DE3008318A1 - Theobromin-derivate, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende arzneimittelzusammensetzungen - Google Patents

Theobromin-derivate, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende arzneimittelzusammensetzungen

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DE3008318A1
DE3008318A1 DE19803008318 DE3008318A DE3008318A1 DE 3008318 A1 DE3008318 A1 DE 3008318A1 DE 19803008318 DE19803008318 DE 19803008318 DE 3008318 A DE3008318 A DE 3008318A DE 3008318 A1 DE3008318 A1 DE 3008318A1
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Sachiyuki Hamano
Takeru Kaneko
Tadao Shoji
Hachiro Sugimoto
Takeshi Uzuo
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Eisai Co Ltd
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    • C07ORGANIC CHEMISTRY
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    • C07D491/02Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
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    • C07D473/00Heterocyclic compounds containing purine ring systems
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    • C07D473/06Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3
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Description

Beschreibung
Die vorliegende Erfindung betrifft Theobromin-Derivate, die hochwirksame Medikamente darstellen. Die Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen sowie diese enthaltende Arzneimittelzusammensetzungen.
Die Erfindung betrifft insbesondere Theobromin-Derivate der allgemeinen Formel
in welcher Z einen Rest bedeutet, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus:
A. Einem Rest der allgemeinen Formel
-N
N — R-,
in welcher m die Zahlen 2 oder 3 bedeutet und R1 einen Pyridylrest oder einen Rest der allgemeinen Formel
X·,
bedeutet, in welcher X1 und X3, die gleich oder verschieden sein können, jeweils Wasserstoff, einen Niederalkylrest, Niederalkoxyrest, den Trifluormethylrest oder ein Halogenatom bedeuten und a eine Zahl von 0 bis 3 ist;
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B. ein Rest der allgemeinen Formel
ΓΛ
N C"
in welcher b eine Zahl von 0 bis 3 ist; einen Rest der Formel
OH
—N C
D. einen Rest der Formel
—N
und
E. einen Rest der Formel
-N C
und in welcher η eine Zahl von 2 bis 8 ist, mit der Maßgabe, daß η eine Zahl von 3 bis 8 ist, wenn Z den Rest der allgemeinen Formel
N — R-,
bedeutet, in welcher m gleich 2 ist und R1 den Rest
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bedeutet, wenn a gleich O ist und sowohl X1 und X2 jeweils Wasserstoffatome bedeuten.
Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung dieser Theobromin-Derivate.
In der oben erwähnten allgemeinen Formel (I) bedeuten die Niederalkylreste und die Niederalkoxyreste bei der Definition von X1 und X2 für R1 geradkettige oder verzweigte Cj bis Cg Alkylreste, beispielsweise den Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Iso propyl-, Isobutyl-, 1-Methyl-propyl-, tert.-Butyl-, n-Pentyl-, 1-Äthylpropyl-, Isoamyl- und n-Hexylrest bzw. die entsprechenden Alkoxyreste (C1 bis Cg) , die auf diesen Alkylresten basieren. Der Ausdruck "Halogen" bedeutet Chlor, Brom, Jod und Fluor.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I), gemäß der vorlie- · genden Erfindung, können leicht in die Säureadditionssalze überführt werden, indem man sie mit pharmazeutisch annehmbaren organischen oder anorganischen Säuren umsetzt. Beispiele derartiger anorganischer Säuren umfassen Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure und Schwefelsäure, und Beispiele von derartigen organischen Säuren umfassen Maleinsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Essigsäure, Malonsäure, Zitronensäure und Benzoesäure.
Die erfindungsgemäßen Theobromin-Derivate der allgemeinen Formel (I) sind neue Verbindungen, die eine niedrige Toxizität und eine bemerkenswerte vasodilatorische Wirksamkeit haben. Das heißt, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen nicht nur den peripheren Blutfluß bzw. die periphere Blutzirkulation erhöhen, sondern auch den Blutfluß bzw. die Blutzirkulation im Gehirn und in den Coronararterien beträchtlich verbessern. Demzufolge sind die erfindungsgemäßen Verbindungen wirksame Medikamente zur Behandlung von verschiedenen Erkrankungen, die von der Perfusion des peripheren Blutflusses herrühren und zur Verbesserung der Unzulänglichkeit von zerebralen Blutgefäßen und
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deren Folgeerscheinungen und auch zur Behandlung von Angina pectoris, Herzmuskelinfarkten und dergleichen. Die erfindungsgemäßen Theobromin-Derivate haben auch eine ausgezeichnete Wirkung auf das zentrale Nervensystem, so daß sie auch als psychothrope Arzneimittel (Neuroleptica, Mittel gegen Angstzustände) verwendet werden können. Darüber hinaus haben diese Derivate auch eine ausgezeichnete analgetische Wirkung, so daß sie gleichfalls als Analgetica verwendet werden können.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß der Erfindung können auf verschiedenen Wegen hergestellt werden. Unter diesen stellt das nachfolgend angegebene Reaktionsschema ein geeignetes Verfahren dar:
+ HZ (III)
(II)
I °
CH-,
(I)
in welchem X ein Halogenatom oder ein p-Toluolsulfonyloxyrest bedeutet und Z und η die oben angegebene Bedeutung haben.
