SE447994B - Teobrominderivat och en farmaceutisk komposition med kerlutvidgande, psykotrop eller analgetisk verkan - Google Patents

Teobrominderivat och en farmaceutisk komposition med kerlutvidgande, psykotrop eller analgetisk verkan

Info

Publication number
SE447994B
SE447994B SE8001682A SE8001682A SE447994B SE 447994 B SE447994 B SE 447994B SE 8001682 A SE8001682 A SE 8001682A SE 8001682 A SE8001682 A SE 8001682A SE 447994 B SE447994 B SE 447994B
Authority
SE
Sweden
Prior art keywords
formula
group
compound according
compound
compounds
Prior art date
Application number
SE8001682A
Other languages
English (en)
Other versions
SE8001682L (sv
Inventor
H Sugimoto
S Hamano
T Shoji
T Kaneko
T Uzuo
Original Assignee
Eisai Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Eisai Co Ltd filed Critical Eisai Co Ltd
Publication of SE8001682L publication Critical patent/SE8001682L/sv
Publication of SE447994B publication Critical patent/SE447994B/sv

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
    • C07D473/06—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3
    • C07D473/10—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3 with methyl radicals in positions 3 and 7, e.g. theobromine

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)

Description

447 994 eller (D) en grupp med formeln <:] eller (E) en grupp med formeln _N/M\\C_/ \ \__/ - och där n betecknar ett heltal från 2 till 8, med den begränsningen att n endast betecknar ett heltal från 5 till 8 när Z betecknar gruppen där m betecknar 2 och R1 betecknar gruppen X l acizpgíx 2 där a betecknar 0 och både X1 och X2 betecknar väte.
Med termerna "lågalkyl" och "lågalkoxi" avses raka eller för- grenade grupper innehållande 1-6 kolatomer, t.ex. metyl, etyl, n- propyl, isopropyl, isobutyl, 1-metylpropyl, tert.butyl, n-pentyl, 1-etylpropyl, isoamyl och n-hexyl samt motsvarande alkoxigrupper.
Med termen "halogen" avses klor, brom, jod eller fluor.
Föreningarna med formel I enligt'nppfinningen kan lätt omvand- las till syraadditionssalter genom att de omsättes med farmaceutiskt godtagbara organiska eller oorganíska syror. Såsom exempel på an- vändbara oorganíska syror kan man nämna klorvätesyra, bromvätesyra, .n jodvätesyra och svavelsyra, och såsom exempel på användbara organis- ka syror kan man nämna maleinsyra, flumarsyra, bärnstenssyra, ättik- J? syra, malonsyra, citronsyra och bensoesyra.
Teobromínderivaten med formel I är nya föreningar, vilka har läg gíftlghct och en anmärkningsvärd kärlutvídgando verkan. Före- ningarna med formel I förbättrar icke endast det perifera blodflödet 447 994 3 utan förbättrar även på ett anmärkningsvärt sätt blodflödet i hjär- nan och i koronarartärerna. Föreningarna enligt uppfinningen kan så- lunda användas såsom läkemedel för behandling av olika sjukdomar be-' roende på försämrat blodflöde i de perifera blodkärlen, de kan använ- das för behandling av sjukdomar beroende på otillräckligt blodflöde i de cerebrala blodkärlen, och de kan även användas för behandling av angina pektoris, myokardial infarkt, etc. Teobrominderivaten en- ligt uppfinningen uppvisar dessutom en utmärkt verkan på det centra- la nervsystemet, så att de kan användas såsom psykotropa läkemedel (neuroleptika, ataraktika). Vidare har de nya föreningarna en ut- märkt analgetisk verkan, och de kan sålunda användas såsom analgetika.
Föreningarna med formel I enligt uppfinningen kan framställas enligt olika metoder. En lämplig metod illustreras i nedanstående reaktionsschema: CU3 o I L N ___l_ ~ I ._ - _____n \\ N (cu2)nx 1 n ¿ - ) .\ _ Jt mi, 7 CH3 'un CH3 i .a *_ wM%> <å il:---(CH2)n--Z .v T O (M3 (I) där X betecknar en halogenatom eller en p-toluensulfonyloxígrupp, och där Z och n har de ovan angivna betydelserna.
Föreningarna med formel I kan sålunda framställas genom att en förening med den allmänna formeln II omsättes med en förening med den allmänna formeln III. När Z betecknar en grupp med formeln / __\ wm. :v~% sker denna reaktion i enlighet med nedanstående reaktionsschema: 447 994 LI. (lïn3 o ”WWW” N L” '""“' (Cuflnx + n'~-- N/ \N m' RJ "www-väl <1 l x / i \1 ni: O (Cnzhu C113 « ' cu o ' | FL _ """"_"\ N- N --- (C117 ) n -- n N--~- nl ~W> <\NJ T/lšo &(cu7)l j _ ll CII3 Den ovan angivna reaktionen kan genomföras i frånvaro av lös- ningsmedel. Alternativt kan reaktionen genomföras i närvaro av ett lösningsmedel som icke deltager i reaktionen. Exempel på dylika inerta lösningsmedel är lägre alkoholer, t.ex. metanol, etanol, pro- panol, isopropanol, etc., lösningsmedel av bensentyp, t.ex. bensen, toluen, xylen, etc., och lösningsmedel av etertyp, t.ex. dietyleter, tetrahydrofuran, etc. Även om reaktionen kan äga rum vid rumstempe- ratur, föredrager man att upphetta reaktionsblandningen till det an- vända lösningsmedlets kokpunkt. Reaktionens förlopp kan underlättas genom att man till reaktionsblandningen sätter sådana syraneutrali- serande ämnen som trietylamin, alkalimetallbikarbonat, alkalimetall- karbonat, pyridin eller liknande.
De utmärkta farmakologiska egenskaperna hos de nya föreningarna enligt uppfinningen framgår av de nedan angivna försöksresultaten. (1) Blodflödesökande verkan.
