NO167803B - Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutiskordskilleaktive n-(4-piperidinyl)bicyklisk kondenserte 2-imidazolaminderivater. - Google Patents
Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutiskordskilleaktive n-(4-piperidinyl)bicyklisk kondenserte 2-imidazolaminderivater. Download PDFInfo
- Publication number
- NO167803B NO167803B NO882641A NO882641A NO167803B NO 167803 B NO167803 B NO 167803B NO 882641 A NO882641 A NO 882641A NO 882641 A NO882641 A NO 882641A NO 167803 B NO167803 B NO 167803B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- formula
- methyl
- parts
- residue
- defined above
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 21
- -1 4-PIPERIDINYL Chemical class 0.000 title claims description 49
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 10
- DEPDDPLQZYCHOH-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazol-2-amine Chemical class NC1=NC=CN1 DEPDDPLQZYCHOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 42
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 18
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 18
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 13
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 13
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 4
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 11
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 11
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 9
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 8
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 7
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 4
- 125000001118 alkylidene group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 3
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 claims description 2
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 claims description 2
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 abstract description 9
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 abstract description 2
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 abstract description 2
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract 2
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 78
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 36
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 31
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 20
- 239000000047 product Substances 0.000 description 19
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 13
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229960001701 chloroform Drugs 0.000 description 12
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 12
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 11
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 11
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000007126 N-alkylation reaction Methods 0.000 description 9
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 9
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 9
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 9
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 description 8
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 229920002055 compound 48/80 Polymers 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 5
- VNIOQSAWKLOGLY-UHFFFAOYSA-N 3-[(5-methylfuran-2-yl)methyl]-n-piperidin-4-ylimidazo[4,5-b]pyridin-2-amine Chemical compound O1C(C)=CC=C1CN1C2=NC=CC=C2N=C1NC1CCNCC1 VNIOQSAWKLOGLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-L Oxalate Chemical compound [O-]C(=O)C([O-])=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 4
- ZTQVCCGDQOALPZ-UHFFFAOYSA-N 1-[(5-methylfuran-2-yl)methyl]-n-piperidin-4-ylbenzimidazol-2-amine Chemical compound O1C(C)=CC=C1CN1C2=CC=CC=C2N=C1NC1CCNCC1 ZTQVCCGDQOALPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BLHZUMDWLLFLJC-UHFFFAOYSA-N 4-methylfuran-2-carbaldehyde Chemical compound CC1=COC(C=O)=C1 BLHZUMDWLLFLJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical class OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 3
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- HMHSVQXZBMKUMA-UHFFFAOYSA-N (4-methylfuran-2-yl)methanamine Chemical compound CC1=COC(CN)=C1 HMHSVQXZBMKUMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 2-aminopyridine Chemical compound NC1=CC=CC=N1 ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CUYKNJBYIJFRCU-UHFFFAOYSA-N 3-aminopyridine Chemical compound NC1=CC=CN=C1 CUYKNJBYIJFRCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 2
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 2
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 2
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 2
- UKWHYYKOEPRTIC-UHFFFAOYSA-N mercury(ii) oxide Chemical compound [Hg]=O UKWHYYKOEPRTIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JCPLEHQGPDIANN-UHFFFAOYSA-N n-[(4-methylfuran-2-yl)methyl]-3-nitropyridin-2-amine Chemical compound CC1=COC(CNC=2C(=CC=CN=2)[N+]([O-])=O)=C1 JCPLEHQGPDIANN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 2
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 1
- YJLIKUSWRSEPSM-WGQQHEPDSA-N (2r,3r,4s,5r)-2-[6-amino-8-[(4-phenylphenyl)methylamino]purin-9-yl]-5-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol Chemical compound C=1C=C(C=2C=CC=CC=2)C=CC=1CNC1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O YJLIKUSWRSEPSM-WGQQHEPDSA-N 0.000 description 1
- WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N (2s)-2-[[2-benzyl-3-[hydroxy-[(1r)-2-phenyl-1-(phenylmethoxycarbonylamino)ethyl]phosphoryl]propanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound N([C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)O)C(=O)C(CP(O)(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N 0.000 description 1
- OOKAZRDERJMRCJ-KOUAFAAESA-N (3r)-7-[(1s,2s,4ar,6s,8s)-2,6-dimethyl-8-[(2s)-2-methylbutanoyl]oxy-1,2,4a,5,6,7,8,8a-octahydronaphthalen-1-yl]-3-hydroxy-5-oxoheptanoic acid Chemical compound C1=C[C@H](C)[C@H](CCC(=O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C2[C@@H](OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H](C)C[C@@H]21 OOKAZRDERJMRCJ-KOUAFAAESA-N 0.000 description 1
- HUWSZNZAROKDRZ-RRLWZMAJSA-N (3r,4r)-3-azaniumyl-5-[[(2s,3r)-1-[(2s)-2,3-dicarboxypyrrolidin-1-yl]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-oxo-4-sulfanylpentane-1-sulfonate Chemical compound OS(=O)(=O)CC[C@@H](N)[C@@H](S)C(=O)N[C@@H]([C@H](C)CC)C(=O)N1CCC(C(O)=O)[C@H]1C(O)=O HUWSZNZAROKDRZ-RRLWZMAJSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMDVLWMVGMBMHY-UHFFFAOYSA-N 1-[(5-methylfuran-2-yl)methyl]-n-piperidin-4-ylimidazo[4,5-c]pyridin-2-amine Chemical compound O1C(C)=CC=C1CN1C2=CC=NC=C2N=C1NC1CCNCC1 KMDVLWMVGMBMHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCHFMCWGWMZDFP-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[[1-[(5-methylfuran-2-yl)methyl]benzimidazol-2-yl]amino]piperidin-1-yl]-3-phenoxypropan-2-ol Chemical compound O1C(C)=CC=C1CN1C2=CC=CC=C2N=C1NC1CCN(CC(O)COC=2C=CC=CC=2)CC1 ZCHFMCWGWMZDFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPTVQTPMFOLLOA-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-ethoxyethane Chemical compound CCOCCCl GPTVQTPMFOLLOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CVZBNRSGTBIHPO-UHFFFAOYSA-N 1-methylcyclopentane-1,2-diol Chemical compound CC1(O)CCCC1O CVZBNRSGTBIHPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKZOUTWWMFKQGK-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-3-ylmethyl methanesulfonate Chemical compound C1=CC=C2OC(COS(=O)(=O)C)COC2=C1 DKZOUTWWMFKQGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUOLETYDNTVQDY-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-3-nitropyridine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CN=C1Cl UUOLETYDNTVQDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBQMCHYYCSCXID-UHFFFAOYSA-N 3-(chloromethyl)-2-methylfuran Chemical compound CC=1OC=CC=1CCl WBQMCHYYCSCXID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 3-[(1r)-1-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-n-[6-methyl-3-(1h-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]-1,2-thiazol-5-amine Chemical compound N1([C@H](C)C2=NSC(NC=3C4=NC=C(N4C=C(C)N=3)C3=CNN=C3)=C2)C[C@H](C)O[C@H](C)C1 QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 0.000 description 1
