JP5070207B2 - ２−置換ベンズイミダゾール - Google Patents

Description

本発明は呼吸器シンシチウムウイルス（ＲＳＶ）の複製に抑制作用を有する２−置換ベンズイミダゾールを対象とする。それは更に、有効成分としてこれらの化合物を含んでなる組成物並びにこれらの化合物及び組成物を調製する方法を対象とする。

ヒトＲＳＶ又は呼吸器シンシチウムウイルスは、ウシＲＳＶウイルスとともに亜科肺炎ウイルスのパラミキソウイルス科のメンバーの大型ＲＮＡウイルスである。ヒトＲＳＶは世界中のすべての年齢の人々の多種多様の呼吸器疾患の原因である。それは幼児及び小児期の下部呼吸器疾患の主な原因である。すべての幼児の半数以上がその１歳未満にＲＳＶに罹患し、そしてほとんど全員が２歳未満に罹患する。幼い小児における感染は何年も継続する肺損傷を惹起する可能性があり、後年の生涯の慢性肺疾患（慢性喘鳴、喘息）の原因になる可能性がある。高学年の小児及び成人はしばしば、ＲＳＶ感染時に（悪性の）通常の風邪にかかる。高齢者においては、感受性が再度高くなり、そしてＲＳＶは、著しい死亡率をもたらす、高齢者における肺炎の多数の発生に関連付けられてきた。

一定のサブグループからのウイルスによる感染は、次の冬季の同一サブグループからのＲＳＶ単離物によるその後の感染に対して予防しない。従って、ＲＳＶによる再感染は、Ａ及びＢの２種のみのサブタイプの存在にも拘わらず、一般的である。

こんにち、ＲＳＶ感染に対する使用には３種の薬剤のみが認可されている。第１のものは、ヌクレオシド類似体のリバヴィリンであり、入院小児の重篤なＲＳＶ感染に対するエアゾール処置を提供する。投与のエアゾール経路、毒性（催奇形の危険）、価格及びばらつきの多い効果がその使用を制約する。他の２種の薬剤、ポリクローナル及びモノクローナル抗体の免疫刺激剤のＲｅｓｐｉＧａｍ^（Ｒ）及びパリヴィズマは予防的方法で使用されることが意図される。

安全で有効なＲＳＶワクチンを開発する他の試みは、これまでの所、すべて失敗であった。不活性化ワクチンは疾患を予防することに失敗し、そして事実、幾つかの症例では、その後の感染中に疾患を増強した。弱毒化ワクチンは試みられたが限定された成功をみたのみであった。ＲＳＶ複製に対する有効な、無毒のそして投与が容易な薬剤が明らかに必要である。

ベンズイミダゾール及びイミダゾピリジンの群は、ＲＳＶ複製のインヒビターとして特許文献１、２及び３に記載されている（特許文献１、２及び３参照）。本発明の化合物は化学構造及び活性プロファイル双方に関してこれらの先行技術の化合物と異なる。

国際公開第０１／００６１１号パンフレット 国際公開第０１／００６１２号パンフレット 国際公開第０１／００６１５号パンフレット

本発明は式（Ｉ）

［式中、
Ｑはヒドロキシ、Ｃ_１−６アルキルオキシ、Ｃ_１−６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_１−６アルキルオキシカルボニルアミノ、カルボキシル、Ｃ_１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ_１−６アルキルカルボニル、シアノ、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノカルボニル、ポリハロＣ_１−６アルキルであり、
Ａｌｋはそれぞれ独立してＣ_１−６アルカンジイルを表し、
Ｒ^１はＡｒ^２あるい、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、フラニル、テトラヒドロフラニル、チエニル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、キノリニル、キノオキサリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズチアゾリル、ピリドピリジル、ナフチリジニル、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニル、３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］−ピリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル及び２，３−ジヒドロ−１，４−ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジルから選択される単環式又は二環式複素環であり、ここで該単環式又は二環式複素環はそれぞれ、場合により、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、カルボキシル、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルオキシ、Ｃ_１−６アルキルチオ、Ｃ_１−６アルキルオキシＣ_１−６アルキル、ヒドロキシＣ_１−６アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノＣ_１−６アルキル、ポリハロＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_１−６アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−及びジＣ_１−６アルキルアミノカルボニルよりなる群からそれぞれ独立して選択される１、２又は３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ^２は水素又はＣ_１−６アルキルであり、
Ｒ^３及びＲ^４は相互から独立して、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ａｒ^２、Ａｒ^２Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルカルボニル、Ａｒ^２カルボニル、Ａｒ^２Ｃ_１−６アルキルカルボニル、Ｃ_１−６アルキルスルホニル、アミノスルホニル、Ａｒ^１スルホニル、Ａｒ^１Ｃ_１−６アルキルスルホニル、Ｃ_１−６アルキルオキシＣ_１−６アルキル、アミノＣ_１−６アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノＣ_１−６アルキル、ヒドロキシＣ_１−６アルキル、アミノカルボニル−Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシカルボニルＣ_１−６アルキル、ヒドロキシカルボニルＣ_１−６アルキル、アミノスルホニルＣ_１−６アルキル、Ｈｅｔ、Ｈｅｔ−Ｃ_１−６アルキル、Ｈｅｔ−カルボニル、Ｈｅｔ−スルホニル、ＨｅｔＣ_１−６アルキルスルホニル及びＨｅｔ−Ｃ_１−６アルキルカルボニルであり、
Ａｒ^１はフェニルあるいは、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルキル、ヒドロキシＣ_１−６アルキル、ポリハロＣ_１−６アルキル及びＣ_１−６アルキルオキシから選択される２、３又は４個のような１個以上の置換基で置換されたフェニルであり、
Ａｒ^２はフェニルあるいは、ハロ、シアノ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、シアノＣ_１−６アルキル、シアノＣ_２−６アルケニル、シアノＣ_２−６アルキニル、Ａｒ^１、Ａｒ^１Ｃ_１−６アルキル、Ｒ^５ｂ−Ｏ−、Ｒ^５ｂ−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ^５ａＲ^５ｂ）、ポリハロＣ_１−６アルキル、ポリハロＣ_１−６アルキルオキシ、Ｒ^６−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｒ^５ｂ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｎ（Ｒ^５ａＲ^５ｂ）−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｎ（
Ｒ^５ａＲ^５ｂ）−スルホニル、Ｒ^５ｂ−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、Ｒ^５ｂ−Ｓ−Ｃ_１−６アルキル、Ｒ^６−Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｃ_１−６アルキル、Ｎ（Ｒ^５ａＲ^５ｂ）−Ｃ_１−６アルキル、Ｒ^６−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ_１−６アルキル、Ｒ^５ｂ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ_１−６−アルキル、Ｎ（Ｒ^５ａＲ^５ｂ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ_１−６アルキル、Ｒ^６−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^５ｂ−、Ｒ^６−Ｓ（＝Ｏ）_２−アミノ、Ｒ^６−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、Ｒ^６−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^５ｂ−Ｃ_１−６アルキル、Ｒ^６−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ_１−６アルキルから選択される２、３、４又は５個のような１個以上の置換基で置換されたフェニルであり、
Ｒ^５ａは水素、Ｃ_１−６アルキル、Ａｒ^１、Ａｒ^１Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルカルボニル、Ａｒ^１カルボニル、Ａｒ^１Ｃ_１−６アルキルカルボニル、Ｃ_１−６アルキルスルホニル、Ａｒ^１スルホニル、Ａｒ^１Ｃ_１−６アルキルスルホニル、Ｃ_１−６アルキルオキシＣ_１−６アルキル、アミノＣ_１−６アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノＣ_１−６アルキル、ヒドロキシＣ_１−６アルキル、Ｈｅｔ、Ｈｅｔ−Ｃ_１−６アルキル、Ｈｅｔ−カルボニル、Ｈｅｔ−スルホニル、Ｈｅｔ−Ｃ_１−６アルキル−カルボニルであり、
Ｒ^５ｂは水素、Ｃ_１−６アルキル、Ａｒ^１又はＡｒ^１Ｃ_１−６アルキルであり、
Ｒ^６はＣ_１−６アルキル、Ａｒ^１又はＡｒ^１Ｃ_１−６アルキルであり、
Ｈｅｔはテトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピロリジニル、ピロリジノニル、フラニル、チエニル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、テトラヒドロキノリニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾジオキソリル、インドリニル、インドリルから選択される複素環であり、ここで該複素環はそれぞれ、場合により、オキソ、アミノ、Ａｒ^１、Ｃ_１−６アルキル、アミノＣ_１−６アルキル、Ａｒ^１Ｃ_１−６アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノＣ_１−６アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノ、ヒドロキシＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキル、シアノＣ_１−６アルキル、アミノカルボニル−Ｃ_１−６−アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノカルボニル−Ｃ_１−６−アルキル、カルボキシル−Ｃ_１−６−アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニル−Ｃ_１−６アルキルで置換されていてもよい］
により表すことができる、ＲＳＶ複製のインヒビター、それらの付加塩及び立体化学異性体形態物を対象とする。

本発明はまた、ＲＳＶ複製を抑制するための医薬の製造のための、式（Ｉ）の化合物又はその付加塩又は立体化学的異性体形態物の使用を対象とする。あるいは、本発明は、有効量の式（Ｉ）の化合物又はその付加塩又は立体化学的異性体形態物の投与を含んでなる、温血動物におけるＲＳＶ複製を抑制する方法を対象とする。

前記及び以後に使用される、例えばポリハロＣ_１−６アルキルオキシ中の、基又は基の一部としての「ポリハロＣ_１−６アルキル」は、モノ−もしくはポリハロ置換Ｃ_１−６アルキル、とりわけ、１個又は複数のフルオロ原子をもつメチル又はエチル（例えばジフルオロメチル、トリフルオロオメチル、トリフルオロエチル）のような、１、２、３、４、５、６又は７個以上までのハロ原子で置換されたＣ_１−６アルキルと定義される。好ましいものはトリフルオロメチルである。更に、そのすべての水素原子がフルオロ原子により置換されたＣ_１−６アルキル基である、ペルフルオロＣ_１−６アルキル基（例えばペンタフルオロエチル）も包含される。２個以上のハロゲン原子がポリハロ−Ｃ_１−４アルキルの定義内のアルキル基に結合される場合は、それらのハロゲン原子は同一でも異なってもよい。

各Ａｒは、未置換フェニルあるいは、５又は４個の置換基、あるいは好ましくは３個までの置換基、あるいは２個までの置換基、あるいは１個の置換基のような、１〜５個の置
換基で置換されたフェニルであってもよい。

