higany (II)-oxid, 40 rész etanol és 135 rész N,N-dimetil-acetamid elegyét éjszakán át, 80°C hőmérsékleten keverjük, majd még forrón diatómaföldön átszűrjük. A szűrletet vízbe öntjük, és a terméket diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist szárítjuk, szűrjük, bepároljuk, és a maradékot acetonitrilből átkristályosítjuk. Az így kapott termék szűréseés szárítása után 2,2 rész (14,1%) hozam mai kapjuk a cím szerinti vegyületet, olvadáspontja: 177,0°C.

Hasonló eljárással állítottuk elő az alábbi vegyületet:

18. számú végtermék: 4- [ [9- (4-tiazolil-metil) -9H-purin-8-il] amino] -1-piperidin-karbonsav-etil-észter.

17. példa cisz-4- ([9- [ (4-Fluor-fenil)metil] -9H-purin-8-il] amino] -3-metil-l-piperidin_;karbon sav-metil-észter (19. számú végtermék) előállítása

-14199143 rész cisz-4- [[[ [4- [[ (4-fluor-fenil)-metil ] amino] -5-pirirrrtdinil] -amino] tioxo-metil] amino] -3-metil-l-piperidin-karbonsav-metil-észter, 13 rész higany(II)-oxid, 0,1 rész kén és 160 rész ammóniával telített metanol keverékét 30 percig visszafolyátó hűtő alatt keverés közben forraljuk, és utána a reakcióelegyet még forrón diatomaföldön átszűrjük. A szűrletet bepároljuk, a maradékót vízbe öntjük, és a terméket kloroformmal extraháljuk. A kivonatot vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük, bepároljuk. A lepárlási maradék dietil-éterrel átkeverve megszilárdul; a terméket szűrjük, szárítjuk s így 7 rész (58,5%) hozammal kapjuk a cím szerinti vegyűletet, olvadáspontja: 152,2°C.

Hasonló eljárással állítottuk elő az alábbi vegyületeket:

20. számú végtermék: N-(1-benzil - 4-piperidil)-8-amino-7- [ (4-fluor-fenil) metil]-7H-purin, olvadáspontja: 251,1°C;

21. számú végtermék: cisz,transz-4- [ [9- [(4

-fluor-fenil)-metil] -9H-purin-8-il] amino] -3-metil-l-piperidin-karbonsav-metil-észter;

22. számú végtermék: 4- [ (9- [ (4-fluor-fenil) metil] -9H-purin-8-il] metil-amino] -1-piperidin-karbonsav-etil-észter; és

23. számú végtermék: 4- [ [9- [(2,4-dimetil-fenil)metil] -9H-purin-8-il] -amino] -l-piperidin-karbonsav-etil-észter.

18. példa

4- [ [7-Amino-l- [ (4-fluor-fenil)metil] oxazolo[5,4-d] pirimidin-2 (1H) -ilidén] amino]-1-piperidin-karbonsav-etil-észter, (24. számú végtermék) előállítása

88,8 rész 4- [ [ [ (4-amino-6-hidroxi-5-pirimidinil) - (4-f 1 uor-fenil)-metil] amino] tioxo-metil] amino] -l-piperidin-karbonsav-etil-észter, 88 rész higany (II)-oxid, 0,1 rész kén és 1200 rész etanol keverékét éjszakán át visszafolyató hűtő alatt keverés közben forraljuk, s utána még forrón diatomaföldön átszűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A maradékot szilikagélből készült oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként kloroform és metanol 95:5 térfogatarányú, ammóniával telített elegyét alkalmazzuk. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, az eluálószert lepároljuk, és a maradékot etil-acetátból átkristályositjuk. A terméket szűrjük, és szárítjuk. így 50,7 rész (66,1%) hozammal kapjuk a cím szerinti vegyűletet, olvadáspontja: 174,6°C.

4- [ [6-Klór-7- [ (4-fiuor-fenil) metil] -7H-purin-8-ilj amino] -1-piperidin-karbonsav-etil-észter (25. számú végtermék) előállítása

50,7 rész 4-( [7-amino-l-[ (4-fluor-fenil) metil] oxazolo [5,4-d ] pirimidin-2 (1H) -i 1 idén j amino] -1-piperidin-karbonsav-etil-észter és 3Ö50 rés? foszfor-oxiklorid elegyét 90 percig keverés közben visszafolyató hűtő alatt forraljuk, és utána bepároljuk. A maradékot jeges vízbe öntjük, és ammónium-hidroxiddal kezeljük. A terméket 4-metil-2-pentanonnal extraháljuk, a kivonatot vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagélből készült oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként kloroform és metanol ammóniával telített, 95:5 térfogatarányú elegyét alkalmazzuk. A tiszta frakciókat öszszegyűjtjük, az eluálószert lepároljuk, és a maradékot acetonitrilból átkristályositjuk. Az így kapott terméket szűrjük, és szárítjuk. így 21,6 rész (41,5%) hozammal jutunk a cím szerinti termékhez, olvadáspontja: 126,6°C.

Hasonló eljárással, a megfelelő kiinduló anyagok ekvivalens mennyiségének alkalmazásával állítottuk elő az alábbi vegyületeket:

26. számú v.égtermék: 4-amino-l-[(4-fIuor-fenil)-metil] -2,3-dihidro-2- [ (1 -benzil-4-piperidi 1) imino] oxazolo[5,4-d] pirimidin, olvadáspontja: 178,5°C; és

27. számú végtermék: N-(l-benzil-4-piperidil)-8-amino-7- [(4-fluor-fenil)metil] -6-klór-7H-purin, olvadáspontja: 248,6°C.

19. példa

4- [ [7- [4-Fluor-fenil)metil] -6-klór-7H-purin-8-il] metil] -1-piperidin-karbonsav-etil-észter (28. számú végtermék) előállítása rész 8-[ (1-benzil-4-piperidil) metil] -7- [ (4-fluor-fenil) metil] -6-klór-7H-purin, 4,65 rész etil-(klór-formiát) és 180 rész toluol elegyét 2 órán át keverés közben visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Lehűtés után a reakcióelegyet ammónium-hidroxiddal kezeljük, és a terméket toluollal extraháljuk. A kivonatot vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük, és bepároljuk. így lepárlási maradék alakjában 18,7 rész (100%) hozammal kapjuk a cím szerinti vegyűletet.

Hasonló eljárással állítottuk elő az alábbi vegyületeket:

29. számú végtermék: 4-([9-[ (4-fluor-fenil) metil] -6-metil-9H-purin-8-il] metil] -1-piperidin-karbonsav-etil-észter; és

30. számú végtermék: 4-[ [9-[ (4-fluor-fenil)metil-6-klór] -9H-purin-8-il] metil] -l-piperidin-karbonsav-etil-észter, lepárlási maradék alakjában.

