NO167803B - Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutiskordskilleaktive n-(4-piperidinyl)bicyklisk kondenserte 2-imidazolaminderivater. - Google Patents

Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutiskordskilleaktive n-(4-piperidinyl)bicyklisk kondenserte 2-imidazolaminderivater. Download PDF

Info

Publication number
NO167803B
NO167803B NO882641A NO882641A NO167803B NO 167803 B NO167803 B NO 167803B NO 882641 A NO882641 A NO 882641A NO 882641 A NO882641 A NO 882641A NO 167803 B NO167803 B NO 167803B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
formula
methyl
parts
residue
defined above
Prior art date
Application number
NO882641A
Other languages
English (en)
Other versions
NO167803C (no
NO882641L (no
NO882641D0 (no
Inventor
Frans Eduard Jannsens
Joseph Leo Ghislanus Torremans
Gaston Stanislas Marcell Diels
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica Nv filed Critical Janssen Pharmaceutica Nv
Publication of NO882641D0 publication Critical patent/NO882641D0/no
Publication of NO882641L publication Critical patent/NO882641L/no
Publication of NO167803B publication Critical patent/NO167803B/no
Publication of NO167803C publication Critical patent/NO167803C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Lubricants (AREA)

Abstract

Nye N-(4-piperidinyl)Mcyklisk kondenserte 2-imidazol-aminderivater og deres farmasaytisk akseptable syreaddisjonssalter som har anti-hlstaraine egenskaper, og sammensetninger som inneholder disse, og frem-gangsmåte for behandling av allergiske sykdommer i varmblodige dyr.farmasaytisk akseptable syre-addisjonssalter og mulige stereokjemiske isomere former derav, hvori:1-er etivalent radikal med formel