ヒドロキシＣ_１−６アルキル基は、酸素原子又は窒素原子上で置換される時に、好ましくは、そのヒドロキシ基及び酸素又は窒素が少なくとも２個の炭素原子により分離されているヒドロキシＣ_２−６アルキル基である。

基又は基の一部として本明細書で使用される「Ｃ_１−４アルキル」は、例えばメチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、２−メチル−１−プロピルのような１〜４個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖飽和炭化水素基と定義され、「Ｃ_１−６アルキル」はＣ_１−４アルキル基及び、例えば１−ペンチル、２−ペンチル、３−ペンチル、１−ヘキシル、２−ヘキシル、２−メチル−１−ブチル、２−メチル−１−ぺンチル、２−エチル−１−ブチル、３−メチル−２−ペンチル、等のような、５又は６個の炭素原子を有する、より高次の同族体を包含する。Ｃ_１−６アルキル中で興味深いものはＣ_１−４アルキルである。

基又は基の一部としての用語「Ｃ_２−６アルケニル」は、例えばエテニル（又はビニル）、１−プロペニル、２−プロペニル（又はアリル）、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−メチル−２−プロペニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、２−メチル−２−ブテニル、２−メチル−２−ペンテニル等のような、飽和炭素−炭素結合及び少なくとも１個の二重結合を有し、そして２〜６個の炭素原子を有する直鎖及び分枝鎖炭化水素基を定義する。Ｃ_２−６アルケニルの中で興味深いものはＣ_２−４アルケニルである。

基又は基の一部としての用語［Ｃ_２−６アルキニル］は、例えばエチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル等のような、飽和炭素−炭素結合及び少なくとも１個の三重結合を有し、そして２〜６個の炭素原子を有する直鎖及び分枝鎖炭化水素基を定義する。Ｃ_２−６アルキニルの中で興味深いものはＣ_２−４アルキニルである。

Ｃ_３−７シクロアルキルはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルを包含する。

Ｃ_１−６アルカンジイルは、例えばメチレン、エチレン、１，３−プロパンジイル、１，４−ブタンジイル、１，２−プロパンジイル、２，３−ブタンジイル、１，５−ペンタンジイル、１，６−ヘキサンジイル等のような、１〜６個の炭素原子を有する２価の直鎖及び分枝鎖飽和炭化水素基を定義する。Ｃ_１−６アルカンジイルの中で興味深いものはＣ_１−４アルカンジイルである。

以前に本明細書で使用された、用語（＝Ｏ）は炭素原子に結合されるとカルボニル部分、硫黄原子に結合されるとスルホキシド部分、そして硫黄原子に２個の前記の用語が結合されるとスルホニル部分を形成する。

用語ハロはフルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを包含する。

それが化学的に安定である限り、定義中に使用されるいずれかの分子部分上の基の位置は、このような部分上のいずれにあってもよいことに注目するべきである。

変化物の定義に使用される基は別記されない限り、すべての可能な異性体を包含する。例えば、ピリジルは２−ピリジル、３−ピリジル及び４−ピリジルを包含し、ペンチルは
１−ペンチル、２−ペンチル及び３−ペンチルを包含する。

いずれかの変化物がいずれかの成分中で２回以上存在する時は、各定義は独立である。

用語「式（Ｉ）の化合物」又は「本発明の化合物」又は類似の用語は、以後使用される時はいつも、式（Ｉ）の化合物、それらの付加塩及び立体化学的異性体形態物を包含することを意味する。

式（Ｉ）の幾つかの化合物は１個又は複数のキラル中心をもち、立体化学的異性体形態物として存在することができる。本明細書で使用される用語「立体化学的異性体形態物」は、式（Ｉ）の化合物が所有することができる、同一配列の結合により結合された同一原子よりなるが、互換性ではない異なる三次元構造を有するすべての可能な化合物を定義する。

別に言及され又は示されない限り、化合物の化学名は、該化合物が所有することができるすべての可能な立体化学的異性体形態物の混合物を包含する。該混合物は該化合物の基礎分子構造のすべてのジアステレオマー及び／又はエナンチオマーを含有することができる。純粋な形態物又は相互に混合された、双方の、本発明の化合物のすべての立体化学的異性体形態物が本発明の範囲内に包含されることが意図される。

本明細書に記載される化合物及び中間体の純粋な立体異性体形態物は、該化合物又は中間体の同一の基礎分子構造の他のエナンチオマー又はジアステレオマー形態物を実質的に包含しない異性体と定義される。とりわけ、用語「立体異性体として純粋な」は、少なくとも８０％の立体異性体過剰（すなわち最低９０％の一方の異性体及び最高１０％の他方の可能な異性体）から１００％の立体異性体過剰（すなわち１００％の一方の異性体そして他方を含まない）を有する化合物又は中間体、更にとりわけ、９０％から１００％までの立体異性体過剰を有する化合物又は中間体、更によりとりわけ、９４％から１００％までの立体異性体過剰を有する、そしてもっともとりわけ、９７％から１００％までの立体異性体過剰を有する化合物又は中間体を対象とする。用語「エナンチオマーとして純粋な」及び「ジアステレオマーとして純粋な」は同様に、しかしその時は、問題の混合物のエナンチオマー過剰又はジアステレオマー過剰を考慮して理解しなければならない。

本発明の化合物及び中間体の純粋な立体異性体形態物は当該技術分野で知られた方法の適用により得ることができる。例えばエナンチオマーは光学活性酸又は塩基とのそれらのジアステレオマー塩の選択的結晶化により相互から分離することができる。それらの例は酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジトルオイル酒石酸及びカンホスルホン酸である。あるいはまた、エナンチオマーをキラル固定相を使用するクロマトグラフィー法により分離することができる。該純粋な立体化学的異性体形態物はまた、その反応が立体特異的に起る場合は、適当な出発材料の対応する純粋な立体化学的異性体形態物から誘動することができる。特定の立体異性体が所望される場合は、該化合物は好ましくは立体特異的製法により合成されるであろう。これらの方法は有利にはエナンチオマーとして純粋な出発材料を使用するであろう。

式（Ｉ）のジアステレオマーラセミ体は従来の方法により別々に得ることができる。有利に使用することができる適当な物理的分離法は例えば、選択的結晶化及びクロマトグラフィー、例えばカラムクロマトグラフィーである。

式（Ｉ）の化合物又はそれらの塩、並びにそれらの調製に使用される中間体の幾つかに対しては、絶対的立体化学形態物を実験的に測定しなかった。当業者は例えばＸ−線回折のような当該技術分野で知られた方法を使用して、このような化合物の絶対的形態物を決
定することができる。

本発明はまた、本発明の化合物上に存在する原子のすべての同位元素を包含することが意図される。同位元素は同一原子番号を有するが異なる質量数を有する原子を包含する。概括的な例により、限定せずに、水素の同位元素はトリチウム及びジューテリウムを包含する。炭素の同位元素はＣ−１３及びＣ−１４を包含する。

いずれかの変化物（例えばハロゲン又はＣ_１−４アルキル）がいずれかの成分中に２回以上存在する時は各定義は独立である。

用語「式（Ｉ）の化合物」又は「本発明の化合物」等のようないずれかの類似した用語はまた、式（Ｉ）の化合物が形成することができるいずれのプロドラッグをも含んでなることを意味する。本明細書で使用される用語「プロドラッグ」は、誘導体の、生成されるインビボの生体内変化生成物が、式（Ｉ）の化合物中で定義されたとおりの有効な薬剤であるように、エステル、アミド及びホスフェートのようないずれかの薬理学的に許容できる誘導体を含んでなることを意味する。プロドラッグにつき全般的に記載しているＧｏｏｄｍａｎ 及びＧｉｌｍａｎによる文献（Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，８ｔｈ ｅｄ，ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，Ｉｎｔ．Ｅｄ．１９９２，“Ｂｉｏｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ ｏｆ Ｄｒｕｇｓ”，ｐ．１３−１５）が本明細書に編入されている。プロドラッグは好ましくは優れた水溶性、増加された生体利用能を有し、そしてインビボで有効なインヒビターに容易に代謝される。本発明の化合物のプロドラッグは、定常操作により又はインビボでのいずれによってもその変更物が親化合物に開裂されるような方法で、化合物中に存在する官能基を変更することにより調製することができる。

好ましいものは、インビボで加水分解可能で、ヒドロキシ又はカルボキシル基を有する式（Ｉ）の化合物から誘動される、製薬学的に許容できるエステルのプロドラッグである。インビボで加水分解可能なエステルは、ヒト又は動物の体内で加水分解されて、親の酸又はアルコールを生成するエステルである。カルボキシに適当な製薬学的に許容できるエステルは、Ｃ_１−６アルコキシメチルエステル（例えばメトキシメチル）、Ｃ_１−６アルカノイルオキシメチルエステル（例えばピバロイルオキシメチル）、フタリジルエステル、Ｃ_３−８シクロアルコキシカルボニルオキシＣ_１−６アルキルエステル（例えば１−シクロヘキシルカルボニルオキシエチル）、１，３−ジオキソレン−２−オニルメチルエステル（例えば５−メチル−１，３−ジオキソレン−２−オニル−メチル）及びＣ_１−６アルコキシカルボニルオキシエチルエステル（例えば、本発明の化合物中のいずれのカルボキシ基において形成することができる１−メトキシカルボニルオキシエチル）を包含する。

ヒドロキシ基を含有する式（Ｉ）の化合物のインビボで加水分解可能なエステルは、エステルのインビボ加水分解の結果として分解して、親のヒドロキシ基を与える、ホスフェートエステルのような無機エステル及びα−アシルオキシアルキルエーテル及び関連化合物を包含する。α−アシルオキシアルキルエーテルの例はアセトキシメトキシ及び２，２−ジメチルプロピオニルオキシ−メトキシを包含する。ヒドロキシに対するインビボで加水分解可能なエステル形成基の選択物はアルカノイル、ベンゾイル、フェニルアセチル及び置換ベンゾイル及びフェニルアセチル、アルコキシカルボニル（アルキルカルボネートエステルを与えるため）、ジアルキルカルバモイル及びＮ−（ジアルキルアミノエチル）−Ｎ−アルキルカルバモイル（カルバメートを与えるため）、ジアルキルアミノアセチル及びカルボキシアセチルを包含する。ベンゾイル上の置換基の例は、ベンゾイル環の３−又は４−位に対し、メチレン基により環窒素原子から結合されるモルホリノ及びピペラジノを包含する。アルカノイルエステルは例えば、いずれかのＣ_１−３０アルカノイルエス
テル、とりわけＣ_８−３０アルカノイルエステル、よりとりわけＣ_{１０−２４}アルカノイルエステル、更にとりわけＣ_{１６−２０}アルカノイルエステルであり、ここでアルキル部分は１個又は複数の二重結合をもつことができる。アルカノイルエステルの例はデカノエート、パルミテート及びステアレートである。