20. példa

9-[(4-Fluor-fenil)metil] -8-(4-piperidil -tio)-9H-purin (31. számú végtermék) előállítása

24,8 rész 4- [ [9- [ (4-fluor-fenil)metil] -9H-purin-8-il] tio] -1- [ (4-metil-fenil) szulfonil] piperidin és 300 rész ecetsav elegyét hidrogén-bromid gázzal telítjük, majd éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. A lepárlás után kapott maradékot vízzel felvesszük, nátronlúg-oldattal kezeljük, és diklórmetánnal extraháljuk. A kivonatot sósav-oldattal savanyítjuk, és vízzel extraháljuk. A vizes 15

-15η réteget nátronlúg-oldattal kezeljük, és a terméket diklór-metánnal extraháljuk, A kivonatot vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, és előbb kloroform és metanol 95:5 térfogatarányú elegyével, majd utána kloroform és metanol 90:10 térfogatarányú, ammóniával telített elegyével eluáljuk. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, az eluálószert lepároljuk, és a maradékot acetonitrilből átkristályositjuk. A terméket szűrjük és szárítjuk. így 3,0 rész (17,4%) hozammal jutunk a cím szerinti vegyülethez, olvadáspontja: 113,5°C.

Hasonló eljárással állítottuk elő az alábbi vegyületet:

32. számú végtermék: 9- [ (4-f 1 uor-fenil)-8- (pi peridil-szulfonil) -9H-purin.

21. példa

8-Amino-9- (2-f uril-metil )-N-(4-piperidil)-9H-purin-hemihidrát (33. számú végtermék) előállítása

60,5 rész 4- [ [9- (2-furii-metil)-9H-purin-8-iI] amino] -1-piperidin-karbonsav-etil-észter, 90 rész kálium-hidroxid, 800 rész izopropanol és 20 rész víz elegyét 48 órán át keverés közben visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd bepároljuk, és a maradékot keverés közben vízbe öntjük. A terméket szűrjük, és szárítjuk. Így 36,2 rész hozammal kapjuk a cím szerinti vegyület 1. generációját. A vizes fázist diklór-metánnal extraháljuk, a szerves fázist szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Az olajszerű maradékot acetonitril és diizopropil-éter elegyével átkeverjük, az így kapott terméket szűrjük, és szárítjuk, így 5,6 rész hozammao kapjuk a cím szerinti vegyület 2. generációját. Az összes hozam

41,8 rész (86%) cím szerinti vegyület, olvadáspontja: 164,1°C.

Azonos eljárással, a megfelelő kiinduló anyagok ekvivalens mennyiségének az alkalmazásával állítottuk elő az alábbi vegyületeket:

34. számú végtermék: 8-amino-9-[(4-fluor-fenil)metil] -N- (4-piperidil )-9H-purin dihidroklorid, olvadáspontja: 275,0°C;

35. számú végtermék: 8-amino-N-(4-piperidil) -9· (2-tienil-metil) -9H-purin, olvadáspontja: 189,6°C;

36. számú végtermék: 8-amino-N-(4-piperidil) -9- (2-piridil-metil )-9H-purin, olvadáspontja: 194,8°C;

37. számú végtermék: 8-amino-9-[(5-metil-2-furil) metil] -N- (4-piperidil )-9H-purin, olvadáspontja: 165,1°C;

38. számú végtermék: 8-amino-9-[ (2-pirazinil)metil] -N- (4-piperidil)-9H-purin, lepárlási maradék alakjában;

39. számú végtermék: 8-amino-9-[ (4-metoxi-fenil) metil] -N- (4-piperidíl )-9H-purin-hemihidrát, olvadáspontja: 144,1°C; és

40. számú végtermék: 8-amíno-9- [(2,4-dimetil-feriil) metil] -N- (4-piperidil) -9H-purin.

22. példa

7- [ (4-Fluor-fenil) metil] -6-hidroxi-8- (4-piperidil-amino)-7H-purin dihidrobromid (41. számú végtermék) előállítása

7.5 rész 4- [ [7- [ (4-fluor-fenil)metil] -6-klór

-7H-purin-8-il] amino] -1-piperidin-karbonsav-etil-észter és 150 rész 48%-os vizes brómhidrogénsav-oldatot éjszakán át 80°C hőmérsékleten keverünk, és utána bepároljuk. A maradékot izopropanollal átkeverjük, az így kapott terméket szűrjük és szárítjuk. így 8,5 rész (100%) hozómmal kapjuk a cím szerinti vegyületet.

Hasonló eljárással állítottuk elő az alábbi vegyületeket:

42. számú végtermék: 9-[(4-fluor-fenil)metil] -6-hidroxi-8- (4-piperid i 1 -metil) -9H-purin dihidrobromid lepárlási maradék alakjában, és

43. számú végtermék: 7- [ (4-fluor-fenil)metil]-6-hidroxi-8- (4-piperidi 1 - met il) -7H-purin dihidrobromid, olvadáspontja: 277,8°C.

23. példa

8- Amino-9-metil-N-(4-piperidil) -9H-purin dihidrobromid (44. számú végtermék) előállítása

10.5 rész 4- [ (9-metil-9H-purin-8-il)amino]-1-piperidin-karbonsav-etil-észter és 300 rész 48%-os vizes bróm-hidrogén-savoldat elegyét 6 órán át 80°C hőmérsékleten keverjük, majd bepároljuk, és a maradékot metanollal forraljuk. A lehűtéskor kicsapódó terméket szűrjük, ismét felforraljuk metanollal, s igy szűrés és szárítás után 7,7 rész (56%) hozammal kapjuk a cím szerinti vegyületet, olvadáspontja: 298,3°C.

Hasonló eljárással állítottuk elő az alábbi vegyületeket:

45. számú végtermék: cisz-8-amino-9-[ (4-fluor-fenil) metil] -N- (3-metil-4-piperidil)-9H-purin dihidrobromid;

46. számú végtermék: 8-amino-9-benzil-N- (4-piperidil)-9H-purin dihidrobromid, olvadáspontja: 270,9°C;

47. számú végtermék: cisz,transz-8-amino-9- [(4-fluor-fenil)metil] -N-(3-metil-4-piperidil) -9H-purin dihidrobromid;

48. számú végtermék: 9-[(4-fluor-fenil)metil] -6-metil-8- (4-piperidi 1) metil] -9H-purin, lepárlási maradék alakjában;

49. számú végtermék: 8-amino-9-ciklopropil-N- (4-piperidil)-9H-purin, olvadáspontja: 140,6°C;

50. számú végtermék: 8-amino-N-(4-piperidil) -9- (4-tiazolil-metil )-9H-purin, olvadáspontja: 208,4°C;

51. számú végtermék: 8-amino-9-] (4-fluor-fenil) metil] -N-metil-N-(4-piperidil)-9H-purin.

-16199143

24. példa

9- [ (4-Fluor-íenil) metil] -8- (4-piperidil-metil) -9H-purin oxalát (52. számú végtermék) előállítása

17,6 rész 8-[(l-benzil-4-piperidil)metil]-9-[(4-fluor-fenil)metil]-9H-purin és 200 rész metanol elegyét 2 rész 10%-os csontszenes palládium jelenlétében atmoszféra-nyomáson, szobahőmérsékleten hidrogénezzük. A számított mennyiségű hidrogén felvétele után a katalizátort kiszűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A maradékot vízben felvesszük, és kloroformmal extraháljuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A lepárlási maradékot etanolos oldatban alakítjuk oxálsavas sóvá, amelyet szűrünk és megszárítunk. így 8,1 rész (38,1%) hozammal kapjuk a cím szerinti sót, amely a bázist és az oxálsavat 1:2 arányban tartalmazza. Olvadáspontja: 163,9°C.