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører analogifremgangsmåte for fremstilling av N-(4-piperidinyl)bicyklisk kondenserte 2-imidazolaminderivater.
I US-patent nr. 4.219.559 er en mengde 1-substituerte N-heterocyklyl-4-piperidinaminer som forbindelser med nyttige anti-histamine egenskaper beskrevet.
Andre serier av N-heterocyklyl-4-piperidinaminer som forbindelser med nyttige anti-histamine og serotonin-antagonistiske egenskaper er blitt beskrevet i US-patent nr. 4.556.660, 4.634.704, 4.695.569 og 4.588.722.
Forbindelsene i foreliggende oppfinnelse er substituert i en tidligere ikke-beskrevet måte og utviser ønskelige farmakologiske egenskaper.
Foreliggende oppfinnelse vedrører følgelig analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser
og farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav, er en bivalent rest med formelen
R<1> er furanyl substituert med C^.^alkyl, pyrazinyl
eller tiazolyl;
R<2> er hydrogen eller C^.^alkyl;
L er C3_fcalkenyl eventuelt substituert med Ar, eller er en rest med formel
R<3> er hydrogen, Ar-tlo, Ar-sulfonyl, 4,5-dihydro-5-okso-lH-tetrazol-l-yl substituert i 4-posisJonen med C1_6alkyl, 2,3-dihydro-l,4-benzodioksin-2-yl, 2,3-dihydro-1,4-benzodioksin-6-yl, 4-morfolinyl [65] eller 1-piperidinyl [70], eller når R<1> er furanyl substituert med C^.^alkyl og A<1>=A<2->A3-A4 er en blvalent rest med formel (a-1) eller (a-2), kan R<3 >også være Ar eller 2,3-dihydro-2-okso-lH-benzimida-zol-l-yl;
R<4> er C^.^alkyl eller Ar;
R<7> er Cj.^alkyl, Ar, (C^.^alkyl)amino eller C^.^alkyl-oksy;
Z er 0, NR<8> eller en direkte binding; nevnte
R<8> er hydrogen;
R<9> er Ar;
hver Alk er uavhengig C^.^alkandiyl;
Ar er fenyl, substituert fenyl, tienyl, der nevnte substituerte fenyl er fenyl substituert med halogen eller C^.^alkyloksy, forutsatt at
A1-a2-A<3->A<4> er en rest med formel (a-1) eller (a-2)
når L er en rest av formel (b-3),
kjennetegnet ved at man
I. a) N-alkylerer et piperidin med formel H-D (II) der D er en rest med formel
der A1-A<2->A<3->A<4>, R<1> og R<2>er som definert ovenfor; med et reagens med formel L-W<1> (III), der W<1> er en reaktiv avspaltbar gruppe og L er som definert ovenfor, i et reaksjons-inert oppløsningsmiddel; b) reduktivt N-alkylerer et piperidin med formel H-D (II) der D er som definert ovenfor med et keton eller aldehyd med formel lA-0 (IV) der L<1> er en geminal bivalent rest omfattende R<3->Ci_(,alkyliden, R<4->0-Ci_ (,alkyliden og R<7->C(-0)-Z-C1_f)alkyliden; nevnte L-0 er et mellomprodukt med formel L^E£ der to geminale hydrogenatomer er erstattet med -0, i et reaksjonsinert oppløsningsmiddel som dermed frem-stiller en forbindelse med formel I^H-D (I-a), e) omsetter et isocyanat med formel R7-a-N-O0 (X) der R<7->a er C^.^alkyl, med et mellomprodukt med formel H-Z<1->Alk-D (IX), der Z<1> er NR<8> eller 0, Alk er Cx_ ^alkandiyl og D er som definert ovenfor i et reaksjonsinert oppløsningsmiddel, for dermed å fremstille en forbindelse med formel R<7_a->NH-C(=0)-Z<1->Alk-D(I-c-l); h) omsetter et alkenylen med formel L<2->C2_6alkendiyl-H (XIV), der L<2> er C^.^alkylkarbonyl, med et piperidin med formel H-D (II), der D er som definert ovenfor i et reaksjonsinert oppløsningsmiddel, for dermed å fremstille en forbindelse med formel L2 -C26alkandiyl -D (I-d); i) omsetter et reagens med formel
der
R<9> er som definert ovenfor, med et piperidin med formel H-D (II) der D er som definert ovenfor, i et reaksjonsinert oppløsningsmiddel, for dermed å fremstille en forbindelse med formel R<9->0-CH2-CH(0H)-CH2-D (I-e); eller
II. N-alkylerer et mellomprodukt med formel
der L, R2 og -A1«A<2->A<3>=A<4> er som definert ovenfor, med et reagens med formel W-Alk-R<1> (XVIII) der W er en reaktiv avspaltbar gruppe og Alk og R<1> er som definert ovenfor, i et reaksjonsinert oppløsnings-middel ;
og, om ønskelig, omdanner forbindelsene med formel (I) til en terapeutisk aktiv ikke-toksisk syreaddi-sjonssaltform ved behandling med en hensiktsmessig syre eller, omvendt, omdanner syreaddisjonssaltet til den frie baseformen med alkali.
Forbindelsene med formel (I) blir generelt fremstilt ved N-alkylering av en piperidin med formel (II) med et reagens med formel (III).
I formel (III) og i et antall av de følgende mellomproduktene representerer W og W<*> en hensiktsmessig avspaltbar gruppe, så som for eksempel halogen, fortrinnsvis klor, brom eller jod, eller en sulfonyloksygruppe så som for eksempel metylsul-fonyloksy eller 4-metylfenylsulfonyloksy, mens W kan også være C^.^alkyloksy og C^.^alkyltio.
N-alkyleringsreaksjonen ovenfor blir hensiktsmessig utført i et inert organisk oppløsningsmiddel, så som for eksempel et aromatisk hydrokarbon, f.eks. benzen, metylbenzen, dimetyl-benzen o.l.; et alkanol, f.eks. metanol, etanol, 1-butanol o.l.; et keton, f.eks. 2-propanon, 4-metyl-2-pentanon o.l.; en eter, f.eks. 1,4-dloksan, 1,1'-oksybisetan, tetrahydrofuran e.l.; et polart aprotlsk oppløsningsmiddel, f.eks. N,N-dimetylformamid (DMF), N,N-dimetylacetamid (DMA), dimetyl-sulfoksyd (DMSO), nitrobenzen, l-metyl-2-pyrrolidinon o.l. Tilsetting av en hensiktsmessig base så som for eksempel et alkali eller et jordalkalimetallkarbonat, hydrogenkarbonat, hydroksyd, amid eller hybrid, f.eks. natriumkarbonat, natriumhydrogenkarbonat, kaliumkarbonat, natriumhydroksyd, kalsiumkarbonat, kalsiumhydroksyd, natriumhydrid, natriumamid o.l., eller en organisk base, så som for eksempel et tertiært amin, f.eks. N,N-dietyletanamin, N-(1-metyletyl)-2-propan-amin, 4-etylmorfolin o.l. kan bli anvendt for å plukke opp syren som blir frigjort i løpet av reaksjonen. I noen tilfeller er tilsetting av et jodidsalt, fortrinnsvis et alkalimetalljodid, hensiktsmessig. Noe forhøyede temperaturer kan øke hastigheten til reaksjonen.
Den i I b) nevnte reduktive N-alkyleringsreaksJonen
kan hensiktsmessig bli utført ved katalytisk hydrogenering av en blanding av reaktantene i et egnet reaksjons-inert organisk oppløsningsmiddel i henhold til kjente katalytiske hydrogenerlngsprosedyrer. Reaksjonsblandingen kan bli omrørt og/eller oppvarmet for å øke reaksjonshastlgheten. Egnede oppløsningsmidler er for eksempel vann; lavere alkanoler, f.eks. metanol, etanol, 2-propanol o.l.; cykliske etere, f.eks. 1,4-dioksan o.l.: halogenerte hydrokarboner, f.eks.
