KR20050008846A - 세로토닌 수용체 제제로서의 n-치환된 피페리딘 유도체 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 식(I)의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 아미드, 에스테르, 또는 프로드러그에 관한 것이다. 본 발명은 또한, 식(I)의 화합물의 1종 이상의 유효량을, 모노아민 수용체 또는 모노아민 수용체를 함유하는 시스템과 접촉시키는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 모노아민 수용체의 활성 저해 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한, 식(I)의 화합물의 1종 이상의 유효량을, 모노아민 수용체 또는 모노아민 수용체를 함유하는 시스템과 접촉시키는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 모노아민 수용체의 활성화 저해 방법에 관한 것이다. 나아가, 본 발명은 식(I)의 화합물을 이용하여 정신병을 치료하는 방법에 관한 것이다.
Description
세로토닌 또는 5-하이드록시트립타민(5-hydroxytryptamine; 5-HT)은 포유류 신체의 기능에 있어 중요한 역할을 담당한다. 중추 신경계 내에서, 5-HT는 수면, 식사, 운동, 통증 지각, 학습 및 기억, 성적 행위, 및 체온 및 혈압의 조절 등과 같은 다양한 행동 및 반응에 관여하는 중요한 신경 전달 물질(neurotransmitter)이자 신경 조절 물질(neuromodulator)이다. 척주(spinal column) 내에서, 세로토닌은 구심성 말초 통각 수용체(afferent peripheral nociceptor)의 조절 시스템에서 중요한 역할을 담당한다(Moulignier,Rev. Neurol .150:3-15, (1994)). 심장 혈관계, 혈액계(hematological system) 및 위장관계(gastrointestinal system; GI) 내에서의 말초 기능 역시 5-HT에 의한 것이다. 5-HT는 혈관 및 비혈관의 평활 근육 수축 작용 및 혈소판 응집을 포함하는 각종 수축, 분비, 및 전기생리학적 작용(electrophysiologic effect)을 매개하는 것으로 알려져 있다(Fuller,Biology of Serotonergic Transmission, 1982; Boullin,Serotonin In Mental Abnormalities1:316(1978); Barchas, et al.,Serotonin and Behavior, (1973)). 상기 5-HT2A 수용체 서브타입(subtype)(서브클래스(subclass)라고도 칭함)은 고도의 인지 기능(cognitive function) 및 정동 기능(affective function)의 조절에 관여하는 것으로 가정되는 많은 피질 영역(cortical region), 변엽 영역(limbic region), 및 전뇌 영역(forebrain region)을 포함하는 인간의 뇌에서 광범위하게 개별적으로 발현된다. 또한, 이 수용체 서브타입은 특히 혈소판 응집, 혈관 혈전증 진행 과정의 초기 단계 중 한 단계를 매개하는 성숙한 혈소판 상에서도 발현된다.
체내에서의 세로토닌의 광범위한 분포가 확인된 점으로부터, 세로토닌 시스템에 영향을 주는 약제에 대한 관심이 지대해지게 되었다(Gershon, et al.,The Peripheral Actions of 5- Hydroxytryptamine, 246(1989); Saxena, et al.,J. Cardiovascular Pharmacol .15: Supp. 7(1990)). 세로토닌 수용체는 세포간 상호 작용의 변환자(transducer)로서 기능하는 막간 단백질(membrane-spanning protein)의 거대한 인간 유전자 패밀리의 일원이다. 세로토닌은 신경세포(neuron) 및 혈소판을 포함하는 다양한 세포 타입의 표면 상에 존재하며, 이들은, 그들의 내생(endogenous) 리간드 세로토닌 또는 외부로부터 투여된 약물에 의해 활성화되는 경우, 배위 구조(conformational structure)를 변화시키고, 이어서 세포 신호화(cellular signaling)의 다운스트림(downstream) 매개자(mediator)와 상호작용한다. 5-HT2A 서브클래스를 포함하는 이러한 수용체의 대부분은, 구아닌 뉴클레오타이드 결합 단백질(G-단백질)의 활성화에 의한 신호(signal)에 의해 환형 AMP, 이노시톨 포스페이트(inositol phosphate), 및 디아실글리세롤과 같은 제2의 메신저(messenger) 분자의 생성 또는 저해를 유발하는 G-단백질 커플링된 수용체(G-protein coupled receptor; GPCR)이다. 이들 제2의 메신저는 이어서 다양한 세포내 효소의 기능을 조절함으로써, 궁극적으로 세포 흥분(excitability) 및 기능에 영향을 준다.
적어도 15개의 유전적으로 상이한 5-HT 수용체 서브타입이 동정되어, 7개의 패밀리(5-HT1-7) 중 하나로 지정되어 있다. 각각의 서브타입은 독특한 분포, 다양한 리간드에 대한 선호도, 및 기능적 상관관계(들)를 나타낸다.
세로토닌은 몇몇 정신과 질환(우울증, 공격성, 공황 발작(panic attack), 강박 장애(obsessive compulsive disorders), 정신병(psychosis), 정신분열증(schizophrenia), 자살 성향(suicidal tendency)), 신경퇴행성 질환(neurodegenerative disorder)(알츠하이머형 치매, 파킨슨병, 헌팅톤 무도병(Huntington's chorea)), 거식증, 대식증, 알코올 중독과 관련된 질환, 뇌혈관 사고(cerebral vascular accident), 및 편두통과 같은 다양한 유형의 병리 상태에 있어서 중요한 요소일 수 있다(Meltzer,Neuropsychopharmacology, 21:106S-115S (1999); Barnes & Sharp,Neuropharmacology, 38:1083-1152 (1999); Glennon,Neurosci. Biobehavioral Rev., 14:35 (1990)). 최근의 연구 보고들에 따르면, 5-HT2 수용체 서브타입은 고혈압, 혈전증, 편두통, 혈관 경련(vasospasm), 허혈(ischemia), 우울증, 불안증(anxiety), 정신병, 정신분열증, 수면 장애(sleepdisorder), 및 식욕 장애(appetite disorder)와 같은 의학적 상태의 병인(etiology)과 관련이 있음이 강하게 제기되고 있다.
정신분열증은 인류의 대략 1%에 영향을 주는 특히 파괴적인 신경정신 질환이다. 정신분열증의 진단 및 치료에 소모되는 전체적인 재정적 비용, 및 이 질병을 가지는 개개인의 사회적 생산성 손실은 미국 국민 총생산(gross national product; GNP)의 2%를 초과하는 것으로 추정되고 있다. 현재의 치료법으로는 항정신병성 제제(antipsychotics)로 알려진 일군의 약제를 이용하는 약물 요법(pharmacotherapy)이 있다. 항정신병성 제제는 양성 증후(positive symptom)(예를 들면, 환각증 및 망상증)를 개선시키는 데에 있어서는 유효하나, 음성 증후(negative symptom)(예를 들면, 사회적 및 감정적 허탈(withdrawal), 무관심, 및 화술 부족)를 개선시키는 데에 있어서는 그리 효과적이지 못하다.
현재에는, 9개의 주요군의 항정신병성 제제를 처방하여 정신병 증후를 치료하고 있다. 그러나, 이러한 화합물의 사용은 그 부작용 프로파일로 인해 제한적이다. 거의 모든 "통상적인" 또는 기존 세대의 화합물들은 인간의 운동 기능에 대해 상당한 부정적 효과를 나타낸다. 인간의 조절성 운동 시스템에 대한 부정적인 작용으로 인해 이러한 효과는 "점진적 할증형(extrapyramidal)" 부작용이라 일컬어지게 되었으며, 이러한 부작용은 급성(예를 들어, 근육긴장 반응, 거의 드물기는 하나 잠재적으로 생명을 위협하는 신경이완제 악성 증후군(neuroleptic malignant syndrome)) 및 만성(예를 들어, 정좌불능증(akathisia), 진전(tremor) 및 지발성 운동이상증(tardive dyskinesia))일 수 있다. 그리하여, 약물 개발에 대한 노력이이러한 부정적인 효과가 없는 보다 새로운 "비정형(atypical)" 제제에 집중되어 왔다.
항정신병성 약물은 도파민성 수용체(dopaminergic receptor), 세로토닌성 수용체(serotonergic receptor), 아드레날린성 수용체(adrenergic receptor), 무스카린성 수용체(muscarinic receptor), 및 히스타민성 수용체(histaminergic receptor)를 포함하는 많은 중심 모노아민성 신경전달물질 수용체들과 상호 작용하는 것으로 밝혀져 있다. 이러한 약물의 치료 효과 및 부정적인 효과는 특정 수용체 서브타입에 의해 매개되는 것으로 여겨진다. 이러한 수용체 서브타입들간의 고도의 유전적 및 약리학적 상동성(homology)으로 인해, 임의의 특정 수용체 서브타입의 정상적인 생리학적 또는 병인학적 역할의 측정이 제한되었을 뿐 아니라, 서브타입-선택성 화합물의 개발이 제한되어 왔다. 그러므로, 모노아민성 신경전달물질 수용체들 중에서도 개개의 수용체 클래스 및 서브클래스에 대하여 선택적인 약물을 개발해야 할 필요가 있다.
항정신병성 약물의 작용 메커니즘에 대한 유력한 하나의 이론으로는 도파민 D2 수용체의 길항작용(antagonism)이 있다. 그러나, 불행하게도 도파민 D2 수용체의 길항작용 역시 점진적 할증형 부작용을 매개하는 것으로 여겨진다. 5-HT2A의 길항작용은 세로토닌 시스템을 통해 증대 또는 확장된 신호 변환(signal transduction)의 길항작용 전반에 걸쳐 항정신병성 효능을 가지는 약물에 대한 교호적 분자 메커니즘이다. 그러므로, 5-HT2A 길항제(antagonist)는 점진적 할증형 부작용이 없이, 정신병을 치료하기에 좋은 후보물질이다.
통상적으로, 이들 수용체는 작용제(agonist)(수용체를 활성화시키는 약물)의 결합에 의해 활성화되지 않는 한, 무활동 상태로 존재하는 것으로 여겨져 왔다. 현재는, 대부분의 경우는 아니나, 세로토닌 수용체를 포함하는 많은 GPCR 모노아민 수용체가 그들의 내생 작용제(endogenous agonist)의 부재 하에서도 부분적으로 활성화된 상태로 존재할 수 있는 것으로 인식되고 있다. 이러한 증가된 기본 활성(구조적 활성(constitutive activity))은 소위 역작용제(inverse agonist)라 일컬어지는 화합물에 의해 저해될 수 있다. 작용제와 역작용제 모두 수용체에 대해 고유의 활성을 가지며, 이로써 이들은 단독으로 이들 분자 각각을 활성화 또는 불활성화시킬 수 있다. 한편, 통상의 길항제 또는 중성 길항제는 수용체에 대한 접근에 있어 작용제 및 역작용제와 경쟁하나, 상승된 기본 또는 구조적 수용체 반응을 저해하는 고유의 능력을 갖고 있지는 않다.
본 발명자들은 수용체 선별 및 증폭 기술(Receptor Selection and Amplification Technology; R-SAT)(US 특허 5,707,798, 1998;Chem Abstr .128:111548(1998) 및 그의 인용부)을 적용해, 세로토닌 수용체의 5-HT2 서브클래스를 연구함으로써, 5-HT2A 수용체 기능의 중요한 일면을 밝혀내었다. R-SAT는 포유류의 섬유아세포 내에서 수용체의 이종 발현(heterologous expression)을 포함하는 수용체 기능의 표현형 분석법이다. 상기 기술을 이용함으로써, 본 발명자들은 천연 5-HT2A 수용체가 중요한 구조적 또는 작용제-비의존적 수용체 활성을 갖는다는 사실을 입증할 수 있었다(US 특허 6,358,698; Weiner et. al.,J. Pharmacol . Exp . Ther.2001, 299(1), 268-276, 이들 두 문헌 모두 임의의 도면을 포함하여 그대로본원에 참고로 인용됨). 나아가, 본 발명자들은, 신경정신 질환에 있어서 기지의 임상 활성을 가지고 중추적으로 작용하는 많은 의약적 화합물들을 직접 테스트함으로써, 항정신병성 효능을 가지는 화합물 모두가 공통적인 분자 특성을 공유한다고 결정하였다. 정신과 의사가 정신병을 치료하는 데에 이용하는 거의 모든 화합물들은 잠재적인 5-HT2A 역작용제인 것으로 밝혀져 있다. 단일 수용체 서브타입에 있어서의 이러한 독특한 임상-약리학적 상관 관계는 5-HT2A 수용체 역작용이 인간에 있어서의 항정신병성 효능의 분자 메커니즘임을 뒷받침하는 증거이다.
다양한 항정신병성 화합물에 대한 구체적인 약리학적 특정화를 통해, 이들 화합물이 복수의 관련된 수용체 서브타입에 대해 광범위한 활성을 갖는다는 사실이 밝혀졌다. 이들 화합물의 대부분은 세로토닌성 수용체, 도파민성 수용체, 아드레날린성 수용체, 무스카린성 수용체, 및 히스타민성 수용체를 포함하는 복수의 모노아민성 수용체 서브타입에 대해 작용제, 경쟁적 길항제, 또는 역작용제 활성을 나타낸다. 이러한 광범위한 활성이 이들 화합물의 진정(sedating), 저혈압(hypotensive), 및 운동 부작용을 담당하는 것으로 여겨진다. 따라서, 그 외의 모노아민 수용체 서브타입, 특히 도파민 D2 수용체에 대해 활성이 거의 또는 전혀 없는, 5-HT2A 수용체의 선택적 역작용제인 화합물을 개발하면 매우 유용할 것이다. 그러한 화합물들은 인간의 질병의 치료(예를 들면, 항정신병성 제제)에 유용할 수 있으며, 비선택적 수용체의 상호작용과 관련된 부정적인 작용을 피할 수 있을 것이다.
US 특허 4,853,394에는, 위의 운동성 증진(gastic motility enhancing), 항구토 활성(anti-emetic 활성), 및 5-HT 길항제 활성을 가지는 N-(하이드록시에틸피페리드-4-일) 에스테르 및 아미드가 개시되어 있다.
EP 0 260 070에는, 정신 이상(psychic abnormality) 증세의 경감(alleviation), 완화(palliation), 진정(mitigation), 또는 억제(inhibition)를 위한 4-(4-(4-클로로페닐)-4-하이드록시-1-피페리디닐)-1-(4-플루오로페닐)-1-부탄온의 아세트산 에스테르가 개시되어 있다.
본 발명은 세로토닌 수용체(serotonin receptor)를 포함하는 모노아민 수용체와 관련된 증후(symptom), 질병(disease), 및 질환(disorder)을 치료하기 위한 약물 동력학적 특성(pharmacokinetic property)을 가지는 아자사이클릭 화합물(azacyclic compound)에 관한 것이다.
발명의 개요
본 발명은 하기 식(I)의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 아미드, 에스테르, 또는 프로드러그(prodrug)를 개시한다:
상기 식에서,
R1은 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴(heterocyclyl) 및 선택적으로 치환된 (헤테로사이클릴)C1-6-알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
R2및 R3은 수소, C1-6-알킬, 및 할로겐으로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R2와 R3이 함께 고리를 형성하며;
m은 0, 1, 및 2로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
n은 1, 2, 및 3으로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
Ar1은 선택적으로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이고;
W는 O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
X는 선택적으로 치환된 메틸렌, 선택적으로 치환된 에틸렌, 선택적으로 치환된 프로필렌, 선택적으로 치환된 비닐렌, 및 CH2N(RN)으로 이루어지는 군으로부터 선택되며, 여기서 RN은 수소 및 C1-6-알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
Ar2는 선택적으로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이다.
본 발명은 또한 식(I)의 화합물의 1종 이상의 유효량을, 모노아민 수용체 또는 모노아민 수용체를 함유하는 시스템과 접촉시키는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 모노아민 수용체의 활성 저해 방법을 개시한다. 본 발명은 또한 식(I)의 화합물의 1종 이상의 유효량을, 모노아민 수용체 또는 모노아민 수용체를 함유하는 시스템과 접촉시키는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 모노아민 수용체의 활성화 저해 방법을 개시한다. 나아가, 본 발명은 식(I)의 화합물을 이용하여 정신 질환을 치료하는 방법을 개시한다.
발명의 상세한 설명
본원의 개시를 목적으로, 하기의 정의는 그 의미 그대로 기술적인 용어를 정의하는 데에 사용될 것이며, 청구의 범위에서 보호하고자 하는 대상의 조성 범위를 정의하는 데에도 사용될 것이다. "구조적 활성(Constitutive activity)"이란 용어는, 작용제의 존재 여부와 독립적인 수용체의 기본 활성으로서 정의된다. 수용체의 구조적 활성은, 세포(예를 들면, 세포막) 제조(예를 들어, Barr & Manning,J. Biol. Chem .272:32979-87 (1997) 참조), 인지질 비히클 내의 관련 G-단백질의 존재 또는 부재 하에 정제된 재구성 수용체(Cerione et al.,Biochemistry23:4519-25 (1984)), 및 기능적 세포 분석(US 특허 6,358,698)을 포함하는 많은 상이한 방법을 이용하여 측정될 수 있다.
"작용제(agonist)"란 용어는 수용체와 접촉 시, 그 수용체의 활성을 증가시키는 화합물로서 정의된다.
"길항제(antagonist)"란 용어는 수용체에 대한 결합에 대하여 작용제 또는 역작용제(inverse agonist)와 경쟁함으로써, 수용체에 대한 작용제 또는 역작용제의 작용을 저해 또는 차단하는 화합물로서 정의된다. 그러나, 길항제("중성(neutral)" 길항제라고도 알려짐)는 구조적 수용체 활성에 대해서는 아무런 작용을 하지 않는다.
"역작용제(inverse agonist)"란 용어는 수용체의 기본 활성(즉, 수용체에 의하여 매개되는 신호화)을 감소시키는 화합물로서 정의된다. 이러한 화합물은 음성(negative) 길항제라고도 알려져 있다. 역작용제는 수용체로 하여금 임의의 리간드의 부재 시에 발생하는 기본 상태에 비하여 불활성 상태(inactive state)를 채용하도록 하는, 수용체에 대한 리간드이다. 따라서, 길항제는 작용제의 활성을 저해할 수 있는 한편, 역작용제는 작용제의 부재 시 수용체의 형태를 변화시킬 수 있는 리간드이다. 역작용제의 개념은 Bond 등에 의하여Nature374: 272 (1995)를 통해 제시되었다. 보다 구체적으로, Bond 등은 리간드가 결합되어 있지 않은(unliganded) β2-아드레노셉터(adrenoceptor)가 불활성 형태와 자발적 활성 형태 사이의 평형 상태에서 존재한다고 제안하였다. 작용제는 활성 형태의 수용체를 안정화하는 것으로 제안되었다. 반면, 역작용제는 불활성 수용체 형태를 안정화하는 것으로 여겨졌다. 따라서, 길항제는 작용제를 저해함으로써 그의 활성을 나타내고, 역작용제는, 리간드가 결합되어 있지 않은 수용체가 활성 형태로 자발적으로 전환되는 것을 저해함으로써 작용제의 부재 시 그의 활성을 부가적으로 나타낼 수 있다.
"5-HT2A 수용체"란 용어는, Saltzman 등에 의해 설명된 바와 같이(Biochem . Biophys. Res. Comm .181:1469-78; 및 Julius et al.,Proc. Natl . Acad . Sci . USA87:928-932), 분자 클로닝 및 약리학을 통해 특정화된, 인간 세로토닌 수용체 서브타입의 활성에 상응하는 활성을 갖는 수용체로서 정의된다.
"개체(subject)"란 용어는 치료, 관찰, 또는 실험의 대상이 되는 동물, 바람직하게는 포유류, 가장 바람직하게는 인간을 일컫는다.
"선택적(selective)"이란 용어는, 특정 수용체 타입(type), 서브타입(subtype), 클래스(class), 또는 서브클래스(subclass)로부터는 원하는 반응을 유도하기에 충분한 양의 화합물이 기타 다른 수용체 타입에 대해서는 실질적으로 거의 또는 전혀 작용하지 않는 화합물의 특성으로서 정의된다.
역작용제와 관련하여, "선택성(selectivity)" 또는 "선택적(selective)"이란 용어는, 5-HT2A 수용체를 유효하게 역작용화함으로써, 그의 활성을 감소시키는 양의 화합물이, 기타 관련 또는 비관련 수용체에 대해서는 역작용 활성 또는 길항 활성을 거의 또는 전혀 유발하지 않는 화합물의 특성으로서 이해된다. 특히, 본 발명의 몇몇 화합물은 5-HT2A 수용체의 신호화가 강하게 또는 완전히 저해되는 농도에서 기타 세로토닌 수용체(5-HT 1A, 1B, 1D, 1E, 1F, 2B, 2C, 4A, 6, 및 7)와는 강하게 상호작용을 하지 않는 것으로 확인되었다. 바람직하게는, 본 발명의 화합물은 또한 도파민성 수용체, 히스타민성 수용체, 아드레날린성 수용체, 및 무스카린성 수용체와 같은, 기타 모노아민-결합 수용체(monoamine-binding receptor)에 대해서도 선택적이다. 5-HT2A 수용체에 대해 고도로 선택적인 화합물은 다른 약제와 관련된 부정적인 효과를 나타내지 않으면서, 정신병, 정신분열증 또는 이와 유사한 신경정신성 질환의 치료에 유익한 효과를 가질 수 있다.
작용제에 대한 EC50은 R-SAT에서 확인되는 최대 반응의 50%에 도달하는 데 필요한 화합물의 농도를 의미한다. 역작용제의 경우, EC50은 화합물이 전혀 존재하지 않는 기본 수준으로부터 R-SAT 반응의 50%를 저해하는 데 필요한 화합물의 농도를 의미한다.
본 명세서에, 약리학적 활성 화합물의 "공투여(coadministration)"란 용어는 2종 이상의 개별적인 화학 물질들을 시험관내 또는 생체내 전달하는 것을 일컫는다. 공투여는 개별적인 제제들을 동시에 전달하는 것; 제제들의 혼합물을 동시에 전달하는 것; 및 제1 제제를 전달한 뒤, 제2 제제 또는 추가의 제제를 전달하는 것을 의미한다. 모든 경우, 공투여되는 제제들은 서로 함께 작용한다.
본원에 있어서, "아릴"이란 용어는, 카르보사이클릭(carbocyclic) 방향족 고리 또는 고리 시스템을 의미하는 것으로서 간주된다. 나아가, "아릴"이란 용어는 적어도 2개의 아릴 고리, 또는 적어도 하나의 아릴 및 적어도 하나의 C3-8-사이클로알킬이 적어도 하나의 화학적 결합을 공유하는 융합 고리 시스템을 포괄한다. "아릴" 고리의 몇 가지 예로는, 선택적으로 치환된 페닐, 나프탈레닐, 펜안트레닐(phenanthrenyl), 안트라세닐(anthracenyl), 테트라리닐(tertalinyl), 플루오레닐, 인데닐(indenyl), 및 인다닐(indanyl)이 포함된다. "아릴"이란 용어는, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 할로, 하이드록시, 아미노, 시아노, 니트로, 알킬아미도, 아실, C1-6알콕시,C1-6알킬, C1-6하이드록시알킬, C1-6아미노알킬, C1-6알킬아미노, 알킬술페닐, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 술파모일, 및 트리플루오로메틸로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기를 선택적으로 함유하며, 하나의 고리-형성 탄소 원자(ring-forming carbon atom)를 통해 연결된 방향족, 바람직하게는 벤제노이드 기(benzenoid group)를 일컫는다. 상기 아릴기는 파라 및/또는 메타 위치에서 치환될 수 있다. 아릴기의 대표적인 예로는, 이들로 제한되지는 않으나,페닐, 3-할로페닐, 4-할로페닐, 3-하이드록시페닐, 4-하이드록시페닐, 3-아미노페닐, 4-아미노페닐, 3-메틸페닐, 4-메틸페닐, 3-메톡시페닐, 4-메톡시페닐, 4-트리플루오로메톡시페닐, 3-시아노페닐, 4-시아노페닐, 디메틸페닐, 나프틸, 하이드록시나프틸, 하이드록시메틸페닐, 트리플루오로메틸페닐, 알콕시페닐, 4-모르폴린-4-일페닐, 4-피롤리딘-1-일페닐, 4-피라졸릴페닐, 4-트리아졸릴페닐, 및 4-(2-옥소피롤리딘-1-일)페닐이 포함된다.
본원에 있어서, "헤테로아릴"이란 용어는 방향족 고리 내의 하나 이상의 탄소 원자가 질소, 황, 인, 및 산소로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 이종원자로 대체된 헤테로사이클 방향족 기를 의미한다.
또한 본원에 있어서, "헤테로아릴"이란 용어는 적어도 하나의 아릴 고리 및 적어도 하나의 헤테로아릴 고리, 적어도 2개의 헤테로아릴 고리, 적어도 하나의 헤테로아릴 고리 및 적어도 하나의 헤테로사이클릴 고리, 또는 적어도 하나의 헤테로아릴 고리 및 적어도 하나의 C3-8-사이클로알킬 고리가 적어도 하나의 화학적 결합을 공유하는 융합 고리 시스템을 포함한다.
"헤테로아릴"이란 용어는, 1개의 산소 또는 황 원자 또는 4개 이하의 질소 원자를 함유하거나, 또는 1개의 산소 또는 황 원자와 2개 이하의 질소 원자를 추가로 함유하는 방향족 C3-8환형 기, 및 바람직하게는 고리-형성 탄소 원자 중 하나를 통해 연결된 그들의 치환된 유도체, 및 벤조-융합된 유도체 및 피리도-융합된 유도체를 일컫는 것으로서 이해된다. 헤테로아릴기는 할로, 하이드록시, 아미노, 시아노, 니트로, 알킬아미도, 아실, C1-6-알콕시, C1-6-알킬, C1-6-하이드록시알킬, C1-6-아미노알킬, C1-6-알킬아미노, 알킬술페닐, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 술파모일, 및 트리플루오로메틸로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기를 함유할 수 있다. 특정 일면에 있어서, 헤테로아릴기는, 상기에 열거한 것들 중에서 선택되는 서로 동일하거나 상이할 수 있는 0개, 1개, 또는 2개의 치환기를 함유하는 5원 및 6원 방향족 헤테로사이클 시스템일 수 있다. 헤테로아릴기의 대표적인 예로는, 이들로 제한되지는 않으나, 퓨란, 벤조퓨란, 티오펜, 벤조티오펜, 피롤, 피리딘, 인돌, 옥사졸, 벤조옥사졸, 이소옥사졸, 벤즈이소옥사졸, 티아졸, 벤조티아졸, 이소티아졸, 이미다졸, 벤즈이미다졸, 피라졸, 인다졸, 테트라졸, 퀴오놀린, 이소퀴놀린, 피리다진, 피리미딘, 퓨린 및 피라진, 이들 모두 바람직하며, 그리고 퓨라잔, 1,2,3-옥사디아졸, 1,2,3-티아디아졸, 1,2,4-티아디아졸, 트리아졸, 벤조트리아졸, 프테리딘(pteridine), 펜옥사졸, 옥사디아졸, 벤조피라졸, 퀴놀리진, 신놀린(cinnoline), 프탈라진, 퀴나졸린(quinazoline), 및 퀸옥살린(quinoxaline)의 비치환된 및 단일-치환된 또는 이중-치환된 유도체들이 포함된다. 몇몇 일면에 있어서, 상기 치환기는 할로, 하이드록시, 시아노, O-C1-6-알킬, C1-6-알킬, 하이드록시-C1-6-알킬, 및 아미노-C1-6-알킬이다.
본원에 있어서, "알킬" 및 "C1-6-알킬"이란 용어는, 가장 긴 사슬이 1개 내지 6개의 탄소원자를 가지는 선형 또는 분지형의 포화 탄화수소 사슬을 의미하며, 예를 들면, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 및 헥실이 있다.
"헤테로사이클릴"이란 용어는 탄소 원자가 1개 내지 3개의 이종 원자와 함께 고리를 형성하는 3원, 4원, 5원, 6원, 7원, 및 8원 고리를 의미한다. 헤테로사이클릴은 방향족 π-전자계가 발생하지 않는 방식으로 위치하는 하나 이상의 불포화 결합을 선택적으로 함유할 수 있다.
헤테로사이클릴은 하나 이상의 카르보닐 또는 티오카르보닐 작용기를 추가로 함유할 수 있으며, 이 경우 그 정의는 락탐, 락톤, 환형 이미드, 환형 티오이미드, 환형 카르바메이트 등과 같은 옥소계 및 티오계를 포함한다.
헤테로사이클릴 고리는 또한, 선택적으로 아릴 고리에 융합될 수 있으며, 이 경우 그 정의는 바이사이클 구조를 포함한다. 그러한 바람직한 융합 헤테로사이클릴 기는 하나의 결합을, 선택적으로 치환된 벤젠 고리와 함께 공유한다. 벤조-융합 헤테로사이클릴 기의 예로는, 이들로 제한되지는 않으나, 벤즈이미다졸리디논, 테트라하이드로퀴놀린, 및 메틸렌디옥시벤젠 고리 구조가 포함된다.
"헤테로사이클릴"의 몇 가지 예로는, 이들로 제한되지는 않으나, 테트라하이드로티오피란, 4H-피란, 테트라하이드로피란, 피페리딘, 1,3-디옥신(dioxin), 1,3-디옥산(dioxane), 1,4-디옥신, 1,4-디옥산, 피페라진, 1,3-옥사티안(oxathiane), 1,4-옥사티인(oxathiin), 1,4-옥사티안, 테트라하이드로-1,4-티아진, 2H-1,2-옥사진(oxazine), 말레이미드, 숙신이미드, 바비투르산(barbituric acid), 티오바비투르산, 디옥소피페라진, 하이단토인(hydantoin), 디하이드로우라실, 모르폴린, 트리옥산, 헥사하이드로-1,3,5-트리아진, 테트라하이드로티오펜, 테트라하이드로퓨란, 피롤린, 피롤리딘, 피롤리돈, 피롤리디온, 피라졸린, 피라졸리딘, 이미다졸린, 이미다졸리딘, 1,3-디옥솔(dioxole), 1,3-디옥솔란(dioxolane), 1,3-디티올, 1,3-디티올란, 이소옥사졸린(isoxazoline), 이소옥사졸리딘, 옥사졸린, 옥사졸리딘, 옥사졸리디논, 티아졸린, 티아졸리딘, 및 1,3-옥사티올란이 있다. 헤테로사이클에 대한 결합은 헤테로사이클의 이종 원자의 위치에서 이루어질 수도 있고, 헤테로사이클의 탄소 원자의 위치에서 이루어질 수도 있으며, 벤조-융합 유도체 또는 벤제노이드 고리의 탄소를 통해서도 이루어질 수 있다.
"(헤테로사이클릴)C1-6-알킬"이란 용어는, 치환기로서, 이상에서 정의된 바와 같은 알킬을 통해 연결된 헤테로사이클릴 기로서 이해된다. (헤테로사이클릴)알킬기의 헤테로사이클릴 기는 치환될 수도 있고 치환되지 않을 수도 있다. "(헤테로사이클릴)C1-6-알킬"이란 용어는 통상적으로 알킬 사슬의 말단 위치에서 헤테로사이클릴 기에 의해 적어도 1회 치환된 알킬 사슬을 의미하는 것으로서 간주된다.
본원에 있어서, "C2-8-알케닐"이란 용어는, 2개 내지 8개의 탄소 원자를 가지며, 하나 이상의 이중 결합을 함유하는 선형 또는 분지형의 포화 탄화수소기를 의미하는 것으로서 간주된다. C2-8-알케닐기의 몇 가지 예로는, 알릴, 호모-알릴, 비닐, 크로틸(crotyl), 부테닐, 펜테닐, 헥세닐, 헵테닐, 및 옥테닐이 포함된다. 하나 이상의 이중결합을 가지는 C2-8-알케닐기의 몇 가지 예로는 부타디에닐, 펜타디에닐, 헥사디에닐, 헵타디에닐, 헵타트리에닐, 및 옥타트리에닐 기, 그리고 이들의 분지형이 포함된다. 불포화 결합(이중결합)의 위치는 탄소 사슬의 어느 위치에나 가능하다.
본원에 있어서, "C2-8-알키닐"이란 용어는 2개 내지 8개의 탄소원자를 함유하며, 하나 이상의 삼중 결합을 함유하는 선형 또는 분지형 탄화수소기를 의미하는 것으로서 간주된다. C2-8-알키닐기의 몇 가지 예로는 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 헥시닐, 헵티닐, 및 옥티닐기, 그리고 이들의 분지형이 포함된다. 불포화 결합(삼중 결합)의 위치는 탄소 사슬의 어느 위치에나 가능하다. 당 기술분야에 공지된 바와 같이 "C2-8-알키닐"이 디-인(di-yne) 또는 엔디-인(enedi-yne)이 되도록 하나 이상의 결합이 불포화 결합일 수 있다.
본원에 있어서, "C3-8-사이클로알킬"이란 용어는 단지 탄소 원자만을 포함하는 3원, 4원, 5원, 6원, 7원, 및 8원 고리를 포괄하는 것으로서 간주된다. C3-8-사이클로알킬은 방향족 π-전자계가 발생하지 않는 방식으로 위치하는 하나 이상의 불포화 결합을 선택적으로 함유할 수 있다.
"C3-8-사이클로알킬"의 몇 가지 예로는, 카르보사이클(carbocycle)로서 사이클로프로판, 사이클로부탄, 사이클로펜탄, 사이클로펜텐, 사이클로펜타디엔, 사이클로헥산, 사이클로헥센, 1,3-사이클로헥사디엔, 1,4-사이클로헥사디엔, 사이클로헵탄, 및 사이클로헵텐이 있다.
