TWI382981B - 作為呼吸道融合病毒複製抑制劑之５-或６-經取代的苯并咪唑衍生物 - Google Patents

作為呼吸道融合病毒複製抑制劑之５-或６-經取代的苯并咪唑衍生物 Download PDF

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Description

作為呼吸道融合病毒複製抑制劑之5-或6-經取代的苯并咪唑衍生物
本發明係有關具有抗病毒活性，特定言之對呼吸道融合病毒(RSV)具有抑制活性之5-或6-經取代之苯并咪唑衍生物。亦有關其製法及含此等化合物之組合物。
人類RSV或呼吸道融合病毒為一種大型RNA病毒，與牛RSV病毒同屬副黏病毒科，肺病毒亞科。人類RSV會造成全世界所有年齡層之多種呼吸道疾病。其係嬰幼兒下呼吸道疾病之主因。半數嬰兒在其第一年生命期中，而幾乎所有幼兒在頭兩年內均會遭遇到RSV。幼兒之感染會造成持續多年之肺部傷害，可能在後期生命中造成慢性肺部疾病(慢性哮喘、氣喘)。較大的小孩與成人經常在感染RSV時罹患(嚴重)感冒。老年人對RSV之感受性一樣會提高，而涉及許多老年人肺炎，造成嚴重死亡。
曾感染某特定亞群病毒時，並不保證可在下一個冬季中免於來自同一亞群之RSV病毒感染。儘管僅有兩種亞型A與B，卻常發生再度感染RSV。
目前僅有三種藥物核准用於對抗RSV感染。第一種為利巴菲林(ribavirin)，係一種核苷類似物，可提供氣霧劑治療法，供處理住院幼兒之嚴重RSV感染。氣霧劑之投藥途徑、其毒性(形成畸形之危險性)、其成本與高度變異之效力，均限制其用途。另兩種藥物：RespiGam®與帕利菲茲 (palivizumab)係多株與單株抗體免疫刺激劑，可用於預防。
目前試圖發展安全且有效RSV疫苗之其他過程均已失敗。去活性之疫苗無法提供對抗疾病之保護作用，而且事實上有時候還會在連續感染時加重病情。減毒疫苗之成功機率亦有限。顯然仍需要一種有效之無毒且方便投藥以對抗RSV複製之藥物。
過去，WO 01/00611、WO 01/00612與WO 01/00615中曾揭示苯并咪唑與咪唑并吡啶為RSV複製作用之抑制劑。
Janssen Pharmaceutica N.V.藥廠之專利案、專利申請案及公告案曾說明幾種苯並咪唑基與咪唑并吡啶基六氫吡啶類作為具有抗組織胺性質之化合物。參見例如：EP-A-5 318、EP-A-99 139、EP-A-145 037、WO-92/01687、Janssens F.等人之Journal of Medicinal Chemistry,Am.Chem.Soc.,Vol.28,no.12,pp.1934-1943(1985)。
本發明係有關RSV複製抑制劑，其可由式(I)代表 及其前藥、N-氧化物、加成鹽、四級胺、金屬複合物與立體化學異構型，其中Q為Ar2、R6a 、經R6 取代之吡咯啶基、經R6 取代之六氫 吡啶基或經R6 取代之高碳六氫吡啶基；G為一直接鍵或C1-10 烷二基，其可視需要經一個或多個分別選自下列各物組成之群中之取代基取代：羥基、C1-6 烷基氧、Ar1C1-6 烷基氧、C1-6 烷基硫、Ar1 C1-6 烷基硫、HO(-CH2 -CH2 -O)n -、C1-6 烷基氧(-CH2 -CH2 -O)n -與Ar1 C1-6 烷基氧(-CH2 -CH2 -O)n -；R1 為Ar1 或單環或雙環系雜環，其係選自：六氫吡啶基、六氫吡基、吡啶基、吡基、嗒基、嘧啶基、呋喃基、四氫呋喃基、噻吩基、吡咯基、噻唑基、唑基、咪唑基、異噻唑基、吡唑基、異唑基、二唑基、喹啉基、喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并唑基、苯并噻唑基、吡啶并吡啶基、萘啶基、1H-咪唑并[4,5-b]吡啶基、3H-咪唑并[4,5-b]吡啶基、咪唑并[1,2-a]-吡啶基、2,3-二氫-1,4-二氧己環基并[2,3-b]吡啶基或如下式基團 其中各該單環或雙環系雜環可視需要經1個，或若可能時，經多個，如：2、3、4或5個分別選自下列各物組成之群中之取代基取代：鹵基、羥基、胺基、氰基、羧基、C1-6 烷基、C1-6 烷基氧、C1-6 烷基硫、C1-6 烷基氧C1-6 烷基、Ar1 、Ar1 C1-6 烷基、Ar1 C1-6 烷基氧、羥基C1-6 烷基、單-或二(C1-6 烷基)胺基、單-或二(C1-6 烷基)胺基C1-6 烷基、多鹵C1-6 烷基、C1-6 烷基羰基胺基、C1-6 烷基-S02 -NR4a -、Ar1 -S02 -NR4a -、C1-6 烷基氧羰基、-C(=O)-NR4a R4b 、HO(-CH2 -CH2 -O)n -、鹵基(-CH2 -CH2 -O)n -、C1-6 烷基氧(-CH2 -CH2 -O)n -、Ar1 C1-6 烷基氧(-CH2 -CH2 -O)n -與單-與二(C1-6 烷基)胺基(-CH2 -CH2 -O)n ；R2a 與R2b 中之一為氰基C1-6 烷基、氰基C2-6 烯基、Ar3 C1-6 烷基、(Ar3 )(OH)C1-6 烷基、Het-C1-6 烷基、N(R8a R8b )C1-6 烷基、Ar3 C2-6 烯基、Het-C2-6 烯基、Ar3 胺基C1-6 烷基、Het-胺基C1-6 烷基、Het-C1-6 烷基胺基-C1-6 烷基、Ar3 硫C1-6 烷基、Het-硫C1-6 烷基、Ar3 磺醯基C1-6 烷基、Het-磺醯基-C1-6 烷基、Ar3 胺基羰基、Het-胺基羰基、Ar3 (CH2 )n 胺基羰基、Het-(CH2 )n 胺基羰基、Ar3 羰基胺基、Het-羰基胺基、Ar3 (CH2 )n 羰基胺基、Het-(CH2 )n 羰基胺基或Ar3 (CH2 )n 胺基；且R2a 與R2b 中另一者為 氫；若R2a 為氫時，則R3 為氫；若R2b 為氫時，則R3 為氫或C1-6 烷基；R4a 與R4b 可相同或相異，可分別獨立為氫或C1-6 烷基；或R4a 與R4b 可共同形成式-(CH2 )s -之二價基團，其中s為4或5；R5 為氫或C1-6 烷基；R6 為氫或C1-6 烷基，其可視需要經一個或多個分別獨立選自下列各物組成之群中之取代基取代：三氟甲基、NR7a R7b 、C3-7 環烷基、Ar2 、羥基、C1-4 烷氧基、C1-4 烷基硫、Ar2 -氧-、Ar2 -硫-、Ar2 (CH2 )n 氧、Ar2 (CH2 )n 硫、羥基羰基、胺基羰基、C1-4 烷基-羰基、Ar2 羰基、C1-4 烷氧基羰基、Ar2 (CH2 )n 羰基、胺基羰基-氧、C1-4 烷基羰基氧、Ar2 羰基氧、Ar2 (CH2 )n 羰基氧、C1-4 烷氧基-羰基(CH2 )n 氧、單-或二(C1-4 烷基)胺基羰基、單-或二(C1-4 烷基)-胺基羰基氧、胺基磺醯基、單-或二(C1-4 烷基)胺基磺醯基或選自下列各物組成之群中之雜環：吡咯啶基、吡咯基、二氫吡咯基、咪唑基、三唑基、六氫吡啶基、高碳六氫吡啶基、六氫吡基、二氧戊環基、二氧雜環己烷基、吡啶基與四氫吡啶基，其中各該雜環可視需要經1或2個選自：氧代基與C1-6 烷基之基團取代；R6a 為經一個或多個分別獨立選自下列各物組成之群中之取代基取代之C1-6 烷基：三氟甲基、NR7a R7b 、C3-7 環 烷基、Ar2 、羥基、C1-4 烷氧基、C1-4 烷基硫、Ar2 -氧-、Ar2 -硫-、Ar2 (CH2 )n 氧、Ar2 (CH2 )n 硫、羥基羰基、胺基羰基、C1-4 烷基羰基、Ar2 羰基、C1-4 烷氧基羰基、Ar2 (CH2 )n 羰基、胺基羰基氧、C1-4 烷基羰基-氧、Ar2 羰基氧、Ar2 (CH2 )n 羰基氧、C1-4 烷氧基羰基(CH2 )n 氧、單-或二(C1-4 烷基)胺基羰基、單-或二(C1-4 烷基)胺基羰基氧、胺基磺醯基、單-或二(C1-4 烷基)胺基磺醯基或選自下列各物組成之群中之雜環：吡咯啶基、吡咯基、二氫吡咯基、咪唑基、三唑基、六氫吡啶基、高碳六氫吡啶基、六氫吡基、二氧戊環基、二氧雜環己烷基、吡啶基與四氫吡啶基，其中各該雜環可視需要經1或2個選自氧代基與C1-6 烷基之基團取代；R7a 為氫、C1-6 烷基、甲醯基或C1-6 烷基羰基；R7b 為氫、C1-6 烷基、甲醯基或C1-6 烷基羰基；R8a 為Ar3 、C1-6 烷基、羥基C1-6 烷基、C1-6 烷氧基C1-6 烷基、氰基C1-6 烷基、胺基C1-6 烷基、單-或二(C1-6 烷基)胺基C1-6 烷基、Ar3 C1-6 烷基、Het-C1-6 烷基、胺基羰基-C1-6 -烷基、羧基-C1-6 -烷基；R8b 為Ar3 、C1-6 烷基、羥基C1-6 烷基、C1-6 烷氧基C1-6 烷基、氰基C1-6 烷基、胺基C1-6 烷基、單-或二(C1-6 烷基)胺基C1-6 烷基、Ar3 C1-6 烷基、Het-C1-6 烷基；各n分別獨立為1、2、3或4；各m分別獨立為1或2；各p分別獨立為1或2； Ar1 為苯基或經一個或多個，如：2、3或4個選自下列之取代基取代之苯基：鹵基、羥基、C1-6 烷基、羥基C1-6 烷基、多鹵C1-6 烷基與C1-6 烷基氧；Ar2 為苯基或經一個或多個，如：2、3或4個選自下列之取代基取代之苯基：鹵基、羥基、胺基、氰基、C1-6 烷基、羥基C1-6 烷基、多鹵C1-6 烷基、胺基C1-6 烷基、C1-6 烷基氧、胺基磺醯基、胺基羰基、羥基羰基、C1-4 烷基羰基、單-或二(C1-4 烷基)胺基、單-或二(C1-4 烷基)胺基羰基、單-或二(C1-4 烷基)胺基磺醯基、單-或二(C1-4 烷基)胺基C1-6 烷基與C1-4 烷氧基羰基；Ar3 為苯基、萘基、1,2,3,4-四氫-萘基或茚滿基，其中該苯基、萘基、1,2,3,4-四氫-萘基或茚滿基可視需要分別經一個或多個，如：2、3或4個選自下列之取代基取代：鹵基、羥基、氫硫基、胺基、氰基、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、Ar1 、羥基C1-6 烷基、多鹵C1-6 烷基、胺基C1-6 烷基、氰基C1-6 烷基、胺基羰基、C1-6 烷基氧、C1-6 烷基硫、Ar1 -氧、Ar1 -硫、Ar1 -胺基、胺基磺醯基、胺基羰基-C1-6 烷基、羥基-羰基-C1-6 烷基、羥基羰基、C1-4 烷基羰基、單-或二(C1-4 烷基)胺基、單-或二(C1-4 烷基)胺基羰基、單-或二(C1-4 烷基)胺基磺醯基、單-或二(C1-4 烷基)胺基C1-6 烷基、C1-4 烷基羰基胺基與C1-4 烷氧基羰基；Het為選自下列之雜環：四氫呋喃基、四氫噻吩基、二氧雜環己烷基、二氧戊環基、吡咯啶基、吡咯啶酮基、呋 喃基、噻吩基、吡咯基、噻唑基、唑基、咪唑基、異噻唑基、吡唑基、異唑基、二唑基、噻二唑基、六氫吡啶基、高碳六氫吡啶基、六氫吡基、嗎啉基、吡啶基、吡基、嗒基、嘧啶基、四氫喹啉基、喹啉基、異喹啉基、苯并二氧雜環己烷基、苯并間二氧雜戊烯基、吲哚啉基、吲哚基，各該雜環可視需要經下列基團取代：氧代基、胺基、Ar1 、C1-4 烷基、胺基C1-4 烷基、羥基C1-6 烷基、Ar1 C1-4 烷基、單-或二(C1-6 烷基)胺基C1-6 烷基、單-或二(C1-6 烷基)胺基或兩個C1-4 烷基。
本發明亦有關以式(I)化合物或其前藥、N-氧化物、加成鹽、四級胺、金屬複合物與立體化學異構型，於製造抑制RSV複製之醫藥上之用途。或本發明係有關一種於恆溫動物體內抑制RSV複製之方法，該方法包括投與有效量之式(I)化合物或其前藥、N-氧化物、加成鹽、四級胺、金屬複合物與立體化學異構型。
另一方面，本發明係有關一種新穎之式(I)化合物及製備此等化合物之方法。
用於本說明書與申請專利範圍全文中之“前藥”術語意指醫藥上可接受之衍生物，例如：酯類與醯胺類，因此衍生物所得生物轉形產物即為式(I)化合物所定義之活性藥物。參見Goodman與Gilman(醫療法之藥理基礎(The Pharmacological Basis of Therapeutics)，第8版，McGraw-Hill,Int.編輯1992,"藥物之生物轉形法(Biotransformation of Drugs)",p.13-15)中有關前藥之一般說明，其揭示內容已以 引用之方式完全併入本文中。前藥之特徵為良好之水溶性及生體可用率，容易於活體內代謝成活性抑制劑。
術語'可視需要經一個或多個取代基取代之C1-10 烷二基'與'可視需要經一個或多個取代基取代之C1-6 烷基'，如：用於G之定義及分別用於R6 或R6a 之定義時，包括具有2個或多個取代基之C1-10 烷二基或C1-6 烷基，例如：具有2、3、4、5或6個取代基，特定言之2或3個取代基，更特定言之2個取代基。取代基數量之上限係由可置換之氫原子數及取代基之一般性質決定，習此相關技藝之人士可由此等性質決定該上限。