o.l.; eller en blanding av to eller flere av slike oppløs-ningsmidler. Betegnelsen "kjente katalytiske hydreringsprose-dyrer" innbefatter at reaksjonen blir utført under hydrogen-atmosfære og i nærvær av en hensiktsmessig katalysator så som, for eksempel, palladium-på-trekull, platina-på-trekull o.l. For å forhindre uønsket videre hydrering av visse funksjonelle grupper i reaktantene og reaksjonsproduktene, kan det være fordelaktig å tilsette en hensiktsmessig katalysator-gift til reaksjonsblandingen, f.eks. tiofen o.l.
Reaksjonen mellom (XIV) med (II) i I h) ovenfor kan bli utført ved omrøring og, hvis ønskelig, oppvarming av reaktantene i et egnet oppløsningsmiddel så som for eksempel en alkanon, f.eks. 2-propanon, 4-metyl-2-pentanon, en eter f.eks. tetrahydrofuran, 1,1'-oksybisetan, en alkohol, f.eks. metanol, etanol, 1-butanol, et polart aprotisk oppløsnings-middel, f.eks. N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid og lignende oppløsningsmidler.
Forbindelsene med formel (I) kan også bli fremstilt ved N-alkylering av et mellomprodukt med formel (XVII) med et hensiktsmessig reagens med formel (XVIII).
Nevnte N-alkylering kan hensiktsmessig bli utført i henhold til fremgangsmåtene beskrevet ovenfor.
Forbindelsene med formel (I) kan også bli omdannet til hverandre ifølge kjente fremgangsmåter for transformering av funksjonelle grupper. Eksempler på slike fremgangsmåter vil bli beskrevet nedenfor.
Hydrogenatomet til aminofunksjonen(e) til forbindelsene med formel (I) kan bli substituert ifølge kjente fremgangsmåter så som, f.eks. N-alkylering, N-acylering, reduserende N-alkylering og lignende fremgangsmåter. For eksempel kan alkylkarbonyl, arylkarbonyl og lignende grupper bli ført inn ved reagering av utgangsamin med en hensiktsmessig karboksyl-syre eller et derivat derav så som f.eks. et syrehalid, syreanhydrid ol.l.
I alle fremstillingene ovenfor og i følgende fremstilling, kan reaksjonsproduktene bli isolert fra reaksjonsblandingen og, hvis ønskelig, renset videre i henhold til metoder som er kjent innenfor fagområdet.
Forbindelsene med formel (I) har basiske egenskaper og kan dermed bli omdannet til deres terapeutiske aktive ikke-toksiske syreaddisjonssaltformer ved behandling med hen-siktsmessige syrer, så som for eksempel uorganiske syrer, så som hydrohalogensyre, f.eks. hydroklor, hydrobrom o.l., og svovelsyre, salpetersyre, fosforsyre o.l.; eller organiske syrer, så som for eksempel acet-, propano- hydroksy- 2-hydroksypropan-, 2-oksopropano- etandio-, propandio-, butandio-, (Z)-2-butendio-, (E)-2-butendio-, 2-hydroksybutan-dio-, 2,3-dihydroksybutandio-, 2-hydroksy-l,2,3-propantri-karboksy-, metansulfon-, etansulfon-, benzensulfon-, 4-metylbenzensulfon-, cykloheksansulfam-, 2-hydroksybenzo-, 4-amino-2-hydroksybenzosyrer og lignende syrer. Derimot kan saltformen bli omdannet med behandling av alkali til den frie baseformen.
Noen av mellomproduktene og utgangsstoffene i fremstillingene ovenfor er kjente forbindelser mens andre er nye. De kan bli fremstilt i henhold til kjente metoder for fremstilling av nevnte kjente eller lignende kjente forbindelser. Noen fremgangsmåter for fremstilling av slike mellomprodukter vil bli beskrevet nedenfor i mere detalj.
Mellomproduktene med formel (II) kan hensiktsmessig bli fremstilt i henhold til kjente fremgangsmåter som beskrevet i for eksempel US-patent nr. 4.219.559, 4.556.660 og 4.588.722 som er inkorporert heri som referanse.
Ved cyklodesulfurisering av et mellomprodukt med formel (XXIV) ifølge samme prosedyre som er beskrevet ovenfor for fremstilling av (I) med utgangspunkt i (XIX) og deretter eliminering av beskyttende gruppe P i det slikt tilveiebragte mellomproduktet (XXV).
I (XXIV) og (XXV) representerer P en beskyttende gruppe som lett kan fjernes ved hydrering eller hydrolysering, så som fenylmetyl, Ci_4alkyloksykarbonyl, arylCi_4alkylalkyloksykar-bonyl og lignende grupper.
Mellomproduktene med formel (II) kan også bli fremstilt ved omsetting av et piperidinderivat med formel (XXVI) med et benzimidazolderivat med formel (XXIII) ifølge den samme fremgangsmåten som beskrevet ovenfor for fremstilling av (I) med utgangspunkt i (XXII) og (XXIII) og deretter eliminering av den beskyttende gruppen P i det slik tilveiebragte mellomproduktet med formel (XXV).
Mellomprodukter med formlene (V), (VII), (IX) og (XI) kan hensiktsmessig bli fremstilt ifølge kjente fremgangsmåter som beskrevet i for eksempel US-patent nr. 4.556.660 ved N-alkylering av et mellomprodukt med formel (II) med et hensiktsmessig reagens Ifølge en lignende N-alkyleringsfrem-gangsmåte som beskrevet ovenfor for fremstilling av (I) med utgangspunkt i (II) og (III).
Forbindelsene med formel (I), de farmasøytiske akseptable syre-addisjonssaltene og mulige stereokjemiske isomere former derav, har viktige farmakologiske egenskaper. De er aktive som anti-histaminer hvor aktiviteten til disse kommer klart frem ved f.eks. resultatene tilveiebragt i "Beskyttelse av rotter fra forbindelsesrotte 48/80-induserte dødelighet"-testen, "Histaminantagonisme i marsvin"-testen og "Ascaris allergi-test i hunder"-testen beskrevet i Arch. Int. Phar-macodyn. Ther. 251, 39-51 (1981). Bortsett fra deres anti-histaminegenskaper viste noen av forbindelsene serotonin-antagonlsme.
Forbindelsene med formel (I), de farmasøytisk akseptable syre-addisjonssaltene og stereokjemiske isomere former derav, er spesielt attraktive på grunn av deres hensiktsmes-sige farmakokinetiske profil. Noen forbindelser viser en rask begynnelse, slik at deres anti-histamine effekter er nesten med en gang tilstede.
I lys av deres anti-histamine egenskaper, er forbindelsene med formel (I) og deres syre-addisjonssalter veldig nyttige 1 behandling av allergiske sykdommer, så som f.eks. allergisk rinitis (betennelse av neseslimhinnen) t allergisk øyekatar, kronisk urtlcarla, allergisk astma o.l.
De følgende eksempler er ment å illustrere, og ikke begrense, rammen til foreliggende oppfinnelse. Hvis ikke annet er anført, betegner alle deler deri vekt-deler.
A. Fremstilling av mellomprodukter
EKSEMPEL 1
En blanding av 12,9 deler 4-metyl-2-furankarboksaldehyd, 9,1 deler hydroksylaminhydroklorid, 11,9 deler pyridin og 160 deler metanol ble omrørt overnatt ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble fordampet, og resten ble tatt opp i vann. Det hele ble surgjort med konsentrert saltsyre, og produktet ble ekstrahert med 1,1'-oksybisetan. Ekstraktet ble vasket med vann, tørket, filtrert og fordampet, og tilveiebragte 14 deler (95,6#) 4-metyl-2-furankarboksaldehyd, oksim som en rest (int. 1).