"아릴(C1-6-알킬)"이란 용어는, 치환기로서, 각각 이상에서 정의된 바와 같은 C1-6-알킬을 통해 연결된 아릴기를 의미하는 것으로서 간주된다. (아릴)C1-6-알킬의 아릴기는 치환될 수도 있고 치환되지 않을 수도 있다. 예로는, 벤질, 치환된 벤질, 2-페닐에틸, 3-페닐프로필, 및 나프틸알킬이 포함된다.
"(사이클로알킬)C1-6-알킬"이란 용어는, 치환기로서, 각각 이상에서 정의된 바와 같은 알킬을 통해 연결된 사이클로알킬기를 의미하는 것으로서 간주된다.
본원에서, "O-C1-6-알킬"이란 용어는, C1-6-알킬옥시 또는 알콕시, 예를 들면 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, 펜틸옥시, 이소펜틸옥시, 네오펜틸옥시, 및 헥실옥시를 의미하는 것으로서 간주된다.
"할로겐"이란 용어는 불소, 염소, 브롬, 및 요오드를 포함한다.
본원에 있어서, "C1-6-알킬", "아릴", "헤테로아릴", "헤테로사이클릴", "C3- 8-사이클로알킬", "헤테로사이클릴 (C1-6-알킬)", "(사이클로알킬)알킬", "O-C1-6-알킬", "C2-8-알케닐", 및 "C2-8-알키닐"이란 용어와 관련하여, "선택적으로 치환된"이란 용어는, C1-6-알킬, C1-6-알콕시, 옥소(토토머 엔올 형태로 표시될 수 있음), 카르복실, 아미노, 하이드록시(엔올 시스템 내에 존재하는 경우, 토토머 케토 형태로 표시될 수 있음), 니트로, 알킬술포닐, 알킬술페닐, 알킬술피닐, C1-6-알콕시카르보닐, C1-6-알킬카르보닐, 포르밀, 아미노, 모노(C1-6-알킬)아미노 및 디(C1-6-알킬)아미노; 카르바모일, 모노(C1-6-알킬)아미노카르보닐 및 디(C1-6-알킬)아미노카르보닐, 아미노-C1-6-알킬-아미노카르보닐, 모노(C1-6-알킬)아미노-C1-6-알킬-아미노카르보닐 및 디(C1-6-알킬)아미노-C1-6-알킬-아미노카르보닐, C1-6-알킬카르보닐아미노, C1-6-알킬하이드록시아미노, 시아노, 구아니디노, 카르바미도, C1-6-알카노일옥시, C1-6-알킬술포닐옥시, 디할로겐-C1-6-알킬, 트리할로겐-C1-6-알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 및 할로로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 기에 의하여 해당 기가 1회 또는 다수회, 예를 들면 1회 내지 5회, 또는 1회 내지 3회, 또는 1회 내지 2회 치환될 수 있음을 의미한다. 일반적으로, 상기 치환기들은 추가적인 선택적 치환이 가능할 수 있다.
"염"이란 용어는 아민과 같은 염기 형태의 작용기를, 다음과 같은 적합한 산으로 처리하여 얻을 수 있는 약학적으로 허용 가능한 산 부가염(acid addition salt)을 의미한다: 무기산, 예를 들면 하이드로할산; 통상적으로, 염산, 하이드로브롬산, 하이드로플루오르산, 또는 하이드로요오드산; 황산; 질산; 인산 등; 또는 유기산, 예를 들면 아세트산, 프로피온산, 하이드로아세트산, 2-하이드록시프로판산, 2-옥소프로판산, 에탄디오산, 프로판디오산, 부탄디오산, (Z)-2-부텐디오산, (E)-부텐디오산, 2-하이드록시부탄디오산, 2,3-디하이드록시부탄디오산, 2-하이드록시-1,2,3-프로판트리카르복시산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산, 4-메틸벤젠술폰산, 사이클로헥산술팜산, 2-하이드록시벤조산, 4-아미노-2-하이드록시벤조산, 및 당업자에게 공지된 그 외의 산들.
본 발명은, 본 발명의 범위 내에 본 발명의 화합물의 프로드러그를 포함한다. 일반적으로, 그러한 프로드러그는 생체내에서 원하는 화합물로 용이하게 전환될 수 있는 본 발명의 화합물의 불활성 유도체이다. 적합한 프로드러그 유도체의 선택 및 제조를 위한 통상의 절차는, 예를 들면, Design of Prodrugs(ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985)에 제시되어 있다. 이들 화합물의 대사 산물은 본 발명의 화합물을 생물학적 환경(biological milieu)으로 도입 시 생성되는 활성종(active species)을 포함한다.
본 발명에 따르는 화합물이 적어도 하나의 키랄 중심을 가지는 경우, 이들 화합물은 라세미체(racemate) 또는 거울상 이성질체(enantiomer)로서 존재할 수 있다. 이러한 이성질체 또는 그들의 혼합물 모두 본 발명의 범위에 포함됨을 주지해야 한다. 나아가, 본 발명의 화합물의 결정형의 일부는 다형태(polymorph)로서 존재할 수 있으며, 이들도 본 발명의 범위 내에 포함된다. 또한, 본 발명의 화합물 중 일부는 유기 공용매 또는 물과 용매화된 화합물(즉, 수화물)을 형성할 수 있다. 그러한 용매화 화합물 또한 본 발명의 범위 내에 포함된다.
본 발명에 따르는 화합물의 제조 과정에서 입체 이성질체의 혼합물이 발생하는 경우, 그러한 이성질체는 제조용 키랄 크로마토그래피(preparative chiral chromatography)와 같은 통상의 기술에 의하여 분리될 수 있다. 상기 화합물은 라세미 형태로도 제조될 수 있고, 개개의 거울상 이성질체를 입체 선택적 합성 또는분해 방법 중 하나에 의해 제조할 수도 있다. 상기 화합물은, (-)-디-p-톨루오일-d-타르타르산 및/또는 (+)-디-p-톨루오일-d-타르타르산과 같은 광학적 활성 산과의 염을 형성시킨 뒤, 유리된 염기의 분별 결정화 및 재생성에 의한 부분 입체 이성질체의 쌍을 형성시키는 방법과 같은 표준 기술에 의하여 그들 성분의 거울상 이성질체로 분해될 수 있다. 상기 화합물은 또한 부분 입체 이성질체의 에스테르, 아미드, 또는 케탈을 형성시킨 뒤, 크로마토그래피를 통해 분리하여 키랄 보조물질을 제거함으로써 분해할 수도 있다.
본 발명의 화합물은 경구 투여 시 효과적이다. 설치류 내에서 실시된 생체내 실험 결과, 본 발명의 화합물은 저용량에서도, 정신병 동물 모델 내에서 동등하거나 개선된 행동 반응을 유발하는 것으로 확인되었다. 이러한 결과는 종래 기술의 화합물에 비해, 본 발명의 화합물의 높은 생체 이용률(bioavailability)을 시사한다. 개선된 생체 이용률은, 본원에 개시된 새로운 화합물이 시험관내에서는 세로토닌 수용체에 대한 효과에 대해 분석 시 현저히 크게 유효하지 않으나, 그럼에도 경구 투여 시에는 실질적인 개선 결과를 나타낸다는 연구 결과에 의해 뒷받침된다. 경구 투약 후 관찰되는 고도로 개선된 효능은 아마도 증가된 대사 안정성, 용해도 또는 화학적 안정성과 같은 개선된 물리화학적 특성, 또는 분포 또는 투과성(permeability) 등과 같은 상이한 약물 동력학적 특징의 결과일 것이다. 특정 이론으로 한정하고자 하는 의도는 없으나, 이들 화합물의 피페리딘 고리의 질소 상의 헤테로사이클릭 치환기의 존재에 의하여 그러한 차이가 기인하는 것으로 판단함이 합당할 것이다. 그러한 헤테로사이클릭 치환기의 존재는 용해도 및/또는 대사 활성 측면에서 이들 유도체의 행동에 영향을 줄 수 있다. 한편으로는 분포(LogD) 또는 대사와 같은 특성에 영향을 줄 수 있는, 상기 질소에 인접한 치환기 내의 이종 원자의 존재 역시 상기 질소의 염기성에 영향을 줄 것으로 짐작된다.
일반적으로, 임의의 약제의 생체 이용률이 높다는 것은 매의 유용한 것으로 여겨진다. 이는 주로 다형태-의존적 약물 대사(polymorphism-dependent drug methbolism)에 대한 그들의 잠재적인 경향과 관계없이 모든 개체에게 유효하고도 안전한 용량의 약물을 투여할 수 있는 능력과 관련이 있다. 그러한 다형태에 대해서는 많은 예들이 당업계에 공지되어 있다. 그러므로, 먼저 간을 통과하는 동안 또는 위장관(gastrointestinal tract) 내에 위치하는 동안 실질적인 대사를 진행하는 약물은, 경구 투여 후 달성되는 혈장 농도로서 측정되는, 비교적 낮은, 때로는 용량-의존적 생체 이용률을 나타낼 것이다. 약물 노출에 있어서의 개체간 차이는 일반적으로, 약물이 심하게 대사되어, 결과적으로 낮은 경구 생체 이용률을 나타내는 경우에 보다 증가된다. 약물-대사 효소에 있어서의 변화에 의해 야기된 다형를 가지는 개체는, 정상 대사 활성을 나타내는 개체에 비하여, 매우 상이한 (정상보다 상당히 높은) 혈장 수준에 노출되기 쉽다. 따라서, 본 발명의 일면은 당업계에 이미 알려져 있는 것들에 비하여 우수한 약물 특성을 유발시키는 특징을 나타내는 신규한 화합물에 관한 것이다.
일반적으로, 식(I)의 화합물은 모노아민 수용체, 보다 구체적으로 세로토닌 수용체에 대하여 활성이다. 본 발명의 여러 화합물들은 5-HT2A 수용체에 대하여 역작용체로서 작용하는 공통적인 특성을 공유한다. 따라서, 상기 수용체의 인간표현형을 일시적으로 발현시키는 세포에 대해 실시된 실험 결과, 일반식(I)의 화합물이, 그러한 수용체 상에 작용하는 부가적인 리간드의 부재 하에 그 수용체의 신호화를 감쇠시키는 것으로 확인되었다. 상기 화합물은 따라서, 이들 수용체에 대하여 고유의 활성을 가지며, 5-HT2A 수용체가 나타내는 기본적인, 비-작용제-자극되는, 구조적 신호화를 감쇠시킬 수 있는 것으로 확인되었다. 일반식(I)의 화합물이 역작용제라는 연구 결과는 또한, 이들 화합물이 내생 작용제 또는 외생 합성 작용제 리간드에 의하여 매개되는 5-HT2A 수용체의 활성화를 길항작용하는 능력을 가짐을 시사한다.
특정 일면에 있어서, 본 발명은, 세로토닌 (5-HT) 패밀리 수용체뿐 아니라 기타 수용체, 가장 구체적으로는 모노아민성 G-단백질 커플링된 수용체, 예를 들면 도파민 수용체의 다른 서브타입과 관련된 5-HT2A 서브타입의 세로토닌 수용체에 대하여 비교적 높은 선택성(selectivity)을 나타내는 화합물을 제공한다. 다른 일면에 있어서, 본 발명의 화합물은 5-HT2A 서브타입의 세로토닌 수용체에 대한 역작용제로서 작용한다.
따라서, 일반식(I)의 화합물은, 손상된 기능이 부적합한 수준의 수용체 자극 또는 표현형질 이상(phenotypical aberration)과 관련되어 있는 지의 여부와 관계없이, 손상된 기능, 특히 5-HT2A 수용체의 특히 증가된 수준의 활성과 관련된 질병 상태의 증후를 치료 또는 경감시키는 데 유용할 수 있다.
그 외에도, 이미 몇몇 신경정신 질환이 모노아민 수용체의 구조적 활성 수준의 변화에 의해 야기될 수 있을 것으로 가정된 바 있다. 그러한 구조적 활성은 관련 수용체와 합성 역작용제의 접촉을 통해 변형될 수 있다. 본 발명자들은, 신경정신 질환에 있어서 기지의 임상적 활성을 가지고 중추적으로 작용하는 많은 의약적 화합물을 직접 테스트함으로써, 항정신병성 효능을 가지는 화합물 모두가 공통적인 분자 특성을 공유한다고 결정하였다. 정신과 의사가 정신병을 치료하는데 이용하는 거의 모든 화합물들은 잠재적인 5-HT2A 역작용제인 것으로 밝혀져 있다. 단일 수용체 서브타입에 있어서의 이러한 독특한 임상-약리학적 상관 관계는 5-HT2A 수용체 역작용이 인간에 있어서의 항정신병성 효능의 분자 메커니즘임 뒷받침하는 증거이다.
다양한 항정신병성 화합물에 대한 구체적인 약리학적 특정화를 통해, 이들 화합물이 복수의 관련된 수용체 서브타입에 대해 광범위한 활성을 갖는다는 사실이 밝혀졌다. 이들 화합물의 대부분은 세로토닌성 수용체, 도파민성 수용체, 아드레날린성 수용체, 무스카린성 수용체, 및 히스타민성 수용체를 포함하는 복수의 모노아민성 수용체 서브타입에 대해 작용제, 경쟁적 길항제, 또는 역작용제 활성을 나타낸다. 이러한 광범위한 활성이 이들 화합물의 진정, 저혈압, 및 운동 부작용을 담당하는 것으로 여겨진다. 그러므로, 본원에 개시된 화합물은, 기존의 화합물에 비해 작은 또는 적은 부작용을 나타내는, 예를 들어, 신규한 항정신병성 제제로서의 효능을 가질 것이다.
따라서, 본 발명은 하기 식(I)의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한염, 아미드, 에스테르, 또는 프로드러그에 관한 것이다:
상기 식에서,
R1은 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴(heterocyclyl) 및 선택적으로 치환된 (헤테로사이클릴)C1-6-알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
R2및 R3은 수소, C1-6-알킬, 및 할로겐으로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R2와 R3이 함께 고리를 형성하며;
m은 0, 1, 및 2로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
n은 1, 2, 및 3으로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
Ar1은 선택적으로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이고;
W는 O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
X는 선택적으로 치환된 메틸렌, 선택적으로 치환된 에틸렌, 선택적으로 치환된 프로필렌, 선택적으로 치환된 비닐렌, 및 CH2N(RN)으로 이루어지는 군으로부터 선택되며, 여기서 RN은 수소 및 C1-6-알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
Ar2는 선택적으로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이다.
논의된 바와 같이, 이들 화합물의 피페리딘 고리의 질소 상의 헤테로사이클릭 치환기의 존재는, 당업계에 공지된 관련 화합물에 비하여, 상기 화합물의 생체 이용률을 개선시키는 것으로 여겨진다.
몇몇 일면에 있어서, R1의 헤테로사이클릴 또는 (헤테로사이클릴)C1-6-알킬은 선택적으로 치환되어 있을 수 있다. 상기 치환기는 할로겐, 하이드록시, 알킬, 알콕시, 및 아미노로 이루어지는 군으로부터 선택될 수 있다. 몇몇 일면에 있어서, 상기 치환기는 알킬 사슬 또는 고리 시스템 상에 존재할 수 있다. 다른 일면에 있어서, 상기 치환기는 고리 시스템 상에 존재한다.
특정 일면에 있어서, R1내의 헤테로사이클릴 고리는 테트라하이드로티오피란, 4H-피란, 테트라하이드로피란, 피페리딘, 1,3-디옥신, 1,3-디옥산, 1,4-디옥신, 1,4-디옥산, 피페라진, 1,3-옥사티안, 1,4-옥사티인, 1,4-옥사티안, 테트라하이드로-1,4-티아진, 2H-1,2-옥사진, 말레이미드, 숙신이미드, 바비투르산, 티오바비투르산, 디옥소피페라진, 하이단토인, 디하이드로우라실, 모르폴린, 트리옥산, 헥사하이드로-1,3,5-트리아진, 테트라하이드로티오펜, 테트라하이드로퓨란, 피롤린, 피롤리딘, 피롤리돈, 피롤리디온, 피라졸린, 피라졸리딘, 이미다졸린, 이미다졸리딘, 1,3-디옥솔, 1,3-디옥솔란, 1,3-디티올, 1,3-디티올란, 이소옥사졸린, 이소옥사졸리딘, 옥사졸린, 옥사졸리딘, 옥사졸리디논, 티아졸린, 티아졸리딘, 및 1,3-옥사티올란이 있다. 몇몇 일면에 있어서, 상기 헤테로사이클 고리는 1,3-디옥산, 1,3-디옥솔란, 및 테트라하이드로피란으로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
상기 아자사이클릭 고리는, m이 0, 1, 및 3으로 이루어지는 군으로부터 선택될 수 있다는 점에서 반영되는 바와 같이, 5원, 6원, 또는 7원 고리를 의미할 수 있다. 그러나 특정 일면에 있어서, 상기 아자사이클릭 고리는 m이 1인 6원 고리이다.
질소 위치에서 추가로 치환될 상기 아자사이클릭 고리는 R2및 R3으로 치환될 수 있다. R2및 R3은 수소, C1-6-알킬, 및 할로겐으로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R2와 R3이 함께 고리를 형성하고 있을 수 있다. 즉, R2와 R3이 서로 조합하여 상기 아자사이클릭 고리의 원자와 함께 3원, 4원, 5원, 6원, 또는 7원 고리 시스템을 형성하는 이중 라디칼(biradical)일 수 있다.
몇몇 일면에 있어서, 상기 아자사이클릭 고리 시스템은 하기 식들로 이루어지는 군으로부터 선택된다:
상기 식에서, R7및 R8은 수소, 할로겐, 하이드록실, 및 C1-6알킬로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택된다. 특정 일면에 있어서, R7및 R8은 수소이다.
다른 일면에 있어서, R2및 R3은 수소이다.
몇몇 일면에 있어서, R1은 선택적으로 치환된 (헤테로사이클릴)C1-6-알킬이다. 이들 중 특정 일면에 있어서, R1은 선택적으로 치환된 (헤테로사이클릴)메틸, 선택적으로 치환된 (헤테로사이클릴)에틸, 또는 선택적으로 치환된 (헤테로사이클릴)프로필이다. 다른 일면에 있어서, R1은 선택적으로 치환된 (헤테로사이클릴)에틸이다.
Ar1은 탄소 원자 1개, 2개 또는 3개 길이의 지방족 단쇄를 통해 중심 질소 원자에 연결된다. 특정 일면에 있어서, n은 1이고, 이 경우 중심 질소 원자와 Ar1사이에 메틸렌 스페이서(spacer)가 생성된다. Ar1은 선택적으로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴일 수 있다. 몇몇 일면에 있어서, Ar1은 선택적으로 치환된 아릴이다.몇몇 일면에 있어서, 상기 중심 질소 원자는 선택적으로 치환된 벤질기에 연결된다.
특정 일면에 있어서, Ar1은 선택적으로 치환된 아릴이며, 이는 4-치환된 아릴일 수 있다. 상기 4-치환된 아릴의 4-치환기는 당업계에 공지된 임의의 치환기일 수 있으며, 그러한 치환기의 예로는, C1-6-알킬, C1-6-알콕시, 카르복실, 아미노, 하이드록시, 티올, 니트로, 시아노, 구아니디노, 카르바미도, 및 할로겐이 있다. 몇몇 일면에 있어서, 상기 할로겐은 플루오로이고, 다른 일면에 있어서, 상기 할로겐은 클로로이다.
다른 일면에 있어서, Ar1은 알킬-치환된 페닐, 알콕시-치환된 페닐, 할로겐-치환된 페닐, 하이드록시-치환된 페닐, 및 아미노-치환된 페닐로 이루어지는 군으로부터 선택된다. 몇몇 일면에 있어서, 상기 치환기는 0회 내지 5회, 또는 0회 4회, 또는 0회 3회, 예를 들면 0회, 1회, 2회, 또는 3회 존재할 수 있다. 특정 일면에 있어서, 상기 치환기는 1회 내지 2회 존재한다. 몇몇 일면에 있어서, Ar1은 4-할로페닐 및 4-알킬페닐로 이루어지는 군으로부터 선택되는 4-치환된 아릴이다. 몇몇 일면에 있어서, 상기 페닐기는 4-플루오로페닐이다.
다른 일면에 있어서, Ar1은 선택적으로 치환된 헤테로아릴이다. 상기 헤테로아릴은, C1-6-알킬, C1-6-알콕시, 카르복실, 아미노, 하이드록시, 티올, 니트로, 시아노, 구아니디노, 카르바미도, 및 할로겐과 같은 당업계에 공지된 치환기에 의해치환될 수 있다.
지방족 단쇄를 통해 아자사이클릭 고리 및 Ar1에 연결되는 것 외에, 상기 중심 질소는 2개 내지 4개의 탄소 스페이서 단위를 통해 Ar2에 연결된다. 이 스페이서 단위는 W가 산소 및 황으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 카르보닐 또는 티오카르보닐 작용기를 포함한다. 몇몇 일면에 있어서, W는 산소이다.
특정 일면에 있어서, X는 선택적으로 치환된 메틸렌, 선택적으로 치환된 에틸렌, 선택적으로 치환된 프로필렌, 선택적으로 치환된 비닐렌, 및 CH2N(RN)으로 이루어지는 군으로부터 선택될 수 있다. 그러므로, X는 상기 중심 질소와 Ar2사이에 1개 내지 3개의 원자에 의해 스페이서 단위를 연장시킬 수 있으며, 아미드 또는 카르바미드의 중심 질소의 일부를 제공할 수 있다. 몇몇 일면에 있어서, X는 선택적으로 치환된 메틸렌, 선택적으로 치환된 에틸렌, 및 CH2N(RN)으로 이루어지는 군으로부터 선택된다. 몇몇 일면에 있어서, X는 선택적으로 치환된 메틸렌, 또는 CH2N(RN)이며, 이때 RN은 수소일 수 있다.
특정 일면에 있어서, Ar2는 선택적으로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴일 수 있다. 특정 일면에 있어서, Ar2는 선택적으로 치환된 아릴이다. 몇몇 일면에 있어서, Ar2는 4-치환된 아릴이다.
다른 일면에 있어서, Ar2는 알콕시-치환된 페닐, 할로겐-치환된 페닐, 하이드록시-치환된 페닐, 아미노-치환된 페닐, 및 헤테로사이클릴-치환된 페닐로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
특정 일면에 있어서, Ar2는 4-치환된 아릴이며, 여기서 상기 치환기는 알킬, 알콕시, 할로겐, 하이드록시, 아미노, 알킬아미노, 헤테로사이클릴, 및 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 선택된다. 몇몇 일면에 있어서, Ar2상의 치환기는 클로로, 플루오로, 하이드록시, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, 트리플루오로메톡시, N-모르폴리닐, N-피롤리디닐, N-피라졸릴, N-트리아졸릴, 및 2-옥소피롤리디닐로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
또 다른 일면에 있어서, 본 발명은 하기의 화합물들로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화합물에 관한 것이다.
N-{1-[2-(1,3-디옥솔란-2-일)에틸]피페리딘-4-일}-N-(4-플루오로벤질)-N'-(4-이소부톡시벤질)카르바미드, 하이드로클로라이드;
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N-{1-[2-(1,3-디옥산-2-일)에틸]피페리딘-4-일}-N-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-2-(4-이소부톡시페닐)아세트아미드, 옥살레이트;
N-{1-[2-(1,3-디옥산-2-일)에틸]피페리딘-4-일}-N-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-2-(4-프로폭시페닐)아세트아미드, 옥살레이트;
N-{1-[2-(1,3-디옥산-2-일)에틸]피페리딘-4-일}-N-(4-플루오로벤질)-2-(4-프로폭시페닐)아세트아미드, 타르트레이트;
N-{1-[2-(1,3-디옥산-2-일)에틸]피페리딘-4-일}-N-(4-플루오로벤질)-N'-(4-이소부톡시벤질)카르바미드, 타르트레이트;
N-{1-[2-(1,3-디옥산-2-일)에틸]피페리딘-4-일}-N-(4-플루오로벤질)-2-(4-플루오로페닐)아세트아미드, 타르트레이트;
N-{1-[2-(1,3-디옥산-2-일)에틸]피페리딘-4-일}-N-(4-플루오로벤질)-2-p-톨릴아세트아미드, 타르트레이트;
2-벤조퓨란-5-일-N-{1-[2-(1,3-디옥산-2-일)에틸]피페리딘-4-일}-N-(4-플루오로벤질)아세트아미드, 타르트레이트;
2-(2,3-디하이드로벤조퓨란-5-일)-N-{1-[2-(1,3-디옥산-2-일)에틸]피페리딘-4-일}-N-(4-플루오로벤질)아세트아미드, 타르트레이트;
N-{1-[2-(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)에틸]피페리딘-4-일}-N-(4-플루오로벤질)-2-(4-이소부톡시페닐)아세트아미드, 타르트레이트;
N-{1-[2-(1,3-디옥산-4-일)에틸]피페리딘-4-일}-N-(4-플루오로벤질)아민;
N-{1-[2-(1,3-디옥산-4-일)에틸]피페리딘-4-일}-N-(4-플루오로벤질)-2-(4-이소부톡시페닐)아세트아미드, 타르트레이트;
N-{1-[2-(1,3-디옥산-4-일)에틸]피페리딘-4-일}-N-(4-플루오로벤질)-2-(4-트리플루오로메틸페닐)아세트아미드, 타르트레이트;
2-(4-시아노페닐)-N-{1-[2-(1,3-디옥산-4-일)에틸]피페리딘-4-일}-N-(4-플루오로벤질)아세트아미드, 타르트레이트;
N-(4-플루오로벤질)-2-(4-이소부톡시페닐)-N-{1-[2-(2-옥소-이미다졸리딘-1-일)에틸]피페리딘-4-일}아세트아미드, 하이드로클로라이드;
2-(4-메톡시페닐)-N-(4-메틸벤질)-N-{1-[2-(2-옥소-이미다졸리딘-1-일)에틸]피페리딘-4-일}아세트아미드, 하이드로클로라이드;
N-(4-플루오로벤질)-2-(4-이소프로폭시페닐)-N-{1-[2-(2-옥소-이미다졸리딘-1-일)에틸]피페리딘-4-일}아세트아미드, 하이드로클로라이드;
N-(4-플루오로벤질)-2-(4-이소프로폭시페닐)-N-{1-[3-(3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-벤조이미다졸-1-일)프로필]피페리딘-4-일}아세트아미드, 하이드로클로라이드;
N-{1-[2-(2,4-디옥소-1,4-디하이드로-2H-퀴나졸린-3-일)에틸]피페리딘-4-일}-2-(4-메톡시페닐)-N-(4-메틸벤질)아세트아미드, 하이드로클로라이드;
2-(4-메톡시페닐)-N-(4-메틸벤질)-N-{1-[3-(2-옥소-2,3-디하이드로벤조이미다졸-1-일)프로필]피페리딘-4-일}아세트아미드, 하이드로클로라이드;
N-(4-플루오로벤질)-2-(4-이소프로폭시페닐)-N-{1-[4-(2-옥소-2,3-디하이드로벤조이미다졸-1-일)부틸]피페리딘-4-일}아세트아미드, 하이드로클로라이드;
N-{1-[2-(2,4-디옥소-1,4-디하이드로-2H-퀴나졸린-3-일)에틸]피페리딘-4-일}-N-(4-플루오로벤질)-2-(4-이소프로폭시페닐)아세트아미드, 하이드로클로라이드;
4-(4-플루오로벤질아미노)-피페리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르;
N-(1-벤질옥시카르보닐피페리딘-4-일)-N-(4-플루오로벤질)-N'-(4-이소프로폭시벤질)카르바미드;
N-(4-플루오로벤질)-N'-(4-이소프로폭시벤질)-N-피페리딘-4-일-카르바미드, 옥살레이트;
N-{1-[2-(1,3-디옥솔란-2-일)에틸]피페리딘-4-일}-N-(4-플루오로벤질)-N'-(4-이소프로폭시-벤질)카르바미드, 옥살레이트;
N-{1-[2-(1,3-디옥솔란-2-일)에틸]피페리딘-4-일]-2-(4-메톡시페닐)-N-(4-메틸벤질)아세트아미드, 하이드로클로라이드;
N-{1-[2-(1,3-디옥솔란-2-일)에틸]피페리딘-4-일}-N-(4-플루오로벤질)-2-(4-이소부톡시페닐)아세트아미드, 하이드로클로라이드;
N-{1-[2-(1,3-디옥솔란-2-일)에틸]피페리딘-4-일}-2-(4-이소프로폭시페닐)-N-(4-메틸벤질)아세트아미드, 하이드로클로라이드;
N-{1-[2-(1,3-디옥솔란-2-일)에틸]피페리딘-4-일}-N-(4-플루오로벤질)-2-(4-프로폭시페닐)아세트아미드, 타르트레이트;
N-(4-플루오로벤질)-N'-(4-이소프로폭시벤질)-N-{1-[2-((S)-4-메틸-1,3-디옥솔란-2-일)에틸]피페리딘-4-일}카르바미드, 옥살레이트;
N-(4-플루오로벤질)-N'-(4-이소프로폭시벤질)-N-[1-(3-모르폴린-4-일-프로필)피페리딘-4-일]카르바미드, 옥살레이트;
2-(4-메톡시페닐)-N-(4-메틸벤질)-N-[1-(2-모르폴린-4-일에틸)피페리딘-4-일]아세트아미드, 디하이드로클로라이드;
2-(4-메톡시페닐)-N-(4-메틸벤질)-N-[1-(3-모르폴린-4-일프로필)피페리딘-4-일]아세트아미드, 디하이드로클로라이드;
N-(4-플루오로벤질)-2-(4-이소부톡시페닐)-N-[1-(3-모르폴린-4-일프로필)피페리딘-4-일]아세트아미드, 디하이드로클로라이드;
N-(4-플루오로벤질)-2-(4-이소프로폭시페닐)-N-[1-(3-모르폴린-4-일-프로필)피페리딘-4-일]아세트아미드, 디하이드로클로라이드;
N-(4-플루오로벤질)-N'-(4-이소프로폭시벤질)-N-[1-(3-피페리딘-1-일-프로필)피페리딘-4-일]카르바미드, 옥살레이트;
N-(4-플루오로벤질)-N'-(4-이소프로폭시벤질)-N-[1-(3-((S)-4-이소프로필-2-옥사졸리디논-1-일-프로필)피페리딘-4-일]카르바미드, 타르트레이트;
N-(4-플루오로벤질)-N'-(4-이소프로폭시벤질)-N-{1-[2-(2,5,5-트리메틸-1,3-디옥산-2-일)에틸]}피페리딘-4-일]카르바미드, 옥살레이트;
N-{1-[3-(1,3-디옥솔란-2-일)프로필]피페리딘-4-일}-N-(4-플루오로벤질)-N'-(4-이소프로폭시벤질)카르바미드, 옥살레이트;
N-[1-(2,2-디메틸-1,3-디옥산-5-일)피페리딘-4-일]-N-(4-플루오로벤질)-N'-(4-이소프로폭시벤질)카르바미드, 옥살레이트;
N-(4-플루오로벤질)-N'-(4-이소프로폭시벤질)-N-{[2-(1-메틸 피롤리딘-2-일)에틸]-피페리딘-4-일}카르바미드, 옥살레이트;
N-[1-(2,2-디메틸-1,3-디옥산-5-일)피페리딘-4-일]-N-(4-플루오로벤질)-2-(4-이소부톡시페닐)아세트아미드, 옥살레이트;
N-[1-(1,3-디옥산-5-일)-피페리딘-4-일]-N-(4-플루오로벤질)-2-(4-이소부톡시페닐)아세트아미드, 타르트레이트;
N-[1-(2,2-디메틸-1,3-디옥산-5-일)피페리딘-4-일]-N-(4-플루오로벤질)-2-(4-플루오로페닐)아세트아미드, 타르트레이트;
N-{1-[2-(1,3-디옥산-4-일)에틸]피페리딘-4-일}-N-(4-플루오로벤질)-2-(4-플루오로페닐)아세트아미드, 타르트레이트:
N-{1-[2-(1,3-디옥산-4-일)에틸]피페리딘-4-일}-N-(4-플루오로벤질)-2-(4-트리플루오로메톡시페닐)아세트아미드, 타르트레이트:
N-{1-[2-(1,3-디옥산-4-일)에틸]피페리딘-4-일}-N-(4-플루오로벤질)-2-(4-프로폭시페닐)아세트아미드, 타르트레이트;
N-(4-플루오로벤질)-2-(4-이소부톡시페닐)-N-[1-(테트라하이드로피란-4-일)피페리딘-4-일]아세트아미드, 타트타레이트;
N-(4-플루오로벤질)-2-(4-이소부톡시페닐)-N-[1-(테트라하이드로피란-4-일메틸)피페리딘-4-일]아세트아미드, 타르트레이트;
N-(4-플루오로벤질)-2-(4-이소부톡시페닐)-N-{1-[2-(테트라하이드로피란-4-일)에틸]피페리딘-4-일}아세트아미드, 타르트레이트;
N-(4-플루오로벤질)-2-(4-플루오로페닐)-N-[1-(테트라하이드로피란-4-일)피페리딘-4-일]아세트아미드, 타르트레이트;
N-[1-((S)-3,5-디하이드록시펜틸)피페리딘-4-일]-N-(4-플루오로벤질)-2-(4-이소부톡시페닐)아세트아미드, 타르트레이트;
N-{1-[2-((4S)-1,3-디옥산-4-일)에틸]피페리딘-4-일}-N-(4-플루오로벤질)-2-(4-이소부톡시페닐)아세트아미드, 타르트레이트;
N-{1-[2-(1,3-디옥산-2-일)에틸]피페리딘-4-일}-N-(4-플루오로벤질)아민;
2-(4-벤질옥시페닐)-N-{1-[2-(1,3-디옥산-2-일)에틸]피페리딘-4-일}-N-(4-플루오로벤질)아세트아미드, 타르트레이트;
N-{1-[2-(1,3-디옥산-2-일)에틸]피페리딘-4-일}-N-(4-플루오로벤질)-2-(4-하이드록시페닐)아세트아미드, 타르트레이트;
N-{1-[2-(1,3-디옥산-2-일)에틸]피페리딘-4-일}-N-(4-플루오로벤질)-2-(4-메톡시페닐)아세트아미드, 타르트레이트;
N-{1-[2-(1,3-디옥산-2-일)에틸]피페리딘-4-일}-N-(4-플루오로벤질)-2-(4-이소프로필페닐)아세트아미드, 타르트레이트;
N-{1-[2-(1,3-디옥산-2-일)에틸]피페리딘-4-일}-N-(4-플루오로벤질)-2-(4-트리플루오로메톡시-페닐)아세트아미드, 타르트레이트;
N-{1-[2-(1,3-디옥산-2-일)에틸]피페리딘-4-일}-N-(4-플루오로벤질)-2-(4-에톡시페닐)아세트아미드, 옥살레이트;
N-{1-[2-(1,3-디옥산-2-일)에틸]피페리딘-4-일}-N-(4-플루오로벤질)-2-(4-이소프로폭시페닐)아세트아미드, 옥살레이트;
N-{1-[2-(1,3-디옥산-2-일)에틸]피페리딘-4-일}-N-(4-플루오로벤질)-2-페닐아세트아미드, 옥살레이트;
N-{1-[2-(1,3-디옥산-2-일)에틸]피페리딘-4-일}-N-(4-플루오로벤질)-2-[4-(2-플루오로에톡시)-페닐]아세트아미드, 옥살레이트;
N-{1-[2-(5,5-디메틸-1,3-디옥산-2-일)에틸]피페리딘-4-일}-N-(4-플루오로벤질)-2-(4-이소부톡시페닐)아세트아미드, 옥살레이트;
N-(4-플루오로벤질)-2-(4-이소부톡시페닐)-N-{1-[2-((R)-4-메틸-1,3-디옥산-2-일)에틸]-피페리딘-4-일}아세트아미드, 옥살레이트;
N-(4-플루오로벤질)-2-(4-이소부톡시페닐)-N-{1-[2-((S)-4-메틸-1,3-디옥솔란-2-일)에틸]피페리딘-4-일}아세트아미드, 옥살레이트;
N-{1-[2-(4,6-디메틸-1,3-디옥산-2-일)에틸]피페리딘-4-일}-N-(4-플루오로벤질)-2-(4-이소부톡시페닐)아세트아미드, 옥살레이트;
N-(4-플루오로벤질)-N-{1-[2-((S)-4-메틸-1,3-디옥솔란-2-일)에틸]피페리딘-4-일}-2-(4-트리플루오로메톡시페닐)아세트아미드, 옥살레이트;
N-(4-플루오로벤질)-2-(4-이소프로필페닐)-N-{1-[2-((S)-4-메틸-1,3-디옥솔란-2-일)에틸]-피페리딘-4-일}아세트아미드, 옥살레이트;
N-(4-플루오로벤질)-N-{1-[2-((R)-4-메틸-1,3-디옥산-2-일)에틸]피페리딘-4-일}-2-(4-트리플루오로메톡시페닐)아세트아미드, 옥살레이트;
N-(4-플루오로벤질)-2-(4-이소부톡시페닐)-N-{1-[2-(2,5,5-트리메틸-1,3-디옥산-2-일)에틸]피페리딘-4-일}아세트아미드, 옥살레이트;
N-(4-플루오로벤질)-2-(4-이소부톡시페닐)-N-{1-[2-(2-메틸-1,3-디옥솔란-2-일)에틸]-피페리딘-4-일}아세트아미드, 옥살레이트;
N-(4-플루오로벤질)-2-(4-이소부톡시페닐)-N-{1-[3-(1,3-디옥솔란-2-일)프로필]피페리딘-4-일}아세트아미드, 타르트레이트;
N-(4-플루오로벤질)-2-(4-이소부톡시페닐)-N-{1-(3-피페리딘-1-일-프로필)피페리딘-4-일}아세트아미드, 디하이드로클로라이드;
N-(4-플루오로벤질)-2-(4-이소부톡시페닐)-N-{1-[2-(테트라하이드로피란-2-일옥시)에틸]-피페리딘-4-일}아세트아미드, 옥살레이트;
N-(4-플루오로벤질)-2-(4-이소부톡시페닐)-N-{1-[3-(2-옥소-피페리딘-1-일)프로필]피페리딘-4-일}아세트아미드;
N-(4-플루오로벤질)-2-(4-이소부톡시페닐)-N-{1-[3-(2-옥소-피롤리딘-1-일)프로필]피페리딘-4-일}아세트아미드, 하이드로클로라이드;
N-(4-플루오로벤질)-2-(4-이소부톡시페닐)-N-{1-[3-((R)-4-이소프로필-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)프로필]피페리딘-4-일}아세트아미드, 옥살레이트;
N-(4-플루오로벤질)-2-(4-이소부톡시페닐)-N-{1-[3-(2-옥소-옥사졸리딘-3-일)프로필]피페리딘-4-일}아세트아미드, 옥살레이트;
N-(4-플루오로벤질)-2-(4-이소부톡시페닐)-N-{1-[3-((S)-4-메틸-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)프로필]피페리딘-4-일}아세트아미드, 타르트레이트;
N-(4-플루오로벤질)-2-(4-이소부톡시페닐)-N-{1-[3-((S)-4-에틸-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-프로필]피페리딘-4-일}아세트아미드, 옥살레이트;
N-(4-플루오로벤질)-2-(4-이소부톡시페닐)-N-{1-[2-(1,3-옥소티올란-2-일)에틸]피페리딘-4-일}아세트아미드, L-타르트레이트;
2-(4-브로모페닐)-N-{1-[2-(1,3-디옥산-2-일)에틸]피페리딘-4-일}-N-(4-플루오로벤질)아세트아미드, L-타르트레이트;
N-{1-[2-(1,3-디옥산-2-일)에틸]피페리딘-4-일}-N-(4-플루오로벤질)-2-(4-이소부틸아미노-페닐)아세트아미드, L-타르트레이트;
N-{1-[2-(1,3-디옥산-2-일)에틸]피페리딘-4-일}-N-(4-플루오로벤질)-2-(4-프로필아미노-페닐)아세트아미드, L-타르트레이트;
N-{1-[2-(1,3-디옥산-2-일)에틸]피페리딘-4-일}-N-(4-플루오로벤질)-2-(4-(1-니트로프로필)-페닐)아세트아미드, L-타르트레이트;
N-{1-[2-(1,3-디옥산-2-일)에틸]피페리딘-4-일}-N-(4-플루오로벤질)-2-[4-(2-옥소피롤리딘-1-일)페닐]아세트아미드, L-타르트레이트;
N-{1-[2-(1,3-디옥산-2-일)에틸]피페리딘-4-일}-N-(4-플루오로벤질)-2-(4-이소부틸술파닐-페닐)아세트아미드, L-타르트레이트;
N-{1-[2-(1,3-디옥산-2-일)에틸]피페리딘-4-일}-N-(4-플루오로벤질)-2-(4-요오도페닐)아세트아미드, L-타르트레이트;
2-(4-아세토페닐)-N-{1-[2-(1,3-디옥산-2-일)에틸]피페리딘-4-일}-N-(4-플루오로벤질)아세트아미드, L-타르트레이트;
2-[4-(1-하이드록시이미노에틸)페닐]-N-{1-[2-(1,3-디옥산-2-일)에틸]피페리딘-4-일}-N-(4-플루오로벤질)아세트아미드, L-타르트레이트;
N-{1-[2-(1,3-디옥산-2-일)에틸]피페리딘-4-일}-N-(4-플루오로벤질)-2-(4-모르폴린-4-일-페닐)아세트아미드, L-타르트레이트;
N-{1-[2-(1,3-디옥산-2-일)에틸]피페리딘-4-일}-N-(4-플루오로벤질)-2-(4-피라졸-1-일페닐)아세트아미드, L-타르트레이트;
N-{1-[2-(1,3-디옥산-2-일)-1-메틸에틸]피페리딘-4-일}-N-(4-플루오로벤질)-2-(4-이소부톡시페닐)아세트아미드, L-타르트레이트;
N-{1-[2-(1,3-디옥산-4-일)에틸]피페리딘-4-일}-N-(4-플루오로벤질)-2-(4-피라졸-1-일페닐)아세트아미드, L-타르트레이트;
N-[1-((R)-3,5-디하이드록시펜틸)피페리딘-4-일]-N-(4-플루오로벤질)-2-(4-이소부톡시페닐)아세트아미드, 타르트레이트;
N-{1-[2-((4R)-1,3-디옥산-4-일)에틸]피페리딘-4-일}-N-(4-플루오로벤질)-2-(4-이소부톡시페닐)아세트아미드, 타르트레이트; 및
N-{1-[2-(1,3-디옥산-2-일)에틸]피페리딘-4-일}-N-(4-플루오로벤질)-2-[4-(1,2,4,-트리아졸-4-일)페닐]아세트아미드, L-타르트레이트.
