SU1056902A3 - Способ получени производных @ -гетероциклил-4-пиперидинаминов или их солей - Google Patents

Способ получени производных @ -гетероциклил-4-пиперидинаминов или их солей Download PDF

Info

Publication number
SU1056902A3
SU1056902A3 SU792747000A SU2747000A SU1056902A3 SU 1056902 A3 SU1056902 A3 SU 1056902A3 SU 792747000 A SU792747000 A SU 792747000A SU 2747000 A SU2747000 A SU 2747000A SU 1056902 A3 SU1056902 A3 SU 1056902A3
Authority
SU
USSR - Soviet Union
Prior art keywords
methyl
phenyl
dihydro
alkyl
hydrogen
Prior art date
Application number
SU792747000A
Other languages
English (en)
Inventor
Хансен Франс
Стокброкс Раймон
Торреман Жозеф
Люйкс Марсель
Original Assignee
Жансен Фармасетика Н.В. (Фирма)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26670178&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=SU1056902(A3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from US06/002,276 external-priority patent/US4219559A/en
Application filed by Жансен Фармасетика Н.В. (Фирма) filed Critical Жансен Фармасетика Н.В. (Фирма)
Application granted granted Critical
Publication of SU1056902A3 publication Critical patent/SU1056902A3/ru
Priority to LV920187A priority Critical patent/LV5016A3/xx

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/54—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/26—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/34—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings
    • C07D265/36—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings condensed with one six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Abstract

Способ получени  производных Н-гетероциклил-4-пиперидинаминов формулы 1 : . lA-N-/ 1,ЛЛ где R - водород, метил; R - водород,, метил, этил, пропил , бутил, циклопропил; R - водород, С - с4 - и Су алкил , Cj - С5 -циклоалкил, фенил, галоидфенил, С - С -ешкил , замещенный одним или двум  заместител ми из группы фенил, галоидфенил , нитрофенил гапоидме- тилфенил; R - водород, галоид, метил, трифторметил; Сг - СИ или азот; L - С - С.-алкил, замещенный цианогруппой, гидроксилом. С, - С -сшкокси , С - С -алкилкарбонилокси , арилом, арилокси, арилтио или амино, дифенил - Ci - С -алкил, ди-(галоидфенил) - С - С -алкил, 3-циано-3,3-дифенилпропил-, 2-пропенил , З-арил-2-пропенил, 3-арилокси-2-оксипропил , или радикал формы Z-CjnHj, где m - целое число от 1 до 4 включительно и Z представл ет собой 4-арил-4,5-дигидро-5-оксо-1Н-тетразол-1-ил , С - С -алкил-4 ,5-дигидро-5-.оксо-1Н-тетразол-1-ил , 2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил , 2 ,-3-дигидро-1,4-бензодиоксин-б-ил , 2, ,3-дигиДро-2-оксо-1Н-бензимидазол-1-ил , 2,3-дигидро-З-оксо-1Н-бензоксазин-4-ил