Hasonló eljárással állítottuk elő az alábbi vegyületeket:

53. számú végtermék: 8-amino-7-[ (4-fluor-fenil)metil] -N- (4-piperidil )-7H-purin, lepárlási maradék alakjában; és

54. számú végtermék: 9-[(4-fluor-fenil)metil] -6-metoxi-8- (4-piperid il-metil)-9H-pu rin.

25. példa

7- [ (4-F1 uor-feni 1) metil] -8- (4-piperidi 1 -metil ) -7H-purin (55. számú végtermék) előállítása

15. rész 8- [(1-benzil-4-piperidil)metil] -7- [ (4-fluor-fenil)metil] -6-klór-7H-purin, 5 rész kalcium-oxid és 200 ml metanol keverékét atmoszféranyomáson, szobahőmérsékleten 2 rész 10%-os csontszenes palládium jelenlétében hidrogénezzük. A számított mennyiségű hidrogén felvétele után a katalizátort kiszűrjük, és a szürletet bepároljuk. A maradékot vízzel felvesszük, és diklór-metánnal extraháljuk. A kivonatot szárítjuk, szűrjük, bepároljuk és a maradékot szilikagél-oszlopon kromatografáljuk. Eluálószerként kloroform és metanol ammóniával telített elegyét alkalmazzuk a kloroform és metanol arányát fokozatosan 85:15-re változtatjuk. A tiszta frakciókat összegyűjtjük és az eluálószert bepároljuk. Lepárlási maradékként 5,8 rész (58%) hozammal kapjuk a cím szerinti vegyületet.

26. példa

9- [ (4-Flur-fenil)metil] -8- (4-piperidil-oxi) -9H-purin (56. számú végtermék) előállítása

16,25 rész ,8-[(l-benzil-4-piperidil)oxi]-9-((4-fluor-fenil)metil]-9H-purin és 200 rész metanol elegyét atmoszféranyomáson, 50°C hőmérsékleten 3 rész 10%-os csontszenes palládium és 6 rész Raney-nikkel katalizátor jelenlétében hidrogénezzük. A számított menynyiségű hidrogén felvétele után a katalizátort kiszűrjük, a szűrletet bepároljuk, és a maradékot kloroform és viz keverékével felvesszük. A terméket kloroformmal extraháljuk, a kivonatot vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot di30 etil-éterrel keverve a kapott csapadékot szűrjük és szárítjuk. így 10,5 rész (82,2%) hozammal kapjuk a cím szerinti vegyületet, olvadáspontja: 79,3°C.

27. példa

8- [ [ 1 - [ (2,3-Dihidro-l,4-ben zodioxin-2-il) -metil] -4-piperidil] metil] -9- [ (4-fluor-feniljmetil] -6-hidroxi-9H-purin (57. számú végtermék) előállítása

3,2 rész 2,3-dihidro-1,4-benzodioxi-2-metanol-(4-metil-benzol-szulfonát), 5 rész 9-[(4-fluor-fenil)metil] -6-hidroxi-8- (4-piperidil-metil) -9H-purin dihidrobromid, 3 rész nátrium-karbonát és 45 rész N,N-dimetil-acetamid keverékét éjszakán át 70°C hőmérsékleten tartjuk keverés közben. Lehűlés után a reakcióelegyet diatomaföldön átszűrjük, és a szürletet bepároljuk. A maradékot szilikagél-oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként kloroform és metanol ammóniával telített, 90:10 térfogatarányú elegyét használjuk. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, és az eluálószert lepároljuk. A maradékot előbb acetonitrilből, majd etanolból átkristályosítjuk, a terméket szűrjük és szárítjuk. így 0,8 rész (16,3%) hozammal kapjuk a cím szerinti terméket, olvadáspontja: 200,7°C.

Hasonló módon állítottuk elő az alábbi vegyületet:

58. számú végtermék: 8-[ [l-[(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2-il)metil] -4-piperidil] amino] -7- [ (4-fluor-fenil) metil] -6-hidroxi-7H-purin; olvadáspontja: 257,5°C.

28. példa

8- [ [1- [(2,3-Dihidro-l,4-benzodioxin-2-il)metil] 4-piperidil] metil] -7- [ (4-fluor-fenil) metil]-6-hidroxi-7H-purin (59. számú végtermék) előállítása

3,2 rész 2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2-metanol(4-metil-benzol-szulfonát), 4,5 rész 7- [ (4-fluor-fenil)metil] -6-hidroxi-8-(4-piperidil-metil) -7H-purin dihidrobromid, 4 rész nátrium-karbonát és 45 rész dimetil-formamid keverékét éjszakán át 70°C hőmérsékleten tartjuk keverés közben. Lehűlés után a reakcióelegyet diatomaföldön átszűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A maradékot szilikagél-oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként kloroform és metanol ammóniával telített 95:5 térfogatarányú elegyét alkalmazzuk. A tiszta frakciók egyenesítése után az eluálószert lepároljuk és a maradékot acetonitrilből átkristályosítjuk. A terméket szűrjük és szárítjuk. így 1,5 rész (34%) hozammal kapjuk a cím szerinti vegyületet. Olvadáspontja: 175,2°C.

Hasonló eljárással állítottuk elő az alábbi vegyületeket:

60. számú végtermék: 8-amino-N-[ 1-[ (2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2-il)-metil] -4-piperidil] -9- (2-furil-metil )-9H-purin dihidroklorid-dihidrát, olvadáspontja: 174,4°C; és

61. számú végtermék: 8-amino-N-1- [ (2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2-i!) -metil] 17

-17199143

-4-piperidil-9- [ (5-metil-2-íuril)metil]-9H-purin, olvadáspontja:

200,8°C.

29. példa

7- [ (4-Fluor-fenil) metil] -6-hidroxi-8- [ 11 - [2- (4· metoxi-fenil) etil] -4-piperidil] metil]

-7H-purin (62. számú végtermék) előállítása

1,9 rész l-(2-klór-etil)-4-metoxi-benzoI, 5 rész 7- [ (4-fluor-fenil) metil]-6-hidroxi-8-(4-piperidil-metil)-7H-purin dihid robromid, 4 rész nátrium-karbonát és 45 rész Ν,Ν-dimetil-acetamid keverékét éjszakán át 70°C hőmérsékleten melegítjük keverés közben. Lehűlés után a reakcióelegyet diatómaföldön átszűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A maradékot szilikagél-oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként kloroform és métanol ammóniá5 val telített 95:5 térfogatarányú elegyét alkalmazzuk. A tiszta frakciókat egyesítjük és az eluálószert lepároljuk. A maradékot acetonitrilből átkristályosítjuk, a terméket szűrjük, és megszárítjuk. így 2,2 rész (46%) hozammal jutunk a cím szerinti vegyülethez. Olvadáspontja: 122,2°C.

Hasonló eljárással állítottuk elő az alábbi

2. táblázatban felsorolt (I) általános képletű vegyületeket.