상술한 바와 같이, 본 발명자들은 식(I)의 화합물이 5-HT2A 서브타입의 인간세로토닌 수용체의 유효한 조절자임을 발견하였다. 따라서, 본 발명은 또한 본원에 개시된 1종 이상의 화합물의 유효량을, 모노아민 수용체 또는 모노아민 수용체를 함유하는 시스템과 접촉시키는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 모노아민 수용체의 활성 저해 방법에 관한 것이다. 상기 모노아민 수용체는 통상적으로 5-HT2A 서브클래스의 세로토닌 수용체이다.
대안적으로, 상기 세로토닌 수용체는 중추 신경계 또는 말초 신경계 내에 존재할 수 있다. 통상적으로, 상기 세로토닌 수용체는 혈액 세포 또는 혈소판 내에 존재할 수 있다. 특정 일면에 있어서, 상기 세로토닌 수용체는 돌연변이 또는 변형될 수 있다.
조절되는 모노아민 수용체의 활성은 통상적으로 신호화 활성일 수 있다. 나아가, 상기 활성은 통상적으로 구조적인 것일 수 있다. 세로토닌 수용체와 관련된 활성은 통상적으로 활성화될 수 있다.
다른 일면에 있어서, 본 발명은 본원에 개시된 1종 이상의 화합물의 유효량을, 모노아민 수용체 또는 모노아민 수용체를 함유하는 시스템과 접촉시키는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 모노아민 수용체의 활성화 저해 방법에 관한 것이다. 본 발명의 방법에 의하여 저해될 수 있는 활성화는 통상적으로 작용성 제제(agonistic agent)에 기인하는 활성화가 있을 수 있다. 상기 작용성 제제는 외생일 수도 있고, 내생일 수도 있다. 나아가, 상기 활성화는 구조적인 것일 수 있다.
본 발명의 다른 일면은, 모노아민 수용체 장애와 관련된 질병 상태의 치료 방법 및 모노아민 수용체과 관련된 질병 상태를 치료하기 위한 약제를 제조하기 위한 식(I)의 화합물의 용도에 관한 것이다. 상기 질병 상태는 증가된 활성의 모노아민 수용체와 관련된 것과 같은 모노아민 수용체의 활성화과 관련이 있을 수 있다.
또 다른 일면에 있어서, 본 발명은 본원에서 정의한 식(I)의 화합물의 치료학적 유효량(therapeutically effective amount)을, 정신분열증의 치료를 필요로 하는 개체에 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 정신분열증의 치료 방법에 관한 것이다. 대안적으로, 본 발명은 일부에 있어, 정신분열증의 치료용 약제를 제조하기 위한 식(I)의 화합물의 용도에 관한 것이다. 다른 일면에 있어서, 본 발명은 식(I)의 화합물의 치료학적 유효량을, 편두통 치료를 필요로 하는 개체에 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 편두통의 치료 방법에 관한 것이다. 대안적으로, 본 발명은 일부에 있어, 편두통의 치료용 약제를 제조하기 위한 식(I)의 화합물의 용도에 관한 것이다. 또 다른 일면에 있어서, 본 발명은 식(I)의 화합물을 치료를 필요로 하는 개체에 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는, 파킨슨병을 가지는 사람과 같이 L-도파와 같은 도파민 작용제 투여의 결과로서 야기되는 환각증(hallucinosis)과 같은 정신병 증후의 치료 방법에 관한 것이다. 대안적으로, 본 발명은 일부에 있어, 파킨슨병을 가지는 사람과 같이 L-도파와 같은 도파민 작용제 투여의 결과로서 야기되는 환각증(hallucinosis)과 같은 정신병 증후를 치료하기 위한 약제를 제조하기 위한 식(I)의 화합물의 용도에 관한 것이다.
또 다른 일면에 있어서, 본 발명은 본원에서 정의한 식(I)의 화합물의 치료학적 유효량을, 모노아민 수용체 관련 질병 상태의 치료를 필요로 하는 개체에 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 모노아민 수용체 관련 질병 상태의 치료 방법에 관한 것이다. 상기 질병 상태는 정신분열증(schizophrenia), 정신분열정동장애(schizoaffective disorder); 파킨슨병(Parkinson's disease), 알쯔하이머병(Alzheimer's disease), 루이 소체 치매(Lewy Body Dementia), 전두측두엽 치매(Frontotemporal Dementia), 헌팅톤병(Huntington's disease), 및 척수소뇌 위축증(Spinocerebellar Atrophy)을 포함하는 신경 퇴행성 질환(neurodegenerative disorder) 시 관찰되는 행동 비정상 및 정신병; 알쯔하이머병, 파킨슨병, 및 헌팅톤병과 같은 만성 신경 퇴행성 질환의 선택적 세로토닌 재흡수 저해제(selective serotonin reuptake inhibitor; SSRI) 치료 시 관찰되는 부작용을 포함하는 약원성 정신병(drug induced psychosis); 레이나드 현상(Reynaud's Phenomena); 편두통; 고혈압; 혈전증; 혈관 경련(vasospasm); 허혈(ischemia); 우울증; 불안증(anxiety); "운동 틱(motor tics)"; 토레테 증후군(Tourette's syndrome); 운동이상증(dyskinesias), 온/오프 현상(on/off phenomena); 진전(tremor); 경축(rigidity); 운동완서증(bradykinesia); 정신운동 완서증(psychomotor slowing); 알코올 중독, 오피오이드(opioid) 중독, 및 니코틴 중독을 포함하는 중독(addiction); 수면 장애; 식욕 장애(appetite disorder); 성욕 감소; 및 사정 문제(ejaculatory problem)로 이루어지는 군으로부터 선택될 수 있다. 따라서, 본 발명은 정신분열증, 정신분열정동장애; 파킨슨병, 알쯔하이머병, 루이 소체 치매, 전두측두엽 치매, 헌팅톤병, 및 척수소뇌 위축증을 포함하는 신경 퇴행성 질환 시 관찰되는 행동 비정상 및 정신병; 알쯔하이머병, 파킨슨병, 및 헌팅톤병과 같은 만성 신경 퇴행성 질환의 선택적 세로토닌 재흡수 저해제(SSRI) 치료 시 관찰되는 부작용을 포함하는 약원성 정신병; 레이나드 현상; 편두통; 고혈압; 혈전증; 혈관 경련; 허혈; 우울증; 불안증; "운동 틱"; 토레테 증후군; 운동이상증, 온/오프 현상; 진전; 경축; 운동완서증; 정신운동 완서증; 알코올 중독, 오피오이드 중독, 및 니코틴 중독을 포함하는 중독; 수면 장애; 식욕 장애; 성욕 감소; 및 사정 문제로 이루어지는 군으로부터 선택되는 질병 및 상태를 치료하기 위한 약제를 제조하기 위한 본원에서 정의된 식(I)의 화합물의 용도에 관한 것이다.
다른 일면에 있어서, 본 발명은 약원성 정신병의 치료 및 만성 신경 퇴행성 질환의 SSRI 치료 동향으로 관찰되는 부착용의 치료, 통상적으로 파킨슨병을 가지는 개체와 같은, 치료를 필요로 하는 개체에게 L-도파와 같은 도파민 작용제의 투여의 결과로서 야기되는 환각증(hallucinosis)과 같은 정신병 증후의 치료에 관한 것이다.
마찬가지로, 본 발명의 일면은 식(I)의 화합물의 1종 이상의 치료학적 유효량 또는 부속물(adjunctive)을 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는, 본원에 개시된 질병 및 상태의 치료 방법에 관한 것이다. 따라서, 본 발명은 상기 식(I)의 화합물이 상기 약제 또는 부속물 내의 유일한 활성제인 것을 특징으로 하는, 본원에 개시된 질병 및 상태의 치료용 약제를 제조하기 위한 식(I)의 화합물의 용도에 관한 것이다. 여기서, 상기 약제는 상기 질병 및 상태의 치료를 위한 것으로서, 당업계에 공지된 제제를 추가로 포함한다.
본 발명의 다른 일면은 일반식(I)의 화합물의 유효량을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 모노아민 수용체의 활성에 대한 특이적인 약학적 변형이 요구되는 어떠한 경우에 대해서도 당 기술분야에 정립된 투약 레지멘(dosage regimen)에 따라 상기 조성물 중 어떠한 조성물의 형태로도 투여될 수 있다.
본 발명의 일면은 또한, 본 발명의 화합물의 1종 이상을 약학적으로 허용 가능한 희석제(diluent) 또는 부형제(excipient)와 함께 포함하는 약학적 조성물을 제공한다. 바람직하게는, 이러한 조성물은, 경구, 비경구(예를 들어, 정맥내, 근육내, 또는 피하), 경비(intranasal), 설하(sublingual) 또는 직장 투여, 또는 흡입(inhalation) 또는 취입(insufflation)에 의한 투여의 용도의 경우, 정제, 환약(pill), 캡슐(지속-방출형 또는 지연-방출형 제형 포함), 분말, 과립(granule), 일릭서(elixir), 팅크(tincture), 시럽 및 에멀젼, 살균된 비경구용 용액 또는 현탁액, 에어로졸 또는 액상 스프레이, 드롭(drop), 앰플(ampoule), 자동-주사기 또는 좌약과 같은 단위 투약 형태인 것이 바람직하며,Remington's Pharmaceutical Sciences(Gennaro, ed., Mack Publishing Co., Easton PA, 1990, 본원에 참고로 인용됨)에 개시된 허용된 바와 같은 허용되는 실시 방법에 따라 적합한 방식으로 제형화될 수 있다. 대안적으로, 상기 조성물은 1주일 또는 1개월 투여에 적합한 지속-방출 형태로 제형화될 수 있다. 예를 들어, 데카노에이트 염과 같은 활성 화합물의 불용성 염은 근육내 주사용 디폿(depot) 제제를 제공하도록 개조될 수 있다. 본 발명은 예를 들어 눈 또는 피부 또는 점막 투여에 적합한 국소 제형으로도 제공될 수 있다.
본 발명의 다른 일면은, 식(I)의 화합물의 1종 이상에 대하여 반응성을 가지는 개체를 결정하는 유전적 다형태증(genetic polymorphism)를 동정하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 하기의 단계를 포함한다:
상기 화합물의 치료학적 유효량을 개체에 투여하는 단계;
상기 화합물에 대한 상기 개체의 반응을 측정함으로써, 개선된 모노아민 수용체와 관련된 질병 상태를 가지는 반응성 개체를 동정하는 단계; 및
상기 반응성 개체 내에서, 상기 개체로 하여금 상기 화합물에 대한 반응성을 나타내도록 하는 유전적 다형태증을 동정하는 단계.
통상적으로, 상기 개선된 질병 상태는 모노아민 수용체의 5-HT 클래스 또는 5-HT2A 서브클래스와 관련이 있다.
본 발명의 또 다른 일면은, 식(I)의 화합물의 1종 이상을 이용하여 치료하기 적합한 개체를 동정하는 방법을 제공하며, 상기 방법은, 개체 내에서 상기 개체로 하여금 상기 화합물에 대하여 반응성을 나타내도록 하는 다형태증의 유무를 조사하는 단계를 포함하며, 그러한 다형태증의 존재는, 그 개체가 식(I)의 화합물의 1종 이상을 이용하여 치료하기 적합함을 의미한다.
제조 방법
본 발명에 따르는 화합물들은 이하에 설명한 방법 또는 이들의 변형된 방법에 의하여 합성될 수 있다. 상기 방법들의 변형 방식은, 기타 인자들 중에서도, 온도, 용매, 반응제 등의 변형을 포함하며, 당업자라면 누구나 이를 이해할 수 있을 것이다.
예를 들어, 식(C)의 화합물은, 임의의 1급 아민을 이용하는 환원성 아민화(reductive amination)를 이용함으로써 해당 케톤으로부터 합성할 수 있다. 상기 반응은 불활성 용매, 예를 들면 아세트산을 함유하는 메탄올 또는 에탄올 내에서의 반응제들의 교반에 의하여 용이하게 실시된다. 환원제로서, 고체에 담지된 반응제를 포함하는, NaBH4, NaCNBH3, BH3.피리딘 또는 임의의 관련 반응제가 사용될 수 있다. 상기 반응은 통상적으로 실온에서 실시된다. 피페리돈에 의하여 예시된 케톤 A는 식(I)에서 기재된 Z기에 해당하는 화합물의 목록으로부터 선택될 수 있다. 상기 케톤은 상업적으로 입수할 수도 있고, 하기 문헌에 제시된 방법에 따라 합성할 수도 있다: Lowe et al.,J. Med . Chem .37: 2831-40 (1994); Carroll et al.,J. Med. Chem .35: 2184-91 (1992); 또는 Rubiralta et al.,Piperidine -Structure, Perparation, Reactivity and Synthetic Applications of Piperidine and iis Derivatives. (Studies in Organic Chemistry 43, Elsevier, Amsterdam, 1991). 보호기 P는, 예를 들어 T. W. Greene 및 P. G. M. Wuts,Protective Groups in Organic Chemistry, 3. Ed. John Wiley & Sons, 1999에 개시된 것들과 같은 보호기들을 포함하며, 반응 조건에 대하여 안정된 방식으로 선택되어야 하며, 이들은 당업계에 공지된 방법을 이용하여 편리한 단계로 용이하게 제거되어야 한다. 대표적인 보호기로는 N-Boc, N-Cbz, 및 N-Bn이 있다.
대안적으로, 아민 C는 임의의 알데하이드를 이용하는 환원성 아민화에 의하여 1급 아민 B로부터 합성될 수 있다. 상기 반응은 불활성 용매, 예를 들면 아세트산을 함유하는 메탄올 또는 에탄올 내에서 반응제를 교반함으로써 용이하게 실시된다. 환원제로서, 고체에 담지된 반응제를 포함하는, NaBH4, NaCNBH3, BH3.피리딘 또는 임의의 관련 반응제가 사용될 수 있다. 상기 반응은 통상적으로 실온에서 실시된다. 4-아미노피페리딘에 의하여 예시된 1급 아민 B는 식(I)에 기재된 Z기에 해당하는 화합물의 목록으로부터 선택될 수 있다. 상기 아민은 상업적으로 입수할 수도 있고, 해당 케톤으로부터 합성할 수도 있다. 보호기 P는 상술한 바와 같이 선택될 수 있다.
대안적으로, 아민 C는 임의의 알킬화제(alkylating agent)(R-L1)를 이용하는 알킬화에 의하여 1급 아민 B로부터 합성될 수 있다. 이탈기(leaving group) L1으로는 할로겐 원자, 예들 들어, 브롬 또는 요오드, 또는 술포네이트, 예들 들어 토실레이트 또는 메실레이트, 또는 상기 반응을 조력하는 또 다른 이탈기가 적합하다. 상기 반응은 불활성 용매 내의 염기성 조건, 예들 들어, 아세토니트릴 내의 디이소프로필에틸아민, 또는 N,N-디메틸포름아미드 내의 K2C03하에서의 반응제들의 교반에 의하여 용이하게 실시된다. 상기 반응은 통상적으로 실온 내지 80℃ 사이의 온도에서 실시된다. 4-아미노피페리딘에 의하여 예시된 1급 아민 B는 식(I)에 기재된 Z기에 해당하는 화합물의 목록으로부터 선택될 수 있다. 상기 아민은 상업적으로 입수할 수도 있고, 해당 케톤으로부터 합성할 수도 있다. 보호기 P는 상술한바와 같이 선택될 수 있다.
상기 식에서, R 및 R*는 식(I)에서와 동일하게 정의되며, P는 적합한 보호기를 나타내고, L1은 적합한 이탈기를 나타낸다.
2급 아민 C는 임의의 이소시아네이트 또는 이소티오시아네이트(Q1-N=C=W)를 이용하여 아실화되어, 해당 우레아 또는 티오우레아 D를 생성할 수 있다. 상기 반응은 통상적으로, 0℃ 내지 실온의 온도 조건 하에, 불활성 용매, 예들 들어 디클로로메탄 내에서 과량의 이소시아네이트 또는 이소티오시아네이트와 함께 반응제들을 교반함으로써 실시된다. 상기 아민 C 역시 임의의 카르복실산 할라이드(Q2COX),예들 들어, 클로라이드, 또는 카르복실산 안하이드라이드((Q2C=0)20)를 이용하여 아실화함으로써, 상기 일반 구조식(E)의 아미드를 생성할 수 있다. 상기 반응은 통상적으로 과량의 아실화제 및 적합한 염기, 예들 들어, 불활성 용매, 예들 들어 디클로로메탄 내의 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민을 이용하여 0℃ 내지 실온의 온도에서 건조 조건 하에 실시된다. 카르복실산 할라이드 및 카르복실산 안하이드라이드의 대체물로서, 상기 아민 C는 카르복실산(Q2COOH) 및 적합한 커플링 반응제(coupling reagent), 예들 들어 PyBroP, DCC 또는 EDCI를 이용하여 아실화될 수 있다. 상기 반응은 통상적으로 불활성 용매, 예들 들어, 디클로로메탄 내에서 과량의 상기 아실화제 및 상기 커플링 반응제를 이용하여 0℃ 내지 실온의 온도 조건 하에 실시된다. 일반 구조식(E)의 화합물은 하기 문헌에 개시된 방법을 이용하여 해당 티오아미드로 전환될 수 있다: Varma et al.,Org . Lett .1: 697-700 (1999); Cherkasov et al.,Tetrahedron41: 2567 (1985); 또는 Scheibye et al.,Bull. Soc . Chien. Belg .87: 229 (1978).
상기 식에서, R, Q1, Q2, 및 W는 식(I)에서와 동일하게 정의되며, P는 적합한 보호기를 나타내고, X는 할라이드를 나타낸다.
화합물 F 또는 화합물 G 내의 고리 질소 상의 치환기 T는 2단계 과정에 의하여 도입될 수 있다. 먼저, 우레아 D 또는 아미드 E 상의 보호기를 공지된 방법을 이용해 제거한다. 예를 들어, N-Boc 기는, 보호된 화합물을 디옥산 내의 4M HCl 또는 디클로로메탄 내의 트리플루오로아세트산과 반응시킴으로써 제거된다. 그런 다음, 아민 D 및 E로부터 얻어진 2급 아민을, 임의의 알데하이드(T*-CHO) 또는 케톤(T=O)을 이용해 환원성 아민화함으로써 알킬화할 수 있다. 상기 반응은 불활성 용매, 예를 들면 메탄올 또는 에탄올 내에서의 반응제들의 교반에 의하여 용이하게실시된다. 환원제로서, 고체에 담지된 반응제를 포함하는, 고체에 담지된 보로하이드라이드(borohydride), NaBH4, NaCNBH3, BH3-피리딘, H2/Pd-C, 또는 임의의 관련 반응제가 이용될 수 있다. 상기 반응은 통상적으로 실온에서 실시된다.
대안적으로, 상기 화합물 F 및 G는 임의의 알킬화제(R-L1)를 이용하는 알킬화에 의하여 상기 화합물 D 또는 E로부터 얻어진 2급 아민으로부터 합성될 수 있다. 이탈기 L1로는 할로겐 원자, 예들 들어, 브롬 또는 요오드, 또는 술포네이트, 예들 들어, 토실레이트 또는 메실레이트, 또는 상기 반응을 조력하는 또 다른 이탈기가 적합하다. 상기 반응은 불활성 용매 내의 염기성 조건, 예들 들어, 아세토니트릴 내의 디이소프로필에틸아민, 또는 N,N-디메틸포름아미드 내의 K2C03하에서의 반응제들의 교반에 의하여 용이하게 실시된다. 상기 반응은 통상적으로 실온 내지 80℃ 사이의 온도에서 실시된다.
대안적으로, T기는 임의의 알킬화제(R-L1)를 이용해 화합물 H를 알킬화함으로써, 본 발명에 따르는 화합물을 유도하는 합성 순서의 제1 단계에 도입될 수 있다. 상기 이탈기 L1로는 할로겐 원자, 예들 들어, 브롬 또는 요오드, 또는 술포네이트, 예들 들어 토실레이트 또는 메실레이트, 또는 상기 반응을 조력하는 또 다른 이탈기가 적합하다. 상기 반응은 불활성 용매 내의 염기성 조건, 예들 들어, 아세토니트릴 내의 디이소프로필에틸아민, 또는 N,N-디메틸포름아미드 내의 K2C03하에서의 반응제들의 교반에 의하여 용이하게 실시된다. 상기 반응은 통상적으로 실온내지 80℃ 사이의 온도에서 실시된다. 대안적으로, T기는 알데하이드(T*-CHO) 또는 케톤(T=O) 및 4-피페리돈 에틸렌 케탈에 의하여 예시된 적합하게 보호된 화합물 H'를 이용해 환원성 아민화함으로써 제1 단계로 도입될 수 있다. 상기 반응은 불활성 용매, 예를 들면 메탄올 또는 에탄올 내에서의 반응제들의 교반에 의하여 용이하게 실시된다. 환원제로서, 고체에 담지된 반응제를 포함하는, 고체에 담지된 보로하이드라이드, NaBH4, NaCNBH3, BH3-피리딘, H2/Pd-C, 또는 임의의 관련 반응제가 이용될 수 있다. 상기 반응은 통상적으로 실온에서 실시되나, 일부 반응성 카르보닐 화합물은, 환원제를 첨가하기 전에, 물의 제거 하에, 보다 높은 온도 및/또는 해당 이민의 사전 형성을 요할 수 있다. 상기 보호기를 제거하면, 원하는 화합물 J가 얻어진다. 4-피페리돈 및 그의 보호된 유도체에 의해 예시된 2급 아민 H 및 H'는 식(I)에 기재된 Z기에 해당하는 화합물의 목록으로부터 선택될 수 있다. 상기 아민은 상업적으로 입수할 수도 있고, 하기 문헌에 제시된 방법에 따라 합성할 수도 있다: Lowe et al.,J. Med . Chem .37: 2831-40 (1994); 및 Carroll et al.,J. Med . Chem .35: 2184-91 (1992).
대안적으로, 일반 구조식(J)의 화합물은 하기 문헌에 개시된 방법을 이용하여 K로부터 출발하여 합성될 수 있다: Kuehne et al.,J. Org . Chem .56: 2701(1991); 및 Kuehne et al.,J. Org . Chem .(1991), 56: 513.
상기 식에서, R, Q1, Q2, W, 및 T는 식(I)에서와 동일하게 정의되며, L1은 적합한 이탈기를 나타낸다.
헤테로사이클릴알킬 알킬화제, 예를 들면 T-L1은 상업적으로 입수할 수도 있고, 통상적으로 이하에 제시한 바와 같이 헤테로사이클을 이중 작용성 알킬-연결기(bifunctional alkyl-linker)로써 알킬화하여 얻을 수도 있다. 이탈기 L1및 L2로는 할로겐 원자, 예들 들어, 염소, 브롬 또는 요오드, 또는 술포네이트, 예들 들어, 토실레이트 또는 메실레이트, 또는 상기 반응을 조력하는 또 다른 이탈기가 적합하다. 상기 반응은 불활성 용매 내의 염기성 조건, 예들 들어, 아세토니트릴 내의 디이소프로필에틸아민, 또는 N,N-디메틸포름아미드 내의 K2C03하에서의 반응제들의 교반에 의하여 용이하게 실시된다. 상기 반응은 통상적으로 실온 내지 80℃ 사이의 온도에서 실시된다. 이렇게 하여 얻어지는 알킬화제는 상기 2급 아민(즉, 보호기 제거된 D/E 또는 H)을 이용해 다음 단계에서 인시츄(in situ) 반응시킬 수도 있고, 추가 사용 전에 반응 혼합물을 분리할 수도 있다. 헤테로사이클릴알킬 알코올, 예를 들면 T*-CH20H 또는 T-OH 역시, 하이드록실을 이탈기로 변형시킴으로써, 예들 들어 토실화(tosylation), 메실화(mesylation) 또는 할로겐화함으로써, 적합한 알킬화제 T-L1로 전환시킬 수 있다. 대안적으로, T*-CH20H 또는 T-OH는, 예를 들어, 피리디늄 클로로크로메이트, 상술한 바와 같이 2급 아민을 이용하는 환원성 아민화 단계에 사용될 Swern 또는 Dess-Martin 절차를 통해 또는 CrO3-H2SO4를이용해, 해당 알데하이드 또는 케톤 T*-CHO 또는 T=O로 산화될 수 있다.
상기 식에서, Y, p 및 T는 식(I)에서와 동일하게 정의되며, L1및 L2는 적합한 이탈기를 나타낸다.
