FI90233C

FI90233C - Menetelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten furanyylimetyylisubstituoitujen bentsimidatsoli- ja imidatsopyridiinijohdannaisten valmistamiseksi

Info

Publication number: FI90233C
Application number: FI882909A
Authority: FI
Inventors: Frans Eduard Janssens; Joseph Leo Ghislanus Torremans; Gaston Stanislas Marcell Diels
Original assignee: Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date: 1987-06-19
Filing date: 1988-06-17
Publication date: 1994-01-10
Also published as: NO167803B; PT87742B; DE3874013T2; CN1029964C; NO882641D0; US4897401A; NZ224928A; ES2045083T3; IL86788A; DK333288A; NO167803C; PT87742A; GR3006205T3; ZA884346B; AU600144B2; FI882909A0; CA1324133C; DK169761B1; DE3874013D1; CN88103784A

Description

1 90233

Menetelma uusien, terapeuttisesti kayttOkelpoisten fura-nyylimetyylisubstituoitujen bentsimidatsoli- ja imidatso-pyridiinijohdannaisten valmistamiseksi 5 US-patentissa 4 219 559 on kuvattu muutamia 1-sub- stituoituja N-heterosyklyyll-4-piperidilniamiineja yhdis-teina, joilla on kayttOkelpoisia antihistamilnlsia omi-naisuuksia.

Edelleen sarja N-heterosyklyyli-4-piperidiiniamii-10 neja yhdisteina, joilla on kayttOkelpoisia antihistamiini-sia ja serotoniinin vastaisia ominaisuuksia, on kuvattu US-patenteissa 4 556 660, 4 634 704, 4 695 569 ja 4 588 722. Laheista tekniikan tasoa edustavat lisaksi FI-patentit 83 781, 64 801, 78 480, 80 446 ja 83 867.

15 KeksinnOn mukaiset yhdisteet ovat substituoituja tavalla, jota aikaisenunin ei ole kuvattu, ja niilia on edullisia farmakologisia ominaisuuksia.

KeksinnOn kohteena on menetelma kaavan (I) mukais-ten, terapeuttisesti kayttOkelpoisten furanyylimetyyli-20 substituoitujen bentsimidatsoli- ja imidatsopyridiinijohdannaisten ja niiden farmaseuttisesti hyvaksyttavien hap-poadditiosuoloj en valmistamiseksi, T: CH2-R1 Λ ” L-OriSc;:;; 30 jossa kaavassa: A1 = A2 - A3 = A4 on kaksiarvoinen radikaali, Jolla on kaava -CH=CH-CH=CH- (a-1), tai -N=CH-CH=CH- (a-2).

2 90233 R1 on furanyyli, jossa on substituenttina C1.4-alkyyli; L on Cj.g-alkyyli, 2-propenyyli, 3-fenyyli-2-propenyyli, tai L on radikaali, jolla on kaava 5 "(CH2)n'R3 (b-1), -(CH2)n-0-R4 (b-2), "(CH2)m“(C"0)"R7 , (b-3), -CH2-CH2NH-(C=0)-R7' (b-3'), tai -CH2-CH(0H)-CH2-0 (b-4); 10 R3 on fenyylitio, fenyylisulfonyyli, 4,5-dihydro-5-okso-lH-tetratsol-l-yyli, jonka 4-asemassa on substituenttina C1.4-alkyyli, 4-metoksifenyyli, 2-tienyyli tai 2,3-dihydro- 2-okso-lH-bentsimidatsol-l-yyli; 15 R4 on Cj^-alkyyli tai fenyyli; R7 on Cj^-alkyyli tai 4-fluorifenyyli, R7 on (C1.4-alkyyli)-amino tai C1.4-alkyylioksi; n on 2 tai 3; ja m on 1, 2 tai 3.

Edellé olevissa mSaritelmissa kSytettynå termin 20 "C1_4-alkyyli" puitteisiin on tarkoitus sisSllyttaa suora-ketjuiset ja haaroittuneet tyydyttyneet hiilivetyradikaa-lit, joissa on 1 - 4 hiiliatomia, kuten esimerkiksi metyy-li, etyyli, 1-metyylietyyli, 1,1-dimetyylietyyli, propyy-li ja butyyli.

25 Kaavan (I) mukaiset yhdisteet voivat olla myOs hyd- ratoiduissa tai liuotinadditiomuodoissa ja mainitut muodot on tarkoitus siséllyttaa tåmån keksinnOn piiriin.

Erityisen ensisijaisia keksinnOn mukaisia yhdis-teita ovat sellaiset kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa 30 L on propenyyli, jossa on mahdollisesti substituenttina fenyyli, tai jossa L on kaavan (b-1), (b-2), (b-3), (b-3') tai (b-4) mukainen radikaali, joissa R3 on aikaisem-min maaritelty, R4 on C1.4-alkyyli tai fenyyli, ja R7 on fluorifenyyli tai C1.4-alkyyli.

35 Erityisen ensisijaisia keksinnOn mukaisia yhdistei-

ta ovat sellaiset kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa L

3 90233 on kaavan (b-1) tai (b-2) mukainen radikaali, joissa R3 on fenyylisulfonyyli, 4,5-dihydro-5-okso-lH-tetratsol-l-yyli, jonka 4-asemassa on mahdollisesti substituenttina C1_4-alkyyli, 2,3-dihydro-2-okso-lH-bentsimidatsol-l-yyli 5 tai 4-metoksisubstituoitu fenyyli.

Erityisen ensisijaisia keksinnOn mukaisia yhdis-teita ovat sellaiset kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa L on kaavan (b-1) mukainen radikaali, joissa R3 on 4-metok-sifenyyli.

10 Spesifisemman kaavan (I) mukaisten yhdisteiden ala- ryhman muodostavat sellaiset kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa -CHj-R1 on metyyli-5-C1.4-alkyyli-2-furanyyli, metyyli-4-C1.4-alkyyli-2-furanyyli, metyyli-3-C1.4-alkyyli- 2- furanyyli, metyyli-2-C1.4-alkyyli-3-furanyyli, metyyli- 15 4-C1_4-alkyyli-3-furanyyli tai metyyli-5-C1.4-alkyyli-3-fu- ranyyli.

Ensisijaisimmat keksinnOn mukaiset yhdisteet ovat 3- [(5-metyyli-2-furanyyli)metyyli]-N-(l-metyyli-4-piperi-dinyyli)-3H-imidatso-[4,5-b]pyridiini-2-amiini, sen far- 20 maseuttisesti hyvaksyttavMt happoadditiosuolat ja stereo-kemiallisesti isomeeriset muodot.

Kaavan (I) mukaiset yhdisteet valmistetaan keksin-nttn mukaisesti siten, etta a) N-alkyloidaan kaavan (II) mukainen piperidiini, 25 ch2-r' ΗΟηίχΑΐ H ^A4 30 jossa symboleilla A1 = A2 - A3 = A4 ja R1 on edelia kuvatut merkitykset; reagenssilla, jonka kaava on L-W1 (III), jossa W1 merkitsee 35 halogeenia ja L merkitsee samaa kuin edelia, reaktion suh-teen inertissa liuottimessa, 4 90233 jolloin saadaan kaavan (i) mukainen yhdiste ch2-r‘

H ^A4'A

b) N-alkyloidaan pelkist&en kaavan (II) mukainen piperidiini 10 CHz-R1 “νΓ^^Ϊ^ι1 (ii> H N—^a<=a! 15 poly(oksimetyleenilia) tai yhdisteelia H-(C=0)-L', jossa L’ on C1.5-alkyyli, reaktion suhteen inertissa liuottimessa, jolloin saadaan kaavan (I-a) mukainen yhdiste, 20 ch2-r‘ L ‘O”!'·~jf X {I-a) H N-^A4=A3 25 jossa L1 on C1.6-alkyyli, c) isosyanaatti, jonka kaava on R7'a-N=C=0 (X), jossa R7'* on C1.4~alkyyli, saatetaan reagoimaan vaiituotteen kanssa, jonka kaava on (IX), 30 CH2-R1 W-ch.-^-nQ-nVy*^ (IX) Η N ^Α4;Α3 35 5 90233 reaktion suhteen inertissS liuottimessa, jolloin saadaan yhdiste, jonka kaava on (I-c-1); CH2-R'

c o I

3 11 / \ N > R7a-NH-C-NH-CH2-CH2-N )—N—V" /T ..

w 1 ;J . i <I-°-1)

H ^A4'A

10 d) alkenyleeni, jonka kaava on R7-(O0)-(CH2)„.-CH-CH2 (XIV), jossa m’ on 0 tai 1, saate-taan reagoimaan piperidiinin kanssa, jonka kaava on (II), CH2-R1 15 ,_. 1 / \ .N A* 2 mv>rxx H N^A4 20 reaktion suhteen inertissa liuottimessa, jolloin saadaan yhdiste, jonka kaava on (1-d); CH2-R1 O , , 1 25 7 " / \ N a‘ 2 (I-d) R7-C-(CH2)n-N^>— N-jf ^ -A2 ' H N ^a4:A3 jossa n on 2 tai 3; 30 /° e) reagenssi, jonka kaava on vs^>1-0-CH2-CH-CH2, saatetaan reagoimaan piperidiinin kanssa, jonka kaava on (II), 6 90233 ch2-r' HN \_Ν-γΝγ"Α^Α2 v7 Π'ί , (II)

5 H N ^A4'A

reaktion suhteen inertissS liuottimessa, jolloin saadaan yhdiste, jonka kaava on (1-e); 10 CH2-R! (3-0-CH2-^H-CH2V y~N—[fNy^A^f2 (I~e) 15 H A4 ja haluttaessa kaavan (I) mukaiset yhdisteet muutetaan terapeuttisesti aktiivisen myrkyttOmSn happoadditiosuolan muotoon kasittelemaiia sopivalla hapolla tai pflinvastoin, 20 happoadditiosuola muutetaan vapaan emaksen muotoon enråk-selia.

Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden rakenteellisten kuvausten ja niiden tiettyjen esiasteiden ja vaiituottei-den yksinkertaistamiseksi radikaali 25 CH2-R* / \ N a1 , -v>r-iQr t H N-Va,=Aj 30 esitetattn seuraavassa symbolilla D.

Kaavan (I) mukaisia yhdisteita valmistetaan ylei-sesti N-alkyloimalla kaavan (II) mukainen piperidiini kaavan (III) mukaisella reagenssilla.

7 90233 L-W1 + H-D N-alkylointi-^ L-D (I) reaktlo (III) (II) 5

Kaavassa (III) ja uselssa seuraavlssa vaiituotteis-sa W1 merkitsee sopivaa polstuvaa ryhmaa, kuten esimerkiksi halogeenia, ensisljaisestl klooria, bromia tai jodla.

