DE3008318A1 - Theobromin-derivate, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende arzneimittelzusammensetzungen - Google Patents
Theobromin-derivate, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende arzneimittelzusammensetzungenInfo
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Description
Beschreibung
Die vorliegende Erfindung betrifft Theobromin-Derivate, die hochwirksame Medikamente darstellen. Die Erfindung betrifft
weiterhin ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen sowie diese enthaltende Arzneimittelzusammensetzungen.
Die Erfindung betrifft insbesondere Theobromin-Derivate der allgemeinen
Formel
in welcher Z einen Rest bedeutet, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus:
A. Einem Rest der allgemeinen Formel
-N
N — R-,
in welcher m die Zahlen 2 oder 3 bedeutet und R1 einen
Pyridylrest oder einen Rest der allgemeinen Formel
X·,
bedeutet, in welcher X1 und X3, die gleich oder verschieden
sein können, jeweils Wasserstoff, einen Niederalkylrest, Niederalkoxyrest, den Trifluormethylrest oder ein Halogenatom
bedeuten und a eine Zahl von 0 bis 3 ist;
030038/0751
B. ein Rest der allgemeinen Formel
ΓΛ
N C"
in welcher b eine Zahl von 0 bis 3 ist; einen Rest der Formel
OH
•—N C
D. einen Rest der Formel
—N
und
E. einen Rest der Formel
E. einen Rest der Formel
-N C
und in welcher η eine Zahl von 2 bis 8 ist, mit der Maßgabe, daß η eine Zahl von 3 bis 8 ist, wenn Z den Rest der allgemeinen
Formel
N — R-,
bedeutet, in welcher m gleich 2 ist und R1 den Rest
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bedeutet, wenn a gleich O ist und sowohl X1 und X2 jeweils
Wasserstoffatome bedeuten.
Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung dieser Theobromin-Derivate.
In der oben erwähnten allgemeinen Formel (I) bedeuten die Niederalkylreste
und die Niederalkoxyreste bei der Definition von X1 und X2 für R1 geradkettige oder verzweigte Cj bis Cg Alkylreste,
beispielsweise den Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Iso
propyl-, Isobutyl-, 1-Methyl-propyl-, tert.-Butyl-, n-Pentyl-,
1-Äthylpropyl-, Isoamyl- und n-Hexylrest bzw. die entsprechenden
Alkoxyreste (C1 bis Cg) , die auf diesen Alkylresten basieren.
Der Ausdruck "Halogen" bedeutet Chlor, Brom, Jod und Fluor.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I), gemäß der vorlie- ·
genden Erfindung, können leicht in die Säureadditionssalze überführt werden, indem man sie mit pharmazeutisch annehmbaren
organischen oder anorganischen Säuren umsetzt. Beispiele derartiger anorganischer Säuren umfassen Chlorwasserstoffsäure,
Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure und Schwefelsäure,
und Beispiele von derartigen organischen Säuren umfassen Maleinsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Essigsäure, Malonsäure, Zitronensäure
und Benzoesäure.
Die erfindungsgemäßen Theobromin-Derivate der allgemeinen Formel (I) sind neue Verbindungen, die eine niedrige Toxizität
und eine bemerkenswerte vasodilatorische Wirksamkeit haben. Das heißt, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen nicht nur den
peripheren Blutfluß bzw. die periphere Blutzirkulation erhöhen,
sondern auch den Blutfluß bzw. die Blutzirkulation im Gehirn
und in den Coronararterien beträchtlich verbessern. Demzufolge sind die erfindungsgemäßen Verbindungen wirksame Medikamente
zur Behandlung von verschiedenen Erkrankungen, die von der Perfusion des peripheren Blutflusses herrühren und zur Verbesserung
der Unzulänglichkeit von zerebralen Blutgefäßen und
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deren Folgeerscheinungen und auch zur Behandlung von Angina pectoris, Herzmuskelinfarkten und dergleichen. Die erfindungsgemäßen
Theobromin-Derivate haben auch eine ausgezeichnete Wirkung auf das zentrale Nervensystem, so daß sie auch als
psychothrope Arzneimittel (Neuroleptica, Mittel gegen Angstzustände) verwendet werden können. Darüber hinaus haben diese
Derivate auch eine ausgezeichnete analgetische Wirkung, so daß sie gleichfalls als Analgetica verwendet werden können.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß der Erfindung können auf verschiedenen Wegen hergestellt werden. Unter diesen
stellt das nachfolgend angegebene Reaktionsschema ein geeignetes Verfahren dar:
+ HZ (III)
(II)
I °
CH-,
(I)
in welchem X ein Halogenatom oder ein p-Toluolsulfonyloxyrest
bedeutet und Z und η die oben angegebene Bedeutung haben.
In anderen Worten bedeutet dies, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen
der allgemeinen Formel (I) durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (II) mit einer Verbindung der
allgemeinen Formel (III) hergestellt werden können. Ein spezielles Beispiel, in welchem Z einen Rest der allgemeinen Formel
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—N .
