DE3915025A1 - 2-substituierte 3-(2'aethoxy)-aethyl)-imidazo(4,5-b)pyridinderivate und diese enthaltende arzneimittel - Google Patents

2-substituierte 3-(2'aethoxy)-aethyl)-imidazo(4,5-b)pyridinderivate und diese enthaltende arzneimittel

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DE3915025A1
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Giani Dr Roberto
Parini Ettore
Borsa Dr Massimiliano
Lavezzo Dr Antonio
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Dompe Farmaceutici SpA
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Description

Die Erfindung betrifft neue 2-substituierte 3-{2′- (Äthoxy)-äthyl}-imidazo[4,5-b]pyridinderivate und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, insbesondere solche mit antiallergischer Wirkung und Antihistaminwirkung sowie narkosepotenzierender Wirkung.
Aus der europäischen Offenlegungsschrift 79 545 sind 1-(Äthoxyäthyl)-benzimidazolderivate, welche in der 2- Stellung durch einen, gegebenenfalls alkylsubstituierten, heterocyclischen Rest, wie einen 4-(Methyl)-homopiperazin- 1-ylrest substituiert sind, mit Antihistaminwirkung bekannt. Die Antihistaminwirkung dieser bekannten Verbindungen läßt aber noch zu wünschen übrig.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue 3-{2′- (Äthoxy)-äthyl}-imidazo[4,5-b]pyridinderivate mit überlegenen pharmakologischen Wirkungen, insbesondere antiallergischer Wirkung und Antihistaminwirkung sowie narkosepotentieller Wirkung, und diese enthaltende Arzneimittel zu schaffen.
Das Obige wurde überraschenderweise durch die Erfindung erreicht.
Gegenstand der Erfindung sind 2-substituierte 3-{2′- (Äthoxy)-äthyl}-imidazo[4,5-b]pyridinderivate der Formel
worin
R₁ und R₂ unabhängig voneinander für gesättigte und/oder ungesättigte Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) stehen oder
R₁ und R₂ zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen, gegebenenfalls durch einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatom(en) substituierten, Pyrrolidinyl-, Morpholinyl-, Piperidinyl- oder Piperazinylrest darstellen und
n eine ganze Zahl von 1 bis 5 bedeutet, sowie ihre Säureadditionssalze.
Vorzugsweise ist beziehungsweise sind der beziehungsweise die gesättigte(n) Alkylrest(e), für welche[n] R₁ und/oder R₂ stehen kann beziehungsweise können, [ein] solche[r] mit 1 bis 3 Kohlenstoffatom(en). Es ist beziehungsweise sind also der beziehungsweise die Methyl-, Äthyl- und/oder Propylrest(e) bevorzugt. Besonders bevorzugt ist es, daß der beziehungsweise die gesättigte(n) Alkylrest(e), für welche[n] R₁ und/oder R₂ stehen kann beziehungsweise können, [ein] solche[r] mit 1 Kohlenstoffatom ist beziehungsweise sind.
Ferner ist bevorzugt, daß der beziehungsweise die ungesättigte(n) Alkylrest(e), für welche[n] R₁ und/oder R₂ stehen kann beziehungsweise können, [ein] solche[r] mit 2 oder 3, insbesondere 3, Kohlenstoffatomen ist beziehungsweise sind.
Als ungesättigte[r] Alkylrest(e), für welche[n] R₁ und/oder R₂ stehen kann beziehungsweise können, ist beziehungsweise sind [ein] 2fach ungesättigte[r] besonders bevorzugt. Ganz besonders bevorzugt ist beziehungsweise sind der beziehungsweise die Allylrest(e).
Weiter ist es bevorzugt, daß der Alkylrest, durch den der Pyrrolidinyl-, Morpholinyl-, Piperidinyl- oder Piperazinylrest, den R₁ und R₂ zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, bilden können, substituiert sein kann, ein solcher mit 1 oder 2, insbesondere 1, Kohlenstoffatom(en) ist.
Vorzugsweise ist n 1 bis 3, insbesondere 1 oder 3.
Zweckmäßig sind die Säureadditionssalze der erfindungsgemäßen 2-substituierten 3-{2′-(Äthoxy)-äthyl}-imidazo [4,5-b]pyridinderivate solche mit pharmazeutisch brauchbaren Säuren. Bevorzugt sind die Fumarate, Maleinate, Succinate und Hydrochloride. Von diesen sind die Fumarate besonders bevorzugt.