上文及下文中，作為基團或基團中一部份之'多鹵基C1-6 烷基'，例如：多鹵基C1-6 烷基氧之'多鹵基C1-6 烷基'之定義為經單-或多鹵基取代之C1-6 烷基，特定言之經1、2、3、4、5、6個或更多個鹵原子取代之C1-6 烷基，如：含一個或多個氟原子之甲基或乙基，例如：二氟甲基、三氟甲基、三氟乙基。亦包括全氟C1-6 烷基，其係C1-6 烷基中所有氫原子均被氟置換，例如：五氟乙基。若多鹵C1-4 烷基定義中之烷基上附接一個以上之鹵原子時，該等鹵原子可相同或相異。
R1 定義中各單環或雙環系雜環可視需要經一個或若可能時，經多個取代基，如：2、3、4或5個取代基取代。特定言之，該雜環可視需要經至多4個、至多3個、至多2個取代基，或至多1個取代基取代。
各Ar1 或Ar2 可為未經取代之苯基或經一個或多個取代 基，如：5或4個取代基，或較佳為至多3個取代基，或至多2個取代基，或經1個取代基取代之苯基。Ar3 為苯基、萘基、1,2,3,4-四氫-萘基或茚滿基，其各可視需要經一個或多個取代基，如：5或4個取代基，較佳為至多3個取代基，或至多2個取代基，或經1個取代基取代。
羥基C1-6 烷基之氧原子或氮原子上經取代時，較佳為羥基C2-6 烷基，其中羥基與氧或氮之間分隔至少2個碳原子。
R6 或R6a 可為經一個或多個選自下列之取代基取代之C1-6 烷基：NR7a R7b 、羥基、C1-4 烷氧基、C1-4 烷基硫、Ar2 -氧-、Ar2 -硫-、Ar2 (CH2 )n 氧、Ar2 (CH2 )n 硫、胺基羰基氧、C1-4 烷基羰基氧、Ar2 羰基氧、Ar2 (CH2 )n 羰基氧、C1-4 烷氧基羰基(CH2 )n 氧、單-與二(C1-4 烷基)胺基-羰基氧。此時，C1-6 烷基最好具有至少2個碳原子(亦即C2-6 烷基)，且該取代基上與帶Q之氮鏈結之碳原子上未經取代。
本文所採用C1-4 烷基作為基團或基團之一部份時，其定義為具有1至4個碳原子之直鏈或分支鏈飽和烴，如：甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基、丁基，等等；C2-4 烷基作為基團或基團之一部份時，其定義為具有2至4個碳原子之直鏈或分支鏈飽和烴，如：乙基、丙基、1-甲基乙基、丁基，等等；C1-6 烷基作為基團或基團之一部份時，其定義為具有1至6個碳原子之直鏈或分支鏈飽和烴基，如：C1-4 烷基所定義之基團與戊基、己基、2-甲基丁基，等等。
本文所採用C2-6 烯基作為基團或基團之一部份時，其 定義為具有至少一個雙鍵，及最好具有一個雙鍵，及再具有2至6個碳原子之直鏈或分支鏈飽和烴基，如：乙烯基、丙烯基、丁烯-1-基、丁烯-2-基、戊烯-1-基、戊烯-2-基、己烯-1-基、己烯-2-基、己烯-3-基、2-甲基丁烯-1-基，等等。
C3-7 環烷基通指環丙基、環丁基、環戊基、環己基與環庚基。
C2-5 烷二基之定義為具有2至5個碳原子之二價直鏈與分支鏈飽和烴基，如，例如：1,2-乙二基、1,3-丙二基、1,4-丁二基、1,2-丙二基、2,3-丁二基、1,5-戊二基，等等，C1-4 烷二基之定義為具有1至4個碳原子之二價直鏈與分支鏈飽和烴基，如，例如：亞甲基、1,2-乙二基、1,3-丙二基、1,4-丁二基，等等，C1-6 烷二基包括C1-4 烷二基與其具有5至6個碳原子之較高碳同系物，如，例如：1,5-戊二基、1,6-己二基，等等；C1-10 烷二基包括C1-6 烷二基與其具有7至10個碳原子之較高碳同系物，如，例如：1,7-庚二基、1,8-辛二基、1,9-壬二基、1,10-癸二基，等等。
上文所採用術語(=O)當附接在碳原子上時，則形成羰基部份基團，當附接在硫原子上時，則形成亞碸部份基團，當兩個該術語附接在硫原子上時，則形成磺醯基部份基團。術語(=N-OH)當附接在碳原子上時，則形成羥基亞胺部份基團。
術語鹵基通指氟、氯、溴與碘。
應注意，本定義中所採用任何分子部份基團上之基團位置可在此等部份基團之任何位置，但應為化學上穩定者。
代號之定義中所採用基團包括所有可能之異構物，除非另有說明。例如：吡啶基，包括2-吡啶基、3-吡啶基與4-吡啶基；戊基包括1-戊基、2-戊基與3-戊基。
當任何組成中任何代號出現一次以上時，各定義係分別獨立。
下文中所採用術語"式(I)化合物"或"本化合物"或類似術語時，包括通式(I)化合物、其前藥、N-氧化物、加成鹽、四級胺、金屬複合物與立體化學異構型。式(I)化合物之有利亞群或其任何亞群為式(I)化合物之N-氧化物、鹽類與所有立體異構物。
咸了解，有些式(I)化合物可能包含一個或多個對掌性中心，出現立體化學異構型。
上文中所採用術語"立體化學異構型"之定義為式(I)化合物之相同原子依相同鍵結順序形成之所有可能化合物，但其之間出現無法交換之不同三級立體結構。
除非另有說明，否則化合物之化學式包括該化合物可能出現之所有可能立體化學異構型。該混合物可能包括該化合物基本分子結構之所有非對映異構物與/或對映異構物。本發明化合物之所有立體化學異構型不論純型或其混合物，均包括在本發明範圍內。
本文所述及化合物與中間物之純立體異構型之定義為實質上不含該化合物或中間物之相同基本分子結構之其他對映異構物或非對映異構物。特定言之，術語'純立體異構性'係有關該化合物或中間物之立體異構性超過至少 80%(亦即其中一種異構物至少占90%，另一種可能之異構物則至高占10%)，至高達立體異構性超過100%(亦即其中一種異構物占100%，另一種則不存在)，更特定言之，化合物或中間物之立體異構性超過90%，至高達100%，甚至更特定言之，其立體異構性超過94%，至高達100%，最特定言之，其立體異構性超過97%，至高達100%。依類似方式即可了解術語'純對映異構性'與'純非對映異構性'，但分別指該混合物之對映異構性超量及非對映異構性超量。
本發明化合物與中間物之純立體異構型可採用相關技藝已知之方法製得。例如：對映異構物可由其與光學活性酸或鹼所形成之非對映異構性鹽類，採用選擇性結晶法互相分離。其實例為酒石酸、二苯甲醯基酒石酸、二甲苯醯基酒石酸與樟腦磺酸。或者，對映異構物可利用對掌性固相進行層析技術分離。該純立體化學異構型亦可衍生自適當起始物之相應純立體化學異構型，但其限制條件為該反應應為立體專一性反應。較佳者，若需要專一性立體異構物時，該化合物將可由立體專一性製法合成。此等方法宜採用對映異構性純起始物進行。
式(I)非對映異構性消旋物可依一般方法分離。可採用之適當物理性分離法為例如：選擇性結晶法與層析法，例如：管柱層析法。
對某些式(I)化合物、其前藥、N-氧化物、鹽類、溶合物、四級胺、或金屬複合物與製法中所採用中間物而言，並未由實驗決定其絕對立體化學組態。
習此相關技藝之人士均可採用如，例如：X-光繞射法來決定此等化合物之絕對組態。
本發明亦包括出現在本發明化合物上之所有同位素。同位素包括彼等具有相同原子數，但不同質量數之原子。其一般實例(但不限於)：氫之同位素，包括氚與氘，碳之同位素包括C-13與C-14。
醫療用之式(I)化合物為彼等式中抗衡離子為醫藥上可接受者。然而，非醫藥上可接受之酸及鹼之鹽類亦可用於例如：製備或純化醫藥上可接受之化合物。所有鹽類不論是否醫藥上可接受者，均包括在本發明範圍內。
如上述醫藥上可接受之酸及鹼加成鹽包括式(I)化合物可形成之具醫療活性之無毒性酸及鹼加成鹽型。醫藥上可接受之酸加成鹽宜由鹼型經此等適當酸處理製得。適當酸類包括例如：無機酸類，如：氫鹵酸，例如：鹽酸或氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸，等等酸類；或有機酸類，如，例如：乙酸、丙酸、羥基乙酸、乳酸、丙酮酸、草酸(亦即乙二酸)、丙二酸、琥珀酸(亦即丁二酸)、馬來酸、富馬酸、蘋果酸(亦即羥基丁二酸)、酒石酸、檸檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、環己胺磺酸、水楊酸、對胺基水楊酸、雙羥萘酸，等等酸類。
反之，該鹽型可經適當鹼處理，轉化成游離鹼型。
包含酸性質子之式(I)化合物亦可經適當有機酸或無機酸處理，轉化成其無毒性金屬或胺加成鹽型。適當鹼鹽型包括例如：銨鹽類、鹼金屬與鹼土金屬鹽纇，例如：鋰、 鈉、鉀、鎂、鈣鹽類，等等，及與有機鹼形成之鹽類，例如：雙苄基乙二胺、N-甲基-D-葡糖胺、哈胺青黴素鹽類，及與胺基酸形成之鹽類，如，例如：精胺酸、離胺酸，等等。
上文所採用術語加成鹽亦包括式(I)化合物及其鹽類可形成之溶合物。此等溶合物為例如：水合物、醇鹽，等等。
上文所採用術語"四級胺"之定義為式(I)化合物之鹼性氮與適當四級化製劑，如，例如：可視需要經取代之烷基鹵化物、芳基鹵化物或芳烷基鹵化物，例如：甲基碘或苯甲基碘之間可形成之四級銨鹽。亦可採用具有適當脫離基之其他反應劑，如：三氟甲磺酸烷基酯、甲磺酸烷基酯與對甲苯磺酸烷基酯。四級胺具有帶正電價之氮。醫藥上可接受之抗衡離子包括氯、溴、碘、三氟乙酸根與乙酸根。所選用之抗衡離子可利用離子交換樹脂引進。
本化合物之N-氧化物型包括式(I)化合物中一個或多個氮原子被氧化成所謂之N-氧化物者。
咸了解，式(I)化合物可能具有結合金屬、螯合、複合物形成性質，因此可呈金屬複合物或金屬螯合物。式(I)化合物之此等金屬化衍生物均包括在本發明範圍內。有些式(I)化合物亦可呈其互變異構型。此等型式雖然不出現在上列化學式中，但仍包括在本發明範圍內。
本文所指明任何式(I)化合物之亞群亦包括式(I)化合物之此亞群之前藥、N-氧化物、加成鹽、四級胺、金屬複合物與立體化學異構型。
本發明一項具體實施例係有關式(I-a)化合物： 其中Q、R5 、G、R1 與R2 如上述式(I)化合物或本文所指明化合物之任何亞群之定義。
本發明另一項具體實施例係有關式(I-b)化合物： 其中Q、R5 、G、R1 、R2a 與R3 如上述式(I)化合物或本文所指明化合物之任何亞群之定義。
本發明另一項具體實施例係有關式(I-a-1)化合物： 其中Q、R5 、G與R1 如上述式(I)化合物或本文所指明化合物之任何亞群之定義；及Alk為C1-6 烷二基；R8c 如R8a 之相同定義，亦可為氫；R9 、R10 、R11 分別獨立如式(I)化合物或其任何亞群之定義中 Ar3 上取代基之相同定義。
本發明另一項特別具體實施例係有關式(I-b-1)化合物： 其中Q、R5 、G、R1 與R3 如式(I)化合物或本文所指明式(I)化合物之任何亞群之定義；及Alk為C1-6 烷二基；R8c 如R8a 之相同定義，亦可為氫；R9 、R10 、R11 分別獨立如式(I)化合物或其任何亞群之定義中Ar3 上取代基之相同定義。
本發明另一項具體實施例係有關式(I-c)化合物： 其中t、G、R1 、R2a 、R2b 、R3 、R5 與R6 如上述式(I)化合物或本文所指明化合物之任何亞群之定義。
本發明另一項具體實施例係有關式(I-d)化合物： 其中t、R5 、R6 、G、R1 與R2b 如上述或本文所指明化合物之任何亞群之定義。
本發明另一項具體實施例係有關式(I-e)化合物： 其中t、R5 、R6 、G、R1 、R2a 與R3 如上述或本文所指明化合物之任何亞群之定義。
另一項具體實施例包括式(I-c)、(I-d)或(I-e)化合物，其中t為2，亦即如下式 其中Q、t、R5 、G、R1 、R2a 、R2b 與R3 如上述或本文所指明化合物之任何亞群之定義。
本發明另一項具體實施例係有關式(I-d-2)化合物： 其中R5 、R6 、G與R1 如上述相同定義或本文所指明化合物之任何亞群之定義；及t為1、2或3；較佳者，t為2；Alk為C1-6 烷二基；R8c 如R8a 之相同定義，亦可為氫；R9 、R10 、R11 分別獨立如式(I)化合物或本文所指明化合物之任何亞群之定義中Ar3 上取代基之相同定義。
本發明另一項具體實施例係有關式(I-e-2)化合物： 其中R5 、R6 、G、R1 與R3 如上述或本文所指明化合物之任何亞群之定義；及t為1、2或3；較佳者，t為2；R8c 如R8a 之相同定義，亦可為氫；R9 、R10 、R11 分別獨立如式(I)化合物或本文所指明化合物之任何亞群之定義中Ar3 上取代基之相同定義。
另一較佳亞群為彼等式中Alk為伸乙基或亞甲基，更 佳為其中Alk為亞甲基者。
(I-a-1)、(I-b-1)、(I-d-2)或(I-e-2)中，R8c 較佳為氫、羥基C1-6 烷基、胺基羰基-C1-6 烷基。