Edelia mainittu N-alkylointireaktlo suoritetaan 10 tarkoituksenmukaisesti Inertlssa orgaanisessa liuottimes- sa, kuten esimerkiksi aromaattisessa hiilivedyssa, esim. bentseenissa, metyylibentseenissa, dimetyylibentseenissa ja naiden kaltaisessa liuottimessa; alkanolissa, esim. metanolissa, etanolissa, 1-butanolissa ja naiden kaltai-15 sessa liuottimessa; ketonissa, esim. 2-propanonissa, 4- metyyli-2-pentanonissa ja naiden kaltaisessa liuottimessa; eetterissa, esim. 1,4-dioksaanissa, 1,1'-oksibisetaanissa, tetrahydrofuraanissa ja naiden kaltaisessa liuottimessa; polaarisessa aproottisessa liuottimessa, esim. N,N-dime-20 tyyliformamidissa (DMF), N,N-dimetyyliasetamidissa (DMA), dimetyylisulfoksidissa (DMSO), nitrobentseenissa, 1-metyy-li-2-pyrrolidinonissa ja naiden kaltaisissa liuottimissa. Sopivan emaksen, kuten esimerkiksi alkali- tai maa-alkali-metallikarbonaatin, -vetykarbonaatin, -hydroksidin, -ami-25 din tai -hydridin, esim. natriumkarbonaatin, natriumvety- karbonaatin, kaliumkarbonaatin, natriumhydroksidin, kal-siumkarbonaatin, kalsiumhydroksidin, natriumhydridin, nat-riumamidin ja naiden kaltaisten emasten tai orgaanisen emaksen, kuten esimerkiksi tertiaarisen amiinin, esim. 30 Ν,Ν-dietyylietaaniamiinin,N-(1-metyylietyyli)-2-propaani- amiinin, 4-etyylimorfoliinin ja naiden kaltaisten emasten lisaamista voidaan kayttaa hyvaksi hapon sitomiseksi, jota vapautuu reaktion aikana. Eraissa tapauksissa on sopivaa lisata jodisuolaa, ensisijaisesti alkalimetallijodidia. 35 Jonkin verran kohotetut lampdtilat voivat lisata reaktion nopeutta.

8 90233

Kaavan (I) mukaisia yhdisteita, joissa L on kaavan (b-1), (b-2), (b-3) tai (b-3') mukainen radikaali, jota mainittua radikaalia esittaa radikaali L1!!- ja joita mai-nittuja yhdisteita esittaa kaava (I-a), voidaan valmistaa 5 myOs suorittamalla yhdisteen (II) pelkistys-N-alkylointi-reaktio polyoksimetyleenilia, tai yhdisteelia H-(C=0)-L', jossa L' on C^-alkyyli,

H-(C=0)-L' + H-D pelkistys-N-alkylointi- L'H-D

10 reaktio (IV) (II) (I-a)

Mainittu pelkistys-N-alkylointireaktio voidaan suorittaa 15 tarkoituksenmukaisesti hydraamalla katalyyttisesti rea genssien seosta sopivassa reaktion suhteen inertissa or-gaanisessa liuottimessa alalia tunnettujen katalyyttis-ten hydrausmenetelmien mukaisesti. Reaktioseosta voidaan sekoittaa ja/tai lammittaa reaktionopeuden lisaamiseksi. 20 Sopivia liuottimia ovat esimerkiksi vesi; alemmat alkano-lit, esim. metanoli, etanoli, 2-propanoli ja naiden kal-taiset liuottimet; sykliset eetterit, esim. 1,4-dioksaani ja tamankaltaiset eetterit; halogenoidut hiilivedyt, esim. trikloorimetaani ja tamankaltaiset hiilivedyt; N,N-dime-25 tyyliformamidi; dimetyylisulfoksidi ja naiden kaltaiset liuottimet; tai kahden tai useamman sellaisen liuottimen seos. Termi "alalia tunnetut katalyyttiset hydrausmene-telmat" tarkoittaa, etta reaktio suoritetaan vetyatmos-faarissa ja sopivan katalyytin, kuten esimerkiksi puu-30 hiilelia olevan palladiumin, puuhiilelia olevan platinan ja naiden kaltaisen katalyytin lasna ollessa. Jotta voi-taisiin estaa reagensseissa ja reaktiotuotteissa olevien tiettyjen toiminnallisten ryhmien ei-toivottu edelleen-hydrautuminen, voi olla edullista lisata reaktioseokseen 35 sopivaa katalyyttimyrkkya, esim. tiofeenia ja tamankal-taista ainetta.

9 90233

Kaavan (I) mukaisia yhdisteita, joissa L on kaavan (b-3') mukainen radikaali, voidaan valmistaa antamalla kaavan (X) mukaisen isosyanaatin reagoida kaavan (IX) mu-kaisen reagenssin kanssa.

5 0

R7_a-N=C=0 + H2N-CH2-CH2-D -* R7-a-NH-C-NH-CH2-CH2-D

(X) (IX) (I-C-l) 10 Kaavan (I) mukaisia yhdisteita, joissa L on kaavan

O

R7-C-(CH2)n- mukainen radikaali, ja joita mainittuja yhdisteita esittaa kaava (I-d), voidaan valmistaa antamalla sopivan kaavan (XIV) mukaisen alkenyleenin reagoida kaavan 15 (II) mukaisen piperidiinin kanssa.

0

7 7 II

R -(C=0)-(CH2)m,-CH=CH2 + H-D -* R -C-(CH2 )n-D

(XIV) (II) (I-d) 20

Kaavan (I) mukaisia yhdisteita, joissa L on kaavan (b-4) mukainen radikaali, joita mainittuja yhdisteita esittaa kaava (I-e), voidaan valmistaa antamalla kaavan (XV) mukaisen reagenssin reagoida kaavan (II) mukaisen 25 piperidiinin kanssa.

<gH>-CH2 -/ \ + H-D -» ^^-0-CH2-CH(0H)-CH2-D

30 (XV) (II) (i-e)

Yhdisteen (XIV) reaktio yhdisteen (II) kanssa ja yhdis-teen (XV) reaktio yhdisteen (II) kanssa voidaan suorittaa 35 sekoittamalla ja haluttaessa lammittamaiia reagensseja 10 90233 soplvassa liuottimessa, kuten esimerkiksi alkanonissa, esim. 2-propanonissa, 4-metyyli-2-pentanonissa, eetteris-sa, esim. tetrahydrofuraanissa, 1,1'-oksibisetaanissa, alkoholissa, esim. metanolissa, etanolissa, 1-butanolis-5 sa, polaarisessa aproottisessa liuottimessa, esim. N,N-dimetyyliformamidissa, Ν,Ν-dimetyyliasetamidissa ja naiden kaltaisissa liuottimissa.

Kaikissa edelia esitetyissa ja seuraavissa valmis-tuksissa reaktiotuotteet voidaan eristaa reaktioseoksesta 10 ja haluttaessa, puhdistaa edelleen alalla yleisesti tun-nettujen menetelmien mukaisesti.

Kaavan (I) mukaiset yhdisteet ovat ominaisuuksil-taan emaksisia ja sen vuoksi ne voidaan muuttaa terapeut-tisesti aktiivisiksi ei-toksisiksi happoadditiosuolamuo-15 doiksi kasittelemaiia sopivien happojen, kuten esimerkiksi epaorgaanisten happojen, kuten halogeenivetyhapon, esim. kloorivetyhapon, bromivetyhapon ja naiden kaltais-ten happojen kanssa ja rikkihapon, typpihapon, fosfori-hapon ja naiden kaltaisten happojen kanssa; ja orgaanis-20 ten happojen, kuten esimerkiksi etikka-, propaani-, hydr-oksietikka-, 2-hydroksipropaani-, 2-oksopropaani-, oksaa-li-, maloni-, meripihka-, (Z)-2-maleiini-, (E)-2-fumaa-ri-, 2-hydroksimeripihka-, 2,3-dihydroksimeripihka, 2-hyd-roksi-1,2,3-propaanitrikarboksyyli-, metaanisulfoni-, 25 etaanisulfoni-, bentseenisulfoni-, 4-metyylibentseenisul-foni-, sykloheksaanisulfamidi-, 2-hydroksibentsoe-, 4-ami-no-2-hydroksibentsoehapon ja naiden kaltaisten happojen kanssa. Painvastoin taas suolamuoto voidaan muuttaa alkalin kanssa kasittelemaiia vapaaksi emasmuodoksi.

30 Eraat edelia mainituissa valmistuksissa kaytetyista valiyhdisteista ja lahtOaineista ovat tunnettuja yhdistei-ta toisten ollessa uusia yhdisteita. Niita voidaan valmis-taa alalla tunnetuin menetelmin, joita kaytetaan valmis-tettaessa mainittuja tunnettuja tai samankaltaisia tunnet-35 tuja yhdisteita. Eraita menetelmia sellaisten vaiiyhdis- 11 90233 teiden valmistamiseksi selostetaan seuraavassa yksityis-kohtaisemmin.

Kaavan (II) mukaisia vaiiyhdisteita voidaan val-mlstaa mukavasti noudattamalla alalla tunnettuja menetel-5 mia, joita on kuvattu esimerkiksi US-patenteissa 4 219 559, 4 556 660 ja 4 588 722.

Esimerkiksi syklodesulfuroidaan kaavan (XXIV) mu-kainen valiyhdiste ja sen jalkeen poistetaan suojaryhma P nain saadusta kaavan (XXV) mukaisesta vaiiyhdisteesta.

10 1 CH2-R1 HH A^2 Ch2~r1 /—\ J L hA3 ,—v I .

15 H H-^ (atIV) <a»)

Kaavolssa (XXIV) ja (XXV) P merkitsee suojaryhmaa, joka on helposti poistettavissa hydraamalla tai hydrolysoimalla, 20 kuten esimerkiksi ryhmaa fenyylimetyyli, C^-alkyylioksi-karbonyyli, aryyli-Ci^-alkyylialkyylioksikarbonyyli janai-den kaltaisia ryhmia.

Kaavan (II) mukalsla vaiiyhdisteita voidaan valmis-taa myOs antamalla kaavan (XXVI) mukalsen piperidiinijoh-25 dannelsen reagolda kaavan (XXIII) mukalsen bentsimidatso-11johdannaisen kanssa ja ellmlnoimalla sen jalkeen suojaryhma P nain saadusta kaavan (XXV) mukaisesta vaiiyhdisteesta .

30 p-N ^~q1 + (XXIII> (χχν) -» (II)

Kaavojen (V), (VII), (IX) ja (XI) mukaisia vaiiyhdisteita voidaan valmistaa mukavasti noudattamalla alan tunnettu-35 ja menetelmia, joita on kuvattu esimerkiksi US-patentissa 12 90233 4 556 660 N-alkyloimalla kaavan (II) mukainen vaiiyhdiste sopivalla reagenssilla noudattamalla samanlaista N-alky-lointimenetelmaa, jota on selostettu edelia valmistetta-essa yhdistetta (I) lahtemaiia yhdisteista (II) ja (III).

5 Kaavan (I) perusteella on selvaa, etta keksinnttn mukaisten yhdisteiden rakenteessa voi olla useita asymmet-risia hiiliatomeja. Kukin naista kiertokeskuksista voi esiintya R- ja S-konfiguraation muodossa, taman E- ja Z-symbolikielen vastatessa saantOja, joita ovat selostaneet 10 R.S. Cahn, C. Ingold ja V.Prelog julkaisussa Angew. Chem., Int. Ed. Engl. , 5, 385, 511 (1966).