Die erfindungsgemäßen 2-substituierten 3-{2′-(Äthoxy)- äthyl}-imidazo[4,5-b]pyridinderivate können leicht aus 2,3-Di-(amino)-pyridin durch dessen Umsetzen in der Wärme mit einer Aminocarbonsäure der allgemeinen Formel
worin n, R₁ und R₂ die obigen Bedeutungen haben, und anschließendes Umsetzen des erhaltenen 2-substituierten Imidazo[4,5-b]pyridines der allgemeinen Formel
worin n, R₁ und R₂ die obigen Bedeutungen haben, mit einem 2-(Äthoxy)-äthylhalogenid der allgemeinen Formel
worin Hal für ein Halogenatom, vorzugsweise Chloratom, steht, hergestellt werden. Das Reaktionsschema dieser Umsetzungen ist wie folgt:
Die Umsetzung a) wird zweckmäßig bei stark erhöhter Temperatur, vorteilhaft von 150 bis 200°C, durchgeführt, während es zweckmäßig ist, die Umsetzung b) bei niedriger Temperatur, vorteilhaft 80 bis 100°C, in einem aprotischen Lösungsmittel, vorzugsweise N,N-Dimethylformamid, in Gegenwart von Natriumjodid durchzuführen.
Gegenstand der Erfindung sind auch Arzneimittel, welche durch einen Gehalt an 1 oder mehr erfindungsgemäßen Verbindung(en) als Wirkstoff(en), gegebenenfalls zusammen mit 1 oder mehr üblichen pharmazeutischen Konfektionierungsmittel(n), gekennzeichnet sind.
Die erfindungsgemäßen 2-substituierten 3-{2′-(Äthoxy)- äthyl}-imidazo[4,5-b]pyridinderivate haben nämlich wertvolle pharakologische Wirkungen, insbesondere eine antiallergische Wirkung und Antihistaminwirkung sowie narkosepotenzierende Wirkung.
Diese Wirkungen wurden durch Untersuchung ihrer Wirkungen auf die durch Histamin beziehungsweise N-Methyl-p- methoxyphenyläthylamin mit Formaldehyd [Verbindung 48/80] induzierte Sterblichkeit bewertet. Darüberhinaus wurden die Wirkung auf die Schlafdauer und die akute Toxizität (LD₅₀-Wert) bestimmt.
Die dazu durchgeführten Prüfverfahrensweisen sind im folgenden wiedergegeben.
A) Wirkung auf die durch Histamin induzierte Sterblichkeit
Es wurde die von Romer D. und Mitarbeitern (Med. Welt [1966], 791) beschriebene Verfahrensweise verwendet und die Versuche wurden an männlichen weißen Meerschweinchen (Dunkin-Hartley) mit Körpergewichten von 350 bis 450 g, welche in Käfigen mit Netzböden 24 Stunden lang nüchtern und mit freiem Zugang zu Wasser gehalten wurden, durchgeführt. Die zu untersuchenden Verbindungen wurden in Lösung in 0,5 gew.-%iger Carboxymethylcelluloselösung den Tieren oral 60 Minuten vor der intravenösen Verabreichung von 1,25 mg/kg Körpergewicht Histamindihydrochlorid in physiologischer Lösung verabreicht. Bei den Blindversuchs- beziehungsweise Kontrolltieren, welche nur mit Carboxymethylcellulose behandelt wurden, führte die intravenöse Verabreichung des Histamindihydrochlorides eine Sterblichkeit von 100% herbei. Es wurde jeweils der ED₅₀-Wert, welcher derjenigen Menge der betreffenden Verbindung, welche bei 50% der Tiere die durch Histamin induzierte Sterblichkeit zu verhindern vermag, entspricht, bestimmt. Die Berechnung des ED₅₀-Wertes erfolgte nach der Probit-Verfahrensweise (Finney D. J. "Statistical Method in Biological Assay", 1957, Seite 512).
B) Hinderung der durch N-Methyl-p-methoxyphenyläthylamin mit Formaldehyd [Verbindung 48/80] herbeigeführten Sterblichkeit
Für die Bewertung des Schutzes gegen die durch die Verabreichung von N-Methyl-p-methoxyphenyläthylamin mit Formaldehyd [Verbindung 48/80] induzierte Sterblichkeit wurde die von C. J. E. Niemergeers und Mitarbeitern (Arch. Int. Pharmacodyn, 234 [1978], 164) beschriebene Verfahrensweise verwendet.
Es wurden männlichen Ratten des Stammes Sprague Daw­ ley Nos (Nossan, Correzzana, Milano, Italien) mit Körpergewichten von 140 bis 150 g, welche 24 Stunden in einem Käfig mit Netzboden nüchtern und mit freiem Zugang zu Wasser gehalten wurden, 2 mg/kg von N-Methyl-p-methoxyphenyläthylamin mit Formaldehyd [Verbindung 48/80] intravenös (1 ml Ratte) verabreicht.