Man mäter blodflödet i en lârartär hos var och en av fyra bland- rashundar av hankön och honkön med en vikt av 10-lä kg. Varje hund bedövas genom att man intravenöst injicerar 50 mg pentobarbital/kg, varefter lårartären på ena sidan frilägges. En sond med en diameter av 2,5 mm hörande till en magnetisk blodflödesmätare (modell MF-26 från Nihon-Koden K.K.) fästes vid denna artär, och en kateter införes i och fästes vid en sidogren till denna lårartär. I artären injice- ras 0,1 ml av en provlösning eller provsuspension, varefter det gc- nomsnittliga blodflödet mätes. 0,03 mg/kg. Om den blodflödesökande verkan är kraftig, minskas do- sen till 0,003 mg/kg, och om den blodflödesökande verkan är ännu kraftigare, minskas dosen till 0,0005 mg/kg för att lämpliga försöks- Dosen av den provade föreningen är I» V1 w 447 994 5 resultat skall erhållas. Såsom kontrollsubstans användes papaverin, och man jämför de värden som erhålles med denna förening och de vär- den som erhålles med föreningarna enligt uppfinningen. De erhållna resultaten är sammanställda i nedanstående tabell 1, vari de numeris- ka aktivitetsvärdena för föreningarna enligt uppfinningen anger den relativa verkan i förhållande till verkan av papaverin. Den blod- flödesökande verkan som erhålles vid administrering av 0,03 mg papa- verin per kg har godtyckligt givits värdet 1,00.
Tabell 1 Provförening Specifik' aktivitet Papaverin l ïn3 o _ cugo /"'“"”\ " N . LN-_(cfx2)6--N 404 Q 1)* \_____/ -: N T O CH3 pilla 0 /___\ I Njfi N-_-=- (cn7)5~-r\1\ rw-(š ' _______ __/ 'ff 2/17 X Ta, CH3 Cu O ÉIU3Ö h mw- WM- I 3 L rW-W N N--(CH?)3-N N- /> < :I Å ' \ / :r 143 \N T .\0 cn3 CH 0 imbflšbuiiw_“*fl_a.m_~_mmmfl_ I 3 L f~~~\ N N-(cn) - N-- v <1 2 2 \l___.e___/ *I 95 X1 Iï/ko cnï ' 447 994 6 Av försöksresultaten i tabell 1 framgår, att föreningarna enligt uppfinningen uppvisar en mycket god blodflödesökande verkan, och de kan därför användas såsom medel för förbättring av blodflödet. (2) Psykotrop verkan. (a)~ Hämning av pälsvårdsbeteendet hos möss.
De nya föreningarnas förmåga att hämma det pälsvårdande upp- förandet hos möss har bestämts enligt den metod som har beskrivits av O. Rohte; Phychopharmacologia, Vol. lfl, 18-22 (1969).
När oljefärg anbringas på ryggpälsen hos möss nära svansroten, uppvisar mössen ett pälsvårdande beteende genom att de slickar och/el- ler skrapar på det förorenade omrâdet. Varje provförening användes J form av en suspension i en 5%-ig lösning av gummi arabicum, och denna suspension administrerades oralt i en mängd av 0,1 ml per 10 g kroppsvikt. Förutom med föreningarna enligt uppfinningen genomför- des försöket även med de kända jämförelseföreningarna klorpromazin och diazepam.
HO minuter efter oral administrering av provförening anbragtes oljefärg på varje mus. 10 minuter senare räknades antalet pälsvårds- reaktioner under en period av 20 minuter. Till en kontrollgrupp av möss administrerades enbart en 5%-ig lösning av gummi arabicum. De erhållna resultaten är sammanställda i nedanstående tabell 2-1. 0 UA .m 2-1 Tabell *'_¿ i' -- >---~- --------- -- -~ -V - V» _ _ _ -__ n-l O) 5 *i å” ä; 1 fšflíäâíâäiïïåïïåíïâ Éišïiíšššš E f* r-Ü S-HCU 111.5 I S4 - - U) (I) 'gå Q «w m m m N nzrw m m m »ann F . . . . . . . . . . . . .
“CW-PI m v' N m m -w m m m m _; v H>+> »u 4: -H -H -H ~n -n »u -n -|| '-11 o j: :i c; fl <1' m oo ox m m w m m m q- m m, :M o' .;f;?.f;.,;;°:¿.¿¿' ' -I (f) cr 4 Q* M N fc T4 M ' .Å m n-I M H _ pm CI: O O O CJ O O O O O O O CJ C) <1 <2 ägg q '-1 r-Å r-Å r-'l r-| r~| :<1 r-f 1"! r-l .r-I a-I p! F; ,,| ._ _{____ .
U* lfi IF) lr) m) »V- N N N m\ w m w m m m m ot? O ' ~ O O - - > . . Q <3 . . _ (1 Qå Q o N f-z m IW U F) /I êš/ï Z [Z Z z å” z .g | KI' \_)~ CD f~ ,\ S4 N N :g g III t > -A fi få 8 ä O O 434 E ü I , 2 M y; -fl/ m 5,-, (f, g Q (I. \ 'r' p; Q) L' Ü) C) I." vi: *"C) f) _ _ ',-', ...Q m O N CI I-l 'Ü I .:....- :fr ' "" x i: nä) :m U-»fl/ '/ ) ~;; y, 447 994 447 994 8 Av resultaten i tabell 2-1 framgår, att föreningarna enligt uppfinningen uppvisar en hämmande verkan på pälsvårdsbeteendet som är lika god som eller bättre än den hämmande verkan som uppvisas av klorpromazin och diazepam. (b) Hämning av det aggressiva beteendet hos möss.
Man undersökte den hämmande verkan av de nya föreningarna enligt uppfinningen vid det försök som har beskrivits av Ralph E. Tedeshi et al., Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, Vol. 125, 28-31! (1959).
Två möss placerades i en plastbur (16 x 10 x 18 cm) försedd med ett gallergolv. Under en 3-minutersperiod utsattes mössen för elek- triska stötar (3 mA, 5 Hz, 50 ms) under tassarna för att man skulle framkalla slagsmål mellan mössen.
Varje provförening användes i form av en suspension i en 5%-ig lösning av gummi arabicum, och denna suspension admínistrerades oralt till mössen. Förutom med föreningar enligt föreliggande uppfinning genomfördes prov även med de Müflajämförelseföreningarna klorproma- zin och diazepam. En timme efter oral administrering studerades mössens aggressiva beteende. Till en kontrollgrupp av möss administ- rerades enbart en 5%-ig lösning av gummi arabicum. Tio muspar an- vändes för varje dos. De erhållna resultaten är sammanställda i nedanstående tabell 2-2.
