CN1914196A

CN1914196A - 作为呼吸道合胞病毒复制抑制剂的5－或6－取代的苯并咪唑衍生物

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Publication number: CN1914196A
Application number: CNA2004800416543A
Authority: CN
Inventors: J·-F·邦凡蒂; K·J·L·安德里斯; J·M·C·福尔坦; P·穆勒; F·M·M·杜布莱; C·迈尔; R·E·维勒布罗尔兹; T·V·J·热韦尔斯; P·M·M·B·蒂默曼
Original assignee: Tibotec BVBA
Current assignee: Janssen R&D Ireland ULC
Priority date: 2003-12-18
Filing date: 2004-12-20
Publication date: 2007-02-14
Anticipated expiration: 2024-12-20
Also published as: CA2548793A1; EP1697347A1; BRPI0417273A; ATE499361T1; DE602004031555D1; RU2369606C2; AR046770A1; CN1914196B; AU2004298459A1; US8278455B2; RU2006125727A; DK1697347T3; MXPA06007111A; TW200531970A; KR20060127047A; AU2004298459B2; HRP20110313T1; US20070093502A1; JP2007514719A; KR101123055B1

Abstract

本发明涉及对呼吸道合胞病毒复制具有抑制活性并具有式(I)的5－或6－取代的苯并咪唑衍生物、其前药、N－氧化物、加成盐、季铵、金属复合物或立体化学异构体形式，其中Q为Ar²、R⁶、被R⁶取代的吡咯烷基、被R⁶取代的哌啶基或被R⁶取代的高哌啶基，G为直接键或任选取代的C_1－10烷二基；R¹为Ar¹或单环或双环杂环；R^2a和R^2b其中之一为氰基C_1－6烷基、氰基C_2－6烯基、Ar³C_1－6烷基、Het－C_1－6烷基、N(R^8aR^8b)C_1－6烷基、Ar³C_2－6烯基、Het－C_2－6烯基、Ar³氨基C_1－6烷基、Het－氨基C_1－6烷基、Ar³硫基C_1－6烷基、Het－硫基C_1－6烷基、Ar³磺酰基C_1－6烷基、Het－磺酰基C_1－6烷基、Ar³氨基羰基、Het－氨基羰基、Ar³ (CH₂)_n氨基羰基、Het－(CH₂)_n氨基羰基、Ar³羰基氨基、Het－羰基氨基、Ar³ (CH₂)_n羰基氨基、Het－(CH₂)_n羰基氨基，并且R^2a和R^2b中另一个为氢；当R^2a为氢时，则R³为氢；当R^2b为氢时，则R³为氢或C_1－6烷基。本发明还涉及所述化合物的制备方法、含有它们的组合物及其作为药物的用途。

Description

作为呼吸道合胞病毒复制抑制剂的5-或6-取代的苯并咪唑衍生物

本发明涉及具有抗病毒活性，尤其是对呼吸道合胞病毒(RSV)的复制具有抑制活性的5-或6-取代的苯并咪唑衍生物。本发明还涉及所述衍生物的制备方法以及含有这些化合物的组合物。

人RSV或呼吸道合胞病毒与牛RSV病毒一起是一种大型RNA病毒，是副粘病毒的家族成员，是肺病毒的亚族。人RSV是世界上所有年龄人中一系列呼吸道疾病形成的原因。它是婴儿期和儿童期下呼吸道疾病的主要原因。超过半数的所有婴儿在其1岁之内会遭遇RSV，而在2岁之内几乎所有婴儿都会遭遇RSV。少年儿童的感染能引发肺部损伤，该损伤持续数年并可导致以后生命中的慢性肺病(慢性喘鸣，哮喘)。较大的儿童和成年人常因RSV感染而患(严重)常见的感冒。在老年人中，易感性增加，而RSV一直与引起老年人中明显死亡率的大量肺病发作有关。

感染一种给定亚组的病毒不能预防下一个冬季中随后感染同一亚组中的RSV分离株。因此，RSV的重复感染是常见的，尽管仅存在两种亚型A和B。

目前仅批准了三种药物用于抗RSV感染。第一种是利巴韦林，一种核苷类似物，其为住院儿童的严重RSV感染提供了气雾剂疗法。该气雾剂的给药途径因其毒性(致畸性)、成本和功效高度可变性而限制了它的使用。其它两种药物为RespiGam和palivizumab，它们是多克隆和单克隆抗体免疫刺激物，它们用于预防的途径中。

迄今为止，其它试图研制一种安全且有效的RSV疫苗的努力均告失败。失活的疫苗不能预防疾病，并且实际上，在某些情况下在随后的感染中加重疾病。一直研制的活力减弱疫苗成功有限。无疑，现在需要有效、无毒且容易给药的抗RSV复制药物。

先前在WO 01/00611、WO01/00612和WO/0100615中已公开作为RSV复制抑制剂的苯并咪唑类和咪唑并吡啶。

在Janssen Pharmaceutica N.V.的专利、专利申请和出版物中已公开作为具有抗组胺性质化合物的多个系列的苯并咪唑基和咪唑并吡啶基哌啶。参见，例如EP-A-5 318、EP-A-99 139、EP-A-145 037、WO-92/01687、Janssen F等的Journal of Medicinal Chemistry，Am.Chem.Soc.，Vol.28，no.12，pp.1934-1943(1985)。

本发明涉及可由式(I)表示的RSV复制抑制剂

其前药、N-氧化物、加成盐、季铵、金属复合物或立体化学异构体形式，其中：

Q为Ar²、R^6a、被R⁶取代的吡咯烷基、被R⁶取代的哌啶基或被R⁶取代的高哌啶基(homopiperidinyl)；

G为直接键或任选被一个或多个独立选自以下的基团取代的C_1-10烷二基：羟基、C_1-6烷氧基、Ar¹C_1-6烷氧基、C_1-6烷硫基、Ar¹C_1-6烷硫基、HO(-CH₂-CH₂-O)_n-、C_1-6烷氧基(-CH₂-CH₂-O)_n-和Ar¹C_1-6烷氧基(-CH₂-CH₂-O)_n-；

R¹为Ar¹或选自以下的单环或双环杂环：哌啶基、哌嗪基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、呋喃基、四氢呋喃基、噻吩基、吡咯基、噻唑基、唑基、咪唑基、异噻唑基、吡唑基、异唑基、二唑基、喹啉基、喹喔啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并唑基、苯并噻唑基、吡啶并吡啶基、萘啶基、1H-咪唑并[4，5-b]吡啶基、3H-咪唑并[4，5-b]吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、2，3-二氢-1，4-二氧杂环己烯并[2，3-b]吡啶基或下式基团：

其中所述单环或双环杂环各自可任选被1个或可能多个(如2、3、4或5个)独立选自以下的取代基取代：卤素、羟基、氨基、氰基、羧基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷硫基、C_1-6烷氧基C_1-6烷基、Ar¹、Ar¹C_1-6烷基、Ar¹C_1-6烷氧基、羟基C_1-6烷基、一或二(C_1-6烷基)氨基、一或二(C_1-6烷基)氨基C_1-6烷基、多卤代C_1-6烷基、C_1-6烷基羰基氨基、C_1-6烷基-SO₂-NR^4a、Ar¹-SO₂-NR^4a、C_1-6烷氧基羰基、-C(＝O)-NR^4aR^4b、HO(-CH₂-CH₂-O)_n-、卤素(-CH₂-CH₂-O)_n-、C_1-6烷氧基(-CH₂-CH₂-O)_n-、Ar¹C_1-6烷氧基(-CH₂-CH₂-O)_n-以及一和二(C_1-6烷基)氨基(-CH₂-CH₂-O)_n-；

R^2a和R^2b之一为氰基C_1-6烷基、氰基C_2-6烯基、Ar³C_1-6烷基、(Ar³)(OH)C_1-6烷基、Het-C_1-6烷基、N(R^8aR^8b)C_1-6烷基、Ar³C_2-6烯基、Het-C_2-6烯基、Ar³氨基C_1-6烷基、Het-氨基C_1-6烷基、Het-C_1-6烷基氨基C_1-6烷基、Ar³硫基C_1-6烷基、Het-硫基C_1-6烷基、Ar³磺酰基C_1-6烷基、Het-磺酰基C_1-6烷基、Ar³氨基羰基、Het-氨基羰基、Ar³(CH₂)_n氨基羰基、Het-(CH₂)_n氨基羰基、Ar³羰基氨基、Het-羰基氨基、Ar³(CH₂)_n羰基氨基、Het-(CH₂)_n羰基氨基、Ar³(CH₂)_n氨基；并且R^2a和R^2b中另一个为氢；

当R^2a为氢时，则R³为氢；

当R^2b为氢时，则R³为氢或C_1-6烷基；

R^4a和R^4b彼此可相同或不同，各自独立为氢或C_1-6烷基；或

R^4a和R^4b一起可形成式-(CH₂)_s-的二价基团，其中s是4或5；

R⁵为氢或C_1-6烷基；

R⁶为氢或任选由一个或多个各自独立选自以下的取代基取代的C_1-6烷基：三氟甲基、NR^7aR^7b、C_3-7环烷基、Ar²、羟基、C_1-4烷氧基、C_1-4烷硫基、Ar²-氧基-、Ar²-硫基-、Ar²(CH₂)_n氧基、Ar²(CH₂)_n硫基、羟基羰基、氨基羰基、C_1-4烷基羰基、Ar²羰基、C_1-4烷氧基羰基、Ar²(CH₂)_n羰基、氨基羰基氧基、C_1-4烷基羰基氧基、Ar²羰基氧基、Ar²(CH₂)_n羰基氧基、C_1-4烷氧基羰基(CH₂)_n氧基、一或二(C_1-4烷基)氨基羰基、一或二(C_1-4烷基)氨基羰基氧基、氨基磺酰基、一或二(C_1-4烷基)氨基磺酰基或选自以下的杂环：吡咯烷基、吡咯基、二氢吡咯基、咪唑基、三唑基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、二氧杂环戊烷基、二氧杂环己烷基、吡啶基和四氢吡啶基，其中所述杂环各自可任选被1或2个选自氧代和C_1-6烷基的基团取代；

R^6a是由一个或多个各自独立选自以下的取代基取代的C_1-6烷基：三氟甲基、NR^7aR^7b、C_3-7环烷基、Ar²、羟基、C_1-4烷氧基、C_1-4烷硫基、Ar²-氧基-、Ar²-硫基-、Ar²(CH₂)_n氧基、Ar²(CH₂)_n硫基、羟基羰基、氨基羰基、C_1-4烷基羰基、Ar²羰基、C_1-4烷氧基羰基、Ar²(CH₂)_n羰基、氨基羰基氧基、C_1-4烷基羰基氧基、Ar²羰基氧基、Ar²(CH₂)_n羰基氧基、C_1-4烷氧基羰基(CH₂)_n氧基、一或二(C_1-4烷基)氨基羰基、一或二(C_1-4烷基)氨基羰基氧基、氨基磺酰基、一或二(C_1-4烷基)氨基磺酰基或选自以下的杂环：吡咯烷基、吡咯基、二氢吡咯基、咪唑基、三唑基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、二氧杂环戊烷基、二氧杂环己烷基、吡啶基和四氢吡啶基，其中所述杂环各自可任选被1或2个选自氧代和C_1-6烷基的基团取代；

R^7a为氢、C_1-6烷基、甲酰基或C_1-6烷基羰基；

R^7b为氢、C_1-6烷基、甲酰基或C_1-6烷基羰基；

R^8a为Ar³、C_1-6烷基、羟基C_1-6烷基、C_1-6烷氧基C_1-6烷基、氰基C_1-6烷基、氨基C_1-6烷基、一或二(C_1-6烷基)氨基C_1-6烷基、Ar³C_1-6烷基、Het-C_1-6烷基、氨基羰基C_1-6烷基、羧基C_1-6烷基；

R^8b为Ar²、C_1-6烷基、羟基C_1-6烷基、C_1-6烷氧基C_1-6烷基、氰基C_1-6烷基、氨基C_1-6烷基、一或二(C_1-6烷基)氨基C_1-6烷基、Ar³C_1-6烷基、Het-C_1-6烷基；

n各自独立为1、2、3或4；

m各自独立为1或2；

p各自独立为1或2；

Ar¹为苯基或由1个或多个(例如2、3或4个)选自以下的取代基取代的苯基：卤素、羟基、C_1-6烷基、羟基C_1-6烷基、多卤代C_1-6烷基和C_1-6烷氧基；

Ar²为苯基或由1个或多个(例如2、3或4个)选自以下的取代基取代的苯基：卤素、羟基、氨基、氰基、C_1-6烷基、羟基C_1-6烷基、多卤代C_1-6烷基、氨基C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、氨基磺酰基、氨基羰基、羟基羰基、C_1-4烷基羰基、一或二(C_1-4烷基)氨基、一或二(C_1-4烷基)氨基羰基、一或二(C_1-4烷基)氨基磺酰基、一或二(C_1-4烷基)氨基C_1-6烷基和C_1-4烷氧基羰基；

Ar³为苯基、萘基、1，2，3，4-四氢萘基或2，3-二氢化茚基，其中所述苯基、萘基、1，2，3，4-四氢萘基或2，3-二氢化茚基可任选并各自独立被1个或多个(例如2、3或4个)选自以下的取代基取代：卤素、羟基、巯基、氨基、氰基、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、Ar¹、羟基C_1-6烷基、多卤代C_1-6烷基、氨基C_1-6烷基、氰基C_1-6烷基、氨基羰基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷硫基、Ar¹-氧基、Ar¹-硫基、Ar¹-氨基、氨基磺酰基、氨基羰基C_1-6烷基、羟基羰基C_1-6烷基、羟基羰基、C_1-4烷基羰基、一或二(C_1-4烷基)氨基、一或二(C_1-4烷基)氨基羰基、一或二(C_1-4烷基)氨基磺酰基、一或二(C_1-4烷基)氨基C_1-6烷基、C_1-4烷基羰基氨基和C_1-4烷氧基羰基；

Het是选自以下的杂环：四氢呋喃基、四氢噻吩基、二氧杂环己烷基、二氧杂环戊烷基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噻唑基、唑基、咪唑基、异噻唑基、吡唑基、异唑基、二唑基、噻二唑基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、吗啉基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、四氢喹啉基、喹啉基、异喹啉基、苯并二氧杂环己烷基、苯并二氧杂环戊烯基、二氢吲哚基、吲哚基，所述杂环各自可任选被氧代、氨基、Ar¹、C_1-4烷基、氨基C_1-4烷基、羟基C_1-6烷基、Ar¹C_1-4烷基、一或二(C_1-6烷基)氨基C_1-6烷基、一或二(C_1-6烷基)氨基取代，或者被两个C_1-4烷基取代。

本发明还涉及式(I)化合物或其前药、N-氧化物、加成盐、季胺、金属复合物和立体化学异构体形式在制备用于抑制RSV复制的药物中的用途。或者本发明涉及在温血动物中抑制RSV复制的方法，该方法包括给予有效量的式(I)化合物或其前药、N-氧化物、加成盐、季胺、金属复合物和立体化学异构体形式。

在另一方面，本发明涉及新的式(I)化合物以及制备这些化合物的方法。

贯穿于本说明书和权利要求书中所用的术语前药指药理学上可接受的衍生物，如酯和酰胺，使得所述衍生物生成的生物转化产物是如式(I)化合物中所定义的活性药物。Goodman和Gilman(ThePharmacological Basis of Therapeutics，8^thed.，McGraw-Hill，Int.Ed.1992，“Biotransformation of Drugs”，p.13-15)关于前药的概括性描述通过引用结合到本文中。前药的特征在于很好的水溶性以及生物利用度，并且易于在体内代谢成所述活性抑制剂。

在G和分别在R⁶或R^6a的定义中所用的术语“任选被一个或多个取代基取代的C_1-10烷二基”和“任选被一个或多个取代基取代的C_1-6烷基”指包括具有二个或多个取代基，例如2、3、4、5或6个取代基，特别是2或3个取代基，更具体是2个取代基的C_1-10烷二基或C_1-6烷基。取代基数目的上限由可被取代的氢原子数目以及取代基的一般性质(如其体积)确定，这些性质使得技术人员确定该上限。

在上下文中所用的“多卤代C_1-6烷基”，作为基团或部分基团(如多卤代C_1-6烷氧基中)时，定义为一个或多个卤素取代的C_1-6烷基，尤其是被多至1、2、3、4、5、6或更多个卤素原子取代的C_1-6烷基，如被一个或多个氟原子取代的甲基或乙基，例如二氟甲基、三氟甲基、三氟乙基。还包括全氟C_1-6烷基，它是其中所有氢原子被氟原子取代的C_1-6烷基，如全氟乙基。在多卤代C_1-4烷基的定义中，当一个以上的卤原子连接烷基时，卤原子可以相同或不同。

