KR20060127047A - 호흡기 세포융합 바이러스 복제의 억제제인 5- 또는 6-치환벤지미다졸 유도체 - Google Patents

Abstract

본 발명은 호흡기 세포융합 바이러스의 복제에 대해 억제 활성을 가지며, 하기 화학식 (I)을 가지는 5- 또는 6-치환-벤지미다졸 유도체, 그의 전구약물, N-옥사이드, 부가염, 4차 아민, 금속 복합체 또는 입체화학적 이성질체 형태에 관한 것이다:

상기 식에서, Q는 Ar², R⁶, R⁶로 치환된 피롤리디닐, R⁶로 치환된 피페리디닐 또는 R⁶로 치환된 호모피페리디닐이고, G는 직접결합 또는 임의로 치환된 C_{1 - 10}알칸디일이며; R¹은 Ar¹ 또는 모노사이클릭 혹은 바이사이클릭 헤테로사이클이며; R^2a 및 R^2b 중 하나는 시아노C_{l - 6}알킬, 시아노C_{2 - 6}알케닐, Ar³C_{l - 6}알킬, Het-C_{1 - 6}알킬, N(R^8aR^8b)C_l-6알킬, Ar³C_{2 - 6}알케닐, Het-C_{2 - 6}알케닐, Ar³아미노C_{l - 6}알킬, Het아미노C_l-6알킬, Ar³티오C_{1 - 6}알킬, Het-티오C_{1 - 6}알킬, Ar³설포닐C_{1 - 6}알킬, Het설포닐C_{1 - 6}알킬, Ar³아 미노카르보닐, Het-아미노카르보닐, Ar³(CH₂)_n아미노카르보닐, Het-(CH₂)_n아미노카르보닐, Ar³카르보닐아미노, Het-카르보닐아미노, Ar³(CH₂)_n카르보닐아미노, Het-(CH₂)_n카르보닐아미노이고, R^2a 및 R^2b 중 다른 하나는 수소이며; R^2a가 수소인 경우, R³는 수소이며; R^2b가 수소인 경우, R³는 수소 또는 C_{1 - 6}알킬이다. 본 발명은 또한 약제로서의 상기 화합물의 용도뿐만 아니라, 그를 포함하는 조성물 및 그의 제조에 관한 것이다.

호흡기 세포융합 바이러스, 복제, 억제, 벤지미다졸, 치환

Description

호흡기 세포융합 바이러스 복제의 억제제인 5- 또는 6-치환 벤지미다졸 유도체{5- or 6-Substituted Benzimidazole Derivatives as Inhibitors of Respiratory Syncytial Virus Replication}

본 발명은 항바이러스 활성, 특히 호흡기 세포융합 바이러스 (RSV)의 복제에 대하여 억제 활성을 가지는 5- 또는 6-치환-벤지미다졸 유도체에 관한 것이다. 본 발명은 또한, 그의 제조 및 상기 화합물을 포함하는 조성물에 관한 것이다.

인간 RSV 또는 호흡기 세포융합 바이러스는 소의 RSV 바이러스와 같이 프네우모비리대 서브패밀리인, 파라믹소비리대 (paramyxoviridae) 패밀리의 멤버인 거대 RNA 바이러스이다. 인간 RSV는 전세계에 걸쳐 모든 연령대의 사람에 있어서 다양한 호흡기도 질환에 관여한다. 이는 유년기 및 유아기 동안 하부 호흡기도 질병의 주요 원인이다. 모든 유아의 절반 이상은 생후 1년경에 RSV를 격게 되고, 생후 2년 이내에 거의 모든 유아가 겪게 된다. 어린아이의 감염은 몇 년 동안 지속되는 폐 손상을 유발할 수 있고, 노년기의 만성 폐질환에 기여할 수 있다 (만성 천명, 천식). 청소년 및 성인은 종종 RSV 감염에 따라 (악성) 감기로 고통스러울 수 있 다. 노년에, 감수성은 다시 증가하고, RSV는 노년층에게서 다수의 폐렴 유발에 관여하여, 심각한 사망률을 야기한다.

주어진 하위집단에서 유래한 바이러스에 의한 감염은 겨울철 이후에 동일한 하위집단에서 분리한 RSV에 의한 뒤이어 일어나는 감염으로부터 보호하지는 못한다. 그래서, 오직 2가지의 아류형, A 및 B만 존재함에도, RSV에 의한 재감염은 보편적이다.

오늘날, 오직 3가지 약물만이 RSV 감염 예방용으로 승인되어 있다. 첫번째는 뉴클레오시드 유사체인 리바비린으로, 병원치료중인 어린이에 대한 심각한 RSV 감염에 대한 에어로졸 치료를 제공한다. 투여의 에어로졸 경로, 독성 (최기형성의 위험), 비용 및 고도의 가변성 효율은 그의 사용을 제한한다. 다클론 및 단클론 항체 면역자극제인 다른 두 약물, 레스피감 (RespiGam) 및 팔리비주맵 (palivizumab)은 예방수단에 사용되는 것이다.

안전하고 효과적인 RSV 백신을 개발하기 위한 다른 노력은 모두 실패로 돌아가서 아직 계속되어야 한다. 불활성화된 백신은 뒤이어 일어나는 감염 동안, 질병, 사실상 몇몇 경우에서 개선된 질병으로부터 보호하는데 실패하였다. 수명이 약화된 백신은 제한된 성공으로 시도되고 있다. 분명히, RSV 복제에 반하는 약물을 투여하는 것은 효능있고 비독성이며 용이할 필요가 있다.

이전에, RSV 복제의 저해제인 벤지미다졸 및 이미다조피리딘은 WO 01/00611, WO 01/00612 및 WO 01/00615에 기재되어 있다.

벤지미다졸릴 및 이미다조피리디닐 피페리딘의 몇몇 시리즈는 항히스타민성 을 가지는 화합물로 Janssen Pharmaceutica N.V.의 특허, 특허출원 및 공개본에 기재되어 있다. 예를 들어, EP-A-5 318, EP-A-99 139, EP-A-145 037, WO-92/01687, Janssens F. et al. in Journal of Medicinal Chemistry, Am. Chem. Soc. , Vol. 28, no. 12, pp. 1934-1943 (1985) 참고.

본 발명은 화학식 (I)로 표시될 수 있는 RSV 복제의 억제제, 그의 전구약물, N-옥사이드, 부가염, 4차 아민, 금속 복합체 및 입체화학적 이성질체 형태에 관한 것이다:

상기 식에서, Q는 Ar², R^6a, R⁶으로 치환된 피롤리디닐, R⁶으로 치환된 피페리디닐 또는 R⁶으로 치환된 호모피페리디닐이고;

G는 직접결합 (direct bond)이거나, 수산기, C_{1 - 6}알킬옥시, Ar^lC_{1 - 6}알킬옥시, C_1-6알킬티오, Ar^lC_{1 - 6}알킬티오, HO(-CH₂-CH₂-O)_n-, C_{1 - 6}알킬옥시(-CH₂-CH₂-O)_n- 및 Ar¹C_{1 -6}알킬옥시(-CH₂-CH₂-O)_n-로 구성된 그룹에서 개별적으로 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환된 C_{1 - 10}알칸디일고;

R¹ 은 피페리디닐, 피페라지닐, 피리딜, 피라지닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 퓨라닐, 테트라하이드로-퓨라닐, 티에닐, 피롤릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이미다졸릴, 이소티아졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 벤조퓨라닐, 벤조티에닐, 벤지미다졸릴, 벤족사졸릴, 벤즈티아졸릴, 피리도피리딜, 나프티리디닐, lH-이미다조[4,5-b]피리디닐, 3H-이미다조[4,5-b]피리디닐, 이미다조[1,2-a]-피리디닐, 2,3-디하이드로-1, 4-다이옥신[2,3-b]피리딜 또는 하기 구조식의 라디칼에서 선택되는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로사이클 또는 Ar^l이고

;

여기서, 각각의 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로사이클은 할로, 수산기, 아미노, 시아노, 카르복실, C_{1 - 6}알킬, C_{1 - 6}알킬옥시, C_{1 - 6}알킬티오, C_{1 - 6}알킬옥시C_{1 -6}알킬, Ar¹, Ar¹C_{1 - 6}알킬, Ar¹C_{1 - 6}알킬옥시, 하이드록시C_{1 - 6}알킬, 모노- 또는 디(C_{1 - 6}알킬) 아미노, 모노- 또는 디(C_1-6알킬)아미노C_{1 - 6}알킬, 폴리할로C_{1 - 6}알킬, C_{1 - 6}알킬카르보닐아미노, C_{1 - 6}알킬-SO₂-NR^4a-, Ar¹-SO₂-NR^4a-, C_{1 - 6}알킬옥시카르보닐, -C(=O)-NR^4aR^4b, HO(-CH₂-CH₂-O)_n-, 할로(-CH₂-CH₂-O)_n-, C_{1 - 6}알킬옥시(-CH₂-CH₂-O)_n-, Ar^lC_{l -6}알킬옥시(-CH₂-CH₂-O)_n- 및 모노- 또는 디(C_{1 - 6}알킬)아미노(-CH₂-CH₂-O)_n-으로 구성된 치환기의 그룹에서 개별적으로 선택된 1개 또는 가능하다면 그 이상의, 예를 들어 2개, 3개, 4개 또는 5개의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있고;

R^2a 및 R^2b 중 하나는 시아노C_{1 - 6}알킬, 시아노C_{2 - 6}알킬, Ar³C_{1 - 6}알킬, (Ar³)(OH)_1-6알킬, Het-C_{1 - 6}알킬, N(R^8aR^8b)C_{1- 6}알킬, Ar³C_{2 - 6}알케닐, Het-C_{2 - 6}알케닐, Ar³아미노C_{1 - 6}알킬, Het-아미노C_{1 - 6}알킬, Het-C_{1 - 6}알킬아미노-C_{1 - 6}알킬, Ar³티오C_{1 - 6}알킬, Het-티오C_{1 - 6}알킬, Ar³설포닐C_{1 - 6}알킬, Het-설포닐-C_{1 - 6}알킬, Ar³아미노카르보닐, Het-아미노카르보닐, Ar³(CH₂)_n아미노카르보닐, Het-(CH₂)_n아미노카르보닐, Ar³카르보닐아미노, Het-카르보닐아미노, Ar³(CH₂)_n카르보닐아미노, Het-(CH₂)_n카르보닐아미노, Ar³(CH₂)_n아미노이며; R^2a 및 R^2b 중 다른 하나는 수소이고;

R^2a가 수소인 경우, R³는 수소이고;

R^2b가 수소인 경우, R³는 수소 또는 C_{1 - 6}알킬이고;

R^4a 및 R^4b는 동일하거나 서로에 대해 다를 수 있으며, 각각 독립적으로 수소 또는 C_{1 - 6}알킬이고; 또는

R^4a 및 R^4b는 함께 s가 4 또는 5인 화학식 -(CH₂)_s-의 2가 라디칼을 형성할 수 있고; 또는

R⁵는 수소 또는 C_{1 - 6}알킬이고;

R⁶은 수소 또는 트리플루오로메틸, NR^7aR^7b, C_{3 - 7}사이클로알킬, Ar², 수산기, C_1-4알콕시, C_{1 - 4}알킬티오, Ar²-옥시-, Ar²-티오-, Ar²(CH₂)_n옥시, Ar²(CH₂)_n티오, 하이드록시카르보닐, 아미노카르보닐, C_{1 - 4}알킬-카르보닐, Ar²카르보닐, C_{1 - 4}알콕시카르보닐, Ar²(CH₂)_n카르보닐, 아미노카르보닐옥시, C_{1 - 4}알킬카르보닐옥시, Ar²카르보닐옥시, Ar²(CH₂)_n카르보닐옥시, C_{1 - 4}알콕시카르보닐(CH₂)_n옥시, 모노- 또는 디(C_1-4알킬)아미노카르보닐, 모노- 또는 디(C_1-4알킬)아미노카르보닐옥시, 아미노설포닐, 모노- 또는 디(C_1-4알킬)아미노설포닐 또는 피롤리디닐, 피롤릴, 디하이드로피롤릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 피페리디닐, 호모피페리디닐, 피페라지닐, 피리딜 및 테트라하이드로피리딜로 구성된 그룹에서 선택된 헤테로사이클로 구성된 그룹에서 각각 개별적으로 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환된 C_{1 - 6}알킬이며, 여기서 상기 각각의 헤테로사이클은 옥소 또는 C_{1 - 6}알킬에 의해 임의로 치환될 수 있고;

R^6a는 트리플루오로메틸, NR^7aR^7b, C_{3 - 7}사이클로알킬, Ar², 수산기, C_{1 - 4}알콕시, C_1-4알킬티오, Ar²-옥시-, Ar²-티오-, Ar²(CH₂)_n옥시, Ar²(CH₂)_n티오, 하이드록시카르보닐, 아미노카르보닐, C_{1 - 4}알킬-카르보닐, Ar²카르보닐, C_{1 - 4}알콕시카르보닐, Ar²(CH₂)_n카르보닐, 아미노카르보닐옥시, C_{1 - 4}알킬카르보닐옥시, Ar²카르보닐옥시, Ar²(CH₂)_n카르보닐옥시, C_{1 - 4}알콕시카르보닐(CH₂)_n옥시, 모노- 또는 디(C_1-4알킬)아미노카르보닐, 모노- 또는 디(C_1-4알킬)아미노카르보닐옥시, 아미노설포닐, 모노- 또는 디(C_1-4알킬)아미노설포닐 또는 피롤리디닐, 피롤릴, 디하이드로피롤릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 피페리디닐, 호모피페리디닐, 피페라지닐, 피리딜 및 테트라하이드로피리딜로 구성된 그룹에서 선택된 헤테로사이클로 구성된 그룹에서 각각 개별적으로 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환된 C_{1 - 6}알킬이며, 여기서 상기 각각의 헤테ㅌ로사이클은 옥소 또는 C_{1 - 6}알킬에 의해 임의로 치환될 수 있고;

R^7a는 수소, C_{1 - 6}알킬, 포르밀 또는 C_{1 - 6}알킬카르보닐이고;

R^7b는 수소, C_{1 - 6}알킬, 포르밀 또는 C_{1 - 6}알킬카르보닐이고;

R^8a는 Ar³, C_{1 - 6}알킬, 하이드록시C_{1 - 6}알킬, C_{1 - 6}알콕시C_{1 - 6}알킬, 시아노C_{1 - 6}알킬, 아미노C_{1- 6}알킬, 모노- 또는 디(C_1-6알킬)아미노C_{1 - 6}알킬, Ar³C_{1 - 6}알킬, Het-C_{1 - 6}알킬, 아미노카르보닐-C_{1 - 6}알킬, 카르복시-C_{1 - 6}알킬이고;

R^8b는 Ar³, C_{1 - 6}알킬, 하이드록시C_{1 - 6}알킬, C_{1 - 6}알콕시C_{1 - 6}알킬, 시아노C_{1 - 6}알킬, 아미노C_{1- 6}알킬, 모노- 또는 디(C_1-6알킬)아미노C_{1 - 6}알킬, Ar³C_{1 - 6}알킬, Het-C_{1 - 6}알킬이고;

각 n은 독립적으로 1, 2, 3 또는 4이고;

각 m은 독립적으로 1 또는 2이고;

각 p은 독립적으로 1 또는 2이고;

Ar¹은 페닐이거나, 할로, 수산기, C_{1 - 6}알킬, 하이드록시C_{1 - 6}알킬, 폴리할로C_{1 - 6}알킬, 및 C_{1 - 6}알킬옥시로부터 선택된 1개 또는 그 이상, 예를 들어 2개, 3개 또는 4개의 치환기로 치환된 페닐이고;

Ar²는 페닐이거나, 할로, 수산기, 아미노, 시아노, C_{1 - 6}알킬, 하이드록시C_{1 - 6}알킬, 폴리할로C_{1 - 6}알킬, 아미노C_{1 - 6}알킬, C_{1 - 6}알킬옥시, 아미노-설포닐, 아미노카르보닐, 하이드록시카르보닐, C_{1 - 4}알킬카르보닐, 모노- 또는 디(C_1-4알킬)아미노, 모노- 또는 디(C_1-4알킬)아미노카르보닐, 모노- 또는 디(C_1-4알킬)아미노설포닐, 모노- 또는 디(C_1-4알킬)아미노C_{1 - 6}알킬 및 C_{1 - 4}알콕시카르보닐로부터 선택된 1개 또는 그 이상의, 예를 들어 2개, 3개 또는 4개의 치환기로 치환된 페닐이고;

Ar³은 페닐, 나프탈레닐, 1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈레닐 또는 인다닐이며, 여기서 상기 페닐, 나프틸, 1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈레닐 또는 인다닐은 할로, 수산기, 멀캅토, 아미노, 시아노, C_{1 - 6}알킬, C_{2 - 6}알케닐, Ar¹, 하이드록시C_{1 - 6}알킬, 폴리할로C_{1 - 6}알킬, 아미노C_{1 - 6}알킬, 시아노C_{1 - 6}알킬, 아미노카르보닐, C_{1 - 6}알킬옥시, C_{1 - 6}알킬티오, Ar¹-옥시, Ar¹-티오, Ar¹-아미노, 아미노설포닐, 아미노카르보닐-C_1-6알킬, 하이드록시카르보닐-C_{1 - 6}알킬, 하이드록시카르보닐, C_{1 - 4}알킬카르보닐, 모노- 또는 디(C_1-4)아미노, 모노- 또는 디(C_1-4)아미노카르보닐, 모노- 또는 디(C_1-4)아미노설포닐, 모노- 또는 디(C_1-4)아미노C_{1 - 6}알킬, C_{1 - 4}알킬카르보닐아미노 및 C_{1 - 4}알콕시카르보닐로 구성된 그룹에서 선택된 1개 또는 그 이상의, 예를 들어 2개, 3개 또는 4개의 치환기에 의해 임의로 그리고 각각 개별적으로 치횐될 수 있고;

Het는 테트라하이드로퓨라닐, 테트라하이드로티에닐, 디옥사닐, 디옥솔라닐, 피롤리디닐, 피롤리디노닐, 퓨라닐, 티에닐, 피롤릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이미다졸릴, 이소티아졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 피페리디닐, 호모피페리디닐, 피페라지닐, 몰포리닐, 피리딜, 피라지닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 테트라하이드로뮈놀리닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤조디옥사닐, 벤조디옥소릴, 인돌리닐, 인돌릴에서 선택되는 헤테로사이클이며, 상기 각각의 헤테로사이클은 옥소, 아미노, Ar¹, C_{1 - 4}알킬, 아미노C_{1 - 4}알킬, 하이드록시C_{1 - 6}알킬, Ar¹C_{1 - 4}알킬, 모노- 또는 디(C_1-6알킬)아미노C_{1 - 6}알킬, 모노- 또는 디(C_1-6알킬)아미노, 또는 2개의 C_{1 - 4}알킬 라디칼에 의해 임의로 치환될 수 있다.

또한, 본 발명은 RSV 복제를 억제하는 약제를 제조하기 위한, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 전구약물, N-옥사이드, 부가염, 4차 아민, 금속 복합체 및 입체화학적 이성질체 형태의 용도에 관한 것이다. 또는, 본 발명은 유효량의 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 전구약물, N-옥사이드, 부가염, 4차 아민, 금속 복합체 및 입체화학적 이성질체 형태를 투여하는 것을 포함하는, 온혈동물에서 RSV 복제를 억제하는 방법에 관한 것이다.

다른 관점에서, 본 발명은 신규 화학식 (I)의 화합물뿐만 아니라, 상기 화합물을 제조하기 위한 방법에 관한 것이다.

본 명세서에서 사용된 '전구약물 (prodrug)'이란 개념은 생성된 유도체의 생체내 변화 산물 (biotransformation product)이 화학식 (I)의 화합물로 정의된 활성 약물일 수 있는, 예를 들어, 에스테르 및 아민과 같은 약학적으로 허용가능한 유도체를 의미한다. 일반적으로 전구약물을 기술하고 있는 Goodman 및 Gilman의 문헌 (The Pharmacological Basis of Therapeutics, 8^th ed., McGraw-Hill, Int. Ed. 1992, "Biotransformation of drug", p.13-15)이 본 명세서에 기재되어 있다. 전구약물은 우수한 수성 용해도 및 생물학적 이용 가능성을 특징으로 하며, in vivo 상에서 활성 억제제로 빠르게 대사된다.

G 및 각각 R⁶ 또는 R^6a의 정의에 사용된 바와 같은 '하나 이상의 치환기에 의해 치환된 임의로 C_{1 - 10}알칸디일' 및 '하나 이상의 치환기에 의해 치환된 임의로 C_{1 - 6}알칸디일'이란 개념은 2개 또는 그 이상의 치환기, 예를 들어 2개, 3개, 4개, 5개 또는 6개의 치환기, 상세하게는 2개 또는 3개의 치환기, 더욱 상세하게는 2개의 치환기를 가지는 C_{1 - 10}알칸디일 또는 C_{1 - 6}알킬 라디칼을 포함하는 것을 의미한다. 치환기 수의 상한선은 벌크성 (bulkiness)과 같은 치환기의 일반적인 특징 뿐 아니라, 치환될 수 있는 수소 원자의 수에 의해 결정되며, 상기 특성은 해당분야의 숙련된 기술을 가진 자가 상기 상한선을 결정할 수 있게 한다.

상기 및 하기 사용된 바와 같이, 기 또는 기의 일부분인 '폴리할로C_{1 - 6}알킬', 예를 들어, 폴리할로C_{1 - 6}알킬옥시는 모노- 또는 폴리할로 치환 C_{1 - 6}알킬, 상세하게는 하나 또는 그 이상의 플루오로 원자를 가진 메틸 또는 에틸과 같은, 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개 또는 그 이상의 할로 원자까지로 치환된 C_{1 - 6}알킬, 예를 들어, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 트리플루오로에틸로 정의된다. 또한, 포함되는 것은 모든 수소 원자가 플루오로 원자, 예를 들어, 펜타플루오로에틸로 대체된 C_1-6알킬기인, 펄플루오로C_{1 - 6}알킬기 (perfluoroC_{1 -6}alkyl 그룹)이다. 폴리할로C_1-4알킬의 정의 이내에서 하나 이상의 할로겐 원자가 알킬 그룹에 결합된 경우, 할로겐 원자는 동일하거나 다를 수 있다.

R¹의 정의에서 각각의 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로사이클은 1개 또는 가능하다면 그 이상의 치환기, 예를 들어 2개, 3개, 4개 또는 5개의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있다. 상세하게, 상기 헤테로사이클은 4개까지, 3개까지, 2개까지의 치환기 또는 1개까지의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있다.

각각의 Ar^l 또는 Ar²는 비치환된 페닐, 또는 1개 또는 그 이상의 치환기, 예를 들어 5개 또는 4개의 치환기, 또는 바람직하게 3개까지의 치환기, 또는 2개까지의 치환기, 또는 1개의 치환기로 치환된 페닐일 수 있다. Ar³는 페닐, 나프탈레닐, 1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈레닐 또는 인다닐로, 이들 각각은 5개 또는 4개의 치환기와 같이 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있으며, 또는 바람직하게, 3개까지의 치환기, 또는 2개까지의 치환기, 또는 1개의 치환기로 치환될 수 있다.

산소 원자 또는 나이트로젠 원자 상에서 치환될 때 하이드록시C_{1 - 6}알킬기는 수산기 및 산소 또는 나이트로젠이 적어도 2개의 탄소 원자에 의해 분리되는 하이드록시C_{2- 6}알킬기인 것이 바람직하다.

R⁶ 또는 R^6a는 NR^7aR^7b, 수산기, C_{1 - 4}알콕시, C_{1 - 4}알킬티오, Ar²-옥시-, Ar²-티오-, Ar²(CH₂)_n옥시, Ar²(CH₂)_n티오, 아미노카르보닐옥시, C_{1 - 4}알킬카르보닐옥시, Ar²카르보닐옥시, Ar²(CH₂)_n카르보닐옥시, C_{1 - 4}알콕시카르보닐(CH₂)_n옥시, 모노- 및 디(C_1-4알킬)아미노- 카르보닐옥시에서 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 C_{1 - 6}알킬일 수 있다. 상기 예시에서, C_{1 - 6}알킬은 적어도 2개의 탄소 원자 (예를 들어, C_{2 - 6}알킬)를 가지는 것이 바람직하고, 상기 치환기는 Q를 가지는 나이트로젠에 연결된 탄소 원자 상에서는 치환되지 않는다.