N R1
bedeutet, ist nachstehend angegeben:
A η
Die erfindungsgemäße Umsetzung kann in Abwesenheit eines Lösungsmittels
durchgeführt werden. Alternativ hierzu kann die Umsetzung auch in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt
werden, welches geeigneterweise unter solchen Lösungsmitteln ausgewählt wird, die an der Reaktion nicht teilnehmen. Beispiele
für derartige Lösungsmittel sind niedrige Alkohole wie beispielsweise Methanol, Äthanol, Propanol, Isopropanol etc., benzolische
Lösungsmittel wie beispielsweise Benzol, Toluol, Xylol etc., und Ätherlösungsmittel wie beispielsweise Diäthyläther, Tetrahydrofuran,
etc. Obgleich die Reaktion bei Zimmertemperatur abläuft, wird die Reaktionsmischung vorzugsweise bis zum Siedepunkt
des verwendeten Lösungsmittels erhitzt. Damit die Reaktion sanfter bzw. glatter verläuft, können dem Reaktionssystem Säureabfangende
Mittel zugesetzt werden wie Triäthylamin, Alkalimetalldicarbonate,
Alkalimetallcarbonate, Pyridin und dergleichen.
Die ausgezeichnete pharmakologische Wirksamkeit der erfindungs-
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gemäßen Verbindungen wird nachstehend anhand von speziellen Verbindungen näher erläutert.
1. Erhöhung des Blutflusses bzw. der Blutzirkulation
Bei jeweils vier männlichen und weiblichen Mischlingshunden mit einem Gewicht von 10 bis 14 kg wurde der Blutfluß in einer
Oberschenkelarterie gemessen. Das heißt, jeder Hund wurde durch intravenöse Injizierung von 30 mg/kg Pentobarbital anästhesiert
und eine Oberschenkelarterie an einer Seite freigelegt. Eine Sonde (Durchmesser 2,5 mm) eines magnetischen Blutfluß-Meßgeräts
(Modell MF-26, Firma Nihon-Koden K.K.) wird an der
Arterie befestigt und ein Katheter eingeführt und an einem Seitenzweig der Oberschenkelarterie befestigt. Anschließend werden
0,1 ml der Probe intraarteriell injiziert und der durchschnittliche Blutfluß gemessen. Die Dosis der Probe betrug 0,03 mg/kg.
Sofern die den Blutfluß erhöhende Wirkung stark war, wurde die Dosis auf 0,003 mg/kg reduziert,und sofern die den Blutfluß erhöhende
Wirkung noch stärker war, wurde die Dosis auf 0,0003 mg/kg verringert, um die Versuche durchzuführen. Als Kontrollmedikament
wurde Papaverin verwendet, wobei die Ergebnisse des Vergleichs zwischen diesem bekannten Medikament und den erfindungsgemäßen
Verbindungen in Tabelle 1 zusammengefaßt sind. Die in Tabelle 1 angegebenen numerischen Werte stellen für die erfindungsgemäßen
Verbindungen relative Werte dar, wobei die durch Verabreichung von 0,03 mg/kg Papaverin erzielte Höhe der Blutflußsteigerungskurve
willkürlich auf den Wert 1,00 normiert wurde. Das heißt, diese Werte geben das Wirksamkeitsverhältnis der erfindungsgemäßen
Verbindungen relativ zu der Wirksamkeit von Papaverin an, wobei das letztere auf den Wert 1 normiert wurde.
030038/0751
Verbindung spezifische Aktivität..
Papaverin*;
404
CG ! ad ■
§1
Ö!
247
-N
CH3°
CH. 143
CH3
.N-
Ν^/-Ν —
/ | \ |
N | N |
\ | / |
CH, 95
.0 30038/0751
30083^3
Aus Tabelle 1 ist ersichtlich, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen
eine außergewöhnlich gute Wirksamkeit bezüglich der Erhöhung des Blutflusses aufweisen und daher als wirksame Blutflußerhöhungsmittel
verwendet werden können.
2. Psychotrope Wirkung
(1) Inhibierung des Reinigungsverhaltens bei Mäusen.
Die inhibierende Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen auf das Reinigungsverhalten wurde anhand der nachstehenden Versuche
unter Verwendung des von O. Rohte in Psychopharmacologia,
Band 14, 18-22 (1969) beschriebenen Verfahrens untersucht.
Wenn man Mäusen auf ihr Rückenfell nahe dem Schwanzansatz eine
ölige Tinte aufträgt, zeigen sie ein Reinigungsverhalten, das heißt sie lecken und/oder zupfen den gefärbten Bereich ab. Bei
diesem Experiment wurde jede Probe (die erfindungsgemäßen Verbindungen und Chlorpromazin und Diazepam als Kontrollmedikamente)
in Form einer fünfprozentigen Gummi arabicum-Suspension von 0,1 ml/10g Körpergewicht des Tieres hergestellt.
40 Minuten nach der oralen Verabreichung der Proben wurde jede Maus mit der öligen Tinte bestrichen. 10 Minuten später wurde
die Anzahl der Reinigungsreaktionen während einer Versuchsdauer von.20 Minuten ausgezählt. Der Kontrollgruppe wurde lediglich
eine fünfproζentige Gummi arabicum-Lösung verabreicht.
Die Ergebnisse sind in Tabelle 2-1 zusammengestellt.