In anderen Worten bedeutet dies, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (II) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (III) hergestellt werden können. Ein spezielles Beispiel, in welchem Z einen Rest der allgemeinen Formel
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—N .
N R1
bedeutet, ist nachstehend angegeben:
A η
Die erfindungsgemäße Umsetzung kann in Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt werden. Alternativ hierzu kann die Umsetzung auch in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt werden, welches geeigneterweise unter solchen Lösungsmitteln ausgewählt wird, die an der Reaktion nicht teilnehmen. Beispiele für derartige Lösungsmittel sind niedrige Alkohole wie beispielsweise Methanol, Äthanol, Propanol, Isopropanol etc., benzolische Lösungsmittel wie beispielsweise Benzol, Toluol, Xylol etc., und Ätherlösungsmittel wie beispielsweise Diäthyläther, Tetrahydrofuran, etc. Obgleich die Reaktion bei Zimmertemperatur abläuft, wird die Reaktionsmischung vorzugsweise bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels erhitzt. Damit die Reaktion sanfter bzw. glatter verläuft, können dem Reaktionssystem Säureabfangende Mittel zugesetzt werden wie Triäthylamin, Alkalimetalldicarbonate, Alkalimetallcarbonate, Pyridin und dergleichen.
Die ausgezeichnete pharmakologische Wirksamkeit der erfindungs-
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gemäßen Verbindungen wird nachstehend anhand von speziellen Verbindungen näher erläutert.
1. Erhöhung des Blutflusses bzw. der Blutzirkulation Bei jeweils vier männlichen und weiblichen Mischlingshunden mit einem Gewicht von 10 bis 14 kg wurde der Blutfluß in einer Oberschenkelarterie gemessen. Das heißt, jeder Hund wurde durch intravenöse Injizierung von 30 mg/kg Pentobarbital anästhesiert und eine Oberschenkelarterie an einer Seite freigelegt. Eine Sonde (Durchmesser 2,5 mm) eines magnetischen Blutfluß-Meßgeräts (Modell MF-26, Firma Nihon-Koden K.K.) wird an der Arterie befestigt und ein Katheter eingeführt und an einem Seitenzweig der Oberschenkelarterie befestigt. Anschließend werden 0,1 ml der Probe intraarteriell injiziert und der durchschnittliche Blutfluß gemessen. Die Dosis der Probe betrug 0,03 mg/kg. Sofern die den Blutfluß erhöhende Wirkung stark war, wurde die Dosis auf 0,003 mg/kg reduziert,und sofern die den Blutfluß erhöhende Wirkung noch stärker war, wurde die Dosis auf 0,0003 mg/kg verringert, um die Versuche durchzuführen. Als Kontrollmedikament wurde Papaverin verwendet, wobei die Ergebnisse des Vergleichs zwischen diesem bekannten Medikament und den erfindungsgemäßen Verbindungen in Tabelle 1 zusammengefaßt sind. Die in Tabelle 1 angegebenen numerischen Werte stellen für die erfindungsgemäßen Verbindungen relative Werte dar, wobei die durch Verabreichung von 0,03 mg/kg Papaverin erzielte Höhe der Blutflußsteigerungskurve willkürlich auf den Wert 1,00 normiert wurde. Das heißt, diese Werte geben das Wirksamkeitsverhältnis der erfindungsgemäßen Verbindungen relativ zu der Wirksamkeit von Papaverin an, wobei das letztere auf den Wert 1 normiert wurde.
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Tabelle
Verbindung spezifische Aktivität..
Papaverin*;
404
CG ! ad ■
§1
Ö!
247
-N CH
CH. 143
CH3 .N-
Ν^/-Ν
/ \
N N
\ /
CH, 95
.0 30038/0751
30083^3
Aus Tabelle 1 ist ersichtlich, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen eine außergewöhnlich gute Wirksamkeit bezüglich der Erhöhung des Blutflusses aufweisen und daher als wirksame Blutflußerhöhungsmittel verwendet werden können.
2. Psychotrope Wirkung
(1) Inhibierung des Reinigungsverhaltens bei Mäusen.
Die inhibierende Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen auf das Reinigungsverhalten wurde anhand der nachstehenden Versuche
unter Verwendung des von O. Rohte in Psychopharmacologia,
Band 14, 18-22 (1969) beschriebenen Verfahrens untersucht.
Wenn man Mäusen auf ihr Rückenfell nahe dem Schwanzansatz eine ölige Tinte aufträgt, zeigen sie ein Reinigungsverhalten, das heißt sie lecken und/oder zupfen den gefärbten Bereich ab. Bei diesem Experiment wurde jede Probe (die erfindungsgemäßen Verbindungen und Chlorpromazin und Diazepam als Kontrollmedikamente) in Form einer fünfprozentigen Gummi arabicum-Suspension von 0,1 ml/10g Körpergewicht des Tieres hergestellt.