- IRHAEDYSAHFQFX-UHFFFAOYSA-N 3-[(2-methylfuran-3-yl)methyl]-n-piperidin-4-ylimidazo[4,5-b]pyridin-2-amine Chemical compound O1C=CC(CN2C3=NC=CC=C3N=C2NC2CCNCC2)=C1C IRHAEDYSAHFQFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNNYZPAGWCSBKJ-UHFFFAOYSA-N 3-[(3-methylfuran-2-yl)methyl]-n-piperidin-4-ylimidazo[4,5-b]pyridin-2-amine Chemical compound C1=COC(CN2C3=NC=CC=C3N=C2NC2CCNCC2)=C1C QNNYZPAGWCSBKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JBEGMTISDULHMG-UHFFFAOYSA-N 3-[(4-methylfuran-2-yl)methyl]-n-piperidin-4-ylimidazo[4,5-b]pyridin-2-amine Chemical compound CC1=COC(CN2C3=NC=CC=C3N=C2NC2CCNCC2)=C1 JBEGMTISDULHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIVHLHCXKLTHQW-UHFFFAOYSA-N 3-[(5-methylfuran-2-yl)methyl]-n-(1-methylpiperidin-4-yl)imidazo[4,5-b]pyridin-2-amine Chemical compound C1CN(C)CCC1NC1=NC2=CC=CN=C2N1CC1=CC=C(C)O1 NIVHLHCXKLTHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FVGDCFGAGIEQEM-UHFFFAOYSA-N 3-[(5-methylfuran-2-yl)methyl]-n-(1-prop-2-enylpiperidin-4-yl)imidazo[4,5-b]pyridin-2-amine Chemical compound O1C(C)=CC=C1CN1C2=NC=CC=C2N=C1NC1CCN(CC=C)CC1 FVGDCFGAGIEQEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIPPZDCAPDECLL-UHFFFAOYSA-N 3-[(5-methylfuran-2-yl)methyl]-n-piperidin-4-ylimidazo[4,5-c]pyridin-2-amine Chemical compound O1C(C)=CC=C1CN1C2=CN=CC=C2N=C1NC1CCNCC1 IIPPZDCAPDECLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 4-aminosalicylic acid Chemical class NC1=CC=C(C(O)=O)C(O)=C1 WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 4-ethylmorpholine Chemical compound CCN1CCOCC1 HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000244186 Ascaris Species 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JTKXTLRAUSOBTQ-UHFFFAOYSA-N C.N=C=O Chemical compound C.N=C=O JTKXTLRAUSOBTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BQXUPNKLZNSUMC-YUQWMIPFSA-N CCN(CCCCCOCC(=O)N[C@H](C(=O)N1C[C@H](O)C[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)c1ccc(cc1)-c1scnc1C)C(C)(C)C)CCOc1ccc(cc1)C(=O)c1c(sc2cc(O)ccc12)-c1ccc(O)cc1 Chemical compound CCN(CCCCCOCC(=O)N[C@H](C(=O)N1C[C@H](O)C[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)c1ccc(cc1)-c1scnc1C)C(C)(C)C)CCOc1ccc(cc1)C(=O)c1c(sc2cc(O)ccc12)-c1ccc(O)cc1 BQXUPNKLZNSUMC-YUQWMIPFSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010009192 Circulatory collapse Diseases 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical class OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 230000006181 N-acylation Effects 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQYUMYWMJTYZTK-UHFFFAOYSA-N Phenyl glycidyl ether Chemical compound C1OC1COC1=CC=CC=C1 FQYUMYWMJTYZTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229910001516 alkali metal iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 201000009961 allergic asthma Diseases 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000003420 antiserotonin agent Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000005129 aryl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 235000013405 beer Nutrition 0.000 description 1
- 150000001556 benzimidazoles Chemical class 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- FUSUHKVFWTUUBE-UHFFFAOYSA-N buten-2-one Chemical compound CC(=O)C=C FUSUHKVFWTUUBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 1
- 229940126208 compound 22 Drugs 0.000 description 1
- 229940125846 compound 25 Drugs 0.000 description 1
- 229940126540 compound 41 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 230000001143 conditioned effect Effects 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 1
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- KPZPPTYCSQKINL-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-[[1-[(5-methylfuran-2-yl)methyl]benzimidazol-2-yl]amino]piperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OCC)CCC1NC1=NC2=CC=CC=C2N1CC1=CC=C(C)O1 KPZPPTYCSQKINL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMJQMSVMOVSSRN-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-[[1-[(5-methylfuran-2-yl)methyl]imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl]amino]piperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OCC)CCC1NC1=NC2=CN=CC=C2N1CC1=CC=C(C)O1 SMJQMSVMOVSSRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CQDRGJRVNHUTJV-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-[[2-[(5-ethylfuran-2-yl)methylamino]pyridin-3-yl]carbamothioylamino]piperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OCC)CCC1NC(=S)NC1=CC=CN=C1NCC1=CC=C(CC)O1 CQDRGJRVNHUTJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBEXHSNFTHIIED-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-[[3-[(2-methylfuran-3-yl)methyl]imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl]amino]piperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OCC)CCC1NC1=NC2=CC=CN=C2N1CC1=C(C)OC=C1 YBEXHSNFTHIIED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQOWWKLUKLOABO-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-[[3-[(5-ethylfuran-2-yl)methyl]imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl]amino]piperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OCC)CCC1NC1=NC2=CC=CN=C2N1CC1=CC=C(CC)O1 PQOWWKLUKLOABO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 229940052308 general anesthetics halogenated hydrocarbons Drugs 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 235000003642 hunger Nutrition 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-M iodide Chemical compound [I-] XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RENRQMCACQEWFC-UGKGYDQZSA-N lnp023 Chemical compound C1([C@H]2N(CC=3C=4C=CNC=4C(C)=CC=3OC)CC[C@@H](C2)OCC)=CC=C(C(O)=O)C=C1 RENRQMCACQEWFC-UGKGYDQZSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- QLRJKUAWOPBGOZ-UHFFFAOYSA-N n-(1-methylpiperidin-4-yl)-1-(pyrazin-2-ylmethyl)benzimidazol-2-amine Chemical compound C1CN(C)CCC1NC1=NC2=CC=CC=C2N1CC1=CN=CC=N1 QLRJKUAWOPBGOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KSIGDPOLDAZXKD-UHFFFAOYSA-N n-(1-methylpiperidin-4-yl)-1h-benzimidazol-2-amine Chemical compound C1CN(C)CCC1NC1=NC2=CC=CC=C2N1 KSIGDPOLDAZXKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZLGMRSCTFVVQM-UHFFFAOYSA-N n-piperidin-4-yl-1-(1,3-thiazol-4-ylmethyl)benzimidazol-2-amine;dihydrobromide Chemical compound Br.Br.C1CNCCC1NC1=NC2=CC=CC=C2N1CC1=CSC=N1 BZLGMRSCTFVVQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002850 nasal mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 201000009240 nasopharyngitis Diseases 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N p-menthan-3-ol Chemical compound CC(C)C1CCC(C)CC1O NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 description 1
- 239000002574 poison Substances 0.000 description 1
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 1
- 229920006324 polyoxymethylene Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- 206010040560 shock Diseases 0.000 description 1
- 229910052814 silicon oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000037351 starvation Effects 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 230000001131 transforming effect Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Lubricants (AREA)
Abstract
Nye N-(4-piperidinyl)Mcyklisk kondenserte 2-imidazol-aminderivater og deres farmasaytisk akseptable syreaddisjonssalter som har anti-hlstaraine egenskaper, og sammensetninger som inneholder disse, og frem-gangsmåte for behandling av allergiske sykdommer i varmblodige dyr.farmasaytisk akseptable syre-addisjonssalter og mulige stereokjemiske isomere former derav, hvori:1-er etivalent radikal med formel
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører analogifremgangsmåte for fremstilling av N-(4-piperidinyl)bicyklisk kondenserte 2-imidazolaminderivater.
I US-patent nr. 4.219.559 er en mengde 1-substituerte N-heterocyklyl-4-piperidinaminer som forbindelser med nyttige anti-histamine egenskaper beskrevet.
Andre serier av N-heterocyklyl-4-piperidinaminer som forbindelser med nyttige anti-histamine og serotonin-antagonistiske egenskaper er blitt beskrevet i US-patent nr. 4.556.660, 4.634.704, 4.695.569 og 4.588.722.
Forbindelsene i foreliggende oppfinnelse er substituert i en tidligere ikke-beskrevet måte og utviser ønskelige farmakologiske egenskaper.