(I-a-1)、(I-b-1)、(I-d-2)或(I-e-2)中：(a)R9 、R10 、R11 較佳為分別獨立為氫、鹵基、羥基、氫硫基、胺基、氰基、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、Ar1 、羥基C1-6 烷基、CF3 、胺基C1-6 烷基、氰基C1-6 烷基、胺基羰基、C1-6 烷基氧、C1-6 烷基硫、Ar1 -氧、Ar1 -硫、Ar1 -胺基、胺基磺醯基、胺基羰基-C1-6 烷基、羥基羰基-C1-6 烷基、羥基羰基、C1-4 烷基羰基、C1-4 烷基羰基胺基或C1-4 烷氧基羰基；或(b)R9 、R10 、R11 更佳為分別獨立為氫、鹵基、羥基、氫硫基、氰基、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、Ar1 、羥基C1-6 烷基、CF3 、胺基C1-6 烷基、氰基C1-6 烷基、胺基羰基、C1-6 烷基氧、C1-6 烷基硫、Ar1 -氧、Ar1 -硫、Ar1 -胺基、胺基磺醯基、胺基羰基-C1-6 烷基、羥基羰基-C1-6 烷基、C1-4 烷基羰基、C1-4 烷基羰基胺基或C1-4 烷氧基羰基；或(c)R9 、R10 、R11 更佳為分別獨立為鹵基、C1-6 烷基或羥基C1-6 烷基；或(d)R9 、R10 更佳為如(a)、(b)或(c)，R11 為氫；或(e)R9 、R10 更佳為分別獨立為C1-6 烷基或羥基-C1-6 烷基；與R11 為氫；或(f)R9 、R10 更佳為C1-6 烷基，R11 為氫；或 (g)R9 為C1-6 烷基，R10 為羥基-C1-6 烷基，與R11 為氫。
咸了解，如上述定義式(I-a)、(I-b)，等等化合物之亞群及本文所定義任何其他亞群亦包括此等化合物之任何前藥、N-氧化物、加成鹽、四級胺、金屬複合物與立體化學異構型。
式(I)化合物之特定亞群為彼等式(I)化合物或本文所指定式(I)化合物之任何亞群，其中G為C1-10 烷二基，更特定言之其中G為亞甲基。
式(I)化合物之其他特定亞群為彼等式(I)化合物或本文所指定式(I)化合物之任何亞群，其中(a)R1 不為Ar1 ；或其中(b)R1 為Ar1 或單環系雜環，其定義說明於式(I)化合物或其任何亞群中。
其他特定式(I)化合物亞群為彼等式(I)化合物或本文所指定式(I)化合物之任何亞群，其中(c)R1 為可視需要經1或2個分別獨立選自下列各物組成之群中之取代基取代之吡啶基：鹵基、羥基、胺基、氰基、羧基、C1-6 烷基、C1-6 烷基氧、C1-6 烷基硫、C1-6 烷基氧C1-6 烷基、Ar1 、Ar1 C1-6 烷基、Ar1 C1-6 烷基氧、羥基C1-6 烷基、單-或二(C1-6 烷基)胺基、單-或二(C1-6 烷基)胺基C1-6 烷基、多鹵基C1-6 烷基、C1-6 烷基羰基胺基、C1-6 烷基-SO2 -NR4a -、Ar1 -SO2 -NR4A -、C1-6 烷基氧羰基、-C(=O)-NR4a R4b 、HO(-CH2 -CH2 -O)n -、鹵基(-CH2 -CH2 -O)n -、C1-6 烷基氧(-CH2 -CH2 -O)n -、Ar1 C1-6 烷基氧(-CH2 -CH2 -O)n -與單-或二(C1-6 烷基)胺基(-CH2 -CH2 -O)n -；或更特定言之(d)R1 為經1或2個分別獨立選自下列各物組成之群中之取代基取代之吡啶基：羥基、C1-6 烷基、鹵基、C1-6 烷基氧、Ar1 C1-6 烷基氧與(C1-6 烷基氧)C1-6 烷基氧；較佳為其中(e)R1 為經1或2個分別獨立選自下列各物組成之群中之取代基取代之吡啶基：羥基、C1-6 烷基、鹵基與C1-6 烷基氧；或其中(f)R1 為經1或2個分別獨立選自下列各物組成之群中之取代基取代之吡啶基：羥基與C1-6 烷基；更佳為其中(g)R1 為經羥基與C1-6 烷基取代之吡啶基；或更佳為其中(h)R1 為經羥基與甲基取代之吡啶基；或其中(i)R1 為3-羥基-6-甲基吡啶-2-基。
另一項具體實施例包括彼等式(I)化合物或本文所指定式(I)化合物之任何亞群，其中
(j)R1 為Ar1 、喹啉基、苯并咪唑基、如下式基團
吡基、或吡啶基；或其中(k)R1 為Ar1 、喹啉基、苯并咪唑基或如式(c-4)基團(其中m為2)、吡基或吡啶基；其中(j)與(k)中各基團可視需要經式(I)化合物定義中指定之取代基取代，特定言之吡啶基可經上述(a)至(i)中之說明取 代；或更明確言之，其中(l)R1 為Ar1 、喹啉基、苯并咪唑基或如式(c-4)基團(其中m為2)、吡基或吡啶基，其中此等基團分別可視需要經1、2或3個選自下列各物組成之群中之取代基取代：鹵基、羥基、C1-6 烷基、C1-6 烷基氧、Ar1 C1-6 烷基氧、(C1-6 烷基氧)C1-6 烷基氧；或更明確言之，其中(m)R1 為Ar1 、喹啉基、苯并咪唑基或如式(c-4)基團(其中m為2)、吡基或吡啶基，其中此等基團分別可視需要經1、2或3個選自下列各物組成之群中之取代基取代：鹵基、羥基、C1-6 烷基、C1-6 烷基氧、苯甲基氧；或更明確言之，其中(n)R1 為苯基，其可視需要經1、2或3個選自下列各物組成之群中之取代基取代：鹵基、羥基、C1-6 烷基、C1-6 烷基氧；喹啉基；如式(c-4)基團(其中m為2)，其可視需要經至多2個選自下列各物組成之群中之取代基取代：C1-6 烷基；可視需要經C1-6 烷基取代之苯并咪唑基；可視需要經1或2個選自下列各物組成之群中之取代基取代之吡啶基：羥基、鹵基、C1-6 烷基、苯甲基氧與C1-6 烷基氧；可視需要經至多3個選自C1-6 烷基所組成群中之取代基取代之吡基；或如上述(a)-(i)之說明經取代或可視需要經取代之吡啶基；或其中(o)R1 為可視需要經1或2個選自下列各物組成之群中之取代基取代之苯基：鹵基、羥基、C1-6 烷基、C1-6 烷基氧； (p)R1 為喹啉基；(q)R1 為如式(c-4)基團(其中m為2)，其可視需要經至多2個選自C1-6 烷基之基團取代；(r)R1 為可視需要經C1-6 烷基取代之苯并咪唑基；可視需要經1或2個選自下列之基團取代之吡啶基：羥基、鹵基、C1-6 烷基、苯甲基氧與C1-6 烷基氧，(s)R1 為可視需要經至多3個選自C1-6 烷基之基團取代之吡基。
較佳式(I)化合物亞群或式(I)化合物之任何亞群為彼等式中G為一直接鍵或亞甲基，R1 如上述(a)-(s)中之定義者。亦較佳為式(I)化合物或本文指明之任何亞群，其中G為一直接鍵，R1 為如式(c-4)基團，特定言之，其中m為2，其可視需要經至多2個選自C1-6 烷基之基團取代。亦較佳為式(I)化合物或本文指明之任何亞群，其中G為亞甲基，R1 如上述(a)-(s)之定義，但不為(c-4)基團。
本發明特定具體實施例係有關式(I)化合物或本文指明之任何式(I)化合物之亞群，其中(a)R2a 與R3a 中之一選自：氰基C1-6 烷基、氰基C2-6 烯基、Ar3 C1-6 烷基、(Ar3 )(OH)C1-6 烷基、Het-C1-6 烷基、N(R8a R8b )C1-6 烷基、Ar3 C2-6 烯基、Het-C2-6 烯基、Ar3 胺基C1-6 烷基、Het-胺基C1-6 烷基、Het-C1-6 烷基胺基-C1-6 烷基、Ar3 硫C1-6 烷基、Het-硫C1-6 烷基、Ar3 磺醯基C1-6 烷基、Het-磺醯基-C1-6 烷基、Ar3 胺基羰基、Het-胺基羰基、Ar3 (CH2 )n 胺基羰基、Het-(CH2 )n 胺基 羰基、Ar3 羰基胺基、Ar3 (CH2 )n 胺基；R2a 與R2b 中另一個為氫；或(b)R2a 與R3a 中之一選自：氰基C1-6 烷基、氰基C2-6 烯基、Ar3 C1-6 烷基、(Ar3 )(OH)C1-6 烷基、Het-C1-6 烷基、N(R8a R8b )C1-6 烷基、Ar3 C2-6 烯基、Ar3 胺基C1-6 烷基、Het-胺基C1-6 烷基、Het-C1-6 烷基胺基-C1-6 烷基、Ar3 硫C1-6 烷基、Ar3 胺基羰基、Het-胺基羰基、Ar3 (CH2 )n胺基羰基、Het-(CH2 )n胺基羰基、Ar3 羰基胺基、Ar3 (CH2 )n胺基；R2a 與R2b 中另一個為氫；或(c)R2a 與R3a 中之一選自：氰基C1-6 烷基、Ar3 C1-6 烷基、Het-C1-6 烷基、N(R8a R8b )C1-6 烷基、Ar3 C2-6 烯基、Ar3 胺基C1-6 烷基、Het-胺基C1-6 烷基、Het-C1-6 烷基胺基-C1-6 烷基、Ar3 硫C1-6 烷基、Ar3 胺基羰基、Het-胺基羰基、Ar3 (CH2 )n 胺基羰基、Het-(CH2 )n 胺基羰基；R2a 與R2b 中另一個為氫；或(d)R2a 與R3a 中之一選自：氰基C1-6 烷基、Ar3 C1-6 烷基、Het-C1-6 烷基、N(R8a R8b )C1-6 烷基、Ar3 C2-6 烯基、Ar3 胺基C1-6 烷基、Het-胺基C1-6 烷基、Ar3 胺基羰基；R2a 與R2b 中另一個為氫；或(e)R2a 與R3a 中之一選自：Ar3 C1-6 烷基、N(R8a R8b )C1-6 烷基、Ar3 C2-6 烯基、Ar3 胺基C1-6 烷基；R2a 與R2b 中另一個為氫；或(f)R2a 與R3a 中之一選自：N(R8a R8b )C1-6 烷基、Ar3 胺基C1-6 烷基；R2a 與R2b 中另一個為氫； 及(a)-(f)任一項中若R2a 為氫時，則R3 為氫；若R2b 為氫時，則R3 為氫或C1-6 烷基；或較佳為R3 為氫。
其他式(I)化合物之特定亞群為彼等式(I)化合物或本文指明之任何式(I)化合物亞群，其中R5 為氫。
其他式(I)化合物之特定亞群為彼等式(I)化合物或本文指明之任何式(I)化合物亞群，其中Q為Ar2 。
其他式(I)化合物之特定亞群為彼等式(I)化合物或本文指明之任何式(I)化合物亞群，其中Q為R6a 。
其他式(I)化合物之特定亞群為彼等式(I)化合物或本文指明之任何式(I)化合物亞群，其中Q為經R6 取代之吡咯啶基、經R6 取代之六氫吡啶基或經R6 取代之高碳六氫吡啶基；特定言之，其中Q為經R6 取代之六氫吡啶基。較佳者，R6 基團係取代在該吡咯啶基、六氫吡啶基或高碳六氫吡啶基之氮原子上。更佳者，該吡咯啶基、六氫吡啶基或高碳六氫吡啶基係經由3-基鏈結在-N(R5 )-部份基團上，或特定言之經由4-基鏈結。
有利之化合物亞群為彼等式(I)化合物或本文指明之任何亞群，其中Q為R6a ，其中(a)R6a 為經2個，較佳為經1個分別獨立選自下列各物組成之群中之取代基取代之C1-6 烷基：三氟甲基、NR7a R7b 、Ar2 、羥基、C1-4 烷氧基、Ar2 (CH2 )n氧、羥基羰基、胺基羰基、C1-4 烷基羰基、C1-4 烷氧基羰基、Ar2 (CH2 )n羰基、胺基羰基氧、C1-4 烷基羰基氧、Ar2 羰基氧、單-或二(C1-4 烷基)胺基羰基、胺基磺醯基、單-或二(C1-4 烷基)-胺基磺醯基或選自下列各物組成之群中之雜環：吡咯啶基、咪唑基、六氫吡啶基、高碳六氫吡啶基、六氫吡基、二氧戊環基、二氧雜環己烷基與吡啶基，其中各該雜環可視需要經1或2個選自：氧代基與C1-6 烷基之基團取代；或特定言之其中(b)R6a 為經1個取代基，且可視需要再經一個羥基取代基取代之C1-6 烷基，其中該取代基為三氟甲基、NR7a R7b 、Ar2 、羥基、C1-4 烷氧基、Ar2 (CH2 )n 氧、羥基羰基、胺基羰基、C1-4 烷基羰基、C1-4 烷氧基羰基、Ar2 (CH2 )n 羰基、胺基羰基氧、C1-4 烷基羰基氧、Ar2 羰基氧、單-或二(C1-4 烷基)胺基羰基、胺基磺醯基、單-或二(C1-4 烷基)胺基磺醯基或選自下列各物組成之群中之雜環：吡咯啶基、咪唑基、六氫吡啶基、高碳六氫吡啶基、六氫吡基、二氧戊環基、二氧雜環己烷基與吡啶基，其中各該雜環可視需要經1或2個選自：氧代基與C1-6 烷基之取代基取代；或特定言之(c)R6a 為經下列基團取代之C1-6 烷基：NR7a R7b 、Ar2 、羥基、C1-4 烷氧基、羥基-羰基、胺基羰基、胺基磺醯基C1-4 烷基羰基、Ar2 羰基、C1-4 烷氧基羰基或經2個羥基取代之C1-6 烷基，或經選自下列之雜環取代之C1-6 烷基：二氧戊環基、吡咯啶基、六氫吡啶基、高碳六氫吡啶基、六氫吡基，其中各該雜環可視需要經氧代基或1或2個C1-6 烷基取代；或特定言之 (d)R6a 為經下列基團取代之C1-6 烷基：NR7a R7b 、Ar2 、羥基、羥基-羰基、胺基羰基、胺基磺醯基或經2個羥基取代之C1-6 烷基，或經選自下列之雜環取代之C1-6 烷基：二氧戊環基、吡咯啶基、六氫吡啶基、高碳六氫吡啶基、六氫吡基，其中各該雜環可視需要經氧代基或1或2個C1-6 烷基取代；或特定言之(e)R6a 為經Ar2 或羥基取代之C1-6 烷基，或經2個羥基取代之C1-6 烷基，或經選自下列之雜環取代之C1-6 烷基：二氧戊環基、吡咯啶基、六氫吡啶基、六氫吡基，其中各該雜環可視需要經1或2個C1-6 烷基取代；或較佳者(f)R6a 為經Ar2 或羥基取代之C1-6 烷基，或經2個羥基取代之C1-6 烷基，或經二-C1-6 -二氧戊環基、吡咯啶基、六氫吡啶基、六氫吡基、4-C1-6 烷基六氫吡基取代之C1-6 烷基；或較佳者(g)R6a 為經Ar2 或羥基取代之C1-6 烷基，或經2個羥基取代之C1-6 烷基，或經六氫吡啶基或六氫吡基取代之C1-6 烷基；或更佳者(h)R6a 為經Ar2 取代之C1-6 烷基或經六氫吡啶基或六氫吡基取代之C1-6 烷基。