b) En blanding av 14 deler 4-metyl-2-furankarboksaldehyd,-oksim, 400 deler metanol og 40 deler 2-propanol, mettet med
hydrogenklorid ble hydrert ved normalt trykk og ved romtemperatur med 4 deler 10% palladium-på-trekull-katalysator. Etter at den beregnede mengden hydrogen ble tatt opp, ble katalsyatoren filtrert ut og filtratet ble fordampet ved 30'C. Resten ble tatt opp i vann og mettet med kaliumkarbonat. Produktet ble ekstrahert med 1,1'-oksybisetan. Ekstraktet ble tørket, filtrert og fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over silisiumoksydgel ved anvendelse av en blanding av triklormetan og metanol, mettet med ammoniakk (95:5 volum-enheter) som elueringsmiddel. De rene fraksjonene ble samlet og elueringsmidlet ble fordampet, hvilket tilveiebragte 8 deler (64 ,256) 4-metyl-2-furan-metanamin som en rest (int. 2).
c) En blanding av 10,4 deler 2-klor-3-nitropyridin, 8 deler 4-metyl-2-furanmetanamin, 7,6 deler natriumhydrogenkarbonat
og 120 deler etanol ble omrørt overnatt ved tilbakeløpstem-peratur. Reaksjonsblandingen ble fordampet og resten ble tatt opp i vann. Produktet ble ekstrahert med 1,1'-oksybisetan. Ekstraktet ble tørket, filtrert og fordampet. Resten ble renset på kolonnekromatografi over silisiumok-
sydgel ved anvendelse av triklormetan som eluerlngsmlddel. De rene fraksjonene ble samlet og eluerlngsmldlet ble fordampet, og tilveiebragte 14,9 deler (91,2*) N-[(4-metyl-2-furanyl)-metyl]-3-nitro-2-pyridinamin som en rest (int. 3).
d) En blanding av 14,9 deler N-[(4-metyl-2-furanyl)metyl]-3-nitro-2-pyridinamin, 2 deler av en oppløsning av tiofen i 4*
metanol og 320 deler metanol ble hydrert ved normalt trykk og ved romtemperatur med 2 deler 5% platina-på-trekull katalysator. Etter at den beregnede mengden hydrogen ble tatt opp, ble katalysatoren filtrert ut og filtratet ble fordampet, og tilveiebragte 14,2 deler (100*) N<2->[(4-metyl-2-furanyl)metyl]-2,3-pyridindiamin som en rest (int. 4).
På en lignende måte ble det også fremstilt: N<1->[(5-metyl-2-furanyl)metyl]-l,2-benzendiamin som en rest (int. 5);
N<2->[(5-metyl-2-furanyl)metyl]-2,3-pyridindiamin som ene rest (int. 6);
N<2->[(2-metyl-3-furanyl)metyl]-2,3-pyridindiamin som en rest (int. 7);
N<2->[(5-etyl-2-furanyl)metyl]-2,3-pyridindlamin som en rest (int. 8);
N<4->[(5-metyl-2-furanyl)metyl]-3,4-pyridindiamin som en rest (int. 9);
N<2->[(3-metyl-2-furanyl)metyl]-2,3-pyridinamin som en rest (int.10);
N<3->[(5-metyl-2-furanyl)metyl]-3,4-pyridindiamin som en rest (int. 11);
og N<2> -[[5-(l-metyletyl)-2-furanyl]metyl]-2,3-pyridindiamin som en rest (int. 12).
Eksempel 2
a) En blanding av 68,5 deler etyl 4-isotiocyanat-l-piperidinkarboksylat, 58,0 deler N<2->[(5-etyl-2-furanyl)metyl]-2,3-pyridindiamin og 450 deler tetrahydrofuran ble omrørt overnatt ved tilbakeløpstemperatur. Etter fordamping, ble resten renset ved kolonnekromatografi over silisiumoksydgel
ved anvendelse av en blanding av triklormetan og metanol (97:3 volumenheter) som eluerlngsmlddel. De rene fraksjonene ble samlet, og eluerlngsmldlet ble fordampet. Resten ble omrørt 1 1,1'-oksybisetan. Produktet ble filtrert ut og tørket, og tilveiebragte 50 deler (44,4*) etyl 4-[[[[2-[[(5-etyl -2-furanyl )metyl]amino]-3-pyridinyl]-amino]tioksymetyl]-amino]-1-piperidinkarboksylat (int. 13). b) En blanding av 50 deler etyl 4-[[[[2-[[(5-etyl-2-furanyl)-metyl]-amino]-3-pyridinyl]amino]tioksometyl]amino] -1-piperidinkarboksylat, 32,4 deler kvlkksølv-(II)-oksyd og 480 deler etanol ble omrørt i 1 time ved tilbakeløpstemperatur. Reaksjonsblandingen ble filtrert over diatoméjord, og filtratet ble fordampet. Resten ble omrørt i 1,1'-oksybisetan. Det krystalliserte produktet ble filtrert ut og tørket, og tilveiebragte 38 deler (83,1*) etyl 4-[[3-[(5-etyl-2-furanyl )metyl]-3H-imidazo[4 ,5 - b]pyr i din-2-yl] amino] -1-piperidinkarboksylat; smp. 111,1°C (int. 14). På en lignende måte ble disse forbindelsene fremstilt: etyl 4-[[l-[(5-metyl-2-furanyl)metyl]-lH-benzimidazol-2-yl]amino]-1-piperidinkarboksylat hemihydrat; sm.p. 150,1°C (int. 15);
etyl 4-[[3-[(5-metyl-2-furanyl)metyl]-3H-imidazol[4,5-b]pyridin-2-yl]amino]-1-piperidinkarboksylat som en rest (int. 16);
etyl 4-[[3-[(2-metyl-3-furanyl)metyl]-3H-imidazo[4,5-b] pyridin-2-yl]amino]-1-piperidinkarboksylat; sm.p. 153,7°C (Int. 17);
etyl 4-[[l-[(5-metyl-2-furanyl)metyl]-lH-imidazo[4,5-c] pyridin-2-yl]amino]-1-piperidinkarboksylat; sm.p. 155, 2°C (int. 18);
etyl 4-[[3-[(3-metyl-2-furanyl)metyl]-3H-imidazol[4,5-b] pyridin-2-yl]amino]-1-piperidinkarboksylat som en rest (int. 19);
etyl 4-[[3-[(5-metyl-2-furanyl)metyl]-3H-imidizo[4,5-c] pyridin-2-yl]amino]-1-piperidinkarboksylat (int. 20);
etyl 4-[[3-[[5-(l-metyletyl)-2-furanyl]metyl]-3H-imldazo[4,5-b]-pyridin-2-yl]amino]1-piperidinkarboksylat som en rest (Int. 21); og
etyl 4-[[3-[(4-metyl-2-furanyl)metyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl]amlno]-1-piperidinkarboksylat som en rest (int. 22).
Eksempel 3
Til en omrørt blanding av 4,6 deler 50* natriumhydrid-dispersjon og 450 deler N,N-dimetylformamid ble 57,6 deler etyl 4-(lH-benzlmidazol-2-ylamino)-l-piperidinkarboksylat porsjonsvis tilsatt under nitrogenatmosfære. Ved endt tilsetting, ble omrøringen fortsatt i 30 minutter ved romtemperatur. 27,0 deler 3-(klormetyl)-2-metylfuran ble dråpevis tilsatt med avkjøling. Etter endt tilsetting, ble omrøringen fortsatt i 1 time. Vann ble dråpevis tilsatt blandingen, og produktet ble ekstrahert med 4-metyl-2-pentanon. Ekstraktet ble tørket, filtrert og fordampet. Resten ble omrørt i 1,1'-oksybisetan. Det faste produktet ble filtrert ut og renset ved kolonnekromatografi over silisiumoksydgel ved anvendelse av en blanding av triklormetan og metanol (95:5 volumenheter) som eluerlngsmlddel. De rene fraksjonene ble samlet, og elueringsmidlet ble fordampet. Resten ble omrørt i 1,1'-oksybisetan. Produktet ble filtrert ut og tørket, og tilveiebragte 37,5 deler (19,0*) etyl
4-[[l-[[(2-metyl-3-furanyl)metyl]-lH-benzimidazol-2-yl]-amino]-1-piperidinkarboksylat; sm.p. 150,4<*>C (Int. 23).
På en lignende måte ble følgende fremstilt:
etyl 4-[[l-(4-tiazolylmetyl)-lH-benzimidazol-2-yl]amino-l-piperidinkarboksylat; sm.p. 156, 2' C (int. 24).
Eksempel 4
