RU2006125720A

RU2006125720A - Пиперидинаминобензимидазольные производные как ингибиторы репликации респираторного синцитиального вируса

Info

Publication number: RU2006125720A
Application number: RU2006125720/04A
Authority: RU
Inventors: Жан-Франсуа БОНФАНТИ (FR); Жан-Франсуа Бонфанти; Кунрад Йозеф Лодевейк АНДРИС (BE); Кунрад Йозеф Лодевейк Андрис; Франс Эдуард АНССЕНС (BE); Франс Эдуард АНССЕНС; Франсуа Мари СОММЕН (BE); Франсуа Мария Соммен; Жером Эмиль Жорж ГИЙЕМОН (FR); Жером Эмиль Жорж Гийемон; Жан Фернан Арман ЛАКРАМП (FR); Жан Фернан Арман Лакрамп
Original assignee: Тиботек Фармасьютикалз Лтд. (Ie); Тиботек Фармасьютикалз Лтд.
Priority date: 2003-12-18
Filing date: 2004-12-20
Publication date: 2008-01-27
Also published as: HRP20110428T1; US20070093659A1; KR101074334B1; DE602004031776D1; JP2007514715A; WO2005058873A1; MXPA06007109A; EP1723136B1; CA2548654A1; AU2004298456A1; AR046771A1; TWI349007B; US7355051B2; US20080146613A1; TW200533669A; ATE501135T1; AU2004298456B2; BRPI0417668A; CN103450159A; DK1723136T3

Claims

1. Соединение формулы (I)

пролекарство, N-оксид, соль присоединения, четвертичный амин, комплекс с металлом или его стереохимические изомерные формы, где

Q представляет С_1-6алкил, необязательно замещенный одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из трифторметила, С_3-7циклоалкила, Ar², гидроксила, С_1-4алкокси, С_1-4алкилтио, Ar²-окси-, Ar²тио-, Ar²(СН₂)_nокси, Ar²(СН₂)_nтио, гидроксикарбонила, аминокарбонила, С_1-4алкилкарбонила, Ar²карбонила, С_1-4алкоксикарбонила, Ar²(СН₂)_nкарбонила, аминокарбонилокси, С_1-4алкилкарбонилокси, Ar²карбонилокси, Ar²(СН₂)_nкарбонилокси, С_1-4алкоксикарбонил-(СН₂)_nокси, моно- или ди(С_1-4алкил)аминокарбонила, моно- или ди(С_1-4алкил)аминокарбонилокси, аминосульфонила, моно- или ди(С_1-4алкил)аминосульфонила, или гетероцикл, выбранный из группы, состоящей из пирролидинила, пирролила, дигидропирролила, имидазолила, тиазолила, пиперидинила, гомопиперидинила, пиперазинила, пиридила и тетрагидропиридила, причем каждый из указанных гетероциклов может быть необязательно замещенным оксо- или С_1-6алкилом; или Q представляет С_1-6алкил, замещенный двумя заместителями, причем один заместитель выбран из группы, состоящей из амино, моно- и диС_1-4алкиламино и Ar²-С_1-4алкиламино, а другой заместитель выбран из группы, состоящей из карбоксила, С_1-6алкилоксикарбонила, Ar²-С_1-4алкилоксикарбонила, аминокарбонила и аминосульфонила;

G представляет прямую связь или С_1-10алкандиил, необязательно замещенный одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из гидрокси, С_1-6алкилокси, Ar¹С_1-6алкилокси, С_1-6алкилтио, Ar¹С_1-6алкилтио, НО(-СН₂-СН₂-О)_n-, С_1-6алкилокси(-СН₂-СН₂-О)_n- и Ar¹С_1-6алкилокси(-СН₂-СН₂-О)_n-;

R¹ представляет Ar¹ или моноциклический или бициклический гетероцикл, который выбран из пиперидинила, пиперазинила, пиридила, пиразинила, пиридазинила, пиримидинила, фуранила, тетрагидрофуранила, тиенила, пирролила, тиазолила, оксазолила, имидазолила, изотиазолила, пиразолила, изоксазолила, оксадиазолила, хинолинила, хиноксалинила, бензофуранила, бензотиенила, бензимидазолила, бензоксазолила, бензтиазолила, пиридопиридила, нафтиридинила, 1Н-имидазо[4,5-b]пиридинила, 3Н-имидазо[4,5-b]пиридинила, имидазо[1,2-a]пиридинила, 2,3-дигидро-1,4-диоксино[2,3-b]пиридила или радикала формулы

;