방향족 기 Ar1및 Ar2에 혼입되는 빌딩 블록(building block)은 상업적으로 입수하거나, 상기 문헌에 개시된 방법에 따라 합성할 수 있다. Ar1및 Ar2상의 치환기의 혼입은 상기 화합물들을 제조 공정 중 임의의 적합한 단계에서 적합한 전구체(precursor)로부터 사전형성될 수 있다.
예를 들어, 알콕시 치환기를 함유하는 화합물은 통상적으로, 해당 하이드록시아릴 유도체로부터 윌리암슨(Williamson) 에테르 합성에 의하여 제조될 수 있다.
Ar1또는 Ar2상에 아민 치환기를 함유하는 구조는 적합한 할로 전구체 또는 유사할로 전구체(pseudohalo precursor)(예들 들어, Br-치환된, I-치환된, Cl-치환된, 트리플레이트-치환된, 노나플레이트-치환된, 토실레이트-치환된 아릴 유도체)로부터, 금속 촉매된 아민화 화학 합성법, 예를 들면 Pd-촉매된 또는 Ni-촉매된(Hartwig,Angew . Chem . Int. Ed., 1998, 37, 2046-2067; Yang & Buchwald,J. Organometallic Chem ., 1999, 576, 125-146; Hartwig inModern Amination Methods; Ricci,Ed.; Wiley-VCH: Weinheim,Germany, 2000) 또는 Cu-촉매된(Buchwald et al,Org . Lett ., 2002, 4, 581-584; Kwong & Buchwald,Org . Lett., 2003, 5, 793-796) 화학 합성법에 의하여 얻어질 수 있다. 대안적으로, 이들 화합물은 아닐린계 전구체로부터, 알킬화 (Hickinbottom,J. Chem . Soc .1930, 992) 또는 환원성 아민화(Emerson & Walters,J. Am. Chem . Soc ., 1938, 60, 2023; Milovic et al,Synthesis, 1991, 11, 1043-1045) 또는 탈수성(dehydrative) 알킬화(Rice & Kohn,J. Am. Chem . Soc ., 1955, 77, 4052; Brown & Reid,J. Am. Chem . Soc., 1924, 46, 1838) 중 하나에 의하여 얻을 수 있다. 부가적으로, 이러한 유형의 화합물들은 또한 해당 붕산으로부터 Cu-촉매된 커플링(Antilla & Buchwald,Org. Lett ., 2001, 3, 2077-2079)에 의하여 합성될 수 있다 .
Ar1또는 Ar2상에 아미드 치환기를 함유하는 구조는 적합한 할로 전구체 또는 유사할로 전구체로부터, Pd 촉매된 아미드화(Yin & Buchwald,J. Am. Chem . Soc., 2002, 124, 6043-6048) 또는 Cu 촉매된 아미드화(Buchwald et al,J. Am. Chem. Soc ., 2002, 124, 7421-7428) 화학 합성법에 의하여 얻어질 수 있다. 대안적으로, 이들 화합물은 해당 아닐린 전구체로부터, 아실화(Wolf,Liebigs Ann. Chem., 1952, 576, 35; Yasukara et al.,J. Chem . Soc . Perkin Trans.1, 2000, 17, 2901-2902; Nigam & Weedon,J. Chem . Soc ., 1957,2000) 또는 포르밀화(Hirst & Cohen,J. Chem . Soc ., 1895, 67, 830; Olah & Kuhn,Chem . Ber., 1956, 89, 2211; Guthrie et al.,Can. J. Chem ., 1993, 71, 2109-2122) 중 하나에 의하여 얻어질 수 있다.
Ar1또는 Ar2상에 알킬술파닐 치환기를 함유하는 화합물은 적합한 할로 전구체 또는 유사할로 전구체로부터, Pd 촉매된 티오에테르화(Li,J. Org . Chem ., 2002, 67, 3643-3650), 또는 Cu 촉매된 티오에테르화(Kwong & Buchwald,Org Lett., 2002, 4, 3517-3520) 화학 합성법에 의하여 얻어질 수 있다. 대안적으로, 이들 화합물은 해당 벤젠티올 전구체의 알킬화(Vogel,J. Chem . Soc ., 1948,1809; Landini & Rocca,Synthesis, 1974, 565-566; Bun-Hoi et al.,J. Org . Chem ., 1951, 16, 988)에 의하여 제조될 수 있다. 대안적으로, 알킬아릴술파닐은 벤젠티올 및 알켄의 조사(irradiation)(Screttas & Micha-Screttas,J. Org . Chem ., 1978, 43, 1064-1071)에 의하여 얻어질 수 있다.
Ar1또는 Ar2상에 아실기를 함유하는 본 발명의 화합물은 해당 아릴 요오다이드로부터, Pd 촉매된 아실화(Cacchi et al.,Org . Lett ., 2003, 5, 289-293) 화학 반응법에 의하여 제조될 수 있다. 대안적으로, 이들은 해당 벤젠으로부터, 프리델-크래프트 화학 반응(Friedel-Crafts chemistry)(Read,J. Am. Chem . Soc ., 1922, 44, 1746-1755), 또는 아릴-그리나드 시약(Grignard reagent)의 니트릴로의 첨가 반응(Whitmore et al.,J. Am. Chem. Soc., 1947, 69, 235-237) 또는 아실 클로라이드로의 첨가 반응(Whitmore & Lester,J. Am. Chem . Soc ., 1942, 64, 1247), 또는 아릴보론산의 Pd-촉매된 아실화(GooBen & Ghosh,Angew . Chem . Int. Ed. Engl.,2001, 40, 3458-3460) 또는 Rh-촉매된 아실화에 의하여 얻어질 수 있다.
Ar1또는 Ar2상에 N-함유 방향족 헤테로사이클을 함유하는 본 발명의 화합물은 금속-촉매된 교차-커플링(Buchwald et al.,Org . Lett ., 2002, 2, 1403-1406; Buchwald et al.,J. Am. Chem . Soc ., 2001, 123, 7727-7729; Buchwald et al.,J. Am. Chem . Soc ., 2002, 124, 11684-11688)에 의하여 얻어질 수 있다. 대안적으로, 이들은 문헌에 개시된 절차(예들 들면, Alvisi,Gazz . Chem . Ital ., 1892, 22, 159; Finar, Godfrey,J. Chem . Soc ., 1954, 2293; Muri et al.,Synth . Commun ., 1998, 28, 1299-1321; Artico et al.,Europ . J. Med . Chem . Chim . Ther., 1992, 27, 219-228; Biagi et al.,Farmaco Ed. Sci .1988, 43, 597-612; Stefancich et al.,Farmaco . Ed. Sci ., 1984, 39, 752-764)에 따라 적합한 전구체, 예를 들면 아릴 하이드라진, 아릴 아민 또는 아릴 니트릴로부터 제조될 수 있다.
일반적으로, 본 발명의 화합물을 제조하는 상기의 과정 중 임의의 과정 동안, 임의의 관심 분자 상의 감수성(sensitive) 또는 반응성 기를 보호할 필요가 있을 수 있으며, 그러한 보호가 바람직할 수 있을 수 있다. 이는, 통상의 보호기, 예를 들면Organic Chemistry(ed. J. F. W. McOmie, Plenum Press, 1973)에 개시된 보호기; 및 Greene & Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991에 개시된 보호기를 통해 달성될 수 있다. 상기 보호기들은 당업계에 공지된 방법을 이용하여 후속 단계에서 용이하게 제거될 수 있다.
하기 실시예는 비제한적인 것으로서, 단지 본 발명의 특정 일면들에 대한 예시로서 제시될 뿐이다.
화학적 합성
일반적인 절차
1H NMR 스펙트럼은 Varian Mercury-VX400MHz 분광계(spectrometer) 상에서 400 MHz 하에 기록하였으며, 화학적 쉬프트(Chemical shift)는 7.26 ppm 하에서 잔류 용매 피크 클로로포름(CDCl3)을 참조로 한 δ-값[ppm] 및 3.31 ppm 하에서 메탄올을 참조로 한 δ-값[ppm]으로 나타낸다. 커플링 상수(coupling constant) J는 헤르츠(Hertz) 단위로 기록된다. 달리 언급하지 않는 한, 화합물들의 NMR 스펙트럼은 그들의 유리된 아민 형태에 대하여 제시된다. 회전 이성질체(rotamer)의 존재에 기인하여, 일반적으로 두 세트의 신호가 관찰되며, 회전 이성질체의 비율이 기록된다. 두 회전 이성질체 각각에 대한 상응하는 신호가 명확하게 동정될 수 있는 경우, 이들은 함께 기록된다[예들 들면, 4.66-4.58 및 3.76-3.68 (2m, 1H)]. 산성 이온-교환(acidic ion-exchange) 고체상 추출(solid phase extraction; SPE) 카트리지(cartridge)는 Varian사 제조의 MEGA BE-SCX이었다.
물질 및 용매는 상업적 공급업체로부터 입수 가능한 최고 등급의 것으로서, 추가의 정제 없이 사용하였다.
HPLC
/
LCMS
방법
분석은, 전기 스프레이 이온화 인터페이스(electrospray ionization interface)가 구비된 ZMD 단일 쿼드로폴 질량 분광계(single quadropole massspectrometer)로 구성되는 조합된 제조용/분석용 워터스/마이크로매스 시스템(combined prep/analytical Waters/Micromass system) 내에서 실시하였다. HPLC 시스템은, 온-라인 가스 제거 기능(on-line degassing), 2700 샘플 매니저(sample manager), 및 996 PDA 검출기(detector)가 구비된 워터스 600 구배 펌프(gradient pump)로 구성된다. 분리는 X-Terra MS C18, 5 pm 4.6 x 50 mm 칼럼 상에서 실시하였다. 완충액(buffer) A: lO mM 암모늄아세테이트 수용액, 완충액 B: 아세토니트릴/물 95/5 내의 lO mM 암모늄아세테이트. 구배는 30% 완충액 B에서 100% 완충액 B까지 7분 내에 전개되고, 100% 완충액 B에서 1분간 방치된 뒤, 5.5분간 재평형화(re-equilibrate)되었다. 상기 시스템은 1 ㎖/분의 속도로 작동되었다.
하이드로클로라이드
염의 제조
통상적으로, 3급 아민을 디클로로메탄 내에 용해시킨 뒤, 디에틸에테르 내의 과량의 1M HCl을 처리하고, n-헵탄으로부터 침전시켰다. 상기 용매를 진공 하에 제거하고, 건조시킨 후, 하이드로클로라이드 염을 무색 고형물로서 수득하였다.
옥살레이트
또는
타르트레이트
염의 제조
통상적으로, 3급 아민을 메탄올 내에 용해시킨 뒤, 1당량의 적당한 산을 처리하고, 용매를 제거한 뒤, 염을 디클로로메탄 내에 재용해시킨 다음, n-헵탄으로부터 침전시켰다. 용매를 진공 하에 제거하여, 상기 염을 무색 고형물로서 수득하였다.
페닐아세틸
클로라이드
유도체의 제조
페닐아세트산 유도체(15 mmol)를 디클로로메탄(100 ㎖)에 용해시키고, 옥살릴클로라이드(45 mmol)를 서서히 첨가하였다. 얻어진 반응 혼합물을 4시간 동안 교반하고, 이어서 건조물로 증발시켰다. 산물을 무색 오일로서 수득하여, 제조 직후 상기 아실화 단계에 사용하였다.
4-
이소부톡시페닐아세트산
(128
NLS
28)
메틸 4-하이드록시페닐 아세테이트(14.6 g, 0.0885 mol)를 DMF(200 ㎖) 내에 용해시키고, 포타슘 카르보네이트(31.0 g, 0.224 mmol)를 첨가한 뒤, 얻어진 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 1-브로모-2-메틸프로판(19.2 ㎖, 0.177 mol)을 첨가하고, 얻어진 혼합물을 격렬한 교반 하에 80℃에서 3일 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과한 뒤, 용매를 제거하고, 잔류물을 1.5M NaOH와 에틸 아세테이트 사이에 분할(partition)시켰다. 유기층을 증발시키고, 얻어진 잔류물을 메탄올(100 ㎖)에 용해시키고, 물(100 ㎖), KOH(10 g, 0.178 mol)를 첨가한 뒤, 얻어진 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 상기 메탄올을 증발에 의하여 제거하고, 얻어진 혼합물을 디클로로메탄을 이용해 추출하였다. 유기층을 제거하고, 수층을 4M HCl을 이용해 pH2-3으로 산성화한 뒤, 디클로로메탄을 이용해 2회 추출하였다. 조합한 유기층을 Na2S04상에서 건조시키고, 여과시킨 뒤, 증발시켜, 표제의 화합물(16.9 g, 92%)을 무색 고형물로서 수득하였다.
4-
프로폭시페닐아세트산
(98AF77-66)
128NLS28에 대하여 설명한 바와 같이, 알킬화제로서 프로필브로마이드를 이용하여 상기 표제의 화합물을 제조하였다.
4-
이소프로폭시페닐아세트산
(130AF24-163)
128NLS28에 대하여 설명한 바와 같이 알킬화제로서 이소프로필브로마이드를 이용하여 상기 표제의 화합물을 제조하였다.
N-{1-[2-(1,3-
디옥솔란
-2-일)에틸]
피페리딘
-4-일}-N-(4-
플루오로벤질
)-N'-(4-이소부톡시벤질)카르바미드,
하이드로클로라이드
(80
MBT
86-2C)
4-피페리돈 하이드로클로라이드 모노하이드레이트(4.0 g, 26.0 mmol)를 디클로로메탄(130 ㎖)에 용해시켰다. 트리에틸아민(8.66 g, 85.8 mmol)을 첨가한 후, 얻어진 혼합물을 10분 동안 교반하고, 이어서 0℃로 냉각시켰다. 트리플루오로아세트산 안하이드라이드(12.0 g, 57.2 mmol)를 교반 하에 점적하여 첨가하였다. 실온에서 2시간 후, 물(100 ㎖)을 첨가해 반응을 중단시키고, 얻어진 수상을 디클로로메탄(2 x 100 ㎖)을 이용해 추출하였다. 조합한 유기상을 Na2S04상에서 건조시키고, 여과시킨 뒤, 농축하여, 1-(트리플루오로아세틸)-4-피페리돈(5.07 g, 100%)을 수득하였다.
4-플루오로벤질아민(3.14 g, 25.9 mmol)을 메탄올(150 ㎖)에 용해시켰다. 1-(트리플루오로아세틸)-4-피페리돈(5.07 g, 25.9 mmol)을 첨가하고, 아세트산을 이용해 pH를 ~5로 조절하였다. 얻어진 반응 혼합물을 5분 동안 교반하고, NaBH3CN (2.46 g, 38.9 mmol)을 교반 하에 첨가하였다. 실온에서 20시간 동안 방치한 후, 반응물을 농축시켰다. 2M NaOH(100 ㎖)를 첨가하고, 얻어진 수상을 디클로로메탄을 이용해 추출하였다(2 x 100 ㎖). 조합한 유기상을 Na2S04상에서 건조시키고, 여과시킨 뒤, 농축하여, N-(4-플루오로벤질)-1-(트리플루오로아세틸)피페리딘-4-아민(50ELH85, 2.91 g, 37%)을 수득하였다.
4-이소부톡시페닐아세트산(7.6 g, 36.5 mmol)을 THF(50 ㎖)에 용해시켰다. 프로톤 스펀지™(Proton Sponge) (8.2 g, 38 mmol)를 첨가하고, 얻어진 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 디페닐포스포릴 아자이드(10.6 g, 38 mmol)를 점적하여 첨가하고, 얻어진 혼합물을 4시간 동안 환류 온도(reflux)로 가열하였다. 얻어진 혼합물을 실온으로 냉각시키고, -18℃ 하의 냉동기 내에 20시간 동안 방치하였다. 얻어진 백색 침전물을 디에틸 에테르(250 ㎖)와 함께 15분 동안 격렬하게 교반한 뒤, 여과하였다. 얻어진 여과물을 증발시켜, 조제의 4-이소부톡시벤질 이소시아네이트(1.97 g, 9.6 mmol)를 수득하고, 이를 디클로로메탄(50 ㎖)에 용해시킨 뒤, 디클로로메탄(50 ㎖) 내의 50ELH85(2.91 g, 9.6 mmol) 용액에 첨가하였다. 얻어진 반응 혼합물을 20시간 동안 교반하고, 농축시켰다. 얻어진 조제 산물을 플래쉬 크로마토그래피(flash chromatography) (디클로로메탄 내의 0-5% 메탄올 용액)를 통해 정제하여, N-(4-플루오로벤질)-N-[1-(트리플루오로아세틸)피페리딘-4-일]-N'-(4-이소부틸옥시벤질)카르바미드 (76ELH17, 3.90 g, 91%)를 수득하였다.
상기 화합물 76ELH17 (3.90 g, 8.7 mmol)을 메탄올(12 ㎖)에 용해시키고, 메탄올(100 ㎖) 내의 2M 포타슘 카르보네이트 용액에 교반 하에 첨가하였다. 4시간 후, 상기 메탄올을 증발시키고, 얻어진 수상을 디클로로메탄(2 x 100 ㎖)을 이용해추출하였다. 조합한 유기상을 Na2S04상에서 건조시키고, 여과시킨 뒤, 농축하여, 다소 순수한(semi-pure) 고형물(2.95 g)을 수득하고, 이를 플래쉬 크로마토그래피 (1% 트리에틸아민을 함유하는 디클로로메탄 내의 10% 메탄올 용액)를 통해 정제하여, N-(4-플루오로벤질)-N-(피페리딘-4-일)-N'-(4-이소부틸옥시벤질)카르바미드 (76ELH18, 1.40 g, 39%)를 무색 고형물로서 수득하였다.
상기 화합물 76ELH18 (200 mg, 0.484 mmol)을 아세토니트릴(20 ㎖)에 용해시켰다. 포타슘 카르보네이트(74 mg, 0.553 mmol) 및 소듐 요오다이드(80 mg, 0.553 mmol)를 첨가한 뒤, 2-(2-브로모에틸)-1,3-디옥솔란(100 mg, 0.553 mmol)을 첨가하였다. 얻어진 반응 혼합물을 20시간 동안 환류 온도로 가열하였다. 얻어진 혼합물을 농축시키고, 물(50 ㎖)을 첨가하고, 얻어진 수상을 디클로로메탄(2 x 50 ㎖)을 이용해 추출하였다. 조합한 유기상을 Na2S04상에서 건조시키고, 여과시킨 뒤, 증발시켰다. 얻어진 오일을 2회에 걸쳐 플래쉬 크로마토그래피(디클로로메탄 내의 5% 메탄올 용액)를 통해 정제하여, 무색 오일(50 mg, 20%)을 수득하였다.
Rf= 0.70 (MeOH/CH2Cl21:9).
수집한 화합물을 그의 하이드로클로라이드 염으로 전환시켜, 무색 고형물(80MBT86-2C)을 수득하였다.
N-{1-[2-(1,3-
디옥산
-2-일)에틸]
피페리딘
-4-일}-N-(4-
플루오로벤질
)-2-[4-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)페닐]아세트아미드,
타르트레이트
(106
MBT
54-D)
메틸 (4-하이드록시페닐)아세테이트(500 mg, 3.0 mmol)를 DMF(3 ㎖)에 용해시켰다. K2C03(829 mg, 6.0 mmol)을 첨가한 뒤, 이소부틸렌 옥사이드(800 ㎕, 9.0 mmol)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 마이크로파 조사(microwave irradiation)에 의하여 150℃로 30분 동안 가열하고, 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 메탄올 및 물의 1:1 혼합물(20 ㎖)에 용해시켰다. NaOH(1 g)를 첨가하고, 얻어진 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 메탄올을 회전식 증발을 통해 제거하였다. 얻어진 수상을 4M HCl을 이용해 산선화하고, 디클로로메탄(2 x 50 ㎖)을 이용해 추출하였다. 조합한 유기상을 2M NaOH(2 x 50 ㎖)를 이용해 추출하였다. 그런 다음, 조합한 수상을 4M HCl을 이용해 산선화하고, 디클로로메탄(2 x 50 ㎖)을 이용해 추출하였다. 조합한 유기상을 Na2S04상에서 건조시키고, 여과시킨 뒤, 증발시켜, [4-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)페닐]아세트산(106MBT52-D, 470 mg, 70%)을 무색 고형물로서 수득하였다.
1H-NMR (CDC13): δ 7.19 (m, 2H), 6.88 (m, 2H), 3.78 (s, 2H), 3.57 (s, 2H), 1.34 (s, 6H).
상기 산 106MBT52-D (150 mg, 0.67 mmol)을 디클로로메탄(10 ㎖)에 용해시켰다. N-{1-[2-(1,3-디옥산-2-일)에틸]피페리딘-4-일}-N-(4-플루오로벤질)아민 (118AF52-95, 180 mg, 0.56 mmol)을 첨가한 뒤, 트리에틸아민(235 ㎕, 0.84 mmol)을 첨가하였다. 브로모-트리스-피롤리디노-포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (PyBroP, 392 mg, 0.84 mmol)를 첨가하고, 얻어진 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 농축시키고, 사전 세척된 (메탄올) 이온 교환 칼럼 (0.88 mmol/g, 1 g)으로 통과시켰다. 상기 칼럼을 메탄올(8 x 4 ㎖)을 이용해 세척하고, 메탄올 내의 10% NH40H 용액(2 x 4 ㎖)을 이용해 잔류 산물을 상기 칼럼으로부터 용리시키고, 증발시켰다. 얻어진 오일을 디클로로메탄(20 ㎖)에 용해시킨 뒤, 포화된 NaHCO3용액(5 x 20 ㎖)을 이용해 세척하였다. 얻어진 유기상을 Na2S04상에서 건조시키고, 여과시킨 뒤, 증발시켰다. 얻어진 오일을 플래쉬 크로마토그래피 (디클로로메탄 내의 0-5% 메탄올 용액)를 통해 정제하여, 무색 오일(110 mg, 31%)을 수득하였다.
Rf= 0.64(MeOH/CH2Cl21:9).
수집한 화합물들을 그의 타르트레이트 염으로 전환시켜, 무색 고형물 (106MBT54-D)을 수득하였다.
N-(4-
플루오로벤질
)-N-(
피페리딘
-4-일)-2-(4-
이소부톡시페닐
)
아세트아미드
(103NLS56)
디클로로메탄(200 ㎖) 내의 아민 118AF93-51(10.37g, 30.3 mmol) 및 트리에틸아민(9.36 ㎖, 60.6 mmol) 용액에, 디클로로메탄(100 ㎖) 내의 4-이소부톡시페닐아세틸 클로라이드 128NLS28 (8.93 g, 39.4 mmol) 용액을 0℃에서 점적하여 첨가하였다. 상기 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 이어서 물을 첨가한 뒤, 얻어진 혼합물을 포화된 NaHCO3수용액을 이용해 세척하였다. 얻어진 유기층을 5% HCl, 물, 및 염수를 이용해 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시킨 뒤, 진공 하에 증발시켰다. 얻어진 잔류물을, n-헵탄 내의 0-50% 에틸 아세테이트의 단계적 구배를 이용해 용리시키는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 통해 정제하여, N-(4-플루오로벤질)-N-[1-(벤질옥시카르보닐)피페리딘-4-일]-2-(4-이소부톡시페닐)아세트아미드를 무색 오일로서 수득하였다.
이 화합물을 무수 에탄올(200 ㎖)에 용해시키고, Pd/C(10%, 1 g)를 촉매로서이용하여 실온에서 하룻밤 동안 수소화시켰다. 얻어진 혼합물을 셀라이트(Celite) 상에서 여과시키고, 용매를 제거한 뒤, 잔류물을 진공 하에 건조시켜, 무색 오일(7.02 g, 두 단계 모두에 대하여 58%)을 수득하였다. 이 화합물을 추가의 정제 없이 사용하였다.
LCMSm/z399 [M+H]+. HPLCtR= 8.8분.
N-{1-[3-(3,5-디메틸피페리딘-1-일)프로필]피페리딘-4-일}-N-(4-플루오로벤질
)-2-(4-이소부톡시페닐)아세트아미드,
디하이드로클로라이드
(103
NLS
45-B)
DMF(1 ㎖) 내의 3,5-디메틸피페리딘(43 ㎕, 0.33 mmol) 용액에, 포타슘 카르보네이트(132 mg, 1.0 mmol), 및 이어서 1-클로로-3-요오도프로판(32 ㎛ol, 0.30 mmol)을 첨가하고, 얻어진 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, DMF(0.5 ㎖) 내의 103NLS56(100 mg, 0.25 mmol) 용액을 첨가한 뒤, 소듐 요오다이드(45 mg, 0.30 mmol)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 60℃에서 20시간 동안 교반하고, 여과시키고, 건조물로 증발시킨 뒤, 디클로로메탄 내의 0-10% 메탄올 용액의 단계적 구배를 이용해 용리시키는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 통해 정제하였다. 얻어진 잔류물을 역상 C18SPE 카트리지를 통과시켜 추가 정제함으로써, 원하는 화합물(35 mg, 25%)을 수득하고, 이를 그의 디하이드로클로라이드 염으로 전환시켰다.
Rf= 0.61 (MeOH/CH2Cl21:9). LCMSm/z552 [M+H]+. HPLCtR= 8.7분.
1-[3-(4-{(4-
플루오로벤질
)-[2-(4-
이소부톡시페닐
)
아세틸
]아미노}
피페리딘
-1-일)프로필]피페리딘-4-카르복실산
메틸
에스테르,
디하이드로클로라이드
(103
NLS
45-E)
103NLS45-B에 대하여 설명한 방법과 동일한 방법에 따라, 피페리딘-4-카르복실산 메틸 에스테르(44 ㎕, 0.33 mmol)를 이용하여 상기 표제의 화합물을 제조하였다. 수율(yield): 7 mg, 5%.
LCMSm/z582 [M+H]+. HPLCtR= 7.8분.
N-(4-
플루오로벤질
)-2-(4-
이소부톡시페닐
)-N-{1-[2-(1-
메틸피롤리딘
-2-일)에틸]피페리딘-4-일}아세트아미드,
디옥살레이트
(103
NLS
63-G)
DMF(0.3 ㎖) 내의 아민 103NLS56(15 mg, 0.038 mmol) 용액에, DMF(0.1 ㎖) 내의 2-(2-클로로에틸)-1-메틸피롤리딘 하이드로클로라이드(8.4 mg, 0.045 mmol) 용액을 첨가한 뒤, 세슘 카르보네이트(50 mg, 0.15 mmol) 및 소듐 요오다이드(6.8 mg, 0.045 mmol)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 60℃에서 하룻밤 동안 교반하고, 디클로로메탄과 포화된 NaHC03수용액 사이에 분할시켰다. 상기 유기층을 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시킨 뒤, 증발시켰다. 얻어진 잔류물을 제조용 역상(C18) HPLC를 통해 정제하고, 얻어진 화합물(10.5 mg, 54%)을 그의 디옥살레이트 염으로 전환시켰다.
LCMSm/z510 [M+H]+. HPLCtR= 8.1분.
N-{1-[3-(2,6-디메틸모르폴린-4-일)프로필]피페리딘-4-일}-N-(4-플루오로벤질
)-2-(4-이소부톡시페닐)아세트아미드,
디옥살레이트
(103
NLS
69-A)
DMF(0.3 ㎖) 내의 2,6-디메틸모르폴린(6.1 ㎕, 49 ㎛ol) 용액에, DMF(0.05 ㎖) 내의 1-클로로-3-요오도프로판(4.9 ㎕, 45 ㎛ol) 용액을 첨가한 뒤, 세슘 카르보네이트(50 mg, 0.15 mmol)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 50℃에서 3시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, DMF(0.1 ㎖) 내의 피페리딘 유도체 103NLS56(15 mg, 38 ㎛ol) 용액 및 소듐 요오다이드(6.8 mg, 45 ㎛ol)를 첨가하고, 60℃에서 하룻밤 동안 교반을 계속하였다. 얻어진 혼합물을 디클로로메탄과 포화된 NaHCO3수용액 사이에 분할시켰다. 상기 유기층을 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시킨 뒤, 증발시켰다. 얻어진 잔류물을 제조용 역상(C18) HPLC를 통해 정제하고, 얻어진 화합물(6.3 mg, 30%)을 그의 디옥솔레이트 염으로 전환시켰다.
LCMSm/z554 [M+H]+. HPLCtR= 8.7분.
N-(4- 플루오로벤질 )-N-{1-[3-(3- 하이드록시피페리딘 -1-일)프로필] 피페리딘 -4-일}-2-(4-이소부톡시페닐)아세트아미드, 디옥살레이트 (103 NLS 69-B )
103NLS69-A에 대하여 설명한 방법과 동일한 방법에 따라, 3-하이드록시피페리딘 하이드로클로라이드(6.8 mg, 49 ㎛ol)를 이용하여 상기 표제의 화합물을 제조하였다. 수율: 7.9 mg, 30%.
LCMSm/z540 [M+H]+. HPLCtR= 8.1분.
N-(4-
플루오로벤질
)-2-(4-
이소부톡시페닐
)-N-{1-[3-(2-
메틸피페리딘
-1-일)프로필]피페리딘-4-일}아세트아미드,
디옥살레이트
(103
NLS
69-C)
103NLS69-A에 대하여 설명한 방법과 동일한 방법에 따라, 2-메틸피페리딘(5.8 ㎕, 49 ㎛ol)을 이용하여 상기 표제의 화합물을 제조하였다. 수율: 5.2 mg, 26%.
LCMSm/z538 [M+H]+. HPLCtR= 8.7분.
N-(4-플루오로벤질)-2-(4-이소부톡시페닐)-N-[1-(3-피롤리딘-1-일-프로필)피페리딘
-4-일]아세트아미드
디옥살레이트
(103
NLS
69-D)
103NLS69-A에 대하여 설명한 방법과 동일한 방법에 따라, 피롤리딘(5.0 ㎕, 49 ㎛ol)을 이용하여 상기 표제의 화합물을 제조하였다. 수율: 4.6 mg, 24%.
LCMSm/z510 [M+H]+. HPLCtR= 8.4분.
N-{1-[3-(2,5-디메틸피롤리딘-1-일)프로필]피페리딘-4-일}-N-(4-플루오로벤질
)-2-(4-이소부톡시페닐)아세트아미드,
디옥살레이트
(103
NLS
69-E)
103NLS69-A에 대하여 설명한 방법과 동일한 방법에 따라, 2,5-디메틸피롤리딘(6.0 ㎕, 49 ㎛ol)을 이용하여 상기 표제의 화합물을 제조하였다. 수율: 3.4 mg, 17%.
LCMSm/z538 [M+H]+. HPLCtR= 8.7분.
N-(4-플루오로벤질)-N-{1-[3-(3-하이드록시메틸피페리딘-1-일)프로필]피페리딘
-4-일}-2-(4-이소부톡시페닐)아세트아미드,
디옥살레이트
(103
NLS
69-F)
103NLS69-A에 대하여 설명한 방법과 동일한 방법에 따라, 3-하이드록시메틸피페리딘(5.5 ㎕, 49 ㎛ol)을 이용하여 상기 표제의 화합물을 제조하였다. 수율: 5.5 mg, 26%.
LCMSm/z554 [M+H]+. HPLCtR=8.0분.
(4S)-3-(3-
클로로프로필
)-4-
이소프로필옥사졸리디논
-2-온 (103
NLS
94)
무수 테트라하이드로퓨란(50 ㎖) 내의 소듐 하이드라이드(오일 내의 60% 현탁액, 288 mg, 7.2 mmol) 용액을, 아르곤 대기 하에서 무수 테트라하이드로퓨란(50 ㎖) 내의 (S)-4-이소프로필-2-옥사졸리디논(775 mg, 6.0 mmol) 용액에 첨가하였다. 상기 현탁액을 15분 동안 실온에서 교반하고, 이어서 1-브로모-3-클로로프로판(1.18 ㎖, 12.0 mmol)을 30분에 걸쳐 점적하여 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 하룻밤 동안 환류시키고, 여과시킨 뒤, 얻어진 여과물을 진공 하에 증발시켰다. 디클로로메탄 내의 0-4% 메탄올의 용액의 단계적 구배를 이용해 용리시키는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 통해 상기 잔류물을 정제하여, (4S)-3-(3-클로로프로필)-4-이소프로필옥사졸리디논-2-온(824 mg, 67%)을 무색 오일로서 수득하였다.
N-(4-
플루오로벤질
)-2-(4-
이소부톡시페닐
)-N-{1-[3-(4-(S)-
이소프로필
-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)프로필]피페리딘-4-일}아세트아미드,
옥살레이트
(117
NLS
01)
103NLS56(207 mg, 0.52 mmol) 용액에, 포타슘 카르보네이트(215 mg, 1.56 mmol)를 첨가한 뒤, 알킬화제 103NLS94(127 mg, 0.620 mmol) 및 소듐 요오다이드(93 mg, 0.62 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 65℃에서 하룻밤 동안 교반하고, 용매를 제거한 다음, 잔류물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분할시켰다. 유기층을 Na2S04상에서 건조시키고, 여과시킨 뒤, 증발시켰다. 디클로로메탄 내의 0-4% 메탄올 용액의 단계적 구배를 이용해 용리시키는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 통해 상기 잔류물을 정제하였다. 산성 이온 교환 SPE 카드리지를 통과시켜 상기 화합물을 추가 정제하여, 원하는 화합물(209 mg, 71%)을 무색 오일로서 수득하고, 이를 그의 옥살레이트 염으로 전환시켰다.