Foreliggende oppfinnelse vedrører følgelig analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser
og farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav, er en bivalent rest med formelen
R<1> er furanyl substituert med C^.^alkyl, pyrazinyl
eller tiazolyl;
R<2> er hydrogen eller C^.^alkyl;
L er C3_fcalkenyl eventuelt substituert med Ar, eller er en rest med formel
R<3> er hydrogen, Ar-tlo, Ar-sulfonyl, 4,5-dihydro-5-okso-lH-tetrazol-l-yl substituert i 4-posisJonen med C1_6alkyl, 2,3-dihydro-l,4-benzodioksin-2-yl, 2,3-dihydro-1,4-benzodioksin-6-yl, 4-morfolinyl [65] eller 1-piperidinyl [70], eller når R<1> er furanyl substituert med C^.^alkyl og A<1>=A<2->A3-A4 er en blvalent rest med formel (a-1) eller (a-2), kan R<3 >også være Ar eller 2,3-dihydro-2-okso-lH-benzimida-zol-l-yl;
R<4> er C^.^alkyl eller Ar;
R<7> er Cj.^alkyl, Ar, (C^.^alkyl)amino eller C^.^alkyl-oksy;
Z er 0, NR<8> eller en direkte binding; nevnte
R<8> er hydrogen;
R<9> er Ar;
hver Alk er uavhengig C^.^alkandiyl;
Ar er fenyl, substituert fenyl, tienyl, der nevnte substituerte fenyl er fenyl substituert med halogen eller C^.^alkyloksy, forutsatt at
A1-a2-A<3->A<4> er en rest med formel (a-1) eller (a-2)
når L er en rest av formel (b-3),
kjennetegnet ved at man
I. a) N-alkylerer et piperidin med formel H-D (II) der D er en rest med formel
der A1-A<2->A<3->A<4>, R<1> og R<2>er som definert ovenfor; med et reagens med formel L-W<1> (III), der W<1> er en reaktiv avspaltbar gruppe og L er som definert ovenfor, i et reaksjons-inert oppløsningsmiddel; b) reduktivt N-alkylerer et piperidin med formel H-D (II) der D er som definert ovenfor med et keton eller aldehyd med formel lA-0 (IV) der L<1> er en geminal bivalent rest omfattende R<3->Ci_(,alkyliden, R<4->0-Ci_ (,alkyliden og R<7->C(-0)-Z-C1_f)alkyliden; nevnte L-0 er et mellomprodukt med formel L^E£ der to geminale hydrogenatomer er erstattet med -0, i et reaksjonsinert oppløsningsmiddel som dermed frem-stiller en forbindelse med formel I^H-D (I-a), e) omsetter et isocyanat med formel R7-a-N-O0 (X) der R<7->a er C^.^alkyl, med et mellomprodukt med formel H-Z<1->Alk-D (IX), der Z<1> er NR<8> eller 0, Alk er Cx_ ^alkandiyl og D er som definert ovenfor i et reaksjonsinert oppløsningsmiddel, for dermed å fremstille en forbindelse med formel R<7_a->NH-C(=0)-Z<1->Alk-D(I-c-l); h) omsetter et alkenylen med formel L<2->C2_6alkendiyl-H (XIV), der L<2> er C^.^alkylkarbonyl, med et piperidin med formel H-D (II), der D er som definert ovenfor i et reaksjonsinert oppløsningsmiddel, for dermed å fremstille en forbindelse med formel L2 -C26alkandiyl -D (I-d); i) omsetter et reagens med formel
der
R<9> er som definert ovenfor, med et piperidin med formel H-D (II) der D er som definert ovenfor, i et reaksjonsinert oppløsningsmiddel, for dermed å fremstille en forbindelse med formel R<9->0-CH2-CH(0H)-CH2-D (I-e); eller
II. N-alkylerer et mellomprodukt med formel
der L, R2 og -A1«A<2->A<3>=A<4> er som definert ovenfor, med et reagens med formel W-Alk-R<1> (XVIII) der W er en reaktiv avspaltbar gruppe og Alk og R<1> er som definert ovenfor, i et reaksjonsinert oppløsnings-middel ;
og, om ønskelig, omdanner forbindelsene med formel (I) til en terapeutisk aktiv ikke-toksisk syreaddi-sjonssaltform ved behandling med en hensiktsmessig syre eller, omvendt, omdanner syreaddisjonssaltet til den frie baseformen med alkali.
Forbindelsene med formel (I) blir generelt fremstilt ved N-alkylering av en piperidin med formel (II) med et reagens med formel (III).
I formel (III) og i et antall av de følgende mellomproduktene representerer W og W<*> en hensiktsmessig avspaltbar gruppe, så som for eksempel halogen, fortrinnsvis klor, brom eller jod, eller en sulfonyloksygruppe så som for eksempel metylsul-fonyloksy eller 4-metylfenylsulfonyloksy, mens W kan også være C^.^alkyloksy og C^.^alkyltio.
N-alkyleringsreaksjonen ovenfor blir hensiktsmessig utført i et inert organisk oppløsningsmiddel, så som for eksempel et aromatisk hydrokarbon, f.eks. benzen, metylbenzen, dimetyl-benzen o.l.; et alkanol, f.eks. metanol, etanol, 1-butanol o.l.; et keton, f.eks. 2-propanon, 4-metyl-2-pentanon o.l.; en eter, f.eks. 1,4-dloksan, 1,1'-oksybisetan, tetrahydrofuran e.l.; et polart aprotlsk oppløsningsmiddel, f.eks. N,N-dimetylformamid (DMF), N,N-dimetylacetamid (DMA), dimetyl-sulfoksyd (DMSO), nitrobenzen, l-metyl-2-pyrrolidinon o.l. Tilsetting av en hensiktsmessig base så som for eksempel et alkali eller et jordalkalimetallkarbonat, hydrogenkarbonat, hydroksyd, amid eller hybrid, f.eks. natriumkarbonat, natriumhydrogenkarbonat, kaliumkarbonat, natriumhydroksyd, kalsiumkarbonat, kalsiumhydroksyd, natriumhydrid, natriumamid o.l., eller en organisk base, så som for eksempel et tertiært amin, f.eks. N,N-dietyletanamin, N-(1-metyletyl)-2-propan-amin, 4-etylmorfolin o.l. kan bli anvendt for å plukke opp syren som blir frigjort i løpet av reaksjonen. I noen tilfeller er tilsetting av et jodidsalt, fortrinnsvis et alkalimetalljodid, hensiktsmessig. Noe forhøyede temperaturer kan øke hastigheten til reaksjonen.
Den i I b) nevnte reduktive N-alkyleringsreaksJonen
kan hensiktsmessig bli utført ved katalytisk hydrogenering av en blanding av reaktantene i et egnet reaksjons-inert organisk oppløsningsmiddel i henhold til kjente katalytiske hydrogenerlngsprosedyrer. Reaksjonsblandingen kan bli omrørt og/eller oppvarmet for å øke reaksjonshastlgheten. Egnede oppløsningsmidler er for eksempel vann; lavere alkanoler, f.eks. metanol, etanol, 2-propanol o.l.; cykliske etere, f.eks. 1,4-dioksan o.l.: halogenerte hydrokarboner, f.eks.
o.l.; eller en blanding av to eller flere av slike oppløs-ningsmidler. Betegnelsen "kjente katalytiske hydreringsprose-dyrer" innbefatter at reaksjonen blir utført under hydrogen-atmosfære og i nærvær av en hensiktsmessig katalysator så som, for eksempel, palladium-på-trekull, platina-på-trekull o.l. For å forhindre uønsket videre hydrering av visse funksjonelle grupper i reaktantene og reaksjonsproduktene, kan det være fordelaktig å tilsette en hensiktsmessig katalysator-gift til reaksjonsblandingen, f.eks. tiofen o.l.
Reaksjonen mellom (XIV) med (II) i I h) ovenfor kan bli utført ved omrøring og, hvis ønskelig, oppvarming av reaktantene i et egnet oppløsningsmiddel så som for eksempel en alkanon, f.eks. 2-propanon, 4-metyl-2-pentanon, en eter f.eks. tetrahydrofuran, 1,1'-oksybisetan, en alkohol, f.eks. metanol, etanol, 1-butanol, et polart aprotisk oppløsnings-middel, f.eks. N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid og lignende oppløsningsmidler.
Forbindelsene med formel (I) kan også bli fremstilt ved N-alkylering av et mellomprodukt med formel (XVII) med et hensiktsmessig reagens med formel (XVIII).
Nevnte N-alkylering kan hensiktsmessig bli utført i henhold til fremgangsmåtene beskrevet ovenfor.
Forbindelsene med formel (I) kan også bli omdannet til hverandre ifølge kjente fremgangsmåter for transformering av funksjonelle grupper. Eksempler på slike fremgangsmåter vil bli beskrevet nedenfor.
Hydrogenatomet til aminofunksjonen(e) til forbindelsene med formel (I) kan bli substituert ifølge kjente fremgangsmåter så som, f.eks. N-alkylering, N-acylering, reduserende N-alkylering og lignende fremgangsmåter. For eksempel kan alkylkarbonyl, arylkarbonyl og lignende grupper bli ført inn ved reagering av utgangsamin med en hensiktsmessig karboksyl-syre eller et derivat derav så som f.eks. et syrehalid, syreanhydrid ol.l.
I alle fremstillingene ovenfor og i følgende fremstilling, kan reaksjonsproduktene bli isolert fra reaksjonsblandingen og, hvis ønskelig, renset videre i henhold til metoder som er kjent innenfor fagområdet.
Forbindelsene med formel (I) har basiske egenskaper og kan dermed bli omdannet til deres terapeutiske aktive ikke-toksiske syreaddisjonssaltformer ved behandling med hen-siktsmessige syrer, så som for eksempel uorganiske syrer, så som hydrohalogensyre, f.eks. hydroklor, hydrobrom o.l., og svovelsyre, salpetersyre, fosforsyre o.l.; eller organiske syrer, så som for eksempel acet-, propano- hydroksy- 2-hydroksypropan-, 2-oksopropano- etandio-, propandio-, butandio-, (Z)-2-butendio-, (E)-2-butendio-, 2-hydroksybutan-dio-, 2,3-dihydroksybutandio-, 2-hydroksy-l,2,3-propantri-karboksy-, metansulfon-, etansulfon-, benzensulfon-, 4-metylbenzensulfon-, cykloheksansulfam-, 2-hydroksybenzo-, 4-amino-2-hydroksybenzosyrer og lignende syrer. Derimot kan saltformen bli omdannet med behandling av alkali til den frie baseformen.