где каждый из указанных моноциклических или бициклических гетероциклов может, необязательно, быть замещенным 1 заместителем, или, где возможно, более, а именно 2, 3, 4 или 5, заместителями, отдельно выбранными из группы заместителей, состоящей из галогена, гидроксила, амино, циано, карбоксила, С_1-6алкила, С_1-6алкилокси, С_1-6алкилтио, С_1-6алкилоксиС_1-6алкила, Ar¹, Ar¹С_1-6алкила, Ar¹С_1-6алкилокси, гидроксиС_1-6алкила, моно- или ди(С_1-6алкил)амино, моно- или ди(С_1-6алкил)аминоС_1-6алкила, полигалогеноС_1-6алкила, С_1-6алкилкарбониламино, С_1-6алкил-SO₂-NR^4a-, Ar¹-SO₂-NR^4a-, С_1-6алкилоксикарбонила, -С(=О)-NR^4aR^4b, НО(-СН₂-СН₂-О)_n-, галоген(-СН₂-СН₂-О)_n-, С_1-6алкилокси(-СН₂-СН₂-О)_n-, Ar¹С_1-6алкилокси(-СН₂-СН₂-О)_n- и моно- или ди(С_1-6алкил)амино(-СН₂-СН₂-О)_n-;

каждый n независимо равен 1, 2, 3 или 4;

один из R^2a и R^3a представляет С_1-6алкил, а другой из R^2a и R^3a представляет водород;

в случае, когда R^2a не является водородом, R^2b является водородом или С_1-6алкилом, а R^3b является водородом;

в случае, когда R^3a не является водородом, R^3b является водородом или С_1-6алкилом, а R^2b является водородом; или

R^3b является С_1-6алкилом; а R^3a, R^2a, R^2b, все представляют собой водород; или

R^2b является С_1-6алкилом; а R^3a, R^2a, R^3b, все представляют собой водород;

R^4a и R^4b могут быть одинаковыми или могут быть разными относительно друг друга, и являются, каждый независимо, водородом или С_1-6алкилом; или

R^4a и R^4b, взятые вместе, могут образовывать двухвалентный радикал формулы -(СН₂)_S-;

R⁵ является водородом или С_1-6алкилом;

m равен 1 или 2;

р равен 1 или 2;

s равен 4 или 5;

t равен 1, 2 или 3;

Ar¹ является фенилом или фенилом, замещенным 1 или более, например, 2, 3 или 4, заместителями, выбранными из галогена, гидроксила, С_1-6алкила, гидроксиС_1-6алкила, полигалогеноС_1-6алкила и С_1-6алкилокси;

Ar² является фенилом или фенилом, замещенным 1 или более, например, 2, 3 или 4, заместителями, выбранными из галогена, гидроксила, амино, циано, С_1-6алкила, гидроксиС_1-6алкила, полигалогеноС_1-6алкила, аминоС_1-6алкила, С_1-6алкилокси, аминосульфонила, аминокарбонила, гидроксикарбонила, С_1-4алкилкарбонила, моно- или ди(С_1-4алкил)амино, моно- или ди(С_1-4алкил)аминокарбонила, моно- или ди(С_1-4алкил)аминосульфонила, моно- или ди(С_1-4алкил)-аминоС_1-6алкила и С_1-4алкоксикарбонила.

2. Соединение по п.1, где соединение имеет формулу

где Q, t, R⁵, G и R¹ имеют значения, указанные в п.1; и

R^2а представляет С_1-6алкил;

R^2b представляет водород или С_1-6алкил.

3. Соединение по п.1, где соединение имеет формулу

R^3а представляет С_1-6алкил;

R^3b представляет водород или С_1-6алкил.

4. Соединение по п.1, где соединение имеет формулу

R^3b представляет С_1-6алкил.

5. Соединение по п.1, где t равно 2.

6. Соединение по п.1, где G является С_1-10алкандиилом.

7. Соединение по п.1, где G является метиленом.

8. Соединение по п.1, где R¹ представляет пиридил, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, гидроксила, амино, циано, карбоксила, С_1-6алкила, С_1-6алкилокси, С_1-6алкилтио, С_1-6алкилоксиС_1-6алкила, Ar¹, Ar¹С_1-6алкила, Ar¹С_1-6алкилокси, гидроксиС_1-6алкила, моно- или ди(С_1-6алкил)амино, моно- или ди(С_1-6алкил)аминоС_1-6алкила, полигалогеноС_1-6алкила, С_1-6алкилкарбониламино, С_1-6алкил-SO₂-NR^4а-, Ar¹-SO₂-NR^4а-, С_1-6алкилоксикарбонила, -С(=О)-NR^4аR^4b-, НО(-СН₂-СН₂-О)_n-, галоген(-СН₂-СН₂-О)_n-, С_1-6алкилокси(-СН₂-СН₂-О)_n-, Ar¹С_1-6-алкилокси(-СН₂-СН₂-О)_n- и моно- или ди(С_1-6алкил)амино(-СН₂-СН₂-О)_n-.