40 Minuten nach der oralen Verabreichung der Proben wurde jede Maus mit der öligen Tinte bestrichen. 10 Minuten später wurde die Anzahl der Reinigungsreaktionen während einer Versuchsdauer von.20 Minuten ausgezählt. Der Kontrollgruppe wurde lediglich eine fünfproζentige Gummi arabicum-Lösung verabreicht.
Die Ergebnisse sind in Tabelle 2-1 zusammengestellt.
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Tabelle 2-1
O O CO OO
I -P H G H (D
(D
CQ
(U & tr· C ω 3
G G E3-H
G U •Η Ο)
m >
M1
Verbindung
5prozentige Guirani arabicum-
Lösung
Chlorpromazin
Diazepam
(CH2J4
(CH-)
2'4
Dosis, (mg/kg) per O
0.625 2.5
10
40
0.625 2.5
0.625 2.5
10
40
0.625 2.5
10
40
Anzahl der -Mäuse
40
10 10 10 10
10 10 10
10 10 10 10
10 10. 10 10
Anzahl
der Reinigung s"-. v
reaktionen
30.1+3.5
21.4±4.3 2.9±2.9 5.8±5.8 5.9+5.9
14.'3±4.2 9.6+5.2 7.6+3.2
15.5±5.8 16.5±5.9 1.6±1.6 0
23.4+6.1
15.6+4.5 9,5+4.1 0
% Inhibierung
30 91 61 80
53 68 75
■49
46
95
100
23
49
68
100
Aus Tabelle 2-1 ist ersichtlich, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen eine inhibierende Wirkung auf das Reinigungsverhalten aufweisen, die im wesentlichen gleich oder besser als die Wirkung von Chlorpromazin und Diazepam ist.
(2) Inhibierung der Kampflust bei Mäusen
Die inhibierende Wirkung der Kampflust bei Mäusen wurde durch das nachstehende Experiment unter Verwendung der von Ralph E.
Tedeshi et al. im Journal of Pharmacology and Experimental
Therapeutics, Band 125, 28-34 (1959) beschriebenen Verfahrens
untersucht.
Zwei Mäuse wurden in einen Plastikkäfig (16 χ 10 χ 18 cm) mit Netzboden gesetzt und während eines Zeitraums von 3 Minuten
elektrischen Schocks (3 mA, 5 Hz, 50 msec) an ihren Füßen
ausgesetzt, um einen Kampf zwischen den Mäusen zu induzieren.
Bei diesem Experiment wurde jede Probe (die erfindungsgemäßen Verbindungen und Chlorpromazin und Diazepam als Kontrollmedikamente) in Form einer 5prozentigen Gummi arabicum-Suspension hergestellt und den Mäusen oral verabreicht. Eine Stunde nach der oralen Verabreichung wurde das Kampfverhalten der Mäuse
beobachtet. Der Kontrollgruppe wurde eine 5prozentige Gummi
arabicum-Lösung verabreicht. Für jede Dosis wurden zehn Paare von Mäusen verwendet.
Die Ergebnisse sind in Tabelle 2-2 zusammengefaßt.
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Tabelle 2-2
1. -P
H fi
H Q)
P. (C
+> M
0 1^
. g
»υ β
■ ε <u
Q) Ö
Cn CJ
ω 0 O
Ö CJ P-H
CJ M ■Η (U Ή > H ·
Verbinduna
Dosis (mg/k-g)
oer os
_ 5proζentige Gummi arabicum-
lösung
Chlorprömazin
Diazepam
CHn
N *^***_y^ VT -ι ι- ff TT ^ -■ ' ■ '
CH.
OCH.
(CH2I4-N
0.625 2.5
0.625 1.25
0.625 2.5
0.625 2.5
Anzah;
der.
Experi·
vmente
10
10
10*
10
10
-J-O
10
10
10
.Anzahl der r Kampfhandlunaen
5.6+0.5
3.9±0.8 3.1+1.0
4.0+1.0. 2.1+0.9.
4.2±0.7 1.0+0.2
3.3±0.7 1.640,4
• % ■ Inhi.-bierung
30 45
29 63
25 81
41 71
Aus Tabelle 2-2 ist ersichtlich, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen eine stärker inhibierende Wirkung auf das Kampfverhalten bzw. auf die Kampflust ausüben als Chlorpromazin und Diazepam.
Aus den obigen Tabellen 2-1 und 2-2 ist auch ersichtlich, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen eine kräftige psychotrope Wirksamkeit aufweisen und daher als Neuroleptica und als neue Mittel gegen Angstzustände geeignet sind.
3. Analgetische Wirksamkeit Wirksamkeit gegen Krümmungen bei Mäusen
Die analgetische Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde anhand des nachfolgenden Experiments unter Verwendung des
"Krümmungs-Verfahrens" (writhing method), welches von
E. Siegmund et al., Proc. Soc. Exp. Biol. & Med., Band 95,
729 (1957) beschrieben ist, untersucht.