Noen av mellomproduktene og utgangsstoffene i fremstillingene ovenfor er kjente forbindelser mens andre er nye. De kan bli fremstilt i henhold til kjente metoder for fremstilling av nevnte kjente eller lignende kjente forbindelser. Noen fremgangsmåter for fremstilling av slike mellomprodukter vil bli beskrevet nedenfor i mere detalj.
Mellomproduktene med formel (II) kan hensiktsmessig bli fremstilt i henhold til kjente fremgangsmåter som beskrevet i for eksempel US-patent nr. 4.219.559, 4.556.660 og 4.588.722 som er inkorporert heri som referanse.
Ved cyklodesulfurisering av et mellomprodukt med formel (XXIV) ifølge samme prosedyre som er beskrevet ovenfor for fremstilling av (I) med utgangspunkt i (XIX) og deretter eliminering av beskyttende gruppe P i det slikt tilveiebragte mellomproduktet (XXV).
I (XXIV) og (XXV) representerer P en beskyttende gruppe som lett kan fjernes ved hydrering eller hydrolysering, så som fenylmetyl, Ci_4alkyloksykarbonyl, arylCi_4alkylalkyloksykar-bonyl og lignende grupper.
Mellomproduktene med formel (II) kan også bli fremstilt ved omsetting av et piperidinderivat med formel (XXVI) med et benzimidazolderivat med formel (XXIII) ifølge den samme fremgangsmåten som beskrevet ovenfor for fremstilling av (I) med utgangspunkt i (XXII) og (XXIII) og deretter eliminering av den beskyttende gruppen P i det slik tilveiebragte mellomproduktet med formel (XXV).
Mellomprodukter med formlene (V), (VII), (IX) og (XI) kan hensiktsmessig bli fremstilt ifølge kjente fremgangsmåter som beskrevet i for eksempel US-patent nr. 4.556.660 ved N-alkylering av et mellomprodukt med formel (II) med et hensiktsmessig reagens Ifølge en lignende N-alkyleringsfrem-gangsmåte som beskrevet ovenfor for fremstilling av (I) med utgangspunkt i (II) og (III).
Forbindelsene med formel (I), de farmasøytiske akseptable syre-addisjonssaltene og mulige stereokjemiske isomere former derav, har viktige farmakologiske egenskaper. De er aktive som anti-histaminer hvor aktiviteten til disse kommer klart frem ved f.eks. resultatene tilveiebragt i "Beskyttelse av rotter fra forbindelsesrotte 48/80-induserte dødelighet"-testen, "Histaminantagonisme i marsvin"-testen og "Ascaris allergi-test i hunder"-testen beskrevet i Arch. Int. Phar-macodyn. Ther. 251, 39-51 (1981). Bortsett fra deres anti-histaminegenskaper viste noen av forbindelsene serotonin-antagonlsme.
Forbindelsene med formel (I), de farmasøytisk akseptable syre-addisjonssaltene og stereokjemiske isomere former derav, er spesielt attraktive på grunn av deres hensiktsmes-sige farmakokinetiske profil. Noen forbindelser viser en rask begynnelse, slik at deres anti-histamine effekter er nesten med en gang tilstede.
I lys av deres anti-histamine egenskaper, er forbindelsene med formel (I) og deres syre-addisjonssalter veldig nyttige 1 behandling av allergiske sykdommer, så som f.eks. allergisk rinitis (betennelse av neseslimhinnen) t allergisk øyekatar, kronisk urtlcarla, allergisk astma o.l.
De følgende eksempler er ment å illustrere, og ikke begrense, rammen til foreliggende oppfinnelse. Hvis ikke annet er anført, betegner alle deler deri vekt-deler.
A. Fremstilling av mellomprodukter
EKSEMPEL 1
En blanding av 12,9 deler 4-metyl-2-furankarboksaldehyd, 9,1 deler hydroksylaminhydroklorid, 11,9 deler pyridin og 160 deler metanol ble omrørt overnatt ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble fordampet, og resten ble tatt opp i vann. Det hele ble surgjort med konsentrert saltsyre, og produktet ble ekstrahert med 1,1'-oksybisetan. Ekstraktet ble vasket med vann, tørket, filtrert og fordampet, og tilveiebragte 14 deler (95,6#) 4-metyl-2-furankarboksaldehyd, oksim som en rest (int. 1).
b) En blanding av 14 deler 4-metyl-2-furankarboksaldehyd,-oksim, 400 deler metanol og 40 deler 2-propanol, mettet med
hydrogenklorid ble hydrert ved normalt trykk og ved romtemperatur med 4 deler 10% palladium-på-trekull-katalysator. Etter at den beregnede mengden hydrogen ble tatt opp, ble katalsyatoren filtrert ut og filtratet ble fordampet ved 30'C. Resten ble tatt opp i vann og mettet med kaliumkarbonat. Produktet ble ekstrahert med 1,1'-oksybisetan. Ekstraktet ble tørket, filtrert og fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over silisiumoksydgel ved anvendelse av en blanding av triklormetan og metanol, mettet med ammoniakk (95:5 volum-enheter) som elueringsmiddel. De rene fraksjonene ble samlet og elueringsmidlet ble fordampet, hvilket tilveiebragte 8 deler (64 ,256) 4-metyl-2-furan-metanamin som en rest (int. 2).
c) En blanding av 10,4 deler 2-klor-3-nitropyridin, 8 deler 4-metyl-2-furanmetanamin, 7,6 deler natriumhydrogenkarbonat
og 120 deler etanol ble omrørt overnatt ved tilbakeløpstem-peratur. Reaksjonsblandingen ble fordampet og resten ble tatt opp i vann. Produktet ble ekstrahert med 1,1'-oksybisetan. Ekstraktet ble tørket, filtrert og fordampet. Resten ble renset på kolonnekromatografi over silisiumok-
sydgel ved anvendelse av triklormetan som eluerlngsmlddel. De rene fraksjonene ble samlet og eluerlngsmldlet ble fordampet, og tilveiebragte 14,9 deler (91,2*) N-[(4-metyl-2-furanyl)-metyl]-3-nitro-2-pyridinamin som en rest (int. 3).
d) En blanding av 14,9 deler N-[(4-metyl-2-furanyl)metyl]-3-nitro-2-pyridinamin, 2 deler av en oppløsning av tiofen i 4*
metanol og 320 deler metanol ble hydrert ved normalt trykk og ved romtemperatur med 2 deler 5% platina-på-trekull katalysator. Etter at den beregnede mengden hydrogen ble tatt opp, ble katalysatoren filtrert ut og filtratet ble fordampet, og tilveiebragte 14,2 deler (100*) N<2->[(4-metyl-2-furanyl)metyl]-2,3-pyridindiamin som en rest (int. 4).
På en lignende måte ble det også fremstilt: N<1->[(5-metyl-2-furanyl)metyl]-l,2-benzendiamin som en rest (int. 5);
N<2->[(5-metyl-2-furanyl)metyl]-2,3-pyridindiamin som ene rest (int. 6);
N<2->[(2-metyl-3-furanyl)metyl]-2,3-pyridindiamin som en rest (int. 7);
N<2->[(5-etyl-2-furanyl)metyl]-2,3-pyridindlamin som en rest (int. 8);
N<4->[(5-metyl-2-furanyl)metyl]-3,4-pyridindiamin som en rest (int. 9);
N<2->[(3-metyl-2-furanyl)metyl]-2,3-pyridinamin som en rest (int.10);
N<3->[(5-metyl-2-furanyl)metyl]-3,4-pyridindiamin som en rest (int. 11);
og N<2> -[[5-(l-metyletyl)-2-furanyl]metyl]-2,3-pyridindiamin som en rest (int. 12).