030038/0751
O
O
CO
OO
I -P H G H (D
(D
CQ
CQ
(U & tr· C ω 3
G G E3-H
G U •Η Ο)
m >
M1
Verbindung
5prozentige Guirani arabicum-
Lösung
Chlorpromazin
Diazepam
(CH2J4
(CH-)
2'4
Dosis, (mg/kg) per O
0.625 2.5
10
40
10
40
0.625 2.5
0.625 2.5
10
40
40
0.625 2.5
10
40
10
40
Anzahl der -Mäuse
40
10 10 10 10
10 10 10
10 10 10 10
10 10. 10 10
Anzahl
der Reinigung s"-. v
reaktionen
30.1+3.5
21.4±4.3 2.9±2.9 5.8±5.8 5.9+5.9
14.'3±4.2 9.6+5.2 7.6+3.2
15.5±5.8 16.5±5.9 1.6±1.6 0
23.4+6.1
15.6+4.5 9,5+4.1 0
% Inhibierung
30 91 61 80
53 68 75
■49
46
95
100
23
49
68
100
Aus Tabelle 2-1 ist ersichtlich, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen
eine inhibierende Wirkung auf das Reinigungsverhalten aufweisen, die im wesentlichen gleich oder besser als die Wirkung
von Chlorpromazin und Diazepam ist.
(2) Inhibierung der Kampflust bei Mäusen
Die inhibierende Wirkung der Kampflust bei Mäusen wurde durch
das nachstehende Experiment unter Verwendung der von Ralph E.
Tedeshi et al. im Journal of Pharmacology and Experimental
Therapeutics, Band 125, 28-34 (1959) beschriebenen Verfahrens
untersucht.
Zwei Mäuse wurden in einen Plastikkäfig (16 χ 10 χ 18 cm) mit
Netzboden gesetzt und während eines Zeitraums von 3 Minuten
elektrischen Schocks (3 mA, 5 Hz, 50 msec) an ihren Füßen
ausgesetzt, um einen Kampf zwischen den Mäusen zu induzieren.
elektrischen Schocks (3 mA, 5 Hz, 50 msec) an ihren Füßen
ausgesetzt, um einen Kampf zwischen den Mäusen zu induzieren.
Bei diesem Experiment wurde jede Probe (die erfindungsgemäßen
Verbindungen und Chlorpromazin und Diazepam als Kontrollmedikamente) in Form einer 5prozentigen Gummi arabicum-Suspension
hergestellt und den Mäusen oral verabreicht. Eine Stunde nach der oralen Verabreichung wurde das Kampfverhalten der Mäuse
beobachtet. Der Kontrollgruppe wurde eine 5prozentige Gummi
arabicum-Lösung verabreicht. Für jede Dosis wurden zehn Paare von Mäusen verwendet.
beobachtet. Der Kontrollgruppe wurde eine 5prozentige Gummi
arabicum-Lösung verabreicht. Für jede Dosis wurden zehn Paare von Mäusen verwendet.
Die Ergebnisse sind in Tabelle 2-2 zusammengefaßt.
030038/0751
1. -P
H fi
H Q)
P. (C
+> M
0 1^
. g
»υ β
■ ε <u
Q) Ö
Cn CJ
ω 0 O
Ö CJ P-H
CJ M ■Η (U Ή
> H ·
Verbinduna
Dosis (mg/k-g)
oer os
_ 5proζentige Gummi arabicum-
lösung
Chlorprömazin
Diazepam
CHn
CH.
OCH.
(CH2I4-N
0.625 2.5
0.625 1.25
0.625 2.5
0.625 2.5
Anzah;
der.
Experi·
vmente
vmente
10
10
10*
10*
10
10
10
-J-O
10
10
10
10
10
.Anzahl der r Kampfhandlunaen
5.6+0.5
3.9±0.8 3.1+1.0
4.0+1.0. 2.1+0.9.
4.2±0.7 1.0+0.2
3.3±0.7 1.640,4
• % ■ Inhi.-bierung
30 45
29 63
25 81
41 71
Aus Tabelle 2-2 ist ersichtlich, daß die erfindungsgemäßen
Verbindungen eine stärker inhibierende Wirkung auf das Kampfverhalten bzw. auf die Kampflust ausüben als Chlorpromazin
und Diazepam.
Aus den obigen Tabellen 2-1 und 2-2 ist auch ersichtlich, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen eine kräftige psychotrope
Wirksamkeit aufweisen und daher als Neuroleptica und als neue Mittel gegen Angstzustände geeignet sind.
3. Analgetische Wirksamkeit Wirksamkeit gegen Krümmungen bei Mäusen
Die analgetische Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde anhand des nachfolgenden Experiments unter Verwendung des
"Krümmungs-Verfahrens" (writhing method), welches von
E. Siegmund et al., Proc. Soc. Exp. Biol. & Med., Band 95,
729 (1957) beschrieben ist, untersucht.
30 Minuten nach der subcutanen Injizierung der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde den Mäusen 2 mg/kg Phenylchinon intraperitoneal
injiziert. 5 Minuten später wurde die Gesamtanzahl der Krümmungen während vier Minuten ausgezählt. Für jede Dosis
wurden vier Mäuse verwendet. Die Ergebnisse sind in Tabelle 3 zusammengestellt.
Aus Tabelle 3 ist ersichtlich, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen
eine starke analgetische Wirksamkeit aufweisen und daher als Analgetica geeignet sind.
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CH. ο-I 3 JJ
Verbindungen
h7
(CH2) δ—N
Dosis (mg/kg)s.c.
