JP2007514718A - 呼吸器シンシチウムウイルス複製のインヒビターとしてのアミノ−ベンズイミダゾール誘導体 - Google Patents

Abstract

【化１】

本発明は呼吸器シンシチウムウイルスの複製に対して阻害作用を有し、そして式（Ｉ）を有するアミノ−ベンズイミダゾール、それらのプロドラッグ、Ｎ−オキシド、付加塩、第四級アミン、金属錯体及び立体化学的異性体形態に関し、式中、ＱはＡｒ^１あるいはトリフルオロメチル、Ｃ_３−７シクロアルキル、Ａｒ^２、ヒドロキシ、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４アルキルチオ、Ａｒ^２−オキシ−、Ａｒ^２−チオ−、Ａｒ^２（ＣＨ_２）_ｎオキシ、Ａｒ^２（ＣＨ_２）_ｎチオ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ_１−４アルキルカルボニル、Ａｒ^２カルボニル、Ｃ_１−４アルコキシカルボニル、Ａｒ^２（ＣＨ_２）_ｎカルボニル、アミノカルボニルオキシ、Ｃ_１−４アルキルカルボニルオキシ、Ａｒ^２カルボニルオキシ、Ａｒ^２（ＣＨ_２）_ｎカルボニルオキシ、ヒドロキシ−Ｃ_２−４−アルキルオキシ、Ｃ_１−４アルコキシカルボニル（ＣＨ_２）_ｎオキシ、モノ−又はジ（Ｃ_１−４アルキル）アミノカルボニル、モノ−又はジ（Ｃ_１−４アルキル）アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、モノ−又はジ（Ｃ_１−４アルキル）アミノスルホニル、１個又は２個のＣ_１−６アルキル基で場合により置換されていてもよいジオキソラニル並びにピロリジニル、ピロリル、ジヒドロピロリル、チアゾリジニル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ピリジル及びテトラヒドロピリジルから選択される複素環（ここで該複素環はそれぞれ、場合によりオキソ又はＣ_１−６アルキルで置換されていてもよい）から選択される１個又は複数の置換基で置換されたＣ_１−６アルキルであり、Ｇは直接結合又は場合により置換されていてもよいＣ_１−１０アルカンジイルであり、Ｒ^１はＡｒ^１あるいは単環式又は二環式複素環であり、Ｒ^２ａ及びＲ^３ａの一方はＣ_１−６アルキルでありそしてＲ^２ａ及びＲ^３ａの他方は水素であり、Ｒ^２ａが水素と異なる場合はＲ^２ｂが水素又はＣ_１−６アルキルでありそしてＲ^３ｂが水素であり、Ｒ^３ａが水素と異なる場合はＲ^３ｂが水素又はＣ_１−６アルキルでありそしてＲ^２ｂが水素であり、Ａｒ^１はフェニル又は置換フェニルでありそしてＡｒ^２はフェニル又は置換フェニルである。それは更にそれらの調製及びそれらを含んでなる組成物並びに医薬としてのそれらの使用に関する。

Description

本発明は抗ウイルス活性を有する、とりわけ呼吸器シンシチウム（ｓｙｎｃｙｔｉａｌ）ウイルス（ＲＳＶ）の複製に対して阻害活性を有するアミノ−ベンズイミダゾール誘導体に関する。それは更に、それらの調製及びそれらを含んでなる組成物並びに医薬としてのそれらの使用に関する。

ヒトのＲＳＶ又は呼吸器シンシチウムウイルスはウシＲＳＶウイルスと一緒に亜族ニューモウイルスの、パラミクソウイルス科のメンバーの大型のＲＮＡウイルスである。ヒトＲＳＶは世界中の全年齢の人々における一連の呼吸管疾患の原因である。それは幼児及び小児期の下部呼吸管疾患の主要な原因である。全幼児の半数以上が生後１年以内に、そしてほとんど全員が生後２年以内にＲＳＶに遭遇する。年少の幼児における感染は長年継続する肺の損傷を誘起する可能性があり、後年の生涯の慢性肺疾患（慢性喘鳴（ｗｈｅｅｚｉｎｇ）、喘息（ａｓｔｈｍａ））の原因になる可能性がある。年長の小児及び成人はしばしば、ＲＳＶ感染時に（重篤な）通常の風邪を罹患する。老年者においては、再度、感受性が増加し、著しい死亡率をもたらす老人の肺炎の多数の発生においてＲＳＶが関係付けられてきた。

特定の亜族からのウイルスによる感染は以後の冬季における同一亜族からのＲＳＶ分離物（ｉｓｏｌａｔｅ）によるその後の感染を防御しない。従って、２種の亜族、Ａ及びＢのみの存在にも拘わらず、ＲＳＶによる再感染が多発する。

ＲＳＶ感染に対する使用のためには今日、３種の薬剤のみが承認されている。第１のものはヌクレオシド類似体のリバビリンであり、入院小児の重篤なＲＳＶ感染に対するエアゾール処置を提供する。投与のエアゾール経路、毒性（奇形発生の危険性）、価格及び著しくばらつきのある効果がその使用を制約する。他の２種の薬剤、多クローン性及びモノクローナル抗体の免疫刺激剤のＲｅｓｐｉＧａｍ^（Ｒ）及びパリビズマブは予防的方法で使用されることが意図される。

安全で有効なＲＳＶワクチンを開発するための他の試みはこれまでのところすべて失敗を見ている。不活性化ワクチンは疾患を防御せず、そして事実、場合により、その後の感染期間中に疾患を増加させた（ｅｎｈａｎｃｅｄ）。生存弱毒化ワクチンは試みられたが限定された成功をもたらした。明らかに、ＲＳＶ複製に対して有効で、無毒で、そして投与の容易な薬剤の需要が存在する。

ＲＳＶ複製のインヒビターとしてのベンズイミダゾール及びイミダゾピリジンは特許文献１、２及び３に記載されている（特許文献１、２及び３参照）。
国際公開第０１／００６１１号パンフレット 国際公開第０１／００６１２号パンフレット 国際公開第０１／００６１５号パンフレット

本発明はＲＳＶ複製のインヒビターに関し、それらは式（Ｉ）：

それらのプロドラッグ、Ｎ−オキシド、付加塩、第四級アミン、金属錯体及び立体化学的異性体形態により表わすことができ、式中、
Ｑは、Ａｒ^２、Ｃ_３−７シクロアルキルあるいはトリフルオロメチル、Ｃ_３−７シクロアルキル、Ａｒ^２、ヒドロキシ、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４アルキルチオ、Ａｒ^２−オキシ−、Ａｒ^２−チオ−、Ａｒ^２（ＣＨ_２）_ｎオキシ、Ａｒ^２（ＣＨ_２）_ｎチオ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ_１−４アルキルカルボニル、Ａｒ^２カルボニル、Ｃ_１−４アルコキシカルボニル、Ａｒ^２（ＣＨ_２）_ｎカルボニル、アミノカルボニルオキシ、Ｃ_１−４アルキルカルボニルオキシ、Ａｒ^２カルボニルオキシ、Ａｒ^２（ＣＨ_２）_ｎカルボニルオキシ、ヒドロキシ−Ｃ_２−４−アルキルオキシ、Ｃ_１−４アルコキシカルボニル（ＣＨ_２）_ｎオキシ、モノ−又はジ（Ｃ_１−４アルキル）アミノカルボニル、モノ−又はジ（Ｃ_１−４アルキル）アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、モノ−又はジ（Ｃ_１−４アルキル）アミノスルホニル、１個又は２個のＣ_１−６アルキル基で場合により置換されていてもよいジオキソラニル並びにピロリジニル、ピロリル、ジヒドロピロリル、インドリル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ピリジル及びテトラヒドロピリジルからなる群から選択される複素環（ここで該複素環はそれぞれ、場合によりオキソ又はＣ_１−６アルキルで置換されていてもよい）からなる群からそれぞれ独立に選択される１個又は複数の置換基で置換されたＣ_１−６アルキルであり、
Ｇは直接結合又は、ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルキルオキシ、Ａｒ^１Ｃ_１−６アルキルオキシ、Ｃ_１−６アルキルチオ、Ａｒ^１Ｃ_１−６アルキルチオ、ＨＯ（−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ）_ｎ−、Ｃ_１−６アルキルオキシ（−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ）_ｎ−及びＡｒ^１Ｃ_１−６アルキルオキシ（−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ）_ｎ−からなる群から個々に選択される１個又は複数の置換基で場合により置換されていてもよいＣ_１−１０アルカンジイルであり、
Ｒ^１はＡｒ^１あるいは、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、フラニル、テトラヒドロフラニル、チエニル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、キノリニル、キノオキサリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズチアゾリル、ピリドピリジル、ナフチリジニル、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニル、３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、２，３−ジヒドロ−１，４−ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジル及び式

の基から選択される単環式又は二環式複素環であり、ここで
該単環式又は二環式複素環はそれぞれ、場合により、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、カルボキシル、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルオキシ、Ｃ_１−６アルキルチオ、Ｃ_１−６アルキルオキシＣ_１−６アルキル、Ａｒ^１、Ａｒ^１Ｃ_１−６アルキル、Ａｒ^１Ｃ_１−６アルキルオキシ、ヒドロキシＣ_１−６アルキル、モノ−又はジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノ、モノ−又はジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノＣ_１−６アルキル、ポリハロＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_１−６アルキル−ＳＯ_２−ＮＲ^４ａ−、Ａｒ^１−ＳＯ_２−ＮＲ^４ａ−、Ｃ_１−６アルキルオキシカルボニル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^４ａＲ^４ｂ、ＨＯ（−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ）_ｎ−、ハロ（−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ）_ｎ−、Ｃ_１−６アルキルオキシ（−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ）_ｎ−、Ａｒ^１Ｃ_１−６アルキルオキシ（−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ）_ｎ−及びモノ−又はジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノ（−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ）_ｎ−からなる置換基の群から個々に選択される、１個あるいは可能な場合には、２、３、４又は５個のような複数の置換基で置換されていてもよく、
ｎはそれぞれ、独立に１、２、３又は４であり、
Ｒ^２ａ及びＲ^３ａの一方はＣ_１−６アルキルでありそしてＲ^２ａ及びＲ^３ａの他方は水素であり、
Ｒ^２ａが水素と異なる場合は、Ｒ^２ｂが水素又はＣ_１−６アルキルでありそしてＲ^３ｂが水素であり、
Ｒ^３ａが水素と異なる場合は、Ｒ^３ｂが水素又はＣ_１−６アルキルでありそしてＲ^２ｂが水素であるか、あるいは
Ｒ^２ａ、Ｒ^２ｂ、Ｒ^３ａ及びＲ^３ｂすべてが水素であり、
Ｒ^４ａ及びＲ^４ｂは相互に対して同一であっても又は異なってもよく、そしてそれぞれ独立に水素又はＣ_１−６アルキルであるか、あるいは
Ｒ^４ａ及びＲ^４ｂが一緒になって式−（ＣＨ_２）_ｓ−の２価の基を形成してもよく、
Ｒ^５は水素又はＣ_１−６アルキルであり、
ｍは１又は２であり、
ｐは１又は２であり、
ｓは４又は５であり、
Ａｒ^１はフェニルあるいはハロ、ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルキル、ヒドロキシＣ_１−６アルキル、ポリハロＣ_１−６アルキル及びＣ_１−６アルキルオキシから選択される１個あるいは、２、３又は４個のような複数の置換基で置換されたフェニルであり、
Ａｒ^２はフェニルあるいはハロ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、Ｃ_１−６アルキル、ヒドロキシＣ_１−６アルキル、ポリハロＣ_１−６アルキル、アミノＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルオキシ、アミノスルホニル、アミノカルボニル、ヒドロキシカルボニル、Ｃ_１−４アルキルカルボニル、モノ−又はジ（Ｃ_１−４アルキル）アミノ、モノ−又はジ（Ｃ_１−４アルキル）アミノカルボニル、モノ−又はジ（Ｃ_１−４アルキル）アミノスルホニル、モノ−又はジ（Ｃ_１−４アルキル）アミノＣ_１−６アルキル及びＣ_１−４アルコキシカルボニルからなる群から選択される１個あるいは、２、３又は４個のような複数の置換基で置換されたフェニルである。