Die Tiere wurden 4 Stunden lang beobachtet, wobei die Sterblichkeit registriert wurde. Die Ergebnisse sind als Zahl der toten Tiere im Vergleich zur Zahl der behandelten Tiere ausgedrückt.
Die zu untersuchenden Verbindungen beziehungsweise der Träger wurden in Lösung in Wasser oder in Suspension in 0,5 gew.-%iger Carboxymethylcellulose (Flüssigkeitsvolumen 5 ml/kg Körpergewicht (Gewichtsmengen der zu untersuchenden Verbindungen verschieden) 1 Stunde vor dem N-Methyl-p-methoxyphenyläthylamin mit Formaldehyd [Verbindung 48/80] oral verabreicht. Es wurden 10 Tiere je Gruppe verwendet. Die experimentellen Daten wurden der Variantenanalyse und den anschließenden Vielfachvergleichen nach Dunnet (D. J. Finney in "Statistical Methods in Biological Assay", Ed. L. Griffin and Co. Ltd., Seite 152, 1957, Edition Ames Iowa, 1971) unterzogen. Dieses statistische Verfahrensweise ergab die ED₅₀-Werte.
C) Wirkung auf die durch 5-[Äthyl]-5-[1′-(methyl)- butyl]-barbitursäure {Pentobarbital} induzierte Schlafdauer
Die Versuche wurden an männlichen Mäusen des Stammes Swiss Nos (Nossan, Correzzana, Milano, Italien) mit Körpergewichten von 20 bis 24 g, welche 18 Stunden lang nüchtern gehalten wurden, nach der von R. Turner ("Screening Methods in Pharmacology", Acad. Press, 1965, Seite 70) beschriebenen Verfahrensweise durchgeführt.
Der Schlaf wurde durch intraperitoneale Verabreichung des Natriumsalzes von 5-[Äthyl]-5-[1′-(methyl)-butyl]- -barbitursäure induziert. Als Anfang der Narkose wurde der Augenblick angesehen, in welchem das auf dem Rücken liegende Tier den Aufrichtungsreflex verloren hatte. Als Ende der Narkose wurde der Augenblick angesehen, zu welchem das Tier diesen Reflex wiedergewann. Die zu untersuchenden Substanzen beziehungsweise der Träger wurden intraperitoneal in einer Dosis von 25 mg/kg Körpergewicht 30 Minuten vor der Verabreichung des Natriumsalzes von 5-[Äthyl]-5-[1′-(methyl)-butyl]-barbitursäure {Pentobarbital} verabreicht.
Die Ergebnisse wurden als prozentuale Änderung der Schlafdauer der behandelten Gruppe von Tieren im Vergleich zur Blindversuchs- beziehungsweise Kontrollgruppe von Tieren ausgedrückt.
D) Bewertung der tödlichen Dosis bei 50% der Tiere (LD₅₀-Wert)
Es wurden Mäuse des Stammes Swiss Nos (Nossan, Correzzana, Milano, Italien) mit Körpergewichten von 18 bis 20 g, welche in einem Käfig mit Netzboden 18 Stunden nüchtern und mit freiem Zugang zu Wasser gehalten wurden, verwendet. Den Tieren, und zwar 10 je Versuchsgruppe (5 männlichen und 5 weiblichen) wurde die zu untersuchende Lösung in Wasser oder Suspension in 0,5 gew.-%iger Carboxymethylcelluloselösung intraperitoneal (Flüssigkeitsvolumen 10 ml/kg, Gewichtsmengen der zu untersuchenden Verbindungen verschieden) verabreicht. Die Tiere wurden in die betreffenden Käfige eingebracht und die Sterblichkeit wurde in den anschließenden 6 Stunden registriert. Nach dem Ablauf der sechsten Stunde wurde den Tieren freier Zugang zur Nahrung bis zum Ende der Beobachtungsdauer von 14 Stunden gewährt. Während dieses Zeitraumes wurden die toxischen Symptome und die Sterblichkeit notiert.
Die während des Beobachtungszeitraumes verwendeten Tiere und die am Ende dieses Zeitraumes geopferten Tiere wurden für eine makroskopische Kontrolle der Hauptorgane der Autopsie unterworfen. Die Versuchsdaten wurden statistisch mit der X²-Verfahrensweise verglichen und der LD₅₀-Wert wurde jeweils mit der Probit-Verfahrensweise extrapoliert.