En blanding av 20,5 deler etyl 4-[[l-[(5-metyl-2-furanyl)-metyl] -IH-imidazol[4,5-c]pyridin-2-yl]amino]-1-piperidinkarboksylat, 40 deler kaliumhydroksyd og 240 deler 2-propanol ble omrørt overnatt ved tilbakeløpstemperatur. Etter fordamping, ble resten tatt opp i vann og produktet ble ekstrahert med diklormetan. Ekstraktet ble tørket, filtrert og fordampet. Resten ble krystallisert fra 2-propanon. Produktet ble filtrert ut og tørket, og tilveiebragte 15 deler (88*) l-[(5-metyl-2-furanyl)metyl]-N-(4-piperidinyl)-lH-imidazo-[4,5-c]pyridin-2-amin sm.p. 185,6"C (int. 25).
På lignende måte ble følgende fremstilt: l-[(5-metyl-2-furanyl)metyl]-N-(4-piperidinyl)-lH-benzimidazol-2-amin som en rest (int. 26); N-(4 -piper idinyl)-l-(4-tiazolylmetyl)-lH-benzimidazol-2-amin dihydrobromid, monohydrat; sm.p. 223,5'C (int. 27); 3 - [ ( 5-metyl-2-furanyl )metyl] -N- ( 4-piperidinyl )-3H-imidazo-[4,5-b]pyridin-2-amin; sm.p. 120"C (int. 28); 3- [ ( 2-metyl-3-furanyl )metyl] -N-( 4-piperidinyl )-3H-imidazo-[4,5-b]pyridin-2-amin; sm.p. 165°C (int. 29); 3-[(5-etyl-2-furanyl)metyl]-N-(4-piperidinyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyrIdin-2-amin; sm.p. 106'C (int. 30); l-[(2-metyl-3-furanyl)metyl]-N-(4-plperidinyl)-lH-benzimidazol-2-amin; sm.p. 168"C (int. 31); 3- [ ( 3-me tyl-2-furanyl )me ty 1 ] -N-( 4-piperidinyl )-3H-imidazo-[4,5-b]pyridin-2-amin; sm.p. 160<*>C (int. 32); 3 - [ ( 5-metyl-2-furanyl )metyl ] -N-( 4-piperidinyl )-3H-imidazo-[4,5-c]pyridin-2-amin hemihydrat; sm.p. 146°C (int. 33); 3-[[5-(l-metyletyl)-2-furanyl] me tyl] -N-( 4-piperidinyl )-3H-imldazo-[4,5-b]-pyridin-2-amin dihydroklorid; sm.p. 235°C (int. 34); og 3-[(4-metyl-2-furanyl)metyl]-N-(4-piperidinyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-amin; sm.p. 143'C (int. 35).
Eksempel 5
a) En blanding av 2 deler 2-kloracetonltrll, 8 deler l-[(5-metyl-2-furanyl )metyl]-N-(4-plperldlnyl )-lH-benzlmidazol-2-amin, 3,1 deler natrlumkarbonat og 90 deler N,N-dimetylform-amid ble omrørt og oppvarmet overnatt ved 45<*>C. Reaksjonsblandingen ble helt inni vann, og produktet ble ekstrahert med diklormetan. Ekstraktet ble tørket, filtrert og fordampet. Resten ble krystallisert fra en blanding acetonitril og 2,2•-oksyblspropan, som tilveiebragte 7,3 deler (80,4*) 4-[[1 - [ ( 5-metyl-2-furanyl)metyl)-lH-benzimidazol-2-yl]-amino]-1-piperidinacetonitril; sm.p. 177,3"C (int. 36). b) En blanding av 6 deler 4-[[l-[(5-metyl-2-furanyl)metyl]-lH-benzlmidazol-2-yl]amino]-1-piperidinacetonitril og 200
deler metanol, mettet med ammoniakk ble hydrert ved normalt trykk og ved romtemperatur med 2 deler Raney-nikkel-katalysator. Etter at den beregnede mengden hydrogen ble tatt opp, ble katalysatoren filtrert ut og filtratet ble fordampet, og tilveiebragte 6 deler N-[l-(2-amino-etyl--4-plperidinyl]-l-[(5-metyl-2-furanyl)metyl]-lH-benzimidazol-2-amin som en rest (int. 37).
B. Fremstilling av endelige forbindelser
EKSEMPEL 6
En blanding av 3,32 deler l-(2-brometyl)-4-etyl-l,4-dihydro-5H-tetrazol-5-one, 4,65 deler l-[(5-metyl-2-furanyl)metyl]-N-(4-piperidinyl)-lH-benzimidazol-2-amin, 1,6 deler natrlumkarbonat og 45 deler N,N-dimetylacetamid ble omrørt overnatt ved 80' C. Reaksjonsb land ingen ble helt Inn i vann og produktet ble ekstrahert med 4-metyl-2-pentanon. Ekstraktet ble tørket, filtrert og fordampet. Resten ble renset ved filtrering over silisiumoksydgel ved anvendelse av en blanding av triklormetan og metanol'(96:4 volumenheter) som eluerlngsmlddel. De rene fraksjonene ble samlet og eluerlngsmldlet ble fordampet. Resten ble omdannet til etandioatsalt 1 metanol. Saltet ble filtrert ut og tørket, og tilveiebragte 5,2 deler (55*) 1-etyl-l,4-dihydro-4-[2-[4-[[l-[(5-metyl-2-furanyl)metyl]-lH-benzimidazol-2-yl]-amino]-1-plperidinyl]etyl]-5H-tetrazol-5-one etandioat (1:2); sm.p. 190,5"C (forbindelse 22).
Eksempel 7
En blanding av 3,9 deler 2,3-dihydro-l,4-benzodioksin-2-metanol-metansulfonat(ester), 7,4 deler 3-[(5-metyl-2-furanyl )metyl]-N-(4-piperidinyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-amin, 5,3 deler natriumkarbonat og 90 deler N,N-dimetylacet-amid ble omrørt overnatt ved 80°C. Blandingen ble helt inn i vann og produktet ble ekstrahert med 4-metyl-2-pentanon. Ekstraktet ble tørket, filtrert og fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over silisiumoksydgel ved anvendelse av en blanding av triklormetan og metanol (96:4 volum-enheter) som eluerlngsmlddel. De rene fraksjonene ble samlet og eluerlngsmldlet ble fordampet. Resten ble omdannet til etandionatsalt i metanol. Saltet ble filtrert ut og tørket, og tilveiebragte 2,2 deler (23*) N-[l-[(2,3-dihydro-1, 4-benz od i ok sin-2-yl )metyl] - 4-piperidinyl]-3-[(5-metyl-2-furanyl)metyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-aminetandioat (1:2); sm.p. 222,3"C (forbindelse 14).
Eksempel 8
En blanding av 1,2 deler l-klor-2-etoksyetan, 3,1 deler 3-[(2-metyl-3-furanyl)metyl]-N-(4-piperidinyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridln-2-amin, 1,6 deler natriumkarbonat og 45 deler N,N-dimetylformamid ble omrørt overnatt ved 70°C. Reaksjonsblandingen ble helt inn i 50 deler vann. Petroleumeter ble tilsatt, og etter omrøring ble det krystalliserte produktet filtrert ut, vasket med vann og petroleumeter, og omrørt i 1,1'-oksybisetan. Produktet ble filtrert ut og tørket ved romtemperatur som tilveiebragte 1,6 deler (38,1*) N-[l-(2-etoksyetyl] -4-piperidinyl]-3-[ (2-metyl-3-furanyl )metyl]-3H-imidazo-[4,5-b]pyridin-2-amindihydrat; sm.p. 84,5'C (forbindelse 32).
Eksempel 9
En blanding av 1,82 deler 3-brom-l-propen, 7,4 deler 23-[(5-metyl-2-furanyl)metyl]-N-(4-piperidinyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-aminetandioat (2:1), 4,2 deler natriumhydrogenkarbonat og 120 deler etanol ble omrørt overnatt ved tilbakeløpstemperatur. Reaksjonsblandingen ble filtrert, og filtratet ble fordampet. Resten ble tatt opp i vann, og produktet ble ekstrahert med triklormetan. Ekstraktet ble tørket, filtrert og fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatograf1 over silisiumoksydgel ved anvendelse av en blanding av triklormetan og metanol (95:5 volumenheter) som eluerlngsmlddel. De rene fraksjonene ble samlet og eluerlngsmldlet ble fordampet. Resten ble omdannet til (E)-2-butendioat-salt 1 en blanding av 2-propanon og metanol. Saltet ble filtrert ut og tørket, og tilveiebragte to deler (23*) 3-[(5-metyl-2-furanyl)metyl]-N-[l-(2-propenyl)-4-piperidinyl]-3H-imidazo-[4,5-b]pyridin-2-amin (E)-2-butendioat-(1:2); sm.p. 172,7'C (forbindelse 5).
Eksempel 10
