CZ284447B6 - 4-/3-(4-oxothiazoldinyl)/butinylaminy, způsob přípravy těchto sloučenin a použití těchto sloučenin jako léčiv - Google Patents
4-/3-(4-oxothiazoldinyl)/butinylaminy, způsob přípravy těchto sloučenin a použití těchto sloučenin jako léčiv Download PDFInfo
- Publication number
- CZ284447B6 CZ284447B6 CS911065A CS106591A CZ284447B6 CZ 284447 B6 CZ284447 B6 CZ 284447B6 CS 911065 A CS911065 A CS 911065A CS 106591 A CS106591 A CS 106591A CZ 284447 B6 CZ284447 B6 CZ 284447B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- oxothiazolidine
- butynyl
- oxothiazolidinyl
- butinylamine
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 67
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims abstract 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims abstract description 32
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 32
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 27
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 26
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 19
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 18
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 16
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 15
- 150000001924 cycloalkanes Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 claims abstract description 9
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 4
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims abstract description 4
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims abstract description 3
- -1 4-Oxothiazolidinyl Chemical group 0.000 claims description 41
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 20
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 claims description 18
- OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M copper(I) chloride Chemical compound [Cu]Cl OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 18
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 claims description 18
- 229910021591 Copper(I) chloride Inorganic materials 0.000 claims description 14
- VNZLQLYBRIOLFZ-UHFFFAOYSA-N 1-(2-methoxyphenyl)piperazine Chemical compound COC1=CC=CC=C1N1CCNCC1 VNZLQLYBRIOLFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- UZKBSZSTDQSMDR-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-chlorophenyl)-phenylmethyl]piperazine Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C(C=1C=CC=CC=1)N1CCNCC1 UZKBSZSTDQSMDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 9
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 claims description 8
- AVJKDKWRVSSJPK-UHFFFAOYSA-N 1-(4-fluorophenyl)piperazine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1N1CCNCC1 AVJKDKWRVSSJPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 7
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 7
- KQKFQBTWXOGINC-UHFFFAOYSA-N 4-phenylpiperidin-4-ol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(O)CCNCC1 KQKFQBTWXOGINC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 3
- MWBRMKAAQVRANL-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-3-piperidin-4-yl-1,2-benzoxazole Chemical compound N=1OC2=CC(Cl)=CC=C2C=1C1CCNCC1 MWBRMKAAQVRANL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine Chemical compound CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 102000006835 Lamins Human genes 0.000 claims 1
- 108010047294 Lamins Proteins 0.000 claims 1
- 210000005053 lamin Anatomy 0.000 claims 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 abstract description 3
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 abstract description 2
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 abstract description 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 135
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 52
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 50
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 28
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 22
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 17
- 238000000034 method Methods 0.000 description 17
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 17
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 11
- 229940045803 cuprous chloride Drugs 0.000 description 11
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 11
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 9
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 9
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 9
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- SSTINAHKRCPINS-UHFFFAOYSA-N 3-prop-2-ynyl-1,3-thiazolidin-4-one Chemical compound O=C1CSCN1CC#C SSTINAHKRCPINS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 8
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 7
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 7
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 7
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 7
- IYTXKIXETAELAV-UHFFFAOYSA-N Nonan-3-one Chemical compound CCCCCCC(=O)CC IYTXKIXETAELAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 6
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 6
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 6
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UYKLQCYCUXJXHI-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-3-prop-2-ynyl-1,3-thiazolidin-4-one Chemical compound CC1SCC(=O)N1CC#C UYKLQCYCUXJXHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012223 aqueous fraction Substances 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 5
- 239000002037 dichloromethane fraction Substances 0.000 description 5
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- ABERUOJGWHYBJL-UHFFFAOYSA-N (4-fluorophenyl)-piperidin-4-ylmethanone Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(=O)C1CCNCC1 ABERUOJGWHYBJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BYNBAMHAURJNTR-UHFFFAOYSA-N 3-piperidin-4-yl-1h-benzimidazol-2-one Chemical compound O=C1NC2=CC=CC=C2N1C1CCNCC1 BYNBAMHAURJNTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 3
- YORCIIVHUBAYBQ-UHFFFAOYSA-N propargyl bromide Chemical compound BrCC#C YORCIIVHUBAYBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 3
- HTQWGIHCFPWKAS-UHFFFAOYSA-N 1-phenyl-1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-4-one Chemical compound C1CNCCC11C(=O)NCN1C1=CC=CC=C1 HTQWGIHCFPWKAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQZBAQXTXNIPRA-UHFFFAOYSA-N 1-pyridin-4-ylpiperazine Chemical compound C1CNCCN1C1=CC=NC=C1 OQZBAQXTXNIPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XJLDYKIEURAVBW-UHFFFAOYSA-N 3-decanone Chemical compound CCCCCCCC(=O)CC XJLDYKIEURAVBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MBIIPIFNGHJWLE-UHFFFAOYSA-N 4-(4-bromophenoxy)-3-phenylpiperidine Chemical compound C1=CC(Br)=CC=C1OC1C(C=2C=CC=CC=2)CNCC1 MBIIPIFNGHJWLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N Cyclopentane Chemical compound C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- TYBCSQFBSWACAA-UHFFFAOYSA-N Nonan-4-one Chemical compound CCCCCC(=O)CCC TYBCSQFBSWACAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N methyl salicylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1O OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- OITKVXMAEXNRRK-UHFFFAOYSA-N (4-fluorophenyl)-piperazin-1-ylmethanone Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(=O)N1CCNCC1 OITKVXMAEXNRRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMNYPYMNUNNJON-UHFFFAOYSA-N (4-fluorophenyl)-piperidin-1-ylmethanone;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(F)=CC=C1C(=O)N1CCCCC1 XMNYPYMNUNNJON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- SLYRGJDSFOCAAI-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidin-2-one Chemical compound O=C1NCCS1 SLYRGJDSFOCAAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOLHRFLIXVQPSZ-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidin-4-one Chemical compound O=C1CSCN1 NOLHRFLIXVQPSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMHLUYMKOSEANZ-UHFFFAOYSA-N 1-phenylpiperidin-4-ol Chemical compound C1CC(O)CCN1C1=CC=CC=C1 FMHLUYMKOSEANZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004204 2-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- PHMAYIMFUPPZRE-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1,3-thiazolidin-4-one Chemical compound CC1NC(=O)CS1 PHMAYIMFUPPZRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INWUFXPCLZRSBH-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-1,2-benzoxazole Chemical compound C1=CC=C2C(Cl)=NOC2=C1 INWUFXPCLZRSBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 1
- JBMZTWNCIMOSNT-UHFFFAOYSA-N 4-prop-2-ynyl-1-thia-4-azaspiro[4.4]nonan-3-one Chemical compound C#CCN1C(=O)CSC11CCCC1 JBMZTWNCIMOSNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- PMPVIKIVABFJJI-UHFFFAOYSA-N Cyclobutane Chemical compound C1CCC1 PMPVIKIVABFJJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVZWSLJZHVFIQJ-UHFFFAOYSA-N Cyclopropane Chemical compound C1CC1 LVZWSLJZHVFIQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 244000246386 Mentha pulegium Species 0.000 description 1
- 235000016257 Mentha pulegium Nutrition 0.000 description 1
- 235000004357 Mentha x piperita Nutrition 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 230000001055 chewing effect Effects 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- ACGDKVXYNVEAGU-UHFFFAOYSA-N guanethidine Chemical compound NC(N)=NCCN1CCCCCCC1 ACGDKVXYNVEAGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003602 guanethidine Drugs 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N heptamethylene Natural products C1CCCCCC1 DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000001050 hortel pimenta Nutrition 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960001047 methyl salicylate Drugs 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000346 nonvolatile oil Substances 0.000 description 1
- 125000003261 o-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- ZDYUUBIMAGBMPY-UHFFFAOYSA-N oxalic acid;hydrate Chemical compound O.OC(=O)C(O)=O ZDYUUBIMAGBMPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- VOKSWYLNZZRQPF-GDIGMMSISA-N pentazocine Chemical compound C1C2=CC=C(O)C=C2[C@@]2(C)[C@@H](C)[C@@H]1N(CC=C(C)C)CC2 VOKSWYLNZZRQPF-GDIGMMSISA-N 0.000 description 1
- 229960005301 pentazocine Drugs 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- GZRKXKUVVPSREJ-UHFFFAOYSA-N pyridinylpiperazine Chemical compound C1CNCCN1C1=CC=CC=N1 GZRKXKUVVPSREJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 238000012289 standard assay Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
- A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D277/12—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/14—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/10—Spiro-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
Abstract
Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých R.sub.1 .n.a R.sub.2.n. jsou nezávisle atom vodíku nebo nižší alkylové skupiny, nebo R.sub.1 .n.a R.sub.2 .n.společně s atomem uhlíku, ke kterému jsou připojeny tvoří spiro-kondenzovaný cykloalkan obsahující 5 až 8 atomů uhlíku, R.sub.3 .n.a R.sub.4 .n.jsou nezávisle atom vodíku nebo nižší alkylové skupiny, nebo R.sub.3 .n.a R.sub.4 .n.společně s atomem uhlíku, ke kterému jsou připojeny tvoří spiro-kondenzovaný cykloalkan obsahující 5 až 8 atomů uhlíku, R.sub.5 .n.a R.sub.6 .n.společně s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny tvoří kruh, který má v patentových nárocích uvedený význam, dále farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou a použitelné optické a geometrické isomery a racemické směsi odvozené od těchto sloučenin. Tyto sloučeniny jsou použitelné jako analgetická činidla a činidla proti hypertenzi. Do rozsahu vynálezu rovněž náleží postup přípravy sloučeniny I reakcí sloučeniny obecného vzorce II s formaldehydem nebo ekvivalentem fŕ
Description
Vynález se týká nových 4-[3-(4-oxothiazolidinyl)]-butinylaminových sloučenin, způsob přípravy těchto sloučenin, farmaceutického prostředku obsahujícího tyto sloučeniny a použití těchto sloučenin jako léčiv. Tyto sloučeniny projevují analgetický účinek a/nebo účinnost týkající se snižování krevního tlaku.
Dosavadní stav techniky
Pokud se týče dosavadního stavu techniky potom strukturně nejbližší sloučeniny je možno nalézt v patentu Spojených států amerických č. 4 933 453. V tomto patentu jsou ilustrovány sloučeniny obecného vzorce (A):
ve kterém mají R4, R2, R3 a R4 a A řadu významů uvedených v popisu tohoto patentu. Tyto sloučeniny se ovšem liší od sloučenin podle předmětného vynálezu, zejména nepřítomností alkinylové části s trojnou vazbou, jako je tomu u sloučenin podle předmětného vynálezu, a rovněž i projevovanými účinky.