IH “Tabell 2-2 447 994 9 I 3 l 4» E' 53 ICYS än w | c; m ox m m . | .q .-| o |_| g (Ü Kl' (V \Û (Ü (f) Q' f* L; r-I u-I Il: (U Q l w bl) CES . -i ln oo O o m I\ N ß xr ff) n n o n n n n n u o o f-i f-l O o o o o -l -n -|| +| -ll +| ~n n -H -1 I Gi Lo m .-~| o »I N o m v) 4-1 l-l . . - n - . . . _ å “å m m m ~ "å ' o o o o o o o <9 'ä :S6 3 r-í r~| r-ï r-l f! r-I ri r-š <1 9-4 rn r Q; m m m m ,v_ . m N m N N (p \ O \O IÛ \O N \O lf) V3 IH 0 b. . . . . . . . . .
Q Li g o N o r-i o N c) n: m fu U m / :u I t) \ O 'Ä 'A bg 'ri Vi Q E' (D .w av n f~ :o N N 'H CZ C21 UI ;> .,_| U C) O N xø \./ s. <6 , 13-1 ä \ (_) (_) g a 'ff-å Vf /< go ä 31 O ~::.. '/.- 0 .-.-. '/.-~U S! H u . ...__ 'H -34 p; m "" ' m ' ' -vl m Ü: 4 - ----". V. - -- 1 'c U U f \/// (J f\% h s 1 447 994 10 .
Av resultaten i tabell 2-2 framgår, att föreningarna enligt föreliggande uppfinning uppvisar en starkare hämmande verkan på det aggressiva beteendet än vad de kända föreningarna klorpromazin och diazepam gör.
Av resultaten i tabellerna 2-1 och 2-2 framgår sålunda, att föreningarna enligt uppfinningen har en kraftig psykotrop verkan och sålunda är användbara såsom neuroleptika eller ataraktika. (3) Analgetisk verkan.
Den analgetiska verkan av föreningarna enligt uppfinningen un- dersöktes med hjälp av den metod (smärtvridníngar hos möss) som har beskrivits av E. Siegmund et al., Proc. Soc. Exp. Biol. & Med., Vol. 95, 729 (1957)- BO minuter efter subkutan administrering av en förening enligt uppfinningen till möss injicerades fenylkinon intraperitonealt i en dos av 2 mg/kg. Fem minuter senare räknades det totala antalet smärtvridningar under en period av U minuter. Fyra möss användes för varje dos. De erhållna resultaten är sammanställda i nedanstå- ende tabell 3. Av resultaten i tabell 3 framgår, att föreningarna enligt uppfinningen uppvisar en kraftig analgetisk verkan. m 447 994 11 ~ M G3 n. __ 06 mmm å .w m oí\..ß/\.,.,.,, om v o .f .l /.\.||./ .ÄWQ W Own W F z/ \ -.. v |||\ »JU .||| v u V ;! ~ W n:.> /!l\l\ , __ m W Cr n _ :b .C O WU M _ .M _" P3 W M ...L _ d . I _ o,o1 O W f. M CÖw r (V/Xv/fi/ _ >. TIIJ _ ; n mm w WN .FIL . ___. . w . .ia ,. . o P... o q c “U 7 :u w , m m . NU 3 w o mw fö o ,_. .. i PP fl .Gå .\ //~m\...rxl\\lfvw ll.. \ II/ u. I _ u, _ S < 06 z . zflk Afålln .. ¶ 4/ \\ ïrÄ > !..\/.. o « VN mz/u . ma; . .u.m nx ufiv : _ wcflcëmfl mwwå A \ wsfl:wfimm>o&m Hfiwsucmvomm Üwucfi» mom . m flflmnmfi 447 994 12 I US 3 459 753 beskrives närbosläktade teobromínderivat med delvis samma verkan som föreningarna enligt uppfinningen. Av nedanstående avsnitt (4) framgår att dessa kända föreningar har en sämre blodflödesökande verkan än papaverin. De nya föreningar- na enligt uppfinningen har däremot en bättre blodflödesökande verkan än papaverin (se resultaten i tabell 1 ovan erhållna med en något annorlunda försöksmetod). (4) Blodflödesökande verkan Såsom försöksdjur användes blandrashundar av hankön och honkön med en kroppsvikt av 8-20 kg. Man mätte blodflödet i hun- Sondcr hörande till en elektromagnetisk flödesmätare (modell MF-27 från Nippon Koden) fästes vid vertebral- artären på ena sidan av försöksdjuret, som bedövades med dietyl- barbital (240 mg/kg; hypodermisk injektion) och natriumpentobarbi- tal (10 mg/kg; intravenös injektion). darnas vertebralartärer.
Provföreningen administrera- des genom artärpunktion i en dos av 0,1, vikt. 1 eller 10 ng/kg kropps- Intensiteten av den blodflödesökning som provföreningen åstad- kom bedömdes genom jämförelse med papaverin. Intensiteten av en provförening med en minsta verksam dos av 0,1 ug/kg betecknades med A, och intensiteten av en provförening med en minsta verksam dos av 1,0 ug/kg betecknades med B. Provföreningar med en minsta verksam dos av 10 pg/kg uppdelades i två grupper, den ena med högre inten- sitet än papaverin (betecknad med C) och den andra med lägre inten- sitet än papaverin (betecknad D). utan aktivitet betecknades med E.
Intensiteten av en provförening I nedanstående tabell anges resultat erhållna med tre före- ningar enligt US 3 459 753, nämligen följande: M . ./“_*\ Forening A: Tb-CH2-CH-CH2-N N \( /” (SH \__/ _. 2HCl Förening s: Tb-cnz-cn-cnz-N* \N__ / \ -ocn - zucl I \ / 3 OH Cl Förening c: 'rb-cnz-cn-cnz-N' \N__¿/_> - Hcl OH \--! .tr-__ där Tb betecknar en ...__ teobromingrupp. 4-47 994 13 Förening A Förening B Förening C Aktivitetsklass D E D ökning av blodflödet (nd) 4,3 0 4 3 I varaktighet av verkan (ndnuter) 1,3 0 1,0 D05 (Hfikrßqram per kg) 10 10 1o I avsnitt (5) nedan jämföres anti-anoxiverkan (verkan mot försämrat blodflöde i de perifera blodkärlen) av de kända Papaverin C 17,0 0,8 10 jämförelseföreningarna med verkan av en förening enligt uppfin- ningen. Av resultaten framgår, att föreningen D enligt uppfin- ningen är mycket verksammare än de kända föreningarna. (5) Anti-anoxiverkan En provförening administrerades oralt till hanmöss av ddy- typ med en vikt av 21-26 gram. rades kaliumcyanid intravenöst i en dos av 4 mg/kg. stämdes tiden fram till dess att djuren dog. genomsnittliga överlevnadstiden för en grupp om sex möss.
Sextio minuter senare administre- Därefter be- Man beräknade den I nedanstående tabell anges resultat erhållna med de ovan angivna kända föreningarna A, B och C och med en förening D enligt föreliggande uppfinning.