Description

где R, R , R, R и Q имеют приведенные 3 н ачени , ввод т во взаимодействие с соответствующим сложным эфиром формулы III:
ЬУ, где L имеет указанные значени ,
У - галоген, метилсульфонилокси ,
или 4-метилфенилсульфонилокси, в среде инертного растворител  в присутствии основани  при температуре от комнатной до температуры дефлегмации среды с последующим выделением целевого продукта в виде основани  или соли.
Приоритет по признакам: 0.30.78 при1
R - водород, метил, R - водород, метил, этил, пропил , бутил, циклопропил;R - водород, и Су-алкил, Cj- Сд-циклоалкил, алкил, замещенный одним или двум  заместитeл  ли из группы фенил, галоидфенил нитрофенил, галоидметилфенил;
кЗ водород. Галоид, метил, трифторметил;
Q - СН или азот,
L - арил, арилокси, дифенил С -алкил, ди(галоидфенил) е -алкил, 2-пропенил, З-арил-2-пропенил , З-арилокси-2-оксипропил , или радикал 2 - Ср,Н2 где m целое число от 1 до 4 включительно и Z представл ет собой 4-арил-4,5-дигидро-5-оксо-1Н-тетразол-1-иЛ , С|- С4-алкил-4,5-дигидро-5-оксо-1Н-тетразол-1-ил , 2,З-дигидрр-2-оксо-1Н-бензимидазол-1-ил , арилкарбонил 10.01.79. - все остальные радикалы.
Изобретение относитс  к органи-гческой химии и касаетс  способа получени  новых N-.гетероциклических 4-пиперидинов или их солей, обладающих биологической активностью.
Известна  реакци  ёшкилированй  аминов ij .
Цель изобретени  - получение новых производньйг Н-гетероциклил-4-пиперидинаминов , обладающих биологической активностью и расшир гацих арсенал средств воздействи  на живой организм.
i Поставленна  цель достигаетс  основанным на известной-реакции :способом получени  производных . Н-гетёроцикли л-й-пиперидинаминов формулы J : ...
где в - водород, метил;
В. водород, метил, этил, пропил , бутил, циклопропил R - водород, алкил С и С,, циклоалкил C.j- Cf, фенил, галоидфенил , алкил С, замещенный одним или двум  заместител ми из группы фенил, галоидфенил, нитрофенил , галоидметилфенил ,
R - водород, галоген, метил,
трифторметил/ Q - группа СН или азот; L - алкил Сд, замещенный цианорруппой, гидроксилом, алкйкйигруппой С4,
С4-алкилкарбонилоксигруппой , арилом, арилокси, арилтио или аминогруппой, дифенил - G -C }-алкил, ди- .(галоидфенил) - С - С4-аклил , 3-циано-З/3-дифенилпропил , 2-пропенил, 3-арил-2-пропенил , З-арилокси-2-оксипропил , или радикал формы г-Сп, m целое число от 1 д6 4 включительно и Z представл ет собой 4-арил-4 ,5-дигидро-5-оксо-1Н-тетразол-1-ил , Сц- C,j-алкил-4 ,5-дигидро-5-оксо -1Н-тетразол-1-ил, 2,3-дигидро-1 ,4-бензодиоксин-2-ил , 2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-б-ил , 2,3-дигидро-2-оксо-1Н-бензимидазол-1-ил , 2,3-дигидро- -оксо-1Н-бензоксазинг4-ил , (Ю, 11-дигидро-5Н-бензо-/а, о /-циклогептен-5-илиден)метил , 4-морфолинил, арилкарбонил , ариламинокарбонил Ci( - С4-алкиламинокарбониламино , арилкарбониламино, С4-алкилкарбониламино, аминокарбониламино, ариламинокарбониламино или ариламино , причем арил представл ет собой фенил,.замещенный фенил, замещенный фенил, нафталенил, тиенил или пиридинил, вкоторых замещенный фенил имеет 1-3 заместител , каждый из KflPfoрых независимо, выбран из группы галоид, метил, С4С -алкокси , трифторметил, . гидроксил, нитро, амино,. и из которых один заместитель может быть выбран из группы метилтио, Сл-алкоксикарбонилметокси , фе .нилацетилокси, фенилметоксикарбонилокси , метоксибензоилокси , фенилметокси-(С|G4 )-алкилоксикарбонилокси, метилсульфонил, цианометокси ,
их солей, заключающийс  в том, осуществл ют взаимодействие соени  общей формулы II :
-(,
где R, R , н, к и Q имеют указанные значени :, с соответствугацим слоным эфиром формулы 111:
L-y, где L - имеет указанные значени , У - галоген, метилсульфонилокси или 4-метилфенилсульфонилокси, в среде инертного растворител  в присутствии основани  при температуре от комнатной до температуры дефлегмации среды с последующим выделением целевого продукта в виде основани  или соли.
Реакци  конденсировани  соединени  формулы И с соединением формулы 111 осуществл етс  известным способом в инертном органическом растворителе , таком, как углеводороды, например бензол, метилбензол, диг метилбензол и т.п. низшие алканолы, например, метанол, этанол, 1-бутанол и т.п., кетоны, например 4-метил-2-пентаноны и т.п., N,N-димeтилформамиды (ДМФ), нитробензолы и т.п. ,
Чтобы удалить кислоту, котора  выдел етс  в течение реакции, можно добавить соответствующие основание , например карбонат щелочного металла или кислый карбонат щелочного металла, или органическое основание , например Ы,М-диметилэтанамин или N-(1-метилэтил -2-пропанамин. В некоторых случа х более предпочтительно добавление йодида, предпочтительнее йодида щелочного металла. С целью увеличени  скорости реакции можно использовать повышенные температуры .
Реакционный продукт можно выделить из реакционной смеси и, если необходимо, в дальнейшем подвергнуть очистке известными способами.
Соединени  формулы Г можно превратить в терапевтически активные нетоксичные соли присоединением кислот в результате обработки соответствугацей кислотой, например неорганической , такой как галогенводородна  например сол на ,бромистоводородна  и т.п.; серной, азотной, фосфорной кислотами и т.п., или органической кислотой, например уксусной , пропановой, 2-оксиуксусной , 2-оксипропановой, 2-оксопропановой , дипропановой, дибутановой,
(2)-2-дибутеновой, (Е)-2-бутеновой, 2-оксидибутановой, 2,3-диоксидибутановой , 2-ОКС.И-1,2,3-паропантрикарбоновой , бензойной, З-фенил-2-пропеновой ,ОС-оксибензолуксусной, метан
(,моно)сульфокислотой, ) сульфокислотой , бензол(моно) сульфокислотой , 4-метилбензол(моно) сульфокислотой , циклогексансульфаминовой 2-оксибензойной , 4-амино-2-оксибензойной и другими подобными кислотами.
И наоборот, упом нутые .соли можно превратить в результате обработки Щелочами в свободные основани .
Соединени  формулы 1 и их приемлемые с фармацевтической точки зрени  соли присоединени  кислот  вл ютс  сильнодейству ющими антигистаминными агентами,которые можно использовать дл  получени  ценных
медикаментов дл  применени  в терапии человека и животных.
Антигистаминные свойства соединений формулы I можно установить при помощи следующего способа
теста) .
Зсццита крыс от действи - соединени  , вызывающего гибель животного .
Это соединение представл ет собой смесь олигомеров, полученную в результате конденсировани  пара-метоКси-м-метилфенатиламина и формальдегида , и про вл ет себ  как сильнодействующий, вызывающий выделение гистамина, агент. Защита от летального циркулирующего коллапса, который вызываетс  присутствием этого соединени , дает возможность количественной оценки антигистаминной активности провер емого соединени . В эксперименте используют самцов крыс семейства Вистар весом 240-260 г. После периода голодани  в течейие ночи крыс перенос т
в лабораторные услови  (температуga 21+1 °С, относительна  влажность 65+5%).;:
Крысы подвергаютс  действию провер емого соединени , которое можно
примен ть вместе с растворителем (раствор хлорида натри ). 0,9% соединени  вводитс  в организм крысы либо подкожным, либо стоматическим способом. Спуст  один час после описанной .обработки крысам внутривенно
вводитс  испытываемое соединение, которое перед самым введением раствор етс  в воде в дозе 0,5 мг/кг (о,2 мл/100 г веса животного). В
контрольных экспериментах, где используют 250 крыс, всем крысам вво д т растворитель, всем крысам контрольной группы вводитс  стандартна  доза испытываемого соединени . Спуст  4 ч в живых остаетс  не более 2,8% животных. Такой результат эксперимента можно рассматривать как надежный критерий защитного эффекта применени  исследуемого лекарственного препарата.
Соединени  формулы I и их приемлемые с фармацевтической точки зрени  соли присоединени  кислот обладают высокой активностью в описанном эксперименте они обладают защитным эффектом и предохран ют животных от летального воздействи , которое вызывает указанное соединение , и ввод тс  подкожным или стоматическим, способом в дозах, не превышающих 2,5 мг/кг. Предлагаемые соединени  эффективны даже в дозах ниже 0,16 мг/кг.
Ввиду их сильной антигистаминной активности, предлагаемые соединени  можно примен ть в самых разнообразных фармацевтических формах. Чтобы приготовить фармацевтичес- . кую композицию, эффективное антигистаминное количество одного из со динений (в форме основани  или соли присоединени  кислоты) , в качестве активного ингредиента тщателно перемешиваетс  с приемлемым с фармацевтической зрени  носителем/причем в качестве носител  можно выбрать самые разнообразные материсшы, в зависимости от требуемой формы применени  препарата. Такие фармацевтические композиции в предпочтительном варианте наход тс  в виде единичных доз, пригодных дл  применени , предпочтительно стоматическим , пр мокишечным и парентераль ным способом. Например, дл  получени  композиций в форме доз дл  стоматического применени  мойсно использовать любую из известных фармацевтческих сред, например воду, гликоли масло, спирты и т,п,, при приготовлении жидких препаратов дл  стоматического применени  - суспензии, сиропы , эликсиры и растворы. Твердые носители; такие, как крахмал, сахар, каолин, смазочные материалы-носители , диспергируквдие агенты и т,п, можно использовать при приготовлении порошков, гранул, капсул и таблеток . Ввиду.лх простого применени  дл  получени  стоматических единичных доз пред почтительно использоват таблетки и капсулы; в этом случае
используют твердые фармацевтические носители. Дл  получени  парентеральных композиций (в общем случае) носитель содержит стерильную воду, котора  составл етбольшую часть носител , могут содержатьс  также другие ингредиенты, например дл  увеличени  растворимости. Можно приготовить растворы дл  инъекций , в которых носитель содержит солевой раствор, раствор глюкозы или смесь растворов солей и глюкозы . Можно также приготовить суспензии дл  инъекций, в которых используютс  соответствующие жидкие носители , суспендирующие агенты и т,п. Присоединенные соли кислоты соединени  формулы 1 , благодар  их более высокой растворимости по сравнению с соответствующей формой основани , более пригодны дл  получени  вод ных композиций,
в частности, предпочтительно упом нутые фармацевтические композиции получать в форме единичных доз, так как в этом случае значительно облегчаетс  применение препарата и улучшаетс  равномерность использовани  его в течение необходимого промежутка времени. Формы единичных доз относ тс  к физически дискретным единицам, которые используютс  в качестве единичных доз, причем кажда  единица содержит заранее определенное количество активного ингредиента , которое вычисл етс , исход  изнеобходимого терапевтического эффекта, вместе с необходимым фармацевтическим носителем. Примерами таких форм единичных доз  вл ютс  таблетки, капсулы, гранулы, пакетики порошков, вафли, растворы или суспензии дл  инъекций, полные чайные ложки, полные столовые ложки и т,п, или отдельные доли упом нуты единичных доз,
Пример 1, Смесь из 2 ч., 2-(бромэтокси) бензола, 3 ч, 1 -(фенилметил )-N-(4-пиперидинил| -1Нбензимидазол-2-амина , 2 ч, карбоната натри , 0,1 ч, йодида кали  и 90 ч, N,Н-диметилформамида перемешивают в течение ночи при , Реакционную смесь охлаждают и сливают в воду. Продукт экстрагируют метилбензолом. Экстракт сушат, фильтруют и выпаривают. Остаток превращают в гидрохлорид и 2-пропаноне . Соль отдел ют и сушат, в результате чего получают 3,5 ч, (70%) н-Г1-(2-феноксиэтил)-4-пиперидинил -1-(фенилметил) 1Н-бензимидазол-2-аминхлордигидрат моногидрата с т.пл, 197,6С,
Пример 2, В соответствии с процедурой примера 1 и использу  эквивалентные количества соответствующнх исходных материалов получают соединени  в форме свободных оснований или в форме присоединенных солей кислот в результате взаимодействи  свободного основани  с подход щей кислотой, представленны в табл. 1 и 2. .
Пример 3. Смесь из 2,4 ч. (2-бромэтил)бензола, 6 ч. 5(6)-фтор-1 (4-фторфенилметил )-N- (4-пиперидинил ) -1Н-бензимидазол-2-аминбромгидрата , 4 ч. карбоната натри , 0,2 ч. йодида кали  и 240 ч. 4-метил-2-пентанона перемешивают и дефлегмируют в течение ночи с использованием сепаратора воды. Реакционную смесь охлаждают и сливают в воду. Слои раздел ют и водную фазу экстрагируют три раза трихлор(«етаном. Соединенные органические .фазы сушат, филыруют и выпаривают.. Остаток очищают при помощи колонки хроматографии . на силикагеле с использованием смеси трихлорметана и метанола (97:3, объемные пропорции в качестве элюента . Чистые фракции собирают и элюент выпаривают. Остаток отдел ют при помощи колонки хроматографии на сликагеле с использованием смеси этилацетата и метанола (93t7, объемные пропорции) в качестве элюента. Первую фракцию А-изомер) собирают и элюент выпаривают. Остаток промывают смесью 2 ,2-окси-511С -пропана, и петролейного э.фира и сушат, в результате чего образуетс  1 ч. (17,5% б-фтор-1-( 4-фторфенилметил)-N-( 1-фенилэтил )-4-пиперидинил-1Н-бензи мидазол-2-амина с т.пл. 178,.
Вторую фракцию (в-изомер) собирают и элюент выпаривают. Остаток промывают смесью 2 ,2.-окси-8г с-пропана и петролейного эфира и сушат, в результате чего образуетс  1,2 Ч.. 5-фтор-1- ( 4-фторфенилметил-)-N-l-(2-фенилэтил ) -4-пиперидинил) -1Н-бензимидазол-2-аминмоногидрата с т.пл. 188,8°С.
Пример 4. Смесь из 4 ч. 1- ( 3-хлорпропил) -1,3-дигидро-З- (1-метилэтенил )-2Н-бензимидазол-2-она, 1 ч. 1-(фенилметил)-Ы-(4-пиперидинил )-1Н-бензимидазол-2-аминбромцигидрата , 5 ч. карбоната натри , 0,1 ч. йодида кали  и 135 ч. N,N-диметилформамида перемешивают и поддерживают при 70°С в течение ночи . Реакционную смесь сливают в воду и продукт экстрагируют метилбензолом . Экстракт сушат, фильтруют и выпаривают. Остаток превращают в соль хлоргидрата в 2-пропаноле. После перемешивани  в течение 1 ч растворитель выпаривают, а остаток помещают в воду. Свободное основание высвобождают известными способами при помощи гидрата окиси аммони ,