30 Minuten nach der subcutanen Injizierung der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde den Mäusen 2 mg/kg Phenylchinon intraperitoneal injiziert. 5 Minuten später wurde die Gesamtanzahl der Krümmungen während vier Minuten ausgezählt. Für jede Dosis wurden vier Mäuse verwendet. Die Ergebnisse sind in Tabelle 3 zusammengestellt.
Aus Tabelle 3 ist ersichtlich, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen eine starke analgetische Wirksamkeit aufweisen und daher als Analgetica geeignet sind.
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Tabelle
CH. ο-I 3 JJ
Verbindungen
h7
(CH2) δ—N
Dosis (mg/kg)s.c.
Anzahl
der Mäuse
0.25 4
0'.5 4
1.0 . · 4
2.5 4
5.0 4
4
4
4
4
4,
4
4
4
% Inhi bieruncr
53 77 85
0 56
87
100
10 70 80 90 100
O OO CO
Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich für Arzneimittelzusammensetzungen, die oral oder parenteral verabreicht werden können. Es ist wesentlich, daß sie eine pharmakologisch wirksame Menge einer der erfindungsgemäßen Verbindungen in Mischungen mit einem pharmazeutisch annehmbaren organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Träger, der gewöhnlich den Hauptgewichtsanteil der Zusammensetzungen darstellt , umfassen. Diese Zusammensetzungen können in fester Form, beispielsweise als Kapseln, Tabletten oder Dragees,oder in flüssiger Form, beispielsweise in Form von Lösungen oder Suspensionen vorliegen.
Die Erfindung betrifft somit Theobromin-Derivate, wobei das Theobromin an der 1-Stellung mit substituierten Piperazino-, Homopiperazino- und Piperidinogruppen substituiert ist, sowie deren pharmakologisch annehmbare Säureadditionssalze. Diese Verbindungen haben eine vasodilatorische, psychotrope und analgetische Wirksamkeit.
Die nachfolgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der vorliegenden Erfindung. Jedoch ist die Erfindung nicht auf diese Beispiele beschränkt.
Beispiel 1
Herstellung von 1-< 2-[4-p-Methoxyphenylpiperazinyl-(1)]-
äthyl>-theobromin.
Eine Mischung von 6,9 g 1-(2-Bromoäthyl)-theobromin, 3,8 g p-Methoxyphenylpiperazin und 4,0 g Triäthylamin werden unter Rückflußbedingungen in Benzol gerührt. Das Hydrochloridsalz des Triäthylamins wird durch Filtrieren entfernt und das Filtrat mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure extrahiert. Nach der Alkalisierung mit verdünnter Natriumhydroxidlösung wird der erhaltene Extrakt nochmals mit Chloroform extrahiert. Nach Waschen der Chloroformschicht mit Wasser wird das Reaktionsprodukt mit wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation entfernt. Die erhaltenen Rohkristalle werden aus Methanol umkristallisiert, und man erhält 4,9 g 1-< 2—r4-p-M2thoxyphenylpiperazinyl-(1) ι -äthyl)-theobromin mit
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einem Schmelzpunkt von 157 bis 159°C in einer Ausbeute von 61,3 %. Die Elementaranalyse ergibt für C20H26°3N6:
CHN Berechnet (%): 60,27 6,59 21,09
Gefunden (%): 60,46 6,43 21,15
Beispiel 2;
Herstellung von 1-< 3-[4-o-Methylphenylpiperazinyl- (1)]-n-
propy1>-theobromin
Eine Mischung von 7,2 g 1-(3-BrOmo-n-propyl)-theobromin, 3,5 g o-Methylphenylpiperazin und 4,0 g Triäthylamin werden 16 Stunden unter Rückflußbedingungen in Benzol gerührt. Die gemäß dem Verfahren von Beispiel 1 erhaltenen Rohkristalle werden aus Äthanol umkristallisiert, und man erhält 6,3 g 1-<3-[ 4-o-Methylphenylpiperazinyl- (1)]-n-propyl>-theobromin mit einem Schmelzpunkt von 152 bis 154°C in einer Ausbeute von 91,3 %.
Elementaranalyse für C2iH28°2N6:
63 C 7 H 21 N
Berechnet (%): 63 ,60 7 ,13 21 ,20
Gefunden (%): ,40 ,20 ,31
Beispiel 3;
Herstellung von 1-<4-[4-Chlorobenzylhomopiperazinyl- (1)] -n-
butyl>-theobromin.
Eine Mischung von 7,5 g 1-(4-Bromo-n-butyl)-theobromin, 4,5 g p-Chlorobenzylhomopiperazin und 4,0 g Triäthylamin werden unter Rückflußbedingungen in Benzol als Lösungsmittel gerührt. Anschließend wird das Reaktionsprodukt auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1 behandelt. Das dabei erhaltene ölige Produkt wird mit Isopropylather gemischt und unter Abkühlen mit Eis stehengelassen, wobei die Kristallisierung erfolgt. Die erhaltenen
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Rohkristalle werden aus Äthanol umkristallisiert, und man erhält 5,8 g 1-< 4-[4-p-Chlorobenzylhomopiperazinyl-(D] -n-butyl>-theobromin mit einem Schmelzpunkt von 71 bis 730C in einer Ausbeute von 67,5 %.