Eksempel 2
a) En blanding av 68,5 deler etyl 4-isotiocyanat-l-piperidinkarboksylat, 58,0 deler N<2->[(5-etyl-2-furanyl)metyl]-2,3-pyridindiamin og 450 deler tetrahydrofuran ble omrørt overnatt ved tilbakeløpstemperatur. Etter fordamping, ble resten renset ved kolonnekromatografi over silisiumoksydgel
ved anvendelse av en blanding av triklormetan og metanol (97:3 volumenheter) som eluerlngsmlddel. De rene fraksjonene ble samlet, og eluerlngsmldlet ble fordampet. Resten ble omrørt 1 1,1'-oksybisetan. Produktet ble filtrert ut og tørket, og tilveiebragte 50 deler (44,4*) etyl 4-[[[[2-[[(5-etyl -2-furanyl )metyl]amino]-3-pyridinyl]-amino]tioksymetyl]-amino]-1-piperidinkarboksylat (int. 13). b) En blanding av 50 deler etyl 4-[[[[2-[[(5-etyl-2-furanyl)-metyl]-amino]-3-pyridinyl]amino]tioksometyl]amino] -1-piperidinkarboksylat, 32,4 deler kvlkksølv-(II)-oksyd og 480 deler etanol ble omrørt i 1 time ved tilbakeløpstemperatur. Reaksjonsblandingen ble filtrert over diatoméjord, og filtratet ble fordampet. Resten ble omrørt i 1,1'-oksybisetan. Det krystalliserte produktet ble filtrert ut og tørket, og tilveiebragte 38 deler (83,1*) etyl 4-[[3-[(5-etyl-2-furanyl )metyl]-3H-imidazo[4 ,5 - b]pyr i din-2-yl] amino] -1-piperidinkarboksylat; smp. 111,1°C (int. 14). På en lignende måte ble disse forbindelsene fremstilt: etyl 4-[[l-[(5-metyl-2-furanyl)metyl]-lH-benzimidazol-2-yl]amino]-1-piperidinkarboksylat hemihydrat; sm.p. 150,1°C (int. 15);
etyl 4-[[3-[(5-metyl-2-furanyl)metyl]-3H-imidazol[4,5-b]pyridin-2-yl]amino]-1-piperidinkarboksylat som en rest (int. 16);
etyl 4-[[3-[(2-metyl-3-furanyl)metyl]-3H-imidazo[4,5-b] pyridin-2-yl]amino]-1-piperidinkarboksylat; sm.p. 153,7°C (Int. 17);
etyl 4-[[l-[(5-metyl-2-furanyl)metyl]-lH-imidazo[4,5-c] pyridin-2-yl]amino]-1-piperidinkarboksylat; sm.p. 155, 2°C (int. 18);
etyl 4-[[3-[(3-metyl-2-furanyl)metyl]-3H-imidazol[4,5-b] pyridin-2-yl]amino]-1-piperidinkarboksylat som en rest (int. 19);
etyl 4-[[3-[(5-metyl-2-furanyl)metyl]-3H-imidizo[4,5-c] pyridin-2-yl]amino]-1-piperidinkarboksylat (int. 20);
etyl 4-[[3-[[5-(l-metyletyl)-2-furanyl]metyl]-3H-imldazo[4,5-b]-pyridin-2-yl]amino]1-piperidinkarboksylat som en rest (Int. 21); og
etyl 4-[[3-[(4-metyl-2-furanyl)metyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl]amlno]-1-piperidinkarboksylat som en rest (int. 22).
Eksempel 3
Til en omrørt blanding av 4,6 deler 50* natriumhydrid-dispersjon og 450 deler N,N-dimetylformamid ble 57,6 deler etyl 4-(lH-benzlmidazol-2-ylamino)-l-piperidinkarboksylat porsjonsvis tilsatt under nitrogenatmosfære. Ved endt tilsetting, ble omrøringen fortsatt i 30 minutter ved romtemperatur. 27,0 deler 3-(klormetyl)-2-metylfuran ble dråpevis tilsatt med avkjøling. Etter endt tilsetting, ble omrøringen fortsatt i 1 time. Vann ble dråpevis tilsatt blandingen, og produktet ble ekstrahert med 4-metyl-2-pentanon. Ekstraktet ble tørket, filtrert og fordampet. Resten ble omrørt i 1,1'-oksybisetan. Det faste produktet ble filtrert ut og renset ved kolonnekromatografi over silisiumoksydgel ved anvendelse av en blanding av triklormetan og metanol (95:5 volumenheter) som eluerlngsmlddel. De rene fraksjonene ble samlet, og elueringsmidlet ble fordampet. Resten ble omrørt i 1,1'-oksybisetan. Produktet ble filtrert ut og tørket, og tilveiebragte 37,5 deler (19,0*) etyl
4-[[l-[[(2-metyl-3-furanyl)metyl]-lH-benzimidazol-2-yl]-amino]-1-piperidinkarboksylat; sm.p. 150,4<*>C (Int. 23).
På en lignende måte ble følgende fremstilt:
etyl 4-[[l-(4-tiazolylmetyl)-lH-benzimidazol-2-yl]amino-l-piperidinkarboksylat; sm.p. 156, 2' C (int. 24).
Eksempel 4
En blanding av 20,5 deler etyl 4-[[l-[(5-metyl-2-furanyl)-metyl] -IH-imidazol[4,5-c]pyridin-2-yl]amino]-1-piperidinkarboksylat, 40 deler kaliumhydroksyd og 240 deler 2-propanol ble omrørt overnatt ved tilbakeløpstemperatur. Etter fordamping, ble resten tatt opp i vann og produktet ble ekstrahert med diklormetan. Ekstraktet ble tørket, filtrert og fordampet. Resten ble krystallisert fra 2-propanon. Produktet ble filtrert ut og tørket, og tilveiebragte 15 deler (88*) l-[(5-metyl-2-furanyl)metyl]-N-(4-piperidinyl)-lH-imidazo-[4,5-c]pyridin-2-amin sm.p. 185,6"C (int. 25).
På lignende måte ble følgende fremstilt: l-[(5-metyl-2-furanyl)metyl]-N-(4-piperidinyl)-lH-benzimidazol-2-amin som en rest (int. 26); N-(4 -piper idinyl)-l-(4-tiazolylmetyl)-lH-benzimidazol-2-amin dihydrobromid, monohydrat; sm.p. 223,5'C (int. 27); 3 - [ ( 5-metyl-2-furanyl )metyl] -N- ( 4-piperidinyl )-3H-imidazo-[4,5-b]pyridin-2-amin; sm.p. 120"C (int. 28); 3- [ ( 2-metyl-3-furanyl )metyl] -N-( 4-piperidinyl )-3H-imidazo-[4,5-b]pyridin-2-amin; sm.p. 165°C (int. 29); 3-[(5-etyl-2-furanyl)metyl]-N-(4-piperidinyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyrIdin-2-amin; sm.p. 106'C (int. 30); l-[(2-metyl-3-furanyl)metyl]-N-(4-plperidinyl)-lH-benzimidazol-2-amin; sm.p. 168"C (int. 31); 3- [ ( 3-me tyl-2-furanyl )me ty 1 ] -N-( 4-piperidinyl )-3H-imidazo-[4,5-b]pyridin-2-amin; sm.p. 160<*>C (int. 32); 3 - [ ( 5-metyl-2-furanyl )metyl ] -N-( 4-piperidinyl )-3H-imidazo-[4,5-c]pyridin-2-amin hemihydrat; sm.p. 146°C (int. 33); 3-[[5-(l-metyletyl)-2-furanyl] me tyl] -N-( 4-piperidinyl )-3H-imldazo-[4,5-b]-pyridin-2-amin dihydroklorid; sm.p. 235°C (int. 34); og 3-[(4-metyl-2-furanyl)metyl]-N-(4-piperidinyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-amin; sm.p. 143'C (int. 35).
Eksempel 5
a) En blanding av 2 deler 2-kloracetonltrll, 8 deler l-[(5-metyl-2-furanyl )metyl]-N-(4-plperldlnyl )-lH-benzlmidazol-2-amin, 3,1 deler natrlumkarbonat og 90 deler N,N-dimetylform-amid ble omrørt og oppvarmet overnatt ved 45<*>C. Reaksjonsblandingen ble helt inni vann, og produktet ble ekstrahert med diklormetan. Ekstraktet ble tørket, filtrert og fordampet. Resten ble krystallisert fra en blanding acetonitril og 2,2•-oksyblspropan, som tilveiebragte 7,3 deler (80,4*) 4-[[1 - [ ( 5-metyl-2-furanyl)metyl)-lH-benzimidazol-2-yl]-amino]-1-piperidinacetonitril; sm.p. 177,3"C (int. 36). b) En blanding av 6 deler 4-[[l-[(5-metyl-2-furanyl)metyl]-lH-benzlmidazol-2-yl]amino]-1-piperidinacetonitril og 200
deler metanol, mettet med ammoniakk ble hydrert ved normalt trykk og ved romtemperatur med 2 deler Raney-nikkel-katalysator. Etter at den beregnede mengden hydrogen ble tatt opp, ble katalysatoren filtrert ut og filtratet ble fordampet, og tilveiebragte 6 deler N-[l-(2-amino-etyl--4-plperidinyl]-l-[(5-metyl-2-furanyl)metyl]-lH-benzimidazol-2-amin som en rest (int. 37).