In der folgenden Tabelle sind die Ergebnisse der Untersuchung an erfindungsgemäßen Verbindungen sowie dem aus der EU-OS 79 545 bekannten 1-[2′-(Äthoxy)-äthyl]-2- [4′′-(methyl)-homopiperazin-1′′-yl]-benzimidazol {KB 2 413} [Vergleichssubstanz A] und dem für seine Antihistamin- H1-Wirkung bekanntenα-{1-[4′′-(4′″-<tert.-Butyl<- phenyl)-4′′-(hydroxy)-butyl]-piperid-4-yl}-benzhydrylalkohol {Terfenadin} [Vergleichssubstanz B] zusammengestellt.
Aus der obigen Tabelle geht eindeutig die Überlegenheit der erfindungsgemäßen Verbindungen hinsichtlich aller untersuchten pharmakologischen Wirkungen gegenüber den Vergleichssubstanzen hervor.
Die Erfindung wird an Hand der folgenden Beispiele näher erläutert.
Beispiel 1 3-[2′-(Äthoxy)-äthyl]-2-[<4′′-(methyl)-piperazin- 1′′-yl<-methyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin- difumarat
Es wurden 2,5 g 2,3-Di-(amino)-pyridin und 5,2 g 4-(Methyl)-piperazin-1-ylessigsäuredihydrochlorid 24 Stunden lang auf 190°C erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur gekühlt und mit Wasser bis zum vollständigen Lösen verdünnt, danach wurde der pH-Wert durch Zugabe von Natriumhydroxyd auf 10 eingestellt und es wurde mehrere Male mit Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Auszüge wurden vereinigt und zur Trockne eingedampft. Es wurde ein Niederschlag erhalten, welcher durch Kristallisieren aus Acetonitril 2,4 g 2-[<4′- (Methyl)-piperazin-1′-yl<-methyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin mit einem Schmelzpunkt von 177 bis 179°C ergab. Zu einer Lösung von 3 g wie vorstehend beschrieben erhaltenem 2-[<4′-(Methyl)-piperazin-1′-yl<-methyl]-3H-imidazo [4,5-b]pyridin in 10 ml N,N-dimethylformamid wurden portionsweise 0,5 g 60 gew.-%iges Natriumhydrid und darauffolgend tropfenweise eine Lösung von 1,5 g 2-(Äthoxy)- äthylchlorid in 2 ml N,N-Dimethylformamid zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 2 Stunden lang auf 100°C erhitzt und danach auf Raumtemperatur gekühlt, worauf 20 ml Wasser zugesetzt wurden. Es wurde wiederholt mit Diäthyläther extrahiert, die ätherischen Auszüge wurden vereinigt und zur Trockne eingedampft und der Rückstand, der in Aceton gelöst und mit Fumarsäure behandelt wurde, ergab durch Umkristallisieren aus Äthanol 1,4 g 3-[2′-(Äthoxy)-äthyl]- 2-[<4′′-(methyl)-piperazin-1′′-yl<-methyl]-3H-imidazo [4,5-b]pyridin-difumarat mit einem Schmelzpunkt von 161 bis 162°C.
Beispiel 2 3-[2′-(Äthoxy)-äthyl]-2-[3′′-(dimethylamino)- propyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-dihydrochlorid
Es wurde eine Mischung aus 8,4 g 2,3-Di-(amino)- pyridin und 14,2 g 4-(Dimethylamino)-buttersäurehydrochlorid in 60 g Polyphosphorsäure 2 Stunden lang auf 160°C erhitzt. Dann wurde auf 80°C gekühlt, mit Wasser verdünnt und auf Raumtemperatur gekühlt. Der pH-Wert der Reaktionsmischung wurde durch Zugabe von NaOH auf 10 eingestellt und mit Chloroform extrahiert und die organische Phase wurde zur Trockne eingedampft, wodurch 4,4 g eines wachsartigen Produktes aus 2-[3′-(Dimethylamino)-propyl]- 3H-imidazo[4,5-b]pyridin erhalten wurden.
Elementaranalyse für C₁₁H₁₆N₄
berechnet: C 64,68%, H 7,89%, N 27,43%;
gefunden: C 64,51%, H 7,87%, N 27,31%.