Podstata wnálezu
Podstatou předmětného vynálezu jsou nové 4-[3-(4-oxothiozolidinyl)]butinylaminové sloučeniny obecného vzorce I:
(I) ve kterém znamená:
Ri a R2 nezávisle atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, nebo
R, a R2 společně s atomem uhlíku, ke kterému jsou připojeny, tvoří spiro-kondenzovaný cykloalkan obsahující 5 až 8 atomů uhlíku,
R3 a R4 jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující atom vodíku a alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, nebo
Rj a R4 společně s atomem uhlíku, ke kterému jsou připojeny, tvoří spiro-kondenzovanv cykloalkan obsahující 5 až 8 atomů uhlíku,
R5 a Ré společně s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, tvoří části následujících obecných 5 vzorců:
- ? .
(X)
(XI)
(ΧΠ) (XIII) ve kterých znamená:
X nezávisle vybranou skupinu ze souboru zahrnujícího atom halogenu, alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, hydroxyskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, kyanoskupinu. trifluormethy lovou skupinu a methoxyskupinu, a ío m je 0. 1 nebo 2,
- j CZ 284447 B6 farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami odvozené od těchto sloučenin a použitelné optické a geometrické isomery a racemické směsi odvozené od těchto sloučenin.
Do výhodného provedení spadají podle vynálezu sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém substituenty Rt, R2, R3 a R4 jsou atomy vodíku.
Do dalšího výhodného provedení spadají podle vynálezu sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém substituenty R(, R2 a R4 znamenají atom vodíku a substituent R3 představuje alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku.
Do dalšího výhodného provedení spadají podle vynálezu sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém substituenty R3 a R4 společně s atomem uhlíku, ke kterému jsou připojeny tvoří spirokondenzovaný cvkloalkan obsahující 5 až 8 atomů uhlíku.
Konkrétně jsou výhodně podle předmětného vy nálezu následující sloučeniny:
3-[4-(l-(2-methoxyfenyl)piperazin)-2-butinyl]-4-oxothiazolidin, 3-[4-(l-(4-fluorfenyl)piperazin)-2-butinyl]-4-oxothiazolidin,
3-(4—(4-pyridy!)piperazin)-2-butinyl-4—oxothiazolidin, 3-[4-(l-(4-chlorbenzhydryl)piperazin)-2-butinyl]^-oxothiazolidin.
3-(4-[3-\4-piperidyl)-6-chlorbenzisoxazoI]-2-butinyl)-4-oxothiazolidin, a
2-methy 1-3-( 4-(4-hydroxy—4-fenylpiperidin)-2-butinyl)-4—oxothiazolidin.
Do rozsahu předmětného vynálezu rovněž náleží farmaceutický prostředek s analgetickou účinností a/nebo s účinností na snižování krevního tlaku, jehož podstata spočívá v tom, že obsahuje jako účinnou látku sloučeninu výše uvedeného obecného vzorce I, a její farmaceuticky přijatelnou nosičovou látku.
Do rozsahu předmětného vynálezu rovněž náleží použití 4-[3-(4-oxothiazolidinyl)]butinylaminových sloučenin výše uvedeného obecného vzorce I pro přípravu léčiv s analgetickou účinností a/nebo s účinností na snižování krevního tlaku.
Podstata postupu přípravy 4-[3-(4-oxothiazolidinyl)]-butinylaminů výše uvedeného obecného vzorce I podle vynálezu spočívá v tom. že se do reakce uvádí sloučenina obecného vzorce II:
ve kterém mají substituenty R,. R2. R3 a R4 stejný význam jako bylo uvedeno shora s formaldehydem nebo s paraformaldehydem a s aminem obecného vzorce (Va) až (XHIa):
.4CZ 284447 B6 _ΖΛ<Χ) w \=/ (Va)
(Via)
(Vila)
(Vlila)
(IXa)
(Xa)
- 5 CZ 284447 B6 (Xla)
(XHa)
(XHIa) ve kterém X a m mají stejný význam jako bylo uvedeno shora, v přítomnosti chloridu měďného jako katalyzátoru.
V celém popisu uvedeného vynálezu a v připojených nárocích uvedené chemické vzorce nebo označení sloučenin zahrnuje všechny optické isomery a racemické směsi, pokud existují. Kromě toho je nutno uvést, že do rozsahu uvedených chemických vzorců a označení sloučenin náleží farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami a solváty odvozené od těchto sloučenin, jako jsou například hydráty .
Pokud se v opisu předmětného vynálezu vyskytují termín „nižší“, potom se tím míní skupina, která obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku. Výše uvedeným termínem „alkyl“ se míní uhlovodíková skupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem, která nemá nenasycenou vazbu, jako jsou například methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina, isopropylová skupina. 2-butylová skupina, neopentylová skupina, n-hexylová skupina, atd., přičemž termíne, „aryl se míní jednovazný substituent představující takovou skupinu, jako je například fenylová skupina, o-tolylová skupina, m-methoxyfenylová skupina, atd., obecného vzorce =y,(Z)p J
-6CZ 284447 B6 ve kterém znamená:
Z atom vodíku, atom halogenu, nižší alkylovou skupinu, nižší alkoxyskupinu, trifluormethylovou skupinu, nitroskupinu a aminovou skupinu, a p je celé číslo do 1 do 4, dále termínem „cykloalkan“ se míní substituent, představující nasycený uhlovodík tvořící přinejmenším jeden karbocyklický kruh, který obsahuje 3 až 8 atomů uhlíku, jako jsou například cyklopropan, cyklobutan, cyklopentan, cyklohexan, atd. Uvedená cykloalkanová skupina může být substituována jednou nebo dvěma nižšími alkylovými skupinami, a rovněž může být tato skupina substituována na jednom z uhlíkových atomů, tvořících tento cykloalkanový kruh, přičemž vytváří spiro-kondenzovanou sloučeninu, ve kterém každý kruh tvořící tuto spirokondenzovano sloučeninu představuje cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 8 atomů uhlíku. Výše uvedeným termínem „alkoxy“ se míní jednovazný substituent. který je tvořen alkylovou skupinou spojenou s etherovým kyslíkem, který má na tomto ky slíku volnou valenční vazbu, jako je například methoxyskupina, ethoxyskupina, propoxyskupina, butoxyskupina, pentoxyskupina, atd.; a dále termínem „halogen“ se míní člen ze skupiny halogenů, kterou tvoří fluor, chlor, brom a jod.
Sloučeniny podle uvedeného vynálezu se připraví následujícím způsobe. V dále uvedeném postupu mají substituenty Rb R:, R?, Ru. R;-. R5. X a m stejný význam jako bylo uvedeno shora, pokud nebude výslovně uvedeno jinak.
Při provádění postupu podle uvedeného vynálezu se do reakce uvádí sloučenina obecného vzorce II (II)
CH,C = CH s formaldehydem nebo s ekvivalentem formaldehydu a s aminem vy braným ze skupiny zahrnující sloučenina Va až XlIIa:
-7 (Va)
CZ. 284447 B6
(Via)
(Vila)
(Vlila) /V(X)“ HN N--(' N \_v \=/ (IXa)
-8CZ 284447 B6
O
(Xla)
(Xlla)
(XHIa) přičemž proběhne reakce adičního typu, a tímto způsobem se získá sloučenina obecného vzorce I podle uvedeného vynálezu, ve kterém představují substituenty Rh R:. R3 a Ri atom vodíku. Tato 10 reakce se v obvyklém provedení provádí v roztoku, který obsahuje etherické rozpouštědlo, jako je například dioxan s paraformaldehydem, ke kterému se přidá katalyzátor, jako je například chlorid měďný. Tato reakce se provádí při teplotě pohybující se v rozmezí od asi 25 °C do 90 °C po dobu v rozmezí od 1 do 24 hodin. Tuto reakci je možno případně provést v inertní atmosféře, jako například v atmosféře plynného dusíku.
-9CZ 284447 B6
V alternativním provedení postupu podle uvedeného vynálezu se do reakce uvádí sloučenina obecného vzorce III
(III) ve které alkyl má stejný význam jako bylo definováno výše, s formaldehy dem nebo ekvivalentem formaidehydu a s aminem, vybraným ze skupiny výše uvedených sloučeniny obecného vzorce Va-XIIIa, přičemž proběhne reakce adičního ty pu a získá se sloučenina obecného vzorce I podle uvedeného vy nálezu, ve které je substituentem R3 alky lová skupina.
Rovněž i tato reakce se v obvyklém provedení provádí v přítomnosti etherického rozpouštědla, jako je například dioxan, tetrahy drofuran, atd., a paraformaldehydu, přičemž při provádění této reakce se použije katalyzátoru, jako je například chlorid měďný, a reakce se provádí při teplotě pohybující se v rozmezí od 25 °C do 90 °C po dobu 1 až 24 hodin.
Podobným způsobem podle uvedeného vynálezu se do reakce uvádí sloučenina obecného vzorce IV
ve kterém n je 1,2 nebo 3, podobným způsobem jako bylo uvedeno shora s jednou z aminových sloučenin obecného vzorce Va až XlIIa. které byly uvedeny shora, přičemž se získá sloučenina obecného vzorce 1 podle uvedeného vynálezu, ve které substituenty R3 a R4 společně s atomem uhlíku, ke kterému jsou připojeny, tvoří spiro-kondenzovaný cykloalky l obsahující 5 až 8 atomů uhlíku.