а продукт экстрагируют трихлорметаном . Экстракт сушат, фильтруют и выпаривают. Остаток кристаллизуют ;из этанола. Продукт отдел ют фильтрацией и сушат, в результате чего образуетс  3,3 ч. (45,7%) 1,3-дигидро-1- (фенилметил) -1Н-бензимидазол-2- иламино -1-пиперидинил пропил -2Н-бензи шда зол-2-она с т.пл. 243,1°С.
В соответствии С аналогичной процедурой и использу  эквивалентные количества соответствующих исходных материалов получают (4-фторфенилметил )-1Н-бензимидазол-2-иламино -1-пиперидинил -пропил -1 ,3-дигидро-2Н-бензимидазрл-2-он с т.пл. 327,6®С; l-,(4-фторфенилметил ) -1Н-бензимидазол-2-иламиHoJ-3-метил-1пиперидий11л -пропил ,3-дигидро-2Н-бензимйдазол-2-он хлордигидрат-2-пропанолат (1:1} с т.пл. 244,10с; 3-(4-фторфенилметил )-ЗН-имидазо Ji ,5-в пиридин-2-иламино -1-пиперидинил -пропил -1,3-дигидро-2Н-бензимидазол2-он , т.пл. 202, 1,3-дигидро-1-Г3- 4- (1-фенил-1Н-бенэимидазол-27-иламино ) -1-пиперидцнил пропил) -2Н-бензимидазол-2-он , т.пл. 185, :i- 3-{4- 1- (4-фторфенил) -1Н-бензимидазол-2-иламино .-1-пиперидинил1| прпил-1 ,3-дигидро-2Ы-бензимидазол-2он , т. пл. 188,9°С, 1,3-дигидро-1- З- f4- фенилметил) -ЗН-имидазо114 ,5-в пиридин-2-иламино -1-пипердинил -пропил} -2Н-бензимидаэол-2-он ,т.пл. 221,7 с.
Пример 5. .Смесь из 2,3 ч. 2-(4-метоксифенил)-этил метансульфоната , 4,9 ч. 1-( 4-фторфенил)метил -N-(4-пиперидинил)-1Н-бензимидазол-2-амин бромдигидрата, 3,2 ч. карбоната натри , 0,1 ч. йодида кали  и 90 ч. N,Н-диметилформамида перемешивают в течение ночи при 70°С. Реакционную смесь сливают в воду. Продукт экстрагируют метилбензолом . Экстракт промывают водой, сушат, фильтруют и выпаривают. Остаток подвергают очистке на колонке дл  хроматографии на силикагеле с использованием смеси трихлорметана и метанола (98:2 объемные пропорции ) в качестве элюента. Чистые фрации собирают и элюент выпаривают. Остаток .кристаллизуют из 2,2-окси- .StiC-пропана, в результате чего обрзуетс  2,2 ч. (48%) 1-(4-фторфенилметил ) (4-метоксифенил) этил-4-пиперидинил -1Н-бензимидазол-2-амина , т.пл. 172,.
П р и м е р 6. В соответствии с процедурой примера 5 и использу  эквивалентные количества соответствующих исходных материалов получают соединени  в форме свободного основни  или в форме соли присоединени  кислоты в результате взаимодействи  свободного основани  с подход щей кислотой, представленные в табл. 3. Пример 7. Смесь 2,8 ч. 2-(2-тиенил этил -4-метилбензолсул фоната, 4,9 ч. 1-1 4-фторфенил)метил -N-(4-пиперидинил)-1Н-бензимидазол2-амин бромдигидрата, 2,1 ч, карбоната натри , 0,1 ч. йодида кали  и 90 ч, N,И-диметилформамида перемешивают в течение ночи при , Реа ционную смесь охлаждают и сливают в воду. Продукт экстрагируют метилбензолом . Экстракт сушат, фильтруют и выпаривают, остаток подвергают очистке на колонке дл  хроматографии на силикагеле с использованием смеси трихлорметана и метанола (98:2, объемные пропорции) в качест ве элюента. Чистые фракции собирают и элюент выпаривают. Остаток кристаллизуют из 2-пропанола. Продукт фильтруют и сушат, в результате чего образуетс  2,3 ч (53%) 1-(4-фтор фенилметил) 2-(2-тиэнил этил -4-пиперидинил5 -Ш-бензиг/шдазол2-амина с т.пл. 151,6°С. В соответствии с той же процедурой и использу : эквивалентные количества соответствующих исходных материалов получают 1-(фeнилмeтил) 2-(2-тиенил этил -4-пиперидинил -1Н-бензимидазол-2-аминхлоридигидрат моногидрат, т.пл. 259 273°с; 1-(4-фтррфенилмётил) 2-(1-нафталинин этил -4-пипериди нил -Ш-бензимидазол-2-амин. т.пл. 143,1си 3-(4-фторфенилметил -М-1 1- 2-(2-тиенил) этилЗ-4-пипериди нил -ЗН-имидазо 4 ,5-1} пиридин-2-амин , т.пл. 176,2с. Следу  процедуре примера 7, полу чают (2-бром-4-метоксифенил этил 1-4-пиперидин илJ-l-(4-фтopфeнил меткл -1Н бензймидазол 2-амин; т.пл. 133, (R 47,195). Пример В. В перемешиваемую и охлаждаемую ниже 5°С смесь 3,3 ч Н-метил-Ы-t l-(2-фенилэтил)-4-пиперидинил -г-1Н-бензимидазол-2-амина , 100 ч. диметилсульфоксида и 90 ч бензола добавл ют 0,65 ч, 30%-ной дисперсии гидрата натри . После перемешивани  в течение 30 мин в смесь добавл ют 1,5 ч. 1-(хлорметил -4-фторбензола и перемешивание продолжают в течение ночи, смесь нагревают до комнатной температуры . Реакционную смесь сливают на воду и продукт эксрагируют метил бензолом. Экстракт сушат, фильтруют и выпаривают.. Остаток превращают в хлоргидрат в 2-пропаноне. Соль отдел ют фильтрацией и кристаллизуют из 2-прЬпан6ла, в результс(,те чего получают 2,В ч. (54,4%j 1-(4-фторфенил ) метил -к-метил-К- 1- (2-фенилэтил)-4-пиперидинил -1Н-бензимидазол-12-амин хлордигидрата, т.пл. 246,, I В соответствии с аналогичной процедурой и использу  эквивалентные количества соответствующих исходных материалов получают 1-(4-хлорфенил) метил -N-Ll-(2-фенилэтил)-4-пиперидинил - М-Сфенилметил) -1Н-бензимидазол-2-амин , т.пл. 13Вс 1-Ц2-метоксифенил ) -метил -N- {l С2-фенилэтил) -4-пиперидинил .-н (фенилметил) -1Н-бензимидазол-2-амин , т.пл. 148,3°С,-. 1-{(4-метоксифенил) метил -N-tl- (2-фенилэтил ) -4-пиперидинилЗ-Н- (фенилметил )-1Н-бензимидазол-2-амин, т.пл. 122, 1-(4-фторфенил)метил -N-l- (2-фенилэтил)-4-пиперидинил -N-(фенилметил -1Н-бензимидазол-2-амин , т.пл. 139,3 С, 1- (4-метилфенил ) метил (2-фенилэтил ) -4-пиперидинил -К- фенилметил)-1Н-бензимидазол-2-амин , т.пл. 123, 1-(2-хлорфенилметил) (2-фенилэтил -4-пиперидинил -N- (фенилметил)-1Н-бензимидазол2-амин , т.пл. 105, 1-бутил-N- i- (2-фенилэтил -4-пиперидинил N- (фенилметил)-1Н- бензимидазол-2-амин , т.пл. 76,5°с; 1-этил-Ы- 1- (2-фенилэтил) -4-пиперидинил | -N- (фенилметил)-1Н-бензимидазол 2-аминхлордигидрат дигидрат, т.пл. 157,2°С. Пример.9. Смесь из 1,6 ч 1-(1-хлорэтил)-2-фторбензола, 3,2 ч. N-Ll-12-фенилзтил)-4-пиперидинил -1Н-бензимидазол-2-амина , 1 ч. карбоната натри , 0,1 ч. йодида кали  и 120 ч. 4-метил-2-пентанона перемешивают и дефлегмируют в течение ночи при этом необходимо использовать сепаратор воды. Реакционную смесь охлаждают, сливают на воду, при этом слои раздел ютс . Органическую фазу сушат, фильтруют и выпаривают. Остаток подвергают очистке на колонке хроматографии над силикагелем, использу  смесь трихлорметана и метанола (98:2, объемные пропорции) в качестве элюента . Чистые фракции собирают и элюент выпаривают. Остаток кристаллизуют из 2,2-окси-&ис-пропана. Продукт отдел ют фильтрацией и сушат, в результате чего получают 1,В ч. (40,(4-фторфенил)этил -Нtl- (2-фенилэтил)-4-пиперидинил1 -1Н-бензимидазол-2-амина ,т.пл. Г61,. П р и. м е р, 10. В соответствии с процедурами примеров 5 и 6 и использу  эквивалентные количества соответствующих исходных материал получают соединени  в форме свободного орновани  или вформе присоединенной соли кислоты после взаимодействи  свободного основани  с соответствующей кислотой, представленные в табл. 4.