Edelleen keksinndn mukaiset yhdisteet, joissa L on propenyyli, jossa on mahdollisesti substituenttina fenyyli voivat esiintya E- ja Z-muotoina, taman E- ja Z-symboli-15 kielen vastatessa saantttja, joita myOskin on kuvattu julkaisussa J. Org. Chem., 35, 2849 - 2867 (1979).

Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden puhtaita stereo-kemiallisesti isomeerisia muotoja voidaan saada sovelta-malla alalla tunnettuja menetelmia.

20 Diastereoisomeerit voidaan erottaa fysikaalisin erotusmenetelmin, kuten selektiivisin kiteytys- ja kroma-tografointimenetelmin. esim. vastavirtajakautusmenetel-maiia ja enantiomeerit voidaan erottaa toisistaan kiteyt-tamana selektiivisesti niiden diastereomeerisuoloja op-25 tisesti aktiivisten happojen kanssa.

Puhtaita stereokemiallisesti isomeerisia muotoja voidaan saada myOs sopivien lahtdaineiden vastaavista puhtaista stereokemiallisesti isomeerisista muodoista, edellyttaen, etta reaktio tapahtuu stereospesifisesti. On 30 ilmeista, etta cis- ja trans-diastereomeeriset rasemaatit voidaan edelleen erottaa optisiksi isomeereikseen, cis(+), cis(-), trans(+) ja trans(-) soveltamalla alan asiantunti-jain tuntemia menetelmia.

Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden stereokemiallises-35 ti isomeeriset muodot on luonnollisestikin tarkoitus si-sailyttaa keksinnOn piiriin.

13 90233

Kaavan (I) mukaiset yhdisteet, niiden farmaseutti-sesti hyvaksyttMvat happoadditiosuolat ja mahdollisesti stereokemiallisesti isomeeriset muodot omaavat kMyttOkel-poisia farmakologisia ominaisuuksia. Tåsmailisemmin sa-5 noen, ne ovat aktiivisia antihistamiinisia aineina, joka aktiivisuus on osoitettu selv&sti esim. tuloksin, jotka on saatu "Protection of Rats from Compund 48/80-induced lethality" -kokeessa, "Histamine antagonism in Guinea-Pig" -kokeessa ja "Ascaris Allergy test in Dogs" -kokeessa, 10 joita on selostettu julkaisussa Arch. Int. Pharmacodyn. Ther. 251, 39 - 51 (1981). Antihistamiinisten ominaisuuk-siensa lisaksi yhdisteilia esiintyy myOs serotoniinianta-gonismia.

Edelleen kaavan (I) mukaiset yhdisteet, niiden far-15 maseuttisesti hyvSksyttSvat happoadditiosuolat ja stereokemiallisesti isomeeriset muodot ovat erityisen mielen-kiintoisia johtuen niiden edullisesta farmakokineettises-ta profiilista. Erityisesti erailia yhdisteista osoittau-tuu olevan nopea alkuvaikutus, joten niiden antihistamii-20 niset vaikutukset ilmenevat melkein vaiittdmasti.

Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden kayttbkelpoiset antihistamiiniset ominaisuudet voidaan osoittaa seuraavan koemenetelman avulla.

Rottien suojaaminen yhdisteen 48/80 aiheuttamalta 25 kuolleisuudelta

Yhdiste 48/80, oligomeerien seos, jota saadaan kon-densoimalla 4-metoksi-N-metyylibentseeni-etaaniamiinia ja formaldehydia, on kuvattu tehokkaana histamiinia vapautta-vana aineena (Int. Arch. Allergy, 13, 336 (1958)). Suojaa-30 va vaikutus yhdisteen 48/80 aiheuttamaa tappavaa veren-kiertokollapsia vastaan nSyttaa olevan yksinkertainen tapa arvioida kvantitatiivisesti koeyhdisteiden antihistamiini-aktiivisuutta. Kokeessa kaytettiin synnynnaisia Wistar-rodun urosrottia, joiden paino oli 240 - 260 g. Y6n ajan 35 naiassa pidetyt rotat siirrettiin ilmastoituihin laborato- 14 90233 rioihin (lampdtila 21 ± 1 °C, suhteellinen kostus 65 ± 5 %).

Rotille annettiin ihonalaisesti tai suun kautta koeyhdistetta sellalsenaan tal liuottimen kanssa (NaCl-5 liuos, 0,9 %). Tunnin kuluttua antamlsesta ruiskutettiin laskimonsisdisesti yhdistetta 48/80, liuotettuna tuoreel-taan veteen, annoksena 0,5 mg/kg (0,2 ml kehon palnon 100 g kohden). Kontrolllkokelssa, joissa 250:een liuotti-mella kasiteltyyn eiaimeen ruiskutettiin standardiannos 10 yhdistetta 48/80, neljan tunnin kuluttua elossa olevien eiainten lukumaara ei ollut yli 2,8 %. Elossaololuvun nel-jan tunnin kuluttua katsotaan sen vuoksi olevan varma ar-vosteluperuste laakkeen annon suojavaikutuksesta. Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden ED50-arvot on merkitty tauluk-15 koon 1. Main!tut ED50-arvot ovat arvoja mg kehon painon kiloa kohden, joina koeyhdisteet suojaavat 50 % koe-eiai-mista yhdisteen 48/80 aiheuttamaa tappaavaa vaikutusta vastaan.

15 90233

Taulukko 1

Nro Yhdiste 48/80 Kuolleisuuskoe 5 rotissa-ED^Q mg ke- hon paino-kg kohden I 0,005 4 0,0025 5 0,005 10 6 0,04 7 0,02 8 0,04 9 0,02 10 0,04 15 II 0,01 13 0,04 15 0,04 18 0,01 22 0,04 20 26 0,04 29 0,04 36 0,04 37 0,02 38 0,02 25 39 0,04 40 0,02 41 0,01 42 0,04 46 0,04 30 53 0,04 56 0,04 :.-. 62 0,005 63 0,04 64 0,04 :Y: 35 16 90233

Taulukossa 2 on esitetty tulokset samalla koemene-telmaiia suoritetusta vertailukokeesta, jossa verrattiin kekslnnOn mukaisten yhdisteiden ja lahimman tunnetun tek-nllkan ell FI-patentin 83 867 mukaisla yhdisteité. ED50-5 arvoista havaitaan, etta keksinnttn mukaisten yhdisteiden farmakologinen aktiivisuus on ylivoimaisesti parempi kuin FI-patentista 83 867 tunnettujen yhdisteiden.

17 90233 4-> ^ -1 ^ N « Tf (S OO OG CN ·—' <d no^Ofooo o o o o W o~ o' o' o' o' o' o' o' o' o' ω ,pH hF< rr-< Uh hh m* mn mn *Jn >-m *Jm £ <: υ υ z o u u u zoo >1---

4-1 -Η Ή I Ή I I ·Η I I *H

Ο) A Λ ^Hr-t(Ur-(<ua) iH aiai-H

U5 - ~J/ \\ ;n :>> m-i p>> mh m Pn m-< u-ι in .n ^ *V ') >1 >% ·γ4 >ί ‘Η ·Η >, Ή -Η Ρη ί ι \ / a 3 ι-ι c μ u 3 μμ£ ra I \ — / α)Λ0Λ00 π) ο ο 3 Λί μ ] \ μ Η 3 -Η Η 3 ·Η 3 ·Η t-i 3 ·Η 3 ·Η Π 0 X / \ 3 3 Η Η 3 HH rΙγΗ 3 HH HH 3 c Ο— Ζ - Ζ _. ιη ή uh uh ρ-,ή >> uh μ-ι ρ>-, ή ρη <η κ VZ r?j ι ι ι >% ι ι >u ι >-. i i ^ i ^ i

J K N NUfCN-iC -T’3 CM ut d M Cl N

uo -g* ;

Ϊ '- I

ro ^A- S * oo t u y c I £ i* ^ £ φ & 4-1 -Η Z U Η 3 V 5. 5^ tu -p ? o 34 κ 9, υ 95 tn C I .æn^ifX i y Λί <u J £ 9 I υ o V Vo 0 μ V K ^ A 9 Z z\ Z 9 * Si .39¾¾ 9o=/ YY 3 v .

3 S uBuuuu s y o o •H ' " ”” (0 <u

44 4J

U -h uO Γ' CN O CO CN On OOCSO

<U xioooOTtcocoOco rtooo £> „c >—1 CN ^ '—1 i—1 'Τ'—1 __£4__ ·· <n rui o >n <N m m <n O O O ^ m ^ cn <s ' o o noooooo o o_ o o M w o" o~ o' o' o~ o' o' o o' o' λ;---

13 r-H I

3 <ZZZZZZZ UZZ

<d --:-

t-1 I I I I I I I III

333333 3 333 UH Ή uh UH UH UH UH ΉΉΉ

PI I I I I I I III

CM CM CM CM CN CN CM CNCMCM

t i I I I I I III

i—' ·Η ·Η Ή -η Ή -Η ·Η ·Η Ή ·Η θί ι—Ιι—I Ή ι—I Ή Ή Ή Ή Ή Ή ΡοΉ >νΗ >γΗ ίη·Η Ρ>νΙ >νΗ Ρ>-,Ή >νΗ Ρη·Η ΡνΗ Ρ>ν—I >i-l >ν—I Ρν—I >ν-Ι >ν-4 >μ—I ΡΆ Ρν—I >>—ι ---. 05 Μ_7 7 W !MJ >,4J !>,U >, 4-1 Pn H Pn H PnH ^ \ ^ ^ <u pn a) Pna> (n<u p*,tu pool aip^ αιρ^ω>.α)ρ-,

Zj y' acBCBcBcscsc sc gescse Ό iniicdtioiidiceice 1« irainJico • x! >r> m i-ι un nun m in h n vj m 1-. inn mi< in mo p, >i g--; ;

I 1 CM

: 4-> 1 :51 0¾ ' -:- s Λ v g , ; a LJ φ § 3 ΐ j ?δ i j nVacXS Xa et I 1 υ ο ι u o c s S S ό A z'~^vs £ w :·.·. “ .09¾¾ Vo=/ Γ Η “ V .

: c f f i *» ΐ i x"fx ή υυυυυυ S uuu - OJ --- M cu <U 44

--- MC W^HTtmMOt^OOOO Q ^4 (S

• ή —4 m rf ό •3

M

_ >4 ^ ™ 90233

Ottamalla huomioon ni iden antihistamiiniset ominai-suudet, kaavan (i) mukaiset yhdisteet ja niiden happoaddi-tiosuolat ovat hyvin kayttttkelpoisia hoidettaessa allergi-sia sairauksia, kuten esimerkiksi allergists nenåkatarria, 5 allergisia sidekalvontulehduksia, kroonista nokkosihottu-maa, allergista astmaa ja naiden kaltaisia sairauksia.

