NO300134B1 - Analogifremgangsmåte for fremstilling av 4-£3-(4-oksotiazoldinyl)|-butynylaminer - Google Patents

Analogifremgangsmåte for fremstilling av 4-£3-(4-oksotiazoldinyl)|-butynylaminer Download PDF

Info

Publication number
NO300134B1
NO300134B1 NO911465A NO911465A NO300134B1 NO 300134 B1 NO300134 B1 NO 300134B1 NO 911465 A NO911465 A NO 911465A NO 911465 A NO911465 A NO 911465A NO 300134 B1 NO300134 B1 NO 300134B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
oxothiazolidine
piperazino
butynyl
pharmaceutically acceptable
production
Prior art date
Application number
NO911465A
Other languages
English (en)
Other versions
NO911465D0 (no
NO911465L (no
Inventor
Nicholas J Hrib
Original Assignee
Hoechst Marion Roussel Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Marion Roussel Inc filed Critical Hoechst Marion Roussel Inc
Publication of NO911465D0 publication Critical patent/NO911465D0/no
Publication of NO911465L publication Critical patent/NO911465L/no
Publication of NO300134B1 publication Critical patent/NO300134B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D277/12—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/14—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)

Description

Oppfinnelsen angår en analogifremgangsmåte for fremstilling
av terapeutisk virksomme forbindelser med formelen:
der Ri og R2 er uavhengig av hverandre hydrogen; R 3 og R4 er uavhengig av hverandre hydrogen; R5 og R5 tatt sammen med nitrogenatomet som de er knyttet til, er
eller
der X i hver forekomst uavhengig av hverandre er halogen,
eller metoksy; og m er 1; de farmasøytisk aksepterbare syreaddisjonssaltene av disse og optiske og geometriske isomerer og racemiske blandinger av disse. Forbindelsene i denne oppfinnelsen er nyttige som analgetiske og antihypertensive midler.
I beskrivelsen og de etterfølgende kravene skal en gitt kjemisk formel eller navn omfatte alle geometriske og optiske isomerer og racemiske blandinger der slike isomerer og blandinger eksisterer. I tillegg skal en gitt kjemisk formel eller navn omfatte farmasøytisk aksepterbare syreaddisjons-salter derav og oppløsningene derav, slik som f.eks. hydrater.
Forbindelsene i foreliggende oppfinnelse blir fremstilt på følgende måte. Substituentene Rj, R2, R3, R4, R5, R(,» X og m er som definert over dersom annet ikke er angitt.
Forbindelse II med formelen:
blir reagert med formaldehyd eller en formaldehydekvivalent og et amin valgt fra gruppen som består av: eller
i en addisjonsreaksjon for å gi forbindelse I i oppfinnelsen der Ri, R2» R3 og R4 er hydrogen. Denne reaksjonen blir typisk gjennomført i en oppløsning som inneholder et eterisk oppløsningsmiddel slik som dioksan med paraformaldehyd i nærvær av en katalysator slik som kobberklorid. Denne reaksjonen foregår ved en temperatur fra ca. 25 til 90°C i 1 til 24 timer. Denne reaksjonen kan valgfritt bli gjennomført i en inert atmosfære, dvs. under nitrogengass.
Forbindelsene i foreliggende oppfinnelse er nyttige som antihypertensive midler på grunn av deres evne til å senke blodtrykket hos pattedyr. Antihypertensiv aktivitet blir målt i spontant hypertensiv rotte ved den indirekte halemansjettmetoden. Den indirekte halemansjettmetoden blir beskrevet i "Methods in Pharmacology", A. Schwartz, ed., Vol. I, Appleton-Century Crofts, New York, N.Y., 1971, s. 135. I denne prosedyren blir en gruppe på fem dyr behandlet oralt i tre dager med testforbindelsen i forhold til en kontroll-gruppe med samme antall. Senkning av blodtrykk blir målt den tredje dagen etter administreringen. Den antihypertensive aktiviteten til representative forbindelser i oppfinnelsen, uttrykt som nedgang i gjennomsnittlig arterielt blodtrykk (i mm Hg), er gitt i tabell 2.
Blodtrykkreduksjon ble oppnådd når forbindelsen som blir fremstilt i oppfinnelsen blir administrert til et subjekt som krever slik behandling i en effektiv oral, parenteral eller intravenøs dose med fra 0,1 til 50 mg/kg kroppsvekt pr. dag. Det må imidlertid bemerkes at til et hvilket som helst subjekt, må spesifikke doseringsmåter bli justert i henhold til det individuelle behov og den profesjonelle vurderingen til en person som administrerer eller overvåker administreringen. Det må videre bemerkes at doseringene som er fremsatt her bare er eksempler og at de ikke i noen som helst grad begrenser rekkevidden eller gjennomføring av oppfinnelsen.