본 명세서에서 사용된 바와 같이 기 또는 기의 일부분인 C_{1 - 4}알킬은 메틸, 에틸, 프로필, 1-메틸에틸, 부틸 및 그 등가물과 같은 1 내지 4개의 탄소 원자를 가지는 직쇄 또는 측쇄형의 포화된 탄화수소 라디칼을 정의하고; 기 또는 기의 일부분인 C_{2 - 4}알킬은 에틸, 프로필, 1-메틸에틸, 부틸 및 그 등가물과 같은 2 내지 4개의 탄소 원자를 가지는 직쇄 또는 측쇄형의 포화된 탄화수소 라디칼을 정의하고; 기 또는 기의 일부분인 C_{1 - 6}알킬은 C_{1 - 4}알킬 및 펜틸, 헥실, 2-메틸부틸 및 그 등가물에 대해 정의된 그룹과 같은 1 내지 6개의 탄소 원자를 가지는 직쇄 또는 측쇄형의 포화된 탄화수소 라디칼을 정의한다.

본 명세서에서 사용된 바와 같이 기 또는 기의 일부분인 C_{2 - 6}알케닐은 적어도 하나의 이중결합을 가지며, 바람직하게는 하나의 이중결합을 가지고, 에테닐, 프로페닐, 부텐-1-일, 부텐-2-일, 펜텐-1-일, 펜텐-2-일, 헥센-1-일, 헥센-2-일, 헥센-3-일,2-메틸부텐-1-일 및 그 등가물과 같은 2 내지 6개의 탄소원자를 더 가지는 직쇄 또는 측쇄형의 포화된 탄화수소 라디칼을 정의한다.

C_{3 - 7}사이클로알킬은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 사이클로헵틸에 대해 포괄적이다.

C_{2 - 5}알칸디일은 예를 들어, 1,2-에탄디일, 1,3-프로판디일, 1,4-부탄디일, 1,2-프로판디일, 2,3-부탄디일, 1,5-펜탄디일 및 그 등가물과 같은 2 내지 5개의 탄소 원자를 가지는 2가 직쇄 및 측쇄 형의 포화된 탄화수소 라디칼을 정의하고, C_l-4알칸디일은 예를 들어, 메틸렌, 1,2-에탄디일, 1,3-프로판디일, 1,4-부탄디일 및 그 등가물과 같은 1 내지 4개의 탄소 원자를 가지는 2가 직쇄 및 측쇄 형의 포화된 탄화수소 라디칼을 정의하며; C_{1 - 6}알칸디일은 C_{1 - 4}알칸디일 및 예를 들어, 1,5-펜탄디일, 1,6-헥산디일 및 그 등가물과 같은 5 내지 6개의 탄소 원자를 가지는 그의 고차 동족체를 포함하는 것을 의미하며; C_{1 - 10}알칸디일은 C_{1 - 6}알칸디일 및 예를 들어, 1,7-헵탄디일, 1,8-옥탄디일, 1,9-노난디일, 1,10-데칸디일 및 그 등가물과 같은 7 내지 10개의 탄소 원자를 가지는 그의 고차 동족체를 포함하는 것을 의미한다.

상기 기재된 바와 같이, (=O)는 탄소 원자에 결합했을 때 카르보닐 모이어티, 황 원자에 결합했을 때 설폭사이드 모이어티 및 2개의 (=O)가 황 원자에 결합했을 때 설포닐 모이어티를 형성한다. (=N-OH)는 탄소 원자에 결합했을 때 하이드록시이민 모이어티를 형성한다.

할로란 개념은 플루오로, 클로로, 브로모 및 아이오도에 대해 포괄적이다.

정의에서 사용된 어떠한 분자적 모이어티 상의 라디칼 위치는 화학적으로 안정한 한 상기 모이어티의 어느 곳에라도 존재할 수 있다는 것을 유념해야할 것이다.

변수의 정의에서 사용된 라디칼은 다른 것이 나타내지 않는다면 모든 가능한 이성질체를 포함한다. 예를 들어, 피리딜은 2-피리딜, 3-피리딜 and 4-피리딜을 포함하고; 펜틸은 1-펜틸, 2-펜틸 및 3-펜틸을 포함한다.

어떤 변형이 어떤 구성요소에서 한번 이상 발생할 때, 각 정의는 독립적이다.

본 명세서에서 사용될 때마다, "화학식 (I)의 화합물", 혹은 "본 발명의 화합물"이란 개념 또는 유사한 개념은 일반식 (I)의 화합물, 그의 전구약물, N-옥사이드, 부가염, 4차 아민, 금속 복합체 및 입체화학적 이성질체 형태를 포함하는 것을 의미한다. 화학식 (I)의 화합물에서 흥미로운 서브그룹 또는 그의 다른 서브그룹은 화학식 (I)의 화합물의 N-옥사이드, 염 및 모든 입체이성체 형태이다.

몇몇 화학식 (I)의 화합물은 하나 이상의 키랄성 중심을 함유할 수 있고, 입체화학적 이성질체로 존재할 수 있다는 것은 자명하다 할 것이다.

상기 사용된 "입체화학적 이성질체 (stereochemically isomeric form)"란 개념은 호환성이 아닌 다른 3차원적 구조를 가지지만 동일한 순서로 결합된 동일한 원자로 구성된 가능한 한 모든 화합물을 정의하며, 화학식 (I)의 화합물은 가공될 수 있다.

달리 언급되거나 나타나지 않는다면, 화합물의 화학적 지시는 상기 화합물이 가공될 수 있는 모든 가능한 입체화학적 이성질체의 혼합물을 포함한다. 상기 혼합물은 상기 화합물의 기본적인 분자적 구조의 모든 부분입체 이성질체 및/또는 거울상 이성질체를 함유할 수 있다. 순수 형태 또는 서로를 가진 혼합물 형태 모두로 존재하는 본 발명의 화합물의 모든 입체화학적 이성질체는 본 발명의 범위 이내에 포함되는 것은 자명하다 할 것이다.

본 명세서에 기재된 바와 같은 화합물 및 중간체의 순수한 입체화학적 이성질체 형태는 상기 화합물 또는 중간체의 동일한 기본적인 분자적 구조의 실질적인 부분입체 이성질체적 또는 다른 거울상 이성질체적 형태가 없는 이성질체이다. 상세하게, '입체 이성질체적으로 순수한'이란 개념은 100%의 입체화학적 이성질체적 과량까지 적어도 80%의 입체화학적 이성질체적 과량 (예를 들어, 한 이성질체의 최소량 90% 및 다른 가능한 이성질체의 최대량 10%)을 가지는, 더욱 상세하게 90% 내지 100%의 입체화학적 이성질체적 과량을 가지는, 더 더욱 상세하게는 94% 내지 100%의 입체화학적 이성질체적 과량을 가지는, 가장 상세하게는 97% 내지 100%의 입체화학적 이성질체적 과량을 가지는 화합물 또는 중간체에 관한 것이다. '거울상 이성질체적으로 순수한' 및 '부분입체 이성질체적으로 순수한'이란 개념은 유사한 방식으로 이해될 수 있으나, 거울상 이성질체적 과량에 관하여 수성 상태로 각각 혼합물의 부분입체적 과량을 가진다.

본 발명의 화합물 및 중간체의 순수한 입체화학적 이성질체 형태는 해당분야에 공지된 방법의 적용에 의해 수득할 수 있다. 예를 들어, 거울상 이성질체는 임의의 활성 산 또는 염기로 그의 부분입체 이성질체적 염을 선별적으로 결정화하여 서로로부터 분리될 수 있다. 그의 예시는 타르타르산, 디벤조일-타르타르산, 디톨루오일타르타르산 및 캄포설폰산이다. 택일적으로, 거울상 이성질체는 키랄성 고정상을 이용하는 크로마토그래피 기술에 의해 분리될 수 있다. 상기 순수한 입체화학적 이성질체는 반응이 입체 특이적으로 일어나도록 제공된, 적합한 시작물질의 상응하는 순수한 입체화학적 이성질체에서 유래할 수 있다. 바람직하게, 특정한 입체화학적 이성질체가 요구된다면, 상기 화합물은 입체 특이성 제조방법에 의해 합성될 것이다. 상기 방법은 거울상 이성질체적으로 순수한 시작물질을 유용하게 사용할 것이다.

화학식(I)의 부분입체 이성질체적 라세미체 (racemates)는 통상적인 방법을 사용하여 개별적으로 획득할 수 있다. 유리하게 사용될 수 있는 적합한 물리적 분리방법은 예를 들어, 선별적인 결정화 및 컬럼 크로마토그래피와 같은 크로마토그래피이다.

몇몇의 화학식 (I)의 화합물, 그의 제조에 사용된 그의 전구약물, N-옥사이드, 염, 용매 화합물, 4차 아민, 또는 금속 복합체 및 중간체에 있어서, 완전한 입체화학적 구성은 실험적으로 결정되지 않았다. 해당분야의 숙련된 기술을 가진 자는 예를 들어, X-레이 회절과 같은 해당분야의 공지된 방법을 사용하여 상기 화합물의 완전한 구성을 결정할 수 있다.

본 발명은 또한, 본 발명의 화합물에 나타나는 원자의 모든 동위원소를 포함하고자 한다. 동위원소는 동일한 원자번호를 가지나 다른 질량수를 가지는 원자를 포함한다. 일반적인 예시로서 제한없이, 수소의 동위원소는 트리튬 및 듀테튬을 포함한다. 탄소의 동위원소는 C-13 및 C-14를 포함한다.

치료용으로, 화학식 (I)의 화합물의 염은 반대이온이 제약학적으로 허용가능한 것이다. 그러나, 비-제약학적으로 허용가능한, 염기 및 산의 염은 예를 들어, 제약학적으로 허용가능한 화합물의 제조 또는 정제에 이용될 수 있다. 제약학적으로 허용가능하든 그렇지 않든, 모든 염은 본 발명의 범위 안에 포함된다.

상기 언급된 제약학적으로 허용가능한 산 및 염기 부가염은 화학식 (I)의 화합물이 형성할 수 있는 치료학적 활성 비독성 산 및 염기 부가염 형태를 포함하는 것을 의미한다. 제약학적으로 허용가능한 산 부가염은 적합한 산으로 염기 형태를 처리하여 편리하게 수득할 수 있다. 적합한 산은 예를 들어, 염산 또는 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 및 그 등가물 산과 같은 할로겐화수소산과 같은 무기산; 또는 예를 들어, 아세트산, 프로판산, 하이드록시아세트산, 젖산, 피루브산, 옥살산 (예를 들어, 에탄디오익산 (ethandioic acid)), 말론산, 숙신산 (예를 들어, 부탄디오익산), 말레산, 푸마르산, 말산 (예를 들어, 하이드록시부탄디오익산), 타르타르산, 시트르산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 사이클라믹산, 살리실산, p-아미노살리실산, 파모인산 및 그 등가물 산과 같은 유기산을 포함한다.

역으로, 상기 염 형태는 적합한 염기를 처리하여 자유 염기 형태로 전환될 수 있다.

산성 양성자를 함유한 화학식 (I)의 화합물은 적합한 유기 및 무기 염기로 처리하여 그의 비독성 금속 또는 아민 부가염 형태로 전환될 수 있다. 적합한 염기 염 형태는 암모늄 염; 예를 들어, 리튬, 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘 염 및 그 등가물과 같은 알칼리 및 토금속 염; 예를 들어, 벤자틴, N-메틸-D-글루카민, 하이드라바민 염을 가진 염; 및 예를 들어, 아르기닌, 라이신 및 그 등가물 염과 같은 아미노산을 가진 염을 포함한다.

상기 기재된 첨가물이란 개념은 화학식 (I)의 화합물뿐만 아니라 그의 염이 형성할 수 있는 용매 화합물도 포함한다. 상기 용매 화합물은 예를 들어, 수화물, 알코올레이트 및 그 등가물이다.

상기 기재된 "4차 아민"이란 개념은 예를 들어, 임의로 치환된 알킬 할라이드, 아릴 할라이드 또는 아릴알킬 할라이드 (예를 들어, 메틸아이오다이드 또는 벤질아이오다이드)과 같은 적합한 4차화제 (quatemizing agent)와 화학식 (I)의 화합물의 염기성 나이트로젠 사이의 반응에 의해 형성될 수 있다. 알킬 트리플루오로메탄설포네이트, 알킬 메탄 설포네이트 및 알킬 p-톨루엔설포네이트와 같은 좋은 이탈기를 가진 다른 반응물도 사용될 수 있다. 4차 아민은 양전하의 나이트로젠을 가진다. 제약학적으로 허용가능한 반대이온은 클로로, 브로모, 아이오도, 트리플루오로아세테이트 및 아세테이트를 포함한다. 선택된 반대이온은 이온교환 수지를 사용하여 도입될 수 있다.

본 발명의 화합물의 N-옥사이드 형태는 1개 또는 여러 개의 나이트로젠 원자가 소위 N-옥사이드라 불리우는 것으로 산화되는 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 것을 의미한다.

화학식 (I)의 화합물은 금속 결합성, 킬레이팅성, 복합체 형성성을 가질 수 있고, 그로 인해 금속 복합체 또는 금속 킬레이트로 존재할 수 있다는 것은 자명하다 할 것이다. 화학식 (I)의 화합물의 금속화 유도체는 본 발명의 범위 내에 포함된다.

몇몇 화학식 (I)의 화합물은 그의 토토머 (tautomer) 형태로 존재할 수도 있다. 상기 화학식에 명확하게 표시되어 있지 않더라도, 상기 형태는 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 간주된다.

본 명세서에 명시된 화학식 (I)의 화합물의 어떤 서브그룹은 화학식 (I)의 화합물의 상기 서브그룹의 전구약물, N-옥사이드, 부가염, 4차 아민, 금속 복합체 및 입체화학적 이성질체 형태를 포함하는 것도 의미한다.

본 발명의 일구현예는 화학식 (I-a)의 화합물에 관한 것이다:

여기서, Q, R⁵, G, R¹ 및 R^2b는 화학식 (I)의 화합물의 정의에서 상기 명시된 바와 같거나, 본 명세서에 명시된 화합물의 서브그룹 중 어느 것에 기재된 바와 같다.

본 발명의 다른 구현예는 화학식 (I-b)의 화합물에 관한 것이다:

상기 식에서, Q, R^{5 ,} G, R^l, R^2a 및 R³은 화학식 (I)의 화합물의 정의에서 상기 명시된 바와 같거나, 본 명세서에 명시된 화합물의 서브그룹 중 어느 것에 기재된 바와 같다.

본 발명의 일 특정 구현예는 화학식 (I-a-1)의 화합물에 관한 것이다:

상기 식에서, Q, R⁵, G 및 R¹은 화학식 (I)의 화합물의 정의에서 상기 명시된 바와 같거나, 본 명세서에 명시된 화합물의 서브그룹 중 어느 것에 기재된 바와 같고;

Alk는 C_{l - 6}알칸디일이고;

R^8c는 R^8a와 동일한 의미를 가지거나, 수소일 수 있고;

R⁹, R¹⁰, R¹¹은 서로에 대해 독립적으로, 화학식 (I)의 화합물의 정의에 명시된 바와 같은 Ar³ 상의 치환기와 같이 동일한 의미를 가지거나, 그의 서브그룹 중 어느 것의 치환기와 같이 동일한 의미를 가진다.

본 발명의 다른 특정 구현예는 화학식 (I-b-1)의 화합물에 관한 것이다:

상기 식에서, Q, R⁵, G, R¹ 및 R³은 화학식 (I)의 화합물의 정의에서 상기 명시된 바와 같거나, 본 명세서에 명시된 화합물의 서브그룹 중 어느 것에 기재된 바와 같고;

Alk는 C_{l - 6}알칸디일이고;

R^8c는 R^8a와 동일한 의미를 가지거나, 수소일 수 있고;

R⁹, R¹⁰, R¹¹은 서로에 대해 독립적으로, 화학식 (I)의 화합물의 정의에 명시된 바와 같은 Ar³ 상의 치환기와 같이 동일한 의미를 가지거나, 그의 서브그룹 중 어느 것의 치환기와 같이 동일한 의미를 가진다.

본 발명의 다른 구현예는 화학식 (I-c)의 화합물에 관한 것이다:

상기 식에서, t, G, R¹, R^2a, R^2b, R³, R⁵ 및 R⁶은 화학식 (I)의 화합물의 정의에 명시된 바와 같은 Ar³ 상의 치환기와 같이 동일한 의미를 가지거나, 그의 서브그룹 중 어느 것의 치환기와 같이 동일한 의미를 가진다.

본 발명의 다른 구현예는 화학식 (I-d)의 화합물에 관한 것이다:

상기 식에서, t, R⁵, R⁶, G, R¹ 및 R^2b는 상기 명시된 바와 같거나, 본 명세서에 명시된 서브그룹 중 어느 것과 같다.

본 발명의 다른 구현예는 화학식 (I-e)의 화합물에 관한 것이다:

상기 식에서, t, R⁵, R⁶, G, R¹, R^2a 및 R³는 상기 명시된 바와 같거나, 본 명세서에 명시된 서브그룹 중 어느 것과 같다.

또 다른 구현예는 t가 2인 화학식 (I-c), (I-d) 또는 (I-e)의 화합물, 예를 들어 하기 화학식의 화합물을 포함한다:

상기 식에서, Q, t, R⁵, G, R^l, R^2a, R^2b, R³는 상기 명시된 바와 같거나, 본 명세서에 명시된 서브그룹 중 어느 것과 같다.

본 발명의 다른 구현예는 화학식 (I-d-2)의 화합물에 관한 것이다:

상기 식에서, R⁵, R⁶, G 및 R^l은 상기 명시된 바와 같거나, 본 명세서에 명시된 서브그룹 중 어느 것과 같고;

t는 1, 2 또는 3이며; 바람직하게 t는 2이고;

Alk는 C_l-6알칸디일이고;

R^8c는 R^8a와 동일한 의미를 가지거나, 수소일 수 있고;

R⁹, R¹⁰, R¹¹은 서로에 대해 독립적으로, 화학식 (I)의 화합물의 정의에 명시된 바와 같은 Ar³ 상의 치환기와 같이 동일한 의미를 가지거나, 그의 서브그룹 중 어느 것의 치환기와 같이 동일한 의미를 가진다.

본 발명의 다른 구현예는 화학식 (I-e)의 화합물에 관한 것이다:

여기서, R⁵, R⁶, G, R¹ 및 R³는 상기 명시된 바와 같거나, 본 명세서에 명시된 서브그룹 중 어느 것과 같고;

t는 1, 2 또는 3이며; 바람직하게 t는 2이고;

R^8c는 R^8a와 동일한 의미를 가지거나, 수소일 수 있고;

R⁹, R¹⁰, R¹¹은 서로에 대해 독립적으로, 화학식 (I)의 화합물의 정의에 명시된 바와 같은 Ar³ 상의 치환기와 같이 동일한 의미를 가지거나, 그의 서브그룹 중 어느 것의 치환기와 같이 동일한 의미를 가진다.

더욱 바람직한 서브그룹은 Alk가 에틸렌 또는 메틸렌, 더욱 바람직하게, Alk가 메틸렌인 것이다.

(I-a-1), (I-b-1), (I-d-2) 또는 (I-e-2)에서, R^8c는 바람직하게 수소, 수산기C_{1- 6}알킬, 아미노카르보닐-C_{1 - 6}알킬이다.

(I-a-1), (I-b-1), (I-d-2) 또는 (I-e-2)에서:

(a) R⁹, R¹⁰, R¹¹은 바람직하게 그리고 서로에 대해 독립적으로, 수소, 할로, 수산기, 멀캡토, 아미노, 시아노, C_{1 - 6}알킬, C_{2 - 6}알케닐, C_{2 - 6}알키닐, Ar¹, 하이드록시C_1-6알킬, CF₃, 아미노C_{1 - 6}알킬, 시아노C_{1 - 6}알킬, 아미노카르보닐, C_{1 - 6}알킬옥시, C_{1 - 6}알킬티오, Ar¹-옥시, Ar¹-티오, Ar¹-아미노, 아미노설포닐, 아미노카르보닐-C_{1 - 6}알킬, 하이드록시카르보닐-C_{1 - 6}알킬, 하이드록시카르보닐, C_{1 - 4}알킬카르보닐, C_{1 - 4}알킬카르보닐아미노 또는 C_{1 - 4}알콕시카르보닐이고; 또는

(b) R⁹, R¹⁰, R¹¹은 더욱 바람직하게 그리고 서로에 대해 독립적으로, 수소, 할로, 수산기, 멀캡토, 시아노, C_{1 - 6}알킬, C_{2 - 6}알케닐, C_{2 - 6}알키닐, Ar¹, 수산기-C_{1 - 6}알킬, CF₃, 아미노C^{1 - 6}알킬, 시아노C^{1 - 6}알킬, 아미노카르보닐, C^{1 - 6}알킬옥시, C^{l - 6}알킬티오, Ar^l-옥시, Ar^l-티오, Ar^l-아미노, 아미노설포닐, 아미노카르보닐-C_{1 - 6}알킬, 하이드록시카르보닐-C_{1 - 6}알킬, C_{1 - 4}알킬카르보닐, C_{1 - 4}알킬카르보닐아미노 또는 C_{1 - 4}알콕시카르보닐이고; 또는

(c) R⁹, R¹⁰, R¹¹은 더욱 바람직하게 그리고 서로에 대해 독립적으로, 할로, C_1-6알킬 또는 하이드록시C_{1 - 6}알킬이고; 또는

(d) R⁹, R¹⁰은 더욱 바람직하게 (a), (b) 또는 (c)에 기재된 바와 같고, R¹¹은 수소이고; 또는

(e) R⁹, R¹⁰은 더욱 바람직하게 그리고 서로에 대해 독립적으로, C_{1 - 6}알킬 또는 하이드록시C_{1 - 6}알킬이고; R¹¹은 수소이고; 또는

(f) R⁹, R¹⁰은 더 더욱 바람직하게 C_{1 - 6}알킬이고, R¹¹은 수소이고; 또는

(g) R⁹는 C_{1 - 6}알킬, R¹⁰은 하이드록시C_{1 - 6}알킬이고, R¹¹은 수소이다.

본 명세서에 정의된 다른 서브그룹뿐만 아니라, 상기 정의된 화학식 (I-a), (I-b), 등의 화합물의 서브그룹은 상기 화합물의 어떠한 전구약물, N-옥사이드, 부가염, 4차 아민, 금속 복합체 및 입체화학적 이성질체 형태를 포함하는 것으로 이해된다 할 것이다.

화학식 (I)의 화합물의 특정 서브그룹은 화학식 (I)의 화합물 또는 본 명세서에 명시된 화학식 (I)의 화합물의 어느 서브그룹인 것으로, 여기서 G는 C_{1 - 10}알칸디일, 더욱 상세하게, G는 메틸렌이다.

화학식 (I)의 화합물의 다른 특정 서브그룹은 화학식 (I)의 화합물 또는 본 명세서에 명시된 화학식 (I)의 화합물의 어느 서브그룹인 것으로, 여기서

(a) R¹은 Ar^l 이외의 것이거나;

(b) R¹은 Ar^l 또는 모노사이클릭 헤테로사이클로, 이는 화학식 (I)의 화합물의 정의에 명시된 바와 같거나, 그의 서브그룹 중 어느 것과 같다.

화학식 (I)의 화합물의 다른 특정 서브그룹은 화학식 (I)의 화합물, 또는 본 명세서에 명시된 화학식 (I)의 화합물의 어느 서브그룹으로, 여기서

(c) R¹은 할로, 수산기, 아미노, 시아노, 카르복실, C_{1 - 6}알킬, C_{1 - 6}알킬옥시, C_1-6알킬티오, C_{1 - 6}알킬옥시C_{1 - 6}알킬, Ar¹, Ar¹C_{1 - 6}알킬, Ar^lC_{1 - 6}알킬옥시,수산기Cialliyl, 모노- 또는 디(C_{1 - 6}알킬) 아미노, 모노- 또는 디(C_1-6알킬)아미노C_{1 - 6}알킬, 폴리할로C_{1- 6}알킬, C_{1 - 6}알킬카르보닐아미노, C_{1 - 6}알킬-SO₂-NR^4a-, Ar¹-SO₂-NR^4a-, C_{1 - 6}알킬옥시카르보닐, -C(=O)-NR^4aR^4b, HO(-CH₂-CH₂-0)_n-, 할로(-CH₂-CH₂-0)_n, C_{l -6}알킬옥시(-CH₂-CH₂-0)_n, Ar¹C_{1 - 6}알킬옥시(-CH₂-CH₂-0)_n- 및 모노- 또는 디(C_{1 - 6}알킬)아미노(-CH₂-CH₂-0)_n-로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기에 의해 임의로 치환된 피리딜; 또는 더욱 상세하게

(d) R¹은 수산기, C_{1 - 6}알킬, 할로, C_{1 - 6}알킬옥시, Ar¹C_{1 - 6}알킬옥시 및 (C_{1 - 6}알킬옥시)C_{1 - 6}알킬옥시로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기에 의해 임의로 치환된 피리딜; 바람직하게 여기서

(e) R¹은 수산기, C_{1 - 6}알킬, 할로 및 C_{l - 6}알킬옥시로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기에 의해 임의로 치환된 피리딜; 또는 여기서

(f) R¹은 수산기 및 C_{1 - 6}알킬로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기에 의해 임의로 치환된 피리딜; 더욱 바람직하게 여기서

(g) R¹은 수산기 및 C_{1 - 6}알킬로 치환된 피리딜; 또는 더욱 바람직하게 여기서

(h) R¹은 수산기 및 메틸로 치환된 피리딜; 또는 여기서

(i) R¹은 3-수산기-6-메틸피리드-2-일이다.

