KR101074334B1 - 호흡기 세포융합 바이러스 복제 저해제로서의피페리딘-아미노-벤즈이미다졸 유도체 - Google Patents

호흡기 세포융합 바이러스 복제 저해제로서의피페리딘-아미노-벤즈이미다졸 유도체 Download PDF

Info

Publication number
KR101074334B1
KR101074334B1 KR1020067013313A KR20067013313A KR101074334B1 KR 101074334 B1 KR101074334 B1 KR 101074334B1 KR 1020067013313 A KR1020067013313 A KR 1020067013313A KR 20067013313 A KR20067013313 A KR 20067013313A KR 101074334 B1 KR101074334 B1 KR 101074334B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
alkyl
compound
formula
mono
group
Prior art date
Application number
KR1020067013313A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20060117985A (ko
Inventor
쟝 프랑수인 본판티
코엔라드 조제프 로데바이크 안드리스
프랑스 에두아르트 얀센스
프랑수아 마리아 섬맨
제롬 에밀리 조지 구일레몬트
쟝 페르난드 아르망드 라크람페
Original Assignee
티보텍 파마슈티컬즈
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=34924150&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=KR101074334(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by 티보텍 파마슈티컬즈 filed Critical 티보텍 파마슈티컬즈
Publication of KR20060117985A publication Critical patent/KR20060117985A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR101074334B1 publication Critical patent/KR101074334B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Abstract

본 발명은 호흡기 세포융합 바이러스의 복제에 관한 저해활성을 지닌 동시에 식(I)을 지닌 아미노-벤즈이미다졸류, 그들의 전구약물, N-옥사이드류, 부가염, 사차 아민, 금속 착물 및 입체화학적 이성질체 형태에 관한 것이다:
Figure 112006047424135-pct00040
상기 식에서,
Q는 트리플루오로메틸, C3-7사이클로알킬, Ar2, 하이드록시, C1-4알콕시, C1-4알킬티오, Ar2-옥시-, Ar2-티오-, Ar2(CH2)n옥시, Ar2(CH2)n티오, 하이드록시카보닐, 아미노카보닐, C1-4알킬카보닐, Ar2카보닐, C1-4알콕시카보닐, Ar2(CH2)n카보닐, 아미노카보닐옥시, C1-4알킬카보닐옥시, Ar2카보닐옥시, Ar2(CH2)n카보닐옥시, C1-4알콕시카보닐(CH2)n옥시, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노카보닐, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노카보닐옥시, 아미노설포닐, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노설포닐로 구성된 그룹 또는 피롤리디닐, 피롤릴, 디하이드로피롤릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 피페리 디닐, 호모피페리디닐, 피페레라지닐, 몰포리닐, 티오몰포리닐, 1-옥소-티오몰폴리닐, 1,1-디옥소티오몰폴리닐, 피리딜 및 테트라하이드로피리딜로 구성된 그룹으로부터 선택된 헤테로 사이클로 이루어진 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-6알킬이고, 여기에서 헤테로사이클의 각각은 옥소 또는 C1-6알킬로 임의로 치환될 수 있고;
G는 직접 결합 또는 임의로 치환된 C1-10알칸디일이며;
R1는 Ar1, 또는 단환식 또는 이환식 헤테로사이클이고;
R2a 및 R3b 중 하나는 C1-6알킬이고, R2a 및 R3b 중 다른 하나는 수소이며;
R2a가 수소가 아닌 경우, R2b는 수소 또는 C1-6알킬이고, R3b는 수소이고;
R3b가 수소가 아닌 경우, R3b는 수소 또는 C1-6알킬이고, R2a는 수소이며;
t는 1,2 또는 3이고;
Ar1은 페닐 또는 치환된 페닐이며; 및
Ar2은 페닐 또는 치환된 페닐이다. 또, 본 발명은 그들의 제조방법, 그들을 함유하는 조성물, 그리고 그들의 약제로서의 용도에 관한 것이다.