OCH3 nu t / \ ___- F D: Tb-(CH ) -N N - 2HCl orening 2 4 \__"/ __É:> I Dos Överlevnadstid (m9 /kg) Kontroll (saltlösning) - 29,1 Förening A 10 33,5 Förening B 10 30,0 Förening C 10 33,5 Förening D 10 53,9 447 994 14 Föreningarna enligt' uppfinningen kan användas i form av farma- ceutiska kompositioner lämpade för oral eller parenteral administre- ring. Dylika kompositioner består huvudsakligen av en farmakologiskt verksam mängd av en förening enligt uppfinningen i blandning med en farmaceutískt godtagbar, organisk eller oorganisk, fast eller flytan- de bärare, vilken vanligen utgör huvuddelen av kompositionens vikt.
Kompositionerna kan vara fasta, såsom kapslar, tabletter eller dra- geér, eller flytande, såsom lösningar eller suspensioner.
Uppfinningen illustreras genom följande icke begränsande exem- pel.
Exempel 1. Framställning av 1- I2-[Ä-p-metoxifenylpiperazinyl- (llfetylf -teobromin.
En blandning av 6,9 g 1-(2-brometyl)teobromin, 3,8 g p-metoxi- fenylpiperazin och 4,0 g trietylamin i bensen kokas under återflöde och under omrörning. Hydrokloridsaltet av trietylamin avlägsnas genom filtrering, och filtratet extraheras med utspädd saltsyra.
Det resulterande extraktet göres alkaliskt med utspädd natriumhydroxid- lösning och extraheras därefter med kloroform. Kloroformskiktet tvättas med vatten och torkas därefter över vattenfritt kaliumkarbo- nat. Lösningsmedlet avlägsnas genom destillation. De resulterande orena kristallerna omkristalliseras i metanol, varvid man erhåller Ä,9 g (utbyte 61,3%) av titelföreningen 1- f2-Åh-p-metoxifenylpipera- zinyl-(llfetylj teobromin med en smältpunkt av 157-15900.
Elementaranalys för C2OH2603N6: E E E Beräknat (%): 60,27 6,59 21,09 Funnet (%): 60,H6 6,ü3 21,15 Exempel 2. Framställning av 1- 63-[Ä-o-metylfenylpiperazinyl- (ilj-n-propylj teobromin En blandning av 7,1 g 1-(3-brom-n-propyl)teobromin, 3,5 ä o- metylfenylpiperazin och Ä,O g trietylamin i bensen kokas under åter- flöde och under omrörning 16 timmar. Reaktionsblandningen upparbetas därefter på samma sätt som i exempel 1. De resulterande orena kris- tallerna omkristalliseras i etanol, varvid man erhåller 6,3 g (utbyte 91,5%) av titelföreningen 1-(3-[Ä-o-metylfenylpiperazinyl-(1)]-n- propyljteobromin med en smältpunkt av 152-15üOC.
Elementaranalys för C21H28O2N6: E E H Beräknatmn 63,60 7,15 21,20 Funnet (%): 63,UO -7,20 21,31 1, 447 994 Exempe__3. Framställning av 1-fä-Åh-klorbensylhomopiperazinyl- (1)]-n-butyljteobromin.
En blandning av 7,5 8 1-(4-brom-n-butyl)teobromin, H,5 g p- klorbensylhomopíperazin och ü,0 g trietylamin i bensen kokas under återflöde och under omrörning. Reaktionsblandningen behandlas där- efter på samma sätt som beskrivits i exempel 1. Den resulterande ol- jiga produkten blandas med isopropyleter, varefter blandningen kyles med is och får stå och kristallisera. De resulterande orena kristal- lerna omkristalllseras i etanol, varvid man erhåller 5,8 g (utbyte óY,5%) av tltelföreningen 1-fä-[U-p-klorbensylhomopiperazinyl-(112- n-butyl}teobromin med en smältpunkt av 71-7300.
Elementaranalys för C23H31O2N6C1: 9. E N Beräknat (%): 60,17 6,82 18,31 Funnet (%): 59,94 6,86 18,43 Exempel Ä. Framställning av 1-{5-[YH-piperidonetylenketal)-yl- (1)]-n-pentylgteobromín.
En blandning av 7,9 g 1-(5-brom-n-pentyl)teobromin, 3,5 g H- piperidonetylenketal och U,0 g trietylamin i bensen kokas under åter- flöde och under omrörning. Reaktionsblandningen tvättas därefter med vatten och torkas över vattenfritt kaliumkarbonat. Lösningsmedlet av- lägsnas genom destillation. De resulterande orena kristallerna om- kristalliseras i en blandning av aceton och isopropyleter, varvid man erhåller 5,3 g (utbyte 69,0%) av titelföreningen 1-í5-ÄYU-piperidon- etylenketal)-yl-(117-n-pentyl}teobromin med en småltpunkt av 95-9600.
Elementaranalys för C19H29O¿N5: 9 E N.
Beräknat (%): 58,29 7,H8 17,88 Funnet (%): 58,06 7,51: 18,02 Exempel 5-82. De i tabellerna N-1 till U-9 angivna föreningar- na har framställts på samma sätt som beskrives i exempel 1. 447 994 16 .s 1 _ _ _ _ _ _ _ W ß@.fl~ ßm.m mm.wm mwzNom~mm-u mmfllmmfl m|A@@w1. 1 ofl W mß.- ~0.@ @Q.mm /||\ _ 4 . .)» u , 1 1 W \|) M W @m.O~ .w m Om uu _ ,u«zNo«~mm.u ~>~|~ß+ z z| _ m _ x v .
N @m.@~ ß~.m ~m.wm u qm /||\ ¶ W _ . « . \« \||/ W mm ON mß m vw mm Nwmzwommm .u 0oN|mmfl «u|A@@v|z z| m M mm.oN »».m mm.mm /||\ M _ 1 . _- _ \|/ w W W mm."~ wo ß mm “w wzwommmøwu >flfl|m«~ z mf ß W \.| .r \ u _ w wo fm ßm U oß Nm _ _ mmm W oH.fl~ m@.m mm.0w M mzmcmmmowu W ww~|mw~m «|\ ~« ,«| 0 M . m .HN mm.w ßN.0w M _ W mmm ruk u . , w ßm.Q~ mm.@ mv.Qw wfimommwomu M w@4|«w| 4. W- n W _. 1 _ r _. » l . mo.H~ mm.w >N.o@ _ mmuu r|L W _ M z m O _ _ nwccsm u®vmm> mäøss % ^oov MQ W umcxmmmn umøhw> mM>w flwënomfiæxmfloä W .mšw N Hmmëmxmw mæflmcmhwpmwämfim _ . . m1u _ oJ\z/_1"\z/ f. N . .n v N|| ^ muvlIv/.WL/V.. _ _ _ o Nmo fi|fl Hfiwnmm 447 994 17 _ H _ \J H N . w m . @ m w u _ ~ m . W u W _ _ _ m W m m m N W _ W V . . _ w u _ u m _ m m M m W w W M W u _ _ _ ß W _ M _ w _ m .