Zu einer Lösung von 2,9 g wie vorstehend beschrieben erhaltenem 2-[3′-Dimethylamino)-propyl]-3H-imidazo [4,5-b]pyridin in 10 ml N,N-dimethylformamid wurden portionsweise 0,85 g 60 gew.-%iges Natriumhydrid und dann tropfenweise eine Lösung von 2 g 2-(Äthoxy)-äthylchlorid in 3 ml N,N-dimethylformamid zugegeben. Danach wurde die Reaktionsmischung 2 Stunden lang auf 100°C erhitzt, auf Raumtemperatur gekühlt und mit wenig Wasser verdünnt. Es wurde mehrere Male mit Diäthyläther extrahiert, die ätherischen Auszüge wurden vereinigt und zur Trockne eingedampft und der erhaltene Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel (mit einem Lösungsmittelgemisch aus Chloroform und Methanol im Volumenverhältnis von 9 : 1) gereinigt. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen wurden zur Trockne eingedampft und aus dem erhaltenen Rückstand, welcher in Äthylalkohol gelöst und mit Salzsäure behandelt wurde, kristallisierten 2,5 g 3-[2′-(Äthoxy)-äthyl]-2-[3′′-(dimethylamino)- propyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-dihydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 165 bis 167°C.
Beispiel 3 3-[2′-(Äthoxy)-äthyl]-2-[2′′-(dimethylamino)- äthyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin
Es wurde eine Mischung aus 3,9 g 2,3-Di-(Amino)-pyridin und 6,1 g 3-(Dimethylamino)-propionsäurehydrochlorid in 40 g Polyphosphorsäure 5 Stunden lang auf 160°C erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur gekühlt, sie wurde in Wasser gelöst und dann wurde der pH-Wert mit NaOH auf einen pH-Wert von 10 alkalisch gemacht und es wurde mehrere Male mit Chloroform extrahiert. Die organischen Auszüge wurden vereinigt und zur Trockne eingedampft und der Rückstand ergab durch Umkristallisieren aus Acetonitril 1,4 g 2-[2′-(Dimethylamino)-äthyl]-3H-imidazo [4,5-b]pyridin mit einem Schmelzpunkt von 109 bis 112°C.
Dann wurde wie im Beispiel 2 beschrieben weitergearbeitet, jedoch wie vorstehend beschrieben erhaltenes 2-[2′- (Dimethylamino)-äthyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin und 2- (Äthoxy)-äthylchlorid umgesetzt. So wurde nach dem Reinigen durch Säulenchromatographie an Silicagel (mit einem Lösungsmittelgemisch aus Chloroform und Methanol im Volumenverhältnis von 9 : 1) 3-[2′-(Äthoxy)-äthyl]-2-[2′′-(dimethylamino)- äthyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin als Öl in einer Ausbeute von 17% erhalten.
Elementaranalyse für C₁₄H₂₂N₄O
berechnet: C 64,09%; H 8,45%, N 21,35%;
gefunden: C 64,32%; H 8,37%, N 21,32%.
Beispiel 4 3-[2′-(Äthoxy)-äthyl]-2-[3′′-(diäthylamino)- propyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-difumarat
Es wurde analog wie im vorhergehenden Beispiel 3 beschrieben gearbeitet, jedoch von 4-(Diäthylamino)-buttersäurehydrochlorid ausgegangen, wodurch zunächst 2-[3′-(Diäthylamino)- propyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin mit einem Schmelzpunkt von 56 bis 58°C in einer Ausbeute von 77% der Theorie und dann 3-[2′-(Äthoxy)-äthyl]-2-[3′′-(diäthylamino)- propyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-difumarat mit einem Schmelzpunkt von 120 bis 121°C (aus Aceton) in einer Ausbeute von 24% der Theorie erhalten wurden.
Beispiel 5 3-[2′-(Äthoxy)-äthyl]-2-[(dimethylamino)- methyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin
Es wurde analog wie im Beispiel 3 beschrieben gearbeitet, jedoch von Dimethylaminoessigsäurehydrochlorid ausgegangen, wodurch zunächst 2-[(Dimethylamino)-methyl]-3H- imidazo[4,5-b]pyridin mit einem Schmelzpunkt von 123 bis 125°C und dann 3-[2′-(Äthoxy)-äthyl]-2-[(dimethylamino)- methyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin nach dem Reinigen durch Säulenchromatographie an Silicagel (mit einem Lösungsmittelgemisch aus Chloroform und Methanol im Volumenverhältnis von 9 : 1) als Öl in einer Ausbeute von 25% der Theorie erhalten wurden.
Elementaranalyse für C₁₃H₂₀N₄O
berechnet: C 62,88%; H 8,12%; N 22,56;
gefunden: C 62,91%; H 7,98%; N 22,47%.
Beispiel 6 3-[2′-(Äthoxy)-äthyl]-2-[4′′-(dimethylamino)- butyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin
Es wurde analog wie im Beispiel 3 beschrieben vorgegangen, jedoch von 5-(Dimethylamino)-valeriansäure ausgegangen, wodurch zunächst 2-[4′-Dimethylamino)-butyl]-3H- imidazo[4,5-b]pyridin als wachsartiger fester Stoff in einer Ausbeute von 45% der Theorie erhalten wurde.