다른 구현예는 화학식 (I)의 화합물 또는 화학식 (I)의 화합물의 서브그룹 중 어느 것을 포함하며, 여기서

(j) R¹은 Ar^l, 퀴놀리닐, 벤지미다졸릴, 하기 화학식의 라디칼, 피라지닐, 또는 피리딜이며; 여기서

(k) R¹은 Ar^l, 퀴놀리닐, 벤지미다졸릴 또는 m이 2, 피라지닐 또는 피리딜인 화학식 (c-4)의 라디칼이며, 여기서, (j) 및 (k)의 각각의 라디칼은 화학식 (I)의 화합물의 정의에 명시된 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있고, 상세하게 피리딜은 상기 (a) 내지 (i)에 명시된 대로 치환될 수 있으며; 또는 더욱 상세하게 여기서,

(l) R¹은 Ar^l, 퀴놀리닐, 벤지미다졸릴 또는 m이 2, 피라지닐 또는 피리딜인 화학식 (c-4)의 라디칼이며, 여기서, 각각의 상기 라디칼은 할로, 수산기, C_{1 - 6}알킬, C_{1 - 6}알킬옥시, Ar¹C_{1 - 6}알킬옥시, (C_{1 - 6}알킬옥시)C_{1 - 6}알킬옥시로 구성된 그룹에서 선택된 1개, 2개 또는 3개의 라디칼에 의해 임의로 치환될 수 있으며; 또는 더욱 상세하게 여기서,

(m) R¹은 Ar^l, 퀴놀리닐, 벤지미다졸릴 또는 m이 2, 피라지닐 또는 피리딜인 화학식 (c-4)의 라디칼이며, 여기서, 각각의 상기 라디칼은 할로, 수산기, C_{1 - 6}알킬, C_{1 - 6}알킬옥시, 벤질옥시로 구성된 그룹에서 선택된 1개, 2개 또는 3개의 라디칼에 의해 임의로 치환될 수 있으며; 또는 더욱 상세하게 여기서,

(n) R¹은 할로, 수산기, C_{1 - 6}알킬, C_{1 - 6}알킬옥시로 구성된 그룹에서 선택된 1개, 2개, 또는 3개의 라디칼에 의해 임의로 치환된 페닐; 퀴놀리닐; m은 2이고, C_{1 -6}알킬에서 선택된 2개까지의 라디칼에 의해 임의로 치환된 라디칼 (c-4); C_{1 - 6}알킬에 의해 임의로 치환된 벤지미다졸; 수산기, 할로, C_{1 - 6}알킬, 벤질옥시 및 C_{1 - 6}알킬옥시에서 선택된 1개 또는 2개의 라디칼에 의해 임의로 치환된 피리딜, C_{1 - 6}알킬옥시에서 선택된 3개까지의 라디칼에 의해 임의로 치환된 피라지닐; 또는 상기 (a) 내지 (i)에 명시된 바와 같이 치환되거나 임의로 치환된 피리딜이며; 또는 여기서

(o) R¹은 할로, 수산기, C_{1 - 6}알킬, C_{1 - 6}알킬옥시로 구성된 그룹에서 선택된 1개 또는 2개의 라디칼에 의해 임의로 치환된 페닐이며;

(p) R¹은 퀴놀리닐이며;

(q) R¹은 m이 2이고, C_{1 - 6}알킬에서 선택된 2개까지의 라디칼에 의해 임의로 치환된 라디칼 (c-4);

(r) R¹은 C_{1 - 6}알킬에 의해 임의로 치환된 벤지미다졸릴; 수산기, 할로, C_{1 - 6}알킬, 벤질옥시 및 C_{1 - 6}알킬옥시에서 선택된 1개 또는 2개의 라디칼에 의해 임의로 치환된 피리딜이며;

(s) R¹은 C_{1 - 6}알킬에서 선택된 3개까지의 라디칼에 의해 임의로 치환된 피라지닐이다.

화학식 (I)의 화합물의 바람직한 서브그룹 또는 화학식 (I)의 화합물의 서브그룹 중 어느 것은 G가 직접결합이거나 메틸렌이고, R¹이 상기 (a) 내지 (s)에 명시된 바와 같은 것이다. 더욱 바람직한 것은 G가 직접결합이고 R¹이 라디칼 (c-4)인 화학식 (I)의 화합물 또는 화학식 (I)의 화합물의 서브그룹 중 어느 것이며, 더욱 상세하게는 m이 2이고, C_{1 - 6}알킬에서 선택된 2개까지의 라디칼에 의해 임의로 치환된 화학식 (I)의 화합물 또는 화학식 (I)의 화합물의 서브그룹 중 어느 것이다. 더욱 바람직한 것은 G가 메틸렌이고 R¹이 상기 (a) 내지 (s)에 명시된 바와 같으나 라디칼 (c-4) 이외의 것인, 화학식 (I)의 화합물 또는 본 명세서에 명시된 서브그룹 중 어느 것이다.

본 발명의 특정 구현예는 화학식 (I)의 화합물 또는 본 명세서에 명시된 화학식 (I)의 화합물의 서브그룹 중 어느 것에 관한 것이다: 여기서

(a) R^2a 및 R^3a 중 하나는 시아노C_{1 - 6}알킬, 시아노C_{2 - 6}알케닐, Ar³C_{1 - 6}알킬, (Ar³)(OH)C_1-6알킬, Het-C_{1 - 6}알킬, N(R^8aR^8b)C_{1- 6}알킬, Ar³C_{2 - 6}알케닐, Het-C_{2 - 6}알케닐, Ar³아미노C_{1- 6}알킬, Het-아미노C_{1 - 6}알킬, Het-C_{1 - 6}알킬아미노-C_{1 - 6}알킬, Ar³티오C_{1 - 6}알킬, Het-티오C_{1 - 6}알킬, Ar³설포닐C_{1 - 6}알킬, Het-설포닐-C_{1 - 6}알킬, Ar³아미노카르보닐, Het-아미노카르보닐, Ar³(CH₂)_n아미노카르보닐, Het-(CH₂)_n아미노카르보닐, Ar³카르보닐아미노, Ar³(CH₂)_n아미노에서 선택되고; R^2a 및 R^2b 중 다른 하나는 수소이며; 또는

(b) R^2a 및 R^3a 중 하나는 시아노C_{1 - 6}알킬, 시아노C_{2 - 6}알케닐, Ar³C_{1 - 6}알킬, (Ar³)(OH)C_1-6알킬, Het-C_{1 - 6}알킬, N(R^8aR^8b)C_{1- 6}알킬, Ar³C_{2 - 6}알케닐, Ar³아미노C_{1 - 6}알킬, Het-아미노C_{1 - 6}알킬, Het-C_{1 - 6}알킬아미노C_{1 - 6}알킬, Ar³티오-C_{1 - 6}알킬, Ar³아미노카르보닐, Het-아미노카르보닐, Ar³(CH₂)_n아미노카르보닐, Het-(CH₂)_n아미노카르보닐, Ar³카르보닐아미노, Ar³(CH₂)_n아미노에서 선택되고; R^2a 및 R^2b 중 다른 하나는 수소이며; 또는

(c) R^2a 및 R^3a 중 하나는 시아노C_{1 - 6}알킬, Ar³C_{1 - 6}알킬, Het-C_{1 - 6}알킬, N(R^8aR^8b)C_1-6알킬, Ar³C_{2 - 6}알케닐, Ar³아미노C_{1 - 6}알킬, Het-아미노C_{1 - 6}알킬, Het-C_{1 - 6}알킬아미노C_{1- 6}알킬, Ar³티오C_{1 - 6}알킬, Ar³아미노카르보닐, Het-아미노카르보닐, Ar³(CH₂)_n아미노카르보닐, Het-(CH₂)_n아미노카르보닐에서 선택되고; R^2a 및 R^2b 중 다른 하나는 수소이며; 또는

(d) R^2a 및 R^3a 중 하나는 시아노C_{1 - 6}알킬, Ar³C_{1 - 6}알킬, Het-C_{1 - 6}알킬, N (R^8aR^8b)C_1-6알킬, Ar³C_{2 - 6}알케닐, Ar³아미노C_{1 - 6}알킬, Het-아미노C_{1 - 6}알킬, Ar³아미노카르보닐에서 선택되고; R^2a 및 R^2b 중 다른 하나는 수소이며; 또는

(e) R^2a 및 R^3a 중 하나는 Ar³C_{1 - 6}알킬, N(R^8aR^8b)C_{1- 6}알킬, Ar³C_{2 - 6}알케닐, Ar³아미노C_{1- 6}알킬에서 선택되고; R^2a 및 R^2b 중 다른 하나는 수소이며; 또는

(f) R^2a 및 R^3a 중 하나는 N(R^8aR^8b)C_{1- 6}알킬, Ar³아미노C_{1 - 6}알킬에서 선택되고; R^2a 및 R^2b 중 다른 하나는 수소이고;

(a) 내지 (f) 중 어느 것에 대하여

R^2a가 수소인 경우, R³는 수소이고;

R^2b가 수소인 경우, R³는 수소 또는 C_{1 - 6}알킬이거나; 바람직하게 이때 R³는 수소이다.

화학식 (I)의 화합물의 다른 특정 서브그룹은 화학식 (I)의 화합물, 또는 본 명세서에 명시된 화학식 (I)의 화합물의 어느 서브그룹으로, 여기서 R⁵는 수소이다.

화학식 (I)의 화합물의 다른 특정 서브그룹은 화학식 (I)의 화합물, 또는 본 명세서에 명시된 화학식 (I)의 화합물의 어느 서브그룹으로, 여기서 Q는 Ar²이다.

화학식 (I)의 화합물의 다른 특정 서브그룹은 화학식 (I)의 화합물, 또는 본 명세서에 명시된 화학식 (I)의 화합물의 어느 서브그룹으로, 여기서 Q는 R^6a이다.

화학식 (I)의 화합물의 다른 특정 서브그룹은 화학식 (I)의 화합물, 또는 본 명세서에 명시된 화학식 (I)의 화합물의 어느 서브그룹으로, 여기서 Q는 R⁶로 치환된 피롤리디닐, R⁶로 치환된 피페리디닐 또는 R⁶로 치환된 호모피페리디닐이며; 더욱 상세하게, Q는 R⁶로 치환된 피페리디닐이다.

바람직하게 R⁶ 그룹은 상기 피롤리디닐, 피페리디닐 또는 호모피페리디닐의 나이트로젠 원자에서 치환된다. 더욱 상세하게, 상기 피롤리디닐, 피페리디닐 또는 호모피페리디닐은 3-일 링크를 통해, 또는 더욱 상세하게는 4-일 링크를 통해 -N(R⁵)-모이어티에 연결된다.

화합물의 흥미로운 서브그룹은 화학식 (I)의 화합물 또는 본 명세서에 명시된 서브그룹의 어느 것의 화합물로, 여기서 Q는 R^6a이며, 여기서

(a) R^6a는 트리플루오로메틸, NR^7aR^7b, Ar², 수산기, C_{1 - 4}알콕시, Ar²(CH₂)_n옥시, 하이드록시카르보닐, 아미노카르보닐, C_{l - 4}알킬카르보닐, C_{1 - 4}알콕시카르보닐, Ar²(CH₂)_n카르보닐, 아미노카르보닐옥시, C_{1 - 4}알킬카르보닐옥시, Ar²카르보닐옥시, 모노- 또는 디(C_1-4알킬)아미노카르보닐, 아미노설포닐, 모노- 또는 디(C_{1 - 4}알킬)-아미노설포닐 또는 피롤리디닐, 이미다졸릴, 피페리디닐, 호모피페리디닐, 피페라지닐, 디옥소라닐, 디옥사닐 및 피리딜로 구성된 그룹에서 선택된 헤테로사이클로 구성된 그룹에서 각각 독립적으로 선택된 2개의 치환기 또는 바람직하게 1개의 치환기로 치환된 C_{1 - 6}알킬이며, 여기서, 상기 각각의 헤테로사이클은 옥소 및 C_{1 - 6}알킬에서 선택된 1개 또는 2개의 라디칼에 의해 임의로 치환될 수 있으며; 또는 상세하게

(b) R^6a는 1개의 치환기로 치환되고, 수산기인 치환기에 의해 임의로 더 치환된 C_{1 - 6}알킬이며, 여기서, 상기 치환기는 트리플루오로메틸, NR^7aR^7b, Ar², 수산기, C_1-4알콕시, Ar²(CH₂)_n옥시, 하이드록시카르보닐, 아미노카르보닐, C_{1 - 4}알킬카르보닐, C_1-4알콕시카르보닐, Ar²(CH₂)_n카르보닐, 아미노카르보닐옥시, C_{1 - 4}알킬카르보닐옥시, Ar²카르보닐옥시, 모노- 또는 디(C_1-4알킬)아미노카르보닐, 아미노설포닐, 모노- 또는 디(C_1-4알킬)아미노설포닐 또는 피롤리디닐, 이미다졸릴, 피페리디닐, 호모피페리디닐, 피페라지닐, 디옥소라닐, 디옥사닐 및 피리딜로 구성된 그룹에서 선택된 헤테로사이클이며, 여기서 각각의 헤테로사이클은 옥소 및 C_{1 - 6}알킬에서 선택된 1개 또는 2개의 라디칼에 의해 임의로 치환될 수 있으며; 또는 더욱 상세하게

(c) R^6a는 NR^7aR^7b, Ar², 수산기, C_{1 - 4}알콕시, 하이드록시-카르보닐, 아미노카르보닐, 아미노설포닐C_{1 - 4}알킬카르보닐, Ar²카르보닐, C_{1 - 4}알콕시카르보닐, 또는 2개의 수산기 라디칼, 혹은 디옥소라닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 호모피페리디닐, 피페라지닐에서 선택된 헤테로사이클로 치환된 C_{1 - 6}알킬로 치환된 C_{l - 6}알킬에 의해 치환된 C_{l - 6}알킬이고, 여기서, 각각의 헤테로사이클은 옥소, 또는 1개 혹은 2개의 C_{1 - 6}알킬 라디칼에 의해 임의로 치환될 수 있으며; 또는 더욱 상세하게

(d) R^6a는 NR^7aR^7b, Ar², 수산기, 하이드록시카르보닐, 아미노카르보닐, 아미노설포닐, 또는 2개의 수산기 라디칼 혹은 디옥소라닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 호모피페리디닐, 피페라지닐에서 선택된 헤테로사이클로 치환된 C_{1 - 6}알킬로 치환된 C_l-6알킬에 의해 치환된 C_{l - 6}알킬이고, 여기서, 각각의 헤테로사이클 옥소 또는 1개 혹은 2개의 C_{1 - 6}알킬 라디칼에 의해 임의로 치환될 수 있으며; 또는 더욱 상세하게

(e) R^6a는 Ar² 또는 수산기로 치환된 C_{1 - 6}알킬, 또는 2개의 수산기 라디칼 혹은 디옥소라닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐에서 선택된 헤테로사이클로 치환된 C_{1 - 6}알킬에 의해 치환된 C_{1 - 6}알킬이고, 여기서 각각의 헤테로사이클은 1개 또는 2개의 C_{1 - 6}알킬 라디칼에 의해 임의로 치환될 수 있으며; 또는 바람직하게

(f) R^6a는 Ar² 또는 수산기로 치환된 C_{1 - 6}알킬, 또는 2개의 수산기 라디칼 혹은 디C_{1 - 6}알킬-디옥소라닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 4-C_{1 - 6}알킬-피페라지닐로 치환된 C_{1 - 6}알킬에 의해 치환된 C_{1 - 6}알킬이며; 또는 바람직하게

(g) R^6a는 Ar² 또는 수산기로 치환된 C_{1 - 6}알킬, 또는 2개의 수산기 라디칼 혹은 피페리디닐이나 피페라지닐에 의해 치환된 C_{1 - 6}알킬에 의해 치환된 C_{1 - 6}알킬이; 또는 더욱 바람직하게

(h) R^6a는 Ar²로 치환된 C_{1 - 6}알킬, 또는 피페리디닐 혹은 피페라지닐로 치환된 C_1-6알킬이다.

바람직하게, (a) - (h)의 상기 단락에서, 라디칼 피롤리디닐, 피페리디닐, 호모피페리디닐 또는 피페라지닐은 그의 나이트로젠 원자에 의해 치환될 C_{1 - 6}알킬에 연결된다.

화학식 (I)의 화합물의 다른 특정 서브그룹은 화합물 of 화학식(I), 또는 본 명세서에 명시된 화학식 (I)의 화합물의 어느 서브그룹으로, 여기서 Q는 R⁶로 치환된 피롤리디닐, R⁶로 치환된 피페리디닐 또는 R⁶로 치환된 호모피페리디닐이며; 여기서,

(a) R⁶은 수소이거나, 트리플루오로메틸, NR^7aR^7b, Ar², 수산기, C_{1 - 4}알콕시, Ar²(CH₂)_n옥시, 하이드록시카르보닐, 아미노카르보닐, C_{1 - 4}알킬카르보닐, C_{1 - 4}알콕시카르보닐, Ar²(CH₂)_n카르보닐, 아미노카르보닐옥시, C_{1 - 4}알킬카르보닐옥시, Ar²카르보닐옥시, 모노- 또는 디(C_1-4알킬)아미노카르보닐, 아미노설포닐, 모노- 또는 디(C_{1 - 4}알킬)-아미노설포닐 또는 피롤리디닐, 이미다졸릴, 피페리디닐, 호모피페리디닐, 피페라지닐, 디옥소라닐, 디옥사닐 및 피리딜로 구성된 그룹에서 선택된 헤테로사이클로 구성된 그룹에서 각각 독립적으로 선택된 2개의 치환기, 또는 바람직하게 1개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C_{1 - 6}알킬이고, 여기서 각각의 헤테로사이클은 옥소 및 C_{1 - 6}알킬에서 선택된 1개 또는 2개의 알킬 라디칼에 의해 임의로 치환될 수 있으며; 또는 더욱 상세하게

(b) R⁶은 수소이거나, 1개의 치환기에 의해 임의로 치환되고, 수산기인 치환기에 의해 임의로 더 치환되는 C_{1 - 6}알킬이고, 여기서 상기 치환기는 트리플루오로메틸, NR^7aR^7b, Ar², 수산기, C_{1 - 4}알콕시, Ar²(CH₂)_n옥시, 하이드록시-카르보닐, 아미노카르보닐, C_{1 - 4}알킬카르보닐, C_{1 - 4}알콕시카르보닐, Ar²(CH₂)_n-카르보닐, 아미노카르보닐옥시, C_{1 - 4}알킬카르보닐옥시, Ar²카르보닐옥시, 모노- 또는 디(C_1-4알킬)아미노카르보닐, 아미노설포닐, 모노- 또는 디(C_1-4알킬)아미노설포닐 또는 피롤리디닐, 이미다졸릴, 피페리디닐, 호모피페리디닐, 피페라지닐, 디옥소라닐, 디옥사닐 및 피리딜로 구성된 그룹에서 선택된 헤테로사이클이고, 여기서 각각의 헤테로사이클은 옥소 및 C_{1 - 6}알킬에서 선택된 1개 또는 2개의 알킬 라디칼에 의해 임의로 치환될 수 있으며; 또는 더욱 상세하게

(c) R⁶은 수소이거나, NR^7aR^7b, Ar², 수산기, C_{1 - 4}알콕시, 하이드록시카르보닐, 아미노카르보닐, 아미노설포닐, C_{1 - 4}알콕시카르보닐 또는 2개의 수산기 라디칼 혹은 디옥소라닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 호모피페리디닐, 피페라지닐에서 선택된 헤테로사이클로 치환된 C_{1 - 6}알킬로 치환된 C_{1 - 6}알킬에 의해 임의로 치환된 C_{1 - 6}알킬이고, 여기서 각각의 헤테로사이클은 옥소 및 C_{1 - 6}알킬에서 선택된 1개 또는 2개의 알킬 라디칼에 의해 임의로 치환될 수 있으며; 또는 더 더욱 상세하게

(d) R⁶은 수소이거나, NR^7aR^7b, Ar², 수산기, 하이드록시카르보닐, 아미노카르보닐, 아미노설포닐 또는 2개의 수산기 라디칼 혹은 디옥소라닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 호모피페리디닐, 피페라지닐에서 선택된 헤테로사이클로 치환된 C_{1 - 6}알킬로 치환된 C_{1 - 6}알킬에 의해 임의로 치환된 C_{1 - 6}알킬이고, 여기서 각각의 헤테로사이클은 옥소 및 C_{1 - 6}알킬에서 선택된 1개 또는 2개의 알킬 라디칼에 의해 임의로 치환될 수 있으며; 또는 더욱 상세하게

(e) R⁶은 수소이거나,

Ar², 수산기, 아미노카르보닐, 아미노설포닐, 또는 2개의 수산기 라디칼 혹은 디옥소라닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐에서 선택된 헤테로사이클로 치환된 C_{1 - 6}알킬로 치환된 C_{1 - 6}알킬에 의해 임의로 치환된 C_{1 - 6}알킬이고, 여기서 각각의 헤테로사이클은 1개 또는 2개의 C_{1 - 6}알킬에 의해 임의로 치환될 수 있으며; 또는 바람직하게

(f) R⁶은 수소이거나, Ar², 수산기, 아미노-카르보닐, 아미노설포닐, 또는 2개의 수산기 혹은 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 4-C_{1 - 6}알킬-피페라지닐로 치환된 C_{1 - 6}알킬로 치환된 C_{1 - 6}알킬에 의해 임의로 치환된 C_{1 - 6}알킬이며; 또는 바람직하게

(g) R⁶은 수소이거나, Ar², 수산기, 아미노카르보닐 또는 아미노설포닐에 의해 임의로 치환된 C_{1 - 6}알킬이며; 또는 바람직하게

(h) R⁶은 수소이거나, Ar², 또는 피페리디닐이나 피페라지닐로 치환된 C_{1 - 6}알킬로 치환된 C_{1 - 6}알킬이며; 또는

(i) R⁶은 C_{1 - 6}알킬이다.

바람직하게, (a) 내지 (h)의 단락에서, 라디칼 피롤리디닐, 피페리디닐, 호모피페리디닐 또는 피페라지닐은 그의 나이트로젠 원자를 통해 치환될 C_{1 - 6}알킬에 연결된다.

화학식 (I)의 화합물의 다른 특정 서브그룹은 화학식 (I)의 화합물 또는 본 명세서에 기재된 화학식 (I)의 화합물의 어느 서브그룹으로, 여기서 R^7a 및 R^7b는 수소 또는 C_{1 - 6}알킬이거나, 바람직하게 R^7a 및 R^7b는 수소이다.

화학식 (I)의 화합물의 다른 특정 서브그룹은 화학식 (I)의 화합물 또는 본 명세서에 기재된 화학식 (I)의 화합물의 어느 서브그룹으로, 여기서

(a) R^8a는 Ar³, C_{1 - 6}알킬, 하이드록시C_{1 - 6}알킬, C_{1 - 6}알콕시C_{1 - 6}알킬, 시아노C_{1 - 6}알킬, 아미노C_{1 - 6}알킬, 모노- 또는 디(C_1-6알킬)아미노C_{1 - 6}알킬, Ar³C_{1 - 6}알킬, Het-C_{1 -6}알킬, 아미노카르보닐-C_{1 -6}-알킬, 카르복실-C_{1 -6}-알킬이고; R^8b는 Ar³이며; 또는

(b) R^8a는 Ar³, C_{1 - 6}알킬, 수산기C_{1 - 6}알킬, Ar³C_{1 - 6}알킬, Het-C_{1 - 6}알킬, 아미노-카르보닐-C_{1 - 6}알킬이고; R^8b는 Ar³이며; 또는

(c) R^8a는 하이드록시C_{1 - 6}알킬, 아미노카르보닐-C_{1 - 6}알킬이고; R^8a는 Ar³이며; 또는

(d) R^8a는 Ar³이고 R^8b는 Ar³이며; 또는

(e) R^8a는 C_{1 - 6}알킬, 하이드록시C_{1 - 6}알킬, Ar³C_{1 - 6}알킬, Het-C_{1 - 6}알킬, 아미노카르보닐-C_{1 - 6}알킬이고; R^8b는 C_{1 - 6}알킬, 하이드록시C_{1 - 6}알킬, Ar³C_{1 - 6}알킬, Het-C_{1 - 6}알킬이다.