Effektive mengder av forbindelsene som blir fremstilt i foreliggende oppfinnelse kan bli administrert til et subjekt ved en hvilken som helst av varierende metoder, f.eks. oralt som i kapsler eller tabletter, parenteralt i form av sterile oppløsninger eller suspensjoner, og i noen tilfeller intravenøst i form av sterile oppløsninger. Forbindelsene i foreliggende oppfinnelse, selv om de er effektive i seg selv, kan bli formulert og administrert i form av deres farmasøy-tiske aksepterbare addisjonssalter på grunn av stabilitet, hensiktsmessighet med krystallisering, øket oppløselighet og lignende.
Foretrukkede farmasøytiske aksepterbare addisjonssalter inkluderer salter av uorganiske syrer slik som saltsyre, hydrobromsyre, svovelsyre, salpetersyre, fosforsyre og perklorsyre; så vel som organiske syrer slik som tartarsyre, sitronsyre, eddiksyre, ravsyre, maleinsyre, fumarsyre og oksalsyre.
De aktive forbindelsene som blir fremstilt i foreliggende oppfinnelse kan bli administrert oralt, f.eks. med et inert fortynningsmiddel eller med en spiselig bærer eller de kan bli lukket i gelatinkapsler eller presset i tabletter. Når formålet er oral terapeutisk administrering, kan forbindelsene bli inkorporert med eksipienter og anvendt i form av tabletter, trokeer, kapsler, eliksirer, suspensjoner, siruper, kjeks, tyggegummi o.l. Disse fremstillingene bør inneholde minst 0,5$ aktiv forbindelse, men kan variere avhengig av spesiell form og kan hensiktsmessig være mellom 4$ til ca. 75$ av vekten av enheten. Mengden forbindelse som er tilstede i slike sammensetninger er slik at en passende dosering vil bli oppnådd. Foretrukkede sammensetninger og fremstillinger ifølge foreliggende oppfinnelse blir fremstilt slik at en oral doseringsenhetsform inneholder mellom 1,0-300 mg aktiv forbindelse. Tablettene, ampullene, kapslene, trokeene o.l., kan også inneholde de følgende ingrediensene: et bindemiddel slik som mikrokrystallinsk cellulose, gummi-tragakant eller gelatin; en eksipient slik som stivelse eller laktose; et disintegrer-ingsmiddel slik som algininsyre, Primogel, maisstivelse o.l., et smøremiddel slik som magnesiumstearat eller Sterotex; et glidemiddel slik som kolloidalt silisiumdioksid; og et søtningsmiddel slik som sukrose eller sakkarin eller et aromastoff slik som peppermynte, metylsalicylat, eller appelsinaroma kan bli tilsatt. Når doseringsenhetsformen er en kapsel, kan den inneholde i tillegg til materialene av ovenfor nevnte type, en flytende bærer slik som fettolje. Andre doseringsenhetsformer kan inneholde andre forskjellige materialer som modifiserer den fysikalske formen på doser-ingsenheten, f.eks. som belegg. Således kan tabletter eller piller bli dekket med sukker, sjellak eller andre enteriske beleggingsmidler. En sirup kan inneholde i tillegg til de aktive komponentene, sukrose som et søtningsmiddel og visse preservativer, farger, fargestoffer og aromaer.
Materialer som blir anvendt til fremstilling av disse forskjellige sammensetningene bør være farmasøytisk rene og ikke-toksiske i de mengdene som blir anvendt.
Når formålet er parenteral terapeutisk administrering, kan de aktive forbindelsene i oppfinnelsen bli inkorporert i en oppløsning eller suspensjon. Disse fremstillingene bør inneholde minst 0, 1% av aktiv forbindelse, men kan variere mellom 0,5 og ca. 305é av vekten derav. Mengden med aktiv forbindelse i slike sammensetninger er slik at en passende dosering vil bli oppnådd. Foretrukkede sammensetninger og fremstillinger ifølge oppfinnelsen blir fremstilt slik at en parenteral doseringsenhet inneholder mellom 0,5 og 100 mg aktiv forbindelse.