本発明はＲＳＶ複製を阻害するための医薬の製造のための式（Ｉ）の化合物、又はそのプロドラッグ、Ｎ−オキシド、付加塩、第四級アミン、金属錯体及び立体化学的異性体形態の使用に関する。あるいは本発明は、有効量の、式（Ｉ）の化合物、又はそのプロドラッグ、Ｎ−オキシド、付加塩、第四級アミン、金属錯体及び立体化学的異性体形態の投与を含んでなる、温血動物におけるＲＳＶ複製を阻害する方法に関する。

更なるアスペクトにおいて、本発明は式（Ｉ）の新規の化合物並びにこれらの化合物を調製する方法に関する。

本明細書及び請求の範囲全体に使用される用語「プロドラッグ」は、誘導体の生成される生体内変換生成物（ｂｉｏｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ ｐｒｏｄｕｃｔ）が式（Ｉ）の化合物において定義される通りの活性剤（ａｃｔｉｖｅ ｄｒｕｇ）であるような、薬理学的に許容できる誘導体、例えばエステル及びアミドを意味する。プロドラッグを全般的に説明している、ＧｏｏｄｍａｎおよびＧｉｌｍａｎによる参考文献（Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，第８版，ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，Ｉｎｔ．Ｅｄ．１９９２， “Ｂｉｏｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ ｏｆ Ｄｒｕｇｓ”，ｐ１３−１５）は引用により本明細書に取り入れられている。プロドラッグは良好な水溶性及び生体内利用効率を特徴としてもち、インビボで活性なインヒビターに容易に代謝される。

Ｑの定義中で使用されるような用語「１個又は複数の置換基で場合により置換されていてもよいＣ_１−６アルキル」又はＧの定義中で使用される「１個又は複数の置換基で場合により置換されていてもよいＣ_１−１０アルカンジイル」はそれぞれ、ゼロ、１、２個又はそれを超える置換基、例えばゼロ、１、２、３、４、５又は６個の置換基、とりわけゼロ、１、２又は３個の置換基、更にとりわけゼロ、１又は２個の置換基を有するＣ_１−６アルキル基又はＣ_１−１０アルカンジイル基を含んでなることを意味する。置換基の数の上限は、置換することができる水素原子数並びにそれらのかさ高のような置換基の全般的特性により決定され、ここでこれらの特性が当業者に該上限を決定させる。

Ｑに関連して本明細書で使用される用語「式中、該複素環はそれぞれ、場合によりオキソ又はＣ_１−６アルキルで置換されていてもよい」は、オキソ及びＣ_１−６アルキルから独立に選択される３個まで又は２個まで又は１個の置換基のような１個又は複数の置換基で置換された複素環を含んでなることを意味する。

前記にそして以後に使用される、例えばポリハロＣ_１−６アルキルオキシにおける基又は基の一部としての「ポリハロＣ_１−６アルキル」はモノ−又はポリハロ置換Ｃ_１−６アルキル、とりわけ１、２、３、４、５、６個又はそれを超えるハロ原子で置換されたＣ_１−６アルキル、例えば、１個又は複数のフルオロ原子をもつメチル又はエチル、例えばジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチルと定義される。すべての水素原子がフルオロ原子により置換されているＣ_１−６アルキル基であるペルフルオロＣ_１−６アルキル基、例えばペンタフルオロエチルも包含される。ポリハロＣ_１−４アルキルの
定義内のアルキル基に２個以上のハロゲン原子が結合する場合は該ハロゲン原子は同一でも又は異なってもよい。

Ｒ^１の定義内の単環式又は二環式複素環はそれぞれ、場合により１個あるいは可能な場合は２、３、４又は５個の置換基のような複数の置換基で置換されていてもよい。とりわけ該複素環は場合により４個まで、３個まで、２個までの置換基、又は１個の置換基で置換されていてもよい。

Ａｒ^１又はＡｒ^２はそれぞれ、未置換フェニルあるいは、１個あるいは５又は４個の置換基のような複数の置換基で、あるいは好ましくは、３個までの置換基又は２個までの置換基又は１個の置換基で置換されたフェニルであってもよい。

ヒドロキシＣ_１−６アルキル基は酸素原子又は窒素原子上で置換される時は、好ましくは、ヒドロキシ基及び酸素又は窒素が少なくとも２個の炭素原子により分離されているヒドロキシＣ_２−６アルキル基である。

基又は基の一部として本明細書に使用されるＣ_１−３アルキルはメチル、エチル、プロピル、１−メチルエチル等のような１〜３個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖飽和炭化水素基を定義し、基又は基の一部としてのＣ_１−４アルキルはＣ_１−３アルキルに対して定義された基及びブチル等のような１〜４個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖飽和炭化水素基を定義し、基又は基の一部としてのＣ_２−４アルキルはエチル、プロピル、１−メチルエチル、ブチル等のような２〜４個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖飽和炭化水素基を定義し、基又は基の一部としてのＣ_１−５アルキルはＣ_１−４アルキルに対して定義された基およびペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、１−エチルプロピル等のような１〜５個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖飽和炭化水素基を定義し、基又は基の一部としてのＣ_１−６アルキルはＣ_１−５アルキルに対して定義された基およびヘキシル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル等のような１〜６個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖飽和炭化水素基を定義し、基又は基の一部としてのＣ_１−９アルキルはＣ_１−６アルキルに対して定義された基およびヘプチル、オクチル、ノニル、２−メチルヘキシル、２−メチルヘプチル等のような１〜９個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖飽和炭化水素基を定義し、基又は基の一部としてのＣ_１−１０アルキルはＣ_１−９アルキルに対して定義された基およびデシル、２−メチルノニル等のような１〜１０個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖飽和炭化水素基を定義する。

Ｃ_３−７シクロアルキルはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルを包括する。

Ｃ_２−５アルカンジイルは、例えば１，２−エタンジイル、１，３−プロパンジイル、１，４−ブタンジイル、１，２−プロパンジイル、２，３−ブタンジイル、１，５−ペンタンジイル等のような２〜５個の炭素原子を有する２価の直鎖及び分枝鎖飽和炭化水素基を定義し、Ｃ_１−４アルカンジイルは、例えばメチレン、１，２−エタンジイル、１，３−プロパンジイル、１，４−ブタンジイル等のような１〜４個の炭素原子を有する２価の直鎖及び分枝鎖飽和炭化水素基を定義し、Ｃ_１−６アルカンジイルはＣ_１−４アルカンジイル及び例えば１，５−ペンタンジイル、１，６−ヘキサンジイル等のような５〜６炭素原子を有するより高次のそれらの類似体を包含することを意味し、Ｃ_１−１０アルカンジイルはＣ_１−６アルカンジイル及び例えば、１，７−ヘプタンジイル、１，８−オクタンジイル、１，９−ノナンジイル、１，１０−デカンジイル等のような７〜１０個の炭素原子を有するより高次のそれらの類似体を包含することを意味する。

本明細書中に以前に使用された語（＝Ｏ）は炭素原子に結合される時はカルボニル部分
を形成し、硫黄原子に結合される時はスルホキシド部分を形成し、そして該用語の２個が硫黄原子に結合されるとスルホニル部分を形成する。用語（＝Ｎ−ＯＨ）は炭素原子に結合されるとヒドロキシルイミン部分を形成する。

用語「ハロ」はフルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを包括する。

定義中に使用されるあらゆる分子部分（ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｍｏｉｅｔｙ）上の基の位置はそれが化学的に安定である限り、これらの部分上のいずれにあってもよいことに注意しなければならない。

可変物の定義中に使用される基は別記されない限り、すべての可能な異性体を包含する。例えば、ピリジルは２−ピリジル、３−ピリジル及び４−ピリジルを包含し、ペンチルは１−ペンチル、２−ペンチル及び３−ペンチルを包含する。

いずれかの成分中で、何かの可変物が２回以上存在する時は、各定義は独立している。

以後使用される時は常に、用語「式（Ｉ）の化合物」又は「本発明の化合物」又は類似の用語は一般式（Ｉ）の化合物、それらのプロドラッグ、Ｎ−オキシド、付加塩、第四級アミン、金属錯体及び立体化学異性体形態を包含することを意味する。式（Ｉ）の化合物の興味深いサブグループ又はそれらのあらゆるサブグループは式（Ｉ）の化合物のＮ−オキシド、塩及びすべての立体異性体形態である。

幾つかの式（Ｉ）の化合物は１個以上のキラル中心を含有し、立体化学的異性体形態として存在する可能性があることは認められよう。

前記に使用された用語「立体化学的異性体形態」は、式（Ｉ）の化合物が有することができる、互換性でない、同一配列の結合により結合された同一原子で構成された、しかし異なる三次元構造を有するすべての可能な化合物を定義する。

別に述べるか又は指摘されない限り、化合物の化学名は、該化合物が有することができるすべての可能な立体化学的異性体形態の混合物を包含する。該混合物は該化合物の基礎的分子構造のすべてのジアステレオマー及び／又はエナンチオマーを含有する可能性がある。純粋な形態又は相互と混合された双方の本発明の化合物のすべての立体化学的異性体形態が本発明の範囲内に包含されることが意図される。

本明細書で記述される化合物および中間体の純粋な立体異性体形態は、該化合物又は中間体の同一基礎分子構造の、他のエナンチオマー又はジアステレオマー形態を実質的に含まない異性体と定義される。用語「立体異性体として純粋な」はとりわけ、少なくとも８０％の立体異性体過剰率（すなわち最低９０％の一異性体及び最大１０％の他方の可能な異性体）〜１００％の立体異性体過剰率（すなわち１００％の一異性体及び他方を全く含まない）を有する化合物又は中間体、更にとりわけ、９０％〜１００％までの立体異性体過剰率を有する、更によりとりわけ９４％〜１００％までの立体異性体過剰率を有する、そしてもっともとりわけ９７％〜１００％までの立体異性体過剰率を有する化合物又は中間体に関する。用語「エナンチオマーとして純粋な」および「ジアステレオマーとして純粋な」は同様な方法で理解されるべきであるが、その場合、問題の混合物のエナンチオマー過剰率又はジアステレオマー過剰率それぞれを考慮しなければならない。

本発明の化合物および中間体の純粋な立体異性体形態は当該技術分野で知られた方法の適用により得ることができる。例えば、エナンチオマーは光学活性の酸又は塩基によるそれらのジアステレオマー塩の選択的結晶化により相互から分離することができる。それら
の例は酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジトルオイル酒石酸およびカンホスルホン酸である。あるいはまた、キラル固定相を使用するクロマトグラフィー法によりエナンチオマーを分離することができる。該純粋な立体化学的異性体形態はまた、反応が立体特異的に起るという条件で、適当な出発物質の対応する純粋な立体化学的異性体形態から誘導することができる。特定の立体異性体が所望される場合は、該化合物は好ましくは立体特異的調製法により合成されるであろう。これらの方法は有利にはエナンチオマーとして純粋な出発物質を使用するであろう。