Sloučenin podle uvedeného vynálezu je možno vhodným způsobem použít jako analgetických prostředků vzhledem k jejich schopnosti zmírňovat bolest u savců. Účinnost těchto sloučenin podle uvedeného vynálezu bude v dalším demonstrována pomocí testu prováděného na myších, při kterém se sleduje míra projevovaných křečových stavů, tak zvaný fenvl-para-chinonový test, což je standardní testovací metoda pro analgetické prostředky (viz publikace: Proč. Soc. Exptl. Biol. Med., 95, 729 (1957)). Analgetická účinnost je v případě těchto testů vyjadřována jako procentuální inhibice těchto křečových stavů, přičemž pro některé ze sloučenin podle uvedeného vynálezu je tato analgetická aktivita uvedena v následující tabulce č. 1:
-10CZ 284447 B6
Tabulka 1
| Sloučenina | Procentální inhibice křečových stavů při dávce 20 mg/kg s. c. |
| oxalát 2-methyl-3-(4-(4-hydroxyM—fenylpiperidin)-2- butinyl)-4-oxothiazolidinu | 51 % |
| oxalát 3-(4-[3-(4-piperidyl)-6-chlorbenzisoxazol]-2- butinyl)-4-oxothiazolidinu | 39% |
| oxalát 3-(4-( l-(4-chlorbenzhydryl)-piperazin)-2-butinyl)- l-thia—4-azaspiro[4.4]nonan—4-onu, ve formě trisoxalátu | 30% |
| Ibuprofen (standardní látka) | 50 % při dávce 10,4 mg/kg s.c. |
| pentazocin (standardní látka) | 50 % při dávce 1,3 mg/kg s. c. |
Analgetický účinek se dosáhne, jestliže se sloučeniny podle uvedeného vynálezu podávají 5 subjektu, který vyžaduje toto léčení, ve formě účinné orální parenterální nebo intravenózní dávky, která se pohybuje v rozmezí od 0,01 mg/kg tělesné hmotnosti do 100 mg'kg tělesné hmotnosti za den. Ve výhodném provedení podle uvedeného vynálezu se tato účinná dávka pohybuje v rozmezí od asi 10 mg/kg tělesné hmotnosti do 50 mg'kg tělesné hmotnosti za den. Zejména účinné množství odpovídá asi 30 mg/kg tělesné hmotnosti za den. Ovšem v této ío souvislosti je třeba poznamenat, že pro každý jednotlivý subjekt, kterému se podává toto léčivo, je třeba navrhnout specifický dávkovači režim podle individuální potřeby a podle posouzení odborníka určeného ke stanovování a dohlížení na podávání sloučenin tohoto druhu. Rovněž je nutno v této souvislosti uvést, že výše uváděné dávky jsou pouze příkladné, přičemž v žádném případě neomezují praktickou aplikaci těchto sloučenin podle uvedeného vynálezu.
Sloučeniny podle uvedeného vynálezu je rovněž možno aplikovat jako činidla proti hypertenzi neboť tyto sloučeniny podle uvedeného vynálezu mají schopnost snižovat krevní tlak u savců. Účinnost proti hypertenzi se obvykle zjišťuje na krysách, které mají spontánní hyperteni, přičemž se používá nepřímé metody s podvázaným ocasem. Tato nepřímá metoda, prováděná 20 s podvázaným ocasem u těchto druhů kry s je popisována v literatuře, viz. ..Methods in
Pharmacology“, A. Schwarz ed., Vol. I, Appleton-Century Crofts, New York, N.Y., 1971, str. 135. Při provádění tohoto testu byla skupina zahrnující pět zvířat ošetřována orálně po dobu tří dní testovanou sloučeninou přičemž byl účinek porovnán s kontrolní skupinou, která čítala stejný počet zvířat. Pokles krevního tlaku byl zjišťován třetí den po podání těchto sloučenin. Účinnost 25 proti hypertenzi těchto vy braných sloučenin podle uvedeného vynálezu, která je vyjádřena jako pokles střední hodnoty arteriálního tlaku (hodnoty uvedené v kPa), je uvedena v následující tabulce č. 2.
-11CZ 284447 B6
Tabulka 2
| Sloučenina | Pokles tlaku při dávce 50 mg/kg p.o. (kPa) |
| seskvioxalát 3-(4-( l-(2-methoxyfenyl)piperazin)-2butinyl]—l-oxothiazolidinu | 6,783 |
| oxalát 3-(4-(l-/4-fluorfenvl)-l-piperazin)-2-butinyl]-4oxathiazolidinu | 9,433 |
| seskvooxalát 3-(4-( 4-pyridyl)-piperazin)-2-butinyI-4oxothiazolidinu | 3,990 |
| maleát 3-(4-(l-(4-chlorbenzhydryl)-piperazin)-2-butiony 1)- 4-oxothiazolidinu, ve formě bis maleátu | 3,724 |
| guanethidin (standardní látka) | 2,660 |
Snížení krevního tlaku se dosáhne v případě, že se sloučeniny podle uvedeného vynálezu 5 podávají subjektu, který vyžaduje toto léčení, při účinné orální, parenterální nebo introvenózní dávce, která se pohybuje v rozmezí od 0,1 mg/kg tělesné hmotnosti do 50 mg''kg tělesné hmotnosti za den. Ovšem v této souvislosti je třeba poznamenat, že pro každý jednotlivý subjekt, kterému se podává toto léčivo, je třeba navrhnout specifický dávkovači režim podle individuální potřeby a podle posouzení odborníka určeného ke stanovování a dohlížení na podávání sloučenin 10 tohoto druhu. Rovněž je nutno v této souvislosti uvést, že výše uváděné dávky jsou pouze příkladné, přičemž v žádném případě neomezují praktickou aplikaci těchto sloučenin podle uvedeného vynálezu.
Účinná množství sloučenin podle uvedeného vynálezu mohou být podána danému subjektu 15 nejrúznější vhodnou metodou, jako je například orální podávání látek ve formě kapslí nebo tablet, parenterální podávání účinných látek ve formě sterilních roztoků nebo suspenzí a v některých případech intravenózní podávání účinných látek ve formě sterilních roztoků. Sloučeniny podle předmětného vynálezu, které jsou účinné samy o sobě, mohou být připraveny a podávány ve formě farmaceuticky přijatelných adičních solí, což je vhodné z hlediska stability' 20 těchto látek, výhodnosti z hlediska krystalizace těchto látek, vhodnosti z hlediska jejich rozpustnosti a podobně.
Ve výhodném provedení podle uvedeného vynálezu jsou těmito farmaceuticky přijatelnými adičními solemi soli s anorganickými kyselinami, jako je například kyselina bromovodíková, 25 kyselina sírová, kyselina dusičná, kyselina fosforečná a kyselina chloristá. a rovněž tak s organickými kyselinami, jako je například kyselina vinná, kyselina citrónová, ky selina octová, kyselina jantarová, ky selina maleinová, ky selina fumarová a kyselina šťavelová.
Účinné sloučeniny podle uvedeného vynálezu mohou být podávány perorálně, jako například ve 30 formě rozpuštěné v inertním ředidle nebo společné s jedlým nosičem, nebo mohou být tylo látky zapouzdřeny ve formě želatinových kapslí nebo mohou být komprimovány do formy tablet. Pokud se týče perorálního terapeutického podávání mohou být tyto sloučeniny podle vynálezu kombinovány s pomocnými látkami a použity ve formě tablet, pastilek, kapslí, elixírů, suspenzí, sirupů, oplatek, prostředků ke žvýkání a podobně. Tyto prostředky obsahují přinejmenším 0,5 % 35 hmotnosti účinné sloučeniny, ovšem obsah těchto účinných látek se v uvedených prostředcích může měnit v závislosti na jednotlivé formě, přičemž v obvyklém provedení je tento obsah účinné látky v rozmezí od 4 % hmotnostních do asi 75 % hmotnostních, vztaženo na hmotnost použitého prostředku. Množství sloučeniny podle uvedeného vynálezu, obsažené v těchto prostředcích, je takové, aby dosáhlo vhodné dávky. Ve výhodném provedení podle uvedeného
-12CZ 284447 B6 vynálezu se tyto prostředky a přípravky podle vynálezu připraví takovým způsobem, aby orální dávková jednotka obsahovala 1,0 miligram až 300 miligramů účinné sloučeniny.
Tablety, pilulky, kapsle, pastilky a podobné další prostředky mohou rovněž obsahovat následující látky: pojivo, jako je například mikrokrystalická celulóza, tragakontové klé, nebo želatina; nosná látka, jako je například škrob nebo laktóza; dezintegrační činidlo, jako je například alginová kyselina, Primogel, kukuřičný škrob a podobné: mazivo, jako je například stearát hořečnatý nebo Sterotex; činidlo pro podporování klouzání farmaceutických prostředků ve vnitřním traktu, jako je například koloidní oxid křemičitý; a nakonec sladidlo, jako je například sacharóza nebo sacharin, nebo aromatizačni činidlo, jako je například peprmint, salicylát methylnatý, nebo může být rovněž přidávána pomerančová esence. V případech, kdy se jako jednotkové dávkovači formy používá kapsle, potom tato kapsle obsahuje kromě látek výše uvedeného typu ještě kapalnou nosičovou látku, jako je například mstný olej. Ostatní dávkovači formy mohou obsahovat jiné další různé látky, které modifikují fyzikální formu dávkovači jednotky, jako jsou například povlaky. Například je možno uvést, že tablety nebo pilulky mohou být povlečeny povlakem cukru, šelaku nebo povlakem jiné látky vhodné pro tyto účely a přijatelné pro střevní trakt. Sirup může obsahovat, kromě použité účinné látky, dále sacharózu jako sladidlo, a dále určité konzervační přísady, barviva, zabarvovací činidla a aromatizačni přísady. Látky použité pro přípravu těchto různých prostředků musí být farmaceuticky čisté a netoxické a použity by měly být v množstvích, které se k daným účelům obvy kle používají.
V případě parenterálního terapeutického podávání těchto účinných sloučenin podle uvedeného vynálezu se tyto účinné látky kombinují s takovými látkami, které tvoří roztok nebo suspenzi. Tyto prostředky potom obsahují účinnou látku v množství přinejmenším OJ % hmotnostního, ovšem množství této látky se může pohybovat v rozmezí od 0,5 % hmotnostního do 30 % hmotnostních. Množství účinné sloučeniny v těchto prostředcích je takové, aby bylo dosaženo vhodné dávky. Ve výhodném provedení podle uvedeného vynálezu jsou tyto prostředky a přípravky podle vynálezu připravovány tak, aby parenterální dávkovači jednotka obsahovala účinnou látku v množství v rozmezí od 0,5 miligramu do 100 miligramů.
Tyto roztoky nebo suspenze mohou rovněž obsahovat i další následující látky: sterilní ředidlo, jako je například voda pro injekce, solný roztok, vázané oleje, polyethyienglykolv. glycerin, popyienglykol nebo i další syntetická rozpouštědla; dále antibakteriální činidla, jako je například benzy lalkohol nebo methylester kyseliny parabanové; dále antioxidační činidla, jako je například kyselina askorbová nebo hydrogensiřičitan sodný; dále chelatační činidla, jako je například ethylendiamintetraoctová kyselina; dále pufry, jako jsou například acetáty, citronany nebo fosforečnany; a dále činidla pro úpravu tlaku, jako je například chlorid sodný nebo dextroze. Tyto parenterální prostředky mohou být uzavřeny v ampulích, v injekcích pro okamžitou potřebu nebo jako vícenásobné dávky v lahvičkách zhotovených ze skla nebo z plastické látky.