Yhdisteet voidaan formuloida erilaisiksi farmaseut-tisiksi muodoiksi antotarkoituksia vårten. Némé farmaseut-tiset koostumukset ovat edullisesti annosyksikOn muodossa, 10 joka soveltuu ensisijaisesti annettavaksi suun kautta, peraaukkoon, ihonalaisesti tai parenteraalisena ruiskeena. Esimerkiksi valmistettaessa koostumuksia suun kautta an-nettavaan muotoon, voidaan kayttaa mita tahansa tavalli-sia farmaseuttisia vaiiaineita, kuten esimerkiksi vetta, 15 glykoleja, 61jyja, alkoholeja ja naiden kaltaisia ainei-ta, kun kyseessa ovat suun kautta annettavat nestevalmis-teet, kuten suspensiot, siirapit, eliksiirit ja liuokset; tai kiinteita kantajia, kuten tarkkelyksia, sokereita, kaoliinia, liukastusaineita, sideaineita, hajottavia ai-20 neita ja naiden kaltaisia aineita, kun kyseessa ovat jau-heet, pillerit, kapselit ja tabletit. Tabletit ja kapselit edustavat edullisinta suun kautta annettavaa annosyksikktt-muotoa. Parenteraalisia koostumuksia vårten kantaja sisai-taa tavallisesti steriilia vetta, ainakin suureksi osaksi, 25 joskin niihin voidaan sisailyttaa muita aineosia, esimerkiksi liukoisuuden parantamiseksi. Esimerkiksi voidaan valmistaa injektoitavia liuoksia, joissa kantaja on suo-laliuosta, glukoosiliuosta tai suola- ja glukoosiliuoksen seosta. Voidaan myds valmistaa injektoitavia suspensioi-30 ta, jossa tapauksessa voidaan kSyttaa sopivia nestemaisia kantajia, suspendointiaineita ja naiden kaltaisia aineita. Ihonalaisesti annettaviksi soveltuvissa koostumuksissa kantaja sisaitaa mahdollisesti tunkeutumista edistavaa ainetta ja/tai sopivaa kostutusainetta. Naita koostumuksia 35 voidaan antaa erilaisia teita, esim. iholaastarina, spot-on-laikkuna, voiteena. Yhdisteen (I) happoadditiosuolat.

19 90233 johtuen paremmasta vesiliukoisuudestaan vastaavaan emSs-muotoon verrattuna, ovat ilmeisesti sopivampia vesipitois-ten yhdistelmlen valmistamiseen.

Seuraavien esimerkkien tarkoituksena on valaista 5 eika rajoittaa tanrån keksinnOn suojapiiriM. Ellei toisin ole malnittu, kalkkl nllssM olevat osat ovat paino-osia. Kokeellinen osa A. vaiiyhdlstelden valmistus Eslmerkki 1 10 a) Seosta, jossa oil 12,9 osaa 4-metyyli-2-furaa- nikarboksialdehydia, 9,1 osaa hydroksyyliamiinihydroklo-ridia, 11,9 osaa pyridiinia ja 160 osaa metanolia, sekoi-tettiin yf5n ajan huoneen lampbtilassa. Reaktioseos haih-dutettiin kulviin ja jaannOs liuotettiin veteen. Koko seos 15 tehtlin happameksl vakevaiia suolahapolla ja tuote uutet-tiin 1,1'-oksibisetaanilla. Uute pestlin vedelia, kuivat-tiln, suodatettiln ja haihdutettiin kulviin, jolloin saa-tiin 14 osaa (95,6 %) 4-metyyli-2-furaanikarboksaldehydia, oksiimia, jaannOksena (vaiiyhdiste 1).

20 b) Seosta, jossa oil 14 osaa 4-metyyli-2-furaani- karboksaldehydia, oksiimia, 400 osaa metanolia ja 40 osaa 2-propanolia ja kyliastettyna kloorivedylia, hydrattiin normaalipaineessa ja huoneen lampbtilassa neljan osan kanssa 10-%:ista palladium-puuhiili-katalyyttia. Kun ve-25 tya oli sitoutunut laskettu maara, katalyytti suodatet-tiin erilleen ja suodos haihdutettiin kuiviin 30°C:ssa. jaannOs liuotettiin veteen ja kyliastettiin kaliumkarbo-naatilla. Tuote uutettiin 1,1’-oksibisetaanilla. Uute kui-vattiin, suodatettiln ja haihdutettiin kuviiin. JaannOs 30 puhdistettiin kromatografoimalla kolonnissa silikageelilia kayttamana eluenttina trikloorimetaanin ja metanolin seosta (tilavuussuhde 95:5), joka oli kyliastetty ammonia-killa. Puhtaat fraktiot kerattiin yhteen ja eluentti haihdutettiin pois, jolloin saatiin kahdeksan osaa (64,2 %) 4-35 metyyli-2-furaanimetaaniamiinia jaannOksena (vaiiyhdiste 2).

20 90233 c) Seosta, jossa oli 10,4 osaa 2-kloori-3-nitro-pyridiinia, kahdeksan osaa 4-metyyli-2-furaanimetaaniamii-nia, 7,6 osaa natriumvetykarbonaattia ja 120 osaa etano-lia, sekoitettiin yttn ajan kiehumisiamptttilassa. Reaktio- 5 seos haihdutettiin kuiviin ja jaanntts liuotettiin veteen. Tuote uutettiin 1,1'-oksibisetaanilla. Uute kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin. jaanntts puhdistet-tiin kromatografoimalla kolonnissa silikageelilia kaytta-maiia eluenttina trikloorimetaania. Puhtaat fraktiot ke-10 rattiin yhteen ja eluentti haihdutettiin pois, jolloin saatiin 14,9 osaa (91,2 %) N-[(4-metyyli-2-furanyyli)me-tyyli]-3-nitro-2-pyridiiniamiinia jaannttksena (vaiiyhdiste 3).

d) Seosta, jossa oli 14,9 osaa N-[(4-metyyli-2-fu-15 ranyyli)metyyli]-3-nitro-2-pyridiiniamiinia, kaksi osaa 4-%:ista tiofeenin metanoliliuosta ja 320 osaa metanolia, hydrattiin normaalipaineessa ja huoneen ldmptttilassa kah-den osan kanssa 5-%:ista platina-puuhiilikatalyyttia. Run vetya oli sitoutunut laskettu maara, katalyytti suodatet-20 tiin pois ja suodos haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 14,2 osaa (100 %) N2-[(4-metyyli-2-furanyyli)metyyli]-2,3-pyridiinidiamiinia jaannttksena (vaiiyhdiste 4).

Samalla tavalla valmistettiin mytts: N1-[(5-metyyli-2-furanyyli)metyyli]-1,2-bentseenidiamiinia 25 jaannttksena (vaiiyhdiste 5); N2-[(5-metyyli-2-furanyyli)metyyli]-2,3-pyridiinidiamii-nia jaannttksena (vaiiyhdiste 6); N2-[(2-metyyli-3-furanyyli)metyyli]-2,3-pyridiinidiamii-nia jaannttksena (vaiiyhdiste 7); 30 N2-[ ( 5-etyyli-2-furanyyliJmetyyli]-2,3-pyridiinidiamiinia jaannttksena (vaiiyhdiste 8); N4-[(5-metyyli-2-furanyyli)roetyyli]-3,4-pyridiinidiamii-nia jaannttksena (vaiiyhdiste 9); N2- [(3-metyyli-2-furanyyli)roetyyli]-2,3-pyridiinidiamii-35 nia jaannttksena (vaiiyhdiste 10); 21 90233 N3- [(5-metyyli-2-furanyyli)metyyli]-3,4-pyridiinidiamii-nia jaannttksena (vaiiyhdiste 11); ja N2-[ [5—(1-metyylletyyli )-2-furanyyll]metyyli] -2,3-pyridii-nidiamiinia jaannbksena (vaiiyhdiste 12).

5 Esimerkki 2 a) Seosta, jossa oli 68,5 osaa etyyli-4-isotiosya-naatto-l-piperidiinikarboksylaattia, 58,0 osaa N2-[(5-etyy-li-2-furanyyli)metyyli]-2,3-pyridiinidiamiinia ja 450 osaa tetrahydrofuraania, sekoitettiin yOn ajan kiehumisiampOti-10 lassa. Kuiviin haihduttamisen jaikeen jaannOs puhdistet-tiin kromatografoimalla kolonnissa silikageelilia kaytta-maiia eluenttina trikloorimetaanin ja metanolin seosta (til.suhde 97:3). Puhtaat fraktiot kerattiin yhteen ja eluentti haihdutettiin pois. jaannbsta sekoitettiin 1,1'-15 oksibisetaanissa. Tuote suodatettiin erilleen ja kuivat-tiin, jolloin saatiin 50 osaa (44,4 %) etyyli-[[[[2-[[(5-etyyli-2-furanyyli)metyyli]amino]-3-pyridinyyli]amino]ti-oksometyyli]amino]-1-piperidiinikarboksylaattia (vaiiyhdiste 13).

20 b) Seosta, jossa oli 50 osaa etyyli-4-[[[[2-[[( 5- etyyli-2-furanyyli)metyyli]amino]-3-pyridinyyli]amino]-tioksometyyli]amino]-1-piperidiinikarboksylaattia, 32,4 osaa merkuri(II)oksidia ja 480 osaa etanolia, sekoitettiin tunnin ajan kiehumisiampdtilassa. Reaktioseos suoda-25 tettiin piimaan 18pi ja suodos haihdutettiin kuiviin. jaannbsta sekoitettiin 1,1’-oksibisetaanissa. Kiteytynyt tuote suodatettiin erilleen ja kuivattiin, jolloin saatiin 38 osaa (83,1 %) etyyli-4-[[3—[(5-etyyli-2-furanyy-li)metyyli]-3H-imidatso[4,5-b]pyridin-2-yyli]amino]-1-pi-: : 30 peridiinikarboksylaattia; sp. 111,1°C (vaiiyhdiste 14).

Samalla tavalla valmistettiin myOs: etyyli-4-[[!—[(5-metyyli-2-furanyyli)metyyli]-lH-bents-imidatsol-2-yyli]amino]-1-plperidiinikarboksylaatti-hemi-hydraattia; sp. 150,1°C (vaiiyhdiste 15); 35 etyyli-4-[ [3- [ (5-metyyli-2-furanyyli )metyyli] -3H-imidat- 22 90233 so[4,5-b]pyridin-2-yyli]amino]-1-piperidiinikarboksylaat-tia jaannOksena (vaiiyhdiste 16); etyyli-4- [ [3- [ (2-metyyli-3-furanyyll )metyyli]-3H-imidat-so[4,5-b]pyridln-2-yyli]amino]-1-piperidiinikarboksylaat-5 tia; sp. 153,7°C (vaiiyhdiste 17); etyyli-4- [ [ 1 — [ ( 5-metyyli-2-furanyyli )metyyli] -lH-imidat-so[4,5-c]pyridin-2-yyli]amino]-1-piperidi inikarboksylaat-tia; sp. 155,2°C (vaiiyhdiste 18); etyyli-4-[ [3- [ (3-metyyli-2-furanyyli )metyyli] -3H-imidat-10 so[4,5-b]pyridin-2-yyli]amino]-1-piperidiinikarboksylaat- tia jaannOksena (vaiiyhdiste 19); etyyli-4- [ [3- [ ( 5-metyy 1 i-2-furanyyli )metyyli] -3H-imidat-so[4,5-c]pyridin-2-yyli]amino]-1-piperidiinikarboksylaat-tia (vaiiyhdiste 20); 15 etyyli-4- [ [3- [ [5-( 1-metyylietyyli )-2-furanyyli]metyyli]-3H-imidatso[4,5-b]pyridin-2-yyli]amino]-1-piperidiinikar-boksylaattia jaannOksena (vaiiyhdiste 21); ja etyyli-4- [ [3- [ ( 4-metyyli-2-f uranyyli )metyyli] -3H-imidat-so[4,5-b]pyridin-2-yyli]amino]-1-piperidiinikarboksylaat-20 tia jaannOksena (vaiiyhdiste 22).