式（Ｉ）のジアステレオマーのラセミ体は通常の方法により別々に得ることができる。有利に使用することができる適当な物理的分離法は例えば選択的結晶化およびクロマトグラフィー、例えばカラムクロマトグラフィーである。

それらの調製に使用される幾つかの式（Ｉ）の化合物、それらのプロドラッグ、Ｎ−オキシド、塩、溶媒和、第四級アミン又は金属錯体及び中間体に対して、絶対的立体化学的構造は実験的に決定されなかった。当業者は例えば、Ｘ−線回折のような当該技術分野で知られた方法を使用してこれらの化合物の絶対構造を決定することができる。

本発明はまた本発明の化合物上に存在する原子のすべての同位元素を包含することが意図される。同位元素には、同一原子番号を有するが異なる質量数を有する原子が包含される。限定しない一般的な例により、水素の同位元素にはトリチウムおよびジューテリウムが包含される。炭素の同位元素にはＣ−１３およびＣ−１４が包含される。

治療的使用のためには、式（Ｉ）の化合物の塩は、その対イオンが製薬学的に許容できるものである。しかし、製薬学的に許容できるものではない酸及び塩基の塩もまた、例えば製薬学的に許容できる化合物の調製又は精製における使用を見いだすことができる。製薬学的に許容できてもできなくても、すべての塩が本発明の範囲内に包含される。

前記の製薬学的に許容できる酸及び塩基の付加塩は、式（Ｉ）の化合物が形成することができる治療的に有効な、無毒の酸及び塩基の付加塩形態を含んでなることを意味する。製薬学的に許容できる酸付加塩は好都合にはこのような適当な酸で塩基形態を処理することにより得ることができる。適当な酸は例えば、無機酸、例えばハロゲン化水素酸（例えば塩酸又は臭化水素酸）、硫酸、硝酸、リン酸等の酸；あるいは有機酸、例えば酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、蓚酸（すなわちエタンジオン酸）、マロン酸、コハク酸（すなわちブタンジオン酸）、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸（すなわちヒドロキシブタンジオン酸）、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、パモエ酸等の酸を含んでなる。

反対に、該塩形態を適当な塩基との処理により遊離塩基形態に転化させることができる。

酸性プロトンを含有する式（Ｉ）の化合物はまた、適当な有機及び無機塩基との処理によりそれらの無毒の金属又はアミン付加塩形態に転化させることができる。適当な塩基塩形態は例えばアンモニウム塩、アルカリおよびアルカリ土類金属塩、例えばリチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム塩等、有機塩基との塩、例えば、ベンザチン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、ヒドラバミン塩および例えばアルギニン、リシン等のようなアミノ酸、との塩を含んで成る。

前記に使用された用語の付加塩はまた、式（Ｉ）の化合物並びにそれらの塩が形成することができる水和物を含んで成る。このような溶媒和は例えば水和物、アルコラート等で
ある。

前記に使用される用語「第四級アミン」は式（Ｉ）の化合物が式（Ｉ）の化合物の塩基性窒素と例えば、場合により置換されていてもよいアルキルハライド、アリールハライド又はアリールアルキルハライド、例えば、メチルヨージド又はベンジルヨージドのような適当な第四級化剤間の反応により形成することができる第四級アンモニウム塩を定義する。アルキルトリフルオロメタンスルホネート、アルキルメタンスルホネート及びアルキルｐ−トルエンスルホネートのような有効な離脱基をもつ他の反応物も使用することができる。第四級アミンは正に帯電した窒素を有する。製薬学的に許容できる対イオンにはクロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロアセテート及びアセテートが包含される。最適な対イオンはイオン交換樹脂を使用して導入することができる。

本発明の化合物のＮ−オキシド形態は、それらの１個又は数個の窒素原子がいわゆるＮ−オキシドに酸化されている式（Ｉ）の化合物を含んでなることを意味する。

式（Ｉ）の化合物は金属結合性、キレート形成性、錯体形成性を有する可能性があり、従って金属錯体又は金属キレートとして存在することができることは認められよう。式（Ｉ）の化合物のこのような金属付加誘導体は本発明の範囲内に包含されることが意図される。

幾つかの式（Ｉ）の化合物はまた、それらの互変異性体形態で存在することができる。前記の式中には明白に記載されていないが、これらの形態は本発明の範囲内に包含されることが意図されている。

本明細書に明記された式（Ｉ）の化合物のいずれかのサブグループはまた、式（Ｉ）の化合物のこのサブグループのプロドラッグ、Ｎ−オキシド、付加塩、第四級アミン、金属錯体及び立体化学的異性体形態を含んでなることを意味する。

本発明の１つの態様は式（Ｉ−ａ）：

［式中、Ｑ、Ｒ^５、Ｇ及びＲ^１が前記に明記された通り又は本明細書に明記される化合物のサブグループのいずれかにおける通りであり、そして
Ｒ^２ａがＣ_１−６アルキルであり、
Ｒ^２ｂが水素又はＣ_１−６アルキルである］
の化合物に関する。

本発明のもう１つの態様は式（Ｉ−ｂ）：

［式中、Ｑ、Ｒ^５、Ｇ及びＲ^１が前記に明記された通り又は本明細書中に明記された化合物のサブグループのいずれかにおける通りであり、そして
Ｒ^３ａがＣ_１−６アルキルであり、
Ｒ^３ｂが水素又はＣ_１−６アルキルである］
の化合物に関する。

本発明のもう１つの態様は式（Ｉ−ｃ）：

［式中、Ｑ、Ｒ^５、Ｇ及びＲ^１は前記に明記された通り又は本明細書に明記された化合物のサブグループのいずれかにおける通りである］
の化合物に関する。

式（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｂ）等の化合物の前記に定義されたサブグループ並びに本明細書に定義されたいずれかの他のサブグループはまた、このような化合物のいずれかのプロドラッグ、Ｎ−オキシド、付加塩、第四級アミン、金属錯体及び立体化学的異性体形態をも含んでなることを意味することを理解することができる。

式（Ｉ）の化合物の特定のサブグループは、式中、ＧがＣ_１−１０アルカンジイルである、更にとりわけ式中Ｇがメチレンである、式（Ｉ）の化合物又は本明細書に明記された式（Ｉ）の化合物のいずれかのサブグループである。

式（Ｉ）の化合物の他の特定のサブグループは、式中、
（ａ）Ｒ^１がＡｒ^１以外であるか又は、式中
（ｂ）Ｒ^１がＡｒ^１あるいは、式（Ｉ）の化合物又はそれらのいずれかのサブグループの定義中に明記された通りの単環式複素環である、
式（Ｉ）の化合物又は本明細書に明記された式（Ｉ）の化合物のいずれかのサブグループである。

式（Ｉ）の化合物の更に特定のサブグループは、式中、
（ｃ）Ｒ^１が場合により、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、カルボキシル、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルオキシ、Ｃ_１−６アルキルチオ、Ｃ_１−６アルキルオキシＣ_１−６アルキル、Ａｒ^１、Ａｒ^１Ｃ_１−６アルキル、Ａｒ^１Ｃ_１−６アルキルオキシ、ヒドロキシＣ_１−６アルキル、モノ−又はジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノ、モノ−又はジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノＣ_１−６アルキル、ポリハロＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_１−６アルキル−ＳＯ_２−ＮＲ^４ａ−、Ａｒ^１−ＳＯ_２−ＮＲ
^４ａ−、Ｃ_１−６アルキルオキシカルボニル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^４ａＲ^４ｂ、ＨＯ（−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ）_ｎ−、ハロ（−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ）_ｎ−、Ｃ_１−６アルキルオキシ（−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ）_ｎ−、Ａｒ^１Ｃ_１−６アルキルオキシ（−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ）_ｎ−及びモノ−又はジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノ（−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ）_ｎ−からなる群から独立に選択される１個又は２個の置換基で置換されていてもよいピリジルである、あるいは更にとりわけ、
（ｄ）Ｒ^１がヒドロキシ、Ｃ_１−６アルキル、ハロ、Ｃ_１−６アルキルオキシ、Ａｒ^１Ｃ_１−６アルキルオキシ及び（Ｃ_１−６アルキルオキシ）Ｃ_１−６アルキルオキシからなる群から独立に選択される１個又は２個の置換基で置換されたピリジルである、好ましくは、式中
（ｅ）Ｒ^１がヒドロキシ、Ｃ_１−６アルキル、ハロ及びＣ_１−６アルキルオキシからなる群から独立に選択される１個又は２個の置換基で置換されたピリジルである、あるいは、式中
（ｆ）Ｒ^１がヒドロキシ及びＣ_１−６アルキルからなる群から独立に選択される１個又は２個の置換基で置換されたピリジルである、より好ましくは、式中
（ｇ）Ｒ^１がヒドロキシ及びＣ_１−６アルキルで置換されたピリジルである、あるいは更に好ましくは、式中
（ｈ）Ｒ^１がヒドロキシ及びメチルで置換されたピリジルである、あるいは式中
（ｉ）Ｒ^１が３−ヒドロキシ−６−メチルピリド−２−イルである、
式（Ｉ）の化合物又は本明細書に明記された式（Ｉ）の化合物のいずれかのサブグループである。

更なる態様は、式中
（ｊ）Ｒ^１がＡｒ^１、キノリニル、ベンズイミダゾリル、式

の基、ピラジニル又はピリジルである、あるいは式中、
（ｋ）Ｒ^１がＡｒ^１、キノリニル、ベンズイミダゾリル又は式（ｃ−４）の基（ここでｍは２である）、ピラジニル又はピリジルである、
式（Ｉ）の化合物又は式（Ｉ）の化合物のいずれかのサブグループを含んでなり、ここで
（ｊ）及び（ｋ）中の基はそれぞれ、場合により式（Ｉ）の化合物の定義中に明記された置換基で置換されていてもよく、そしてとりわけピリジルは（ａ）〜（ｉ）において上記に明記されたように置換されていてもよい。