Elementaranalyse für C23H31O3N Cl:
CHN
Berechnet (%): 60,17 6,82 18,31 Gefunden (%): 59,94 6,86 18,43
Beispiel 4
Herstellung von 1- <5-[4-Piperidonäthylenketal) -yl- (1)] -n-pentyl> -
theobromin.
Eine Mischung von 7,9 g 1-(5-Bromo-n-pentyl)-theobromin, 3,5 g 4-Piperidonäthylenketal und 4,0 g Triäthylamin werden unter Rückflußbedingungen in Benzol gerührt. Das Reaktionsprodukt wird dann mit Wasser gewaschen und mit wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation entfernt. Die erhaltenen Rohkristalle werden aus Acetonisopropyläther umkristallisiert, und man erhält 5,3 g 1-<5-[4-Piperidonäthylenketal)-yi-(1)]-n-pentyl >-theobromin mit einem Schmelzpunkt von 95 bis 960C in einer Ausbeute von 69,0 %.
Elementaranalyse für cigH29°4N5:
* 58 C 7 H 1 7 N
Berechnet (%) 58 ,29 7 ,48 1 8 ,88
Gefunden (%): 82 ,06 ,54 ,02
Beispiele 5 bis
In den Beispielen 5 bis 82 wird das Verfahren von Beispiel 1 zur Herstellung der in den Tabellen 4-1 bis 4-9 angegebenen Verbindungen wiederholt.
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Tabelle 4-1
CH
<CH2>n-
CD O CO OO
,Beisp
Nr.
10
-N N
CH3
-N N-V V
\^1^*f \ rill ι J
CA
N N
Schmelz punkt
164-166
145-146
115-117
199-200
171-172
183-185
Summenforme1
C20H26°3N6
C20H26°3N6
C20H2 6°2N6
C19H23°2N6
C19H23°2N6
C19H23°2N6P
Elementaranalyse
obere Zeile: berechnet
untere Zeile: gefunden
60.27
60.45
60.27
60.33
62.79
62.63
56.63
56.61
56.63
56.80
59.04
5.8,93
6.59
6.53
6.59
6.66
6.87
7.04
5.77
5.79
5,77
5.61
6.01
5.97
21.09 20.97
21.09 21.10
21.98 21.83
20.86 20.83
20.86 20.90
21.75 21.67
O OO CO
Tabelle 4-1 (Fortsetzung)
o ω ο ο ω οο
«4 cn
Beisp.
Nr.
η Z Schmelz
punkt
(°Ο
Summenformel Elementaranalyse
obere Zeile: berechnet
untere Zeile: gefunden
CHN
11 2 Ci1-
-/~V<f4 ·
156-158 C20H23°2N6F3
·1/2Η2Ο
53.92 5.21 18.87
53.57 5.26 19.03
12 2 N / ΛΝ=/ 141-142 C18H23°2N7
•1/2H2O
57".12 6.40 25.91
57.78 6.45 26.19
-
to
cn
ta ο
OO CO
Tabelle 4-2
ο co O O co 00
OI
Beisp.
Nr.
η Z Schmelz
punkt
(0C)
Summenformel Elementaranalyse
obere Zeile: berechnet
untere Zeile: gefunden
CHN
13 2 W N=/ 136-137 C20H26°2N6 ' 62.79 6.87 21.98
62.95 · 7.19 ■ 22.22
• 14 2 CA 257-258
(dec.)
C21H27°2N6Cil
•2HCÄ
50.05 5.81 16.69
49.74 5.70 16.81
15 2 -N N-CEL-Vv
N / 2 \=/
127-128 C20H26°2N6
62.79 6.87 · 21.98
63.17 6.92 21.82
16 2 140-142 C20H25°2N5 65.36 . 6.87 19.06
65.72 6.88 19.32
17 · 2 OH 197-199 C20H25N5°3 52.63 6,58 18.27
52.71 6.61 18.21
*
to
CD O OO
OO
O CO O CD CO CO
Tabelle 4-2 (Fortsetzung)
Beisp. Nr.
18
19
20
21
22
N N
-N
OCH
CH.
Schmelzpunkt
197-198
94-95
142-144
180-182
94-96
Summenformel
C21H27°2N5
C23H31N5°2
C20H25°2N5
C21H28°3N6
C21H28°3N6
Elementaranalyse obere Zeile: berechnet untere Zeile: gefunden
66.10
66.45
67.44
67.98
62.79
62.86
61.13
61.05
61.13
61.00
7.15 7.48
7.64 7.75
6.87 6.93
6.85 6.72
6.85 6.93
18.36 18.55
17.10 17.29
21.98 22.17
20.38 20.41
20.38 20.35
Tabelle 4-3
ο co ο ο co
Beisp.
Nr.
23
24
25
26
27
-N
/—s
-N N
^Vcä.
/Λ// w
-H N-C N>- P
N /
CP-
Schmelzpunkt
164-167
151-152
165-167.