Description

호흡기 세포융합 바이러스 복제 저해제로서의 피페리딘-아미노-벤즈이미다졸 유도체{PIPERIDINE-AMINO-BENZIMIDAZOLE DERIVATIVES AS INHIBITORS OF RESPIRATORY SYNCYTIAL VIRUS REPLICATION}
본 발명은 항바이러스 활성을 지닌, 특히 호흡기 세포융합 바이러스(RSV)의 복제에 관한 저해 활성을 지닌 피페리딘-아미노-벤즈이미다졸 유도체에 관한 것이다. 본 발명은 또한 그들의 제조 방법 및 이들의 화합물을 포함한 조성물에 관한 것이다.
인간 RSV 또는 호흡기 세포융합 바이러스는 소의 RSV 바이러스와 함께 파라믹소바이러스(Paramyxoviridae)과, 뉴모바이러스(pneumoviridae) 아과의 일원인 커다란 RNA 바이러스이다. 인간 RSV는 전 세계적의 모든 연령대 사람들에 있어서 다양한 호흡 기도 질병의 원인이 되고 있다. 이는 유아기, 소아기 동안에 낮은 호흡 기도 질병의 주요 원인이다. 모든 영아의 절반 이상이 그들 생애의 첫해에 RSV에 직면하게 되고, 그리고 거의 모두가 그들의 처음 2년 내에 RSV에 직면하게 된다. 소년기 아동에 있어서의 감염은 수년 동안 지속되는 폐 손상을 야기할 수 있고 그 후의 생애에 있어서의 만성 폐질환의 원인(만성 천명(wheezing), 천식)이 될 수 있다. 학동기의 어린이 및 성인도 RSV 감염시(악성) 감기를 앓는 경우가 있다. 노년 에 감염성은 재차 증가하여, RSV는 다수의 폐렴 돌발에 영향을 미쳐 그 연령대에 있어서 상당히 치명적으로 되게 된다.
주어진 소집단으로부터의 바이러스에 대한 감염은 이후의 겨울철에 있어서 동일한 소집단과는 격리된 RSV에 의한 후속 감염에 대해서 보호되지 못한다. 따라서, RSV에 의한 재감염은 단지 두 가지 서브 타입 A 및 B의 존재에도 불구하고 공통적이다.
오늘날 RSV 감염에 대해서 사용허가된 약물은 오로지 3가지이다. 첫 번째 약은 입원한 아동에 있어서 심각한 RSV 감염에 대한 에어로졸 처치를 제공하는 뉴클레오사이드 유사체인 리바비린이다. 에어로졸 경로에 의한 투여, 독성(최기형성(teratogenicity)의 위험), 비용 및 고도로 다양한 효능이 그의 사용을 제한한다. 나머지 두 가지 약물은 예방 의학적 방법으로 이용하고자 의도된 다클론 항체 및 단일 클론 항체 면역자극제인 RespiGam® 및 팔리비주맵(palivizumab)이다.
안전하고 유효한 RSV 백신을 개발하기 위한 다른 시도는 지금까지 모두 실패하였다. 불활성화 백신은 질병에 대한 방어에 실패하였고, 사실상 후속의 감염 동안 질환이 증가되는 경우도 있었다. 수명약화된 백신 시도는 제한적인 성공을 가져왔다. 명백하게는 RSV 복제에 대한 약물 투과가 용이하고 효과적으로 비독성일 필요가 있다.
벤즈이미다졸릴 및 이미다조피리디닐 피페리딘의 여러가지 씨리스는 항히스타민 특성을 가지는 화합물에 대한 얀센 파마슈티카 엔.브이.의 특허 내의, 특허 출원 및 공개 내에 기재되어있다(얀센 F. 등에 의한 WO-92/01687, Journal of Medicinal Chemistry, Am. Chem. Soc., Vol. 28, no. 12, 페이지 1934 내지 1943(1985) 내의 실시예 EP-A-5 318, EP-A-99 139, EP-A-145 037을 참고).
RSV 복제의 저해제로서의 벤즈이미다졸릴 및 이미다조피리딘은 WO 01/00611, WO 01/00612 및 WO 01/00615에 개시되어 있다.
본 발명은 하기 식(I)으로 표시될 수 있는 RSV 복제의 저해제, 이들의 전구약물(prodrug), N-옥사이드류, 부가 염, 사차 아민, 금속 착물 및 입체화학적 이성체의 형태에 관한 것이다:
Figure 112006047424135-pct00001
상기 식에서,
Q는 트리플루오로메틸, C3-7사이클로알킬, Ar2, 하이드록시, C1-4알콕시, C1-4알킬티오, Ar2-옥시-, Ar2-티오-, Ar2(CH2)n옥시, Ar2(CH2)n티오, 하이드록시카보닐, 아미노카보닐, C1-4알킬카보닐, Ar2카보닐, C1-4알콕시카보닐, Ar2(CH2)n카보닐, 아미노카보닐옥시, C1-4알킬카보닐옥시, Ar2카보닐옥시, Ar2(CH2)n카보닐옥시, C1-4알콕시카보닐(CH2)n옥시, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노카보닐, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노카보닐옥시, 아미노설포닐, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노설포닐 또는 피롤리디닐, 피롤릴, 디하이드로피롤릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 피페리디닐, 호모피페리디닐, 피페레라지닐, 피리딜 및 테트라하이드로피리딜로 구성된 그룹으로부터 선택된 헤테로사이클로 이루어진 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-6알킬이고, 여기에서 헤테로사이클의 각각은 옥소 또는 C1-6알킬로 임의로 치환될 수 있고; 또는 Q는 2개의 치환기로 치환된 C1-6알킬이고, 여기에서 하나의 치환기는 아미노, 모노- 및 디C1-4알킬아미노, 및 Ar2-C1-4알킬아미노로 구성된 그룹으로부터 선택되고, 다른 치환기는 카복실, C1-6알킬옥시카보닐, Ar2-C1-4알킬옥시카보닐, 아미노카보닐 및 아미노설포닐로 구성된 그룹으로부터 선택되며;
G는 직접 결합, 또는 하이드록시, C1-6알킬옥시, Ar1C1-6알킬옥시, C1-6알킬티오, Ar1C1-4알킬티오, HO(-CH2-CH2-O)n-, C1-6알킬옥시(-CH2-CH2-O)n- 및 Ar1C1-6알킬옥시(-CH2-CH2-O)n-로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-10알칸디일이고;
R1는 Ar1, 또는 피페리디닐, 피페라지닐, 피리딜. 피라지닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 푸라닐, 테트라하이드로푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이미다졸릴, 이소티아졸릴, 피라졸릴, 이소옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조옥사졸릴, 벤즈티아졸릴, 피리도피리딜, 나프티리디닐, 1H-이미다조[4,5-b]피리디닐, 3H-이미다조[4,5-b]피리디닐, 이미다조[1,2,-a]-피리디닐, 2,3-디하이드로-1,4-디옥시노[2,3-b]피리딜 또는 이하의 구조식의 기로부터 선택된 단환식 또는 이환식 헤테로사이클이고;
Figure 112006047424135-pct00002
상기 단환식 또는 이환식 헤테로사이클 각각은 할로, 하이드록시, 아미노, 시아노, 카복실, C1-6알킬, C1-6알킬옥시, C1-6알킬티오, C1-6알콕시C1-6알킬, Ar1, Ar1C1-6알킬, Ar1C1-6알킬옥시, 하이드록시C1-6알킬, 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노, 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 폴리할로C1-6알킬, C1-6알킬카보닐아미노, C1-6알킬-SO2-NR4a-, Ar1-SO2-NR4a-, C1-6알킬옥시카보닐, -C(=O)-NR4aR4b, HO(-CH2-CH2-O)n-, 할로(-CH2-CH2-O)n-, C1-6알킬옥시(-CH2-CH2-O)n-, Ar1C1-6알킬옥시(-CH2-CH2-O)n- 및 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노(-CH2-CH2-O)n-으로 구성된 치환기의 그룹으로부터 독립적으로 선택된 2, 3, 혹은 4개와 같이 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있으며;
각각의 n은 독립적으로 1, 2, 3 또는 4이고;
R2a 및 R3b 중 하나는 C1-6알킬이고, R2a 및 R3b 중 다른 하나는 수소이며;
R2a가 수소가 아닌 경우, R2b는 수소 또는 C1-6알킬이고, R3b는 수소이고;
R3a가 수소가 아닌 경우, R3b는 수소 또는 C1-6알킬이고, R2a는 수소이며;
또는
R3b가 C1-6알킬이고; R3a, R2a, R2b 모두가 수소이며; 또는
R2b가 C1-6알킬이고; R3a, R2a, R2b 모두가 수소이며;
R4a 및 R4b는 서로 동일 또는 상이할 수 있고, 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬이고; 또는
R4a 및 R4b는 함께 결합해서 식 -(CH2)S-의 2가 라디칼을 형성할 수 있으며;
R5는 수소 또는 C1-6알킬이고;
m은 1 또는 2이며;
p는 1 또는 2이고;
s는 4 또는 5이며;
t는 1, 2 또는 3이고;
Ar1은 페닐, 또는 할로, 하이드록시, C1-6알킬, 하이드록시C1-6알킬, 폴리할로C1-6알킬 및 C1-6알킬옥시로부터 선택된 1개 또는 그 이상, 즉 2,3 혹은 4개의 치환기로 치환된 페닐이며;
Ar2은 페닐, 또는 할로, 하이드록시, 아미노, 시아노, C1-6알킬, 하이드록시C1-6알킬, 폴리할로C1-6알킬, 아미노C1-6알킬, C1-6알킬옥시, 아미노설포닐, 아미노카보닐, 하이드록시카보닐, C1-4알킬카보닐, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노, 모노- 또는디(C1-4알킬)아미노카보닐, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노설포닐, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노C1-6알킬 및 C1-4알콕시카보닐로 구성된 그룹으로부터 선택된 2, 3, 혹은 4개와 같이 1개 이상의 치환기로 치환된 페닐이다.
본 발명은 또한 식(I)의 화합물, 또는 그들의 전구약물, N-옥사이드류, 부가 염, 4차 아민, 금속 착물 및 그의 입체화학적 이성질체 형태를 RSV 복제 억제하기 위한 약제의 제조에 이용하는 것에 관한 것이다. 또는 본 발명은 온혈 동물에 있어서의 RSV 복제를 억제하는 방법에 관한 것이며, 상기 방법은 상기 식(I)의 화합물, 또는 그들의 전구약물, N-옥사이드류, 부가 염, 4차 아민, 금속 착물 및 그의 입체화학적 이성질체 형태의 유효량을 투여하는 것을 포함한다.
다른 측면에 있어서, 본 발명은 상기 식(I)의 신규의 화합물 및 이들 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
본문 전체에 걸쳐서 이용되고 있는 '전구약물'이란, 예를 들면 에스테르류 및 아미이드류 등의 약리학적으로 허용가능한 유도체의 얻어진 생체내변환 생성물이 식(I)의 화합물에 정의된 바와 같은 활성 약물이 되도록 하는 상기 약리학적으로 허용가능한 유도체를 의미한다. 일반적으로 전구약물을 기재하고 있는 굿만(Goodman) 및 길만(Gilman)에 의한 문헌(The Pharmacological Basis of Terapeutics, 8thed., McGraw-Hill, Int. Ed. 1992, "Biotransformation of Drugs", p. 13-15)은 참조로 본 명세서에 병합된다. 전구약물은 양호한 수성 용해도 및 생체이용률을 특징으로 하며, 생체 내의 활성 저해제에 용이하게 고정된다.
Q의 정의에 이용된 바와 같은 용어 '1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-6 알킬' 또는 G의 정의에 이용된 바와 같은 용어 '1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-10 알칸디일'이란, 무치환, 1개, 2개 또는 그 이상의 치환기, 예를 들면 무치환, 1개, 2개, 3개, 4개, 5개 또는 6개의 치환기, 특히 무치환, 1개, 2개 또는 3개의 치환기, 더더욱 특히 무치환, 1개 또는 2개의 치환기를 지닌 C1-6 알킬기 또는 C1-10 알칸디일기를 포함하는 것을 의미한다. 치환기의 개수의 상한치는 치환가능한 수소원자의 개수뿐만 아니라, 그들의 부피 등의 치환기의 일반적인 성질에 의해 결정되고, 이들 성질에 의해 당업계에 있어서 통상의 지식을 가진 자(이하 간단히 "당업자"라 칭함)가 상기 상한치를 구하는 것이 가능해진다.
상기 및 이하의 설명에 있어서 이용되고 있는 바와 같이, 예를 들면 폴리할로 C1-6 알킬옥시에 있어서의 기 또는 기의 일부로서의 '폴리할로 C1-6 알킬'은 모노- 또는 폴리할로치환된 C1-6 알킬, 특히 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개 또는 그 이상까지의 할로원자로 치환된 C1-6 알킬, 보다 구체적으로는, 예를 들면 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 트리플루오로에틸 등의 1개 이상의 플루오로원자를 지닌 메틸 또는 에틸로 정의된다. 또한, 모든 수소원자가 플루오로원자로 치환된 C1-6 알킬기, 예를 들면 펜타플루오로에틸인 퍼플루오로 C1-6 알킬도 포함된다. 폴리할로 C1-4 알킬의 정의 내에서 알킬기에 1개보다 많은 할로겐원자가 부착되어 있는 경우, 할로겐원자는 동일 또는 상이해도 된다.
R1의 정의에 있어서 단환식 또는 이환식 헤테로고리의 각각은 1개 또는 가능하다면 그 이상의 치환기, 예를 들면 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 임의로 치환되어 있어도 된다. 특히, 상기 헤테로사이클은 4개까지의 치환기, 3개까지의 치환기, 2개까지의 치환기, 또는 1개까지의 치환기로 임의로 치환되어 있어도 된다.
각 Ar1 또는 Ar2는 무치환 페닐, 또는 1개 이상의 치환기, 예를 들면 5개 또는 4개의 치환기, 바람직하게는 3개까지의 치환기, 또는 2개까지의 치환기 또는 1개의 치환기로 치환된 페닐이어도 된다.
산소원자 또는 질소원자 상에 치환된 경우의 하이드록시 C1-6 알킬기는 하이드록시와 산소 또는 질소가 적어도 2개의 탄소원자에 의해 분리되어 있는 하이드록시C2-6 알킬기인 것이 바람직하다.
본 명세서에서 이용되고 있는 바와 같이 기 또는 기의 일부로서의 C1-3 알킬은 메틸, 에틸, 프로필, 1-메틸에틸 등의 1 내지 3개의 탄소원자를 지닌 직쇄 또는 분기쇄의 포화 탄화수소기를 정의하고; 기 또는 기의 일부로서의 C1-4 알킬은 C1-3 알킬에 대해서 정의된 기 및 부틸 등의 1 내지 4개의 탄소원자를 지닌 직쇄 또는 분기쇄의 포화 탄화수소기를 정의하고; 기 또는 기의 일부로서의 C2-4 알킬은 에틸, 프로필, 1-메틸에틸, 부틸 등의 2 내지 4개의 탄소원자를 지닌 직쇄 또는 분기쇄의 포화 탄화수소기를 정의하고; 기 또는 기의 일부로서의 C1-6 알킬은 C1-4 알킬에 대해서 정의된 기 및 펜틸, 헥실, 2-메틸부틸 등의 1 내지 6개의 탄소원자를 지닌 직쇄 또는 분기쇄의 포화 탄화수소기를 정의하고; 기 또는 기의 일부로서의 C1-9 알킬은 C1-6 알킬에 대해서 정의된 기 및 헵틸, 옥틸, 노닐, 2-메틸헥실, 2-메틸헵틸 등의 1 내지 9개의 탄소원자를 지닌 직쇄 또는 분기쇄의 포화 탄화수소기를 정의하고; 기 또는 기의 일부로서의 C1-10 알킬은 C1-9 알킬에 대해서 정의된 기 및 데실, 2-메틸노닐 등의 1 내지 10개의 탄소원자를 지닌 직쇄 또는 분기쇄의 포화 탄화수소기를 정의한다.
C3-7 사이클로알킬은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 사이클로헵틸에 대한 일반명이다.
C2-5 알칸디일은 예를 들면 1,2-에탄디일, 1,3-프로판디일, 1,4-부탄디일, 1,2-프로판디일, 2,3-부탄디일, 1,5-펜탄디일 등의 2 내지 5개의 탄소원자를 지닌 2가의 직쇄 또는 분기쇄의 포화 탄화수소기를 정의하고; C1-4 알칸디일은 예를 들면 메틸렌, 1,2-에탄디일, 1,3-프로판디일, 1,4-부탄디일 등의 1 내지 4개의 탄소원자를 지닌 2가의 직쇄 또는 분기쇄의 포화 탄화수소기를 정의하고; C1-6 알칸디일은 C1-4 알칸디일 및 예를 들면 1,5-펜탄디일, 1,6-헥산디일 등의 5 내지 6개의 탄소원자를 지닌 그의 고급 동종물을 의미하며; C1-10 알칸디일은 C1-6 알칸디일 및 예를 들면 1,7-헵탄디일, 1,8-옥탄디일, 1,9-노난디일, 1,10-데칸디일 등의 7 내지 10개의 탄소원자를 지닌 그의 고급 동종물을 의미한다.
본 명세서에서 이전에 이용된 바와 같이, 용어 (=O)는 탄소원자에 부착된 경우에는 카보닐 분획, 황원자에 부착된 경우에는 설폭사이드 분획, 그리고 상기 용어의 두개가 황원자에 부착된 경우에는 설포닐 분획을 형성한다. 용어 (=N-OH)는 탄소원자에 부착된 경우에는 하이드록시이민 분획을 형성한다.여기에서 이제까지 사용함에 따라, 용어(=O)는 탄소 원자, 설폭사이드 모이어트에 결합될 때, 황 원자 및 설포닐 모이어트에 결합될 때, 상기 용어 두 개가 황 원자에 결합될 때 카보닐 모이어티를 형성한다. 용어(=N-OH)는 탄소 원자에 결합될 때 하이드록실리민 모이어트를 형성한다.
용어 할로는 플루오로, 클로로, 브로모 및 아이오도에 대한 일반명이다.
상기 정의에 있어서 이용되는 임의의 분자 분획상의 기(혹은 라디칼)의 위치는 화학적으로 안정한 한 그러한 분획의 어느 위치에 있어도 되는 것은 물론이다.
변수의 정의에 있어서 이용되는 기는 달리 특정되어 있지 않은 한 가능한 모든 이성질체를 포함한다. 예를 들어 피리딜은 2-피리딜, 3-피리딜 및 4-피리딜을 포함하고; 펜틸은 1-펜틸, 2-펜틸 및 3-펜틸을 포함한다.
소정의 변수가 임의의 구성에 있어서 한번보다 많이 나타날 경우, 각 정의는 독립적이다.
이하에 사용될 때마다 정의 '식(I)의 화합물' 또는 '본 발명의 화합물' 또는 유사한 용어는 일반식(I)의 화합물, 그들의 전구약물, N-옥사이드류, 부가염, 4차 아민, 금속 착물 및 입체화학적 이성질체 형태를 포함하는 것을 의미한다. 식 (I)의 화합물의 목적으로 하는 하위 그룹 또는 그의 소정의 하위 그룹은 식(I)의 화합물의 N-옥사이드류, 염 및 모든 입체 이성질체 형태이다.