9. Соединение по п.1, где R¹ представляет пиридил, замещенный 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из гидроксила и С_1-6алкила.

10. Соединение по п.1, где R¹ представляет Ar¹, хинолинил, бензимидазолил, радикал формулы

или пиразинил; где каждый из радикалов Ar¹, хинолинил, бензимидазолил, (с-4) или пиразинил могут быть, при необходимости, замещенными заместителями указанных радикалов, указанными в п.1.

11. Соединение по п.1, где R¹ представляет фенил, необязательно, замещенный одним, двумя или тремя радикалами, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидроксила, С_1-6алкила, С_1-6алкилокси; хинолинил; радикал (с-4), где m равен 2, необязательно, замещенный до двух радикалами, выбранными из С_1-6алкилов; бензимидазолил, необязательно, замещенный С_1-6алкилом; пиразинил, необязательно, замещенный до трех, радикалами, выбранными из С_1-6алкилов.

12. Соединение по п.1, где R⁵ является водородом.

13. Соединение по п.1, где Q является С_1-6алкилом, необязательно замещенным одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из трифторметила, С_3-7циклоалкила, Ar², гидроксила, С_1-4алкокси, Ar²-окси-, Ar²(СН₂)_nокси, гидроксикарбонила, аминокарбонила, С_1-4алкилкарбонила, С_1-4алкоксикарбонила, аминокарбонилокси, Ar²(СН₂)_nкарбонилокси, С_1-4алкоксикарбонил(СН₂)_nокси, моно- или ди(С_1-4алкил)аминокарбонила, аминосульфонила, моно- или ди(С_1-4алкил)аминосульфонила, или гетероциклом, выбранным из группы, состоящей из пирролидинила, пирролила, дигидропирролила, имидазолила, триазолила, пиперидинила, гомопиперидинила, пиперазинила и тетрагидропиридила, причем каждый из указанных гетероциклов может быть, необязательно, замещенным оксо или С_1-6алкилом; или Q является С_1-6алкилом, замещенным двумя заместителями, причем один заместитель выбран из амина, а другой заместитель выбран из карбоксила и С_1-6алкилоксикарбонила.

14. Соединение по п.1, где Q является С_1-6алкилом, необязательно, замещенным одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из аминокарбонила, С_1-4алкоксикарбонила, аминокарбонилокси, Ar²(СН₂)_nкарбонилокси, моно- или ди(С_1-4алкил)аминокарбонила, аминосульфонила, моно- или ди(С_1-4алкил)аминосульфонила, пирролидинила, дигидропирролила, пиперидинила, гомопиперидинила и тетрагидропиридила; или Q является С_1-6алкилом, замещенным двумя заместителями, причем один заместитель является амино, а другой заместитель выбран из карбоксила и С_1-6алкилоксикарбонила.

15. Соединение по п.1, где Q является С_1-6алкилом, необязательно, замещенным одним заместителем, выбранным из аминокарбонила, С_1-4алкоксикарбонила, аминокарбонилокси, Ar²(СН₂)_nкарбонилокси, моно- или ди(С_1-4алкил)аминокарбонила, аминосульфонила, моно- или ди(С_1-4алкил)аминосульфонила, пирролидинила, дигидропирролила, пиперидинила, гомопиперидинила и тетрагидропиридила; и, необязательно, вторым заместителем, который является гидроксилом; или Q является С_1-6алкилом, замещенным двумя заместителями, причем один заместитель является амино, а другой заместитель выбран из карбоксила и С_1-6алкилоксикарбонила.

16. Соединение по п.1, где Q является С_1-6алкилом, замещенным аминокарбонилом, С_1-4алкоксикарбонилом, аминокарбонилокси, моно- или ди(С_1-4алкил)аминокарбонилом, аминосульфонилом, моно- или ди(С_1-4алкил)аминосульфонилом, пирролидинилом, дигидропирролилом, пиперидинилом, гомопиперидинилом и тетрагидропиридилом.

17. Фармацевтическая композиция, содержащая фармацевтически приемлемый носитель и в качестве активного ингредиента терапевтически эффективное количество соединения по любому одному из пп.1-16.

18. Применение соединения по любому одному из пп.1-16 для получения лекарственного средства для ингибирования репликации РСВ.