160-161
116-118
Summenformel
C21H28°3N6
C20H25°2N6
C20H25°2N6
C20H25°2N6P
C21H25°2N6P3
Elementaranalyse obere Zeile: berechnet untere Zeile: gefunden
61.13
61.35
57.60
57.84
57.58
57.63
59.95
59.90
6.85 6.67
6.05 6.17
6.06 6.Ό 8
6.31 6.27
55.98
55.88
5.60 5.63
20.38 20.67
20.16 20.25
20. 20.21
20.99
21.17
18.66 18.68
Tabelle 4-3 (Fortsetzung)
CD CZ) CO OO
Beisp.
Nr.
28
29
30
31
32
-N
VV
~N
VV
CJl
N N-CH
vv
-N
vv
Schmelz punkt
152-154
90-92
205-210 (dec.)
250-255 (dec.)
192-197 (dec.)
S ummen f ormeI
C21H28°2N6
C22H29W • 2HCÄ
C22H28°2N62 '2HCA-H2O
C22H29°2N6 • 2HCÄ
Elementaranalyse obere Zeile: berechnet untere Zeile: gefunden
63.60
63.67
52.69
52.63
47.83
47.61
51.01
50.68
7.13
7.09
6.24
6.19
5.·48
5.30
6.05
6.03
60 .42 6 .86 24. 67
60 .34 · 7 .Ίο . 24. 50
21.20 21.10
16.76 16.64
15.22 15.17
16.23 15.93
Tabelle 4-4
ο co CD CD co OO
cn
Beisp.
Nr.
η . 3 «. O OO ca,, Schmelz
punkt
Summenformel Elementaranalyse
obere Zeile: berechnet
untere Zeile: gefunden
H N
3 /—\ 0H ν ν-; C 7.20
7.48
14.26
14.18
33 3 -N V-(CHj,^ 197-203
(dec.)
.C24H34°4N6 52.97
52.68
6.77
6.55
16.76
' 17.03
34 3 -OO 262-270
(dec.)
C21H27°2N5 · 60.34
59.91
6.86
7.07
17.62
17.68
35 3 152-154 C21H27°3N5 63.44 .
63.67
7.46
7.45
15.23
15.16
3 6 148-150 C24H33°2N5'HCÄ 62.65
62.43
7.05
6.77
18.80
19.08
.37 92-95 C17H25O4N5
•1/2H2O
54.81
55,24
CO O O CO CO
OO
Tabelle 4-4 (Fortsetzung)
CjO CD CD CO OO
Beisp.
Nr.
38
39
40
41
42
OCH
-N
\ f
-N N \ /
OCH
CH
-N
Schmelzpunkt
156-158
126-127
69-73
145-146
132-134
Summenformel
C21H28°2li6
C22H30°3N6
C22H30°3N6
C22H30°3N6
C22H30°2N6 ■
Elementaranalyse obere Zeile: berechnet untere Zeile: gefunden
63.60
63.68
61.94
62.10
61.94
61.98
61.94
62.11
64.35
64.80
7.13 7.12
7.10 7.08
'7.10 7.00
7.10 6.95
7.38 7.52
2'1.2O 21.10
19.70 19.50
19.70 19.63
19.70 19.76
20.47 20.79
Tabelle 4-5
ο co O O CO OO
cn
Beisp.
Nr.
η Z Schmelz
punkt
(0C)
Sununenformel Elementaranalyse
obere Zeile: berechnet
untere Zeile: gefunden
CHN
43 4 CJt
/ \ /rii
-N N-/' \)
125 C21H27°2N6 . 58.52 6.33 19.53
58.54 6.31 19.51
44 4 -N N-^VCÄ 170-171 C21H27°2N6CA 58.52 6.33 19..53
58.67 6.23 .19.55
45 4 129-131 60.84 . 6.58 20.28
60.82 6.52 20.19
46 4 CF3
-/Λ-Ο
120-122 C22H27°2N6F3 56.88 ' 5.87 18.09
56.84 5.84 18.01
,47 4 v_y NN=/ 175-176 C20H27°2N7 60.42 ·' 6.86 24.67
60.34 7.10 24.50
U) tsj
O O OO
OO
Tabelle 4-5 (Portsetzung)
Beisp. Nr.
48
49
50
51
52
CA -N N-CH0-^ V
VV 2 N=/
-N
VV
Schmelz punkt
238-244 (dec.)
85-87
110-112
156-160
165-167
Summeηformel
C23H31°2N6
•2HCÄ
C23H30°2N6CA2
C22H29°2N5
C23H31°2N5
C25H35°2N5
Elementaranalyse obere Zeile: berechnet untere Zeile: gefunden
51.93
51.51
55.97
55.83
66.80
66.81
57.30
57.01
61.01
60.70
6.27 6.38
6.14 5.. 86
7.40 7.36
7.54 7.01
7.80 7.66
15.80 15.53
17.03 16.87
17. 17,72
14.53 14.37
14.23 13.82
Tabelle 4-6
CD CD CO CO
Beisp. Nr.
.53
54
55
56
57
N /
CH.
-N
N /
OCH
-N N
OCH.