B. Fremstilling av endelige forbindelser
EKSEMPEL 6
En blanding av 3,32 deler l-(2-brometyl)-4-etyl-l,4-dihydro-5H-tetrazol-5-one, 4,65 deler l-[(5-metyl-2-furanyl)metyl]-N-(4-piperidinyl)-lH-benzimidazol-2-amin, 1,6 deler natrlumkarbonat og 45 deler N,N-dimetylacetamid ble omrørt overnatt ved 80' C. Reaksjonsb land ingen ble helt Inn i vann og produktet ble ekstrahert med 4-metyl-2-pentanon. Ekstraktet ble tørket, filtrert og fordampet. Resten ble renset ved filtrering over silisiumoksydgel ved anvendelse av en blanding av triklormetan og metanol'(96:4 volumenheter) som eluerlngsmlddel. De rene fraksjonene ble samlet og eluerlngsmldlet ble fordampet. Resten ble omdannet til etandioatsalt 1 metanol. Saltet ble filtrert ut og tørket, og tilveiebragte 5,2 deler (55*) 1-etyl-l,4-dihydro-4-[2-[4-[[l-[(5-metyl-2-furanyl)metyl]-lH-benzimidazol-2-yl]-amino]-1-plperidinyl]etyl]-5H-tetrazol-5-one etandioat (1:2); sm.p. 190,5"C (forbindelse 22).
Eksempel 7
En blanding av 3,9 deler 2,3-dihydro-l,4-benzodioksin-2-metanol-metansulfonat(ester), 7,4 deler 3-[(5-metyl-2-furanyl )metyl]-N-(4-piperidinyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-amin, 5,3 deler natriumkarbonat og 90 deler N,N-dimetylacet-amid ble omrørt overnatt ved 80°C. Blandingen ble helt inn i vann og produktet ble ekstrahert med 4-metyl-2-pentanon. Ekstraktet ble tørket, filtrert og fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over silisiumoksydgel ved anvendelse av en blanding av triklormetan og metanol (96:4 volum-enheter) som eluerlngsmlddel. De rene fraksjonene ble samlet og eluerlngsmldlet ble fordampet. Resten ble omdannet til etandionatsalt i metanol. Saltet ble filtrert ut og tørket, og tilveiebragte 2,2 deler (23*) N-[l-[(2,3-dihydro-1, 4-benz od i ok sin-2-yl )metyl] - 4-piperidinyl]-3-[(5-metyl-2-furanyl)metyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-aminetandioat (1:2); sm.p. 222,3"C (forbindelse 14).
Eksempel 8
En blanding av 1,2 deler l-klor-2-etoksyetan, 3,1 deler 3-[(2-metyl-3-furanyl)metyl]-N-(4-piperidinyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridln-2-amin, 1,6 deler natriumkarbonat og 45 deler N,N-dimetylformamid ble omrørt overnatt ved 70°C. Reaksjonsblandingen ble helt inn i 50 deler vann. Petroleumeter ble tilsatt, og etter omrøring ble det krystalliserte produktet filtrert ut, vasket med vann og petroleumeter, og omrørt i 1,1'-oksybisetan. Produktet ble filtrert ut og tørket ved romtemperatur som tilveiebragte 1,6 deler (38,1*) N-[l-(2-etoksyetyl] -4-piperidinyl]-3-[ (2-metyl-3-furanyl )metyl]-3H-imidazo-[4,5-b]pyridin-2-amindihydrat; sm.p. 84,5'C (forbindelse 32).
Eksempel 9
En blanding av 1,82 deler 3-brom-l-propen, 7,4 deler 23-[(5-metyl-2-furanyl)metyl]-N-(4-piperidinyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-aminetandioat (2:1), 4,2 deler natriumhydrogenkarbonat og 120 deler etanol ble omrørt overnatt ved tilbakeløpstemperatur. Reaksjonsblandingen ble filtrert, og filtratet ble fordampet. Resten ble tatt opp i vann, og produktet ble ekstrahert med triklormetan. Ekstraktet ble tørket, filtrert og fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatograf1 over silisiumoksydgel ved anvendelse av en blanding av triklormetan og metanol (95:5 volumenheter) som eluerlngsmlddel. De rene fraksjonene ble samlet og eluerlngsmldlet ble fordampet. Resten ble omdannet til (E)-2-butendioat-salt 1 en blanding av 2-propanon og metanol. Saltet ble filtrert ut og tørket, og tilveiebragte to deler (23*) 3-[(5-metyl-2-furanyl)metyl]-N-[l-(2-propenyl)-4-piperidinyl]-3H-imidazo-[4,5-b]pyridin-2-amin (E)-2-butendioat-(1:2); sm.p. 172,7'C (forbindelse 5).
Eksempel 10
En blanding av 2 deler poly(oksymetylen), 4,5 deler 3-[(5-mety1-2-furanyl )metyl]-N-(4-piperidinyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-amin, 1 del av en oppløsning av tiofen i 4* metanol og 120 deler metanol ble hydrert ved normalt trykk og ved 50°C med 2 deler 5* platina-på-trekull-katalysator. Etter at den beregnede mengden av hydrogen ble tatt opp, ble katalysatoren filtrert ut over diatomerjord og filtratet ble fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over silisiumoksydgel ved anvendelse av en blanding av triklormetan og metanol, mettet med ammoniakk, (96:4 volum-enheter) som eluerlngsmlddel. De rene fraksjonene ble samlet og eluerlngsmldlet ble fordampet. Resten ble krystallisert fra acetonitril, og tilveiebragte 0,7 deler (14,3*) 3-[(5-metyl-2-furanyl)metyl]-N-(l-metyl-4-piperidinyl)-3H-imidazo[4,5-b]-pyridin-2-amin; sm.p. 131,0'C (forbindelse 1).
Eksempel 11
En blanding av 5 deler av en oppløsning av acetaldehyd i tetrahydrofuran, 3,1 deler 3-[(5-metyl-2-furanyl)metyl]-N-(4-piperidinyl)-3H-Imidazo[4,5-b]pyridin-2-amin, 4,5 deler tetrahydrofuran, 1 del av en oppløsning av tiofen i 4* metanol og 200 deler metanol ble hydrert ved normalt trykk og ved romtemperatur med 1 del 10* palladium-på-trekull-katalysator. Etter at den beregnede mengden av hydrogen ble tatt opp, ble katalysatoren filtrert ut, og filtratet ble fordampet. Resten ble omdannet til (E)-2-butendionatsalt i etanol. Saltet ble filtrert ut og tørket, og tilveiebragte 2,2 deler (38,5*) N-(l-etyl-4-piperidinyl)-3-[(5-metyl-2-furanyl)metyl]-3H-imidazo[4,5-b]-pyridin-2-amln (E)-2-butendioat(l:2); sm.p. 205,4'C (forbindelse 4).
Eksempel 12
En blanding av 1,1 deler 3-buten-2-one, 4,7 deler 3-[(5-metyl-2-furanyl)mety1]-N-(4-piperidinyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-amin og 120 deler etanol ble omrørt i 3 timer ved tilbakeløpstemperatur. Etter fordamping, ble resten renset ved kolonnekromatografi over silisiumoksydgel ved anvendelse av en blanding av triklormetan og metanol (96:4 volumenheter) som eluerlngsmlddel. De rene fraksjonene ble samlet, og eluerlngsmldlet ble fordampet. Resten ble omdannet til etandioat-salt i metanol. Saltet ble filtrert ut og tørket overnatt under vakuum ved 100°C, og tilveiebragte 1,8 deler (21,3*) 4-[4-[[3-[(5-metyl-2-furanyl)-metyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridln-2-yl]amino]-1-piperidinyl]-2-butanonetandioat(1:2); sm.p. 164,1°C (forbindelse 41].
Eksempel 13
En blanding av 4,5 deler 2-(fenoksymetyl)oksyran, 4,65 deler 1 - [ ( 5-metyl - 2-furanyl )metyl]-N - (4-piperidinyl )-lH-ben-zimidazol-2-amin og 120 deler metanol ble omrørt overnatt ved romtemperatur. Det utfelte produktet ble filtrert ut og tørket, og tilveiebragte 3,1 deler (44,8*) 4-[[l-[(5-metyl-2-furanyl)metyl]-lH-benzimidazol-2-yl]-amino]-a-(fenoksy-metyl )-l-piperidinetanol ; sm.p. 164,8°C (forbindelse 25).