식(I)의 화합물의 일부는 키랄성의 소정의 하나 이상의 중심을 포함해도 되고, 입체화학적 이성질체 형태로서 존재하는 것은 물론이다.
상기의 본 명세서에서 이용된 바와 같은 용어 "입체화학적 이성질체 형태"는 식 (I)의 화합물이 소유해도 되는 교환가능하지 않은 상이한 3차원 구조를 지니지만 동일한 결합 수순으로 결합된 동일한 원자로 구성된 가능한 모든 화합물을 정의한다.
다르게 언급되거나 지정되지 않는 한, 화합물의 화학적 명칭은 상기 화합물이 소유해도 되는 모든 가능한 입체화학적 이성질체 형태의 혼합물을 망라한다. 상기 혼합물은 상기 화합물의 기본 분자 구조의 분획입체 이성질체 및/또는 거울상 이성질체를 포함해도 된다. 순수한 형태 또는 서로 혼합된 형태의 양쪽 모두에 있어서의 본 발명의 화합물의 모든 입체화학적 이성질체 형태는 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 의도된 것이다.
본 명세서에서 언급된 바와 같은 화합물 및 중간체의 순수한 입체 이성질체 형태는 상기 화합물 또는 중간체의 동일한 기본 분자구조의 또 다른 거울상 이성질체 또는 분획입체 이성질체가 실질적으로 없는 이성질체로서 정의된다. 특히, 용어 '입체 이성질체적으로 순수한'은 적어도 80%를 넘는 입체 이성질체(즉, 하나의 이성질체가 최소 90%이고 다른 가능한 이성질체가 최대 10%임) 내지 100%를 넘는 입체 이성질체(즉, 하나의 이성질체는 100%이고 다른 것은 없음)까지를 지닌 화합물 또는 중간체, 특히, 90%를 넘어 100%까지의 입체 이성질체를 지닌 화합물 또는 중간체, 더욱 바람직하게는 94%를 넘어 100%까지의 입체 이성질체를 지닌 화합물 또는 중간체, 가장 바람직하게는 97%를 넘어 100%까지의 입체 이성질체를 지닌 화합물 또는 중간체에 관한 것이다. 용어 '거울상 이성질체적으로 순수한' 및 '분획입체 이성질체적으로 순수한'이란 마찬가지 방식으로 이해될 필요가 있지만, 각각 문제없이 혼합물 중 거울상 이성질체를 초과해서, 또는 분획입체 이성질체를 초과해서 지닌 것에 관한 것이다.
본 발명의 화합물 및 중간체의 순수한 입체 이성질체 형태는 당업계에 공지된 절차의 적용에 의해 얻어질 수 있다. 예를 들면, 거울상 이성질체는 광학적으로 활성인 산 또는 염기에 의해서 그들의 분획입체 이성질체 염의 선택적인 결정화에 의해 서로로부터 분리될 수 있다. 그의 예로서는, 타르타르산, 디벤조일타르타르산, 디톨루오일타르타르산 및 캄포설폰산이 있다. 또는, 거울상 이성질체에는 키랄성의 정지상을 이용하는 크로마토그래피 기술에 의해 분리될 수 있다. 상기 순수한 입체화학적 이성질체 형태도 적절한 출발물질의 대응하는 순수한 입체화학적 이성질체형태로부터 유래될 수 있으나, 단, 반응은 입체 특이적으로 일어난다. 바람직하게는, 특정 입체 이성질체를 원할 경우, 상기 화합물은 입체특이적인 제조 방법으로 합성될 것이다. 이들 방법은 거울상 이성질체적으로 순수한 출발물질을 이용하는 것이 유리할 것이다.
식(I)의 분획입체 라세미체들은 통상의 방법에 의해 개별적으로 얻어질 수 있다. 유리하게 이용가능한 적절한 물리적 분리방법은 예를 들면 선택적인 결정화 및 예를 들면 컬럼 크로마토그래피와 같은 크로마토그래피이다.
식(I)의 화합물, 그들의 전구약물, N-옥사이드류, 염, 용매화합물, 4차 아민 또는 금속 착물 및 그들의 제조에 이용되는 중간체의 일부에 대해서, 절대적인 입체화학적 형태는 실험적으로 결정되지 않았다. 당업자라면 예를 들면 X선 회절 등의 공지의 방법을 이용해서 그러한 화합물의 절대적인 형태를 결정할 수 있다.
본 발명은 본 발명의 화합물에서 일어나는 원자의 모든 동위원소도 포함하고자 한다. 동위원소는 원자수는 동일하지만 질량수가 상이한 원자를 포함한다. 일반적인 예를 통해 제한 없이, 수소의 동위원소는 삼중수소 및 중수소를 포함한다. 탄소의 동위원소는 C-13 및 C-14를 포함한다.
치료적 이용에 대해서는 식 (I)의 화합물의 염은 카운터이온이 약제학적으로 허용가능한 것들이다. 그러나, 비약제학적으로 허용가능한 산 및 염기의 염도, 예를 들면 약제학적으로 허용가능한 화합물의 제조 또는 정제시 이용하는 것을 발견할 수 있다. 약제학적으로 허용가능한지의 여부에 관계없이 모든 염은 본 발명의 범위 내에 포함된다.
상기 언급한 바와 같은 약제학적으로 허용가능한 산 및 염기 부가염은 식(I)의 화합물이 형성될 수 있는 치료학적으로 활성인 비독성의 산 및 염기 부가염 형태를 포함하는 것을 의미한다. 약제학적으로 허용가능한 산 부가염은 이러한 적절한 산에 의해 염기 형태를 처리함으로써 편리하게 얻어질 수 있다. 적절한 산으로서는 예를 들면, 염산 혹은 브롬화수소산 등의 할로겐화수소산, 황산, 질산, 인산 등의 무기산; 또는 예를 들면 아세트산, 프로판산, 하이드록시아세트산, 락트산, 피루브산, 옥살산(예를 들면, 에탄2산(ethandioic acid)), 말론산, 숙신산(예를 들면 부탄2산), 말레산, 푸마르산, 말산(예를 들면 하이드록시부탄2산), 타르타르산, 규연산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 사이클라민산, 살리실산, p-아미노살리실산, 팜모산(pamoic acid) 등의 유기산을 들 수 있다.
역으로 상기 염 형태는 적절한 염기에 의한 처리에 의해 유리 염기 형태로 변환될 수 있다.
산성 프로톤을 함유하는 식(I)의 화합물도 적절한 유기염기 및 무기염기에 의한 처리에 의해 그들의 비독성 금속 또는 아민부가염으로 변환될 수 있다. 적절한 염기염 형태로서는 예를 들어 리튬, 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼륨 염 등의 알칼리 금속 및 알칼리 토금속 염, 예를 들어 벤자틴, N-메틸-D-글루카민, 하이드라바민염 등의 유기염기를 지닌 염, 및 예를 들어 아르기닌, 리신 등의 아미노산을 지닌 염을 들 수 있다.
상기에서 이용된 바와 같은 용어 부가염은 식(I)의 화합물뿐만 아니라 그들의 염을 형성가능한 용매화합물도 포함한다. 이러한 용매화합물은 예를 들어 수화물, 알코올레이트 등이 있다.
상기에서 이용된 바와 같은 용어 "4차 아민"은 식(I)의 화합물이 해당 식(I)의 화합물의 염기성 질소와 예를 들어 요오드화 메틸, 요오드화 벤질 등의 임의로 치환된 알킬 할라이드, 아릴 할라이드 또는 아릴알킬 할라이드 등의 적절한 4차화제(quaternizing agent)간의 반응에 의해 형성될 수 있는 4차 암모늄 염을 정의한다. 트리플루오로메탄설폰산 알킬, 메탄설폰산 알킬 및 p-톨루엔설폰산 알킬 등의 양호한 이탈기를 지닌 다른 반응물질도 이용가능하다. 4차 아민은 양으로 하전된 질소를 지닌다. 약제학적으로 허용가능한 카운터이온으로서는 클로로, 브로모, 아이오도, 트리플루오로아세테이트 및 아세테이트를 들 수 있다. 선택된 카운터이온은 이온교환수지를 이용해서 도입될 수 있다.
본 발명의 화합물의 N-옥사이드 형태는 1개 또는 수개의 질소원자가 소위 N-옥사이드로 산화되는 식(I)의 화합물을 포함하는 것을 의미한다.
식(I)의 화합물은 금속 결합 성질, 킬레이트화 성질 및 착물 형성 성질을 지닐 수 있으므로, 금속착물 또는 금속 킬레이트로서 존재해도 되는 것은 물론이다. 식(I)의 화합물의 이러한 금속화 유도체는 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 한다.
식(I)의 화합물의 일부는 그들의 토토머(tautomer)형태로 존재해도 된다. 이러한 형태는 상기 식에 명확하게 표시되어 있지는 않지만 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 한다.
본 발명의 일 실시형태는 이하의 식(I-a)의 화합물에 관한 것이다:
Figure 112006047424135-pct00003
여기에서, Q, t, R5, G 및 R1은 식(I)의 화합물 정의 내에서 상기 정의한 바와 같거나 또는 본 명세서에 규정된 화합물(I)의 하위 그룹의 어느 것에 있어서의 것과 마찬가지이어도 되고;
R2a는 C1-6알킬이며;
R2b는 수소 또는 C1-6알킬이다.
본 발명의 일 실시형태는 이하의 식(I-b)의 화합물에 관한 것이다:
Figure 112006047424135-pct00004
여기에서, Q, t, R5, G 및 R1은 식(I)의 화합물 정의 내에서 상기 정의한 바와 같거나 또는 본 명세서에 규정된 화합물(I)의 하위 그룹의 어느 것에 있어서의 것과 마찬가지이어도 되고;
R3a는 C1-6알킬이며;
R3b는 수소 또는 C1-6알킬이다.
본 발명의 일 실시형태는 이하의 식(I-c)의 화합물에 관한 것이다:
Figure 112006047424135-pct00005
여기에서, Q, t, R5, G 및 R1은 식(I)의 화합물 정의 내에서 상기 정의한 바와 같거나 또는 본 명세서에 규정된 화합물(I)의 하위 그룹의 어느 것에 있어서의 것과 마찬가지이어도 되고;
R3b는 C1-6알킬이다.
또한, 추가 실시형태는 t가 2인 식(I-a), (I-b) 또는 (I-c)의 화합물을 포함하고, 즉 하기식(I-a-1), 식(I-b-1) 또는 식(I-c-1)의 화합물에서, Q, R5, G, R1, R2a, R2a, R3a, R3b는 식(I)의 화합물 정의 내에서 상기 정의한 바와 같거나 또는 본 명세서에 규정된 화합물(I)의 하위 그룹의 어느 것에 있어서의 것과 마찬가지이어도 된다.
Figure 112006047424135-pct00006
Figure 112006047424135-pct00007
Figure 112006047424135-pct00008
상기 식(I-a), (I-b) 등의 화합물의 상기 정의된 하위 그룹뿐만 아니라 본 명세서에 정의된 기타 하위 그룹도 이러한 화합물의 전구약물, N-옥사이드류, 부가염, 4차 아민, 금속 착물 및 입체화학적 이성질체 형태를 포함하는 것을 의미하는 것으로 이해할 필요가 있다.
식(I)의 화합물의 특정 하위 그룹은 G가 C1-10 알칸디일, 특히 G가 메틸렌인 식(I)의 화합물, 또는 본 명세서에 규정된 식(I)의 화합물의 임의의 하위 그룹이다.
식(I)의 화합물의 다른 특정 하위 그룹은 식(I)의 화합물 또는 그의 임의의 하위 그룹의 정의로 규정된 바와 같은
(a) R1이 Ar1 이외의 것이고; 또는
(b) R이 Ar1 또는 단환식 헤테로사이클인
식(I)의 화합물, 또는 본 명세서에 규정된 식(I)의 화합물의 임의의 하위 그룹이다.
식(I)의 화합물의 더욱 특정 서브 그룹은 식(I)의 화합물 또는 여기에 지정된 식(I)의 화합물의 어떤 하위 그룹이다.
식(I)의 화합물의 또 다른 특정 하위 그룹은
(c) R1이 할로, 하이드록시, 아미노, 시아노, 카복실, C1-6 알킬, C1-6 알킬옥시, C1-6 알킬티오, C1-6 알킬옥시C1-6 알킬, Ar1, Ar1 C1-6 알킬, Ar1 C1-6 알킬옥시, 하이드록시C1-6 알킬, 모노- 또는 디(C1-6 알킬)아미노, 모노- 또는 디(C1-6 알킬)아미노C1-6 알킬, 폴리할로C1-6 알킬, C1-6 알킬카보닐아미노, C1-6 알킬-SO2-NR4a-, Ar1-SO2-NR4a-, C1-6 알킬옥시카보닐, -C(=O)-NR4aR4b, HO(-CH2-CH2-O)n-, 할로(-CH2-CH2-O)n-, C1-6 알킬옥시(-CH2-CH2-O)n-, Ar1 C1-6 알킬옥시(-CH2-CH2-O)n- 및 모노- 또는 디(C1-6 알킬)아미노(-CH2-CH2-O)n-으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 피리딜이고; 특히
(d) R1이 하이드록시, C1-6 알킬, 할로, C1-6 알킬옥시, Ar1 C1-6 알킬옥시 및 (C1-6 알킬옥시)C1-6 알킬옥시로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 치환된 피리딜기이고; 바람직하게는
(e) R1이 하이드록시, C1-6 알킬, 할로 및 C1-6 알킬옥시로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 치환된 피리딜기이고; 또는
(f) R1이 하이드록시 및 C1-6 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 치환된 피리딜기이고; 더 바람직하게는
(g) R1이 하이드록시 및 C1-6 알킬로 치환된 피리딜기이고; 또는 더욱더 바람직하게는
(h) R1이 하이드록시 및 메틸로 치환된 피리딜기이고; 또는
(i) R1이 3-하이드록시-6-메틸피리드-2-일인
식(I)의 화합물 또는 본 명세서에서 정의된 식(I)의 화합물의 하위 그룹의 어느 것이다.
다른 실시형태는
(j) R1이 Ar1, 퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴 , 하기 식(c-4)의 기, 피라지닐 또는 피리딜:
Figure 112006047424135-pct00009
; 또는
(k) R1이 Ar1, 퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴 또는 m이 2인 식(c-4)의 기, 피라지닐 또는 피리딜이고;
상기 (j) 및 (k)에 있어서의 각 기는 식(I)의 화합물의 정의에 규정된 치환기로 임의로 치환되어 있어도 되고, 특히 피리딜은 상기 (a) 내지 (i)로 규정된 바와 같은 치환기이어도 되는
식(I)의 화합물 또는 식(I)의 화합물의 하위 그룹의 어느 것을 포함한다.
또 다른 실시형태는
(l) R1이 Ar1, 퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴 또는 m이 2인 식(c-4)의 기, 피라지닐 또는 피리딜이고, 여기서, 이들 기는 각각 할로, 하이드록시, C1-6 알킬, C1-6 알킬옥시, Ar1 C1-6 알킬옥시 및 (C1-6 알킬옥시)C1-6 알킬옥시로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 기로 임의로 치환될 수 있으며; 더욱 구체적으로는
(m) R1이 Ar1, 퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴 또는 m이 2인 식(c-4)의 기, 피라지닐 또는 피리딜이고, 여기서, 이들 기는 각각 할로, 하이드록시, C1-6 알킬, C1-6 알킬옥시, 벤질옥시로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 기로 임의로 치환될 수 있으며; 더욱 구체적으로는
(n) R1은 할로, 하이드록시, C1-6 알킬, C1-6 알킬옥시로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 기로 임의로 치환된 페닐; 퀴놀리닐; m이 2이고, C1-6 알킬로부터 선택된 2개까지의 기로 임의로 치환된 기(c-4); C1-6 알킬로 임의로 치환된 벤즈이미다졸릴; 하이드록시, 할로, C1-6 알킬, 벤질옥시 및 C1-6 알킬옥시로부터 선택된 1개 또는 2개의 기로 임의로 치환된 피리딜; C1-6 알킬로부터 선택된 3개까지의 기로 임의로 치환된 피라지닐; 또는 상기 (a) 내지 (i)에서 정의된 바와 같은 치환된 또는 임의로 치환된 피리딜이며; 또는
(o) R1은 할로, 하이드록시, C1-6 알킬, C1-6 알킬옥시로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 또는 2개의 기로 임의로 치환된 페닐이고; 또는
(p) R1은 퀴놀리닐이고; 또는
(q) R1은 C1-6 알킬로부터 선택된 2개까지의 기로 임의로 치환된 m이 2인 기(c-4)이고; 또는
(r) R1은 C1-6 알킬로 임의로 치환된 벤즈이미다졸릴; 하이드록시, 할로, C1-6 알킬, 벤질옥시 및 C1-6 알킬옥시로부터 선택된 1개 또는 2개의 기로 임의로 치환된 피리딜이고; 또는
(s) R1은 C1-6 알킬로부터 선택된 3개까지의 기로 임의로 치환된 피라지닐인 식(I)의 화합물 또는 식(I)의 화합물의 하위 그룹의 어느 것이라도 포함한다.
식(I)의 화합물의 바람직한 하위 그룹 또는 식(I)의 화합물의 하위 그룹의 어느 것이라도 G가 직접 결합 또는 메틸렌이고, R1이 상기 (a) 내지 (s)로 정의된 바와 같은 것이다. 또, G가 직접 결합이고, R1이 특히 m이 2이고, C1-6 알킬로부터 선택된 2개까지의 기로 임의로 치환된 (c-4)기인 식(I)의 화합물 또는 본 명세서에 정의된 하위 그룹의 어느 것이라도 더 바람직하다. 또한, G가 메틸렌이고, R1이 상기 (a) 내지 (s)에 정의된 것과 마찬가지이지만 (c-4)기 이외의 것인 식(I)의 화합물 또는 본 명세서에 정의된 하위 그룹의 어느 것이라도 더욱 바람직하다.
다른 실시형태는 R5가 수소인 식(I)의 화합물 또는 본 명세서에 정의된 식(I)의 화합물의 하위 그룹의 어느 것이라도 포함한다.
또 다른 실시형태는
(a) Q는 트리플루오로메틸, C3-7사이클로알킬, Ar2, 하이드록시, C1-4알콕시, C1-4알킬티오, Ar2-옥시-, Ar2-티오-, Ar2(CH2)n옥시, Ar2(CH2)n티오, 하이드록시카보닐, 아미노카보닐, C1-4알킬카보닐, Ar2카보닐, C1-4알콕시카보닐, Ar2(CH2)n카보닐, 아미노카보닐옥시, C1-4알킬카보닐옥시, Ar2카보닐옥시, Ar2(CH2)n카보닐옥시, C1-4알콕시카보닐(CH2)n옥시, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노카보닐, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노카보닐옥시, 아미노설포닐, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노설포닐 또는 피롤리디닐, 피롤릴, 디하이드로피롤릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 피페리디닐, 호모피페리디닐, 피페레라지닐, 피리딜 및 테트라하이드로피리딜로 구성된 그룹으로부터 선택된 헤테로 사이클으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-6알킬이고, 여기에서 헤테로사이클의 각각은 옥소 또는 C1-6알킬로 임의로 치환되어 있어도 되고; 또는 Q는 2개의 치환기로 치환된 C1-6알킬이고, 여기에서 하나의 치환기는 아미노, 모노- 및 디C1-4알킬아미노, 및 Ar2-C1-4알킬아미노로 구성된 그룹으로부터 선택되고, 다른 치환기는 카르복시, C1-6알킬옥시카보닐, Ar2-C1-4알킬옥시카보닐, 아미노카보닐 및 아미노설포닐로 구성된 그룹으로부터 선택되며; 또는 여기에서 특히