Jako konkrétní přiklad sloučenin podle uvedeného vynálezu je možno uvést následující látky: seskvoixalát 3-(4-( l-(2-methoxyfenyl)piperazin>-2-butiny|]-4-oxothiozolidinu, oxalát 2-methyl-3-(4-(4-hydroxy-4-fenylpiperidin)-2-butinyl)-4-oxothiazolidinu.
oxalát 3-(4-(4-(4-fluorbenzoyl)piperidin)-2-butinyl)-4-oxothiazolidinu, hemioxalát hemihydrát 3—[4—(4—ý 1,3-dihydro-2-oxo-2H-benzimidazol-l-yl)piperidin-2-butinyl]-4-oxothiazolidinu.
oxalát 3-(4-( l-(4-fluorfenyl)piperazin)-2-butinyl)-4-oxo-thiazolidinu, seskvioxalát 3-(4-( l-(4-pyridinyl)piperazin}-2-butinyl)-4-oxothiazolidinu.
bis maleát 3-(4-( l-(4-chlorbenzhydryl)piperazin)-2-butinyl)-4-oxothiazolidinu, oxalát 3-(4-( 1-fenyl-l.3,8-triazaspiro[4,5]dekan)-4-on)-2-butinyl)-4-oxothiazolidinu,
-13CZ 284447 B6 hydrochlorid hydrát 4-(4—(l-(2-methoxyfenyl)-piperazin)-2-butinyl)-l-thia-4-azaspiro[4,4] nonan-3—onu, oxalát 3-( 4—[3-(3-( 4-piperidyl)-6-chlor-benzisoxazol)]-2-butinyl)-4-oxothiazolidinu, oxalát hydrát 3-(4-( 1-(4-( 4-bromfenoxy)-3-fenyl-piperidyl)-2-butinyl)]-4-oxothiazolidinu, trisoxalát 4-(4-( l-(4-chlorbenzhydryl)piperazin)-2-butinyl)-l-thia-4-azaspiro[4,4]nonan-3onu, oxalát hemihydrát 2-methyl-3-(4-(4-(4-bromfenoxy)-3-fenylpiperidyl-2-butinyl)-4-oxothiazolidinu,
2- methyi-3-(4-(l-2-methoxyfenyl)piperazin}-2-butinyl)-4-oxothiazolidin,
3- (4-( l-(2-methoxyfenyl)piperazin)-2-butinyl]-l-thia-3-azaspiro[4,4]nonan-4-on,
4- (4-(4-hydroxy-4-fenylpiperazidin)-2-butinyl)-l-thia-4-azaspiro[4,5]dekan-3-on,
5.5- dimethyl-3-(4-(l-(4-fluorfenyl)piperazin)-2-butinyl)-4-oxothiazolidin,
5- ethy l-3-(4-(4-pyridiny l)p iperazin)-2-butiny l-4-oxoth iazo 1 idin,
2-methyl-3-[4-(4-(4-fluorbenzoyl)piperazin)-2-butinyl]-l-thia-3-azaspiro[4,4]nanon-4-on,
2.2.5.5- tetramethyl-3-[(4-(1.3-dihydro-2-oxo-2H-benzimidazol-l-yl)piperidin)-2-butinyl]4-oxothiazolidin,
2-methyl-3-[4-(4-(2-pyridinyl)piperazín)-2-butinyl]-l-thia-3-azaspiro[4,4]nonan-4-on.
Příklady provedení vynálezu
V následujícím budou uvedeny konkrétní příklady 4-[3-(4-oxothiazolidinyl)]butinylaminů podle vynálezu a postupy přípravy těchto sloučenin podle vynálezu, přičemž tyto příklady jsou zde uvedeny pouze z ilustrativních důvodů a nijak neomezují rozsah uvedeného vynálezu. Všechny hodnoty teplot jsou uvedeny ve stupních Celsia, pokud nebude výslovně uvedeno jinak.
Příklad 1
Postup přípravy 3-propargyl-4-oxothiazolidinu.
Při provádění postupu podle tohoto příkladu se postupovalo tak, že k míchanému roztoku, který obsahoval 10,3 gramu oxothiazolidinu v 500 mililitrech bezvodého dimethylformamidu. bylo pod atmosférou dusíku přidáno 6,0 gramů hydridu sodného (50 % v oleji). Potom bylo po asi 30 minutách přidáno 15 mililitrů roztoku propargylbromidu v toluenu o koncentraci 80% a takto získaná směs byla potom ponechána míchat po dobu další jedné hodiny. Takto připravená směs byla potom nalita do nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a potom byla provedena extrakce ethylesterem kyseliny octové. Spojené organické frakce byly potom promyty dvakrát vodou, potom jednou solankou, potom byla takto získaná látka sušena síranem hořečnatým MgSO4 a nakonec byla zfiltrována a zkoncentrována. Takto získaný zbytek byl potom destilován při tlaku 13,3 Pa a při teplotě pohybující se v rozmezí od 95 do 98 °C. čímž bylo získáno 9.248 gramu 3-propargyl-4-oxothiazolidinu ve formě oleje, který' potom ztuhl po ochlazení.
Teplota tání: 29 až 31 °C
-14CZ 284447 B6
Analýza:
vypočteno pro C6H7NOS: nalezeno:
51,04 % C, 4.99 % H, 9.92 % N
50,99 % C, 5.15 % H, 9,80 % N.
Příklad 2
Postup přípravy 2-methyl—3—propargyl—4—oxothiazolidinu.
Při provádění postupu podle tohoto příkladu se postupovalo tak. že k 10,0 gramům 2-methyl-4oxothiazolidinu ve 450 mililitrech bezvodého dimethylformamidu bylo přidáno 5.13 gramu hydridu sodného (ve formě 50 %-ní disperze v oleji). Takto získaná směs byla potom umístěna pod atmosférou dusíku a potom byla míchána při teplotě místnosti po dobu 30 minut, přičemž potom byl přidán propargylbromid v množství 12.8 mililitrů (ve formě směsi o koncentraci 90 % v toluenu). Tato reakční směs byla potom ponechána míchat při teplotě místnosti po dobu 3,5 hodiny. Takto získaná látka byla analyzována, přičemž nebyl zjištěn žádný výchozí materiál (chromatografie v tenké vrstvě, oxid křemičitý . 100 % ethylester kyseliny octové).
Takto získaná reakční směs byla potom nalita do ekvivalentního objemu nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, přičemž potom byla tato látka čtyřikrát extrahována 1500 mililitrovými podíly ethylesteru kyseliny octové. Takto získané organické vrstvy byly promyty dvakrát vodou a jednou nasyceným roztokem chloridu sodného. Takto vzniklá organická vrstva byla potom usušena (za pomoci síranu horečnatého MgSO4). zfiltrována a zkoncentrována za použití vakua, čímž bylo získáno 21.2 gramu surového oleje. Tento olej byl potom chromatograficky zpracován na oxidu křemičitém, přičemž bylo použito jako elučního činidla směsi hexanu a ethylesteru kyseliny octové v poměru 3:1. Tímto způsobem bylo připraveno 4.7 gramu 2-methyl-3-propargyl-4-oxothiazolidinu ve formě oleje.
Analýza:
vypočteno pro C7H9NOS: 54,17 % C, 5,48 % H, 9,02 % N nalezeno 54,08 % C, 5.9“ % H, 8.71 % N.
Příklad 3
Postup přípravy seskvioxalátu 3-(4-( l-(2-methoxyfenyl)piperazin)-2-butinyl]-4-oxothiazolidinu.
Při provádění postupu podle tohoto příkladu bylo k roztoku, který obsahoval 3-propargyl-4— oxothiazolidin (v množství 4.00 gramy), paraformaldehyd (v množstvu' 1.02 gramu) a l-(2methoxyfenyl)piperazin (v množství 6.54 gramu) a l-(2-methoxyfenyl)piperazin (v množství 6,54 gramu) v přibližně 20 mililitrech dioxanu. který- byl předem sušen, přidáno 0.84 gramu chloridu měďného. Takto získaná reakční smés byla potom ponechána míchat při teplotě místnosti po dobu přibližně 15 hodin a potom by la reakční nádoba vybavena zpětným chladičem a zahřívána při teplotě 80 °C. Po asi 8.5 hodinách zahřívání nebyl zaznamenán v takto získané reakční směsi žádný výchozí materiál, což bylo zjištěno analýzou chromatografickým postupem v tenké vrstvě (oxid křemičitý . 100 % ethylesteru kyseliny octové). Takto získaná reakční směs byla potom ponechána ochladit na teplotu místnosti a potom byla zfiltrována a zředěna dioxanem a 100 mililitry vody. Takto získaná směs byla potom převedena do oddělovací nálevky , potom byla okyselena roztokem 3N kyseliny chlorovodíkové a potom byla promyta dvakrát 100 mililitrovými podíly etheru. Takto získaná vodná frakce byla potom převedena do bazického stavu přídavkem uhličitanu sodného Na2CO3 a potom byla provedena extrakce dichlormethanem. Takto získané dichlormethanové frakce byly potom sušeny za pomoci síranu horečnatého
-15CZ 284447 B6
MgSO4, zfiltrovány a zkoncentrovány ve vakuu. Tímto způsobem byl získán zbytek, který byl rozpuštěn v dichlormethanu, přičemž vysrážený podíl byl zfiltrován a filtrát byl zkoncentrován za použití vakua. Potom byla z ethylesteru kyseliny octové vysrážena oxalátová sůl. přičemž potom byla provedena rekrystalizace ze směsi ethylesteru kyseliny octové a ethanolu a ze směsi methanolu a toluenu, přičemž tímto způsobem bylo získáno 1,06 gramu seskvioxalátu 3-(4-(1(2-methoxyfenyl)piperazin)-2-butinyl-]^í—oxothiazolidinu.
Teplota tání: 159 až 161 °C,
Analýza: vypočteno pro C2iH26N3O8S: 52,49 % C, 5,45 % H, 8,47 % N nalezeno ' 52,51 % C, 5,37 % H, 8,67 % N.
Příklad 4
Postup přípravy oxalátu 2-methyl-3-(4-(4-hydroxy-4-fenylpiperidin)-2-butinyl)-4—oxothiazolidinu.
Při provádění postupu podle tohoto příkladu bylo k roztoku, který obsahoval 2-methyl-3propargyl-4-oxothiazolidin (v množství 3,52 gramu), paraformaldehyd (v množství 0.82 gramu) a 4-hydroxv—4-fenylpiperidin (v množství 4.82 gramu) v přibližně 12 mililitrech dioxanu, který' byl předem vysušen, přidáno 0.67 gramu chloridu měďnatého. Potom by l k reakční nádobě svýše uvedenou reakční směsi, připojen zpětný chladič a reakční směs byla zanřáta na teplotu 60 °C. Na této uvedené teplotě byla reakční směs zahřívána po dobu 1 hodiny, přičemž po tomto časovém intervalu neby la v reakční směsi pozorována žádná výchozí látka, což bylo potvrzeno chromatografickou analýzou reakční směsi v tenké vrstvě (1:1, hexan : ethylester kyseliny octové). Takto získaná reakční směs byla potom ochlazena, zfiltrována, zředěna 100 mililitry vody, potom byla okyselena roztokem 3 N kyseliny chlorovodíkové a potom byla promyta dvakrát 100 mililitrovými podíly etheru.