上述(a)-(h)中，吡咯啶基、六氫吡啶基、高碳六氫吡啶基或六氫吡基係利用其氮原子鏈結經取代之C1-6 烷基。
其他式(I)化合物之特定亞群為彼等式(I)化合物或本文指明之任何式(I)化合物亞群，其中Q為經R6 取代之吡咯啶 基、經R6 取代之六氫吡啶基或經R6 取代之高碳六氫吡啶基；其中(a)R6 為氫或可視需要經2個，或較佳為經1個分別獨立選自下列各物組成之群中之取代基取代之C1-6 烷基：三氟甲基、NR7a R7b 、Ar2 、羥基、C1-4 烷氧基、Ar2 (CH2 )n 氧、羥基羰基、胺基羰基、C1-4 烷基羰基、C1-4 烷氧基羰基、Ar2 (CH2 )n 羰基、胺基羰基氧、C1-4 烷基羰基氧、Ar2 羰基氧、單-或二(C1-4 烷基)胺基羰基、胺基磺醯基、單-或二(C1-4 烷基)胺基磺醯基或選自下列各物組成之群中之雜環：吡咯啶基、咪唑基、六氫吡啶基、高碳六氫吡啶基、六氫吡基、二氧戊環基、二氧雜環己烷基與吡啶基，其中各該雜環可視需要經1或2個選自：氧代基與C1-6 烷基之取代基取代；或特定言之(b)R6 為氫或可視需要經1個取代基，且可視需要再經一個羥基取代之C1-6 烷基，其中該取代基為三氟甲基、NR7a R7b 、Ar2 、羥基、C1-4 烷氧基、Ar2 (CH2 )n 氧、羥基羰基、胺基羰基、C1-4 烷基羰基、C1-4 烷氧基羰基、Ar2 (CH2 )n 羰基、胺基羰基氧、C1-4 烷基羰基氧、Ar2 羰基氧、單-或二(C1-4 烷基)胺基羰基、胺基磺醯基、單-或二(C1-4 烷基)胺基磺醯基或選自下列各物組成之群中之雜環：吡咯啶基、咪唑基、六氫吡啶基、高碳六氫吡啶基、六氫吡基、二氧戊環基、二氧雜環己烷基與吡啶基，其中各該雜環可視需要經1或2個選自：氧代基與C1-6 烷基之取代基取代；或特定言之 (c)R6 為氫或可視需要經下列基團取代之C1-6 烷基：NR7a R7b 、Ar2 、羥基、C1-4 烷氧基、羥基-羰基、胺基羰基、胺基磺醯基、C1-4 烷氧基羰基或經2個羥基取代之C1-6 烷基，或經選自下列之雜環取代之C1-6 烷基：二氧戊環基、吡咯啶基、六氫吡啶基、高碳六氫吡啶基、六氫吡基，其中各該雜環可視需要經氧代基或1或2個C1-6 烷基取代；或特定言之(d)R6 為氫或可視需要經下列基團取代之C1-6 烷基：NR7a R7b 、Ar2 、羥基、羥基-羰基、胺基羰基、胺基磺醯基或經2個羥基取代之C1-6 烷基，或經選自下列之雜環取代之C1-6 烷基：二氧戊環基、吡咯啶基、六氫吡啶基、高碳六氫吡啶基、六氫吡基，其中各該雜環可視需要經氧代基或1或2個C1-6 烷基取代；或特定言之(e)R6 為氫或可視需要經Ar2 、羥基、胺基羰基或胺基磺醯基取代之C1-6 烷基，或經2個羥基取代之C1-6 烷基，或經選自下列之雜環取代之C1-6 烷基：二氧戊環基、吡咯啶基、六氫吡啶基、六氫吡基，其中各該雜環可視需要經1或2個C1-6 烷基取代；或較佳者(f)R6 為氫或可視需要經Ar2 、羥基、胺基羰基、胺基磺醯基取代之C1-6 烷基，或經2個羥基取代之C1-6 烷基，或經吡咯啶基、六氫吡啶基、六氫吡基、4-C1-6 烷基六氫吡基取代之C1-6 烷基；或較佳者(g)R6 為氫或可視需要經Ar2 、羥基、胺基羰基、胺基磺醯 基取代之C1-6 烷基；或較佳者(h)R6 為氫或經Ar2 取代之C1-6 烷基或經六氫吡啶基或六氫吡基取代之C1-6 烷基；或(i)R6 為C1-6 烷基。
上述(a)-(h)中，吡咯啶基、六氫吡啶基、高碳六氫吡啶基或六氫吡基係利用其氮原子鏈結經取代之C1-6 烷基。
其他式(I)化合物之特定亞群為彼等式(I)化合物或本文指明之任何式(I)化合物亞群，其中R7a 與R7b 為氫或C1-6 烷基，或較佳者，其中R7a 與R7b 為氫。
其他式(I)化合物之特定亞群為彼等式(I)化合物或本文指明之任何式(I)化合物亞群，其中(a)R8a 為Ar3 、C1-6 烷基、羥基C1-6 烷基、C1-6 烷氧基C1-6 烷基、氰基C1-6 烷基、胺基C1-6 烷基、單-或二(C1-6 烷基)胺基C1-6 烷基、Ar3 C1-6 烷基、Het-C1-6 烷基、胺基羰基-C1-6 -烷基、羧基-C1-6 -烷基；R8b 為Ar3 ；或(b)R8a 為Ar3 、C1-6 烷基、羥基C1-6 烷基、Ar3 C1-6 烷基、Het-C1-6 烷基、胺基羰基-C1-6 -烷基；R8b 為Ar3 ；或(c)R8a 為羥基C1-6 烷基、胺基羰基-C1-6 -烷基；R8b 為Ar3 ；或(d)R8a 為Ar3 與R8b 為Ar3 ；或(e)R8a 為C1-6 烷基、羥基C1-6 烷基、Ar3 C1-6 烷基、Het-C1-6 烷基、胺基羰基-C1-6 -烷基；R8b 為C1-6 烷基、羥基C1-6 烷基、Ar3 C1-6 烷基、Het-C1-6 烷基。
特定言之，Ar1 為苯基或經1、2、3個或經1、2個選 自彼等如上述式(I)化合物或其任何亞群所定義之取代基取代之苯基。
式(I)化合物或本文指明之任何式(I)化合物亞群中：(a)Ar1 較佳為苯基或經至多3個，或經至多2個，或經1個選自下列之取代基取代之苯基：鹵基、羥基、C1-6 烷基、羥基C1-6 烷基、三氟甲基與C1-6 烷基氧；(b)Ar1 更佳為苯基或經至多3個取代基，或經至多2個，或經1個選自下列之取代基取代之苯基：鹵基、羥基、C1-6 烷基與C1-6 烷基氧；(c)Ar1 更佳為苯基或經至多3個，或經至多2個，或經1個選自下列之取代基取代之苯基：鹵基與C1-6 烷基。
特定言之，Ar2 為苯基或經1、2、3個或經1、2個選自彼等如上述式(I)化合物或其任何亞群所定義之取代基取代之苯基。
其他特定之式(I)化合物亞群為彼等式(I)化合物或本文指明之任何式(I)化合物亞群，其中Ar2 如Ar1 之定義。
其他特定之式(I)化合物亞群為彼等式(I)化合物或本文指明之任何式(I)化合物亞群，其中Ar3 為苯基、萘基、1,2,3,4-四氫-萘基或茚滿基，或較佳為其中Ar3 為苯基、萘基或茚滿基；其中該苯基可視需要分別經一個或多個，如：2、3或4個選自彼等由式(I)化合物定義中Ar3 之取代基所組成群中之取代基取代。
其他特定之式(I)化合物亞群為彼等式(I)化合物或本文指明之任何式(I)化合物亞群，其中 (a)Ar3 為可視需要經1、2或3個選自下列之取代基取代之苯基：鹵基、羥基、氫硫基、胺基、氰基、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、Ar1 、羥基C1-6 烷基、CF3 、胺基C1-6 烷基、氰基C1-6 烷基、胺基羰基、C1-6 烷基氧、C1-6 烷基硫、Ar1 -氧、Ar1 -硫、Ar1 -胺基、胺基磺醯基、胺基羰基-C1-6 烷基、羥基羰基-C1-6 烷基、羥基羰基、C1-4 烷基羰基、C1-4 烷基羰基胺基或C1-4 烷氧基羰基；或其中(b)Ar3 為可視需要經1、2或3個選自下列之取代基取代之苯基：鹵基、羥基、氫硫基、氰基、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、Ar1 、羥基C1-6 烷基、CF3 、胺基C1-6 烷基、氰基C1-6 烷基、胺基羰基、C1-6 烷基氧、C1-6 烷基硫、Ar1 -氧、Ar1 -硫、Ar1 -胺基、胺基磺醯基、胺基羰基-C1-6 烷基、羥基羰基-C1-6 烷基、C1-4 烷基羰基、C1-4 烷基羰基胺基或C1-4 烷氧基羰基；或其中(c)Ar3 為可視需要經1、2或3個選自下列之取代基取代之苯基：鹵基、C1-6 烷基或羥基C1-6 烷基；或(d)Ar3 為經1、2或3個選自下列之取代基取代之苯基：鹵基、C1-6 烷基或羥基C1-6 烷基；或(e)Ar3 為經1、2或3個選自下列之取代基取代之苯基：鹵基、C1-6 烷基或羥基C1-6 烷基；或(f)Ar3 為經1、2或3個選自下列之取代基取代之苯基：鹵基、C1-6 烷基或羥基C1-6 烷基；或(g)Ar3 為經1或2個選自下列之取代基取代之苯基：鹵 基、C1-6 烷基或羥基C1-6 烷基；或(h)Ar3 為可視需要經1或2個選自下列之取代基取代之苯基：C1-6 烷基或羥基C1-6 烷基。
特定言之，Ar3 如Ar2 之定義，更特定言之Ar3 如Ar1 之定義。
其他特定之式(I)化合物亞群為彼等式(I)化合物或本文指明之任何式(I)化合物亞群，其中(a)Het為四氫呋喃基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、唑基、咪唑基、異噻唑基、吡唑基、異唑基、六氫吡啶基、高碳六氫吡啶基、六氫吡基、嗎啉基、吡啶基、吡基、嘧啶基、四氫喹啉基、喹啉基、異喹啉基、苯并二氧雜環己烷基、苯并間二氧雜戊烯基、吲哚啉基、吲哚基，其可視需要經下列基團取代：氧代基、胺基、Ar1 、C1-4 烷基、胺基C1-4 烷基、羥基C1-6 烷基、Ar1 C1-6 烷基、單-或二(C1-6 烷基)胺基C1-6 烷基、單-或二(C1-6 烷基)胺基、(羥基C1-6 烷基)胺基，且可視需要再經1或2個C1-4 烷基取代；或(b)Het為四氫呋喃基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、唑基、咪唑基、吡唑基、異唑基、六氫吡啶基、高碳六氫吡啶基、六氫吡基、嗎啉基、吡啶基、吡基、嘧啶基、四氫喹啉基、喹啉基、異喹啉基、苯并二氧雜環己烷基、苯并間二氧雜戊烯基、吲哚啉基、吲哚基，其可視需要經下列基團取代：氧代基、胺基、Ar1 、C1-4 烷基、胺基C1-4 烷基、羥基C1-6 烷基，且可視需要再 經1或2個C1-4 烷基取代；或(c)Het為呋喃基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、異唑基、嗎啉基、嘧啶基、苯并間二氧雜戊烯基、喹啉基、吲哚啉基，其可視需要經羥基C1-6 烷基或經1或2個C1-4 烷基取代；或(d)Het為呋喃基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、異唑基、嗎啉基、嘧啶基、苯并間二氧雜戊烯基、喹啉基、吲哚啉基，其可視需要經羥基C1-6 烷基或經1或2個C1-4 烷基取代；或(e)Het為呋喃基、咪唑基、嗎啉基、苯并間二氧雜戊烯基、喹啉基、吲哚啉基，其可視需要經羥基C1-6 烷基或經1或2個C1-4 烷基取代；或(f)Het為嗎啉基，其可視需要經1或2個C1-4 烷基取代；或(g)Het為嗎啉基。
較佳化合物為彼等表1至5所示之化合物，更特定言之化合物編號1至77、138、143至165與171至177。
式(I)化合物或其任何亞群可依下列反應圖製備。
此反應圖中Q、G、R1 、R2a 、R2b 、R3a 、R3b 與R5 如 上述式(I)化合物或其任何亞群之定義。W為適當脫離基，較佳為氯或溴。此反應圖之反應典型地在合適溶劑中進行，如：醚類，例如：THF、鹵化烴類，例如：二氯甲烷、CHCl3 、甲苯、極性非質子性溶劑，如：DMF、DMSO、DMA，等等。
式(I)化合物，其中Q為經不為氫之R6 (亦即R6a )取代之吡咯啉基、六氫吡啶基或高碳六氫吡啶基，其係由式(I-c-1)代表，其製法如下列反應圖所示。
此反應圖中G、t、R1 、R2a 、R2b 、R3 與R5 如上述式(I)化合物或其任何亞群之定義。W為適當脫離基，較佳為氯或溴。此反應圖之反應典型地在合適溶劑中進行，如：醚類，例如：THF、鹵化烴類，例如：二氯甲烷、CHCl3 、甲苯、極性非質子性溶劑，如：DMF、DMSO、DMA，等等。可添加鹼捕捉反應期間釋出之酸。若需要時，可添加某些觸媒，如：碘鹽類(例如：KI)。中間物(IV)亦可轉化成化合物(I-c-1)，其係以醛或酮R6b =O(V-a)為起始物，進行還原性N-烷化法，其中R6b 如R6a 之相同定義，但其限制條件為其氫原子數少一個。此還原性烷化法係於合適溶劑中，例如：醇，使用氫，於金屬觸媒如：Pd或NaBH3 CN之存在下進 行。
有些式(I)化合物亦可以式(I)化合物之前體作為起始物，採用適當官能基轉化反應製備。
式(I)化合物之前體為例如：彼等式中R2a 或R2b 為C1-6 烷氧基羰基或經C1-6 烷氧基羰基取代之C1-6 烷基，其可經例如：LiAlH4 還原，產生相應之式(I)化合物，其中R2a 或R2b 為羥基C1-6 烷基。後項基團可經溫和氧化劑，例如：經MnO2 氧化形成醛基，再經胺類衍化，例如：進行還原性胺化反應，產生相應之單(經衍化之C1-6 烷基)-胺類。後者可經烷化或芳基化，產生烷基胺類，其中R2a 或R2b 如式-Alk-NR8a R8b 。或者，式(I)中R2a 或R2b 為羥基C1-6 烷基之化合物可轉化成相應之鹵基C1-6 烷基化合物，例如：以合適鹵化劑，如：SOCl2 處理，該化合物再與胺或胺衍生物反應。此反應順序係以下列反應圖說明，其中R12 代表C1-6 烷基，較佳為甲基或乙基。反應順序可分別自(VII-a)或(VII-b)開始，但亦可採用(VII-a)與(VII-b)之混合物進行，然後在反應順序結束時，或在中間步驟分離產物。