Anzahl
der Mäuse
der Mäuse
0.25 | 4 |
0'.5 | 4 |
1.0 . · | 4 |
2.5 | 4 |
5.0 | 4 |
4
4
4
4
4
4
4
4,
4
4
4
4
4
% Inhi bieruncr
53 77 85
0 56
87
100
10 70 80 90 100
O OO CO
Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich für Arzneimittelzusammensetzungen,
die oral oder parenteral verabreicht werden können. Es ist wesentlich, daß sie eine pharmakologisch wirksame
Menge einer der erfindungsgemäßen Verbindungen in Mischungen mit einem pharmazeutisch annehmbaren organischen oder anorganischen,
festen oder flüssigen Träger, der gewöhnlich den Hauptgewichtsanteil der Zusammensetzungen darstellt , umfassen. Diese Zusammensetzungen
können in fester Form, beispielsweise als Kapseln, Tabletten oder Dragees,oder in flüssiger Form, beispielsweise
in Form von Lösungen oder Suspensionen vorliegen.
Die Erfindung betrifft somit Theobromin-Derivate, wobei das
Theobromin an der 1-Stellung mit substituierten Piperazino-,
Homopiperazino- und Piperidinogruppen substituiert ist, sowie deren pharmakologisch annehmbare Säureadditionssalze. Diese
Verbindungen haben eine vasodilatorische, psychotrope und analgetische
Wirksamkeit.
Die nachfolgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der vorliegenden Erfindung. Jedoch ist die Erfindung nicht auf
diese Beispiele beschränkt.
Herstellung von 1-< 2-[4-p-Methoxyphenylpiperazinyl-(1)]-
äthyl>-theobromin.
Eine Mischung von 6,9 g 1-(2-Bromoäthyl)-theobromin, 3,8 g
p-Methoxyphenylpiperazin und 4,0 g Triäthylamin werden unter Rückflußbedingungen in Benzol gerührt. Das Hydrochloridsalz des
Triäthylamins wird durch Filtrieren entfernt und das Filtrat mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure extrahiert. Nach der Alkalisierung
mit verdünnter Natriumhydroxidlösung wird der erhaltene Extrakt nochmals mit Chloroform extrahiert. Nach Waschen der
Chloroformschicht mit Wasser wird das Reaktionsprodukt mit wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet. Das Lösungsmittel wird
durch Destillation entfernt. Die erhaltenen Rohkristalle werden aus Methanol umkristallisiert, und man erhält 4,9 g
1-< 2—r4-p-M2thoxyphenylpiperazinyl-(1) ι -äthyl)-theobromin mit
03^0.38/0751
einem Schmelzpunkt von 157 bis 159°C in einer Ausbeute von 61,3 %.
Die Elementaranalyse ergibt für C20H26°3N6:
CHN Berechnet (%): 60,27 6,59 21,09
Gefunden (%): 60,46 6,43 21,15
Herstellung von 1-< 3-[4-o-Methylphenylpiperazinyl- (1)]-n-
propy1>-theobromin
Eine Mischung von 7,2 g 1-(3-BrOmo-n-propyl)-theobromin, 3,5 g
o-Methylphenylpiperazin und 4,0 g Triäthylamin werden 16 Stunden
unter Rückflußbedingungen in Benzol gerührt. Die gemäß dem Verfahren von Beispiel 1 erhaltenen Rohkristalle werden aus Äthanol
umkristallisiert, und man erhält 6,3 g 1-<3-[ 4-o-Methylphenylpiperazinyl-
(1)]-n-propyl>-theobromin mit einem Schmelzpunkt von 152 bis 154°C in einer Ausbeute von 91,3 %.
Elementaranalyse für C2iH28°2N6:
63 | C | 7 | H | 21 | N | |
Berechnet (%): | 63 | ,60 | 7 | ,13 | 21 | ,20 |
Gefunden (%): | ,40 | ,20 | ,31 | |||
Herstellung von 1-<4-[4-Chlorobenzylhomopiperazinyl- (1)] -n-
butyl>-theobromin.
Eine Mischung von 7,5 g 1-(4-Bromo-n-butyl)-theobromin, 4,5 g
p-Chlorobenzylhomopiperazin und 4,0 g Triäthylamin werden unter
Rückflußbedingungen in Benzol als Lösungsmittel gerührt. Anschließend
wird das Reaktionsprodukt auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1 behandelt. Das dabei erhaltene ölige Produkt wird
mit Isopropylather gemischt und unter Abkühlen mit Eis stehengelassen,
wobei die Kristallisierung erfolgt. Die erhaltenen
030038/0751
Rohkristalle werden aus Äthanol umkristallisiert, und man erhält 5,8 g 1-<
4-[4-p-Chlorobenzylhomopiperazinyl-(D] -n-butyl>-theobromin
mit einem Schmelzpunkt von 71 bis 730C in einer Ausbeute
von 67,5 %.
Elementaranalyse für C23H31O3N Cl:
CHN
Berechnet (%): 60,17 6,82 18,31 Gefunden (%): 59,94 6,86 18,43
Herstellung von 1- <5-[4-Piperidonäthylenketal) -yl- (1)] -n-pentyl>
-
theobromin.