Oppløsningene eller suspensjonene kan også inkludere følgende komponenter: et sterilt fortynningsmiddel slik som vann til injeksjon, saltvannoppløsning, fikserte oljer, polyetylen-glykoler, glyserin, propylenglykol eller andre syntetiske oppløsningsmidler; antibakterielle midler slik som benzyl-alkohol eller metylparabener; antioksidanter slik som ascorbinsyre eller natriumbisulfitt; chelaterende midler slik som etylendiamintetraeddiksyre; buffere slik som acetater, citrater eller fosfater og midler for justering av tonisitet slik som natriumklorid eller dekstrose. Den parenterale fremstillingen kan bli innelukket i ampuller, dispenserbare sprøyter og multippel-dosebeholdere laget av glass eller plast.
Eksempler på forbindelser i denne oppfinnelsen inkluderer: 3-[4(l(2-metoksyfenyl)piperazino-2-butynyl]-4-oksotiazolidin-sesquioksalat;
3-(4-(l-(4-fluorfenyl)piperazino)-2-butynyl-4-oksotiazolidin-oksalat;
3-(4-(l-(4-klorbenzhydryl)piperazino)-2-butynyl)-4-oksotiazolidin-bis-maleat;
3-[4-(l-(2-metoksyfenyl)piperazino-2-butynyl)-l-tia-3-azaspiro[4,4]nonan-4-on.
I de følgende eksemplene er alle temperaturene gitt i °C dersom annet ikke er bemerket.
Eksempel 1
3- propargyl- 4- oksotiazolidin
Til en omrørt oppløsning med 10,3 g 4-oksotiazolidin i 500 ml vannfri dimetylformamid under Ng ble det tilsatt 6,0 g natriumhydrid (50$ i olje). Etter 30 minutter ble 15 ml av en oppløsning 80$ propargylbromid i toluen tilsatt og blandingen fikk anledning til å omrøres i ytterligere en time. Blandingen ble deretter tømt i mettet vandig natriumbikarbonat og ekstrahert med etylacetat. De kombinerte organiske frak-sjonene ble vasket to ganger med vann, deretter en gang med saltvann, tørket (MgSC>4), filtrert og konsentrert. Resten ble destillert ved 0,1 mm Hg, 95-98°C, for å frembringe 9,248 g 3-propargyl-4-oksotiazolidin som en olje som størknet ved avkjøling, smp. 29-31"C.
Analyse:
Eksempel 2
2- metyl- 3- propargyl- 4- oksotiazolidin
Til 10,0 g 2-metyl-4-oksotiazolidin i 450 ml vannfri dimetylformamid ble det tilsatt 5,13 g natriumhydrid (50$ dispersjon i olje). Blandingen ble plassert under Ng-gass og fikk anledning til å omrøres ved romtemperatur i 30 minutter, og etter dette ble 12,8 g propargylbromid (90$ i toluen) tilsatt. Reaksjonsblandingen fikk anledning til å omrøres ved romtemperatur i 3,5 timer. Ved TLC ble det vist at det ikke var igjen noe utgangsmateriale (silika, 100$ etylacetat).
Reaksjonsblandingen ble tømt i et ekvivalent volum med mettet vandig natriumbikarbonatoppløsning og ekstrahert fire ganger med 150 ml porsjoner etylacetat. De kombinerte organiske lagene ble vasket to ganger med vann og en gang med mettet NaCl-oppløsning. Det organiske laget ble tørket (MgSC^), filtrert og konsentrert i vakuum for å gi 21,2 rå olje. Oljen ble kromatografert på silika ved å anvende 3:1 heksan:etylacetat-elueringsmiddel og ga 4,7 g av 2-metyl-3-propargyl-4-oksotiazolidin som en olje.
Analyse:
Eksempel 3
3- T4- Cl-( 2- metoksyfenyl) piperazino)- 2- butynyll- 4- oksotiazolidin- sesquioksalat
Til en oppløsning med 3-propargyl-4-oksotiazolidin (4,00 g),
paraformaldehyd (1,02 g) og l-(2-metoksyfenyl)piperazin (6,54
g) i tilnærmet 20 ml sikt-tørket dioksan ble det tilsatt 0,84 g kobberklorid. Reaksjonsblandingen fikk stå ved omrøring ved
romtemperatur i tilnærmet 15 timer og ble deretter utstyrt
med en tilbakestrømmingskondensator og oppvarmet til 80°C. Etter ca. 8,5 timer med varme, var ikke noe utgangsmateriale igjen i reaksjonen og dette kunne observeres ved tynnsjikts-kromatografi (TLC heretter) (silika, 100$ etylacetat). Reaksjonsblandingen fikk anledning til å avkjøles til romtemperatur og ble deretter filtrert og fortynnet med dioksan og 100 ml BgO. Blandingen ble overført til en skilletrakt, surgjort med 3N HC1, og vasket to ganger med 100 ml porsjoner eter. Den vandige fraksjonen ble gjort basisk ved tilsetning av NagCOs og ekstrahert med diklormetan. Diklormetanfraksjonene ble tørket (MgS04), filtrert og konsentrert i vakuum. Resten ble oppløst i diklormetan, et presipitat ble filtrert av, og filtratet ble konsentrert i vakuum. Oksalatsaltet ble presipitert fra etylacetat og krystallisert på nytt fra etylacetat/etanol og metanol/toluen og ga 1,06 g 3-[4-(l-(2-metoksyfenyl)piperazino)-2-butynyl]-4- oksotiazolidin-sesquioksalat, smp. 159-161°C.
Analyse:
Eksempel 4