2. táblázat

Cl) általános képletű vegyületek

A vegyület sorszáma	L	R²	B	R¹	_a¹=a²-a³=a⁴	izo- mer alak	olva- dás pont°C
63	4-CH₃0-C₆H₄-C₂H₅-	H	CHg	4-F-C₆H₄-CH₂-	-N=CH-N=C(OH)-		197,0
64	4-CH₃O-C₆H₄-C₂H₅-	H	0	4-F-C₆H₄-CH₂-	-N=CH-N=CH-	-	120,0
65	4-CH₃0-C₆H₄-C₂H₅-	ch₃	NH	4-F-C₆H₄-CH₂-	-N=CH-N=CH-	cisz	160,5
66	4-CH-0-C..H ,-C_oH_r3 6 4 2 5	H	NH	ch₃-	-N=CH-N=CH-	-	136,5
67	4-OCO-C,H -Cl-L·O 0 4 4	H	NH	4-F-C₆H₄-CH₂-	-CH=N-CH=N-	-	216,0
£⁸	4-CH_0-C,K 3 6 4 2 5	H	NH	ciklopropil-	-N=CH-N=CH-	-	166,1
69	4-CK₃0-C₆H₄-C₂H₅-	H	NH	4-t iazolil-CH₂	- -N=CH-N=CH-	-	152,2
70	4-CH₃0-C₆H₄-C₂H₅-	H	NH	4-CH_0-C,H -CH 3 6 4	₂- -N=CH-N=CH-	-	167,0
71	4-CH₃O-C₆H₄-C₂H_s-	H	s	4-f-c₆h₄-ch₂-	-N=CH-N=CH-		102,0

Hasonló módon állítottuk elő az alábbi vegyületeket:

72. számú végtermék: 9-[(4-fluor-fenil)metil] -8- [ [ 1 - [2- (2-metoxi-fenil)-et il ] -4-piperidil] metil]-9H-purin; és

73. számú végtermék: 8-amino-9- {(4-fluor-fenil)metil] -N-metil-N- [1- [2- (4metoxi-fenil) -etil] -4-piperidil] -9H-purin.

30. példa

8-Amino-N- [ 1 - [2- (4-metoxi-fenil )etil] -4-piperidil] -9-(2-piridil-metil)-9H-purin (74. számú végtermék) előállítása 2 rész l-(2-klór-etil)-4-metoxi-benzol, 3,1 rész 8-amino-N-(4-piperidil)-9-(2-piridil-metil) -9H-purin, 1,5 rész nátrium-karbonát és 45 rész dimetil-formamid keverékét éjszakán át keverés közben 70°C hőmérsékleten melegítjük, majd vízbe öntjük. A terméket diklór-metánnal extraháljuk, a kivonatot szárítjuk, szűrjük, bepároljuk és a maradékot szi⁵⁰ iikagél-oszlopon kromatografáljuk. 'Eluálószerként kloroform és metanol ammóniával telített., 95:5 térfogatarányú elegyét alkalmazzuk. A tiszta frakciókat egyesítjük, és az eluálószert lepároljuk. A maradék acetonit55 rilből való átkristályosítása után kapott terméket szűrjük, szárítjuk, s így 2,2 rész (50%) hozammal kapjuk a cím szerinti vegyületet, olvadáspontja: 144,5°C.

Hasonló eljárással állítottuk elő a 3. táb60 lázatban felsorolt (IX) általános képletű vegyületeket.

-18199143 táblázat (ix) általános képletü vegyületek

A vegyület _R1 sorszáma	-a^aLAaÍ	Bázisvagy só forma	Olvadás- pont^
75	4-F-CH-CH6 4 2	-N=CH-N=CH-	bázis	170,6
76	2-furil-CH₂-	-N=CH-N=CH-	bázis	140,6
77	2-tienil-CH₂-	-N=CH-N=CH-	hemihidrát	135,9
78	4-F-C₆H₄-CH₂-	-CH=N-CH=N-	bázis	194,9
79	5-CH₃-2-furil-CH₂-	-N=CH-N=CH-	bázis	164,9
80	4-F-C₆H₄-CH₂-	-N=CH-N=CH-	fumarát (2:3)	156,2
81	4-F-C₆H4_CH₂-	-CH=N-CH=N-	bázis	139,1
82	4-F.C₆H₄-CH₂-	-C(0H)=N-CH=N-	monohidrát	222,4
83	c₆h₅-^Ch2-	-N=CH-N=CH-	bázis	161,5
84	4-F-C₆H₄-CH₂-	-N=CH-N=C(CH·,)-	fumarát (1:2)	148,0

Hasonló módon állítottuk elő az alábbi vegyületeket:

85. számú végtermék: [2-[4-[ (9-(2-tieniI-metil)-9H-purin-8-il] amino] -1-piperidií] etil] karbamínsav-etil-észter, lepárlási maradék alakjában; és

86. számú végtermék: 9- [ (4-fluor-fenil) metil] -8- [(1-(2- (4-metoxi-fenil)etil] -4-piperidi 1 ] szulfonil] -9H-purin fumarát (1:2).

31. példa

2-Metil-3-[2-]4-[ [9- (2-pirazinil-metil) -9II-purin-8-il] amino] -1 -piperidil] etil] -4H-pirido[l,2-a]pirimidin-4-on (87. számú végtermék) előállítása

1,45 rész 3-(2-klór-etil)-2-metil-4H-pirido[1,2-a] pirimidin-4-οπ, 2 rész 8-amino-N- (4-piperidil) -9- (2-pirazinil-metil) -9H-purin, 1 rész nátrium-karbonát és 45 rész N,N-dimetil-acetamid keverékét éjszakán át keverés közben 90°C hőmérsékleten melegítjük, majd

2g vízbe öntjük. A terméket kloroformmal extraháljuk, a kivonatot szárítjuk, szűrjük, bepároljuk, és a maradékot szilikagél-oszlopon kromatografáljuk. Eluálószerként kloroform és metanol ammóniával telített, 95:5 térfo₄q gatarányú elegyét alkalmazzuk. A tiszta frakciókat egyesítjük, és az eluálószert lepároljuk. A maradékot acetonitrilből átkristályosítjuk, a kristályos terméket szűrjük, és szárítjuk. így 0,9 rész (31,6%) hozammal kapjuk a cím szerinti vegyületet, olvadáspont45 ja: 180,1 °C.

Hasonló eljárással állítottuk elő a 4. táblázatban felsorolt (X), illetve az 5. táblázatban felsorolt (XI) általános képletü vegyü⁵⁰ leteket.