N-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-2-(4-이소부톡시페닐)-N-{1-[3-(4-(S)-이소프로필
-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)프로필]피페리딘-4-일}아세트아미드,
옥살레이트
(117
NLS
03-A)
117NLS01에 대하여 설명한 방법과 동일한 방법에 따라, 103NLS56에 대하여 설명한 방법과 동일한 방법으로 제조된 N-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-2-(4-이소부톡시페닐)-N-(피페리딘-4-일)아세트아미드(111 mg, 0.27 mmol)를 이용하여 상기 표제의 화합물을 제조하였다. 수율: 90 mg, 57%.
N-[2-(4-
플루오로페닐
)에틸]-N-{1-[3-(4-(S)-
이소프로필
-2-옥소-
옥사졸리딘
-3-일)프로필]피페리딘-4-일}-2-(4-프로폭시페닐)아세트아미드,
옥살레이트
(117NLS03-B)
117NLS01에 대하여 설명한 방법과 동일한 방법에 따라, N-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-N-(피페리딘-4-일)-2-(4-프로폭시페닐)아세트아미드(108 mg, 0.27 mmol, 103NLS56에 대하여 설명한 방법과 동일한 방법으로 제조됨)를 이용하여 상기 표제의 화합물을 제조하였다. 수율: 76 mg, 50%.
N-(4-
플루오로벤질
)-N-{1-[3-(4-(S)-
이소프로필
-2-옥소-
옥사졸리딘
-3-일)프로필]피페리딘-4-일}-2-(4-프로폭시페닐)아세트아미드,
옥살레이트
(117
NLS
03-C)
117NLS01에 대하여 설명한 방법과 동일한 방법에 따라, N-(4-플루오로벤질)-N-(피페리딘-4-일)-2-(4-프로폭시페닐)아세트아미드(108 mg, 0.27 mmol, 103NLS56에 대하여 설명한 방법과 동일한 방법으로 제조됨)를 이용하여 상기 표제의 화합물을 제조하였다. 수율: 120 mg, 80%.
N-{1-[2-(1,3-디옥산-2-일)에틸]피페리딘-4-일}-N-(4-플루오로벤질)-2-(4-이소부톡시페닐
)아세트아미드,
옥살레이트
(103
NLS
63-F)
117NLS01에 대하여 설명한 방법과 동일한 방법에 따라, 알킬화제로서 2-(2-브로모에틸)-1,3-디옥산 및 103NLS56(262 mg, 0.657 mmol)을 이용하여 제조하였다. 소듐 요오다이드는 전혀 요구되지 않았다. 수율: 152 mg, 45%.
N-{1-[2-(1,3-
디옥산
-2-일)에틸]
피페리딘
-4-일}-N-[2-(4-
플루오로페닐
)에틸]-2-(4-이소부톡시페닐)아세트아미드,
옥살레이트
(117
NLS
03-D)
117NLS03-A에 대하여 설명한 방법과 동일한 방법에 따라, 알킬화제로서 2-(2-브로모에틸)-1,3-디옥산을 이용하여 상기 표제의 화합물을 제조하였다. 소듐 요오다이드는 전혀 요구되지 않았다. 수율: 99 mg, 70%.
N-{1-[2-(1,3-
디옥산
-2-일)에틸]
피페리딘
-4-일}-N-[2-(4-
플루오로페닐
)에틸]-2-(4-프로폭시페닐)아세트아미드,
옥살레이트
(117
NLS
03-E)
117NLS03-B에 대하여 설명한 방법과 동일한 방법에 따라, 2-(2-브로모에틸)-1,3-디옥산을 알킬화제로서 이용하여 상기 표제의 화합물을 제조하였다. 소듐 요오다이드는 전혀 요구되지 않았다. 수율: 90 mg, 65%.
N-{1-[2-(1,3-디옥산-2-일)에틸]피페리딘-4-일}-N-(4-플루오로벤질)-2-(4-프로폭시페닐
)아세트아미드,
타르트레이트
(117
NLS
03-F)
117NLS03-C에 대하여 설명한 방법과 동일한 방법에 따라, 2-(2-브로모에틸)-1,3-디옥산을 알킬화제로서 이용하여 상기 표제의 화합물을 제조하였다. 소듐 요오다이드는 전혀 요구되지 않았다. 수율: 107 mg, 79%.
N-{1-[2-(1,3-
디옥산
-2-일)에틸]
피페리딘
-4-일}-N-(4-
플루오로벤질
)-N'-(4-이소부톡시벤질)카르바미드,
타르트레이트
(117
NLS
25)
117NLS01에 대하여 설명한 방법과 동일한 방법에 따라, 2-(2-브로모에틸)-1,3-디옥산(24 ㎕, 0.18 mmol)을 알킬화제로서 이용하고, N-(4-플루오로벤질)-N'-(4-이소부톡시벤질)-N-(피페리딘-4-일)카르바미드(76ELH18, 50 mg, 0.12 mmol)를 이용하여 상기 표제의 화합물을 제조하였다. 소듐 요오다이드는 전혀 요구되지 않았다. 수율: 38 mg, 60%.
N-{1-[2-(1,3-디옥산-2-일)에틸]피페리딘-4-일}-N-(4-플루오로벤질)-2-(4-플루오로페닐
)아세트아미드,
타르트레이트
(117
NLS
87-A)
무수 THF(10 ㎖)내의 118AF52-95(300 mg, 0.93 mmol) 및 트리에틸아민(0.52 ㎖, 3.72 mmol) 용액에, 0℃ 하에 THF(5 ㎖) 내의 4-플루오로페닐아세틸 클로라이드(0.19 ㎖, 1.39 mmol) 용액을 점적하여 첨가하고, 실온에서 3시간 동안 교반을 계속하였다. 얻어진 반응 혼합물을 여과시킨 뒤, 얻어진 여과물을 건조물로 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 1M NaOH 사이에 분할시키고, 유기층을 염수를 이용해 세척한 뒤, Na2S04상에서 건조시키고, 여과시킨 뒤, 증발시켰다. 디클로로메탄 내의 0-8% 메탄올 용액의 단계적 구배를 이용해 용리시키는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 통해 상기 산물을 정제하고, 상기 화합물을 산성 이온 교환 SPE 카트리지를 통과시켜 추가 정제를 실시하여, 원하는 화합물(131 mg, 31%)을 수득하고, 상기한 바와 같이 이를 그의 타르트레이트 형태로 전환시켰다.
N-{1-[2-(1,3-디옥산-2-일)에틸]피페리딘-4-일}-N-(4-플루오로벤질)-2-p-톨릴아세트아미드
,
타르트레이트
(117
NLS
87-B)
117NLS87-A에 대하여 설명한 방법과 동일한 방법에 따라, 4-메틸페닐아세틸 클로라이드 및 118AF52-95(300 mg, 0.93 mmol)를 이용하여 상기 표제의 화합물을 제조하였다. 수율: 119 mg, 28%.
2-벤조퓨란-5-일-N-{1-[2-(1,3-디옥산-2-일)에틸]피페리딘-4-일}-N-(4-플루오로벤질
)아세트아미드,
타르트레이트
(128
NLS
22-A)
Dunn 등에 의하여 제시된 절차(J. Med . Chem., 1986, 29, 2326)를 이용하여 벤조퓨란-5-일-아세트산을 제조하고, 옥살릴클로라이드를 처리하여, 해당 아세틸클로라이드로 전환시켰다. 117NLS87-A에 대하여 설명한 방법과 동일한 방법에 따라, 118AF52-95(58 mg, 0.18 mmol)로부터 표제의 화합물을 제조하였다. 수율: 27 mg, 43%.
2-(2,3-
디하이드로벤조퓨란
-5-일)-N-{1-[2-(1,3-
디옥산
-2-일)에틸]
피페리딘
-4-일}-N-(4-플루오로벤질)아세트아미드,
타르트레이트
(128
NLS
22-B)
Dunn 등에 의하여 제시된 절차(J. Med . Chem., 1986, 29, 2326)를 이용하여 화합물 (2,3-디하이드로벤조퓨란-5-일)아세트산을 제조하고, 옥살릴클로라이드를 처리하여, 해당 아세틸 클로라이드로 전환시켰다. 117NLS87-A에 대하여 설명한 방법과 동일한 방법에 따라, 118AF52-95(58 mg, 0.18 mmol)로부터 표제의 화합물을 제조하였다. 수율: 27 mg, 31%.
N-{1-[2-(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)에틸]피페리딘-4-일}-N-(4-플루오로벤질
)-2-(4-이소부톡시페닐)아세트아미드,
타르트레이트
(117
NLS
37)
1-(2',2'-디메틸-1',3'-디옥솔란-4'-일)에탄올을 문헌에 개시되 절차 (Carman R. M. et al.,Aust. J. Chem., 1998, 51, 955)에 따라 제조하고, 피리디늄클로로크로메이트를 처리하여 알데하이드로 산화시켰다. 얻어진 조제의 알데하이드(80 mg, 0.55 mmol)를 메탄올 (5 ㎖) 내의 103NLS56(184 mg, 0.46 mmol) 용액에 첨가하였다. 아세트산(0.05 ㎖)을 첨가한 뒤, 소듐 시아노보로하이드라이드(58 mg, 0.92 mmol)를 첨가하고, 얻어진 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 디클로로메탄과 1M NaOH 사이에 분할시켰다. 상기 유기층을 포화 NH4Cl을 이용해 세척하고, Na2S04상에서 건조시키고, 여과시킨 뒤, 증발시켰다. 디클로로메탄 내의 0-5% 메탄올 용액의 단계적 구배를 이용해 용리시키는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 통해 상기 잔류물을 정제하여, 원하는 화합물(50 mg, 21%)을 수득하고, 이를 그의 타르트레이트 염으로 전환시켰다.
4-[2-(
토실옥시
)에틸]-1,3-
디옥산
(128
NLS
46-B)
DMF(3 ㎖) 내의 1,3,5-펜탄트리올(1.01 g, 8.33 mmol), 파라포름알데하이드(0.46 g), 및 메탄술폰산(0.33 ㎖) 현탁액을 마이크로웨이브 조사 하에 130℃에서 10분 동안 가열하였다. 얻어진 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분할시키고, 상기 유기층을 Na2S04상에서 건조시키고, 여과시킨 뒤, 증발시켰다. 잔류물을 메탄올(3 ㎖)에 용해시키고, 진한 HCl(0.09 ㎖)을 첨가한 뒤, 얻어진 혼합물을 마이크로웨이브 조사 하에 80℃에서 10분 동안 가열하였다. 에틸 아세테이트 및 2M NaOH를 첨가하고, 얻어진 수층을 에틸 아세테이트를 이용해 추출하고, 조합한 유기층을 염수를 이용해 세척하고, Na2S04상에서 건조시키고, 여과시킨 뒤, 증발시켰다. 문헌에 개시된 절차(Moune et al.,J. Org . Chem ., 1997, 62, 3332)에 따라, 얻어진 조제의 산물에 p-토실클로라이드 및 DMAP를 첨가하였다. 표제의 화합물(1.18 g, 49% 전체 조제산물의 수율)을 연노란색 오일로서 수득하고, 이를 정제 없이 사용하였다.
N-{1-[2-(1,3-
디옥산
-4-일)에틸]
피페리딘
-4-일}-N-(4-
플루오로벤질
)아민 (128NLS52)
아세토니트릴(100 ㎖) 내의 4-피페리돈 모노하이드레이트 하이드로클로라이드(1.26 g, 8.23 mmol) 현탁액에, 포타슘 카르보네이트(3.4 g, 24.6 mmol)를 첨가한 뒤, 토실레이트 128NLS46-B(3.54 g, 12.36 mmol) 및 소듐 요오다이드(1.85 g, 12.35 mmol)를 첨가하고, 60℃에서 하룻밤 동안 교반을 계속하였다. 상기 혼합물을 여과시키고, 얻어진 여과물을 진공 하에 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트와 1M NaOH 사이에 분할시켰다. 상기 유기층을 분리하고, 얻어진 수층을 에틸 아세테이트를 이용해 추출하고, 조합한 유기층을 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시킨 뒤, 건조물로 증발시켰다. 디클로로메탄 내의 0-4% 메탄올 용액의 단계적 구배를 이용해 용리시키는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 통해 상기 잔류물을 정제하여, 1-[2-(1,3-디옥산-4-일)에틸]피페리딘-4-온(128NLS50, 1.73 g, 98%)을 수득하였다.
메탄올(100 ㎖) 내의 128NLS50(1.73 g, 8.13 mmol) 용액에, 4-플루오로벤질아민(0.93 ㎖, 8.13 mmol) 및 아세트산을 점적하여 첨가하였다. 소듐 시아노보로하이드라이드(2.15 g, 40 mmol)를, 0℃ 하에, 상기에서 얻어진 혼합물에 서서히 첨가하고, 실온에서 하룻밤 동안 교반을 계속하였다. 얻어진 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄과 1M NaOH 사이에 분할시킨 뒤, 상기 수층을 디클로로메탄을 이용해 추출한 다음, 조합한 유기층을 Na2S04상에서 건조시키고, 여과시킨 뒤, 건조물로 증발시켰다. 디클로로메탄 내의 0-30% 메탄올 용액의 단계적 구배를 이용해 용리시키는 짧은 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 통해 상기 잔류물을 정제하여, 상기 표제의 화합물(1.51 g, 58%)을 무색 고형물로서 수득하였다.
N-{1-[2-(1,3-디옥산-4-일)에틸]피페리딘-4-일}-N-(4-플루오로벤질)-2-(4-이소부톡시페닐
)아세트아미드,
타르트레이트
(128
NLS
62)
117NLS87-A에 대하여 설명한 방법과 동일한 방법에 따라, 4-이소부톡시페닐아세틸 클로라이드 및 128NLS52(480 mg, 1.49 mmol)를 이용하여 상기 표제의 화합물을 제조하였다. 수율: 458 mg, 60%.
N-{1-[2-(1,3-디옥산-4-일)에틸]피페리딘-4-일}-N-(4-플루오로벤질)-2-(4-트리플루오로메틸페닐
)아세트아미드,
타르트레이트
(128
NLS
54-A)
117NLS87-A에 대하여 설명한 방법과 동일한 방법에 따라, 4-트리플루오로페닐아세틸 클로라이드 및 128NLS52(116 mg, 0.32 mmol)를 이용하여 상기 표제의 화합물을 제조하였다. 수율: 52 mg, 32%.
2-(4-시아노페닐)-N-{1-[2-(1,3-디옥산-4-일)에틸]피페리딘-4-일}-N-(4-플루오로벤질
)아세트아미드,
타르트레이트
(128
NLS
54-C)
Jaeger 등에 의하여 제시된 방법(J. Chem . Soc ., 1941, 744-747)에 따라, 4-시아노페닐아세트산을 합성하고, 옥살릴클로라이드를 처리하여 해당 아세틸 클로라이드로 전환시켰다. 117NLS87-A에 대하여 설명한 방법과 동일한 방법에 따라, 4-시아노페닐아세틸 클로라이드 및 128NLS52(116 mg, 0.32 mmol)를 이용하여 상기 표제의 화합물을 제조하였다. 수율: 60 mg, 40%.
N-(4-
플루오로벤질
)-2-(4-
이소부톡시페닐
)-N-{1-[2-(2-옥소-
이미다졸리딘
-1-일)에틸]피페리딘-4-일}아세트아미드,
하이드로클로라이드
(69
NLS
97)
117NLS01에 대하여 설명한 방법과 동일한 방법에 따라, 103NLS56(240 mg, 0.60 mmol) 및 1-(2-토실옥시에틸)-2-이미다졸리디논을 알킬화제로서 이용하여 상기 표제의 화합물을 제조하였다. 수율: 95 mg, 31%.
적합한 2급 아민(103NLS56에 대하여 설명한 방법과 유사한 방법으로 제조됨)을 선택하여, 하기의 화합물들을 유사한 절차를 이용해 제조하였다:
2-(4-
메톡시페닐
)-N-(4-
메틸벤질
)-N-{1-[2-(2-옥소-
이미다졸리딘
-1-일)에틸]피페리딘-4-일}아세트아미드
하이드로클로라이드
(63
ELH
39-B)
N-(4-
플루오로벤질
)-2-(4-
이소프로폭시페닐
)-N-{1-[2-(2-옥소-
이미다졸리딘
-1-일)에틸]피페리딘-4-일}아세트아미드,
하이드로클로라이드
(63
ELH
87)
N-(4-플루오로벤질)-2-(4-이소프로폭시페닐)-N-{1-[3-(3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-벤조이미다졸-1-일)프로필]피페리딘-4-일}아세트아미드; 하이드로클로라이드
(103
NLS
39)
117NLS01에 대하여 설명한 방법과 동일한 방법에 따라, N-(4-플루오로벤질)-N-(피페리딘-4-일)-2-(4-이소프록시페닐)아세트아미드(229 mg, 0.59 mmol) 및 1-(3-클로로프로필)-3-메틸-1,3-디하이드로벤즈이미다졸-2-온을 알킬화제로서 이용하여 상기 표제의 화합물을 제조하였다. 수율: 205 mg, 61%.
적합한 2급 아민(103NLS56에 대하여 설명한 방법과 유사한 방법으로 제조됨)을 선택하여, 하기의 화합물들을 유사한 절차를 이용해 제조하였다:
N-{1-[2-(2,4-디옥소-1,4-디하이드로-2H-퀴나졸린-3-일)에틸]피페리딘-4-일}-2-(4-메톡시페닐)-N-(4-메틸벤질)아세트아미드, 하이드로클로라이드 (63ELH29A).
2-(4-메톡시페닐)-N-(4-메틸벤질)-N-{1-[3-(2-옥소-2,3-디하이드로벤조이미다졸-1-일)프로필]피페리딘-4-일}아세트아미드, 하이드로클로라이드 (50ELH89).
N-(4-플루오로벤질)-2-(4-이소프로폭시페닐)-N-{1-[4-(2-옥소-2,3-디하이드로벤조이미다졸-1-일)부틸]피페리딘-4-일}아세트아미드, 하이드로클로라이드 (63ELH91).
N-{1-[2-(2,4-디옥소-1,4-디하이드로-2H-퀴나졸린-3-일)에틸]피페리딘-4-일)-N-(4-플루오로벤질)-2-(4-이소프로폭시페닐)아세트아미드, 하이드로클로라이드 (63ELH89).
4-(4-
플루오로벤질아미노
)-
피페리딘
-1-
카르복실산
벤질
에스테르 (118AF93-51)
실온 하에, 메탄올 및 아세트산(5:1, 60 ㎖) 혼합물 내의 4-플루오로벤질아민(5.48 g, 43.8 mmol)의 용액에, 메탄올(150 ㎖) 내의 벤질-4-옥소-1-피페리딘 카르복실레이트(10.2 g, 43.8 mmol)의 용액을 첨가하였다. 상기 혼합물에, 소듐 시아노보로하이드라이드(5.50 g, 87.5 mmol)를 서서히 첨가하였다. 실온에서 20시간 동안 교반한 후, 얻어진 반응 혼합물을 중화시키고, 감압 하에 증발을 통해 용매를 제거하였다. 잔류물을 디클로로메탄과 물 사이에 분할시켰다. 상기 유기층을 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시킨 뒤, 건조물로 증발시켰다. 디클로로메탄 내의 7% 메탄올 용액을 이용해 용리시키는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 통해 상기 잔류물을 정제하여, 원하는 화합물(9.0 g, 60%)을 수득하였다.
Rf= 0.56 (MeOH/CH2C12, 5:95). LCMSm/z343 [M+H]+. HPLCtr= 6.2분.
N-(1-벤질옥시카르보닐피페리딘-4-일)-N-(4-플루오로벤질)-N'-(4-이소프로폭시벤질
)카르바미드(118AF97-120)
아르곤 대기 하의 실온에서, 1,8-비스(디메틸아미노)-나프탈렌(3.19 g, 14.9 mmol)을, 무수 테트라하이드로퓨란(18 ㎖) 내의 4-(이소프로폭시)페닐 아세트산(2.89 g, 14.9 mmol) 용액에 첨가하였다. 실온에서 25분 동안 교반한 후, 디페닐포스포릴 아자이드(4.10 g, 14.9 mmol)를 점적하여 첨가하고, 얻어진 혼합물을 6시간 동안 환류시켰다. 이것을 실온으로 냉각시킨 뒤, -20℃ 하에 하룻밤 동안 보관하여, 암모늄 포스페이트 염을 침전시켰다. 디에틸 에테르 및 에틸 아세테이트의혼합물(1:1 v/v 25 ㎖)을 상기 차가운 반응 혼합물에 첨가하였다. 얻어진 침전물을 상기 반응 혼합물로부터 여과시키고, 디에틸 에테르:에틸 아세테이트(1:1 v/v 20 ㎖)를 이용해 세척하였다. 얻어진 여과물을 건조물로 증발시켜, 1-이소시아네이토메틸-4-이소프로폭시벤젠을 오일(3.2 g)로서 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
소듐 카르보네이트(3.5 g, 25.3 mmol)를, 무수 테트라하이드로퓨란(20 ㎖) 내의 4-(4-플루오로벤질아미노)-피페리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르 118AF93-51 (5.7g, 16.7 mmol) 용액에 첨가하였다. 아르곤 대기 하에, 상기 현탁액에, 무수 테트라하이드로퓨란(10 ㎖) 내의 1-이소시아네이토메틸-4-이소프로폭시벤젠(3.2 g, 16.7 mmol)을 첨가하였다. 얻어진 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 이후 얻어진 혼합물을 디클로로메탄과 물 사이에 분할시켰다. 상기 유기층을 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시킨 뒤, 건조물로 증발시켰다. 디클로로메탄 내의 8% 메탄올 용액을 이용해 용리시키는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 통해 상기 잔류물을 정제하여, 원하는 화합물(2.0 g, 22%)을 수득하였다.
Rf= 0.36 (MeOH/CH2C12, 5:95). LCMSm/z534 [M+H]+. HPLCtr= 10.2분.
N-(4-
플루오로벤질
)-N'-(4-
이소프로폭시벤질
)-N-
피페리딘
-4-일-
카르바미드
, 옥살레이트 (118AF99-121)
촉매로서 탄소 상의 팔라듐을 이용하여, 무수 에탄올(100 ㎖) 내의 118AF97-120(2.0 g, 3.75 mmol)의 수소화에 의하여 원하는 화합물을 수득하였다. 상기 산물을, 디클로로메탄 내의 5-10% 메탄올 용액의 단계적 구배를 이용하여 용리시키는 실리카겔 상에서의 칼럼 크로마토그래피를 통해 정제하였다. 수율: 1.16 g, 77%.
N-{1-[2-(1,3-
디옥솔란
-2-일)에틸]
피페리딘
-4-일}-N-(4-
플루오로벤질
)-N'-(4-이소프로폭시-벤질)카르바미드,
옥살레이트
(130AF10-147)
포타슘 카르보네이트(0.21g, 1.50 mmol)를, 무수 N,N-디메틸포름아미드(2 ㎖) 내의 118AF99-121(0.3 g, 0.75 mmol) 용액에 첨가하였다. 상기 현탁액을 58℃에서 30분 동안 교반하였다. 무수 N,N-디메틸포름아미드(0.4 ㎖) 내의 2-(2-브로모에틸)-1,3-디옥솔란(0.163 g, 0.90 mmol) 용액을 상기 따뜻한 현탁액에 점적하여 첨가하고, 하룻밤 동안 가열을 계속하였다. 얻어진 혼합물을 실온을 냉각시키고, 이어서 여과시킨 뒤, 물과 디클로로메탄 사이에 분할시켰다. 상기 유기층을 4% 마그네슘 설페이트 수용액을 이용해 세척하고, 건조물로 증발시켰다. 디클로로메탄 내의 4% 메탄올 용액을 이용해 용리시키는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 통해 상기 잔류물을 정제하여, 원하는 화합물(197 mg, 53%)을 수득하였다. 상기 산물을상술한 바와 같이 그의 옥살레이트 형태로 전환시켰다.
적합한 2급 아민(103NLS56에 대하여 설명한 방법과 유사한 방법으로 제조됨)을 선택하여, 하기의 화합물들을 유사한 절차를 이용해 제조하였다:
N-{1-[2-(1,3-디옥솔란-2-일)에틸]피페리딘-4-일}-2-(4-메톡시페닐)-N-(4-메틸벤질)아세트아미드, 하이드로클로라이드 (63ELH29B).
N-{1-[2-(1,3-디옥솔란-2-일)에틸]피페리딘-4-일}-N-(4-플루오로벤질)-2-(4-이소부톡시페닐)아세트아미드, 하이드로클로라이드 (74AKU06-2).
N-{1-[2-(1,3-디옥솔란-2-일)에틸]피페리딘-4-일}-2-(4-이소프로폭시페닐)-N-(4-메틸벤질)아세트아미드, 하이드로클로라이드 (76ELH07).
N-{1-[2-(1,3-디옥솔란-2-일)에틸]피페리딘-4-일}-N-(4-플루오로벤질)-2-(4-프로폭시페닐)아세트아미드, 타르트레이트 (38PH50).
N-(4-플루오로벤질)-N'-(4-이소프로폭시벤질)-N-{1-[2-((S)-4-메틸-1 3-디옥솔란
-2-일)에틸]피페리딘-4-일}카르바미드,
옥살레이트
(130AF12-148)
4 MHCl(0.5 ㎖) 및 물(0.5 ㎖)을, 1.4-디옥산(1 ㎖) 내의 130AF10-147(50 mg, 0.10 mmol) 용액에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 마이크로웨이브 조사 하에120℃에서 10분 동안 가열하였다. 그런 다음, 얻어진 혼합물을 디클로로메탄과 물 사이에 분할시켰다. 상기 유기층을 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시킨 뒤, 건조물로 증발시켰다. 잔류물을 1.4-디옥산(1 ㎖)에 용해시키고, 1.4-디옥산(0.5 ㎖) 내의 (5)-(+)-프로필렌 글리콜(39 mg, 0.51 mmol)을 첨가하였다. HCl(디옥산 내의 4M, 0.5 ㎖)을 첨가한 후, 얻어진 혼합물을 마이크로웨이브 조사 하에 120℃에서 20분 동안 가열하였다. 얻어진 혼합물을 포화된 소듐 바이카르보네이트 용액과 디클로로메탄 사이에 분할시켰다. 상기 유기층을 건조물로 증발시켰다. 디클로로메탄 내의 4-8% 메탄올 용액의 단계적 구배를 이용해 용리시키는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 통해 상기 산물을 정제하여, 원하는 화합물(2.1 mg, 4%)을 수득하였다. 상기 산물을 상술한 바와 같이 그의 옥살레이트 형태로 전환시켰다.
Rf= 0.36 (MeOH/CH2C12, 4:94). LCMSm/z514 [M+H]+. HPLCtr= 7.2분.
N-(4-
플루오로벤질
)-N'-(4-
이소프로폭시벤질
)-N-[1-(3-
모르폴린
-4-일-프로필)피페리딘-4-일]카르바미드,
옥살레이트
(130AF09-145)
0℃ 하에, 무수 테트라하이드로퓨란(2 ㎖) 내의 1-클로로-3-브로모프로판의 용액을, 무수 테트라하이드로퓨란(8 ㎖) 내의 모르폴린(200 mg, 2.29 mmol) 및 소듐 카르보네이트(0.63 g, 4.56 mmol)에 첨가하였다. 상기 혼합물을 45℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과시킨 뒤, 건조물로 증발시켰다. 에틸 아세테이트 및 n-헵탄의 혼합물을 이용해 용리시키는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 통해 상기 잔류물을 정제하여, 3-클로로-1-모르폴린-4-일-프로판(156 mg, 42%)을 수득하였다.
무수 N,N-디메틸포름아미드(2 ㎖) 내의 3-클로로-1-모르폴린-4-일-프로판(7.6 g, 0.046 mmol)을, 무수 N,N-디메틸포름아미드 및 아세토니트릴(1:1, 0.03 ㎖) 혼합물 내의 118AF99-121 (15 mg, 0.037 mmol) 및 세슘 카르보네이트(40 mg, 0.123 mmol)의 용액에 첨가하였다. 소듐 요오다이드(7.0 mg, 0.047 mmol)를 첨가한 후, 상기 혼합물을 60℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 아세토니트릴을 감압 하에 증발시켜 제거하고, 잔류물을 디클로로메탄(2 ㎖)과 물(1 ㎖) 사이에 분할시켰다. 유기층을 증발시켜 건조시켰다. 얻어진 잔류물을 제조용 역상 HPLC(C18)를 통해 정제하여, 원하는 화합물(6.1 mg, 32%)을 수득하였다.
LCMSm/z527 [M+H]+. HPLCtr= 6.2분.
적합한 2급 아민(103NLS56에 대하여 설명한 방법과 유사한 방법으로 제조됨)을 선택하여, 하기의 화합물들을 유사한 절차를 이용해 제조하였다:
2-(4-메톡시페닐)-N-(4-메틸벤질)-N-[1-(2-모르폴린-4-일에틸)피페리딘-4-일]아세트아미드, 디하이드로클로라이드 (63ELH40-2).
2-(4-메톡시페닐)-N-(4-메틸벤질)-N-[1-(3-모르폴린-4-일프로필)피페리딘-4-일]아세트아미드, 디하이드로클로라이드 (63ELH41-2).
N-(4-플루오로벤질)-2-(4-이소부톡시페닐)-N-[1-(3-모르폴린-4-일프로필)피페리딘-4-일]아세트아미드, 디하이드로클로라이드 (74AKU07-2).
N-(4-플루오로벤질)-2-(4-이소프로폭시페닐)-N-[1-(3-모르폴린-4-일-프로필)피페리딘-4-일]아세트아미드, 디하이드로클로라이드 (76ELH14-A).
N-(4-
플루오로벤질
)-N'-(4-
이소프로폭시벤질
)-N-[1-(3-
피페리딘
-1-일-프로필)피페리딘-4-일]카르바미드,
옥살레이트
(130AF09-146)
130AF09-145의 제조 방법과 동일한 방법을 이용하여, 피페리딘, 1-클로로-3-브로모프로판, 및 118AF99-121(15 mg, 0.037 mmol)로부터 상기 표제의 화합물을 합성하였다. 수율: 5.8 mg, 30%.
LCMSm/z525 [M+H]+. HPLCtr= 6.8분.
N-(4-
플루오로벤질
)-N'-(4-
이소프로폭시벤질
)-N-[1-(3-((S)-4-
이소프로필
-2-옥사졸리디논-1-일-프로필)피페리딘-4-일]카르바미드,
타르트레이트
(130AF14-152)
130AF09-145의 제조 방법과 동일한 방법을 이용하여, (4S)-3-(3-클로로프로필)-4-이소프로필옥사졸리딘-2-온 103NLS94 (7.4 mg, 0.045 mmol) 및 118AF99-121 (15 mg, 0.037 mmol)로부터 상기 표제의 화합물을 합성하였다. 수율: 3.3 mg, 16%.
LCMSm/z569 [M+H]+. HPLCtr= 8.2분.
N-(4-
플루오로벤질
)-N'-(4-
이소프로폭시벤질
)-N-{1-[2-(2,5,5-
트리메틸
-1,3-디옥산-2-일)에틸}피페리딘-4-일]카르바미드,
타르트레이트
(130AF07-143)
130AF09-145의 제조 방법과 동일한 방법을 이용하여, 2-브로모-1-(2,5,5-트리메틸-1,3-디옥산-2-일)-에탄(10.7 mg, 0.045 mmol) 및 118AF99-121(15 mg, 0.037 mmol)로부터 상기 표제의 화합물을 합성하였다. 수율: 8.3 mg, 15%.
LCMSm/z556 [M+H]+. HPLCtr= 9.6분.
N-{1-[3-(1,3-
디옥솔란
-2-일)프로필]
피페리딘
-4-일}-N-(4-
플루오로벤질
)-N'-(4-이소프로폭시벤질)카르바미드,
옥살레이트
(130AF07-131)
130AF09-145의 제조 방법과 동일한 방법을 이용하여, 3-클로로-1-(1,3-디옥솔란-2-일)-프로판(6.79 mg, 0.045 mmol) 및 118AF99-121(15 mg, 0.037 mmol)로부터 상기 표제의 화합물을 합성하였다. 수율: 5.6 mg, 11%.
LCMSm/z514 [M+H]+. HPLCtr= 8.3분.
N-[1-(2,2-
디메틸
-1,3-
디옥산
-5-일)
피페리딘
-4-일]-N-(4-
플루오로벤질
)-N'-(4-이소프로폭시벤질)카르바미드,
옥살레이트
(130AF05-129)
메탄올(0.10 ㎖) 내의 2,2-디메틸-1,3-디옥산-5-온(9.75 mg, 0.075 mmol) 용액을, 메탄올(0.10 ㎖) 내의 118AF99-121(15 mg, 0.037 mmol) 용액에 첨가하였다. 얻어진 반응 혼합물에 아세트산(1M 메탄올 용액 60 ㎕)을 첨가한 후, 실온에서 교반하였다. 2시간 동안 교반한 후, 메탄올(0.10 ㎖) 내의 소듐 시아노보로하이드라이드(5 mg, 0.079 mmol) 용액을 첨가하고, 실온에서 하룻밤 동안 교반을 계속하였다. 감압 하에 증발을 통해 용매를 제거하고, 잔류물을 2M 당량의 소듐 하이드록사이드와 디클로로메탄 사이에 분할시켰다. PTFE 필터 상에서의 여과를 통해 상기상들을 분리하였다. 상기 유기층을 건조물로 증발시켰다. 제조용 역상 HPLC(Cl8)를 통해 잔류물을 정제하여, 원하는 화합물(2.3 mg, 12%)을 수득하였다.
LCMSm/z514 [M+H]+. HPLCtr= 9.0분.