(b) Q는 트리플루오로메틸, C3-7사이클로알킬, Ar2, 하이드록시, C1-4알콕시, C1-4알킬티오, Ar2-옥시-, Ar2(CH2)n옥시, 하이드록시카보닐, 아미노카보닐, C1-4알킬카보닐, C1-4알콕시카보닐, 아미노카보닐옥시, C1-4알킬카보닐옥시, Ar2(CH2)n카보닐옥시, C1-4알콕시카보닐(CH2)n옥시, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노카보닐, 아미노설포닐, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노설포닐로 구성된 그룹 또는 피롤리디닐, 피롤릴, 디하이드로피롤릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 피페리디닐, 호모피페리디닐, 피페레라지닐, 피리딜 및 테트라하이드로피리딜로 구성된 그룹으로부터 선택된 헤테로 사이클으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-6알킬이고, 여기에서 헤테로사이클의 각각은 옥소 또는 C1-6알킬로 임의로 치환되어 있어도 되고; 또는 Q는 2개의 치환기로 치환된 C1-6알킬이고, 여기에서 하나의 치환기는 아미노, 모노- 및 디C1-4알킬아미노, 및 Ar2-C1-4알킬아미노로 구성된 그룹으로부터 선택되고, 다른 치환기는 카르복시, C1-6알킬옥시카보닐 및 Ar2-C1-4알킬옥시카보닐로 구성된 그룹으로부터 선택되며; 또는 더욱 특히 여기에서
(c) Q는 트리플루오로메틸, C3-7사이클로알킬, Ar2, 하이드록시, C1-4알콕시, Ar2-옥시-, Ar2(CH2)n옥시, 하이드록시카보닐, 아미노카보닐, C1-4알킬카보닐, C1-4알콕시카보닐, 아미노카보닐옥시, Ar2(CH2)n카보닐옥시, C1-4알콕시카보닐(CH2)n옥시, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노카보닐, 아미노설포닐, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노설포닐로 구성된 그룹 또는 피롤리디닐, 피롤릴, 디하이드로피롤릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 피페리디닐, 호모피페리디닐, 피페레라지닐, 피리딜 및 테트라하이드로피리딜로 구성된 그룹으로부터 선택된 헤테로 사이클으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-6알킬이고; 또는 Q는 2개의 치환기로 치환된 C1-6알킬이고, 여기에서 하나의 치환기는 아미노이고, 다른 치환기는 카르복시 및 C1-6알킬옥시카보닐로부터 선택되며;
(d) Q는 트리플루오로메틸, C3-7사이클로알킬, Ar2, 하이드록시, C1-4알콕시, 하이드록시카보닐, 아미노카보닐, C1-4알킬카보닐, Ar2카보닐, C1-4알콕시카보닐, 아미노카보닐옥시, Ar2(CH2)n카보닐옥시, C1-4알콕시카보닐(CH2)n옥시, 모노 또는 디(C1-4알킬)아미노카보닐, 아미노설포닐, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노설포닐 아미노설포닐, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노설포닐로 구성된 그룹 또는 피롤리디닐, 피롤릴, 디하이드로피롤릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 피페리디닐, 호모피페리디닐, 피페레라지닐, 피리딜 및 테트라하이드로피리딜로 구성된 그룹으로부터 선택된 헤테로 사이클으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-6알킬이고; 또는 Q는 2개의 치환기로 치환된 C1-6알킬이고, 여기에서 하나의 치환기는 아미노 또는 모노- 및 디C1-4알킬아미노, 다른 치환기는 카르복시 및 C1-6알킬옥시카보닐로부터 선택되며; 바람직하게 여기에서
(e) Q는 트리플루오로메틸, C3-7사이클로알킬, Ar2, 하이드록시, C1-4알콕시, 하이드록시카보닐, 아미노카보닐, C1-4알킬카보닐, C1-4알콕시카보닐, 아미노카보닐옥시, Ar2(CH2)n카보닐옥시, C1-4알콕시카보닐(CH2)n옥시, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노카보닐, 아미노설포닐, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노설포닐로 구성된 그룹 또는 피롤리디닐, 디하이드로피롤릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 피페리디닐, 호모피페리디닐, 피리딜 및 테트라하이드로피리딜로 구성된 그룹으로부터 선택된 헤테로 사이클으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 치환기로 임의로 치환된 C1-6알킬이고; 또는 Q는 2개의 치환기로 치환된 C1-6알킬이고, 여기에서 하나의 치환기는 아미노 또는 모노- 및 디C1-4알킬아미노이고, 다른 치환기는 카르복시 및 C1-6알킬옥시카보닐로부터 선택되며;
(f) Q는 Ar2, 하이드록시, 하이드록시카보닐, 아미노카보닐, C1-4알킬카보닐, C1-4알콕시카보닐, 아미노카보닐옥시, Ar2(CH2)n카보닐옥시, C1-4알콕시카보닐(CH2)n옥시, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노카보닐, 아미노설포닐, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노설포닐, 피롤리디닐, 디하이드로피롤릴, 피페리디닐, 호모피페리디닐, 피리딜 및 테트라하이드로피리딜로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 치환기로 임의로 치환된 C1-6알킬이고; 또는 Q는 2개의 치환기로 치환된 C1-6알킬이고, 여기에서 하나의 치환기는 아미노이고, 다른 치환기는 카르복시 및 C1-6알킬옥시카보닐로부터 선택되며; 또는 더욱 바람직하게 여기에서
(g) Q는 아미노카보닐, C1-4알콕시카보닐, 아미노카보닐옥시, Ar2(CH2)n카보닐옥시, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노카보닐, 아미노설포닐, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노설포닐, 피롤리디닐, 디하이드로피롤릴, 피페리디닐, 호모피페리디닐 및 테트라하이드로피리딜로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 치환기로 임의로 치환된 C1-6알킬이고; 또는 Q는 2개의 치환기로 치환된 C1-6알킬이고, 여기에서 하나의 치환기는 아미노이고, 다른 치환기는 카르복시 및 C1-6알킬옥시카보닐로부터 선택되며; 또는
(h) Q는 아미노카보닐, C1-4알콕시카보닐, 아미노카보닐옥시, Ar2(CH2)n카보닐옥시, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노카보닐, 아미노설포닐, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노설포닐, 피롤리디닐, 디하이드로피롤릴, 피페리디닐, 호모피페리디닐 및 테트라하이드로피리딜로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 치환기로 임의로 치환된 C1-6알킬이고; 또는 여기에서
(i) Q는 아미노카보닐, C1-4알콕시카보닐, 아미노카보닐옥시, Ar2(CH2)n카보닐옥시, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노카보닐, 아미노설포닐, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노설포닐, 피롤리디닐, 디하이드로피롤릴, 피페리디닐, 호모피페리디닐 및 테트라하이드로피리딜로부터 각각 독립적으로 선택된 하나의 치환기 및 두번째 치환기인 하이드록시로 임의로 치환되는 C1-6알킬이고; 또는 Q는 2개의 치환기로 치환된 C1-6알킬이고, 여기에서 하나의 치환기는 아미노이고, 다른 치환기는 카르복시 및 C1-6알킬옥시카보닐로부터 선택되며;
(j) Q는 아미노카보닐, C1-4알콕시카보닐, 아미노카보닐옥시, Ar2(CH2)n카보닐옥시, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노카보닐, 아미노설포닐, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노설포닐, 피롤리디닐, 디하이드로피롤릴, 피페리디닐, 호모피페리디닐 및 테트라하이드로피리딜로부터 각각 독립적으로 선택된 하나의 치환기 및 두번째 치환기인 하이드록시로 임의로 치환되는 C1-6알킬이고 또는 Q는 2개의 치환기로 치환된 C1-6알킬이고, 여기에서 하나의 치환기는 아미노이고, 다른 치환기는 카르복시 및 C1-6알킬옥시카보닐로부터 선택되며; 또는 여기에서
(k) Q는 아미노카보닐, C1-4알콕시카보닐, 아미노카보닐옥시, Ar2(CH2)n카보닐옥시, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노카보닐, 아미노설포닐, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노설포닐, 피롤리디닐, 디하이드로피롤릴, 피페리디닐, 호모피페리디닐 및 테트라하이드로피리딜로부터 각각 독립적으로 선택된 하나의 치환기로 임의로 치환되고, 두번째 치환기인 하이드록시로 임의로 치환되는 C1-6알킬이고; 또는 여기에서
(l) Q는 아미노카보닐, C1-4알콕시카보닐, 아미노카보닐옥시, Ar2(CH2)n카보닐옥시, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노카보닐, 아미노설포닐, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노설포닐, 피롤리디닐, 디하이드로피롤릴, 피페리디닐, 호모피페리디닐 및 테트라하이드로피리딜로부터 임의로 치환되는 C1-6알킬이고; 또는 여기에서
(m) Q는 아미노카보닐, C1-4알콕시카보닐, 아미노카보닐옥시, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노카보닐, 아미노설포닐, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노설포닐, 피롤리디닐, 디하이드로피롤릴, 피페리디닐, 호모피페리디닐 및 테트라하이드로피리딜로부터 임의로 치환되는 C1-6알킬이다.
특히, Ar1은 페닐, 또는 식(I)의 화합물 또는 그의 임의의 하위 그룹의 정의에 있어서 정의된 것으로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기로, 혹은 1개 또는 2개의 치환기로 치환된 페닐이다.
더욱 특히, Ar2는 페닐, 또는 식(I)의 화합물 또는 그의 임의의 하위 그룹의 정의에 있어서 정의된 것으로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기로, 혹은 1개 또는 2개의 치환기로 치환된 페닐이다.
식(I)의 화합물의 그룹 또는 식(I)의 화합물의 서브 그룹의 어느 것에 있어서도,
(a) Ar1은 바람직하게는 페닐, 또는 할로, 하이드록시, C1-6 알킬, 하이드록시C1-6 알킬, 트리플루오로메틸 및 C1-6 알킬옥시로부터 선택된 3개까지의 치환기 또는 2개까지의 치환기 또는 1개의 치환기로 치환된 페닐이고;
(b) Ar1은 더 바람직하게는 페닐, 또는 할로, 하이드록시, C1-6 알킬 및 C1-6 알킬옥시로부터 선택된 3개까지의 치환기 또는 2개까지의 치환기 또는 1개의 치환기로 치환된 페닐이고;
(c) Ar1은 더욱더 바람직하게는 페닐, 또는 할로 및 C1-6 알킬로부터 선택된 3개까지의 치환기 또는 2개까지의 치환기 또는 1개의 치환기로 치환된 페닐이다.
특히 식(I)의 화합물의 하위 그룹은 Ar2가 Ar1에 대해서 정의된 것과 마찬가지인 식(I)의 화합물 또는 식(I)의 화합물의 임의의 하위 그룹이다.
또, 특히 식(I)의 화합물의 하위 그룹은 R2a 및 R3a 중의 한쪽은 C1-6 알킬이고, R2a 및 R3a 중의 다른 한쪽은 수소이고; R2a가 수소가 아닌 경우, R2b는 C1-6 알킬이고, R3b는 수소이고; R3a가 수소가 아닌 경우, R3b는 C1-6 알킬이고, R2b는 수소인 식(I)의 화합물 또는 식(I)의 화합물의 임의의 하위 그룹이다.
특히 식(I)의 화합물의 하위 그룹은 R2a, R2b 또는 R3a는 수소이고 R3b는 C1-6알킬인 식(I)의 화합물 또는 식(I)의 화합물의 임의의 하위 그룹을 포함한다.
다른 화합물은 은 t가 2인 식(I)의 화합물의 임의의 하위 그룹을 포함하는 식(I)의 화합물이다.
바람직한 화합물은 표 1 내지 3에 열거된 화합물, 특히 화합물 번호 1 내지 10 및 17 내지 31이다.
식(I)의 화합물 또는 그의 하위 그룹의 어느 것이라도 이하의 반응식에 있어서와 같이 제조될 수 있다.
Figure 112006047424135-pct00010
Figure 112006047424135-pct00011
이들 반응식에 있어서, Q, G, t, R1, R2a, R2b, R3a, R3b, R5는 식(I)의 화합물 또는 그의 하위 그룹의 어느 것에 대해서 상기에서 정의된 의미를 지닌다. W는 적절한 이탈기, 바람직하게는 클로로 또는 브로모이다. 이들 식의 반응은 전형적으로 예를 들면 THF 등의 에테르, 예를 들면 디클로로메탄, CHCl3 등의 할로겐화 탄화수소, 톨루엔, DMF, DMSO, DMA 등의 극성 비양자성 용매 등의 적절한 용매 중에서 수행될 수 있다. 염기는 반응 동안 유리되는 산을 포착해내도록 첨가할 수 있다. 원한다면, 요드화 염(예를 들면 KI) 등의 임의의 촉매를 첨가해도 된다.
식(I)의 화합물은 후술하는 것을 포함하는, 공지의 작용기 변환반응 후에 서로 변환될 수 있다.
R5가 수소인 식(I)의 화합물은 화합물 (II) 또는 (IV)의 (I)로의 변환에 대해 상기 설명한 것과 마찬가지의 조건하에서 수행될 수 있는 N-알킬화 반응에 의해 수소 이외의 것인 대응하는 식(I)의 화합물로 변환될 수 있다.
식(I)의 화합물을 제조하는 데 이용되는 다수의 중간체는 당업자가 용이하게 얻기 쉬운 공지의 방법의 변형 후 제조될 수 있는 공지의 화합물 또는 공지의 화합물의 유사물이다. 다수의 중간체의 제조는 이하 좀더 상세히 설명한다.
식(II) 및 (IV)의 중간체는 이하의 반응식에 요약된 바와 같이 제조될 수 있다.
Figure 112006047424135-pct00012
첫번째 단계에서, 디아미노벤젠(VI)은 바람직하게는 적절한 용매, 예를 들면 크실렌 중에서 요소로 고리화되어 벤즈이미다졸론(VII)을 수득하였다. 이 벤즈이미다졸론(VII)은 특히 적절한 할로겐화제, 예를 들면 POCl3와의 반응에 의해 W가 상기 정의된 바와 같은 이탈기인 벤즈이미다졸 유도체(VIII)로 변환된다. 얻어진 중간체(VIII)는 N-알킬화 반응에서 아민 유도체(IX)와 반응하여 (VIII-a)를 얻고, 이는 R1-G-W에 의해 중간체(X)로 전환된다. (IX)와 (X)의 그룹 PG는 적합한 N-보호기 예를 들어, 에틸옥시카보닐 그룹과 같은 알킬옥시카보닐 그룹을 의미하며 이는 예를 들어 염기에 의해 쉽게 제거되어 중간체 (II)를 수득할 수 있다.
중간체(VIII)는 N-알킬화 반응 내에서 사이클릭 아민(XII)과 마찬가지로 반응하여 중간체(IV)를 얻을 수 있다. 그리고 상기 언급된 N-알킬화는 적절한 용매에서 수행하고 원하는 경우 염기 존재 하에서 행한다.
식(I)의 화합물은 3가 질소를 그의 N-옥사이드 형태로 변환시키기 위한 공지의 절차를 수행한 후 대응하는 N-옥사이드 형태로 변환시킬 수 있다. 상기 N-산화반응은 일반적으로 식(I)의 출발물질을 적절한 유기 또는 무기 과산화물과 반응시킴으로써 수행될 수 있다. 적절한 무기 과산화물은 예를 들면, 과산화 수소, 예를 들어 과산화 나트륨, 과산화 칼륨 등의 알칼리 금속 또는 알칼리토금속 과산화물을 포함하고; 적절한 유기과산화물은 예를 들면 벤젠카보퍼옥소산 또는 예를 들어 3-클로로벤젠카보퍼옥소산 등의 할로치환 벤젠카보퍼옥소산, 예를 들어 퍼옥소아세트산 등의 퍼옥소알칸산, 예를 들어 t-부틸 하이드로퍼옥사이드 등의 알킬하이드로퍼옥사이드류 등의 퍼옥시산을 포함할 수 있다. 적절한 용매는 예를 들면 물; 예를 들어 에탄올 등의 저급 알코올; 예를 들어 톨루엔 등의 탄화수소; 예를 들어 2-부타논 등의 케톤류; 예를 들어 디클로로메탄 등의 할로겐화 탄화수소; 및 이들 용매의 혼합물이다.
식(I)의 화합물의 순수한 입체화학적 이성질체 형태는 공지의 절차의 적용에 의해 얻어질 수 있다. 분획입체 이성질체는 예를 들면 역류 분포, 액체 크로마토그래피 등의 선택적 결정화, 크로마토그래피기술 등의 물리적 방법에 의해 분리될 수 있다.
전술한 공정에 있어서 제조된 바와 같은 식(I)의 화합물은 일반적으로 공지의 용해절차의 수행 후 서로 분리될 수 있는 거울상 이성질체의 라세미 혼합물이다. 충분히 염기성 또는 산성인 식(I)의 라세미 화합물은 적절한 키랄산, 각각 키랄 염기와의 반응에 의해 대응하는 분획입체 이성질체 염으로 변환될 수 있다. 상기 분획입체 이성질체 염 형태는 이어서 예를 들면 선택적인 혹은 분별 결정에 의해 분리되고, 거울상 이성질체는 알칼리 또는 산에 의해 그로부터 유리된다. 식(I)의 화합물의 거울상 이성질체 형태를 분리하는 또 다른 방법은 액체 크로마토그래피, 특히 키랄 정지상을 이용한 액체 크로마토그래피를 포함한다. 상기 순수한 입체 화학적 이성질체 형태는 또한, 반응이 입체특이적으로 일어나는 조건하에 적절한 출발물질의 대응하는 순수한 입체화학적 이성질체 형태로부터 유래될 수도 있다. 바람직하게는, 특정 입체 이성질체가 요구될 경우에는, 상기 화합물은 입체 특이적인 제조방법에 의해 합성될 것이다. 이들 방법은 거울상적으로 순수한 출발물질을 이용하는 것이 유리할 것이다.