ν / X=
Schmelz punkt
113-115
98-99
135-137
120-121
163-164
Sununenf orme 1
C22H30°2N6
C23H32°2N6
C23H32°3Ne
C23H32°3N6
Elementaranalyse obere Zeile: berechnet untere Zeile: gefunden
64.36
64.20
65.05
64.92
62.69
62.53
62.69
62.89
59.37
59.55
7.37
7.41
7.61 7.56
7.34 7.43
7.33 7.38
6.58 6.57
20.47 20.58
19.80 19.69
19.08 19.07
19.08 18.95
18.89 18.73
O Ca) O CD CO OO
Tabelle 4-6 (Fortsetzung)
Beisp.
Nr.
59
60
61
.62
N N-<f "Vf
CF.
-N
N / N=
-N
Schmelzpunkt
168-170
130-132
133-135
98-100
107-108
Suimnenformel
C22H29°2N6
C22H29°2N6F
C23H29°2N6F3
C21H29°2N
C23H32°2N6
ElernentaranaIyse obere Zeile: berechnet untere Zeile: gefunden
59.37
59.48
61.65
61.56
57.72
57.63
65.05
64.68
6.58
6.52
6.83
6.79
6.12
6.16
7.61
7.75
18.89 18.85
19.. 61 19.73
17.56 17.53
61. 28 . · 7 · 12 23. 83
61. 39 7. 25 23. 75
19.80 19.54
O CaJ CD O Ca) CX) -^ O
Tabelle 4-7
Beisp.
Nr.
63
S4
65
66
■67
-N V-
CH
-N N \ / X=
-N N
OCH3
Schmelz
punkt
100-102
141-143
165
106-107
108-109
Summenformel
C23H31°2N5
C24H33°2N5
26 37 2 6
C23H32°2N6
C24H34°3N6
Elementaranalyse obere Zeile: berechnet untere Zeile: gefunden
58.10
58.18
7.73
7.29
59.57
59.40
8.09
7.63
65.05
65.11
7.61
7.52
67. 45 7. 63 17* 10
67. 22 7, 81 . 17. 21
14.12 14.45
13.36 13.50
19.80 19.58
63. 40 7 .55 18. 49
63. 14 7 .34 18. 37
CD CD CO OO
Tabelle 4-7 (Fortsetzuna)
Beisp.
Nr.
68
69
70
71
72
-N . N-
/~°CH3
N N N /
N N N /
-N N
CF
-N N
Schmelzpunkt
105-107
159-160
135-136
110-111
106-107
Summenformel
C24H34°3N6
C23H31°2N6Ci'
C23H31°2N6F
C24H31°2N6P3
C22H31°2N7
Elementaranalyse obere Zeile: berechnet untere Zeile: gefunden
'63.40
62.98
60.17
60.34
62.41
62.46
58.51
58.45 .
62.08
62.41
7.55 7.23
6.82
6.90
7,07 7.05
6.36
6.32
7.36
7.34
18.49 18.16
18.31 18.46
18.99 18.95
17.06 17.10
23.04 22.74
Tabelle 4-8
O CO O
co
OO O -J cn
Beisp.
Nr.
η Z Schmelz
punkt
Summenformel Elementaranalyse
obere Zeile: berechnet
untere Zeile: gefunden
CHN
73 6 /ΎΊ
N Λθ-J
86-88 C20H31°4N5 59.23 7,.72 17.27
59.04 . 7.83 17.09
74 2 134-135 C20H23°2N5 · 65.72 6.36 .19.17
65.84 6.32 19.23
75 3 οο ■ 80-82 C21H25°2N5 66.46 6.65 18.46
65.96 6.87 18.10
76 4 102-103 C22H27°2N5 ■ . 67.14 6.93 17.80
67.14 6.96 17.87
77 5 OO 102-104 C23H29°2N5 · 67.77 7.19. 17.19
67.53 7.01 17.34'
LO
CO
CO
QO
Tabelle 4-9
Beisp.
Nr.
78
O CO O CD CO 00
cn j
—» i
79
SO
81
82
4 -
L51 - 153
CH
CH,
1 i
N N(
N / CH3-i
Schmelzpunkt
(0C)
L61 - 162
140 - 142
121 - 123
CH
118 - 120
S ununen f orme 1
C21H28°2N6
C21H28°2N6
C21H26°2N6C12
C24H34°2N6
C24H34°2N6
Elementaranalyse obere Zeile: berechnet untere Zeile: gefunden
63.60 63.60
7.13 7.05
63.60 63.67
7.13 7.07
54.19 54.24
5.64 5.71
65.71 65.68
7.38
7.73^
65.71 65.65
21.20 21.28
21.20 21.16
18.06 17.91
M.
19.16 19.36
• 7.3&V y ;· '19.16 7.95* :' 18.94

Claims (1)

  1. PAT RNTANW? LT R
    A. GRÜNECKER
    on-ma.
    H. KINKELDEY
    W. STOCKMAIR
    D«-WG. · AaE (CM.TECH
    K. SCHUMANN
    Dft. RER NAT. · DtPL-PHYS.
    P. H. JAKOB
    OPl-ING.