更なる態様は、式中
（ｌ）Ｒ^１がＡｒ^１、キノリニル、ベンズイミダゾリル又は式（ｃ−４）（ここでｍは２である）の基、ピラジニル又はピリジルであり（ここでこれらの基はそれぞれ、場合によりハロ、ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルオキシ、Ａｒ^１Ｃ_１−６アルキルオキシ、（Ｃ_１−６アルキルオキシ）Ｃ_１−６アルキルオキシからなる群から選択される１、２又は３個の基で置換されていてもよい）、あるいは更に特には、式中
（ｍ）Ｒ^１がＡｒ^１、キノリニル、ベンズイミダゾリル又は式（ｃ−４）（ここでｍは２である）の基、ピラジニル又はピリジルであり（ここでこれらの基はそれぞれ、場合によりハロ、ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルオキシ、ベンジルオキシからなる群から選択される１、２又は３個の基で置換されていてもよい）、あるいは更に特には、式中
（ｎ）Ｒ^１が場合によりハロ、ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルオキシからなる群から選択される１、２又は３個の基で置換されていてもよいフェニル；キノリニル；Ｃ_１−６アルキルから選択される２個までの基で場合により置換されていてもよい、ｍが２である基（ｃ−４）；Ｃ_１−６アルキルで場合により置換されていてもよいベンズイミダゾリル；ヒドロキシ、ハロ、Ｃ_１−６アルキル、ベンジルオキシ及びＣ_１−６アルキルオキシから選択される１又は２個の基で場合により置換されていてもよいピリジル；Ｃ_１−６アルキルから選択される３個までの基で場合により置換されていてもよいピラジニル；あるいは（ａ）〜（ｉ）中に上記に明記されたように置換された又は場合により置換されていてもよいピリジルである、あるいは式中
（ｏ）Ｒ^１がハロ、ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルオキシからなる群から選択される１個又は２個の基で場合により置換されていてもよいフェニルである、あるいは
（ｐ）Ｒ^１がキノリニルである、あるいは
（ｑ）Ｒ^１がＣ_１−６アルキルから選択される２個までの基で場合により置換されていてもよい、ｍが２である基（ｃ−４）である、あるいは
（ｒ）Ｒ^１がＣ_１−６アルキルで場合により置換されていてもよいベンズイミダゾリル；ヒドロキシ、ハロ、Ｃ_１−６アルキル、ベンジルオキシ及びＣ_１−６アルキルオキシから選択される１個又は２個の基で場合により置換されていてもよいピリジルである、あるいは
（ｓ）Ｒ^１がＣ_１−６アルキルから選択される３個までの基で場合により置換されていてもよいピラジニルである、
式（Ｉ）の化合物又は式（Ｉ）の化合物のいずれかのサブグループを含んでなる。

好ましい式（Ｉ）の化合物又は式（Ｉ）の化合物のいずれかのサブグループは、式中Ｇが直接結合又はメチレンであり、そしてＲ^１が（ａ）〜（ｓ）中に上記に明記された通りのものである、ものである。更に好ましいものは、式中Ｇが直接結合であり、そしてＲ^１が、Ｃ_１−６アルキルから選択される２個までの基で場合により置換されていてもよい、とりわけｍが２である基（ｃ−４）である、式（Ｉ）の化合物又は本明細書に明記されたいずれかのサブグループである。更に好ましいものは、式中Ｇがメチレンであり、そしてＲ^１が（ａ）〜（ｓ）中に前記に明記された通りであるが、基（ｃ−４）以外のものである、式（Ｉ）の化合物又は本明細書に明記されたいずれかのサブグループである。

他の態様は、式中Ｒ^５が水素である式（Ｉ）の化合物又は本明細書に明記された式（Ｉ）の化合物のいずれかのサブグループを含んでなる。

他の態様は、式中、
（ａ）ＱがＡｒ^２、Ｃ_３−７シクロアルキルあるいは式（Ｉ）の化合物又はそれらのいずれかのサブグループの定義中に言及された置換基からなる群からそれぞれ独立に選択される１個又は２個の置換基で置換されたＣ_１−６アルキルであるか、あるいはとりわけ、
（ｂ）ＱがＡｒ^２、Ｃ_３−７シクロアルキルあるいは式（Ｉ）の化合物又はそれらのいずれかのサブグループの定義中に言及された置換基からなる群から選択される１個の置換基で置換されたＣ_１−６アルキルでありそして該Ｃ_１−６アルキルが場合により更に１個のヒドロキシで置換されていてもよい、あるいは
（ｃ）ＱがＡｒ^２、Ｃ_３−７シクロアルキルあるいはトリフルオロメチル、Ａｒ^２、ヒドロキシ、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４アルキルチオ、Ａｒ^２−オキシ−、Ａｒ^２（ＣＨ_２）_ｎオキシ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ_１−４アルキルカルボニル、Ａｒ^２カルボニル、Ｃ_１−４アルコキシカルボニル、Ｃ_１−４アルキルカルボニルオキシ、ヒドロキシ−Ｃ_２−４−アルキルオキシ、モノ−又はジ（Ｃ_１−４アルキル）アミノカルボニル、１個又は２個のＣ_１−６アルキル基で場合により置換されていてもよいジオキソラニル並びにピロリジニル、ピロリル、ジヒドロピロリル、インドリル、イミダゾリ
ル、トリアゾリル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ピリジル及びテトラヒドロピリジルからなる群から選択される複素環（ここで該複素環はそれぞれ、場合によりオキソ及びＣ_１−６アルキルから独立に選択される２個までの置換基で置換されていてもよい）からなる群からそれぞれ独立に選択される１個又は２個の置換基で場合により置換されていてもよいＣ_１−６アルキルである、あるいは
（ｄ）ＱがＡｒ^２、Ｃ_３−７シクロアルキルあるいはトリフルオロメチル、Ａｒ^２、ヒドロキシ、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４アルキルチオ、Ａｒ^２−オキシ−、Ａｒ^２（ＣＨ_２）_ｎオキシ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ_１−４アルキルカルボニル、Ａｒ^２カルボニル、Ｃ_１−４アルコキシカルボニル、Ｃ_１−４アルキルカルボニルオキシ、ヒドロキシ−Ｃ_２−４−アルキルオキシ、モノ−又はジ（Ｃ_１−４アルキル）−アミノカルボニル、１個又は２個のＣ_１−６アルキル基で場合により置換されていてもよいジオキソラニル並びにピロリジニル、ピロリル、ジヒドロピロリル、インドリル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ピリジル及びテトラヒドロピリジルからなる群から選択される複素環（ここで該複素環はそれぞれ、場合によりオキソ及びＣ_１−６アルキルから独立に選択される２個までの置換基で置換されていてもよくそして該Ｃ_１−６アルキルが場合により１個のヒドロキシで更に置換されていてもよい）から選択される１個の置換基で場合により置換されていてもよいＣ_１−６アルキルである、あるいは
（ｅ）ＱがＡｒ^２、Ｃ_３−７シクロアルキルあるいはＡｒ^２、ヒドロキシ、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４アルキルチオ、アミノカルボニル、Ｃ_１−４アルコキシカルボニル、ヒドロキシ−Ｃ_２−４−アルキルオキシ、２個のＣ_１−６アルキル基で置換されたジオキソラニル並びにピロリジニル、インドリル、イミダゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル及びピリジルからなる群から選択される複素環（ここで該複素環はそれぞれ、場合によりオキソ及びＣ_１−６アルキルから独立に選択される２個までの置換基で置換されていてもよい）、からなる群からそれぞれ独立に選択される１個又は２個の置換基で場合により置換されてもよいＣ_１−６アルキルである、あるいは
（ｆ）ＱがＡｒ^２、Ｃ_３−７シクロアルキルあるいはＡｒ^２、ヒドロキシ、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４アルキルチオ、アミノカルボニル、Ｃ_１−４アルコキシカルボニル、ヒドロキシ−Ｃ_２−４−アルキルオキシ、２個のＣ_１−６アルキル基で置換されたジオキソラニルあるいはピロリジニル、インドリル、イミダゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル及びピリジルから選択される複素環（ここで該複素環はそれぞれ、場合によりオキソ及びＣ_１−６アルキルから独立に選択される２個までの置換基で置換されていてもよくそして該Ｃ_１−６アルキルが場合により１個のヒドロキシで更に置換されていてもよい）で場合により置換されてもよいＣ_１−６アルキルである、あるいは
（ｇ）ＱがＡｒ^２、Ｃ_３−７シクロアルキルあるいはＡｒ^２、１個又は２個のヒドロキシル基、アミノカルボニル、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４アルキルチオ、アミノカルボニル、Ｃ_１−４アルコキシカルボニル、ヒドロキシ−Ｃ_２−４−アルキルオキシ、２個のＣ_１−６アルキル基で置換されたジオキソラニルあるいはピロリジニル、インドリル、イミダゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル及びピリジルから選択される複素環（ここで該複素環はそれぞれ、場合によりオキソ及びＣ_１−６アルキルから独立に選択される２個の置換基で置換されていてもよい）で場合により置換されていてもよいＣ_１−６アルキルである、あるいは、
（ｈ）ＱがＡｒ^２、１個又は２個のヒドロキシル基、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４アルキルチオ、アミノカルボニル、Ｃ_１−４アルコキシカルボニル又はピロリジニル、イミダゾリル、ピペリジニル及びピペラジニルから選択される複素環（ここで該複素環はそれぞれ、場合によりオキソ又はＣ_１−６アルキルであるいはオキソ及びＣ_１−６アルキルで置換されていてもよい）で場合により置換されてもよいＣ_１−６アルキルである、あるいは、
（ｉ）ＱがＡｒ^２である、
式（Ｉ）の化合物又は本明細書に明記された式（Ｉ）の化合物のいずれかのサブグループ
を含んでなる。

以前の節中で言及されたサブグループ中で興味深いサブグループは、式中Ａｒ^２がフェニルあるいは、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ヒドロキシＣ_１−６アルキル、アミノ−Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルオキシ及びアミノスルホニルから選択される１、２又は３個の置換基あるいは１又は２個の置換基、あるいは好ましくは、１個の置換基で置換されたフェニルであるものである。以前の節中で言及されたサブグループ中で更に興味深いサブグループは、式中Ａｒ^２がフェニルあるいはアミノ、シアノ、ヒドロキシＣ_１−６アルキル、アミノ−Ｃ_１−６アルキル及びアミノスルホニルから選択される１、２又は３個の置換基あるいは１又は２個の置換基、あるいは好ましくは、１個の置換基で置換されたフェニルであるものである。

とりわけＡｒ^１はフェニルあるいは式（Ｉ）の化合物又はそれらのいずれかのサブグループの定義に記述されたものから選択される１、２、３個の置換基又は１、２個の置換基で置換されたフェニルである。

Ａｒ^２はフェニルあるいは式（Ｉ）の化合物又はそれらのいずれかのサブグループの定義に記述されたものからなる群から選択される１、２、３個の置換基又は１、２個の置換基で置換されたフェニルである。

式（Ｉ）の化合物の群又は式（Ｉ）の化合物のいずれかのサブグループにおいて、
（ａ）Ａｒ^１は好ましくは、フェニルあるいはハロ、ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルキル、ヒドロキシＣ_１−６アルキル、トリフルオロメチル及びＣ_１−６アルキルオキシから選択される、３個までの置換基で、又は２個までの置換基で、又は１個の置換基で置換されたフェニルであり、
（ｂ）Ａｒ^１は更に好ましくは、フェニルあるいはハロ、ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルキル及びＣ_１−６アルキルオキシから選択される、３個までの置換基で、又は２個までの置換基で、又は１個の置換基で置換されたフェニルであり、
（ｃ）Ａｒ^１は更に好ましくは、フェニルあるいはハロ及びＣ_１−６アルキルから選択される３個までの置換基で、又は２個までの置換基で、又は１個の置換基で置換されたフェニルである。

式（Ｉ）の化合物の更なる特定のサブグループは、式中Ａｒ^２がＡｒ^１に対して定義された通りである、式（Ｉ）の化合物又は本明細書に明記された式（Ｉ）の化合物のいずれかのサブグループである。

式（Ｉ）の化合物の更なる特定のサブグループは、式中Ｒ^２ａ及びＲ^３ａの一方がＣ_１−６アルキルであり、そしてＲ^２ａ及びＲ^３ａの他方が水素であり、Ｒ^２ａが水素と異なる場合は、Ｒ^２ｂがＣ_１−６アルキルでありそしてＲ^３ｂが水素であり、Ｒ^３ａが水素と異なる場合はＲ^３ｂがＣ_１−６アルキルでありそしてＲ^２ｂが水素である、式（Ｉ）の化合物又は本明細書に明記された式（Ｉ）の化合物のいずれかのサブグループである。