4. táblázat (X) általános képletü vegyületek

A vegyület 8 sorszama	R¹	R²	-a¹=a²-a³=a⁴-	Bázis- vagy sóforma	Olvadáspont _0{;
88 NH	2-furil-CH₂-	H	-M=CH-N=CH-	h₂0	176,6
89 NH	2-tienil-CH₂-	H	-N=CH-N=CH-	bázis	194,3
90 NH	2-piridil-CH₂-	H	-N=CH-N=CH-	bázis	201,3

-19199143

4, táblázat folytatása (λ) általános képletű vegyületek

A vegyület	R¹	R²	.1 _δ2 3 _δ4 ^θέζίδ- -A sA -A =A - vagy sóforma	Olvadáspont _Qc
sorszáma	B
91	NH	5-CH₃-2-furll-CH₂-	H	-N=CH-N=CH-	bázis	208,1
92	ch₂	4-F-G₆H₄-CH₂-	H	-N=CH-N=CH-	fumarát	(2:5) 180,0
93	NH	4-F-^c6H₄-CH₂-	H	-CH=N-CH=N-	bázis	211,5
94	CH₂	4-F-C₆H₄.CH₂-	H	-CH=N-CH=N-	3HC1.2H	₂0 217,5
95	_Ch₂	⁴-^F-^C6^H4-^CH2-	H	-N=CH-N=C(OH)-	l/2H₂0	196,5
96	NH	4-F-C₆H₄-CH₂-	H	-C(OH)=N-CH=N-	h₂o	201,9
97	CH₂	4-F-C₆H₄-CH₂-	H	-C(OH)=N-CH=N-	bázis	210,1
98	0	4-F-C₆H₄-CH₂-	H	-N=CH-N=CH-	bázis	152,4
99	NH	ch₃-	H	-N=CH-N=CH-	l/2H₂0	213,0
100	NH	c₆h₅-ch₂-	H	-N=CH-N=CH-	bázis	239,2
101	NH	4-F-C₆H₄-CH₂-	30Η₃	-N=CH-N=CH-	ázis (cisz,transz) 212,5
102	NH	4-F-C₆H₄-CH₂-	H	-N=CH-N=C(CH-j)-	bázis	148,9
103	NH	4-tiazolil-CH^-	H	,-N=CH-N=CH-	bázis	222,0

5. táblázat (Xl) általános képletű vegyületek

A vegyület sorszáma	B	_O1 A¹ _λ2 „3 4 R -μ =A -.·> =A -	Bázis- vagy sóforma	Olvadáspont _Oc
104	NH	2-furil-CH₂- -N=CH-N=CH-	bázis	181,6
105	NH	2-tienil-CH₂- -N=CH-tbCH-	H₂0	168,2
106	NH	2-piridil-CH₂- -N=CH-N=C!i-	H₂0	164,7
107	NH	5-CH₃-2-furil-CH₂- ' ;- .=Γ' -N=CH-	bázis	173,4

-20199143

Hasonló eljárással állítottuk elő az alábbi vegyületeket: *

108. számú végtermék: 3- [2- [4- [ [9- [ (4-fluor-fenil) metil] -6-hidroxi-9H-purin-8-il ] metil] -1 -piperidil] etil] -2-metil -6,7,8,9-tetrahidro-4H-piri döfi, 2-a] pirimidin-4-οπ, olvadáspontja: 171,1°C;

109. számú végtermék: 1 - [3- [4- [ [9- ] (4-fIuor-fenil)metil] -6-metoxi-9H-purin-8-il] metil] -1-piperidil] propil] -1,3-dihid ro-2 (2H) -benzimidazolon fumarát (2:3), olvadáspontja: 179,9°C;

110. számú végtermék: 8-amino-9-[(4-fluor-fenil)-metil] -N - f 1 - ]2-(4-morfoliníl)etil] -4-piperidi 1] -9H-purin, olvadáspontja: 176,8°C;

111. számú végtermék: 7-metil-6-[2-[4-[ [9- (2-tienil-metil) -9H-purin-8-il] amino] -1 -piperidil] etil] -5H-tiazolo [3,2-a] pirimidin-5-on-hemihidrát, olvadáspontja: 104,5°C;

112. számú végtermék: 1-etil-4-[2-[4-[ [9 - [ (4-fluor-fenil) metil] -9H-purin-8-il] amino] -1 -piperidil] etil] -1,4-dihidro-5(5H)-tetrazolon, olvadáspontja: 160,3°C; és

113. számú végtermék: 3- [2- [4- [ [9- [ (4-fluor- fenil) metií ] -9H-purin-8-il ] -amino] -1-piperidil] etil] -2,4 (1H,3H) -kinazolin-dion, olvadáspontja: 241,0°C.

32. példa

1- ]3- [4- [ [9- [ (4-Fluor-feni 1)metil] -9H -purin-8-il] metil] -1 -piperidil] -propil] -1,3-dihidro-2(2H)-benzimidazolon fumarát (114. számú végtermék) előállítása 18 rész 1,3-dihidro-1 - (3-klór - propil) -2 (2H)-benzimidazolon, 2,7 rész 9-[(4-fluor- fenil) metil] -8-(4-piperidil-metil) -9Η·-ρυΓΪη, rész nátrium-karbonát és 45 rész dimetil-formamid keverékét éjszakán át 70°C hőmérsékleten melegítjük keverés közben, majd lehűtjük, és a reakcióelegyet vízbe öntjük. A terméket kloroformmal extraháljuk, a kivonatot szárítjuk, szűrjük, bepároljuk és a maradékot szilikagél-oszlopon kromatografáljuk. Eluálószerként kloroform és metanol ammóniával telített, 95:5 térfogatarányú elegyét alkalmazzuk. A tiszta frakciókat egyesítjük, és az eluálószert lepároljuk. A maradékot etanolos oldatban alakítjuk fumársavas sóvá. A sót szűrjük és megszárítjuk, így 2,85 rész (45,9%) hozammal kapjuk a cím szerinti fum’arátot, amely a bázist és a savat 1:2 arányban tartalmazza. Olvadáspontja: 186,2°C.

Hasonló eljárással állítottuk elő az alábbi vegyületeket:

115. számú végtermék: 1 - [2-[4-[ [9-[ (4-fluor-fenil)metil] -9H-purin-8-il] amino] -1-piperidil] etil] -1,3-dihidro-2 (2H)-benzimidazolon, olvadáspontja: 242,4°C;

116. számú végtermék: l-[3- [4- [ [9- [ (4-fluor-fenil) metil] -6-hidroxi-9H-purin-8-il] metil] -1-piperidil] propil] -l,3-dihidro-2(2H) -benzimidazoIon, olvadáspontja: 245,8°C;

117. számú végtermék: 3,7-dimetil-6- ]2 [4 - [ [9- [ (4-fluor-fenil) metil] -9H-purin-8-il] metil] -1-piperidil] et il ]-5H-tiazolo [3,2-a] pirimidin-5-on;

118. számú végtermék: 3- [2- [4- [ [9- [(4-fluor-fenil )metil] -9H-purin-8-il] tio] -1-piperidil] etil] -2-metil-4H-pirido(l_f2-a]pirimidin-4-on; és

119. számú végtermék: 3-[2-[4-[ [9-[(4-fluor-fenil) metil] -9H-purin-8-il] szulfonil] -1 -piperidil] etil] -2-metil-4H-pirido [ 1,2-a] pirimidin-4-on.

33. példa

8-Amino-9-[(4-fluor-fenil)metil] -N- [ 1 -(2-propenil)-4-piperidil] -9H-purin (120. számú végtermék) előállítása

1,2 rész allil-bromid, 3,26 rész 8-amino-9- [(4-fluor-fenil)metil] -N-(4-piperidil)-9H -purin, 1,5 rész nátrium-hidrogén-karbonát és 40 rész etanol keverékét egy órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk keverés közben, majd még forrón diatomaföldön átszűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A maradékot vízzel felvesszük, és 4-metil-2-pentanonnal extraháljuk. A kivonatot szárítjuk, szűrjük, bepároljuk és a maradékot szilikagél-oszlopon kromatografáljuk. Eluálószerként kloroform és metanol ammóniával telített, 95:5 térfogatarányú elegyét alkalmazzuk. A tiszta frakciókat egyesítjük, az eluálószert lepároljuk és a maradékot acetonitrilből átkristályosítjuk. A terméket szűrjük és megszárítjuk. így 0,8 rész (22%) hozammal jutunk a cím szerinti vegyülethez, olvadáspontja: 144,8°C.