Данные элементного анализа приведены в табл. 5.
Пример 11. Смесь из 3,2 ч. N-{1-(2-фенилэтил)-4-пиперидинил ) -1Н-бензимидазол-2-амина, 2,9 ч. 2-(2-тиенил)этил-4-метилбен .золсульфоната, ч. карбоната натри  и 135 ч. 4-метил-2-пентанона перемешивают и дефлегмируют в течение ночи в присутствии отделител  воды. Реакционную смесь сливают на воду и слои раздел ют. Органическую фазу сушат, фильтруют и выпаривают. Остаток подвергают очистке при помощи колонки дл  хроматографии на силикагеле , использу  смесь трихлорметана и метанола (98:2, объемные пропорции в качестве элюента.. Чистые фракции собирают и элюент выпаривают . Остаток кристаллизуют из смеси 2,2-окси-5ис -пропана и 2-пропанона в результате чего получают 1 ч. (23,2%) N-.1- (2-фенилэтил) -4-пиперидинил (2-тиенил) этил -1Н-бензимидазол-2-амина с т.пл. 118,. Пример 12. в перемешиваемую и охлаждаемую (ниже 5с) смесь из 4 ч. ,(2-фенилэтил)-4-пиперидинил - - (фенилметил) -1Н-бензимдазола-2-амина , 100 ч. диметилсуль .фоксида и 90 ч. бензола добавл ют 0,5 ч дисперсии СЗО%) гидрида натри  После перемешивани  в течение 30 мин
.при температуре ниже 5°С в смесь добавл ют 1,3 ч. хлорметилбензола. и перемешивание продолжают в течение 4 ч., при этом смеси .дают возможность нагретьс  до комнатной температуры. Реакционную смесь сливают на воду и продукт экстрагируют метилбензолом. Экстракт сушат,фильтруют и выпаривают. Остаток подвергают очистке на колонке хроматографии на силикагелё с использованием смеси трихлорметана и метанола (97:3, объемные пропорции) в качестве элюента. Чистые фракции собирают а элюент выпаривают. Остаток превращают в нитрат в 2-пропаноне. Соль выдел ют фильтрацией и сушат, в результате чего получают 1,5 ч. (24%) (2-фенилэтил)-4-пипериди.нилЗ-н ,1-5-ис- {фенилметил)1Н-бензимида:зол-2-аминдинитрата с т.пл. 15б,9с
Пример 13. Смесь из 1,2 ч. З-бром-1-пропена, 4 ч. 4-t2- 4-.1- /4-фторфенилметил)-1Н-бензимидазол-2-иламино -1-пиридинил этил -фенола , 1,4 ч. карбоната кали  и 160 ч. 2-пропанона перемешивают и дефлегмируют в течение ночи. Реакционную часть фильтруют и фильтрат выпаривают. Остаток подвергают
очистке на колонке хроматографии на силикагелё с использованием смеси три спорметана и метанола (98:2, объемные пропорции) в качестве элю ента. Чистые фракции собирают и
элюент выпаривают. Остаток превращают в хлоргидрат в 2-пропаноне. Соль отдел ют фильтрацией и сушат, в результате чего получают 1ч. (19 ,9%) 1-(4-фторфенилметил)-N-tir2- 4-(2-пропенилокси) фенил этил г-4-пиперидинил -Ш-бензимидазол-/-аминхлоргидрата с т.пл. 224.7°С.
Пример 14. .Cjiecb.. и,з 15 ч. тионилхлорида, 4 ч. 4-tl-(4-фтopфенилметил )-1Н-бензимидазол-2-иламинб -1-пип ридинэтанолхлордйгидрата и 375 ч. трихлорметана перемешивают и дефлегмируют в течение ночи-. Выпавший в осадок продукт выдел ют
фильтрацией и сушат, в результате чего получают 13 ч. (83%) (2-хлорэтил)-4-пиперидинил1-1- (4;-фторфенилметил )-1Н-бензимидазол-2-аминхлоргидрата с т. пл. 260°С.
П р и м е р 15. В перемешиваемую смесь из 4,5 ч. (4-фторфенилметил ) -1Н-бензимидазол-2-иламино -1-пиперидинэтанола , 2 ч. N,K-диэтилэтанамина и 195 ч. дихлорметана по капл м добавл ют раствор 1,7 ч. 4-метоксибензоилхлорида в дихлорметане. После завершени  . добавлени  перемешивание продолжают -в течение ночи при комнатной температуре . Далее добавл ют воду и слои раздел ют. Органический слой сушат, фильтруют и выпаривают. Остаток подвергают очистке на колонке хроматографии на силикагелё с использованием смеси трихлорметана и метанола (98:2, объемные пропорции) в качестве элюента. Чистые фракции собирают и элюент выпаривают. Остаток превраидают в хлоргидрат в
2-пропаноне. Соль выдел ют фильтрацией и сушат, в результате чего-получают 2,5 ч. (43,5%) 2-{4-1-(4-фтор фенилметил -1Н-бензимидазол-2-иламило )-1-пиперидйнил этил-4-метоксибензоата , хлордигидрата гемигидрата с
т.пл. 189,2°С.
В соответствии с аналогичной процедурой и использу  эквивалентные количества соответствующих исходных материалов получают также следующие
соединени : l-(4-фтор| енилметил -1Н-бе113Имидазол-2- иламино -1-пиперидинил этил фенил -бензолацетат , т.пл. 135,10с, 4- 2- 4-tl-(4-фторфенилметил -1Н-бензимидазол-2-иламино -1- пиперидинил 5этил фенил. -метоксибензоат, т. пл. 157,1°С, (4-фторфенилметил)-1Нбензимидазол-2-иламино -1-пиперидинил эти  фенил метилкарбонат, т.пл.
134,5С и (4- 2-{4- 1-(4-фторфенилметил )-1Н-ёензимйдаэол-2-иламиноТ 1-пиперидинил этил фенил|-фенилметилкарбонат , т.пл. 147,80С.
Пример 16. В перемешиваемую смесь 3,8 ч. и- 1- 2-аминоэтил)1 -4-пиперидинил -1- (4-фторфенилметил} -1Н-бенэимидазол-2-амина, 1.ч. N,N-диэтилэтанамина и 195 ч. дихлорметана по капл м добавл ют раствор 1,7 ч. 4-метоксибензоилхлорида в дихлорметане. После завершени  добавлёии  перемешивание продолжают в течение ночи при комнатной температуре . Реакционную смесь сливают на воду и слои раздел ют. Органическую фазу сушат, фильтруют и выпаi ривают. Остаток подвергают очистке на колонке хроматографии над силикагелем с использованием смеси трихлорметана и метанола (98:2, объемные пропорции) в качестве злюента. Чистые фракции собирают и элюент выпаривают. Остаток превращают в в соль хлоргидрата в 2-пропаноле. Соль выдел ют фильтрацией и сушат, в результате чего получают 1ч.
И-Ц2- 4- 1- (4-фторфенилметил)-1Н-бензимидазол-2-иламиноЗ -1-пиперидинил -этил2 -4-метокси-Н- {4-метрксибензо41л ) бензамидхлордигидрата с т.пл. 161,.
При р 17. Смесь из 5,5 ч. Н- l- (1Н.бёнзимидазол-2-ил) -4-пиперидинил -I- (фенилметил) -1Н-бензимидазол-2-аминдинитрата , 1,5 ч. 1- (хлорметил)-4-фторбензола, 5 ч. карбоната натри , 0,1 ч. йодида кали  и 120 ч. 4-метил-2-пентанона перемепй1вают и дефлегмйруют в течение ночи с применением сепаратора воды. Реакционную смесь сливают на воду и слои раздел ют. Органическую фа1зу сушат, фильтруют и выпаривают. Остаток подвергают очистке колонкой хроматографии на силикагеле с использованием смеси трихлорметана и метанола ((98:2 ,объемные пропорции) в качестве элвзента.Чистые фракции собирают, а элюент выпаривают. Остаток кристаллизуют из Смеси 4-метил-2-пентанона и 2,2-окси-5цс-пропана. Продукт выдел ют фильтрованием и сушат, в результате чего получают 1,5 ч. (28,3%) (4-фторфенилметил)1Н-бензимидазол-2-ил -4- пиперидинйл- - (фенилметил )-1Н-бензимидазол-2-амина с т.пл. 163,.
м
« а
S .
R
Р
а
ЕН
V
ав c О
о
Г1
о |
м
о
с
л
О см
ос«
X
9
н о
О
33
Ж N
,(N
о
ж о
tf
к
X
и
i f
Сч
Ж
а
lr
к X «о
h I
и
1Л
ш «о
m
тЧ ГчС4
о
«S
О)
ж
i
V о
n о
з: N
о о
ав о
о
X
ж и
«л
ж и
f«l ы
jy
сч
V
«-и
/
г
t
04
СД
м
Л
и
сч
v
О гЧ
VO см
а
гм
А R
о о
РО
СО
1Л
ik
г
1Л
ш о
чом
н
тЧ т-1
гН
I
с
н и I
Ч
Ж
Ж
С
ч
ем
ш
ее и
К
о
а
I
е
с
(ГЧ
«/
а:
к
О
0°
VO
и
ж
ж
ж
ж
ж
cJ
Ж
и
:
VO
и
I
fe
I
т
л)
.а
S R
ю «о
E
vo
ч
«,
1 о
S
PI
да
    n о
о о
о
S S
m
з:
ж
з:
ж
X
з:
00
t
Ч
г 00 г
1Л со
00
со
00
00
ГГ
Ч
Таблица 5
49
69,44
69,05
48,832
50
1056902
Продолжение табл. 5
13,84
13,96
6,26 6,44