Eksempel 14
En blanding av 0,7 deler isocyanatmetan, 2,5 deler N-[l-(2-aminoetyl )-4-plperidinyl]-l-[( 5-metyl-2-furanyl )metyl]-lH-benzimidazol-2-amin og 135 deler tetrahydrofuran ble omrørt i 3 timer ved romtemperatur. Det utfelte produktet ble filtrert ut og tørket, og tilveiebragte 1,2 deler (41,1*) N-metyl-N'-[2-[4-[[l-[( 5-metyl-2-furanyl)metyl]-lH-benzimidazol-2-yl]amino]-l-piperidinyl]etyl]urea; sm.p. 100,1°C (forbindelse 40).
Eksempel 15
Til en omrørt blanding av 11,5 deler N-(l-metyl-4-piperidinyl)-lH-benzimidazol-2-amin og 144 deler N,N-dimetylformamid ble 5 deler 50* natriumhydrld-dispersjon tilsatt. Etter omrøring i 1 time ved romtemperatur, ble en oppløsning av 12,8 deler 2-(klormetyl)pyrazln i N,N-dimetylformamid dråpevis tilsatt til den slik tilveiebragte blandingen. Ved en tilsetting ble omrøringen fortsatt i 2 timer ved 50°C. Reaksjonsblandingen ble helt inni vann, og produktet ble ekstrahert med triklormetan. Ekstraktet ble tørket, filtrert og fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over silisiumoksydgel ved anvendelse av en blanding av triklormetan og metanol, mettet med ammoniakk, (96:4 volumenheter) som eluerlngsmlddel. De rene fraksjonene ble samlet og eluerlngsmldlet ble fordampet. Resten ble krystallisert fra acetonitril. Produktet ble filtrert ut og tørket, og tilveiebragte 1,5 deler (9,3*) N-(l-metyl-4-piperidinyl)-l-(2-pyrazinylmetyl)-lH-benzimidazol-2-amin; sm.p. 169,3'C (forbindelse 69).
Alle andre forbindelser som er ført opp i tabell 1, ble tilveiebragt ved analoge fremstilllngsmetoder som beskrevet i eksemplene 6-15, og hvor den aktuelle fremgangsmåten er indikert i kolonne 2 ("Eks. nr.")
C) Farmakologiske eksempler
De nyttige anti-histamine egenskapene til forbindelsene med formel (I) som kan bli anvendt som det aktive ingrediens i formuleringene i henhold til foreliggende oppfinnelse, kan bli demonstrert ved de følgende testprosedyrene.
Eksempel 16
Beskvttlng av rotter fra forbindelse 48/ 80- lndusert dødelig-het
Forbindelse 48/80 som er en blanding av oligomerer tilveiebragt ved kondensasjon av 4-metoksy-N-metylbenzenetamin og formaldehyd er blitt beskrevet som et potent histaminfri-gjørende middel (Int. Arch. Allergy, 13, 336 (1958)). Beskytting fra forbindelse 48/80-indusert dødelig sirkulator-isk sammenbrudd ser ut til å være en enkel måte å beregne kvantitativt den antihlstamine aktiviteten til testforbindel-sene. Hankjønnrotter fra en innavlet Wistar-stamme, veiende 240-260 g ble anvendt i eksperimentet. Etter utsulting overnatt ble rottene overført til betingede laboratorier (temp. - 21 ± l-C, relativ fuktighet - 65 ± 5*).
Rottene ble behandlet subkutant eller oralt med en testfor-bindelse eller med oppløsningsmidlet (NaCl oppløsning, 0,9*). En time etter behandling ble forbindelse 48/80 injisert intravenøst, nettopp løst opp i vann, i en dose på 0,5 mg/kg (0,2 ml/100 g kroppsvekt). I kontrolleksperimentene, hvori 250 oppløsningsmiddel-behandlede dyr blir injisert med standarddosen av forbindelse 48/80, overlevde ikke mer enn 2,8* av dyrene etter 4 timer. Overlevelse etter 4 timer er derfor ansett å være et trygt kriterie for en beskyttende effekt ved medikamentadministrering. EDsgverdiene til forbindelsene med formel (I) er ført opp i tabell 2. Nevnte ED5Qverdier er verdiene i mg/kg kroppsvekt hvorpå testfor-blndelsene beskytter 50* av de testede dyrene mot forbindel-sen 48/80-indusert dødelighet.
Forsøksrapport
Sammenligningsdataene i forsøksrapporten fra forbindelse 48/80 dødelighetstesten, viser at foreliggende forbindelse fører til en meget lavere EDsQ-verdi sammenlignet med de strukturelt analoge forbindelsene i EP-0.151.826.
Claims (1)
- Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser med formel og farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav,A1=A2-A<3=>A<4> er en blvalent rest med formelen R<1> er furanyl substituert med C^.^alkyl, pyrazinyleller tiazolyl; R<2> er hydrogen eller C^.^alkyl; L er C3_(,alkenyl eventuelt substituert med Ar, ellerer en rest med formel R<3> er hydrogen, Ar-tio, Ar-sulfonyl, 4,5-dihydro-5-okso-lH-tetrazol-l-yl substituert i 4-posisjonen med C^alkyl, 2,3-dihydro-l,4-benzodioksin-2-yl, 2,3-; dihydro-1,4-benzodioksin-6-yl, 4-morfolinyl [65] eller 1-piperidinyl [70], eller når R<1> er furanyl substituert med C^.^alkyl og A<1>-A<2->A<3->A<4> er en blvalent rest med formel (a-1) eller (a-2), kan R<3 >også være Ar eller 2,3-dihydro-2-okso-lH-benzimida-zol-l-yl;R<4> er C^.^alkyl eller Ar;R<7> er C^.^alkyl, Ar, (C^.^alkyl)amino eller C^.^alkyl-oksy;Z er 0, NR<8> eller en direkte binding; nevnte R8 er hydrogen;R<9> er Ar;hver Alk er uavhengig Cj^alkandiyl;Ar er fenyl, substituert fenyl, tienyl, der nevntesubstituerte fenyl er fenyl substituert med halogen eller Ci_(,alkyloksy, forutsatt atA*-A<2->A<3->A<4> er en rest med formel (a-1) eller (a-2) når L er en rest av formel (b-3),karakterisert ved at man I. a) N-alkylerer et piperidin med formel H-D (II) der D eren rest med formelder a<1>-A<2->A<3>-A<4>, R<*> og R<2>er som definert ovenfor; med et reagens med formel L-W<1> (III), der W<1> er en reaktiv avspaltbar gruppe og L er som definert ovenfor, 1 et reaksjons-inert oppløsningsmiddel; b) reduktivt N-alkylerer et piperidin med formel H-D (II) der D er som definert ovenfor med et keton eller aldehyd med formel L<*>-0 (IV) der L<*> er en geminal blvalent rest omfattende R<3->C1_6alkyliden, R<4->0-C1_ 6alkyliden og R7-C(-0)-Z-C1_(,alkyliden;nevnte L=0 er et mellomprodukt med formel der to geminale hydrogenatomer er erstattet med -0, 1 et reaksjonsinert oppløsningsmiddel som dermed frem-stiller en forbindelse med formel L<*>H-D (I-a), e) omsetter et isocyanat med formel R<7>_<a->N-C-0 (X) der jj7-a er Ci_fcalkyl, med et mellomprodukt med formel H-Zi<->Alk-D (IX), der Z<1> er NR<8> eller 0, Alk er C1.^alkandiyl og D er som definert ovenfor i et reaksjonsinert oppløsningsmiddel, for dermed å fremstille en forbindelse med formel R<7>~<a->NH-C(=0)-Z<1->Alk-D(I-c-l); h) omsetter et alkenylen med formel L<2->C2_(,alkendiyl-H (XIV), der L<2> er Ci_(,alkylkarbonyl, med et piperidin med formel H-D (II), der D er som definert ovenfor i et reaksjonsinert oppløsningsmiddel, for dermed å fremstille en forbindelse med formel L<2->C2f>alkandlyl -D (I-d); i) omsetter et reagens med formelder R<9> er som definert ovenfor, med et piperidin med formel H-D (II) der D er som definert ovenfor, i et reaksjonsinert oppløsningsmiddel, for dermed å fremstille en forbindelse med formel R<9->0-CH2-CH(0H)-CH2-D (I-e); eller II. N-alkylerer et mellomprodukt med formelder L, R2 og -A1=A<2->A<3=>A<4> er som definert ovenfor, med et reagens med formel W-Alk-R<1> (XVIII) der W er en reaktiv avspaltbar gruppe og Alk og R<1> er somdefinert ovenfor, i et reaksjonsinert oppløsnings-middel ;og, om ønskelig, omdanner forbindelsene med formel (I) til en terapeutisk aktiv ikke-toksisk syreaddi-sjonssaltform ved behandling med en hensiktsmessig syre eller, omvendt, omdanner syreaddisjonssaltet til den frie baseformen med alkali.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US6389987A | 1987-06-19 | 1987-06-19 |
Publications (4)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO882641D0 NO882641D0 (no) | 1988-06-15 |
NO882641L NO882641L (no) | 1988-12-20 |
NO167803B true NO167803B (no) | 1991-09-02 |
NO167803C NO167803C (no) | 1991-12-11 |
Family
ID=22052235