3- ( 4-( l-( 4- f luorf enyl ) piperazino )- 2- butynyl- 4- oksotiazol idin-oksalat
Til en oppløsning av 3-propargyl-4-oksotiazolidin (5,15 g), paraformaldehyd (1,31 g) og l-(4-fluorfenyl)piperazin (7,89
g) i tilnærmet 20 ml sikt-tørket dioksan ble det tilsatt 1,08 g kobberklorid. Reaksjonsflasken ble oppvarmet i et oljebad
til 87°C med en tilbakestrømmingskondensator knyttet til denne. Etter 24 timer kunne man ikke observere noe gjenværende utgangsmateriale i reaksjonsblandingen ved TLC (silika, 2:1, heksan:etylacetat). Reaksjonsblandingen fikk anledning til å avkjøles til romtemperatur, filtrert gjennom filterpapir, fortynnet med diklormetan og ekstrahert fire ganger med 125 ml porsjoner 3N HCl-oppløsning.
Den vandige fraksjonen ble gjort basisk ved tilsetning av NagCC^ og ekstrahert med diklormetan. Diklormetanfraksjonene ble tørket (MgS04), filtrert og konsentrert i vakuum for å gi 8,76 g rå produkt. Den rå resten ble sendt gjennom en silikakolonne med etylacetat som elueringsmiddel. Oksalatsaltet ble utfelt fra etylacetat og krystallisert på nytt fra metanol/toluen og ga 1,38 g med 3-(4-(l-(4-fluorfenyl)-piperazino)-2-butynyl-4-oksotiazolidinoksalat, smp. 160-162°C.
Analyse:
Eksempel 5
3-( 4-( l -( 4- klorbenzhydryl) piperazino)- 2- butynyl)- 4- oksotia-zolldln- bis- maleat
Til en oppløsning av 3-propargyl-4-oksotiazolidin (5,15 g), l-(4-klorbenzhydryl)-piperazin (7,30 g) og paraformaldehyd (1,32 g) i tilnærmet 30 ml sikt-tørket dioksan ble det tilsatt 1,09 g kobberklorid. Reaksjonsblandingen var utstyrt med en tilbakestrømmingskondensator, plassert under nitrogengass, oppvarmet i et oljebad til 73°C. Etter 1 time kunne man ikke observere noe mer utgangsamin i reaksjonsblandingen ved TLC (silika, 100$ metanol, 10/90, metanol/etylacetat). Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur, filtrert og konsentrert i vakuum. Resten ble tatt opp i etylacetat, filtrert igjen og konsentrert i vakuum igjen. Den resulter-ende oljen ble sendt gjennom silikagel med etylacetat som et elueringsmiddel. Maleatsaltet ble utfelt fra eter og ga 3,46 g av 3-(4-(l-(4-klorbenzhydryl)piperazino)-2-butynyl)-4-oksotiazolidin-bis-maleat, smp. 135-138°C.
Analyse:
Eksempel 6
4-( 4-( l-( 4- klorbenzhydryl) piperazino)- 2- butynyl)- l- tia- 4-azaspirof4. 4lnonan- 3- on- trisoksalat
Til en oppløsning av 4-propargyl-l-tia-4-azaspiro[4,4]nonan-3-on (4,98 g), paraformaldehyd (0,92 g) og l-(4-klorbenzhydryl )piperazin (3,36 g) i tilnærmet 25 ml sikt-tørket dioksan ble det tilsatt 0,76 g kobberklorid. Reaksjonsflasken ble utstyrt med en tilbakestrømmingskondensator, plassert under Ng-gass og oppvarmet i et oljebad il 81°C. Etter 2 timer kunne man med TLC ikke observere noe gjenværende utgangsamin i reaksjonsblandingen (silika, 100$ metanol). Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur, filtrert og konsentrert i vakuum. Resten ble kromatografert på silika med etylacetat. Oksalatsaltet ble utfelt fra etylacetat og ga 4,18 g 4-(4-(l-(4-klorbenzhydryl)piperazino)-2-butynyl)-l-tia-4-azaspiro[4,4]nonan-3-on-trisoksalat, smp. 145-14VC.
Analyse:
Eksempel 7
2- metyl- 3-( 4- l-( 2- metoksyfenyl) piperazino- 2- butvnyl)- 4-oksotiazolidin
Til en oppløsning en 2-metyl-3-propargyl-4-oksotiazolidin (3,76 g), paraformaldehyd (0,88 g) og l-(2-metoksyfenyl)-piperazin (3,33 g) i tilnærmet 25 ml sikt-tørket dioksan ble det tilsatt 0,72 g kobberklorid. Reaksjonsflasken var utstyrt med en tilbakestrømmingskondensator, plassert under Ng-gass og oppvarmet i et oljebad til 84°C. Etter 1 time inneholdt reaksjonsblandingen ikke noe utgangsmateriale når det ble observert med TLC (silika, 100$ metanol). Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur, filtrert og konsentrert i vakuum. Resten ble sendt gjennom en silikakolonne med etylacetat som elueringsmiddel. HCl-saltet ble utfelt fra eter. Den frie basen ble oppnådd ved å plassere saltet i 50$ KOE-oppløsning og ekstrahert 3 ganger med 300 ml porsjoner i eter. Eterfraksjonene ble tørket (MgSC^), filtrert og konsentrert i vakuum og ga 4,68 g 2-metyl-3-(4-l-(2-metoksyfenyl )piperazino-2-butynyl )-4-oksotiazolidin , som en olje.
Analyse:

Claims (6)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av en terapeutisk virksom forbindelse, karakterisert ved formel (I): der og R2 er uavhengig av hverandre hydrogen; R3 og R4 er uavhengig av hverandre hydrogen; R5 og Rf, tatt sammen med nitrogenatomet som de er knyttet til, er der X i hver forekomst uavhengig av hverandre er halogen eller metoksy; og m er 1; de farmasøytisk aksepterbare syreaddisjonssaltene derav og optiske og geometriske isomerer og racemiske blandinger derav, omfatter reaksjon av en forbindelse med formel (II): der R-^, Rg, R3 og R4 er som definert over, med formaldehyd eller en formaldehydekvivalent eller et amin med formelene: der X i hver forekomst uavhengig er fluor, klor eller metoksy, og m er 1, i nærvær av en katalysator.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakter! sert ved at R^, Rg, R3 og R4 er hydrogen.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 3-[4-(l-(2-metoksyfenyl)pi perazino )-2-butynyl~]-4-oksotiazolidin eller et farmasøytisk aksepterbart salt derav, karakterisert ved at man går ut fra tilsvarende utgangsmate-rialer.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 3-(4-(l-(4-fluorfenyl)piperazino)-2-butynyl-4-oksotiazolidin eller et farmasøytisk aksepterbart salt derav, karakterisert ved at man går ut fra tilsvarende utgangsmate-rialer.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 3-(4-(4-pyridyl)piperazino)-2-butynyl)-4-oksotiazolidin eller et farmasøytisk aksepterbart salt derav, karakterisert ved at man går ut fra tilsvarende utgangsmate-rialer.
6. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 3-(4-(l-(4-klorbenzhydryl)-piperazino)-2-butynyl)-4-oksotiazolidin eller et farmasøytisk aksepterbart salt derav, karakterisert ved at man går ut fra tilsvarende utgangsmate-rialer.
NO911465A 1990-04-16 1991-04-15 Analogifremgangsmåte for fremstilling av 4-£3-(4-oksotiazoldinyl)|-butynylaminer NO300134B1 (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US07/509,280 US5034392A (en) 1990-04-16 1990-04-16 4-(3-(4-oxothiazolidinyl)butynylamines