N-(4-
플루오로벤질
)-N'-(4-
이소프로폭시벤질
)-N-[2-(1-
메틸
피롤리딘
-2-일)에틸]-피페리딘-4-일}카르바미드,
옥살레이트
(130AF07-135)
130AF09-145의 제조 방법과 동일한 방법을 이용하여, 2-(2-클로로에틸)-1-메틸피롤리딘 하이드로클로라이드(7.7 mg, 0.041 mmol) 및 118AF99-121(15 mg, 0.037 mmol)로부터 상기 표제의 화합물을 합성하였다. 수율: 4.4 mg, 23%.
LCMSm/z511 [M+H]+. HPLCtr= 7.0분.
N-[1-(2,2-
디메틸
-1,3-
디옥산
-5-일)
피페리딘
-4-일]-N-(4-
플루로오벤질
)-2-(4-이소부톡시페닐)아세트아미드,
옥살레이트
(130AF22-105)
메탄올(10 ㎖) 내의 2,2-디메틸-1,3-디옥산-5-온(81 mg, 0.62 mmol) 용액을, 메탄올(10 ㎖) 내의 103NLS56(179 mg, 0.45 mmol) 용액에 점적하여 첨가하였다. 얻어진 반응 혼합물에 아세트산(200 ㎕)을 첨가한 후, 실온에서 교반하였다. 2시간 후, 소듐 시아노보로하이드라이드(56 mg, 0.90 mmol)를 첨가하고, 실온에서 하룻밤 동안 교반을 계속하였다. 상기 혼합물을 2M 소듐 하이드록사이드 수용액을 점적하여 중화시켰다. 감압 하에 증발을 통해 용매를 제거하고, 잔류물을 물과 디클로로메탄 사이에 분할시켰다. 유기층을 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시킨 뒤, 증발시켜 건조시켰다. 디클로로메탄 내의 6% 메탄올 용액을 이용해 용리시키는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 통해 상기 잔류물을 정제하여, 원하는 화합물(2.3 mg, 12%)을 수득하였다.
N-[1-(1,3-디옥산-5-일)-피페리딘-4-일)-N-(4-플루오로벤질)-2-(4-이소부톡시페닐
)아세트아미드,
타르트레이트
(130AF26-164)
3M HCl 수용액(1 ㎖) 및 물(1 ㎖)을 130AF22-105(98.2 mg, 0.19 mmol)의 1.4-디옥산 용액(2 ㎖)에 첨가하고, 얻어진 혼합물을 밀봉된 플라스크 내에서 마이크로웨이브 조사 하의 120℃에서 10분 동안 가열하였다. 얻어진 혼합물을 물과 디클로로메탄 사이에 분할시키고, 유기층을 소듐 설페이트 상에서 건조시킨 다음, 여과시킨 뒤, 건조물로 증발시켰다. 잔류물을 1.4-디옥산(2 ㎖)에 용해시켰다. 이 용액에 1.4-디옥산(0.5 ㎖) 내의 포름알데하이드(37% 수용액, 101 mg, 1.16 mmol) 용액을 첨가하였다. 얻어진 반응 혼합물을 밀봉된 플라스크 내에서 마이크로웨이브 조사 하에 120℃에서 30분 동안 가열하였다. 실온 하에 분자체(molecular sieve) (4A)를 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 24시간 후 제거하였다. 얻어진 혼합물을 마이크로웨이브 조사 하에 120℃에서 20분 동안 가열하고, 디클로로메탄과 소듐 바이카르보네이트 사이에 분할시켰다. 상기 유기층을 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시킨 뒤, 건조물로 증발시켰다. 디클로로메탄 내의 6% 메탄올 용액을 이용해 용리시키는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 통해 상기 잔류물을 정제하여, 원하는 화합물(17 mg, 18%)을 수득하였다. 상기 산물을 상술한 바와 같이 그의 타르트레이트 형태로 전환시켰다.
N-[1-(2,2-
디메틸
-1,3-
디옥산
-5-일)
피페리딘
-4-일]-N-(4-
플루오로벤질
)-2-(4-플루오로페닐)아세트아미드,
타르트레이트
(130AF35-168)
130AF22-105의 제조 방법과 동일한 방법을 이용하여, 2,2-디메틸-1,3-디옥산-5-온(59 mg, 0.45 mmol) 및 N-(4-플루오로벤질)-2-(4-플루오로페닐)-N-피페리딘-4-일-아세트아미드(83 mg, 0.24 mmol)로부터 원하는 표제의 화합물을 합성하였다. 상기 출발 물질 N-(4-플루오로벤질)-2-(4-플루오로페닐)-N-피페리딘-4-일-아세트아미드는 103NLS56의 제조 방법과 동일한 방법을 이용하여 제조하였다.
N-{1-[2-(1,3-디옥산-4-일)에틸]피페리딘-4-일}-N-(4-플루오로벤질)-2-(4-플루오로페닐
)아세트아미드,
타르트레이트
(130AF41-171)
출발 물질 N-(4-플루오로벤질)-2-(4-플루오로페닐)-N-피페리딘-4-일-아세트아미드는 103NLS56의 제조 방법과 동일한 방법을 이용하여 제조하였다. 포타슘 카르보네이트(64 mg, 0.46 mmol)를, 무수 N,N-디메틸포름아미드(3 ㎖) 내의 N-(4-플루오로벤질)-2-(4-플루오로페닐)-N-피페리딘-4-일-아세트아미드(79.4 mg, 0.23 mmol) 용액에 첨가하였다. 상기 현탁액에, 무수 N,N-디메틸포름아미드(1 ㎖) 내의 4-[2-(토실옥시)에틸]-1,3-디옥산 128NLS46B(99 mg, 0.35 mmol) 용액을 실온에서 점적하여 첨가하였다. 얻어진 반응 혼합물을 0℃에서 하룻밤 동안 교반하고, 이것을 디클로로메탄과 물 사이에 분할시켰다. 상기 유기층을 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시킨 뒤, 건조물로 증발시켰다. 디클로로메탄 내의 2-5% 메탄올 용액의 단계적 구배를 이용해 용리시키는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 통해 상기 잔류물을 정제하여, 원하는 산물(71 mg, 67%)을 수득하였다. 상기 산물을 상술한 바와 같이 그의 타르트레이트 형태로 전환시켰다.
N-{1-[2-(1,3-디옥산-4-일)에틸]피페리딘-4-일}-N-(4-플루오로벤질)-2-(4-트리플루오로메톡시페닐
)아세트아미드,
타르트레이트
(130AF80-186)
실온 하에, 트리에틸아민(125 ㎕, 0.89 mmol)을, 무수 디클로로메탄(5 ㎖) 내의 N-{1-[2-(1,3-디옥산-4-일)에틸]피페리딘-4-일}-N-(4-플루오로벤질)아민 128NLS52(96 mg, 0.30 mmol) 용액에 첨가하였다. 상기 용액을 -10℃로 냉각시키고, 무수 디클로로메탄(1 ㎖) 내의 (4-트리플루오로메톡시페닐)아세틸 클로라이드(71 mg, 0.30 mmol) 용액을 점적하여 첨가하였다. 얻어진 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 감압 하에 증발을 통해 용매를 제거하였다. 잔류물을 테트라하이드로퓨란에 현탁시킨 뒤, 여과시켰다. 얻어진 여과물을 건조물로 증발시키고, 디클로로메탄 내의 4% 메탄올 용액을 이용해 용리시키는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 통해 상기 잔류물을 정제하여, 원하는 화합물(46 mg, 30%)을 수득하였다. 상기 화합물을 상술한 바와 같이 그의 타르트레이트 형태로 전환시켰다.
N-{1-[2-(1,3-디옥산-4-일)에틸]피페리딘-4-일}-N-(4-플루오로벤질)-2-(4-프로폭시페닐
)아세트아미드,
타르트레이트
(130AF71-184)
실온 하에, 트리에틸아민(163 ㎕, 1.17 mmol)을, 무수 디클로로메탄(5 ㎖) 내의 N-{1-[2-(1,3-디옥산-4-일)에틸]피페리딘-4-일}-N-(4-플루오로벤질)아민 128NLS52(126 mg, 0.39 mmol) 용액에 첨가하였다. 상기 용액을 -15℃로 냉각시키고, 무수 디클로로메탄(2 ㎖) 내의 (4-프로폭시페닐)아세틸 클로라이드(92 mg, 0.43 mmol) 용액을 점적하여 첨가하였다. 얻어진 반응 혼합물 2시간 동안 실온 하에서 교반하였다. 감압 하에 증발을 통해 용매를 제거하였다. 잔류물을 테트라하이드로퓨란에 현탁시킨 뒤, 여과시켰다. 얻어진 여과물을 건조물로 증발시키고, 디클로로메탄 내의 0-5% 메탄올 용액의 단계적 구배를 이용해 용리시키는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 통해 상기 잔류물을 정제하여, 원하는 화합물(66 mg, 34%)을 수득하였다. 상기 산물을 상술한 바와 같이 그의 타르트레이트 형태로 전환시켰다.
N-(4-
플루오로벤질
)-2-(4-
이소부톡시페닐
)-N-[1-(
테트라하이드로피란
-4-일)피페리딘-4-일]아세트아미드,
타르트레이트
(130AF33-166)
메탄올(1 ㎖) 내의 테트라하이드로-4H-피란-4-온(43 mg, 0.42 mmol) 용액을, 메탄올(2 ㎖) 내의 103NLS56(57 mg, 0.14 mmol) 용액에 첨가하였다. 아세트산(100 ㎕)을 첨가한 후, 얻어진 반응 혼합물을 밀봉된 플라스크 내에서 마이크로웨이브 조사 하에 100℃에서 15분 동안 가열하였다. 그런 다음, 소듐 시아노보로하이드라이드(26 mg, 0.42 mmol)를 얻어진 혼합물에 첨가하고, 마이크로웨이브 조사 하에 80℃에서 추가 60분 동안 교반을 계속하였다. 얻어진 혼합물을 산성 이온-교환 SPE 카트리지를 통과시켜 추가 정제하였다. 디클로로메탄 내의 2-5% 메탄올 용액의 단계적 구배를 이용해 용리시키는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 통해 상기 산물을 정제하여, 원하는 화합물(19.2 mg, 28%)을 수득하였다. 상기 화합물을 상술한 바와 같이 그의 타르트레이트 형태로 전환시켰다.
N-(4-플루오로벤질)-2-(4-이소부톡시페닐)-N-[1-(테트라하이드로피란-4-일메틸
)피페리딘-4-일]아세트아미드,
타르트레이트
(130AF82-187)
N-(4-플루오로벤질)-2-(4-이소부톡시페닐)-N-피페리딘-4-일-아세트아미드 1O3NLS56(110 mg, 0.27 mmol) 및 테트라하이드로-2H-피란-4-일 카르브알데하이드(63 mg, 0.55 mmol)로부터, 130AF33-166의 제조 방법과 동일한 방법을 이용하여, 원하는 상기 표제의 화합물을 합성하였다. 수율: 18 mg, 13%.
Rf= 0.30 (MeOH/CH2C12, 5:95). LCMSm/z497 [M+H]+. HPLCtR= 8.4분.
N-(4-
플루오로벤질
)-2-(4-
이소부톡시페닐
)-N-{1-[2-(
테트라하이드로피란
-4-일)에틸]피페리딘-4-일}아세트아미드,
타르트레이트
(130AF83-188)
N-(4-플루오로벤질)-2-(4-이소부톡시페닐)-N-피페리딘-4-일-아세트아미드 1O3NLS56 (110 mg, 0.27 mmol) 및 테트라하이드로-2H-피란-4-일 아세탈알데하이드(70.5 mg, 0.55 mmol)로부터, 130AF33-166의 제조 방법과 동일한 방법을 이용하여,원하는 상기 표제의 화합물을 합성하였다. 수율: 40 mg, 29%.
N-(4-플루오로벤질)-2-(4-플루오로페닐)-N-[1-(테트라하이드로피란-4-일)피페리딘
-4-일]아세트아미드,
타르트레이트
(130AF37-169)
테트라하이드로-4H-피란-4-온 및 N-(4-플루오로벤질)-2-(4-플루오로페닐)-N-피페리딘-4-일-아세트아미드로부터, 130AF33-166의 제조 방법과 동일한 방법을 이용하여, 원하는 상기 표제의 화합물을 합성하였다. 상기 출발 물질 N-(4-플루오로벤질)-2-(4-플루오로페닐)-N-피페리딘-4-일-아세트아미드는 103NLS56의 제조 방법과 동일한 방법을 이용하여 제조하였다.
N-[1-((S)-3,5-
디하이드록시펜틸
)
피페리딘
-4-일]-N-(4-
플루오로벤질
)-2-(4-이소부톡시페닐)아세트아미드,
타르트레이트
(130AF65-182)
화합물(R)-5-[(4-메틸벤젠술포닐)옥시]펜탄-1,3-디올을, Moune 등에 의하여제시된 방법(J. Org. Chem., 1997, 62, 3332-3339)에 따라 합성하였다. 포타슘 카르보네이트(83 mg, 0.60 mmol)를, 무수 N,N-디메틸포름아미드(3 ㎖) 내의 103NLS56 (94 mg, 0.24 mmol) 용액에 첨가하였다. 이 현탁액에, 무수 N,N-디메틸포름아미드(1 ㎖) 내의 (R)-5-[(4-메틸-벤젠술포닐)옥시]펜탄-1,3-디올(82 mg, 0.28 mmol) 용액을 첨가한 뒤, 소듐 요오다이드(43 mg, 0.29 mmol)를 첨가하였다. 얻어진 반응 혼합물을 60℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 이것을 실온으로 냉각시키고, 여과시킨 뒤, 건조물로 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄과 2M 당량의 소듐 하이드록사이드 사이에 분할시켰다. 상기 유기층을 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시킨 뒤, 건조물로 증발시켰다. 디클로로메탄 내의 6-10% 메탄올 용액의 단계적 구배를 이용해 용리시키는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 통해 상기 잔류물을 정제하여, 원하는 화합물(35 mg, 29%)을 수득하고, 이를 상술한 바와 같이 그의 타르트레이트 형태로 전환시켰다.
Rf= 0.48 (MeOH/CH2Cl2, 10:90). LCMSm/z501 [M+H]+. HPLCtR= 7.4분.
N-{1-[2-((4S)-1,3-
디옥산
-4-일)에틸]
피페리딘
-4-일}-N-(4-
플루오로벤질
)-2-(4-이소부톡시페닐)아세트아미드,
타르트레이트
(130AF67-183)
파라포름알데하이드(9 mg, 0.28 mmol) 및 염산(1,4-디옥산 내의 4M, 0.5 ㎖)을, 1,4-디옥산 내의 130AF65-182(37 mg, 0.056 mmol)의 타르타르산 염 용액에 첨가하였다. 얻어진 반응 혼합물을 플라스크 내에서 마이크로웨이브 조사 하에 120℃에서 2시간 동안 가열하고, 디클로로메탄과 소듐 바이카르보네이트 사이에 분할시켰다. 상기 유기층을 염수를 이용해 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시킨 뒤, 건조물로 증발시켰다. 잔류물을 산성 이온-교환 SPE 카트리지를 통과시켜 추가 정제하여, 원하는 화합물(9.0 mg, 31%)을 수득하고, 이것을 상술한 바와 같이 그의 타르트레이트 형태로 전환시켰다. 과량의 거울상 이성질체(ee)를, 키랄 HPLC 분석(Chiralpak AD 칼럼, 4.6 x 250 mm; 헵탄/I-PrOH 50:50, 0.3% DEA; 0.5 ㎖/분; tR20.5분)을 이용해 측정하였다.
N-{1-[2-(1,3-
디옥산
-2-일)에틸]
피페리딘
-4-일}-N-(4-
플루오로벤질
)아민 (118AF52-95)
소듐 카르보네이트(17.4 g, 125.9 mmol)를, 아세토니트릴(200 ㎖) 내의 4-피페리돈 모노하이드레이트 하이드로클로라이드(6.45 g, 42.0 mmol) 용액에 첨가하였다. 실온에서 30분 동안 교반한 후, 아세토니트릴(50 ㎖) 내의 2-(2-브로모에틸)-1,3-디옥산(8.45 g, 43.3 mmol) 용액을 상기 반응 혼합물에 점적하여 첨가하고, 실온에서 하룻밤 동안 교반을 계속하고, 환류 온도 하에 추가 2시간 동안 교반하였다. 감압 하에 증발을 통해 용매를 제거하고, 잔류물을 물과 디클로로메탄 사이에 분할시켰다. 상기 유기층을 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시킨 뒤, 건조물로 증발시켰다. 디클로로메탄 내의 7% 메탄올 용액을 이용해 용리시키는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 통해 상기 잔류물을 정제하여, 1-[2-(1,3-디옥산-2-일)에틸]피페리딘-4-온(6.19 g, 69%)을 수득하였다.
메탄올(80 ㎖) 내의 1-[2-(1,3-디옥산-2-일)에틸]피페리딘-4-온(6.19 g, 29 mmol) 용액을, 아르곤 대기 하의 실온에서 메탄올(100 ㎖) 내의 4-플루오로벤질아민(3.9 ㎖, 34 mmol) 용액에 첨가하였다. 실온에서 30분 동안 교반한 후, 얻어진 반응 혼합물을 아세트산을 이용해 산성화하고(pH = 5), 0℃로 냉각시켰다. 소듐 시아노보로하이드라이드(2.15 g, 40 mmol)를 상기 차가운 혼합물에 서서히 첨가하고, 실온에서 하룻밤 동안 교반을 계속하였다. 상기 반응 혼합물을 2M NaOH를 이용해 염기성화하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분할시켰다. 상기 유기층을 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시킨 뒤, 건조물로 증발시켰다. 잔류물을 무수 에탄올(57 ㎖)에 용해시켰다. 무수 에탄올(60 ㎖) 내의 말레산(3.31 g, 28.5 mmol) 용액을 상기 용액에 첨가하여, 침전을 형성시켰다. 상기 침전물을 여과에 의하여 수집하고, 유리된 염기를 염기성 추출을 통해 수집하였다. 수율: 8.5 g, 91%.
2-(4-벤질옥시페닐)-N-{1-[2-(1,3-디옥산-2-일)에틸]피페리딘-4-일}-N-(4-플루오로벤질
)아세트아미드,
타르트레이트
(118AF66-102)
무수 THF(10 ㎖) 내의 트리에틸아민(0.89 ㎖, 6.38 mmol) 및 118AF52-95(0.80 g, 2.48 mmol) 용액을 0℃로 냉각시켰다. 4-벤질옥시페닐아세틸 클로라이드(0.72 g, 2.76 mmol) 용액을 상기 차가운 반응 혼합물에 점적하여 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 교반을 계속하였다. 얻어진 반응 혼합물을 여과시킨 뒤, 얻어진 여과물 건조물로 증발시켰다. 디클로로메탄 내의 0-6% 메탄올 용액의 단계적 구배를 이용해 용리시키는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 통해 상기 잔류물을 정제하여, 원하는 화합물(0.53 g, 39%)을 수득하고, 이것을 상술한 바와 같이 그의 타르트레이트 형태로 전환시켰다.
N-{1-[2-(1,3-디옥산-2-일)에틸]피페리딘-4-일}-N-(4-플루오로벤질)-2-(4-하이드록시페닐
)아세트아미드,
타르트레이트
(118AF67-103)
촉매로서 탄소 상의 팔라듐을 이용하여, 무수 에탄올(200 ㎖) 내의 118AF66-102(0.05 g, 0.92 mmol)의 수소화에 의하여 원하는 화합물을 수득하였다. 디클로로메탄 내의 3-6% 메탄올 용액의 단계적 구배를 이용해 용리시키는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 통해 상기 산물을 정제하였다. 상기 원하는 화합물(0.22 g,53%)을 상술한 바와 같이 그의 타르트레이트 형태로 전환시켰다.
N-{1-[2-(1,3-디옥산-2-일)에틸]피페리딘-4-일}-N-(4-플루오로벤질)-2-(4-메톡시페닐
)아세트아미드,
타르트레이트
(118AF60-96)
무수 THF(5 ㎖) 내의 트리에틸아민(0.57 ㎖, 4.09 mmol) 및 118AF52-95(328 mg, 1.02 mmol) 용액을 0℃로 냉각시켰다. 4-메톡시페닐아세틸 클로라이드(376 mg, 2.04 mmol) 용액을 상기 차가운 반응 혼합물에 점적하여 첨가하고, 실온에서 20시간 동안 교반을 계속하였다. 얻어진 반응 혼합물을 2M NaOH와 물 사이에 분할시켰다. 상기 유기층을 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시킨 뒤, 건조물로 증발시켰다. 디클로로메탄 내의 0-6% 메탄올 용액의 단계적 구배를 이용해 용리시키는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 통해 상기 잔류물을 정제하였다. 최종적으로, 상기 산물을 산성 이온-교환 SPE 카트리지를 통과시켜 추가 정제하여, 원하는 화합물(153 mg, 33%)을 수득하고, 이것을 상술한 바와 같이 그의 타르트레이트 형태로 전환시켰다.
N-{1-[2-(1,3-디옥산-2-일)에틸]피페리딘-4-일}-N-(4-플루오로벤질)-2-(4-이소프로필페닐
)아세트아미드,
타르트레이트
(118AF63-100)
118AF52-95(400 mg, 1.24 mmol) 및 4-이소프로필페닐아세틸 클로라이드(340 mg, 1.73 mmol)로부터, 118AF66-102의 제조 방법과 동일한 방법을 이용하여, 원하는 상기 표제의 화합물을 합성하였다. 상기 산물을 산성 이온-교환 SPE 카트리지를 통과시켜 추가 정제하였다. 수율 : 273 mg, 46%.
N-{1-[2-(1,3-디옥산-2-일)에틸]피페리딘-4-일}-N-(4-플루오로벤질)-2-(4-트리플루오로메톡시
-페닐)아세트아미드,
타르트레이트
(118AF58-98)
118AF52-95(328 mg, 1.02 mmol) 및 4-트리플루오로메톡시페닐아세틸 클로라이드(345 mg, 1.44 mmol)로부터, 118AF66-102의 제조 방법과 동일한 방법을 이용하여, 원하는 상기 표제의 화합물을 합성하였다. 수율: 267 mg, 49%.
N-{1-[2-(1,3-디옥산-2-일)에틸]피페리딘-4-일}-N-(4-플루오로벤질)-2-(4-에톡시페닐
)아세트아미드,
옥살레이트
(118AF68-104)
118AF52-95(400 mg, 1.24 mmol) 및 4-에톡시페닐아세틸 클로라이드(300 mg, 1.51 mmol)로부터, 118AF66-102의 제조 방법과 동일한 방법을 이용하여, 원하는 상기 표제의 화합물을 합성하였다. 상기 화합물을 산성 이온-교환 SPE 카트리지를 통과시켜 추가 정제를 실시하였다. 수율: 0.15 g, 25%.
N-{1-[2-(1,3-디옥산-2-일)에틸]피페리딘-4-일}-N-(4-플루오로벤질)-2-(4-이소프로폭시페닐
)아세트아미드,
옥살레이트
(118AF73-107)
118AF52-95(400 mg, 1.24 mmol) 및 4-이소프로폭시페닐아세틸 클로라이드 (340 mg, 1.60 mmol)로부터, 118AF66-102의 제조 방법과 동일한 방법을 이용하여, 원하는 상기 표제의 화합물을 합성하였다. 상기 화합물을 산성 이온-교환 SPE 카트리지를 통과시켜 추가 정제를 실시하였다. 수율: 91 mg, 15%.
N-{1-[2-(1,3-디옥산-2-일)에틸]피페리딘-4-일}-N-(4-플루오로벤질)-2-페닐아세트아미드
,
옥살레이트
(118AF77-109)
118AF52-95(300 mg, 0.93 mmol) 및 페닐아세틸 클로라이드 (197 mg, 1.27 mmol)로부터, 118AF66-102의 제조 방법과 동일한 방법을 이용하여, 원하는 상기 표제의 화합물을 합성하였다. 상기 화합물을 산성 이온-교환 SPE 카트리지를 통과시켜 추가 정제를 실시하였다. 수율: 68 mg, 17%.
N-{1-[2-(1,3-
디옥산
-2-일)에틸]
피페리딘
-4-일}-N-(4-
플루오로벤질
)-2-[4-(2-플루오로에톡시)-페닐]아세트아미드,
옥살레이트
(118AF85-113)
118AF52-95(360 mg, 1.11 mmol) 및 4-(2-플루오로에톡시)페닐아세틸 클로라이드(282 mg, 1.30 mmol)로부터, 118AF66-102의 제조 방법과 동일한 방법을 이용하여, 원하는 상기 표제의 화합물을 합성하였다. 상기 화합물을 산성 이온-교환 SPE 카트리지를 통과시켜 추가 정제를 실시하였다. 수율: 84 mg, 15%.
N-{1-[2-(5,5-디메틸-1,3-디옥산-2-일)에틸]피페리딘-4-일}-N-(4-플루오로벤질
)-2-(4-이소부톡시페닐)아세트아미드,
옥살레이트
(118AF27-83)
N-{1-[2-(1,3-디옥산-2-일)에틸]피페리딘-4-일}-N-(4-플루오로벤질)-2-(4-이소부톡시페닐)아세트아미드 103NLS63F (22 mg, 0.042 mmol) 및 2,2-디메틸-1,3-프로판디올 (33 mg, 0.38 mmol)로부터, 130AF12-148의 제조 방법과 동일한 방법을 이용하여, 원하는 화합물을 합성하였다. 상기 산물을 역상 HPLC(C18)를 통해 정제하여, 상기 표제의 화합물(2.8 mg, 12%)을 수득하였다.
LCMSm/z541 [M+H]+. HPLCtR= 9.9분.
N-(4-
플루오로벤질
)-2-(4-
이소부톡시페닐
)-N-{1-[2-((R)-4-
메틸
-1,3-
디옥산
-2-일)에틸]-피페리딘-4-일}아세트아미드,
옥살레이트
(118AF29-84)
N-{1-[2-(1,3-디옥산-2-일)에틸]피페리딘-4-일}-N-(4-플루오로벤질)-2-(4-이소부톡시페닐)아세트아미드 103NLS63F (38 mg, 0.074 mmol) 및 (R)-(-)-1,3-부탄디올(33 mg, 0.38 mmol)로부터, 130AF12-148의 제조 방법과 동일한 방법을 이용하여, 원하는 상기 표제의 화합물을 합성하였다. 상기 산물을 역상 HPLC(C18)를 통해 정제하여, 상기 표제의 화합물(11.6 mg, 28%)을 수득하였다.
LCMSm/z527 [M+H]+. HPLCtR= 8.7분.
N-(4-플루오로벤질)-2-(4-이소부톡시페닐)-N-{1-[2-((S)-4-메틸-1,3-디옥솔란
-2-일)에틸]-피페리딘-4-일}아세트아미드,
옥살레이트
(118AF31-85)
N-{1-[2-(1,3-디옥산-2-일)에틸]피페리딘-4-일}-N-(4-플루오로벤질)-2-(4-이소부톡시페닐)아세트아미드 103NLS63F (40 mg, 0.078 mmol) 및 (S)-(+)-프로필렌 글리콜(30 mg, 0.39 mmol)로부터, 130AF12-148의 제조 방법과 동일한 방법을 이용하여, 원하는 상기 표제의 화합물을 합성하였다. 상기 산물을 역상 HPLC(C18)를 통해 정제하여, 상기 표제의 화합물(21 mg, 53%)을 수득하였다.
LCMSm/z513 [M+H]+. HPLCtR= 9.9분.
N-{1-[2-(4,6-디메틸-1,3-디옥산-2-일)에틸]피페리딘-4-일}-N-(4-플루오로벤질
)-2-(4-이소부톡시페닐)아세트아미드,
옥살레이트
(118AF37-88)
N-{1-[2-(1,3-디옥산-2-일)에틸]피페리딘-4-일}-N-(4-플루오로벤질)-2-(4-이소부톡시페닐)아세트아미드 103NLS63F(40 mg, 0.078 mmol) 및 2,4-펜탄디올(41 mg, 0.39 mmol)로부터, 130AF12-148의 제조 방법과 동일한 방법을 이용하여, 원하는 산물을 합성하였다. 상기 산물을 역상 HPLC(C18)를 통해 정제하여, 상기 표제의 화합물(9 mg, 21%)을 수득하였다.
LCMSm/z541 [M+H]+. HPLCtR= 10.5분.
N-(4-
플루오로벤질
)-N-{1-[2-((S)-4-
메틸
-1,3-
디옥솔란
-2-일)에틸]
피페리딘
-4-일}-2-4-트리플루오로메톡시페닐)아세트아미드,
옥살레이트
(118AF87-114)
N-{1-[2-(1,3-디옥산-2-일)에틸]피페리딘-4-일}-N-(4-플루오로벤질)-2-(4-트리플루오로메톡시페닐)아세트아미드 118AF58-98 (70 mg, 0.13 mmol) 및 (s)-(+)-프로필렌 글리콜 (53 mg, 0.69 mmol)로부터, 130AF12-148의 제조 방법과 동일한 방법을 이용하여, 원하는 산물을 합성하였다. 디클로로메탄 내의 0-4% 메탄올 용액의 단계적 구배를 이용해 용리시키는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 통해 상기 산물을 정제하여, 상기 표제의 화합물(31 mg, 46%)을 수득하였다.
Rf= 0.17 (MeOH/CH2Cl2,
N-(4-플루오로벤질)-2-(4-이소프로필페닐)-N-{1-[2-((S)-4-메틸-1,3-디옥솔란
-2-일)에틸]피페리딘-4-일}아세트아미드,
옥살레이트
(118AF91-117)
N-{1-[2-(1,3-디옥산-2-일)에틸]피페리딘-4-일}-N-(4-플루오로벤질)-2-(4-이소프로필페닐)아세트아미드 118AF63-100 (150 mg, 0.31 mmol) 및 (s)-(+)-프로필렌 글리콜 (95 mg, 1.24 mmol)로부터, 130AF12-148의 제조 방법과 동일한 방법을 이용하여, 원하는 산물을 합성하였다. 디클로로메탄 내의 0-4% 메탄올 용액의 단계적 구배를 이용해 용리시키는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 통해 상기 잔류물을 정제하여, 상기 표제의 화합물(51.2 mg, 34%)을 수득하였다.
N-(4-
플루오로벤질
)-N-{1-[2-((R)-4-
메틸
-1,3-
디옥산
-2-일)에틸]
피페리딘
-4-일}-2-(4-트리플루오로메톡시페닐)아세트아미드,
옥살레이트
(118AF75-108)
N-{1-[2-(1,3-디옥산-2-일)에틸]피페리딘-4-일}-N-(4-플루오로벤질)-2-(4-트리플루오로메톡시페닐)아세트아미드 118AF58-98 (70 mg, 0.13 mmol) 및 (R)-(-)-1,3-부탄디올 (60 mg, 0.66 mmol)로부터, 130AF12-148의 제조 방법과 동일한 방법을 이용하여, 원하는 화합물을 합성하였다. 디클로로메탄 내의 0-4% 메탄올 용액의 단계적 구배를 이용해 용리시키는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 통해 상기 산물을 정제하여, 상기 표제의 화합물(28 mg, 40%)을 수득하였다.
N-(4-플루오로벤질)-2-(4-이소부톡시페닐)-N-{1-[2-[2,5,5-트리메틸-1,3-디옥산
-2-일)에틸]피페리딘-4-일}아세트아미드,
옥살레이트
(118AF33-86)
N-(4-플루오로벤질)-2-(4-이소부톡시페닐)-N-피페리딘-4-일-아세트아미드 103NLS56 (145 mg, 0.36 mmol) 및 2-(2-브로모에틸)-2,5,5-트레메틸-1,3-디옥산 (104.5 mg, 0.44 mmol)으로부터, 130AF65-182의 제조 방법과 동일한 방법을 이용하여, 원하는 화합물을 합성하였다. 디클로로메탄 내의 5% 메탄올 용액을 이용해 용리시키는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 통해 상기 산물을 정제하여, 상기 표제의 화합물(119 mg, 58%)을 수득하였다.
N-(4-
플루오로벤질
)-2-(4-
이소부톡시페닐
)-N-{1-[2-(2-
메틸
-1,3-
디옥솔란
-2-일)에틸]-피페리딘-4-일}아세트아미드,
옥살레이트
(118AF35-87)
N-(4-플루오로벤질)-2-(4-이소부톡시페닐)-N-피페리딘-4-일-아세트아미드 103NLS56 (311 mg, 0.78 mmol) 및 2-(2-브로모에틸)-2-메틸-1,3-디옥솔란 (188 mg, 0.96 mmol)으로부터, 130AF65-182의 합성 방법과 동일한 방법을 이용하여 원하는 산물을 합성하였다. 디클로로메탄 내의 5% 메탄올 용액을 이용해 용리시키는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 통해 상기 산물물을 정제하여, 상기 표제의 화합물(61 mg, 15%)을 수득하였다.
N-(4-
플루오로벤질
)-2-(4-
이소부톡시페닐
)-N-{1-[3-(1,3-
디옥솔란
-2-일)프로필]피페리딘-4-일}아세트아미드,
타르트레이트
(118AF79-39)
N-(4-플루오로벤질)-2-(4-이소부톡시페닐)-N-피페리딘-4-일-아세트아미드 103NLS56 (156 mg, 0.39 mmol) 및 2-(3-클로로페닐)-1,3-디옥솔란 (62 ㎕, 0.47 mmol)으로부터, 130AF65-182의 합성 방법과 동일한 방법을 이용하여 원하는 산물을 합성하였다. 디클로로메탄 내의 0-4% 메탄올 용액의 단계적 구배를 이용해 용리시키는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 통해 상기 산물을 정제하여, 상기 표제의 화합물(49 mg, 25%)을 수득하였다.