式(I)化合物，其中R2a 或R2b 為醛之前體可經威特反應(Wittig reaction)或威特-豪尼反應(Wittig-Horner reaction)轉化成相應化合物，其中R2a 或R2B 為經取代之C2-6 烯基(I-g-1)或(I-g-2)。前例中，採用威特型試劑，如：三苯基鏻鎓鹽，於合適之反應惰性溶劑中，如：醚類，以三苯基膦與鹵基衍生物為起始物進行。威特-豪尼反應係使用膦酸酯，如，例如：式二(C1-6 烷基氧)-P(=O)-CH2 -CH2 -CN之試劑，於鹼之存在下，較佳為強鹼之存在下，於非質子性有機溶劑中進行。式中R2a 或R3a 為經取代之C2-6 烯基之化合物可例如：使用氫，於貴金屬觸媒如：Pd/C之存在下還原成相應化合物，其中R2a 或R3a 為經取代之C2-6 烷基(I-i-1)或 (I-i-2)。該氰基可再經氫，於觸媒如：阮來鎳之存在下，於合適溶劑如：甲醇/氨中，還原成相應亞甲基胺(-CH2 -NH2 )基團。此反應產生之化合物(I-j-1)與(I-j-2)可經單烷化或雙烷化，產生化合物(I-k-1)、(I-k-2)與(I-l-1)、(I-l-2)。此等烷化法可使用醛或酮，於氫與觸媒之存在下進行烷化反應(產生單烷化衍生物)或使用經適當取代之烷基鹵化物進行(產生單-或二烷化衍生物)。此等反應示於下列反應圖中。此等反應圖中，R2a-1 代表CN、Ar3 或Het，Alk1 代表C4-6 烷二基(其作為C1-6 烷二基，但僅含4至6個碳原子)，R8a 與R8b 如本說明書與申請專利範圍中相同定義，但最好不為Ar3 。
式(I)中R2a 或R2b 為醛或經酮基或醛取代之C1-6 烷基亦可經格林納型反應衍化，引進芳基或烷基。
本發明另一方面係有關一些定義為式(I)化合物之前體之化合物，為新穎化合物。
特定言之，式(VII-a)、(VII-b),(VIII-a)、(VIII-b)、(IX-a)、(IX-b)、(I-f-1)、(I-f-2)、(I-g-1)、(I-g-2)化合物，其中G、R1 、R2a 、R2b 、R3 、R5 、R8a 、R8b 、R12 如上述式(I)化合物或其任何亞群中之定義，其中Q為吡咯啶基、六氫吡啶基或高碳六氫吡啶基，其氮上經R6 取代，該R6 為可視需要經一個或多個，較佳為1或2個分別獨立選自下列各物組成之群中之取代基取代之C1-6 烷基：三氟甲基、C3-7 環烷基、Ar2 、羥基、C1-4 烷氧基、C1-4 烷基硫、Ar2 -氧-、Ar2 -硫-、Ar2 (CH2 )n 氧、Ar2 (CH2 )n 硫、羥基羰基、胺基羰基、C1-4 烷基羰基、Ar2 羰基、C1-4 烷氧基羰基、Ar2 (CH2 )n 羰基、胺基羰基氧、C1-4 烷基羰基氧、Ar2 羰基氧、Ar2 (CH2 )n 羰基氧、C1-4 烷氧基羰基(CH2 )n 氧、單-或二(C1-4 烷基)胺基-羰基、單-或二(C1-4 烷基)胺基羰基氧、胺基磺醯基、單-或二(C1-4 烷基)胺基磺醯基或選自下列各物組成之群中之雜環：吡咯啶基、吡咯基、二氫吡咯基、咪唑基、三唑基、六氫吡啶基、高碳六氫吡啶基、六氫吡基、二氧戊環基、二氧雜環己烷基、吡啶基與四氫吡啶基，其中各該雜環可視需要經1或2個選自：氧代基或C1-6 烷基之取代基取代；且其中該R6 可由R6b 代表，及其醫藥上可接受之鹽型與其可能之立體異構型，為新穎化合物。
特別有利之化合物亞群為彼等式(I)化合物或本文指明之任何亞群，其中(a)R6b 為可視需要經2個，較佳為經1個分別獨立選自下列各物組成之群中之取代基取代之C1-6 烷基：三氟甲基、Ar2 、羥基、C1-4 烷氧基、Ar2 (CH2 )n 氧、羥基羰基、胺基羰基、C1-4 烷基羰基、C1-4 烷氧基羰基、Ar2 (CH2 )n 羰基、胺基羰基氧、C1-4 烷基羰基氧、Ar2 羰基氧、單-或二(C1-4 烷基)胺基羰基、胺基磺醯基、單-或二(C1-4 烷基)-胺基磺醯基或選自下列各物組成之群中之雜環：吡咯啶基、咪唑基、六氫吡啶基、高碳六氫吡啶基、六氫吡基、二氧戊環基、二氧雜環己烷基與吡啶基，其中各該雜環可視需要經1或2個選自：氧代基與C1-6 烷基之取代基取代；或特定言之其中(b)R6b 為可視需要經1個取代基，且可視需要再經一個羥基取代基取代之C1-6 烷基，其中該取代基為三氟甲基、Ar2 、羥基、C1-4 烷氧基、Ar2 (CH2 )n 氧、羥基羰基、胺基羰基、C1-4 烷基羰基、C1-4 烷氧基羰基、Ar2 (CH2 )n 羰基、胺基羰基氧、C1-4 烷基羰基氧、Ar2 羰基氧、單-或二(C1-4 烷基)胺基羰基、胺基磺醯基、單-或二(C1-4 烷基)胺基磺醯基或選自下列各物組成之群中之雜環：吡咯啶基、咪唑基、六氫吡啶基、高碳六氫吡啶基、六氫吡基、二氧戊環基、二氧雜環己烷基與吡啶基，其中各該雜環可視需要經1或2個選自：氧代基與C1-6 烷基之取代基取代；或特定言之 (c)R6b 為可視需要經下列基團取代之C1-6 烷基：Ar2 、羥基、羥基羰基、胺基羰基、胺基磺醯基或經2個羥基取代之C1-6 烷基，或經選自下列之雜環取代之C1-6 烷基：二氧戊環基、吡咯啶基、六氫吡啶基、高碳六氫吡啶基、六氫吡基，其中各該雜環可視需要經氧代基或1或2個C1-6 烷基取代；或特定言之(d)R6b 為可視需要經下列基團取代之C1-6 烷基：Ar2 、羥基、胺基羰基或胺基磺醯基或經2個羥基取代之C1-6 烷基，或經選自下列之雜環取代之C1-6 烷基：二氧戊環基、吡咯啶基、六氫吡啶基、六氫吡基，其中各該雜環可視需要經氧代基或1或2個C1-6 烷基取代；或特定言之(e)R6b 為可視需要經下列基團取代之C1-6 烷基：Ar2 、羥基、胺基羰基或胺基磺醯基，或經2個羥基取代之C1-6 烷基，或經選自下列之雜環取代之C1-6 烷基：二氧戊環基、吡咯啶基、六氫吡啶基、六氫吡基，其中各該雜環可視需要經1或2個C1-6 烷基取代；或特定言之(f)R6b 為可視需要經下列基團取代之C1-6 烷基：Ar2 、羥基、胺基羰基或胺基磺醯基，或經2個羥基取代之C1-6 烷基，或經選自下列之雜環取代之C1-6 烷基：吡咯啶基、六氫吡啶基、六氫吡基、4-C1-6 烷基六氫吡基；或較佳者(g)R6b 為可視需要經下列基團取代之C1-6 烷基：Ar2 、羥 基、胺基羰基或胺基磺醯基；或較佳者(i)R6b 為C1-6 烷基。
較佳為上述(a)-(h)中，吡咯啶基、六氫吡啶基、高碳六氫吡啶基或六氫吡基係利用其氮原子鏈結經取代之C1-6 烷基。
此外，已發現此等化合物具有抗病毒性質，特定言之具有RSV抑制活性。特別有利為式(VII-a)、(VII-b)、(VIII-a)與(VIII-b)化合物，其中Q為4-六氫吡啶基，其中環氮經R6 基團(其係C1-6 烷基)取代，及其醫藥上可接受之鹽型與其可能之立體異構型。本文所採用術語'醫藥上可接受之鹽型'與'立體異構型'均如上述本說明書中之定義。
此外式(VII-a)、(VII-b)、(VIII-a)、(VIII-b)、(IX-a)、(IX-b)、(I-f-1)、(I-f-2)、(I-g-1)、(Ig-2)化合物，其中G、R1 、R2a 、R2b 、R3 、R5 、R8a 、R8b 與R12 如上述式(I)化合物或其任何亞群之定義，其中Q為如上述說明之R6b ，及其醫藥上可接受之鹽型與其可能之立體異構型，為新穎化合物。此外，已發現此等化合物具有抗病毒性質，特定言之具有RSV抑制活性。
特別有利為彼等如上述化合物，其中G、R1 、R2a 、R2b 、R3 、R5 、R8a 與R8b 如本說明書及申請專利範圍中任何亞群之定義。較佳為彼等如上述化合物，其中G為C1-6 烷二基，更佳為其中G為亞甲基；及/或其中R2a 、R2b 、R3 、R5 均為氫；及/或R1 為如本說明書與申請專利範圍中說明經取代之吡啶基，特定言之R1 為經1或2個選自下列之取代基取代 之吡啶基：C1-6 烷基與羥基。
式(I)化合物可依相關技藝已知之官能基轉化反應，包括下文中說明之方法相互轉化。
硝基可還原成胺基，然後烷化成單-或二烷基胺基，或醯化成芳基羰基胺基或烷基羰基-胺基，等等基團。氰基可還原成胺基亞甲基，同樣可再經衍化。
許多種可用於製備式(I)化合物之中間物為已知者或為已知化合物之類似物，其可依習此相關技藝之人士已知之方法製備。許多中間物製法更詳細說明於下文中。
第一步驟中，由二胺基苯(VI)與尿素於合適溶劑中，例如：二甲苯中進行環化反應，產生苯并咪唑酮(VII)。後者再轉化成苯并咪唑衍生物(VIII)，其中W為如上述脫離基，特定言之由(VII)與合適鹵化劑，例如：POCl3 反應，所得中間物(VIII)與胺衍生物(IX)反應，得到中間物(II)。
採用相同之反應順序製備其他中間物。例如：式(IV)中間物製法可由中間物(IX)與胺(X)反應，其中Q為吡咯啶 基、六氫吡啶基或高碳六氫吡啶基，其中氮經保護基取代，產生(IV)前體，其可脫離保護基後，轉化成中間物(IV)。適合此目的之保護基包括烷基氧羰基，如：甲氧或乙氧羰基，其可利用鹼脫除，或苯甲基或苯甲基氧羰基，其可使用氫，於觸媒之存在下脫除。
式(I)化合物可採用相關技藝已知用於轉化三價氮形成其N-氧化物型之方法轉化成相應之N-氧化物型。該N-氧化反應通常由式(I)起始物與適當有機或無機過氧化物反應進行。適當無機過氧化物包括例如：過氧化氫、鹼金屬或鹼土金屬過氧化物，例如：過氧化鈉、過氧化鉀；適當有機過氧化物可包括過氧酸類，如，例如：苯甲過氧酸或經鹵基取代之苯甲過氧酸，例如：3-氯苯甲過氧酸、過氧烷酸類，例如：過氧乙酸、烷基過氧化氫，例如：第三丁基過氧化氫。合適溶劑為例如：水、低碳數醇類，例如：乙醇，等等、烴類，例如：甲苯、酮類，例如：2-丁酮、鹵化烴類，例如：二氯甲烷，與此等溶劑之混合物。
式(I)化合物之純立體化學異構型可採用相關技藝已知之方法製得。非對映異構物可利用物理方法分離，如：選擇性結晶法與層析技術，例如：逆流分佈法、液相層析法，等等。
依上述方法製得之式(I)化合物通常為對映異構物之消旋混合物，其可採用相關技藝已知之方法分離。具有充分鹼性或酸性之式(I)化合物之消旋混合物可分別與合適之對掌性酸或對掌性鹼反應，轉化成相應之非對映異構型。該 非對映異構性鹽型隨後再利用例如：選擇性或分段式結晶法分離，再以鹼或酸處理，釋出對映異構物。另一種分離式(I)化合物之對映異構物之方法涉及液相層析法，特定言之使用對掌性固相之液相層析法。該純立體化學異構型亦可衍生自適當起始物之相應純立體化學異構型，但其限制條件為該反應應為立體專一性反應。較佳者，若需要立體異構物時，該化合物將由立體專一性製法合成。此等方法宜利用純對映異構性起始物。
另一方面，本發明係有關一種醫藥組合物，其包含醫療有效量之本文所說明之式(I)化合物，或本文所說明式(I)化合物之任何亞群，與醫藥上可接受之載劑。本文中，醫療有效量為足以為已感染之個體或有感染危險之個體預防性對抗、安定或降低病毒感染，特定言之RSV病毒感染之用量。另一方面，本發明係有關一種製備如本文所說明醫藥組合物之方法，其包括均勻混合醫藥上可接受之載劑與醫療有效量之如本文所說明式(I)化合物，或如本文所說明式(I)化合物之任何亞群。
因此，本發明化合物或其任何亞群可調配成多種供投藥用之不同醫藥型式。適當組合物可述及常用於全身投藥之所有組合物。製備本發明醫藥組合物時，由作為活性成分之有效量指定化合物，可視需要呈加成鹽型或金屬複合物，與醫藥上可接受之載劑均勻混合，該載劑可隨所需之投藥劑型呈現多種不同型式。此等醫藥組合物特定言之最好呈適合經口、直腸、經皮膚或非經腸式注射之單位劑型。 例如：製成口服劑型組合物時，任何常用之醫藥介質均可使用，如，例如：水、甘醇、油類、醇類，等等，可用於製備口服用液體製劑，如：懸浮液、糖漿、酏劑與溶液；或固態載劑如：澱粉、糖類、高嶺土、潤滑劑、結合劑、崩解劑，等等，可用於製備粉劑、丸劑、膠囊、與錠劑。由於錠劑與膠囊方便投藥，因此代表最有利之口服單位劑型，此時通常使用固態醫藥載劑。非經腸式組合物中之載劑通常包括無菌水，至少佔絕大部份，但亦可包含其他成份，例如：有助於溶解之成份。例如：可製備注射液，其中載劑則包括生理食鹽水溶液、葡萄糖溶液或生理食鹽水與葡萄糖溶液之混合物。亦可製備注射用懸浮液，此時可使用適當液態載劑、懸浮劑，等等。亦包括臨用前方轉換成液態劑型之固體劑型。適合經皮膚投藥之組合物中，載劑可視需要包含滲透加強劑及/或合適濕化劑，可視需要與任何性質之少量合適添加物組合，該添加物不可對皮膚引起顯著之不良效應。
本發明化合物亦可利用相關技藝上用於吸入或吹入投藥之方法及調配物經吸入或吹入投藥。因此，通常本發明化合物可呈溶液、懸浮液或乾粉型式投藥至肺中。任何可用於經口或鼻吸入或吹入投藥之溶液、懸浮液或乾粉型式均可用於投與本發明化合物。