Esimerkki 3

Sekoitettuun seokseen, jossa oli 4,6 osaa 50-%:is-ta natriumhydrididispersiota ja 450 osaa N,N-dimetyyli-formamidia, lisattiin annoksittain 57,6 osaa etyyli-4-(1H-25 bentsimidatsol-2-yyliamino)-l-piperidiinikarboksylaattia typpiatmosfaarin suojaamana. Lisayksen paatyttya sekoitta-mista jatkettiin 30 minuuttia huoneen lampOtilassa. Jaah-dyttaen lisattiin tiputtamalla 27,0 osaa 3-(kloorimetyy-li)-2-metyylifuraania. Lisayksen paatyttya sekoittamista : 30 jatkettiin tunnin ajan. Seokseen lisattiin tiputtamalla vetta ja tuote uutettiin 4-metyyli-2-pentanonilla. Uute kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin. Jaan-nOsta sekoitettiin 1,1'-oksibisetaanissa. Kiintea tuote suodatettiin erilleen ja puhdistettiin kromatografoimalla 35 kolonnissa silikageelilia kayttamaiia eluenttina trikloo- rimetaanin ja metanolin seosta (til.suhde 95:5). Puhtaat 23 90233 fraktiot kerattiin yhteen ja eluentti haihdutettiin pols. jaanniista sekoitettiin 1,1'-oksibisetaanissa. Tuote suoda-tettiin erilleen ja kuivattiin, jolloin saatiin 37,5 osaa (19,0 %) etyyli-4-[[1-[(2-metyyli-3-furanyyliJmetyyli]- 5 lH-bentsimidatsol-2-yyli] amino]-1-piperidiinikarboksylaat- tia; sp. 150,4°C (vaiiyhdiste 23).

Samalla tavalla valmistettiin myOs: etyyli-4- [ [ 1- (4-tiatsolyylimetyyli )-lH-bentsimidatsol-2-yyli]amino]-1-piperidiinikarboksylaattia; sp. 156,2°C (va-10 liyhdiste 24) (ei keksinnOn mukainen vaiituote).

Esimerkkl 4

Seosta, jossa oli 20,5 osaa etyyli-4-[[l-[(5-me-tyyli-2-furanyyli)metyyli]-lH-imidatso[4,5-c]pyridin-2-yyli]amino]-1-piperidiinikarboksylaattia, 40 osaa kalium-15 hydroksidia ja 240 osaa 2-propanolia, sekoitettiin yOn ajan kiehumisiampOtilassa. Kuiviin haihduttamisen jélkeen jaannOs liuotettiin veteen ja tuote uutettiin dikloorime-taanilla. Uute kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin. jaannOs kiteytettiin 2-propanonista. Tuote suo-20 datettiin erilleen ja kuivattiin, jolloin saatiin 15 osaa (88 %) l-[(5-metyyli-2-furanyyli)metyyli]-N-(2-piperidi-nyyli)-lH-imidatso[4,5-c]pyridiini-2-amiinia; sp. 185,6°C (vaiiyhdiste 25).

Samalla tavalla valmistettiin myOs: 25 1-[ ( 5-metyyli-2-furanyyl±)metyyli]-N-(4-piperidinyyli)- lH-bentsimidatsoli-2-amiinia jaannOksena (vaiiyhdiste 26); N- (4-piperidinyyli )-1-( 4-tiatsolyylimetyyli) -lH-bentsimid-atsoli-2-amiini-dihydrobromidi-monohydraattia, sp. 223,5°C (vaiiyhdiste 27) (ei keksinnOn mukainen vaiituote); ' : 30 3-[ ( 5-metyyli-2-furanyyli)metyyli]-N-(4-piperidinyyli)- 3H-imidatso[4,5-b]pyridiini-2-amiinia; sp. 120°C (vaiiyhdiste 28); 3-[(2-metyyli-3-furanyyli)metyyli]-N-(4-piperidinyyli)-3H-imidatso[4,5-b]pyridiini-2-amiinia, sp. 165°C (vaiiyh-35 diste 29); 24 90233 3-[(5-etyyli-2-furanyyli)metyyli]-N-(4-piperidinyyli)-3H-imidatso[4,5-b]pyridiini-2-amiinia; sp. 106°C (vaiiyhdis-te 30); 1- [ ( 2-metyyli-3-furanyyli)metyyli]-N-(4-piperidinyyli)-5 lH-bentsimidatsoli-2-amiinia; sp. 168°C (vSliyhdiste 31); 3- [ ( 3-metyyli-2-furanyyli)metyyll]-N-(4-plperidlnyyli)-3H-imidatso[4,5-b]pyridiini-2-amiinia; sp. 160°C (vaiiyh-dlste 32); 3- [ ( 5-metyyli-2-furanyyli)metyyli]-N-(4-piperldlnyyll)- 10 3H-imidatso[4,5-c]pyridllni-2-amiini-hemihydraattia; sp.

146°C (vaiiyhdiste 33); 3 - [ [5-(1-metyylietyyli)-2-furanyyli]metyyli]-N-(4-piperidinyyli )-3H-imidatso[ 4, 5-b]pyridiini-2-amiini-dihydro-kloridia; sp. 235°C (vaiiyhdiste 34); ja 15 3- [ ( 4-metyyli-2-furanyyli)metyyli]-N-(4-piperidinyyli)- 3H-imidatso[4,5-b]pyridiini-2-amiinia; sp. 143°C (vaiiyh-diste 35).

Esimerkkl 5 a) Seosta, jossa oli kaksi osaa 2-klooriasetonit- 20 riilia, kahdeksan osaa 1-[(5-metyyli-2-furanyyli)metyy- li]-N-(4-piperidinyyli)-lH-bentsimidatsoli-2-amiinia, 3,1 osaa natriumkarbonaattia ja 90 osaa N,N-dimetyyliformami-dia, sekoitettiin ja lammitettiin yttn ajan 45°C:ssa. Reak-tioseos kaadettiin veteen ja tuote uutettiin dikloorime-25 taanilla. Uute kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin. jaannOs kiteytettiin asetonitriilin ja 2,2'-oksi-bispropaanin seoksesta, jolloin saatiin 7,3 osaa (80,4 %) 4- [[1-[(5-metyyli-2-furanyyli)metyyli]-lH-bentsimidatsol-

2- yyli]amino]-1-piperidiiniasetonitriilia, sp. 177,3°C

: 30 (vaiiyhdiste 36).

b) Seosta, jossa oli kuusi osaa 4-[[1-[(5-metyyli- 2-furanyyli)metyyli]-lH-bentsimidatsol-2-yyli]amino]-1-piperidiiniasetonitriilia ja 200 osaa metanolia, kylias-tettyna ammoniakilla, hydrattiin normaalipaineessa ja huo- 35 neen lampOtilassa kahden osan kanssa Raney-nikkeli-kata- lyyttia. Kun vetya oli sitoutunut laskettu maara, kata- 25 90233 lyytti suodatettiin erilleen ja suodos haihdutettiin kui-viin, jolloin saatiin kuusi osaa N- [1-(2-aminoetyyli)-4-piperidinyyli]-1-[(5-metyyli-2-furanyyli)metyyli]-1H-bentsimidatsoli-2-amiinia jaénnttksena (valiyhdiste 37): 5 B. Lopullisten yhdisteiden valmlstus

Esimerkki 6

Seosta, jossa oli 3,32 osaa l-(2-bromietyyli)-4-etyyli-1,4-dihydro-5H-tetratsol-5-onia, 4,65 osaa 1—[(5— metyyli-2-furanyyli )metyyli] -N-(4-piperidinyyli)-lH-bents-10 imidatsoli-2-amiinia, 1,6 osaa natriumkarbonaattia ja 45 osaa N,N-dimetyyliasetamidia, sekoitettiin yOn ajan 80°C:ssa. Reaktioseos kaadettiin veteen ja tuote uutettiin 4-metyyli-2-pentanonilla. Uute kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin. jaannds puhdistettiin suodattamalla 15 silikageelin lapi kayttamaiia trikloorimetaanin ja metano-lin seosta (tilavuussuhde 96:4) eluenttina. Puhtaat frak-tiot koottiin yhteen ja eluentti haihdutettiin pois. jaan-nfis muutettiin etaanidioaattisuolaksi metanolissa. Suola suodatettiin erilleen ja kuivattiin, jolloin saatiin 5,2 20 osaa (55 %) 1-etyyli-l,4-dihydro-4-[2-[4-[[1-[(5-metyyli- 2-furanyyli Jmetyyli]-lH-bentsimidatsol-2-yyli]amino]-1-piperidinyyli]etyyli] -5H-tetratsol-5-oni-etaanidioaattia (1:2); sp. 190,5°C (yhdiste 22).

Esimerkki 7 25 Seosta, jossa oli 3,9 osaa 2,3-dihydro-l,4-bentso- dioksiini-2-metanolimetaanisulfonaattia (esteria), 7,4 osaa 3-[(5-metyyli-2-furanyyli)metyyli]-N-(4-piperidinyyli )-3H-imidatso[4,5-b]pyridiini-2-amiinia, 5,3 osaa natriumkarbonaattia ja 90 osaa N,N-dimetyyliasetamidia, se-30 koitettiin yOn ajan 80°C:ssa. Seos kaadettiin veteen ja tuote uutettiin 4-metyyli-2-pentanonilla. Uute kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin. jaannOs puhdistettiin kromatografoimalla kolonnissa silikageelilia kayttamaiia eluenttina trikloorimetaanin ja metanolin seosta 35 (tilavuussuhde 96:4). Puhtaat fraktiot koottiin yhteen ja eluentti haihdutettiin pois. jaannOs muutettiin etaanidio- 26 9 0 2 3 3 aattisuolaksi metanolissa. Suola suodatettiin erilleen ja kuivattiin, jolloin saatiin 2,2 osaa (23 %) N-[l-[(2,3-dihydro-l,4-bentsodioksin-2-yyli)metyyli] -4-piperidinyy-li]-3-[(5-metyyli-2-furanyyli)metyyli]-3H-imidatso-5 [4,5-b]pyridiini-2-amiini-etaanidioaattia (1:2); sp.

222,3°C (yhdlste 14).