Takto získaná vodná frakce byla převedena do zásaditého stavu přídavkem uhličitanu sodného Na2CO3 a potom byla provedena extrakce dichlormethanem. Takto získané dichlormethanové frakce byly potom sušeny (za pomoci síranu hořečnatého MgSO4), zfiltrovány a zkoncentrovány za použití vakua, přičemž bylo získáno 10,24 gramů oleje. Takto získaný surový' olej byl potom veden kolonou, která byla naplněna aluminou (oxid hlinitý), přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi hexanu a ethylesteru kyseliny octové v poměru 2:1, přičemž tímto způsobem bylo získáno 5,44 gramu materiálu. Potom byla tato látka vedena druhou kolonou, která byla naplněna silikagelem (oxid křemičitý), přičemž bylo jako elučního činidla použito směsi hexanu a ethylesteru kyseliny octové v poměru 1 : 1, a potom následovala eluce směsí hexanu a ethylesteru kyseliny octové v poměru 1 : 2, přičemž tímto způsobem bylo získáno 1.92 gramu materiálu. Tento materiál navázal potom vodu, přičemž tato hydroskopická látka přešla do gumovitého stavu. Tato gumovitá látka byla potom podrobena mžikovému chromatografickému postupu v koloně naplněné silikagelem (oxid křemičitý), přičemž jako elučního činidla bylo použito ethylesteru kyseliny octové. Tímto způsobem byl získán zbytek, přičemž oxalátová sůl tohoto zbytku byla vysrážena z etheru. Výtěžek tohoto postupu byl 0,858 gramu oxalátu 2methy 1-3-( 4-(4-hydroxy-4-fenyl-piperidin)-2-butinyl}-4-oxothiazolidinu.
Teplota tání: 135,5 až 138.5 °C,
Analýza: vypočteno pro C21H26N2O6S: 58,05 % C, 6,03 % H, 6,45 % N nalezeno 57,69 % C, 6,20 % H, 6,33 % N.
-16CZ 284447 B6
Příklad 5
Postup přípravy oxalátu 3-(4-(4-(4-fluorbenzoyl)piperidin)-2-butinyl)-4-oxothiazolidinu.
Při provádění postupu podle tohoto příkladu bylo k roztoku, který obsahovat 3-propargyl—4— oxothiazolidin (v množství 5,02 gramu), dále paraformaldehyd (v množství 1,28 gramu) a 4-(4fluorbenzoylý-piperidin ve formě hydrochloridové soli (v množství 10,36 gramu) v triethylaminu (v množství 7,20 gramu) a v přibližně 20 mililitrech dioxanu, který byl předem vysušen, přidáno 1,06 gramu chloridu měďnatého. Reakční nádoba, ve které byla umístěna tato reakční směs, byla potom opatřena zpětným chladičem a potom byla tato reakční směs zahřáta na teplotu 80 °C. Potom byla tato reakční směs při uvedené teplotě zahřívána po dobu 3 hodin a po tomto intervalu nebyl v reakční směsi zaznamenám žádný výchozí materiál, což bylo potvrzenou analýzou chromatografíckým způsobem v tenké vrstvě (hexan a ethylester kyseliny octové v poměru 1:1). Takto získaná reakční směs byla potom ochlazena na teplotu místnosti, potom byla zředěna dichlormethanem, zfiltrována a zkoncentrována za použití vakua. Tímto způsobem byl získán zbytek, který byl potom vložen do dichlormethanu a extrahován okyselenou vodou. Takto získané spojené vodné frakce byly potom převedeny do zásaditého stavu přídavkem uhličitanu sodného NajCOj a potom byly extrahovány dichlormethanem. Získané spojené dichlormethanové frakce byly potom sušeny síranem hořečnatým MgSO4, potom byly zfiltrovány a zkoncentrovány za použití vakua. Takto získaný zbytek byl potom rozpuštěn v ethylesteru kyseliny octové a zfiltrován. Požadovaná oxalátová sůl byla potom vysrážena z ethylesteru kyselir.v octové, přičemž rekrystalizace byla provedena ze směsi methanolu a ethylesteru kyseliny octové a ze směsi methanolu a toluenu, přičemž při provádění postupu podle tohoto příkladu bylo získáno 2,34 gramu oxalátu 3-(4-(4-( 4-fluorbenzoyl)piperidin)-2-butinyl)-4-o.xothiazolidinu.
Teplota tání: 128 až 129,5 °C,
Analýza:
Vypočteno pro C19H21FNO2S . C2H2CU: nalezeno
55,99 % C, 5,15 % H, 6,22 % N
55,68 % C, 5,29 % H, 6,09 % N.
Příklad 6
Postup přípravy hemioxalátu, hemihydrátu 3-[4-(4-(l,3-dihydro-2-oxo-2H-benzimidazol-lyl)—piperidin)—2-butiny 1]—1-oxothiazolidinu.
Při provádění postupu podle tohoto příkladu bylo k roztoku, který obsahoval 3-propargyl—loxothiazolidin (v množství 5,07 gramu), paraformaldehyd (v množství 1,29 gramu) a 4—[1.3— dihydro-2-oxo-2H-benzimidazol-l-yl]piperidin (v množství 9,37 gramu), ve 35 mililitrech dioxanu, předem vysušeného, přidáno 1,07 gramu chloridu měďného. Reakční nádoba, ve které byla umístěna tato reakční směs, byla potom opatřena zpětným chladičem, přičemž potom byla tato reakční směs zahřívána při teplotě 68 °C. Po 24 hodinovém zahřívání uvedené reakční směsi při této teplotě nebyl v takto získané reakční směsi pozorován žádný výchozí materiál, což bylo potvrzeno analýzou chromatografickou metodou v tenké vrstvě (oxid křemičitý, hexan a ethylester kyseliny octové v poměru 2 : l). Takto získaná reakční směs byla potom zfiltrována přes filtrační papír a potom byla zředěna dichlormethanem. Takto získaná výsledná organická směs byla extrahována pětkrát 150 mililitrovými podíly 3 N roztoku kyseliny chlorovodíkové.
Takto získané vodné frakce byly spojeny a převedeny do zásaditého stavu přídavkem uhličitanu draselného, přičemž potom byla prováděna extrakce dichlormethanem. Takto získané dichlormethanové frakce byly potom sušeny síranem hořečnatým (MgSO4), zfiltrovány a zkoncentrovány za použiti vakua. Požadovaná oxalátová sůl byla vysrážena z ethylesteru kyseliny octové a
-17CZ 284447 B6 rekrystalizace byla prováděna ze směsi methanolu a ethylesteru kyseliny octové, čímž bylo získáno 0,83 gramu hemioxalátu 3-[4-(4-(l,3-dihydro-2-oxo-2H-benzimidazol-l-yl)-piperidin)-2-butinyl]^4—oxothiazolidinu ve formě hemihydrátu.
Teplota tání: 202 až 204 °C.
Analýza:
vypočteno pro C19H22N4O2S . 1/2 H2O . 1/2 C2H2O2: 56,59 % C, 5,70 % H, 13,20 % N nalezeno 56,66 % C, 5,61 % H, 13,30 % N.
Příklad 7
Postup přípravy oxalátu 3-(4-( l-(4-fluorfenyl)piperazin)-2-butinyl)-4-oxothiazolidinu.
Při provádění postupu podle tohoto příkladu bylo k roztoku, který obsahoval 3-propargyl-4oxothiazolidin (v množství 5,15 gramu), paraformaldehyd (v množství 1,31 gramu) a 1—(4— fluorfenyl)piperazin (v množství 7,89 gramu) v přibližně 20 mililitrech dioxanu, který byl předem vysušen, přidáno 1,08 gramu chloridu měďného. Reakční směs, která byla umístěna v reakční nádobě, byla potom zahřívána na olejové lázni při teplotě 87 °C, přičemž k této reakční nádobě by l připevněn zpětný chladič. Po 24 hodinách tohoto zpracování nebyl v reakční směsi zaznamenán žádný výchozí materiál, což bylo potvrzeno chromatografickou analýzou prováděnou v tenké vrstvě (oxid křemičitý neboli silikagel, hexan a ethy lester kyseliny octové v poměru 2:1). Takto získaná reakční směs byla potom ponechána ochladit na teplotu místnosti, potom byla zfiltrována přes filtrační papír, potom byla zředěna dichlormethanem a extrahována čtyřikrát 125 mililitrovými podíly 3 N roztoku kyseliny chlorovodíkové.
Tímto způsobem byly získány vodné frakce, které byly převedeny do bazického stavu přídavkem uhličitanu sodného Na2COj, přičemž potom byla provedena extrakce dichlormethanem. Takto získané dichlormethanové frakce byly potom sušeny (za pomoci síranu hořečnatého MgSO4). zfiltrovány a zkoncentrovány za použití vakua, přičemž tímto způsobem bylo získáno 8.76 gramů surového produktu. Takto získaný surový zbytek byl potom veden kolonou naplněnou oxidem křemičitým, přičemž jako elučního činidla bylo použito ethylesteru kyseliny octové. Požadovaná oxalátová sůl byla vysrážena z ethylesteru kyseliny octové a rekrystalizace byla provedena ze směsi methanolu a toluenu, přičemž tímto způsobem bylo získáno 1,38 gramu oxalátu 3-(4-(1(4-fluorfenyl)piperazin)-2-butinyl)-4-oxothiazolidinu;
Teplota tání: 160 až 162 °C.
Analýza: vypočteno pro Ci7H20FN3OS . C2H2O4: 53,89 % C, 5,24 % H, 9,92 % N nalezeno 53,93 % C, 5,21 % H. 9,93 % N.
Příklad 8
Postup přípravy seskvioxalátu 3-(4-(4-pyridyl)piperazin)-2-butinyl-4-oxothiazolidinu.
Při provádění postupu podle tohoto příkladu byla směs obsahující 3-propargyl—4- oxothiazolidin (v množství 5,0 gramů), paraformaldehyd (v množství 1,4 gramu), 1—(4—pyridy l)piperazin (v množství 5,8 gramu) a 1,0 gram chloridu měďnatého ve 20 mililitrech bezvodého dioxanu. zahřívána při teplotě 80 °C za míchání pod atmosférou dusíku. Po 18 hodinovém zahřívání byla tato směs ochlazena na teplotu místnosti, potom byla zředěna dichlormethanem a zfiltrována.
-18CZ 284447 B6
Takto získaný filtrát byl potom zkoncentrován za použití vakua a potom byla tato směs zfiltrována před lože oxidu křemičitého za použití methanolu jako elučního činidla. Takto získaný filtrát byl potom zkoncentrován za použiti vakua, potom byl vložen do ethylesteru kyseliny octové, zfíltrován za účelem odstranění zbytkového oxidu křemičitého a potom bylo provedeno zpracování s roztokem kyseliny šťavelové v ethylesteru kyseliny octové. Tímto způsobem vznikla oxalátová sůl, která byla oddělena a usušena za použití vakua, přičemž tímto způsobem bylo získáno 3,782 gramu seskvioxalátu ve formě prášku.