因此，本發明亦提供一種適合經口吸入或吹入投藥之醫藥組合物，其包含式(I)化合物與醫藥上可接受之載劑。較佳者，本發明化合物係經由吸入噴霧化或氣霧化之溶液 劑量投藥。
尤其有利之作法為調配上述醫藥組合物形成方便投藥且劑量均一之單位劑型。本文所採用單位劑型係指適合單位投藥之物理性分離單位，各單位包含經計算可產生所需醫療效果之預定量活性成分，與所需之醫藥載劑組合。此等單位劑型實例為錠劑(包括有畫線或有包衣之錠劑)、膠囊、丸劑、栓劑、散劑包、扁囊片、注射用溶液或懸浮液，等等，及其多重劑量組合。
式(I)化合物展現抗病毒活性。可採用本發明化合物與方法治療之病毒感染包括彼等由正黏病毒科與副黏病毒科病毒，特定言之人類與牛呼吸道融合病毒(RSV)所引起之感染。許多本發明化合物亦有活性對抗RSV之突變株。此外，許多本發明化合物展現有利之藥物動力學圖形，因此在生體可用率上具有吸引人之性質，包括可接受之半衰期、AUC及高峰值，且沒有不利之影響，如：不足之快速開始作用時間及組織滯留性。
本發明化合物於活體外對抗RSV之抗病毒活性係依本說明書中實驗部分之說明測試，亦可於病毒產量下降之分析法中證實。本發明化合物於活體內對抗RSV之抗病毒活性可採用Wyde等人(Antiviral Research(1998),38,31-42)說明之老鼠(cotton rat)試驗模式證實。
由於式(I)化合物或其任何亞群、其前藥、N-氧化物、加成鹽、四級胺、金屬複合物與立體化學異構型之抗病毒性質，特定言之其抗RSV性質，該等化合物因此適用 於治療感染病毒，特定言之感染RSV之個體，及用於預防此等感染。一般而言，本發明化合物適用於治療感染此等病毒，特定言之呼吸道融合病毒之恆溫動物。
本發明化合物或其任何亞群因此可用為醫藥。該作為醫藥之用途或治療方法包括對感染病毒之個體或容易感染病毒之個體投與可有效對抗與病毒感染，特定言之RSV感染有關病症之用量。
本發明亦有關以本發明化合物或其任何亞群於製造醫藥，供治療或預防病毒感染，特定言之RSV感染上之用途。
本發明亦有關一種治療已感染病毒或有感染病毒，特定言之RSV危險之恆溫動物之方法，該方法包括投與抗病毒有效量之如本文所說明式(I)化合物或如本文所說明式(I)化合物之任何亞群化合物。
通常，抗病毒有效之一日劑量為0.01毫克/公斤至500毫克/公斤體重，更佳為0.1毫克/公斤至50毫克/公斤體重。可在一天內，依適當間隔，適當投與2、3、4或更多次小劑量。該小劑量可調配成單位劑型，例如：每單位劑型包含1至1000毫克活性成分，特定言之5至200毫克。
確實之投藥劑量與頻率依所使用之特定式(I)化合物、所處理之特定病症、所治療病症之嚴重性、該特定患者之年齡、體重、性別、病變程度及一般身體條件，及患者可能服用之其他醫藥等因素決定，其係習此相關技藝之人士習知者。此外，可能依所處理患者之反應及/或開立本發明化合物處方之醫師之評估來降低或提高該有效之一日劑 量。因此上述有效之一日劑量僅為原則。
此外，可由另一種抗病毒劑與式(I)化合物組合用為醫藥。因此，本發明亦有關一種產品，其包含(a)式(I)化合物，與(b)另一種抗病毒化合物，可形成組合製劑供同時、分開或按序用於抗病毒治療法。不同藥物可與醫藥上可接受之載劑共同組合成單一製劑。例如：本發明化合物可與干擾素-α或腫瘤壞死因子-α組合使用，供治療或預防RSV感染。
 實例
下列實例係說明本發明，並無意加以限制。術語'化合物1'、'化合物2'，等等用於此等實例時，係指表中所示之相同化合物。
化合物採用下列儀器進行LC/MS鑑定：
LCT ：正電模式之電噴灑離子化，掃瞄範圍為100至900 amu；Xterra MS C18(Waters,Milford,MA)5 μm,3.9 x 150 mm)；流速1毫升/分鐘。採用兩種移動相(移動相A：85% 6.5mM乙酸銨+15%乙腈；移動相B：20% 6.5 mM乙酸銨+80%乙腈)，梯度操作為100% A 3分鐘至100% B 5分鐘，100% B 6分鐘至100% A 3分鐘，並再度於100% A中平衡3分鐘)。
ZQ ：正電與負電兩種模式(脈衝式)之電噴灑離子化，掃瞄範圍為100至1000 amu；Xterra RP C18(Waters,Milford,MA) 5 μm,3.9 x 150 mm)；流速1毫升/分鐘。採用兩種移動相(移動相A：85% 6.5mM乙酸銨+15%乙腈；移動相B：20% 6.5 mM乙酸銨+80%乙腈)，梯度操作為100% A 3分鐘至100% B 5分鐘，100% B 6分鐘至100% A 3分鐘，並再度於100% A中平衡3分鐘)。
實例1
取含a-1(0.166莫耳)與尿素(0.199莫耳)之二甲苯(300毫升)混合物於回流下攪拌12小時。反應冷卻至室溫。濾出沉澱，以二甲苯與二異丙醚潤洗後，乾燥，產生32克中間物a-2(93%，熔點：>260℃)。
取含a-2(0.073莫耳)之POCl3 (150毫升)混合物於100℃下攪拌。非常小心滴加濃HCl(約1.5毫升)，至a-2溶解為止。於120℃下攪拌混合物6小時。蒸發溶劑至乾。殘質溶於H2 O/冰中，以K2 CO3 (粉末)鹼化，以乙酸乙酯+10%甲醇萃取。分離有機層，脫水(硫酸鎂)，過濾及蒸發溶劑至乾，產生13.5克中間物a-3(83%，熔點：178℃)。
取含a-3(0.051毫莫耳)與a-4(0.056莫耳)之混合物於160℃下攪拌2小時。殘質溶於CH2 Cl2 /H2 O中，以10% K2 CO3 水溶液鹼化。分離有機層，脫水(硫酸鎂)，過濾，及蒸發溶劑至乾。殘質經矽膠管柱層析法純化(溶離液：CH2 Cl2 /甲醇/NH4 OH 95/5/0.5)。收集純溶離份，蒸發溶劑，產生15.3克中間物a-5(79%)。
取含a-5(0.0396莫耳)、a-6(0.059莫耳)與K2 CO3 (0.1584莫耳)之CH3 CN(180毫升)混合物攪拌回流12小時。蒸發溶劑至乾。殘質溶於CH2 Cl2 中。有機層經水洗滌，脫水(硫酸鎂)，過濾，及蒸發溶劑至乾。殘質(20克)經矽膠管柱層析法純化(溶離液：甲苯/2-丙醇/NH4 OH 85/15/1；20-45 μm)。收集兩份溶離份，蒸發溶劑，產生5.3克溶離份1(27%)與6.3克溶離份2(32%)。
取溶離份1於2-丙酮/CH3 CN/二異丙醚中結晶2次。濾 出沉澱，並乾燥，產生4.9克中間物a-7(25%，熔點：179℃)。取溶離份2自2-丙酮/CH3 CN/二異丙醚中再結晶。濾出沉澱，並乾燥，產生5.5克中間物a-8(28%，熔點：23 8℃)。
分批添加LiAlH4 (0.009莫耳)至於氮氣流與5℃下，含a-7(0.003莫耳)之四氫呋喃(60毫升)混合物中。於5℃下攪拌反應1小時後，於室溫下12小時。小心添加乙酸乙酯與水，水層經K2 CO3 (粉末)飽和。分離有機層，脫水(硫酸鎂)後，經寅式鹽過濾。蒸發濾液至乾，產生1.3克中間物a-9(97%)。粗產物直接用於下一個反應步驟。
類似中間物a-9之製法製備中間物a-10。
取含a-9(0.0028莫耳)與Pd/C 10%(2.5克)之CH3 OH(40毫升)混合物於40℃與8巴壓力下氫化12小時，然後經寅式鹽過濾。寅式鹽經CH3 OH/四氫呋喃(50/50)溶液洗滌。濾液蒸發至乾，產生1.8克中間物a-11(95%，熔點：260℃)。
於室溫下依序添加HCHO 37%水溶液(0.0098莫耳)、NaBH3 CN(0.0059莫耳)與CH3 CO2 H(2毫升)至含a-11(0.0049莫耳)之CH3 CN(50毫升)混合物中。於室溫下攪拌混合物12小時。蒸發溶劑至乾。殘質溶於乙醇(30毫升)中，添加5N HCl之2-丙醇溶液(4毫升)。於80℃下攪拌混合物8小時。蒸發溶劑至乾。殘質溶於CH2 Cl2 /K2 CO3 10%中。分離有機層，脫水(硫酸鎂)，過濾，蒸發溶劑至乾。殘質自CH3 OH/2-丙酮/CH3 CN中結晶。濾出沉澱，並乾燥，產生1.65克a-12(88%)。取一部份此溶離份(0.15克)自CH3 OH/2- 丙酮中結晶，濾出沉澱與乾燥(熔點：165℃)。
滴加SOCl2 (2.1毫升)至5℃下，含a-12(0.0018莫耳)之CH2 Cl2 (20毫升)混合物中。於5℃下攪拌混合物1小時後，於室溫下12小時。蒸發溶劑至乾，產生0.93克中間物a-13(100%)。粗產物直接用於下一個反應步驟。
取含a-13(0.0003莫耳)、a-14(0.0005莫耳)與K2 CO3 (0.0019莫耳)之二甲基甲醯胺(30毫升)混合物於80℃下攪拌4小時，倒至水中。水層經K2 CO3 飽和，以CH2 Cl2 /CH3 OH萃取。分離有機層，脫水(硫酸鎂)，過濾，蒸發溶劑至乾。殘質(0.25克)經矽膠管柱層析法純化(溶離液：CH2 Cl2 /CH3 OH/NH4 OH 90/10/1；10 μm)。收集純溶離份，蒸發溶劑。殘質(0.05克，24%)自2-丙酮/二異丙醚中結晶。濾出沉澱，及乾燥，產生0.042克化合物a-15(20%，化合物1，熔點：201℃)。
實例2
取含b-1(0.0028莫耳)與Mn02 (2.5克)之CH2 Cl2 (40毫升)混合物於室溫下攪拌12小時後，經寅式鹽過濾。寅式鹽經CH2 Cl2 潤洗。濾液蒸發至乾，殘質溶於2-丙酮中。濾出沉澱，並乾燥，產生0.75克中間物b-2(69%，熔點：250℃)。
1項 ：取含b-2(0.0001莫耳)、3,5-二氯苯胺(0.0001莫耳)、於固態擔體上之BH3 CN(0.0001莫耳)與CH3 CO2 H(2滴)之CH3 OH(4毫升)混合物於室溫下攪拌24小時。溶液過濾。濾液蒸發至乾。殘質經矽膠管柱層析法純化(溶離液：CH2 Cl2 /CH3 OH/NH4 OH 87/12/1.5；5μm)。收集純溶離份，蒸發溶劑，產生0.026克2-[6-[(3,5-二氯-苯基胺基)-甲基]-2-(1-甲基-六氫吡啶-4-基胺基)-苯并咪唑-1-基甲基]-6-甲基-吡啶-3-醇(38%，化合物2)。
2項 ：於室溫下依序添加b-2(0.0005莫耳)、NaBH3 CN(0.0006莫耳)與CH3 CO2 H(0.2毫升)至含3-甲基苯胺(0.0006莫耳)之CH3 CN(20毫升)混合物中。於室溫下攪拌混合物12小時。加水。混合物經K2 CO3 (粉末)飽和，以CH2 Cl2 /CH3 OH萃取。分離有機層，脫水(硫酸鎂)，過濾，及蒸發溶劑至乾。殘質(0.3克)經矽膠管柱層析法純化(溶離液：CH2 Cl2 /CH3 OH/三乙胺；90/10/0.1；5μm)。收集純溶離份，蒸發溶劑。殘質(0.17克，68%)自CH3 OH/2-丙酮/二異丙醚中結晶。濾出沉澱及乾燥，產生0.13克2-[6-[(1-亞乙基-3-甲基-戊-2,4-二烯基胺基)-甲基]-2-(1-甲基-六氫吡啶 -4-基胺基)-苯并咪唑-1-基甲基]-6-甲基-吡啶-3-醇(52%,化合物9，熔點：141℃)。
實例3
取含c-1(0.0018莫耳)、2-甲基-硫苯酚(0.002莫耳)與K2 CO3 (0.0077莫耳)之CH3 CN(70毫升)混合物於50℃下攪拌12小時。蒸發溶劑至乾。殘質溶於水中。混合物經CH2 Cl2 萃取。分離有機層，脫水(硫酸鎂)，過濾，蒸發溶劑至乾。殘質(0.55克)經矽膠管柱層析法純化(溶離液：CH2 Cl2 /CH3 OH/NH4 OH 88/12/2；15-40μm)。收集純溶離份，蒸發溶劑。殘質(0.35克，39%)自CH3 CN/二異丙醚中結晶。濾出沉澱及乾燥，產生0.32克6-甲基-2-[2-(1-甲基-六氫吡啶-4-基胺基)-6-間甲苯基硫烷基甲基-苯并咪唑-1-基甲基]-吡啶-3-醇(化合物93，熔點：202℃)。
實例4
反應圖D
反應圖D中，R之定義為Ar3 、Het1 、Het1 (CH2 )n 或Het1 (CH2 )n 。
中間物d-2(熔點：262℃)係類似中間物a-11之製法製備。中間物d-3係類似中間物a-12之製法製備。
取含d-3(0.0003莫耳)之3N HCl水溶液(30毫升)混合物於80℃下攪拌12小時。蒸發溶劑。殘質乾燥，產生0.18克中間物d-4。粗產物直接用於下一個反應步驟。
取含d-4(0.0003莫耳)、2-甲基苯胺(0.0005莫耳)、1-(3-二甲基胺基-丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(0.0005莫耳)與1-羥基苯并三唑(0.0005莫耳)之CH2 Cl2 (20毫升)混合物於室溫下攪拌24小時。添加10%K2 CO3 水溶液。水層經K2 CO3 (粉末)飽和。分離有機層，脫水(硫酸鎂)，過濾，蒸發溶劑至乾。殘質(0.2克)經矽膠管柱層析法純化(溶離液：CH2 Cl2 /CH3 OH/NH4 OH 80/20/1；10μm)。收集純溶離份，蒸發溶劑。產量：0.29克(14%)。取此溶離份溶於二異丙醚中，然後溶於CH3 OH/二異丙醚。濾出沉澱與乾燥，產生0.007克3-(3-羥基-6-甲基-吡啶-2-基甲基)-2-(1-甲基-六氫吡啶-4- 基胺基)-3H-苯并咪唑-5-羧酸間甲苯基醯胺(4%，化合物116，熔點：172℃)。