Hasonló módon állítottuk elő az alábbi vegyületet:

121. számú végtermék: 3-[4-[ [9-[ (4-fluor-fenil) metil] -9H-purin-8-il] amino] -N-(1 -metil-etil) - 1-piperidil] -propionsavamid fumarát (1:2), olvadáspontja: 202,5°C.

34. példa

N,N-Dimetil-a,a-difenil-4- [4- [ [9- (2-piridil-metil)-9H-purin-8-il] amino] -1-piperidil]-vajsav-amid (122. számú végtermék) előállítása

3,46 rész N-(dihidro-3,3-difenil-2 (3H)-furilidén) -N-metil-metán-aminium-bromid, 3,1 rész 8-amino-N-(4-piperidil) -9-(2-piridil-metil) -9H-purin, 1,5 rész nátrium-karbonát és 45 rész Ν,Ν-dimetil-acetamid keverékét éjszakán át 80°C hőmérsékleten keverés közben melegítjük, majd lehűtjük és vízbe öntjük. A terméket 4-metil-2-pentanonnal extraháljuk, a kivonatot szárítjuk, szűrjük, bepároljuk és a maradékot szilikagél-oszlopon kromatografáljuk. Eluálószerként kloroform és metanol ammóniával telített, 95:5 térfogatarányú elegyét alkalmazzuk. A tiszta frakciókat egyesítjük és az eluálószert lepá21

-21199143 roljuk. A maradékot acetonitrilből átkristályosítjuk, a terméket szűrjük, szárítjuk, s így 4,1 rész (71%) hozammal kapjuk a cím szerinti vegyületet, olvadáspontja: 191,6°C.

Hasonló eljárással állítottuk elő a 6. táblázatban felsorolt (XII) általános képletű vegyületeket.

6. táblázat (XIl) általános képletű vegyületek

A vegyület sorszáma	B	R¹	-aW-Aa⁴-	Bázis vagy sóforma	Olvadáspont °C
123	NH	5-CH₃-2-furil-CH₂-	-N=CH-N=CH-	l/2H₂0	87,5
124	NH	^C6^HS-^CH2-	-n=ch-n=ch-	bázis	204,2
125	NH	2-furil-CH₂-	-n=ch-n--ch-	bázis	201,5
126	NH	4-F-C₆H₄-^CH2-	-N=CH-N=C(0H)-	bázis	139 ,2
127	NH	2-ticnil-CH^-	-N=CH-N=CH-	bázis	197,7
128	NH	4-F-C₆H₄-CH₂-	-N=CH-N=CH-	2HCL	208,6
129	NH	ciklopropil	-N=CH-N=CH-	fumarát (2:5)	172,0
130	NH	4-CHjO-C₆H₄-CH₂-	-N=CH-N=CH-	fumarát (2:5)	132,3

Hasonló módon állítottuk elő az alábbi vegyületeket is:

131. számú végtermék: N,N,y-trimetil-a,a -difenil-4- [ [9- (2-piridi 1 -metil) -9H-purin-8-il] amino] -1 -piperidil -vajsav-amid, olvadáspontja: 143,0°C;

132. számú végtermék: N,N-dimetil-a,a-difenil

-4- [ (9-metil-9H-purin-8-il)amino] -l-piperidil-vajsav-amid;

133. számú végtermék: Ν,Ν,γ-trimetil-a.a -difenil-4 - [ [9-(2-piridil-metil] -9H-purin-8-il] metil-1-piperidil -vajsav-amid;

134. számú végtermék: N,N,y-trimetil-a,a -difenil-4- [ [9-(2-furil-metil)-9H-purin-8-il j amino] -1 - p iper id i I - vajsav-amid;

135. számú végtermék: N,N,y-trimetil-a,a-difenil-4- [ [9- [ (5-metil-2-f uril) metil] -9H-purin-8-il] amino] -1-piperidil-vajsav-amid;

136. számú végtermék: N,N,p-trimetil-a,a -difenil-4- [ [9- (2-piridil-metil) -9H-purin-8-il] amino] -l-piperidil-vajsav-amid; és

137. számú végtermék: N,N-dimetil-a,a-difenil-4- [ [9- ] (4-fluor-fenil)metil] -9H-purin-8-il] -oxi] -1 -piperidil-vajsav-amid.

35. példa

A 27—33. példákban leírt eljárásokat követve, a megfelelő kiinduló anyagok alkal22 mázásával állítottuk elő az alábbi vegyületeket:

138. számú végtermék: 8-amino-9-[(4-fIuor-fenil) metil] -N- [ 1 - (1 -metil-etil) -piperidil]-9H-purin, olvadás40 pontja: 184,8°C;

139. számú végtermék: 7-[(4-fluor-fenil)metil] -6-hidroxi-8- [ (l-metil-4-piperidil)amino]-7H-purin, olvadáspontja: 255°C;

140. számú végtermék: 9-[ (4-fluor-fenil)me⁴⁵ til J -6-hidroxi-8- [ (1 -met il-4-piper idil)metil] -9H-purin, olvadáspontja: 218,5°C;

141. számú végtermék: 8-amino-9-[(4-fluor5θ -fenil)metil] -N- [ 1 - [2- (2-piridil) etil] -4-piper idi 1 ] -9H-purin, olvadáspontja: 173,2°C;

142. számú végtermék: 8-amino-9-(2-furil-metil)-N- [1- [2-(2-piridil)-etil] __ -4-piperidil -9H-purin, olvadás⁵⁵ pontja: 145,3°C;

143. számú végtermék: 8-amino-N-[l-[2-(2-piridil)etil] -4-piperidil] -9- (2-tienil-metil)-9H-purin, olvadáspontja: 152°C;

⁶⁰ 144. számú végtermék: 8-amino-N-[l-[2- (2-piridil)etil] -4-piperidil] -9- (2-piridil-metil) -9H-purin, olvadáspontja: 164°C;

145. számú végtermék: 8-amino-9-[ (5-metilΘ5 -2-furil)metil] -N- [ 1- [2- (2-piri-22199143 dil) etilJ4-piperidil]-9H-purin, olvadáspontja: 163,2°C;

146. számú végtermék: 4-[ [9-[(4-fluor-fenil) metil] -9H-purin-8-il-amino] -1 -piper idin-et anol, olvadáspontja: 159,2°C;

36. példa

4- [ [9- [ (4-F1 uor-fenil) metil] -9H-purin-8-ilj amino] -1-piperidií-acetonitril (147. számú végtermék) előállítása io

3,22 rész klór-acetonitril, 16 rész 8-amino-9- [ (4-fluor-fenil)metil] -N-(4-piperidil) -9H-purin, 12,7 rész nátrium-karbonát és 225

7. táblázat (i) általános képletű vegyületek, anol rész dimetil-formamid keverékét 6 órán át szobahőmérsékleten keverjük, és utána vízbe öntjük. A terméket kloroformmal háromszor extraháljuk. Az egyesített szerves kivonatot szárítjuk, szűrjük, bepároljuk és a maradékot acetonitrolból átkristályosítjuk. A csapadékot kiszűrjük, és a szűrletet bepároljuk. így 16 rész hozammal kapjuk a cím szerinti vegyületet lepárlási maradék alakjában.