R¹定义中的单环或双环杂环各自可任选被1个或可能多个(如2、3、4或5个)取代基取代。具体地说，所述杂环可任选被多至4个、多至3个、多至2个或多至1个取代基取代。

Ar¹或Ar²各自可以是未被取代的苯基或者是被一个或多个取代基取代的苯基，如5或4个取代基，或者优选多至3个取代基，或多至2个取代基，或多至1个取代基。Ar³是苯基、萘基、1，2，3，4-四氢萘基或2，3-二氢化茚基，其各自可任选被一个或多个取代基取代，如5或4个取代基，或者优选多至3个取代基，或多至2个取代基，或多至1个取代基。

当取代在氧原子或氮原子上时，羟基C_1-6烷基优选为羟基C_2-6烷基，其中所述羟基和氧或氮由至少两个碳原子分开。

R⁶或R^6a可以是被一个或多个选自以下的取代基取代的C_1-6烷基：NR^7aR^7b、羟基、C_1-4烷氧基、C_1-4烷硫基、Ar²-氧基、Ar²-硫基、Ar²(CH₂)_n氧基、Ar²(CH₂)_n硫基、氨基羰基氧基、C_1-4烷基羰基氧基、Ar²羰基氧基、Ar²(CH₂)_n羰基氧基、C_1-4烷氧基羰基(CH₂)_n氧基、一和二(C_1-4烷基)氨基羰基氧基。在该种情况下，C_1-6烷基优选具有至少两个碳原子(即C_2-6烷基)，且所述取代基不在与带有Q的氮连接的碳原子上取代。

本文使用的作为基团或部分基团的C_1-4烷基定义具有1-4个碳原子的直链或支链饱和烃基，如甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基、丁基等；作为基团或部分基团的C_2-4烷基定义具有2-4个碳原子的直链或支链饱和烃基，如乙基、丙基、1-甲基乙基、丁基等；作为基团或部分基团的C_1-6烷基指具有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基，如C_1-4烷基所定义的基团以及戊基、己基、2-甲基丁基等。

本文使用的作为基团或部分基团的C_2-6烯基定义具有至少一个双键(优选具有一个双键)并还具有2-6个碳原子的直链或支链饱和烃基，如乙烯基、丙烯基、丁烯-1-基、丁烯-2-基、戊烯-1-基、戊烯-2-基、己烯-1-基、己烯-2-基、戊烯-3-基、2-甲基丁烯-1-基等。

C_3-7环烷基一般是环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。

C_2-5烷二基定义具有2-5个碳原子的二价直链或支链饱和烃基，如1，2-亚乙二基、1，3-亚丙二基、1，4-亚丁二基、1，2-亚丙二基、2，3-亚丁二基、1，5-亚戊二基等；C_1-4烷二基定义具有1-4个碳原子的二价直链或支链饱和烃基，如亚甲基、1，2-亚乙二基、1，3-亚丙二基、1，4-亚丁二基等；C_1-6烷二基包括C_1-4烷二基以及具有5-6个碳原子的更高级同系物，如1，5-亚戊二基、1，6-亚己二基等；G_1-10烷二基包括C_1-6烷二基以及具有7-10个碳原子的更高级同系物，如1，7-亚庚二基、1，8-亚辛二基、1，9-亚壬二基、1，10-亚癸二基等。

本文所用的术语(C＝O)当与碳原子连接时形成羰基部分，当与硫原子连接时形成亚砜部分，当两个所述术语连接一个硫原子时形成磺酰基部分。术语(＝N-OH)当与碳原子连接时形成羟基亚氨部分。

术语卤素一般是氟、氯、溴和碘。

应该说明，各定义中所用的任何分子部分上的基团位置可以是这种部分的任何位置，只要其化学上是稳定的。

除另有指明外，在所述变量的定义中所用的基团包括所有可能的异构体。例如，吡啶基包括2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基；戊基包括1-戊基、2-戊基和3-戊基。

在任何组成中当任何变量出现一次以上时，各定义是独立的。

无论下文中何时使用，术语“式(I)化合物”或“本发明化合物”或类似术语意指包括通式(I)的化合物、其前药、N-氧化物、加成盐、季胺、金属复合物和立体化学异构体形式。式(I)化合物或其任何亚组的目标亚组为式(I)化合物的N-氧化物、盐和所有的立体化学异构体形式。

应理解，某些式(I)化合物可含有一个或多个手性中心，并可以以立体化学异构体形式存在。

以上所用的术语“立体化学异构体形式”指式(I)化合物可能具有的、由相同序列的键结合的相同原子组成、但具有不能相互转变的不同三维结构的所有可能化合物。

除非另外提出或指明，化合物的化学式命名包括该化合物可能具有的所有可能立体化学异构体形式的混合物。该混合物可包含该化合物的所述基本分子结构的所有非对映异构体和/或对映异构体。本发明化合物的所有立体化学异构体形式的纯品形式或彼此混合物形式都包括在本发明的范围之内。

本文提及的所述化合物和中间体的纯立体化学异构体形式被定义为基本上不含所述化合物或中间体的相同基本结构的其它对映异构或非对映异构形式的异构体。具体地说，术语“立体化学异构纯”指化合物或中间体具有的立体化学异构体超过至少80％(即最少90％的一种异构体和最多10％的其它可能异构体)，多至超过100％(即100％的一种异构体且无其它异构体)，更具体地说是化合物或中间体具有的立体化学异构体超过90％，多至100％，甚至更具体地说所具有的立体化学异构体超过94％，多至100％，最具体地说所具有的立体化学异构体超过97％，多至100％。术语“对映异构纯”和“非对映异构纯”应以类似的方式理解，但分别指所讨论的混合物中对映异构体过量及非对映异构体过量。

本发明化合物和中间体的纯立体化学异构形式可通过应用本领域已知的方法获得。例如，可通过用光学活性的酸或碱选择性结晶其非对映异构体的盐，将各对映异构体彼此分离。实例为酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、二甲苯甲酰基酒石酸和樟脑磺酸。或者，可通过使用手性固定相的色谱技术分离各对映异构体。所述纯立体化学异构体形式也可由合适原料的对应纯立体化学异构体形式衍生而来，条件是该反应立体特异性发生。如果要求具体的立体化学异构体，优选该化合物通过立体特异性制备方法合成。这些方法有利地使用对映异构纯的原料。

式(I)的非对映异构消旋体可通过常规方法分离获得。可有利使用的适当物理分离方法为例如选择性结晶和层析，如柱层析。

对于某些式(I)化合物、其前药、N-氧化物、盐、溶剂合物、季胺或金属复合物和在其制备中使用的中间体，其绝对立体化学构型未经实验确定。本领域技术人员能够采用诸如X-射线衍射等本领域已知的方法确定这种化合物的绝对构型。

本发明还意欲包括本发明化合物中出现所有原子的同位素。同位素包括具有相同原子序数但质量数不同的原子。通过一般举例而不是限定的方式，氢的同位素包括氚和氘。碳的同位素包括C-13和C-14。

对于治疗用途，式(I)化合物的盐是其中反荷离子为药物可接受的盐。但是，非药物可接受酸和碱的盐也可用于例如制备或纯化药物可接受的化合物。所有的盐，无论是否是药物可接受的，都包括在本发明的范围之内。

以上提及的药物可接受酸和碱加成盐是指包括式(I)化合物能够形成的治疗活性无毒酸和碱加成盐。药物可接受的酸加成盐可通过用这种适合的酸处理碱形式而方便地获得。适合的酸包括，例如无机酸，如氢卤酸(例如氢氯酸或氢溴酸)、硫酸、硝酸、磷酸等酸；或者有机酸，如乙酸、丙酸、羟基乙酸、乳酸、丙酮酸、草酸(乙二酸)、丙二酸、琥珀酸(丁二酸)、马来酸、富马酸、苹果酸(羟基丁二酸)、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、环己烷氨基磺酸、水杨酸、对氨基水杨酸、双羟萘酸等酸。

相反地，通过用适当的碱处理，可将该盐形式转化为游离碱形式。

通过用适当的有机和无机碱处理，还可将含有酸性质子的式(I)化合物转化为其无毒的金属或胺加成盐形式。适合的碱盐形式包括，例如铵盐、碱金属和碱土金属盐，如锂、钠、钾、镁、钙盐等，有机碱的盐，如苄星盐、N-甲基-D-葡糖胺盐、海巴明盐以及氨基酸的盐，如精氨酸、赖氨酸等的盐。

本文所用的术语加成盐还包括式(I)化合物以及其盐能够形成的溶剂合物。这些溶剂合物例如是水合物、醇合物等。

本文所用的“季胺”定义式(I)化合物能够通过式(I)化合物的碱性氮原子和适当季铵化剂之间的反应而形成的季铵盐，所述季铵化剂例如任选取代的烷基卤化物、芳基卤化物或芳烷基卤化物，例如碘甲烷或苄基碘。还可使用带有良好离去基团的其它反应物，例如三氟甲基磺酸烷基酯、甲磺酸烷基酯和对甲苯磺酸烷基酯。季胺具有带正电荷的氮。药物可接受的反荷离子包括氯、溴、碘、三氟乙酸根和乙酸根。可采用离子交换树脂进行反荷离子的选择。

本发明化合物的N-氧化物形式是指包括其中一个或多个氮原子被氧化成所谓N-氧化物的式(I)化合物。

应理解，式(I)化合物可具有金属结合、螯合、形成复合物的性质，因此可存在金属复合物或金属螯合物。式(I)化合物的这种金属化衍生物包括在本发明的范围之内。

某些式(I)化合物还可以以其互变异构形式存在。虽然在上式中没有明确说明，这种形式也包括在本发明的范围之内。

本发明所说明的式(I)化合物的任何亚组还包括这些式(I)化合物亚组的前药、N-氧化物、加成盐、季胺、金属复合物和立体化学异构形式。

本发明的一个实施方案涉及式(I-a)化合物：

其中Q、R⁵、G、R¹和R^2b如式(I)化合物定义中所述或如本文所述化合物的任何亚组中所述。

本发明的另一个实施方案涉及式(I-b)化合物：

其中Q、R⁵、G、R¹、R^2a和R³如式(I)化合物定义中所述或如本文所述化合物的任何亚组中所述。

本发明的一个具体实施方案涉及式(I-a-1)化合物：

其中Q、R⁵、G和R¹如式(I)化合物定义中所述或如本文所述化合物的任何亚组中所述；并且

Alk为C_1-6烷二基；

R^8c具有与R^8a相同的意义，且也可以是氢；

R⁹、R¹⁰、R¹¹彼此独立具有与式(I)化合物或其任何亚组定义中所述的Ar³上取代基相同的意义。

本发明的另一个具体实施方案涉及式(I-b-1)化合物：

其中Q、R⁵、G、R¹和R³如式(I)化合物定义中所述或如本文所述化合物的任何亚组中所述；并且

Alk为C_1-6烷二基；

R^8c具有与R^8a相同的意义，且也可以是氢；

本发明的另一个实施方案涉及式(I-c)化合物：

其中t、G、R¹、R^2a、R^2b、R³、R⁵和R⁶如式(I)化合物定义中所述或如本文所述化合物的任何亚组中所述。

本发明的另一个实施方案涉及式(I-d)化合物：

其中t、R⁵、R⁶、G、R¹和R^2b如上述或如本文所述化合物的任何亚组中所述。

本发明的另一个实施方案涉及式(I-e)化合物：

其中t、R⁵、R⁶、G、R¹、R^2a和R³如上述或如本文所述化合物的任何亚组中所述。

再其它的实施方案包括式(I-c)、(I-d)或(I-e)的化合物，其中t是2，即下式化合物，

其中Q、t、R⁵、G、R¹、R^2a、R^2b、R³如上述或如本文所述化合物的任何亚组中所述。

本发明的另一个实施方案涉及式(I-d-2)化合物：

其中R⁵、R⁶、G和R¹如上述或如本文所述化合物的任何亚组中所述；并且

t是1、2或3；优选t是2；

Alk为C_1-6烷二基；

R^8c具有与R^8a相同的意义，且也可以是氢；

本发明的另一个实施方案涉及式(I-e)化合物：

其中R⁵、R⁶、G、R¹和R³如上述或如本文所述化合物的任何亚组中所述；并且

t是1、2或3；优选t是2；

R^8c具有与R^8a相同的意义，且也可以是氢；

进一步优选的亚组是其中Alk为亚乙基或亚甲基的化合物，更优选其中Alk为亚甲基的化合物。

在(I-a-1)、(I-b-1)、(I-d-2)或(I-e-2)中，R^8c优选是氢、羟基C_1-6烷基、氨基羰基C_1-6烷基。

在(I-a-1)、(I-b-1)、(I-d-2)或(I-e-2)中：

(a)R⁹、R¹⁰、R¹¹优选彼此独立是氢、卤素、羟基、巯基、氨基、氰基、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、Ar¹、羟基C_1-6烷基、CF₃、氨基C_1-6烷基、氰基C_1-6烷基、氨基羰基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷硫基、Ar¹-氧基、Ar¹-硫基、Ar¹-氨基、氨基磺酰基、氨基羰基-C_1-6烷基、羟基羰基C_1-6烷基、羟基羰基、C_1-4烷基羰基、C_1-4烷基羰基氨基或C_1-4烷氧基羰基；或者

(b)R⁹、R¹⁰、R¹¹更优选彼此独立是氢、卤素、羟基、巯基、氰基、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、Ar¹、羟基C_1-6烷基、CF₃、氨基C_1-6烷基、氰基C_1-6烷基、氨基羰基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷硫基、Ar¹-氧基、Ar¹-硫基、Ar¹-氨基、氨基磺酰基、氨基羰基C_1-6烷基、羟基羰基C_1-6烷基、C_1-4烷基羰基、C_1-4烷基羰基氨基或C_1-4烷氧基羰基；或者

(c)R⁹、R¹⁰、R¹¹更优选彼此独立是卤素、C_1-6烷基或羟基C_1-6烷基；或者

(d)R⁹、R¹⁰更优选如(a)、(b)或(c)中所定义，R¹¹是氢；或者

(e)R⁹、R¹⁰更优选彼此独立是C_1-6烷基或羟基C_1-6烷基；R¹¹是氢；或者

(f)R⁹、R¹⁰还更优选是C_1-6烷基，R¹¹是氢；或者

(g)R⁹是C_1-6烷基，R¹⁰是羟基C_1-6烷基，R¹¹是氢。

应理解，以上定义的式(I-a)、(I-b)等化合物的亚组以及本发明定义的任何其它亚组还包括这种化合物的任何前药、N-氧化物、加成盐、季铵、金属复合物或立体化学异构形式。

式(I)化合物的具体亚组是本文说明的式(I)化合物或式(I)化合物的任何亚组，其中G为C_1-10烷二基，更具体其中G是亚甲基。

式(I)化合物的其它具体亚组是本文说明的式(I)化合物或式(I)化合物的任何亚组，其中

(a)R¹不是Ar¹；或者其中

(b)R¹是Ar¹或单环杂环，其如式(I)化合物或其任何亚组的定义中的说明。

(c)R¹为任选被1或2个独立选自以下的取代基取代的吡啶基：卤素、羟基、氨基、氰基、羧基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷硫基、C_1-6烷氧基C_1-6烷基、Ar¹、Ar¹C_1-6烷基、Ar¹C_1-6烷氧基、羟基C_1-6烷基、一或二(C_1-6烷基)氨基、一或二(C_1-6烷基)氨基C_1-6烷基、多卤代C_1-6烷基、C_1-6烷基羰基氨基、C_1-6烷基-SO₂-NR^4a、Ar¹-SO₂-NR^4a、C_1-6烷氧基羰基、-C(＝O)-NR^4aR^4b、HO(-CH₂-CH₂-O)_n-、卤素(-CH₂-CH₂-O)_n-、C_1-6烷氧基(-CH₂-CH₂-O)_n-、Ar¹C_1-6烷氧基(-CH₂-CH₂-O)_n-和一或二(C_1-6烷基)氨基(-CH₂-CH₂-O)_n-；或者更具体地说

(d)R¹为被1或2个独立选自以下的取代基取代的吡啶基：羟基、C_1-6烷基、卤素、C_1-6烷氧基、Ar¹C_1-6烷氧基和(C_1-6烷氧基)C_1-6烷氧基；优选其中