다른 측면에 있어서, 본 발명은 본 명세서에서 규정된 바와 같은 식(I)의 화합물 또는 본 명세서에서 규정된 바와 같은 식(I)의 화합물의 하위 그룹의 어느 화합물의 치료학적으로 유효한 양 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 이 명세서에 있어서의 치료학적으로 유효한 양은 감염된 대상 또는 감염될 위험이 있는 대상에 있어서 바이러스 감염, 특히 RSV 바이러스 감염에 대해서 예방학적으로 작용하거나 안정화시키거나 혹은 감소시키는 데 충분한 양이다. 또 다른 측면에 있어서, 본 발명은 약제학적으로 허용가능한 담체를 본 명세서에서 규정된 바와 같은 식(I)의 화합물 또는 본 명세서에서 규정된 바와 같은 식(I)의 화합물의 하위 그룹의 임의의 화합물의 치료학적으로 유효한 양과 밀접하게 혼합하는 것을 포함하는, 본 명세서에서 규정된 바와 같은 약제학적 조성물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
따라서, 본 발명의 화합물 또는 그의 임의의 하위 그룹은 투여목적을 위해 각종 약제학적 형태로 조제될 수 있다. 적절한 조성물로서는 통상 약물을 전신 투여하는 데 이용되는 모든 조성물을 들 수 있다. 본 발명의 약제학적 조성물을 제조하기 위해서는, 활성성분으로서 임의로 부가염 형태 또는 금속 착물 중에 특정 화합물의 유효량을 약제학적으로 허용가능한 담체와 밀접하게 혼합해서 배합되며, 이때 담체는 투여에 바람직한 제제의 형태에 따라 각종 다양한 형태를 취할 수 있다. 이들 약제학적 조성물은 특히 경구, 직장, 경피 또는 비경구 주사로 투여하는 데 적합한 단일 제형인 것이 바람직하다. 예를 들면, 경구 제형으로 상기 조성물을 제조할 때는, 현탁액, 시럽, 엘리시르, 에멀젼 및 용액 등의 경구 액체 제제의 경우에는 예를 들어, 물, 글리콜, 오일, 알코올 등의 통상의 약제학적 매질의 어느 것이라도 이용가능하며; 산제, 환제, 캡술 및 정제 등의 경우에는 전분, 당, 카올린, 윤활제, 바인더, 분해제 등의 고형 담체를 이용할 수 있다. 투여시의 그들의 용이성 때문에, 고형 약제학적 담체가 명백하게 이용될 경우에는 정제 및 캡슐이 가장 유리한 경구 단위 제형을 대표한다. 비경구 조성물에 대해서는, 담체는 예를 들어 용해성을 돕기 위해 다른 성분이 포함되어 있을지라도 적어도 많은 분획에 있어서 멸균수가 통상 포함될 것이다. 주사가능한 용액은, 예를 들어, 담체가 식염수용액, 글루코오스 용액 또는 식염수와 글루코오스 용액의 혼합물을 포함할 경우 제조될 수도 있다. 주사가능한 현탁액은 적절한 액체 담체, 현탁제 등이 이용될 수 있는 경우 제조될 수도 있다. 또한, 사용 직전에 액형 제제로 변환시키고자 의도된 고형 제제도 포함된다. 경피 투여에 적합한 조성물에 있어서, 담체는 소량의 비율로 소정의 성질을 지닌 적절한 첨가제와 임의로 배합된 침투 향상제 및/또는 적절한 습윤제를 임의로 포함하며, 상기 첨가제는 피부에 유해한 작용을 도입하지 않는 것이다.
본 발명의 화합물은 이 방법을 통한 투여를 위해 당업계에서 이용되는 방법 및 제제에 의해 경구 흡입을 통해 투여되는 것도 가능하다. 따라서, 일반적으로 본 발명의 화합물은 용액, 현탁액 또는 건조 분말의 형태로 폐에 투여될 수 있고, 용액이 바람직하다. 경구 흡입을 통한 용액, 현탁액 혹은 건조분말의 전달을 위해 발달된 어떠한 시스템이라도 본 발명의 화합물의 투여에 적합하다.
따라서, 본 발명은 식(I)의 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 구강을 통한 흡입에 의한 투여에 적합한 약제학적 조성물도 제공한다. 바람직하게는, 본 발명의 화합물은 분무 혹은 에어로졸 용량의 용액의 흡입을 통해 투여된다.
상기 약제학적 조성물을 투여량의 균일성 및 투여의 용이화를 위한 단위 제형으로 제제화하는 것이 특히 유리하다. 본 명세서에서 이용되는 바와 같은 단위 제형은 단일 투여량으로서 적합한 물리적으로 분리된 단위를 말하며, 각 단위는 필요한 약제학적 담체와 관련해서 목적한 치료 효과를 얻기 위해 산출된 소정량의 활성 성분을 함유한다. 이러한 단위 제형의 예로는 정제(스코어 또는 코팅 정제를 포함함), 캡슐, 환제, 좌약, 분말 패킷, 웨이퍼(wafer), 주사용 용액 혹은 현탁액 등, 그리고 그의 분리된 집합체가 있다.
식(I)의 화합물은 항바이러스 성질을 나타낸다. 본 발명의 화합물 및 방법을 이용해서 치료가능한 바이러스감염은 오르토- 및 파라믹소바이러스에 의해, 그리고 특히 인간 및 소의 호흡기 세포융합 바이러스(RSV)에 의해 초래되는 감염을 포함한다. 게다가 본 발명의 다수의 화합물은 RSV의 돌연변이 균주에 대해서 활성이다. 또한, 본 발명의 다수의 화합물은 양호한 동태학 프로파일을 나타내며,허용가능한 반감기, AUC 및 피크값을 포함하고 불충분한 신속한 발현 및 조직 유지 등의 바람직하지 않은 현상이 없는 생체 이용률의 점에서 매력적인 성질을 지닌다.
본 발명의 화합물의 RSV에 대한 시험관내 항바이러스 활성은 본 명세서의 상세한 설명의 실험분획에 기재된 바와 같은 시험으로 테스트하였고, 바이러스 수율감소 에세이에서 입증될 수도 있다. 본 발명의 화합물의 RSV에 대한 생체내 항바이러스활성은 와이드(Wyde) 등(Antiviral Research (1998), 38, 31-42)에 기재된 바와 같은 코튼 래트(cotton rat)를 이용한 시험 모델에서 입증될 수 있다.
항바이러스 성질, 특히 그들의 항 RSV 성질에 의해, 식(I)의 화합물 또는 그들의 임의의 하위 그룹, 그들의 전구약물, N-옥사이드류, 부가염, 4차 아민, 금속 착물 및 입체화학적 이성질체 형태는 바이러스 감염, 특히 RSV 감염을 경험한 개인들의 치료 및 이들 감염의 예방에 유용하다. 일반적으로, 본 발명의 화합물은 바이러스, 특히 호흡기 세포융합 바이러스에 의해 감염된 온혈동물이 치료에 유용할 수 있다.
따라서, 본 발명의 화합물 또는 그들의 임의의 하위 그룹은 약제로서 이용될 수 있다. 약제로서의 상기 용도 또는 치료 방법은 바이러스 감염, 특히 RSV 감염과 관련된 상태에 대항하는 데 유효한 양을 바이러스 감염된 대상 혹은 바이러스 감염에 민감한 대상에게 전신 투여하는 것을 포함한다.
또, 본 발명은 바이러스 감염, 특히 RSV 감염의 치료 혹은 예방용의 약제의 제조에 본 발명의 화합물 또는 그의 임의의 하위 그룹을 이용하는 것에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 바이러스에 감염된 또는 바이러스, 특히 RSV에 감염될 위험이 있는 온혈동물의 치료 방법에 관한 것으로, 이 방법은 본 명세서에 규정된 바와 같은 식(I)의 화합물 또는 본 명세서에 규정된 바와 같은 식(I)의 화합물의 하위 그룹의 임의의 화합물을 항바이러스적으로 유효한 양 투여하는 것을 포함한다.
일반적으로, 항바이러스적으로 유효한 1일량은 체중 1㎏당 0.01 ㎎ 내지 500 ㎎, 더욱 바람직하게는 체중 1㎏당 0.1 ㎎ 내지 50 ㎎인 것으로 상정된다. 하루를 통해서 적절한 간격으로 소요 용량을 2회, 3회, 4회 이상의 하위 용량으로 투여하는 것이 적합하다. 상기 하위 용량은 예를 들면 단위 제형당 활성 성분 1 내지 1000 ㎎, 특히 5 내지 200 ㎎ 함유하는 단위제형으로서 제조될 수 있다.
정확한 용량 및 투여 빈도는 당업자에게 충분히 공지되어 있는 바와 같이 사용되는 식(I)의 특정 화합물, 치료중인 특정 상태, 치료중인 상태의 중증도, 특정 환자의 나이, 체중, 성별, 질병의 정도 및 일반적인 신체 상태뿐만 아니라 개인이 먹고 있는 기타 약물에 좌우된다. 또한, 상기 유효한 1일량은 치료 대상의 반응에 따라 및/또는 본 발명의 화합물을 처방하는 의사의 평가에 따라 증감될 수 있다. 따라서, 전술한 유효한 1일량의 범위는 단지 가이드라인에 불과하다.
또한, 다른 항바이러스제와 식(I)의 화합물의 조합은 의약으로서 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명은 (a) 식(I)의 화합물 및 (b) 항바이러스 치료시 동시, 별도로 혹은 순차로 이용하기 위해 배합되는 제제로서의 다른 항바이러스 화합물을 함유하는 제품에 관한 것이다. 다른 약물은 약제학적으로 허용가능한 담체와 함께 단일 제제에 배합될 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 화합물은 RSV 감염을 치료 또는 예방하기 위해 인터페론-베타 또는 종양 괴사인자-알파와 조합해도 된다.
이하의 실시예는 본 발명을 설명하기 위하여 의도된 것으로 본 발명을 제한하기 위한 것은 아니다. 이들 실시예에서 이용되는 용어 '화합물 1', '화합물 4' 등은 이하의 표 속의 동일한 화합물을 의미한다.
각 화합물은 이하의 장치를 이용해서 LC/MS에 의해 동정하였다.
LCT: 포지티브모드의 주사모드 100 내지 900 amu의 전자분무이온화; Xterra MS C18(Waters, Milford, MA, 5 ㎛, 3.9 × 150 ㎜); 유량 1 ㎖/분. 2개의 이동상(이동상 A: 6.5 mM 아세트산 암모늄 85% + 아세토니트릴 15%; 이동상 B: 6.5 mM 아 세트산 암모늄 20% + 아세토니트릴 80%)을 이용해서 A 100% 3 분간에서 B 100% 5분 내, B 100% 6분간에서 A 100% 3분 내의 구배로 흘려보내 재차 A 100% 3분간으로 평형을 이루었다.
ZO: 포지티브 및 네거티브 양쪽 (펄스형상) 모드의 주사 모드 100 내지 1000 amu의 전자분무이온화; Xterra RP C 18(Waters, Milford, MA, 5 ㎛, 3.9 × 150 ㎜); 유량 1 ㎖/분. 2개의 이동상(이동상 A: 6.5 mM 아세트산 암모늄 85% + 아세토니트릴 15%; 이동상 B: 6.5 mM 아세트산 암모늄 20% + 아세토니트릴 80%)을 이용해서 A 100% 3 분간에서 B 100% 5분 내, B 100% 6분간에서 A 100% 3분 내의 구배로 흘려보내 재차 A 100% 3분간으로 평형을 이루었다.
실시예 1: 디메틸벤즈이미다졸 중간체의 제조
반응식 A-1
Figure 112006047424135-pct00013
a) a-1(0.06 mol) 및 POCl3(100ml)의 혼합물을 100℃에서 가열하고, HCl 12N(2.5ml)을 매우 조심스럽게 적하하였다. 이후에 반응물을 12시간 동안 120℃에서 교반하고, 실온에서 냉각시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 물 속에서 포타슘 카보네이트 10% 용액을 잔류물에 첨가하였다. 결과 침전물을 여과시키고 물과 함께 씻어내고 건조시켜 a-2의 10g(93%, 융점: 152℃)을 얻었다.
b) a-2(0.022mol) 및 a-3(0.088mol)을 12시간 동안 130℃에서 교반하였다. 이 반응을 그 후에 실온에서 냉각시키고, 잔류물을 아세톤으로 추출하고, 결과침전물을 여과하였디. 아세톤 용액을 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다(용리액: CH2Cl2/MeOH/NH40H 95/5/0.1). 순수 한 분획을 회수하여 용매를 증발시켜 수율 a-4(72%)의 5g을 얻었다.
c) 디메틸포름아미드(100ml) 내의 a-4(0.0158mol), a-5(0.019mol) 및 포타슘 카보네이트(0.0553mol)의 혼합물을 24 시간 동안 70℃에서 교반하였다. 용매를 건조될 때까지 증발시켰다. 잔류물을 CH2Cl2/CH30H (90/10) 내에서 추출하였다. 유기층을 물속에서 K2C03의 10% 용액으로 씻고, 건조시키고(MgS04 위에서), 여과시키고, 용매를 건조될 때까지 증발시켜 수율 a-6 및 a-7의 5g(50/50 혼합물, 73%)을 얻었다,
d) 물(50ml)의 HBr의 48% 용액 내의 a-6 및 a-7(0.0103mol)의 혼합물을 12시간 동안 60℃에서 교반하였다. 용매를 건조될 때까지 증발시켰다. 잔류물을 CH2Cl2/CH30H (90/10) 내에서 추출하였다. 물 속에서 K2C03의 10% 용액을 첨가하였다. 수성층을 K2C03(분말)로 포화시켰다. 유기층을 분리시키고, 건조시키고(MgS04 위에서), 여과시키고, 용매를 건조될 때까지 증발시켜 수율 a-8 및 a-9의 3.7g(100%)을 얻었다, 이 생성물을 다음 단계 내에서 직접 사용하였다.
실시예2: 디메틸벤즈이미다졸 최종 산물의 제조
반응식 A-2:
Figure 112006047424135-pct00014
변형예 1:
아세토니트릴(10ml) 내의 a-8(0.0002mol), a-9(0.0002mol), 2-브로모-에탄올(0.0006mol) 및 트리에틸아민(0.0011mol)의 혼합물을 12시간 동안 30℃에서 교반하였다. 용매를 건조될 때까지 증발시켰다. 잔류물을 CH2Cl2내에서 인출하였다. 유기층을 물로 씻고, 건조시키고(MgS04 위에서), 여과시키고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다(용리액: CH2Cl2/CH3OH/NH40H 85/15/1; 10㎛). 두 분획을 수집하고 용매를 증발시켜 수율: 0.028 분획 1(12.4%) 및 0.05 분획 2(22%)를 얻었다. 분획 1을 2-프로파논/디이소프로필에테르로부터 결정화하였다. 결과 침전물을 여과하고 건조하여 수율 2-{2-[1-(2-하이드록시-에틸)-피페리딘-4-일아미노]-5,7-디메틸-벤조이미다졸-1-일메틸}-6-메틸-피리딘-3-올(6.6%, 융점: 143℃)의 0.015g을 얻었다. 결과침전물을 여과하고 건조시켜 수율 2-{2-[1-(2-하이드록시-에틸)-피페리딘-4-일아미노]-4,6-디메틸- 벤조이미다졸-1-일메틸}-6-메틸-피리딘-3-올(화합물 2, 13%, 융점: 177℃)의 0.03g을 얻었다.
변형예 2:
디메틸포름아미드(50ml) 내의 a-8(0.0008mol), a-9(0.0008mol), 3-클로로-프로판-설폰아미드(0.0019mol) 및 트리에틸아민(0.0024mol)의 혼합물을 12시간 동안 70℃에서 교반하고, 그 후에 물에 쏟아 넣고, CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 분리시키고, 건조시켜(MgS04 위에서), 여과시키고, 용매를 건조될 때까지 증발시켰다. 잔류물(1g)을 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다(용리액: CH2Cl2/CH3OH/NH40H 90/10/0.5; 15-40㎛). 순수한 분획을 수집하고 용매를 증발시켜 수율 3-{4-[1-(3-하이드록시-6-메틸-피리딘-2-일메틸)-4,6-디메틸-1H-벤조이미다졸-2-일아미노]-피페리딘-1-일}-프로판-1-설폰산 아미드(화합물 1, 15%, 융점: 180℃)의 0.12g을 얻었다.
변형예 3:
N2 흐름 하의 테트라하이드로퓨란(10m) 중 3-{4-[1-(3-하이드록시-6-메틸-피리딘-2-일메틸)-4,6-디메틸-1H-벤조이미다졸-2-일아미노]-피페리딘-1-일}-프로피온산 에틸 에스테르(0.00009mol; 융점: 172℃; 변형예 2에 기재된 방법에 따라 제조)의 혼합물에 LiAlH4(0.0002mol)을 5℃에서 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 5℃에 서 교반하고, 이후 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 물의 최소량과 에틸아세테이트를 첨가하였다. 유기층을 분리시키고, 건조시켜(MgS04 위에서), 여과시키고, 용매를 건조될 때까지 증발시켰다. 잔류물을 2-프로파논/CH3CN/디이소프로필에테르로부터 결정화하였다. 결과침전물을 여과시키고 건조하여 수율 2-{2-[1-(3-하이드록시-프로필)-피페리딘-4-일아미노]-4,6-디메틸-벤조이미다졸-1-일메틸}-6-메틸-페리딘-3-올(화합물 4, 68%, 융점: 209℃)의 0.026g을 얻었다.
변형예 4:
메탄올/NH3 7N(15ml) 내의 3-{4-[1-(3-하이드록시-6-메틸-피리딘-2-일메틸)-4,6-디메틸-1H-벤조이미다졸-2-일아미노]-피페리딘-1-일}-프로피온산 에틸 에스테르(0.0065mol)의 혼합물을 12시간 동안 70℃에서 밀봉된 용기에서 교반하였다. 용매를 건조될 때까지 증발시켰다. 잔류물(0.3g)을 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다(용리액: CH2Cl2/CH3OH/NH40H 85/14/1; 5㎛). 순수한 분획을 수집하고 용매를 증발시켰다. 잔류물(0.09g, 32%)을 디이소프로필에테르로부터 결정화하였다. 결과침전물을 여과시키고 건조하여 수율 3-{4-[1-(3-하이드록시-6-메틸-피리딘-2-일메틸)-4,6-디메틸-1H-벤조이미다졸-2-일아미노]-피페리딘-1-일}-프로피온아미드(화합물 5, 30%, 융점: 212℃)의 0.086g을 얻었다.
반응식 A-2에 따라 제조된 화합물
Figure 112006047424135-pct00015
Figure 112006047424135-pct00016
Figure 112006047424135-pct00017
반응식 A-2에 따라 제조된 추가 화합물
Figure 112006047424135-pct00018
Figure 112006047424135-pct00019
실시예3 : 메틸벤즈이미다졸 중간체의 제조
반응식 B-1
Figure 112006047424135-pct00020
a) 중간체 b-3의 제조는 중간체 a-4의 제조와 유사하다.
b) 중간체 b-5 및 b-6의 제조는 중간체 a-6 및 a-7의 제조와 유사하다.
c) 중간체 b-7 및 b-8의 제조는 중간체 a-8 및 a-8의 제조와 유사하다. 또한 b-7은 디이소프로필에테르로 결정화한 후에 순수하게 분리되었다(융점:>260℃).
실시예 4: 메틸벤즈이미다졸 중간체 최종 산물의 제조
반응식 B-2
변형예 1:
Figure 112006047424135-pct00021