用語「式（Ｉ）の化合物」又は「本発明の化合物」等のようないずれかの類似用語はまた、薬剤の投与時にインビボで形成されるあらゆる代謝物を含んでなることを意味する。本発明に従う代謝物の幾つかの例は限定はされないが、（ａ）式（Ｉ）の化合物がメチル基を含有する場合は、そのヒドロキシメチル誘導体、（ｂ）式（Ｉ）の化合物がアルコキシ基を含有する場合は、そのヒドロキシ誘導体、（ｃ）式（Ｉ）の化合物が第三級アミノ基を含有する場合は、その第二級アミノ誘導体、（ｄ）式（Ｉ）の化合物が第二級アミノ基を含有する場合は、その第一級誘導体、（ｅ）式（Ｉ）の化合物がフェニル部分を含有する場合は、そのフェノール誘導体、及び（ｆ）式（Ｉ）の化合物がアミド基を含有する場合は、そのカルボン酸誘導体を包含する。

用語「式（Ｉ）の化合物」又は「本発明の化合物」等のようないずれかの類似用語はまた、その１個又は幾つかの窒素原子がＮ−オキシド形態物に酸化されている式（Ｉ）の化合物である、式（Ｉ）の化合物のあらゆるＮ−オキシド形態物を含んでなることを意味する。

用語「式（Ｉ）の化合物」又は「本発明の化合物」等のようないずれかの類似用語はまた、とりわけ生理学的に許容できる金属イオン、例えばＭｇ、Ｃａ、Ｆｅ、Ｚｎイオンとの式（Ｉ）の化合物の金属錯体又はキレートを含んでなることを意味する。

治療的使用のための式（Ｉ）の化合物の塩は、その対イオンが製薬学的に許容できるものである。しかし製薬学的に許容できない酸及び塩基の塩もまた、例えば製薬学的に許容できる化合物の調製又は精製において使用を見いだすかも知れない。製薬学的に許容できてもできなくても、すべての塩が本発明の範囲内に包含される。

前記の製薬学的に許容できる酸及び塩基付加塩は、式（Ｉ）の化合物が形成することができる治療的に有効な無毒の酸及び塩基の付加塩形態物を含んでなることを意味する。製薬学的に許容できる酸付加塩は好都合には、塩基形態物をこのような適当な酸で処理することにより得ることができる。適当な酸は例えば、ハロゲン化水素酸（例えば塩酸又は臭化水素酸）、硫酸、硝酸、リン酸等の酸のような無機酸；あるいは、例えば酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、蓚酸（すなわちエタンジオン酸）、マロン酸、琥珀酸（すなわちブタンジオン酸）、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸（すなわちヒドロキシブタンジオン酸）、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、パモエ酸等の酸のような有機酸を含んでなる。

反対に該塩形態物は、適当な塩基との処理により遊離塩基形態物に転化することができる。

酸性プロトンを含有する式（Ｉ）の化合物はまた、適当な有機及び無機塩基との処理によりそれらの無毒の金属又はアミン付加塩形態物に転化させることができる。適当な塩基塩形態物は例えば、アンモニウム塩、アルカリ及びアルカリ土類金属塩（例えばリチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム塩等）、有機塩基との塩（例えばベンザチン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、ヒドラバミン塩）及び、例えばアルギニン、リシン等のようなアミノ酸との塩を含んでなる。

前記で使用される用語の付加塩はまた、式（Ｉ）の化合物並びにそれらの塩が形成することができる溶媒和を含んでなる。このような溶媒和は例えば水和物、アルコラート等である。

式（Ｉ）の化合物の幾つかはまたそれらの互変異性体形態物で存在することができる。前記の式中には明白に記載されていないが、このような形態物は本発明の範囲内に包含されることが意図される。

本発明の１つの態様は式（Ｉ−ａ）：

の化合物を対象とする。

本発明のもう１つの態様は式（Ｉ−ｂ）：

の化合物を対象とする。

（Ｉ−ａ）及び（Ｉ−ｂ）において、Ｑ、Ａｌｋ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４は、式（Ｉ）の化合物又は、本明細書に特記された式（Ｉ）の化合物のいずれかのサブグループの定義中に明記されたようなものである。

本発明の１つの態様は式（Ｉ−ａ−１）：

の化合物を対象とする。

本発明のもう１つの特定の態様は式（Ｉ−ｂ−１）：

の化合物を対象とする。

（Ｉ−ａ−１）及び（Ｉ−ａ−２）において、Ｑ、Ａｌｋ、Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^４は、式（Ｉ）の化合物又は、本明細書に特記された式（Ｉ）の化合物のいずれかのサブグループの定義中に明記されたようなものである。

Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９は相互から独立して、式（Ｉ）の化合物又はそれらのいずれかのサブグループの定義中に明記されたＡｒ^２上の置換基と同様な意味を有する。

式（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｂ）、（Ｉ−ａ−１），（Ｉ−ｂ−１）の化合物の前記に定義されたサブグループ並びに本明細書に定義されたいずれかの他のサブグループはまた、このような化合物のいずれかの付加塩及び立体化学的異性体形態物を含んでなることを意味することを理解することができる。

（Ｉ−ａ−１）及び（Ｉ−ｂ−１）において、基
（ａ）Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９は好ましくは、そして相互から独立してＣ_１−６アルキル又はＲ^５ｂ−Ｏ−Ｃ_１−６アルキルであり、そしてＲ^８及び／又はＲ^９はまた水素であってもよい、あるいは
（ｂ）Ｒ^７、Ｒ^８はより好ましくは、そして相互から独立してＣ_１−６アルキル又はＲ^５ｂ−Ｏ−Ｃ_１−６アルキルであり、そしてＲ^９は水素である、あるいは
（ｃ）Ｒ^７、Ｒ^８は更により好ましくはＣ_１−６アルキルであり、そしてＲ^９は水素である、あるいは
（ｄ）Ｒ^７はＣ_１−６アルキルであり、Ｒ^８はＲ^５ｂ−Ｏ−Ｃ_１−６アルキルであり、そしてＲ^９は水素である。

（ａ）〜（ｄ）において、Ｒ^５ｂは式（Ｉ）の化合物又はそれらのいずれかのサブグループの定義内に定義された通りである。

式（Ｉ）の化合物のサブグループＩは、式中、
基Ａｌｋの一方又は両方がエチレン又はメチレンである、更にとりわけ基Ａｌｋの一方又は両方がメチレンである、式（Ｉ）の化合物又は、本明細書に明記される式（Ｉ）の化合物のいずれかのサブグループである。

式（Ｉ）の化合物のサブグループIIは、式中
（ａ）Ｒ^１がＡｒ^２又は、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、イソチアゾリル、
ピラゾリル、イソオキサゾリル、キノリニル、ベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズチアゾリルから選択される複素環であり、ここで該複素環はそれぞれ、場合により、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、カルボキシル、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルオキシ、Ｃ_１−６アルキルオキシＣ_１−６アルキル、ヒドロキシＣ_１−６アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノＣ_１−６アルキル、ポリハロＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−及びジ−Ｃ_１−６アルキルアミノカルボニルよりなる群からそれぞれ独立して選択される１、２又は３個の置換基で置換されていてもよい、
（ｂ）Ｒ^１がＡｒ^２あるいは、キノリニル、ベンズイミダゾリル、ピラジニル又はピリジルから選択される複素環であり、ここで該複素環はそれぞれ、場合により、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、カルボキシル、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルオキシ、Ｃ_１−６アルキルオキシＣ_１−６アルキル、ヒドロキシＣ_１−６アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノＣ_１−６アルキル、ポリハロＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−及びジ−Ｃ_１−６アルキルアミノカルボニルよりなる群からそれぞれ独立して選択される１、２又は３個の置換基で置換されていてもよい、
（ｃ）Ｒ^１がＡｒ^２、キノリニル、ベンズイミダゾリル、ピラジニル又はピリジルであり、ここでこれらの基はそれぞれ、場合により、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルオキシよりなる群から選択される１、２又は３個の基で置換されていてもよい、
（ｄ）Ｒ^１が場合により、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルオキシよりなる群から選択される１、２又は３個の基で置換されていてもよいフェニル；キノリニル；場合によりＣ_１−６アルキルで置換されていてもよいベンズイミダゾリル；場合により、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ_１−６アルキル、ベンジルオキシ及びＣ_１−６アルキルオキシから選択される１個又は２個の基で置換されていてもよいピリジル；場合により、Ｃ_１−６アルキルから選択される３個までの基で置換されていてもよいピラジニル；あるいは、（ａ）〜（ｉ）中で前記に明記されたように置換された又は場合により置換されていてもよいピリジル、である、あるいは
（ｅ）Ｒ^１が場合により、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルオキシよりなる群から選択される１又は２個の基で置換されていてもよいフェニルである、
（ｆ）Ｒ^１が場合により、Ｃ_１−６アルキルから選択される３個までの基で置換されていてもよいピラジニルである、
（ｇ）Ｒ^１がヒドロキシ、Ｃ_１−６アルキル、ハロ、Ｃ_１−６アルキルオキシ、Ａｒ¹Ｃ_１−６アルキルオキシ及び（Ｃ_１−６アルキルオキシ）Ｃ_１−６アルキルオキシよりなる群から独立して選択される１個又は２個の置換基で置換されたピリジルである、
（ｈ）Ｒ^１がヒドロキシ、Ｃ_１−６アルキル、ハロ及びＣ_１−６アルキルオキシよりなる群から独立して選択される１個又は２個の置換基で置換されたピリジルである、
（ｉ）Ｒ^１がヒドロキシ及びＣ_１−６アルキルよりなる群から独立して選択される１個又は２個の置換基で置換されたピリジルである、
（ｊ）Ｒ^１がヒドロキシ及びＣ_１−６アルキルで置換されたピリジルである、
前記のサブグループＩのような、式（Ｉ）の化合物又は本明細書に明記される式（Ｉ）の化合物のいずれかのサブグループである。

Ｒ^１の定義中の基Ａｒ^２はまた、フェニルあるいは、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノ、Ｃ_１−６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_１−６アルキルスルホニルアミノ、シアノ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、フェニル、ヒドロキシＣ_１−６アルキル、ポリハロＣ_１−６アルキル、アミノＣ_１−６アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルオキシ、ポリハロ−Ｃ_１−６アルキルオキシ、フェノキシ、アミノカ
ルボニル、モノ−もしくはジ−（Ｃ_１−６アルキル）アミノカルボニル、ヒドロキシカルボニル、Ｃ_１−６アルコキシカルボニル、Ｃ_１−６アルキルカルボニル、アミノスルホニル、モノ−及びジ−（Ｃ_１−６アルキル）アミノスルホニルから選択される１、２、３又は４個のような１〜５個の置換基で置換されたフェニルであってもよい。