(e)R¹为被1或2个独立选自以下的取代基取代的吡啶基：羟基、C_1-6烷基、卤素和C_1-6烷氧基；或者其中

(f)R¹为被1或2个独立选自羟基和C_1-6烷基的取代基取代的吡啶基；更优选其中

(g)R¹为被羟基和C_1-6烷基取代的吡啶基；或者更优选其中

(h)R¹为被羟基和甲基取代的吡啶基；或者其中

(i)R¹为3-羟基-6-甲基吡啶-2-基。

其它更优选的实施方案包括式(I)化合物或式(I)化合物的任何亚组，其中

(j)R¹是Ar¹、喹啉基、苯并咪唑基、下式基团

吡嗪基或吡啶基；或者其中

(k)R¹是Ar¹、喹啉基、苯并咪唑基或式(c-4)基团(其中m是2)、吡嗪基或吡啶基；

其中(j)和(k)中的各基团可任选被式(I)化合物的定义中说明的取代基取代，具体地说吡啶基可如以上(a)至(i)中的说明取代；或者更具体地说其中：

(l)R¹是Ar¹、喹啉基、苯并咪唑基或式(c-4)基团(其中m是2)、吡嗪基或吡啶基，其中这些基团各自可任选被1、2或3个选自以下的基团取代：卤素、羟基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、Ar¹C_1-6烷氧基、(C_1-6烷氧基)C_1-6烷氧基；或者更具体地说其中

(m)R¹是Ar¹、喹啉基、苯并咪唑基或式(c-4)基团(其中m是2)、吡嗪基或吡啶基，其中这些基团各自可任选被1、2或3个选自以下的基团取代：卤素、羟基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、苄氧基；或者更具体地说其中

(n)R¹是任选被1、2或3个选自以下的基团取代的苯基：卤素、羟基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基；喹啉基；任选被至多2个选自C_1-6烷基的基团取代的(c-4)基团，其中m是2；任选被C_1-6烷基取代的苯并咪唑基；任选被1或2个选自以下的基团取代的吡啶基：羟基、卤素、C_1-6烷基、苄氧基和C_1-6烷氧基；任选被至多3个选自C_1-6烷基的基团取代的吡嗪基；或者如以上(a)-(i)中说明被取代的或任选取代的吡啶基；或者其中

(o)R¹是任选被1或2个选自以下的基团取代的苯基：卤素、羟基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基；

(p)R¹是喹啉基；

(q)R¹是基团(c-4)，其中m是2，其任选被至多2个选自C_1-6烷基的基团取代；

(r)R¹是任选被C_1-6烷基取代的苯并咪唑基；任选被1或2个选自以下的基团取代的吡啶基：羟基、卤素、C_1-6烷基、苄氧基和C_1-6烷氧基；

(s)R¹是任选被至多3个选自C_1-6烷基的基团取代的吡嗪基。

式(I)化合物或式(I)化合物的任何亚组的优选亚组是其中G为直接键或亚甲基，R¹如以上(a)-(s)中所说明的化合物。进一步优选的是式(I)化合物或本文说明的的任何亚组，其中G为直接键，R¹是基团(c-4)，特别是其中m是2，任选被至多2个C_1-6烷基取代。进一步优选的是式(I)化合物或本文说明的任何亚组，其中G为亚甲基，R¹如以上(a)-(s)中的说明，但不是基团(c-4)。

本发明的一个具体实施方案涉及本文说明的式(I)化合物或式(I)化合物的任何亚组，其中

(a)R^2a和R^3a之一选自氰基C_1-6烷基、氰基C_2-6烯基、Ar³C_1-6烷基、(Ar³)(OH)C_1-6烷基、Het-C_1-6烷基、N(R^8aR^8b)C_1-6烷基、Ar³C_2-6烯基、Het-C_2-6烯基、Ar³氨基C_1-6烷基、Het-氨基C_1-6烷基、Het-C_1-6烷基氨基C_1-6烷基、Ar³硫基C_1-6烷基、Het-硫基C_1-6烷基、Ar³磺酰基C_1-6烷基、Het-磺酰基C_1-6烷基、Ar³氨基羰基、Het-氨基羰基、Ar³(CH₂)_n氨基羰基、Het-(CH₂)_n氨基羰基、Ar³羰基氨基、Ar³(CH₂)_n氨基；并且R^2a和R^2b中另一个为氢；或者

(b)R^2a和R^3a之一选自氰基C_1-6烷基、氰基C_2-6烯基、Ar³C_1-6烷基、(Ar³)(OH)C_1-6烷基、Het-C_1-6烷基、N(R^8aR^8b)C_1-6烷基、Ar³C_2-6烯基、Ar³氨基C_1-6烷基、Het-氨基C_1-6烷基、Het-C_1-6烷基氨基C_1-6烷基、Ar³硫基C_1-6烷基、Ar³氨基羰基、Het-氨基羰基、Ar³(CH₂)_n氨基羰基、Het-(CH₂)_n氨基羰基、Ar³羰基氨基、Ar³(CH₂)_n氨基；并且R^2a和R^2b中另一个为氢；或者

(c)R^2a和R^2b之一选自氰基C_1-6烷基、Ar³C_1-6烷基、Het-C_1-6烷基、N(R^8aR^8b)C_1-6烷基、Ar³C_2-6烯基、Ar³氨基C_1-6烷基、Het-氨基C_1-6烷基、Het-C_1-6烷基氨基C_1-6烷基、Ar³硫基C_1-6烷基、Ar³氨基羰基、Het-氨基羰基、Ar³(CH₂)_n氨基羰基、Het-(CH₂)_n氨基羰基；并且R^2a和R^2b中另一个为氢；或者

(d)R^2a和R^3a之一选自氰基C_1-6烷基、Ar³C_1-6烷基、Het-C_1-6烷基、N(R^8aR^8b)C_1-6烷基、Ar³C_2-6烯基、Ar³氨基C_1-6烷基、Het-氨基C_1-6烷基、Ar³氨基羰基；并且R^2a和R^2b中另一个为氢；或者

(e)R^2a和R^3a之一选自Ar³C_1-6烷基、N(R^8aR^8b)C_1-6烷基、Ar³C_2-6烯基、Ar³氨基C_1-6烷基；并且R^2a和R^2b中另一个为氢；或者

(f)R^2a和R^3a之一选自N(R^8aR^8b)C_1-6烷基、Ar³氨基C_1-6烷基；并且R^2a和R^2b中另一个为氢；

并且对于任何(a)-(f)

当R^2a为氢时，则R³为氢；

当R^2b为氢时，则R³为氢或C_1-6烷基；或者优选R³为氢。

式(I)化合物的更具体亚组为本文说明的式(I)化合物或式(I)化合物的任何亚组，其中R⁵是氢。

式(I)化合物的其它具体亚组为本文说明的式(I)化合物或式(I)化合物的任何亚组，其中Q是Ar²。

式(I)化合物的其它具体亚组为本文说明的式(I)化合物或式(I)化合物的任何亚组，其中Q是R^6a。

式(I)化合物的其它具体亚组是本文说明的式(I)化合物或式(I)化合物的任何亚组，其中Q是被R⁶取代的吡咯烷基、被R⁶取代的哌啶基或被R⁶取代的高哌啶基；尤其是其中Q是被R⁶取代的哌啶基。优选R⁶取代在所述吡咯烷基、哌啶基或高哌啶基的氮原子上。更优选所述吡咯烷基、哌啶基或高哌啶基通过3-基或者特别是通过4-基连接至-N(R⁵)-。

目标化合物亚组是本文说明的式(I)化合物或其任何亚组，其中Q是R^6a，其中

(a)R^6a是由两个(或优选一个)各自独立选自以下的取代基取代的C_1-6烷基：三氟甲基、NR^7aR^7b、Ar²、羟基、C_1-4烷氧基、Ar²(CH₂)_n氧基、羟基羰基、氨基羰基、C_1-4烷基羰基、C_1-4烷氧基羰基、Ar²(CH₂)_n羰基、氨基羰基氧基、C_1-4烷基羰基氧基、Ar²羰基氧基、一或二(C_1-4烷基)氨基羰基、氨基磺酰基、一或二(C_1-4烷基)氨基磺酰基或选自以下的杂环：吡咯烷基、咪唑基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、二氧杂环戊烷基、二氧杂环己烷基和吡啶基，其中所述杂环各自可任选被1或2个选自氧代或C_1-6烷基的基团取代；或者具体地说其中

(b)R^6a是由一个取代基取代的C_1-6烷基，任选被另一个为羟基的取代基取代，其中所述取代基是三氟甲基、NR^7aR^7b、Ar²、羟基、C_1-4烷氧基、Ar²(CH₂)_n氧基、羟基羰基、氨基羰基、C_1-4烷基羰基、C_1-4烷氧基羰基、Ar²(CH₂)_n羰基、氨基羰基氧基、C_1-4烷基羰基氧基、Ar²羰基氧基、一或二(C_1-4烷基)氨基羰基、氨基磺酰基、一或二(C_1-4烷基)氨基磺酰基或选自以下的杂环：吡咯烷基、咪唑基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、二氧杂环戊烷基、二氧杂环己烷基和吡啶基，其中所述杂环各自可任选被1或2个选自氧代或C_1-6烷基的基团取代；或者更具体地说

(c)R^6a是由NR^7aR^7b、Ar²、羟基、C_1-4烷氧基、羟基羰基、氨基羰基、氨基磺酰基C_1-4烷基羰基、Ar²羰基、C_1-4烷氧基羰基取代的C_1-6烷基，或者由两个羟基取代的C_1-6烷基，或者由选自二氧杂环戊烷基、吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基的杂环取代的C_1-6烷基，其中所述杂环各自可任选被氧代或1或2个C_1-6烷基取代；或者更具体地说

(d)R^6a是由NR^7aR^7b、Ar²、羟基、羟基羰基、氨基羰基、氨基磺酰基取代的C_1-6烷基，或者由两个羟基取代的C_1-6烷基，或者由选自二氧杂环戊烷基、吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基的杂环取代的C_1-6烷基，其中所述杂环各自可任选被氧代或1或2个C_1-6烷基取代；或者更具体地说

(e)R^6a是由Ar²或羟基取代的C_1-6烷基，或者由两个羟基取代的C_1-6烷基，或者由选自二氧杂环戊烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基的杂环取代的C_1-6烷基，其中所述杂环各自可任选被1或2个C_1-6烷基取代；或者优选

(f)R^6a是由Ar²或羟基取代的C_1-6烷基，或者由两个羟基取代的C_1-6烷基，或者由二C_1-6烷基-二氧杂环己烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、4-C_1-6烷基-哌嗪基取代的C_1-6烷基；或者优选

(g)R^6a是由Ar²或羟基取代的C_1-6烷基，或者由两个羟基取代的C_1-6烷基，或者由哌啶基或哌嗪基取代的C_1-6烷基；或者更优选

(h)R^6a是由Ar²取代的C_1-6烷基，或者由哌啶基或哌嗪基取代的C_1-6烷基。

优选在以上段落中(a)-(h)中，所述吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基通过其氮原子连接于取代在这些基团上的C_1-6烷基。

其它具体的式(I)化合物亚组是本文说明的式(I)化合物或式(I)化合物的任何亚组，其中Q是被R⁶取代的吡咯烷基、被R⁶取代的哌啶基或被R⁶取代的高哌啶基；其中

(a)R⁶为氢或由两个(或优选一个)各自独立选自以下的取代基取代的C_1-6烷基：三氟甲基、NR^7aR^7b、Ar²、羟基、C_1-4烷氧基、Ar²(CH₂)_n氧基、羟基羰基、氨基羰基、C_1-4烷基羰基、C_1-4烷氧基羰基、Ar²(CH₂)_n羰基、氨基羰基氧基、C_1-4烷基羰基氧基、Ar²羰基氧基、一或二(C_1-4烷基)氨基羰基、氨基磺酰基、一或二(C_1-4烷基)氨基磺酰基或选自以下的杂环：吡咯烷基、咪唑基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、二氧杂环戊烷基、二氧杂环己烷基和吡啶基，其中所述杂环各自可任选被1或2个选自氧代或C_1-6烷基的基团取代；或者具体地说

(b)R⁶为氢，或任选由一个取代基取代且任选被另一个为羟基的取代基取代的C_1-6烷基，其中所述取代基是三氟甲基、NR^7aR^7b、Ar²、羟基、C_1-4烷氧基、Ar²(CH₂)_n氧基、羟基羰基、氨基羰基、C_1-4烷基羰基、C_1-4烷氧基羰基、Ar²(CH₂)_n羰基、氨基羰基氧基、C_1-4烷基羰基氧基、Ar²羰基氧基、一或二(C_1-4烷基)氨基羰基、氨基磺酰基、一或二(C_1-4烷基)氨基磺酰基或选自以下的杂环：吡咯烷基、咪唑基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、二氧杂环戊烷基、二氧杂环己烷基和吡啶基，其中所述杂环各自可任选被1或2个选自氧代和C_1-6烷基的基团取代；或者更具体地说

(c)R⁶是氢或任选由NR^7aR^7b、Ar²、羟基、C_1-4烷氧基、羟基羰基、氨基羰基、氨基磺酰基、C_1-4烷氧基羰基取代的C_1-6烷基，或者由两个羟基取代的C_1-6烷基，或者由选自二氧杂环戊烷基、吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基的杂环取代的C_1-6烷基，其中所述杂环各自可任选被氧代或1或2个C_1-6烷基取代；或者更具体地说

(d)R⁶是氢或任选由NR^7aR^7b、Ar²、羟基、羟基羰基、氨基羰基、氨基磺酰基取代的C_1-6烷基，或者由两个羟基取代的C_1-6烷基，或者由选自二氧杂环戊烷基、吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基的杂环取代的C_1-6烷基，其中所述杂环各自可任选被氧代或1或2个C_1-6烷基取代；或者更具体地说

(e)R⁶是氢或任选由Ar²、羟基、氨基羰基或氨基磺酰基取代的C_1-6烷基，或者由两个羟基取代的C_1-6烷基，或者由选自二氧杂环戊烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基的杂环取代的C_1-6烷基，其中所述杂环各自可任选被1或2个C_1-6烷基取代；或者优选

(f)R⁶是氢或任选由Ar²、羟基、氨基羰基或氨基磺酰基取代的C_1-6烷基，或者由两个羟基取代的C_1-6烷基，或者由选自吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、4-C_1-6烷基哌嗪基的杂环取代的C_1-6烷基；或者优选

(g)R⁶是氢或任选由Ar²、羟基、氨基羰基或氨基磺酰基取代的C_1-6烷基；或者优选

(h)R⁶是氢或由Ar²取代的C_1-6烷基，或者由哌啶基或哌嗪基取代的C_1-6烷基；或者

(i)R⁶是C_1-6烷基。

优选在以上段落中(a)-(h)中，所述吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基或哌嗪基通过其氮原子连接于取代在这些基团上的C_1-6烷基。

更具体的式(I)化合物亚组是本文说明的式(I)化合物或式(I)化合物的任何亚组，其中R^7a和R^7b为氢或C_1-6烷基，优选其中R^7a和R^7b为氢。

更具体的式(I)化合物亚组是本文说明的式(I)化合物或式(I)化合物的任何亚组，其中

(a)R^8a为Ar³、C_1-6烷基、羟基C_1-6烷基、C_1-6烷氧基C_1-6烷基、氰基C_1-6烷基、氨基C_1-6烷基、一或二(C_1-6烷基)氨基C_1-6烷基、Ar³C_1-6烷基、Het-C_1-6烷基、氨基羰基C_1-6烷基、羧基C_1-6烷基；并且R^8b为Ar³；或者

(b)R^8a为Ar³、C_1-6烷基、羟基C_1-6烷基、Ar³C_1-6烷基、Het-C_1-6烷基、氨基羰基C_1-6烷基；并且R^8b为Ar³；或者

(c)R^8a为羟基C_1-6烷基、氨基羰基C_1-6烷基；并且R^8b为Ar³；或者

(d)R^8a为Ar³，并且R^8b为Ar³；或者

(e)R^8a为C_1-6烷基、羟基C_1-6烷基、Ar³C_1-6烷基、Het-C_1-6烷基、氨基羰基C_1-6烷基；并且R^8b为C_1-6烷基、羟基C_1-6烷基、Ar³C_1-6烷基、Het-C_1-6烷基。

具体地说，Ar¹为苯基或由1、2、3个或者由1、2个选自式(I)化合物或其任何亚组的定义中所提及的取代基取代的苯基。

在式(I)化合物或式(I)化合物的任何亚组中：

(a)Ar¹优选为苯基或由至多3个或者由至多2个或者由1个选自下列的取代基取代的苯基：卤素、羟基、C_1-6烷基、羟基C_1-6烷基、三氟甲基和C_1-6烷氧基；

