DE2110445B2 - 1 -Benzyl-tetrahydro-2-( 1 H)py rimidone - Google Patents

1 -Benzyl-tetrahydro-2-( 1 H)py rimidone

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DE2110445B2
DE2110445B2 DE2110445A DE2110445A DE2110445B2 DE 2110445 B2 DE2110445 B2 DE 2110445B2 DE 2110445 A DE2110445 A DE 2110445A DE 2110445 A DE2110445 A DE 2110445A DE 2110445 B2 DE2110445 B2 DE 2110445B2
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
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    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
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Description

X-CH,-
in der R die oben angegebene Bedeutung bat und X ein Chlor- oder Bromatom ist. umsetzt und das entstehende Produkt in Gegenwart von Platinoxyd oder Palladium auf Kohle hydriert.
Die Erfindung betrifft eine neue Gruppe von l-Benzyl-tetrahydro-2(l H)-pyrimidonen der allgemeinen Formel
O=\
N7
CH,-
Ui der R ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder eine Aminogruppe in 4-Stellung, ein Fluoratom in 3-Stellung oder je ein Chloratom in 3- und 4-Stellung bedeuten sowie ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen pharmakologische Aktivität. