PL165488B1 - Sposób wytwarzania nowych 4 -[3-(4-oksotiazolidynylo)] butynylamin PL PL PL PL - Google Patents

Sposób wytwarzania nowych 4 -[3-(4-oksotiazolidynylo)] butynylamin PL PL PL PL

Info

Publication number
PL165488B1
PL165488B1 PL91289892A PL28989291A PL165488B1 PL 165488 B1 PL165488 B1 PL 165488B1 PL 91289892 A PL91289892 A PL 91289892A PL 28989291 A PL28989291 A PL 28989291A PL 165488 B1 PL165488 B1 PL 165488B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
oxothiazolidine
piperazine
butynyl
formula
propargyl
Prior art date
Application number
PL91289892A
Other languages
English (en)
Other versions
PL289892A1 (en
Inventor
Nicholas J Hrib
Original Assignee
Hoechst Roussel Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Roussel Pharma filed Critical Hoechst Roussel Pharma
Publication of PL289892A1 publication Critical patent/PL289892A1/xx
Publication of PL165488B1 publication Critical patent/PL165488B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D277/12—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/14—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)

Abstract

1. Sposób wytwarzania nowych 4-/3-(4-okso- tiazolidynylo)butynylam in o wzorze 1, w którym R1 i R2 kazdy niezaleznie oznacza atom wodoru lub nizsza gru- pe alkilowa lub R1 i R2 razem z atomem wegla, do którego sa przylaczone tworza spiroskondensowany cy- kloalkan o 5 do 8 atom ach wegla, R3 i R4 kazdy nieza- leznie oznacza atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa lub R3 1 R4 razem z atom em wegla, do którego sa przylaczone tworza spiro-skondensowany cykloalkan o 5 do 8 atom ach wegla, R5 i R6 razem z atomem azotu, do którego sa przylaczone oznaczaja grupe o wzorze 5, 6, 7 , 8, 9 , 10, 11, 12 lub 13, gdzie X w kazdym wzorze niezaleznie oznacza atom chlorowca, nizsza grupe alki- lowa, grupe hydroksylowa, nitrowa, aminowa, cyjano- wa, trifluorometylowa lub metoksylowa, a m m a wartosc 0 , 1 lub 2; ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli i ich izomerów optycznych i geometrycznych oraz miesza - nin racemicznych, znam ienny tym ze zwiazek o wzorze 2, w którym R1 , R2, R3 i R4 m aja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z formaldehydem lub równowazni- kiem formaldehydu i am ina o wzorze 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22 lub 23, gdzie X w kazdym wzorze niezaleznie oznacza atom chlorowca, nizsza grupe alkilowa, grupe hydroksylowa, nitrowa, aminowa, cyjanowa, trifluo- rometylowa lub metoksylowa, a m ma wartosc 0, 1 lub 2, w obecnosci katalizatora. W ZÓR 1 PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych 4-/3-(4-oksotiazolidynylo)butynylamin.
Wynalazek dotyczy nowych związków o wzorze 1, w którym R1 i R2 każdy niezależnie oznacza atom wodoru lub niższą grupę alkilową lub R1 i R2 razem z atomem węgla do którego są przyłączone tworzą spiro-skondensowany cykloalkan o 5 do 8 atomach węgla, R3 i R4 każdy niezależnie oznacza atom wodoru lub niższą grupę alkilową lub R3 i R4 razem z atomem węgla do którego są przyłączone tworzą spiro-skondensowany cykloalkan o 5 do 8 atomach węgla, R5 i Ró razem z atomem azotu do którego są przyłączone oznaczają grupę o wzorze 5,6,7,8,9,10, 11, 12 lub 13, gdzie X w każdym wzorze niezależnie oznacza atom chlorowca, grupę alkilową, grupę hydroksylową, nitrową, aminową, cyjanową, trifluorometylową lub metoksylową i m ma wartość 0,1 lub 2; ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasem i gdy są odpowiednie ich izomerów optycznych i geometrycznych i mieszanin racemicznych. Nowe związki są użyteczne jako środki przeciwbólowe i jako środki przeciw nadciśnieniu.
W opisie i załączonych zastrzeżeniach patentowych, podane wzory chemiczne lub nazwy związków obejmują wszystkie izomery geometryczne i optyczne oraz mieszaniny racemiczne, gdy takie izomery i mieszaniny istnieją. Ponadto, podane wzory chemiczne lub nazwy związków obejmują ich farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasem i ich solwaty takie jak na przykład hydraty.
W powyższych definicjach określenie niższa odnosi się do opisanej grupy, która zawiera 1 do 6 atomów węgla. Określenie grupa alkilowa odnosi się do grupy węglowodorowej o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym bez elementów nienasyconych, na przykład grupy metylowej, etylowej, propylowej, izopropylowej, 2-butylowej, neopentylowej, n-heksylowej, itd. Określenie grupa arylowa odnosi się do jednowartościowego podstawnika stanowiącego, np. grupę fenylową, o-tolilową, m-metoksyfenylową, itd., grupę o wzorze 14, w którym Z oznacza atom wodoru, chlorowca, niższą grupę alkilową, niższą grupę alkoksylową, grupę trifluorometylową, nitrową lub aminową a p oznacza liczbę całkowitą 1 do 4. Określenie cykloalkan odnosi się do podstawnika stanowiącego nasycony węglowodór posiadający co najmniej jeden pierścień karbocykliczny o 3 do 8 atomach węgla, np. cyklopropan, cyklobutan, cyklopentan, cykloheksan, itd. Taki cykloalkan może być podstawiony jedną lub dwiema niższymi grupami cykloalkilowymi i może być również podstawiony przy jednym z atomów węgla pierścienia tak, że tworzy związek spiro, którego każdy pierścień składowy jest grupą cykloalkilową o 3 do 8 atomach węgla. Określenie grupa alkoksylowa odnosi się do jednowartościowego podstawnika, który stanowi grupa alkilowa związana przez tlen eterowy, mająca wolne wiązanie walencyjne przy tlenie eterowym, np. metoksylowa, etoksylowa, propoksylowa, butoksylowa, pentoksylowa, itd. i określenie atom chlorowca odnosi się do elementu rodziny chlorowców obejmującej atom fluoru, chloru, bromu i jodu.
Związki według wynalazku wytwarza się w następujący sposób. Jeżeli nie podano inaczej, podstawniki R1, R2, R3, R4, R5, Ró i X oraz m mają wyżej podane znaczenie.
Związek o wzorze 2 poddaje się reakcji addycji z formaldehydem lub równoważnikiem formaldehydu i aminą wybraną z grupy obejmującej związek o wzorze 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21,22 lub 23, otrzymując związek o wzorze 1, w którym R1, R2, R3 i R4 oznaczają atomy wodoru. Reakcję typowo prowadzi się w roztworze zawierającym eterowy rozpuszczalnik taki jak dioksan z paraformaldehydem, do którego dodaje się katalizator taki jak chlorek miedziawy. Reakcja przebiega w temperaturze około 25 do 90°C przez 1 do 24 godzin. Reakcję można ewentualnie prowadzić w obojętnej atmosferze, to znaczy w atmosferze gazowego azotu.
Związek o wzorze 3, w którym alkil ma wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji addycji z formaldehydem lub równoważnikiem aldehydu i aminą wybraną z grupy wymienionej powyżej, otrzymując związek o wzorze 1, w którym R3 oznacza grupę alkilową.
165 488
Reakcja również typowo przebiega w obecności eterowego rozpuszczalnika takiego jak dioksan, tetrahydrofuran, itd. z para-formaldehydem i katalizatorem takim jak chlorek miedziawy, w temperaturze 25 do 90°C przez 1 do 24 godzin.
Związek o wzorze 4, w którym n ma wartość 1, 2 lub 3, podobnie poddaje się reakcji z jedną z amin wymienionych uprzednio, otrzymując związek o wzorze 1, w którym R3 i R4 razem z atomem węgla do którego są przyłączone tworzą spiro-skondensowany cykloalkan o 5 do 8 atomach węgla.
Związki według wynalazku są użyteczne jako środki przeciwbólowe ze względu na ich zdolność do łagodzenia bólu u ssaków. Aktywność związków jest przedstawiona w próbie skręcania się z bólu myszy wywołanego fenylo-para-chinonem, która jest standardową próbą dla środków przeciwbólowych /Proc. Soc. Exptl. Biol. Med., 95, 729 (1957)/. Aktywność przeciwbólowa niektórych związków według wynalazku wyrażona w postaci procentowego hamowania skręcania się podana jest w tabeli 1.
Tabela 1
Związek % hamowanie skręcania się w dawce 20 mg/kg s.c.
szczawian 2-metylo-3-/4-(4-hydroksy-4-fenylopiperydyno)-2-
butynylo/-4-oksotiazolidyny 51%
szczawian 3-[4-/3-(4-piperydylo)-6-chlorobenzoizoksazolo/-2-
butynylo]-4-oksotiazolidyny 39%
tnszczawian3-[4-/1-(4-chlorobenzhydrylo)piperazyno/-2-butyny-
lo]-1 -tia-4-aza-spiro[4.4]nonan-4-onu 30%
ibuprofen (standard) 50 przy 10,4 mg/kg s.c.
pentazocyna (standard) 50% przy 1,3 mg/kg s.c.
Ulgę w bólu osiąga się, gdy związki według wynalazku podaje się osobnikowi wymagającemu takiego leczenia w skutecznej dawce doustnej, pozajelitowej lub dożylnej wynoszącej od 0,01 do 100 mg/kg wagi ciała na dzień. Korzystna skuteczna dawka w tym zakresie wynosi od około 10 do 50 mg/kg wagi ciała na dzień. Szczególnie korzystna ilość wynosi około 30 mg/kg wagi ciała na dzień. Jednakże jest zrozumiałe, że dla poszczególnych osobników należy dostosować specyficzny sposób dawkowania do indywidualnych potrzeb i profesjonalnej oceny osoby podającej lub zlecającej podawanie związku Dalej jest zrozumiałe, że dawki podane w opisie są tylko przykładowe i w żadnym stopniu nie ograniczają zakresu istoty lub praktycznego wykorzystania wynalazku.
Związki według wynalazku są również użyteczne jako środki przeciwko nadciśnieniu ze względu na ich zdolność do obniżania ciśnienia krwi u ssaków. Aktywność obniżającą ciśnienie mierzy się w samoistnym nadciśnieniu szczurów pośrednią metodą drażnienia ogona. Pośrednia metoda drażnienia ogona jest opisana w .Methods in Pharmacology, A. Schwartz (wydawca), tom I, Appleton-Century Crofts, New York, N.Y, 1971, str. 135. W tej metodzie grupę pięciu zwierząt traktuje się doustnie przez trzy dni badanym związkiem w stosunku do grupy kontrolnej o' takiej samej llczbie zwierząt. Obniżenie ciśnienia mierzy1 się trzeciego dnia po podaniu. Aktywność przeciwnadciśnieniową reprezentatywnych związków według wynalazku wyrażoną jako zmniejszenie średniego tętniczego ciśnienia krwi (w Pa, mm Hg) ' podano w tabeli 2.
Obniżenie ciśnienia krwi osiąga się, gdy związki według wynalazku podaje się osobnikowi wymagającemu takiego podawania w skutecznej dawce doustnej, pozajelitowej lub dożylnej wynoszącej od 0,1 do 50 mg/kg wagi ciała na dzień. Jednakże jest zrozumiałe, że dla szczególnego osobnika powinien być dostosowany szczególny sposób dawkowania zgodnie z indywidualnymi potrzebami i profesjonalną oceną osoby podającej lub zlecającej podawanie związków według wynalazku. Dalej jest zrozumiałe, że dawki podane 'w opisie są tylko
165 488
Tabela 2
Związek obniżenie w Pa [mm Hg] przy 50 mg/kg p.o.
seskwiszczawian 3-[4-/1 -(2-metoksyfenylo)piperazyno/-2-butyny-
lo]-4-oksotiazolidyny 67,8© 102 [51]
szczawian 3-[4-/1-(4-fluorofenylo)piperazyno/-2-butynylo]-4-
oksotiazolidyny 94,4© 102 [71]
seskwiszczawian3-/4-(4-pirydylo)piperazyno/-2-butynylo)-4-
oksotiazolidyny 33,9© 102 [30]
bis-maleinian3-[4-/1-(4-chlorobenzhydrylo)piperazyno/-2-buty
nylo]-4-oksotiazolidyny 37,24 · 102 [28]
guanetydyna (standard) 26,60 · 102 [20]
przykładowe i w żadnym stopniu nie ograniczają istoty lub praktycznego wykorzystania wynalazku.
Skuteczne ilości związków według wynalazku można podawać pacjentom różnymi metodami, na przykład doustnie w postaci kapsułek lub tabletek, pozajelitowo w postaci sterylnych roztworów lub zawiesin i w niektórych przypadkach dożylnie w postaci sterylnych roztworów. Związki według wynalazku, chociaż same skuteczne, mogą być zestawiane! podawane w postaci ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych z powodu ich stabilności, dogodnej krystalizacji, zwiększonej rozpuszczalności i podobnych.
Korzystne farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne obejmują sole kwasów nieorganicznych takich jak kwas solny, kwas bromowodorowy, kwas siarkowy, kwas azotowy, kwas fosforowy i kwas nadchlorowy, jak również sole kwasów organicznych takich jak kwas winowy, kwas cytrynowy, kwas octowy, kwas bursztynowy, kwas maleinowy, kwas szczawiowy i kwas fumarowy.
Aktywne związki według wynalazku mogą być podawane doustnie, na przykład z obojętnym rozcieńczalnikiem lub jadalnym nośnikiem lub mogą być zamknięte w żelatynowych kapsułkach lub sprasowane w tabletkach. Przy doustnym podawaniu terapeutycznym, związki mogą być wprowadzane z zarobkami i stosowane w postaci tabletek, kołaczyków, kapsułek, eliksirów, zawiesin, syropów, opłatków, gum do żucia i podobnych. Te preparaty powinny zawierać co najmniej 0,5% związku aktywnego, lecz ilość ta może się zmieniać w zależności od szczególnej postaci preparatu i dogodnie może wynosić od 4% do około 75% wagi jednostki. Ilość związku aktywnego w takich kompozycjach jest taka, że otrzymuje się odpowiednią dawkę. Korzystne kompozycje i preparaty według wynalazku wytwarza się tak, że doustna postać dawki jednostkowej zawiera 1,0 do 300 mg związku aktywnego.
Tabletki, pigułki, kapsułki, kołaczyki i podobne mogą również zawierać następujące składniki: środek wiążący taki jak celuloza mikrokrystaliczna, guma tragakantowa lub żelatyna, zaróbkę taką jak skrobia lub laktoza, środek ułatwiający rozpadanie taki jak kwas alginowy, Promogel™, skrobia kukurydziana i podobne, środek smarujący taki jak stearynian magnezu lub SterotexR, środek poślizgowy taki jak koloidalny dwutlenek krzemu i środek słodzący taki jak sacharoza lub sacharyna lub środek aromatyzujący taki jak mięta pieprzowa, salicylan metylu lub aromat pomarańczowy. Gdy postać dawki jednostkowej stanowi kapsułka, może zawierać obok substancji wymienionych wyżej typów, ciekły nośnik taki jak olej tłuszczowy. Inne postacie dawki jednostkowej mogą zawierać różne inne substancje, które modyfikują postać fizyczną dawki jednostkowej, na przykład jako powłoki. I tak tabletki lub pigułki mogą być powlekane cukrem, szelakiem lub innymi środkami powlekającymi rozpuszczalnymi w jelitach. Syrop może zawierać obok związków aktywnych sacharozę jako środek słodzący i pewne środki konserwujące, barwniki, substancje barwiące i aromatyzujące. Substancje stosowane do wytwarzania tych różnych kompozycji powinny być farmaceutycznie czyste i nietoksyczne w stosowanych ilościach.
1(65 -888
Przy pozajelitowym podawaniu terapeutycznym, związki aktywne według wynalazku mogą być wprowadzane do roztworu lub zawiesiny. Te preparaty powinny zawierać co najmniej 0,1% związku aktywnego, lecz ilość ta może się zmieniać od 0,5 do około 30% ich wagi. Ilość związku aktywnego w takich kompozycjach jest taka, że otrzymuje się odpowiednią dawkę. Korzystne kompozycje i preparaty według wynalazku wytwarza się tak, aby pozajelitowa dawka jednostkowa zawierała 0,5 do 100 mg związku aktywnego.
Roztwory lub zawiesiny mogą również zawierać następujące składniki: sterylny rozcieńczalnik taki jak woda do iniekcji, roztwór soli fizjologicznej, nielotne olejki, glikole polietylenowe, glicerynę, glikol propylenowy lub inne syntetyczne rozpuszczalniki; środki przeciwbakteryjne takie jak alkohol benzylowy lub metyloparabeny; antyutleniacze takie jak kwas askorbinowy lub wodorosiarczyn sodu; środki chelatujące takie jak kwas etylenodiaminotetraoctowy; bufory takie jak octany, cytryniany lub fosforany i środki regulujące napięcie takie jak chlorek sodu lub dekstroza. Preparaty pozajelitowe mogą być zamknięte w ampułkach, strzykawkach do jednorazowego użycia lub fiolkach z dawkami wielokrotnymi wykonanych ze szkła lub tworzywa sztucznego.
Przykłady związków według wynalazku obejmują: seskwiszczawian3-[4-/1-(2-metoksyfenylo)piperazyno-2-butynylo]-4-oksotiazolidyny, szczawian2-metylo-3-/4-(4-hydroksy-4-fenylopiperydyno)-2-butynylo/-4-oksotiazolidyny, szczawian 3-[4-/4-(4-fluorobenzoilo)piperydyno/-2-butynylo]-4-oksatiazolidyny, hemihydrat hemi-szczawianu 3-[4-/4-(1,3-dihydro-2-okso-2H-benzimidazol-1-ilo)piperydy no/-2-butynylo]-4-oksatiazolidyny, szczawian 3-[4-/1-(4-fluorofenylo)piperazyno/-2-butynylo]-4-oksotiazolidyny, seskwi-szczawian 3-(4-(4-pirydylo)piperazyno)-2-butynylo-4-oksotiazolidyny, bis-maleinian3-[4-/1-(4-chlorobenzhydrylo)piperazyno/-2-butynylo]-4-oksotiazolidyny, szczawian 3-/4-( 1-fenylo-1,3,8-triazaspiro [4.5] dekan-4-ono)-2-butynylo/-4-oksotiazolidyny, hydrat chlorowodorku 4-[4-/1-(2-metoksyfenylo)piperazyno/-2-butynylo]-1-tia-4-azaspiro[4.4]nonan-3-onu, szczawian 3-[4-/3-(4-piperydylo)-6-chlorobenzizoksazolo/-2-butynylo]-4-oksotiazolidyny, hydrat szczawianu 3-[4-1 -/4-(4-bromofenoksy)-3-fenylop.iperydy ny lo/-2-buty nyło] -4-ok.soti azolidyny, tris-szczawian 4-[4-/1-(4-chlorobenzhydrylo)piperazyno/-2-butynylo]-1-tia-4-azaspiro[4.4]nonan-3-onu, hemihydrat szczawianu 2-metylo-3-[4-/4-(4-bromo)fenoksy/-3-fenylopiperydylo]-2-butynylo)4-oksotiazolidyny,
2-metylo-3-/4-l-(2-metoksyfenylo)piper<zyno-2-butynylo/-4-oksotiazolidyna.
Następujące przykłady są podane tylko w celach ilustracyjnych i nie zostały skonstruowane jako ograniczające wynalazek. Wszystkie temperatury są podane w stopniach Celsjusza, jeżeli nie wskazano inaczej.
Przykład I. Sposób wytwarzania 3-propargilo-4-oksotiazolidyny. Do mieszanego roztworu 10,3 g 4-oksotiazolidyny w 500 ml bezwodnego dimetyloformamidu w atmosferze azotu dodano, 6,0 g wodorku sodu (50% w oleju). Po 30 minutach dodano 15 ml roztworu 90% bromku propargilu w toluenie i mieszaninę pozostawiono przez dalszą godzinę mieszając ją. Następnie mieszaninę wylano do nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodu i ekstrahowano octanem etylu. Połączone frakcje organiczne przemyto dwa razy wodą, następnie raz solanką, wysuszono siarczanem magnezu, przesączono i zatężono. Pozostałość destylowano pod ciśnieniem 1333 Pa w temperaturze 95-98°C i. otrzymano 9,248 g 3-propargilo-4-oksotiazolidyny w postaci oleju, który zestalił się po ochłodzeniu. Temperatura topnienia produktu wynosiła 29-31°.
Analiza:
obliczono dla C6H7NOS: 51,04% C 4,99% H 9,92% N znaleziono: 50,99% C 5,15% H 9,80% N.
Przykład II. Sposób wytwarzania 2-metylo-3-propargilo-4-oksotiazolidyny. Do 10,0g 2-metylo-4-oksotiazolodyny w 450 ml bezwodnego dimetyloformamidu dodano 5,13 g wodorku sodu (50% dyspersja w oleju). Mieszaninę umieszczono w atmosferze azotu i mieszano w
165 488 temperaturze pokojowej przez 30 minut, po czym dodano, 12,8 ml bromku propargilu (90% w toluenie). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 3,5 godziny. Analiza TLC (krzemionka, 100% octanu etylu) wykazała, że w mieszaninie nie było substancji wyjściowej
Mieszaninę reakcyjną wylano do równoważnej objętości nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodu i ekstrahowano cztery razy porcjami po 150 ml octanu etylu. Połączone warstwy organiczne przemyto dwa razy wodą i raz nasyconym roztworem NaCl. Warstwę organiczną wysuszono siarczanem magnezu, przesączono i zatężono pod próżnią otrzymując
21,2 g surowego oleju. Olej poddano chromatografii na krzemionce stosując mieszaninę 3:1 heksanu i octanu etylu jako eluent. Otrzymano 4,7 g 2-metyio-3-propargiio-4-oksotiazoiidyny w postaci oleju.
Analiza:
obliczono dla C7H9NOS: 54,17% C 5,84% H 9,02% N znaleziono: 54,08% C 5,97% H 8,71% N.
Przykład III. Sposób wytwarzania seskwi-szczawianu 3-[4-/1-(2-metoksyfenylo)piperazyno/-2-butynylo]-4-oksotiazoHdyny. Do roztworu 4,00 g 3-propargilo-4-oksotiazolidyny, 1,02 g paraformaldehydu i 6,54 g 1-(2-metoksyfenylo)piperazyny w około 20 ml dioksanu wysuszonego na sitach, dodano 0,84 g chlorku miedziawego. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez około 15 godzin i następnie po założeniu chłodnicy zwrotnej ogrzano do 80°C. Po około 8,5 godzinach ogrzewania w mieszaninie reakcyjnej nie było substancji wyjściowej, co stwierdzono za pomocą chromatografii cienkowarstwowej (TLC) (krzemionka, 100% octanu etylu). Mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ochłodzenia do temperatury pokojowej, a następnie przesączono i rozcieńczono dioksanem i 100 ml wody. Mieszaninę przeniesiono do rozdzielacza, zakwaszono 3N HCl i przemyto dwa razy porcjami po 100 ml eteru. Frakcję wodną zalkalizowano przez dodanie węglanu sodu i ekstrahowano dichlorometanem. Frakcje dichiorometanowe wysuszono siarczanem magnezu, przesączono i zatężono pod próżnią. Pozostałość rozpuszczono w dichlorometanie, wytrącony osad odsączono i przesącz zatężono pod próżnią. Szczawian wytrącono z octanu etylu i krystalizowano z układu octan etylu/etanol i metanol/toluen, otrzymując 1,06 g seskwi-szczawianu 3-[4-/1-(2-metoksyfenylo)piperazyno/-2-butynylo]-4-oksotiazolidyny o temperaturze topnienia 159-161 °C.
Analiza:
obliczono dla C2iH26N3O8S: 52,49% C 5,45% H 8,47% N znaleziono: 52,51% C 5,37% H 8,67% N.
Przykład IV. Sposób wytwarzania szczawianu 2-metylo-3-/4-(4-hydroksy-4-fenylopiperydyno/-2-butynylo)-4-,oksotiazolidyny. Do roztworu 3,52 g 2-metylo-3-propargilo-4oksotiazolidyny, 0,82 g paraformaldehydu i 4,83 g 4-hydroksy-4-fenylopiperydyny w około 12 ml wysuszonego na sitach dioksanu dodano 0,67 g chlorku miedziawego. Kolbę reakcyjną wyposażono w chłodnicę zwrotną i ogrzano do 60°C. Po godzinie w mieszaninie reakcyjnej nie pozostała substancja wyjściowa, co stwierdzono za pomocą TLC (1:1 heksan/octan etylu). Mieszaninę reakcyjną ochłodzono, przesączono, rozcieńczono 100 ml wody, zakwaszono 3N HCl i przemyto dwa razy porcjami 100 ml eteru.
Frakcję wodną zalkalizowano przez dodanie węglanu sodu i ekstrahowano dichlorometanem. Frakcje dichlorometanowe wysuszono siarczanem magnezu, przesączono i zatężono pod próżnią otrzymując 10,24 g oleju. Surowy olej przepuszczono przez kolumnę wypełnioną tlenkiem glinu, stosując jako eluent mieszaninę 2:1 heksanu i octanu etylu i otrzymano 5,44 g substancji. Druga kolumna wypełniona krzemionką pracowała z zastosowaniem jako eluenta mieszaniny 1:1 heksanu i octanu etylu, a następnie mieszaniny 1:2 heksan i octanu etylu, dając 1,92 g substancji. Substancja chłonęła wilgoć do gumy. Gumę przepuszczono przez szybką kolumnę wypełnioną krzemionką stosując octan etylu jako eluent. Szczawian uzyskanej pozostałości wytrącono z eteru. Otrzymano 0,858 g szczawianu 2-metylo-3-/4-(4-hydroksy-4fenylopiperydyno^-butynyloM-oksotiazohdyny o temperaturze topnienia 135,5 - 138,5°C.
Analiza:
obliczono dla C2iH26N2O6S: 58,05% C 6,03% H 6,45% N znaleziono: 57,69% C 6,20% H 6,33% N.
165 488
Przykład V. Sposób wytwarzania szczawianu 3-(4-(4-(4-fluorobenzoilo)piperydyno)-2-butynylo)-4-oksotiazolidyny. Do roztworu 5,02 g 3-propargilo-4-oksotiazolidyny, 1,28 g paraformaldehydu i 10,36 g chlorowodorku 4-(4-fluorobenzoilo)piperydyny w 7,20 g trietyloaminy i około 20 ml wysuszonego na sitach dioksanu dodano 1,06 g chlorku miedziawego. Kolbę reakcyjną wyposażono w chłodnicę zwrotną i ogrzano do 80°C. Po 3 godzinach nie było w kolbie substancji wyjściowej, co stwierdzono za pomocą TLC (1:1 heksan/octan etylu). Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej, rozcieńczono dichlorometanem, przesączono i zatężono pod próżnią. Pozostałość umieszczono w dichlorometanie i ekstrahowano kwasowym medium wodnym. Połączone frakcje wodne zalkalizowano przez dodanie węglanu sodu i ekstrahowano dichlorometanem. Połączone frakcje dichlorometanowe wysuszono siarczanem magnezu, przesączono i zatężono pod próżnią. Pozostałość rozpuszczono w octanie etylu i przesączono. Szczawian wytrącono z octanu etylu i krystalizowano z układu metanol/octan etylu i metanol/toluen otrzymując 2,34 g szczawianu 3-(4-(4-(4-fluorobenzoilo)piperydyno)-2-butynylo)-4-oksotiazolidyny o temperaturze topnienia 128,5-129,5°C.
Analiza:
obliczono dla C19H21FN2O2S x C2H2O4: 55,99% C 5,15% H 6,22% N znaleziono: 55,68% C 5,29% H 6,09% N.
Przykład VI. Sposób wytwarzania hemihydratu hemiszczawianu 3-[4-/4-(1,3-dihydro-2-okso-2H-benzimidazoł-1 -ilo)pipeiydyno/-2-butynylo]-4-oksotiazolidyny. Do roztworu 5,07 g 3-propargilo-4-oksotiazolidyny, 1,29 g paraformaldehydu i 9,37 g 4-/1.3-dihydro-2-okso-2H-benzimidazol-1-ilo/piperydyny w 35 ml wysuszonego na sitach dioksanu dodano 1,07 g chlorku miedziawego. Kolbę wyposażono w chłodnicę zwrotną i ogrzano do 68°C. Po 24 godzinach w mieszaninie reakcyjnej nie pozostała substancja wyjściowa, co stwierdzono za pomocą TLC (krzemionka, 2:1 heksan/octan etylu). Mieszaninę reakcyjną przesączono przez bibułę filtracyjną i rozcieńczono dichlorometanem. Uzyskaną mieszaninę organiczną ekstrahowano pięć razy porcjami po 150 ml 3N roztworu HCl.
Frakcje wodne połączono i zalkalizowano przez dodanie węglanu potasu i ekstrahowano dichlorometanem. Połączone frakcje dichlorometanowe wysuszono siarczanem magnezu, przesączono i zatężono pod próżnią. Szczawian wytrącono z octanu etylu i krystalizowano z układu metanol/octan etylu, otrzymując 0,83 g hemihydratu hemiszczawianu 3-[4-/4-(1,3-dihydro-2okso-2H-benzimidazol-1-ilo)piperydyno/-2-butynylo]-4-oksotiazolidyny o temperaturze topnienia 202-204°C. ·
Analiza:
obliczono dla C19H22N4O2S x 1/2H2O x 1/2C2H2O2: 56,59% C 5,70% H 13,20% N znaleziono: 56,66%C 5,61% H 13,30% N.
Przykład VII. Sposób wytwarzania szczawianu 3-[4-/1-4-fluorofenylo)piperazyno/-2-butynylo]-4-oksotiazolidyny. Do roztworu 5,15 g 3-propargilo-4-oksotiazolidyny, 1,31 g paraformaldehydu i 7,89 g 1-(4-fluorofenylo)piperazyny w około 20 ml wysuszonego na sitach dioksanu dodano 1,08 g chlorku miedziawego. Kolbę reakcyjną ogrzano w łaźni olejowej do temperatury 87°C pod chłodnicą zwrotną. Po 24 godzinach w mieszaninie reakcyjnej nie pozostała substancja wyjściowa, co stwierdzono za pomocą TLC (krzemionka, 2:1 heksan/octan etylu). Mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ochłodzenia do temperatury pokojowej, przesączono przez bibułę filtracyjną, rozcieńczono dichlorometanem i ekstrahowano cztery razy porcjami po 125 ml 3N roztworu HCl.
Frakcję wodną zalkalizowano przez dodanie węglanu sodu i ekstrahowano dichlorometanem. Frakcje dichlorometanowe wysuszono siarczanem magnezu, przesączono i zatężono pod próżnią, otrzymując 8,76 g surowego produktu. Surową pozostałość przepuszczono przez kolumnę wypełnioną krzemionką stosując octan etylu jako eluent. Szczawian wytrącono z octanu etylu i krystalizowano z układu metanol/toluen otrzymując 1,38 g szczawianu 3-[4-/1 -(4-fluorofenylo)piperazyno/-2-butynylo]-4-oksotiazolidyny o temperaturze topnienia 160,6-162°C.
Analiza:
obliczono dla C17H2FN3OS x C2H2O4: 53,89% C 5,24% H 9,92% N znaleziono: 53,93% C 5,21% H 9,93% N.
165 488
Przykład VIII. Sposób wytwarzania seskwi-szczawianu 3-(4-(4-pirydylo)piperazyno)-2-butynylo)-4-oksotiazolidyny. Mieszaninę 5,0 g 3-propargilo-4-oksotiazolidyny, 1,4 g paRaformaldehydu, 5,8 g 1-(4-pirydylo)piperazyny i 1,0 g chlorku miedziawego w 20 ml bezwodnego dioksanu ogrzano do 80° mieszając w atmosferze azotu. Po 18 godzinach mieszaninę ochłodzono do temperatury pokojowej, rozcieńczono dichlorometanem i przesączono. Przesącz zatężono pod próżnią i następnie przesączono przez wkładkę krzemionkową stosując metanol jako eluent. Przesącz zatężono pod próżnią, umieszczono w octanie etylu, przesączono w celu usunięcia pozostałości krzemionki i traktowano roztworem kwasu szczawiowego w octanie etylu. Wytrącony szczawian zebrano i wysuszono pod próżnią, otrzymując 3,782 g seskwi-szczawianu w postaci proszku o temperaturze topnienia 163-166°C z rozkładem.
Analiza:
obliczono dla C16H20N4OS x 1,5C2H2O4 50,54% C 5,14% H 12,40% N znaleziono: 50,45% C 5,35% H 12,00% N.
Przykład IX. Sposób wytwarzania bis-maleinianu 3-[4-/1-(4-chlorobenzhydrylo)piperazyno/-2-butynylo]-4-oksotiazolidyny. Do roztworu 5,15 g 3-propargilo-4-oksatiazolidyny, 7,30 g 1-(4-chlorobenzhydrylo)piperazyny i 1,32 g paraformaldehydu w około 30 ml wysuszonego na sitach dioksanu dodano 1,09 g chlorku miedziawego. Kolbę reakcyjną wyposażono w chłodnicę zwrotną, umieszczono w atmosferze azotu i ogrzano w łaźni olejowej do 73°C. Po godzinie w mieszaninie reakcyjnej nie było wyjściowej aminy, co stwierdzono za pomocą TLC (krzemionka, 100% metanolu, 10/90 metanolu/octanu etylu). Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej, przesączono i zatężono pod próżnią. Pozostałość umieszczono w octanie etylu, ponownie przesączono i ponownie zatężono pod próżnią. Uzyskany olej przepuszczono przez żel krzemionkowy stosując octan etylu jako eluent. Maleinian wytrącono z eteru otrzymując 3,46 g bis-maleinianu 3-[4-/1-(4-chlorobenzhydrylo)piperazyno/-2-butynylo]-4oksotiazolidyny o temperaturze topnienia 135-138°C.
Analiza:
obliczono dla C26H28CIN3OS x 2CH2O4: 57,18% C 5,10% H 5,27% N znaleziono: 57,14%C 5,01% H 5,12% N.
Przykład X. Sposób wytwarzania szczawianu 3-/4-(1-fenylo-1,3,8-triazaspiro[4.5]dekan-4-ono)-2-butynylo/-4-oksotiazolidyny.Do roztworu 4,57 g3-propargilo-4-oksotiazolidyny, 1,17 g paraformaldehydu i 5,0 g 1-fenylo-1,3,8-triazaspiro [4.5] dekan-4-onu w 25 ml wysuszonego na sitach dioksanu dodano 0,96 g chlorku miedziawego Mieszaninę reakcyjną ogrzano w atmosferze azotu do 77°C. Po około 18 godzinach mieszanina reakcyjna nie zawierała wyjściowej aminy, co stwierdzono za pomocą TLC (krzemionka, 100% metanolu). Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej, przesączono i zatężono pod próżnią. Pozostałość umieszczono w octanie etylu, przesączono i zatężono pod próżnią, otrzymując 9,7 g oleju. Olej chromatografowano na krzemionce stosując octan etylu jako eluent i zatężono frakcje zawierające żądany produkt pod próżnią. Szczawian wytrącono z octanu etylu i krystalizowano z acetonitrylu, otrzymując 2,68 g szczawianu 3-/4-(1-fenylo-1,3,8-triazaspiro[4.5]dekan-4-ono)-2-butynylo/-4-oksotiazolidyny.
Analiza:
obliczono dla C20H24N4O2S x C2H2O4: 55,68% C 5,52% H 11,81%N znaleziono: 55,38% C 5,94% H 11,81% N.
Przykład XI. (a) Sposób wytwarzania 4-propargilo-1-tia-4-azaspiro[4.4]nonan-3-onu.
Do 10,0 g 1-tia-4-azaspiro[4.4]nonan-3-onu w 500 ml bezwodnego dimetyloformamidu dodano 4,48 g wodorotlenku potasu. Mieszaninę umieszczono w atmosferze azotu i mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut, po czym dodano 7,12 bromku propargilu (84% w toluenie). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez noc (16 godzin) w temperaturze pokojowej.
Mieszaninę reakcyjną wylano do wodnego roztworu chlorku amonu i ekstrahowano octanem etylu. Połączone warstwy organiczne przemyto dwa razy wodą i raz solanką. Warstwę organiczną wysuszono siarczanem magnezu, przesączono i zatężono pod próżnią otrzymując 12 g surowego oleju. Olej chromatografowano stosując jako eluent mieszaninę 3:1 heksanu i octanu etylu. Otrzymano 9,7 g 4-propargilo-1-tia-4-azaspiro[4.4]nonan-3-onu.
165 488 (b) Sposób wytwarzania hydratu chlorowodorku 4-[4-/1-(2-metoksyfenylo)piperazyno/-2-butynylo]-1-tia-4-azaspiro[4.4]nonan-3-onu. Do roztworu 4,36 g 4-propargilo-1-tia-4-azaspiro[4.4]nonan-3-onu, 0,81 g paraformaldehydu i 3,07 g 1-(2-metoksyfenylo)piperazyny w 25 ml wysuszonego na sitach dioksanu dodano 0,66 g chlorku miedziawego. Mieszaninę reakcyjną umieszczono w atmosferze azotu i ogrzano do 63°C. Po 1,5 godzinie w mieszaninie reakcyjnej nie pozostała wyjściowa amina, co stwierdzono za pomocą TLC (100% octanu etylu, 100% metanolu). Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej, przesączono i zatężono pod próżnią. Pozostałość umieszczono w octanie etylu, przesączono i zatężono pod próżnią. Otrzymaną pozostałość chromatografowano na krzemionce stosując octan etylu jako eluent i frakcje zawierające żądany związek zatężono pod próżnią. Chlorowodorek wytrącono z eteru otrzymując 5,24 g hydratu chlorowodorku 4-[4-/1-(2-metoksyfenylo)piperazyno/-2-butynyloj1-tia-4-azaspiro[4 4]nonan-3-onu. Produkt ciemniał w temperaturze 70°C i rozkładał w temperaturze 111-114°C.
Analiza:
obliczono dla C22H29N3O2S x HCl x H2O: 58,20% C 7,10% H 9,26% N znaleziono: 57,86% C 6,77% H 9,12% N.
Przykład XII. Sposób wytwarzania szczawianu 3-[4-/3-(4-piperydylo)-6-chloro-benzizoksazolo/-2-butynylo]-4-oksotiazolidyny. Do roztworu 4,92 g 3-propargilo-4-oksotiazolidyny, 1,20 g paraformaldehydu i 5,00 g chlorowodorku 3-(4-piperydylo)-6-chlorobenzizoksazolu w . około 20 ml wysuszonego na sitach dioksanu i 9,28 ml trietyloaminy dodano 0,99 g chlorku miedziawego. Mieszaninę reakcyjną ogrzano do 85°C w atmosferze azotu. Po 24 godzinach w mieszaninie reakcyjnej nie pozostała wyjściowa amina, co stwierdzono za pomocą TLC (krzemionka, 100% metanolu, 100% octanu etylu). Mieszaninę reakcyjną zatężono pod próżnią. Pozostałość umieszczono w octanie etylu i przesączono. Przesącz zatężono, połączono z odsączoną substancją stałą i chromatografowano na krzemionce stosując octan etylu jako eluent. Szczawian wytrącono z octanu etylu i krystalizowano z metanolu otrzymując 3,72 g szczawianu
3-[4-/3-(4-piperydylo)-6-chlorobenzizoksazoio/-butynylo]-4-oksotiazolidyny o temperaturze topnienia 186-188°C.
Analiza: , obliczono dla CnHjCl^iOjS x C2H2O4: 52, 56% C 4,62% H 8,76% N znaleziono: 52,40% C 4,62% H 8,78% N.
Przykład XIII. Sposób wytwarzania hydratu szczawianu 3-[4-/1-/4-(4-bromofenoksy)-3-fenylopiperydylo/-2-butynylo]-4-oksotiazolidyny. Do roztworu 3,0 g 3-propargilo-4-oksotiazolidyny, 0,77 g paraformaldehydu i 4,68 g 4-(4-bromofenoksy)-3-fenylopiperydyny w około 25 ml wysuszonego na sitach dioksanu dodano 0,63 g chlorku miedziawego. Układ wyposażono w chłodnicę zwrotną, umieszczono w atmosferze azotu i ogrzano do 90°C. Po trzech godzinach w mieszaninie nie pozostała wyjściowa amina, co stwierdzono za pomocą TLC (krzemionka, 100%, metanolu). Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej, przesączono i zatężono pod próżnią. Pozostałość umieszczono w octanie etylu, przesączono i zatężono pod próżnią otrzymując olej. Olej chromatografowano na krzemionce, stosując octan etylu jako eluent i frakcje zawierające żądany związek zatężono pod próżnią. Szczawian wytrącono z eteru, otrzymując 4,29 g hydratu szczawianu 3-[4-/1-/4-(4-bromofenoksy)-3-fenylopiperydylo/-2-butynylo]-4-oksotiazolidyny. Związek ciemniał w temperaturze 72°C i rozkładał się w 135°C.
Analiza:
obliczono dla C24H25BrN2O4S x C2H2O4 x H2O: 52,62% C 4,93% H 4,72% N znaleziono: 53,06% C 4,69% H 4,88% N.
Przykład XIV. Sposób wytwarzania tris-szczawianu 4-^^-^1-(4-chlorobenzhydrylo)piperazyno/-2-butynylo]-1-tia-4-azaspiro[4.4]-nonan-3-onu. Do roztworu 4,98 g 4-propargilo-1-tia-4azaspiro[4.4]-nonan-3-onu. 0,92 g paraformaldehydu i 3,36 g 1-(4-chlorobenzhydrylo)-piperazyny w około 25 ml wysuszonego na sitach dioksanu dodano 0,76 g chlorku miedziawego. Kolbę reakcyjną wyposażono w chłodnicę zwrotną, umieszczono w atmosferze azotu i ogrzano w łaźni olejowej do 81°C. Po dwóch godzinach mieszanina reakcyjna nie zawierała wyjściowej aminy, co stwierdzono za pomocą TLC (krzemionka, 100% metanolu). Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury
165 488 pokojowej, przesączono i zatężono pod próżnią. Pozostałość chromatografowano na krzemionce stosując octan etylu. Szczawian wytrącono z octanu etylu otrzymując 4,18 g tris-szczawianu
4-[4-/l-(4-chlorobenzhydrylo)piperazyno/-2-butynylo]-l-tia-4-azaspiro[4.4]nonan-3-onu o temperaturze topnienia 145-147°C.
Analiza:
obliczono dla C28H32GN3OS x 3C2H2O4: 53,44% C 5,01% H 5,50% N znaleziono: 53,26% C 4,98% H 5,49% N.
Przykład XV. Sposób wytwarzania hemihydratu szczawianu 2-metylo-3-(4-(4-(4bromo)fenoksy)-3-fenylopiperydylo)-2-butynylo)-4-oksotiazolidyny. Do roztworu 3,92 g 2-metylo-3-propargilo-4-oksotiazolidyny, 0,91 g paraformaldehydu i 5,98 g 4-(4-bromofenoksy)-3-fenylopiperydyny w około 30 ml wysuszonego na sitach dioksanu dodano 0,75 g chlorku miedziawego. Kolbę reakcyjną wyposażono w chłodnicę zwrotną, umieszczono w atmosferze azotu i ogrzano do 78°C. Po 2,5 godzinach mieszanina reakcyjna nie zawierała substancji wyjściowej, co stwierdzono za pomocą TLC (krzemionka, 100% metanolu). Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej, przesączono i zatężono pod próżnią. Pozostałość oczyszczano przez chromatografię kolumnową na krzemionce stosując octan etylu jako eluent. Szczawian wytrącono z eteru otrzymując 5,97 g hemihydratu szczawianu 2-metylo-3-(4-(4-(4-bromo)fenoksy-3-fenylopiperydylo)-2-butynylo)-4-oksotiazolidyny o temperaturze rozkładu 88°C.
Analiza:
obliczono dla C25H27BrN2O2S x C2H2O4 x 0,5H2: 54,18% C 5,05% H 4,68% N znaleziono: 54,23% C 4,98% H 4,72 N.
Przykład XVI. Sposób wytwarzania 2-metylo-3-/4-1-(2-metoksyfenylo)piperazyno2-butynylo/-4-oksotiazolidyny. Do roztworu 3,76 g 2-metylo-3-propargilo-4-oksotiazolidyny, 0,88 g paraformaldehydu i 3,33 g 1-(2-metoksyfenylo)piperazyny w około 25 ml wysuszonego na sitach dioksanu dodano 0,72 g chlorku miedziawego. Kolbę reakcyjną wyposażono w chłodnicę zwrotną, umieszczono w atmosferze azotu i ogrzano w łaźni olejowej do 84°C. Po godzinie mieszanina reakcyjna nie zawierała substancji wyjściowej, co stwierdzono za pomocą TLC (krzemionka, 100% metanolu). Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej, przesączono i zatężono pod próżnią. Pozostałość przepuszczono przez kolumnę wypełnioną krzemionką stosując octan etylu jako eluent. Chlorowodorek wytrącono z eteru. Wolną zasadę otrzymano umieszczając sól w 50% roztworze KOH i ekstrahując trzy razy porcjami po 300 ml eteru. Frakcje eterowe wysuszono siarczanem magnezu, przesączono i zatężono pod próżnią, otrzymując 4,68 g 2-metylo-3-(4-1-(2-metoksyfenylo)piperazyno-2-butynylo)-4-oksazolidyny w postaci oleju.
Analiza:
obliczono dla C19H25N3O2S: 63,48% C 7,01% H 11,69%N znaleziono: 63,04% C 7,11% H 11,49%N.
165 488
R, R6
ch2csch
WZÓR 2
WZÓR 4
Rl Alkil RA
J— N O ch2c= CH
WZÓR 5
WZÓR 3
OH (X)m
WZÓR 6
165 488
m
WZÓR 7
WZÓR 8
N N —v
N (X)
WZÓR 9
(X)
WZÓR 12
165 488
WZÓR 4
HN N
(X)
WZÓR 15
165 488 η/ θΗ (X) HW
WZÓR 16
WZÓR 18
165 488
HN N
IX)
WZÓR 22
WZÓR 21
WZÓR 23
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz. Cena 1,00 zł.

Claims (11)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Sposób wytwarzania nowych 4-/3-(4-oksotiazolidynylo)butynylamin o wzorze 1, w którym R1 i R2 każdy niezależnie oznacza atom wodoru lub niższą grupę alkilową lub R1 i R2 razem z atomem węgla, do którego są przyłączone tworzą spiro-skondensowany cykloalkan o 5 do 8 atomach węgla, R3 i R4 każdy niezależnie oznacza atom wodoru lub niższą grupę alkilową lub R3 i R4 razem z atomem węgla, do którego są przyłączone tworzą spiro-skondensowany cykloalkan o 5 do 8 atomach węgla,Rs i Ri razem z atomem azotu, do którego są przyłączone oznaczają grupę o wzorze 5, 6,7, 8,9, 10, 11, 12 lub 13, gdzie X w każdym wzorze niezależnie oznacza atom chlorowca, niższą grupę alkilową, grupę hydroksylową, nitrową, aminową, cyjanową, trifluorometylową lub metoksylową, a m ma wartość 0, 1 lub 2; ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli i ich izomerów optycznych i geometrycznych oraz mieszanin racemicznych, znamienny tym że związek o wzorze 2, w którym R1, R2, R3 i R4 mają wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji z formaldehydem lub równoważnikiem formaldehydu i aminą o wzorze 15, 16,17,18,19,20,21,22 lub 23, g(ŁzieX w każdym wzorze niezależnie oznacza atom chlorowca, niższą grupę alkilową, grupę hydroksylową, nitrową, aminową, cyjanową, trifluorometylową lub metoksylową, a m ma wartość 0, 1 lub 2, w obecności katalizatora.
  2. 2. Sposób' według zastrz. 1, znamienny tym, że jako katalizator stosuje się chlorek miedziawy.
  3. 3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 2, w którym R1, R2, R3 i R4 oznaczają atomy wodoru.
  4. 4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 2, , w którym R1, R2 i R4 oznaczają atomy wodoru, a R3 oznacza niższą grupę alkilową.
  5. 5. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 2, w którym R3 i R4 razem z atomem węgla, do którego są przyłączone tworzą spiro-skondensowany cykloalkan o 5 do 8 atomach węgla, a R1 R2 mają znaczenie podane w zastrz. 1.
  6. 6. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że poddaje się reakcji 3-propargilo-4-oksotiazolidynę, paraformaldehyd i 1 -(2-metoksyfenylo)piperazynę, przy czym wytwarza się 3-[4/1-(2-metoksyfenylo)piperazyno/-2-butynylo]-4-oksotiazolidynę lub jej farmaceutycznie dopuszczalną sól.
  7. 7. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że poddaje się reakcji 3-propargilo-4-oksotiazolidynę, paraformaldehyd i 1-(4-fluorofenylo)piperazynę, przy czym wytwarza się 3-[4-/1(4-fluorofenylo)piperazyno/-2-butynylo]-4-oksotiazolidynę lub jej farmaceutycznie dopuszczalną sól.
  8. 8. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że poddaje się reakcji 3-propargilo-4-oksotiazolidynę, 1-(4-pirydyno)piperazynę i paraformaldehyd, przy czym wytwarza się 3-/4-(4-pirydylo)piperazyno-2-butynylo/-4-oksotiazolidynę lub jej farmaceutycznie dopuszczalną sól.
  9. 9. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że poddaje się reakcji 3-propargilo-4-oksotiazolidynę, 1-(4-chlorobenzhydrylo)piperazynę i paraformaldehyd, przy czym wytwarza się 3-[4-1-(4-chlorobenzhydrylo)piperazyno/-2-butynylo]-4-oksotiazolidynę lub jej farmaceutycznie dopuszczalną sól.
  10. 10. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że poddaje się reakcji 3-propargilo-4-oksotiazolidynę, paraformaldehyd, chlorowodorek 3-(4-piperydylo)-6-chlorobenzizoksazolu i trietyloaminę, przy czym wytwarza się 3-[4-/3-(4-piperydylo)-6-chlorobenzizoksazolo-2-butynylo]-4-oksotiazolidynę lub jej farmaceutycznie dopuszczalną sól.
  11. 11. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że poddaje się reakcji 2-metylo-3-propargilo-4-oksotiazolidynę, paraformaldehyd i 4-hydroksy-4-fenylopiperydynę, przy czym wytwa165 488 rza się 2-metylo-3-/4-hydroksy-4-fenylopiperydyno)-2-butynylo/-4-oksotiazolidynę lub jej farmaceutycznie dopuszczalną sól. '
PL91289892A 1990-04-16 1991-04-15 Sposób wytwarzania nowych 4 -[3-(4-oksotiazolidynylo)] butynylamin PL PL PL PL PL165488B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US07/509,280 US5034392A (en) 1990-04-16 1990-04-16 4-(3-(4-oxothiazolidinyl)butynylamines

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL289892A1 PL289892A1 (en) 1992-07-27
PL165488B1 true PL165488B1 (pl) 1994-12-30

Family

ID=24025983

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL91289892A PL165488B1 (pl) 1990-04-16 1991-04-15 Sposób wytwarzania nowych 4 -[3-(4-oksotiazolidynylo)] butynylamin PL PL PL PL

Country Status (26)

Country Link
US (1) US5034392A (pl)
EP (1) EP0452850B1 (pl)
JP (1) JPH07119223B2 (pl)
KR (1) KR0163598B1 (pl)
AR (1) AR248402A1 (pl)
AT (1) ATE163010T1 (pl)
AU (1) AU636972B2 (pl)
BG (1) BG60066B2 (pl)
CA (1) CA2040489C (pl)
CZ (1) CZ284447B6 (pl)
DE (1) DE69128845T2 (pl)
DK (1) DK0452850T3 (pl)
ES (1) ES2112844T3 (pl)
FI (1) FI94755C (pl)
GR (1) GR3026319T3 (pl)
HU (1) HUT61017A (pl)
IE (1) IE911257A1 (pl)
IL (1) IL97852A (pl)
MX (1) MX25359A (pl)
NO (1) NO300134B1 (pl)
NZ (1) NZ237811A (pl)
PL (1) PL165488B1 (pl)
PT (1) PT97371B (pl)
RO (1) RO108683B1 (pl)
RU (1) RU2001914C1 (pl)
ZA (1) ZA912783B (pl)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5273977A (en) * 1990-11-05 1993-12-28 Warner-Lambert Company Substituted tetrahydropyridines and hydroxypiperidines as central nervous system agents
US5147881A (en) * 1990-11-14 1992-09-15 Pfizer Inc 4-(1,2-benzisoxazolyl)piperidine antipsychotic agents
US5130315A (en) * 1991-01-10 1992-07-14 Raymond R. Wittekind 1-piperazinyl-2-butenes and -2-butynes
US5194436A (en) * 1991-01-10 1993-03-16 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. 1-piperazinyl-2-butenes and -2-butynes

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3354178A (en) * 1965-04-09 1967-11-21 Sterling Drug Inc Nu-(4-amino-2-butynyl)-nu-alkylcarboxamides
ES2052675T3 (es) * 1987-11-20 1994-07-16 Hoechst Roussel Pharma 3-(4-piperazinil-sustituido en 1)butil)-4-tiazolidinonas, un procedimiento para su preparacion y su uso como medicamentos.

Also Published As

Publication number Publication date
ZA912783B (en) 1991-12-24
IL97852A0 (en) 1992-06-21
EP0452850A1 (en) 1991-10-23
FI911783A7 (fi) 1991-10-17
RU2001914C1 (ru) 1993-10-30
PT97371B (pt) 1998-08-31
NO300134B1 (no) 1997-04-14
EP0452850B1 (en) 1998-02-04
KR910018367A (ko) 1991-11-30
MX25359A (es) 1994-05-31
KR0163598B1 (ko) 1998-12-01
GR3026319T3 (en) 1998-06-30
CZ284447B6 (cs) 1998-11-11
PL289892A1 (en) 1992-07-27
JPH07119223B2 (ja) 1995-12-20
DE69128845T2 (de) 1998-07-09
AU636972B2 (en) 1993-05-13
US5034392A (en) 1991-07-23
IL97852A (en) 1994-11-28
BG60066B2 (bg) 1993-09-30
CA2040489A1 (en) 1991-10-17
NZ237811A (en) 1993-12-23
PT97371A (pt) 1992-01-31
IE911257A1 (en) 1991-10-23
DK0452850T3 (da) 1998-09-23
NO911465D0 (no) 1991-04-15
JPH04234879A (ja) 1992-08-24
FI94755B (fi) 1995-07-14
CA2040489C (en) 2003-06-10
RO108683B1 (ro) 1994-07-29
ES2112844T3 (es) 1998-04-16
NO911465L (no) 1991-10-17
ATE163010T1 (de) 1998-02-15
DE69128845D1 (de) 1998-03-12
FI911783A0 (fi) 1991-04-12
HU911239D0 (en) 1991-10-28
FI94755C (fi) 1995-10-25
HUT61017A (en) 1992-11-30
AR248402A1 (es) 1995-08-18
CS9101065A2 (en) 1991-11-12
AU7502891A (en) 1991-10-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2235725C2 (ru) Производные имидазопиридина, способ их получения и промежуточные соединения, фармацевтический препарат на их основе (варианты), способ ингибирования секреции желудочной кислоты и способ лечения состояний, в которые вовлечено инфицирование h.pylori
JP3834663B2 (ja) イソキノリン誘導体及び医薬
JPS6072891A (ja) ピリミド〔４，５−ｇ〕キノリンおよびその製造中間体
SI9300591A (en) Water soluble camptothecin derivatives
JPH0267282A (ja) 四環式ケトン
EP0299349A2 (en) N-substituted-5,6-dimethoxy-1,2-benzisoxazole-3-propanamine and related compounds, a process for their preparation and their use as medicaments
EP0333137A1 (en) Arylpiperazinylalkoxy derivatives of cyclic imides, a process for their preparation and their use as medicaments
HU196073B (en) Process for production of derivatives of spirodioxolane, spiroditiolane and spirooxa-tiolane and medical compounds containing such compositions
US12383536B2 (en) CRF receptor antagonists and methods of use
JPH0674264B2 (ja) １―（ピリジニルアミノ）―２―ピロリジノンおよびその製造法
KR880001988B1 (ko) 헤테로사이클릭 화합물의 제조방법
KR0164595B1 (ko) 2,3-디하이드로-1-(피리디닐아미노)-인돌, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물
PL165488B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych 4 -[3-(4-oksotiazolidynylo)] butynylamin PL PL PL PL
PL180278B1 (pl) Nowe imidazopirydyno-azolidynony, sposób ich wytwarzania oraz srodek farmaceutyczny PL PL PL PL PL PL PL
US4302455A (en) 2-(4-Aminopiperidino)pyrazines
US5472966A (en) Antidepressant heteroarylaminoalkyl derivatives of naphthyl-monazines
EP0125679B1 (en) Spiro(indolo(1,7-ab)(1,5)benzodiazepine-2,4&#39;-piperidines) and intermediates, a process for the preparation thereof and their use as medicaments
US4404138A (en) 3-[2-(Azabicyclo) ethyl]-1,2,3,4-tetrahydro-5H-[1]benzopyrano[3,4-c]pyridin-5-ones
JPH06102659B2 (ja) 新規ビス（アリール）アルケン誘導体、それらの製造法ならびにそれらを含有する医薬品組成物
JPH03294277A (ja) ピペリジン誘導体
CS138391A3 (en) Pyrrolo (2,3-b/indole ketones and their analogues, method of their preparation and their application as drugs
JPWO1995026187A1 (ja) 抗不安薬