M u .H w N.. « _ , 2.3. 26 2.5. \ Nommhï NÅHLA /J/w z.. N Ü ß 4.92 Sá. 3.3 Iz o .d /|\ m _ . _. d m oNmNÉ.. _ __ _ M . | . . I. _ M oßff mmm E mm wmmzmomwmowu wfièfi / \ \ fn» N __ Ä W w E ær .N m, äám K _ w . ¶ ii-. nu u M W z m u _ _ umscßm pwflhm> wnøfis % ^oøV í 1 , W _ pmflxmamn uwUhm> mh>w m L . _ _ n _ sm _ wmflmflmamucwämflm 7 fl E owfimxwfloä ¶ Qšm Å N Ä kfimmëmxmm M . _ . _ ^.w»@oMv fl-: Hfiwßwe 18 447 994 _ _ _ _ . _ _ _ __ _ _ _ _ _ _ « . _ 1 . _ _ _ _ _ _ .N NN Nm N .N Nm _ NomzmNmoNu _ NNN|NNN_ n|_ N _ NN _ NNNN Nfiw NNN? _ _ ...o _ _ _ _ _ _ = _ H _, _ _ . _ _ _ _ _ _ _ _ Nm.NN ww.@ NN.m@ . mzNomNmoN» M NNNINNN ^@@@11@L@w|w N _ NN _ H 3.3 Sñw 3.3 _ _ _ _ .n . _ ._ H w _ _ __ _ _ _ _ _ _ Nmd NTN NTNN mzNomNmoNu_ .NNNÅNN ÛlNmuJ/N ,./..._ N _. mi. _ N .NN Sïw NÜNN M /Ik __ H ._ _ _ _ W | - .wumwf Üomuv __ __ _ fw 3 2 m 3. 3 NuNzNoNNmNNu NmNLmN Ûwmu! N _ Ä _ _ 3.3 äá - moëm _ /|\ _ _ __ ä _ _ _ _ _ _ _ _ . , _ _ _ ._ __ _ _ NN NN NN N mo NN NZNQNNNONU _ NNN|@NN_ A@@v|z %|_ N _ NN _ _ NN.NN Nm.w N>.Nm _ /||\ _ _ _ _ _ . _ _ _ __ _ _ . _ z m v _ _ _ _ _ umnssu pwufiff mhvfl: _ Sov _ U n: pmšmåp fiëçfi? 3% .M m . _ .. _ _ _ mšnmcmhmvcmëmflm HmE OMÉÉ N02 QFm _ N _ r _ Hwmëmxmw _ _ m|r Hfionßß 447 994 19 _ _ _ _ _ :_ _ _ _ _ _ . _ _ |» \||/ _ _ _ __ mfiâ 9: 004m mzmom U Rïä __ / \\ z, \_./.-_ m _ NN _ mm.@~ mm.m m~.~w _ _ mmuo _ _ _ _ __ _ _ _ _ _ _ > _ _ | .JL _ _ _ ~w.U~ N>.@ mo.flw mzmoawmflmu _ ~mfl|Ow~_ / \ V v|_ M _ .N _ mm.0~ mm.@ m~.flw _ _ mmm _ _ _ _ _. _ _ _ _ _ fi _ _ _ _ __ _ _ \«|/._ _ ,- _ _ ß~.N~ «m.@ wm.~@ _ mwwomwmomu _ Wv~-~w«_ ^@@V|z v»_ w _ flß _ _ mm.flN ßw.m mß ~@_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ . _ _ _ _ _ _ n _ _ __ _ m~.»H m>.ß mm.>w Nomzflmnmmu _ mm|«m _A@_v¿~mu_|^fiL@w|_ N _ md __ _ _ _ . = _ _ _ _ _ °fl.>H @@.ß vv ßm _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ __ _ _ _ _ _ _ mm.mH m@.> mw.mm mmNoß~mHNu _ mmfl1ßmfl_^@@@Ywmu\\^%@@z_ N _ mfl _ _ mm.mfl mH.> Q~.m@ _ f _ _ _ f _ _ _ J _ _ _ _ _ _ _ 2 m o _ _ _ _ AO v _ _ _ .HG _ _ pmccsm pwønm> wnvcs _ o _ _ u _ _ pmexwåš ÜÉP, män flwsnåfifixmfloa _, .gsm _ N _ _ Hm@smxm_ _ wæflmcmhmunmëmfim _ _ _ l Tmåoä m1: 32mm. 20 447 994 _ _ . _ _ _ _ _ _ ,. _ _ . _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ ..m m .m m .mm _ -m.N m .M _ . nu/ _ / _ mw.mH Om.m @m.mm _ _ M »|u\ ,r|\ _ _ _ H .mU __ , _ _ __ .
M«.M~. mN.@ @m.mm mmmwommmøwu _ «w~|0@~. M _ WN _ \.>~ M. mm. _ . . o C mm _. _ _ _ N _ _ _ _ _ _ _ _ .N ON mc m mm ßm MUmHmOmNmoNU _ ßmfllmwfl M _ mm T ßfl.°~ wo.m mm.>m _ _ _ _ _ . 1. _ . _ _ mm om ß- w vw ßm wUm%mOmNmoNU Nmfllflmfl m _ vw wM»oN mo.m ow.ßm _ _ _ _ _ _ . _ ßm.nN ßm.m mm.Hw m%mOmNmflNU ßmfllwmfl m _ mm _ _ mm.oN. mæ.m mH.Hm _ M _ Å _ _ _ _ z m 0 _ _ uwscsm pwfišwïw wäwsß Aoov _ ...E .m3 4 4 . . ü _ _ _ _ 1 m-J Hflwßße 447 994 21 __......-.__..._ _.. .. __..< mmfimmmmmucmëmflm m _ u mm.m~ mo.w mm.0m W flumw. W ^.wmw~ 4) N; |M><».- Û -« _ »m .N mv. NN m äråå É ...u ./ ./ m .f m~.m~ m@.w ~@.~m n Q: w ø -m u w W /||\ .
W N m L H w _" m 2.3 35 3.5 _ o m Twwwv I u u /\/\/ _ q H H n f i - . 1 _ . MWIÜN Ü J. ..-_ - Ä H W -.m~ mw»m mw.ßw W -uwz~om~m-u M U <Åæ@w1 /||\ ß M fl Å ß 1 _ _ . _ _ _ W w . I 4. . i MUmw. Ü ^.Um¶v I. §{) . , , .w m, m, w 3 Nm M D N ä. N» _ Qälmow méwmunz .fn m Om 3.3 äß mïwm w hiv. oo m J /nk _ _ W H W _ U _ H 1.4 . . I §() W G n f -N S ß S S m mzmomwmrwu Slå Qz ml m M mm .m u 3.4. 24. 8.3 _ /|\ _ w w m .. .n m _ _ W . _ m H m ë A; n W M N _ Om å 33. 3 S _ .ßzmomwmmfu ÉTNÛ / \f.,~ .TU m w mm w w ~@.w~ mw.@ ~«.ow _ fax M W w u _ m umcszw pmumm> manus ñoov n A hc M i pmsxmhwn um@&m> wm>n fimånomfimxwfioä . .ašw N % ü M fiwmümxmw . _ _ ^.mß&0Mv ml: HHwQmB mo.mA om.æH ßß.m mø.> -4 w m N w I (q \Ü (W Pl - 1 lf) lf] |-{ V4 mw.Nm mm.Nm \0 (V1 ßo.ß wm.w ßw.mw vw.mw lf) P7 22 Ho.mm wm.om mfi.wfl wméfi æv.> om.ß wm.Nm ßm.Nm -447 994 m O pmcfiñw pwUnw> mnwcs pmflxmhmn uwflfim> wh>@ wæflmsmhmpcwëwfim ,_._..._.._...V .
Hwëhowfihxmfloä MS.
Hwaëmxm . W .
.W _ 447 994 23 _ ß __ J . N _ w h w n m m m NS o.. z , u m 1 w» m _ mf CN - ¶ w vw \zNo<«m°Nu . «m~|-fiw. / \ z |M V _ NW M ß«.Q~ wm.ß mm.«m W _ 1 /||\ . M W W . M fimu _ _ U W W W H w »\.1 v . _ _ .I .\ r n W wß Gr mm w HH Nm wzmoommwwu w«~»m«~ m uo|ø@@v|z w|m w Ü av W oß.mfl @~.~ «@.~m _ fix M W _ m . W m n M h m . m u , W . . \., 1 M Q Q W mm mfl GQ ß wo fw wznoømmwwu mß-m@ m\ ,»|~ « _ ov W oß.m~ 0~.> wm.~m m /||\ H _ W muo U W . . M U M W Om.m~ mo.> oH.~m mfimoQmu-u _ \NH1n- /1. ¿\ ßln W W mm _ W _. .. I \ . . . _ ¶ W Q>.mH 0fl.ß vm.fl@ m \ /||\.“ W W m .äo _ , m w H _ _ m J W u W 0fl.fl~ ~H.» mm.mw wz~øw~u-u nn«-@mH A@@v|m\ .w|m « _ mm W o~.AN mfl.> Ow.~m _ _ h . _ ~ z m 0 _ _ _ uwccsm umwnm> mnøs: Aoov _ _ hc pmnxmhwp »m@nm> @ß>@ Hwspowfißxmfioz . .gsm N . _ n w Hwmemxm wmflmsmßmnumëmfim _ _ ^.w»»o@v :|: flflwßmß 24 447 994 _ _ ._ __ à . . . __ _ -z W» _ _ _ _ <- vw OH ß vn Qw fwwøß momu _ w»fl|mhfi A@Lw|z z|_ W »Q _ _ ßw WN mm.@ ~v.o@ _ r|\ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ M .md «m.m ww.@m mmmzmoßwmmmu _ -fl|oNH_ /wv _« ,z|_ W _ »mv ._ mm mfl ßm.m ww.@m _ /||\ . _ 1 _ , _ ._ _. .l _ _. s. _ 2 . .. _ - _ _ ._ _ 9. Nm w Nm om mwzmofmmfwu_ 2753 w. _ 3 __ _ mw mm.w vw.@w _ _ , _ _ . _ _ _ _ _ ._ _ _ _ _ _ _ mm m~.m >@.mm quwzwoßwmfl _ ~ßH|O>fl_ Q LIV z z|_ « _ ww _ _ M mm.m ~m.mm _ /l\ _ _ _ _ _ _ _ _ J _ _ _ . _ _ J. _ j _ _ . .1 o I. I. u a 0 , _ _ .m mr fm m vw mm Qu@z~o;~m.~u _ mmfl z z|_ w _ mv _ _ mm mfl. mm.@ ~m.wm _ /|L\ _ _ _ _ _ QU _ _ r _ __ O _ _ _ _ _ _ umflcsm wmøsm> wnwcs _ ^oov _ _ _ än _ pmcšmhmn wwuffidfi mn>n fimëhomfiæxmflowå _? .QEm _ N . _ .n _ Hmmëmxm _ mmflmsmhæpcwäwflm _ _ _ _ _ _ m-É Hfimpßa _ 447 994 25 _ __ _ _ _ _ . v _ _ _ _ _ Nw.m+ @m.