    G. BE2OLD
    8 MÜNCHEN 22
    MAXIMILIANSTRASSE 43
    ^ 4, März 1980
    P 14 842 - 60/kr
    Theobromin-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittelzusammensetzungen
    Patentansprüche
    1. Verbindungen der allgemeinen Formel
    CH3 ο
    (CH2) — Z
    N A0
    CH3
    in welcher Z ein Rest ist, ausgewählt aus der Gruppe
    bestehend aus
    A. einem Rest der allgemeinen Formel
    -N
    in welcher m die Zahlen 2 oder 3 bedeutet und R
    030038/0751
    TELEFON (O8S) 9SSSCa TELEX 0S-2S38O TELEGRAMME MONAPAT TELEKOPIERER
    ein Pyridylrest oder ein Rest der allgemeinen Formel
    X,
    ist, in welcher X1 und X~, die gleich oder verschieden sein können, jeweils Wasserstoff, einen Niederalkylrest, Niederalkoxyrest, den Trifluormethylrest oder ein Halogenatom bedeuten, und a eine Zahl von 0 bis 3 ist;
    B. einem Rest der allgemeinen Formel
    -N
    ff W :
    in welcher b eine Zahl von 0 bis 3 ist;
    C. einem Rest der Formel
    D. einem Rest der Formel
    -N
    und
    E. einem Rest der Formel
    -N
    c \
    030038/0751
    und in welcher η eine Zahl von 2 bis 8 ist, mit der Maßgabe, daß, wenn Z den Rest
    bedeutet, η eine Zahl von 3 bis 8 ist, sowie deren pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze,
    Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel
    — N
    N-R,
    (CH2>m
    in welcher m die Zahlen 2 oder 3 bedeutet und R. einen Pyridylrest oder einen Rest der allgemeinen Formel
    bedeutet, in welcher X1 und X?, die gleich oder verschieden sein können, jeweils Wasserstoff, einen Niederalkylrest, Niederalkoxyrest, den Trifluormethylrest oder ein Halogenatom bedeuten und a eine Zahl von 0 bis 3 ist; und η eine Zahl von 2 bis 8 ist, mit der Maßgabe, daß wenn m gleich 2 ist und R1 den Rest der Formel
    bedeutet, η eine Zahl von 3 bis 8 ist.
    Verbindung nach Anspruch 1 der Formel
    OCH.
    <CH2)2-N
    030038/0751
    4. Verbindung nach Anspruch 1 der Formel
    OCH.
    5. Verbindung nach Anspruch 1 der Formel
    N (CH2) 5 N N
    6. Verbindung nach Anspruch 1 der Formel
    OCH.
    7. Verbindung nach Anspruch 1 der Formel
    /Ν~γ"^Ν— (CH2J4-N N-^
    CH.
    030038/0751
    Verbindung nach Anspruch 1 der Formel
    OCH
    Verfahren zur Herstellung von Theobromin-Derivaten der allgemeinen Formel
    in welcher η und Z die obige Bedeutung haben, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel
    -(CH2)nX
    in welcher η eine Zahl von 2 bis 8 ist und X ein Halogenatom oder einen p-Toluolsulfonyloxyrest bedeutet, mit der Maßgabe, daß, wenn Z bei der nachfolgend angegebenen Definition von Z einen Rest der allgemeinen Formel
    N-
    030038/0751
    bedeutet, in welcher m gleich 2 und R.. ein Rest der allgemeinen Formel
    η eine Zahl von 3 bis 8 ist, wenn a gleich 0 und sowohl X1 als auch X gleichzeitig Wasserstoffatome sind;
    mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
    HZ
    umsetzt, in welcher Z einen Rest bedeutet, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
    einem Rest der allgemeinen Formel
    -N · N — R
    in welcher R1 einen Rest der allgemeinen Formel
    bedeutet, in welcher X. und X2, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome, Niederalkylreste, Niederalkoxyreste, den Trifluormethylrest oder Halogenatome
    bedeuten und a eine Zahl von 0 bis 3 ist;
    oder R1 einen Pyridylrest bedeutet und m eine Zahl von
    2 bis 3 ist;
    einem Rest der allgemeinen Formel
    030038/0751
    in welcher b eine Zahl von 0 bis 3 ist; ein Rest der Formel
    .OH
    ein Rest der Formel
    ein Rest der Formel
    v_y
    10. Arzneimittel, enthaltend eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung nach mindestens einem .der Ansprüche 1 bis 8 in Kombination mit einem pharmakologisch annehmbaren Träger.
    11. Verwendung einer Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 8 für Beruhigungs-, Schmerzlinderungs- bzw. -betäubungs- und vasodilatorische Zwecke.
    030038/0751
DE19803008318 1979-03-05 1980-03-04 Theobromin-derivate, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende arzneimittelzusammensetzungen Ceased DE3008318A1 (de)

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EP0198190A2 (de) * 1985-03-14 1986-10-22 ELLEM INDUSTRIA FARMACEUTICA S.p.A. Verbindungen mit Aktivität gegen Aggregation von Blutplättchen, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen

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