상세하게, Ar^l은 페닐이거나, 화학식 (I)의 화합물의 정의 또는 그의 어느 서브그룹의 정의에 언급된 것에서 선택된 1개, 2개, 3개의 치환기, 또는 1개, 2개의 치환기로 치환된 페닐이다.

화학식 (I)의 화합물의 그룹 또는 화학식 (I)의 화합물의 서브그룹 중 어느 것의 그룹에서:

(a) Ar^l은 바람직하게 페닐이거나, 할로, 수산기, C_{1 - 6}알킬, 하이드록시C_{1 - 6}알킬, 트리플루오로메틸, 및 C_{1 - 6}알킬옥시에서 선택된 3개까지의 치환기, 또는 2개까지의 치환기, 혹은 1개의 치환기로 치환된 페닐이며;

(b) Ar^l은 더욱 바람직하게 페닐이거나, 할로, 수산기, C_{1 - 6}알킬 및 C_{1 - 6}알킬옥시에서 선택된 3개까지의 치환기, 또는 2개까지의 치환기, 혹은 1개의 치환기로 치환된 페닐이며;

(c) Ar^l은 더욱 바람직하게 페닐이거나, 할로 및 C_{1 - 6}알킬에서 선택된 3개까지의 치환기, 또는 2개까지의 치환기, 혹은 1개의 치환기로 치환된 페닐이다.

더욱 상세하게, Ar²는 페닐이거나, 화학식 (I)의 화합물의 정의 또는 그의 어느 서브그룹의 정의에 언급된 것으로 구성된 그룹에서 선택된 1개, 2개, 3개의 치환기, 또는 1개, 2개의 치환기로 치환된 페닐이다.

화학식 (I)의 화합물의 다른 특정 서브그룹은 화학식 (I)의 화합물, 또는 본 명세서에 명시된 화학식 (I)의 화합물의 어느 서브그룹으로, 여기서 Ar²는 Ar^l에 대해 정의된 바와 같다.

화학식 (I)의 화합물의 다른 특정 서브그룹은 화학식 (I)의 화합물, 또는 본 명세서에 명시된 화학식 (I)의 화합물의 어느 서브그룹으로, 여기서 Ar³는 페닐, 나프탈레닐, 1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈레닐 또는 인다닐이고, 또는 바람직하게 Ar³는 페닐, 나프탈레닐 또는 인다닐이며; 여기서 상기 페닐은 화합물 (I)의 정의에 있는 치환기로 구성된 그룹에서 선택된 하나 이상의 치환기, 예를 들어 2개, 3개, 또는 4개의 치환기에 의해 임의로 그리고 각각 개별적으로 치활될 수 있다.

화학식 (I)의 화합물의 다른 특정 서브그룹은 화학식 (I)의 화합물, 또는 본 명세서에 명시된 화학식 (I)의 화합물의 어느 서브그룹으로, 여기서

(a) Ar³은 할로, 수산기, 멀캡토, 아미노, 시아노, C_{1 - 6}알킬, C_{2 - 6}알케닐, C_{2 - 6}알키닐, Ar¹, 하이드록시C_{1- 6}알킬, CF₃, 아미노C_{1 - 6}알킬, 시아노C_{1 - 6}알킬, 아미노카르보닐, C_{1 - 6}알킬옥시, C_{1 - 6}알킬티오, Ar^l-옥시, Ar^l-티오, Ar^l-아미노, 아미노설포닐, 아미노카르보닐-C_{1 - 6}알킬, 하이드록시카르보닐-C_{1 - 6}알킬, 하이드록시카르보닐, C_{1 - 4}알킬카르보닐, C_{1 - 4}알킬카르보닐아미노 또는 C_{1 - 4}알콕시카르보닐에서 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 페닐이며; 또는 여기서

(b) Ar³은 할로, 수산기, 멀캡토, 시아노, C_{1 - 6}알킬, C_{2 - 6}알케닐, C_{2 - 6}알키닐, Ar^l, 하이드록시C_{1 - 6}알킬, CF₃, 아미노C_{1 - 6}알킬, 시아노C_{1 - 6}알킬, 아미노카르보닐, C_{1 - 6}알킬옥시, C_{1 - 6}알킬티오, Ar¹-옥시, Ar¹-티오, Ar¹-아미노, 아미노설포닐, 아미노카르보닐-C_{1 - 6}알킬, 하이드록시카르보닐-C_{1 - 6}알킬, C_{1 - 4}알킬카르보닐, C_{1 - 4}알킬카르보닐아미노 또는 C_{1 - 4}알콕시카르보닐에서 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 페닐이며; 또는 여기서,

(c) Ar³은 할로, C_{1 - 6}알킬 또는 하이드록시C_{1 - 6}알킬에서 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 페닐이며; 또는

(d) Ar³은 할로, C_{1 - 6}알킬 또는 하이드록시C_{1 - 6}알킬에서 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기에 의해 치환된 페닐이며; 또는

(e) Ar³은 할로, C_{1 - 6}알킬 또는 하이드록시C_{1 - 6}알킬에서 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 페닐이며; 또는

(f) Ar³은 할로, C_{1 - 6}알킬 또는 하이드록시C_{1 - 6}알킬에서 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기에 의해 치환된 페닐이며; 또는

(g) Ar³은 C_{1 - 6}알킬 또는 하이드록시C_{1 - 6}알킬에서 선택된 1개 또는 2개의 치환기에 의해 치환된 페닐이며; 또는

(h) Ar³은 C_{1 - 6}알킬 또는 하이드록시C_{1 - 6}알킬에서 선택된 1개 또는 2개의 치환기에 의해 임의로 치환된 페닐이다.

더욱 상세하게 Ar³은 Ar²에 대해 정의된 바와 같고, 더욱 상세하게 Ar³은 Ar^l에 대해 정의된 바와 같다.

화학식 (I)의 화합물의 다른 특정 서브그룹은 화학식 (I)의 화합물, 또는 본 명세서에 명시된 어느 서브그룹으로, 여기서

(a) Het는 테트라하이드로퓨라닐, 퓨라닐, 티에닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이미다졸릴, 이소티아졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 피페리디닐, 호모피페리디닐, 피페라지닐, 몰포리닐, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤조디옥사닐, 벤조디옥솔릴, 인도리닐, 인돌릴이며, 이는 옥소, 아미노, Ar^l, C_{1 - 4}알킬, 아미노C_{1 - 4}알킬, 하이드록시C_{1 - 6}알킬, Ar¹C_{1 - 4}알킬, 모노- 또는 디(C_1-6알킬)아미노C_{1 - 6}알킬, 모노- 또는 디(C_l-6알킬)아미노, (하이드록시C_{l - 6}알킬)아미노에 의해 임의로 치환될 수 있고, 1개 또는 2개의 C_{1 - 4}알킬 라디칼에 의해 임의로 더 치환될 수 있으며; 또는

(b) Het는 테트라하이드로퓨라닐, 퓨라닐, 티에닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 피페리디닐, 호모피페리디닐, 피페라지닐, 몰포리닐, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤조디옥사닐, 벤조디옥솔릴, 인도리닐, 인돌릴이며, 이는 옥소, 아미노, Ar^l, C_{1 - 4}알킬, 아미노C_{1 - 4}알킬, 하이드록시_{1 - 6}알킬에 의해 임의로 치환될 수 있고, 1개 또는 2개의 C_{1 - 4}알킬 라디칼에 의해 임의로 더 치환될 수 있으며; 또는

(c) Het는 퓨라닐, 티에닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 몰포리닐, 피리미디닐, 벤조디옥솔릴, 퀴놀리닐, 인도리닐이고, 이는 하이드록시_{1 - 6}알킬 또는 1개 혹은 2개의 C_{1 - 4}알킬 라디칼에 의해 임의로 치환될 수 있으며; 또는

(d) Het는 퓨라닐, 티에닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 몰포리닐, 피리미디닐, 벤조디옥솔릴, 퀴놀리닐, 인도리닐이고, 이는 하이드록시_{1 - 6}알킬 또는 1개 혹은 2개의 C_{1 - 4}알킬 라디칼에 의해 임의로 치환될 수 있으며; 또는

(e) Het는 퓨라닐, 이미다졸릴, 몰포리닐, 벤조디옥솔릴, 퀴놀리닐, 인도리닐이고, 이는 하이드록시_{1 - 6}알킬 또는 1개 혹은 2개의 C_{1 - 4}알킬 라디칼에 의해 임의로 치환될 수 있으며; 또는

(f) Het는 몰포리닐이고, 이는 1개 혹은 2개의 C_1-4알킬 라디칼에 의해 임의로 치환될 수 있으며; 또는

(g) Het는 몰포리닐이다.

바람직한 화합물 표 1 내지 표 5에 나열된 화합물, 더욱 상세하게 화합물 번호 1 내지 77, 138, 143 내지 165 및 171 내지 177이다.

화학식 (I)의 화합물 또는 그의 서브그룹 중 어느 것은 하기 반응 도식에 따라 제조될 수 있다.

상기 도식에서, Q, G, R¹, R^2a, R^2b, R^3a, R^3b, R⁵ 는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 서브그룹 중 어느 하나에 정의된 의미를 가진다. W는 적합한 이탈기로, 바람직하게는 클로로 또는 브로모이다. 상기 도식에서 반응은 에테르 (예를 들어, THF), 할로겐화 탄화수소 (예를 들어, 디클로로메탄), CHC1₃, 톨루엔, 극성 비양성자성 용매 (DMF, DMSO, DMA) 및 그 등가물과 같은 적합한 용매를 사용하여 통상적으로 수행된다.

Q가 수소 이외의 것인 R⁶, 예를 들어, 화학식 (I-c-1)로 표시되는 R^6a로 치환된 피롤리닐, 피페리디닐 또는 호모피페리디닐 그룹인 화학식 (I)의 화합물은 하기 반응 도식에 따라 제조될 수 있다.

상기 도식에서, G, t, R¹, R^2a, R^2b R³, R⁵는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 서브그룹 중 어느 것의 화합물에 대해 상기 정의된 의미를 가진다. W는 적합한 이탈기이며, 바람직하게는 클로로 또는 브로모이다. 상기 도식의 반응은 적합한 용매 에테르 (예를 들어, THF), 할로겐화 탄화수소 (예를 들어, 디클로로메탄), CHC1₃, 톨루엔, 극성 비양성자성 용매 (예를 들어, DMF, DMSO, DMA 및 그 등가물)과 같은 적합한 용매에서 수행될 수 있다. 염기는 반응동안 유리된 산을 선별하기 위하여 첨가될 수 있다. 바람직하다면, 아이오다이드 염 (예를 들어, KI)과 같은 특정 촉매가 첨가될 수 있다. 중간체 (IV)은 알데하이드 또는 케톤 R^6b=O (V-a)에서 시작하는 환원성 N-알킬화 반응에 의해 화합물(I-c-1)로 변환될 수도 있으며, 여기서, R^6a는 1개의 수소 원자 이하를 가지면서 제공된 R^6a와 동일한 의미를 가진다. 상기 환원성 알킬화는 Pd 또는 NaBH₃CN과 같은 금속 촉매의 존재하에, 수소를 사용하여 알코올과 같은 적합한 용매에서 수행된다.

몇몇 화학식 (I)의 화합물은 적합한 기능기 변환 반응을 통해 화학식 (I)의 화합물의 전구체에서 시작하여 제조될 수도 있다.

화학식 (I)의 화합물의 전구체는 예를 들어, 화학식 (I)의 화합물에 해당하는, LiAlH₄와 같은 것으로 환원될 수 있는 C_{1 - 6}알콕시카르보닐로 치환된 C_{1 - 6}알콕시카르보닐 또는 C_{1 - 6}알킬이며, 여기서 R^2a 또는 R^2b는 하이드록시C_{1 - 6}알킬이다. 후자 그룹은 아민을 사용하여, 예를 들어, 환원성 아민화 공정에 의해, 상응하는 모노(유도된 C_{l - 6}알킬)-아민으로 더 유도될 수 있는, 예를 들어, MnO₂를 사용하여, 알데히드 그룹으로 산화될 수 있다. 후자는 알킬아민으로 알킬화 또는 아릴화될 수 있고, 여기서 R^2a 또는 R^2b는 화학식 -Alk-NR^8aR^8b를 가진다. 택일적으로, R^2a 또는 R^2b가 하이드록시C_{1- 6}알킬인 화학식 (I)의 화합물의 전구체는 SOC1₂와 같은 적합한 할로겐제를 처리하여 해당하는 할로C_{l - 6}알킬 화합물로 전환될 수 있는데, 이는 그 다음에 아민 또는 아민 유도체와 반응하게 된다. 상기 반응 순서는 R¹²가 C^{1 - 6}알킬 라디칼, 바람직하게는 메틸 또는 에틸인 하기 도식에 도시되어 있다. 상기 반응 순서는 개별적으로 (VII-a) 또는 (VII-b)에 시작하여 수행될 수 있으나, (VII-a) 및 (VII-b)의 혼합물을 사용하여 수행될 수 있으며, 그 다음에, 반응 순서의 마지막 또는 중간체 단계에서 반응 산물이 분리되어 수행된다.

또는 (VII-b)에서 시작:

R^2a 또는 R^2b가 알데하이드인 화학식 (I)의 화합물의 전구체는 위티그 (Wittig) 반응 또는 위티그-호너 (Wittig-Horner) 반응에 의해, R^2a 또는 R^2b는 치환된 C_{2 - 6}알케닐 (I-g-1) 또는 (I-g-2)인 해당 화합물로 전환될 수 있다. 전자의 예시에서는, 트리페닐포스핀 및 할로 유도체에서 시작하여, 에테르와 같은 적합한 반응-비활성 용매에 든 트리페닐포스포뉴밀라이드와 같은 위티그 형 시약이 사용된다. 위티그-호너 반응은 비양성자성 유기용매에서 염기, 바람직하게는 강염기의 존재하에 화학식 디(C_{1 - 6}알킬옥시)-P(=O)-CH₂-CH₂-CN의 시약과 같은 포스포네이트를 사용하여 수행된다. R^2a 또는 R^3a가 치환된C_{2 - 6}알케닐인 화합물은 Pd/C와 같은 값비산 금속 촉매의 존재하에 수소를 이용하여, R^2a 또는 R^3a는 치환된 C_{2 - 6}알킬 (I-i-1) 또는 (I-i-2)인 해당 화합물로 환원될 수 있다. 시아노 그룹은 메탄올/암모니아와 같은 적합한 용매에서 라니 Ni와 같은 촉매의 존재하에 수소를 사용하여 해당하는 메틸렌아민(-CH₂-NH₂) 그룹으로 차례로 환원될 수 있다. 상기 반응은 (I-k-1), (I-k-2) 및 (I-1-1), (I-1-2)을 수득하기 위하여 모노-알킬화되나 이중 알킬화될 수 있는 화합물 (I-j-1) 및 (I-j-2)를 생산한다. 이러한 알킬화는 수소 및 촉매 (모노-알킬 유도체를 생성함)의 존재하에, 또는 적합하게 치환된 알칼 할리드 (모노-또는 디 알킬 유도체를 생성함)를 사용하여, 알데하이드 또는 케톤을 사용하는 환원성 알킬화 반응에 의해 수행될 수 있다. 상기 반응은 하기 반응 도식으로 묘사된다. 이러한 도식에서,

R^{2a - 1}는 CN, Ar³ 또는 Het를 나타내고, Alk¹는 C_{4 - 6}알칸디일 라디칼 (C_{1 - 6}알칸디일인 것이나 4개 내지 6개의 탄소 원자를 가짐)을 나타내며, R^8a 및 R^8b는 본 명세서 및 청구범위에 정의된 바와 같은 의미를 가지나, 바람직하게 Ar³이외의 것이다.

R^2a 또는 R^2b가 케토 또는 알데하이드로 치환된 알데하이드 또는 C_{1 - 6}알킬인 화학식 (I)의 화합물은 아릴 또는 알킬 그룹을 도입하기 위하여 그리그나르 (Grignard) 타입의 반응에 의해 유도화될 수 있다.

본 발명의 또 다른 관점은 화학식 (I)의 화합물의 전구체로 확인된 몇몇 화합물이 신규 화합물이라는 사실에 관한 것이다.

상세하게, 화학식 (VII-a), (VII-b), (VIII-a), (VIII-b), (IX-a), (IX-b), (I-f-l), (I-f-2), (I-g-l), (I-g-2)의 화합물은 신규 화합물이다: 여기서,

G, R¹, R^2a, R^2b, R³, R⁵, R^8a, R^8b, R¹²는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 서브그룹의 정의에 상기 명시된 바와 같고; Q는 트리플루오로메틸, C_{3 - 7}사이클로알킬, Ar², 수산기, C_{1 - 4}알콕시, C_{1 - 4}알킬티오, Ar²-옥시-, Ar²-티오-, Ar²(CH₂)n옥시, Ar²(CH₂)n티오, 하이드록시카르보닐, 아미노카르보닐, C_{l - 4}알킬카르보닐, Ar²카르보닐, C_{1 - 4}알콕시카르보닐, Ar²(CH₂)n카르보닐, 아미노카르보닐옥시, C_{1 - 4}알콕시카르보닐옥시, Ar²카르보닐옥시, Ar²(CH₂)n카르보닐옥시, C_{1 - 4}알콕시카르보닐(CH₂)n옥시, 모노- 또는 디(C_l-4알킬)아미노카르보닐, 모노- 또는 디(C_l-4알킬)아미노카르보닐옥시, 아미노설포닐, 모노- 또는 디(C_l-4알킬)아미노설포닐, 또는 피롤리디닐, 피롤릴, 디하이드로피롤릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 피페리디닐, 호모피페리디닐, 피페라지닐, 디옥소라닐, 디옥사닐, 피리딜 및 테트라하이드로피리딜로 구성된 그룹에서 선택된 헤테로사이클로 구성된 그룹에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의, 바람직하게는 1개 또는 2개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C_{l - 6}알킬인 라디칼 R⁶에 의해 그의 나이트로젠 상에 치환된, 피롤리디닐, 피페리디닐 또는 호모피페리디닐이고; 각각의 상기 헤테로사이클은 옥소 또는 C_{l - 6}알킬에서 선택된 1개 또는 2개의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있으며; R⁶은 R^6a, 그의 제약학적으로 허용가능한 염 형태, 및 그의 가능한 입체이성질체 형태로 표시될 수 있다.

더욱 흥미로운 것은 상기 단락에 명시된 신규 화합물의 그룹 중 어느 것이다: 여기서

(a) R^6b는 트리플루오로메틸, Ar³, 수산기, C_{1 - 4}알콕시, Ar²(CH₂)n옥시, 하이드록시카르보닐, 아미노카르보닐, C_{1 - 4}알킬카르보닐, C_{1 - 4}알콕시카르보닐, Ar²(CH₂)_n카르보닐, 아미노카르보닐옥시, C_{1 - 4}알킬카르보닐옥시, Ar²카르보닐옥시, 모노- 또는 디(C_1-4알킬)아미노카르보닐, 아미노설포닐, 모노- 또는 디(C_1-4알킬)아미노설포닐, 또는 피롤리니딜, 이미다졸릴, 피페리디닐, 호모피페리디닐, 피페라지닐, 디옥소라닐, 디옥사닐 및 피리딜로 구성된 그룹에서 선택된 헤테로사이클로 구성된 그룹에서 각각 독립적으로 선택된, 2개의 치환기, 또는 바람직하게 1개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C_{1 - 6}알킬이고, 여기서 상기 각각의 헤테로사이클은 옥소 및 C_{1 - 6}알킬에서 선택된 1개 또는 2개의 라디칼에 의해 임의로 치환될 수 있으며; 또는 상세하게

(b) R^6b는 1개의 치환기에 의해 임의로 치환되고, 수산기인 치환기에 의해 임의로 더 치환된 C_{1 - 6}알킬이고, 여기서 상기 치환기는 트리플루오로메틸, Ar³, 수산기, C_{1 - 4}알콕시, Ar²(CH₂)n옥시, 하이드록시카르보닐, 아미노카르보닐, C_{1 - 4}알킬카르보닐, C_{1 - 4}알콕시카르보닐, Ar²(CH₂)_n카르보닐, 아미노카르보닐옥시, C_{1 - 4}알킬카르보닐옥시, Ar²카르보닐옥시, 모노- 또는 디(C_1-4알킬)아미노카르보닐, 아미노설포닐, 모노- 또는 디(C_1-4알킬)아미노설포닐, 또는 피롤리니딜, 이미다졸릴, 피페리디닐, 호모피페리디닐, 피페라지닐, 디옥소라닐, 디옥사닐 및 피리딜로 구성된 그룹에서 선택된 헤테로사이클이고, 여기서 각각의 상기 헤테로사이클은 옥소 및 C_{1 - 6}알킬에서 선택된 1개 또는 2개의 라디칼에 의해 임의로 치환될 수 있으며; 또는 더욱 상세하게

(c) R^6b는 Ar³, 수산기, C_{1 - 4}알콕시, 하이드록시카르보닐, 아미노카르보닐, 아미노설포닐, C_{1 - 4}알콕시카르보닐, 또는 2개의 수산기 혹은 디옥사라닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 호모피페리디닐, 피페라지닐에서 선택된 헤테로사이클로 치환된 C_{1 -6}알킬로 치환된 C_{1 - 6}알킬에 의해 임의로 치횐된 C_{1 - 6}알킬이고, 여기서 각각의 상기 헤테로사이클은 옥소 또는 1개 혹은 2개의 C_{1 - 6}알킬 라디칼에 의해 임의로 치환될 수 있으며; 또는 더욱 상세하게

(d) R^6b는 Ar³, 수산기, 하이드록시카르보닐, 아미노카르보닐, 아미노설포닐, C_1-4알콕시카르보닐, 또는 2개의 수산기 라디칼 혹은 디옥사라닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 호모피페리디닐, 피페라지닐에서 선택된 헤테로사이클로 치환된 C_{1 - 6}알킬로 치환된 C_1-6알킬에 의해 임의로 치횐된 C_{1 - 6}알킬이고, 여기서 각각의 상기 헤테로사이클은 옥소 또는 1개 혹은 2개의 C_{1 - 6}알킬 라디칼에 의해 임의로 치환될 수 있으며; 또는 더더욱 상세하게

(e) R^6b는 Ar³, 수산기, 하이드록시카르보닐, 아미노카르보닐, 아미노설포닐, 또는 2개의 수산기 라디칼 혹은 디옥사라닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐에서 선택된 헤테로사이클로 치환된 C_{1 - 6}알킬로 치환된 C_{1 - 6}알킬에 의해 임의로 치횐된 C_{1 -6}알킬이고, 여기서 각각의 상기 헤테로사이클은 1개 또는 2개의 C_{1 - 6}알킬 라디칼에 의해 임의로 치환될 수 있으며; 또는 바람직하게

(f) R^6b는 Ar³, 수산기, 아미노카르보닐, 아미노설포닐, 또는 2개의 수산기 라디칼 혹은 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 4-C_{1 - 6}알킬-피페라지닐로 치환된 C_1-6알킬로 치환된 C_{1 - 6}알킬에 의해 임의로 치횐된 C_{1 - 6}알킬이며; 또는 바람직하게

(g) R^6b는 Ar³, 수산기, 아미노카르보닐, 또는 아미노설포닐에 의해 임의로 치환된 C_{1 - 6}알킬이며; 또는 바람직하게

(h) R^6b는 C_{1 - 6}알킬이다

바람직하게, (a) 내지 (h)의 상기 단락에서, 라디칼 피롤리디닐, 피페리디닐, 호모피페리디닐 또는 피페라지닐은 치환되는 C_{1 - 6}알킬에 그의 나이트로젠 원자를 통해 연결된다.