> °>.om o _ Q 4 nq "N _ ßmH|mw«_A@@Vu_~mu_|A>>@z|_ w _ Nm m~.wH Qm.ß fl@.~ -u(o-fm- UM _ _ _ _ _ _ ._m.w... .flo.ß ...olm Omwmfiïbw. \.I||/ u _ f , . . I 1 1 H «|wmH_ fmn w|_ _ Mm mm.wH @m.ß om.ßm mz~o_mm« U _ omr _ Avu\| sAL¶@ _ w _ _ __ _ _ _ _ _ _ N~.»H wm.> flw.mw mw~om~m~Nu _ V _ Um flß.>H o«.> @m.mm _ _ _ _ _ __ _ _ _ >w.mH mmfm mm.mm Nquwzwoommmmu _ w _ mw _ mQ.>H wfl.@ ßm.mm _ _ _ _ _ _ _ _ __ _ _ _ _ _ mm.mH wm.@ Hm.flm _ Qumm. ___«w@Ww~ Nzu «><)fi _ - _ ww _ _ u I .d Ir. f t. u _ Qw.mH ß~.@ mm.Hm Q wzwoflmmmwø _ /||\ _ _ _ _ _ _ _ _ ä _ _ _ z m 0 _ _ _ _ _ uwccsm uwflhm> mhfins _ Sov _ _ _ .HQ Pflflufimßwß HÜÜMWKV Ohxwß ä OÉ. . Q. N . _ »rn _ mæfimcmfimuswšmfim Hmåmoffin xwfl i _« Em _ _ _ flmmEmxm_ ^.w»no@V m-q flflwßwe 26 447 994 m».m~ ßm.w mm.mm _ Qu@w~om~m-u «m~|m@H A@wv|z z|_ m ßm mm.mH mm.m »m.mm w \ /||\ w _ . .WU u U M _ W ,m _ mm.mH m~.» ¶@@.~w W wzmowmmmwu W -«|o-_mmuo|A%wv|z z|H m W wm .W m@.mH mm.> mw.~w M W U . ¶ /|\ W W M m w W m _ f _ _ m M _ . m m _ u m W ß@.mA m».ß mm.~w W mzmowmwmwu W ß-|mmfl Awv ~« , |m-m M mm MM mo.m« w~.ß. mm.ww M M W , f|\ .U . _ ; - W N JU _ . . ¶ _ . . _ . m@.mH wm.> ~m.«w W wzwowmmmwu mmlwm _ m N wm W @w.mfl ~m.ß mo.mw M _ ï W m N f _ _ _ v W . H _ W . _. Ä m _ . wmèw 131.» Qméw mfloommmwu mflnmfi . /l\íz\ »f m _ mm »w.O~ nm.> wm.«w _ /|\ W W _. _. . , z m v _ W vmscnm pwønw> wmvs: floov . ß .HQ umflxmfumn umømmš 925 Hmänomflæxwfloä . .mEw N . L _ Hmmšwx fl m _" mæfimumhmucmëmflm _ w ml: Hflmnmä 447 994 27 _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ «m.mH m>.ß ww.«m _ wzNo~mmmNu_ woflußøfl _ Lev \/\»z«M_m M NW. _ om.mH ~@.> mO.mw _ _ /||\ _ H _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ __ _ _ _ _ _ _ mßàw mwå. mmåw ßzNOQNmHNUW Qoflvwm /|.\/1 _ WL m _ .S _ mm.m~ N~.> wN.~ _ _ _ _ rik _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ M _ _ . I. . h n, _ _ ll 3 _ u m _ mm ßa mf w mm ßm _ mmmzNo<~mf~v_ mmH»mmfl_ _ ß@@va w-_ m __ Om _ @m.ßH -.m ~ß.»m _ _ _ m _ r|\ _ _ _ _ _ _ uU _ _ _ _ f» J. _ _ _ _ _ _ J _ _ m».m~ m~.m mm.fi@ _ mmzwomwmwwuw Nmdnømflw m zlm m mm W ~@.m_ mm.@ m@.flm _ _ . /||\ _ _ M _ . __ _ _ _ . _ __ W __ _ _ mw.@fi wm.@ w«.mm _ «>m¿~om~m- _ o>fl1@0+ Q _ %»_ m mm _ _ rt 1 r fl (kr _ _ mw.m~ wm.@ ßm.mm _ _ r|_ _ _ _ _ _ z m O _ _ _ umcQ5% uwøQm> mnøcs _ Aoov _ .._ ss pmsxwmwn pflvëmb wëß Ésuoffihxwfioz . .nam N _ _. _ Éaswxm mmflmfimhmucmëmflm _ _ _ ^.wp»0@_ @-: Hflmnmß 28 447 994 _ _ _ _ _ _ J_ _ _ _ _ _ _ _ . _ _ ._ ._ _ . _ . . - _ _ I \|/ _ _ _ ä 3. .ä ß ...H S wzmoïæmäu _ 3,721 A/ »rn ”Ä w _ S _ _ 3.3 mmá 3.8 _ _ ík /|\ _ _ _. _ _ _ muuw _ . _ _ _ _ 9.1? Nmä 3.3 @.,-oNmmm~u_ SHIPÅ gin ”TM m _ mm äxnï 8.» 3.3 _ KL _ _ _ _. . _. _ _ . . . C .u .f h. _ I: _ _ _ _ Om 3 mm _. 3 mm n. N 2 å _ m3 ©m_wwuï|mf_ m _ mm _ _ 3.3 moæ üuimm _ .z aim. u_ . _ _ _ _ kr. z .. _ _ _ _ _ .. . C UN.<@h. _ _ _ _ _ m... .Ä 3 _. 3 m... mvhommmqwu mïåï ÛMNÜIÛÅL m _ ...m 3.3 Qš 3.3 . .. _ _ _ _ _ _ _ _ _ . _ _ _ _ _ _ ATT Sé 2.3 mzmøämmwu 22-03 m _ S _ _ 3.? Éš mïß _ _ _ _ _ _ _ _ _ z m o _ _ _ uwnssw vmøfim> mhflcs Sov _ _ .Hc pmšään Éufimš 2.5 fimsfäfinxwfio: .gsm N _ .,.. _ É9=9ê_ mæflmzwhmpcmëmam _ _ _ Nu: HHQQNE 447 994 29 W _ u. m m. _ m _ _ Å _ _ _ _ 322 3,4. 3.3 P/.Noflmmwwu 21,321 .Anuwfzï/.HJ w M 2 M v92 Éë 3.3” ¶ N (k (k H u _ _ _ “_ .Û Nflm 31mm mmmzwoflmmwwu 13133 \/|\ m »i w Q. 0.2 36 3.3 M M mtê /nk “ M H _ W .hl . _ n M m W ß M _ h N l \|) W U m .3 moé RïNÄ mmm/.Noflmmmmu W wmqïmmfl n. f \ v. i” w 2 __ .3 Sá 3.3, m W \ ,|\ _ _ w W N m W m m. M w m M . . . 4 q W I \|/ m M H w 3 Om w ä 3 Üwwwormmfmu fomflàml: .n / \ .Å vi m $ n 3.2 Sim 5.3 m /|\ w M W _ ~ W H _ w w Ü W. . m W m M mf wa mm ß mm Nm wzmoqfmqwu ßoflvmum v W m mw W w fiïfi mmé 3.8 m m __ _ u _.. i _ _ _ .n m z m U i w _ pmccsw uwunm> whøcs Åoov W _ _ än umzxmfimn pwUhm> ®m>n Hwëmomfiæxmfioä .aëw m N _ n _HmmEmxmn mm mcmmm cmëo _ _ * H ß S _ . _ ^.wp@omV N11 Hflwnwa 447 994 30 :_ _ W . ¿ d _ _ M M M m u _ n m m M ÅK: H04. mmém mzwommmmwo ïånmofi Tm m w .Ä H mH.>H mfl.~ ßß.>@ n M W W _ _ fl .r . m k W W W ßm.>H mm.w @~.>@ mwNoßNm-u mQH|~0H@ ^@@@Y1æ>Lw|m W _ mß M 0w.>~ mm.w @fl.>@ W M _ M Q~.@fi >m.@ mm.mm mz~0m~w-u Nwløw A@@v1¿æ@íw| M mß @«.w~ mm.m m«.ww .W m~.m~ ~m.@ «w.mm mzwomwmowu W mmfllvmfl A|v \ W» N wß >H.mH mm.w ~>.m@ _ _ _ m°.>~ mw.> «@.mm mzwoflmmowu Å wæ|@æ fx x ul w mß >~.>H . N>.> m~.mm w Il W N z m U _ »møcsm pmwnm> mnøc: Aoov ._ .HG umcxmnmn umflmmb mëß .fimëhomflæxmflofiå .nam N r flonëwxm mæflmcmhmpcmëwfim _ _ wl: .mfimßmå 447 994 31 m __ __ m. h. _ ._ _ äáfl 34. mwóm. __ _ .I w , M m _ wzm .wmtww _" j» __ VfL w . Nm w »Éfi-ÛH wñ- lß-fi m »f O H. U _00.. I w zï X N U _ m Ü - _. f b. _ á. m .lll . _ n _ m W _ M _ _ ._ m _ “_ 3.2 QQ mwtmw l/mu .\ /. _ _ _ “_ w|.m._1. mnf» .Ü .m mZNOwmMwNU Wmmfl I HN X \\\ V \Vl Mw U , f f m. _ m: ,|l _* _ 1 :U 45.5 Sá äám N- wfq 3-3 - J ._ V|z . 1 f 3 H P33 .ëim 3.3 .u vfo m o KÄ 1 o _52/ _\_ _, \ _ h M . _ JU m .W W . _ n _ 3.3. S4. Éám \\l|/ mi» - m.
SÅN 2; 3.8 w/.N å- S . ïlz vi N _ T _ o m u .SH | G4., / \ / \ _ r Nm »Jm W . ,_ __ mu mu _ __ F J M _ 3.3 Éë 233 _ z\ mk W ._ i _ .._ I _ m QNIR _ Sá 3.3 wZNQwNmRU m3 1 .PÅ aik KL 0 _ m» ___ _ . mmm __ z m u _ _ __ uwcflsm uwunm> mfiufi: Aoov _ w .Hc m|fi fifiwpms