(b)Ar¹更优选为苯基或由至多3个或者由至多2个或者由1个选自下列的取代基取代的苯基：卤素、羟基、C_1-6烷基和C_1-6烷氧基；

(c)Ar¹更优选为苯基或由至多3个或者由至多2个或者由1个选自卤素和C_1-6烷基的取代基取代的苯基。

具体地说，Ar²为苯基或由1、2、3个或者是由1、2个选自式(I)化合物或其任何亚组的定义中所提及的取代基取代的苯基。

式(I)化合物的更具体亚组是本文说明的式(I)化合物或式(I)化合物的任何亚组，其中Ar²按Ar¹所定义。

式(I)化合物的更具体亚组是本文说明的式(I)化合物或式(I)化合物的任何亚组，其中Ar³是苯基、萘基、1，2，3，4-四氢萘基或2，3-二氢化茚基，或者优选Ar³是苯基、萘基或2，3-二氢化茚基；其中所述苯基可任选并各自独立被1个或多个(例如2、3或4个)选自式(I)化合物定义中Ar³取代基的取代基取代。

式(I)化合物的更具体亚组是本文说明的式(I)化合物或式(I)化合物的任何亚组，其中

(a)Ar³为任选由1、2或3个选自下列的取代基取代的苯基：卤素、羟基、巯基、氨基、氰基、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、Ar¹、羟基C_1-6烷基、CF₃、氨基C_1-6烷基、氰基C_1-6烷基、氨基羰基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷硫基、Ar¹-氧基、Ar¹-硫基、Ar¹-氨基、氨基磺酰基、氨基羰基C_1-6烷基、羟基羰基C_1-6烷基、羟基羰基、C_1-4烷基羰基、C_1-4烷基羰基氨基或C_1-4烷氧基羰基；或者其中

(b)Ar³为任选由1、2或3个选自下列的取代基取代的苯基：卤素、羟基、巯基、氰基、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、Ar¹、羟基C_1-6烷基、CF₃、氨基C_1-6烷基、氰基C_1-6烷基、氨基羰基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷硫基、Ar¹-氧基、Ar¹-硫基、Ar¹-氨基、氨基磺酰基、氨基羰基C_1-6烷基、羟基羰基C_1-6烷基、C_1-4烷基羰基、C_1-4烷基羰基氨基或C_1-4烷氧基羰基；或者其中

(c)Ar³为任选由1、2或3个选自下列的取代基取代的苯基：卤素、C_1-6烷基或羟基C_1-6烷基；或者

(d)Ar³为由1、2或3个选自下列的取代基取代的苯基：卤素、C_1-6烷基或羟基C_1-6烷基；或者

(e)Ar³为任选由1、2或3个选自下列的取代基取代的苯基：卤素、C_1-6烷基或羟基C_1-6烷基；或者

(f)Ar³为由1、2或3个选自下列的取代基取代的苯基：卤素、C_1-6烷基或羟基C_1-6烷基；或者

(g)Ar³为由1或2个选自下列的取代基取代的苯基：卤素、C_1-6烷基或羟基C_1-6烷基；或者

(h)Ar³为任选由1或2个选自下列的取代基取代的苯基：C_1-6烷基或羟基C_1-6烷基。

具体地说，Ar³按Ar²所定义，更具体地说，Ar³按Ar¹所定义。

(a)Het是四氢呋喃基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、唑基、咪唑基、异噻唑基、吡唑基、异唑基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、吗啉基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、四氢喹啉基、喹啉基、异喹啉基、苯并二氧杂环己烷基、苯并二氧杂环戊烯基、二氢吲哚基、吲哚基，其可任选被氧代、氨基、Ar¹、C_1-4烷基、氨基C_1-4烷基、羟基C_1-6烷基、Ar¹C_1-4烷基、一或二(C_1-6烷基)氨基C_1-6烷基、一或二(C_1-6烷基)氨基、(羟基C_1-6烷基)氨基取代，并且任选另外被1或2个C_1-4烷基取代；或者

(b)Het是四氢呋喃基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、唑基、咪唑基、吡唑基、异唑基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、吗啉基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、四氢喹啉基、喹啉基、异喹啉基、苯并二氧杂环己烷基、苯并二氧杂环戊烯基、二氢吲哚基、吲哚基，其可任选被氧代、氨基、Ar¹、C_1-4烷基、氨基C_1-4烷基、羟基C_1-6烷基取代，并且任选另外被1或2个C_1-4烷基取代；或者

(c)Het是呋喃基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、异唑基、吗啉基、嘧啶基、苯并二氧杂环戊烯基、喹啉基、二氢吲哚基，其可任选被羟基C_1-6烷基取代或者被1或2个C_1-4烷基取代；或者

(d)Het是呋喃基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、异唑基、吗啉基、嘧啶基、苯并二氧杂环戊烯基、喹啉基、二氢吲哚基，其可任选被羟基C_1-6烷基取代或者被1或2个C_1-4烷基取代；或者

(e)Het是呋喃基、咪唑基、吗啉基、苯并二氧杂环戊烯基、喹啉基、二氢吲哚基，其可任选被羟基C_1-6烷基取代或者被1或2个C_1-4烷基取代；或者

(f)Het是吗啉基，其可任选被1或2个C_1-4烷基取代；或者

(g)Het是吗啉基。

优选的化合物是表1-5中所列的那些化合物，更具体是编号为1-77、138、143-165以及171-177的化合物。

式(I)化合物或其任何亚组可根据下列各反应流程制备。

在该流程中，Q、G、R¹、R^2a、R^2b、R^3a、R^3b、R⁵具有以上式(I)化合物或其任何亚组所限定的意义。W是合适的离去基团，优选为氯或溴。该流程中的反应一般在适合的溶剂中进行，如醚类(如THF)、卤代烃(如二氯甲烷、CHCl₃)、甲苯、极性非质子溶剂(如DMF、DMSO、DMA)等。

可按以下反应流程制备式(I)化合物，其中Q是被不是氢的R⁶(即R^6a)取代的吡咯啉基、哌啶基或高哌啶基，所述化合物可由式(I-c-1)代表。

在该流程中，G、t、R¹、R^2a、R^2b、R³、R⁵具有以上式(I)化合物或其任何亚组所限定的意义。W是合适的离去基团，优选为氯或溴。该流程中的反应一般在适合的溶剂中进行，如醚类(如THF)、卤代烃(如二氯甲烷、CHCl₃)、甲苯、极性非质子溶剂(如DMF、DMSO、DMA)等。在反应过程中，可加入碱以获得所释放的酸。如果要求，可加入催化剂，如碘化物盐(如KI)。以醛或酮R^6b＝O(V-a)为原料，用还原N-烷基化反应，还可将中间体(IV)转化为化合物(I-c-1)，其中R^6a具有R^6a相同意义，条件是其具有不多于1个的氢原子。该还原氨基化在适当的溶剂(如醇类)中，在金属催化剂(如Pd或NaBH₃CN)存在下采用氢进行。

还可用式(I)化合物的前体为原料，使用适当的官能团转化反应，制备某些式(I)化合物。

式(I)化合物的前体例如是以下化合物，其中R^2a或R^2b是C_1-6烷氧基羰基或被C_1-6烷氧基羰基取代的C_1-6烷基，其可例如被LiAlH₄还原成对应的式(I)化合物，其中R^2a或R^2b是羟基C_1-6烷基。可用温和氧化剂将后者氧化成醛，如用MnO₂，其可进一步用胺，如用还原性氨化过程，衍生化为对应的单(衍生化的C_1-6烷基)-胺。后者可被烷基化或芳基化为烷基胺，其中R^2a或R^2b具有式-Alk-NR^8aR^8b。或者，可将其中R^2a或R^2b是羟基C_1-6烷基的式(I)化合物前体转化为对应的卤代C_1-6烷基化合物，例如通过用适当的卤化剂(如SOCl₂)处理，接着可使该化合物与胺或胺衍生物反应。该反应顺序通过下列流程说明，其中R¹²代表C_1-6烷基，其优选为甲基或乙基。该反应流程可分别以(VII-a)或(VII-b)为原料进行，但也可使用(VII-a)和(VII-b)的混合物进行，接着在该反应顺序终点或在中间步骤中分离所述各反应产物。

或者以(VII-b)为原料：

通过Wittig反应或者Wittig-Horner反应，可将其中R^2a或R^2b是醛的式(I)化合物前体转化为对应的化合物，其中R^2a或R^2b是取代的C_2-6烯基(I-g-1)或(I-g-2)。在前者情况下，使用Wittig型试剂，如三苯基膦叶立德，在适当的反应惰性溶剂(如醚)中，用三苯膦和卤素衍生物为原料进行。所述Wittig-Horner反应采用膦酸脂，如式二(C_1-6烷氧基)-P(＝O)-CH₂-CH₂-CN的反应物，在碱(优选强碱)存在下，在质子惰性有机溶剂中进行。可将其中R^2a或R^3a被C_2-6烯基取代的化合物还原成对应的化合物，其中R^2a或R^3a被C_2-6烷基取代(I-i-1)或(I-i-2)，例如在贵金属催化剂(如Pd/C)存在下用氢气还原。然后在适当的溶剂(如甲醇/氨)中，在催化剂(如Raney Ni)存在下用氢气将所述氰基还原为对应的亚甲胺(-CH₂-NH₂)。该反应生成化合物(I-j-1)和(I-j-2)，其可被单烷基化或双烷基化，得到化合物(I-k-1)、(I-k-2)和(I-l-1)、(I-l-2)。这些烷基化可通过还原烷基化反应进行，在氢和催化剂存在下使用醛或酮(生成单烷基衍生物)或者用适当取代的烷基卤化物(生成单-或二烷基衍生物)。这些反应在下列反应流程中说明。在这些流程中，R^2a-1代表CN、Ar³或Het，Alk¹代表C_4-6烷二基(其同C_1-6烷二基定义，但具有4-6个碳原子)，R^8a和R^8b具有本说明书和权利要求书中所定义的相同意义，但优选不是Ar³。

还可用Grignard类型的反应，将其中R^2a或R^2b是醛或被酮基或醛取代的C_1-6烷基的式(I)化合物衍生化，引入芳基或烷基。

本发明的另一方面涉及某些鉴定为式(I)化合物前体的化合物为新化合物的事实。

具体地说，新化合物是式(VII-a)、(VII-b)、(VIII-a)、(VIII-b)、(IX-a)、(IX-b)、(I-f-1)、(I-f-2)、(I-g-1)、(I-g-2)以及其药物可接受的盐及其可能的立体化学异构体形式，其中G、R¹、R^2a、R^2b、R³、R⁵、R^8a、R⁸ⁿ、R¹²按以上式(I)化合物或其任何亚组中的定义，并且其中Q是在其氮原子上被R⁶取代的吡咯烷基、哌啶基或高哌啶基，所述R⁶为任选由一个或多个(优选1或2个)各自独立选自以下的取代基取代的C_1-6烷基：三氟甲基、C_3-7环烷基、Ar²、羟基、C_1-4烷氧基、C_1-4烷硫基、Ar²-氧基-、Ar²-硫基-、Ar₂(CH₂)_n氧基、Ar₂(CH₂)_n硫基、羟基羰基、氨基羰基、C_1-4烷基羰基、Ar²羰基、C_1-4烷氧基羰基、Ar²(CH₂)_n羰基、氨基羰基氧基、C_1-4烷基羰基氧基、Ar²羰基氧基、Ar²(CH₂)_n羰基氧基、C_1-4烷氧基羰基(CH₂)_n氧基、一或二(C_1-4烷基)氨基羰基、一或二(C_1-4烷基)氨基羰基氧基、氨基磺酰基、一或二(C_1-4烷基)氨基磺酰基或选自以下的杂环：吡咯烷基、吡咯基、二氢吡咯基、咪唑基、三唑基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、二氧杂环戊烷基、二氧杂环己烷基、吡啶基和四氢吡啶基，其中所述杂环各自可任选被1或2个选自氧代或C_1-6烷基的取代基取代；并且其中所述R⁶可由R^6b代表。

特别关键是任何以上段落中说明的任何新化合物组，其中：(a)R^6b是任选由两个或优选一个各自独立选自以下的取代基取代的C_1-6烷基：三氟甲基、Ar²、羟基、C_1-4烷氧基、Ar²(CH₂)_n氧基、羟基羰基、氨基羰基、C_1-4烷基羰基、C_1-4烷氧基羰基、Ar²(CH₂)_n羰基、氨基羰基氧基、C_1-4烷基羰基氧基、Ar²羰基氧基、一或二(C_1-4烷基)氨基羰基、氨基磺酰基、一或二(C_1-4烷基)氨基磺酰基或选自以下的杂环：吡咯烷基、咪唑基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、二氧杂环戊烷基、二氧杂环己烷基和吡啶基，其中所述杂环各自可任选被1或2个选自氧代和C_1-6烷基的基团取代；或者具体地说

(b)R^6b是任选由一个取代基且任选被另一个为羟基的取代基取代的C_1-6烷基，其中所述取代基是三氟甲基、Ar²、羟基、C_1-4烷氧基、Ar²(CH₂)_n氧基、羟基羰基、氨基羰基、C_1-4烷基羰基、C_1-4烷氧基羰基、Ar²(CH₂)_n羰基、氨基羰基氧基、C_1-4烷基羰基氧基、Ar²羰基氧基、一或二(C_1-4烷基)氨基羰基、氨基磺酰基、一或二(C_1-4烷基)氨基磺酰基或选自以下的杂环：吡咯烷基、咪唑基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、二氧杂环戊烷基、二氧杂环己烷基和吡啶基，其中所述杂环各自可任选被1或2个选自氧代和C_1-6烷基的基团取代；或者更具体地说

(c)R^6b是任选由Ar²、羟基、C_1-4烷氧基、羟基羰基、氨基羰基、氨基磺酰基、C_1-4烷氧基羰基取代的C_1-6烷基，或者由两个羟基取代的C_1-6烷基，或者由选自二氧杂环戊烷基、吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基的杂环取代的C_1-6烷基，其中所述杂环各自可任选被氧代或1或2个C_1-6烷基取代；或者更具体地说

(d)R^6b是任选由Ar²、羟基、羟基羰基、氨基羰基、氨基磺酰基取代的C_1-6烷基，或者由两个羟基取代的C_1-6烷基，或者由选自二氧杂环戊烷基、吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基的杂环取代的C_1-6烷基，其中所述杂环各自可任选被氧代或1或2个C_1-6烷基取代；或者更具体地说其中

(e)R^6b是任选由Ar²、羟基、氨基羰基或氨基磺酰基取代的C_1-6烷基，或者由两个羟基取代的C_1-6烷基，或者由选自二氧杂环戊烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基的杂环取代的C_1-6烷基，其中所述杂环各自可任选被1或2个C_1-6烷基取代；或者优选

(f)R^6b是任选由Ar²、羟基、氨基羰基或氨基磺酰基取代的C_1-6烷基，或者由两个羟基取代的C_1-6烷基，或者由吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、4-C_1-6烷基-哌嗪基取代的C_1-6烷基；或者优选

(g)R^6b是任选由Ar²、羟基、氨基羰基或氨基磺酰基取代的C_1-6烷基；或者优选

(h)R^6b是C_1-6烷基。

另外，发现这些化合物具有抗病毒性质，特别是具有RSV抑制活性。其中特别关键的化合物是式(VII-a)、(VII-b)、(VIII-a)和(VIII-b)化合物以及其药物可接受的盐及其可能的立体化学异构体形式，其中Q是在其环氮原子上被为C_1-6烷基的R⁶取代的4-哌啶基。本文所用术语“药物可接受的盐形式”以及“立体化学异构体形式”具有本说明书中以上说明的意义。

新化合物还有式(VII-a)、(VII-b)、(VIII-a)、(VIII-b)、(IX-a)、(IX-b)、(I-f-1)、(I-f-2)、(I-g-1)、(I-g-2)化合物以及其药物可接受的盐及其可能的立体化学异构体形式，其中G、R¹、R^2a、R^2b、R³、R⁵、R^8a、R^8b和R¹²按以上式(I)化合物或其任何亚组中的定义，并且其中Q是以上段落中所说明的R^6b。另外，发现这些化合物具有抗病毒性质，特别是具有RSV抑制活性。

其中特别关键的化合物是以前段落中提及的化合物，其中G、R¹、R^2a、R^2b、R³、R⁵、R^8a和R^8b按本说明书和权利要求书中提及的任何亚组中所说明的定义。优选是以上各段落中提及的新化合物，其中G是C_1-6烷二基，更优选其中G是亚甲基；和/或其中R^2a、R^2b、R³、R⁵都是氢；和/或R¹是本说明书和权利要求书中所提及的取代的吡啶基，具体地说R¹是由1或2个选自C_1-6烷基和羟基的取代基取代的吡啶基。