Ｒ^１の定義中の基Ａｒ^２はまた、Ａｒ^１、すなわちフェニルあるいは、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルキル、ヒドロキシＣ_１−６アルキル、ポリハロＣ_１−６アルキル及びＣ_１−６アルキルオキシから選択される、２、３又は４個のような１個以上の置換基で置換されたフェニルであってもよい。

本発明の態様は、そのＡｌｋがメチレンでありそしてＲ^１が（ａ）〜（ｊ）において前記に明記された通りである、式（Ｉ）の化合物又は式（Ｉ）の化合物のいずれかのサブグループである。

式（Ｉ）の化合物のサブグループIIIは、そのＲ^２が水素である、前記のサブグループＩ及びIIのような、式（Ｉ）の化合物又は本明細書に明記される式（Ｉ）の化合物のいずれかのサブグループである。

式（Ｉ）の化合物のサブグループＩＶは、式中
（ａ）Ｒ^３及びＲ^４がそれぞれ独立して、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ａｒ^２、Ａｒ^２Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルカルボニル、Ａｒ^２カルボニル、Ａｒ^２Ｃ_１−６アルキルカルボニル、Ｃ_１−６アルキルスルホニル、Ａｒ^１Ｃ_１−６アルキルスルホニル、Ｃ_１−６アルキルオキシＣ_１−６アルキル、アミノＣ_１−６アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノＣ_１−６アルキル、ヒドロキシＣ_１−６アルキル、アミノカルボニルＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルオキシカルボニルＣ_１−６アルキル、ヒドロキシカルボニルＣ_１−６アルキル、アミノスルホニルＣ_１−６アルキル、Ｈｅｔ、Ｈｅｔ−Ｃ_１−６アルキルから選択される、あるいは
（ｂ）Ｒ^３及びＲ^４がそれぞれ独立して、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ａｒ^２、Ａｒ^２Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルカルボニル、Ａｒ^２カルボニル、Ａｒ^２Ｃ_１−６アルキルカルボニル、Ｃ_１−６アルキルオキシＣ_１−６アルキル、アミノＣ_１−６アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノＣ_１−６アルキル、ヒドロキシＣ_１−６アルキル、アミノカルボニルＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルオキシカルボニルＣ_１−６アルキル、ヒドロキシカルボニルＣ_１−６アルキル、アミノスルホニルＣ_１−６アルキル、Ｈｅｔ、Ｈｅｔ−Ｃ_１−６アルキルから選択される、
（ｃ）Ｒ^３及びＲ^４がそれぞれ独立して、水素、モルホリニル−Ｃ_１−６アルキル、ヒドロキシＣ_１−６アルキル、（Ｃ_１−６アルキルオキシ）Ｃ_１−６アルキル、アミノＣ_１−６アルキル、モノ−及びジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノ−Ｃ_１−６アルキル、カルボキシルＣ_１−６アルキル、アミノカルボニルＣ_１−６アルキル、モノ−及びジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノカルボニルＣ_１−６アルキル、アミノスルホニル−Ｃ_１−６アルキル、モノ−及びジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノスルホニル−Ｃ_１−６アルキル及びＡｒ^２から選択される、あるいは
（ｄ）Ｒ^３及びＲ^４がそれぞれ独立して、水素、ヒドロキシＣ_１−６アルキル、（Ｃ_１−６アルキルオキシ）Ｃ_１−６アルキル、アミノＣ_１−６アルキル、モノ−及びジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノＣ_１−６アルキル、カルボキシルＣ_１−６アルキル、アミノカルボニルＣ_１−６アルキル、モノ−及びジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノカルボニル−Ｃ_１−６アルキル、Ａｒ^２から選択される、あるいは
（ｅ）Ｒ^３及びＲ^４がそれぞれ独立して、水素、ヒドロキシＣ_１−６アルキル、アミノカルボニルＣ_１−６アルキル、モノ−及びジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノカルボニルＣ_１−６アルキル、Ａｒ^２から選択される、あるいは
（ｆ）Ｒ^３及びＲ^４がそれぞれ独立して、水素、ヒドロキシＣ_１−６アルキル及びアミノ
カルボニルＣ_１−６アルキル、Ａｒ^２から選択される、
前記のサブグループＩ、II及びIIIのような、式（Ｉ）の化合物又は本明細書に明記される式（Ｉ）の化合物のいずれかのサブグループである。

本発明の更なる態様は、そのＲ^３が式（Ｉ）の化合物の定義内に特定された、又は前段落の（ａ）〜（ｆ）おけるようなものであり、そしてＲ^４がＡｒ^２である、式（Ｉ）の化合物又は式（Ｉ）の化合物のいずれかのサブグループである。

本発明の更なる態様は、そのＲ^３が水素であり、そしてＲ^４がＡｒ^２である、式（Ｉ）の化合物又は本明細書に明記される式（Ｉ）の化合物のいずれかのサブグループである。

Ｒ^３及びＲ^４の定義内の基Ａｒ^２はまた、フェニルあるいは、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノ、Ｃ_１−６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_１−６アルキルスルホニルアミノ、シアノ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、フェニル、ヒドロキシＣ_１−６アルキル、ポリハロＣ_１−６アルキル、アミノＣ_１−６アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルオキシ、ポリハロ−Ｃ_１−６アルキルオキシ、フェノキシ、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ−（Ｃ_１−６アルキル）アミノカルボニル、ヒドロキシカルボニル、Ｃ_１−６アルコキシカルボニル、Ｃ_１−６アルキルカルボニル、アミノスルホニル、モノ−及びジ−（Ｃ_１−６アルキル）アミノスルホニルから選択される１、２、３又は４個のような１〜５個の置換基で置換されたフェニルであってもよい。

Ｒ^３及びＲ^４の定義内の基Ａｒ^２はまた、Ａｒ^１、すなわちフェニルあるいは、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルキル、ヒドロキシＣ_１−６アルキル、ポリハロＣ_１−６アルキル及びＣ_１−６アルキルオキシから選択される、２、３又は４個のような１個以上の置換基で置換されたフェニルであってもよい。

Ｒ^３及びＲ^４の定義内の基Ａｒ^２Ｃ_１−６アルキル、Ａｒ^２カルボニル、Ａｒ^２Ｃ_１−６アルキルカルボニル中の基Ａｒ^２またＡｒ^１であってもよい。

式（Ｉ）の化合物のサブグループＶは、式中、
（ａ）Ｒ^５ａが水素、Ｃ_１−６アルキル，Ａｒ^１、Ａｒ^１Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルカルボニル、Ａｒ^１カルボニル、Ａｒ^１Ｃ_１−６アルキルカルボニル、Ｃ_１−６アルキルスルホニル、Ａｒ^１スルホニル、Ａｒ^１Ｃ_１−６アルキルスルホニル、Ｃ_１−６アルキルオキシＣ_１−６アルキル、アミノＣ_１−６アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノＣ_１−６アルキル、ヒドロキシＣ_１−６アルキル、Ｈｅｔ、Ｈｅｔ−Ｃ_１−６アルキルである、
（ｂ）Ｒ^５ａが水素、Ｃ_１−６アルキル，Ａｒ^１、Ａｒ^１Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルカルボニル、Ａｒ^１カルボニル、Ａｒ^１Ｃ_１−６アルキルカルボニル、Ｃ_１−６アルキルオキシＣ_１−６アルキル、アミノＣ_１−６アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノＣ_１−６アルキル、ヒドロキシＣ_１−６アルキルである、
（ｃ）Ｒ^５ａが水素、Ｃ_１−６アルキル，Ａｒ^１、Ａｒ^１Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルカルボニル、Ａｒ^１カルボニル、アミノＣ_１−６アルキル、ヒドロキシＣ_１−６アルキルである、
（ｄ）Ｒ^５ａが水素、Ｃ_１−６アルキル、Ａｒ^１Ｃ_１−６アルキルである、
（ｅ）Ｒ^５ａが水素、Ｃ_１−６アルキルである、あるいは
（ｆ）Ｒ^５ａが水素、Ｃ_１−６アルキルである、
前記のサブグループＩ、II、III及びＩＶのような、式（Ｉ）の化合物又は本明細書に明記される式（Ｉ）の化合物のいずれかのサブグループである。

式（Ｉ）の化合物のサブグループＶＩは、式中
（ａ）Ｒ^５ｂが水素、Ｃ_１−６アルキル、又はＡｒ^１Ｃ_１−６アルキルである、あるいは（ｂ）Ｒ^５ｂが水素である、
前記のサブグループＩ、II、III、ＩＶ及びＶのような、式（Ｉ）の化合物又は本明細書に明記される式（Ｉ）の化合物のいずれかのサブグループである。

式（Ｉ）の化合物のサブグループＶIIは、そのＲ^６がＣ_１−６アルキルである、前記のサブグループＩ、II、III、ＩＶ、Ｖ及びＶＩのような、式（Ｉ）の化合物又は本明細書に明記される式（Ｉ）の化合物のいずれかのサブグループである。

式（Ｉ）の化合物のサブグループＶIIIは、式中
（ａ）Ｑがヒドロキシ、Ｃ_１−６アルキルカルボニルアミノ、カルボキシル、Ｃ_１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ_１−６アルキルカルボニル、シアノ、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノカルボニル、ポリハロＣ_１−６アルキルである、
（ｂ）Ｑがヒドロキシ、Ｃ_１−６アルキルカルボニルアミノ、カルボキシル、Ｃ_１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ_１−６アルキルカルボニル、シアノ、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノカルボニル、ポリハロＣ_１−６アルキルである、あるいは
（ｃ）Ｑがヒドロキシ、Ｃ_１−６アルキルカルボニルアミノ、カルボキシルである、
前記のサブグループＩ、II、III、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ及びＶIIのような、式（Ｉ）の化合物又は本明細書に明記される式（Ｉ）の化合物のいずれかのサブグループである。

本発明の態様は、そのＡｒ^１又はＡｒ^２の１個又は複数がフェニルあるいは、式（Ｉ）の化合物又はそれらのいずれかのサブグループの定義に言及されたものから選択される１、２、３個の置換基又は１、２個の置換基で置換されたフェニルである、式（Ｉ）の化合物又は本明細書に明記される式（Ｉ）の化合物のいずれかのサブグループである。