N-(4-플루오로벤질)-2-(4-이소부톡시페닐)-N-{1-(3-피페리딘-1-일-프로필)피페리딘
-4-일}아세트아미드,
디하이드로클로라이드
(98AF36-43)
N-(4-플루오로벤질)-2-(4-이소부톡시페닐)-N-피페리딘-4-일-아세트아미드 103NLS56 (189 mg, 0.47 mmol) 및 1-피페리딘 (61 ㎕, 0.61 mmol) 및 1-클로로-3-요오도프로판 (61 ㎕, 0.57 mmol)으로부터, 130AF09-145의 합성 방법과 동일한 방법을 이용하여, 원하는 산물을 합성하였다. 디클로로메탄 내의 10% 메탄올 용액을 이용해 용리시키는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 통해 상기 산물을 정제하여,상기 표제의 화합물(75.6 mg, 31%)을 수득하였다.
N-(4-
플루오로벤질
)-2-(4-
이소부톡시페닐
)-N-{1-[2-(
테트라하이드로피란
-2-일옥시)에틸]-피페리딘-4-일}아세트아미드,
옥살레이트
(98AF41-44)
N-(4-플루오로벤질)-2-(4-이소부톡시페닐)-N-피페리딘-4-일-아세트아미드 103NLS56 (185 mg, 0.46 mmol) 및 2-(2-클로로에톡시)-테트라하이드로-2H-피란 (75 ㎕, 0.51 mmol)으로부터, 130AF09-145의 합성 방법과 동일한 방법을 이용하여 원하는 산물을 합성하였다. 디클로로메탄 내의 4.5% 메탄올 용액을 이용해 용리시키는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 통해 상기 산물을 정제하여, 상기 표제의 화합물(96 mg, 40%)을 수득하였다.
N-(4-
플루오로벤질
)-2-(4-
이소부톡시페닐
)-N-{1-[3-(2-옥소-
피페리딘
-1-일)프로필]피페리딘-4-일}아세트아미드 (98AF73-64)
소듐 하이드라이드(오일 내의 60% 현탁액, 26 mg, 0.65 mmol)을, 아르곤 대기 하에서 무수 THF(2 ㎖) 내의 2-피페리돈(54 mg, 0.54 mmol) 용액에 첨가하였다. 실온에서 15분 동안 교반한 후, 얻어진 반응 혼합물을 15분에 걸쳐 0℃로 냉각시켰다. 1-브로모-3-클로로프로판(160 ㎕, 1.62 mmol) 용액을 상기 차가운 혼합물에 점적하여 첨가하고, 실온에서 하룻밤 동안 교반을 계속하였다. 얻어진 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트 사이에 분할시키고, 상기 유기층을 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시킨 뒤, 건조물로 증발시켰다. 디클로로메탄 내의 60-80% 메탄올 용액의 단계적 구배를 이용해 용리시키는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 통해 상기 잔류물을 정제하여, 1-(3-클로로프로필)-피페리딘-2-온(33 mg, 35%)을 수득하였다.
Rf= 0.22 (에틸 아세테이트/n-헵탄 8:2). LCMSm /z176 [M+H]+. HPLCtR= 1.8분.
무수 DMF(2 ㎖) 내의 1-(3-클로로프로필)-피페리딘-2-온 (32 mg, 0.18 mmol) 용액을, 무수 DMF(2 ㎖) 내의 포타슘 카르보네이트 (52 mg, 0.38 mmol) 및 N-(4-플루오로벤질)-2-(4-이소부톡시페닐)-N-피페리딘-4-일-아세트아미드 103NLS56 (62 mg, 0.15 mmol)의 용액에 첨가하였다. 소듐 요오다이드(25 mg, 0.17 mmol)를 첨가한 후, 얻어진 혼합물을 48℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 그런 다음, 이것을 물과 디클로로메탄 사이에 분할시켰다. 상기 유기층을 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시킨 뒤, 건조물로 증발시켰다. 잔류물을 역상 HPLC(C18)를 통해 정제하여, 원하는 상기 표제의 화합물(2.6 mg, 3%)을 수득하였다.
Rf= 0.11 (MeOH/CH2Cl25:95). LCMSm/z538 [M+H]+. HPLCtR= 8.2분.
N-(4-
플루오로벤질
)-2-(4-
이소부톡시페닐
)-N-{1-[3-(2-옥소-
피롤리딘
-1-일)프로필]피페리딘-4-일}아세트아미드,
하이드로클로라이드
(98AF76-65)
N-(4-플루오로벤질)-2-(4-이소부톡시페닐)-N-피페리딘-4-일-아세트아미드 103NLS56 (107 mg, 0.27 mmol), 2-피롤리돈, 및 1-브로모-3-클로로프로판으로부터, 98AF73-64의 합성 방법과 동일한 방법을 이용하여, 원하는 산물을 합성하였다. 디클로로메탄 내의 4-8% 메탄올 용액의 단계적 구배를 이용해 용리시키는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 통해 상기 산물을 정제하여, 상기 표제의 화합물(15 mg, 11%)을 수득하였다.
N-(4-
플루오로벤질
)-2-(4-
이소부톡시페닐
)-N-{1-[3-((R)-4-
이소프로필
-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)프로필]피페리딘-4-일}아세트아미드,
옥살레이트
(98AF100-73)
소듐 하이드라이드(오일 내의 55% 현탁액, 144 mg, 2.75 mmol)를, 아르곤 대기 하에 무수 테트라하이드로퓨란(17 ㎖) 내의 (R)-4-이소프로필-2-옥사졸리디논 (356 mg, 2.75 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 현탁액을 실온에서 1시간 동안교반하고, 이어서 0℃로 냉각시킨 뒤, 무수 테트라하이드로퓨란(3 ㎖) 내의 1-브로모-3-클로로프로판 용액을 점적하여 첨가하였다. 58℃에서 48시간 동안 교반한 후, 얻어진 혼합물에 물을 첨가해 냉각시켰다. 감압 하에 증발을 통해 용매를 제거하고, 잔류물을 물과 디클로로메탄 사이에 분할시켰다. 상기 유기층을 건조물로 증발시켰다. 에틸 아세테이트 및 n-헵탄의 혼합물(70:30)을 이용해 용리시키는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 통해 상기 잔류물을 정제하여, (4R)-3-(3-클로로프로필)-4-이소프로필옥사졸리디논-2-온(401 mg, 71%)을 수득하였다.
무수 DMF(2 ㎖) 내의 (4R)-3-(3-클로로프로필)-4-이소프로필옥사졸리디논-2-온 (160 mg, 0.78 mmol) 용액을, 무수 DMF(6 ㎖) 내의 포타슘 카르보네이트 (217 mg, 1.57 mmol) 및 N-(4-플루오로벤질)-2-(4-이소부톡시페닐)-N-피페리딘-4-일-아세트아미드 103NLS56 (250 mg, 0.63 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 소듐 요오다이드 (113 mg, 0.75 mmol)를 첨가한 후, 얻어진 혼합물을 62℃에서 하룻밤 동안 교반하고, 물과 디클로로메탄 사이에 분할시켰다. 상기 유기층을 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시킨 뒤, 건조물로 증발시켰다. 디클로로메탄 내의 5% 메탄올 용액을 이용해 용리시키는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 통해 상기 잔류물을 정제하여, 원하는 상기 표제의 화합물(143 mg, 40%)을 수득하였다.
N-(4-
플루오로벤질
-2-(4-
이소부톡시페닐
)-N-{1-[3-(2-옥소-
옥사졸리딘
-3-일)프로필]피페리딘-4-일}아세트아미드,
옥살레이트
(98AF94-71)
N-(4-플루오로벤질)-2-(4-이소부톡시페닐)-N-피페리딘-4-일-아세트아미드 103NLS56 (298 mg, 0.75 mmol), 2-옥사졸리돈, 및 1-브로모-3-클로로프로판으로부터, 98AF100-73의 합성 방법과 동일한 방법을 이용하여 원하는 산물을 합성하였다. 디클로로메탄 내의 5% 메탄올 용액을 이용해 용리시키는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 통해 상기 산물을 정제하여, 상기 표제의 화합물(157 mg, 40%)을 수득하였다.
(S)-4-
메틸
-
옥사졸리딘
-2-온 (118AF10-77)
트리에틸아민(0.94 ㎖, 6.65 mmol)을, 아르곤 대기 하의 실온에서 무수 THF(10 ㎖) 내의 L-알라니놀(alaninol) (500 mg, 6.65 mmol) 및 1,1-카르보닐디이미다졸 (1.29 g, 7.98 mmol) 용액에 첨가하였다. 얻어진 반응 혼합물을 60℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 감압 하에 증발을 통해 용매를 제거하였다. 디클로로메탄 내의 6% 메탄올 용액을 이용해 용리시키는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 통해 상기 잔류물을 정제하여, 원하는 상기 표제의 화합물(450 mg, 67%)을 수득하였다.
N-(4-플루오로벤질)-2-(4-이소부톡시페닐)-N-{1-[3-((S)-4-메틸-2-옥소-옥사졸리딘
-3-일)프로필]피페리딘-4-일}아세트아미드,
타르트레이트
(118AF18-81)
N-(4-플루오로벤질)-2-(4-이소부톡시페닐)-N-피페리딘-4-일-아세트아미드 103NLS56 (205 mg, 0.52mmol), (S)-4-메틸-옥사졸리딘-2-온 (118AF10-77), 및 1-브로모-3-클로로프로판으로부터, 98AF100-73의 합성 방법과 동일한 방법을 이용하여 원하는 산물을 합성하였다. 상기 화합물을 산성 이온-교환 SPE 카트리지를 통과시켜 추가 정제를 실시하였다. 수율: 106 mg, 38%.
(S)-4-에틸-
옥사졸리딘
-2-온 (118AF08-76)
트리에틸아민(0.80 ㎖, 5.74 mmol)을, 아르곤 대기 하의 실온에서 무수 THF(10 ㎖) 내의 (S)-(+)-2-아미노-1-부탄올 (515 mg, 5.77 mmol) 및 1,1-카르보닐디이미다졸 (1.10 g, 6.78 mmol) 용액에 첨가하였다. 얻어진 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 감압 하에 증발을 통해 용매를 제거하였다. 디클로로메탄 내의 6% 메탄올 용액을 이용해 용리시키는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 통해 상기 잔류물을 정제하여, 원하는 상기 표제의 화합물(485 mg, 73%)을 수득하였다.
Rf= 0.42 (MeOH/CH2Cl26:94).
N-(4-플루오로벤질)-2-(4-이소부톡시페닐)-N-{1-3-((S)-4-에틸-2-옥소-옥사졸리딘
-3-일)프로필]피페리딘-4-일}아세트아미드,
옥살레이트
(118AF16-80)
N-(4-플루오로벤질)-2-(4-이소부톡시페닐)-N-피페리딘-4-일-아세트아미드 103NLS56 (202 mg, 0.51 mmol), (S)-4-에틸-옥사졸리딘-2-온 (118AF08-76), 및 1-브로모-3-클로로프로판으로부터, 98AF 100-73의 합성 방법과 동일한 방법을 이용하여 원하는 산물을 합성하였다. 상기 산물을 산성 이온-교환 SPE 카트리지를 통과시켜 추가 정제를 실시하여, 상기 표제의 화합물(126 mg, 44%)을 수득하였다.
2-(2-
브로모에틸
)-3-
옥소티올란
(121
JP
11)
Yamada 등에 의하여 제시된 방법 (Tetrahedron Lett ., 1998, 39, 7709-7712)을 적용하여, 보론 트리플루오라이드 에테르 착물(complex) (5 ㎖, 40 mmol)을, Ar 대기 하의 실온에서, 2-(2-브로모에틸)-1,3-디옥솔란 (1.45 g, 8.0 mmol) 및 2-메르캅토에탄올 (2.81 ㎖, 40 mmol)의 디클로로메탄(15 ㎖) 혼합물에 첨가하고, 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 얻어진 조제의 혼합물에 포화된 NaHCO3수용액(100 ㎖)을 첨가한 뒤, Et2O(3 x 100 ㎖)를 이용해 추출하고, 건조시킨 뒤(Na2SO4), 진공 하에 증발시켰다. Kugelrohr 증류(distillation) (90℃, 1.0 mmHg)에 의한 정제를 실시하여, 상기 표제의 화합물 1.08 g을 노란색 오일로서 수득하였다. 증류 후 상기 물질의 순도는 71%(GC 분석에 의하여 측정)이었고, 이것을 알킬화 단계(121JP12)에 그대로 사용하였다.
N-(4-
플루오로벤질
)-2-(4-
이소부톡시페닐
)-N-{1-[2-(1,3-
옥소티올란
-2-일)에틸]피페리딘-4-일}아세트아미드, L-
타르트레이트
(121
JP
12)
상기 표제의 화합물을, 103NLS63-F에 대하여 설명된 상기 일반적인 절차에 의하여, 103NLS56(130 mg, 0.33 mmol) 및 121JP11 (85 mg, 0.43 mmol)을 알킬화제로서 이용하여 제조하였다. 121JP11에서와 같이 실리카겔(VFC, 에틸 아세테이트/n-헵탄 0:1 → 에틸아세테이트/n-헵탄 1:0 → 에틸아세테이트/MeOH 4:1) 상에서의 진공 여과 크로마토그래피에 의하여 처리하여, 85 mg(51%)의 121JP12을 무색 오일로서 수득하였다. 상기 L-타르트레이트 염을 상술한 바와 같이 제조하였다.
2-(4-브로모페닐)-N-{1-[2-(1,3-디옥산-2-일)에틸]피페리딘-4-일}-N-(4-플루오로벤질
)아세트아미드, L-
타르트레이트
(121
JP
13)
상기 표제의 화합물을, 117NLS87-A에 대하여 설명한 절차에 따라, 118AF52-95 (200 mg, 0.62 mmol) 및 4-브로모페닐아세트산 (500 mg, 2.32 mmol)을 이용하여 제조하였다. 얻어진 조제의 혼합물에 포화된 NaHCO3수용액(100 ㎖)을 첨가하고,이어서 CH2C12(3 x 100 ㎖)를 이용해 추출한 뒤, 건조시키고 (Na2S04), 진공 하에 증발시켰다. 실리카겔(에틸 아세테이트/n-헵탄 1:1 → 에틸 아세테이트/n-헵탄 1:0 → 에틸아세테이트/MeOH 2:1) 상에서의 VFC를 통해, 250 mg(78%)의 121JP12를 증점 오일(thick oil)로서 수득하였다. 상기 L-타르트레이트 염을 상술한 바와 같이 제조하였다.
N-{1-[2-(1,3-디옥산-2-일)에틸]피페리딘-4-일}-N-(4-플루오로벤질)-2-(4-이소부틸아미노
-페닐)아세트아미드, L-
타르트레이트
(121
JP
27)
Buchwald 등에 의하여 제시된 방법 (J. Am. Chem . Soc ., 1996, 118, 7215-7216)을 적용하여, 121JP13 (100 mg, 192 ㎛ol), 이소부틸아민 (17 mg, 230 ㎛ol), Pd2dba3(11.6 mg, 19.2 ㎛ol), BINAP(12.0 mg, 38.4 ㎛ol) 및 NaOtBu(25.8 mg, 269 ㎛ol)을 플라스크에 넣고 중량을 측정하고, 톨루엔(2 ㎖)을 첨가한 뒤, 얻어진 혼합물을 80℃에서 18시간 동안 교반하였다. 121JP13에서와 같이 제조용 역상(C18) HPLC에 의하여 처리하여, 25.7 mg(27.0%)의 121JP27를 증점 무색 오일로서 수득하였다. 상기 L-타르트레이트 염을 상술한 바와 같이 제조하였다.
N-{1-[2-(1,3-
디옥산
-2-일)에틸]
피페리딘
-4-일}-N-(4-
플루오로벤질
)-2-(4-프로필아미노-페닐)아세트아미드, L-
타르트레이트
(121
JP
28)
121JP27의 합성 프로토콜에 설명된 바와 동일한 방식으로, 이소부틸아민 대시 프로필아민 (16 mg,230 μmol)을 이용하여, 24 mg(25%)의 121JP28를 증점 오일로서 수득하였다. 상기 L-타르트레이트 염을 상술한 바와 같이 제조하였다.
N-{1-[2-(1,3-
디옥산
-2-일)에틸]
피페리딘
-4-일}-N-(4-
플루오로벤질
)-2-[4-(1-니트로프로필)페닐]아세트아미드, L-
타르트레이트
(121
JP
34)
Vogl & Buchwald에 의하여 제시된 프로토콜 (J. Org . Chem ., 2002, 67, 106-111)에 따라, 121JP13 (135 mg, 0.26 mmol), 1-니트로프로판 (47 mg, 0.52 mmol), Cs2CO2(95 mg, 0.29 mmol), 2-디-tert-부틸포스피노바이페닐 (15.5 mg, 52 ㎛ol) 및 Pd2dba3(11.9 mg, 13 ㎛ol)를 플라스크에 넣고 중량을 측정한 뒤, DME(2 ㎖)을 첨가하고, 상기 반응물을 60℃에서 20시간 동안 교반하였다. 121JP13에서와 같이 처리한 뒤, 제조용 TLC(CH2Cl2/MeOH, 15:1, 10 x 용리)를 실시하여, 22 mg(16%)의 121JP34를 증점 무색 오일로서 수득하였다. 상기 표제의 화합물의 L-타르트레이트 염을 상술한 바와 같이 제조하였다.
Rf= 0.58 (MeOH/CH2Cl21:10). LCMSm/z528 [M+H]+. HPLCtR= 8.1분.
N-{1-[2-(1,3-
디옥산
-2-일)에틸]
피페리딘
-4-일}-N-(4-
플루오로벤질
)-2-[4-(2-옥소피롤리딘-1-일)페닐]아세트아미드, L-
타르트레이트
(121
JP
31)
Yin & Buchwald에 의하여 제시된 프로토콜 (J. Am. Chem . Soc ., 2002, 124, 6043-6048)에 따라, 121JP13 (124 mg, 0.24 mmol), 피롤리돈 (24.7 mg, 0.29 mmol), Cs2CO3(111 mg, 0.34 mmol), 잔트포스(Xantphos) (20.8 mg, 0.036 mmol), 및 Pd2dba3(11.0 mg, 0.012 mmol)를 플라스크에 넣고 중량을 측정한 뒤, 디옥산(2 ㎖)을 첨가하고, 상기 반응물을 90℃에서 70시간 동안 교반하였다. 121JP13에서와 같이 처리하고, 121JP27에서와 같이 정제하여, 8 mg(7%)의 121JP31을 증점 무색 오일로서 수득하였다. 상기 L-타르트레이트 염을 상술한 바와 같이 제조하였다.
N-{1-[2-(1,3-디옥산-2-일)에틸]피페리딘-4-일}-N-(4-플루오로벤질)-2-(4-이소부틸술파닐페닐
)아세트아미드, L-
타르트레이트
(121
JP
33)
Li에 의하여 제시된 프로토콜(J. Org . Chem ., 2002, 67, 3643-3650)에 따라, 121JP13 (120 mg, 0.231 mmol), 2-메틸-1-프로판티올 (25 mg, 0.28 mmol), [(t-Bu)2P(OH)]2PdCl2(11.6 mg, 0.0231 mmol), 및 NaOtBu (44 mg, 0.46 mmol)를 플라스크에 넣고 중량을 측정한 뒤, 톨루엔(2 ㎖)을 첨가하고, 상기 반응물을 110℃에서 16시간 동안 교반하였다. 121JP13에서와 같이 처리하고, 121JP27에서와 같이 정제하여, 1.7 mg(1.4%)의 121JP33을 증점 무색 오일로서 수득하였다. 상기 표제 화합물의 L-타르트레이트 염을 상술한 바와 같이 제조하였다.
N-{1-[2-(1,3-디옥산-2-일)에틸]피페리딘-4-일}-N-(4-플루오로벤질)-2-(4-요오도페닐
)아세트아미드, L-
타르트레이트
(121
JP
40)
상기 표제의 화합물을, 상기 117NLS87-A에 대하여 설명한 절차의 따라, 118AF52-95 (400 mg, 1.24 mmol) 및 4-요오도페닐아세트산 (1.22 g, 4.64 mmol)을 이용하여 제조하였다. 121JP13에서와 같이 처리하고, 121JP34에서와 같이 정제하여, 320 mg(46%)의 121JP40을 무색 증점 오일로서 수득하였다. 상기 L-타르트레이트 염을 상술한 바와 같이 제조하였다.
2-(4-아세토페닐)-N-{1-[2-(1,3-디옥산-2-일)에틸]피페리딘-4-일}-N-(4-플루오로벤질
)아세트아미드, L-
타르트레이트
(121
JP
44)
Cacchi 등에 의하여 제시된 프로토콜 (Org . Lett ., 2003, 5, 289-293)에 따라, 121JP40 (68 mg, 0.12 mmol), 아세트산 안하이드라이드 (61 mg, 0.6 mmol), Pd2dba3(1.4 mg, 1.5 ㎛ol), 리튬 클로라이드(26 mg, 0.6 mmol), 및 EtNiPr2(31 mg, 0.24 mmol)를 플라스크에 넣고 중량을 측정한 뒤, DMF(0.9 ㎖)를 첨가하고, 얻어진 혼합물을 100℃에서 18시간 동안 교반하였다. 121JP13에서와 같이 처리하고, 121JP34에서와 같이 정제하여, 19 mg(33%)의 121JP44를 증점 무색 오일로서 수득하였다. 상기 L-타르트레이트 염을 상술한 바와 같이 제조하였다.
2-[4-(1-하이드록시이미노에틸)페닐]-N-{1-[2-(1,3-디옥산-2-일)에틸]피페리딘
-4-일}-N-(4-플루오로벤질)아세트아미드, L-
타르트레이트
(121
JP
48)
121JP44 (14 mg, 29 ㎛ol), 피리딘 (4.6 mg, 58 ㎛ol), 및 에탄올 (5 ㎖)을 플라스크에 넣고, 여기에 하이드록실아민 하이드로클로라이드 (4.1 mg, 58 ㎛ol)를 첨가한 뒤, 얻어진 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 121JP13에서와 같이 처리하고, 121JP34에서와 같이 정제하여, 7 mg(49%)의 121JP48을 증점 무색 오일로서 수득하였다. 상기 L-타르트레이트 염을 상술한 바와 같이 제조하였다.
N-{1-[2-(1,3-디옥산-2-일)에틸]피페리딘-4-일}-N-(4-플루오로벤질)-2-(4-모르폴린
-4-일페닐)아세트아미드, L-
타르트레이트
(121
JP
49)
Buchwald 등에 의하여 제시된 프로토콜(Org . Lett ., 2002, 4, 581-584)에 따라, 121JP40 (50 mg, 88 ㎛ol), 모르폴린 (9.2 mg, 106, ㎛ol), CuI (1.7 mg, 8.8 ㎛ol), 및 K3P04(37.6 mg, 177 ㎛ol)를 대기 중에서 플라스크에 넣고 중량을 측정한 뒤, 에틸렌 글리콜 (2 ㎖)을 첨가하고, 얻어진 혼합물을 대기 하에 16시간 동안 교반하였다. 121JP13에서와 같이 처리하고, 121JP34에서와 같이 정제하여, 4.7 mg(10%)의 121JP49를 증점 무색 오일로서 수득하였다. 상기 L-타르트레이트 염을 상술한 바와 같이 제조하였다.
N-{1-[2-(1,3-디옥산-2-일)에틸]피페리딘-4-일}-N-(4-플루오로벤질)-2-(4-피라졸
-1-일-페닐)아세트아미드, L-
타르트레이트
(121
JP
56)
Buchwald 등에 의하여 제시된 프로토콜 (J. Am. Chem . Soc ., 2001, 123, 7727-7729)에 따라, 121JP40 (48 mg, 85 ㎛ol), 피라졸 (7 mg, 102 ㎛ol), CuI (0.4 mg, 1.7 ㎛ol), 라세미 trans-1,2-사이클로헥산디아민(1.0 mg, 8.5 ㎛ol), 및 K2C03(25 mg, 181 ㎛ol)을 플라스크에 넣고 중량을 측정한 뒤, 디옥산(1.5 ㎖)을 첨가하고, 얻어진 혼합물을 110℃에서 60시간 동안 교반하였다. 121JP13에서와 같이 처리하고, 121JP34에서와 같이 정제하여, 3.9 mg(9%)의 121JP56을 증점 무색 오일로서 수득하였다. 상기 L-타르트레이트 염을 상술한 바와 같이 제조하였다.
2-(2-
브로모프로필
)-3-
디옥산
(121
JP
80)
Buchi 및 Wuest에 의하여 제시된 프로토콜 (J. Org . Chem ., 1969, 34, 1122-1123)에 따라, 크로톤알데하이드 (3 g, 43 mmol)를 진한 HBr 수용액 (5.2 g, 64 mmol)에, 대기 하의 5℃에서 5분 동안 첨가하였다. 5℃에서 15분 동안 교반한 후, 상기 혼합물의 색이 무색에서 갈색으로 변화되는 시간 동안, 1,3-프로판디올 (8.1 g, 107 mmol)을 첨가하고, 상기 반응물을 5℃에서 추가 0.5시간 동안 교반한 뒤, 실온으로 가온한 다음, 최종적으로 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 얻어진 조제의 반응 혼합물을 n-헵탄(2 x 200 ㎖)을 이용해 추출하고, 조합한 n-헵탄 추출물을 Na2S04상에서 건조시킨 뒤, 진공 하에 증발시키고, Kugelrohr 증류 (75℃, 0.18 mmHg)에 의하여 121JP80을 분리하여, 124 mg(1.4%)의 상기 표제의 화합물을 무색 액체로서 수득하였다.
특정화 데이터 (Characterization Data):1H-NMR (CDCl3) δ 4.73 (dd, 1H,J= 7.2, 3.4), 4.26-4.18 (m, 1H), 4.15-4.06(m, 2H), 3.83-3.75 (m, 2H), 2.15-1.97 (m, 3H), 1.71 (d, 3H,J= 6.6), 1.38-1.32 (m, 1H).
N-{1-[2-(1,3-
디옥산
-2-일)-1-
메틸에틸
]
피페리딘
-4-일}-N-(4-
플루오로벤질
)-2-(4-이소부톡시페닐)아세트아미드, L-
타르트레이트
(121
JP
84)
상기 103NLS63-F에 대하여 설명한 절차의 따라, 103NLS56 (202 mg, 0.51 mmol) 및 121JP80 (124 mg, 0.59 mmol)을 알킬화제로서 이용하여 원하는 화합물을 제조하였다. 121JP13에서와 같이 처리하고, 121JP34에서와 같이 정제하여, 1.9 mg(0.7%)의 121JP84를 증점 오일로서 수득하였다. 상기 L-타르트레이트 염을 상술한 바와 같이 제조하였다.
4-
요오도페닐아세트산
에틸 에스테르 (121
JP
58)
4-요오도페닐아세트산 (3 g), 에탄올 (20 ㎖) 및 진한 H2SO4(5 ㎖)를 하룻밤 동안 환류시켰다. 그런 다음, 총 15 ㎖의 에탄올을 증발시키고, 잔류물을 디클로로메탄 (3 x 100 ㎖)을 이용해 추출한 뒤, 조합한 유기 추출물을 포화된 NaHCO3수용액을 이용해 세척하고, Na2S04상에서 건조시킨 다음, 진공 하에 증발시켜, 2.97 g(90%)의 121JP58을 노란색 오일로서 수득하였다.
특정화 데이터:1H-NMR (CDC13) δ 7.62 (d, 2H,J= 8.4), 7.02 (d, 2H,J= 8.4), 4.07 (q, 2H,J= 7.0), 3.59 (s, 2H), 1.12 (t, 3H,J= 7.0).
4-
피라졸
-1-
일페닐아세트산
에틸 에스테르 (121
JP
64)
121JP58(290 mg, 1.0 mmol)을 121JP56의 합성을 위한 121JP40에서와 동일하게 처리하였다. 상기 반응물을 72시간 동안 110℃로 가열하고, 121JP13에서와 같이 처리한 후, 얻어진 조제 혼합물을 VFC(CH2Cl2/MeOH 1:0 → 20:1)를 통해 정제하여, 180 mg(78%)의 121JP64를 노란색 오일로서 수득하였다.
특정화 데이터:1H-NMR (CDCl3) δ 7.92 (dd, 1H,J= 2.3, 1.0), 7.72 (d, 1H,J= 1.3), 7.62 (d, 2H,J= 8.7), 7.39 (d, 2H,J= 8.7), 6.42 (dd, 1H,J= 2.5, 1.9), 4.18 (q, 2H,J= 7.0), 3.61 (s, 2H), 1.22 (t, 3H,J= 7.1).
4-
피라졸
-1-
일페닐아세트산
(121
JP
68, 87)
121JP64 (180 mg, 0.78 mmol), 리튬 하이드록사이드 모노하이드레이트 (164 mg, 3.9 mmol), H20 (10 ㎖), 및 THF (10 ㎖)를 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 그런 다음, 얻어진 조제의 혼합물을 디클로로메탄 (3 x 150 ㎖)을 이용해 추출하고, 수상의 pH를 4M HCl을 이용해 pH3으로 조절하고, 디클로로메탄 (3 x 150 ㎖)을 이용해 추출하였다. 조합한 유기층을 Na2S04상에서 건조시키고, 여과시킨 뒤, 진공 하에 증발시켜, 128 mg(81%)의 121JP68을 노란색 고형물로서 수득하였다.
특정화 데이터:1H-NMR (CDCl3) δ 7.90 (m, 1H), 7.75 (m, 1H), 7.63 (d, 2H,J= 8.6), 7.38 (d, 2H,J= 8.6), 6.45 (m, 1H), 3.68 (s, 2H).
N-{1-[2-(1,3-디옥산-4-일)에틸]피페리딘-4-일}-N-(4-플루오로벤질)-2-(4-피라졸
-1-일-페닐)아세트아미드, L-
타르트레이트
(121
JP
91)
상기 117NLS87-A에 대하여 설명한 일반적인 절차에 따라, 128NLS52 (87 mg, 0.27 mmol) 및 121JP87 (60 mg, 0.27 mmol)을 이용하여 원하는 화합물을 제조하였다. 121JP13에서와 같이 처리하고, 121JP34에서와 같이 정제하여, 25 mg(18%)의121JP91을 무색 오일로서 수득하였다. 상기 L-타르트레이트 염을 상술한 바와 같이 제조하였다.
N-[1-((R)-3,5-
디하이드록시펜틸
)
피페리딘
-4-일]-N-(4-
플루오로벤질
)-2-(4-이소부톡시페닐)아세트아미드,
타르트레이트
(130AF93-189)
(S)-5-[(4-메틸벤젠술포닐)옥시]펜탄-1,3-디올 (Moune et al,J. Org . Chem., 1997, 62, 3332-3339) 및 103NLS56으로부터, 130AF65-182의 제조에 대하여 설명한 방법과 동일한 방법에 따라, 원하는 상기 표제의 화합물을 합성하였다.
Rf= 0.48 (MeOH/CH2Cl2, 10:90). LCMSm/z501 [M+H]+. HPLCtR= 7.4분.
N-{1-[2-((4R)-1,3-
디옥산
-4-일)에틸]
피페리딘
-4-일}-N-(4-
플루오로벤질
)-2-(4-이소부톡시페닐)아세트아미드,
타르트레이트
(130AF95-190)
130AF93-189 (18.6 mg, 0.028 mmol)로부터, 130AF67-183의 합성 방법과 동일한 방법을 이용하여, 원하는 화합물(7.9mg, 55%)을 합성하였다. 키랄 HPLC 분석 (Kiralpak AD 칼럼, 4.6 x 250 mm; 헵탄/I-PrOH 50:50, 0.3% DEA; 0.5 ㎖/분; tR22.7분)을 실시하여, 과량의 거울상 이성질체를 측정하여 99%임을 확인하였다.1H NMR 및 LCMS 데이터는 130AF67-183의 데이터와 동일하였다.
4-(1,2,4-
트리아졸
-4-일)
페닐아세트산
(141
JP
01)
Catarzi 등에 의하여 제시된 프로토콜 (J. Med . Chem ., 2001, 44, 3157-3165)에 따라, 무수 피리딘 내의 4-아미노페닐아세트산(201 mg, 1.33 mmol) 현탁액에, 디포르밀하이드라진 (352 mg, 4.0 mmol)을 첨가한 뒤, 트리메틸실릴 클로라이드 (2.53 ㎖, 20 mmol)를 점적하여 첨가하고, Et3N (1.30 ㎖, 9.3 mmol)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 하룻밤 동안 100℃에서 가열하고, 감압 하에 휘발 물질을 제거한 뒤, 얻어진 고형물에 물(6 ㎖)을 처리하고, 수집하여, H20를 이용해 세척하고, 진공 하에 건조시켜, 251 mg(93%)의 141JP01을 연갈색 고형물로서 수득하였다.
LCMSm/z204 [M+H]+.1H-NMR (DMSO-d6) δ 9.05 (s, 2H), 7.62 (d, 1H,J= 8.6), 7.40 (d, 1H,J= 8.2), 3.61 (s, 2H).