好ましい化合物は，表１〜３中に挙げられた化合物、更にとりわけ化合物番号１〜１１及び２５〜２８である。

式（Ｉ）の化合物又はそれらのいずれかのサブグループは以下の反応スキームにおけるように製造することができる。

これらのスキームにおいて、Ｑ、Ｇ、Ｒ^１、Ｒ^２ａ、Ｒ^２ｂ、Ｒ^３ａ、Ｒ^３ｂ、Ｒ^５は式（Ｉ）又はそれらのいずれかのサブグループの化合物に対して前記に定義された意味を有する。Ｗは適当な離脱基であり、好ましくは、それはクロロ又はブロモである。これらのスキームの反応は典型的には、エーテル（例えば、ＴＨＦ）、ハロゲン化炭化水素（例えば、ジクロロメタン、ＣＨＣｌ_３、トルエン）、極性非プロトン性溶媒（例えば、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＤＭＡ等）のような適当な溶媒中で実施することができる。反応期間中に遊離される酸を捕捉するために塩基を添加することができる。所望される時は、ヨウ化物塩（例えば、ＫＩ）のような特定の触媒を添加することができる。

式（Ｉ）の化合物は以下に説明される工程を含んでなる、当該技術分野で知られた官能基変換（ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ）反応に従って相互に転化させることができる。Ｒ^５が水素である式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ）への（ＩＩ）又は（ＩＶ）の転化のための前記と同様な条件下で実施することができるＮ−アルキル化反応により、式中のＲ^５が水素以外である式（Ｉ）の対応する化合物に転化させることができる。

ＱがＣ_１−４アルコキシカルボニルで置換されたＣ_１−６アルキルである場合の化合物は、例えばＬｉＡｌＨ_４で、Ｑがヒドロキシで置換されたＣ_１−６アルキルである場合の対応する化合物に還元することができる。同様な出発物質をアミンにより対応するアミドに反応させることができる。

Ｑがシアノ又はシアノＣ_１−５アルキル置換基を有するＡｒである場合の式（Ｉ）の化合物はラネーニッケルのような適当な触媒の存在下で水素で還元して、対応するメチレンアミン又はアミノＣ_１−６アルキル置換基を生成することができる。

式（Ｉ）の化合物を製造するために使用される多数の中間体は、当業者に容易に使用可能な当該技術分野で知られた方法の修飾により製造することができる既知の化合物であるか又は既知の化合物の類似体である。中間体の多数の製造物が以下に更に幾らか詳細に提供される。式（ＩＩ）及び（ＩＶ）の中間体は以下の反応スキームに概説されるように製造することができる。

第１段階において、好ましくは、適当な溶媒、例えばキシレン中でジアミノベンゼン（ＶＩ）を尿素で環化させてベンズイミダゾロン（ＶＩＩ）を生成する。後者は、とりわけ適当なハロゲン化剤、例えばＰＯＣｌ_３との（ＶＩＩ）の反応により、ベンズイミダゾール誘導体（ＶＩＩＩ）（ここでＷは前記に明記された離脱基である）に転化させる。生成される中間体（ＶＩＩＩ）をＮ−アルキル化反応においてアミン誘導体（ＩＸ）と反応させて中間体（ＩＩ）を得る。

中間体（ＶＩＩＩ）も同様にアミン（ＸＩＩ）と反応させて中間体（ＩＶ）を生成することができる。前記の反応は適当な溶媒中で、そして所望される場合は塩基の存在下で実施される。

式（Ｉ）の化合物は３価の窒素をそのＮ−オキシド形態に転化させるための当該技術分野で知られた方法に従って対応するＮ−オキシド形態に転化させることができる。該Ｎ−酸化反応は概括的に式（Ｉ）の出発物質を適当な有機又は無機過酸化物と反応させることにより実施することができる。適当な無機過酸化物は例えば、過酸化水素、アルカリ金属又はアルカリ土類金属過酸化物、例えば、過酸化ナトリウム、過酸化カリウムを含んでなり、適当な有機過酸化物は、例えば、ベンゼンカルボペルオキソ酸（ｃａｒｂｏｐｅｒｏｓｏｉｃ ａｃｉｄ）のようなペルオキシ酸又はハロ置換ベンゼンカルボペルオキソ酸、例えば、３−クロロベンゼンカルボペルオキソ酸、ペルオキソアルカン酸、例えばペルオキソ酢酸、アルキルヒドロペルオキシド、例えば、ｔ．ブチルヒドロ−ペルオキシドを含んでなることができる。適当な溶媒は例えば、水、低級アルコール（例えば、エタノール等）、炭化水素（例えば、トルエン）、ケトン（例えば、２−ブタノン）、ハロゲン化炭化水素（例えば、ジクロロメタン）及びこれらの溶媒の混合物である。

式（Ｉ）の化合物の純粋な立体化学的異性体形態は当該技術分野で知られた方法の適用により得ることができる。ジアステレオマーは選択的結晶化及びクロマトグラフィー法、例えば、向流分配、液体クロマトグラフィー等のような物理的方法により分離することができる。

前記の方法で調製された式（Ｉ）の化合物は概括的に、当該技術分野で知られた分割方法に従って相互から分離することができるエナンチオマーのラセミ混合物である。十分に塩基性又は酸性である式（Ｉ）のラセミ化合物は適当なキラル酸又はキラル塩基それぞれとの反応により対応するジアステレオマー塩形態に転化させることができる。次に該ジアステレオマー塩形態は例えば、選択的又は分別結晶化により分離され、そしてエナンチオマーはアルカリ又は酸によりそれらから遊離される。式（Ｉ）の化合物のエナンチオマー形態を分離する代わりの方法は液体クロマトグラフィー、とりわけキラル固定相を使用する液体クロマトグラフィーを伴う。該純粋な立体化学的異性体形態はまた、反応が立体特異的に起ると仮定すると、適当な出発物質の、対応する純粋な立体化学的異性体から誘導することができる。特異的な立体異性体が所望される場合は、該化合物は好ましくは、立体特異的調製法により合成されるであろう。これらの方法は有利にはエナンチオマーとして純粋な出発物質を使用するであろう。

更なるアスペクトにおいて、本発明は、治療的に有効量の、本明細書に明記された式（Ｉ）の化合物又は本明細書に明記された式（Ｉ）化合物のいずれかのサブグループの化合物及び製薬学的に許容できる担体を含んでなる製薬学的組成物に関する。これに関連する治療的に有効量は、感染した被験体又は感染されている危険にある被験体におけるウイルス感染症、そしてとりわけＲＳＶウイルス感染症に対して予防的に作用し、それを安定化し又はそれを緩和するのに十分な量である。また更なる態様において、本発明は製薬学的に許容できる担体を、治療的に有効量の、本明細書に明記された式（Ｉ）の化合物又は本明細書に明記された式（Ｉ）の化合物のいずれかのサブグループの化合物と緊密に（ｉｎｔｉｍａｔｅｌｙ）混合する工程を含んでなる、本明細書に明記された製薬学的組成物を調製する方法に関する。

従って、本発明の化合物又はそれらのいずれかのサブグループは投与目的のための種々の製薬学的形態に調剤することができる。適当な組成物としては、全身投与薬剤に対して通常使用されるすべての組成物が引用され得る。本発明の製薬学的組成物を調製するためには、有効成分として、有効量の特定の化合物、場合により更に塩形態又は金属錯体を、投与に所望される調製物形態に応じて広範な形態を採ることができる、製薬学的に許容できる担体と十分に混合して合わせる。これらの製薬学的組成物は特に経口、直腸内、経皮的又は非経口注射による投与に適する単位剤形にあることが望ましい。例えば、経口剤形の組成物を調製する際には、懸濁物、シロップ、エリキシル剤、エマルション及び液剤のような経口液体調製物の場合には、例えば水、グリコール、油、アルコール等のような任意の通常の製薬学的媒質、あるいは、末剤、ピル、カプセル及び錠剤の場合にはデンプン、糖、カオリン、滑沢剤、結合剤、崩壊剤等のような固形担体を使用することができる。それらの投与の容易性のために、明らかに固形の製薬学的担体が使用される場合の錠剤及びカプセルがもっとも有利な経口投与単位形態を表わす。非経口組成物に対しては、例えば、溶解性を補助するための他の成分を包含することができるが、担体は通常少なくとも大部分は滅菌水を含んでなるであろう。例えば、担体が生理食塩水、ブドウ糖溶液又は生理食塩水とブドウ糖溶液の混合物を含んでなる注射溶液を調製することができる。注射用懸濁液もまた調製することができ、その場合は、適当な液体の担体、懸濁物質等を使用することができる。更に、使用の直前に液体形態の調製物に転化させることが意図される固形形態の調製物も包含される。経皮的投与に適する組成物中では担体は、場合により、その添加剤が皮膚に著しく有害な影響を誘発しない場合の、少量の割合の、任意の性状の、適する添加剤と組み合わせて、浸透性促進剤及び／又は適当な湿潤化剤を含んでなる。

本発明の化合物はまた、この方法による投与のために当該技術分野で使用される方法及び調製物により経口吸入（ｉｎｈａｌａｔｉｏｎ）又は強制吸気（ｉｎｓａｆｆｌａｔｉｏｎ）により投与することができる。従って、概括的に本発明の化合物は液剤、懸濁液又は乾燥粉末の形態で肺に投与することができるが、そこで液剤が好ましい。経口吸入又は強制吸気による液剤、懸濁液又は乾燥粉末の送達のために開発されたどんなシステムでも本発明の化合物の投与に適する。

従って、本発明はまた、式（Ｉ）の化合物及び製薬学的に許容できる担体を含んでなる経口による吸入（ｉｎｈａｌａｔｉｏｎ）又は強制吸気（ｉｎｓｕｆｆｌａｔｉｏｎ）により投与するようになっている製薬学的組成物を提供する。本発明の化合物は好ましくは、噴霧された又はエアゾール化された用量の溶液の吸入により投与される。

投与の容易性及び投与量の均一性のために、前記の製薬学的組成物を単位剤形に調剤することは特に有利である。本明細書で使用される単位剤形は、各単位が必要な製薬学的担体と共同で所望の治療効果をもたらすように計算された、前以て決定された量の有効成分を含有する場合の、単位投与物として適した物理的に分離した単位を表わす。このような単位剤形の例は錠剤（刻み目付き又はコート錠を包含する）、カプセル、ピル、座薬、末剤の分包、ウエファー、注射液又は懸濁剤等及びそれらの隔離された複数体（ｍｕｌｔｉｐｌｅｓ）である。

式（Ｉ）の化合物は抗ウイルス性を示す。本発明の化合物及び方法を使用して処置可能なウイルス感染症はオルソ−及びパラミクソ・ウイルスによりそしてとりわけヒト及びウシの呼吸器シンシチウムウイルス（ＲＳＶ）により誘発される感染症を包含する。多数の本発明の化合物が更にＲＳＶの突然変異細胞株に対して活性である。更に、多数の本発明の化合物は好ましい薬力学的プロファイルを示し、許容できる半減期、ＡＵＣ及びピーク値並びに不十分な急速な開始及び組織貯留のような好ましくない現象の不在を包含する、生体利用活性に関して魅力的な特性を有する。