a) CH3CN(30ml) 중 b-7(0.0056mol), b-9(0.0113mol) 및 K2CO3(0.0171mol)의 혼합물을 교반하고 6시간 동안 환류하였다. 그 후 용매를 증발시켰다. 잔류물을 CH2Cl2 내에서 추출하고, 물 속에서 NaCl의 포화된 용액으로 씻어내었다. 유기층을 분리시키고, 건조시켜(MgS04 위에서), 여과시키고, 용매를 증발시켰다. 잔류물(2.4g)을 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다(용리액: CH2Cl2/CH3OH/NH40H 95/5/0.2; 15-40㎛). 순수한 분획을 수집하고 용매를 증발시켜 중간체 b-10(32%) 1g의 수율을 얻었다.
b) 2-프로판올(1.5ml)의 포화 용액을 실온에서 2-프로판올(15ml) 중 b-10(0.0013mol)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 12시간 동안 60℃에서 교반하고, 이 후에 실온에서 냉각하였다. 결과침전물을 여과시키고, 2-프로판올로 씻어내고, 이후에 디에틸 에테르로 씻은 후에 건조시켜 수율 0.79%을 얻었다. 이 분획을 2-프로판올로부터 결정화시켰다, 결과침전물을 여과시키고 디에틸 에테르로 씻은 후에 건조시켜 수율 b-11(14%)의 0.11g을 얻었다.
c) 물(5ml) 속 HCl의 3N 용액 내의 b-11(0.0011mol)의 혼합물을 교반하고, 6시간 동안 환류하고, 그 후에 실온에서 냉각시키고 용매를 증발시켰다. 잔류물(0.4g)을 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다(용리액: CH2Cl2/CH3OH/NH40H 70/30/3; 15-40㎛). 두 분획을 수집하고 용매를 건조시켰다. 수율:0.111g. 이 분획을 에탄올로 결정화하였다. 결과침전물을 여과시키고 증발시켜 b-12의 0.03g의 수율을 었었다(화합물 23, 5%, 융점: 195℃).
변형예 2:
Figure 112006047424135-pct00022
3-{4-[1-(3-하이드록시-6-메틸-피리딘-2-일메틸)-4-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일아미노]-피페리딘-1-일}-프로판-1-설폰산 아미드(화합물 19, 융점:250℃)는 변형예 2, 반응식 A-2에 기재된 과정과 유사하게 제조된다.
변형예 3:
Figure 112006047424135-pct00023
Figure 112006047424135-pct00024
a) CH3CN(50ml), 디메틸포름아미드(50ml) 및 테트라하이드로퓨란(100ml)의 혼합물 내의 b-14(0.0236mol), 벤질 브로마이드(Bz-Br, 0.026mol) 및 K2CO3(0.0354mol)의 혼합물을 24시간 동안 60℃에서 교반하였다. 용매를 건조될 때까지 증발시켰다. 잔류물을 물속에서 추출하였다. 결과 침전물을 여과시키고, 물로 씻은 후에 디에틸 에테르로 추출하였다. 유기층을 분리시키고, 건조시켜(MgS04 위에서), 여과시키고, 용매를 건조할 때까지 증발시켰다. 잔류물(12g)을 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다(용리액: CH2Cl2/CH3OH/NH40H 98/2/0.1; 15-40㎛). 세 분획을 수집하고 용매를 증발시켜 b-15(41.3%) 5g의 수율을 얻었다.
b) 2-프로판올(60ml)의 b-15(0.0095mol) 및 KOH(0.0095mol)의 혼합물을 교반하고 4시간 동안 환류하였다. 용매를 건조될 때까지 증발시켰다. 잔류물을 CH2Cl2에서 끌어올렸다. 유기층을 물로 씻어내고, 건조시켜(MgS04 위에서), 여과시키고, 용매를 건조할 때까지 증발시켜 b-16(>100%, 융점:182℃) 5g의 수율을 얻었다. 이 산물은 다음 반응 단계에서 직접 사용된다.
c) CH3CN(150ml)의 혼합물 내의 b-16(0.0307mol), 에틸 클로로-아세테이트(0.037mol) 및 K2CO3(0.046mol)의 혼합물을 12시간 동안 60℃에서 교반하였다. 용매를 건조될 때까지 증발시켰다. 잔류물을 CH2Cl2에서 추출하였다. 유기층을 물로 씻어내고, 건조시켜(MgS04 위에서), 여과시키고, 용매를 건조할 때까지 증발시켰다. 잔류물을 2-프로파논/CH3CN으로 결정화하였다. 결과침전물을 여과시키고, 건조시켜 b-17(89.5%, 융점: 116℃)의 14.5g의 수율을 얻었다.
d) N2 흐름 하의 테트라하이드로퓨란(250ml) 중 b-17(0.023mol)의 혼합물에 LiAlH4(0.047mol)을 5℃에서 나누어서 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 5℃에서 교반하였다. 이후 물을 첨가하였다. 혼합물을 에틸아세테이트로 추출하고, 규조토로 여과하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고(MgS04 위에서), 여과시키고, 용매를 건조할 때까지 증발시켜 b-18(71.6%, 융점: 159℃)의 8g의 수율을 얻었다.
e) CH3OH(20ml) 중의 b-18(0.0004mol) 및 Pd/C(0.1g)의 혼합물을 5기압 하에서 3시간 동안 4℃에서 수소화한 후에 냉각시키고 규조토로 여과하였다. 여과액을 건조할 때까지 증발시켜 0.16g(100%)의 수율을 얻었다. 이 분획을 2-프로파논/디이소프로필에테르로부터 결정화하였다. 결과침전물을 여과시키고, 건조시켜 b-19의 0.07g의 수율을 얻었다(화합물 22, 43%, 융점: 258℃).
변형예 4:
Figure 112006047424135-pct00025
a) SOCl2(0.0214mol)을 0℃에서 CH2Cl2 중 b-19의 용액에 적가의 방법으로 첨가하였다. 이 반응을 5시간 동안 실온에서 교반하였다. 결과침전물을 여과시키고, 디이소프로필에테르로 씻은 후에 건조시켜 b-20(100%) 수율을 얻었다. 조 화합물은 다음 반응 단계에서 사용된다.
b) CH3CN(10ml) 내의 b-20(0.0011mol), K2CO3(0.0038mol) 및 피롤리딘(0.0013mol)의 혼합물을 12시간 동안 70에서 교반하였다. 그 후에 물을 첨가하였다. 혼합물을 CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 분리시키고, 건조시키고(MgS04 위에서), 여과시키고, 용매를 증발시켰다. 잔류물(0.27g)을 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다(용리액: CH2Cl2/CH3OH/NH40H 88/11/1; 10㎛). 순수한 분획을 수집하고 용매를 증발시켰다. 잔류물(0.14g)을 CH3CN/2-프로파논으로부터 결정화하였다. 결과침전물을 여과시키고 건조시켜서 6-메틸-2-{4-메틸-2[1-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-피페리딘-4-일아미노}-벤조이미다졸-1-일메틸}-피리딘-3-올(화합물 18, 28%, 융점: 225℃)의 0.105g의 수율을 얻었다.
변형예 5:
a) 3-{4-[1-(3-하이드록시-6-메틸-피리딘-2-일메틸)-4-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일아미노]-피페리딘-1-일}-프로피온산 에틸 에스테르(융점: 226℃)을 b-19의 제조에 대해 기재된 과정과 유사하게 제조하였다.
b) 3-{4-[1-(3-하이드록시-6-메틸-피리딘-2-일메틸)-4-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일아미노]-피페리딘-1-일}-프로피온아미드(화합물 27, 융점: 258℃)을 변형예 4, 반응식 A-2에 기재된 방법에 따라 제조하였다.
변형예 6:
a) THF(50ml)내에 b-18(0.002mol), 페닐-아세트산(0.0024mol), DCC(0.0029mol) 및 DMAP(0.0029mol)의 혼합물을 12시간 동안 실온에서 교반하였다. 그 후에 물을 첨가하였다. 혼합물을 에틸아세테이트로 추출하고 여과하였다. 유기층을 분리시키고, 건조시키고(MgS04 위에서), 여과시키고, 용매를 건조할 때까지 증발시켰다. 잔류물(1.5g)을 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다(용리액: CH2Cl2/CH3OH/NH40H 96/4/0.1; 15-35㎛). 순수한 분획을 수집하고 용매를 증발시켰다. 잔류물(1.2g, 96%)를 디이소프로필에테르로부터 결정화 하였다. 결과침전물을 여과시키고 건조시켜서 페닐아세트산-2-{4-[1-(3-벤질옥시-6-메틸-피리딘-2-일메틸)-4-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일아미노]-피페리딘-1-일}-에틸 에테르(64%, 융점: 105℃)의 0.8g의 수율을 얻었다.
b) 페닐 아세트산 2-{4-[1-(3-하이드록시-6-메틸-피리딘-2-일메틸)-4-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일아미노]-피페리딘-1-일}-에틸 에스테르(화합물 24, 융점: 207℃)를 b-19에 기재된 방법과 유사하게 제조하였다.
변형예 7:
a) 물(5ml) 내의 HCl의 3N 용액 내의 3-{4-[1-(3-하이드록시-6-메틸-피리딘-2-일메틸)-4-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일아미노]-피페리딘-1-일}-프로피온산 에틸 에테르(0.0009mol)을 교반하고 18시간 동안 환류한 후에, 실온에서 냉각시켰다. 결과침전물을 여과시키고 디에틸 에스테르로 씻은 후에 건조시켜 3-{4-[1-(3-하이드록시-6-메틸-피리딘-2-일메틸)-4-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일아미노]-피페리딘-1-일}-프로피온산 하이드로클로리아드 염의 0.18g의 수율을 얻었다(화합물 33, 31%, 융점: 245℃).
변형예 8:
a) 1-{4-[1-(3-하이드록시-6-메틸-피리딘-2-일메틸)-4-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일아미노]-피페리딘-1-일}-3-메틸-부탄-2-온을 b-19에 기재된 과정과 유사하게 제조하였다.
b) NaBH4(0.0003mol)을 5℃에서 테트라하이드로퓨란(2ml) 및 CH3OH(2ml) 중에 내의 1-{4-[1-(3-하이드록시-6-메틸-피리딘-2-일메틸)-4-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일아미노]-피페리딘-1-일}-3-메틸-부탄-2-온(0.0002mol)에 나누어서 첨가하였다. 혼합물을 4시간 동안 실온에서 교반하였다. 물 속에 K2CO3의 10% 용액을 첨가하였다. 혼합물을 CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 물로 씻어내고, 건조시키고(MgS04 위에서), 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물(0.08)을 CH2Cl2/CH3OH내에서 용해시키고, 디이소프로필에테르로 결정화하였다. 결과침전물을 여과시키고, 디이소프로필에테르로 씻어내고, 건조시켜 2-{2-[1-(2-하이드록시-3-메틸-부틸)-피페리딘-4-일아미노]-4-메틸-벤조이미다졸-1-일메틸}-6-메탈-페리딘-3-올의 0.049g의 수율을 얻었다(화합물 35, 48%, 융점: 230℃).
변형예 9:
a) 클로로설포닐 이소시아네이트(0.0021mol)을 N2 흐름 하에서의 에틸아세테이트(15ml) 중의 b-18(0.0009mol)의 혼합물에 30℃에서 첨가하였다. 혼합물을 1시간동안 -30℃에서 교반하였고, 이후에 0℃의 물(0.5ml), HCl 12N(0.5ml)에 옮긴 후에 CH3OH(1ml)을 첨가하였다. 혼합물을 1시간동안 40℃에서 교반하였고, 냉각하여, K2CO3로 염기화하고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 분리시키고, 건조시키고(MgS04 위에서), 여과시키고, 용매를 건조할 때까지 증발시켜 카르밤산 2-{4-[1-(3-벤질옥시-6-메틸-피리딘-2-일메틸)-4-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일아미노]-피페리딘-1-일}-에틸 에스테르(94%)의 0.46g의 수율을 얻었다.
b) 카르밤산 2-{4-[1-(3-하이드록시-6-메틸-피리딘-2-일메틸)-4-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일아미노]-피페리딘-1-일}-에틸 에스테르(화학식 37, 융점: 222℃)를 b-19에 기재된 방법과 유사하게 제조하였다.
변형예 10:
에탄올(10ml) 내의 b-7(0.0014mol), 글리시딜 4-메톡시페닐 에테르(0.0021mol)의 혼합물을 교반하고 4시간 동안 환류하고, 이후에 실온에서 냉각시키고 용매를 증발시켰다. 잔류물(0,75g)을 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다(용리액: CH2Cl2/CH3OH 90/10; 15-40㎛). 순수한 분획을 수집하고 용매를 증발시켜 2-(2-{1-[2-하이드록시-3-(4-메톡시-페녹시)-프로필]-피페리딘-4-일아미노}-4-메틸-벤조이미다졸-1-일메틸)-6-메틸-피리딘-3-올의 0.101g 수율을 얻었다(화합물 41, 13%, 융점: 227℃).
변형예 11:
물 속(0.0017mol)의 포름알데히드 37% 및 NaBH3CN(0.001mol)을 CH3CN(1ml) 중 b-7(0.0008mol)의 혼합물에 실온에서 첨가하였다. 아세트산(0.3ml)을 적가 방법으로 첨가하였다. 혼합물을 밤새도록 실온에서 교반하였다. 용매를 건조할 때까지 증발시켰다, 2-프로판올(1ml) 내의 HCl 포화 용액 및 에탄올(3ml)에 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 80℃에서 교반하고, 물 속에서 K2CO3 10%로 염기화하고, CH2Cl2로 추출하였다. 잔류물(0.21g)을 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다(용리액: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 90/10/0.1 내지 80/20/3; 35-70㎛). 순수한 분획을 수집하고 용매를 건조할 때까지 증발시켜 6-메틸-2-[4-메틸-2-(1-메틸-피페리딘-4-일아미노)-벤조이미다졸-1-일메틸]-피리딘-3-올인 화합물 34(32%, 융점: 210℃)의 0.1g의 수율을 얻었다.
반응식 B-2에 따라 제조된 화합물
Figure 112006047424135-pct00026
Figure 112006047424135-pct00027
Figure 112006047424135-pct00028
Figure 112006047424135-pct00029
Figure 112006047424135-pct00030
Figure 112006047424135-pct00031
실시예 5: 호흡기 세포융합 바이러스에 대한 활성도를 위한 시험관 내 스크리닝.
테스트된 화합물에 의해 얻게되는 바이러스(항바이러스 활성도 또는 EC50)에 의해 발생하는 세포병리학에 대한 보호율과 이들의 세포독성(CC50)은 모두 용량반응곡선에 의해 계산하였다. 항바이러스 효과의 선택성은 선택성 지수(SI)에 의해 나타냈으며, CC50(세포 50%에 대한 독성 용량)을 나누어 계산하였고, EC50(세포 50%에 대한 항바이러스 활성도)로 계산하였다. 상기 실험적 분획에 대한 표는 하기의 것을 포함하는 제조된 화합물 각각에 대한 카테고리를 나열하였다:
활성도 카테고리 "A"를 포함하는 화합물은 7이거나 그 이상의 pEC50(몰 단위를 표현할 때에 -EC50의 -log)를 갖는다. 활성도 카테고리 "B"를 포함하는 화합물은 6과 7 사이의 pEC50 값을 갖는다. 활성도 카테고리 "C"를 포함하는 화합물은 6이거나 그 이하의 pEC50 값을 갖는다.
자동화 테트라졸륨계 열량분석을 이용해서 시험 화합물의 EC50 및 CC50을 구하였다. 바닥이 평평한 96-웰의 플라스틱제 마이크로타이터 트레이(microtiter trays)에, 5% FCS(FLU에 대해서는 0%) 및 20mM 헤페스 완충액(Hepes buffer)을 보충한 이글즈 베이살 배지(Eagle's Basal Medium) 180 ㎕를 충전하였다. 이어서, 화합물의 원액(7.8 × 최종 시험 농도)을 일련의 3개의 웰에 45 ㎕ 부피로 첨가하여, 바이러스- 및 모의- 감염 세포에 대한 그들의 작용의 동시평가를 허용하였다. 5개의 5배 희석액을 로봇 시스템을 이용해서 마이크로타이터 트레이에 직접 만들었다. 미처리 바이러스 대조그룹 및 헬라 세포(HeLa cell) 대조그룹을 각 시험에 포함시켰다. 호흡기 세포융합 바이러스의 대략 100 TCID50을 3열 중 2열에 50 ㎕ 부피로 첨가하였다. 세번째 열에 동일한 부피의 배지를 첨가하고 사용된 것과 동일한 농도의 화합물의 세포독성을 측정하여 항바이러스 활성을 측정하였다. 배양 2시간 후, 헬라세포의 현탁액(4 ×105 세포/㎖)을 모든 웰에 50 ㎕ 부피로 첨가하였다. 배양액을 5% CO2 분위기 중, 37℃에서 배양하였다. 감염 7일 후의 세포독성 및 항바이러스 활성을 분광광도법에 의해 조사하였다. 마이크로타이터 트레이의 각 웰에, MTT(3-(4,5-디메틸티아졸-2-일)-2,5-디페닐테트라졸륨 브로마이드)의 용액 25 ㎕를 첨가하였다. 상기 트레이를 37℃에서 더욱 2시간 배양하고 나서, 배지를 각 컵으로부터 제거하였다. 2-프로판올 100 ㎕을 첨가해서 포르마잔(formazan) 결정을 용해시켰다. 플레이트 진탕기 상에 각 트레이를 10분간 놓은 후 포르마잔 결정의 완전히 용해를 얻었다. 최종적으로, 두 파장(540 및 690 ㎚)에서 8채널 컴퓨터제어광도계(Multiskan MCC, Flow Laboratories)에서의 흡광도를 판독하였다. 690 ㎚에서 측정된 흡광도를 540 ㎚에서의 흡광도로부터 자동적으로 감산해서 비특이흡수의 효과를 제거하였다.