Teplota tání: 163 až 166 °C (za rozkladu).
Analýza:
vypočteno pro CI6H20N4OS . 1,5 C2H2O4: 50,54 % C, 5,14 % H, 12.40 % N nalezeno 50,45 % C, 5,35 % H, 12,00 % N.
Příklad 9
Postup přípravy bis maleátu (3-(4-( l-(4-chlorbenzhydryl)piperazin)-2-butinyl)-4-oxothiazolidinu.
Při provádění postupu podle tohoto příkladu bylo k roztoku, který obsahoval 3-propargy 1-4oxathiazolidin (v množství 5,15 gramu), l-(4-chlorbenzhvdryl)-piperazin (v množství 7,30 gramu) a paraformaldehyd (v množství 1,32 gramu) v přibližně 30 mililitrech dioxanu. který' byl předem vy sušen, přidáno 1,09 gramu chloridu měďnatého. Tato reakční směs byla vložena do reakční nádoby, která byla vybavena zpětným chladičem, tato nádoba byla umístěna pod atmosféru plynného dusíku a potom byla zahřívána na olejové lázni při teplotě 73 °C. Po asi jednohodinovém zpracování nebyl v reakční směsi zaznamenán žádný výchozí materiál, což bylo potvrzeno chromatografickou analýzou provedenou v tenké vrstvě (oxid křemičitý, 100% methanol, 10/90, methanol/ethylester kyseliny octové). Takto získaná reakční směs byla potom ochlazena na teplotu místnosti, zfiltrována a zkoncentrována za použití vakua. Tímto způsobem byl získán zbytek, který' byl vložen do ethylesteru kyseliny octové, potom veden kolonou přes silikagel. přičemž jako elučního činidla bylo použito ethylesteru kyseliny octové. Požadovaná maleátová sůl byla vysrážena z etheru, přičemž postupem podle tohoto příkladu bylo získáno 3,46 gramu bis maleátu 3-(4-(l-(4-chlorbenzhydryl)piperazin)-2-butinyl)-4-oxothiazolidinu.
Teplota tání: 135 až 138 °C.
Analýza:
vypočteno pro C26H28CLN3OS . 2 CH2O4: 57,18 % C, 5,10 % H, 5,27 % N, nalezeno 57,4% C, 5,01 % H, 5,12 % N.
Příklad 10
Postup přípravy oxalátu 3-(4-( 1-fenyl-l,3,8-triazaspiro[4,5]-dekan-4-on)-2-butinyl)-4-4Dxothiazolidinu.
Při provádění postupu podle tohoto příkladu bylo k roztoku, který' obsahoval 3-propargyl—loxothiazolidin (v množství 4,57 gramu), dále paraformaldehyd (v množství 1,17 gramu) a lfenyl-1.3,8-triazaspiro[4,5]-dekan-4-on (v množství 5,0 gramů) v 25 mililitrech dioxanu, který byl předběžně sušen, přidáno 0,96 gramu chloridu měďnatého. Takto získaná reakční směs byla potom zahřívána pod atmosférou plynného dusíku při teplotě 77 °C.
-19CZ 284447 B6
Po přibližně 18-ti hodinovém zahřívání neobsahovala takto vzniklá reakční směs žádný výchozí amin, což bylo potvrzeno chromatografickou analýzou v tenké vrstvě (oxid křemičitý, 100% methanol). Takto získaná reakční směs byla potom ochlazena na teplotu místnosti, potom byla zfiltrována a zkoncentrována za použití vakua. Vzniklý zbytek byl potom vložen do ethylesteru kyseliny octové, zfiltrován a zkoncentrován za použití vakua, přičemž tímto způsobem bylo získáno 9,7 gramu oleje. Tento olej byl potom chromatograficky zpracováván na oxidu křemičitém, přičemž jako elučního činidla bylo použito ethylesteru kyseliny octové a frakce, které obsahovaly požadovaný produkt byly potom zkoncentrovány za použití vakua. Požadovaná oxalátová sůl byla potom vysrážena z ethylesteru kyseliny octové, přičemž rekrvstalizace byla provedena z acetonitrilu a výsledkem tohoto postupu bylo 2,68 gramu oxalátu 3-(4-(1-feny 1l,3,8-triazaspiro[4,5]-dekan-4-on)-2-butinyl)-4-oxothiazolidinu.
Analýza: vypočteno pro C2qH24N4O2S . C2H2O4: 55,68 % C, 5,52 % Η, 11,81 % N nalezeno ' 55,35 % C, 5,94 % Η, 11,81 % N.
Příklad 11
a. Postup přípravy 4-propargyl-l-thia-4-azaspiro[4,4]-nonan-3-onu.
Při provádění postupu podle tohoto příkladu bylo k 10,0 gramům l-thia-4-azaspiro[4.4]-nonan3-onu v 500 mililitrech bezvodého dimethylformamidu přidáno 4,48 gramu hydroxidu draselného. Tato reakční směs byla potom umístěna v nádobě pod atmosférou dusíku a potom byla promíchávána při teplotě místnosti po dobu 30 minut, přičemž po tomto intervalu bylo přidáno 7,12 mililitru propargylbromidu (80% směs v toluenu). Takto vytvořená reakční směs byla potom ponechána míchat přes noc (po dobu 16 hodin) při teplotě okolí.
Takto získaná reakční směs byla potom nalita do roztoku chloridu amonného ve vodě H2O/NH4C1 a potom byla extrahována ethylesterem kyseliny octové. Spojené organické vrstvy byly potom promyty dvakrát vodou a jednou solankou. Takto získaná organická vrstva byla potom sušena za použití síranu hořečnatého MgSO4, potom byla zfiltrována a nakonec zkoncentrována za použití vakua, přičemž při provádění tohoto postupu bylo získáno 12 gramů surového oleje. Tento olej byl potom zpracován chromatografickou metodou, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi hexanu a ethylesteru kyseliny octové v poměru 3 : 1, a tímto postupem bylo získáno 9,7 gramu 4-propargyl-l-thia-4-azaspiro[4,4]-nonan-3-onu.
b. Postup přípravy hydrochloridu, hydrátu 4-(4-(l-(2-methoxyfenyl)piperazino)-2-butinyl)-lthia-4—azaspiro-[4,4]nonan-3-onu.
Při provádění postupu podle tohoto provedení bylo k roztoku, který obsahoval 4-propargyl-lthia-4-azaspiro[4,4]-nonan-3-on (v množství 4,36 gramu), dále paraformaldehyd (v množství 0,81 gramu) a l-(2-methoxyfenyl)piperazin (v množství 3,07 gramu) ve 25 mililitrech dioxanu, který byl předem vysušen, přidáno 0,66 gramu chloridu měďného. Tato reakční směs byla umístěna do reakční nádoby a opatřena atmosférou plynného dusíku, přičemž potom byla zahřáta na teplotu 63 °C. Po asi 1,5 hodinovém zahřívání nezbyl v reakční směsi žádný výchozí amin, což bylo potvrzeno chromatografickou analýzou v tenké vrstvě (100% ethy lester kyseliny octové, 100 % methanol). Takto získaná reakční směs byla ochlazena na teplotu místnosti, potom byla zfiltrována a zkoncentrována za použití vakua. Takto získaný zbytek byl potom vložen do ethylesteru kyseliny octové, potom byla takto získaná směs přefiltrována a zkoncentrována za použití vakua. Takto získaný zbytek byl potom zpracován chromatografickým způsobem v koloně naplněné silikagelem za použití ethylesteru kyseliny octové jako elučního činidla a frakce obsahující požadovanou sloučeninu byly potom zkoncentrovány za použití vakua.
-20CZ 284447 B6
Požadovaná hydrochloridová sůl byla potom vysrážena z etheru, přičemž při provádění postupu podle tohoto provedení bylo získáno 5,24 gramu hydrochloridu hydrátu 4-(4-( l-(2-methoxyfenyl)piperazino)-2-butinyl)-l-thia-4-azaspiro[4,4]nonan-3-onu. Takto získaný produkt ztmavnul při teplotě 70 °C a rozkládal se při teplotě v rozmezí od 111 °C až 114 °C.
Analýza:
Vypočteno pro C22H29N3O2S . HC1. H2O: 58,20 % C 7,10 % H, 9,26 % N nalezeno 57,86 % C, 6.77 % H, 9,12 % N.
Příklad 12
Postup přípravy oxalátu 3—(4—[3—(4—piperidyl)-6-chlorbenzisoxazol]-2-butinyl)-4—oxothiazolidinu.
Při provádění postupu podle tohoto příkladu bylo k roztoku, který' obsahoval 3-propargyl-4oxothiazolidin (v množství 4,92 gramu), dále paraformaldehyd (v množství 1,20 gramu) a hydrochlorid 3-(4—piperidyl)-6-€hlorbenzisoxazolu (v množství 5,00 gramu) v přibližně 20 mililitrech dioxanu, který předem byl vysušen, a 9,28 mililitru triethylaminu. přidáno 0,99 gramu chloridu měďného. Takto získaná reakční směs byla zahřívána při teplotě 85 °C a pod atmosférou plynného dusíku. Po asi 24 hodinách zpracoxávání nezůstal v reakční směsi žádný sýchozí amin, což bylo potvrzeno chromatografickou analýzou prováděnou v tenké vrstvě (oxid křemičitý, 100% methanol, 100% ethylester kyseliny octové). Takto získaná reakční směs byla zkoncentrována za použití vakua. Tímto způsobem vznikl zbytek, který byl vložen do ethylesteru kyseliny octové a potom byla takto získaná směs zfiltrována. Získaný filtrát byl potom znovu zkoncentrován, potom byl spojen s odfiltrovaným pevným podílem a chromatografickv zpracován na oxidu křemičitém za použití ethylesteru kyseliny octové jako elučního činidla. Požadovaná oxalátová sůl byla potom vysrážena z ethylesteru kyseliny octové a rekry stalizace byla provedena z methanolu. Tímto postupem bylo získáno 3,72 gramu oxalátu 3-(4-[3-(4piperidyl)-6-chlor-benzisoxazol]-butinyl)-4-oxothiazolidinu.
Teplota tání: 186 až 188 °C
Analýza:
Vypočteno pod Ci9H2oC1N302S . C2H2O4: 52.56 % C, 4.62 % H. 8,76 % N nalezeno 52.40 % C, 4,62 % H. 8,78 % N.
Příklad 13
Postup přípravy oxalátu hydrátu 3-(4-( 1-(4-(4-bromfenoxy)-3-fenyl)-piperidyl)-2-butinyl)4-oxothiazolidinu.