式（Ｉ）の化合物のサブグループＩＸは、式中
（ａ）１個又は複数のＡｒ^２がフェニルあるいは、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、Ｃ_１−６アルキル、ヒドロキシＣ_１−６アルキル、ポリハロＣ_１−６アルキル、アミノＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルオキシ、アミノスルホニル、アミノカルボニル、ヒドロキシカルボニル、Ｃ_１−６アルキルカルボニル、モノ−もしくはジ−（Ｃ_１−６アルキル）アミノ及びＣ_１−６アルコキシカルボニルよりなる群から選択される３個までの置換基、又は２個までの置換基又は１個の置換基で置換されたフェニルである、あるいは
（ｂ）１個又は複数のＡｒ^２がフェニルあるいは、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、Ｃ_１−６アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ_１−６アルキルオキシ、モノ−及びジ−（Ｃ_１−４アルキル）アミノよりなる群から選択される３個までの置換基、又は２個までの置換基又は１個の置換基で置換されたフェニルである、あるいは
（ｃ）１個又は複数のＡｒ^２がフェニルあるいは、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルキル、ヒドロキシＣ_１−６アルキル、トリフルオロメチル及びＣ_１−６アルキルオキシから選択される３個までの置換基、又は２個までの置換基又は１個の置換基で置換されたフェニルである、あるいは
（ｄ）１個又は複数のＡｒ^２がフェニルあるいは、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルキル、トリフルオロメチル及びＣ_１−６アルキルオキシよりなる群から選択される３個までの置換基、又は２個までの置換基又は１個の置換基で置換されたフェニルである、あるいは（ｅ）１個又は複数のＡｒ^２がフェニルあるいは、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルキル及びＣ_１−６アルキルオキシから選択される３個までの置換基、又は２個までの置換基又は１個の置換基で置換されたフェニルである、あるいは
（ｆ）１個又は複数のＡｒ^２がフェニルあるいは、ハロ及びＣ_１−６アルキルから選択さ
れる３個までの置換基、又は２個までの置換基又は１個の置換基で置換されたフェニルである、
前記のサブグループＩ、II、III、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶII及びＶIIIのような、式（Ｉ）の化合物又は本明細書に明記される式（Ｉ）の化合物のいずれかのサブグループである。

本発明の更なる態様は、その１個又は複数のＡｒ^２がＡｒ^１に明記されているとおりの、式（Ｉ）の化合物又は本明細書に明記される式（Ｉ）の化合物のいずれかのサブグループである。本発明のまだ更なる態様は、その１個又は複数のＡｒ^１がフェニルである、式（Ｉ）の化合物又は本明細書に明記される式（Ｉ）の化合物のいずれかのサブグループである。

本発明の特定の態様は、Ｒ^３及び／又はＲ^４中のＡｒ^２−含有基が前段落中の（ａ）〜（ｆ）に明記されたとおりの、式（Ｉ）の化合物又は本明細書に明記される式（Ｉ）の化合物のサブグループである。本発明の特定の態様は、そのＲ^１中のＡｒ^２が前段落中の（ａ）〜（ｆ）に明記されたとおりの、式（Ｉ）の化合物の群又は本明細書に明記される式（Ｉ）の化合物のサブグループである。

式（Ｉ）の化合物のサブグループＸは式中、
（ａ）Ｈｅｔがピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、キノリニル、キノオキサリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズチアゾリルである、
（ｂ）Ｈｅｔがピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、フラニル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリルである、
（ｃ）Ｈｅｔがピリジルである、
前記のサブグループＩ、II、III、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶII、ＶIII及びＩＸのような、式（Ｉ）の化合物又は本明細書に明記される式（Ｉ）の化合物のいずれかのサブグループである。

式（Ｉ）の化合物又はそれらのいずれかのサブグループは、以下の反応スキームにおけるように、式（II）のベンズイミダゾール誘導体を式（III）のアミンと反応させることにより調製することができる。

このスキームにおいて、Ｑ、Ａｌｋ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４は、式（Ｉ）又はそれらのいずれかのサブグループの化合物に対して前記に定義された意味を有する。Ｗはトシラート、メシラートあるいは、好ましくはクロロ又はブロモであるハロ、のような適当な離脱基である。これらのスキームの反応は、アルカリ金属炭酸塩又は水酸化物（例えばナトリウム、カリウム又はセシウム炭酸塩）のような塩基；あるいはトリアルキルアミン（例えばトリエチルアミン）のような有機塩基の存在下で、適当な溶媒中で実施することができる。本反応に適する溶媒は例えばエーテル（例えばＴＨＦ、ジオキサン）；ハロゲン化
炭化水素（例えばジクロロメタン、ＣＨＣｌ_３）；トルエン；ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＤＭＡ、等のような極性の非プロトン溶媒である。

式（Ｉ）の化合物はまた、式中Ａｌｋ’が基Ａｌｋと同様な意味を有するが１個の水素原子が欠けている、式（ＶＩ）のアルデヒド又はケトンから出発する還元アミノ化工程により調製することができる。中間体（ＶＩ）を貴金属触媒又は、ホウ水素化物（例えばナトリウムシアノホウ水素化物）のような水素化物の存在下で、水素のような還元剤の存在下でアミン（III）と反応させる。還元アミノ化反応は好ましくは、アルコール（例えばメタノール又はエタノール）あるいはエーテル（例えばＴＨＦ又はジオキサン）のような適当な溶媒中で実施される。

式（Ｉ）の化合物は以下に説明されるものを含んでなる、当該技術分野で知られた官能基の変換反応に従って相互に転化させることができる。

シアノ基は、アルキル化することができるアミノメチレン基に還元することができる。ヒドロキシカルボニル基はＣ_１−４アルキルオキシカルボニル基にエステル化することができるか又は反対に後者を加水分解して前者を得ることができる。

式（Ｉ）の化合物を調製するために使用される多数の中間体は知られた化合物であるか又は知られた化合物の類似体であり、それらは当業者に容易に入手できる当該技術分野で知られた方法の変更に従って調製することができる。幾つかの中間体の調製物が幾らかより詳細に以後に説明される。

式（II）の中間体は、式（Ｖ）の対応するヒドロキシアルキル置換ベンズイミダゾールから、後者をハロゲン化剤（例えばＳＯＣｌ_２）のような適当な離脱基導入剤と反応させ、それによりヒドロキシアルキル基が対応するハロアルキル基に転化されることにより、調製することができる。

そのＱがＣ_１−６アルキルカルボニルアミノである中間体（Ｖ）［該中間体は式（Ｖ−ａ）により表される］は、そのＰｇがヒドロキシル保護基、例えばベンジル又は、ジメチ
ルｔ．ブチルシリルのようなトリアルキルシリル基である、ジアミノベンゼン誘導体（ＶII）とＣ_１−６アルキルカルボニルチオシアネートを縮合することにより得ることができる。このように得られたベンズイミダゾール誘導体（ＶＩ）中の保護基は縮合反応の後に除去されるか又は合成段階の更なる工程において除去することができる。

そのＱがヒドロキシである中間体（Ｖ）は、試薬Ｗ−ＣＯ−Ｗ［ここでＷは前記に定義の通りの離脱基のような離脱基又は離脱基として働くことができるイミダゾール又は類似の環である］をジアミノベンゼン誘導体（ＶII）と縮合することにより得ることができる。ヒドロキシ基上の保護基は縮合反応の後に除去されるか又は合成段階の更なる工程において除去することができる。このように得られた２−ヒドロキシベンズイミダゾール誘導体を、Ｃ_１−６アルキルハロゲン化物又はスルフェートにより、対応する２−Ｃ_１−６アルキルオキシベンズイミダゾール誘導体にエーテル化させることができる。２−ヒドロキシ基はまた、そのＷが再度ハロ（例えばクロロ又はブロモ）のような離脱基である、対応する２−Ｗ−置換ベンズイミダゾール同族体に転化させることができ、このようにして得られた生成物はシアナイド、例えばシアン化ナトリウム又はカリウムとの置換反応により２−シアノ−ベンズイミダゾール同族体に転化させることができる。

そのＱがカルボキシルである中間体（Ｖ）は蓚酸誘導体Ｗ−ＣＯＣＯ−Ｗ［ここでＷは前記に定義の離脱基のような離脱基であるか又はＷの１個がまた、Ｃ_１−６アルコキシ基であってもよい］をジアミノベンゼン誘導体（ＶII）と縮合することにより得ることができる。ここでまた、ヒドロキシ基上の保護基は縮合反応の後に除去されるか又は合成段階の更なる工程において除去することができる。このようにして得られた２−カルボキシルベンズイミダゾール誘導体は例えば、塩化スルホニルのような脱水剤の存在下でアルコールとの反応により、対応する２−Ｃ_１−６アルキルオキシベンズイミダゾール誘導体にエステル化させることができる。２−Ｃ_１−６アルキルオキシカルボニル基はアンモニア又はモノ−もしくはジジＣ_１−６アルキルアミンとエステルの反応により対応する２−アミノカルボニル、２−Ｃ_１−６アルキルアミノカルボニル又は２−ジＣ_１−６アルキルアミノカルボニル基に転化させることができる。そのＱがトリフルオロメチルである中間体（Ｖ）は、塩化又は臭化トリフルオロ酢酸と（ＶII）を縮合することにより、同様な方法で得ることができる。

式（ＩＶ）の中間体は、緩和な酸化剤、例えばＭｎＯ_２による酸化反応により式（ＶIII）のアルコールから得ることができる。

式（Ｉ）の化合物は３価の窒素をそのＮ−オキシド形態物に転化するための当該技術分野で知られた方法に従って、対応するＮ−オキシド形態物に転化させることができる。該Ｎ−酸化反応は概括的に、適当な有機又は無機過酸化物と式（Ｉ）の出発材料を反応させることにより実施することができる。適当な無機過酸化物は例えば、過酸化水素、アルカリ金属又はアルカリ土類金属過酸化物（例えば過酸化ナトリウム、過酸化カリウム）を含んでなり、適当な有機過酸化物は例えばベンゼンカルボペルオキソ酸のようなペルオキシ酸又はハロ置換ベンゼンカルボペルオキソ酸（例えば３−クロロオベンゼンカルボペルオキソ酸）、ペルオキソアルカン酸（例えばペルオキソ酢酸）、アルキルヒドロペルオキシド（例えばｔ．ブチルヒドロ−ペルオキシド）を含んでなることができる。適当な溶媒は例えば水、低級アルコール（例えばエタノール等）、炭化水素（例えばトルエン）、ケトン（例えば２−ブタノン）、ハロゲン化炭化水素（例えばジクロロメタン）及びそのような溶媒の混合物である。