더욱이, 상기 화합물은 항바이러스성, 특히 RSV 억제 활성을 가지고 있는 것으로 밝혀졌다. 보다 상세하게, 흥미로운 것은 화학식 (VII-a), (VII-b), (VIII-a) 및 (VIII-b)의 화합물로서, 여기서 나이트로젠 링은 C_{1 - 6}알킬뿐만 아니라, 그의 제약학적으로 허용가능한 염 형태 및 그의 가능한 입체이성체 형태인 라디칼 R⁶으로 치환된다. 본 명세서에서 사용된 '제약학적으로 허용가능한 염 형태' 및 '입체이성체 형태'란 개념은 본 명세서에서 상기 명시된 의미를 가진다.

또한, 화학식 (VII-a), (VII-b), (VIII-a), (VIII-b), (IX-a), (IX-b), (I-f-1), (I-f-2), (I-g-1), (I-g-2)의 화합물도 신규하다: 여기서, G, R¹, R^2a, R^2b, R³, R⁵, R^8a, R^8b, 및 R^l2는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 서브그룹의 정의에서 상기 명시된 바와 같고, Q는 상기 단락에 명시된 R^6b 뿐만 아니라, 그의 제약학적으로 허용가능한 염 형태, 및 그의 가능한 입체이성체 형태이다. 더욱이, 상기 화합물은 항바이러스성, 특히 RSV 억제 활성을 가지는 것으로 밝혀졌다.

특히 흥미로운 것은 상기 단락에 언급된 화합물이며, 여기서, G, R¹, R^2a, R^2b, R³, R⁵, R^8a 및 R^8b는 본 명세서 및 청구범위에 기재된 서브그룹 중 어느 것에 명시된 바와 같다. 바람직한 것은 상기 단락에 언급된 신규 화합물이며, 여기서, G는 C_{1 - 6}알칸디일, 더욱 바람직하게는 G가 메틸렌이고; 및/또는 여기서, R^2a, R^2b, R³, R⁵는 모두 수소이고; 및/또는 R¹은 본 명세서에 약술된 대로 치환되는 피리딜이며, 보다 상세하게 R¹은 C_{1 - 6}알킬 및 수산기에서 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 치환되는 피리딜이다.

화학식 (I)의 화합물은 하기 기재된 것을 포함하여, 해당분야에 공지된 기능기 변환 반응에 의해 서로로 전환될 수 있다.

니트로 그룹은 모노- 또는 디알킬아미노 그룹으로 나중에 알킬화될 수 있거나, 아릴카르보닐아미노 도는 알킬카르보닐-아미노 및 그 등가물 그룹으로 아실화되는 아미노 그룹으로 환원될 수 있다. 시아노 그룹은 비슷하게 유도될 수 있는 아미노메틸렌 그룹으로 환원될 수 있다.

화학식 (I)의 화합물을 제조하기 위해 사용된 다수의 중간체는 숙련된 기술을 가진 자가 용이하게 이용할 수 있는 해당분야의 공지된 방법론의 하기 변형에 의해 제조될 수 있는 공지된 화합물이거나 공지된 화합물의 유사체이다. 다수의 중간체의 제조는 하기에 더욱 자세하게 기술되어 있다.

첫번째 단계에서, 벤지미다졸론 (VII)을 수득하기 위하여 디아미노벤젠 (VI)은 자일렌과 같은 적합한 용매에서 우레아로 결정화된다. 후자는 상세하게, POC1₃와 같은 적합한 할로화제를 사용하는 (VII)의 반응에 의해, W가 상기 명시된 이탈기인 벤지미다졸 유도체 (VIII)로 전환되고, 생성된 중간체 (VIII)은 중간체 (II)를 수득하기 위하여 아민 유도체 (IX)와 반응한다.

동일한 반응 순서는 다른 중간체를 제조하는데에도 사용될 수 있다. 예를 들어, 화학식 (IV)의 중간체는 중간체 (IX)와 아민 (X)를 반응시켜 수득할 수 있는데, 여기서 Q는 피롤리닐, 피페리디닐 또는 호모피페리디닐 그룹이고, 나이트로젠은 보호기 (protective group)를 제거함으로써 중간체 (IV)로 전환될 수 있는 (IV)의 전구체를 수득하기 위하여 보호기로 치환된다. 상기 목적을 달성하기 위해 적합한 보호기는 메톡시 또는 에톡시카르보닐과 같은 알킬옥시카르보닐기를 포함하는데, 이는 촉매의 존재하에 수소를 사용하여 제거될 수 있는 벤질 혹은 벤질옥시카르보닐 그룹, 또는 염기에 의해 제거될 수 있다.

화학식 (I)의 화합물은 3가 나이트로젠을 그의 N-옥사이드 형태로 전환하기 위한 해당분야에 공지된 방법에 의해 해당하는 N-옥사이드 형태로 전환될 수 있다. 상기 N-산화 반응은 일반적으로 화학식 (I)의 시작물질과 적합한 유기 또는 무기 과산화물를 반응시켜 수행할 수 있다. 적합한 무기 과산화물은 예를 들어, 수소 과산화물, 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 과산화물 (예를 들어 나트륨 과산화물, 칼륨 과산화물)를 포함하고; 적합한 유기 과산화물는 예를 들어, 벤젠 카르보퍼록시산 또는 할로 치환된 벤젠 카르보퍼록시산 (예를 들어, 3-클로로벤젠 카르보퍼록시산), 퍼록소알카노릭산 (예를 들어, 퍼록소아세트산), 알킬하이드로과산화물 (예를 들어, t.부틸 하이드로-과산화물)와 같은 퍼록시산 (peroxy acid)을 포함할 수 있다. 적합한 용매는, 예를 들어, 물, 저급 알코올 (예를 들어, 에탄올 및 그 등가물), 탄화수소 (예를 들어, 톨루엔), 케톤 (예를 들어, 2-부타논), 할로겐화 탄화수소 (예를 들어, 디클로로메탄), 및 상기 용매의 혼합물이다.

화학식 (I)의 화합물의 순수한 입체화학적 이성질체는 해당분야의 공지된 방법을 통해 수득할 수 있다. 부분입체 이성질체는 선별적인 결정화 및 크로마토그래피 기술 (예를 들어, 환류분배 (counter-current distribution), 액체 크로마토그래피 및 그 등가물)과 같은 물리적인 방법에 의해 분리될 수 있다.

상기 기재된 방법에 따라 제조된 화학식 (I)의 화합물은 일반적으로 하기 해당분야에 공지된 분리방법에 의해 서로로부터 분리될 수 있는 거울상 이성질체의 라세미 혼합물이다. 충분하게 염기성 또는 산성인 화학식 (I)의 라세미 화합물은 적합한 키랄성 산, 각각 키랄성 염기를 이용하는 반응에 의해 상응하는 부분입체 이성질체적 염 형태로 전환될 수 있다. 그 다음에, 상기 부분입체 이성질체적 염 형태는 예를 들어, 선별 또는 분별 결정에 의해 분리되고, 거울상 이성질체는 알칼리 또는 산에 의해 그로부터 유리된다. 화학식 (I)의 화합물의 거울상 이성질체적 형태를 분리하는 택일적인 방식은 액체 크로마토그래피, 상세하게 키랄성 고정상을 이용하는 액체 크로마토그래피를 포함한다. 상기 순수한 입체화학적 이성질체는 반응이 입체 특이적으로 일어나도록 제공하는, 적합한 시작물질의 상응하는 순수한 입체화학적 이성질체로부터 유도될 수도 있다. 바람직하게 특정 입체화학적 이성질체가 요구된다면, 상기 화합물은 입체 특이적 제조방법에 의해 합성될 것이다. 상기 방법은 거울상 이성질체적으로 순수한 시작물질을 유용하게 사용할 것이다.

또 다른 관점에서, 본 발명은 본 명세서에 명시된 바와 같은 치료학적 유효량의 화학식 (I)의 화합물, 또는 본 명세서에 명시된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물의 서브그룹의 어느 것의 화합물, 및 제약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 제약학적 조성물에 관한 것이다. 본 명세서에서, 치료학적 유효량은 감염된 ㄷ대상 또는 감염될 위험이 있는 대상에서, 바이러스 감염 특히 RSV 바이러스 감염을 감소시키거나 안정화시키기 위하여, 예방학적으로 불리하게 작용하기에 충분한 양이다. 또 다른 관점에서, 본 발명은 본 명세서에 명시된 화학식 (I)의 화합물 또는 본 명세서에 명시된 화학식 (I)의 화합물의 서브그룹 중 어느 것의 화합물의 치료학적 유효량과 제약학적으로 허용가능한 담체를 혼합하는 것을 포함하는, 본 명세서에 명시된 제약학적 조성물의 제조방법에 관한 것이다.

그러므로, 본 발명의 화합물 또는 그의 서브그룹은 투여목적을 위하여 다양한 제약학적 형태로 제제화될 수 있다. 적합한 조성물로 약물을 전신에 투여하기 위하여 일반적으로 사용되는 모든 조성물을 인용할 수 있다. 본 발명의 제약학적 조성물을 제조하기 위하여, 임의의 부가염 형태 또는 금속 복합체로, 활성성분인 유효량의 특정 화합물은 제약학적으로 허용가능한 담체와 인접한 혼합물로 결합되며, 이 담체는 투여를 위하여 바람직한 제조형태에 따라 매우 다양한 형태를 취할 수 있다. 상기 제약학적 조성물은 특히, 경구투여, 직장투여, 경피투여, 또는 비경구적 주입에 적합한 단일 제형인 것이 바람직하다. 예를 들어, 경구용 제형으로 조성물을 제조함에 있어서, 통상의 제약학적 매질로는 서스펜션, 시럽, 엘릭시르제, 에멀젼 및 용액과 같은 경구용 액체 제제의 경우, 예를 들어, 물, 글리콜, 오일, 알코올 및 그 등가물; 또는 파우더, 알약, 캡슐, 및 정제의 경우, 녹말, 설탕, 카올린, 윤활제, 결합제, 붕해제 및 그 등가물과 같은 고체담체가 사용될 수 있다. 투여시의 용이성 때문에, 고체 제약학적 담체가 명백하게 사용될 때, 정제 및 캡슐은 가장 유익한 경구용 제형 유닛형태를 나타낸다. 비경구성 조성물에 대하여, 담체는 일반적으로 예를 들어, 용해도를 증가시키기 위하여 포함될 수 있는 다른 성분을 통하여, 적어도 큰 부분으로 무균수를 포함할 것이다. 주입할 수 있는 용액은, 예를 들어, 담체가 식염수, 글루코즈 용액 또는 식염수 및 글루코즈 용액의 혼합물을 포함하도록 제조될 수 있다. 주입할 수 있는 서스펜션은 적합한 액체 담체, 현탁제 및 그 등가물이 사용되도록 제조될 수 있다. 또한 포함되는 것은 간단하게 사용되기 전에 액체 형태 제제로 전환되는 고형 제제이다. 경피투여에 적합한 조성물에서, 담체는 최소부분으로 어느 천연물의 적합한 첨가제와 임의로 결합하는, 침투 증강제 및/또는 적합한 습윤제를 임의로 포함하고, 첨가제는 피부에 대해 심각하게 해로운 효과를 유발하지 않는다.

본 발명의 화합물은 하기 수단에 의해 투여하기 위하여 해당분야에서 사용되는 방법 및 제제의 수단으로 경구 흡입 또는 통기를 통해 투여될 수도 있다. 그러므로, 일반적으로 본 발명의 화합물은 용액, 서스펜션, 또는 건조 파우더의 형태로 폐에 투여될 수 있으나, 용액이 가장 바람직하다. 경구 흡입 또는 통기를 통한 용액, 서스펜션 또는 건조 파우더의 전달을 위하여 개발된 시스템은 본 발명의 화합물의 투여에 적합한 것이라면 어떤 것이라도 가능하다.

그러므로, 본 발명은 또한 화학식 (I)의 화합물 및 제약학적으로 허용가능한 담체를 포함하여, 입을 통해 흡입 또는 통기에 의해 투여되기에 적합한 제약학적 조성물을 제공한다. 바람직하게, 본 발명의 화합물은 분무된 또는 에어로졸화된 용량으로 용액의 흡입을 통해 투여된다.

투여의 용이성 및 투여량의 균일성을 위하여 유닛 제형으로 상기 언급된 제약학적 조성물을 제제화하는 것이 특히 유리하다. 본 명세서에 사용된 유닛 제형은 단일 투여량에 적합한 물리적으로 분리된 단위를 지칭하며, 기정된 양의 활성성분을 함유하는 각 유닛은 요구되는 제약학적 담체와 결합하여 바람직한 치료학적 효과를 나타내도록 산정되었다. 각 유닛 제형의 구현예는 정제 (성공된 또는 코팅된 정제 포함), 캡슐, 알약, 좌약, 파우더 패킷, 웨이퍼, 주입할 수 있는 용액 또는 서스펜션 및 그 등가물, 및 그의 분리된 복합체이다.

화학식 (I)의 화합물은 항바이러스성을 나타낸다. 본 발명의 화합물 및 방법을 사용하여 치료할 수 있는 바이러스 감염은 오르쏘- 및 파라믹소바이러스에 의해 유발되는 감염을 포함하고, 상세하게는 인간 및 소의 호흡기 세포융합 바이러스(RSV)에 의해 유발되는 감염을 포함한다. 더욱이, 본 발명의 다수의 화합물은 RSV의 돌연변이 계통에 반하는 활성을 가진다. 또한, 본 발명의 다수의 화합물은 유리한 약동학적 프로파일을 나타내고, 수용가능한 반감기, AUC 및 피크 수치를 포함하나, 불충분하게 빠른 온셋 및 조직 축적과 같은 불리한 현상이 결여된 생체내 이용가능성 개념의 흥미로운 특성을 가진다.

본 발명의 화합물의 RSV에 대한 in vitro 항바이러스 활성은 명세서의 실험부분에 기재된 검사법으로 테스트하였고, 바이러스 수율 환원 분석법에서 증명될 수도 있다. 본 발명의 화합물의 RSV에 대한 in vitro 항바이러스 활성은 Wyde 등의 참고문헌 (Antiviral Research (1998), 38,31-42)에 기재된 목화나무쥐를 사용한 테스트 모델에서 증명되었다.

그의 항바이러스성, 특히 항-RSV 성질 때문에, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 서브그룹인, 그의 전구약물, N-옥사이드, 부가염, 4차 아민, 금속 복합체 및 입체화학적 이성질체는 바이러스 감염, 특히 RSV 감염을 겪는 개체를 치료하는데 있어 유용하고, 상기 감염을 예방하는데 있어서도 유용하다. 일반적으로, 본 발명의 화합물은 바이러스, 상세하게는 호흡기 세포융합 바이러스로 감염된 온혈동물을 치료하는데 있어 유용할 수 있다.

그러므로, 본 발명의 화합물 또는 그의 서브그룹은 약으로 사용될 수 있다. 약 또는 치료방법으로서의 상기 용도는 바이러스 감염, 상세하게는 RSV 감염과 관련된 용태를 제거하기에 효과적인 양으로, 바이러스가 감염된 개체 또는 바이러스에 감염되기에 용이한 개체에게 전신성으로 투여하는 것을 포함한다.

본 발명은 또한, 바이러스 감염, 특히 RSV 감염의 치료 및 예방을 위한 약제의 제조에 있어서, 본 발명의 화합물 또는 그의 서브그룹의 용도에 관한 것이다.

본 발명은 또한, 바이러스에 감염된 온혈동물, 또는 바이러스, 상세하게는 RSV에 의해 감염될 위험이 있는 온혈동물을 치료하는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 본 명세서에 명시된 화학식 (I)의 화합물 또는 본 명세서에 명시된 화학식 (I)의 화합물의 어느 서브그룹의 화합물의 항바이러스적 유효량을 투여하는 것을 포함한다.

일반적으로, 항바이러스적으로 유효한 1일 양은 0.01 mg/kg 내지 500 mg/kg 체중, 더욱 바람직하게 0.1 mg/kg 내지 50 mg/kg 체중인 것으로 사료된다. 하루종일 적합한 간격으로 요구되는 용량을 2, 3, 4 또는 그 이상의 서브-용량으로 투여하는 것이 바람직하다. 상기 서브-용량 유닛 제형, 예를 들어, 유닛 제형당 1 내지 1000 mg, 상세하게는 5 내지 200 mg의 활성성분을 함유한 유닛제형으로 제제화될 수 있다.

정확한 투여량 및 투여 횟수는 해당분야의 숙련된 기술을 가진 자에게 잘 알려진 바와 같이, 개체가 겪을 수 있는 다른 약물처치뿐만 아니라, 사용된 특정 화학식 (I)의 화합물, 특정 치료조건, 치료되는 환경의 중증도, 나이, 무게, 성별, 질병의 파급 및 특정 환자의 일반적인 물리적 조건에 따라 결정된다. 더욱이, 효과적인 1일 양은 치료된 대상의 반응 및/또는 본 발명의 화합물을 처방하는 임상의의 평가에 따라 감소되거나 증가될 수 있다는 것은 자명하다. 따라서, 상기 기재된 효과적인 1일 양의 범위는 가이드라인일 뿐이다.

또한, 다른 항바이러스제 및 화학식 (I)의 화합물의 조합은 약으로 사용될 수 있다. 그러므로, 본 발명 또한 (a) a 화학식 (I)의 화합물, 및 (b) 항바이러스성 치료에 있어 동시 사용, 개별 사용, 또는 연속 사용을 위하여 화합된 제제인, 다른 항바이러스성 화합물을 함유하는 산물에 관한 것이다. 다른 약물은 제약학적으로 허용가능한 담체와 함께 단일 제제로 화합될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 RSV 감염을 치료 또는 예방하기 위하여, 인터페론-β 또는 종양 괴사 인자-α와 화합될 수 있다.

하기 실시예는 본 발명을 설명하고자 하는 것이지 본 발명의 범위를 제한하고자 하는 것은 아니다. 이러한 실시예에 사용된 '화합물 1', '화합물 2' 등의 개념은 표에서와 동일한 화합물을 지칭한다.

화합물은 하기 장치를 사용하는 LC/MS로 분석하였다:

LCT: 양성 모드, 스캐닝 모드 100 내지 900 amu인 전자분사 이온화;

Xterra MSC18 (Waters, Milford, MA) 5 μm, 3.9 x 150 mm); 유속 1 ml/분.

2개의 이동상 (이동상 A: 85% 6.5mM 암모늄아세테이트 + 15% 아세토니트릴; 이동상 B: 20% 6.5 mM 암모늄 아세테이트 + 80% 아세토니트릴)은 100 % A (3 분)에서 100% B (5 분)까지, 100% B (6 분)에서 100 % A (3 분)까지의 기울기 조건로 수행하기 위하여 사용하였고, 100 % A (3 분)를 사용하여 다시 평형을 유지하였다.

ZQ: 100 내지 1000 amu로 스캐닝하는 양성 및 음성 (펄스의) 모드 모두에서의 전자분사 이온화; Xterra RP C18 (Waters, Milford, MA) 5 μm, 3.9 x 150 mm); 유속 1 ml/분.

2개의 이동상 (이동상 A: 85% 6.5 mM 암모늄 아세테이트 + 15% 아세토니트릴; 이동상 B: 20% 6.5 mM 암모늄 아세테이트 + 80% 아세토니트릴)은 100 % A (3 분)에서 100% B (5 분)까지, 100% B (6 분)에서 100 % A (3 분)까지의 기울기 조건로 수행하기 위하여 사용하였고, 100 % A (3 분)를 사용하여 다시 평형을 유지하였다.

실시예 1

도식 A

자일렌 (300 ml)에 든 우레아 (0.199 mol) 및 a-l (0.166 mol)의 혼합물은 환류하에 12시간 동안 교반시켰다. 반응을 실온까지 냉각시켰다. 침전물 여과하여 제거하고, 자일렌 및 디이소프로필 에테르로 세정한 다음, 건조시켜 중간체 a-2 (93%, 융점: >260℃) 32g을 수득하였다.

POC1₃ (150 ml)에 든 a-2 (0.073 mol)의 혼합물을 100℃에서 교반시켰다. HC1 conc. (대략 1.5 ml)은 a-2이 용해될 때까지 조심스럽게 한 방울씩 첨가하였다. 혼합물을 120℃에서 6시간 동안 교반시켰다. 건조될 때까지 용매를 증발시켰다. 잔류물은 H₂0/얼음에서 포획하고, K₂CO₃ (파우더)로 염기성화한 다음, 에틸아세테이트 + 10% 메탄올로 추출하였다. 유기층은 분리하여 건조하고 (MgSO₄ 상), 여과하여 건조될 때까지 용매를 증발시켜, 중간체 a-3 (83%, 융점: 178℃) 13.5 g을 수득하였다.

a-3 (0.051 mmol) 및 a-4 (0.056 mol)의 혼합물을 160℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 잔류물을 CH₂C1₂/H₂0에서 포획하고, 물에 든 K₂C0₃의 10% 용액으로 염기성화하였다. 유기층은 분리하여 건조하고 (MgSO4 상), 여과하여 건조될 때까지 용매를 증발시켰다. 잔류물은 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (용리액: CH₂Cl₂/메탄올/NH₄0H 95/5/0.5). 순수한 분획은 수집하고 용매를 증발시켜, 중간체 a-5 (79%) 15.3 g을 수득하였다.

CH₃CN (180 ml)에 든 K₂CO₃ (0.1584 mol), a-5 (0.0396 mol), 및 a-6 (0.059 mol)의 혼합물을 교반시키고, 12시간 동안 환류시켰다. 건조될 때까지 용매를 증발시켰다. 잔류물은 CH₂C1₂에서 포획하였다. 유기층은 H₂0로 세정하여 건조하고 (MgSO₄ 상), 여과하여 건조될 때까지 용매를 증발시켰다. 잔류물 (20 g)은 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (용리액: 톨루엔/2-프로판올/NH₄OH 85/15/1; 20-45 ㎛). 2개의 분획을 수집하고 용매를 증발시켜, 분획 1 (27%) 5.3g 및 분획 2 (32%) 6.3g을 수득하였다. 분획 1은 2-프로파논/CH₃CN/디이소프로필에테르에서 두번 결정화하였다. 침전물은 여과하여 제거하고, 건조하여 중간체 a-7 (25%, 융점: 179℃) 4.9 g을 수득하였다. 분획 2는 2-프로파논/CH₃CN/디이소프로필에테르로부터 결정화하였다. 침전물은 여과하여 제거하고, 건조하여 중간체 a-8 (28%, 융점: 238℃) 5.5 g을 수득하였다.

N₂ 흐름 하의 5℃에서, 테트라하이드로퓨란 (60 ml)에 든 a-7 (0.003 mol)의 혼합물에 LiAlH₄ (0.009 mol) 조금씩 첨가하였다. 반응을 5℃에서 1시간 동안 교반시킨 다음, 실온에서 12시간 동안 교반시켰다. 에틸 아세테이트 및 H₂O를 조심스럽게 첨가하고, 수성층을 K₂C0₃ (파우더)로 포화시켰다. 유기층은 분리하여 건조한 다음 (MgSO₄ 상), 셀라이트 상에서 여과시켰다. 건조될 때까지 여과액을 증발시켜, 중간체 a-9 (97%) 1.3 g을 수득하였다. 가공하지 않은 산물은 다음 반응 단계에서 직접적으로 사용하였다.

중간체 a-10은 중간체 a-9에 대해 기재된 방법과 유사하게 제조하였다.

CH₃0H (40 ml)에 든 Pd/C 10% (2.5 g) 및 a-9 (0.0028 mol)의 혼합물을 8 bar의 압력하의 40℃에서 12시간 동안 수소화시킨 다음, 셀라이트 상에서 여과하였다. 셀라이트는 CH₃0H/테트라하이드로퓨란 (50/50)의 용액으로 세정하였다. 건조될 때까지 여과액을 증발시켜, 중간체 a-11 (95%, 융점: 260℃) 1.8 g을 수득하였다.

실온에서, 물에 든 HCHO 37% (0.0098 mol), NaBH₃CN (0.0059 mol) 그 다음에 CH₃CO₂H (2 ml)을 CH₃CN (50 ml)에 든 a-11 (0.0049 mol)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반시켰다. 건조될 때까지 용매를 증발시켰다. 잔류물을 에탄올 (30 ml)에서 포획하고, 2-프로판올 (4 ml)에 든 HCl의 5N 용액을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 8시간 동안 교반시켰다. 건조될 때까지 용매를 증발시켰다. 잔류물은 CH₂C1₂/K₂CO₃ 10%에서 포획하였다. 유기층을 분리하여 건조하고 (MgSO₄ 상), 여과하여 건조될 때까지 용매를 증발시켰다. 잔류물은 CH₃0H/2-프로파논/CH₃CN에서 결정화되었다. 침전물은 여과하여 제거하고, 건조하여 a-12 (88%) 1.65g을 수득하였다. 상기 분획의 일부분 (0.15g)은 CH₃0H/2-프로파논에서 결정화되었다. 침전물을 여과하여 제거하고 건조시켰다 (융점: 165℃).