Claims (9)

447 994 32 Patentkrav,
1. Ny'förening, k ä n n e t e c k n a d av att den har den all- männa formeln CH . fu: 0 pN äLN-~(cH2)¿--z (I) Q Tr, 3 _ 4:. där Z betecknar antingen (A) en grupp med formeln -N 1 ._ \I Rl \(CH2)m'_j där m betecknar 2 eller 3, och R1 betecknar en pyridylgrupp eller en grupp med formeln . Å X _ l h(CH2)a x 2 där X1 och X2, som kan vara lika eller olika, vardera betecknar väte, lågalkyl, lågalkoxi, trifluormetyl eller halogen, och a betecknar D, 1, 2 eller 3; eller (B) en grupp med formeln -N c--(cH2)b-4/_>> \____/ där b tetecknar 0, 1, 2 eller 3; eller (C) en grupp med formeln !---\ OH -N C \____J f) 447 994 3:3 eller (D) en grupp med formeln f; *m eller (E) en grupp med formeln V *2/ f: och där n betecknar ett haltel från 2 till 8, med den begränsningen att n endast betecknar ett heltal från 3 till 8 när Z betecknar grup- pen l-o \(cH2) 2 j samt farmaceutiskt godtagbara syraadditionssalter därav.
2. Förening enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d av att den har formeln CH3 O à ÅK LN --(cH2)"-N N ' “l <\ J _ . k N NÅI) XWH) / | . m (m3 där m betecknar 2 eller 3, där R1 betecknar en pyridylgrupp eller en grupp med formeln där X1 och X2, som kan vara lika eller olika, vardera betecknar väte, lågalkyl, lågalkoxi, trifluormetyl eller halogen, och a betecknar 0, 1, 2 eller 3, och där n betecknar ett heltal från 2 till 8, med den begränsningen att n endast betecknar ett heltal från 3 till 8 när m betecknar 2 och H1 betecknar en grupp med formeln 447 994 34
3. Förening enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d av att den har formeln ' CH- 0 ' ovH
4. 3 . | ,__. _} ä] LI~I-(<:H,),-N N--f \> . \ . . \ , __ N I? /go CH3 H. Förening enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d av att den har formeln OCHB THB GL f" \ “Nä ra-(CHZH-N N-/_ \ QNJ' rïl/äö \'"/ z CH - 3
5. _Förening enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d av att den har formeln CH Q . 3 ' k / * / \ N N--(CH2)5--N N <1 1 U "" N T 0 ~ CI-I3 '
6. Förening enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d av att den har formeln _ (253 O _' OCH? l / "\ N N--(CH?)6--N N <\ k ' \-f N - 0 C143 '
7. Förening enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d av att den har formeln (F43 _ o ' ' cr-*3 §N .IIVÅO CH ° 3 .' 447 994 35
8. Förening enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d av att den har formeln (THB 0 . OCH 3 N k /"\ <3 N'-(CH?)4-N N... \ _ N va, W-f (343
9. Farmaceutisk komposition med kärlutvidgande, psykotrop eller analgetisk verkan, k ä n n e t e c k n a d av att den innefattar en terapeutiskt verksam mängd av en förening med formel I enligt krav 1 i kombination med en farmaceutiskt godtagbar bärare.
SE8001682A 1979-03-05 1980-03-04 Teobrominderivat och en farmaceutisk komposition med kerlutvidgande, psykotrop eller analgetisk verkan SE447994B (sv)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2457079A JPS55118488A (en) 1979-03-05 1979-03-05 Theobromine derivative and its preparation