Elementaranalyse für C₁₂H₁₈N₄
berechnet: C 66,02%; H 8,31%; N 25,66%;
gefunden: C 65,84%; H 8,38%; N 25,81%.
Danach wurde 3-[2′-(Äthoxy)-äthyl]-2-[4′′-(dimethylamino)- butyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin nach dem Reinigen durch Säulenchromatographie an Silicagel (mit einem Lösungsmittelgemisch aus Chloroform und Methanol im Volumenverhältnis von 9 : 1) als Öl in einer Ausbeute von 22% der Theorie erhalten.
Elementaranalyse für C₁₆H₂₆N₄O
berechnet: C 66,18%; H 9,02%; N 19,29%;
gefunden: C 66,33%; H 9,18%; N 19,02%.
Beispiel 7 3-[2′-(Äthoxy)-äthyl]-2-[5′′-(dimethylamino)- pentyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin
Es wurde analog wie im Beispiel 3 beschrieben gearbeitet, jedoch von 6-(Dimethylamino)-capronsäurehydrochlorid ausgegangen wodurch zunächst 2-[5′-(Dimethylamino)- pentyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin als wachsartiger fester Stoff in einer Ausbeute von 65% der Theorie erhalten wurde.
Elementaranalyse für C₁₃H₂₀N₄
berechnet: C 67,21%; H 8,68%; N 24,11%;
gefunden: C 67,20%; H 8,71%; N 24,00%.
Danach wurde 3-[2′-(Äthoxy)-äthyl]-2-[5′′-(dimethylamino)- pentyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin nach dem Reinigen durch Säulenchromatographie an Silicagel (mit einem Lösungsmittelgemisch von Chloroform und Methanol im Volumverhältnis von 9 : 1) als Öl in einer Ausbeute von 15% der Theorie erhalten.
Elementaranalyse für C₁₇H₂₈N₄O
berechnet: C 67,07%; H 9,27%; N 18,40%;
gefunden: C 66,74%; H 9,35%; N 18,39%.
Beispiel 8 3-[2′-(Äthoxy)-äthyl]-2-[3′′-(pyrrolidin- 1′″-yl)-propyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin- difumarat
Es wurde analog wie im Beispiel 3 beschrieben gearbeitet, jedoch von 4-(Pyrrolidin-1′-yl)-buttersäurehydrochlorid ausgegangen, wodurch zunächst 2-[3′-(Pyrrolidin- 1′′-yl)-propyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin nach dem Reinigen durch Säulenchromatographie an Silicagel (mit einem Lösungsmittelgemisch von Chloroform und Methanol im Volumverhältnis von 95 : 5) als Öl in einer Ausbeute von 72% der Theorie erhalten wurde.
Elementaranalyse für C₁₃H₁₈N₄
berechnet: C 67,80%; H 7,88%; N 24,33%;
gefunden: C 68,12%; H 7,92%; N 24,20%.
Danach wurde 3-[2′-(Äthoxy)-äthyl]-2-[3′′-(pyrrolidin- 1′″-yl)-propyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-difumarat mit einem Schmelzpunkt von 150 bis 152°C in einer Ausbeute von 19% der Theorie erhalten.
Beispiel 9 3-[2′-(Äthoxy)-äthyl]-2-[(pyrrolidin-1′′- yl)-methyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin
Es wurde analog wie im Beispiel 3 beschrieben gearbeitet, jedoch von Pyrrolidin-1-ylessigsäurehydrochlorid ausgegangen, wodurch zunächst 2-[(Pyrrolidin-1′-yl)-methyl]- 3H-imidazo[4,5-b]pyridin mit einem Schmelzpunkt von 134 bis 136°C (aus Acetonitril) in einer Ausbeute von 33% der Theorie und dann 3-[2′-(Äthoxy)-äthyl]-2-[(pyrrolidin- -1′′-yl)-methyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin nach dem Reinigen durch Säulenchromatographie an Silicagel (mit einem Lösungsmittelgemisch von Chloroform und Methanol im Volumenverhältnis von 9 : 1) als Öl in einer Ausbeute von 21% der Theorie erhalten wurden.
Elementaranalyse für C₁₅H₂₂N₄O
berechnet: C 65,67%; H 8,08%; N 20,42%;
gefunden: C 65,60%; H 7,92%; N 20,44%.