本発明の化合物のＲＳＶに対するインビトロの抗ウイルス活性は説明の実験部門に記載された試験で試験され、そして更に、ウイルス産生減少のアッセイで示されることができる。本発明の化合物のＲＳＶに対するインビボの抗ウイルス活性はＷｙｄｅ等（Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ（１９９８），３８，３１−４２）に記載されたようなコットンラットを使用する試験モデルで示すことができる。

それらの抗ウイルス特性、特にそれらの抗−ＲＳＶ特性のために、式（Ｉ）の化合物又はそれらのいずれかのサブグループ、それらのプロドラッグ、Ｎ−オキシド、付加塩、第四級アミン、金属錯体及び立体化学的異性体形態はウイルス感染症、特にＲＳＶ感染症を経験している個体の処置において、そしてこれらの感染症の予防のために有用である。概括的に、本発明の化合物はウイルス、とりわけ呼吸器シンシチウムウイルスに感染した温血動物の処置に有用である可能性がある。

従って、本発明の化合物又はそれらのいずれかのサブグループは医薬として使用することができる。医薬としての該用途又は処置法はウイルス感染症、とりわけＲＳＶ感染症に伴う状態を抑制するのに有効量の、ウイルス感染した被験体又はウイルス感染症に感受性の被験体に対する全身投与を含んでなる。

本発明はまた、ウイルス感染症、特にＲＳＶ感染症の処置又は予防のための医薬の製造における本発明の化合物又はそれらのいずれかのサブグループの使用に関する。

本発明は更にウイルスにより感染した、又は、ウイルスによる、とりわけＲＳＶによる感染の危険にある温血動物を処置する方法に関し、そこで該方法は抗ウイルス有効量の本明細書に明記された式（Ｉ）の化合物又は本明細書に明記された式（Ｉ）の化合物のいずれかのサブグループの化合物の投与を含んでなる。

概括的に、抗ウイルス有効１日量は０．０１ｍｇ／ｋｇ〜５００ｍｇ／ｋｇ体重、より好ましくは０．１ｍｇ／ｋｇ〜５０ｍｇ／ｋｇ体重であろうと想定される。必要な用量を１日のうちで適当な間隔をおいて２、３、４又はそれ以上の分服量として投与することは適当かも知れない。該分服量を、例えば単位剤形当たり１〜１０００ｍｇ、そしてとりわけ５〜２００ｍｇの有効成分を含有する単位剤形として製剤することができる。

正確な投与量及び回数は、当業者に周知のように、使用される式（Ｉ）の特定の化合物、処置されている特定の状態、処置されている状態の重篤度、特定の患者の年齢、体重、性別、障害の程度及び全身健康状態並びに個体が摂取している可能性があるその他の投薬にに左右される。更に、該有効１日量は処置される被験体の反応に応じて、そして／又は本発明の化合物を処方する医師の評価に応じて減量又は増量することができることは明らかである。従って前記の有効１日量の範囲は指針に過ぎない。

更に、もう１種の抗ウイルス剤と式（Ｉ）の化合物の組み合わせを医薬として使用することができる。従って、本発明はまた、抗ウイルス処置における同時の、別々の又は連続的な使用のための組み合わせ調製物としての（ａ）式（Ｉ）の化合物及び（ｂ）もう１種の抗ウイルス化合物、を含有する製品に関する。異なる薬剤を製薬学的に許容できる担体と一緒に単一の調製物中で組み合わせることができる。例えば、ＲＳＶ感染症を処置又は予防するために本発明の化合物をインターフェロン−ベータ又は腫瘍壊死ファクター−アルファと組み合わせることができる。

実施例
以下の実施例は本発明を具体的に示すことが意図され、それらに限定することは意図されない。これらの実施例中に使用される用語「化合物１」、「化合物４」等は表中の同一化合物を表わす。

化合物は以下の装置を使用してＬＣ／ＭＳにより同定された。
ＬＣＴ：１００〜９００ａｍｕの正モード、スキャニングモードにおける電子スプレーイオン化；Ｘｔｅｒｒａ ＭＳ Ｃ１８（Ｗａｔｅｒｓ，Ｍｉｌｆｏｒｄ，ＭＡ）５μｍ、３．９×１５０ｍｍ）；流量１ｍｌ／分。２種の移動相（移動相Ａ：８５％、６．５ｍＭの酢酸アンモニウム＋１５％アセトニトリル；移動相Ｂ：２０％、６．５ｍＭの酢酸アンモニウム＋８０％アセトニトリル）を使用して、３分間１００％Ａから５分で１００％Ｂに、６分間１００％Ｂから３分で１００％Ａへの勾配を走行させ、そして再度３分間１００％Ａで平衡化させた。
ＺＱ：１００〜１０００ａｍｕの正及び負（パルス性）の両モードスキャンニングにおける電子スプレーイオン化；Ｘｔｅｒｒａ ＲＰ Ｃ１８（Ｗａｔｅｒｓ，Ｍｉｌｆｏｒｄ，ＭＡ）５μｍ、３．９×１５０ｍｍ）；流量１ｍｌ／分。２種の移動相（移動相Ａ：８５％、６．５ｍＭの酢酸アンモニウム＋１５％アセトニトリル；移動相Ｂ：２０％、６．５ｍＭの酢酸アンモニウム＋８０％アセトニトリル）を使用して、３分間１００％Ａから５分で１００％Ｂに、６分間１００％Ｂから３分で１００％Ａへの勾配状態を走行させ、そして再度３分間１００％Ａで平衡化させた。

ジメチルベンズイミダゾールアミンの製造

中間体ａ−２の製造：
ＳＯＣｌ_２（１４ｍｌ）を（３−ベンジルオキシ−６−メチル−ピリジン−２−イル）−メタノール（０．０６０６モル）の溶液に５℃で滴下した。反応物を室温で３時間撹拌した。溶媒を減圧下蒸発させた。残渣をジエチルエーテルに溶解した。沈殿物を濾取し、乾燥すると、ａ−２（９８％、融点：１８２℃）１６．９ｇを生成した。

中間体ａ−４の製造：
２−クロロ−４，６−ジメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール（０．０８３モル）、ａ−２（０．０９１３モル）及びＫ_２ＣＯ_３（０．３３２モル）の混合物（１００ｍｌのジメチルホルムアミド中）を室温で２４時間撹拌した。次にＨ_２Ｏを添加した。混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２で３回抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４上）、濾過しそして溶媒を３０℃で減圧下で蒸発させた。残渣をＣＨ_３ＣＮ／ジイソプロピルエーテル中に溶解した。沈殿物を濾取し、乾燥するとａ−４（５２％、融点：１５５℃）１６．８ｇを生成した。

中間体ａ−５の製造：
ａ−４（０．０００７モル）及び３−ピリジン−１−イル−プロピルアミン（０．００３モル）の混合物を１３０℃で２時間撹拌した。残渣をＣＨ_３ＣＮから結晶化した。沈殿物を濾取し、乾燥すると、［１−（３−ベンジルオキシ−６−メチル−ピリジン−２−イルメチル）−４，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−アミン（４６％）０．１７４ｇを生成した。

最終化合物ａ−６の製造：
［１−（３−ベンジルオキシ−６−メチル−ピリジン−２−イルメチル）−４，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−アミン（０．０００３モル）及びＰｄ／Ｃ（０．０６ｇ）の混合物（１０ｍｌのＣＨ_３ＯＨ中）を３バールの圧力下で室温で１時間水素化し、次にシーライト上で濾過した。濾液を蒸発させた。残渣をシリカゲル上カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＣＨ_３ＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ ８９／１０／１；１０μｍ）により精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を蒸発させた。残渣（０．０８４ｇ）をＣＨ_３ＣＮから結晶化した。沈殿物を濾取し、乾燥すると２−［４，６−ジメチル−２−（３−ピペリジン−１−イル−プロピルアミノ）−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル］−６−メチル−ピリジン−３−オール（化合物１、５１％、融点：＞２６０℃）０．０７３ｇを生成した。

ジヒドロキシアルキル置換ジメチルベンズイミダゾールアミンの製造

中間体ｂ−３の製造：
ｂ−１（０．００１４モル）及びｂ−２（０．００１２モル）の混合物を１３０℃で３時間撹拌し、次に１６０℃で２時間撹拌し、室温に冷却し、ＣＨ_２Ｃｌ_２中に溶解した。有機層をＫ_２ＣＯ_３１０％溶液で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４上）、濾去し、溶媒を蒸発乾燥させた。残渣をシリカゲル上カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＣＨ_３ＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ ９７／３／０．１）により精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を蒸発させると中間体ｂ−３（８１％）０．５５ｇを生成した。

化合物ｂ−４の製造：
ｂ−３（０．００１１モル）及びＰｄ／Ｃ（０．１８ｇ）の混合物（１０ｍｌのＣＨ_３ＯＨ中）を３バールの圧力下で１時間水素化し、次にシーライト上で濾過した。シーライトをＣＨ_３ＯＨですすいだ。濾液を減圧下濃縮した。残渣（０．４７ｇ）をＣＨ_３ＣＮから結晶化した。沈殿物を濾取し、乾燥すると、２−｛２−［（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメチル）−アミノ］−４，６−ジメチル−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル｝−６−メチル−ピリジン−３−オール（化合物２１、６０％、融点：２２５℃）０．２７ｇを生成した。

最終化合物ｂ−５の製造：
２−｛２−［（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメチル）−アミノ］−４，６−ジメチル−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル｝−６−メチル−ピリジン−３−オール（０．０００５モル）の混合物（１５ｍｌの３ＮのＨＣｌ溶液及び１５ｍｌのテトラヒドロフラン中）を４時間撹拌した。テトラヒドロフランを減圧下蒸発させた。混合物をＫ_２ＣＯ_３（粉末）で塩基性にした。水層をＫ_２ＣＯ_３（粉末）で飽和させた
。ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＣＨ_３ＯＨ（９０／１０）の溶液を添加した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４上）、濾去し、溶媒を蒸発させた。残渣（０．１７ｇ、８８％）をＣＨ_３ＣＮ／ジイソプロピルエーテルから結晶化した。沈殿物を濾取し、乾燥した。収量：３−［１−（３−ヒドロキシ−６−メチル−ピリジン−２−イルメチル）−４，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ］−プロパン−１，２−ジオール（化合物４、融点：２０５℃）０．０８５ｇ。

ヒドロキシアルキル置換ジメチルベンズイミダゾールアミンの製造

中間体ｃ−３の製造：
ｃ−２（０．００４モル）及びｃ−１（０．００６モル）の混合物を１３０℃で１２時間撹拌し、次にＣＨ_２Ｃｌ_２中に溶解した。有機層をＫ_２ＣＯ_３１０％溶液で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４上）、濾去し、溶媒を蒸発乾燥させた。残渣（０．６ｇ）をシリカゲル上カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＣＨ_３ＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ ９５／５／０．２）；１０μｍ）により精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を蒸発させると中間体ｃ−３（３８％）０．４ｇを生成した。