按照本领域熟知的官能团转化反应，包括以下描述的反应，可将式(I)化合物互相转化。

可将硝基还原为氨基，接着可将其烷基化为一或二烷基氨基，或者酰基化为芳基羰基氨基或烷基羰基氨基等基团。可将氰基还原为氨基亚甲基，其可类似地被衍生化。

用于制备式(I)化合物的大量中间体是已知化合物或者是已知化合物的同系物，其可按照技术人员易得到的本领域已知方法的变化制备。以下更详细地给出多种中间体的制备。

在第一步中，在适当的溶剂(如二甲苯)中，将二氨基苯(VI)用脲环化，生成苯并咪唑酮(VII)。将后者转化为苯并咪唑衍生物(VIII)，其中W是如上说明的离去基团，特别是通过使(VII)与适当的卤化剂(例如POCl₃)反应，然后使得到的中间体(VIII)与胺衍生物(IX)反应，得到中间体(II)。

可使用相同的反应程序制备其它中间体。例如，通过使中间体(IX)与胺(X)反应，其中Q是其中氮被保护基取代的吡咯啉基、哌啶基或高哌啶基，得到(IV)的前体，通过除去所述保护基，可将所述前体转化为中间体(IV)而制备式(IV)中间体。用于该目的的合适保护基包括可用碱除去的烷氧基羰基，如甲氧基或乙氧基羰基，或者是可在催化剂存在下用氢除去的苄基或苄氧基羰基。

按照本领域已知的将三价氮转化为其N-氧化物形式的方法，可将式(I)化合物转化为对应的N-氧化物。该N-氧化反应一般可通过使式(I)的原料与适当的有机或无机过氧化物反应进行。适当的无机过氧化物包括，例如过氧化氢、碱金属或碱土金属过氧化物，例如过氧化钠、过氧化钾；适当的有机过氧化物可包括过氧酸，例如过苯甲酸或卤素取代的过苯甲酸，如3-氯过苯甲酸；过氧烷酸，如过氧乙酸；烷基过氧化氢，如叔丁基过氧化氢。适当的溶剂是，例如水、低级醇类如乙醇等、烃如甲苯、酮类如2-丁酮、卤代烃如二氯甲烷，或者这些溶剂的混合物。

通过应用本领域已知的方法，可获得式(I)化合物的纯立体化学异构体形式。非对映异构体可通过物理方法拆分，如选择性结晶法和层析技术，如逆级分布法、液相色谱法等。

按以上所述方法制备的式(I)化合物一般是对映异构体的外消旋混合物，其可按照本领域已知的拆分方法彼此分离。通过分别与适当的手性酸、手性碱反应，可将具有足够碱性或酸性的式(I)外消旋化合物转化为对应的非对映异构体盐的形式。接着例如通过选择性或分级结晶分离所述非对映异构体的盐形式，然后通过碱或酸从中释放出对映异构体。拆分式(I)化合物对映异构体形式的其它方法包括液相色谱，特别是应用手性固定相的液相色谱法。所述纯立体化学异构体形式也可来自适当原料的对应纯立体化学异构体形式，条件是反应立体特异性发生。如果要求具体的立体化学异构体，所述化合物优选通过立体特异性制备方法合成。这些方法有利地使用对映异构体纯的原料。

在另一方面，本发明涉及药物组合物，其包含治疗有效量的本文说明的式(I)化合物，或本文说明的式(I)化合物任何亚组的化合物，以及药物可接受的载体。上下文中的治疗有效量是指在感染宿主或面临感染风险的宿主中足以起到预防、稳定或降低病毒感染(尤其是RSV病毒感染)的量。在另一方面，本发明涉及制备本文所说明的药物组合物的方法，该方法包括将药物可接受的载体与治疗有效量的本文说明的式(I)化合物或本文说明的式(I)化合物任何亚组的化合物紧密混合。

因此，可将本发明化合物或其任何亚组制成各种供给药目的的药用形式。作为适合的组合物，可以引用所有通常用于系统性给药的组合物。为制备本发明的药物组合物，可将作为活性成分的有效量的具体化合物，任选为加成盐形式或金属复合物，与药物可接受的载体紧密混合，所述载体可根据给药所需制品形式而采用各种形式。这些药物组合物合适的单位剂量形式，尤其适合口服、直肠、经皮或胃肠外注射给药。例如，在制备口服剂型的组合物中，可使用任何常用的药物载体，如在口服液体制剂(如混悬剂、糖浆剂、酏剂、乳剂和溶液剂)的情况下，使用水、乙二醇、油、醇等；在粉末剂、丸剂、胶囊剂和片剂的情况下，使用固体载体如淀粉、糖类、高岭土、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。由于容易给药，所以片剂和胶囊剂代表最有利的口服单位剂量形式，其中明显使用固体药物载体。对于胃肠外组合物，所述载体通常至少大部分包含无菌水，尽管可以包括其它组分，例如以帮助溶解。例如可制备注射溶液剂，其中所述载体包括盐水溶液、葡萄糖溶液或者盐水和葡萄糖溶液的混合液。还可制备注射用混悬液，其中可使用适当的液体载体、悬浮剂等。固体形式的制剂还包括在使用前不久转化为液体形式制剂的固体形式制剂。在适合于经皮给药的组合物中，载体任选包含渗透增强剂和/或适当的湿润剂，其任选与小比例的任何性质的适合添加剂结合，所述添加剂对皮肤不带来明显的伤害作用。

通过本领域用于口服吸入或吹入途径给药的方法和制剂，可还可将本发明化合物通过吸入或吹入给药。因此，通常可将本发明化合物以溶液剂、混悬剂或干粉的形式给药至肺部，优选溶液剂。任何研制用于通过口服吸入或吹入传递溶液剂、混悬剂或干粉的系统都适合于本发明化合物的给药。

因此，本发明还提供适合经口吸入或吹入给药的药物组合物，其包含式(I)化合物及药物可接受的载体。优选将本发明化合物以雾化或气溶胶化溶液的剂量通过吸入给药。

特别有利地是将上述药物组合物配制成单位剂量形式以易于给药且剂量均一。本文所用的单位剂量形式指适合作为单一剂量的独立单位，各单位包含计算用于产生所需治疗作用的预定量活性成分以及所需的药物可接受载体。这种单位剂量形式的实例为片剂(包括刻痕片或包衣片)、胶囊剂、丸剂、栓剂、粉末包、糯米纸囊剂、可注射溶液剂或混悬剂等及其各自的多个分离物(segregated multiples)。

式(I)化合物呈现出抗病毒性质。可用本发明化合物和方法治疗的病毒感染包括由正黏病毒和副黏病毒引起的感染，尤其是由人和牛呼吸合胞病毒(RSV)引起的感染。本发明大量化合物还对突变的RSV菌株具有活性。另外，很多本发明化合物显示出有利的药动学性质，并且在生物利用度方面呈现出引人关注的特性，包括可接受的半衰期、AUC和峰值以及较少的不利现象，如快速启动不足和组织保留时间不足。

本发明化合物的体外抗RSV的抗病毒活性可按本说明书实验部分中所述的试验检测，并还可在病毒产生降低分析中证明。采用Wyde等所述方法(Antiviral Research(1998)，31-42)，在使用棉鼠的实验模型中证实本发明化合物体内抗RSV的抗病毒活性。

由于它们的抗病毒活性，尤其是抗RSV性质，式(I)化合物及其任何亚组、其前药、N-氧化物、加成盐、季铵、金属复合物和立体化学异构体形式用于治疗患有病毒感染(尤其是RSV感染)的个体，并用于预防这些感染。一般，本发明化合物可用于治疗感染病毒，尤其是呼吸合胞病毒的温血动物。

因此，本发明化合物或其任何亚组可用作药物。这种作为药物的用途或治疗方法包括全身性给予病毒感染患者或易受病毒感染的患者有效对抗病毒感染(尤其是RSV感染)有关症状的量。

本发明还涉及本发明化合物或其任何亚组在制备用于治疗或预防病毒感染(尤其是RSV感染)的药物中的用途。

本发明还涉及治疗被病毒感染或正面临病毒感染危险(尤其是RSV)的温血动物的方法，该方法包括给予抗病毒有效量的本文说明的式(I)化合物或本文说明的式(I)化合物任何亚组的化合物。

一般认为抗病毒有效日剂量为0.01mg/kg-500mg/kg体重，更优选0.1mg/kg-50mg/kg体重。可适当地将所需剂量在一日内以适当的间隔分2、3、4或更多的分剂量给予。可将所述分剂量制成单位剂量形式，例如每剂量单位形式含有1-1000mg，尤其是5-200mg的活性组分。

给药的确切剂量和频率依赖于所用的具体式(I)化合物、所治疗的具体疾病、待治疗疾病的严重性、具体患者的年龄、体重、性别、疾病程度和总体健康状况，以及该个体可能正在服用的其它药物，如本领域技术人员所熟知。另外，根据所治疗患者的响应和/或根据处方本发明化合物的主治医生的评估，显然可降低或增加所述有效日剂量。因此，本文以上提及的有效日剂量范围仅为指导性。

还可将其它抗病毒药物和式(I)化合物联合用作药物。因此，本发明还涉及包含(a)式(I)化合物和(b)其它抗病毒化合物的产品，作为联合制剂在抗病毒治疗中同时、分别或顺次使用。可将不同药物与药物可接受载体结合在单一制剂中。例如，本发明化合物可与干扰素-β或肿瘤坏死因子-α组合以治疗或预防RSV感染。

实施例

下列实施例用于说明本发明，并不构成对本发明的限定。这些实施例中所用的术语“化合物1”、“化合物2”指各表中的相同化合物。

所述各化合物通过采用以下设备经LC/MS鉴定：

LCT：正离子模式电喷雾离子化，扫描模式：100～900amu；XterraMS C18(Waters，Milford，MA)5μm，3.9×150mm)；流速：1ml/min。应用两种流动相(流动相A：85％6.5mM乙酸铵+15％乙腈；流动相B：20％6.5mM乙酸铵+80％乙腈)，进行梯度洗脱，3分钟100％A，5分钟内至100％B，6分钟100％B，3分钟内至100％A，再用100％A平衡3分钟。

ZQ：正离子和负离子(脉冲)模式的电喷雾离子化，扫描模式：100～1000amu；Xterra MS C18(Waters，Milford，MA)5μm，3.9×150mm)；流速：1ml/min。应用两种流动相(流动相A：85％6.5mM乙酸铵+15％乙腈；流动相B：20％6.5mM乙酸铵+80％乙腈)，进行梯度洗脱，3分钟100％A，5分钟内至100％B，6分钟100％B，3分钟内至100％A，再用100％A平衡3分钟。

实施例1

流程A

回流下，将a-1(0.166mol)和脲(0.199mol)在二甲苯(300ml)中的混合物搅拌12小时。将反应物冷却至室温。过滤沉淀，用二甲苯和二异丙基醚漂洗，得到32g中间体a-2(93％，熔点＞260℃)。

在100℃下，将a-2(0.073mol)在POCl₃(150ml)中的混合物搅拌。非常小心的滴加浓HCl(约1.5ml)直至a-2溶解。将混合物在120℃下搅拌6小时。将溶剂蒸发至干。将残留物溶解于H₂O/冰中，用K₂CO₃(粉末)碱化，然后用乙酸乙酯+10％甲醇提取。分离有机层，干燥(MgSO₄)，过滤，将溶剂蒸发至干，得到13.5g中间体a-3(83％，熔点：178℃)。

在160℃下，将a-3(0.051mol)和a-4(0.056mol)的混合物搅拌2小时。将残留物溶解于CH₂Cl₂/H₂O中，用10％K₂CO₃的水溶液碱化。分离有机层，干燥(MgSO₄)，过滤，将溶剂蒸发至干。残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱：CH₂Cl₂/甲醇/NH₄OH 95/5/0.5)。收集纯的级分，蒸发溶剂，得到15.3g中间体a-5(79％)。

将a-5(0.0396mol)、a-6(0.059mol)和K₂CO₃(0.1584mol)在乙腈(180ml)中的混合物搅拌并回流12小时。将溶剂蒸发至干。将残留物溶解于CH₂Cl₂中。将有机层用水洗涤，干燥(MgSO₄)，过滤，将溶剂蒸发至干。残留物(20g)经硅胶柱层析纯化(洗脱：甲苯/2-丙醇/NH₄OH 85/15/1；20-45μm)。收集两种级分，蒸发溶剂，得到5.3g级分1(27％)和6.3g级分2(32％)。在2-丙酮/乙腈/二异丙基醚中结晶级分1。过滤沉淀，干燥，得到4.9g中间体a-7(25％，熔点：179℃)。在2-丙酮/乙腈/二异丙基醚中结晶级分2。过滤沉淀，干燥，得到5.5g中间体a-8(28％，熔点：238℃)。

在氮气流下，5℃下将LiAlH₄(0.009mol)分次加入到a-7(0.003mol)在四氢呋喃(60ml)中的混合物中。在5℃下，将反应物搅拌1小时，然后在室温下搅拌12小时。小心加入乙酸乙酯和水，将水层用K₂CO₃(粉末)饱和。分离有机层，干燥(MgSO₄)，经硅藻土过滤。将滤液蒸发至干，得到1.3g中间体a-9(97％)。粗产物直接用于下一反应步骤中。

根据类似用于中间体a-9所述的步骤制备中间体a-10。

在40℃下，在8巴压力下，将a-9(0.0028mol)和Pd/C 10％(2.5g)在甲醇(40ml)中的混合物氢化12小时，然后经硅藻土过滤。将硅藻土用甲醇/四氢呋喃(50/50)洗涤。将滤液蒸发至干，得到1.8g中间体a-11(95％，熔点：260℃)。

室温下，将37％HCHO水溶液(0.0098mol)、NaBH₃CN(0.0059mol)和CH₃CO₂H(2ml)加入到a-11(0.0049mol)在乙腈(50ml)中的混合物中。室温下，将混合物搅拌12小时。将溶剂蒸发至干。将残留物溶解于乙醇(30ml)中，加入HCl在2-丙醇中的5N溶液(4ml)。在80℃下，将混合物搅拌8小时。将溶剂蒸发至干。将残留物溶解于CH₂Cl₂/K₂CO₃10％中。分离有机层，干燥(MgSO₄)，过滤，将溶剂蒸发至干。将残留物用甲醇/2-丙酮/乙腈结晶。将沉淀过滤并干燥，得到1.65g a-12(88％)。将这部分(0.15g)用甲醇/2-丙酮结晶。过滤沉淀，干燥(熔点：165℃)。

在5℃下，将SOCl₂(2.1ml)滴加a-12(0.0018mol)在二氯甲烷(20ml)中的混合物中。在5℃下，将混合物搅拌1小时，然后在室温下搅拌12小时。将溶剂蒸发至干，得到0.93g中间体a-13(100％)。粗产物直接用于下一反应步骤中。

在80℃下，将a-13(0.0003mol)、a-14(0.0005mol)和K₂CO₃(0.0019mol)在二甲基甲酰胺(30ml)中的混合物搅拌4小时，然后倒入水中。将水层用K₂CO₃饱和，用CH₂Cl₂/CH₃OH提取。分离有机层，干燥(MgSO₄)，过滤，将溶剂蒸发至干。残留物(0.25g)经硅胶柱层析纯化(洗脱：二氯甲烷/甲醇/NH₄OH 90/10/1；10μm)。收集纯级分，蒸发溶剂。将残留物(0.05g，24％)用2-丙酮/二异丙基醚结晶。过滤沉淀，干燥，得到0.042g化合物a-15(20％，化合物，熔点：201℃)。

实施例2

流程B

室温下，将b-1(0.0028mol)和MnO₂(2.5g)在二氯甲烷(40ml)中的混合物搅拌12小时，然后经硅藻土过滤。将硅藻土用二氯甲烷漂洗。将滤液蒸发至干。将残留物溶于2-丙酮中。过滤沉淀，干燥，得到0.75g中间体b-2(69％，熔点：250℃)。

变化1：室温下，将b-2(0.0001mol)、3，5-二氯苯胺(0.0001mol)、固体载体上的BH₃CN(0.0001mol)和CH₃CO₂H(2滴)在甲醇(4ml)中的混合液搅拌24小时。过滤该溶液。将滤液蒸发至干。残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱：二氯甲烷/甲醇/NH₄OH 87/12/1.5；5μm)。收集纯级分，蒸发溶剂，得到0.026g的2-[6-[(3，5-二氯-苯基氨基)-甲基]-2-(1-甲基-哌啶-4-基氨基)-苯并咪唑-1-基甲基]-6-甲基-吡啶-3-醇(38％，化合物2)。

变化2：室温下，将b-2(0.0005mol)、NaBH₃CN(0.0006mol)和CH₃CO₂H(0.2ml)加入到3-甲基苯胺(0.0006mol)在乙腈(20ml)中的混合液中。室温下，将混合物搅拌12小时。加入水。将混合物用K₂CO₃(粉末)饱和，用CH₂Cl₂/CH₃OH提取。分离有机层，干燥(MgSO₄)，过滤，将溶剂蒸发至干。残留物(0.3g)经硅胶柱层析纯化(洗脱：二氯甲烷/甲醇/三乙胺；90/10/0.1；5μm)。收集纯级分，蒸发溶剂。将残留物(0.17g，68％)用甲醇/2-丙酮/二异丙基醚结晶。过滤沉淀，干燥，得到0.13g的2-[6-[(1-亚乙基-3-甲基-戊-2，4-二烯基氨基)-甲基]-2-(1-甲基-哌啶-4-基氨基)-苯并咪唑-1-基甲基]-6-甲基-吡啶-3-醇(52％，化合物9，熔点：141℃)。