Eine Mischung von 7,9 g 1-(5-Bromo-n-pentyl)-theobromin, 3,5 g
4-Piperidonäthylenketal und 4,0 g Triäthylamin werden unter
Rückflußbedingungen in Benzol gerührt. Das Reaktionsprodukt wird dann mit Wasser gewaschen und mit wasserfreiem Kaliumcarbonat
getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation entfernt. Die erhaltenen Rohkristalle werden aus Acetonisopropyläther umkristallisiert,
und man erhält 5,3 g 1-<5-[4-Piperidonäthylenketal)-yi-(1)]-n-pentyl
>-theobromin mit einem Schmelzpunkt von 95 bis 960C in einer Ausbeute von 69,0 %.
Elementaranalyse für cigH29°4N5:
* | 58 | C | 7 | H | 1 | 7 | N | |
Berechnet (%) | 58 | ,29 | 7 | ,48 | 1 | 8 | ,88 | |
Gefunden (%): | 82 | ,06 | ,54 | ,02 | ||||
Beispiele 5 bis | ||||||||
In den Beispielen 5 bis 82 wird das Verfahren von Beispiel 1 zur Herstellung der in den Tabellen 4-1 bis 4-9 angegebenen Verbindungen
wiederholt.
030038/0751
CH
<CH2>n-
CD
O
CO
OO
,Beisp
Nr.
10
-N N
CH3
-N N-V V
\^1^*f \ rill ι J
CA
N N
Schmelz punkt
164-166
145-146
115-117
199-200
171-172
183-185
Summenforme1
C20H26°3N6
C20H26°3N6
C20H2 6°2N6
C19H23°2N6CÄ
C19H23°2N6CÄ
C19H23°2N6P
Elementaranalyse
obere Zeile: berechnet
untere Zeile: gefunden
60.27
60.45
60.45
60.27
60.33
60.33
62.79
62.63
62.63
56.63
56.61
56.61
56.63
56.80
56.80
59.04
5.8,93
5.8,93
6.59
6.53
6.53
6.59
6.66
6.66
6.87
7.04
7.04
5.77
5.79
5.79
5,77
5.61
5.61
6.01
5.97
5.97
21.09 20.97
21.09 21.10
21.98 21.83
20.86 20.83
20.86 20.90
21.75 21.67
O OO CO
Tabelle 4-1 (Fortsetzung)
o ω ο ο ω
οο
«4
cn
Beisp. Nr. |
η | Z | Schmelz punkt (°Ο |
Summenformel | Elementaranalyse obere Zeile: berechnet untere Zeile: gefunden CHN |
11 | 2 |
Ci1-
-/~V<f4 · |
156-158 | C20H23°2N6F3 ·1/2Η2Ο |
53.92 5.21 18.87 53.57 5.26 19.03 |
12 | 2 | N / ΛΝ=/ | 141-142 | C18H23°2N7 •1/2H2O |
57".12 6.40 25.91 57.78 6.45 26.19 |
• | - | ■ |
to
cn
ta ο
OO CO
ο co
O O
co
00
OI
Beisp. Nr. |
η | Z | Schmelz punkt (0C) |
Summenformel | Elementaranalyse obere Zeile: berechnet untere Zeile: gefunden CHN |
13 | 2 | W N=/ | 136-137 | C20H26°2N6 ' | 62.79 6.87 21.98 62.95 · 7.19 ■ 22.22 |
• 14 | 2 | CA | 257-258 (dec.) |
C21H27°2N6Cil •2HCÄ |
50.05 5.81 16.69 49.74 5.70 16.81 |
15 | 2 | -N N-CEL-Vv N / 2 \=/ |
127-128 | C20H26°2N6 | • 62.79 6.87 · 21.98 63.17 6.92 21.82 |
16 | 2 | 140-142 | C20H25°2N5 | 65.36 . 6.87 19.06 65.72 6.88 19.32 |
|
17 · | 2 | OH | 197-199 | C20H25N5°3 | 52.63 6,58 18.27 52.71 6.61 18.21 * |
to
CD
O OO
OO
O CO O CD CO CO
Beisp. Nr.
18
19
20
21
22
N N
-N
OCH
CH.
Schmelzpunkt
197-198
94-95
142-144
180-182
94-96
Summenformel
C21H27°2N5
C23H31N5°2
C20H25°2N5
C21H28°3N6
C21H28°3N6
Elementaranalyse obere Zeile: berechnet untere Zeile: gefunden
66.10
66.45
66.45
67.44
67.98
67.98
62.79
62.86
62.86
61.13
61.05
61.05
61.13
61.00
61.00
7.15 7.48
7.64 7.75
6.87 6.93
6.85 6.72
6.85 6.93
18.36 18.55
17.10 17.29
21.98 22.17
20.38 20.41
20.38 20.35
ο co ο ο co
Beisp.
Nr.
23
24
25
26
27
-N
/—s
-N N
^Vcä.
/Λ// w
-H N-C N>- P
N /
CP-
Schmelzpunkt
164-167
151-152
165-167.
160-161
116-118
Summenformel
C21H28°3N6
C20H25°2N6CÄ
C20H25°2N6CÄ
C20H25°2N6P
C21H25°2N6P3
Elementaranalyse obere Zeile: berechnet untere Zeile: gefunden
61.13
61.35
61.35
57.60
57.84
57.84
57.58
57.63
57.63
59.95
59.90
59.90
6.85 6.67
6.05 6.17
6.06 6.Ό 8
6.31 6.27
55.98
55.88
55.88
5.60 5.63
20.38 20.67
20.16 20.25
20. 20.21
20.99
21.17
18.66 18.68
Tabelle 4-3 (Fortsetzung)
CD CZ) CO OO
Beisp.