5℃에서, SOCl₂ (2.1 ml)를 CH₂C1₂ (20 m1)에 든 a-12 (0.0018 mol)의 혼합물 에 한 방울씩 첨가하였다. 혼합물을 5℃에서 1시간 동안 교반시킨 다음, 실온에서 12시간 동안 교반시켰다. 건조될 때까지 용매를 증발시켜, 중간체 a-13 (100%) 0.93g을 수득하였다. 가공하지 않은 산물은 다음 반응 단계에서 직접적으로 사용하였다.

디메틸포름아미드 (30ml)에 든 K₂C0₃ (0.0019 mol), a-13 (0.0003 mol), 및 a-14 (0.0005 mol)의 혼합물을 80℃에서 4시간 동안 교반시키고, H₂0에 부었다. 수성층을 K₂CO₃로 포화시키고, CH₂Cl₂/CH₃0H로 추출하였다. 유기층은 분리하여 건조하고 (MgSO₄ 상), 여과하여 건조될 때까지 용매를 증발시켰다. 잔류물 (0.25g)은 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (용리액: CH₂C1₂/CH₃0H/NH₄0H 90/10/1; 10 ㎛). 순수한 분획은 수집하고 용매를 증발시켰다. 잔류물 (0.05g, 24%)은 2-프로파논/디이소프로필에테르에서 결정화되었다. 침전물은 여과하여 제거하고, 건조하여 화합물 a-15 (20%, 화합물 1, 융점: 201℃) 0.042 g을 수득하였다.

실시예 2

도식 B

CH₂C1₂ (40 ml)에 든 MnO₂ (2.5g) 및 b-1 (0.0028 mol)의 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반시킨 다음, 셀라이트 상에서 여과하였다. 셀라이트는 CH₂C1₂로 세정하였다. 건조될 때까지 여과액을 증발시켰다. 잔류물은 2-프로파논에서 포획하였다. 침전물은 여과하여 제거하고, 건조하여 중간체 b-2 (69%, 융점: 250℃) 0.75g을 수득하였다.

변형 1: b-2 (0.0001 mol), 3,5-디클로로 아닐린 (0.0001 mol), 고체 지지체 상의 BH₃CN (0.0001 mol) 및 CH₃0H (4 ml)에 든 CH₃CO₂H (2 방울)의 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반시켰다. 용액을 여과하였다. 건조될 때까지 여과액을 증발시켰다. 잔류물은 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (용리액: CH₂C1₂/CH₃0H/NH₄OH 87/12/1.5; 5 ㎛). 순수한 분획은 수집하고 용매를 증발시켜, 2-[6-[(3,5-디클로로-페닐아미노)-메틸]-2-(l-메틸-피페리딘-4-일아미노)-벤조이미다졸-1-일메틸]-6-메틸-피리딘-3-올 (38%, 화합물 2) 0.026g을 수득하였다.

변형 2: 실온에서, b-2 (0.0005 mol), NaBH₃CN (0.0006 mol), 그 다음에 CH₃CO₂H (0.2 ml)을 CH₃CN (20 ml)에 든 3-메틸-아닐린 (0.0006 mol)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반시켰다. H₂0를 첨가하였다. 혼합물을 K₂CO₃ (파우더)로 포화시키고, CH₂Cl₂/CH₃0H로 추출하였다. 유기층은 분리하여 건조하고 (MgSO₄ 상), 여과하여 건조될 때까지 용매를 증발시켰다. 잔류물 (0.3g)을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (용리액: CH₂Cl₂/CH₃OH/트리에틸아민; 90/10/0.1; 5 ㎛). 순수한 분획은 수집하고 용매를 증발시켰다. 잔류물 (0.17 g, 68%)은 CH₃0H/2-프로파논/디이소프로필에테르에서 결정화되었다. 침전물은 여과하여 제거하고, 건조하여 2-[6-[(1-에틸리덴-3-메틸-펜타-2,4-디에닐아미노)-메틸]-2-(1-메틸-피페리딘-4-일아미노)-벤조이미다졸-1-일메틸]-6-메틸피리딘-3-올 (52%, 화합물 9, 융점: 141℃) 0.13 g을 수득하였다.

실시예 3

도식 C

CH₃CN (70 ml)에 든 K₂CO₃ (0.0077 mol), c-1 (0.0018 mol) 및 2-메틸-티오페놀 (0.002 mol)의 혼합물을 50℃에서 12시간 동안 교반시켰다. 건조될 때까지 용매를 증발시켰다. 잔류물은 H₂O에서 선별하였다. 혼합물을 CH₂Cl₂로 추출하였다. 유기층을 분리하여 건조하고 (MgSO₄ 상), 여과하여 건조될 때까지 용매를 증발시켰다. 잔류물 (0.55g)은 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (용리액: CH₂Cl₂/CH₃0H/NH₄0H 88/12/2; 15-40 ㎛). 순수한 분획은 수집하고 용매를 증발시켰다. 잔류물 (0.35 g, 39%)은 CH₃CN/디이소프로필에테르에서 결정화되었다. 침전물은 여과하여 제거하고, 건조하여 6-메틸-2-[2-(1-메틸-피페리딘-4-일아미노)-6-m-톨릴설파닐메틸-벤조이미다졸-l-일메틸]-피리딘-3-올 (화합물 93, 융점: 202℃) 0.32 g을 수득하였다.

실시예 4

도식 D

도식 D에서, R은 Ar³, Het^l, Het^l(CH₂)_n 또는 Het^l(CH₂)_n으로 정의된다.

중간체 d-2 (융점: 262℃)은 중간체 a-11에 대해 기재된 방법과 유사하게 제조되었다. 중간체 d-3은 중간체 a-12에 대해 기재된 방법과 유사하게 제조되었다.

물 (30 ml)에 든 HCl의 3N 용액에 녹인 d-3 (0.0003 mol)의 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 교반시켰다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 건조시켜 중간체 d-4 0.18g을 수득하였다. 가공하지 않은 산물은 다음 반응 단계에서 직접적으로 사용하였다.

CH₂Cl₂ (20 ml)에 든 1-수산기벤조트리아졸 (0.0005 mol), d-4 (0.0003 mol), 2-메틸-아닐린 (0.0005 mol), 및 1-(3-디메틸아미노-프로필)-3-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드 (0.0005 mol)의 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반시켰다. 물에 든 K₂CO₃의 10% 용액을 첨가하였다. 수성층을 K₂C0₃ (파우더)로 포화시켰다. 유기층은 분리하여 건조하고 (MgSO₄ 상), 여과하여 건조될 때까지 용매를 증발시켰다. 잔류물 (0.2 g)은 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (용리액: CH₂C1₂/CH₃0H/NH₄0H 80/20/1; 10 ㎛). 순수한 분획을 수집하고 용매를 증발시켰다. 수율: 0.29g (14%).

상기 분획은 디이소프로필 에테르에서 포획한 다음, CH₃0H/디이소프로필에테르에서 포획하였다. 침전물은 여과하여 제거하고, 건조하여 3-(3-수산기-6-메틸-피리딘-2-일메틸)-2-(l-메틸-피페리딘-4-일아미노)-3H-벤조이미다졸-5-카르복시산 m-톨릴아미드 (4%, 화합물 116, 융점: 172℃) 0.007g을 수득하였다.

실시예 5

도식 E

e-1 (0.0524 mol) 및 e-2 (0.1048 mol)의 혼합물을 Parr 압력 용기에 넣고, 120℃에서 10시간 동안 교반시킨 다음, H₂0로 포획하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 분리된 유기층은 실리카 겔 상의 숏 오픈 컬럼 크로마토그래피 (short open column chromatography)를 통해 정제하였다 (용리액: CH₂Cl₂/메탄올 96/4). 산물 분획을 수집하여 건조될 때까지 용매를 증발시켜, 중간체 e-3 (44%) 7.7 g을 수득 하였다.

디메틸포름아미드(100 ml)에 든 K₂C0₃ (0.1092 mol), e-3 (0.0312 mol), 및 c-4 (0.0343 mol)의 혼합물을 70℃에서 24시간 동안 교반시켰다. 그런 다음 H₂O를 첨가하였다. 혼합물을 CH₂C1₂로 추출하였다. 유기층은 분리하여 건조하고 (MgSO₄ 상), 여과하여 건조될 때까지 용매를 증발시켰다. 잔류물 (12.2 g)은 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (용리액: 톨루엔/이소프로판올/NH₄OH 90/10/0.5; 15-40 ㎛). 2개의 분획을 수집하고 용매를 증발시켜, 중간체 c-5 (28%) 4 g 및 중간체 e-6 (38%) 5.4 g을 수득하였다.

e-5 (0.0088 mol)를 물 (40 ml)에 든 HBr의 48% 용액에 조금씩 첨가하였다.

혼합물을 천천히 70℃에 맞춘 다음, 12시간 동안 교반시켰다. 침전물을 여과하고, CH₃CN으로 세정하여 건조시켰다. 잔류물 (4.6g, 80%)을 H₂O에서 포획하고, K₂CO₃ (파우더)로 염기성화하였다. 침전물을 여과한 다음, 에탄올로 세정하였다. 여과액을 증발시켜, 중간체 e-7 (52%) 3 g을 수득하였다. 유사한 방식으로, e-8을 제조하였다.

실온에서, H₂0에 든 HCHO 37% (0.0152 mol), 그 다음에 NaBH₃CN (0.0091 mol)를 CH₃CN (100 ml)에 든 e-7 (0.0075 mol)의 혼합물로 첨가하였다. 아세트산 (3.5 ml)을 실온에서 천천히 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반킨 다음, H₂0에 부었다. 수성층을 K₂CO₃ (파우더)로 포화시켰다. 혼합물을 에틸아세테이트/CH₃0H로 추출하였다. 유기층은 분리하여 건조하고 (MgS0₄ 상), 여과하여 건조될 때까지 용매를 증발시켜, 중간체 e-9 (87%) 2.6 g을 수득하였다. 유사한 방식으로, e-10을 제조하였다.

CH₃0H (lOO ml)에 든 라니 니켈 (2.6 g) 및 e-9 (0.0065 mol)의 혼합물을 3 bar의 압력하의 실온에서 1시간 동안 수소화시킨 다음, 셀라이트 상에서 여과하였다. 셀라이트는 CH₃0H로 세정하였다. 여과액을 증발시켰다. 잔류물 (2.2 g)은 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (용리액: CH₂Cl₂/CH₃0H/NH₄OH 85/14/1; 15-40 ㎛). 순수한 분획은 수집하고 용매를 증발시켜, 중간체 c-11 (35%) 0.85 g을 수득하였다. 유사한 방식으로, e-12을 제조하였다.

CH₂C1₂ (4 ml)에 든 3-메틸-벤조산 (0.00025 mol) 및 e-11 (0.000125 mol)의 혼합물을 실온에서 교반시켰다. 1-수산기벤조트리아졸 (0.00025 mol) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드 (0.00025 mol)을 첨가하였다. 반응을 실온에서 12시간 동안 교반시켰다. 용액을 농축하고, CH₃0H (2 ml) 및 물 (2 ml)에 든 NaHCO₃ 10% 용액을 첨가하였다. 혼합물을 교반시키고, 4시간 동안 환류시켰다. 그런 다음, 감소된 압력 하에서 CH₃0H를 제거하고, 생성된 용액을 CH₂Cl₂로 추출하였다. 유기층은 분리하여 건조하고 (MgSO₄ 상), 여과하여 건 조될 때까지 용매를 증발시켰다. 잔류물은 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (용리액: CH₂C1₂/CH₃0H/NH₄0H 90/10/0.5; 15-40 ㎛). 순수한 분획은 수집하고 용매를 증발시켜, N-[3-(3-수산기-6-메틸-이리딘-2-일-메틸)-2-(1-메틸-피페리딘-4-일아미노)-3H-벤조이미다졸-5-일]-3-메틸-벤자미드 (60%, 화합물 65) 0.04 g을 수득하였다. 유사한 방식으로, N-[1-(3-수산기-6-메틸-피리딘-2-일메틸)-2-(1-메틸-피페리딘-4-일아미노)-1H-벤조이미다졸-5-일]-3-메틸-벤자미드 (0.028 g 또는 42% 수율, 화합물 78)을 제조하였다.

실시예 6

도식 F

CH₃0H (lO ml)에 든 아세트산 (8 방울), f-1 (0.0005 mol), 3-메틸-벤즈알데하이드 (0.0006 mol), 및 고체 지지체 상의 BH₃CN (0.0006 mol)의 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반시켰다. 고체 지지체를 여과하여 CH₃0H로 세정하였다. 여과액을 증발시켰다. 잔류물 (0.53 g)은 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 순수한 분획은 수집하고 용매를 증발시켰다 (용리액: CH₂Cl₂/CH₃0H/NH₄0H 92/8/0.5 내지 89/10/1; lO ㎛). 잔류물 (0.11 g)은 CH₃0H/디소프로필에테르에서 결정화되었다. 침전물을 분리하고 건조시켜 화합물 f-2, 예를 들어, 6-메틸-2- [6-(3-메틸-벤질아미노)-2-(l-메틸-피페리딘-4-일아미노)-벤조이미다졸-1-일메틸]-피리딘-3-올 (28%, 화합물 28, 융점: 240℃) 0.072g을 수득하였다.

실시예 7

도식 G

디메틸포름아미드 (60 ml)에 든 트리에틸아민 (0.0118 mol), g-1 (0.0079 mol), 및 g-2 (0.0095 mol)의 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 교반시켰다. 건조될 때까지 용매를 증발시켰다. 잔류물은 CH₂C1₂/H₂0에서 포획하였다. 유기층은 분리하여 건조하고 (MgSO4 상), 여과하여 건조될 때까지 용매를 증발시켰다. 잔류물 (7 g)은 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (용리액: CH₂Cl₂/CH₃0H/NH₄0H 90/10/0.5; 15-40 ㎛). 순수한 분획은 수집하고 용매를 증발시켜, 중간체 g-3 (30%) 1.2g를 수득하였다.

CH₂Cl₂ (80 ml)에 든 Mn0₂ (2.4g) 및 g-3 (0.0023 mol)의 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반시킨 다음, 셀라이트 상에서 여과하였다. 셀라이트를 H₂0로 세정하였다. 건조될 때까지 여과액을 증발시켰다. 잔류물 (1.2g)을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (용리액: CH₂Cl₂/CH₃OH/NH₄OH 95/5/0.1; 35-70 ㎛). 순수한 분획은 수집하고 용매를 증발시켜, 중간체 g-4 (67%) 0.8g을 수득하였다.

N₂ 흐름 하의 5℃에서, 테트라하이드로퓨란 (20 ml)에 든 NaH (0.0047 mol)의 혼합물에 디에틸 벤질 포스포네이트 (0.0023 mol)를 첨가하였다. 혼합물을 5℃에서 30분 동안 교반시켰다. 테트라하이드로퓨란 (lO ml)에 든 g-4 (0.0007 mol)의 용액을 한 방울씩 첨가하였다. 혼합물을 5℃에서 1시간 동안 교반시킨 다음, 실온에서 12시간 동안 교반시켰다. H₂0를 첨가하였다. 혼합물을 CH₂C1₂로 추출하 였다. 유기층은 분리하여 건조하고 (MgSO₄ 상), 여과하여 건조될 때까지 용매를 증발시켰다. 잔류물은 CH₃0H/2-프로파논에서 결정화되었다. 침전물은 여과하여 제거하고, 건조하여 중간체 g-5 (52%) 0.24 g을 수득하였다.

2-프로판올 (5 ml) 및 2-프로판올 (0.5 ml)에 든 HCl의 5N 용액에 녹인 g-5 (0.0001 mol)의 혼합물을 60℃에서 4시간 동안 교반시킨 다음, 실온으로 냉각시켰다. 침전물을 여과하여 2-프로판올/디이소프로필에테르로 세정하고, 건조하여 2-{2-[1-(2-아미노-에틸)-피페리딘-4-일아미노]-6-스티릴-벤조이미다졸-l-일메틸}-6-메틸-피리딘-3-올 하이드로클로라이드 염 (g-6; 화합물 143, 63%, 3.69 HC1 + 3.03 H₂0, 융점: >260℃) 0.058g을 수득하였다.

테트라하이드로퓨란 (10 ml) 및 CH₃0H (lO ml)에 든 Pd/C 10% (0.03g) 및 g-5 (0.0002 mol)의 혼합물을 2 bar의 압력하의 실온에서 4시간 동안 수소화시킨 다음, 셀라이트 상에서 여과하였다. 셀라이트를 H₂0로 세정하였다. 건조될 때까지 여과액을 증발시켜, 중간체 g-7 (100%) 0.14 g을 수득하였다. 상기 산물은 다음 반응 단계에서 직접적으로 사용하였다.

2-프로판올 (15 ml) 및 2-프로판올 (1.4 ml)에 든 HCl의 5N 용액에 녹인 g-7 (0.0002 mol)의 혼합물을 60℃에서 4시간 동안 교반시킨 다음, 실온으로 냉각시켰다. 침전물을 여과하고, 2-프로판올/디이소프로필에테르로 세정하여 건조시켜, g-8, 2-{2-[l-(2-아미노-에틸)-피페리딘-4-일아미노]-6-펜에틸-벤조이미다졸-1-일메 틸}-6-메틸-피리딘-3-올 하이드로클로라이드 염 (87%, 3.62 HC1 + 2.41 H₂0, 화합물 140, 융점: 181℃) 0.138 g을 수득하였다.

실시예 8

도식 H

디메틸포름아미드 (40 ml)에 든 트리에틸아민 (0.004 mol), h-1 (0.0027 mol), 및 에틸-브로모 아세테이트 (0.0032 mol)의 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 교반시키고, 얼음물에 부은 다음, CH₂C1₂로 세번 추출하였다. 유기층은 분리하여 건조하고 (MgS0₄ 상), 여과하여 건조될 때까지 용매를 증발시켰다. 잔류물은 2-프 로파논/디이소프로필에테르에서 포획하였다. 침전물을 여과하여 H₂O로 세정하고, 건조하여 중간체 h-2 (82%) 1 g을 수득하였다.

중간체 h-3은 g-4의 제조에 대해 기재된 방법과 유사하게 제조되었다.

실온에서, CH₃CN (20 ml)에 든 NaBH₃CN (0.0005 mol), h-3 (0.0004 mol), 및 3-메틸-아닐린 (0.0005 mol)의 혼합물에 CH₃CO₂H (0.2 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반시켰다. CH₃CO₂H (0.2 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반시켰다. 건조될 때까지 용매를 증발시켰다. 잔류물은 CH₂Cl₂/K₂CO₃ 10%에서 포획하였다. 유기층은 분리하여 건조하고 (MgS0₄ 상), 여과하여 건조될 때까지 용매를 증발시켜, 중간체 h-4 (100%) 0.22 g을 수득하였다. 상기 산물은 다음 반응 단계에서 직접적으로 사용하였다.

N₂ 흐름 하의 5℃에서, 테트라하이드로퓨란 (20 ml)에 든 h-4 (0.0004 mol)의 혼합물을 LiAlH₄ (0.0008 mol)에 첨가하였다. 혼합물을 5℃에서 1시간 동안 교반시킨 다음, 실온으로 맞추고, 4시간 동안 교반시켰다. 최소량의 H₂0을 첨가한 다음, CH₂C1₂을 첨가하였다. 유기층은 분리하여 건조하고 (MgSO₄ 상), 여과하여 건조될 때까지 용매를 증발시켰다. 잔류물 (0.22 g)은 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (용리액: CH₂C1₂/CH₃0H/NH₄0H 85/15/1; 15-40 ㎛). 순수한 분획은 수집하고 용매를 증발시켰다. 잔류물 (O.l g, 50%)은 CH₃0H/CH₃CN/디이소프로 필에테르에서 결정화하였다. 침전물은 여과하여 제거하고, 건조하여 2-[2-[l-(2-수산기-에틸)-피페리딘-4-일아미노]-6-(m-톨릴-아미노-메틸)-벤조이미다졸-l-일메틸]-6-메틸-피리딘-3-올 (40%, 화합물 145, 융점: 137℃) 0.08 g을 수득하였다.

실싱예 9

도식 I

H₂SO₄ 36N (5 ml) 및 에탄올 (60 ml)에 든 i-1 (0.0185 mol)의 혼합물을 교반시키고, 24시간 동안 환류시켰다. 건조될 때까지 용매를 증발시켰다. 잔류물은 CH₂Cl₂에서 포획하였다. 유기층은 물에 든 K₂C0₃ 10% 용액으로 세정하여 건조하고 (MgSO₄ 상), 여과하여 건조될 때까지 용매를 증발시켜, 중간체 i-2 (89%) 3.2 g을 수득하였다.

중간체 i-3는 중간체 a-2에 대해 기재된 방법과 유사한 방식으로 제조하였다. 중간체 i-4는 중간체 a-3에 대해 기재된 방법과 유사한 방식으로 제조하였다. 중간체 i-5는 중간체 a-5에 대해 기재된 방법과 유사한 방식으로 제조하였다.

디메틸포름아미드 (20 ml)에 든 K₂CO₃ (0.0192 mol), i-5 (0.0048 mol), 및 2-클로로메틸-6-메틸-3-피리디놀 (0.0058 mol)의 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반시켜, 얼음물에 붓고, CH₂Cl₂로 추출하였다. 유기층은 분리하여 건조하고 (MgSO₄ 상), 여과하여 건조될 때까지 용매를 증발시켰다. 잔류물 (3.4 g)은 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (용리액: 톨루엔/2-프로판올/NH₄0H 83/16/1; 15-35 ㎛). 2개의 분획을 수집하고 용매를 증발시켜, 중간체 i-6 (37%) 0.9 g 및 중간체 i-7 (32%) 0.78 g을 수득하였다.

중간체 i-8은 중간체 a-9에 대해 기재된 방법과 유사한 방식으로 제조하였다. 중간체 i-9는 중간체 a-11에 대해 기재된 방법과 유사한 방식으로 제조하였다. 중간체 i-10 (융점: 221℃)은 중간체 h-2에 대해 기재된 방법과 유사한 방식으로 제조하였다. 중간체 i-11은 중간체 h-3에 대해 기재된 방법과 유사한 방식으로 제조하였다. 중간체 i-12 (융점: 143℃)는 중간체 h-4에 대해 기재된 방법과 유사한 방식으로 제조하였다.

2-[2-[l-(2-수산기-에틸)-피페리딘-4-일아미노]-4-메틸-6-(m-톨릴아미노-메틸)-벤조이미다졸-1-일메틸]-6-메틸-피리딘-3-올 (i-13, 화합물 168, 융점: 123℃)은 화합물 h-5에 대해 기재된 방법과 유사한 방법으로 제조하였다.

실시예 10

도식J

중간체 j-2는 중간체 h-3에 대해 기재된 방법과 유사한 방식으로 제조하였다.

N₂ 흐름 하의 5℃에서, 테트라하이드로퓨란 (30 ml)에 든 NaH (0.0105 mol)의 혼합물에 디에틸 시아노메틸 포스포네이트 (0.0052 mol)를 첨가하였다. 혼합물을 5℃에서 30분 동안 교반시켰다. 그런 다음, 테트라하이드로퓨란 (20 ml)에 든 j-2 (0.0017 mol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 5℃에서 1시간 동안 교반시킨 다음, 실온에서 12시간 동안 교반시켰다. H₂0를 첨가하였다. 혼합물을 CH₂Cl₂로 추출하였다. 유기층은 분리하여 건조하고 (MgSO₄ 상), 여과하여 건조될 때까지 용매를 증발시켰다. 잔류물은 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (용리액: CH₂Cl₂/CH₃0H/NH₄OH 95/5/0.1; 70-200 ㎛). 순수한 분획은 수집하고 용매를 증발시켜,중간체 j-3 (84%) 0.7 g을 수득하였다.

CH₃0H (35 ml)에 든 Pd/C 10% (0.25 g) 및 j-3 (0.0014 mol)의 혼합물을 8 bar의 압력하의 40℃에서 6시간 동안 수소화시킨 다음, 실온으로 냉각시키고 셀라이트 상에서 여과하였다. 건조될 때까지 여과액을 증발시켜, 중간체 j-4 (52%) 0.3 g을 수득하였다.

중간체 j-5는 중간체 h-2에 대해 기재된 방법과 유사한 방법으로 제조하였다. 중간체 j-6 (융점: 207℃)은 중간체 i-13에 대해 기재된 방법과 유사한 방법으로 제조하였다.