式（Ｉ）の化合物の純粋な立体化学異性体形態物は当該技術分野で知られた方法の適用により得ることができる。ジアステレオマーは選択的結晶化及びクロマトグラフィー法（例えば向流分配、液体クロマトグラフィー等）のような物理的方法により分離することができる。

前記の方法で調製される式（Ｉ）の化合物は概括的に、当該技術分野で知られた分割法に従って相互から分離することができるエナンチオマーのラセミ混合物である。十分に塩基性又は酸性である式（Ｉ）のラセミ化合物は、適当なキラル酸又はキラル塩基との反応により対応するジアステレオマー塩形態物に転化させることができる。次に、該ジアステレオマー塩形態物を例えば選択的又は分別結晶化により分離して、エナンチオマーをアルカリ又は酸によりそれらから遊離する。式（Ｉ）の化合物のエナンチオマー形態物を分離する代りの方法は液体クロマトグラフィー、とりわけキラル固定相を使用する液体クロマトグラフィーを伴なう。該純粋な立体化学異性体形態物はまた、その反応が立体特異的に起る場合は、適当な出発材料の、対応する純粋な立体化学的異性体形態物から誘動することができる。特定の立体異性体が所望される場合は、該化合物は好ましくは立体特異的調製法により合成されるであろう。これらの方法は有利にはエナンチオマーとして純粋な出発材料を使用するであろう。

更なるアスペクトにおいて、本発明は、治療的に有効量の、本明細書に明記された式（Ｉ）の化合物又は本明細書に明記された式（Ｉ）の化合物のいずれかのサブグループの化合物及び製薬学的に許容できる担体を含んでなる製薬学的組成物を対象とする。これに関する治療的有効量は、感染被験体又は感染されている危険にある被験体におけるウイルス感染、そしてとりわけＲＳＶウイルス感染に対して予防的に作用し、それを安定化し、又はそれを軽減させるのに十分な量である。まだ更なるアスペクトにおいて、本発明は、治療的有効量の、本明細書に明記された式（Ｉ）の化合物又は本明細書に明記された式（Ｉ）の化合物のいずれかのサブグループの化合物と、製薬学的に許容できる担体を密接に混合する工程を含んでなる、本明細書に明記される製薬学的組成物の製法を対象とする。

従って、本発明の化合物又はそれらのいずれかのサブグループは、投与目的に対する種々の製薬学的剤形に調合することができる。適当な組成物として、全身投与剤に通常使用されるすべての組成物を引用することができる。本発明の製薬学的組成物を調製するためには、有効成分として、有効量の、場合により付加塩形態物又は金属錯体の特定の化合物を、投与に所望される調製形態物に応じて広範な種類の剤形を採ることができる製薬学的に許容できる担体と密接な混合物に合わせる。これらの製薬学的組成物は特に経口、直腸内、経皮的又は非経口注射による投与に適した単位剤形にあることが望ましい。例えば、経口投与剤形の組成物を調製する際には、懸濁物、シロップ、エリキシル、エマルション及び液剤のような経口液体調製物の場合は、例えば水、グリコール、油、アルコール等のようないずれかの通常の製薬学的媒質、あるいは散剤、ピル、カプセル及び錠剤の場合はデンプン、糖、カオリン、滑沢剤、結合剤、崩壊剤等のような固形担体を使用することができる。それらの投与容易性のために錠剤及びカプセルがもっとも有利な経口投与単位剤形を表し、その場合、明らかに固形の製薬学的担体が使用される。非経口組成物に対しては、例えば溶解度を補助するために他の成分を包含することができるが、担体は通常、少なくとも大部分は滅菌水を含んでなるであろう。例えば、担体が生理食塩水、ブドウ糖液又は生理食塩水とブドウ糖液の混合物を含んでなる注射液を調製することができる。適当な液体担体、懸濁剤等を使用することができる注射用懸濁液もまた調製することができる。更に、使用直前に液体剤形の調製物に転化されることが意図される固形調製物も包含される。経皮的投与に適した組成物中では、担体は場合により、少量の、皮膚に対して有意な有害効果を誘発しない、あらゆる性状の適当な添加剤と組み合わせてもよい浸透促進剤及び／又は適当な湿潤化剤を場合により含んでなる。

本発明の化合物はまた、この方法による投与のために当該技術分野で使用される方法及び調合物により、経口吸入又は吹き込みにより投与することができる。従って、一般に、本発明の化合物を液剤、懸濁液又は乾燥散剤の形態物で肺に投与することができ、そこで液剤が好ましい。経口吸入又は吹き込みによる液剤、懸濁液又は乾燥散剤の送達用に開発されたいずれの系も本発明の化合物の投与に適する。

従って本発明はまた、式（Ｉ）の化合物及び製薬学的に許容できる担体を含んでなる、口を通る吸入又は吹き込みにより投与するようになっている製薬学的組成物を提供する。本発明の化合物は好ましくは、噴霧化又はエアゾール化用量の液剤の吸入により投与される。

投与の容易性及び用量の均一性のために、前記の製薬学的組成物を単位剤形に調合することは特に有利である。本明細書で使用される単位投与剤形は、各単位が必要な製薬学的担体と一緒に所望の治療効果をもたらすように計算された有効成分の前以て決定された量を含有する、単位投与物として適する物理的に分離された単位を表す。このような単位投与剤形の例は錠剤（刻み目付き錠剤又はコート錠）、カプセル、ピル、座薬、散剤分包、ウエファー、注射液又は懸濁液等並びにそれらの分離複数物である。

式（Ｉ）の化合物は抗ウイルス性を示す。本発明の化合物及び方法を使用して処置可能なウイルス感染はオルソ−及びパラミクソウイルスにより、そしてとりわけヒト及びウシの呼吸器シンシチウムウイルス（ＲＳＶ）により流行される感染を包含する。更に、幾つかの本発明の化合物はＲＳＶの突然変異株に対して有効である。更に、多数の本発明の化合物は好ましい薬物動態学的プロファイルを示し、許容できる半減寿命、ＡＵＣ及びピーク値並びに不十分な早期開始及び組織鬱滞のような望ましくない現象の不在、を包含する、生体利用能に関する魅力的な特性を有する。

本発明の化合物のＲＳＶに対するインビトロの抗ウイルス活性は説明の実験部門に記載
されるテストにおいて試験され、更にウイルス産生減少アッセイ（ｖｉｒｕｓ ｙｉｅｌｄ ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ ａｓｓａｙ）においても示すことができる。本発明の化合物のＲＳＶに対するインビボの抗ウイルス活性はＷｙｄｅ等（Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ（１９９８），３８，３１−４２）中に記載のコットンラットを使用する試験モデルにおいて示すことができる。

それらの抗ウイルス作用、特にそれらの抗−ＲＳＶ特性により、式（Ｉ）の化合物又はそれらのいずれかのサブグループ、付加塩及び立体化学的異性体形態物は、ウイルス感染、特にＲＳＶ感染を経験している個体の処置において、そしてこれらの感染の予防のために有用である。一般に、本発明の化合物はウイルス、とりわけ呼吸器シンシチウムウイルスで感染した温血動物の処置に有用である可能性がある。

従って、本発明の化合物又はそれらのいずれかのサブグループは医薬として使用することができる。医薬としての前記の使用又は処置法は，ウイルス感染、とりわけＲＳＶ感染に伴なう状態を治療するための有効量の、ウイルス感染被験体又はウイルス感染に感受性の被験体への全身投与を含んでなる。

本発明はまた、ウイルス感染、特にＲＳＶ感染の処置又は予防のための医薬の製造における本発明の化合物又はそれらのいずれかのサブグループの使用を対象とする。

本発明は更に、本明細書に明記された式（Ｉ）の化合物又は、本明細書に明記された式（Ｉ）の化合物のいずれかのサブグループの化合物の抗ウイルス有効量の投与を含んでなる、ウイルスにより感染した、又はウイルス、とりわけＲＳＶによる感染の危険にある温血動物を処置する方法を対象とする。

一般に、抗ウイルス有効１日量は０．０１ｍｇ／ｋｇ〜５００ｍｇ／ｋｇ体重、より好ましくは０．１ｍｇ／ｋｇ〜５０ｍｇ／ｋｇ体重であろうと予期される。必要量を１日を通して、適当な間隔で、２、３、４回又はそれ以上の分割用量として投与することが適当かも知れない。該分割用量は単位投与剤形当たり例えば、１〜１０００ｍｇ、そしてとりわけ５〜２００ｍｇの有効成分を含有する単位投与剤形として調合することができる。

投与の正確な用量及び回数は、当業者に周知のように、使用される式（Ｉ）の特定の化合物、処置されている特定の状態、処置されている状態の重篤度、特定の患者の年齢、体重、性別、障害の程度及び全身の健康状態並びに、個体が摂取している他の投薬に左右される。更に、該有効１日量は処置される被験体の反応に応じて、そして／又は本発明の化合物を処方する医師の評価に応じて減量又は増量することができることは明らかである。従って、前記の有効１日量範囲は指針であるのみである。

更に、もう１種の抗ウイルス剤及び式（Ｉ）の化合物の組み合わせ物を医薬として使用することができる。従って本発明はまた、抗ウイルス処置における同時の、別々の又は連続的使用のための組み合わせ調製物として、（ａ）式（Ｉ）の化合物及び（ｂ）もう１種の抗ウイルス化合物、を含有する製品を対象とする。異なる薬剤を製薬学的に許容できる担体と一緒に単一調製物中に組み合わせることができる。例えば、ＲＳＶ感染を処置又は予防するために本発明の化合物をインターフェロン−ベータ又は腫瘍壊死因子−アルファと組み合わせることができる。

実施例
以下の実施例は本発明を具体的に示すことを意図され、それに限定することは意図されない。これらの実施例中に使用される用語「化合物ａ―１１」、「化合物ｂ−７」、等は、表中の同一化合物を表す。

化合物は以下の装置を使用してＬＣ／ＭＳにより同定された：

ＬＣＴ：正モードの、１００〜９００ａｍｕのスキャンモードにおける電子スプレイイオン化；Ｘｔｅｒｒａ ＭＳ Ｃ１８（Ｗａｔｅｒｓ，Ｍｉｌｆｏｒｄ，ＭＡ）５μｍ、３．９×１５０ｍｍ；流速１ｍ／分。２種の移動相（移動相Ａ：８５％の６．５ｍＭ酢酸アンモニウム＋１５％のアセトニトリル；移動相Ｂ：２０％の６．５ｍＭの酢酸アンモニウム＋８０％のアセトニトリル）を使用して３分間の１００％Ａから５分間の１００％Ｂ，６分間の１００％Ｂから３分間の１００％Ａに、そして再度３分間の１００％Ａに平衡化して勾配を実行した。