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO911465D0 NO911465D0 (no) 1991-04-15
NO911465L NO911465L (no) 1991-10-17
NO300134B1 true NO300134B1 (no) 1997-04-14

Family

ID=24025983

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO911465A NO300134B1 (no) 1990-04-16 1991-04-15 Analogifremgangsmåte for fremstilling av 4-£3-(4-oksotiazoldinyl)|-butynylaminer

Country Status (26)

Country Link
US (1) US5034392A (no)
EP (1) EP0452850B1 (no)
JP (1) JPH07119223B2 (no)
KR (1) KR0163598B1 (no)
AR (1) AR248402A1 (no)
AT (1) ATE163010T1 (no)
AU (1) AU636972B2 (no)
BG (1) BG60066A3 (no)
CA (1) CA2040489C (no)
CZ (1) CZ284447B6 (no)
DE (1) DE69128845T2 (no)
DK (1) DK0452850T3 (no)
ES (1) ES2112844T3 (no)
FI (1) FI94755C (no)
GR (1) GR3026319T3 (no)
HU (1) HUT61017A (no)
IE (1) IE911257A1 (no)
IL (1) IL97852A (no)
MX (1) MX25359A (no)
NO (1) NO300134B1 (no)
NZ (1) NZ237811A (no)
PL (1) PL165488B1 (no)
PT (1) PT97371B (no)
RO (1) RO108683B1 (no)
RU (1) RU2001914C1 (no)
ZA (1) ZA912783B (no)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5273977A (en) * 1990-11-05 1993-12-28 Warner-Lambert Company Substituted tetrahydropyridines and hydroxypiperidines as central nervous system agents
US5147881A (en) * 1990-11-14 1992-09-15 Pfizer Inc 4-(1,2-benzisoxazolyl)piperidine antipsychotic agents
US5194436A (en) * 1991-01-10 1993-03-16 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. 1-piperazinyl-2-butenes and -2-butynes
US5130315A (en) * 1991-01-10 1992-07-14 Raymond R. Wittekind 1-piperazinyl-2-butenes and -2-butynes

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3354178A (en) * 1965-04-09 1967-11-21 Sterling Drug Inc Nu-(4-amino-2-butynyl)-nu-alkylcarboxamides
ATE81123T1 (de) * 1987-11-20 1992-10-15 Hoechst Roussel Pharma 3-(4(1-substituierte-4-piperazinyl)butyl>-4thiazolidinone, verfahren zu deren herstellung und ihre anwendung als arzneimittel.