CH₃0H (25 ml)에 든 NH₃의 포화된 용액에 녹인 라니 니켈 (0.2 g) 및 j-6 (0.0003 mol)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 수소화시킨 다음, 셀라이트 상에서 여과하였다. 건조될 때까지 여과액을 증발시켰다. 잔류물 (0.22g)은 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (용리액: CH₂Cl₂/CH₃0H/NH₄0H 80/20/2; lO ㎛). 순수한 분획은 수집하고 용매를 증발시켰다. 잔류물 (0.083 g, 49%)을 에탄올/2-프로파논에 용해시키고, 염산염으로 전환시켰다. 침전물을 여과하여 제거하고 건조시켰다. 잔류물은 디이소프로필에테르에서 결정화되었다. 침전물은 여과하여 제거하고, 건조하여 2-{6-(3-아미노-프로필)-2-[l-(2-수산기-에틸)-피페리딘-4-일아미노]-벤조이미다졸-l-일메틸}-6-메틸-피리딘-3-올 하이드로클로라이드 염 (36%, 3.6 HC1, 화합물 157, 융점: 185℃) 0.08 g을 수득하였다.

실시예 11

도식 K

디메틸포름아미드 (50 ml)에 녹인 트리에틸아민 (0.0028 mol), f-1 (0.0019 mol), 및 3-클로로-프로필술폰아미드 (0.0022 mol)의 혼합물을 70℃에서 48시간 동안 교반시킨 후, 얼음물에 붓고, K₂CO₃ (파우더)로 포화시킨 다음, CH₂C1₂로 추출하였다. 유기층은 분리하여 건조하고 (MgSO₄ 상), 여과하여 건조될 때까지 용매를 증발시켰다. 잔류물 (1.5 g)은 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (용리액: CH₂C1₂/CH₃0H/NH₄0H 85/15/2; 15-40 ㎛). 순수한 분획을 수집하고 용매를 증발시켜, 중간체 k-2 (36%) 0.336 g을 수득하였다.

CH₂C1₂ (30 ml)에 녹인 MnO₂ (l g) 및 k-2 (0.0007 mol)의 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반시킨 다음, 셀라이트 상에서 여과하였다. 셀라이트를 H₂0로 세정하 였다. 건조될 때까지 여과액의 용매를 증발시켜, 중간체 k-3 (100%) 0.33 g을 수득하였다. 상기 산물은 다음 반응 단계에서 직접적으로 사용하였다.

실온에서, CH₃CN (20 ml)에 녹인 NaBH₃CN (0.0005 mol), k-3 (0.0004 mol), 및 3, 5-디메틸-아닐린 (0.0005 mol)의 혼합물에 CH₃CO₂H (0.2ml)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반시켰다. CH₃CO₂H (0.2 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반시켰다. 건조될 때까지 용매를 증발시켰다. 잔류물은 CH₂C1₂에서 포획하였다. 유기층은 물에 든 K₂CO₃의 10% 용액으로 세정하여, 건조하고 (MgSO₄ 상), 여과하여 건조될 때까지 용매를 증발시켰다. 잔류물 (0.26 g)은 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (용리액: CH₂C1₂/CH₃0H/NH₄0H 90/10/1; 5 ㎛). 순수한 분획은 수집하고 용매를 증발시켜, 0.09g (32%)을 수득하였다. 상기 분획은 CH₃CN/디이소프로필에테르에서 결정화되었다. 침전물은 여과하여 제거하고, 건조하여 2-{4-[6-[(3,5-디메틸-페닐아미노)-메틸]-l-(3-수산기-6-메틸-피리딘-2-일메틸)-lH-벤조이미다졸-2-일아미노]-피페리딘-1-일}-에탄-술폰산 아미드 (30%, 화합물 147, 융점: 142℃) 0.083 g을 수득하였다.

실시예 12

도식 L

중간체 I-2 (융점: 210℃)는 중간체 k-2에 대해 기재된 방법과 유사한 방법으로 제조하였다. 중간체 I-3은 중간체 k-3에 대해 기재된 방법과 유사한 방법으로 제조하였다. 중간체 I-4는 화합물 k-4에 대해 기재된 방법과 유사한 방법으로 제조하였다.

CH₃0H (15 ml)에 든 NH₃의 7N 용액 속에 든 I-4 (0.0003 mol)의 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 교반시켰다. 건조될 때까지 용매를 증발시켰다. 잔류물 (0.21 g)은 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (용리액: CH₂Cl₂/CH₃0H/NH₄0H 85/14/1; lO ㎛). 순수한 분획은 수집하고 용매를 증발시켰다. 잔류물 (0.057 g, 30%)은 2-프로파논/CH₃CN/디이소프로필에테르에서 결정화되었다. 침전물은 여과하여 제거하고, 건조하여 2-{4-[6-[(3,5-디메틸-페닐아미노)-메틸]-l-(3-하이드록시-6-메틸-피리딘-2-일메틸)-lH-벤조이미다졸-2-일아미노]-피페리딘-1-일}-아세트아미드 (26%, 화합물 148, 융점: 206℃) 0.05 g을 수득하였다.

실시예 13

도식 M

N₂ 흐름 하에서, 테트라하이드로퓨란 (30 ml)에 든 m-1 (0.0002 mol)의 혼합물을 5℃까지 냉각시켰다. LiAlH₄ (0.0007 mol)를 첨가하였다. 혼합물을 5℃에서 1시간 동안 교반시킨 다음, 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 최소량의 H₂0를 첨가하였다. CH₂C1₂를 첨가하였다. 유기층은 분리하여 건조하고 (MgS0₄ 상), 여과하여 건조될 때까지 용매를 증발시켰다. 잔류물 (0.16 g)은 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (용리액: CH₂Cl₂/CH₃0H/NH₄0H 85/15/1; lO ㎛). 순수한 분획은 수집하고 용매를 증발시켰다. 잔류물 (0.073 g, 53%)은 2-프로파논/CH₃CN/디이소프로필에테르에서 결정화되었다. 침전물은 여과하여 제거하고, 건조하여 2- {6-[(3,5-디메틸-페닐아미노)-메틸]-2-[1-(2-수산기-에틸)-피페리딘-4-일아미노]-벤조이미다졸-1-일메틸}-6-메틸-피리딘-3-올 (m2, 46%, 화합물 149, 융점: 144℃) 0.064 g을 수득하였다.

실시예 14

도식 N

n-1 (0.022 mol) 및 N-(프로필아미노)-피페리딘 (0.0207 mol)의 혼합물을 140℃에서 1시간 동안 교반시킨 다음, CH₂C1₂/CH₃0H에서 포획하였다. 유기층은 K₂C0₃ 10%로 세정하여, 건조하고 (MgS0₄ 상), 여과하여 건조될 때까지 용매를 증발시켰다. 잔류물은 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (용리액: CH₂C1₂/CH₃0H/NH₄0H 92/8/1; 70-200 ㎛). 순수한 분획은 수집하고 용매를 증발시켜, 중간체 n-2 (30%) 2.2g을 수득하였다.

디메틸포름아미드 (25 ml)에 든 K₂C0₃ (0.02 mol), n-2 (0.0066 mol), 및 n-3 (0.0073 mol)의 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반시킨 다음, H₂0에 붓고, CH₂C1₂로 추출하였다. 유기층은 분리하여 건조하고 (MgSO₄ 상), 여과하여 건조될 때까지 용매를 증발시켰다. 잔류물은 CH₃CN/디이소프로필에테르에서 포획하였다. 침전물을 여과하고, H₂0로 세정하여 건조시켜, 중간체 n-4 및 n-5의 혼합물 (61%) 1.8g을 수득하였다.

5℃ N₂ 흐름 하에서, 테트라하이드로퓨란 (60 ml)에 든 n-5 (0.002 mol) 및 n-4 (0.002 mol)의 혼합물에 LiAlH₄ (0.012 mol)를 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 5℃에서 1시간 동안 교반시킨 다음, 실온에서 12시간 동안 교반시켰다. 최소량의 H₂0를 첨가하였다. CH₂Cl₂/CH₃0H (90/10)의 용액을 첨가하였다. 유기층은 분리하여 건조하고 (MgSO₄ 상), 여과하여 건조될 때까지 용매를 증발시켰다. 잔류물 (1.65 g)은 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (용리액: CH₂Cl₂/CH₃0H/NH₄0H 80/20/3; 15-40 ㎛). 2개의 분획을 수집하고 용매를 증발시켜, 분획 1 (0.35 g) 및 분획 2 (0.049 g)을 수득하였다. 분획 1은 2-프로파논/디이소프로필에테르에서 결정화되었다. 침전물은 여과하여 제거하고, 건조하여 중간체 n-6 (19%, 융점: 220℃) 0.33 g을 수득하였다. 분획 2는 2-프로파논/디이소프로필에테르에서 결정화되었다. 침전물은 여과하여 제거하고, 건조하여 중간체 n-7 (26%, 융점: 146℃) 0.43g을 수득하였다.

CH₂Cl₂ (30 ml)에 든 MnO₂ (0.5g) 및 n-6 (0.0006 mol)의 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반시킨 다음, 셀라이트 상에서 여과하였다. 셀라이트는 H₂0로 세정하였다. 건조될 때까지 여과액을 증발시켜, 중간체 n-8 (100%) 0.26 g을 수득하였다. 상기 화합물은 다음 반응 단계에서 직접적으로 사용하였다. CH₃CN (30 ml)에 든 NaBH₃CN (0.0007 mol), n-8 (O.OOO6 mol), 및 3,5-디메틸-아닐린 (0.0007 mol)의 혼합물에 CH₃CO₂H (0.3 ml)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반시켰다. CH₃CO₂H (0.3 ml)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반시켰다. 건조될 때까지 용매를 증발시켰다. 잔류물은 2-프로파논/HCl 5N/에탄올에서 포획하였다. 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 교반시켰다. 건조될 때까지 용매를 증발시켰다. 혼합물 CH₂Cl₂로 추출하였다. 유기층은 분리하여 건조하고 (MgSO₄ 상), 여과하여 건조될 때까지 용매를 증발시켰다. 잔류물 (0.39 g)은 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (용리액: CH₂Cl₂/CH₃0H/NH₄0H 90/10/0.5; lO ㎛). 순수한 분획은 수집하고 용매를 증발시켰다. 잔류물 (0.119 g, 59%)은 CH₃CN/디이소프로필에테르에서 포획하였다. 침전물은 여과하여 제거하고, 건조하여 2-[6-[(3,5-디메틸-페닐아미노)-메틸]-2-(3-피페리딘-1-일-프로필아미노)-벤조이미다졸-1-일메틸]-6-메틸-피리딘-3-올 (n-9, 53%, 화합물 170, 융점: 161℃) 0.17 g을 수득하였다.

실시예 15

도식 O

2-{6-[(3,5-디메틸-페닐아미노)-메틸]-2-[3-(4-메틸-피페라진-l-일)-프로필아미노]-벤조이미다졸-1-일메틸}-6-메틸-피리딘-3-올 (화합물 171, 융점: 150℃) 및 그의 중간체는 화합물 n-9를 제조하기 위하여 기재된 방법과 유사한 방법으로 제조하였다.

실시예 16

도식 P

중간체 p-9 (융점: 212℃)는 화합물 n-9에 대해 기재된 방법과 유사한 방법으로 제조하였다.

테트라하이드로-퓨란 (20 ml) 및 물 (20 ml)에 든 HCl의 3N 용액에 녹인 p-9 (0.0004 mol)의 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반시킨 다음, K₂C0₃ (파우더)로 염기성화시키고, CH₂Cl₂로 추출하였다. 유기층은 분리하여 건조하고 (MgS0₄ 상), 여과하여 건조될 때까지 용매를 증발시켰다. 잔류물 (0.25 g)은 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (용리액: CH₂Cl₂/CH₃0H/NH₄0H 92/8/0.5; lO ㎛). 순수한 분획은 수집하고 용매를 증발시켰다. 잔류물 (0.17 g, 92%)은 CH₃CN/디이소프로필에테르에서 결정화하였다. 침전물은 여과하여 제거하고, 건조하여 3-[6-[(3, 5-디메틸-페닐-아미노)-메틸]-l-(3-수산기-6-메틸-피리딘-2-일메틸)-lH-벤조이미다졸-2-일아미노]-프로판-1,2-디올 (p-10, 69%, 화합물 172, 융점: 128℃) 0.127 g을 수득하였다.

실시예 17

도식 Q

2-{6-[(3,5-디메틸-페닐아미노)-메틸]-2-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]- 벤조이미다졸-l-일메틸}-6-메틸-피리딘-3-올 (화합물 187, 융점: 178℃) 및 그의 중간체는 화합물 n-9를 제조하기 위해 기재된 방법과 유사한 방법으로 제조하였다.

하기 표는 상기 실시예 중 어느 하나에 따라 제조된 화합물을 나열한 것이 다.

실시예 42: 호흡기 세포융합 바이러스에 대한 활성의 in vitro 스크리닝

테스트된 화합물 및 그의 세포독성 (CC_5O)에 의해 얻어지는, 바이러스에 의해 유발된 세포병리학에 대한 방어 % (항바이러스 활성 또는 EC_5O)는 모두 용량-반응 커브에 의해 계산되었다. 항바이러스 효과의 선택성은 CC_5O (세포의 50%에 대한 세포독성 용량)을 EC_5O (세포의 50%에 대한 항바이러스 활성)으로 나누어 계산된, 선택지수 (SI)로 표시된다. 상기 실험 부분의 표는 각각의 제조된 화합물이 속하는 카테고리를 나열하고 있다: 활성 카테고리 "A"에 속하는 화합물은 7과 동일하거나 그 이상인 pEC50 (몰 단위로 표시되었을 때, -log of EC_5O)을 가진다. 활성 카테고리 "B"에 속하는 화합물은 6과 7 사이의 pEC50을 가진다. 활성 카테고리 "C"에 속하는 화합물은 6과 동일하거나 그 이하인 pEC50을 가진다.

자동화된 테트라졸리움-기반 비색분석법 (colorimetric assay)은 테스트 화합물의 EC₅₀ 및 CC₅₀을 측정하기 위하여 사용되었다. 플랫-바톰 (flat-bottom), 96-웰 플라스틱 마이크로타이터 트레이는 5 % FCS (FLU에 대해 0%) 및 20 mM Hopes 버퍼가 보충된, Eagle's 기본 배지 180 μl로 채워졌다. 그 다음, 바이러스-및 목 (mock)-감염 세포에 대한 그의 효과의 동시 평가를 가능하게 하도록, 화합물의 원액 용액 (7.8 x 최종 테스트 농도)이 일련의 세겹의 웰 (triplicate well)에 45 μl 부피씩 첨가되었다. 로봇 시스템을 사용하여 마이크로타이터 트레이 내에서 직접적으로 5배 희석을 수행하였다. 비처리된 바이러스 대조군, 및 HeLa 세포 대조군은 각 테스트에 포함된다. 호흡기 세포융합 바이러스의 대략 100 TCID₅₀가 50 μl의 부피로 세 줄 중 두 줄에 첨가되었다. 항바이러스 활성을 측정하기 위해 상요된 것과 동일한 농도에서 화합물의 세포독성을 측정하기 위하여, 동일 부피의 배양액을 세번째 줄에 첨가하였다. 2시간 동안 배양한 다음, HeLa 세포의 서스펜션 (4 x 10⁵ 세포/ml)을 50 μl의 부피로 각 웰에 첨가하였다. 5% C0₂ 대기 내의 37℃에서 상기 배양액을 배양하였다. 감염 후 7일째 되는 날, 세포독성 및 항바이러스 활성을 분광 측광학적으로 분석하였다. 마이크로타이터 트레이의 각 웰에, MTT (3-(4,5-디메틸티아졸-2-일)-2,5-디페닐테트라졸리움 브로마이드) 용액 25 μl를 첨가하였다. 상기 트레이를 37℃에서 2시간 동안 더 배양한 다음, 각 컵에서 배양액을 제거하였다. 2-프로판올 100 μl를 첨가하여 포르마잔 결정을 용해시켰다. 트레이를 10분 동안 플레이트 쉐이커에 두어 포르마잔 결정을 완전히 용해시켰다. 마지막으로, 8-채널 컴퓨터-조절성 광도계 (Multiskan MCC, Flow Laboratories)를 사용하여 2개의 파장 (540 및 690 nm)에서 흡광도를 측정하였다. 비-특이적 흡광도의 효과를 제거하기 위하여, 540 nm에서 측정된 흡광도에서 자동적으로 690 nm에서 측정된 흡광도를 제하였다.

Claims (39)

1. 하기 화학식을 가지는 화합물, 그의 전구약물, N-옥사이드, 부가염, 4차 아민, 금속 복합체 또는 입체화학적 이성질체;

   

   상기 식에서,

   Q는 Ar², R^6a, R⁶으로 치환된 피롤리디닐, R⁶으로 치환된 피페리디닐 또는 R⁶으로 치환된 호모피페리디닐이고;

   G는 직접결합 (direct bond)이거나, 수산기, C_{1 - 6}알킬옥시, Ar^lC_{1 - 6}알킬옥시, C_1-6알킬티오, Ar^lC_{1 - 6}알킬티오, HO(-CH₂-CH₂-O)_n-, C_{1 - 6}알킬옥시(-CH₂-CH₂-O)_n- 및 Ar¹C_{1 - 6}알킬옥시(-CH₂-CH₂-O)_n-로 구성된 그룹에서 개별적으로 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환된 C_{1 - 10}알칸디일이고;

   R¹ 은 피페리디닐, 피페라지닐, 피리딜, 피라지닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 퓨라닐, 테트라하이드로-퓨라닐, 티에닐, 피롤릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이미다졸 릴, 이소티아졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 벤조퓨라닐, 벤조티에닐, 벤지미다졸릴, 벤족사졸릴, 벤즈티아졸릴, 피리도피리딜, 나프티리디닐, lH-이미다조[4,5-b]피리디닐, 3H-이미다조[4,5-b]피리디닐, 이미다조[1,2-a]-피리디닐, 2,3-디하이드로-1, 4-다이옥신[2,3-b]피리딜 또는 하기 구조식의 라디칼에서 선택되는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로사이클 또는 Ar^l이고

   

   

   

   ;

   여기서, 각각의 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로사이클은 할로, 수산기, 아미노, 시아노, 카르복실, C_{1 - 6}알킬, C_{1 - 6}알킬옥시, C_{1 - 6}알킬티오, C_{1 - 6}알킬옥시C_{1 -6}알킬, Ar¹, Ar¹C_{1 - 6}알킬, Ar¹C_{1 - 6}알킬옥시, 하이드록시C_{1 - 6}알킬, 모노- 또는 디(C_{1 - 6}알 킬) 아미노, 모노- 또는 디(C_1-6알킬)아미노C_{1 - 6}알킬, 폴리할로C_{1 - 6}알킬, C_{1 - 6}알킬카르보닐아미노, C_{1 - 6}알킬-SO₂-NR^4a-, Ar¹-SO₂-NR^4a-, C_{1 - 6}알킬옥시카르보닐, -C(=O)-NR^4aR^4b, HO(-CH₂-CH₂-O)_n-, 할로(-CH₂-CH₂-O)_n-, C_{1 - 6}알킬옥시(-CH₂-CH₂-O)_n-, Ar^lC_{l -6}알킬옥시(-CH₂-CH₂-O)_n- 및 모노- 또는 디(C_{1 - 6}알킬)아미노(-CH₂-CH₂-O)_n-으로 구성된 치환기의 그룹에서 개별적으로 선택된 1개 또는 가능하다면 그 이상의, 예를 들어 2개, 3개, 4개 또는 5개의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있고;

   R^2a 및 R^2b 중 하나는 시아노C_{1 - 6}알킬, 시아노C_{2 - 6}알킬, Ar³C_{1 - 6}알킬, (Ar³)(OH)C_1-6알킬, Het-C_{1 - 6}알킬, N(R^8aR^8b)C_{1- 6}알킬, Ar³C_{2 - 6}알케닐, Het-C_{2 - 6}알케닐, Ar³아미노C_{1- 6}알킬, Het-아미노C_{1 - 6}알킬, Het-C_{1 - 6}알킬아미노-C_{1 - 6}알킬, Ar³티오C_{1 - 6}알킬, Het-티오C_{1 - 6}알킬, Ar³설포닐C_{1 - 6}알킬, Het-설포닐-C_{1 - 6}알킬, Ar³아미노카르보닐, Het-아미노카르보닐, Ar³(CH₂)_n아미노카르보닐, Het-(CH₂)_n아미노카르보닐, Ar³카르보닐아미노, Het-카르보닐아미노, Ar³(CH₂)_n카르보닐아미노, Het-(CH₂)_n카르보닐아미노, Ar³(CH₂)_n아미노이며; R^2a 및 R^2b 중 다른 하나는 수소이고;

   R^2a가 수소인 경우, R³는 수소이고;

   R^2b가 수소인 경우, R³는 수소 또는 C_{1 - 6}알킬이고;

   R^4a 및 R^4b는 동일하거나 서로에 대해 다를 수 있으며, 각각 독립적으로 수소 또는 C_{1 - 6}알킬이고; 또는

   R^4a 및 R^4b는 함께 s가 4 또는 5인 화학식 -(CH₂)_s-의 2가 라디칼을 형성할 수 있고; 또는

   R⁵는 수소 또는 C_{1 - 6}알킬이고;

   R⁶은 수소 또는 트리플루오로메틸, NR^7aR^7b, C_{3 - 7}사이클로알킬, Ar², 수산기, C_1-4알콕시, C_{1 - 4}알킬티오, Ar²-옥시-, Ar²-티오-, Ar²(CH₂)_n옥시, Ar²(CH₂)_n티오, 하이드록시카르보닐, 아미노카르보닐, C_{1 - 4}알킬-카르보닐, Ar²카르보닐, C_{1 - 4}알콕시카르보닐, Ar²(CH₂)_n카르보닐, 아미노카르보닐옥시, C_{1 - 4}알킬카르보닐옥시, Ar²카르보닐옥시, Ar²(CH₂)_n카르보닐옥시, C_{1 - 4}알콕시카르보닐(CH₂)_n옥시, 모노- 또는 디(C_1-4알킬)아미노카르보닐, 모노- 또는 디(C_1-4알킬)아미노카르보닐옥시, 아미노설포닐, 모노- 또는 디(C_1-4알킬)아미노설포닐 또는 피롤리디닐, 피롤릴, 디하이드로피롤릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 피페리디닐, 호모피페리디닐, 피페라지닐, 피리딜 및 테트라하이드로피리딜로 구성된 그룹에서 선택된 헤테로사이클로 구성된 그룹에서 각각 개별적으로 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환된 C_{1 - 6}알킬이며, 여기서 상기 각각의 헤테로사이클은 옥소 또는 C_{1 - 6}알킬에 의해 임의로 치환될 수 있고;

   R^6a는 트리플루오로메틸, NR^7aR^7b, C_{3 - 7}사이클로알킬, Ar², 수산기, C_{1 - 4}알콕시, C_1-4알킬티오, Ar²-옥시-, Ar²-티오-, Ar²(CH₂)_n옥시, Ar²(CH₂)_n티오, 하이드록시카르보닐, 아미노카르보닐, C_{1 - 4}알킬-카르보닐, Ar²카르보닐, C_{1 - 4}알콕시카르보닐, Ar²(CH₂)_n카르보닐, 아미노카르보닐옥시, C_{1 - 4}알킬카르보닐옥시, Ar²카르보닐옥시, Ar²(CH₂)_n카르보닐옥시, C_{1 - 4}알콕시카르보닐(CH₂)_n옥시, 모노- 또는 디(C_1-4알킬)아미노카르보닐, 모노- 또는 디(C_1-4알킬)아미노카르보닐옥시, 아미노설포닐, 모노- 또는 디(C_1-4알킬)아미노설포닐 또는 피롤리디닐, 피롤릴, 디하이드로피롤릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 피페리디닐, 호모피페리디닐, 피페라지닐, 피리딜 및 테트라하이드로피리딜로 구성된 그룹에서 선택된 헤테로사이클로 구성된 그룹에서 각각 개별적으로 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환된 C_{1 - 6}알킬이며, 여기서 상 기 각각의 헤테ㅌ로사이클은 옥소 또는 C_{1 - 6}알킬에 의해 임의로 치환될 수 있고;

   R^7a는 수소, C_{1 - 6}알킬, 포르밀 또는 C_{1 - 6}알킬카르보닐이고;

   R^7b는 수소, C_{1 - 6}알킬, 포르밀 또는 C_{1 - 6}알킬카르보닐이고;