Claims (21)

  1. 하기 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 N-옥사이드, 부가염 또는 입체화학적 이성질체:
    Figure 112011022147709-pct00032
    상기 식에서,
    Q는 C1-6알킬이며, 상기 C1-6알킬은 트리플루오로메틸, C3-7사이클로알킬, Ar2, 하이드록시, C1-4알콕시, C1-4알킬티오, Ar2-옥시-, Ar2-티오-, Ar2(CH2)n옥시, Ar2(CH2)n티오, 하이드록시카보닐, 아미노카보닐, C1-4알킬카보닐, Ar2카보닐, C1-4알콕시카보닐, Ar2(CH2)n카보닐, 아미노카보닐옥시, C1-4알킬카보닐옥시, Ar2카보닐옥시, Ar2(CH2)n카보닐옥시, C1-4알콕시카보닐(CH2)n옥시, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노카보닐, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노카보닐옥시, 아미노설포닐, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노설포닐 또는 헤테로사이클로 구성된 그룹 중에서 각각 독립적으로 선택되는 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되고,
    여기서 상기 헤테로사이클은 피롤리디닐, 피롤릴, 디하이드로피롤릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 피페리디닐, 호모피페리디닐, 피페라지닐, 피리딜 및 테트라하이드로피리딜로 구성된 그룹에서 선택되고, 상기 각 헤테로사이클은 옥소 또는 C1-6알킬에 의해 임의로 치환될 수 있고; 또는
    Q는 2개의 치환기에 의해 치환된 C1-6알킬이고, 여기에서 하나의 치환기는 아미노, 모노- 및 디C1-4알킬아미노 및 Ar2-C1-4알킬아미노로 구성된 그룹으로부터 선택되고, 다른 치환기는 카복실, C1-6알킬옥시카보닐, Ar2-C1-4알킬옥시카보닐, 아미노카보닐 및 아미노설포닐로 구성된 그룹으로부터 선택되며;
    G는 메틸렌이고;
    R1는 하이드록시 및 C1-6알킬로 구성된 치환기의 그룹에서 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환기에 의해 치환된 피리딜이고;
    각각의 n은 독립적으로 1, 2, 3 또는 4이고;
    R2a 및 R3a 중 하나는 C1-6알킬이고, R2a 및 R3a 중 다른 하나는 수소이고;
    R2a가 수소가 아닌 경우, R2b는 C1-6알킬이고, R3b는 수소이고;
    R3a가 수소가 아닌 경우, R3b는 C1-6알킬이고, R2b는 수소이고; 또는
    R3b가 C1-6알킬이고; R3a, R2a, R2b는 모두 수소이고;
    R5는 수소이고;
    t는 2이고;
    Ar2는 페닐; 또는 할로, 하이드록시, C1-6알킬, 하이드록시C1-6알킬, 폴리할로C1-6알킬 및 C1-6알킬옥시로 구성된 그룹으로부터 선택된 1개의 치환기로 치환된 페닐이다.
  2. 제1항에 있어서, 화학식 (I-a)의 화합물:
    Figure 112011022147709-pct00034
    상기 식에서,
    Q, t, R5, G 및 R1은 제1항에 정의된 바와 같고;
    R2a는 C1-6알킬이고;
    R2b는 C1-6알킬이다.
  3. 제1항에 있어서, 화학식 (I-b)의 화합물:
    Figure 112011022147709-pct00035
    상기 식에서,
    Q, t, R5, G 및 R1은 제1항에 정의된 바와 같고;
    R3a는 C1-6알킬이고;
    R3b는 C1-6알킬이다.
  4. 제 1항에 있어서, 화학식 (I-c)의 화합물:
    Figure 112011022147709-pct00036
    상기 식에서,
    Q, t, R5, G 및 R1은 제1항에 정의된 바와 같고;
    R3b는 C1-6알킬이다.
  5. 제1항에 있어서, R1이 하이드록시 및 C1-6알킬로 치환된 피리딜인 화합물.
  6. 제1항에 있어서, R1이 하이드록시 및 메틸로 치환된 피리딜인 화합물.
  7. 제1항에 있어서, R1이 3-하이드록시-6-메틸피리드-2-일인 화합물.
  8. 제1항에 있어서, Q가 트리플루오로메틸, C3-7사이클로알킬, Ar2, 하이드록시, C1-4알콕시, Ar2-옥시-, Ar2(CH2)n옥시, 하이드록시카보닐, 아미노카보닐, C1-4알킬카보닐, C1-4알콕시카보닐, 아미노카보닐옥시, Ar2(CH2)n카보닐옥시, C1-4알콕시카보닐(CH2)n옥시, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노카보닐, 아미노설보닐, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노설포닐 또는 헤테로사이클로 구성된 그룹 중에서 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C1-6알킬이고, 여기서 상기 헤테로사이클은 피롤리디닐, 피롤릴, 디하이드로피롤릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 피페리디닐, 호모피페리디닐, 피페라지닐 및 테드라하이드로피리딜로 구성된 그룹에서 선택되고, 상기 각 헤테로사이클은 옥소 또는 C1-6알킬에 의해 임의로 치환될 수 있고; 또는
    Q는 2개의 치환기로 치환된 C1-6알킬이고, 여기에서 하나의 치환기는 아미노로부터 선택되고, 다른 치환기는 카복실 및 C1-6알킬옥시카보닐로부터 선택되는 화합물.
  9. 제1항에 있어서, Q가 아미노카보닐, C1-4알콕시카보닐, 아미노카보닐옥시, Ar2(CH2)n카보닐옥시, 모노 또는 디(C1-4알킬)아미노카보닐, 아미노설포닐, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노설포닐, 피롤리디닐, 디하이드로피롤릴, 피페리디닐, 호모피페리디닐 및 테드라하이드로피리딜로 구성된 그룹 중에서 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C1-6알킬이고; 또는 Q는 2개의 치환기로 치환된 C1-6알킬이고, 여기에서 하나의 치환기는 아미노이고, 다른 치환기는 카복실 및 C1-6알킬옥시카보닐로부터 선택되는 화합물.
  10. 제1항에 있어서, Q가 아미노카보닐, C1-4알콕시카보닐, 아미노카보닐옥시, Ar2(CH2)n카보닐옥시, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노카보닐, 아미노설포닐, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노설포닐, 피롤리디닐, 디하이드로피롤릴, 피페리디닐, 호모피페리디닐 및 테드라하이드로피리딜로부터 선택된 하나의 치환기, 및 하이드록시인 임의의 두 번째 치환기에 의해 임의로 치환된 C1-6알킬이거나, 또는 Q는 2개의 치환기로 치환된 C1-6알킬이고, 여기에서 하나의 치환기는 아미노이고, 다른 치환기는 카복실 및 C1-6알킬옥시카보닐로부터 선택되는 화합물.
  11. 제1항에 있어서, Q가 아미노카보닐, C1-4알콕시카보닐, 아미노카보닐옥시, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노카보닐, 아미노설포닐, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노설포닐, 피롤리디닐, 디하이드로피롤릴, 피페리디닐, 호모피페리디닐 또는 테드라하이드로피리딜로 치환된 C1-6알킬인 화합물.
  12. 제1항 내지 11항 중 어느 한 항에 있어서, 의약품으로서 사용하기 위한 화합물.
  13. 약제학적으로 허용되는 담체, 및 활성성분으로서 치료학적 유효량의 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항의 화합물을 포함하는 호흡기 세포융합 바이러스(RSV) 복제 억제용 약제학적 조성물.
  14. 치료학적 유효량의 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항의 화합물과 약제학적으로 허용되는 담체를 긴밀하게 혼합하는 것을 포함하는, RSV 복제 억제용 약제학적 조성물을 제조하는 방법.
  15. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항의 화합물을 포함하는 RSV 복제 억제용 약제.
  16. 하기 반응 도식에 따라 화학식 (II)의 중간체를 시약 (III)과 반응시키고;
    Figure 112011022147709-pct00041
    상기 식에서,
    Q, G, t, R1, R2a, R2b, R3a, R3b 및 R5는 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같고;
    W는 이탈기를 나타내고;
    수득한 화학식 (I)의 화합물을 적절한 염기 또는 산으로 처리하여 그의 약제학적으로 허용가능한 염기-부가염 또는 산 부가염 형태로 임의로 전환시키고, 역으로 상기 염기-부가염 또는 산 부가염 형태를 산 또는 염기로 처리하여 화학식 (I)의 화합물의 유리 형태를 수득하는 것을 포함하는, 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항의 화합물을 제조하는 방법.
  17. 하기 반응 도식에 따라 화학식 (IV)의 중간체를 시약 (V)와 반응시키고:
    Figure 112011022147709-pct00039
    상기 식에서,
    Q, G, t, R1, R2a, R2b, R3a, R3b 및 R5는 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같고;
    W는 이탈기를 나타내고;
    수득한 화학식 (I)의 화합물을 적절한 염기 또는 산으로 처리하여 그의 약제학적으로 허용가능한 염기-부가염 또는 산 부가염 형태로 임의로 전환시키고, 역으로 상기 염기-부가염 또는 산 부가염 형태를 산 또는 염기로 처리하여 화학식 (I)의 화합물의 유리 형태를 수득하는 것을 포함하는, 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항의 화합물을 제조하는 방법.
  18. 삭제
  19. 삭제
  20. 삭제
  21. 삭제
KR1020067013313A 2003-12-18 2006-06-30 호흡기 세포융합 바이러스 복제 저해제로서의피페리딘-아미노-벤즈이미다졸 유도체 KR101074334B1 (ko)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP03104802.8 2003-12-18
EP03104802 2003-12-18
US56683504P 2004-04-30 2004-04-30
US60/566,835 2004-04-30
PCT/EP2004/053606 WO2005058873A1 (en) 2003-12-18 2004-12-20 Piperidine-amino-benzimidazole derivatives as inhibitors of respiratory syncytial virus replication