En blanding av 2 deler poly(oksymetylen), 4,5 deler 3-[(5-mety1-2-furanyl )metyl]-N-(4-piperidinyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-amin, 1 del av en oppløsning av tiofen i 4* metanol og 120 deler metanol ble hydrert ved normalt trykk og ved 50°C med 2 deler 5* platina-på-trekull-katalysator. Etter at den beregnede mengden av hydrogen ble tatt opp, ble katalysatoren filtrert ut over diatomerjord og filtratet ble fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over silisiumoksydgel ved anvendelse av en blanding av triklormetan og metanol, mettet med ammoniakk, (96:4 volum-enheter) som eluerlngsmlddel. De rene fraksjonene ble samlet og eluerlngsmldlet ble fordampet. Resten ble krystallisert fra acetonitril, og tilveiebragte 0,7 deler (14,3*) 3-[(5-metyl-2-furanyl)metyl]-N-(l-metyl-4-piperidinyl)-3H-imidazo[4,5-b]-pyridin-2-amin; sm.p. 131,0'C (forbindelse 1).
Eksempel 11
En blanding av 5 deler av en oppløsning av acetaldehyd i tetrahydrofuran, 3,1 deler 3-[(5-metyl-2-furanyl)metyl]-N-(4-piperidinyl)-3H-Imidazo[4,5-b]pyridin-2-amin, 4,5 deler tetrahydrofuran, 1 del av en oppløsning av tiofen i 4* metanol og 200 deler metanol ble hydrert ved normalt trykk og ved romtemperatur med 1 del 10* palladium-på-trekull-katalysator. Etter at den beregnede mengden av hydrogen ble tatt opp, ble katalysatoren filtrert ut, og filtratet ble fordampet. Resten ble omdannet til (E)-2-butendionatsalt i etanol. Saltet ble filtrert ut og tørket, og tilveiebragte 2,2 deler (38,5*) N-(l-etyl-4-piperidinyl)-3-[(5-metyl-2-furanyl)metyl]-3H-imidazo[4,5-b]-pyridin-2-amln (E)-2-butendioat(l:2); sm.p. 205,4'C (forbindelse 4).
Eksempel 12
En blanding av 1,1 deler 3-buten-2-one, 4,7 deler 3-[(5-metyl-2-furanyl)mety1]-N-(4-piperidinyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-amin og 120 deler etanol ble omrørt i 3 timer ved tilbakeløpstemperatur. Etter fordamping, ble resten renset ved kolonnekromatografi over silisiumoksydgel ved anvendelse av en blanding av triklormetan og metanol (96:4 volumenheter) som eluerlngsmlddel. De rene fraksjonene ble samlet, og eluerlngsmldlet ble fordampet. Resten ble omdannet til etandioat-salt i metanol. Saltet ble filtrert ut og tørket overnatt under vakuum ved 100°C, og tilveiebragte 1,8 deler (21,3*) 4-[4-[[3-[(5-metyl-2-furanyl)-metyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridln-2-yl]amino]-1-piperidinyl]-2-butanonetandioat(1:2); sm.p. 164,1°C (forbindelse 41].
Eksempel 13
En blanding av 4,5 deler 2-(fenoksymetyl)oksyran, 4,65 deler 1 - [ ( 5-metyl - 2-furanyl )metyl]-N - (4-piperidinyl )-lH-ben-zimidazol-2-amin og 120 deler metanol ble omrørt overnatt ved romtemperatur. Det utfelte produktet ble filtrert ut og tørket, og tilveiebragte 3,1 deler (44,8*) 4-[[l-[(5-metyl-2-furanyl)metyl]-lH-benzimidazol-2-yl]-amino]-a-(fenoksy-metyl )-l-piperidinetanol ; sm.p. 164,8°C (forbindelse 25).
Eksempel 14
En blanding av 0,7 deler isocyanatmetan, 2,5 deler N-[l-(2-aminoetyl )-4-plperidinyl]-l-[( 5-metyl-2-furanyl )metyl]-lH-benzimidazol-2-amin og 135 deler tetrahydrofuran ble omrørt i 3 timer ved romtemperatur. Det utfelte produktet ble filtrert ut og tørket, og tilveiebragte 1,2 deler (41,1*) N-metyl-N'-[2-[4-[[l-[( 5-metyl-2-furanyl)metyl]-lH-benzimidazol-2-yl]amino]-l-piperidinyl]etyl]urea; sm.p. 100,1°C (forbindelse 40).
Eksempel 15
Til en omrørt blanding av 11,5 deler N-(l-metyl-4-piperidinyl)-lH-benzimidazol-2-amin og 144 deler N,N-dimetylformamid ble 5 deler 50* natriumhydrld-dispersjon tilsatt. Etter omrøring i 1 time ved romtemperatur, ble en oppløsning av 12,8 deler 2-(klormetyl)pyrazln i N,N-dimetylformamid dråpevis tilsatt til den slik tilveiebragte blandingen. Ved en tilsetting ble omrøringen fortsatt i 2 timer ved 50°C. Reaksjonsblandingen ble helt inni vann, og produktet ble ekstrahert med triklormetan. Ekstraktet ble tørket, filtrert og fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over silisiumoksydgel ved anvendelse av en blanding av triklormetan og metanol, mettet med ammoniakk, (96:4 volumenheter) som eluerlngsmlddel. De rene fraksjonene ble samlet og eluerlngsmldlet ble fordampet. Resten ble krystallisert fra acetonitril. Produktet ble filtrert ut og tørket, og tilveiebragte 1,5 deler (9,3*) N-(l-metyl-4-piperidinyl)-l-(2-pyrazinylmetyl)-lH-benzimidazol-2-amin; sm.p. 169,3'C (forbindelse 69).
Alle andre forbindelser som er ført opp i tabell 1, ble tilveiebragt ved analoge fremstilllngsmetoder som beskrevet i eksemplene 6-15, og hvor den aktuelle fremgangsmåten er indikert i kolonne 2 ("Eks. nr.")
C) Farmakologiske eksempler
De nyttige anti-histamine egenskapene til forbindelsene med formel (I) som kan bli anvendt som det aktive ingrediens i formuleringene i henhold til foreliggende oppfinnelse, kan bli demonstrert ved de følgende testprosedyrene.
Eksempel 16
Beskvttlng av rotter fra forbindelse 48/ 80- lndusert dødelig-het
Forbindelse 48/80 som er en blanding av oligomerer tilveiebragt ved kondensasjon av 4-metoksy-N-metylbenzenetamin og formaldehyd er blitt beskrevet som et potent histaminfri-gjørende middel (Int. Arch. Allergy, 13, 336 (1958)). Beskytting fra forbindelse 48/80-indusert dødelig sirkulator-isk sammenbrudd ser ut til å være en enkel måte å beregne kvantitativt den antihlstamine aktiviteten til testforbindel-sene. Hankjønnrotter fra en innavlet Wistar-stamme, veiende 240-260 g ble anvendt i eksperimentet. Etter utsulting overnatt ble rottene overført til betingede laboratorier (temp. - 21 ± l-C, relativ fuktighet - 65 ± 5*).
Rottene ble behandlet subkutant eller oralt med en testfor-bindelse eller med oppløsningsmidlet (NaCl oppløsning, 0,9*). En time etter behandling ble forbindelse 48/80 injisert intravenøst, nettopp løst opp i vann, i en dose på 0,5 mg/kg (0,2 ml/100 g kroppsvekt). I kontrolleksperimentene, hvori 250 oppløsningsmiddel-behandlede dyr blir injisert med standarddosen av forbindelse 48/80, overlevde ikke mer enn 2,8* av dyrene etter 4 timer. Overlevelse etter 4 timer er derfor ansett å være et trygt kriterie for en beskyttende effekt ved medikamentadministrering. EDsgverdiene til forbindelsene med formel (I) er ført opp i tabell 2. Nevnte ED5Qverdier er verdiene i mg/kg kroppsvekt hvorpå testfor-blndelsene beskytter 50* av de testede dyrene mot forbindel-sen 48/80-indusert dødelighet.
Forsøksrapport
Sammenligningsdataene i forsøksrapporten fra forbindelse 48/80 dødelighetstesten, viser at foreliggende forbindelse fører til en meget lavere EDsQ-verdi sammenlignet med de strukturelt analoge forbindelsene i EP-0.151.826.