Eslmerkkl 8

Seosta, jossa oli 1,2 osaa l-kloori-2-etoksietaa-nia, 3,1 osaa 3-[(2-metyyli-3-furanyyli)metyyli]-N-(4-pi-10 peridinyyli)-3H-imidatso[4,5-b]pyridiini-2-amiinia, 1,6 osaa natriumkarbonaattia ja 45 osaa N,N-dimetyyliformami-dia, sekoitettiin yOn ajan 70°C:ssa. Reaktioseos kaadettiin 50 osaan vetta. LisSttiin petrolieetteria ja sekoittamisen jaikeen kiteinen tuote suodatettiin erilleen, pestiin ve-15 dellM ja petrolieetterilia ja sekoitettiin 1,1’-oksibis-etaanissa. Tuote suodatettiin erilleen ja kuivattiin huo-neen l&mpOtilassa, jolloin saatiin 1,6 osaa (38,1 %) N-[ 1— (2-etoksietyyli )-4-piperidinyyli] -3- [ (2-metyyli-3-fura-nyyli )metyyli] -3H-imidatso[4,5-b]pyridiini-2-amiini-dihyd-20 raattia, sp. 84,5°C (yhdiste 32).

Esimerkki 9

Seosta, jossa oli 1,82 osaa 3-bromi-l-propeenia, 7,4 osaa 3-[(5-metyyli-2-furanyyliJmetyyli]-N-(4-piperi~ dinyyli )-3H-imidatso[4,5-b]pyridiini-2-amiini-etaanidio-• 25 aattia (2:1), 4,2 osaa natriumvetykarbonaattia ja 120 osaa etanolia, sekoitettiin yOn ajan kiehumisiampOtilassa. Reaktioseos suodatettiin ja suodos haihdutettiin kuiviin. jaannOs liuotettiin veteen ja tuote uutettiin trikloori-metaanilla. Uute kuivattiin, suodatettiin ja haihdutet-30 tiin kuiviin. JBånnOs puhdistettiin kromatografoimalla kolonnissa silikageelilia kSyttamaiia eluenttina trikloo-rimetaanin ja metanolin seosta (tilavuussuhde 95:5). Puh-taat fraktiot koottiin yhteen ja eluentti haihdutettiin pois. jaannOs muutettiin (E)-2-buteenidioaattisuolaksi 2-35 propanonin ja metanolin seoksessa. Suola suodatettiin erilleen ja kuivattiin, jolloin saatiin kaksi osaa (23 %) 27 90233 3- [(5-metyyli-2-furanyyli)metyyli]-N-[1-(2-propenyyli)-4-piperidinyyli]-3H-imidatso[4,5-b]pyridiini-2-amiini (E)- 2-buteenidioaattia (1:2); sp. 172,7°C (yhdiste 5).

Esimerkki 10 5 Seosta, jossa oil kaksl osaa poly(oksimetyleenia), 4,5 osaa 3-[(5-metyyli-2-furanyyli)metyyli]-N-(4-piperi-dinyyli)-3H-imidatso[4,5-b]pyridiini-2-amiinia, yksi osa 4- %:ista tiofeenin metanoliliuosta ja 120 osaa metanolia, hydrattiln normaalipaineessa ja 50°C:ssa kahden osan kans- 10 sa 5-%:ista platina-puuhiilikatalyyttia. Kun vetyS oli sltoutunut laskettu maara, katalyytti suodatettiin pois pllmaan lap! ja suodos halhdutettiin kuiviin. jaannOs puh-distettiin kromatografoimalla kolonnissa silikageelilia kayttamana eluenttlna trikloorimetaanin ja metanolin 15 seosta (tilavuussuhde 96:4) amnioniakilla kyliastettyna. Puhtaat fraktiot koottiin yhteen ja eluentti haihdutet-tlin pols. jaannOs klteytettiln asetonitriilista, jolloln saatiin 0,7 osaa (14,3 %) 3-[(5-metyyli-2-furanyyli)metyy-11]-N-(l-metyyll-4-piperidlnyyli)-3H-imidatso[4,5-b]pyri-20 diini-2-amiinia; sp. 131,0°C (yhdiste 1).

Esimerkki 11

Seosta, jossa oli viisi osaa asetaldehydin liuosta tetrahydrofuraanissa, 3,1 osaa 3-[(5-metyyli-2-furanyy-li)metyyli]-N-(4-piperidinyyli)-3H-imidatso[4,5-b]pyri-25 diini-2-amiinia, 4,5 osaa tetrahydrofuraania, yksi osa 4-%:ista tiofeenin metanoliliuosta ja 200 osaa metanolia, hydrattiln normaalipaineessa ja huoneen låmpbtilassa yh-den osan kanssa 10-%:ista palladium-puuhiilikatalyyttia. Kun vetyS oli sitoutunut laskettu maara, katalyytti suo-. 30 datettiin pois ja suodos halhdutettiin kuiviin. jaannOs muutettiin (E)-2-buteenidioaattisuolaksi etanolissa. Suo-la suodatettiin erilleen ja kuivattiin, jolloin saatiin 2,2 osaa (38,5 %) N-(l-etyyli-4-piperidinyyli)-3-[(5-me-tyyli-2-furanyyli)metyyli]-3H-imidatso[4,5-b]pyridiini-2-35 amiini (E)-2-buteenidioaattia (1:2); sp. 205,4°C (yhdiste 4).

28 90233

Esimerkki 12

Seosta, jossa oli 1,1 osaa 3-buten-2-onia, 4,7 osaa 3-[ ( 5-metyyli-2-furanyyli)metyyli]-N-(4-piperidinyyll)-3H-imidatso[4,5-b]pyridiini-2-amlinia ja 120 osaa etano-5 11a, sekoltettiln kolme tuntia kiehumisiampdtilassa. Kui- viin haihduttamisen jaikeen jaanntts puhdistettlin kromato-grafoimalla kolonnissa slllkageelllia kayttamSlia eluent-tina trikloorimetaanin ja metanolin seosta (tilavuussuhde 96:4). Puhtaat fraktiot koottlln yhteen ja eluenttl haih-10 dutettlin pois. jaannds muutettiin etaanidioaattisuolaksi metanolissa. Suola suodatettiin erilleen ja kuivattiin y6n ajan vakuumlssa 100°C:ssa, jolloin saatiin 1,8 osaa (21,3 %) 4-[4-[[3-[(5-metyyli-2-furanyyli)metyyli]-3H-imidatso[4,5-b]pyridin-2-yyli]amino] -1-piperidinyyli] -2-15 butanonl-etaanldioaattla (1:2); sp. 164,1°C (yhdiste 41).

Esimerkki 13

Seosta, jossa oli 4,5 osaa 2-(fenoksimetyyli)oksi-raania, 4,65 osaa 1-[(5-metyyli-2-furanyyli)metyyli]-N-(4-piperidinyyli)-lH-bentsimidatsoli-2-amiinia ja 120 osaa 20 metanolia, sekoitettiin yttn ajanhuoneen l&mpOtilassa.

Saostunut tuote suodatettiin erilleen ja kuivattiin, jolloin saatiin 3,1 osaa (44,8 %) 4-[[1-[(5-metyyli-2-fura-nyyli)metyyli] -lH-bentsimidatsol-2-yyli] amino] -a-( fenoksi-metyyli)-l-piperidiinietanolia; sp. 164,8°C (yhdiste 25).

... 25 Esimerkki 14

Seosta, jossa oli 0,7 osaa isosyanaattimetaania, 2,5 osaa N-[l-(2-aminoetyyli)-4-piperldinyyli]-l-[(5-me-tyyli-2-furanyyli Jmetyyli]-lH-bentsimidatsoli-2-amiinia ja 135 osaa tetrahydrofuraania, sekoitettiin kolme tuntia 30 huoneen lampdtilassa. Saostunut tuote suodatettiin erilleen ja kuivattiin, jolloin saatiin 1,2 osaa (41,1 %) N-metyyli-N'-[2-[4-[[l-[(5-metyyli-2-furanyyli)metyyli]-1H-bentsimidatsol - 2 -yyli ] amino] -1 -piperidinyy 1 i ] etyy 1 i ] ureaa; sp. 200,1°C (yhdiste 40).

29 9 0 2 3 3

Esimerkki 15 (ei keksinnOn mukainen lopputuote)

Sekoitettiin seokseen, jossa oli 11,5 osaa N-(l-metyyli-4-piperidinyyli)-lH-bentsimidatsoli-2-amiinia ja 144 osaa N,N-dimetyyliformamidia, lisattiin viisi osaa 5 50-%:ista natriumhydrididispersiota. Kun oli sekoitettu tunnin ajan huoneen låmpOtilassa, nåin saatuun seokseen lisattiin tiputtamalla liuos, jossa oli 12,8 osaa 2-(kloo-rimetyyli)pyratsiinia N,N-dimetyyliformamidissa. LisSyk-sen paatyttya sekoittamista jatkettiin kaksi tuntia 10 50°C:ssa. Reaktioseos kaadettiin veteen ja tuote uutettiin trikloorimetaanilla. Uute kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin. jaannOs puhdistettiin kromatogra-foimalla kolonnissa silikageelilia kayttåmaiia eluenttina trikloorimetaanin ja metanolin seosta (tilavuussuhde 15 96:4), joka oli kyliastetty ammoniakilla. Puhtaat frak- tiot koottiin yhteen ja eluentti haihdutettiin pois. Jaan-nOs kiteytettiin asetonitriilista. Tuote suodatettiin erilleen ja kuivattiin, jolloin saatiin 1,5 osaa (9,3 %) N-( l-metyyli-4-piperidinyyli )-1-( 2-pyratsinyylimetyyli )-20 lH-bentsimidatsoli-2-amiinia; sp. 169,3°C (yhdiste 69).

Kaikkia muita taulukossa 3 lueteltuja yhdisteita saatiin analogisin valmistusmenetelmin, joita on selos-tettu esimerkeissa 5-15, jolloin todellinen valmistus-menetelma on osoitettu sarakkeessa 2 (Esim. nro).

25 Yhdisteet, jotka on merkitty *):lia, eivat ole kek- sinnOn mukaisia lopputuotteita.

30 90233 CJ o®^n»c-«<oou"> tn r-t f>»

^ ΗσιΝ>ΐη(ΝΡ0<9*Ο 00 «· rH

Οι ίΟΦΛορ^οοσ» m øt r-t

Η Η H CM H IN IN IN ιΗ M

1*1 (N !N (S

IN r-l H f-t •Η Ή ·Η ·Η

4J +i +J 4J

<fl +J 4J +J 4J

ilQ (0 IT1 <0 <TJ

S ITJ «3 «3 Λ5

0) OOOO

\ ·Η ·Η Ή ·Η 1¾ Ό Ό Ό Ό 1—4 · · · · Ο +J +J +J <Ν <Ν (Ν <Ν D 3 3 3 3 *“** Ο «—* λ»«.