N-{1-[2-(1,3-
디옥산
-2-일)에틸]
피페리딘
-4-일}-N-(4-
플루오로벤질
)-2-[4-(1,2,4-트리아졸-4-일)페닐]아세트아미드, L-
타르트레이트
(141
JP
13)
산 141JP01 (35 mg, 0.17 mmol), N-{1-[2-(1,3-디옥산-2-일)에틸]피페리딘-4-일}-N-(4-플루오로벤질)아민 (118AF52-95, 55 mg, 0.17 mmol), 및 디이소프로필에틸아민 (52 mg, 0.51 mmol)을 DMF(5 ㎖)에 용해시켰다. 브로모-트리스-피롤리디노-포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (PyBroP, 119 mg, 0.25 mmol)를 첨가하고, 얻어진 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 얻어진 혼합물을 농축시키고, 산성 이온 교환 SPE 카트리지를 통과시켜 추가 정제하였다. 상기 카트리지를 메탄올 (8 x 4 ㎖)을 이용해 세척하고, 메탄올 내의 10% NH40H (2 x 4 ㎖)를 이용하여 상기 칼럼으로부터 잔류 산물을 용리시킨 뒤, 증발시켰다. 얻어진 오일을 121JP34에서와 같이 정제하여, 47 mg(54%)의 141JP13을 무색 오일로서 수득하였다. 상기 L-타르트레이트 염을 상술한 바와 같이 제조하였다.
수용체
활성의 시험관내 측정
수용체
선택 및 증폭 (R-SAT) 분석
기능적 수용체 분석법인 수용체 선별 및 증폭 기술(Receptor Selection and Amplification Technology; R-SAT™)을 이용하여, 상술한 절차(Brann, M. R., US 특허 5,707,798, 1998;Chem . Abstr .1998, 128, 111548)를 변형시킨 방법으로, 5-HT2A수용체에 대한 효능에 대하여 화합물들을 선별하였다. 간단히 설명하면, NIH3T3 세포를 96웰 조직 배양 플레이트 내에서 70∼80% 융합기(confluence)까지 배양하였다. 세포들을 제조자의 프로토콜에 따라 슈퍼펙트(superfect, Qiagen Inc. 제조)를 이용하여 플라스미드 DNA로써 12 내지 16시간 동안 트랜스팩션(transfection)시켰다. 50 ng/웰의 수용체 및 20 ng/웰의 β-갈락토시다아제 플라스미드(Beta-galactosidase plasmid) DNA를 이용하여 R-SAT 분석을 실시하였다. 사용된 모든 수용체 및 G-단백질 구조체는 상술한 바와 같이 pSI 포유류 발현 벡터(Promega Inc.) 내에 존재하는 것들이다. 공개된 서열을 기준으로 하는 올리고데옥시뉴클레오타이드(oligodeoxynucleotide)를 이용하여, 상기 5-HT2A 수용체 유전자를 뇌의 cDNA로부터 유래된 네스티드 PCR(nested PCR)에 의해 증폭시켰다(Saltzmanet al ., Biochem . Biophys . Res. Comm .1991, 181, 1469). 대규모 트랜스펙션을 위하여, 세포들을 12 내지 16시간 동안 트랜스팩션시킨 뒤, 트립신을 처리하고, DMSO 내에서 냉동시켰다. 이후, 냉동된 세포들을 해동시킨 뒤, 약물을 함유하는 96웰 플레이트에 웰당 10,000 내지 40,000개의 세포 밀도로 플레이팅하였다. 그런 다음, 상기 두 방법을 이용하여, 세포를 가습 분위기 하에서 5% 주위 CO2하에 5일간 배양하였다. 그런 다음, 플레이트로부터 배지를 제거하고, β-갈락토시다아제 기질 o-니트로페닐 β-갈락토피라노사이드(ONPG, 5% NP-40을 함유하는 PBS 내에 함유)를 첨가함으로써 마커(marker) 유전자의 활성을 측정하였다. 분광측정 플레이트 판독기(spectrophotometric plate reader)(Titertek Inc.) 내에서 420 nM 하에 얻어진 열량측정 반응(calorimetric reaction)을 측정하였다. 컴퓨터 프로그램 XLFit(IDBSm)를 이용하여 모든 데이터를 분석하였다. 대조군 화합물(5HT2A의 경우에 리탄세린(ritanserin))의 억제율에 비하여, 본 발명의 화합물은 최대의 억제율을 나타내었다. pIC50은 음의 log(IC50)로서, 상기 IC50은 최대 억제율의 50%를 산출하는 몰(Molar) 농도로 계산된다.
행동 효과의 시험관내 측정
실험 동물 및 기구
수컷 NSA 마우스(Harlan; San Diego, CA)를 피시험체로서 사용하였다. 마우스의 중량은 20-30 g이었다. 동물들을, 22±3℃의 온도로 조절되는, 12시간 주기의 명암 사이클(light:dark cycle)(오전 6시에 점등)이 적용되는 룸 내의 침상(1/8인치 침상 "O" Cob; Harlan Teklad, Madison, WI)이 구비된, 원 케이지 시스템(One Cage System)(One Cage; Lab Products, Inc., Seaford, DE) 내에 케이지당 8마리씩 수용하였다. 물 및 표준 설치류 사료(standard rodent chow)(Harlan Teklad)는 홈 케이지 내에서 지속적으로 접근 가능하도록 하였다. 테스트를 위하여, 수평적 활동성(horizontal activity)을 관찰하기 위한 플라스틱 로코모터 활동 케이지(plastic locomotor activity cage)(20 x 20 x 30 cm; AccuScan Instruments, Columbus, OH)에 포토셀 빔(photocell beam)을 설치하였다. 베르사맥스(Versamax) 컴퓨터 소프트웨어(AccuScan Instruments)를 이용하여 데이터를 수집하였다.
실험 절차
자발적 활동성(spontaneous activity)을 측정하기 위하여, 테스트 화합물을 단독 투여하였다(절제하기 10분전에 s.c. 또는 30분 전에 p.o.). 과도 활동성 실험을 위하여, 절제하기 15분 전에 마우스에게, 비히클(vehicle) 또는 테스트 화합물과 함께, 0.3 mg/kg MK-801을 i.p. 주사하였다(파일럿 실험에서 측정한 바와 같이 역전된 U 용량-작용 곡선(inverted-U dose-effect curve)에서 과도 활동성을 나타내는 것에 대한 피크 용량). 명실 내에서 15분간 절제하는 동안, 운동 활동성(motor activity) 데이터를 수집하였다. 마우스는 모터 케이지에 사전 노출되지 않았다. 개별적인 마우스 그룹(n=8)에 대하여 각각의 용량 또는 조합 용량을 테스트하였다.
실험 데이터 분석
한 그룹 내의 동물 전반에 걸쳐 이동 거리(cm)를 산출하고, 평균을 계산하였다. 각각의 용량-반응 함수에 대하여, 편차 분석(ANOVA) 및 비히클 대조군에 대한 포스트-hoc Dunnett t-테스트 비교를 실시하였다. 최저 용량은 비히클 대조군으로부터 유의하게 차이나는 것으로 확인되었으며, 이를 최소 유효 용량(minimum effective dose; MED)이라 정의하였다.
화합물 활성
[표 1]
Claims (35)
- 하기 식(I)의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 아미드, 에스테르, 또는 프로드러그(prodrug):상기 식에서,R1은 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴(heterocyclyl) 및 선택적으로 치환된 (헤테로사이클릴)C1-6-알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고;R2및 R3은 수소, C1-6-알킬, 및 할로겐으로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R2와 R3이 함께 고리를 형성하며;m은 0, 1, 및 2로 이루어지는 군으로부터 선택되고;n은 1, 2, 및 3으로 이루어지는 군으로부터 선택되고;Ar1은 선택적으로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이고;W는 산소 및 황으로 이루어지는 군으로부터 선택되고;X는 선택적으로 치환된 메틸렌, 선택적으로 치환된 에틸렌, 선택적으로 치환된 프로필렌, 선택적으로 치환된 비닐렌, 및 CH2N(RN)으로 이루어지는 군으로부터 선택되며, 여기서 RN은 수소 및 C1-6-알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고;Ar2는 선택적으로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴임.
- 제1항에 있어서,상기 헤테로사이클릴 또는 상기 (헤테로사이클릴)C1-6-알킬이 수소, 할로겐, 하이드록시, 알콕시, 알킬, 및 아미노로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 기에 의해 선택적으로 치환된 것임을 특징으로 하는 화합물.
- 제1항에 있어서,상기 헤테로사이클릴이, 테트라하이드로티오피란, 4H-피란, 테트라하이드로피란, 피페리딘, 1,3-디옥신(dioxin), 1,3-디옥산(dioxane), 1,4-디옥신, 1,4-디옥산, 피페라진, 1,3-옥사티안(oxathiane), 1,4-옥사티인(oxathiin), 1,4-옥사티안, 테트라하이드로-1,4-티아진, 2H-1,2-옥사진(oxazine), 말레이미드, 숙신이미드, 바비투르산(barbituric acid), 티오바비투르산, 디옥소피페라진, 하이단토인(hydantoin), 디하이드로우라실, 모르폴린, 트리옥산, 헥사하이드로-1,3,5-트리아진, 테트라하이드로티오펜, 테트라하이드로퓨란, 피롤린, 피롤리딘, 피롤리돈, 피롤리디온, 피라졸린, 피라졸리딘, 이미다졸린, 이미다졸리딘, 1,3-디옥솔(dioxole), 1,3-디옥솔란(dioxolane), 1,3-디티올, 1,3-디티올란, 이소옥사졸린(isoxazoline), 이소옥사졸리딘, 옥사졸린, 옥사졸리딘, 옥사졸리디논, 티아졸린, 티아졸리딘, 및 1,3-옥사티올란으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제3항에 있어서,상기 헤테로사이클릴이 1,3-디옥산, 1,3-디옥솔란, 및 테트라하이드로피란으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제1항에 있어서,R1이 선택적으로 치환된 (헤테로사이클릴)메틸, 선택적으로 치환된 (헤테로사이클릴)에틸, 및 선택적으로 치환된 (헤테로사이클릴)프로필로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제5항에 있어서,R1이 선택적으로 치환된 (헤테로사이클릴)에틸인 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제1항에 있어서,R2및 R3이 수소인 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제1항에 있어서,m이 1인 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제1항에 있어서,n인 1인 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제1항에 있어서,W가 산소인 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제1항에 있어서,Ar1이 선택적으로 치환된 아릴인 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제1항에 있어서,Ar1이 4-치환된 아릴인 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제1항에 있어서,Ar1이 알킬-치환된 페닐, 알콕시-치환된 페닐, 할로겐-치환된 페닐, 하이드록시-치환된 페닐, 및 아미노-치환된 페닐로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제12항에 있어서,상기 알킬은 메틸, 에틸, 프로필, n-부틸, sec-부틸, 및 tert-부틸로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 상기 알콕시는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, n-부톡시, sec-부톡시, 및 tert-부톡시로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제12항에 있어서,Ar1이 할로겐-치환된 페닐인 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제14항에 있어서,상기 할로겐이 플루오로인 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제1항에 있어서,X가 선택적으로 치환된 메틸렌, 선택적으로 치환된 에틸렌, 및 CH2N(RN)으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제16항에 있어서,X가 선택적으로 치환된 메틸렌인 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제17항에 있어서,X가 CH2N(RN)인 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제1항에 있어서,Ar2가 선택적으로 치환된 아릴인 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제1항에 있어서,Ar2가 4-치환된 아릴인 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제20항에 있어서,Ar2상의 치환기가 알킬, 알콕시, 할로겐, 하이드록시, 아미노, 알킬아미노,헤테로아릴, 및 헤테로사이클릴로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제20항에 있어서,Ar2상의 치환기가 클로로, 플루오로, 하이드록시, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, 트리플루오로메톡시, N-모르폴리닐, N-피롤리디닐, N-피라졸릴, N-트리아졸릴, 및 2-옥소피롤리디닐로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
- 하기의 화합물들로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화합물:N-{1-[2-(1,3-디옥솔란-2-일)에틸]피페리딘-4-일}-N-(4-플루오로벤질)-N'-(4-이소부톡시벤질)카르바미드, 하이드로클로라이드;N-{1-[2-(1,3-디옥산-2-일)에틸]피페리딘-4-일}-N-(4-플루오로벤질)-2-[4-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)페닐]아세트아미드, 타르트레이트;N-(4-플루오로벤질)-N-(피페리딘-4-일)-2-(4-이소부톡시페닐)아세트아미드;N-{1-[3-(3,5-디메틸피페리딘-1-일)프로필]피페리딘-4-일}-N-(4-플루오로벤질)-2-(4-이소부톡시페닐)아세트아미드, 디하이드로클로라이드;1-[3-(4-{(4-플루오로벤질)-[2-(4-이소부톡시페닐)아세틸]아미노}피페리딘-1-일)프로필]피페리딘-4-카르복실산 메틸 에스테르, 디하이드로클로라이드;N-(4-플루오로벤질)-2-(4-이소부톡시페닐)-N-{1-[2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸]피페리딘-4-일}아세트아미드, 디옥살레이트;N-{1-[3-(2,6-디메틸모르폴린-4-일)프로필]피페리딘-4-일}-N-(4-플루오로벤질)-2-(4-이소부톡시페닐)아세트아미드, 디옥살레이트;N-(4-플루오로벤질)-N-{1-[3-(3-하이드록시피페리딘-1-일)프로필]피페리딘-4-일}-2-(4-이소부톡시페닐)아세트아미드, 디옥살레이트;N-(4-플루오로벤질)-2-(4-이소부톡시페닐)-N-{1-[3-(2-메틸피페리딘-1-일)프로필]피페리딘-4-일}아세트아미드, 디옥살레이트;N-(4-플루오로벤질)-2-(4-이소부톡시페닐)-N-[1-(3-피롤리딘-1-일-프로필)피페리딘-4-일]아세트아미드, 디옥살레이트;N-{1-[3-(2,5-디메틸피롤리딘-1-일)프로필]피페리딘-4-일}-N-(4-플루오로벤질)-2-(4-이소부톡시페닐)아세트아미드, 디옥살레이트;N-(4-플루오로벤질)-N-{1-[3-(3-하이드록시메틸피페리딘-1-일)프로필]피페리딘-4-일}-2-(4-이소부톡시페닐)아세트아미드, 디옥살레이트;N-(4-플루오로벤질)-2-(4-이소부톡시페닐)-N-{1-[3-(4-(S)-이소프로필-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)프로필]피페리딘-4-일}아세트아미드, 옥살레이트;N-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-2-(4-이소부톡시페닐)-N-{1-[3-(4-(S)-이소프로필-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)프로필]피페리딘-4-일}아세트아미드, 옥살레이트;N-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-N-{1-[3-(4-(S)-이소프로필-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)프로필]피페리딘-4-일}-2-(4-프로폭시페닐)아세트아미드, 옥살레이트;N-(4-플루오로벤질)-N-{1-[3-(4-(S)-이소프로필-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)프로필]피페리딘-4-일}-2-(4-프로폭시페닐)아세트아미드, 옥살레이트;N-{1-[2-(1,3-디옥산-2-일)에틸]피페리딘-4-일}-N-(4-플루오로벤질)-2-(4-이소부톡시페닐)아세트아미드, 옥살레이트;N-{1-[2-(1,3-디옥산-2-일)에틸]피페리딘-4-일}-N-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-2-(4-이소부톡시페닐)아세트아미드, 옥살레이트;N-{1-[2-(1,3-디옥산-2-일)에틸]피페리딘-4-일}-N-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-2-(4-프로폭시페닐)아세트아미드, 옥살레이트;N-{1-[2-(1,3-디옥산-2-일)에틸]피페리딘-4-일}-N-(4-플루오로벤질)-2-(4-프로폭시페닐)아세트아미드, 타르트레이트;N-{1-[2-(1,3-디옥산-2-일)에틸]피페리딘-4-일}-N-(4-플루오로벤질)-N'-(4-이소부톡시벤질)카르바미드, 타르트레이트;N-{1-[2-(1,3-디옥산-2-일)에틸]피페리딘-4-일}-N-(4-플루오로벤질)-2-(4-플루오로페닐)아세트아미드, 타르트레이트;N-{1-[2-(1,3-디옥산-2-일)에틸]피페리딘-4-일}-N-(4-플루오로벤질)-2-p-톨릴아세트아미드, 타르트레이트;2-벤조퓨란-5-일-N-{1-[2-(1,3-디옥산-2-일)에틸]피페리딘-4-일}-N-(4-플루오로벤질)아세트아미드, 타르트레이트;2-(2,3-디하이드로벤조퓨란-5-일)-N-{1-[2-(1,3-디옥산-2-일)에틸]피페리딘-4-일}-N-(4-플루오로벤질)아세트아미드, 타르트레이트;N-{1-[2-(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)에틸]피페리딘-4-일}-N-(4-플루오로벤질)-2-(4-이소부톡시페닐)아세트아미드, 타르트레이트;N-{1-[2-(1,3-디옥산-4-일)에틸]피페리딘-4-일}-N-(4-플루오로벤질)아민;N-{1-[2-(1,3-디옥산-4-일)에틸]피페리딘-4-일}-N-(4-플루오로벤질)-2-(4-이소부톡시페닐)아세트아미드, 타르트레이트;N-{1-[2-(1,3-디옥산-4-일)에틸]피페리딘-4-일}-N-(4-플루오로벤질)-2-(4-트리플루오로메틸페닐)아세트아미드, 타르트레이트;2-(4-시아노페닐)-N-{1-[2-(1,3-디옥산-4-일)에틸]피페리딘-4-일}-N-(4-플루오로벤질)아세트아미드, 타르트레이트;N-(4-플루오로벤질)-2-(4-이소부톡시페닐)-N-{1-[2-(2-옥소-이미다졸리딘-1-일)에틸]피페리딘-4-일}아세트아미드, 하이드로클로라이드;2-(4-메톡시페닐)-N-(4-메틸벤질)-N-{1-[2-(2-옥소-이미다졸리딘-1-일)에틸]피페리딘-4-일}아세트아미드, 하이드로클로라이드;N-(4-플루오로벤질)-2-(4-이소프로폭시페닐)-N-{1-[2-(2-옥소-이미다졸리딘-1-일)에틸]피페리딘-4-일}아세트아미드, 하이드로클로라이드;N-(4-플루오로벤질)-2-(4-이소프로폭시페닐)-N-{1-[3-(3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-벤조이미다졸-1-일)프로필]피페리딘-4-일}아세트아미드, 하이드로클로라이드;N-{1-[2-(2,4-디옥소-1,4-디하이드로-2H-퀴나졸린-3-일)에틸]피페리딘-4-일}-2-(4-메톡시페닐)-N-(4-메틸벤질)아세트아미드, 하이드로클로라이드;2-(4-메톡시페닐)-N-(4-메틸벤질)-N-{1-[3-(2-옥소-2,3-디하이드로벤조이미다졸-1-일)프로필]피페리딘-4-일}아세트아미드, 하이드로클로라이드;N-(4-플루오로벤질)-2-(4-이소프로폭시페닐)-N-{1-[4-(2-옥소-2,3-디하이드로벤조이미다졸-1-일)부틸]피페리딘-4-일}아세트아미드, 하이드로클로라이드;N-{1-[2-(2,4-디옥소-1,4-디하이드로-2H-퀴나졸린-3-일)에틸]피페리딘-4-일}-N-(4-플루오로벤질)-2-(4-이소프로폭시페닐)아세트아미드, 하이드로클로라이드;4-(4-플루오로벤질아미노)-피페리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르;N-(1-벤질옥시카르보닐피페리딘-4-일)-N-(4-플루오로벤질)-N'-(4-이소프로폭시벤질)카르바미드;N-(4-플루오로벤질)-N'-(4-이소프로폭시벤질)-N-피페리딘-4-일-카르바미드, 옥살레이트;N-{1-[2-(1,3-디옥솔란-2-일)에틸]피페리딘-4-일}-N-(4-플루오로벤질)-N'-(4-이소프로폭시-벤질)카르바미드, 옥살레이트;N-{1-[2-(1,3-디옥솔란-2-일)에틸]피페리딘-4-일]-2-(4-메톡시페닐)-N-(4-메틸벤질)아세트아미드, 하이드로클로라이드;N-{1-[2-(1,3-디옥솔란-2-일)에틸]피페리딘-4-일}-N-(4-플루오로벤질)-2-(4-이소부톡시페닐)아세트아미드, 하이드로클로라이드;N-{1-[2-(1,3-디옥솔란-2-일)에틸]피페리딘-4-일}-2-(4-이소프로폭시페닐)-N-(4-메틸벤질)아세트아미드, 하이드로클로라이드;N-{1-[2-(1,3-디옥솔란-2-일)에틸]피페리딘-4-일}-N-(4-플루오로벤질)-2-(4-프로폭시페닐)아세트아미드, 타르트레이트;N-(4-플루오로벤질)-N'-(4-이소프로폭시벤질)-N-{1-[2-((S)-4-메틸-1,3-디옥솔란-2-일)에틸]피페리딘-4-일}카르바미드, 옥살레이트;N-(4-플루오로벤질)-N'-(4-이소프로폭시벤질)-N-[1-(3-모르폴린-4-일-프로필)피페리딘-4-일]카르바미드, 옥살레이트;2-(4-메톡시페닐)-N-(4-메틸벤질)-N-[1-(2-모르폴린-4-일에틸)피페리딘-4-일]아세트아미드, 디하이드로클로라이드;2-(4-메톡시페닐)-N-(4-메틸벤질)-N-[1-(3-모르폴린-4-일프로필)피페리딘-4-일]아세트아미드, 디하이드로클로라이드;N-(4-플루오로벤질)-2-(4-이소부톡시페닐)-N-[1-(3-모르폴린-4-일프로필)피페리딘-4-일]아세트아미드, 디하이드로클로라이드;N-(4-플루오로벤질)-2-(4-이소프로폭시페닐)-N-[1-(3-모르폴린-4-일-프로필)피페리딘-4-일]아세트아미드, 디하이드로클로라이드;N-(4-플루오로벤질)-N'-(4-이소프로폭시벤질)-N-[1-(3-피페리딘-1-일-프로필)피페리딘-4-일]카르바미드, 옥살레이트;N-(4-플루오로벤질)-N'-(4-이소프로폭시벤질)-N-[1-(3-((S)-4-이소프로필-2-옥사졸리디논-1-일-프로필)피페리딘-4-일]카르바미드, 타르트레이트;N-(4-플루오로벤질)-N'-(4-이소프로폭시벤질)-N-{1-[2-(2,5,5-트리메틸-1,3-디옥산-2-일)에틸]}피페리딘-4-일]카르바미드, 옥살레이트;N-{1-[3-(1,3-디옥솔란-2-일)프로필]피페리딘-4-일}-N-(4-플루오로벤질)-N'-(4-이소프로폭시벤질)카르바미드, 옥살레이트;N-[1-(2,2-디메틸-1,3-디옥산-5-일)피페리딘-4-일]-N-(4-플루오로벤질)-N'-(4-이소프로폭시벤질)카르바미드, 옥살레이트;N-(4-플루오로벤질)-N'-(4-이소프로폭시벤질)-N-{[2-(1-메틸 피롤리딘-2-일)에틸]-피페리딘-4-일}카르바미드, 옥살레이트;N-[1-(2,2-디메틸-1,3-디옥산-5-일)피페리딘-4-일]-N-(4-플루오로벤질)-2-(4-이소부톡시페닐)아세트아미드, 옥살레이트;N-[1-(1,3-디옥산-5-일)-피페리딘-4-일]-N-(4-플루오로벤질)-2-(4-이소부톡시페닐)아세트아미드, 타르트레이트;N-[1-(2,2-디메틸-1,3-디옥산-5-일)피페리딘-4-일]-N-(4-플루오로벤질)-2-(4-플루오로페닐)아세트아미드, 타르트레이트;N-{1-[2-(1,3-디옥산-4-일)에틸]피페리딘-4-일}-N-(4-플루오로벤질)-2-(4-플루오로페닐)아세트아미드, 타르트레이트:N-{1-[2-(1,3-디옥산-4-일)에틸]피페리딘-4-일}-N-(4-플루오로벤질)-2-(4-트리플루오로메톡시페닐)아세트아미드, 타르트레이트:N-{1-[2-(1,3-디옥산-4-일)에틸]피페리딘-4-일}-N-(4-플루오로벤질)-2-(4-프로폭시페닐)아세트아미드, 타르트레이트;N-(4-플루오로벤질)-2-(4-이소부톡시페닐)-N-[1-(테트라하이드로피란-4-일)피페리딘-4-일]아세트아미드, 타르트레이트;N-(4-플루오로벤질)-2-(4-이소부톡시페닐)-N-[1-(테트라하이드로피란-4-일메틸)피페리딘-4-일]아세트아미드, 타르트레이트;N-(4-플루오로벤질)-2-(4-이소부톡시페닐)-N-{1-[2-(테트라하이드로피란-4-일)에틸]피페리딘-4-일}아세트아미드, 타르트레이트;N-(4-플루오로벤질)-2-(4-플루오로페닐)-N-[1-(테트라하이드로피란-4-일)피페리딘-4-일]아세트아미드, 타르트레이트;N-[1-((S)-3,5-디하이드록시펜틸)피페리딘-4-일]-N-(4-플루오로벤질)-2-(4-이소부톡시페닐)아세트아미드, 타르트레이트;N-{1-[2-((4S)-1,3-디옥산-4-일)에틸]피페리딘-4-일}-N-(4-플루오로벤질)-2-(4-이소부톡시페닐)아세트아미드, 타르트레이트;N-{1-[2-(1,3-디옥산-2-일)에틸]피페리딘-4-일}-N-(4-플루오로벤질)아민;2-(4-벤질옥시페닐)-N-{1-[2-(1,3-디옥산-2-일)에틸]피페리딘-4-일}-N-(4-플루오로벤질)아세트아미드, 타르트레이트;N-{1-[2-(1,3-디옥산-2-일)에틸]피페리딘-4-일}-N-(4-플루오로벤질)-2-(4-하이드록시페닐)아세트아미드, 타르트레이트;N-{1-[2-(1,3-디옥산-2-일)에틸]피페리딘-4-일}-N-(4-플루오로벤질)-2-(4-메톡시페닐)아세트아미드, 타르트레이트;N-{1-[2-(1,3-디옥산-2-일)에틸]피페리딘-4-일}-N-(4-플루오로벤질)-2-(4-이소프로필페닐)아세트아미드, 타르트레이트;N-{1-[2-(1,3-디옥산-2-일)에틸]피페리딘-4-일}-N-(4-플루오로벤질)-2-(4-트리플루오로메톡시-페닐)아세트아미드, 타르트레이트;N-{1-[2-(1,3-디옥산-2-일)에틸]피페리딘-4-일}-N-(4-플루오로벤질)-2-(4-에톡시페닐)아세트아미드, 옥살레이트;N-{1-[2-(1,3-디옥산-2-일)에틸]피페리딘-4-일}-N-(4-플루오로벤질)-2-(4-이소프로폭시페닐)아세트아미드, 옥살레이트;N-{1-[2-(1,3-디옥산-2-일)에틸]피페리딘-4-일}-N-(4-플루오로벤질)-2-페닐아세트아미드, 옥살레이트;N-{1-[2-(1,3-디옥산-2-일)에틸]피페리딘-4-일}-N-(4-플루오로벤질)-2-[4-(2-플루오로에톡시)-페닐]아세트아미드, 옥살레이트;N-{1-[2-(5,5-디메틸-1,3-디옥산-2-일)에틸]피페리딘-4-일}-N-(4-플루오로벤질)-2-(4-이소부톡시페닐)아세트아미드, 옥살레이트;N-(4-플루오로벤질)-2-(4-이소부톡시페닐)-N-{1-[2-((R)-4-메틸-1,3-디옥산-2-일)에틸]-피페리딘-4-일}아세트아미드, 옥살레이트;N-(4-플루오로벤질)-2-(4-이소부톡시페닐)-N-{1-[2-((S)-4-메틸-1,3-디옥솔란-2-일)에틸]피페리딘-4-일}아세트아미드, 옥살레이트;N-{1-[2-(4,6-디메틸-1,3-디옥산-2-일)에틸]피페리딘-4-일}-N-(4-플루오로벤질)-2-(4-이소부톡시페닐)아세트아미드, 옥살레이트;N-(4-플루오로벤질)-N-{1-[2-((S)-4-메틸-1,3-디옥솔란-2-일)에틸]피페리딘-4-일}-2-(4-트리플루오로메톡시페닐)아세트아미드, 옥살레이트;N-(4-플루오로벤질)-2-(4-이소프로필페닐)-N-{1-[2-((S)-4-메틸-1,3-디옥솔란-2-일)에틸]-피페리딘-4-일}아세트아미드, 옥살레이트;N-(4-플루오로벤질)-N-{1-[2-((R)-4-메틸-1,3-디옥산-2-일)에틸]피페리딘-4-일}-2-(4-트리플루오로메톡시페닐)아세트아미드, 옥살레이트;N-(4-플루오로벤질)-2-(4-이소부톡시페닐)-N-{1-[2-(2,5,5-트리메틸-1,3-디옥산-2-일)에틸]피페리딘-4-일}아세트아미드, 옥살레이트;N-(4-플루오로벤질)-2-(4-이소부톡시페닐)-N-{1-[2-(2-메틸-1,3-디옥솔란-2-일)에틸]-피페리딘-4-일}아세트아미드, 옥살레이트;N-(4-플루오로벤질)-2-(4-이소부톡시페닐)-N-{1-[3-(1,3-디옥솔란-2-일)프로필]피페리딘-4-일}아세트아미드, 타르트레이트;N-(4-플루오로벤질)-2-(4-이소부톡시페닐)-N-{1-(3-피페리딘-1-일-프로필)피페리딘-4-일}아세트아미드, 디하이드로클로라이드;N-(4-플루오로벤질)-2-(4-이소부톡시페닐)-N-{1-[2-(테트라하이드로피란-2-일옥시)에틸]-피페리딘-4-일}아세트아미드, 옥살레이트;N-(4-플루오로벤질)-2-(4-이소부톡시페닐)-N-{1-[3-(2-옥소-피페리딘-1-일)프로필]피페리딘-4-일}아세트아미드;N-(4-플루오로벤질)-2-(4-이소부톡시페닐)-N-{1-[3-(2-옥소-피롤리딘-1-일)프로필]피페리딘-4-일}아세트아미드, 하이드로클로라이드;N-(4-플루오로벤질)-2-(4-이소부톡시페닐)-N-{1-[3-((R)-4-이소프로필-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)프로필]피페리딘-4-일}아세트아미드, 옥살레이트;N-(4-플루오로벤질)-2-(4-이소부톡시페닐)-N-{1-[3-(2-옥소-옥사졸리딘-3-일)프로필]피페리딘-4-일}아세트아미드, 옥살레이트;N-(4-플루오로벤질)-2-(4-이소부톡시페닐)-N-{1-[3-((S)-4-메틸-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)프로필]피페리딘-4-일}아세트아미드, 타르트레이트;N-(4-플루오로벤질)-2-(4-이소부톡시페닐)-N-{1-[3-((S)-4-에틸-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-프로필]피페리딘-4-일}아세트아미드, 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- 제1항의 화합물을 모노아민 수용체와 접촉시키는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 모노아민 수용체의 활성(activity) 저해 방법.
- 제1항의 화합물과 모노아민 수용체를 접촉시키는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 모노아민 수용체의 활성화(activation) 저해 방법.
- 제1항의 화합물의 치료학적 유효량(therapeutically effective amount)을, 모노아민 수용체 관련 질병 상태의 치료를 필요로 하는 개체에 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 모노아민 수용체 관련 질병 상태의 치료 방법.
- 제26항에 있어서,상기 질병 상태가 정신분열증(schizophrenia), 정신분열정동장애(schizoaffective disorder), 정신병(psychosis), 약원성 정신병(drug induced psychosis), 및 선택적 세로토닌 재흡수 저해제(selective serotonin reuptake inhibitor; SSRI)를 이용한 만성 신경 퇴행성 질환(chronic neurodegenerative disorder)의 치료 시 관찰되는 부작용으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 모노아민 수용체의 활성화 저해 방법.
- 제27항에 있어서,상기 신경 퇴행성 질환이 알쯔하이머병(Alzheimer's disease), 파킨슨병(Parkinson's disease), 루이 소체 치매(Lewy Body Dementia), 전두측두엽 치매(Frontotemporal Dementia), 척수소뇌 위축증(Spinocerebellar Atrophy), 및 헌팅톤병(Huntington's disease)으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 모노아민 수용체 관련 질병 상태의 치료 방법.
- 제26항에 있어서,상기 질병 상태가 레이나드 현상(Reynaud's Phenomena), 편두통, 고혈압, 혈전증, 혈관 경련(vasospasm), 허혈(ischemia), 우울증, 불안증(anxiety), 운동 틱(motor tics), 토레테 증후군(Tourette's syndrome), 운동이상증(dyskinesias), 온/오프 현상(on/off phenomena), 진전(tremor), 경축(rigidity), 운동완서증(bradykinesia), 정신운동 완서증(psychomotor slowing), 알코올 중독, 오피오이드(opioid) 중독, 및 니코틴 중독을 포함하는 중독(addiction), 수면 장애, 식욕 장애(appetite disorder), 및 성욕 감소 및 사정 문제(ejaculatory problem)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 모노아민 수용체의 활성화 저해 방법.
- 제26항에 있어서,상기 질병 상태가 모노아민 수용체의 기능장애(dysfunction)와 관련 있는 것을 특징으로 하는 모노아민 수용체의 활성화 저해 방법.
- 제26항에 있어서,상기 질병 상태가 모노아민 수용체의 활성화와 관련이 있는 것을 특징으로 하는 모노아민 수용체의 활성화 저해 방법.
- 제26항에 있어서,상기 질병 상태가 모노아민 수용체의 증가된 활성과 관련이 있는 것을 특징으로 하는 모노아민 수용체의 활성화 저해 방법.
- 제26항에 있어서,상기 모노아민 수용체가 세로토닌 수용체(serotonin receptor)인 것을 특징으로 하는 모노아민 수용체의 활성화 저해 방법.
- 제33항에 있어서,상기 세로토닌 수용체가 5-HT2A 서브클래스(subclass)인 것을 특징으로 하는 모노아민 수용체의 활성화 저해 방법.
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