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20060117985A KR20060117985A (ko) 2006-11-17
KR101074334B1 true KR101074334B1 (ko) 2011-10-17

Family

ID=34924150

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020067013313A KR101074334B1 (ko) 2003-12-18 2006-06-30 호흡기 세포융합 바이러스 복제 저해제로서의피페리딘-아미노-벤즈이미다졸 유도체

Country Status (17)

Country Link
US (2) US7355051B2 (ko)
EP (1) EP1723136B1 (ko)
JP (1) JP2007514715A (ko)
KR (1) KR101074334B1 (ko)
CN (2) CN1894239A (ko)
AR (1) AR046771A1 (ko)
AT (1) ATE501135T1 (ko)
AU (1) AU2004298456B2 (ko)
BR (1) BRPI0417668A (ko)
CA (1) CA2548654C (ko)
DE (1) DE602004031776D1 (ko)
DK (1) DK1723136T3 (ko)
HR (1) HRP20110428T1 (ko)
MX (1) MXPA06007109A (ko)
RU (1) RU2381224C2 (ko)
TW (1) TWI349007B (ko)
WO (1) WO2005058873A1 (ko)

Families Citing this family (49)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100926247B1 (ko) * 2001-02-24 2009-11-12 베링거 잉겔하임 파르마 게엠베하 운트 코 카게 크산틴 유도체를 포함하는 약제학적 조성물 및 이의제조방법
US7407955B2 (en) 2002-08-21 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
US7569574B2 (en) 2002-08-22 2009-08-04 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Purine derivatives, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
US7495005B2 (en) * 2002-08-22 2009-02-24 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Xanthine derivatives, their preparation and their use in pharmaceutical compositions
US7482337B2 (en) 2002-11-08 2009-01-27 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Xanthine derivatives, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
DE10254304A1 (de) * 2002-11-21 2004-06-03 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Xanthinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
US7566707B2 (en) * 2003-06-18 2009-07-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Imidazopyridazinone and imidazopyridone derivatives, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
DE10355304A1 (de) 2003-11-27 2005-06-23 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue 8-(Piperazin-1-yl)-und 8-([1,4]Diazepan-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
US7501426B2 (en) * 2004-02-18 2009-03-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, their preparation and their use as pharmaceutical compositions
DE102004009039A1 (de) * 2004-02-23 2005-09-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-[3-Amino-piperidin-1-yl]-xanthine, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
US7393847B2 (en) * 2004-03-13 2008-07-01 Boehringer Ingleheim International Gmbh Imidazopyridazinediones, their preparation and their use as pharmaceutical compositions
US7179809B2 (en) * 2004-04-10 2007-02-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh 2-Amino-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-ones, their preparation and their use as pharmaceutical compositions
US7439370B2 (en) 2004-05-10 2008-10-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Imidazole derivatives, their preparation and their use as intermediates for the preparation of pharmaceutical compositions and pesticides
DE102004030502A1 (de) 2004-06-24 2006-01-12 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Imidazole und Triazole, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
DE102004043944A1 (de) * 2004-09-11 2006-03-30 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-7-(but-2-inyl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE102004044221A1 (de) * 2004-09-14 2006-03-16 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue 3-Methyl-7-butinyl-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE102004054054A1 (de) 2004-11-05 2006-05-11 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verfahren zur Herstellung chiraler 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine
TWI370820B (en) 2005-04-27 2012-08-21 Takeda Pharmaceutical Fused heterocyclic compounds
DE102005035891A1 (de) * 2005-07-30 2007-02-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
NO347644B1 (no) 2006-05-04 2024-02-12 Boehringer Ingelheim Int Polymorfer
PE20080251A1 (es) 2006-05-04 2008-04-25 Boehringer Ingelheim Int Usos de inhibidores de dpp iv
EP1852108A1 (en) * 2006-05-04 2007-11-07 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG DPP IV inhibitor formulations
EP2057160A1 (en) 2006-08-08 2009-05-13 Boehringer Ingelheim International GmbH Pyrrolo [3, 2 -d]pyrimidines as dpp-iv inhibitors for the treatment of diabetes mellitus
AR071175A1 (es) 2008-04-03 2010-06-02 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica que comprende un inhibidor de la dipeptidil-peptidasa-4 (dpp4) y un farmaco acompanante
UY32030A (es) 2008-08-06 2010-03-26 Boehringer Ingelheim Int "tratamiento para diabetes en pacientes inapropiados para terapia con metformina"
BRPI0916997A2 (pt) 2008-08-06 2020-12-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Inibidor de dpp-4 e seu uso
AU2009290911A1 (en) 2008-09-10 2010-03-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination therapy for the treatment of diabetes and related conditions
US20200155558A1 (en) 2018-11-20 2020-05-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment for diabetes in patients with insufficient glycemic control despite therapy with an oral antidiabetic drug
CA2745037C (en) 2008-12-23 2020-06-23 Boehringer Ingelheim International Gmbh Salt forms of 1-[(4-methyl-quinazolin-2-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butyn-1-yl)-8(3-(r)-amino-piperidin-1-yl)-xanthine
AR074990A1 (es) 2009-01-07 2011-03-02 Boehringer Ingelheim Int Tratamiento de diabetes en pacientes con un control glucemico inadecuado a pesar de la terapia con metformina
TW201109335A (en) 2009-08-04 2011-03-16 Takeda Pharmaceutical Heterocyclic compounds
MX364651B (es) 2009-11-27 2019-05-03 Boehringer Ingelheim Int Gmbh Star Inhibidores de dpp-iv, tales como la linagliptina, y composiciones farmacéuticas o combinaciones que comprenden los mismos, para usarse en el tratamiento de pacientes diabéticos tipificados genéticamente.
KR101927068B1 (ko) 2010-05-05 2018-12-10 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 체중 감소 치료에 후속하는 dpp-4 억제제에 의한 순차적 병용 요법
MX2012014247A (es) 2010-06-24 2013-01-18 Boehringer Ingelheim Int Terapia para la diabetes.
US9034883B2 (en) 2010-11-15 2015-05-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Vasoprotective and cardioprotective antidiabetic therapy
WO2012174312A2 (en) * 2011-06-15 2012-12-20 Glaxosmithkline Llc Benzimidazole derivatives as antiviral agents
EA030121B1 (ru) 2011-07-15 2018-06-29 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Замещенные хиназолины, их получение и их применение в фармацевтических композициях
US9555001B2 (en) 2012-03-07 2017-01-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition and uses thereof
JP6224084B2 (ja) 2012-05-14 2017-11-01 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 糸球体上皮細胞関連障害及び／又はネフローゼ症候群の治療に用いるｄｐｐ−４阻害薬としてのキサンチン誘導体
WO2013174767A1 (en) 2012-05-24 2013-11-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in modifying food intake and regulating food preference
WO2015128453A1 (en) 2014-02-28 2015-09-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medical use of a dpp-4 inhibitor
MA41614A (fr) * 2015-02-25 2018-01-02 Alios Biopharma Inc Composés antiviraux
EP4233840A3 (en) 2016-06-10 2023-10-18 Boehringer Ingelheim International GmbH Combinations of linagliptin and metformin
TW201815787A (zh) 2016-09-23 2018-05-01 美商基利科學股份有限公司 磷脂醯肌醇3-激酶抑制劑
TW201825465A (zh) 2016-09-23 2018-07-16 美商基利科學股份有限公司 磷脂醯肌醇3-激酶抑制劑
TW201813963A (zh) 2016-09-23 2018-04-16 美商基利科學股份有限公司 磷脂醯肌醇3-激酶抑制劑
DK3448859T3 (da) 2017-03-20 2019-09-23 Forma Therapeutics Inc Pyrrolopyrrolsammensætninger som pyruvatkinase- (pkr) aktivatorer
US20230055923A1 (en) 2018-09-19 2023-02-23 Forma Therapeutics, Inc. Activating pyruvate kinase r
MA53668A (fr) 2018-09-19 2021-09-15 Forma Therapeutics Inc Traitement de la drépanocytose avec un composé activant la pyruvate kinase r

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001000611A1 (en) 1999-06-28 2001-01-04 Janssen Pharmaceutica N.V. Respiratory syncytial virus replication inhibitors

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4219559A (en) * 1979-01-10 1980-08-26 Janssen Pharmaceutica N.V. N-Heterocyclyl-4-piperidinamines
CA1140119A (en) 1978-04-03 1983-01-25 Joseph Torremans N-heterocyclyl-4-piperidinamines
US4556660A (en) 1982-07-12 1985-12-03 Janssen Pharmaceutica N.V. N-(Bicyclic heterocyclyl)-4-piperidinamines
US4634704A (en) 1983-10-06 1987-01-06 Janssen Pharmaceutica, N.V. Anti-allergic five membered heterocyclic ring containing N-(bicyclic heterocycyl)-4-piperidinamines
KR100190299B1 (ko) * 1990-07-19 1999-06-01 디르크 반테 신규한 옥사졸릴 유도체
ES2215670T3 (es) * 1999-06-28 2004-10-16 Janssen Pharmaceutica N.V. Inhibidores de la replicacion del virus sincitial respiratorio.
EP1196409B1 (en) * 1999-06-28 2004-02-04 Janssen Pharmaceutica N.V. Respiratory syncytial virus replication inhibitors

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001000611A1 (en) 1999-06-28 2001-01-04 Janssen Pharmaceutica N.V. Respiratory syncytial virus replication inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
DK1723136T3 (da) 2011-06-27
TW200533669A (en) 2005-10-16
HRP20110428T1 (hr) 2011-08-31
US7355051B2 (en) 2008-04-08
US20070093659A1 (en) 2007-04-26
CN103450159A (zh) 2013-12-18
AU2004298456A1 (en) 2005-06-30
TWI349007B (en) 2011-09-21
KR20060117985A (ko) 2006-11-17
AR046771A1 (es) 2005-12-21
JP2007514715A (ja) 2007-06-07
DE602004031776D1 (de) 2011-04-21
RU2381224C2 (ru) 2010-02-10
EP1723136B1 (en) 2011-03-09
ATE501135T1 (de) 2011-03-15
US20080146613A1 (en) 2008-06-19
RU2006125720A (ru) 2008-01-27
EP1723136A1 (en) 2006-11-22
CN1894239A (zh) 2007-01-10
MXPA06007109A (es) 2006-08-23
CA2548654A1 (en) 2005-06-30
BRPI0417668A (pt) 2007-04-03
AU2004298456B2 (en) 2011-04-07
CA2548654C (en) 2012-08-07
WO2005058873A1 (en) 2005-06-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101074334B1 (ko) 호흡기 세포융합 바이러스 복제 저해제로서의피페리딘-아미노-벤즈이미다졸 유도체
KR101074333B1 (ko) 호흡기 세포융합 바이러스 복제 저해제로서의아미노-벤즈이미다졸 유도체
JP5078887B2 (ja) 呼吸器シンシチウムウイルスに活性をもつ、１−（２−アミノ−３−（置換アルキル）−３ｈ−ベンズイミダゾイルメチル）−３−置換−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾル−２−オン
US20090062278A1 (en) 5- or 6-substituted benzimidazole derivatives as inhibitors of respiratory syncytial virus replication
AU2006260970B2 (en) Heterocyclylaminoalkyl substituted benzimidazoles
CA2600507C (en) 1,3-dihydro-benzimidazol-2-ylidene amines as inhibitors of respiratory syncytial virus replication
JP5070207B2 (ja) ２−置換ベンズイミダゾール

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
LAPS Lapse due to unpaid annual fee