Nr.
28
29
30
31
32
-N
VV
~N
VV
CJl
N N-CH
vv
-N
vv
Schmelz punkt
152-154
90-92
205-210 (dec.)
250-255 (dec.)
192-197 (dec.)
S ummen f ormeI
C21H28°2N6
C22H29W
• 2HCÄ
C22H28°2N6CÄ2
'2HCA-H2O
C22H29°2N6CÄ
• 2HCÄ
Elementaranalyse
obere Zeile: berechnet untere Zeile: gefunden
63.60
63.67
63.67
52.69
52.63
52.63
47.83
47.61
47.61
51.01
50.68
50.68
7.13
7.09
7.09
6.24
6.19
6.19
5.·48
5.30
5.30
6.05
6.03
6.03
60 | .42 | 6 | .86 | 24. | 67 |
60 | .34 · | 7 | .Ίο . | 24. | 50 |
21.20 21.10
16.76 16.64
15.22 15.17
16.23 15.93
ο co
CD CD
co
OO
cn
Beisp. Nr. |
η | . | 3 | «. | O | OO | ca,, | Schmelz punkt |
Summenformel | Elementaranalyse obere Zeile: berechnet untere Zeile: gefunden |
H | N |
3 | /—\ 0H | ν ν-; | C | 7.20 7.48 |
14.26 14.18 |
|||||||
33 | 3 | -N V-(CHj,^ | 197-203 (dec.) |
.C24H34°4N6 | 52.97 52.68 |
6.77 6.55 |
16.76 ' 17.03 |
|||||
34 | 3 | -OO | 262-270 (dec.) |
C21H27°2N5 · | 60.34 59.91 |
6.86 7.07 |
17.62 17.68 |
|||||
35 | 3 | 152-154 | C21H27°3N5 | 63.44 . 63.67 |
7.46 7.45 |
15.23 15.16 |
||||||
3 6 | 148-150 | C24H33°2N5'HCÄ | 62.65 62.43 |
7.05 6.77 |
18.80 19.08 |
|||||||
.37 | 92-95 | C17H25O4N5 •1/2H2O |
54.81 55,24 |
CO O
O CO CO
OO
Tabelle 4-4 (Fortsetzung)
CjO CD CD CO OO
Beisp.
Nr.
38
39
40
41
42
OCH
-N
\ f
-N N \ /
OCH
CH
-N
Schmelzpunkt
156-158
126-127
69-73
145-146
132-134
Summenformel
C21H28°2li6
C22H30°3N6
C22H30°3N6
C22H30°3N6
C22H30°2N6 ■
Elementaranalyse obere Zeile: berechnet untere Zeile: gefunden
63.60
63.68
63.68
61.94
62.10
62.10
61.94
61.98
61.98
61.94
62.11
62.11
64.35
64.80
64.80
7.13 7.12
7.10 7.08
'7.10 7.00
7.10 6.95
7.38 7.52
2'1.2O 21.10
19.70 19.50
19.70 19.63
19.70 19.76
20.47 20.79
ο co O O CO
OO
cn
Beisp. Nr. |
η | Z | Schmelz punkt (0C) |
Sununenformel | Elementaranalyse obere Zeile: berechnet untere Zeile: gefunden CHN |
43 | 4 | CJt / \ /rii -N N-/' \) |
125 | C21H27°2N6CÄ . | 58.52 6.33 19.53 58.54 6.31 19.51 |
44 | 4 | -N N-^VCÄ | 170-171 | C21H27°2N6CA | 58.52 6.33 19..53 58.67 6.23 .19.55 |
45 | 4 | 129-131 | 60.84 . 6.58 20.28 60.82 6.52 20.19 |
||
46 | 4 | CF3 -/Λ-Ο |
120-122 | C22H27°2N6F3 | 56.88 ' 5.87 18.09 56.84 5.84 18.01 |
,47 | 4 | v_y NN=/ | 175-176 | C20H27°2N7 | 60.42 ·' 6.86 24.67 60.34 7.10 24.50 |
U) tsj
O O OO
OO
Tabelle 4-5 (Portsetzung)
Beisp. Nr.
48
49
50
51
52
CA -N N-CH0-^ V
VV 2 N=/
-N
VV
Schmelz punkt
238-244 (dec.)
85-87
110-112
156-160
165-167
Summeηformel
C23H31°2N6CÄ
•2HCÄ
C23H30°2N6CA2
C22H29°2N5
C23H31°2N5
C25H35°2N5
Elementaranalyse obere Zeile: berechnet untere Zeile: gefunden
51.93
51.51
51.51
55.97
55.83
55.83
66.80
66.81
66.81
57.30
57.01
57.01
61.01
60.70
60.70
6.27 6.38
6.14 5.. 86
7.40 7.36
7.54 7.01
7.80 7.66
15.80 15.53
17.03 16.87
17. 17,72
14.53 14.37
14.23 13.82
CD CD CO CO
Beisp. Nr.
.53
54
55
56
57
N /
CH.
-N
N /
OCH
-N N
OCH.