Claims (1)

  1. Способ получения производных
    N-ге тероциклил-4-пиперидин аминов формулы Р : _ .
    где R - водород, метил,'
    R* - водород,, метил, этил, пропил, бутил, циклопропил;
    R2 - водород, Cj - Сц - и С7 алкил, Cj - С J -циклоалкил, фенил, галоидфенил, Сд - Сд-алкил, замещенный одним или двумя заместителями из группы фенил, галоидфенил, нитрофенил галоидме- тилфенил;
    Н3 - водород, галоид, метил, трифторметил;
    Q - СН или азот;
    L - Ci - Сд.-алкил, замещенный цианогруппой, гидроксилом, С, - С4-алкокси, Сд - Сд -алкилкарбонилокси, арилом, арилокси, арилтио или амино, дифенил - Сд - Сд-алкил, ди-(галоидфенил) - С,- - Сд'-алкил,
    З-циано-3,3-дифенилпропил·, 2-пропенил, 3-арил-2-пропенил, 3-арилокси-2-оксипропил, или радикал формы г-СщН^, где ш - целое число от 1 до 4 включительно и Z представляет собой 4-арил-4,5-дигидро-5-оксо-1Н-тетразол-1-ил, Сд - Сд-алкил-4,5-дигидро-5-оксо-1Н-тётразол-1-ил, 2,З-дигидро-1,4-бенэодиоксин-2-ил, 2,-З-дигидро-1,4-бензодиоксин—6—ил, 2,3-дигидро-2-оксо-1Н-бензимидазол-1-ил, 2,З-дигидро-З-оксо-1Н-бензоксазин-4-ил (10,11-дигидро-5Н-дибензо-/а, о/циклогептей-5-илиден)метил, 4-морфолинил, арилкарбонил, ариламинокарбонил, Сд Сд-алкиламинокарбониламино, арилкарбониламино, Сд - С4-алкилкарбонилат мино, аминокарбониламино, ариламино карбон ил амино, или ариламино, причем арил представляет собой фенил, замещенный фенил, нафталенил, тиенил или пиридинил, в которых замещенный фенил имеет 1-3 заместителя, каждый из которых независимо выбран 'из группы галоид, метил, Сд- Сд-алкокси, трифторметил, гидроксил, нитро, амино, и из которых один заместитель может быть выбран из группы метилтио, Сд-Сд-алкоксикарбонилметокси, фенилацетилокси, фенилметоксикарбонилокси, метоксибензоилокси, фенилметокси-(Сд-Сд) .-алкилоксикарбонилокси, метийсульфонил.,. цианометокси, или их солей, отличающийс я тем, что соединение общей формулы II :
    SLU 1056902 где R, R< , R2, r3 и Q имеют приведенные значения, вводят во взаимодействие с соответствующим сложным эфиром формулы Ills
    ЬУ, где L имеет указанные значения, У - галоген, метилсульфонилокси, или 4-метилфенилсульфонилокси, в среде инертного растворителя в присутствии основания при температуре от комнатной до температуры дефлегмации среды с последующим выделением целевого продукта в виде основания или соди.
    Приоритет по признакам:
    0.30.78 при, I
    R - водород, метил,
    R* - водород, метил, этил, пропил, бутил, циклопропилГ
    R4 - водород, Сд-Сд- и Су-алкил, С3- С5-циклоалкил, Сд- Сд- алкил, замещенный одним или двумя заместителями из группы фенил, галоидфенил, нитрофенил, галоидметилфенил;
    - водород, галоид, метил, трифторметил;
    Q - СН или азот/
    L - арил, арилокси, дифенил Сд- Сд-алкил, ди(галоидфенил)Сд- С4-алкил, 2-пропенил, З-арил-2-пропенил, З-арилокси-2-оксипропил, или радикал 2.- CmH2fr< где ш целое число от 1 до 4 включительно й Z представляет собой 4-арил-4,5-дигидро-5-оксо-1Н-тетразол-1-иЛ, С|- Сд-алкил-4,5-дигидро-5-оксо-1Н-тетразол-1-ил, 2,З-дигидро-2-оксо-1Н-бензимидазол-1-ил, арилкарбонил;. 10.01.79. - все остальные радикалы.
SU792747000A 1978-04-03 1979-04-03 Способ получени производных @ -гетероциклил-4-пиперидинаминов или их солей SU1056902A3 (ru)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
LV920187A LV5016A3 (lv) 1978-04-03 1992-11-09 N-heterociklil-4-piperidinaminu atvasinajumu vai to salu iegusanas metode