ＺＱ：１００〜１０００ａｍｕでスキャンする正及び負双方の（パルス）モードにおける電子スプレイイオン化；Ｘｔｅｒｒａ ＭＳ Ｃ１８（Ｗａｔｅｒｓ，Ｍｉｌｆｏｒｄ，ＭＡ）５μｍ、３．９×１５０ｍｍ；流速１ｍ／分。２種の移動相（移動相Ａ：８５％の６．５ｍＭ酢酸アンモニウム＋１５％のアセトニトリル；移動相Ｂ：２０％の６．５ｍＭの酢酸アンモニウム＋８０％のアセトニトリル）を使用して、３分間の１００％Ａから５分間の１００％Ｂ、６分間の１００％Ｂから３分間の１００％Ａ、そして再度３分間の１００％Ａで平衡化して勾配を実行した。

ａ−２（０．０２９２モル）、ａ−１（０．０４３８モル）及びＮＥｔ_３（０．０５８
４モル）の混合物（１５０ｍｌのＣＨ_３ＣＮ中）を１２時間撹拌、還流し、次いで室温に冷却し、溶媒を蒸発させた。混合物を水中に注入し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４上）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣（１２．５ｇ）をシリカゲル上カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ_２Ｃｌ_２／酢酸エチル（９６／４）；２０〜４５μｍ）により精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を蒸発させた。収量：５ｇの中間体ａ−３（４５％）。

ａ−３（０．００８１モル）及びラネイニッケル（３ｇ）の混合物（１００ｍｌのＣＨ_３ＯＨ中）を室温２時間水素化し、次いでシーライト上で濾過した。シーライトをＣＨ_３ＯＨで洗浄した。濾液を蒸発させた。収量：２．９ｇの中間体ａ−４（１００％）
ｔ．ブチルジメチルシリルクロリド（ＴＢＤＭＳＣｌ）（０．００６２モル）をａ−４（０．００５７モル）及びＮＥｔ_３（０．００８５モル）の溶液（４０ｍｌのＣＨ_２Ｃｌ_２中）に０℃で分割添加した。混合物を室温で１２時間撹拌し、次いでＨ_２Ｏ中に注入した。有機層をＨ_２Ｏで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４上）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲル上カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＣＨ_３ＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ（９７／３／０．１））により精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を蒸発させた。収量：１．１ｇの中間体ａ−５（４１％）。

ａ−５（０．００１５モル）及びアセチル−イソチオシアネート（０．００１７モル）の混合物（１５ｍｌのＣＨ_３ＣＮ中）を室温で１２時間撹拌した。ＥＤＣＩ（０．００１７モル）を添加した。混合物を４時間撹拌還流し、Ｈ_２Ｏ中に注入し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４上）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣（０．９ｇ）をシリカゲル上カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＣＨ_３ＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ （９７／３／０．１））により精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を蒸発させた。残渣（０．４ｇ）を２−プロパノンから結晶化した。沈殿物を濾取し、乾燥した。収量：０．２８ｇの中間体ａ−６（４２％、融点：２０６℃）。

ＴＢＡＦ（０．００１９モル）をａ−６（０．０００６モル）の溶液（５ｍｌのＴＨＦ中）に室温で滴下した。混合物を室温で４時間撹拌し、次いでＨ_２Ｏ中に注入し、酢酸エチルで抽出した。有機層をＨ_２Ｏで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４上）、濾過し、溶媒を蒸発させた。収量：０．３ｇの中間体ａ−７（１００％）。

ＭｎＯ_２（２．７ｇ）をａ−７（０．０００６モル）の溶液（２０ｍｌのＣＨ_２Ｃｌ_２中）に室温で滴下した。混合物を室温で１時間撹拌し、次いでシーライト上で濾過した。シーライトをＣＨ_２Ｃｌ_２ですすいだ。濾液を蒸発させた。収量：０．１９ｇの中間体ａ−８（７０％、融点：２２５℃）。

ＣＨ_３ＣＯ_２Ｈ（５滴）、次に固形担体上ＢＨ_３ＣＮ−（０．０００９モル）をａ−８（０．０００４モル）及びａ−９（０．０００６モル）の溶液（５ｍｌのＣＨ_３ＯＨ中）に室温で添加した。混合物を室温で２４時間撹拌し、次いで濾過し、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＣＨ_３ＯＨですすいだ。有機層をＮａＨＣＯ_３１０％水溶液で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４上）、濾過し、溶媒を蒸発させた。収量：０．４ｇの中間体ａ−１０（１００％）。この生成物を次の反応工程に直接使用した。

ａ−１０（０．０００５モル）及びＰｄ／Ｃ（０．１ｇ）の混合物（２０ｍｌのＣＨ_３ＯＨ中）を室温、３バール圧力下で１時間水素化し、次いでシーライト上で濾過した。シーライトをＣＨ_３ＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２ですすいだ。濾液を蒸発させた。残渣（０．２３ｇ）をシリカゲル上カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＣＨ_３ＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ （９０／１０／０．５）；５μｍ）により精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を蒸発させた。残渣（０．０５５ｇ）を２−プロパノンから結晶化した。沈殿物を濾取し
、乾燥した。
収量：０．０２８ｇの最終化合物ａ−１１（２３％、融点：２０４℃）。

後記の表中に記載の化合物ａ−１２、ａ−１３、ａ−１４、ａ−１５、ａ−１６、ａ−１７及びａ−１８を同様な方法に従って調製した。

Ｎ，Ｎ’−カルボニル−ジイミダゾール（０．００２３モル）をｂ−１（０．００２１モル）の溶液（１０ｍｌのＴＨＦ中）に室温で添加した。混合物を室温で２時間撹拌し、次いでＨ_２Ｏ中に注入した。ＣＨ_２Ｃｌ_２を添加した。有機層をＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４上）、濾過し、溶媒を蒸発させた。収量：１．１ｇの中間体ｂ−２（１００％）。

ＴＢＡＦ（０．００６４モル）をｂ−２（０．００２１モル）の溶液（２０ｍｌのＴＨＦ中）に室温で滴下した。混合物を室温で４時間撹拌し、Ｈ_２Ｏ中に注入し、酢酸エチルで抽出した。有機層をＨ_２Ｏで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４上）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣（１ｇ）を２−プロパノンから結晶化した。沈殿物を濾取し、乾燥した。収量：０．５３ｇの中間体ｂ−３（６５％、融点：１８５℃）。

ｂ−３（０．００１１モル）及びＰｄ／Ｃ（０．２ｇ）の混合物（５０ｍｌのＣＨ_３ＯＨ中）を３バールの圧力下の室温で１時間水素化し、次いでシーライト上で濾過した。シーライトをＣＨ_２Ｃｌ_２／ＣＨ_３ＯＨですすいだ。濾液を蒸発させた。収量：０．３１ｇの中間体ｂ−４（９５％）。

ＭｎＯ_２（３．２ｇ）をｂ−４（０．００１１モル）の混合物（３０ｍｌのＣＨ_２Ｃｌ_２及び６ｍｌのＣＨ_３ＣＯ_２Ｈ中）に室温で添加した。混合物を室温で３時間撹拌し、次いでシーライト上で濾過した。シーライトをＣＨ_２Ｃｌ_２／ＣＨ_３ＯＨですすいだ。濾液を蒸発させた。収量：０．６ｇの中間体ｂ−５（酢酸塩、１００％）。

ＣＨ_３ＣＯ_２Ｈ（１０滴）、次いで固形担体上ＢＨ_３ＣＮ−（０．００２６モル）をｂ−５（０．００１３モル）及びｂ−６（０．００１９モル）の混合物（７ｍｌのＣＨ_３ＯＨ中）に室温で添加した。混合物を室温で４８時間撹拌し、次いでシーライト上で濾過し
た。シーライトをＣＨ_３ＯＨですすいだ。濾液を蒸発させた。残渣（１ｇ）をシリカゲル上カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＣＨ_３ＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ（９６／４／０．５）；１０μｍ）により精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を蒸発させた。残渣（０．１ｇ）を２−プロパノンから結晶化させた。沈殿物を濾取し、乾燥した。収量：０．０６９ｇの最終化合物ｂ−７（１２％、融点：１９１℃）。

後記の表中に記載の化合物ｂ−８、ｂ−９、ｂ−１０、ｂ−１１、ｂ−１２、ｂ−１３、ｂ−１４及びｂ−１５を同様な方法に従って調製した。

ｃ−２（０．００４９モル）をｃ−１（０．００４５モル）及びピリジン（０．００６７モル）の溶液（５０ｍｌのＣＨ_２Ｃｌ_２中）に０℃で滴下した。混合物を室温で１２時間撹拌し、蒸発させた。残渣をシリカゲル上カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＣＨ_３ＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ（９５／５／０．５））により精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を蒸発させた。収量：０．４４ｇの中間体ｃ−３（１９％）。

ＴＢＡＦ（０．００１４モル）をｃ−３（０．０００４モル）の溶液（１０ｍｌのＴＨＦ中）に室温で滴下した。混合物を室温で３時間撹拌し、Ｈ_２Ｏ中に注入し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４上）、濾過し、溶媒を蒸発させた。収量：０．３ｇの中間体ｃ−４（１００％）。

ＭｎＯ_２（２ｇ）をｃ−４（０．０００４モル）の溶液（３０ｍｌのＣＨ_２Ｃｌ_２及び１ｍｌのＣＨ_３ＯＨ中）に室温で滴下した。混合物を室温で２時間撹拌し、次いでシーライト上で濾過した。シーライトをＣＨ_２Ｃｌ_２／ＣＨ_３ＯＨですすいだ。濾液を蒸発させ
た。収量：０．１９ｇの中間体ｃ−５（１００％）。この画分を次の反応工程に直接使用した。

ＣＨ_３ＣＯ_２Ｈ（５滴）、次に固形担体上ＢＨ_３ＣＮ−（０．０００９モル）をｃ−５（０．０００４モル）及びｃ−６（０．０００７モル）の混合物（５ｍｌのＣＨ_３ＯＨ中）に添加した。混合物を室温で４８時間撹拌し、濾過し、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＣＨ_３ＯＨですすいだ。濾液を蒸発させた。残渣（０．６ｇ）をシリカゲル上カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＣＨ_３ＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ（９３／７／０．５）；１０μｍ）により精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を蒸発させた。収量：０．１１ｇの中間体ｃ−７（４２％）。