Claims (1)

  1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser med formel og farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav,
    A1=A2-A<3=>A<4> er en blvalent rest med formelen R<1> er furanyl substituert med C^.^alkyl, pyrazinyl
    eller tiazolyl; R<2> er hydrogen eller C^.^alkyl; L er C3_(,alkenyl eventuelt substituert med Ar, eller
    er en rest med formel R<3> er hydrogen, Ar-tio, Ar-sulfonyl, 4,5-dihydro-5-
    okso-lH-tetrazol-l-yl substituert i 4-posisjonen med C^alkyl, 2,3-dihydro-l,4-benzodioksin-2-yl, 2,3-; dihydro-1,4-benzodioksin-6-yl, 4-morfolinyl [65] eller 1-piperidinyl [70], eller når R<1> er furanyl substituert med C^.^alkyl og A<1>-A<2->A<3->A<4> er en blvalent rest med formel (a-1) eller (a-2), kan R<3 >
    også være Ar eller 2,3-dihydro-2-okso-lH-benzimida-zol-l-yl;
    R<4> er C^.^alkyl eller Ar;
    R<7> er C^.^alkyl, Ar, (C^.^alkyl)amino eller C^.^alkyl-
    oksy;
    Z er 0, NR<8> eller en direkte binding; nevnte R8 er hydrogen;
    R<9> er Ar;
    hver Alk er uavhengig Cj^alkandiyl;
    Ar er fenyl, substituert fenyl, tienyl, der nevnte
    substituerte fenyl er fenyl substituert med halogen eller Ci_(,alkyloksy, forutsatt at
    A*-A<2->A<3->A<4> er en rest med formel (a-1) eller (a-2) når L er en rest av formel (b-3),
    karakterisert ved at man I. a) N-alkylerer et piperidin med formel H-D (II) der D er
    en rest med formel
    der a<1>-A<2->A<3>-A<4>, R<*> og R<2>er som definert ovenfor; med et reagens med formel L-W<1> (III), der W<1> er en reaktiv avspaltbar gruppe og L er som definert ovenfor, 1 et reaksjons-inert oppløsningsmiddel; b) reduktivt N-alkylerer et piperidin med formel H-D (II) der D er som definert ovenfor med et keton eller aldehyd med formel L<*>-0 (IV) der L<*> er en geminal blvalent rest omfattende R<3->C1_6alkyliden, R<4->0-C1_ 6alkyliden og R7-C(-0)-Z-C1_(,alkyliden;
    nevnte L=0 er et mellomprodukt med formel der to geminale hydrogenatomer er erstattet med -0, 1 et reaksjonsinert oppløsningsmiddel som dermed frem-stiller en forbindelse med formel L<*>H-D (I-a), e) omsetter et isocyanat med formel R<7>_<a->N-C-0 (X) der jj7-a er Ci_fcalkyl, med et mellomprodukt med formel H-Zi<->Alk-D (IX), der Z<1> er NR<8> eller 0, Alk er C1.
    ^alkandiyl og D er som definert ovenfor i et reaksjonsinert oppløsningsmiddel, for dermed å fremstille en forbindelse med formel R<7>~<a->NH-C(=0)-Z<1->Alk-D(I-c-l); h) omsetter et alkenylen med formel L<2->C2_(,alkendiyl-H (XIV), der L<2> er Ci_(,alkylkarbonyl, med et piperidin med formel H-D (II), der D er som definert ovenfor i et reaksjonsinert oppløsningsmiddel, for dermed å fremstille en forbindelse med formel L<2->C2f>alkandlyl -D (I-d); i) omsetter et reagens med formel
    der R<9> er som definert ovenfor, med et piperidin med formel H-D (II) der D er som definert ovenfor, i et reaksjonsinert oppløsningsmiddel, for dermed å fremstille en forbindelse med formel R<9->0-CH2-CH(0H)-CH2-D (I-e); eller II. N-alkylerer et mellomprodukt med formel
    der L, R2 og -A1=A<2->A<3=>A<4> er som definert ovenfor, med et reagens med formel W-Alk-R<1> (XVIII) der W er en reaktiv avspaltbar gruppe og Alk og R<1> er som
    definert ovenfor, i et reaksjonsinert oppløsnings-middel ;
    og, om ønskelig, omdanner forbindelsene med formel (I) til en terapeutisk aktiv ikke-toksisk syreaddi-sjonssaltform ved behandling med en hensiktsmessig syre eller, omvendt, omdanner syreaddisjonssaltet til den frie baseformen med alkali.
NO882641A 1987-06-19 1988-06-15 Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutiskordskilleaktive n-(4-piperidinyl)bicyklisk kondenserte 2-imidazolaminderivater. NO167803C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US6389987A 1987-06-19 1987-06-19