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US89253478A 1978-04-03 1978-04-03
US06/002,276 US4219559A (en) 1979-01-10 1979-01-10 N-Heterocyclyl-4-piperidinamines

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SU1056902A3 true SU1056902A3 (ru) 1983-11-23

Family

ID=26670178

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU792747000A SU1056902A3 (ru) 1978-04-03 1979-04-03 Способ получени производных @ -гетероциклил-4-пиперидинаминов или их солей

Country Status (29)

Country Link
EP (1) EP0005318B1 (ru)
JP (2) JPS54151982A (ru)
AT (1) AT373887B (ru)
AU (1) AU523352B2 (ru)
BG (1) BG38164A3 (ru)
CA (1) CA1140119A (ru)
CS (1) CS256358B2 (ru)
CY (1) CY1250A (ru)
DE (1) DE2961740D1 (ru)
DK (1) DK169325B1 (ru)
EG (1) EG13913A (ru)
ES (1) ES479206A1 (ru)
FI (1) FI64801C (ru)
GR (1) GR64907B (ru)
HK (1) HK3184A (ru)
HU (1) HU182965B (ru)
IE (1) IE47818B1 (ru)
IL (1) IL56992A (ru)
MY (1) MY8500046A (ru)
NO (2) NO154058C (ru)
NZ (1) NZ189978A (ru)
PH (1) PH15877A (ru)
PL (1) PL123380B1 (ru)
PT (1) PT69429A (ru)
RO (1) RO79320A (ru)
SG (1) SG29883G (ru)
SU (1) SU1056902A3 (ru)
YU (2) YU42484B (ru)
ZA (1) ZA791557B (ru)

Families Citing this family (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MA19091A1 (fr) * 1980-03-10 1981-10-01 Janssen Pharmaceutica Nv Nouveaux derives de i-(4-aryl-cyclohexyl)piperidine .
US4556660A (en) * 1982-07-12 1985-12-03 Janssen Pharmaceutica N.V. N-(Bicyclic heterocyclyl)-4-piperidinamines
IN156065B (ru) * 1982-07-12 1985-05-04 Janssen Pharmaceutica Nv
US4634704A (en) * 1983-10-06 1987-01-06 Janssen Pharmaceutica, N.V. Anti-allergic five membered heterocyclic ring containing N-(bicyclic heterocycyl)-4-piperidinamines
DE3484096D1 (de) * 1983-11-30 1991-03-14 Janssen Pharmaceutica Nv Bizyklisches heterozyklyl aufveisende n-(bizyklisches heterozyklyl-4-piperidinamine.
PL144514B1 (en) * 1984-01-09 1988-06-30 Janssen Pharmaceutica Nv Method of obtaining novel derivatives of n-/4-piperidinolo/-2-imidazoloamine
KR930005004B1 (ko) * 1985-04-15 1993-06-11 쟈안센 파아마슈우티카 엔. 부이. 치환된 n-[(4-피페리디닐)알킬]이환 축합 옥사졸아민 및 티아졸아민의 제조방법
GB8515934D0 (en) * 1985-06-24 1985-07-24 Janssen Pharmaceutica Nv (4-piperidinomethyl and-hetero)purines
EP0232937B1 (en) * 1986-02-03 1992-08-19 Janssen Pharmaceutica N.V. Anti-histaminic compositions containing n-heterocyclyl-4-piperidinamines
NZ223654A (en) * 1987-03-09 1990-03-27 Janssen Pharmaceutica Nv 1-alkyl-substituted-benzimidazole-4-piperidinamines and pharmaceutical compositions
FR2618435B1 (fr) * 1987-07-23 1989-10-27 Synthelabo Derives de benzimidazole, leur preparation et leur application en therapeutique
US5210091A (en) * 1991-06-24 1993-05-11 Neurosearch A/S Imidazole compounds and their use
US5624948A (en) * 1993-05-20 1997-04-29 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. 1-(2-benzimidazolyl)-1,5-diazacyclooctane compounds
US5547966A (en) * 1993-10-07 1996-08-20 Bristol-Myers Squibb Company Aryl urea and related compounds
CA2322164A1 (en) * 1998-03-06 1999-09-10 Ludo Edmond Josephine Kennis Glycine transport inhibitors
ATE258928T1 (de) 1999-06-28 2004-02-15 Janssen Pharmaceutica Nv Respiratorisches syncytialvirus replikation inhibitoren
DE60033859T2 (de) * 1999-06-28 2007-11-08 Janssen Pharmaceutica N.V. Hemmer des Respiratorischen Syncytial Virus
AP1552A (en) 1999-06-28 2006-01-17 Janssen Pharmaceutica Nv Respiratory syncytial virus replication inhibitors.
CA2397981C (en) 2000-03-06 2010-12-21 Acadia Pharmaceuticals, Inc. Azacyclic compounds for use in the treatment of serotonin related diseases
WO2003079972A2 (en) 2002-02-22 2003-10-02 New River Parmaceuticals Inc. Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents
US7129358B2 (en) 2001-02-02 2006-10-31 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Processes for the production of substituted 2-(2-pyridylmethyl) sulfinyl-1H-benzimidazoles
WO2003057698A2 (en) 2001-12-28 2003-07-17 Acadia Pharmaceuticals, Inc. Spiroazacyclic compounds as monoamine receptor modulators
WO2004000808A2 (en) 2002-06-24 2003-12-31 Acadia Pharmaceuticals Inc. N-substituted piperidine derivatives as serotonin receptor agents
US7538222B2 (en) 2002-06-24 2009-05-26 Acadia Pharmaceuticals, Inc. N-substituted piperidine derivatives as serotonin receptor agents
US7253186B2 (en) 2002-06-24 2007-08-07 Carl-Magnus Andersson N-substituted piperidine derivatives as serotonin receptor agents
KR101095939B1 (ko) 2003-01-16 2011-12-19 아카디아 파마슈티칼스 인코포레이티드 신경퇴행성 질환에 대한 치료제로서 선택적 세로토닌2ａ／2ｃ 리셉터 역작용제
ATE499361T1 (de) 2003-12-18 2011-03-15 Tibotec Pharm Ltd 5- oder 6-substituierte benzimidazolderivate als inhibitoren der replikation des respiratory syncytial virus
DE602004031776D1 (de) * 2003-12-18 2011-04-21 Tibotec Pharm Ltd Piperidinamino-benzimidazol-derivate al respiratorisches syncytialvirus replikation inhibitoren
WO2005058869A1 (en) 2003-12-18 2005-06-30 Tibotec Pharmaceuticals Ltd. Aminobenzimidazoles and benzimidazoles as inhibitors of respiratory syncytial virus replication
US7820695B2 (en) 2004-05-21 2010-10-26 Acadia Pharmaceuticals, Inc. Selective serotonin receptor inverse agonists as therapeutics for disease
US20050261278A1 (en) 2004-05-21 2005-11-24 Weiner David M Selective serotonin receptor inverse agonists as therapeutics for disease
SG157378A1 (en) 2004-09-27 2009-12-29 Acadia Pharm Inc Salts of n-(4-fluorobenzyl)-n-(1-methylpiperidin-4-yl)-næ-(4-(2- methylpropyloxy)phenylmethyl)carbamide and their preparation
US7790899B2 (en) 2004-09-27 2010-09-07 Acadia Pharmaceuticals, Inc. Synthesis of N-(4-fluorobenzyl)-N-(1-methylpiperidin-4-yl)-N′-(4-(2-methylpropyloxy)phenylmethyl)carbamide and its tartrate salt and crystalline forms
DK2134330T3 (da) 2007-03-19 2013-08-05 Acadia Pharm Inc Kominationer af 5-ht2a-inverse agonister og antagonister med antipsykotika
PT3325444T (pt) 2015-07-20 2021-09-22 Acadia Pharm Inc Métodos para preparar n-(4-fluorobenzil)-n-(1-metilpiperidina-4-il)-n'-(4-(2-metilpropiloxi)fenilmetil)carbamida e o seu sal de tartarato e forma polimórfica c
US10953000B2 (en) 2016-03-25 2021-03-23 Acadia Pharmaceuticals Inc. Combination of pimavanserin and cytochrome P450 modulators
WO2017165635A1 (en) 2016-03-25 2017-09-28 Acadia Pharmaceuticals Inc. Combination of pimavanserin and cytochrome p450 modulators
EP3558311A1 (en) 2016-12-20 2019-10-30 Acadia Pharmaceuticals Inc. Pimavanserin alone or in combination for use in the treatment of alzheimer's disease psychosis
US11135211B2 (en) 2017-04-28 2021-10-05 Acadia Pharmaceuticals Inc. Pimavanserin for treating impulse control disorder
EP3675827A1 (en) 2017-08-30 2020-07-08 Acadia Pharmaceuticals Inc. Formulations of pimavanserin