Beispiel 10 3-[2′-(Äthoxy)-äthyl]-2-[3′′-(morpholin-4′″- yl)-propyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-difumarat
Es wurde analog wie im Beispiel 3 beschrieben gearbeitet, jedoch von 4-(Morpholin-4′-yl)-buttersäurehydrochlorid ausgegangen, wodurch zunächst 2-[3′-(Morpholin-4′′-yl)- propyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin mit einem Schmelzpunkt von 101 bis 103°C (Diäthyläther) in einer Ausbeute von 42% der Theorie und dann 3-[2′-(Äthoxy)-äthyl]-2-[3′′- (morpholin-4′″-yl)-propyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-difumarat mit einem Schmelzpunkt von 171 bis 173°C (aus Aceton) in einer Ausbeute von 15% der Theorie erhalten wurden.
Beispiel 11 3-[2′-(Äthoxy)-äthyl]-2-[3′′-<4′″-(methyl)- piperazin-1′″-yl<-propyl]-3H-imidazo[4,5-b]-pyridin- trifumarat
Es wurde analog wie im Beispiel 3 beschrieben gearbeitet, jedoch von 4-[4′-(Methyl)-piperazin-1′-yl]-buttersäurehydrochlorid ausgegangen, wodurch zunächst 2-[3′-<4′′- (Methyl)-piperazin-1′′-yl<propyl]-3H-imidazo[4,5-b]-pyridin nach dem Reinigen durch Säulenchromatographie an Silicagel (mit einem Lösungsmittelgemisch aus Äthylacetat und Methanol im Volumenverhältnis von 8 : 2) als Öl in einer Ausbeute von 11% der Theorie erhalten wurde.
Elementaranalyse für C₁₄H₂₁N₅
berechnet: C 64,94%; H 8,16%; N 27,00%;
gefunden: C 64,96%; H 8,15%; N 28,13%.
Danach wurde 3-[2′-(Äthoxy)-äthyl]-2-[3′′-<4′″-(methyl)- piperazin-1′″-yl<-propyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin- trifumarat mit einem Schmelzpunkt von 190 bis 192°C (aus Isopropylalkohol) in einer Ausbeute von 27% der Theorie erhalten.
Beispiel 12 3-[2′-(Äthoxy)-äthyl-2-[3′′-(diallylamino)- propyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin
Es wurde analog wie im Beispiel 3 beschrieben gearbeitet, jedoch von 4-(Diallylamino)-buttersäurehydrochlorid ausgegangen, wodurch zunächst 2-[3′-(Diallylamino)-propyl]- 3H-imidazo[4,5-b]pyridin und dann 3-[2′-(Äthoxy)-äthyl]- 2-[3′′-(diallylamino)-propyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin als Öl erhalten wurden.
Elemantaranalyse für C₁₉H₂₈N₄
berechnet: C 69,48%; H 8,59%; N 17,06%;
gefunden: C 69,32%; H 8,70%; N 16,91%.
Beispiel 13 3-[2′-(Äthoxy)-äthyl]-2-[3′′-(piperidin-1′′′- yl)-propyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-difumarat
Es wurde analog wie im Beispiel 3 beschrieben gearbei­ tet, jedoch von 4-(Piperidin-1′-yl)-buttersäurehydrochlo­ rid ausgegangen, wodurch zunächst 2-[3′-(Piperidin-1′′-yl)- propyl]-3H-imidazo[4,5]pyridin nach dem Reinigen durch Säulenchromatographie an Silicagel (mit einem Lösungsmittel­ gemisch von Chloroform, Methanol, Cyclohexan und Ammo­ niak im Volumverhältnis von 68 : 15 : 15 : 0,2) als Öl in einer Ausbeute von 35% der Theorie erhalten wurde.
Elementaranalyse für C₁₄H₂₀N₄
berechnet: C 68,82‰; H 8,25%; N 22,93%;
gefunden: C 68,81%; H 8,33%; N 23,02%.
Danach wurde 3-[2′-(Äthoxy)-äthyl]-2-[3′′-(piperidin-1′″- yl)-propyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-difumarat mit einem Schmelzpunkt von 148 bis 150°C (aus Aceton) in einer Ausbeute von 24% der Theorie erhalten.
Beispiel 14 3-[2′-(Äthoxy)-äthyl-2-[2′′-<4′″-(methyl)- piperazin-1′″-yl<-äthyl]-3H-imidazo [4,5-b]pyridin
Es wurde analog wie im Beispiel 3 beschrieben gearbeitet, jedoch von 3-[4′-(Methyl)-piperazin-1′-yl]-propionsäurehydrochlorid ausgegangen, wodurch zunächst 2-[2′′- <4′″-(Methyl)-piperazin-1′″-yl<-äthyl]-3H-imidazo [4,5-b]pyridin nach dem Reinigen durch Säulenchromatographie an Silicagel (mit einem Lösungsmittelgemisch aus Äthylacetat und Methanol im Volumenverhältnis von 8 : 2) als Öl in einer Ausbeute von 53% der Theorie erhalten wurde.