   R^8a는 Ar³, C_{1 - 6}알킬, 하이드록시C_{1 - 6}알킬, C_{1 - 6}알콕시C_{1 - 6}알킬, 시아노C_{1 - 6}알킬, 아미노C_{1- 6}알킬, 모노- 또는 디(C_1-6알킬)아미노C_{1 - 6}알킬, Ar³C_{1 - 6}알킬, Het-C_{1 - 6}알킬, 아미노카르보닐-C_{1 - 6}알킬, 카르복시-C_{1 - 6}알킬이고;

   R^8b는 Ar³, C_{1 - 6}알킬, 하이드록시C_{1 - 6}알킬, C_{1 - 6}알콕시C_{1 - 6}알킬, 시아노C_{1 - 6}알킬, 아미노C_{1- 6}알킬, 모노- 또는 디(C_1-6알킬)아미노C_{1 - 6}알킬, Ar³C_{1 - 6}알킬, Het-C_{1 - 6}알킬이고;

   각 n은 독립적으로 1, 2, 3 또는 4이고;

   각 m은 독립적으로 1 또는 2이고;

   각 p은 독립적으로 1 또는 2이고;

   Ar¹은 페닐이거나, 할로, 수산기, C_{1 - 6}알킬, 하이드록시C_{1 - 6}알킬, 폴리할로C_{1 - 6}알킬, 및 C_{1 - 6}알킬옥시로부터 선택된 1개 또는 그 이상, 예를 들어 2개, 3개 또는 4 개의 치환기로 치환된 페닐이고;

   Ar²는 페닐이거나, 할로, 수산기, 아미노, 시아노, C_{1 - 6}알킬, 하이드록시C_{1 - 6}알킬, 폴리할로C_{1 - 6}알킬, 아미노C_{1 - 6}알킬, C_{1 - 6}알킬옥시, 아미노-설포닐, 아미노카르보닐, 하이드록시카르보닐, C_{1 - 4}알킬카르보닐, 모노- 또는 디(C_1-4알킬)아미노, 모노- 또는 디(C_1-4알킬)아미노카르보닐, 모노- 또는 디(C_1-4알킬)아미노설포닐, 모노- 또는 디(C_1-4알킬)아미노C_{1 - 6}알킬 및 C_{1 - 4}알콕시카르보닐로부터 선택된 1개 또는 그 이상의, 예를 들어 2개, 3개 또는 4개의 치환기로 치환된 페닐이고;

   Ar³은 페닐, 나프탈레닐, 1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈레닐 또는 인다닐이며, 여기서 상기 페닐, 나프틸, 1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈레닐 또는 인다닐은 할로, 수산기, 멀캅토, 아미노, 시아노, C_{1 - 6}알킬, C_{2 - 6}알케닐, Ar¹, 하이드록시C_{1 - 6}알킬, 폴리할로C_{1 - 6}알킬, 아미노C_{1 - 6}알킬, 시아노C_{1 - 6}알킬, 아미노카르보닐, C_{1 - 6}알킬옥시, C_{1 - 6}알킬티오, Ar¹-옥시, Ar¹-티오, Ar¹-아미노, 아미노설포닐, 아미노카르보닐-C_1-6알킬, 하이드록시카르보닐-C_{1 - 6}알킬, 하이드록시카르보닐, C_{1 - 4}알킬카르보닐, 모노- 또는 디(C_1-4)아미노, 모노- 또는 디(C_1-4)아미노카르보닐, 모노- 또는 디(C_1-4)아미노설포닐, 모노- 또는 디(C_1-4)아미노C_{1 - 6}알킬, C_{1 - 4}알킬카르보닐아미노 및 C_{1 - 4}알콕시 카르보닐로 구성된 그룹에서 선택된 1개 또는 그 이상의, 예를 들어 2개, 3개 또는 4개의 치환기에 의해 임의로 그리고 각각 개별적으로 치횐될 수 있고;

   Het는 테트라하이드로퓨라닐, 테트라하이드로티에닐, 디옥사닐, 디옥솔라닐, 피롤리디닐, 피롤리디노닐, 퓨라닐, 티에닐, 피롤릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이미다졸릴, 이소티아졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 피페리디닐, 호모피페리디닐, 피페라지닐, 몰포리닐, 피리딜, 피라지닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 테트라하이드로뮈놀리닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤조디옥사닐, 벤조디옥소릴, 인돌리닐, 인돌릴에서 선택되는 헤테로사이클이며, 상기 각각의 헤테로사이클은 옥소, 아미노, Ar¹, C_{1 - 4}알킬, 아미노C_{1 - 4}알킬, 하이드록시C_{1 - 6}알킬, Ar¹C_{1 -4}알킬, 모노- 또는 디(C_1-6알킬)아미노C_{1 - 6}알킬, 모노- 또는 디(C_1-6알킬)아미노, 또는 2개의 C_{1 - 4}알킬 라디칼에 의해 임의로 치환될 수 있다.
2. 제1항에 있어서, 화학식 (I-a-1)을 가지는 화합물:

   

   상기 식에서,

   Q, R⁵, G 및 R¹은 제1항에 정의된 바와 같고;

   Alk는 C_{l - 6}알칸디일이고;

   R^8c는 제1항에 정의된 R^8a와 동일한 의미를 가지며, 수소일 수도 있고;

   R⁹, R¹⁰, R¹¹은 서로에 대해 독립적으로, 제1항에 정의된 Ar³에 대한 치환기와 동일한 의미를 가진다.
3. 제1항에 있어서, 화학식 (I-b-1)을 가지는 화합물:

   

   상기 식에서,

   Q, R⁵, G 및 R¹은 제1항에 정의된 바와 같고;

   Alk는 C_{l - 6}알칸디일이고;

   R^8c는 제1항에 정의된 R^8a와 동일한 의미를 가지며, 수소일 수도 있고;

   R⁹, R¹⁰, R¹¹은 서로에 대해 독립적으로, 제1항에 정의된 Ar³에 대한 치환기와 동일한 의미를 가진다.
4. 제1항에 있어서, 화학식 (I-c)를 가지는 화합물:

   

   상기 식에서, t, G, R¹, R^2a, R^2b, R³, R⁵ 및 R⁶는 제1항에 정의된 바와 같다.
5. 제1항에 있어서, 화학식 (I-d-2)를 가지는 화합물:

   

   상기 식에서,

   t, R⁵, R⁶, G 및 R¹은 제1항에 정의된 바와 같고;

   Alk는 C_{l - 6}알칸디일이고;

   R^8c는 제1항에 정의된 R^8a와 동일한 의미를 가지며, 수소일 수도 있고;

   R⁹, R¹⁰, R¹¹은 서로에 대해 독립적으로, 제1항에 정의된 Ar³에 대한 치환기와 동일한 의미를 가진다.
6. 제1항에 있어서, 화학식 (I-e-2)를 가지는 화합물:

   

   상기 식에서,

   t, R⁵, R⁶, G 및 R¹은 제1항에 정의된 바와 같고;

   Alk는 C_{l - 6}알칸디일이고;

   R^8c는 제1항에 정의된 R^8a와 동일한 의미를 가지며, 수소일 수도 있고;

   R⁹, R¹⁰, R¹¹은 서로에 대해 독립적으로, 제1항에 정의된 Ar³에 대한 치환기와 동일한 의미를 가진다.
7. 제4항 내지 제6항에 있어서, t는 2인 화합물.
8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, G는 C_{l - 10}알칸디일인 화합물.
9. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, G는 메틸렌인 화합물.
10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, R¹은 할로, 수산기, 아미노, 시아노, 카르복실, C_{1 - 6}알킬, C_{1 - 6}알킬옥시, C_{1 - 6}알킬티오, C_{1 - 6}알킬옥시C_{1 - 6}알킬, Ar¹, Ar¹C_1-6알킬, Ar¹C_{1 - 6}알킬옥시, 하이드록시C_{1 - 6}알킬, 모노- 또는 디(C_1-6알킬)아미노, 모노- 또는 디(C_1-6알킬)아미노-C_{1 - 6}알킬, 폴리할로C_{1 - 6}알킬, C_{1 - 6}알킬카르보닐아미노, C_{1 -6}알킬-SO₂-NR^4a-, C_{1 - 6}알킬옥시카르보닐, -C(=O)-NR^4aR^4b, HO(-CH₂-CH₂-O)_n-, 할로(-CH₂-CH₂-O)_n-, C_{1 - 6}알킬옥시(-CH₂-CH₂-O)_n-, Ar¹C_{1 - 6}알킬옥시-(-CH₂-CH₂-O)_n-, 및 모노- 또는 디(C_{1 - 6}알킬)아미노(-CH₂-CH₂-O)_n-로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기에 의해 임의로 치환된 피리딜인 화합물.
11. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, R¹은 하이드록시 및 C_{1 - 6}알킬로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기에 의해 임의로 치환된 피리딜인 화합물.
12. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, R¹은 Ar^l, 퀴놀리닐, 벤지미다졸릴, 하기 화학식의 라디칼 도는 피라지닐인 화합물;

    

    상기 식에서, 각각의 라디칼 Ar^l, 퀴놀리닐, 벤지미다졸, (c-4), 또는 피라지닐은 제1항에 정의된 바와 같은 상기 라디칼의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있다.
13. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, R¹은 할로, 수산기, C_{1 - 6}알킬, C_{1 -6}알킬옥시로 구성된 그룹에서 선택된 1개, 2개 또는 3개의 라디칼에 의해 임의로 치환된 페닐; 퀴놀리닐; m이 2이고, C_{1 - 6}알킬에서 선택된 2개까지의 라디칼에 의해 임의로 치환된 라디칼 (c-4); C_{1 - 6}알킬에 의해 임의로 치환된 벤지미다졸릴; C_{1 - 6}알킬에서 선택된 3개까지의 라디칼에 의해 임의로 치환된 피라지닐인 화합물.
14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, R^2a 및 R^3a 중 하나는 시아노C_{1 -6}알킬, 시아노C_{2 - 6}알케닐, Ar³C_{1 - 6}알킬, (Ar³) (OH)C_{1 - 6}알킬, Het-C_{1 - 6}알킬, N(R^8aR^8b)C_{1- 6}알킬, Ar³C_{2 - 6}알케닐, Het-C_{2 - 6}알케닐, Ar³아미노C_{1 - 6}알킬, Het-아미노C_{1 - 6}알킬, Het-C_{1 -6} 알킬아미노C_{1- 6}알킬, Ar³티오C_{1 - 6}알킬, Het-티오C_{1 - 6}알킬, Ar³설포닐C_{1 - 6}알킬, Het-설포닐C_{1- 6}알킬, Ar³아미노카르보닐, Het-아미노카르보닐, Ar³(CH₂)_n아미노카르보닐, Het-(CH₂)_n아미노카르보닐, Ar³카르보닐아미노, Ar³(CH₂)_n아미노에서 선택되며; R^2a 및 R^3a 중 다른 하나는 수소인 화합물.
15. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, R^2a 및 R^3a 중 하나는 시아노C_{1 - 6}알킬, Ar³C_{1 - 6}알킬, Het-C_{1 - 6}알킬, N(R^8aR^8b)C_{1- 6}알킬, Ar³C_{2 - 6}알케닐, Ar³아미노C_{1 - 6}알킬, Het-아미노C_{1 - 6}알킬, Het-C_{1 - 6}알킬아미노-C_{1 - 6}알킬, Ar³티오C_{1 - 6}알킬, Ar³아미노카르보닐, Het-아미노카르보닐, Ar³(CH₂)_n아미노카르보닐, Het-(CH₂)_n아미노카르보닐에서 선택되며; R^2a 및 R^3a 중 다른 하나는 수소인 화합물.
16. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, R^2a 및 R^3a 중 하나는 N(R^8aR^8b)C_1-6알킬, Ar³아미노C_{1 - 6}알킬에서 선택되며; R^2a 및 R^3a 중 다른 하나는 수소인 화합물.
17. 제14항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, R^2a가 수소인 경우, R^3a는 수소이고; R^2b가 수소인 경우, R³가 수소 또는 C_{1 - 6}알킬인 화합물.
18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, R⁵가 수소인 화합물.
19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, Q는 R^6a이고, 여기서 R^6a는 트리플루오로메틸, NR^7aR^7b, Ar², 수산기, C_{1 - 4}알콕시, Ar²(CH₂)_n옥시, 하이드록시카르보닐, 아미노카르보닐, C_{1 - 4}알킬카르보닐, C_{1 - 4}알콕시카르보닐, Ar²(CH₂)_n카르보닐, 아미노카르보닐옥시, C_{1 - 4}알킬카르보닐-옥시, Ar²카르보닐옥시, 모노- 또는 디(C_1-4알킬)아미노카르보닐, 아미노설포닐, 모노- 또는 디(C_1-4알킬)아미노설포닐 또는 피롤리디닐, 이미다졸릴, 피페리디닐, 호모피페리디닐, 피페라지닐, 디옥소라닐, 디옥사닐 및 피리딜로 구성된 그룹에서 선택된 헤테로사이클로 구성된 그룹에서 각각 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 치환된 C_{1 - 6}알킬이고, 상기 각각 헤테로사이클은 옥소 및 C_{1 - 6}알킬에서 선택된 1개 또는 2개의 라디칼에 의해 임의로 치환 될 수 있는 화합물.
20. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, Q는 R^6a이고, 여기서 R^6a는 Ar² 또는 수산기로 치환된 C_{1 - 6}알킬, 또는 2개의 수산기 라디칼 혹은 C_{1 - 6}알킬-디옥소라닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 4-C_{1 - 6}알킬-피페라지닐로 치환된 C_{1 - 6}알킬로 치환된 C_{1 - 6}알킬인 화합물.
21. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, Q는 R⁶으로 치환된 피롤리디닐, R⁶으로 치환된 피페리디닐, 또는 R⁶으로 치환된 호모피페리디닐이고; 여기서 R⁶은 수소이거나, 트리플루오로메틸, NR^7aR^7b, Ar², 수산기, C_{1 - 4}알콕시, Ar²(CH₂)_n옥시, 하이드록시카르보닐, 아미노카르보닐, C_{1 - 4}알킬카르보닐, C_{1 - 4}알콕시카르보닐, Ar²(CH₂)_n카르보닐, 아미노카르보닐옥시, C_{1 - 4}알킬카르보닐옥시, Ar²카르보닐옥시, 모노- 또는 디(C_1-4알킬)아미노카르보닐, 아미노설포닐, 모노- 또는 디(C_1-4알킬)아미노설포닐, 또는 피롤리디닐, 이미다졸릴, 피페리디닐, 호모피페리디닐, 피페라지닐, 디옥솔라닐, 디옥사닐 및 피리딜로 구성된 그룹에서 선택된 헤테로사이클로 구성된 그룹에 서 각각 독립적으로 선택된, 1개 또는 2개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C_{1 - 6}알킬이고, 여기서 각각의 상기 헤테로사이클은 옥소 및 C_{1 - 6}알킬에서 선택된 1개 또는 2개의 라디칼에 의해 임의로 치환될 수 있는 화합물.
22. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, Q는 R⁶으로 치환된 피롤리디닐, R⁶으로 치환된 피페리디닐, 도는 R⁶으로 치환된 호모피페리디닐이고; 여기서 R⁶은 수소이거나, NR^7aR^7b, Ar², 수산기, 하이드록시카르보닐, 아미노카르보닐, 또는 2개의 수산기 라디칼로 치환된 C_{1 - 6}알킬, 또는 디옥솔라닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 호모피레리디닐, 피페라지닐에서 선택된 헤테로사이클에 의해 임의로 치환된 C_{1 - 6}알킬이고, 여기서 각각의 상기 헤테로사이클은 옥소 또는 1개 혹은 2개의 C_{1 - 6}알킬 라디칼에 의해 임의로 치환될 수 있는 화합물.
23. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, Q는 R⁶으로 치환된 피롤리디닐, R⁶으로 치환된 피페리디닐, 또는 R⁶으로 치환된 호모피페리디닐이고; 여기서 R⁶은 수소이거나, 피페리디닐 또는 피페라지닐로 치환된 C_{1 - 6}알킬 또는 Ar²로 치환된 C_{1 -6}알킬인 화합물.
24. 제21항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, Q는 R⁶으로 치환된 피페리디닐인 화합물.
25. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, R^8a는 Ar³, C_{1 - 6}알킬, 하이드록시C_1-6알킬, C_{1 - 6}알콕시C_{1 - 6}알킬, 시아노C_{1 - 6}알킬, 아미노C_{1 - 6}알킬, 모노- 또는 디(C_{1 -6}알킬)아미노C_{1 - 6}알킬, Ar³C_{1 - 6}알킬, Het-C_{1 - 6}알킬, 아미노카르보닐-C_{1 - 6}알킬, 카르복실-C_{1 -6}알킬이고; R^8b는 Ar³인 화합물.
26. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, R^8a는 C_{1 - 6}알킬, 하이드록시C_{1 - 6}알킬, Ar³C_{1 - 6}알킬, Het-C_{1 - 6}알킬, 아미노카르보닐-C_{1 - 6}알킬이고; R^8b는 C_{1 - 6}알킬, 하이드록시C_{1- 6}알킬, Ar³C_{1 - 6}알킬, Het-C_{1 - 6}알킬인 화합물.
27. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, Ar³은 할로, 수산기, 멀캅토, 아미노, 시아노, C_{1 - 6}알킬, C_{2 - 6}알케닐, C_{2 - 6}알키닐, Ar^l, 하이드로-C_{1 - 6}알킬, CF₃, 아미노C_{1 - 6}알킬, 시아노C_{1 - 6}알킬, 아미노카르보닐, C_{1 - 6}알킬옥시, C_{1 - 6}알킬티오, Ar¹-옥시, Ar¹-티오, Ar¹-아미노, 아미노설포닐, 아미노카르보닐-C_{1 - 6}알킬, 하이드록시카르보닐-C_{1 - 6}알킬, 하이드록시카르보닐, C_{1 - 4}알킬카르보닐, C_{1 - 4}알킬카르보닐아미노 또는 C_{1 - 4}알콕시카르보닐에서 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 페닐인 화합물.
28. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, Ar³은 할로, C_{1 - 6}알킬 또는 하이드록시C_{1- 6}알킬에서 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 치환된 페닐이 화합물.
29. 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 약으로 사용하기 위한 화합물.
30. 제약학적으로 허용가능한 담체, 및 활성성분으로 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항의 화합물의 치료학적 유효량을 포함하는 제약학적 조성물.
31. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항의 화합물의 치료학적 유효량과 제약학적으로 허용가능한 담체를 직접적으로 혼합하는 것을 포함하는, 제25항의 제약학적 조 성물을 제조하는 방법.
32. RSV 복제를 억제하기 위한 약제를 제조하기 위한 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항의 화합물의 용도.
33. (a) 하기 반응 도식에 따라 화학식 (II)의 중간체와 시약 (III)을 반응시키거나;

    (b) 하기 반응 도식에 따라 화학식 (Ⅳ)의 중간체와 시약 (V)를 반응시켜 화학식 (I-c-1)의 화합물을 수득하거나;

    (c) 하기 반응 도식에 따라, 중간체 (VII-a) 또는 (VII-b)를 환원시켜 중간체 (VIII-a) 또는 (VIII-b)를 수득하고, (VIII-a) 또는 (VIII-b)의 알코올기를 온화한 산화제로 산화시켜 중간체 (IX-a) 또는 (IX-b)를 수득한 다음, (IX-a) 또는 (IX-b)를 알킬화시켜 (I-f-1) 또는 (I-f-2)를 수득하고, 이를 더 알킬화시켜 (I-g-l) 또는 (I-g-2)를 수득하거나;

    (d) (Ⅷ-a) 또는 (Ⅷ-b)의 알코올기를 이탈기로 전환한 다음, 수득된 산물을 아민과 반응시켜서 (I-g-1) 또는 (I-g-2)를 수득하거나;

    (e) 위티그 (Wittig) 또는 위티그-호너 (Wittig-Horner) 방법을 사용하여 중간체 (Ⅸ-a) 또는 (Ⅸ-b)를 (I-g-1) 또는 (I-g-2)로 변환하고, (I-g-1) 또는 (I-g-2)의 이중결합을 선택적으로 환원시켜서 화합물 (I-i-1) 또는 (I-i-2)를 수득하며, (I-i-1) 또는 (I-i-2)의 시아노기를 메틸렌-아민기로 환원시켜 (I-j-1) 또는 (I-j- 2); 혹은 (I-l-1) 또는 (I-l-2)를 수득하는 것을 포함하며:

    그리고 임의로, 수득된 화학식 (I)의 화합물을 적합한 염기 또는 산으로 처리하여 그의 제약학적으로 허용가능한 염기-첨가 또는 산 첨가 염 형태로 임의로 변환시키고, 반대로, 화학식 (I)의 화합물의 자유 형태를 수득하기 위하여 산 또는 염기로 염기-첨가 또는 산 첨가 염 형태를 처리하는 것을 포함하는, 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항의 화합물을 제조하는 방법.

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    
34. 제33항에 정의된 바와 같은 화학식 (VII-a), (VII-b), (VIII-a), (VIII-b), (IX-a), (IX-b), (I-f 1), (I-f 2), (I-g-1) 또는 (I-g-2)의 화합물:

    상기 식에서,

    G, R¹, R^2a, R^2b, R³, R⁵, R^8a, R^8b, R¹² 는 제1항에 정의된 바와 같고,

    Q는 트리플루오로메틸, C_{3 - 7}사이클로알킬, Ar², 수산기, C_{l - 4}알콕시, C_{1 - 4}알킬티오, Ar²-옥시-, Ar²-티오-, Ar²(CH₂)_{n 옥시}, Ar²(CH₂)_n티오, 하이드록시카르보닐, 아미 노카르보닐, C_{1 - 4}알킬카르보닐, Ar²카르보닐, C_{1 - 4}알콕시카르보닐, Ar²(CH₂)_n카르보닐, 아미노-카르보닐옥시, C_{1 - 4}알킬카르보닐옥시, Ar²카르보닐옥시, Ar²(CH₂)_n카르보닐옥시, C_{1 - 4}알콕시카르보(CH₂)_n옥시, 모노- 또는 디(C_{1 - 4}알킬) 아미노카르보닐, 모노- 또는 디(C_1-4알킬)아미노카르보닐옥시, 아미노설포닐, 모노- 또는 디(C_1-4알킬)아미노-설포닐 또는 피롤리디닐, 피롤릴, 디하이드로피롤릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 피페리디닐, 호모피페리디닐, 피페라지닐, 디옥솔라닐, 디옥사닐, 피리딜 및 테트라하이드로피리딜로 구성된 그룹에서 선택된 헤테로사이클로 구성된 그룹에서 각각 개별적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C_{1 -6}알킬인 라디칼 R⁶으로 그의 나이트로젠이 치환된, 피롤리디닐, 피페리디닐 또는 호모피페리디닐이고,

    여기서, 각각의 상기 헤테로사이클은 옥소 또는 C_{1 - 6}알킬에서 선택된 1개 또는 2개의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있으며;

    R⁶은 그의 제약학적으로 허용가능한 염 혐태뿐만 아니라, R^6b 및 그의 가능한 입체이성체 형태로 나타낼 수 있다.
35. 제34항에 있어서, R^6b는 Ar₂, 수산기, 아미노카르보닐, 아미노설포닐에 의해 임의로 치환된 C_{1 - 6}알킬, 또는 2개의 수산기 라디칼, 혹은 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 4-C_{1 - 6}알킬-피페라지닐로 치환된 C_{1 - 6}알킬로 치환된 C_{1 - 6}알킬인 화합물.
36. 제34항에 있어서, R^6b는 C_{1 - 6}알킬인 화합물.
37. 제33항에 정의된 바와 같은 화학식 (VII-a), (VII-b), (VIII-a), (VIII-b), (IX-a), (IX-b), (I-f-1), (I-f-2), (I-g-l) 또는 (I-g-2)의 화합물:

    상기 식에서,

    G, R¹, R^2a, R^2b, R³, R⁵, R^8a, R^8b 및 R¹²는 제1항에 정의된 바와 같고,

    Q는 R^6b이며, 여기서 R^6b는 제1항에 정의된 바와 같다.
38. 제37항에 있어서, R^6b는 Ar², 하이드록시, 아미노카르보닐, 아미노설포닐에 의해 임의로 치환된 C_{1 - 6}알킬, 또는 2개의 하이드록시 라디칼 또는 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 4-C_{1 - 6}알킬-피페라지닐로 치환된 C_{1 - 6}알킬로 치환된 C_{1 - 6}알킬인 화합물.
39. 제37항에 있어서, R^6b는 C_{1 - 6}알킬인 화합물.