Při provádění postupu podle tohoto příkladu bylo k roztoku, který obsahoval 3-propargy1-4oxothiazolidin (v množství 3,0 gramy), dále paraformaldehyd (v množství 0,77 gramu) a 4-(4bromfenoxy)-3-fenylpiperidin (v množství 4,68 gramu) v přibližně 25 mililitrech dioxanu, který· byl předem vysušen, přidáno 0,63 gramu chloridu měďného. Tato reakční směs byla vložena do reakční nádoby, která byla opatřena zpětným chladičem, systém byl opatřen atmosférou plynného dusíku a potom byl zahříván při teplotě 90 °C. Po asi 3 hodinách zpracovávání nezůstal v reakční směsi žádný výchozí amin, což bylo potvrzeno chromatografickou analýzou prováděnou v tenké vrstvě (oxid křemičitý·, 100% methanol). Takto získaná reakční směs byla potom ochlazena na teplotu místnosti, potom byla zfiltrována a zkoncentrována za použití vakua. Takto získaný zbytek byl potom vložen do ethylesteru kyseliny octové, potom byl zfiltrován a
-21CZ 284447 B6 zkoncentrován za použití vakua, přičemž byl získán olej. Tento olej byl potom chromatograficky zpracován na oxidu křemičitém, přičemž jako elučního činidla bylo použito ethylesteru kyseliny octové a frakce obsahující požadovanou sloučeninu byly zkoncentrovány za použití vakua. Požadovaná oxalátová sůl byla potom vysrážena z etheru. Při provádění postupu podle tohoto příkladu činil výtěžek 4,29 gramu hydrátu oxalátu 3-(4-( 1-(4-(4-bromfenoxy)-3-fenyl)piperidyl)-2-butinyl)-4--oxothiazolidinu. Tato sloučenina tmavla při teplotě 72 °C a rozkládala se při teplotě 135 °C.
Analýza: vypočteno pro C24H25BrN2O4S . C2H,O4. H2O: 52,62 % C, 4,93 % H, 4,72 % N nalezeno 53,06 % C, 4,69 % H, 4,88 % N.
Příklad 14
Postup přípravy trisoxalátu 4-(4-( l-(4-chlorbenzhydryl)-piperazin)-2-butinyl)-l-thia-4azaspiro[4,4]nonan-3-onu.
Při provádění postupu podle tohoto příkladu se postupovalo tak, že k roztoku, který obsahoval 4propargyl-l-thia-4-azaspiro[4,4]nonan-3-on (v množství 4,98 gramu), dále paraformaldehyd (v množství 0,92 gramu) a l-(4-chlorbenzhydryl)piperazin (v množství 3,36 gramu) v přibližně 25 mililitrech dioxanu. který byl předběžně vysušen, přidáno 0.76 gramu chloridu měďného. Reakční směs byla umístěna do reakční nádoby, která byla vybavena zpětným chladičem a systém byl opatřen atmosférou plynného dusíku. Potom byla tato směs zahřívána na olejové lázni při teplotě 81 °C. Po dvouhodinovém zpracovávání nebyl v reakční směsi obsažen žádný výchozí amin, což bylo potvrzeno chromatografickou analýzou prováděnou v tenké vrstvě (oxid křemičitý', 100% methanol). Takto získaná reakční směs byla potom ochlazena na teplotu místnosti, potom byla tato směs zfiltrována a zkoncentrována za použití vakua. Tímto způsobem byl získán zbytek, který byl chromatografícky zpracován v koloně naplněné oxidem křemičitým, přičemž jako elučního činidla bylo použito ethylesteru kyseliny octové. Požadovaná oxalátová sůl byla vysrážena z ethylesteru kyseliny octové, přičemž postupem podle tohoto provedení bylo získáno 4.18 gramu trisoxalátu 4-(4-(l-(4-chlorbenzydryl)piperazin)-2-butinyl)-l-thia-4azaspiro[4.4]nonan-3-onu.
Teplota tání: 145 až 147 °C
Analýza: vypočteno pro C28H32C1N3OS . 3 C2H2O4: 53,44 % C, 5,01 % H. 5,50 % N nalezeno 53,26 % C, 4,98 % H. 5,49 % N.
Příklad 15
Postup přípravy hemihydrátu oxalátu 2-methyl-3-(4-(4-(4-brom fenoxy)-3-fenvl piperidyl)— 2-butinyl)-4-oxothiaolidinu.
Při provádění postupu podle tohoto provedení bylo k roztoku, který obsahoval 2-methyl-3propargyl—4-oxothiazolidin (v množství 3,92 gramu), dále paraformaldehyd (v množství 0.91 gramu), a 4-(4-bromfenoxv)-3-fenyl-piperidin (v množství 5,98 gramu) v přibližně 30 mililitrech dioxanu, který byl předem vysušen, přidáno 0,75 gramu chloridu měďného. Tato reakční směs byla umístěna do reakční nádoby, která byla opatřena zpětným chladičem, systém byl opatřen atmosférou plynného dusíku a potom bylo prováděno zahřívání při teplotě 78 °C. Po asi 2,5 hodinovém zahřívání neobsahovala reakční směs žádný výchozí materiál, což bylo potvrzeno
-22CZ 284447 B6 chromatografickou analýzou v tenké vrstvě (oxid křemičitý, 100% methanol). Takto získaná reakční směs byla ochlazena na teplotu místnosti, potom byla zfiltrována a zkoncentrována za použití vakua. Takto získaný zbytek byl potom přečištěn v chromatografické koloně naplněné oxidem křemičitým, přičemž jako elučního činidla bylo použito ethylesteru kyseliny octové. Požadovaná oxalátová sůl byla získána 5,97 gramu hemihydrátu oxalátu 2-methyl-3-(4-(4-(4bromfenoxy)-3-fenyl-piperidyl)-2-butinyl)-4-oxothiazolidinu.
Teplota tání: 88 °C (za rozkladu),
Analýza:
vypočteno pro C25H27BrN2O2S . C2H2O4.0,5 H2O: 54,18 % C, 5,05 % H, 4,68 % N nalezeno 54,23 % C, 4,98 % H, 4,72 % N.
Příklad 16
Postup přípravy 2-methyl-3-(4-(l-(2-methoxyfenyl)piperazin-2-butinyl)-4-oxothiazolidinu.
Při provádění postupu podle tohoto příkladu se postupovalo tak. že k roztoku, který' obsahoval 2methyl-3-propargy1-4-oxothiazolidin (v množství 3,76 gramu), dále paraformaldehyd (v množství 0,88 gramu) a I-(2-methoxyfenyl)piperazin (v množství 3,33 gramu) v přibližně 25 mililitrech dioxanu, který' byl předem vysušen, bylo přidáno 0,72 gramu chloridu měďného. Tato reakční směs byla potom vložena do reakční nádoby, která byla opatřena zpětným chladičem, přičemž reakční směs byla chráněna před účinky okolní atmosféry ochrannou atmosférou plynného dusíku. Tato reakční směs byla potom zahřívána na olejové lázni při teplotě 84 °C. Po asi jednohodinovém zahřívání tato reakční směs neobsahovala žádný výchozí materiál, což bylo potvrzeno chromatografickou analýzou, prováděnou v tenké vrstvě (oxid křemičitý. 100% methanol). Tímto způsobem získaná reakční směs byla potom ochlazena na teplotu místnosti, přičemž potom byla reakční směs zfiltrována a nakonec zkoncentrována za použití vakua. Tímto způsobem byl získán zbytek, který byl potom zpracován v chromatografické koloně naplněné oxidem křemičitým, přičemž se vedla tato látka uvedenou kolonou a jako elučního činidla bylo použito ethylesteru kyseliny octové. Požadovaná hydrochloridová sůl byla vysrážena z etheru. Volná bazická látka byla získána tak, že uvedená sůl byla umístěna do roztoku hydroxidu draselného o koncentraci 50 % hmotnostních, přičemž potom byla takto získaná směs třikrát extrahována 300 mililitrovými podíly etheru. Takto získané etherové frakce byly sušeny za použití síranu horečnatého MgSO4, potom byly zfiltrovány a zkoncentrovánv za použití vakua, přičemž tímto postupem bylo získáno 4,68 gramu 2-methyl-3-(4-(l-(2-methoxyfenyl)piperazin)-2-butinyl)-4-oxothiazolidinu ve formě oleje.
Analýza: vypočteno pro Ci9H25N3O2S: 63,48 % C, 7,01 % Η, 11,69 % N
Claims (13)
1. 4-[3-(4-Oxothiazolidinyl)]butinylamin obecného vzorce I: (I) ve kterém znamená:
Ri a R2 nezávisle atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, nebo
Ri a R2 společně s atomem uhlíku, ke kterému jsou připojeny, tvoří spiro-kondenzovaný cykloalkan obsahující 5 až 8 atomů uhlíku,
R3 a R4 jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující atom vodíku a alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, nebo
R3 a R4 společně s atomem uhlíku, ke kterému jsou připojeny, tvoří spiro-kondenzovaný cykloalkan obsahující 5 až 8 atomů uhlíku,
R5 a Rů společně s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, tvoří části následujících obecných vzorců:
-24CZ 284447 B6 (V) (VI) (VII).
(VIII) (IX)
-25CZ 284447 B6 (X) (XI) (XII) (XIII)
5 ve kterých znamená:
X nezávisle vybranou skupinu ze souboru zahrnujícího atom halogenu, alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, hydroxyskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, kyanoskupinu, trifluormethylovou skupinu a methoxyskupinu, a m je 0, I nebo 2,
-26CZ 284447 B6 farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami odvozené od těchto sloučenin a použitelné optické a geometrické isomery a racemické směsi odvozené od těchto sloučenin.
2. 4-[3-(4-Oxothiazolidinyl)]butinylamin obecného vzorce I podle nároku 1, ve kterém substituenty R|, R2, R3 a R4jsou atomy vodíku.
3. 4-[3-(4-Oxothiazolidinyl)]butinylamin obecného vzorce I podle nároku 1, ve kterém substituenty R]? R2 a R4 znamenají atom vodíku a substituent R3 představuje alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku.
4. 4-[3-(4-Oxothiazolidinyl)]butinylamin obecného vzorce I podle nároku 1, ve kterém substituenty R3 a R4 společně s atomem uhlíku, ke kterému jsou připojeny tvoří spiro-kondenzovaný cykloalkan obsahující 5 až 8 atomů uhlíku.
5. 4-[3-(4-Oxothiazolidinyl)]butinylamin obecného vzorce I podle nároku 2, kterým je 3-[4(l-(2-methoxyfenyl)piperazin)-2-butinyl]-4—oxothiazolidin nebo farmaceuticky přijatelná sůl odvozená od této sloučeniny.