Publications (4)

Publication Number Publication Date
NO882641D0 NO882641D0 (no) 1988-06-15
NO882641L NO882641L (no) 1988-12-20
NO167803B true NO167803B (no) 1991-09-02
NO167803C NO167803C (no) 1991-12-11

Family

ID=22052235

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO882641A NO167803C (no) 1987-06-19 1988-06-15 Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutiskordskilleaktive n-(4-piperidinyl)bicyklisk kondenserte 2-imidazolaminderivater.

Country Status (22)

Country Link
US (1) US4897401A (no)
EP (1) EP0295742B1 (no)
JP (1) JP2609464B2 (no)
KR (1) KR970001158B1 (no)
CN (1) CN1029964C (no)
AT (1) ATE79878T1 (no)
AU (1) AU600144B2 (no)
CA (1) CA1324133C (no)
DE (1) DE3874013T2 (no)
DK (1) DK169761B1 (no)
ES (1) ES2045083T3 (no)
FI (1) FI90233C (no)
GR (1) GR3006205T3 (no)
HU (1) HU201755B (no)
IE (1) IE61728B1 (no)
IL (1) IL86788A (no)
NO (1) NO167803C (no)
NZ (1) NZ224928A (no)
PH (1) PH25532A (no)
PT (1) PT87742B (no)
SU (1) SU1644717A3 (no)
ZA (1) ZA884346B (no)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8716313D0 (en) * 1987-07-10 1987-08-19 Janssen Pharmaceutica Nv 2-(heterocyclylalkyl)imidazopyridines
GB8900380D0 (en) * 1989-01-09 1989-03-08 Janssen Pharmaceutica Nv 2-aminopyrimidinone derivatives
PH30434A (en) * 1989-04-07 1997-05-09 Janssen Pharmaceutica Nv Hydroxyalkylfuranyl derivatives
US5272150A (en) * 1989-04-07 1993-12-21 Janssen Pharmaceutica N.V. Hydroxyalkylfuranyl derivatives
US5217980A (en) * 1990-07-19 1993-06-08 Janssen Pharmaceutica N.V. Oxazolyl and piperidinyl substituted benimidazolyl compounds
KR100190299B1 (ko) * 1990-07-19 1999-06-01 디르크 반테 신규한 옥사졸릴 유도체
NZ238863A (en) * 1990-07-19 1993-03-26 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted thiazolyl and pyridinyl derivatives
FR2725986B1 (fr) * 1994-10-21 1996-11-29 Adir Nouveaux derives de piperidine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
TR200103805T2 (tr) 1999-06-28 2002-06-21 Janssen Pharmaceutica N.V. Solunum sistemi sinsitiyal virüsünün replikasyonunu inhibe edici maddeler
OA11978A (en) 1999-06-28 2006-04-18 Janssen Pharmaceutica Nv Respiratory syncytial virus replication inhibitors.
EE04591B1 (et) * 1999-06-28 2006-02-15 Janssen Pharmaceutica N.V. Respiratoorse süntsütiaalviiruse replikatsiooni inhibiitorid, nende valmistamismeetod, kasutamine ja vaheühendid, farmatseutiline kompositsioon ja selle valmistamismeetod ning produkt

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4219559A (en) * 1979-01-10 1980-08-26 Janssen Pharmaceutica N.V. N-Heterocyclyl-4-piperidinamines
US4556660A (en) * 1982-07-12 1985-12-03 Janssen Pharmaceutica N.V. N-(Bicyclic heterocyclyl)-4-piperidinamines
US4634704A (en) * 1983-10-06 1987-01-06 Janssen Pharmaceutica, N.V. Anti-allergic five membered heterocyclic ring containing N-(bicyclic heterocycyl)-4-piperidinamines
US4695569A (en) * 1983-11-30 1987-09-22 Janssen Pharmaceutica N.V. Bicyclic heterocyclyl containing N-(bicyclic heterocyclyl)-4-piperidinamines
US4588722A (en) * 1984-01-09 1986-05-13 Janssen Pharmaceutica N.V. N-(4-piperidinyl) bicyclic condensed 2-imidazolamine derivatives
EP0232937B1 (en) * 1986-02-03 1992-08-19 Janssen Pharmaceutica N.V. Anti-histaminic compositions containing n-heterocyclyl-4-piperidinamines
CA1317939C (en) * 1987-07-01 1993-05-18 Janssen Pharmaceutica Naamloze Vennootschap ¬(bicyclic heterocyclyl)methyl and -hetero| substituted hexahydro-1h-azepines and pyrrolidines

Also Published As

Publication number Publication date
ES2045083T3 (es) 1994-01-16
KR970001158B1 (ko) 1997-01-29
NO167803C (no) 1991-12-11
PH25532A (en) 1991-07-24
CN1029964C (zh) 1995-10-11
NZ224928A (en) 1990-04-26
US4897401A (en) 1990-01-30
JP2609464B2 (ja) 1997-05-14
DK169761B1 (da) 1995-02-20
JPS6425776A (en) 1989-01-27
DK333288A (da) 1988-12-20
IE881849L (en) 1988-12-19
DE3874013D1 (de) 1992-10-01
FI882909A0 (fi) 1988-06-17
FI90233B (fi) 1993-09-30
EP0295742A1 (en) 1988-12-21
DE3874013T2 (de) 1993-01-07
AU1810988A (en) 1988-12-22
KR890000484A (ko) 1989-03-15
IE61728B1 (en) 1994-11-30
DK333288D0 (da) 1988-06-17
SU1644717A3 (ru) 1991-04-23
CA1324133C (en) 1993-11-09
GR3006205T3 (no) 1993-06-21
HUT48628A (en) 1989-06-28
IL86788A0 (en) 1988-11-30
CN88103784A (zh) 1988-12-28
AU600144B2 (en) 1990-08-02
NO882641L (no) 1988-12-20
NO882641D0 (no) 1988-06-15
ATE79878T1 (de) 1992-09-15
PT87742A (pt) 1988-07-01
FI882909A (fi) 1988-12-20
EP0295742B1 (en) 1992-08-26
PT87742B (pt) 1992-10-30
FI90233C (fi) 1994-01-10
ZA884346B (en) 1990-02-28
IL86788A (en) 1992-08-18
HU201755B (en) 1990-12-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0232937B1 (en) Anti-histaminic compositions containing n-heterocyclyl-4-piperidinamines
EP0099139B1 (en) Novel n-(bicyclic heterocyclyl)-4-piperidinamines
CA1266048A (en) 1-alkyl substitued benzimidazole derivatives
NO321599B1 (no) Respiratorisk syncytialvirusreplikasjonsinhibitorer
US20070093659A1 (en) Piperdine-amino-benzimidazole derivatives as inhibitors of respiratory syncytial virus replication
US4835161A (en) Anti-histaminic compositions containing n-heterocyclyl-4-piperidinamines
NO322458B1 (no) Benzimidazoler og imidazopyridiner, deres fremstilling og sammensetninger omfattende dem, samt deres anvendelse
NO324036B1 (no) Benzimidazoler og imidazopyridiner, deres fremstilling og sammensetninger omfattende dem, samt deres anvendelse.
US4988689A (en) ((Pharmacologically active bicyclic heterocyclic)methyl and -heteroatom) substituted hexahydro-1H-azepines and pyrrolidines
NO160849B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktivte 4-((bicykliske heterocyklyl)-metyl-og-hetero)-piperidiner.
NO167979B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive imidazopyridiner
NO167803B (no) Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutiskordskilleaktive n-(4-piperidinyl)bicyklisk kondenserte 2-imidazolaminderivater.
EP2934536A1 (en) FACTOR IXa INHIBITORS
JP5094716B2 (ja) ヘテロシクリルアミノアルキル置換ベンズイミダゾール
JP2007514718A (ja) 呼吸器シンシチウムウイルス複製のインヒビターとしてのアミノ−ベンズイミダゾール誘導体
MX2007011292A (es) 1,3-dihidro-bencimidazol-2-ilidenaminas como inhibidores de replicacion de virus respiratorios sinciciales.
US4943580A (en) Anti-histaminic benzimidazole, imidazopyridine and purine derivatives
US5151424A (en) Pharmacologically active (Bicyclic heterocyclyl)methyl and -hetero) substituted hexahydro-1H-azepines and pyrrolidines
EP1896450B1 (en) 2-substituted benzimidazoles
US5006527A (en) Pharmacologically active N-(4-piperidinyl) bicyclic condensed 2-imidazolamine derivatives