Elementaranalyse für C₁₃H₁₉N₅
berechnet: C 63,65%; H 7,81%; N 28,55%;
gefunden: C 63,44‰; H 7,75%; N 28,31%.
Danach wurde 3-[2′-(Äthoxy)-äthyl]-2-[2′′-<4′″-(methyl)- piperazin-1′″-yl<-äthyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin als Öl in einer Ausbeute von 19% der Theorie erhalten.
Elementaranalyse für C₁₇H₂₇N₅O
berechnet: C 64,32%; H 8,57%; N 22,06%;
gefunden: C 64,11; H 8,70%; N 22,22%.
Beispiel 15 3-[2′-(Äthoxy)-äthyl]-2-[4′′-<4′″-(methyl)- piperazin-1′″-yl<-butyl]-3H-imidazo [4,5-b]pyridin-difumarat
Es wurde analog wie im Beispiel 3 beschrieben gearbeitet, jedoch von 5-[4′-(Methyl)-piperazin-1′-yl]-valeriansäure ausgegangen, wodurch zunächst 2-[4′-<4′′-(Methyl)- piperazin-1′′-yl<-butyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin nach dem Reinigen durch Säulenchromatographie an Silicagel (mit einem Lösungsmittelgemisch von Äthylacetat und Methanol im Volumenverhältnis von 9 : 1) als Öl in einer Ausbeute von 63% der Theorie erhalten wurde.
Elementaranalyse für C₁₅H₂₃N₅
berechnet: C 65,90%; H 8,48%; N 25,62%;
gefunden: C 65,93%; H 8,54%; N 25,30%.
Danach wurde 3-[2′-(Äthoxy)-äthyl]-2-[4′′-<4′″-(methyl)- piperazin-1′″-yl<-butyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-difumarat mit einem Schmelzpunkt von 189 bis 191°C erhalten.

Claims (9)

1. 2-Substituierte 3-{2′-(Ätoxy)-äthyl}-imidazo [4,5-b]pyridinderivate der Formel worin
R₁ und R₂ unabhängig voneinander für gesättigte und/oder ungesättigte Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) stehen oder
R₁ und R₂ zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen, gegebenenfalls durch einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatom(en) substituierten, Pyrrolidinyl-, Morpholinyl-, Piperidinyl- oder Piperazinylrest darstellen und
n eine ganze Zahl von 1 bis 5 bedeutet, sowie ihre Säureadditionssalze.
2. 3-{2′-(Äthoxy)-äthyl}-imidazo[4,5-b]pyridinderivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der beziehungsweise die gesättigte(n) Alkylrest(e), für welche[n] R₁ und/oder R₂ stehen kann beziehungsweise können, [ein] solche[r] mit 1 bis 3 Kohlenstoffatom(en) ist beziehungsweise sind.
3. 3-{2′-(Äthoxy)-äthyl}-imidazo[4,5-b]pyridinderivate nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß der beziehungsweise die gesättigte(n) Alkylrest(e), für welche[n] R₁ und/oder R₂ stehen kann beziehungsweise können, [ein] solche[r] mit 1 Kohlenstoffatom ist beziehungsweise sind.
4. 3-{2′-(Äthoxy)-äthyl}-imidazo[4,5-b]pyridinderivate nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß der beziehungsweise die ungesättigte(n) Alkylrest(e), für welche[n] R₁ und/oder R₂ stehen kann beziehungsweise können, [ein] solche[r] mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen ist beziehungsweise sind.
5. 3-(2′-(Äthoxy)-äthyl}-imidazo[4,5-b]pyridinderivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Alkylrest, durch den der Pyrrolidinyl-, Morpholinyl-, Piperidinyl- oder Piperazinylrest, den R₁ und R₂ zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, bilden können, substituiert sein kann, ein solcher mit 1 oder 2 Kohlenstoffatom(en) ist.
6. 3-{2′-(Äthoxy)-äthyl}-imidazo[4,5-b]pyridinderivate nach Anspruch 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß n 1 bis 3 ist.
7. 3-[2′-(Äthoxy)-äthyl]-2-[<4′′-(methyl)-piperazin-1′′- yl<-methyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin sowie seine Salze.
8. 3-[2′-(Äthoxy)-äthyl]-2-[3′′-4′″(methyl)-piperazin- 1′″-yl<-propyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin sowie seine Salze.
9. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an 1 oder mehr Verbindung(en) nach Anspruch 1 bis 8 als Wirkstoff(en), gegebenenfalls zusammen mit 1 oder mehr üblichen pharmazeutischen Konfektionierungsmittel(n).
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