“ Μ η I § s" g g <Ν (Ν (Ν ΓΝ Ο Ο ο Ο ™ I I I I U CJ IN Μ U Ο gUUHU r-t '2 W ^

__Hi — w w w <Ν (NI_(U IN fM

i i i j. i i i i i i tu « »æajsaatna: » ta o

< υυΰουουΟ U U II

II ti II It II ϋ H II II II II se <n xasateatesw s m u

<t UUUUUUUU U O I

I I I I I I I I I I t S

in aæaaxæsa » w u

·< UUUUU(JU(J U O II

il il n il n il il ii u n n æ H aaazaasEZ* z u

<<__I I I I I I I I_I_I_I

•Η ·Η ·Η ·Η ·Η ·Η ·Η ·Η ·Η ·Η ·Η r-|r—ΙΉΉ·—4rHr—(Ή i—I «Η ι-Η >ι >, >t ΐ>*1 ^ ^ >1

m CCCCCCCCC C C

UU^UbUUU U U U

0 33333333 3 3 3

t> I i I 1 I I l I I i I

7! / \N NNNNNNNN «Ν IN <N

M W ι-l V '« ή I I I I I I I I I I I

3rd ν M mrororororoncn ro ro m i \ / i Baasaasa a a a rH Jd rrzi X ocjcjcjcjcjcjcj o o cj r-l ph/ - ri I I I I I I i J | | | ^ ^_2 ·< tniniommiointn m tn tn fd v i i i i i i i « i i i

r \ _ NNISlNNNNM (N IN IN

c-* \—j. aaaaaaaa a a a __OCJCJCJCJCJCJCJ CJ_CJ cj * CN 2 _ ftj

X <N

__aaaaaaaa a_a_a o 1 *“»

j o I

3 iM

i b a IN I u a ώ i i

CJ (N IN

i a a

IN I CJ I U

a IN I I IN I

cj a in ro a »-a , I CJ B — Ο V il |J M* I I O iM I Of

Bf in a » a in Λ M

« a a υ o u a *_*

CJ CJ I CJ Η I v CJ I I

I I IN I a IN J I PM IN

o fN a a cj a o *v /\ a a m —* υ cj i υ i / >y ^ u u i 8 m i ii m i m qj ι i t n CJ a ro N a ro a \ L II ro ro a i cj a a ® x »o a a a __on»^cjcjcjcjcj a ^ cj_cj 6 •H 0

(AMOsOOHOOsO® SO O H

M C Η Η Η H

•O '0 JZ M

>4 C OH

___HiNmN'insor^«? ο» η h 3i 2Π233 o oo αο n ro Μ" σ» rH ο r* mu’) ρμ ο οο w ^ ρμ ro *· m ο m η mo ο ρ* μ· ΡΜ Ν Ν Η Ο Ρ» Ο ΡΜ Η ΡΜ Ο Η Ο Ο

PM ΡΜ ΡΜ Π ΡΜ ι-t ιΗ rH PM PM rH ΡΜ PM rH

en m CM (Ν •Η ·Η V 4->

4-> +J

ϋ) nj ro tiTJ Π3 <t ε 0 0 (U Ή ·Η \ Ό Ό Π3 . .

r-t (Ν ΓΜ CM CM .μ -*J ΡΜ (Ν ΡΜ ΡΜ ΡΜ ° χ χ χ æ λλβο aa a a

w O © © © i Q cm O O © O

OOO © pm pm O B oo o o OOO © I I U U) O O O O(0

'WWW w «-»*-* w CM iflj ww w w!(Q

Μ Μ V g g PM PM PM PM w w PM fH Q)_PM_PM_PM_PM Q)

II I I I I II III

so sc i i m a ι a a a re a a a « o u a os ooaoo o o o oo

4 II HO O II II O <1 II H II H H II

ii a r ii ii a m η » m mm m mm m o o a m ooaoo oo o oo ^1 io o i i o i i I I I >1 i a a i i a a i a a aa a a a

pm u oB a ooaoo oo o OO

.< ii no O ii η ο η ii ii h n ji « naan ii a a » a a aa a aa rH ooa a ooaoo oo o oo

*4 \ \ I_I_I I I I_I_I_I_1_I I

Η Ή Ή Ή Ή ·Η ·Η ·Η Ή ·Η ·Η ·Η Ή

Ή rH ι—I rH rH «Η ι—I rH rH rH rH rH rH

£ δ δ δ δ δ δ δ δ δ δ δ δ c c c c c c c c c c c c c røflJiTJ <0 fOnJiOiTJfO <0 nS <0 <0 ^^>H u U U U U U VmVh U V4 3 3 3 3 33333 33 3 3

mhmh4h uh ‘w m m m m *MH MH MH

i ii ι ι ι ι ι ι ι i r f

rH PM PM PM PM PM PM PM PM (M PM PM PM PM PM

«III I I I I I I II I II

i ro mm tn tn tn tn tn tn tn tn tn tn tn * a a a a a a a a a aa a a a HOOO o ooooo oo o Oo

<< I I I I I I I I I II I II

m m m m m m m m m mm m mm

III ι ι ι ι ι I II ι II

PM PM PM PM PM PM PM PM PM PM PM PM PM PM

a a a a a a a a a aa a a a _ o oo o oooo o_o o_o 0 o

PM

M a a a_a_a a a a a_a a_a_a a o u

§ I I

- - p PM PM

ι f a a PM 1 o o ... a ι μ ι ι O PM I PM ι —* . it ι a r> a μ a

- - - PM PM PM O'"» I IO *·» O

___ a a ι a ipmipm pm i i pm w ... oopMO pm a tn a a a—a pm a a

... ι I a I BO^O O/.lBOO

- PM *· O PM O PM I I Of I O w I

aa a iia pm a λ m . ipm joelo o^o a oa —a \ ^ a X ο ι V I O w O II I >—. © o

\ I )-\ \_ PM Η I I a pm ΓΛ II I

„ . )—ι ooo /zn a w o a^ >v o a o o w o : ; : w a” V^( w ι V V m ^^7) m V Vr( 1 ,|n \j=J V a” a” an ao a *0 a^ *« * _* ν v_oooo 3_o o_vi_y o o ϋ) 2 r** or» r» oooo o o o r» o en

M c *-* H

: : τι ο 5Γ 5Γ * i5e<*M tn ψ m or-αοαι o *h pm m m· m

H iH rH_H_fl ι-M Η H PM_PM PM PM PM PM

32 90233 Ο ΝΠΛΗΟΟΙήΐη Ο «· Ο» Ο Ν Η Η U1 9 Η ' Γ,*«'ΜΐΛ00©«,Γ,ι I «· If) CM «Η Ν Ο ^ C0 9 « di ΨΝβΜΓ,«ΟβΗ 9> Φ Ο Ο Ο Ο «Ο GO h Ot {/) *~t Η_f4 «Η tH_Η_Η Ν Ν_«Μ _ιΗ CM .Η ρ-4 «Η ΓΟ (Ν -Η •μ

4J

<d

Id 0) Ο

ml 'J

6 h \ c 7* <N X* IN IN IN μ 3 EC · w eb a n w OOO © OOi woiaj^wSwe^SWwSo ω 8 ω δ tn in 1(0 1(0 ·*· 1(0 ^ nfl '<0 «0 1(0 M z, «0 w »«A w J+. ,)2 ε E ν E E n E £ g*^ E H « c '2 __<1> Cl_α (N 0>_<D O g> fM a>_pm φ «μ " § §

I I I

IXBIIIIIIIII I I 32 1 I I I

«* booxbbbxbxbb x b o x x x b < OHi’OOOOOOOOO o ο » ο ο ο o

Η II QS 32 II H H Ji II II Η II It It II « II It Η II

ro BOOBX8BXBB8B 93 X Ο X 8 Z Z

^ ο ι ι o oooooooo o ο ι ο ο ι ι 1 I 93 93 I I I I I I I I I I 193119393 m 800888B8XX88 93 331)939300

(< OIIIIOOOOOOOOO Ο Ο II Ο Ο II II

)l H 93 33 H il II II II II II II il II II 93 il II 93 93

tH ZOOZZZZZZZZZ Z Z Ο Z Z Ο O

<< I I I I I I I I I I I I_I_I I I I I I

•Η *π| ·Η -Η ·Η -Η -Η ·Η ·γ) ·Η ·Η Ή ·Η ·γ) ·Η *Η ·Η Ή ·Η

»—IrHr-l·—ΙΉΉΉΉ»—I r—liHfH f—I r—( r—| f—i I—1 r—I <—I

9i9i9*i 9i 9i 9i 9i 9i 9i 9i >ι>(>ι^>ι>ι>ι>1>ι>ι>ί>ί >1 >1 >1 >. >i >1 >1 cgcgcgggcccg c c c c c c c midi3<diDfti<Qidii} nlfld (0 (0 fd *o <o to io

P P P p PPPPPPPP P P P P P P P

UM-l'HUflUllUflM-l't-llHtM'MU-J M-1 4-( U-j m M tl.CMCMCMIlllll I lltlll 06 m cm cm i i i r» n cm m r> cm μ cm cm cm m pm pm

I llimmmtlllll I I t I I I I

M (*) m i*i B X & η η μ η η η η η η η η η λ h 93 S S MNNSSSBIQB 99 8 8 X 8 8 8 < ooooooooopoo o oooooo

I I I I I I I I I I I I | I I 1 I I I

miniAlAUtlANNlAlAMlA IΛ lA U1 Ut ΙΛ U) lA

I I I I I I I I I I I I I lltlll

NNNINNNNNNNNIN <S Ν Ν Π Ν Ν N

BBB&88&S8B88 93 & B B B B B

__oooooooooooo o_oooooo

IS

06 339393933332339333339393 M_33 3? 33 93 Z 93

IIS l<S

IS (SI I

IB X IS CM

IS o 110-1 —*

8 v CM N W> CM CM

Ο i X B I B i X

IX 1010X0 M oi I

-i Z ISIISIZw X i-· CM PM

XI XISXCMII Ο IB X

0-1 O X O X —i & I xo o

ί-’ Ο IOIOOZ CM zi I

X II CM I (S I II i X I <S CM

O ^ X «· X «<**·«"* ο — X 8 U IOI OXOBOO I I IOOI o

Mils I to I O I H O CM mill«· I

BOB OOOOOw ^ B O

OIO I I I 1 I O MO CM ο O CM I

list CM o <s o IS I B I XIHX M

OXX XIXIXX O X. Λ Ο 8 O O 8 IOO OMOMOZ Ί' _/ Y/N w * s* s* o mi ii i i 8 i X i i i i cri il ι ' ι ι ι i X m <s m m (j no μ μ cn co \ ’J cn μ μ μ μ m OXXXX IX IBXXX Z^^X X X X X X x __οοοοο«·ο«·οοοο X_oooooo ε mS^^^ooocoooflom^oo m m ^ cm m ο o

cM rM rM Η Η Η H

T3 0 £bmr>iQOO>oiHMro«'mmti» to σ» o *h cm cn «· cMCMCMCMMcnmcncnMcnen cn____<*>«*«·<»«·«· 33 90233 O c· NNNOomeo oo ^ <4· 10 <o o n • » k « · ·. «. K. »> ►* w o *« *y σ> *y m in oo ot «* o <n m co o n. r-< σ\ 03 O «Λ Ό © r* rH 9v O W Π O» 00

y)H p* Η ι-4 Η H IN M ι-t Η Η Μ H

"' " m

CN

•H

+J

<fl «3

l/l O

Mfl Ή e Ή

d) *H

\ c

(TJ 0) O

fH Φ <M

0 (M ti rx O) B

3 Λ g — —

to s Λ o » X

o i <x g o

O O OfX ® O O -I

fs u η <o (X i M u 2 o v aso-^O'O'Se-^ '2 <n ~ '2 v a 2

(U N C E U C s C C

rj a™ <n « ø <u m ” «_H_N 0) N N a_ i iii « x i i a as i a i ι i » ι ι i i < cjbbcjcjbub m b bbbb b h M o U H II o II O O o u O O o o

<n B Η II B B « B II M II II II II H II

< UBBUUBOB B B BBBB B

1 I O U I I I I u U CJ o u cj u cj

in BIIBBBBI i I I I I I I

< CJBBCJCJCJCJB B B BBBB B

ii ii cj u ii ι» H μ cj u o <0*0 u

χ II II B B B B »I Η II 8 II B II II

< uzzoGcjoz b b cj a cj b b i ι ι ι ι i i i_t_i__i i i i_i I—I ,—If-ΙΉΉ·—l*H«H rH .