实施例3

流程C

在50℃下，将c-1(0.0018mol)、2-甲基-硫酚(0.002mol)和K₂CO₃(0.0077mol)在乙腈(70ml)中的混合物搅拌12小时。将溶剂蒸发至干。将残留物溶于水中。将混合物用二氯甲烷提取。分离有机层，干燥(MgSO₄)，过滤，将溶剂蒸发至干。残留物(0.55g)经硅胶柱层析纯化(洗脱：二氯甲烷/甲醇/NH₄OH 88/12/2；15-40μm)。收集纯级分，蒸发溶剂。将残留物(0.35g，39％)用乙腈/二异丙基醚结晶。过滤沉淀，干燥，得到0.32g的6-甲基-2-[2-(1-甲基-哌啶-4-基氨基)-6-间甲苯基硫烷基甲基-苯并咪唑-1-基甲基]-吡啶-3-醇(化合物93，熔点：202℃)。

实施例4

流程D

在流程D中，R定义为Ar³、Het¹、Het¹(CH₂)_n或Het¹(CH₂)_n。

根据类似用于中间体a-11所述的步骤制备中间体d-2(熔点：262℃)。根据类似用于中间体a-12所述的步骤制备中间体d-3。

在80℃下，将d-3(0.0003mol)在3N HCl水溶液(30ml)中的混合物搅拌12小时。蒸发溶剂。将残留物干燥，得到0.18g中间体d-4。粗产物直接用于下一反应步骤中。

在室温下，将d-4(0.0003mol)、2-甲基-苯胺(0.0005mol)、1-(3-二甲基氨基-丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.0005mol)和1-羟基苯并三唑(0.0005mol)在二氯甲烷(20ml)中的混合物搅拌24小时。加入10％K₂CO₃水溶液。将水层用K₂CO₃(粉末)饱和。分离有机层，干燥(MgSO₄)，过滤，将溶剂蒸发至干。残留物(0.2g)经硅胶柱层析纯化(洗脱：二氯甲烷/甲醇/NH₄OH 80/20/1；10μm)。收集纯级分，蒸发溶剂。产率：0.29g(14％)。将该部分溶于二异丙基醚，然后再加入甲醇/二异丙基醚。过滤沉淀，干燥，得到0.007g的3-(3-羟基-6-甲基-吡啶-2-基甲基)-2-(1-甲基-哌啶-4-基氨基)-3H-苯并咪唑-5-羧酸间甲苯酰胺(4％，化合物116，熔点：172℃)。

实施例5

流程E

在120℃、Parr压力容器中，将e-1(0.0524mol)和e-2(0.1048mol)的混合物搅拌10小时，然后加入水中，用乙酸乙酯提取。分离的有机层经短开口硅胶柱色谱纯化(洗脱：二氯甲烷/甲醇96/4)。收集产物级分，将溶剂蒸发至干，得到7.7g中间体e-3(44％)。

在70℃下，将e-3(0.0312mol)、e-4(0.0343mol)和K₂CO₃(0.1092mol)在二甲基甲酰胺(100ml)中的混合物搅拌24小时。加入水。将混合物用二氯甲烷提取。分离有机层，干燥(MgSO₄)，过滤，将溶剂蒸发至干。残留物(12.2g)经硅胶柱层析纯化(洗脱：甲苯/异丙醇/NH₄OH90/10/0.5；15-40μm)。收集两种级分，蒸发溶剂，得到4g中间体e-5(28％)和5.4g中间体e-6(38％)。

将e-5(0.0088mol)分次加入到48％HBr水溶液(40ml)中。将该混合物慢慢升至70℃，然后搅拌12小时。过滤沉淀，用乙腈洗涤，干燥。将残留物(4.6g，80％)溶于水中，用K₂CO₃(粉末)碱化。过滤沉淀，然后用乙醇洗涤。蒸发滤液，得到3g中间体e-7(52％)。按类似方式制备e-8。

室温下将37％HCHO水溶液(0.0152mol)和NaBH₃CN(0.0091mol)顺次加入到e-7(0.0075mol)在乙腈(100ml)中的混合物中。室温下，慢慢加入乙酸(3.5ml)。室温下，将混合物搅拌12小时，然后倒入水中。将水层用K₂CO₃(粉末)饱和。将混合物用乙酸乙酯/甲醇提取。分离有机层，干燥(MgSO₄)，过滤，将溶剂蒸发至干，得到2.6g中间体e-9(87％)。按类似方式制备e-10。

室温、3巴压力下，将e-9(0.0065mol)和雷尼镍(2.6g)的甲醇(100ml)混合物氢化1小时，然后经硅藻土过滤。将硅藻土用甲醇洗涤。蒸发滤液。残留物(2.2g)经硅胶柱层析纯化(洗脱：二氯甲烷/甲醇/NH₄OH85/14/1；15-40μm)。收集纯级分，蒸发溶剂，得到0.85g中间体e-11(35％)。按类似方式制备e-12。

在室温下，将e-11(0.000125mol)和3-甲基-苯甲酸(0.00025mol)在二氯甲烷(4ml)中的混合物搅拌。加入1-羟基苯并三唑(0.00025mol)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.00025mol)。室温下，将反应物搅拌12小时。浓缩该溶液，加入10％NaHCO₃在水(2ml)和甲醇(2ml)中的溶液。将混合物搅拌并回流4小时。然后减压除去甲醇，将得到的溶液用二氯甲烷提取。分离有机层，干燥(MgSO₄)，过滤，将溶剂蒸发至干。残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱：二氯甲烷/甲醇/NH₄OH 90/10/0.5；15-40μm)。收集纯级分，蒸发溶剂，获得0.04g N-[3-(3-羟基-6-甲基-吡啶-2-基-甲基)-2-(1-甲基-哌啶-4-基氨基)-3H-苯并咪唑-5-基]-3-甲基苯甲酰胺(60％，化合物65)。以类似方式制备N-[1-(3-羟基-6-甲基-吡啶-2-基甲基)-2-(1-甲基-哌啶-4-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-基]-3-甲基苯甲酰胺(0.028g或42％收率，化合物78)。

实施例6

流程F

在室温下，将f-1(0.0005mol)、3-甲基-苯甲醛(0.0006mol)、固体载体上的BH₃CN(0.0006mol)和乙酸(8滴)在甲醇(10ml)中的混合物搅拌24小时。过滤该固体载体，用甲醇洗涤。蒸发滤液。残留物(0.53g)经硅胶柱层析纯化(洗脱：二氯甲烷/甲醇/NH₄OH 92/8/0.5-89/10/1；10μm)。收集纯级分，蒸发溶剂，将残留物(0.11g)用甲醇/二异丙基醚结晶。分离沉淀，干燥，得到0.072g化合物f-2，即6-甲基-2-[6-(3-甲基-苄基氨基)-2-(1-甲基-哌啶-4-基氨基)-苯并咪唑-1-基甲基]-吡啶-3-醇(28％，化合物28，熔点：240℃)。

实施例7

流程G

在80℃下，将g-1(0.0079mol)、g-2(0.0095mol)和三乙胺(0.0118mol)在二甲基甲酰胺(60ml)中的混合物搅拌12小时。将溶剂蒸发至干。将残留物溶于二氯甲烷/水中。分离有机层，干燥(MgSO₄)，过滤，将溶剂蒸发至干。残留物(7g)经硅胶柱层析纯化(洗脱：二氯甲烷/甲醇/NH₄OH 90/10/0.5；15-40μm)。收集纯级分，蒸发溶剂，得到1.2g中间体g-3(30％)。

在室温下，将g-3(0.0023mol)和MnO₂(2.4g)在二氯甲烷(80ml)中的混合物搅拌12小时，经硅藻土过滤。将硅藻土用水洗涤。将滤液蒸发至干。残留物(1.2g)经硅胶柱层析纯化(洗脱：二氯甲烷/甲醇/NH₄OH 95/5/0.1；35-70μm)。收集纯级分，蒸发溶剂，得到0.8g中间体g-4(67％)。

在5℃、氮气流下，将磷酸二乙基苄基酯加入到NaH(0.0047mol)在四氢呋喃(20ml)的混合物中。在5℃下，将混合物搅拌30分钟。滴加g-4(0.0007mol)在四氢呋喃(10ml)中的溶液。在5℃下，将混合物搅拌1小时，然后在室温下搅拌12小时。加入水。将混合物用二氯甲烷提取。分离有机层，干燥(MgSO₄)，过滤，将溶剂蒸发至干。将残留物用甲醇/2-丙酮结晶。过滤沉淀，干燥，得到0.24g中间体g-5(52％)。

在60℃下，将g-5(0.0001mol)在5N HCl的2-丙醇溶液(0.5ml)和2-丙醇(5ml)中的混合物搅拌4小时，然后冷却至室温。过滤沉淀，用2-丙醇/二异丙基醚洗涤，干燥，得到0.058g 2-{2-[1-(2-氨基-乙基)-哌啶-4-基氨基]-6-苯乙烯基-苯并咪唑-1-基甲基}-6-甲基-吡啶-3-醇盐酸盐(g-6；化合物143，63％，3.69HCl+3.03H₂O，熔点＞260℃)。

在室温下，在2巴压力下，将g-5(0.0002mol)和Pd/C 10％(0.03g)在甲醇(10ml)和四氢呋喃(10ml)中的混合物氢化4小时，然后经硅藻土过滤。将硅藻土用水洗涤。将滤液蒸发至干，得到0.14g中间体g-7(100％)。该产物直接用于下一反应步骤中。

在60℃下，将g-7(0.0002mol)在5N HCl的2-丙醇溶液(1.4ml)和2-丙醇(15ml)中的混合物搅拌4小时，然后冷却至室温。过滤沉淀，用2-丙醇/二异丙基醚洗涤，干燥，得到0.138g的g-8，2-{2-[1-(2-氨基-乙基)-哌啶-4-基氨基]-6-苯乙基-苯并咪唑-1-基甲基}-6-甲基-吡啶-3-醇盐酸盐(87％，HCl+2.41 H₂O，化合物140，熔点：181℃)。

实施例8

流程H

在50℃下，将h-1(0.0027mol)、乙酸溴乙酯(0.0032mol)和三乙胺(0.004mol)在二甲基甲酰胺(40ml)中的混合物搅拌1小时，倒入冰水中，用二氯甲烷提取3次。分离有机层，干燥(MgSO₄)，过滤，将溶剂蒸发至干。将残留物溶解于2-丙酮/二异丙基醚中。过滤沉淀，用水洗涤，干燥，得到1g中间体h-2(82％)。

根据类似于制备g-4所述的方法制备中间体h-3。

室温下，将乙酸(0.2ml)加入到h-3(0.0004mol)、3-甲基苯胺(0.0005mol)和NaBH₃CN(0.0005mol)在乙腈(20ml)中的混合物中。室温下，将混合物搅拌6小时。加入CH₃CO₂H(0.2ml)。室温下，将混合物搅拌12小时。将溶剂蒸发至干。将残留物溶于CH₂Cl₂/K₂CO₃10％中。分离有机层，干燥(MgSO₄)，过滤，将溶剂蒸发至干，得到0.22g中间体h-4(100％)。该产物直接用于下一反应步骤中。

在5℃、氮气流下，将LiAlH₄(0.0008mol)加入到h-4(0.0004mol)的四氢呋喃(20ml)混合物中。在5℃下，将混合物搅拌1小时，然后升至室温并搅拌4小时。加入极少量的水和二氯甲烷。分离有机层，干燥(MgSO₄)，过滤，将溶剂蒸发至干。残留物(0.22g)经硅胶柱层析纯化(洗脱：二氯甲烷/甲醇/NH₄OH 85/15/1；15-40μm)。收集纯级分，蒸发溶剂。将残留物(0.1g，50％)用甲醇/乙腈/二异丙基醚结晶。过滤沉淀，干燥，得到0.08g的2-[2-[1-(2-羟基-乙基)-哌啶-4-基氨基]-6-(间甲苯基-氨基-甲基)-苯并咪唑-1-基甲基]-6-甲基-吡啶-3-醇(40％；化合物145，熔点：137℃)。

实施例9

流程I

将i-1(0.0185mol)在乙醇(60ml)和H₂SO₄(5ml)中的混合物搅拌并回流24小时。将滤液蒸发至干。将残留物溶于二氯甲烷中。将有机层用10％K₂CO₃水溶液洗涤，干燥(MgSO₄)，过滤，将溶剂蒸发至干，得到3.2g中间体i-2(89％)。

根据类似用于中间体a-2所述的步骤制备中间体i-3。根据类似用于中间体a-3所述的步骤制备中间体i-4。根据类似用于中间体a-5所述的步骤制备中间体i-5。

室温下，将i-5(0.0048mol)、2-氯甲基-6-甲基-3-吡啶醇(0.0058mol)和K₂CO₃(0.0192mol)在二甲基甲酰胺(20ml)中的混合物搅拌12小时，倒入冰水中，用二氯甲烷提取。分离有机层，干燥(MgSO₄)，过滤，将溶剂蒸发至干。残留物(3.4g)经硅胶柱层析纯化(洗脱：甲苯/2-丙醇/NH₄OH 83/16/1；15-35μm)。收集两种级分，蒸发溶剂，得到0.9g中间体i-6(37％)和0.78g中间体i-7(32％)。

根据类似用于中间体a-9所述的步骤制备中间体i-8。根据类似用于中间体a-11所述的步骤制备中间体i-9。根据类似用于中间体h-2所述的步骤制备中间体i-10(熔点：221℃)。根据类似用于中间体h-3所述的步骤制备中间体i-11。根据类似用于中间体h-4所述的步骤制备中间体i-12(熔点：143℃)。

根据类似用于化合物h-5所述的方法制备2-[2-[1-(2-羟基-乙基)-哌啶-4-基氨基]-4-甲基-6-(间甲苯基氨基-甲基)-苯并咪唑-1-基甲基]-6-甲基-吡啶-3-醇(i-13，化合物168，熔点：123℃)。

实施例10

流程J

根据类似于制备中间体h-3所述的方法制备中间体j-2。

在5℃、氮气流下，将磷酸二乙基氰基甲基酯(0.0052ml)加入到NaH(0.0105mol)的四氢呋喃(30ml)的混合液中。在5℃下，将混合物搅拌30小时。然后加入j-2(0.0017mol)的四氢呋喃(20ml)溶液中。在5℃下，将混合物搅拌1小时，然后在室温下搅拌12小时。加入水。将混合物用二氯甲烷提取。分离有机层，干燥(MgSO₄)，过滤，将溶剂蒸发至干。残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱：二氯甲烷/甲醇/NH₄OH95/5/0.1；70-200μm)。收集纯级分，蒸发溶剂。得到0.7g中间体j-3(84％)。

在40℃下，在8巴压力下，将j-3(0.0014mol)和Pd/C 10％(0.25g)在甲醇(35ml)中的混合物氢化6小时，然后冷却至室温，经硅藻土过滤。将滤液蒸发至干，得到0.3g中间体j-4(52％)。

根据类似于制备中间体h-2所述的方法制备中间体j-5。根据类似于制备中间体i-13所述的方法制备中间体j-6(熔点：207℃)。

室温下，将j-6(0.0003mol)和雷尼镍(0.2g)在NH₃的饱和甲醇溶液(25ml)中的混合物氢化1小时，然后通过硅藻土过滤。将溶剂蒸发至干。残留物(0.22g)经硅胶柱层析纯化(洗脱：二氯甲烷/甲醇/NH₄OH 80/20/2；10μm)。收集纯级分，蒸发溶剂。将残留物(0.083g，49％)溶解于乙醇/2-丙酮中，转化为其盐酸盐。过滤沉淀，干燥。将残留物用二异丙基醚结晶。过滤沉淀，干燥，得到0.08g的2-{6-(3-氨基-丙基)-2-[1-(2-羟基-乙基)-哌啶-4-基氨基]-苯并咪唑-1-基甲基}-6-甲基-吡啶-3-醇盐酸盐(36％，3.6HCl，化合物157，熔点：185℃)。

实施例11

流程K

70℃下，将k-1(0.0019mol)、3-氯-丙基磺酰胺(0.0022mol)和三乙胺(0.0028mol)在二甲基甲酰胺(50ml)中的混合物搅拌48小时，倒入冰水中，用K₂CO₃(粉末)饱和，用二氯甲烷提取。分离有机层，干燥(MgSO₄)，过滤，将溶剂蒸发至干。残留物(1.5g)经硅胶柱层析纯化(洗脱：二氯甲烷/甲醇/NH₄OH 85/15/2；15-40μm)。收集两种级分，蒸发溶剂，得到0.336g中间体k-2(36％)。