Hasonló eljárással állítottuk elő a 7. táblázatban felsorolt (I) általános képletű vegyületeket, ahol R² jelentése hidrogénatom (bázisok).

R² jelentése hidrogénatom (bázisok)

A vegyület sorszáma	L	R¹	8	_a¹=a²-a³=a⁴-	Olvadáspont °C
148	NC-CHg-	2-furil-CH₂-	NH	-N=CH-N=CH-	-
149	nc-(ch₂)₄-	2-furil-CH₂-	NH	-N=CH-N=CH-	-
150	nc-ch₂-	2-piridil-CH₂-	NH	-N=CH-N=CH-	-
151	nc-ch₂-	5-CH₃-2-furil-	CH₂- NH	-N=CH-N=CH-	-
152	nc-ch₂-	4-F-C₆H₄-CH₂-	gh₂	-N=CH-N=C(OCHj)
153	nc-ch₂-	4-F-C₆H₄-CH₂-	ch₂	-N=CH-N=C(OH)-	-
154	nc-ch₂-	4-F-C₆H₄-^ch2_	ch₂	-N=CH-N=CH-	-

37. példa

A 27—33. példákban leírt eljárásokat követve, a megfelelő kiinduló anyagok alkalmazásával állítottuk elő az alábbi vegyületet, valamint a 8. táblázatban felsorolt (XIII) általános képletű vegyületeket is.

164. számú végtermék: 8-amino-9-[(4-fluor-fenil)metil] -N- [1 - (2- (2-pirimidinil-amino)etil] -4-piperidil] -9H-purin, olvadáspontja: 164,1°C. 45

8. táblázat (xill) általános képletű vegyületek

A vegyület , p^x sorszáma	B	__A ¹=A²-A³=A⁴_	Bázis- vagy sóforma	Olvadás- ^pont °c
165	2-furil-CH₂~	NH	-N=CH-N=CH-	bázis	136,2
166	2-piridil-CH₂-	NH	-N=CH-N=CH-	bázis	141,1
167	2-tienil-CH₂-	NH	-N=CH-N=CH-	bázis	156,5
168	5-CH₃-2-furil-CH₂-	NH	-N=CH-N-CH-	bázis	173,7

-23199143

44 (folytatás)

A vegyület >	B	-aV-Aa⁴-	Bázis- vagy sóforma	OlvadáspOHt _O(;
sorszáma	R
169	4-F-C₆H₄-fcH₂-	^CH2	-N=CH-N=C(OCH.j)-	bázis	137,6
170	4-F-C₆H₄-CH₂-	ch₂	-N=CH-N=C(0H)-	bázis	213,5
171	4-F-C₆H₄-_CH₂-	ch₂	-N=CH-N=CH-	oxalát (l:3)	103,1

Hasonlóképpen állítottuk elő az alábbi vegyületeket is:

172. számú végtermék: 8-amino-9-[ (4-fluor- 20

-fenil)metii-N- [ 1 - [2- (2-tiazolil-amino)etil] -4-piperidi 1 ] -9H-purin, olvadáspontja: 165°C;

173. számú végtermék: 8-amino-9-(2-furil metil)-N-1 - [5- [(2-tiazolii-amino) 25 pentil] -4-piperidil ] -9H-purin, olvadáspontja: 168,5°C;

174. számú végtermék: 2,5-diamino-N²- [2 [4-[ [9-(2-piridil-metil)-9H-purin-8-il] amino] -1 -piperidil] etil] -1,3, 3θ

4-tiadiazol;

175. számú végtermék: N- [2- [4- [ [9- [ (4-fluor-fenil)metil] -9H-purin-8-il] amino] -1 -piperidil] etil] -3-furán-karbonsav-amid fumarát (1:2), ol- 35 vadáspontja: 133°C;

176. számú végtermék: N-[2-[4-[ [9-[ (4-fluor-fenil)metil] -9H-purin-8-il] amino] -1 -piperidil] etil] -2-tiofén-karbonsav-amid fumarát (1:2) 49 monohidrát, olvadáspontja: 135,2°C;

177. számú végtermék: N-[2-[4- [ [9- [ (4-fluor-fenil) metil] -9H-purin-8-il] amino] -1 -piperidil ] etil] -2-tiazol-karbonsavamid fumarát (1:2), olva- 45 dáspontja: 184,8°C;

178. számú végtermék: 2-amino-N- [2- [4- [ [9- [ (4-fIuor-fenil)metil] -9H-purin-8-il] amino] -1 - piperi di 1] etil] -ben- ₅θ zoesavamid fumrát (2:5), olvadáspontja: 165°C;

179. számú végtermék: N-[2-[4- [ [9- [ (4-fiuor-feni 1) metil] -9H-purin-8-il] amino] -1 - piperidil ] etil] -N’-metil- __ -tiokarbamid, olvadáspontja:

204,8°C;

180. számú végtermék: N-[2- [4- [ [9-fluor-f eni 1) met il ] -9H-purin-8-il] metil] -1-piperidil] etil] -N’-etil-karbamid; θθ

181. számú végtermék: 8-amino-9-[(4-fluor-fenil) metil] -N- [ 1 - (2-izotiocianato-etií) -4-piperidil] -9H-purin;

182. számú végtermék: N-(4-amino-3-piridil)-N’- [2- [4- ([9- [ (4-fluor-fenil) me- 65 24 til] -9H-purin-8-il] amino] -1-piperidil] etil] tiokarbamid;

183. számú végtermék: 8-amino-9-[ (4-fluor-fenil) metil] -N- [ 1 - [2- [ (I H-ímid azo(4,5-c] piridin-2-il) amino] etil] -4-piperidil]-9H-purin fumarát (1:3) monohidrát, olvadáspontja: 192°C;

184. számú végtermék: 9-[ (4-fluor-fenil)metil] -6-metoxi-8- [ (1 -benzil-4-piperidil) metil] -9H-purin;

185. számú végtermék: 9-[ (4-fluor-fenil)metil] -l,9-dihidro-8-( 1-benzil-4-piperidil)metil] -6(6H)-purinon, olvadáspontja: 196,5°C;

186. számú végtermék: 9-[(4-fluor-fenil)metil] -6-hidroxi-8- [ [1- [2-(4-hidroxi-feni 1)etil] -4-piperidil] metil] -9H-purin, olvadáspontja: 214,8°C

187. számú végtermék: 4-[ [4-[ [7-[ (4-fluor-fenil) metil] -7H-purin-8-il] amino] -1 -piperidil] metil] -fenol, oldáspontja: 228,8°C;

188. számú végtermék: 2- [2- [4- [ [9- [ (4-fluor-fenil)metil] -9H-purin-8-il] metil] -1-piperidil] etil] fenol; és

189. számú végtermék: 4-[ [9-[(4-fluor-fenil) metil] -9H-purin-8-il] szulfonil] -1- [ (4-metil-fenil) -szulfonil] piperidin.