>, >, p>, >1 >1 >1 >, >. >, C >« >» >t I Ή I 'H

c c c c c c c c c 5 SSSiJ^tlfe f0 <0 <0 <d <0 <0 <5 Π3 <13 2 <0fl3<0D>x3>i

u U q ^ ^ V4 y-t C K-< C

333^3333 3 £ 3 3 3 | ·

U-| 14.4 1+^ U-J <4-1 <4-1 4-| »±4 i|-| T <4-< <4-1 |N N

Η I I I I ι I I I I Μ I I I I I

M ro ι t- p*

I ι I I I I I I I I ΙΛ i I i B B

M tn tn tn <o m r> n m tn SS o> tn tn tn tn •η BBBBBBBB B <n B B B O y

<< CJ CJ CJ CJ O CJ CJ CJ CJ CJ CJ CJ CJ Ή *H

I I I I f I C I I I llll I

οι m m m in <n in r> n in m m m m m

I I I I I I I I 1 I llll I

<ν<νινγμ<νιν<μ<ν im ot ot <n ot ot ot _S 5855585 5 S 5 5 S S 5 ot Μ ΒΒΒΒΒΒΒΒ B_B_BBBB B_ . I i « . tn tn ι ι

. . ^ ^ Ot Ot I

• M ot X B ot

I a B CJ CJ IB

“*. in U CJ I i ot CJ

a w ·—» r* m bi

... CJIIB Bl I CJ <N I

I -Η I CJ CJ ot ot IB Ot *:*. ot o ot O I IB B ™ CJ 8 a ii a it n· cj cj aicj

Cj w o *** 8 B I I CJ «* 1 ,J I CJ I CJ <D CM ro Ot ot IB Ot * · o I *—«· I CJ B CJ B B o O 8 : ·.: i *· i u ι o o * u o . . IMBHBOIOI I * » > Λ x Ow O I B I *v vv B O a v/\v * · CJ O CJ CJ m CJ tn j >>>__/ Y>N CJ r> y Y/ /1

: : : ι ι ι i b »i i b od 10111 i is oY

.. m tb mh-CjnimCJ Λ K. U Λ JU^ > « « « o Λ Iv U

B I B ι » B B I a 'λν/ 8 8 B i å /AV/ • _ u » u » u u ^ S_S_ο cj cj 5 v e •H 0 _ |/)l4<0 I0<O<OIOO<O<O O O O O Ό »O <0

M C Η H *H

: * · τι o * r l * 4 v c jfl kO C"· tt 9 O H N Π ^ |Λ β f* «0 ® ... tf *p «y ^ m m m m_in_m m m in m 34 90233 u oho tn ot in co to ot io m • *· ► ► ·<-. V. «V. «Κ. *».

*—· H r* o Ot Ot eo O Ό H Ot fM

n co m o co ot m o co in o ci y H IN IN Η Η IN IN H IN Η ΓΜ

rs| (NJ

<H rH ^ Η ·Η T] 4J 4J tj 4-» -p ti tn Λ3 ro 2 itO rd nj 2 B O O 2

01 -H -H S

\ T5 T3 U

03 -Η Ή 0 S S 2 5 S S £ ^ 4 4 * § 5 § • y ' ,£ 1 y u y u «, y ΰ * ΰ 1 ΰ * - ~ * wrMw ^ <n in in in ^ ro

I I

«C III I I I I ts I a I

«< aaa a s a a o a o a μ o o o o u o o η o η o ci i< li il ii il ιι u B ιι a h < a a a a a a a o a o a 1 o o u u o ο ο ι ο i u <n iii i i i i a i a i < aaa a a a a o a o a H O O O U U (JO HUH o

Η II II ιι II II II II a II a H

< aaa a a aauao a

__I I I_I_I_I I I I I_I

Ή Ή ·Η ·Η ·Η ·Η ι·η i'H'i r* r! τ' τ! fOH Π3Η ζ; 5 I* ^ . >1 -Η s C c C 3 & ^

^c7c2 S 2 2 2 δ 2 I

'*3 P P 33rH3C

h 7 7^ "V V *V V g V » ,

« Γ- P* IN IN IN IN IN m IN -P (N

i aai i i 117:103 1 M ci ci ci a rn m

h (JOB B B « B μ Β >ι B

< η h o O O OOOO* O

III I I I 1 I I I

m m n< Ν' Ν' tn in ν' in in m III 1 1 i i i 1 1 1

CN IN IN IN IN IN IN IN IN IN IN

aaa a a a a a a a a __OOP u_0 00000 u_

IN

_aaa a_a a a a a a a_

IN

i a

IN O I

a 1 in O I IN I 1 a

I IN B IN IN O I

in a 0 a a i in a 0 1 0 0 in a O I N* I I a 0 •J I IN a (N IN o t 0 a so a a 1 in 1 o o Q 0 in a IN I III o o a a. -. 0 a w w 1 V i 1 0^ y^\ αΓ f* '"I 'in 1 'mi <Λν» ro 10 ΙΟ Λ Ιχ U Ο 8 ιοΒ ιο

aaa 1 ν J ο a «al J

__000 B ^ 0000 \y 6

•H O

ω P co o o o <0 ot ot h ot tn o>

WC HH HH

’O O — T Γ* pC Μ N φ * * >· c o h in ιο N* tn to r* co 01 o to o to to to to to « tø to r*

Claims

35 90 233

1. Menetelma kaavan (I) mukaisten, terapeuttisesti kayttOkelpoisten furanyylimetyylisubstituoitujen bentsimi-5 datsoli- ja imidatsopyridiinijohdannaisten ja niiden far-maseuttisesti hyvaksyttavien happoadditiosuolojen valmis-tamiseksi, ch2-r‘ 10 / \ A· U) "O-r-lx , H ^A4'A jossa kaavassa:

15 A1 = A2 - A3 = A4 on kaksiarvoinen radikaali, jolla on kaava -CH=CH-CH=CH- (a-1), tai -N=CH-CH=CH- (a-2 ),

20 R1 on furanyyli, jossa on substituenttina C1.4-alkyyli; L on C1.5-alkyyli, 2-propenyyll, 3-fenyyli-2-propenyyli, tai L on radikaali, jolla on kaava -(CH2)n-R3 (b-l), 25 -(CH2)n-0-R4 (b-2), "(CH2)m_(C=0)_R7 , (b-3), -CH2-CH2NH-(C=0)-R7' (b-3'), tai -CH2-CH( OH) -CH2-0^) ( b-4 );

30 R3 on fenyylitio, fenyylisulfonyyli, 4,5-dihydro-5-okso-. . lH-tetratsol-1-yyli, jonka 4-asemassa on substituenttina C1.4-alkyyli, 4-metoksifenyyli, 2-tienyyli tai 2,3-dihydro- 2-okso-lH-bentsimidatsol-l-yyli; R4 on Ca.4-alkyyli tai fenyyli; 36 90233 R7 on C^-alkyyli tai 4-fluorifenyyli, R7' on (C^-alkyyli )-amino tai C1.4-alkyylioksi; n on 2 tai 3; ja m on 1, 2 tai 3; tunnettu siita, etta 5 a) N-alkyloidaan kaavan (II) mukainen piperidiini, ch2-r‘ / \ a1 , “V /-γ-ί Y Y <“) 10 w /, N—^a-:a3 jossa symboleilla A1 = A2 - A3 = A4 ja R1 on edelia kuvatut merkitykset; 15 reagenssilla, jonka kaava on L-W1 (III), jossa W1 merkitsee halogeenia ja L merkitsee samaa kuin edelia, reaktion suh-teen inertissa liuottimessa, jolloin saadaan kaavan (I) mukainen yhdiste

20 CH2-r‘ ^Ο-τΛγ^ (I> W i N—^a-!A 25 b) N-alkyloidaan pelkistaen kaavan (II) mukainen piperidiini CH2-R' HN^ \_n—r/N'V^'A=iA2 poly(oksimetyleenilia) tai yhdisteelia H-(C=0)-L’, jossa L’ on C^-alkyyli, reaktion suhteen inertissa liuottimessa, 35 jolloin saadaan kaavan (I-a) mukainen yhdiste. 37 9 0 2 3 3 ch2-r' L'-NOrt!x^; H ^A4 jossa L1 on C1.6-alkyyli, 10 c) isosyanaatti, jonka kaava on R7"a-N=C=0 (X), jossa R7~a on C^-alkyyli, saatetaan reagoimaan vålituotteen kanssa, jonka kaava on (IX), CH2-R1 15 / \ N A1 , h2n-ch2-ch2-n V-n-/ γ Y (ix) H N ^a4:A3 20 reaktion suhteen inertissS liuottimessa, jolloin saadaan yhdiste, jonka kaava on (I-c-1); CH2-R1 o I

25 R7-a-NH-C-NH-CH2-CH2-N/ Υ-Ν-γΝγΑ^Α2 (i-c-l) W i N—1VA4=a3 d) alkenyleeni, jonka kaava on

30 R7-(C=0)-(CH2)b.-CH=CH2 (XIV), jossa m' on 0 tai 1, saate taan reagoimaan piperidiinin kanssa, jonka kaava on (II), 38 90233 CH2-R1 , θΓ-ώ$ reaktion suhteen inertissS liuottimessa, jolloin saadaan 10 yhdiste, jonka kaava on (I-d); CH2-R' o _ I { Κ’-^(ΟΗ2)„-Ν^Λ_Ν-γΝΝ/Α;=Α2 (I.d)

15. N- jossa n on 2 tai 3; n /0\ 20 e) reagenssi, jonka kaava on K^y-0-CH2-CH-CH2, saatetaan reagoimaan piperidiinin kanssa, jonka kaava on (II),

25 CHj-R1 ™C>riVi H ^a4'A 30 reaktion suhteen inertissa liuottimessa, jolloin saadaan yhdiste, jonka kaava on (1-e); 39 90 2 33 ch2-r' . f-- OH _ I J <^^>-0-CH2-iH-CH2-/j^-N-/NYA==^ (I.e)

5. N \A4iA3 ja haluttaessa kaavan (I) mukaiset yhdisteet muutetaan terapeuttisesti aktiivisen myrkyttOman happoadditiosuolan 10 muotoon kasittelemaila sopivalla hapolla tai påinvastoin, happoadditiosuola muutetaan vapaan emaksen muotoon emak-selia.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelma, tunnettu siita, etta valmistetaan yhdiste 3-[(5-15 metyyli-2-furanyyli )metyyli] -N- (l-metyyli-4-piperidinyy-li)-3H-imidatso[4,5-b]pyridiini-2-amiini. 40 90233