在室温下，将k-2(0.0007mol)和MnO₂(1g)在二氯甲烷(30ml)中的混合物搅拌6小时，然后经硅藻土过滤。将硅藻土用水洗涤。将滤液的溶剂蒸发至干，得到0.33g中间体k-3(100％)。该产物直接用于下一反应步骤中。

室温下，将乙酸(0.2ml)加入到k-3(0.004mol)、3，5-二甲基苯胺(0.0005mol)和NaBH₃CN(0.0005mol)在乙腈(20ml)中的混合物中。室温下，将混合物搅拌30分钟。加入乙酸(0.2ml)。室温下，将混合物搅拌12小时。将溶剂蒸发至干。将残留物溶于二氯甲烷中。将有机层用10％K₂CO₃水溶液洗涤，干燥(MgSO₄)，过滤，将溶剂蒸发至干。残留物(0.26g)经硅胶柱层析纯化(洗脱：二氯甲烷/甲醇/NH₄OH90/10/1；5μm)。收集纯级分，蒸发溶剂，得到0.09g(32％)。将级分用乙腈/二异丙基醚结晶。过滤沉淀，干燥，得到0.083g的2-{4-[6-[(3，5-二甲基-苯基氨基)-甲基]-1-(3-羟基-6-甲基-吡啶-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基]-哌啶-1-基}-乙磺酰胺(30％，化合物147，熔点：142℃)。

实施例12

流程L

根据类似于制备中间体k-2所述的方法制备中间体1-2(熔点：210℃)。根据类似于制备中间体k-3所述的方法制备中间体1-3。根据类似于制备中间体k-4所述的方法制备中间体1-4。

在80℃下，将1-4(0.0003mol)在7N氨的甲醇溶液(15ml)中的混合物搅拌12小时。将溶剂蒸发至干。残留物(0.21g)经硅胶柱层析纯化(洗脱：二氯甲烷/甲醇/NH₄OH 85/14/1；10μm)。收集纯级分，蒸发溶剂。将残留物(0.057g，30％)用2-丙酮/乙腈/二异丙基醚结晶。过滤沉淀，干燥，得到0.05g的2-{4-[6-[(3，5-二甲基-苯基氨基)-甲基]-1-(3-羟基-6-甲基-吡啶-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基]-哌啶-1-基}-乙酰胺(26％，化合物148，熔点：206℃)。

实施例13

流程M

在氮气流下，将m-1(0.0002mol)的四氢呋喃(30ml)混合物冷却至5℃。加入LiAlH₄(0.0007mol)。在5℃下，将混合物搅拌1小时，然后室温下搅拌1小时。加入极少量的水。加入二氯甲烷。分离有机层，干燥(MgSO₄)，过滤，将溶剂蒸发至干。残留物(0.16g)经硅胶柱层析纯化(洗脱：二氯甲烷/甲醇/NH₄OH 85/15/1；10μm)。收集纯级分，蒸发溶剂。将残留物(0.073g，53％)用2-丙酮/乙腈/二异丙基醚结晶。过滤沉淀，干燥，得到0.064g的2-{6-[(3，5-二甲基-苯基氨基)-甲基]-2-[1-(2-羟基-乙基)-哌啶-4-基氨基]-苯并咪唑-1-基甲基}-6-甲基-吡啶-3-醇(m2，46％，化合物149，熔点：144℃)。

实施例14

流程N

在140℃下，将n-1(0.022mol)和N-(丙基氨基)-哌啶(0.0207mol)的混合物搅拌1小时，然后溶于二氯甲烷/甲醇中。将有机层用10％K₂CO₃洗涤，干燥(MgSO₄)，过滤，将溶剂蒸发至干。残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱：二氯甲烷/甲醇/NH₄OH 92/8/1；70-200μm)。收集纯级分，蒸发溶剂，得到2.2g中间体n-2(30％)。

室温下，将n-2(0.0066mol)、n-3(0.0073mol)和K₂CO₃(0.02mol)在二甲基甲酰胺(25ml)中的混合物搅拌24小时，倒入水中，用二氯甲烷提取。分离有机层，干燥(MgSO₄)，过滤，将溶剂蒸发至干。将残留物溶于乙腈/二异丙基醚中。过滤沉淀，用水洗涤，干燥，得到1.8g中间体n-4和n-5的混合物(61％)。

在氮气流、5℃下，将LiAlH₄(0.012mol)分次加入到n-4(0.002mol)和n-5(0.002mol)在四氢呋喃(60ml)的混合物中。在5℃下，将混合物搅拌1小时，然后在室温下搅拌12小时。加入极少量的水。加入二氯甲烷/甲醇(90/10)溶液。分离有机层，干燥(MgSO₄)，过滤，将溶剂蒸发至干。残留物(1.65g)经硅胶柱层析纯化(洗脱：二氯甲烷/甲醇/NH₄OH 80/20/3；15-40μm)。收集两种级分，蒸发溶剂，得到0.35g级分1和0.049g级分2。将级分1用2-丙酮/二异丙基醚结晶。过滤沉淀，干燥，得到0.33g中间体n-6(19％，熔点：220℃)。将级分2用2-丙酮/二异丙基醚结晶。过滤沉淀，干燥，得到0.43g中间体n-7(26％，熔点：146℃)。

在室温下，将n-6(0.0006mol)和MnO₂(0.5g)在二氯甲烷(30ml)中的混合物搅拌12小时，然后经硅藻土过滤。将硅藻土用水洗涤。将滤液的溶剂蒸发至干，得到0.26g中间体n-8(100％)。该产物直接用于下一反应步骤中。

将乙酸(0.3ml)加入到n-8(0.0006mol)、3，5-二甲基苯胺(0.0007mol)和NaBH₃CN(0.0007mol)在乙腈(30ml)中的混合物中。室温下，将混合物搅拌30分钟。加入乙酸(0.3ml)。室温下，将混合物搅拌24小时。将溶剂蒸发至干。将残留物溶于2-丙酮/HCl 5N/乙醇中。在80℃下，将混合物搅拌12小时。将溶剂蒸发至干。将混合物用二氯甲烷提取。分离有机层，干燥(MgSO₄)，过滤，将溶剂蒸发至干。残留物(0.39g)经硅胶柱层析纯化(洗脱：二氯甲烷/甲醇/NH₄OH 90/10/0.5；10μm)。收集纯级分，蒸发溶剂。将残留物(0.119g，59％)溶于乙腈/二异丙基醚中。过滤沉淀，干燥，得到0.17g的2-[6-[(3，5-二甲基-苯基氨基)-甲基]-2-(3-哌啶-1-基-丙基氨基)-苯并咪唑-1-基甲基]-6-甲基-吡啶-3-醇(n-9，53％，化合物170，熔点：161℃)。

实施例15

流程O

根据类似于制备化合物n-9所述的方法制备2-{6-[(3，5-二甲基-苯基氨基)-甲基]-2-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基氨基]-苯并咪唑-1-基甲基}-6-甲基-吡啶-3-醇(化合物171，熔点：150℃)及其中间体。

实施例16

流程P

根据类似于化合物n-9所述的方法制备中间体p-9(熔点212℃)。

室温下，将p-9(0.0004mol)在3N HCl水溶液(20ml)和四氢呋喃(20ml)中的混合物搅拌6小时，用K₂CO₃(粉末)碱化，用二氯甲烷提取。分离有机层，干燥(MgSO₄)，过滤，将溶剂蒸发至干。残留物(0.25g)经硅胶柱层析纯化(洗脱：二氯甲烷/甲醇/NH₄OH 92/8/0.5；10μm)。收集纯级分，蒸发溶剂。将残留物(0.17g，92％)用乙腈/二异丙基醚结晶。过滤沉淀，干燥，得到0.127g的3-[6-[(3，5-二甲基-苯基氨基)-甲基]-1-(3-羟基-6-甲基-吡啶-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基]-丙-1，2-二醇(p-10，69％，化合物172，熔点：128℃)。

实施例17

流程Q

根据类似于制备化合物n-9所述的方法制备2-{6-[(3，5-二甲基-苯基氨基)-甲基]-2-[2-(4-甲氧基苯基)-乙基氨基]-苯并咪唑-1-基甲基}-6-甲基-吡啶-3-醇(化合物187，熔点：178℃)及其中间体。

根据以上实施例的任一方法制备以下各表中所列的化合物。

表1

表2a

表2b

表3

表4

表5

实施例18：抗呼吸合胞病毒活性的体外筛选

从剂量-响应曲线中计算试验化合物达到的对由病毒引起细胞病理学的抑制百分率(抗病毒活性或EC₅₀)及其毒性(CC₅₀)。抗病毒作用的选择性由选择性指数(SI)表示，SI由CC₅₀(对50％细胞的细胞毒性剂量)除以EC₅₀(对50％细胞的抗病毒活性)计算得到。以上实验部分中的各表列出了所制备的化合物各自所属的类别：属于活性类别“A”的各化合物具有大于或等于7的pEC₅₀(以摩尔单位表达的EC₅₀的负对数)。属于活性类别“B”的各化合物具有6和7之间的pEC₅₀值。属于活性类别“C”的各化合物具有小于或等于6的pEC₅₀。

使用基于四唑的自动比色测定法测定试验化合物的EC₅₀和CC₅₀。向96孔平底塑料微量滴定板的各孔中充填180μl添加5％FCS(0％FLU)和20mM Hepes缓冲液的Eagle氏基础培养基。然后，向一系列一式三份的各孔中加入45μl各化合物的储备液(7.8×终试验浓度)，以同时评估它们对病毒感染细胞和模拟感染细胞的作用。采用自动操作系统，在该微量滴定板中直接制备5个5-倍稀释液。在各试验中包含未处理病毒对照和HeLa细胞对照。向该三排中的两排孔中加入50μl约100TCID₅₀的呼吸合胞病毒。向第三排中加入同体积的培养基，以测定与用于测定抗病毒活性时相同浓度的化合物的细胞毒性。孵育2小时后，向所有孔中加入50μl体积的HeLa细胞的悬浮液(4×10⁵细胞/ml)。在37℃下5％CO₂气氛中，孵育培养物。感染7日后，采用分光光度法测定细胞毒性和抗病毒活性。向微量滴定板的各孔中加入25μl的MTT(溴化3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-2，5-二苯基四唑)溶液。在37℃下，将各孔再孵育2小时，然后从各孔中除去培养基。通过加入100μl 2-丙醇使得该甲晶体溶解。将各板置于板振荡器上10分钟，使得该甲晶体完全溶解。最后，在计算机控制的八通道光度计(Nultiskan MCC，Flow Laboratories)上，在双波长(540nm和690nm)处读取吸光度。将690nm处测定的吸光度从540nm吸光度中减去，以消除非特异性吸收的影响。

Claims

1.一种具有下式的化合物、其前药、N-氧化物、加成盐、季铵、金属复合物或立体化学异构体形式，

其中：

Q为Ar²、R^6a、被R⁶取代的吡咯烷基、被R⁶取代的哌啶基或被R⁶取代的高哌啶基；

其中所述单环或双环杂环各自可任选被1个或可能多个，如2、3、4或5个独立选自以下的取代基取代：卤素、羟基、氨基、氰基、羧基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷硫基、C_1-6烷氧基C_1-6烷基、Ar¹、Ar¹C_1-6烷基、Ar¹C_1-6烷氧基、羟基C_1-6烷基、一或二(C_1-6烷基)氨基、一或二(C_1-6烷基)氨基C_1-6烷基、多卤代C_1-6烷基、C_1-6烷基羰基氨基、C_1-6烷基-SO₂-NR^4a、Ar¹-SO₂-NR^4a、C_1-6烷氧基羰基、-C(＝O)-NR^4aR^4b、HO(-CH₂-CH₂-O)_n-、卤素(-CH₂-CH₂-O)_n-、C_1-6烷氧基(-CH₂-CH₂-O)_n-、Ar¹C_1-6烷氧基(-CH₂-CH₂-O)_n-及一和二(C_1-6烷基)氨基(-CH₂-CH₂-O)_n-；R^2a和R^2b其中之一为氰基C_1-6烷基、氰基C_2-6烯基、Ar³C_1-6烷基、(Ar³)(OH)C_1-6烷基、Het-C_1-6烷基、N(R^8aR^8b)C_1-6烷基、Ar³C_2-6烯基、Het-C_2-6烯基、Ar³氨基C_1-6烷基、Het-氨基C_1-6烷基、Het-C_1-6烷基氨基C_1-6烷基、Ar³硫基C_1-6烷基、Het-硫基C_1-6烷基、Ar³磺酰基C_1-6烷基、Het-磺酰基C_1-6烷基、Ar³氨基羰基、Het-氨基羰基、Ar³(CH₂)_n氨基羰基、Het-(CH₂)_n氨基羰基、Ar³羰基氨基、Het-羰基氨基、Ar³(CH₂)_n羰基氨基、Het-(CH₂)_n羰基氨基、Ar³(CH₂)_n氨基；并且R^2a和R^2b中另一个为氢；

当R^2a为氢时，则R³为氢；

当R^2b为氢时，则R³为氢或C_1-6烷基；

R^4a和R^4b彼此可以相同或不同，各自独立为氢或C_1-6烷基；或

R^4a和R^4b一起可形成式-(CH₂)_s-的二价基团，其中s是4或5；

R⁵为氢或C_1-6烷基；

R⁶为氢或任选由一个或多个各自独立选自以下的取代基取代的C_1-6烷基：三氟甲基、NR^7aR^7b、C_3-7环烷基、Ar²、羟基、C_1-4烷氧基、C_1-4烷硫基、Ar²-氧基-、Ar²-硫基-、Ar²(CH₂)_n氧基、Ar²(CH₂)_n硫基、羟基羰基、氨基羰基、C_1-4烷基羰基、Ar²羰基、C_1-4烷氧基羰基、Ar²(CH₂)_n羰基、氨基羰基氧基、C_1-4烷基羰基氧基、Ar²羰基氧基、Ar²(CH₂)_n羰基氧基、C_1-4烷氧基羰基(CH₂)_n氧基、一或二(C_1-4烷基)氨基羰基、一或二(C_1-4烷基)氨基羰基氧基、氨基磺酰基、一或二(C_1-4烷基)氨基磺酰基或选自以下的杂环：吡咯烷基、吡咯基、二氢吡咯基、咪唑基、三唑基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、吡啶基和四氢吡啶基，其中所述杂环各自可任选被氧代或C_1-6烷基取代；

R^6a是由一个或多个各自独立选自以下的取代基取代的C_1-6烷基：三氟甲基、NR^7aR^7b、C_3-7环烷基、Ar²、羟基、C_1-4烷氧基、C_1-4烷硫基、Ar²-氧基-、Ar²-硫基-、Ar²(CH₂)_n氧基、Ar²(CH₂)_n硫基、羟基羰基、氨基羰基、C_1-4烷基羰基、Ar²羰基、C_1-4烷氧基羰基、Ar²(CH₂)_n羰基、氨基羰基氧基、C_1-4烷基羰基氧基、Ar²羰基氧基、Ar²(CH₂)_n羰基氧基、C_1-4烷氧基羰基(CH₂)_n氧基、一或二(C_1-4烷基)氨基羰基、一或二(C_1-4烷基)氨基羰基氧基、氨基磺酰基、一或二(C_1-4烷基)氨基磺酰基或选自以下的杂环：吡咯烷基、吡咯基、二氢吡咯基、咪唑基、三唑基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、吡啶基和四氢吡啶基，其中所述杂环各自可任选被氧代或C_1-6烷基取代；

R^7a为氢、C_1-6烷基、甲酰基或C_1-6烷基羰基；

R^7b为氢、C_1-6烷基、甲酰基或C_1-6烷基羰基；

R^8b为Ar³、C_1-6烷基、羟基C_1-6烷基、C_1-6烷氧基C_1-6烷基、氰基C_1-6烷基、氨基C_1-6烷基、一或二(C_1-6烷基)氨基C_1-6烷基、Ar³C_1-6烷基、Het-C_1-6烷基；

n各自独立为1、2、3或4；

m各自独立为1或2；

p各自独立为1或2；

Ar¹为苯基或由1个或多个，例如2、3或4个选自以下的取代基取代的苯基：卤素、羟基、C_1-6烷基、羟基C_1-6烷基、多卤代C_1-6烷基和C_1-6烷氧基；

Ar²为苯基或由1个或多个，例如2、3或4个选自以下的取代基取代的苯基：卤素、羟基、氨基、氰基、C_1-6烷基、羟基C_1-6烷基、多卤代C_1-6烷基、氨基C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、氨基磺酰基、氨基羰基、羟基羰基、C_1-4烷基羰基、一或二(C_1-4烷基)氨基、一或二(C_1-4烷基)氨基羰基、一或二(C_1-4烷基)氨基磺酰基、一或二(C_1-4烷基)氨基C_1-6烷基和C_1-4烷氧基羰基；