ν / X=
Schmelz punkt
113-115
98-99
135-137
120-121
163-164
Sununenf orme 1
C22H30°2N6
C23H32°2N6
C23H32°3Ne
C23H32°3N6
Elementaranalyse obere Zeile: berechnet untere Zeile: gefunden
64.36
64.20
64.20
65.05
64.92
64.92
62.69
62.53
62.53
62.69
62.89
62.89
59.37
59.55
59.55
7.37
7.41
7.61 7.56
7.34 7.43
7.33 7.38
6.58 6.57
20.47 20.58
19.80 19.69
19.08 19.07
19.08 18.95
18.89 18.73
O Ca) O CD CO OO
Tabelle 4-6 (Fortsetzung)
Beisp.
Nr.
■
59
60
61
.62
N N-<f "Vf
CF.
-N
N / N=
-N
Schmelzpunkt
168-170
130-132
133-135
98-100
107-108
Suimnenformel
C22H29°2N6CÄ
C22H29°2N6F
C23H29°2N6F3
C21H29°2N
C23H32°2N6
ElernentaranaIyse
obere Zeile: berechnet untere Zeile: gefunden
59.37
59.48
59.48
61.65
61.56
61.56
57.72
57.63
57.63
65.05
64.68
64.68
6.58
6.52
6.52
6.83
6.79
6.79
6.12
6.16
6.16
7.61
7.75
7.75
18.89 18.85
19.. 61 19.73
17.56 17.53
61. | 28 | . · 7 · | 12 | 23. | 83 |
61. | 39 | 7. | 25 | 23. | 75 |
19.80 19.54
O CaJ CD O Ca) CX) -^
O
Beisp.
Nr.
63
S4
65
66
■67
-N V-
CH
-N N \ / X=
-N N
OCH3
Schmelz
punkt
punkt
100-102
141-143
165
106-107
108-109
Summenformel
C23H31°2N5
C24H33°2N5
26 37 2 6
C23H32°2N6
C24H34°3N6
Elementaranalyse obere Zeile: berechnet untere Zeile: gefunden
58.10
58.18
58.18
7.73
7.29
7.29
59.57
59.40
59.40
8.09
7.63
7.63
65.05
65.11
65.11
7.61
7.52
7.52
67. | 45 | 7. | 63 | 17* | 10 |
67. | 22 | 7, | 81 . | 17. | 21 |
14.12 14.45
13.36 13.50
19.80 19.58
63. | 40 | 7 | .55 | 18. | 49 |
63. | 14 | 7 | .34 | 18. | 37 |
CD CD CO OO
Tabelle 4-7 (Fortsetzuna)
Beisp.
Nr.
68
69
70
71
72
-N . N-
/~°CH3
N N N /
N N N /
-N N
CF
-N N
Schmelzpunkt
105-107
159-160
135-136
110-111
106-107
Summenformel
C24H34°3N6
C23H31°2N6Ci'
C23H31°2N6F
C24H31°2N6P3
C22H31°2N7
Elementaranalyse obere Zeile: berechnet untere Zeile: gefunden
'63.40
62.98
62.98
60.17
60.34
60.34
62.41
62.46
62.46
58.51
58.45 .
58.45 .
62.08
62.41
62.41
7.55 7.23
6.82
6.90
6.90
7,07 7.05
6.36
6.32
6.32
7.36
7.34
7.34
18.49 18.16
18.31 18.46
18.99 18.95
17.06 17.10
23.04 22.74
O CO O
co
OO O
-J cn
Beisp. Nr. |
η | Z | Schmelz punkt |
Summenformel | Elementaranalyse obere Zeile: berechnet untere Zeile: gefunden CHN |
73 | 6 | -»/ΎΊ N Λθ-J |
86-88 | C20H31°4N5 | 59.23 7,.72 17.27 59.04 . 7.83 17.09 |
74 | 2 | 134-135 | C20H23°2N5 · | 65.72 6.36 .19.17 65.84 6.32 19.23 |
|
75 | 3 | οο ■ | 80-82 | C21H25°2N5 | 66.46 6.65 18.46 65.96 6.87 18.10 |
76 | 4 | 102-103 | C22H27°2N5 ■ . | 67.14 6.93 17.80 67.14 6.96 17.87 |
|
77 | 5 | OO | 102-104 | C23H29°2N5 · | 67.77 7.19. 17.19 67.53 7.01 17.34' |
LO
CO
CO
QO
Beisp.
Nr.
78
O CO O CD CO 00
cn j
—» i
79
SO
81
82
4 -
L51 - 153
CH
CH,
1 i
N N(
N / CH3-i
Schmelzpunkt
(0C)
L61 - 162
140 - 142
121 - 123
•
CH
118 - 120
S ununen f orme 1
C21H28°2N6
C21H28°2N6
C21H26°2N6C12
C24H34°2N6
C24H34°2N6
Elementaranalyse obere Zeile: berechnet untere Zeile: gefunden
63.60 63.60
7.13 7.05
63.60 63.67
7.13 7.07
54.19 54.24
5.64 5.71
65.71 65.68
7.38
7.73^
65.71 65.65
21.20 21.28
21.20 21.16
18.06 17.91
M.