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO882641A NO167803C (no) | 1987-06-19 | 1988-06-15 | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutiskordskilleaktive n-(4-piperidinyl)bicyklisk kondenserte 2-imidazolaminderivater. |
Country Status (22)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4897401A (no) |
EP (1) | EP0295742B1 (no) |
JP (1) | JP2609464B2 (no) |
KR (1) | KR970001158B1 (no) |
CN (1) | CN1029964C (no) |
AT (1) | ATE79878T1 (no) |
AU (1) | AU600144B2 (no) |
CA (1) | CA1324133C (no) |
DE (1) | DE3874013T2 (no) |
DK (1) | DK169761B1 (no) |
ES (1) | ES2045083T3 (no) |
FI (1) | FI90233C (no) |
GR (1) | GR3006205T3 (no) |
HU (1) | HU201755B (no) |
IE (1) | IE61728B1 (no) |
IL (1) | IL86788A (no) |
NO (1) | NO167803C (no) |
NZ (1) | NZ224928A (no) |
PH (1) | PH25532A (no) |
PT (1) | PT87742B (no) |
SU (1) | SU1644717A3 (no) |
ZA (1) | ZA884346B (no) |
Families Citing this family (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB8716313D0 (en) * | 1987-07-10 | 1987-08-19 | Janssen Pharmaceutica Nv | 2-(heterocyclylalkyl)imidazopyridines |
GB8900380D0 (en) * | 1989-01-09 | 1989-03-08 | Janssen Pharmaceutica Nv | 2-aminopyrimidinone derivatives |
PH30434A (en) * | 1989-04-07 | 1997-05-09 | Janssen Pharmaceutica Nv | Hydroxyalkylfuranyl derivatives |
US5272150A (en) * | 1989-04-07 | 1993-12-21 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Hydroxyalkylfuranyl derivatives |
US5217980A (en) * | 1990-07-19 | 1993-06-08 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Oxazolyl and piperidinyl substituted benimidazolyl compounds |
KR100190299B1 (ko) * | 1990-07-19 | 1999-06-01 | 디르크 반테 | 신규한 옥사졸릴 유도체 |
NZ238863A (en) * | 1990-07-19 | 1993-03-26 | Janssen Pharmaceutica Nv | Substituted thiazolyl and pyridinyl derivatives |
FR2725986B1 (fr) * | 1994-10-21 | 1996-11-29 | Adir | Nouveaux derives de piperidine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
TR200103805T2 (tr) | 1999-06-28 | 2002-06-21 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Solunum sistemi sinsitiyal virüsünün replikasyonunu inhibe edici maddeler |
OA11978A (en) | 1999-06-28 | 2006-04-18 | Janssen Pharmaceutica Nv | Respiratory syncytial virus replication inhibitors. |
EE04591B1 (et) * | 1999-06-28 | 2006-02-15 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Respiratoorse süntsütiaalviiruse replikatsiooni inhibiitorid, nende valmistamismeetod, kasutamine ja vaheühendid, farmatseutiline kompositsioon ja selle valmistamismeetod ning produkt |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4219559A (en) * | 1979-01-10 | 1980-08-26 | Janssen Pharmaceutica N.V. | N-Heterocyclyl-4-piperidinamines |
US4556660A (en) * | 1982-07-12 | 1985-12-03 | Janssen Pharmaceutica N.V. | N-(Bicyclic heterocyclyl)-4-piperidinamines |
US4634704A (en) * | 1983-10-06 | 1987-01-06 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Anti-allergic five membered heterocyclic ring containing N-(bicyclic heterocycyl)-4-piperidinamines |
US4695569A (en) * | 1983-11-30 | 1987-09-22 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Bicyclic heterocyclyl containing N-(bicyclic heterocyclyl)-4-piperidinamines |
US4588722A (en) * | 1984-01-09 | 1986-05-13 | Janssen Pharmaceutica N.V. | N-(4-piperidinyl) bicyclic condensed 2-imidazolamine derivatives |
EP0232937B1 (en) * | 1986-02-03 | 1992-08-19 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Anti-histaminic compositions containing n-heterocyclyl-4-piperidinamines |
CA1317939C (en) * | 1987-07-01 | 1993-05-18 | Janssen Pharmaceutica Naamloze Vennootschap | ¬(bicyclic heterocyclyl)methyl and -hetero| substituted hexahydro-1h-azepines and pyrrolidines |
-
1988
- 1988-04-18 US US07/182,814 patent/US4897401A/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-05-05 CA CA000565978A patent/CA1324133C/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-06-07 NZ NZ224928A patent/NZ224928A/en unknown
- 1988-06-08 AT AT88201172T patent/ATE79878T1/de active
- 1988-06-08 DE DE8888201172T patent/DE3874013T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1988-06-08 EP EP88201172A patent/EP0295742B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-06-08 ES ES88201172T patent/ES2045083T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-06-14 SU SU884355903A patent/SU1644717A3/ru active
- 1988-06-15 JP JP63145933A patent/JP2609464B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1988-06-15 NO NO882641A patent/NO167803C/no unknown
- 1988-06-16 PT PT87742A patent/PT87742B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-06-17 AU AU18109/88A patent/AU600144B2/en not_active Ceased
- 1988-06-17 PH PH37085A patent/PH25532A/en unknown
- 1988-06-17 ZA ZA884346A patent/ZA884346B/xx unknown
- 1988-06-17 CN CN88103784A patent/CN1029964C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1988-06-17 IL IL86788A patent/IL86788A/xx not_active IP Right Cessation
- 1988-06-17 KR KR1019880007315A patent/KR970001158B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1988-06-17 FI FI882909A patent/FI90233C/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-06-17 IE IE184988A patent/IE61728B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-06-17 HU HU883118A patent/HU201755B/hu not_active IP Right Cessation
- 1988-06-17 DK DK333288A patent/DK169761B1/da not_active IP Right Cessation
-
1992
- 1992-11-11 GR GR920402534T patent/GR3006205T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP0232937B1 (en) | Anti-histaminic compositions containing n-heterocyclyl-4-piperidinamines | |
EP0099139B1 (en) | Novel n-(bicyclic heterocyclyl)-4-piperidinamines | |
CA1266048A (en) | 1-alkyl substitued benzimidazole derivatives | |
NO321599B1 (no) | Respiratorisk syncytialvirusreplikasjonsinhibitorer | |
US20070093659A1 (en) | Piperdine-amino-benzimidazole derivatives as inhibitors of respiratory syncytial virus replication | |
US4835161A (en) | Anti-histaminic compositions containing n-heterocyclyl-4-piperidinamines | |
NO322458B1 (no) | Benzimidazoler og imidazopyridiner, deres fremstilling og sammensetninger omfattende dem, samt deres anvendelse | |
NO324036B1 (no) | Benzimidazoler og imidazopyridiner, deres fremstilling og sammensetninger omfattende dem, samt deres anvendelse. | |
US4988689A (en) | ((Pharmacologically active bicyclic heterocyclic)methyl and -heteroatom) substituted hexahydro-1H-azepines and pyrrolidines | |
NO160849B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktivte 4-((bicykliske heterocyklyl)-metyl-og-hetero)-piperidiner. | |
NO167979B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive imidazopyridiner | |
NO167803B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutiskordskilleaktive n-(4-piperidinyl)bicyklisk kondenserte 2-imidazolaminderivater. | |
EP2934536A1 (en) | FACTOR IXa INHIBITORS | |
JP5094716B2 (ja) | ヘテロシクリルアミノアルキル置換ベンズイミダゾール | |
JP2007514718A (ja) | 呼吸器シンシチウムウイルス複製のインヒビターとしてのアミノ−ベンズイミダゾール誘導体 | |
MX2007011292A (es) | 1,3-dihidro-bencimidazol-2-ilidenaminas como inhibidores de replicacion de virus respiratorios sinciciales. | |
US4943580A (en) | Anti-histaminic benzimidazole, imidazopyridine and purine derivatives | |
US5151424A (en) | Pharmacologically active (Bicyclic heterocyclyl)methyl and -hetero) substituted hexahydro-1H-azepines and pyrrolidines | |
EP1896450B1 (en) | 2-substituted benzimidazoles | |
US5006527A (en) | Pharmacologically active N-(4-piperidinyl) bicyclic condensed 2-imidazolamine derivatives |