Ar³为苯基、萘基、1，2，3，4-四氢萘基或2，3-二氢化茚基，其中所述苯基、萘基、1，2，3，4-四氢萘基或2，3-二氢化茚基可任选并各自独立被1个或多个，例如2、3或4个选自以下的取代基取代：卤素、羟基、巯基、氨基、氰基、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、Ar¹、羟基C_1-6烷基、多卤代C_1-6烷基、氨基C_1-6烷基、氰基C_1-6烷基、氨基羰基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷硫基、Ar¹-氧基-、Ar¹-硫基-、Ar¹-氨基-、氨基磺酰基、氨基羰基C_1-6烷基、羟基羰基C_1-6烷基、羟基羰基、C_1-4烷基羰基、一或二(C_1-4烷基)氨基、一或二(C_1-4烷基)氨基羰基、一或二(C_1-4烷基)氨基磺酰基、一或二(C_1-4烷基)氨基C_1-6烷基、C_1-4烷基羰基氨基和C_1-4烷氧基羰基；

Het是选自以下的杂环：四氢呋喃基、四氢噻吩基、二氧杂环己烷基、二氧杂环戊烷基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噻唑基、唑基、咪唑基、异噻唑基、吡唑基、异唑基、二唑基、噻二唑基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、吗啉基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、四氢喹啉基、喹啉基、异喹啉基、苯并二氧杂环己烷基、苯并间二氧杂环戊烯基、二氢吲哚基、吲哚基，所述杂环各自任选被氧代、氨基、Ar¹、C_1-4烷基、氨基C_1-4烷基、羟基C_1-6烷基、Ar¹C_1-4烷基、一或二(C_1-6烷基)氨基C_1-6烷基、一或二(C_1-6烷基)氨基取代，或者是被两个C_1-4烷基取代。

2.权利要求1的化合物，其中所述化合物具有式(I-a-1)：

其中Q、R⁵、G和R¹如权利要求1中的要求；

Alk为C_1-6烷二基；

R^8c具有与权利要求1中要求保护的R^8a相同的意义，且也可以是氢；

R⁹、R¹⁰、R¹¹彼此独立具有与权利要求1中要求保护的Ar³上取代基相同的意义。

3.权利要求1的化合物，其中所述化合物具有式(I-b-1)：

其中Q、R⁵、G和R¹如权利要求1中的要求；

Alk为C_1-6烷二基；

4.权利要求1的化合物，其中所述化合物具有式(I-c)：

其中t、G、R¹、R^2a、R^2b、R³、R⁵和R⁶如权利要求1中的要求。

5.权利要求1的化合物，其中所述化合物具有式(I-d-2)：

其中t、R⁵、R⁶、G和R¹如权利要求1中的要求；

Alk为C_1-6烷二基；

6.权利要求1的化合物，其中所述化合物具有式(I-e-2)：

其中t、R⁵、R⁶、G和R¹如权利要求1中的要求；

Alk为C_1-6烷二基；

7.权利要求4-6中任一项的化合物，其中t是2。

8.权利要求1-7中任一项的化合物，其中G是C_1-10烷二基。

9.权利要求1-7中任一项的化合物，其中G是亚甲基。

10.权利要求1-9中任一项的化合物，其中R¹为任选被1或2个独立选自以下的取代基取代的吡啶基：卤素、羟基、氨基、氰基、羧基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷硫基、C_1-6烷氧基C_1-6烷基、Ar¹、Ar¹C_1-6烷基、Ar¹C_1-6烷氧基、羟基C_1-6烷基、一或二(C_1-6烷基)氨基、一或二(C_1-6烷基)氨基C_1-6烷基、多卤代C_1-6烷基、C_1-6烷基羰基氨基、C_1-6烷基-SO₂-NR^4a、Ar¹-SO₂-NR^4a、C_1-6烷氧基羰基、-C(＝O)-NR^4aR^4b、HO(-CH₂-CH₂-O)_n-、卤素(-CH₂-CH₂-O)_n-、C_1-6烷氧基(-CH₂-CH₂-O)_n-、Ar¹C_1-6烷氧基(-CH₂-CH₂-O)_n-和一或二(C_1-6烷基)氨基(-CH₂-CH₂-O)_n-。

11.权利要求1-9中任一项的化合物，其中R¹为任选被1或2个独立选自羟基和C_1-6烷基的取代基取代的吡啶基。

12.权利要求1-9中任一项的化合物，其中R¹为Ar¹、喹啉基、苯并咪唑基、下式的基团

或吡嗪基；其中所述Ar¹、喹啉基、苯并咪唑基、(c-4)或吡嗪基各自可任选被权利要求1中要求保护的所述基团的取代基取代。

13.权利要求1-9中任一项的化合物，其中R¹为任选被1、2或3个选自以下的基团取代的苯基：卤素、羟基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基；喹啉基；任选被至多2个选自C_1-6烷基的基团取代的基团(c-4)，其中m是2；任选被C_1-6烷基取代的苯并咪唑基；任选被至多3个选自C_1-6烷基的基团取代的吡嗪基。

14.权利要求1-13中任一项的化合物，其中R^2a和R^3a之一选自氰基C_1-6烷基、氰基C_2-6烯基、Ar³C_1-6烷基、(Ar³)(OH)C_1-6烷基、Het-C_1-6烷基、N(R^8aR^8b)C₁-₆烷基、Ar³C_2-6烯基、Het-C_2-6烯基、Ar³氨基C_1-6烷基、Het-氨基C_1-6烷基、Het-C_1-6烷基氨基C_1-6烷基、Ar³硫基C_1-6烷基、Het-硫基C_1-6烷基、Ar³磺酰基C_1-6烷基、Het-磺酰基C_1-6烷基、Ar³氨基羰基、Het-氨基羰基、Ar³(CH₂)_n氨基羰基、Het-(CH₂)_n氨基羰基、Ar³羰基氨基、Ar³(CH₂)_n氨基；并且R^2a和R^2b中另一个为氢。

15.权利要求1-13中任一项的化合物，其中R^2a和R^3a之一选自氰基C_1-6烷基、Ar³C_1-6烷基、Het-C_1-6烷基、N(R^8aR^8b)C_1-6烷基、Ar³C_2-6烯基、Ar³氨基C_1-6烷基、Het-氨基C_1-6烷基、Het-C_1-6烷基氨基C_1-6烷基、Ar³硫基C_1-6烷基、Ar³氨基羰基、Het-氨基羰基、Ar³(CH₂)_n氨基羰基、Het-(CH₂)_n氨基羰基；并且R^2a和R^2b中另一个为氢。

16.权利要求1-13中任一项的化合物，其中R^2a和R^3a之一选自N(R^8aR^8b)C_1-6烷基、Ar³氨基C_1-6烷基；并且R^2a和R^2b中另一个为氢。

17.权利要求14-16中任一项的化合物，其中

当R^2a为氢时，则R³为氢；

当R^2b为氢时，则R³为氢或C_1-6烷基。

18.权利要求1-17中任一项的化合物，其中R⁵为氢。

19.权利要求1-18中任一项的化合物，其中Q为R^6a，其中R^6a是由1或2个各自独立选自以下的取代基取代的C_1-6烷基：三氟甲基、NR^7aR^7b、Ar²、羟基、C_1-4烷氧基、Ar²(CH₂)_n氧基、羟基羰基、氨基羰基、C_1-4烷基羰基、C_1-4烷氧基羰基、Ar²(CH₂)_n羰基、氨基羰基氧基、C_1-4烷基羰基氧基、Ar²羰基氧基、一或二(C_1-4烷基)氨基羰基、氨基磺酰基、一或二(C_1-4烷基)氨基磺酰基或选自以下的杂环：吡咯烷基、咪唑基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、二氧杂环戊烷基、二氧杂环己烷基和吡啶基，其中所述杂环各自可任选被1或2个选自氧代和C_1-6烷基的基团取代。

20.权利要求1-18中任一项的化合物，其中Q为R^6a，其中R^6a是由Ar²或羟基取代的C_1-6烷基，或由2个羟基取代的C_1-6烷基，或由二C_1-6烷基-二氧杂环戊烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、4-C_1-6烷基-哌嗪基取代的C_1-6烷基。

21.权利要求1-18中任一项的化合物，其中Q为被R⁶取代的吡咯烷基、被R⁶取代的哌啶基或被R⁶取代的高哌啶基；其中R⁶为氢或任选由一或二个各自独立选自以下的取代基取代的C_1-6烷基：三氟甲基、NR^7aR^7b、Ar²、羟基、C_1-4烷氧基、Ar²(CH₂)_n氧基、羟基羰基、氨基羰基、C_1-4烷基羰基、C_1-4烷氧基羰基、Ar²(CH₂)_n羰基、氨基羰基氧基、C_1-4烷基羰基氧基、Ar²羰基氧基、一或二(C_1-4烷基)氨基羰基、氨基磺酰基、一或二(C_1-4烷基)氨基磺酰基或选自以下的杂环：吡咯烷基、咪唑基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、二氧杂环戊烷基、二氧杂环己烷基和吡啶基，其中所述杂环各自可任选被1或2个选自氧代和C_1-6烷基的基团取代。

22.权利要求1-18中任一项的化合物，其中Q为被R⁶取代的吡咯烷基、被R⁶取代的哌啶基或被R⁶取代的高哌啶基；其中R⁶为氢或任选由NR^7aR^7b、Ar²、羟基、羟基羰基、氨基羰基、氨基磺酰基取代的C_1-6烷基，或由2个羟基取代的C_1-6烷基，或由选自以下的杂环取代的C_1-6烷基：二氧杂环戊烷基、吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基，其中所述杂环各自可任选被氧代或1或2个C_1-6烷基取代。

23.权利要求1-18中任一项的化合物，其中Q为被R⁶取代的吡咯烷基、被R⁶取代的哌啶基或被R⁶取代的高哌啶基；其中R⁶为氢、由Ar²取代的C_1-6烷基或由哌啶基或哌嗪基取代的C_1-6烷基。

24.权利要求21-23中任一项的化合物，其中Q为被R⁶取代的哌啶基。

25.权利要求1-24中任一项的化合物，其中R^8a为Ar³、C_1-6烷基、羟基C_1-6烷基、C_1-6烷氧基C_1-6烷基、氰基C_1-6烷基、氨基C_1-6烷基、一或二(C_1-6烷基)氨基C_1-6烷基、Ar³C_1-6烷基、Het-C_1-6烷基、氨基羰基C_1-6烷基、羧基C_1-6烷基；且R^8b为Ar³。

26.权利要求1-24中任一项的化合物，其中R^8a为C_1-6烷基、羟基C_1-6烷基、Ar³C_1-6烷基、Het-C_1-6烷基、氨基羰基C_1-6烷基；且R^8b为C_1-6烷基、羟基C_1-6烷基、Ar³C_1-6烷基、Het-C_1-6烷基。

27.权利要求1-26中任一项的化合物，其中Ar³是任选由1、2或3个选自以下的取代基取代的苯基：卤素、羟基、巯基、氨基、氰基、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、Ar¹、羟基C_1-6烷基、CF₃、氨基C_1-6烷基、氰基C_1-6烷基、氨基羰基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷硫基、Ar¹-氧基、Ar¹-硫基、Ar¹-氨基、氨基磺酰基、氨基羰基C_1-6烷基、羟基羰基C_1-6烷基、羟基羰基、C_1-4烷基羰基、C_1-4烷基羰基氨基或C_1-4烷氧基羰基。

28.权利要求1-27中任一项的化合物，其中Ar³是由1、2或3个选自卤素、C_1-6烷基或羟基C_1-6烷基的取代基取代的苯基。

29.权利要求1-28中任一项中要求保护的化合物，所述化合物用作药物。

30.一种药物组合物，所述组合物包含药物可接受的载体以及作为活性成分的治疗有效量的权利要求1-23中任一项要求保护的化合物。

31.一种制备权利要求25中要求保护的药物组合物的方法，所述方法包括将药物可接受的载体与治疗有效量的权利要求1-23中任一项要求保护的化合物紧密混合。

32.权利要求1-23中任一项要求保护的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于抑制RSV复制。

33.一种制备权利要求1-23中任一项要求保护的化合物的方法，所述方法包括：

(a)按下列反应流程所示，使式(II)中间体与反应物(III)反应：

(b)按下列反应流程所示，使式(IV)中间体与反应物(V)反应，得到式(I-c-1)化合物：

(c)按下列反应流程所示，还原中间体(VII-a)或(VII-b)，得到中间体(VIII-a)或(VIII-b)，接着用温和氧化剂氧化(VIII-a)或(VIII-b)中的醇基团，得到中间体(IX-a)或(IX-b)，然后烷基化(IX-a)或(IX-b)，得到(I-f-1)或(I-f-2)，其进一步烷基化得到(I-g-1)或(I-g-2)：

(d)将(VIII-a)或(VIII-b)中的醇基团转化为离去基团，接着使得到的产物与胺反应，得到(I-g-1)或(I-g-2)，

(e)采用Wittig或Wittig-Horner方法，将中间体(IX-a)或(IX-b)转化为化合物(I-g-1)或(I-g-2)；选择性还原(I-g-1)或(I-g-2)中的双键，得到化合物(I-i-1)或(I-i-2)；将(I-i-1)或(I-i-2)中的氰基还原为亚甲氨基，得到(I-j-1)或(I-j-2)；将后者单或二烷基化，得到化合物(I-k-1)或(I-k-2)；(I-l-1)或(I-l-2)：

然后任选通过用适当的碱或酸处理，将获得的式(I)化合物转化为其药物可接受的碱加成盐或酸加成盐形式，并且相反地用碱或酸处理所述碱加成盐或酸加成盐形式，得到式(I)化合物的游离形式。

34.权利要求33中的式(VII-a)、(VII-b)、(VIII-a)、(VIII-b)、(IX-a)、(IX-b)、(I-f-1)、(I-f-2)、(I-g-1)或(I-g-2)化合物以及其药物可接受的盐形式和可能的立体化学异构体形式，其中G、R¹、R^2a、R^2b、R³、R⁵、R^8a、R^8b、R¹²如权利要求1中的要求，且其中Q为在其氮上被R⁶取代的吡咯烷基、哌啶基或高哌啶基，所述R⁶是任选由一或二个各自独立选自以下的取代基取代的C_1-6烷基：三氟甲基、C_3-7环烷基、Ar²、羟基、C_1-4烷氧基、C_1-4烷硫基、Ar²-氧基-、Ar²-硫基-、Ar²(CH₂)_n氧基、Ar²(CH₂)_n硫基、羟基羰基、氨基羰基、C_1-4烷基羰基、Ar²羰基、C_1-4烷氧基羰基、Ar²(CH₂)_n羰基、氨基羰基氧基、C_1-4烷基羰基氧基、Ar²羰基氧基、Ar²(CH₂)_n羰基氧基、C_1-4烷氧基羰基(CH²)_n氧基、一或二(C_1-4烷基)氨基羰基、一或二(C_1-4烷基)氨基羰基氧基、氨基磺酰基、一或二(C_1-4烷基)氨基磺酰基或选自以下的杂环：吡咯烷基、吡咯基、二氢吡咯基、咪唑基、三唑基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、二氧杂环戊烷基、二氧杂环己烷基、吡啶基和四氢呋喃基，其中所述杂环各自可任选被1或2个选自氧代或C_1-6烷基的取代基取代；且其中所述R⁶可由R^6b表示。

35.权利要求34的化合物，其中R^6b是任选由Ar²、羟基、氨基羰基、氨基磺酰基取代的C_1-6烷基，或者由2个羟基取代的C_1-6烷基，或者由吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、4-C_1-6烷基-哌嗪基取代的C_1-6烷基。

36.权利要求34的化合物，其中R^6b是C_1-6烷基。

37.权利要求33的式(VII-a)、(VII-b)、(VIII-a)、(VIII-b)、(IX-a)、(IX-b)、(I-f-1)、(I-f-2)、(I-g-1)或(I-g-2)化合物，其中G、R¹、R^2a、R^2b、R³、R⁵、R^8a、R^8b和R¹²如权利要求1中的要求，且其中Q是R^6b，其中R^6b如权利要求1中的要求。

38.权利要求37的化合物，其中R^6b是任选由Ar²、羟基、氨基羰基、氨基磺酰基取代的C_1-6烷基，或者由2个羟基取代的C_1-6烷基，或者由吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、4-C_1-6烷基-哌嗪基取代的C_1-6烷基。

39.权利要求37的化合物，其中R^6b是C_1-6烷基。