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2857391A (en) * 1955-04-15 1958-10-21 Merck & Co Inc Aminomethylbenzimidazoles
US2971005A (en) * 1958-10-17 1961-02-07 Merck & Co Inc Nu-substituted derivatives of 2-benzylaminobenzimidazoles
BE788065A (fr) * 1971-08-26 1973-02-26 Degussa Nouvelles aza-benzimidazoles et procede pour leur preparation

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
1. Бкшер К., Пирсон Д. Органические синтезы. Ч. 1, М., Мир, 1973, с. 505. . *

Also Published As

Publication number Publication date
AT373887B (de) 1984-02-27
HK3184A (en) 1984-01-20
NO154058C (no) 1986-07-09
JPS54151982A (en) 1979-11-29
YU43158B (en) 1989-04-30
NZ189978A (en) 1984-05-31
FI64801C (fi) 1984-01-10
YU78479A (en) 1983-10-31
ES479206A1 (es) 1979-12-16
NO154058B (no) 1986-04-01
EG13913A (en) 1982-09-30
AU523352B2 (en) 1982-07-22
YU50283A (en) 1983-12-31
CS256358B2 (en) 1988-04-15
CS222779A2 (en) 1987-03-12
DK169325B1 (da) 1994-10-10
JPH01117880A (ja) 1989-05-10
CY1250A (en) 1984-08-31
IE47818B1 (en) 1984-06-27
IL56992A0 (en) 1979-07-25
NO154090B (no) 1986-04-07
NO842563L (no) 1979-10-04
PH15877A (en) 1983-04-13
SG29883G (en) 1984-04-19
AU4529679A (en) 1979-10-18
IE790676L (en) 1979-10-03
RO79320A (ro) 1982-08-17
EP0005318B1 (en) 1982-01-06
NO154090C (no) 1986-07-16
DK129879A (da) 1979-10-04
PT69429A (pt) 1979-05-01
MY8500046A (en) 1985-12-31
GR64907B (en) 1980-06-07
CA1140119A (en) 1983-01-25
YU42484B (en) 1988-10-31
HU182965B (en) 1984-03-28
DE2961740D1 (en) 1982-02-25
EP0005318A1 (en) 1979-11-14
ATA242579A (de) 1983-07-15
PL214648A1 (ru) 1980-03-24
FI64801B (fi) 1983-09-30
FI791084A (fi) 1979-10-04
ZA791557B (en) 1980-11-26
IL56992A (en) 1983-03-31
PL123380B1 (en) 1982-10-30
BG38164A3 (en) 1985-10-15
NO791097L (no) 1979-10-04
JPS641477B2 (ru) 1989-01-11
JPH0240666B2 (ru) 1990-09-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SU1056902A3 (ru) Способ получени производных @ -гетероциклил-4-пиперидинаминов или их солей
US4746667A (en) Pharmaceutical composition containing 2-(2-benzimidazolyl thiomethyl) pyridine
US4045564A (en) Benzimidazole derivatives useful as gastric acid secretion inhibitors
US4965269A (en) Therapeutically active chloro substituted benzimidazoles
US4508905A (en) Substituted 2-(-benzimidazolyl)pyridines
US4045563A (en) Substituted 2-[pyridylalkylenesulfinyl]-benzimidazoles with gastric acid secretion inhibiting effects
NZ208023A (en) Heterocyclic fluoroalkoxy compounds and pharmaceutical compositions
JPS5924157B2 (ja) 新規な化合物の製造法
AU2006256778A1 (en) Polymorphs of ethyl 3-[(2-{[4-(hexyloxycarbonylamino-iminomethyl)phenylamino]methyl}-1-methyl-1H-benzimidazole-5-carbonyl)pyridin-2-ylamino]propionate
CA2850644A1 (en) Substituted 4-phenyl-pyridines for the treatment of nk-1 receptor related diseases
JP2003534232A (ja) プロトン・ポンプ・インヒビターのプロドラッグ
PL135545B1 (en) Process for preparing novel derivatives of piperidine
CZ279772B6 (cs) Substituované benzimidazoly, způsob jejich výroby a jejich farmaceutické použití
SE457083B (sv) 1-substituerad teobromin, saett att framstaella denna och en farmaceutisk komposition
CA2612263C (en) 1-(2-amino-3-(substituted alkyl)-3h-benzimidazolylmethyl)-3-subtituted-1,3-dihydro-benzoimidazol-2-ones with activity on respiratory syncytial virus
JP6585718B2 (ja) 抗ヒスタミン剤としての新規ベンゾイミダゾール誘導体
KR20090116716A (ko) 칸나비노이드-ｃｂ1 길항작용과 아세틸콜린에스테라제 억제가 조합된 화합물
CZ24396A3 (en) Derivative of dialkoxypyridinylbenzimidazole, process of its preparation and pharmaceutical composition containing thereof
SU1644717A3 (ru) Способ получени производных N-(4-пиперидинил)-бициклического конденсированного 2-имидазоламина, их фармацевтически приемлемых солей присоединени кислот или их стереоизомеров
CN107922448B (zh) 一种氘代噻吩并哌啶衍生物、制备方法及其应用
SE447994B (sv) Teobrominderivat och en farmaceutisk komposition med kerlutvidgande, psykotrop eller analgetisk verkan
PT92594B (pt) Processo para a preparacao de derivados de ergolina
PT91198B (pt) Processo para a preparacao de derivados antiulcera da (alquilditio) quinolina
CS195891A3 (en) Derivatives of thiazolidinecarboxylic acid amides exhibiting anti-allergic activity, their preparation and application
PL147092B1 (en) Process for preparing novel n-/bicycloheterocyclo/-4-piperidinamines