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SE8001682L SE8001682L (sv) 1980-09-06
SE447994B true SE447994B (sv) 1987-01-12

Family

ID=12141814

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SE8001682A SE447994B (sv) 1979-03-05 1980-03-04 Teobrominderivat och en farmaceutisk komposition med kerlutvidgande, psykotrop eller analgetisk verkan

Country Status (12)

Country Link
US (1) US4493837A (sv)
JP (1) JPS55118488A (sv)
BE (1) BE882044A (sv)
CA (1) CA1139750A (sv)
CH (1) CH642659A5 (sv)
DE (1) DE3008318A1 (sv)
ES (1) ES8104289A1 (sv)
FR (1) FR2450831A1 (sv)
GB (1) GB2046741B (sv)
IT (1) IT1130292B (sv)
NL (1) NL8001304A (sv)
SE (1) SE447994B (sv)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5618983A (en) * 1979-07-25 1981-02-23 Eisai Co Ltd Theophylline derivative and its preapration
US4426383A (en) * 1980-09-04 1984-01-17 Eisai Co., Ltd. Theophylline and theobromine derivatives
US4374837A (en) * 1981-07-31 1983-02-22 Laroche Navarron, S.A. Piperazine derivatives of theobromine
JPS58148820A (ja) * 1982-02-26 1983-09-05 Eisai Co Ltd テオブロミン誘導体を有効成分とする脳循環代謝改善剤
FR2531085A1 (fr) * 1982-07-28 1984-02-03 Adir Nouveaux derives de la xanthine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant
IT1215251B (it) * 1985-03-14 1990-01-31 Ellem Ind Farmaceutica Farmaceutiche che li contengono. composti ad attivita'antiaggregante piastrinica, procedimento per la loro preparazione e composizioni
US4810706A (en) * 1985-12-20 1989-03-07 Recherche Syntex Piperazine derivatives of theophylline and theobromine
US4716165A (en) * 1986-09-24 1987-12-29 American Home Products Corporation Histamine H1 antagonists
US6476041B1 (en) * 1999-10-29 2002-11-05 Merck & Co., Inc. 1,4 substituted piperidinyl NMDA/NR2B antagonists
JP6527948B2 (ja) * 2014-10-09 2019-06-12 クワントン レイノベント バイオテック カンパニー リミテッド ヒドロキシプリン化合物及びその応用（ｈｙｄｒｏｘｙｌ ｐｕｒｉｎｅ ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ａｎｄ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｔｈｅｒｅｏｆ）

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1620576A1 (de) * 1966-11-25 1970-02-26 Troponwerke Dinklage & Co Verfahren zur Herstellung von Theophyllin- und Theobrominverbindungen
DE2401254A1 (de) * 1974-01-11 1975-11-27 Boehringer Mannheim Gmbh Neue derivate von n hoch 6-substituierten adeninen

Also Published As

Publication number Publication date
SE8001682L (sv) 1980-09-06
JPS55118488A (en) 1980-09-11
ES489184A0 (es) 1981-03-16
CA1139750A (en) 1983-01-18
NL8001304A (nl) 1980-09-09
IT8020358A0 (it) 1980-03-05
GB2046741B (en) 1983-06-15
CH642659A5 (fr) 1984-04-30
DE3008318A1 (de) 1980-09-18
FR2450831B1 (sv) 1983-07-08
FR2450831A1 (fr) 1980-10-03
IT1130292B (it) 1986-06-11
BE882044A (fr) 1980-09-04
GB2046741A (en) 1980-11-19
ES8104289A1 (es) 1981-03-16
US4493837A (en) 1985-01-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SU1056902A3 (ru) Способ получени производных @ -гетероциклил-4-пиперидинаминов или их солей
DE60115937T2 (de) Piperidinverbindungen zur verwendung als antiallergika
DE60319813T2 (de) 1-(4-piperidinyl)benzimidazole als histamin h3 antagonisten
AU2005297799B2 (en) 3-carbamoyl-2-pyridone derivative
DE69333597T2 (de) Benzisothiazol-Piperazinylderivat und seine Verwendung als Neuroleptikum
DE3781845T2 (de) Benzimidazol-derivate.
EP1680124B1 (en) Bicyclic [3.1.0] derivatives as glycine transporter inhibitors
SE447994B (sv) Teobrominderivat och en farmaceutisk komposition med kerlutvidgande, psykotrop eller analgetisk verkan
JPH11513382A (ja) ５員複素環化合物、これらの化合物を含む医薬品、それらの使用及びそれらの調製方法
KR20230043943A (ko) Cdk7 키나아제 억제제로서의 화합물 및 이의 용도
JPH0236159A (ja) 化学化合物類
SE456910B (sv) 7-substituerad teofyllin, saett att framstaella denna och en farmaceutisk komposition
SE465220B (sv) Piperazinsubstituerade estrar och amider av dihydropyridindikarboxylsyror, saett att framstaella dessa och en farmaceutisk komposition
JP5727482B2 (ja) 神経刺激性ピペラジンの合成
DE2652201A1 (de) Benzisothiazolone, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneipraeparate
JPS5826877A (ja) チアゾリジニルアルキレンピペラジン誘導体
DE2656344A1 (de) Ergolinderivate, ihre verwendung und herstellung
CH666033A5 (de) 1,4-dihydropyridinderivate und deren salze und hydrate, verfahren zur herstellung dieser verbindungen und solche verbindungen enthaltende pharmazeutische praeparate.
JPH0761968A (ja) ヘテロ環を含有する尿素誘導体
SE452615B (sv) Piperazinderivat och forfaranden for framstellning derav
CN107922448B (zh) 一种氘代噻吩并哌啶衍生物、制备方法及其应用
JPS63280077A (ja) 抗不整脈剤
CN106029654A (zh) 通过环化2-(氨基乙氧基)苯甲酸衍生物制备3,4-二氢-1,4-苯并氧氮杂环庚三烯-5(2h)-酮衍生物
KR970005299B1 (ko) 20,21-디노르에버나메닌(dinoreburnamenine)의 신규치환 유도체, 그의 제조방법 및 이 방법으로 얻는 신규 중간체, 약제로서의 그의 용도 및 그를 함유하는 제약 조성물
SE443784B (sv) Nya foreningar med farmakologisk verkan

Legal Events

Date Code Title Description
NUG Patent has lapsed

Ref document number: 8001682-7

Effective date: 19921005

Format of ref document f/p: F