實例5
取含e-1(0.0524莫耳)與e-2(0.1048莫耳)之混合物於120℃下，在帕爾加壓器中攪拌10小時後，溶於水中，以乙酸乙酯萃取。分離之有機層經短型開放矽膠管柱層析法純化(溶離液：CH2 Cl2 /甲醇96/4)。收集產物溶離份，蒸發溶劑至乾，產生7.7克中間物e-3(44%)。
取含e-3(0.0312莫耳)、e-4(0.0343莫耳)與K2 CO3 (0.1092莫耳)之二甲基甲醯胺(100毫升)混合物於70℃下攪拌24小時。加水。以CH2 Cl2 萃取混合物。分離有機層，脫水(硫酸鎂)，過濾，及蒸發溶劑至乾。殘質(12.2克)經矽膠管柱層析法純化(溶離液：甲苯/異丙醇/NH4 OH 90/10/0.5；15-40μm)。收集兩份溶離份，蒸發溶劑，產生4克中間物e-5(28%)與5.4克中間物e-6(38%)。
分批添加e-5(0.0088莫耳)至48% HBr之水溶液(40毫升)中。使混合物慢慢上升至70℃，然後攪拌12小時。過濾沉澱，以CH3 CN洗滌及乾燥。殘質(4.6克，80%)溶於水中，以K2 CO3 (粉末)鹼化。濾出沉澱後，以乙醇洗滌。蒸發濾液，產生3克中間物e-7(52%)。依類似方式，製備e-8。
於室溫下依序添加含HCHO 37%之水溶液(0.0152莫耳)與NaBH3 CN(0.0091莫耳)至含e-7(0.0075莫耳)之CH3 CN (100毫升)混合物中。於室溫下慢慢添加乙酸(3.5毫升)。於室溫下攪拌混合物12小時，倒至水中。水層經K2 CO3 (粉末)飽和。以乙酸乙酯/CH3 OH萃取混合物，分離有機層，脫水(硫酸鎂)，過濾，及蒸發溶劑至乾，產生2.6克中間物e-9(87%)。依類似方式製備e-10。
取含e-9(0.0065莫耳)與阮來鎳(2.6克)之CH3 OH(100毫升)混合物於室溫與3巴壓力下氫化1小時後，經寅式鹽過濾。以CH3 OH洗滌寅式鹽。蒸發濾液。殘質(2.2克)經矽膠管柱層析法純化(溶離液：CH2 Cl2 /CH3 OH/NH4 OH 85/14/1；15-40μm)。收集純溶離份，蒸發溶劑，產生0.85克中間物e-11(35%)。依類似方式製備e-12。
取含e-11(0.000125莫耳)與3-甲基-苯甲酸(0.00025莫耳)之CH2 Cl2 (4毫升)混合物於室溫下攪拌。添加1-羥基苯并三唑(0.00025莫耳)與1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(0.00025莫耳)。於室溫下攪拌反應12小時。溶液濃縮，添加10% NaHCO3 之水溶液(2毫升)與CH3 OH(2毫升)。混合物攪拌回流4小時。減壓排除CH3 OH，所得溶液經CH2 Cl2 萃取。分離有機層，脫水(硫酸鎂)，過濾與蒸發溶劑至乾。殘質經矽膠管柱層析法純化(溶離液：CH2 Cl2 /CH3 OH/NH4 OH 90/10/0.5；15-40μm)。收集純溶離份，蒸發溶劑，產生0.04克N-[3-(3-羥基-6-甲基-吡啶-2-基-甲基)-2-(1-甲基-六氫吡啶-4-基胺基)-3H-苯并咪唑-5-基]-3-甲基-苯醯胺(60%,化合物65)。依類似方式製備N-[1-(3-羥基-6-甲基-吡啶-2-基甲基)-2-(1-甲基-六氫吡啶-4-基胺基)-1H- 苯并咪唑-5-基]-3-甲基-苯醯胺(0.028克，或產率42%，化合物78)。
實例6
取含f-1(0.0005莫耳)、3-甲基-苯甲醛(0.0006莫耳)、固態擔體上之BH3 CN(0.0006莫耳)與乙酸(8滴)之CH3 OH(10毫升)混合物於室溫下攪拌24小時。濾出固態擔體，以CH3 OH洗滌。蒸發濾液。殘質(0.53克)經矽膠管柱層析法純化(溶離液：CH2 Cl2 /CH3 OH/NH4 OH 92/8/0.5至89/10/1；10μm)。收集純溶離份，蒸發溶劑。殘質(0.11克)自CH3 OH/二異丙醚中結晶。分離沉澱，乾燥，產生0.072克化合物f-2，亦即6-甲基-2-[6-(3-甲基-苯甲基胺基)-2-(1-甲基-六氫吡啶-4-基胺基)-苯并咪唑-1-基甲基]-吡啶-3-醇(28%，化合物28，熔點：240℃)。
實例7
反應圖G
取含g-1(0.0079莫耳)、g-2(0.0095莫耳)與三乙胺(0.0118莫耳)之二甲基甲醯胺(60毫升)混合物於80℃下攪拌12小時。蒸發溶劑至乾。殘質溶於CH3 OH/H2 O中。分離有機層，脫水(硫酸鎂)，過濾與蒸發溶劑至乾。殘質(7克)經矽膠管柱層析法純化(溶離液：CH2 Cl2 /CH3 OH/NH4 OH 90/10/0.5；15-40μm)。收集純溶離份，蒸發溶劑，產生1.2克中間物g-3(30%)。
取含g-3(0.0023莫耳)與MnO2 (2.4克)之CH2 Cl2 (80毫升)混合物於室溫下攪拌12小時後，經寅式鹽過濾。寅式鹽經水洗滌。濾液蒸發至乾。殘質(1.2克)經矽膠管柱層析法純化(溶離液：CH2 Cl2 /CH3 OH/NH4 OH 95/5/0.1；35-70μm)。收 集純溶離份，蒸發溶劑，產生0.8克中間物g-4(67%)。
於5℃與氮氣流下，添加苯甲基膦酸二乙酯(0.0023莫耳)至含NaH(0.0047莫耳)之四氫呋喃(20毫升)混合物中。於5℃下攪拌混合物30分鐘。滴加含g-4(0.0007莫耳)之四氫呋喃(10毫升)溶液。於5℃下攪拌混合物1小時，然後於室溫下攪拌12小時。加水。以CH2 Cl2 萃取混合物。分離有機層，脫水(硫酸鎂)，過濾與蒸發溶劑至乾。殘質自CH3 OH/2-丙酮中結晶。濾出沉澱，乾燥，產生0.24克中間物g-5(52%)。
取含g-5(0.0001莫耳)之5N HCl之2-丙醇溶液(0.5毫升)與2-丙醇(5毫升)混合物於60℃攪拌4小時後，冷卻至室溫。過濾沉澱，以2-丙醇/二異丙醚洗滌及乾燥，產生0.058克2-{2-[1-(2-胺基-乙基)-六氫吡啶-4-基胺基]-6-苯乙烯基-苯并咪唑-1-基甲基}-6-甲基-吡啶-3-醇鹽酸鹽(g-6；化合物143，63%，3.69 HCl+3.03 H2 O，熔點：>260℃)。
取含g-5(0.0002莫耳)與Pd/C 10%(0.03克)之CH3 OH(10毫升)與四氫呋喃(10毫升)之混合物於室溫與2巴壓力下氫化4小時後，經寅式鹽過濾。寅式鹽經水洗滌。濾液蒸發至乾，產生0.14克中間物g-7(100%)。此產物直接用於下一個反應步驟。
取含g-7(0.0002莫耳)之5N HCl之2-丙醇溶液(1.4毫升)與2-丙醇(15毫升)之混合物於60℃下攪拌4小時，然後冷卻至室溫。濾出沉澱，以2-丙醇/二異丙醚洗滌，乾燥，產生0.138克g-8,2-{2-[1-(2-胺基-乙基)-六氫吡啶-4-基胺 基]-6-苯乙基-苯并咪唑-1-基甲基}-6-甲基-吡啶-3-醇鹽酸鹽(87%，3.62 HCl+2.41 H2 O，化合物140，熔點：181℃)。
實例8
取含h-1(0.0027莫耳)、溴乙酸乙酯(0.0032莫耳)與三乙胺(0.004莫耳)之二甲基甲醯胺(40毫升)混合物於50℃下攪拌1小時，倒至冰水中，以CH2 Cl2 萃取3次。分離有機層，脫水(硫酸鎂)，過濾，及蒸發溶劑至乾。殘質溶於2-丙酮/二異丙醚中。濾出沉澱，以水洗滌，及乾燥，產生1克中間物h-2(82%)。
中間物h-3係類似g-4之製法製備。
於室溫下添加CH3 CO2 H(0.2毫升)至含h-3(0.0004莫耳)、3-甲基苯胺(0.0005莫耳)與NaBH3 CN(0.0005莫耳)之CH3 CN(20毫升)混合物中。混合物於室溫下攪拌6小時。添加CH3 CO2 H(0.2毫升)。於室溫下攪拌混合物12小時。蒸發溶劑至乾。殘質溶於CH2 Cl2 /K2 CO3 10%中。分離有機層，脫水(硫酸鎂)，過濾，及蒸發溶劑至乾，產生0.22克中間物ll-4(100%)。此產物直接用於下一個反應步驟。
於5℃與氮氣流下，添加LiAlH4 (0.0008莫耳)至含h-4(0.0004莫耳)之四氫呋喃(20毫升)混合物中。於5℃下攪拌混合物1小時後，使之回升室溫，再攪拌4小時。依序添加最少量水與CH2 Cl2 。分離有機層，脫水(硫酸鎂)，過濾，蒸發溶劑至乾。殘質(0.22克)經矽膠管柱層析法純化(溶離液：CH2 Cl2 /CH3 OH/NH4 OH 85/15/1；15-40μm)。收集純溶離份，蒸發溶劑。殘質(0.1克，50%)自CH3 OH/CH3 CN/二異丙醚中結晶。濾出沉澱，乾燥，產生0.08克2-[2-[1-(2-羥基-乙基)-六氫吡啶-4-基胺基]-6-(間甲苯基-胺基-甲基)-苯并咪唑-1-基甲基]-6-甲基-吡啶-3-醇(40%，化合物145，熔點：137℃)。
實例9
取含i-1(0.0185莫耳)之乙醇(60毫升)與H2 SO4 36N(5毫升)混合物攪拌回流24小時。蒸發溶劑至乾。殘質溶於CH2 Cl2 中。有機層經10% K2 CO3 水溶液洗滌，脫水(硫酸鎂)，過濾，及蒸發溶劑至乾，產生3.2克中間物i-2(89%)。
中間物i-3係依類似中間物a-2之製法製備。中間物i-4 係類似中間物a-3之製法製備。中間物i-5係類似中間物a-5之製法製備。
取含i-5(0.0048莫耳)、2-氯甲基-6-甲基-3-吡啶醇(0.0058莫耳)與K2 CO3 (0.0192莫耳)之二甲基甲醯胺(20毫升)混合物於室溫下攪拌12小時，倒至冰水中，以CH2 Cl2 萃取。分離有機層，脫水(硫酸鎂)，過濾，及蒸發溶劑至乾。殘質(3.4克)經矽膠管柱層析法純化(溶離液：甲苯/2-丙醇/NH4 OH 83/16/1；15-35μm)。收集兩份溶離份，蒸發溶劑，產生0.9克中間物i-6(37%)與0.78克中間物i-7(32%)。
中間物i-8係類似中間物a-9之製法製備。中間物i-9係類似中間物a-11之製法製備。中間物i-10(熔點：221℃)係類似中間物h-2之製法製備。中間物i-11係類似中間物h-3之製法製備。中間物i-12(熔點：143℃)係類似中間物h-4之製法製備。
2-[2-[1-(2-羥基-乙基)-六氫吡啶-4-基胺基]-4-甲基-6-(間甲苯基胺基-甲基)-苯并咪唑-1-基甲基]-6-甲基-吡啶-3-醇(i-13，化合物168，熔點：123℃)係類似化合物h-5之製法製備。
實例10
中間物j-2係類似中間物h-3之製法製備。
於5℃與氮氣流下，添加氰基甲基膦酸二乙酯(0.0052莫耳)至含NaH(0.0105莫耳)之四氫呋喃(30毫升)混合物中。於5℃下攪拌混合物30分鐘。然後添加含j-2(0.0017莫耳)之四氫呋喃(20毫升)溶液。於5℃下攪拌混合物1小時，然後於室溫下攪拌12小時。加水。以CH2 Cl2 萃取混合物。分離有機層，脫水(硫酸鎂)，過濾與蒸發溶劑至乾。殘質經矽膠管柱層析法純化(溶離液：CH2 Cl2 /CH3 OH/NH4 OH 95/5/0.1；70-200μm)。收集純溶離份，蒸發溶劑，產生0.7克中間物j-3(84%)。
取含j-3(0.0014莫耳)與Pd/C 10%(0.25克)之CH3 OH(35毫升)混合物於40℃與8巴壓力下氫化6小時，然後冷卻至室溫，經寅式鹽過濾。濾液蒸發至乾，產生0.3克中間物j-4(52%)。
中間物j-5係類似中間物h-2之製法製備。中間物j-6(熔點：207℃)係類似中間物i-13之製法製備。
取含j-6(0.0003莫耳)與阮來鎳(0.2克)之飽和NH3 之CH3 OH溶液(25毫升)混合物於室溫下氫化1小時，然後經寅式鹽過濾。濾液蒸發至乾。殘質(0.22克)經矽膠管柱層析法純化(溶離液：CH2 Cl2 /CH3 OH/NH4 OH 80/20/2；10μm)。收集純溶離份，蒸發溶劑。殘質(0.083克，49%)溶於乙醇/2-丙酮中，轉化成鹽酸鹽。濾出沉澱，並乾燥。殘質自二異丙醚中結晶。濾出沉澱，並乾燥，產生0.08克2-{6-(3-胺基-丙基)-2-[1-(2-羥基-乙基)-六氫吡啶-4-基胺基]-苯并咪唑-1-基甲基}-6-甲基-吡啶-3-醇鹽酸鹽(36%，3.6 HCl，化合物157，熔點：185℃)。
實例11
取含k-1(0.0019莫耳)、3-氯-丙基磺醯胺(0.0022莫耳)與三乙胺(0.0028莫耳)之二甲基甲醯胺(50毫升)混合物於70℃下攪拌48小時，倒至冰水中，經K2 CO3 (粉末)飽和，以CH2 Cl2 萃取。分離有機層，脫水(硫酸鎂)，過濾與蒸發溶劑至乾。殘質(1.5克)經矽膠管柱層析法純化(溶離液：CH2 Cl2 /CH3 OH/NH4 OH 85/15/2；15-40μm)。收集純溶離份，蒸發溶劑，產生0.336克中間物k-2(36%)。