化合物ｃ−５の製造：
ｃ−３（０．００１５モル）及びｃ−４（０．００１６モル）及びＫ_２ＣＯ_３（０．００５２モル）の混合物（２０ｍｌのジメチルホルムアミド中）を７０℃で４時間撹拌した。溶媒を蒸発乾燥させた。残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２中に溶解した。有機層をＨ_２Ｏで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４上）、濾去し、溶媒を蒸発させた。残渣（０．８１ｇ）をシリカゲル上カラムクロマトグラフィー（溶離剤：トルエン／２−プロパノール／ＮＨ_４ＯＨ ９０／１０／０．５；１０μｍ）により精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を蒸発させた。残渣（０．１２ｇ）を２−プロパノール／ＣＨ_３ＣＮ／ジイソプロピルエーテルから結晶化した。沈殿物を濾取し、乾燥すると３−［１−（３−ヒドロキシ−６−メチル−ピリジン−２−イルメチル）−４，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ］−プロピオン酸エチルエステル（化合物１２、２１％、融点：１８０℃）０．１２ｇを生成した。

最終化合物ｃ−６の製造：
ＬｉＡｌＨ_４（０．０００３モル）を３−［１−（３−ヒドロキシ−６−メチル−ピリジン−２−イルメチル）−４，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ］−プロピオン酸エチルエステル（０．０００１モル）の混合物（１０ｍｌのテトラヒドロフラン中）に５℃でＮ_２流下で滴下した。混合物を５℃で１時間、次に室温で３時間
撹拌した。酢酸エチル及びＨ_２Ｏを添加した。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４上）、濾去し、溶媒を蒸発乾燥させた。残渣を２−プロパノン／ＣＨ_３ＣＮ／ジイソプロピルエーテルから結晶化した。沈殿物を濾取し、乾燥すると２−［２−（３−ヒドロキシプロピルアミノ）−４，６−ジメチル−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル］−６−メチル−ピリジン−３−オール（化合物７、７３％、融点：１７０℃）０．０２５ｇを生成した。

アミドアルキル置換ジメチルベンズイミダゾールアミンの製造

３−［１−（３−ヒドロキシ−６−メチル−ピリジン−２−イルメチル）−４，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ］−プロピオン酸エチルエステル（０．０００１モル）の混合物（１０ｍｌのＣＨ_３ＯＨ中ＮＨ_３の飽和溶液中）を７０℃で６時間撹拌した。溶媒を蒸発乾燥させた。残渣（０．０５ｇ）をシリカゲル上カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＣＨ_３ＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ ８８／１２／１；１０μｍ）により精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を蒸発させた。残渣（０．０２２ｇ、４８％）を２−プロパノン／ＣＨ_３ＣＮ／ジイソプロピルエーテルから結晶化した。沈殿物を濾取し、乾燥すると３−［１−（３−ヒドロキシ−６−メチル−ピリジン−２−イルメチル）−４，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ］−プロピオンアミドｄ−２（化合物８、３０％、融点：２２９℃）０．０１４ｇを生成した。

アリール置換ジメチルベンズイミダゾールアミンの製造

中間体ｅ−３の製造：
ｅ−１（０．００２２モル）及びｅ−２（０．００２３モル）の混合物を１３０℃で１時間撹拌し、次に室温に冷却し、ＣＨ_２Ｃｌ_２中に溶解した。沈殿物を濾去した。母液層を蒸発させた。残渣（０．５２２ｇ）をシリカゲル上カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＣＨ_３ＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ ９９／１／０．１〜９０／１０／１；５μｍ）により精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を蒸発させると、中間体ｅ−３（６２％）０．３６ｇを生成した。

化合物ｅ−５の製造：
４−［１−（３−ヒドロキシ−６−メチル−ピリジン−２−イルメチル）−４，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ］−ベンゾニトリル（化合物２０、融点：＞２６０℃）をｃ−５に記載の方法と同様に製造した。

最終化合物ｅ−６の製造：
ラネーニッケル（０．２ｇ）をｅ−５（０．０００１モル）の混合物（２０ｍｌのＣＨ_３ＯＨ中ＮＨ_３の飽和溶液中）に添加した。混合物を室温で５バールの圧力下で３時間水素化し、次にシーライト上で濾過した。シーライトをＨ_２Ｏですすいだ。濾液を蒸発乾燥させた。残渣（０．０７ｇ）をシリカゲル上カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＣＨ_３ＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ ８５／１５／１；１０μｍ）により精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を蒸発させた。残渣（０．０４２ｇ、８４％）を２−プロパノン／ＣＨ_３ＣＮ／ジイソプロピルエーテルから結晶化した。沈殿物を濾取し、乾燥すると２−［２−（４−アミノメチル−フェニルアミノ）−４，６−ジメチル−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル］−６−メチル−ピリジン−３−オール、ｅ−６（化合物９、４４％、融点：２５５℃）０．０２２ｇを生成した。

アリール置換ジメチルベンズイミダゾールアミンの製造

中間体ｆ−３の製造：
中間体ｆ−３を中間体ｅ−３に記載された方法と同様に製造した。

中間体ｆ−５及びｆ−６の製造：
中間体ｆ−５及びｆ−６の混合物をｃ−５に記載の方法と同様に製造した。

ｆ−７及びｆ−８の製造：
化合物ｆ−７及びｆ−８をｅ−６に記載の方法と同様に製造し、画分１（１０％）０．１８ｇ及び画分２（２０％）０．３６ｇを生成した。画分１を酢酸塩に転化させ、２−プロパノン／ＣＨ_３ＣＮ／ジイソプロピルエーテルから結晶化した。沈殿物を濾取し、乾燥するとｆ−８（７．５％、１ＣＨ_３ＣＯ_２Ｈ、融点：１７１℃）０．０１３ｇを生成した。画分２を２−プロパノール／ＨＣｌに溶解し、塩酸塩に転化させた。沈殿物を濾去し、乾燥させた。残渣を２−プロパノール／ジイソプロピルエーテルから結晶化させた。沈殿物を濾取し、乾燥するとｆ−７（化合物２６、１０．４％、４ＨＣｌ、融点：２１３℃）０．０２１ｇを生成した。

以下の表は前記の合成スキームのいずれか１つと同様に調製された本発明の化合物を挙げる。

呼吸器シンシチウムウイルスに対する活性のインビトロのスクリーニング
試験された化合物により達成されるウイルスにより誘起される細胞病理学に対する防護パーセント（抗ウイルス活性又はＥＣ_５０）及びそれらの細胞毒性（ＣＣ_５０）双方を用量−反応曲線から計算する。抗ウイルス効果の選択性はＥＣ_５０（細胞の５０％に対する抗ウイルス活性）によりＣＣ_５０（細胞の５０％に対する細胞毒性用量）を割ることにより計算される、選択性インデックス（ＳＩ）により表わされる。上記の実験部門中の表は、調製された各化合物が属するカテゴリーを挙げる：活性カテゴリー「Ａ」に属する化合物は６以上のｐＥＣ_５０（モル単位で表わされる時のＥＣ_５０の−ｌｏｇ）を有する。活性カテゴリー「Ｂ」に属する化合物は６未満のｐＥＣ_５０値を有する。

試験化合物のＥＣ_５０及びＣＣ_５０の決定のためには自動化されたテトラゾリウムに基づく比色法を使用した。底の平らな９６−ウェルのプラスチックのマイクロタイタートレーに、５％ＦＣＳ（ＦＬＵに対して０％）及び２０ｍＭのＨｅｐｅｓバッファーを追加された１８０μｌのイーグル基礎培地を充填した。次に、ウイルス−感染細胞及び疑似感染細胞上に対するそれらの効果の同時評価を許すために、化合物のストック溶液（７．８×最終試験濃度）を３通りのウェルの列に４５μｌの容量で添加した。５種の５倍希釈物をロボットシステムを使用してマイクロタイタートレー中に直接実施した。未処置ウイルスの対照及びＨｅＬａ細胞対照を各試験に包含させた。呼吸器シンシチウムウイルスの約１００ＴＣＩＤ_５０を５０μｌの容量で３列のうちの２列に添加した。同量の培地を第３列に添加して、抗ウイルス活性を測定するために使用したものと同濃度の化合物の細胞毒性を測定した。培養２時間後にＨｅＬａ細胞の懸濁液（４×１０^５細胞／ｍｌ）を５０μｌの容量ですべてのウェルに添加した。培養物を５％ＣＯ_２雰囲気で３７℃でインキュベートした。感染の７日後に、細胞毒性及び抗ウイルス活性を分光光度法で検査した。マイクロタイタートレーの各ウェルに、ＭＴＴ（３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−２，５−ジフェニルテトラゾリウムブロミド）の溶液２５μｌを添加した。トレーを更に３７℃で２時間インキュベートし、その後各カップから培地を除去した。ホルマザン結晶の可溶化は２−プロパノール１００μｌを添加することにより実施した。ホルマザン結晶の完全な溶解はトレーをプレート震盪装置上に１０分間配置した後に得られた。最後に、２種の波長（５４０及び６９０ｎｍ）において８−チャンネルのコンピューター制御光度計（Ｍｕｌｔｉｓｋａｎ ＭＣＣ，Ｆｌｏｗ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）で吸収を読み取った。６９０ｎｍで測定された吸収は非特異的吸収の効果を排除するために５４０ｎｍの吸収から自動的に差し引かれた。

Claims (19)

1. 式（Ｉ）
   

   

   ［式中、
   Ｑは、Ａｒ^２、Ｃ_３−７シクロアルキルあるいはトリフルオロメチル、Ｃ_３−７シクロアルキル、Ａｒ^２、ヒドロキシ、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４アルキルチオ、Ａｒ^２−オキシ−、Ａｒ^２−チオ−、Ａｒ^２（ＣＨ_２）_ｎオキシ、Ａｒ^２（ＣＨ_２）_ｎチオ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ_１−４アルキルカルボニル、Ａｒ^２カルボニル、Ｃ_１−４アルコキシカルボニル、Ａｒ^２（ＣＨ_２）_ｎカルボニル、アミノカルボニルオキシ、Ｃ_１−４アルキルカルボニルオキシ、Ａｒ^２カルボニルオキシ、Ａｒ^２（ＣＨ_２）_ｎカルボニルオキシ、ヒドロキシ−Ｃ_２−４アルキルオキシ、Ｃ_１−４アルコキシカルボニル（ＣＨ_２）_ｎオキシ、モノ−又はジ（Ｃ_１−４アルキル）アミノカルボニル、モノ−又はジ（Ｃ_１−４アルキル）アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、モノ−又はジ（Ｃ_１−４アルキル）アミノスルホニル、１個又は２個のＣ_１−６アルキル基で場合により置換されていてもよいジオキソラニル並びにピロリジニル、ピロリル、ジヒドロピロリル、インドリル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ピリジル及びテトラヒドロピリジルからなる群から選択される複素環（ここで該複素環はそれぞれ、場合によりオキソ又はＣ_１−６アルキルで置換されていてもよい）からなる群からそれぞれ独立に選択される１個又は複数の置換基で置換されたＣ_１−６アルキルであり、
   Ｇは直接結合又は、ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルキルオキシ、Ａｒ^１Ｃ_１−６アルキルオキシ、Ｃ_１−６アルキルチオ、Ａｒ^１Ｃ_１−６アルキルチオ、ＨＯ（−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ）_ｎ−、Ｃ_１−６アルキルオキシ（−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ）_ｎ−及びＡｒ^１Ｃ_１−６アルキルオキシ（−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ）_ｎ−からなる群から個々に選択される１個又は複数の置換基で場合により置換されていてもよいＣ_１−１０アルカンジイルであり、
   Ｒ^１はＡｒ^１あるいはピペリジニル、ピペラジニル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、フラニル、テトラヒドロフラニル、チエニル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、キノリニル、キノオキサリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズチアゾリル、ピリドピリジル、ナフチリジニル、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニル、３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、２，３−ジヒドロ−１，４−ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジル及び式
   