ｃ−７（０．０００１モル）及びＰｄ／Ｃ（０．０２ｇ）の混合物（１５ｍｌのＣＨ_３ＯＨ及び３ｍｌのＴＨＦ中）を大気圧力下、室温で６時間水素化し、次にシーライト上で濾過した。シーライトをＣＨ_３ＯＨですすいだ。濾液を蒸発させた。残渣（０．０７ｇ）をシリカゲル上カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＣＨ_３ＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ（８５／１４／１）；５μｍ）により精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を蒸発させた。収量：０．０１ｇの最終化合物ｃ−８（１４％）。

ｄ−２（０．００７１モル）をｄ−１（０．００６４モル）の溶液（３０ｍｌの酢酸中）に分割添加した。混合物を室温で４時間撹拌し、次に氷中に注入し、Ｋ_２ＣＯ_３で塩基性にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４上）、濾過し、溶媒を蒸発させると４．６ｇの中間体ｄ−３（１００％）を収穫した。

ｄ−３（０．００２５モル）の混合物（２０ｍｌのＮＨ_３／ＣＨ_３ＯＨ、７Ｎの溶液中）を１２０℃で１２時間撹拌し、次に室温に冷却し、減圧下濃縮すると１．５ｇの中間体ｄ−４（１００％）を収穫した。

ＴＢＡＦ（０．００８７モル）をｄ−４（０．００２９モル）の溶液（３０ｍｌのＴＨ
Ｆ中）に室温で滴下した。混合物を室温で１．５時間撹拌し、次に水中に注入し、酢酸エチルで抽出した。水層をＫ_２ＣＯ_３で飽和させ、次に酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４上）、濾過し、溶媒を蒸発させると１．５ｇの中間体ｄ−５（１００％）を収穫した。

ｄ−５（０．００３７モル）の混合物（２０ｍｌのＮＨ_３／ＣＨ_３ＯＨ、７Ｎ中）を１２０℃で３６時間撹拌し、次に室温に冷却した。濾液を減圧下濃縮した。残渣（１．９ｇ）をシリカゲル上カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＣＨ_３ＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ ９５／５／０．２；１５〜４０μｍ）により精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を蒸発させると、０．１４ｇの中間体ｄ−６（２７％）を収穫した。

ＭｎＯ_２（４．７ｇ）をｄ−６（０．００１１モル）の混合物（２０ｍｌのＣＨ_２Ｃｌ_２及び２ｍｌのＣＨ_３ＯＨ中）に分割添加した。混合物を室温で４時間撹拌し、次にシーライトのパッド上で濾過した。シーライトをＣＨ_２Ｃｌ_２／ＣＨ_３ＯＨで洗浄した。濾液を減圧下濃縮すると０．４２ｇの中間体ｄ−７（９０％）を収穫した。

酢酸（７滴）及び固形担体上ＢＨ_３ＣＮ−（０．００２１モル）をｄ−７（０．００１モル）及びｄ−８（０．００１５モル）の混合物（１０ｍｌのＣＨ_３ＯＨ中）に添加した。混合物を室温で２４時間撹拌し、次に濾過し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で洗浄した。濾液を減圧下濃縮した。残渣（０．７５ｇ）をシリカゲル上カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＣＨ_３ＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ ９８／２／０．２；５μｍ）により精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を蒸発させると、０．２６ｇの中間体ｄ−９（４６％）を収穫した。

ｄ−９（０．０００２モル）及びＰｄ／Ｃ１０％（０．０２ｇ）の混合物（１０ｍｌのＣＨ_３ＯＨ中）を大気圧力下で１時間水素化し、次にシーライトパッド上で濾過した。シーライトをＣＨ_３ＯＨで洗浄した。濾液を減圧下濃縮した。残渣（０．１４ｇ）をシリカゲル上カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＣＨ_３ＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ ８４／１６／１．６；５μｍ）により精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を蒸発させた。残渣（０．０８４ｇ）を２−プロパノール／ジエチエルエーテルから結晶化した。沈殿物を濾取し、乾燥すると０．０６１ｇの最終化合物ｄ−１０（６２％、融点：２１６℃）を収穫した。

以下の表は前記実施例のいずれか１例に従って調製された化合物を挙げる。

前記の表中に記載の基中の点線は、その基がそれにより分子の残りに結合される結合を表す。

実施例４：呼吸器シンシチウムウイルスに対する活性のインビトロのスクリーニング
試験される化合物により達成される、ウイルスにより惹起される細胞病理に対する防御率（抗ウイルス活性又はＥＣ_５０）及びそれらの細胞毒性（ＣＣ_５０）の双方を用量反応曲線から計算する。抗ウイルス効果の選択性は、ＣＣ_５０（細胞の５０％に対する細胞毒性量）をＥＣ_５０（細胞の５０％に対する抗ウイルス活性）で割ることにより計算される選択性指標（ＳＩ）により表される。

試験化合物のＥＣ_５０及びＣＣ_５０の決定のために、自動化されたテトラゾリウム基剤の比色分析アッセイを使用した。平底の９６−ウェルのプラスチックの微量滴定トレーに、５％のＦＣＳ（ＦＬＵに対して０％）及び２０ｍＭのＨｅｐｅｓバッファーを添加された１８０μｌのイーグルの基礎培地を充填した。次いで、化合物のストック溶液（７．８×最終試験濃度）を一連の三列ウェルに４５μｌの容量で添加して、ウイルス−及び疑似−感染細胞に対するそれらの効果の同時評価を許した。５回の５倍希釈をロボットシステムを使用して微量滴定トレー中で直接実施した。未処理ウイルス対照及びＨｅＬａ細胞対照を各試験に包含した。呼吸器シンシチウムウイルスのほぼ１００ＴＣＩＤ_５０を５０μｌの容量で３列中の２列に添加した。同量の培地を第３列に添加して、抗ウイルス活性を測定するために使用されたものと同一濃度における化合物の細胞毒性を測定した。２時間のインキュベート後、ＨｅＬａ細胞の懸濁液（４×１０^５細胞／ｍｌ）を５０μｌの容量ですべてのウェルに添加した。培養物を５％ＣＯ_２雰囲気下、３７℃でインキュベートした。感染の７日後に、細胞毒性及び抗ウイルス活性を分光分析法により検定した。微量滴定トレーの各ウェルに、２５μｌのＭＴＴ（３−（４，５−ジメチルチアゾル−２−イル）−２，５−ジフェニルテトラゾリウムブロミド）の溶液を添加した。トレーを更に３７℃で２時間インキュベートし、その後、培地を各カップから除去した。ホルマザン結晶の可溶化を、１００μｌの２−プロパノールを添加することにより達成した。トレーをプレートシェーカー上に１０分間置いた後に、ホルマザン結晶の完全な溶解を得た。最後に２種の波長（５４０及び６９０ｎｍ）において８−チャンネルのコンピューター制御光度計（Ｍｕｌｔｉｓｋａｎ ＭＣＣ，Ｆｌｏｗ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）において吸収を読み取った。６９０ｎｍで測定された吸収を５４０ｎｍにおける吸収から自動的に差し引いて、非特異的吸収の効果を排除した。

本試験の結果は上表中に記載されている。

Claims (11)

1. 式
   

   

   又は式
   

   

   ［式中、
   Ｑはヒドロキシ、Ｃ _1-6アルキルカルボニルアミノ又はカルボキシルであり、
   Ａｌｋはそれぞれ独立してＣ_1-6アルカンジイルを表し、
   Ｒ¹はヒドロキシ及びＣ _1-6 アルキルよりなる群から独立して選択される１又は２個の置換基で置換されたピリジルであり、
   Ｒ²は水素又はＣ_1-6アルキルであり、
   Ｒ ³ は水素でありそしてＲ⁴ はＡｒ ² であり、
   Ａｒ²はフェニル、あるいはハロ、ヒドロキシ、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ _1-6 アルキル）アミノ、Ｃ _1-6 アルキルカルボニルアミノ、Ｃ _1-6 アルキルスルホニルアミノ、シアノ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキニル、フェニル、ヒドロキシＣ _1-6 アルキル、ポリハロＣ_1-6アルキル、アミノＣ _1-6 アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ _1-6 アルキル）アミノＣ _1-6 アルキル、Ｃ _1-6 アルキルオキシ、ポリハロＣ_1-6アルキルオキシ、フェノキシ、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ _1-6 アルキル）アミノカルボニル、ヒドロキシカルボニル、Ｃ _1-6 アルコキシカルボニル、Ｃ _1-6 アルキルカルボニル、アミノスルホニル及びモノ−もしくはジ（Ｃ _1-6 アルキル）アミノスルホニルから選択される１、２、３又は４個の置換基で置換されたフェニルである］
   を有する化合物、その付加塩又は立体化学的異性体形態物。
2. 化合物が式（Ｉ−ａ）：
   

   

   ［式中、Ｑ、Ｒ¹、Ａｌｋ、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴は請求項１に記載の通りである］
   を有する請求項１に記載の化合物。
3. Ｒ¹がヒドロキシ及びＣ_1-6アルキルで置換されたピリジルである請求項１又は２に記載の化合物。
4. 各Ａｌｋがメチレンである請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
5. Ｒ²が水素である請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
6. Ａｒ ² がフェニル、あるいはハロ、ヒドロキシ、Ｃ _1-6 アルキル、ヒドロキシＣ _1-6 アルキル、ポリハロＣ _1-6 アルキル及びＣ _1-6 アルキルオキシから選択される１、２、３又は４個の置換基で置換されたフェニルである請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
7. 製薬学的に許容できる担体、及び有効成分として治療的に有効な量の請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物を含んでなる製薬学的組成物。
8. 医薬として使用するための請求項１〜６のいずれかに記載の化合物。
9. 以下の反応スキームにおけるように、式（II）のベンズイミダゾール誘導体を式（III）のアミンと反応させる
   

   

   ［式中、Ｗは適当な離脱基である］
   工程を含んでなる請求項１〜６のいずれかに記載の化合物の製造方法。
10. 式（ＶＩ）のアルデヒド又はケトンから出発し、その中間体（ＩＶ）を還元剤の存在下でアミン（III）と反応させる還元アミノ化工程を実施する
    

    

    ［上記スキームにおいて、Ｑ、Ａｌｋ、Ｒ ¹ 、Ｒ ² 、Ｒ ³ 及びＲ ⁴ は請求項１〜６のいずれかで定義した通りの意味を有し、Ａｌｋ'は基Ａｌｋと同じ意味を有するが、１個の水素原子が欠けている］
    工程を含んでなる請求項１〜６のいずれかに記載の化合物の製造方法。
11. 式（Ｉ）の化合物を塩基又は酸で処理することによりその塩形態物に転化させるか、あるいは反対に式（Ｉ）の化合物の塩形態物を酸又は塩基で処理することによりその遊離形態物に転化させる工程を含んでなる請求項１〜６のいずれかに記載の化合物の製造方法。