19.16 19.36
• 7.3&V y ;· '19.16
7.95* :' 18.94
Claims (1)
- PAT RNTANW? LT RA. GRÜNECKERon-ma.H. KINKELDEYW. STOCKMAIRD«-WG. · AaE (CM.TECHK. SCHUMANNDft. RER NAT. · DtPL-PHYS.P. H. JAKOBOPl-ING.G. BE2OLD8 MÜNCHEN 22MAXIMILIANSTRASSE 43^ 4, März 1980P 14 842 - 60/krTheobromin-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende ArzneimittelzusammensetzungenPatentansprüche1. Verbindungen der allgemeinen FormelCH3 ο(CH2) — ZN A0
CH3in welcher Z ein Rest ist, ausgewählt aus der Gruppebestehend ausA. einem Rest der allgemeinen Formel-Nin welcher m die Zahlen 2 oder 3 bedeutet und R030038/0751TELEFON (O8S) 9SSSCa TELEX 0S-2S38O TELEGRAMME MONAPAT TELEKOPIERERein Pyridylrest oder ein Rest der allgemeinen FormelX,ist, in welcher X1 und X~, die gleich oder verschieden sein können, jeweils Wasserstoff, einen Niederalkylrest, Niederalkoxyrest, den Trifluormethylrest oder ein Halogenatom bedeuten, und a eine Zahl von 0 bis 3 ist;B. einem Rest der allgemeinen Formel-Nff W :in welcher b eine Zahl von 0 bis 3 ist;C. einem Rest der FormelD. einem Rest der Formel-NundE. einem Rest der Formel-Nc \030038/0751und in welcher η eine Zahl von 2 bis 8 ist, mit der Maßgabe, daß, wenn Z den Restbedeutet, η eine Zahl von 3 bis 8 ist, sowie deren pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze,Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel— NN-R,■(CH2>min welcher m die Zahlen 2 oder 3 bedeutet und R. einen Pyridylrest oder einen Rest der allgemeinen Formelbedeutet, in welcher X1 und X?, die gleich oder verschieden sein können, jeweils Wasserstoff, einen Niederalkylrest, Niederalkoxyrest, den Trifluormethylrest oder ein Halogenatom bedeuten und a eine Zahl von 0 bis 3 ist; und η eine Zahl von 2 bis 8 ist, mit der Maßgabe, daß wenn m gleich 2 ist und R1 den Rest der Formelbedeutet, η eine Zahl von 3 bis 8 ist.Verbindung nach Anspruch 1 der FormelOCH.<CH2)2-N030038/07514. Verbindung nach Anspruch 1 der FormelOCH.5. Verbindung nach Anspruch 1 der FormelN (CH2) 5 N N6. Verbindung nach Anspruch 1 der FormelOCH.7. Verbindung nach Anspruch 1 der Formel/Ν~γ"^Ν— (CH2J4-N N-^CH.030038/0751Verbindung nach Anspruch 1 der FormelOCHVerfahren zur Herstellung von Theobromin-Derivaten der allgemeinen Formelin welcher η und Z die obige Bedeutung haben, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel-(CH2)nXin welcher η eine Zahl von 2 bis 8 ist und X ein Halogenatom oder einen p-Toluolsulfonyloxyrest bedeutet, mit der Maßgabe, daß, wenn Z bei der nachfolgend angegebenen Definition von Z einen Rest der allgemeinen FormelN-030038/0751bedeutet, in welcher m gleich 2 und R.. ein Rest der allgemeinen Formelη eine Zahl von 3 bis 8 ist, wenn a gleich 0 und sowohl X1 als auch X gleichzeitig Wasserstoffatome sind;mit einer Verbindung der allgemeinen FormelHZumsetzt, in welcher Z einen Rest bedeutet, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
einem Rest der allgemeinen Formel-N · N — Rin welcher R1 einen Rest der allgemeinen Formelbedeutet, in welcher X. und X2, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome, Niederalkylreste, Niederalkoxyreste, den Trifluormethylrest oder Halogenatomebedeuten und a eine Zahl von 0 bis 3 ist;oder R1 einen Pyridylrest bedeutet und m eine Zahl von2 bis 3 ist;einem Rest der allgemeinen Formel030038/0751in welcher b eine Zahl von 0 bis 3 ist; ein Rest der Formel.OHein Rest der Formelein Rest der Formelv_y10. Arzneimittel, enthaltend eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung nach mindestens einem .der Ansprüche 1 bis 8 in Kombination mit einem pharmakologisch annehmbaren Träger.11. Verwendung einer Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 8 für Beruhigungs-, Schmerzlinderungs- bzw. -betäubungs- und vasodilatorische Zwecke.030038/0751
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2457079A JPS55118488A (en) | 1979-03-05 | 1979-03-05 | Theobromine derivative and its preparation |
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Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE3008318A1 true DE3008318A1 (de) | 1980-09-18 |
Family
ID=12141814
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE19803008318 Ceased DE3008318A1 (de) | 1979-03-05 | 1980-03-04 | Theobromin-derivate, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende arzneimittelzusammensetzungen |
Country Status (12)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4493837A (de) |
JP (1) | JPS55118488A (de) |
BE (1) | BE882044A (de) |
CA (1) | CA1139750A (de) |
CH (1) | CH642659A5 (de) |
DE (1) | DE3008318A1 (de) |
ES (1) | ES8104289A1 (de) |
FR (1) | FR2450831A1 (de) |
GB (1) | GB2046741B (de) |
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