Also Published As

Publication number Publication date
CA2040489A1 (en) 1991-10-17
DE69128845D1 (de) 1998-03-12
DK0452850T3 (da) 1998-09-23
FI94755C (fi) 1995-10-25
PT97371A (pt) 1992-01-31
RU2001914C1 (ru) 1993-10-30
IL97852A (en) 1994-11-28
ES2112844T3 (es) 1998-04-16
IL97852A0 (en) 1992-06-21
FI911783A0 (fi) 1991-04-12
PL289892A1 (en) 1992-07-27
CA2040489C (en) 2003-06-10
HUT61017A (en) 1992-11-30
AR248402A1 (es) 1995-08-18
JPH04234879A (ja) 1992-08-24
MX25359A (es) 1994-05-31
EP0452850B1 (en) 1998-02-04
PT97371B (pt) 1998-08-31
AU7502891A (en) 1991-10-17
IE911257A1 (en) 1991-10-23
ZA912783B (en) 1991-12-24
KR0163598B1 (ko) 1998-12-01
US5034392A (en) 1991-07-23
AU636972B2 (en) 1993-05-13
GR3026319T3 (en) 1998-06-30
RO108683B1 (ro) 1994-07-29
NO911465D0 (no) 1991-04-15
NZ237811A (en) 1993-12-23
CS9101065A2 (en) 1991-11-12
PL165488B1 (pl) 1994-12-30
DE69128845T2 (de) 1998-07-09
NO911465L (no) 1991-10-17
JPH07119223B2 (ja) 1995-12-20
ATE163010T1 (de) 1998-02-15
FI94755B (fi) 1995-07-14
KR910018367A (ko) 1991-11-30
FI911783A (fi) 1991-10-17
BG60066A3 (en) 1993-09-15
CZ284447B6 (cs) 1998-11-11
EP0452850A1 (en) 1991-10-23
HU911239D0 (en) 1991-10-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0429685B1 (en) Oxoindole derivative
DK2505586T3 (en) INDOLIC COMPOUND AND PHARMACEUTICAL APPLICATION THEREOF
EP0258755B1 (en) Alpha-alkyl-4-amino-3-quinoline-methanols and 1-(4-aralkylamino-3-quinolinyl) alkanones, a process for their preparation and their use as medicaments
NO177590B (no) Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive cykliske aminforbindelser
JPH08502741A (ja) ５−ｈｔ▲下４▼レセプターアンタゴニスト用のピペリジン誘導体
JPH09502177A (ja) ５ｈｔ１ｄレセプター拮抗薬用インドールおよびインドリン誘導体
US4420485A (en) 1'-[3-(1,2-Benzisoxazol-3-yl) proply]spiro[benzofuran-2(3H),3' or 4'-piperidines or 3'-pyrrolidines]
US5708174A (en) Heterocyclic-esters or -amides used as 5-HT4 receptor antagonists
US4442102A (en) 1,5-Diphenylpyrazolin-3-one compounds, process and intermediates for preparation thereof and pharmaceutical compositions containing same
NO300134B1 (no) Analogifremgangsmåte for fremstilling av 4-£3-(4-oksotiazoldinyl)|-butynylaminer
KR870001681B1 (ko) 히단토인 유도체의 제조방법
US4448777A (en) 1-Phenylindazole-3-one compounds, process and intermediates for their preparation, and pharmaceutical compositions containing same
NO179749B (no) Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 3-[1-tiazolidinylbutyl-4-piperazinylÅ-1H-indazoler
EP0091511A2 (en) 1-(3-(6-Fluoro-1,2-benzisoxazol-3-yl)propyl)-4-(substituted)-piperazines and -piperidines, a process for the preparation thereof, pharmaceutical compositions containing the same and their use as medicaments
EP0139138B1 (en) Spiro(benzofuran-azalkanes), a method for their preparation and their use as medicaments
US4472414A (en) Spiro[indolo[1,7-ab][1,5]benzodiazepine-2,4'-piperidines]
IE912491A1 (en) 1,4-disubstituted piperazines
AU598345B2 (en) New 2-(2,3-dihydro-2-oxo-3-benzofuranyl) acetic acid derivatives, processes for preparing them and the pharmaceutical compositions which contain them
NO309900B1 (no) (2-morfolinylmetyl)benzamid-derivater
US5185344A (en) Pharmaceutically useful bicyclolactam derivative
CA1123852A (en) Cyclododecane derivatives and a process for the preparation thereof
US5214039A (en) Bicyclolactam derivative for improving cerebral function
US4425342A (en) 1-(Substituted) piperazine-4-benzenesulfinamides, compositions and method of use
DK165878B (da) 3-substituerede-5-aminoalkyl-beta-carbolinderivater og fremgangsmaade til deres fremstilling
US4880818A (en) 1-Acyl-4-[1-(4-quinolinyl)-hydrazin-2-ylidene]piperidines and their use as hypotensive agents