   

   の基から選択される単環式又は二環式複素環であり、ここで
   該単環式又は二環式複素環はそれぞれ、場合により、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、カルボキシル、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルオキシ、Ｃ_１−６アルキルチオ、Ｃ_１−６アルキルオキシＣ_１−６アルキル、Ａｒ^１、Ａｒ^１Ｃ_１−６アルキル、Ａｒ^１Ｃ_１−６アルキルオキシ、ヒドロキシＣ_１−６アルキル、モノ−又はジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノ、モノ−又はジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノＣ_１−６アルキル、ポリハロＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_１−６アルキル−ＳＯ_２−ＮＲ^４ａ−、Ａｒ^１−ＳＯ_２−ＮＲ^４ａ−、Ｃ_１−６アルキルオキシカルボニル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^４ａＲ^４ｂ、ＨＯ（−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ）_ｎ−、ハロ（−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ）_ｎ−、Ｃ_１−６アルキルオキシ（−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ）_ｎ−、Ａｒ^１Ｃ_１−６アルキルオキシ（−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ）_ｎ−及びモノ−又はジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノ（−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ）_ｎ−からなる置換基の群から個々に選択される、１個あるいは可能な場合には、２、３、４又は５個のような複数の置換基で置換されていてもよく、
   ｎはそれぞれ、独立に１、２、３又は４であり、
   Ｒ^２ａ及びＲ^３ａの一方はＣ_１−６アルキルでありそしてＲ^２ａ及びＲ^３ａの他方は水素であり、
   Ｒ^２ａが水素と異なる場合は、Ｒ^２ｂが水素又はＣ_１−６アルキルでありそしてＲ^３ｂが水素であり、
   Ｒ^３ａが水素と異なる場合は、Ｒ^３ｂが水素又はＣ_１−６アルキルでありそしてＲ^２ｂが水素であるか、あるいは
   Ｒ^２ａ、Ｒ^２ｂ、Ｒ^３ａ及びＲ^３ｂすべてが水素であり、
   Ｒ^４ａ及びＲ^４ｂは相互に対して同一であっても又は異なってもよく、そしてそれぞれ独立に水素又はＣ_１−６アルキルであるか、あるいは
   Ｒ^４ａ及びＲ^４ｂが一緒になって式−（ＣＨ_２）_ｓ−の２価の基を形成してもよく、
   Ｒ^５は水素又はＣ_１−６アルキルであり、
   ｍは１又は２であり、
   ｐは１又は２であり、
   ｓは４又は５であり、
   Ａｒ^１はフェニルあるいはハロ、ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルキル、ヒドロキシＣ_１−６アルキル、ポリハロＣ_１−６アルキル及びＣ_１−６アルキルオキシから選択される１個あるいは２、３又は４個のような複数の置換基で置換されたフェニルであり、
   Ａｒ^２はフェニルあるいはハロ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、Ｃ_１−６アルキル、ヒ
   ドロキシＣ_１−６アルキル、ポリハロＣ_１−６アルキル、アミノＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルオキシ、アミノスルホニル、アミノカルボニル、ヒドロキシカルボニル、Ｃ_１−４アルキルカルボニル、モノ−又はジ（Ｃ_１−４アルキル）アミノ、モノ−又はジ（Ｃ_１−４アルキル）アミノカルボニル、モノ−又はジ（Ｃ_１−４アルキル）アミノスルホニル、モノ−又はジ（Ｃ_１−４アルキル）アミノＣ_１−６アルキル及びＣ_１−４アルコキシカルボニルからなる群から選択される１個あるいは、２、３又は４個のような複数の置換基で置換されたフェニルである］
   の化合物、そのプロドラッグ、Ｎ−オキシド、付加塩、第四級アミン、金属錯体又は立体化学的異性体形態。
2. ＧがＣ_１−１０アルカンジイルである請求項１に記載の化合物。
3. Ｇがメチレンである請求項１に記載の化合物。
4. Ｒ^１がハロ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、カルボキシル、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルオキシ、Ｃ_１−６アルキルチオ、Ｃ_１−６アルキルオキシＣ_１−６アルキル、Ａｒ^１、Ａｒ^１Ｃ_１−６アルキル、Ａｒ^１Ｃ_１−６アルキルオキシ、ヒドロキシＣ_１−６アルキル、モノ−又はジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノ、モノ−又はジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノＣ_１−６アルキル、ポリハロＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_１−６アルキル−ＳＯ_２−ＮＲ^４ａ−、Ａｒ^１−ＳＯ_２−ＮＲ^４ａ−、Ｃ_１−６アルキルオキシカルボニル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^４ａＲ^４ｂ、ＨＯ（−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ）_ｎ−、ハロ（−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ）_ｎ−、Ｃ_１−６アルキルオキシ（−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ）_ｎ−、Ａｒ^１Ｃ_１−６アルキルオキシ（−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ）_ｎ−及びモノ−又はジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノ（−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ）_ｎ−からなる群から独立に選択される１個又は２個の置換基で場合により置換されていてもよいピリジルである、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
5. Ｒ^１がヒドロキシ及びＣ_１−６アルキルからなる群から独立に選択される１個又は２個の置換基で置換されたピリジルである請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
6. Ｒ^１がＡｒ^１、キノリニル、ベンズイミダゾリル、式
   

   

   の基又はピラジニルであり、ここで基Ａｒ^１、キノリニル、ベンズイミダゾリル、（ｃ−４）又はピラジニルはそれぞれ、場合により、請求項１に記載の前記の基の置換基で置換されていてもよい、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
7. Ｒ^１がハロ、ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルオキシからなる群から選択される１、２又は３個の基で場合により置換されていてもよいフェニル；キノリニル；Ｃ_１−６アルキルから選択される２個までの基で場合により置換されていてもよい、ｍが２である基（ｃ−４）；Ｃ_１−６アルキルで場合により置換されていてもよいベンズイミダゾリル；Ｃ_１−６アルキルから選択される３個までの基で場合により置換されていてもよいピラジニルである請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
8. Ｒ^５が水素である請求項１〜７のいずれかに記載の化合物。
9. ＱがＡｒ^２、Ｃ_３−７シクロアルキルあるいは、トリフルオロメチル、Ａｒ^２、ヒドロ
   キシ、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４アルキルチオ、Ａｒ^２−オキシ−、Ａｒ^２（ＣＨ_２）_ｎオキシ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ_１−４アルキルカルボニル、Ａｒ^２カルボニル、Ｃ_１−４アルコキシカルボニル、Ｃ_１−４アルキルカルボニルオキシ、ヒドロキシ−Ｃ_２−４−アルキルオキシ、モノ−又はジ（Ｃ_１−４アルキル）アミノカルボニル、１個又は２個のＣ_１−６アルキル基で場合により置換されていてもよいジオキソラニル、並びにピロリジニル、ピロリル、ジヒドロピロリル、インドリル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ピリジル及びテトラヒドロピリジルからなる群から選択される複素環（ここで該複素環はそれぞれ、場合によりオキソ及びＣ_１−６アルキルから独立に選択される２個までの置換基で置換されていてもよい）からなる群からそれぞれ独立に選択される１個又は２個の置換基で場合により置換されてもよいＣ_１−６アルキルである、請求項１〜８のいずれかに記載の化合物。
10. ＱがＡｒ^２、Ｃ_３−７シクロアルキルあるいは、Ａｒ^２、ヒドロキシ、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４アルキルチオ、アミノカルボニル、Ｃ_１−４アルコキシカルボニル、ヒドロキシ−Ｃ_２−４−アルキルオキシ、２個のＣ_１−６アルキル基で置換されたジオキソラニル並びにピロリジニル、インドリル、イミダゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル及びピリジルからなる群か選択される複素環（ここで該複素環はそれぞれ、場合によりオキソ及びＣ_１−６アルキルから独立に選択される２個までの置換基で置換されていてもよい）からなる群からそれぞれ独立に選択される１個又は２個の置換基で場合により置換されていてもよいＣ_１−６アルキルである、請求項１〜８のいずれかに記載の化合物。
11. ＱがＡｒ^２、Ｃ_３−７シクロアルキルあるいは、Ａｒ^２、１個又は２個のヒドロキシル基、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４アルキルチオ、アミノカルボニル、Ｃ_１−４アルコキシカルボニル、ヒドロキシ−Ｃ_２−４アルキルオキシ、２個のＣ_１−６アルキル基で置換されたジオキソラニルあるいはピロリジニル、インドリル、イミダゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル及びピリジルから選択される複素環（ここで該複素環はそれぞれ、場合によりオキソ及びＣ_１−６アルキルから独立に選択される２個の置換基で置換されていてもよい）で場合により置換されていてもよいＣ_１−６アルキルである、請求項１〜８のいずれかに記載の化合物。
12. Ａｒ^２がフェニルあるいはハロ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ヒドロキシＣ_１−６アルキル、アミノＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルオキシ及びアミノスルホニルからの１、２又は３個の置換基で置換されたフェニルである、請求項９〜１１のいずれかに記載の化合物。
13. Ａｒ^２がフェニルあるいはアミノ、シアノ、ヒドロキシＣ_１−６アルキル、アミノＣ_１−６アルキル及びアミノスルホニルから選択される１個又は２個の置換基で置換されたフェニルである、請求項９〜１１のいずれかに記載の化合物。
14. Ｒ^２ａ及びＲ^３ａの一方がＣ_１−６アルキルでありそしてＲ^２ａ及びＲ^３ａの他方が水素であり、
    Ｒ^２ａが水素と異なる場合は、Ｒ^２ｂがＣ_１−６アルキルでありそしてＲ^３ｂが水素であり、
    Ｒ^３ａが水素と異なる場合は、Ｒ^３ｂがＣ_１−６アルキルでありそしてＲ^２ｂが水素である、
    請求項９〜１１のいずれかに記載の化合物。
15. 医薬として使用するための請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
16. 製薬学的に許容できる担体及び、有効成分として治療的有効量の、請求項１〜１４のい
    ずれか１項に記載のような化合物を含んでなる製薬学的組成物。
17. 製薬学的に許容できる担体を治療的有効量の請求項１〜１６のいずれか１項に記載のような化合物と緊密に混合する方法を含んでなる、請求項１６に記載の製薬学的組成物を調製する方法。
18. ＲＳＶ複製を阻害するための医薬の調製のための請求項１〜１４のいずれかに記載の化合物の使用。
19. （ａ）以下の反応スキーム：
    

    

    におけるように式（ＩＩ）の中間体を試薬（ＩＩＩ）と反応させる工程、
    （ｂ）以下の反応スキーム：
    

    

    ［式中、Ｑ、Ｇ、Ｒ^１、Ｒ^２ａ、Ｒ^２ｂ、Ｒ^３ａ、Ｒ^３ｂ、Ｒ^５は請求項１〜１６のいずれかに記載の通りである］におけるように式（ＩＶ）の中間体を試薬（Ｖ）と反応させ、そして場合により、このようにして得られた式（Ｉ）の化合物を、適当な塩基又は酸との処理によりそれらの製薬学的に許容できる塩基付加又は酸付加塩形態に転化させそして反対に、塩基付加又は酸付加塩形態を酸又は塩基で処理して式（Ｉ）の化合物の遊離形態を得る工程、
    を含んでなる、請求項１〜１４のいずれかに記載の化合物の製造方法。