取含k-2(0.0007莫耳)與MnO2 (1克)之CH2 Cl2 (30毫升)混合物於室溫下攪拌6小時後，經寅式鹽過濾。寅式鹽經水洗滌。蒸發濾液之溶劑至乾，產生0.33克中間物k-3(100%)。此產物直接用於下一個反應步驟。
於室溫下添加CH3 CO2 H(0.2毫升)至含k-3(0.0004莫耳)、3,5-二甲基苯胺(0.0005莫耳)與NaBH3 CN(0.0005莫耳)之CH3 CN(20毫升)混合物中。於室溫下攪拌混合物30分鐘。添加CH3 CO2 H(0.2毫升)。於室溫下攪拌混合物12小時。蒸發溶劑至乾。殘質溶於CH2 Cl2 中。有機層經10%K2 CO3 水溶液洗滌，脫水(硫酸鎂)，過濾與蒸發溶劑至乾。殘質(0.26克)經矽膠管柱層析法純化(溶離液CH2 Cl2 /CH3 OH/NH4 OH 90/10/1；5μm)。收集純溶離份，蒸發溶劑，產生0.09克(32%)。此溶離份自CH3 CN/二異丙醚中結晶。濾出沉澱，並乾燥，產生0.083克2-{4-[6-[(3,5-二甲基-苯基胺基)-甲基]-1-(3-羥基-6-甲基-吡啶-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基胺基]-六氫吡啶-1-基}-乙磺酸醯胺(30%,化合物147，熔點：142℃)。
實例12
中間物l-2(熔點：210℃)係類似中間物k-25之製法製備。中間物l-3係類似中間物k-3之製法製備。中間物l-4係類似化合物k-4之製法製備。
取含l-4(0.0003莫耳)之7N NH3 之CH3 OH溶液(15毫升)於80℃下攪拌12小時。蒸發溶劑至乾。殘質(0.21克)經矽膠管柱層析法純化(溶離液：CH2 Cl2 /CH3 OH/NH4 OH85/14/1；10μm)。收集純溶離份，蒸發溶劑。殘質(0.057克，30%)自2-丙酮/CH3 CN/二異丙醚中結晶。
濾出沉澱，並乾燥，產生0.05克2-{4-[6-[(3,5-二甲基-苯基胺基)-甲基]-1-(3-羥基-6-甲基-吡啶-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基胺基]-六氫吡啶-1-基}-乙醯胺(26%，化合物148，熔點：206℃)。
實例13
取含m-1(0.0002莫耳)之四氫呋喃(30毫升)混合物於氮氣流下冷卻至5℃。添加LiAlH4 (0.0007莫耳)。於5℃下攪拌混合物1小時後，於室溫下攪拌1小時。添加最少量水。添加CH2 Cl2 。分離有機層，脫水(硫酸鎂)，過濾與蒸發溶劑至乾。殘質(0.16克)經矽膠管柱層析法純化(溶離液：CH2 Cl2 /CH3 OH/NH4 OH 85/15/1；10μm)。收集純溶離份與蒸發溶劑。殘質(0.073克，53%)自2-丙酮/CH3 CN/二異丙醚中再結晶。濾出沉澱與乾燥，產生0.064克2-{6-[(3,5-二甲基-苯基胺基)-甲基]-2-[1-(2-羥基-乙基)-六氫吡啶-4-基胺基]-苯并咪唑-1-基甲基}-6-甲基-吡啶-3-醇(m-2，46%，化合物149，熔點：144℃)。
實例14
取含n-1(0.022莫耳)與N-(丙基胺基)-六氫吡啶(0.0207莫耳)之混合物於140℃下攪拌1小時後，溶於CH2 Cl2 /CH3 OH中。有機層經K2 CO3 10%洗滌，脫水(硫酸鎂)，過濾與蒸發溶劑至乾。殘質經矽膠管柱層析法純化(溶離液：CH2 Cl2 /CH3 OH/NH4 OH 92/8/1；70-200μm)。收集純溶離份，蒸發溶劑，產生2.2克中間物n-2(30%)。
取含n-2(0.0066莫耳)、n-3(0.0073莫耳)與K2 CO3 (0.02莫耳)之二甲基甲醯胺(25毫升)混合物於室溫下攪拌24小時，倒至水中，以CH2 Cl2 萃取。分離有機層，脫水(硫酸 鎂)，過濾，及蒸發溶劑至乾。殘質溶於CH3 CN/二異丙醚中。過濾沉澱，以水洗滌，及乾燥，產生1.8克中間物n-4與n-5之混合物(61%)。
於5℃與氮氣流下，分批添加LiAlH4 (0.012莫耳)至含n-4(0.002莫耳)與n-5(0.002莫耳)之四氫呋喃(60毫升)混合物中。混合物於5℃下攪拌1小時後，於室溫下攪拌12小時。添加最少量水。添加CH2 Cl2 /CH3 OH溶液(90/10)。分離有機層，脫水(硫酸鎂)，過濾，及蒸發溶劑至乾。殘質(1.65克)經矽膠管柱層析法純化(溶離液：CH2 Cl2 /CH3 OH/NH4 OH 80/20/3；15-40μm)。收集兩份溶離份與蒸發溶劑，產生0.35克溶離份1與0.049克溶離份2。取溶離份1自2-丙酮/二異丙醚中結晶，濾出沉澱，乾燥，產生0.33克中間物n-6(19%，熔點：220℃)。取溶離份2自2-丙酮/二異丙醚中結晶。濾出沉澱及乾燥，產生0.43克中間物n-7(26%，熔點：146℃)。
取含n-6(0.0006莫耳)與Mn02 (0.5克)之CH2 Cl2 (30毫升)混合物於室溫下攪拌12小時後，經寅式鹽過濾。寅式鹽經水洗滌。濾液蒸發至乾，產生0.26克中間物n-8(100%)。此化合物直接用於下一個反應步驟。
添加CH3 CO2 H(0.3毫升)至含n-8(0.0006莫耳)、3,5-二甲基-苯胺(0.0007莫耳)與NaBH3 CN(0.0007莫耳)之CH3 CN(30毫升)混合物中。於室溫下攪拌混合物30分鐘。添加CH3 CO2 H(0.3毫升)。於室溫下攪拌混合物24小時。蒸發溶劑至乾。殘質溶於2-丙酮/HCl 5N/乙醇中。於80℃ 下攪拌混合物12小時。蒸發溶劑至乾。混合物經CH2 Cl2 萃取。分離有機層，脫水(硫酸鎂)，過濾與蒸發溶劑至乾。殘質(0.39克)經矽膠管柱層析法純化(溶離液：CH2 Cl2 /CH3 OH/NH4 OH 90/10/0.5；10μm)。收集產物溶離份，蒸發溶劑。殘質(0.119克，59%)溶於CH3 CN/二異丙醚中。濾出沉澱，並乾燥，產生0.17克2-[6-[(3,5-二甲基-苯基胺基)-甲基]-2-(3-六氫吡啶-1-基-丙基胺基)-苯并咪唑-1-基甲基]-6-甲基-吡啶-3-醇(n-9，53%，化合物170，熔點：161℃)。
實例15
2-{6-[(3,5-二甲基-苯基胺基)-甲基]-2-[3-(4-甲基-六氫吡-1-基)-丙基胺基]-苯并咪唑-1-基甲基}-6-甲基-吡啶-3-醇(化合物171，熔點：150℃)與其中間物係類似化合物n-9之製法製備。
實例16
中間物p-9(熔點：212℃)係類似化合物n-9之製法製備。
取含p-9(0.0004莫耳)之3N HCl水溶液(20毫升)與四氫呋喃(20毫升)之混合物於室溫下攪拌6小時，經 K2 CO3 (粉末)鹼化，以CH2 Cl2 萃取。分離有機層，脫水(硫酸鎂)，過濾，及蒸發溶劑至乾。殘質(0.25克)經矽膠管柱層析法純化(溶離液：CH2 Cl2 /CH3 OH/NH4 OH 92/8/0.5；10μm)。收集純溶離份，蒸發溶劑。殘質(0.17克，92%)自CH3 CN/二異丙醚中結晶。濾出沉澱與乾燥，產生0.127克3-[6-[(3,5-二甲基-苯基-胺基)-甲基]-1-(3-羥基-6-甲基-吡啶-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基胺基]-丙-1,2-二醇(p-10，69%，化合物172，熔點：128℃)。
實例17
2-{6-[(3,5-二甲基-苯基胺基)-甲基]-2-[2-(4-甲氧-苯 基)-乙基胺基]-苯并咪唑-1-基甲基}-6-甲基-吡啶-3-醇(化合物187，熔點：178℃)與其中間物係類似化合物n-9之製法製備。
下表出示依上述任何實例製備之化合物。
實例18 ：於活體外篩選對抗呼吸道融合病毒之活性之方法
由劑量-效應曲線計算試驗化合物對病毒所引起細胞病變之保護性百分比(抗病毒活性或EC50 )與其細胞毒性(CC50 )。抗病毒效力之選擇性表示法以選擇性指數(SI)表示，其計算法係由CC50 (使50%細胞中毒之劑量)除以EC50 (對50%細胞之抗病毒活性)。上述實驗之表中出示一部份所製備化合物歸屬之類別：pEC50 (-log EC50 ，以莫耳濃度單位表示)等於或大於7之化合物屬於活性”A”類。pEC50 在6與7之間之化合物屬於活性”B”類。pEC50 等於或小於6之化合物屬於活性”C”類。
採用以四唑鎓鹽為主之自動化比色分析法決定試驗化合物之EC50 與CC50 。在平底96孔塑膠微滴定盤中填充180微升伊格氏基本培養基(Eagle's Basal Medium)，其中補充5% FCS(FLU為0%))與20 mM Hepes緩衝液。然後，添加45微升化合物之母液(7.8倍最終試驗濃度)至一系列三重覆分析孔中，以便同時分析對感染病毒之細胞及偽感染之細胞之影響。採用機器人自動化系統，直接在微滴定盤中製備5個稀釋5倍之稀釋液。各試驗均包括未處理之病毒對照組及HeLa細胞對照組。在三排分析孔之二排中添加50微升約100 TCID50 之呼吸道融合病毒。添加等體積之培養基至第三排中，以測定在用於測定抗病毒活性之相同濃度下之化合物之細胞毒性。培養2小時後，添加50微升HeLa細胞懸浮液(4 x 105 個細胞/毫升)至所有分析孔中。培養物於37℃之5%CO2 蒙氣下培養。培養7天後，以分光光度計測定細胞毒 性與抗病毒活性。在微滴定盤之各孔中，添加25微升MTT溶液(3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-2,5-二苯四唑鎓溴化物)。分析盤再於37℃下培養2小時，然後排除各孔中培養基。添加100微升2-丙醇，使甲晶體溶解。當分析盤置於振盪抬上10分鐘後，甲即可完全溶解。最後，以8頻道之電腦控制光度計(Multiskan MCC,Flow Laboratories)，在兩種波長(540與690 nm)下讀取吸光度。於540 nm測定之吸光度自動扣除690nm測定之吸光度，以消去非專一性吸光度之效應。

Claims (6)

  1. 一種如下式化合物 或 其加成鹽或立體化學異構型，其中Q 為R6a 或經R6 取代之六氫吡啶基；G 為亞甲基；R1 為經羥基及C1-6 烷基取代之吡啶基；R5 為氫；R6 為C1-6 烷基；R6a 為經羥基、胺基羰基、胺基磺醯基取代之C1-6 烷基六氫吡啶基、視情況經C1-6 烷基取代之六氫吡基；R8c 為H、Ar3 、C1-6 烷基、羥基C1-6 烷基、單-或二(C1-6 烷基)胺基C1-6 烷基、Ar3 C1-6 烷基、Het-C1-6 烷基；其中Ar3 為苯基；Alk 為C1-6 烷二基；R9 、R10 、R11 分別獨立地為氫、鹵基、羥基、氰基、C1-6 烷基、C2-6 炔基、羥基C1-6 烷基、胺基磺醯基、C1-4 烷基羰基。
  2. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中該化合物具有式(I-d-2)： 其中t為2。
  3. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中該化合物具有式(I-e-2)： 其中t為2。
  4. 一種醫藥組合物，其包含醫藥上可接受之載劑與作為活性成分之醫療有效量根據申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物。
  5. 一種以根據申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物於製造供抑制呼吸道融合病毒(RSV)複製之醫藥的用途。
  6. 一種製備根據申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物之方法，該方法包括 (a)由式(II-a)或(II-b)中間物與試劑(III)依下列反應圖反應： (b)由式(IV-a)或(IV-b)中間物與試劑(V)反應，得到(I-c-1)化合物，其反應圖如下： (c)還原中間物(VII-a)或(VII-b)，得到中間物(VIII-a)或(VIII-b)，然後由(VIII-a)或(VIII-b)中之醇基經溫和氧化劑氧化，得到中間物(IX-a)或(IX-b)，然後烷化(IX-a)或(IX-b)，得到(I-f-1)或(I-f-2)，其再經烷化，產生(I-g-1)或(I-g-2)，其反應圖如下： (d)轉化(VIII-a)或(VIII-b)中之醇基形成脫離基，然後由所得產物與胺反應，得到(I-g-1)或(I-g-2) 其中Alk為CH2 ，及視需要由所得之式(I)化合物經合適鹼或酸處理，轉化成其醫藥上可接受之鹼加成或酸加成鹽，反之，可以酸或鹼處理鹼加成或酸加成鹽，得到游離型式(I)化合物。
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