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Eljárás az (I) általános képletű 4-piperidinil-metil és heterocsoportot tartalmazó purinszármazékok, valamint ezek gyógyászati szempontból elfogadható savaddiciós sóinak és sztereoizomer alakjainak az előállítására — ahol az (I) képletben —A‘=A²— —A³=A⁴ — jelentése (a-1) vagy (a-2) képletű kétértékű csoport; ahol egymástól függetlenül egy vagy két hidrogénatomot halogénatom,

1—4 szénatomos alkil-, 1—4 szénatomos alkoxi- vagy hidroxilcsoport helyettesíthet;

R¹ jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkil-,3—6 szénatomos

-24199143 cikloalkilcsoport, Ar¹ csoport vagy Ar’-(i—4 szénatomos)-alkil-csoport, ahol

Ar¹ jelentése tienil-, piridinil-, pirazinil-, tiazolil-, adott esetben 1—4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített furil-, fenil-, egymástól függetlenül

1—2 halogénatommal, 1—4 szénatomos alkil- vagy 1—4 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített fenilesoport

R² jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport;

B jelentése -CH₂-, -NR-, -0-, -S- vagy S0₂csoport, ahol

R jelentése hidrogénatom, 1—6 szénatomos alkilcsoport,

L jelentése egy (b-1) általános képletű csoport, ahol az

-CjH_2S — általános képletű csoportban egy vagy két hidrogénatomot

1—4 szénatomos alkil- vagy fenilcsoport helyettesíthet; és s értéke egymástól függetlenül

0, 1, 2, 3, 4, 5 vagy 6;

T jelentése vegyértékkötés, -Y- vagy

-Z-C-Y- általános képletű csoport, ahol Y jelentése NH csoport vagy közvetlen vegyértékkötés;

X jelentése O vagy S,

Z jelentése NR⁴ általános képletű csoport vagy közvetlen vegyértékkötés;

R⁴jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport, L¹ jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkil-, hidroxil-, 1—4 szénatomos alkoxi-, 2—5 szénatomos alkenil-, fenil-, továbbá hidroxi-, amino-, 1—4 szénatomos alkil-, vagy 1—4 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített fenilcsoport, valamint Het-csoport, ahol Hét jelentése adott esetben 1—4 szénatomos alkilcsoporttal vagy egy-két oxigénatommal helyettesített 5 vagy

6-tagú, egymástól függetlenül 1—4 N atomot, 1—2 oxigénatomot, illetőleg kénatomot tartalmazó heterociklusos gyűrű, amely adott esetben anellálva lehet egy 5 vagy 6-tagú, egy N vagy S atomot tartalmazó heterociklusos, illetve 5 vagy 6 tagú karbociklusos gyűrűvel, amely utóbbi 1—4 szénatomos alkilcsoporttal lehet helyettesítve, azzal jellemezve,, hogy

a) egy (II) általános képletű piperidinszármazékot — ahol X¹, O, S vagy NH csoportot jelent, és W jelentése reakcióképes kilépőcsoport — egy (III) általános képletű aromás diaminnal — amelyben R¹és —A'=A²—A³=A⁴ — jelentése a tárgyi körben meghatározott — közömbös reakcióközegben reagáltatunk, aminek során a reakció egyes esetekben egy (ΙΙ-a) általános képletű közbenső terméken át halad, amelyet vagy helyben, vagy kívánt eset46 ben elkülönítés és tisztítás után ciklizálunk a kívánt (I) általános képletű termékké; vagy

b) az (I-a) általános képletű vegyületek előállítására — ahol L, R², R¹ és -A'=A²— —A³=A⁴ — jelentése a tárgyi körben meghatározott — egy (IV) általános képletű piperidinszármazékot — ahol R² és L jelentése a tárgyi körben meghatározott — egy (V) általános képletű közbenső termékkel a reakcióval szemben közömbös oldószerben reagáltatunk, ahol a (IV) és (V) képletekben

i) E¹ jelentése egy -B-M általános képletű csoport, amelyben M jelentése hidrogénatom, alkálifém vagy alkáliföldfém, és E² jelentése egy W általános képletű csoport; vagy ii) E¹ jelentése W általános képletű csoport és E² jelentése -B-M általános képletű csoport; vagy iii) E* -CH₂-W általános képletű csoportot jelent, és E² jelentése egy -M általános képletű csoport; vagy iv) E¹ jelentése -M általános képletű csoport, és E² -CH₂-W általános képletű csoportot jelent;

vagy

c) egy (Vl-a) általános képletű közbenső terméket — ahol L, R, R¹, R² és —A‘=A²— —A³=A⁴ — jelentése a tárgyi körben meghatározott — megfelelő alkil-halogeniddel, fémoxiddal vagy fémsóval a reakcióval szemben közömbös oldószerben ciklodeszulfurizáló reakciónak vetünk alá; vagy ii) egy (Vl-b) általános képletű közbenső terméket — ahol L, R és R² jelentése a tárgyi körben meghatározott és R¹’ jelentése R‘-nek a tárgyi körben meghatározótt jelentésével azonos — ciklodeszulfurizáló reakciónak vetünk alá, és az így kapott oxazolo[5,4-d]pirimidin-származékot alkalmas dehidratálószerrel dehidratáljuk, és kívánt esetben az így kapott (I) általános képletű vegyületet egy másik (I) általános képletű vegyületté alakítjuk úgy, hogy az (I-b) általános képletű vegyületek előállítására — ahol L² jelentése L fentiekben meghatározott jelentésével azonos,, azonban a hidrogénatomtól eltérő és D jelentése (D) képletű csoport, amelyben R^l, R², B és —A*=A²— —A³=A⁴ — jelentése a tárgyi körben megadott — egy (I-c) általános képletű, Q²-D vegyületet egy (VII) általános képletű L’-Q¹ vegyülettel megfelelő oldószerben alkilezünk, ahol i) Q¹ jelentése W általános képletű csoport és Q² hidrogénatomot jelent, ahol W jelentése reaacióképes kilépő csoport vagy L’-vel együttesen reakcióképes gyűrűs vegyületet jelent; vagy

-25199143 ii) az (I-b-l-a) általános képletű L'-T-CjHjj-D összetételű vegyületek előállítására Q¹ jelentése -W* általános képletű csoport, és Q²jelentése HT²-C_SH₂, — általános képletű csoport, amelyekben W¹jelentése reakcióképes kilépő csoport, és T² jelentése NR⁴ vagy -Z¹-C(=X)-Y- általános képletű csoport, amelyben Z* jelentése O, S vagy NR⁴ általános képletű csoport; és kívánt esetben egy (I) általános képletű vegyületet megfelelő savval gyógyászati szempontból elfogadható nemtoxikus, savaddiciós sójává alakítjuk, vagy megfordítva, kívánt esetben egy savaddiciós sót alkalikus kezeléssel szabad bázissá alakítunk, és/vagy a sztereoizomer formákat előállítjuk.
2. Eljárás allergiás megbetegedések ellen
5 hatásos gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamilyen, az 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet — ahol az (I) képletben L, R¹, R², B és -A‘=A²-A³=A⁴ — jelentése az 1. igénylő pontban megadott — vagy annak gyógyászati szempontból elfogadható savaddiciós sóját vagy sztereoizomer alakját a gyógyszergyátásban szokásos hordozó- vagy vivőanyagokkal összekeverve gyógyszerkészítménnyé ala15 ^kítiuk.