6. 4-(3-( 4-Oxothiazolidinyl)]butiny lamin obecného vzorce I podle nároku 2. kterým je 3—[4— (l-(4-fluorfenyl)piperazin)-2-butinyl]-4-oxothiazolidin nebo farmaceuticky přijatelná sůl odvozená od této sloučeniny.
7. 4-[3-(4-OxothiazoIidinyl)]butinylamin obecného vzorce I podle nároku 2, kterým je 3—(4— (4-pyridyl)piperazin)-2-butinyl-4-oxothiazolidin nebo farmaceuticky přijatelná sůl odvozená od této sloučeniny.
8. 4-[3-(4-Oxothiazolidinyl)]butinylamin obecného vzorce I podle nároku 2, kterým je 3—[4— (l-(4-chlorbenzhydryl)piperazin)-2-butinyl]-4-oxothiazolidin nebo farmaceuticky přijatelná sůl odvozená od této sloučeniny.
9. 4-[3-(4-Oxothiazolidinyl)]butilamin obecného vzorce I podle nároku 2. kterým je 3-(4-(3(4-piperidyl)-6-chlorbenzisoxazol]-2-butinyl)-4-oxothiazolidin nebo farmaceuticky přijatelná sůl odvozená od této sloučeniny.
10. 4-[3-(4-Oxothiazolidinyl)]butinylamin obecného vzorce I podle nároku 3, kterým je 2methyl-3-(4—(4-hydroxy-4-fenylpiperidin)-2-butinyl)-4-oxothiazolidin nebo farmaceuticky přijatelná sůl odvozená od této sloučeniny.
11. Farmaceutický prostředek s analgetickou účinností a/nebo s účinností na snižování krevního tlaku, vyznačující se tím, že obsahuje jako účinnou látku butinylamin obecného vzorce I podle nároku 1 a farmaceuticky přijatelnou nosičovou látku.
12. 4-[3-(4-Oxothiazolidinyl)]butinylamin obecného vzorce I podle nároku 1 pro přípravu léčiva s analgetickou účinností a/nebo s účinností na snižování krevního tlaku.
13. Způsob přípravy 4-(3-( 4-oxothiazolidinyl)]-butiny laminu obecného vzorce I podle nároku 1, vyznačující se tím, že se do reakce uvádí sloučenina obecného vzorce II.
-27CZ 284447 B6 ve kterém mají substituenty Rb R2, R3 a R4 stejný význam jako bylo uvedeno shora,
5 s formaldehydem nebo s paraformaldehydem a s aminem obecného vzorce (Va) až (XHIa)·.
HN N (Va) (Via) (Vila) (Vlila) (IXa)
-28CZ 284447 B6 (Xla) (XHa) (XUIa) ve kterém X a m mají stejný význam jako bylo uvedeno v nároku 1, v přítomnosti chloridu měďného jako katalyzátoru.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/509,280 US5034392A (en) | 1990-04-16 | 1990-04-16 | 4-(3-(4-oxothiazolidinyl)butynylamines |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS9101065A2 CS9101065A2 (en) | 1991-11-12 |
| CZ284447B6 true CZ284447B6 (cs) | 1998-11-11 |
Family
ID=24025983
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS911065A CZ284447B6 (cs) | 1990-04-16 | 1991-04-15 | 4-/3-(4-oxothiazoldinyl)/butinylaminy, způsob přípravy těchto sloučenin a použití těchto sloučenin jako léčiv |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5034392A (cs) |
| EP (1) | EP0452850B1 (cs) |
| JP (1) | JPH07119223B2 (cs) |
| KR (1) | KR0163598B1 (cs) |
| AR (1) | AR248402A1 (cs) |
| AT (1) | ATE163010T1 (cs) |
| AU (1) | AU636972B2 (cs) |
| BG (1) | BG60066B2 (cs) |
| CA (1) | CA2040489C (cs) |
| CZ (1) | CZ284447B6 (cs) |
| DE (1) | DE69128845T2 (cs) |
| DK (1) | DK0452850T3 (cs) |
| ES (1) | ES2112844T3 (cs) |
| FI (1) | FI94755C (cs) |
| GR (1) | GR3026319T3 (cs) |
| HU (1) | HUT61017A (cs) |
| IE (1) | IE911257A1 (cs) |
| IL (1) | IL97852A (cs) |
| MX (1) | MX25359A (cs) |
| NO (1) | NO300134B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ237811A (cs) |
| PL (1) | PL165488B1 (cs) |
| PT (1) | PT97371B (cs) |
| RO (1) | RO108683B1 (cs) |
| RU (1) | RU2001914C1 (cs) |
| ZA (1) | ZA912783B (cs) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5273977A (en) * | 1990-11-05 | 1993-12-28 | Warner-Lambert Company | Substituted tetrahydropyridines and hydroxypiperidines as central nervous system agents |
| US5147881A (en) * | 1990-11-14 | 1992-09-15 | Pfizer Inc | 4-(1,2-benzisoxazolyl)piperidine antipsychotic agents |
| US5194436A (en) * | 1991-01-10 | 1993-03-16 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | 1-piperazinyl-2-butenes and -2-butynes |
| US5130315A (en) * | 1991-01-10 | 1992-07-14 | Raymond R. Wittekind | 1-piperazinyl-2-butenes and -2-butynes |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3354178A (en) * | 1965-04-09 | 1967-11-21 | Sterling Drug Inc | Nu-(4-amino-2-butynyl)-nu-alkylcarboxamides |
| DE3875073T2 (de) * | 1987-11-20 | 1993-03-11 | Hoechst Roussel Pharma | 3-(4(1-substituierte-4-piperazinyl)butyl)-4-thiazolidinone, verfahren zu deren herstellung und ihre anwendung als arzneimittel. |
-
1990
- 1990-04-16 US US07/509,280 patent/US5034392A/en not_active Expired - Lifetime
-
1991
- 1991-04-09 BG BG094208A patent/BG60066B2/bg unknown
- 1991-04-12 FI FI911783A patent/FI94755C/fi not_active IP Right Cessation
- 1991-04-12 NZ NZ237811A patent/NZ237811A/en unknown
- 1991-04-12 AR AR91319454A patent/AR248402A1/es active
- 1991-04-12 RO RO147316A patent/RO108683B1/ro unknown
- 1991-04-15 ES ES91105972T patent/ES2112844T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-04-15 DK DK91105972T patent/DK0452850T3/da active
- 1991-04-15 PT PT97371A patent/PT97371B/pt not_active IP Right Cessation
- 1991-04-15 AT AT91105972T patent/ATE163010T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-04-15 MX MX25359A patent/MX25359A/es unknown
- 1991-04-15 PL PL91289892A patent/PL165488B1/pl unknown
- 1991-04-15 DE DE69128845T patent/DE69128845T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1991-04-15 HU HU911239A patent/HUT61017A/hu unknown
- 1991-04-15 CZ CS911065A patent/CZ284447B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1991-04-15 JP JP3109867A patent/JPH07119223B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1991-04-15 KR KR1019910005987A patent/KR0163598B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1991-04-15 CA CA002040489A patent/CA2040489C/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-04-15 AU AU75028/91A patent/AU636972B2/en not_active Ceased
- 1991-04-15 EP EP91105972A patent/EP0452850B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-04-15 NO NO911465A patent/NO300134B1/no unknown
- 1991-04-15 IL IL9785291A patent/IL97852A/en not_active IP Right Cessation
- 1991-04-15 ZA ZA912783A patent/ZA912783B/xx unknown
- 1991-04-15 RU SU914895050A patent/RU2001914C1/ru active
- 1991-04-15 IE IE125791A patent/IE911257A1/en not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-03-11 GR GR980400510T patent/GR3026319T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5849739A (en) | 5-arylindole derivatives | |
| US6025372A (en) | Somatostatin agonists | |
| JP3342478B2 (ja) | Ｏｒｌ１−レセプターアゴニストとしての４−（２−ケト−１−ベンズイミダゾリニル）ピペリジン化合物 | |
| FI82242B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 3-(piperidinyl)-1h-indazolderivat. | |
| CA2224474A1 (en) | Piperidine and morpholine derivatives and their use as therapeutic agents | |
| WO1998044922A1 (en) | Somatostatin agonists | |
| CS135491A3 (en) | 5-(hydroxy-2-piperidinopropyl)-2(1h,3h)-indolone derivatives and derived derivatives as neuroprotective compounds | |
| HUT62573A (en) | Process for producing piperidine derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds | |
| CZ282652B6 (cs) | Indolové deriváty, způsob jejich přípravy, meziprodukty tohoto postupu, farmaceutické prostředky obsahující tyto deriváty a použití těchto derivátů | |
| JPH03118377A (ja) | １，３―ジヒドロ―１―（ピリジニルアミノ）―２ｈ―インドール―２―オンおよびその製法 | |
| US4780466A (en) | Arylpiperazinylalkoxy derivatives of cyclic imides | |
| KR0162637B1 (ko) | 단백질 키나아제 c 억제제로서 유용한 신규 퀴놀릴옥사졸-2-온 | |
| CZ284754B6 (cs) | N-(Aryloxyalkyl)heteroaryl-8-azabicyklo/3.2.1/ oktany, meziprodukty a způsob jejich přípavy a jejich použití jako léčiv | |
| JPH0674264B2 (ja) | １―（ピリジニルアミノ）―２―ピロリジノンおよびその製造法 | |
| EP0415103B1 (en) | 2,3-Dihydro-1-(pyridinylamino)-indoles, a process for their preparation and their use as medicaments | |
| JP3169188B2 (ja) | カルバミン酸誘導体及びその製造方法 | |
| JP3161755B2 (ja) | ３−〔１−チアゾリジニルブチル−４−ピペラジニル〕−１ｈ−インダゾール | |
| CZ284447B6 (cs) | 4-/3-(4-oxothiazoldinyl)/butinylaminy, způsob přípravy těchto sloučenin a použití těchto sloučenin jako léčiv | |
| US5472966A (en) | Antidepressant heteroarylaminoalkyl derivatives of naphthyl-monazines | |
| CA1285945C (en) | N-¬¬¬1-(2)naphthylenemethyl or quinol-6-ylmethyl)-4- piperidinyl|amino|-carbonyl|-6-quinolinecarboxamide compounds | |
| AU2021330379A1 (en) | GPR52 modulator compounds | |
| US6333326B1 (en) | Quinoxalinediones | |
| KR0148365B1 (ko) | 4,5,5a,6-테트라하이드로-3H-이소옥사졸로[5,4,3-kl]아크리딘 유도체, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물 | |
| JPS6153281A (ja) | １，３−置換−２−イミダゾリジノン誘導体，胃腸運動亢進剤及びその製造方法 | |
| AP521A (en) | Piperidinyl compounds |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20000415 |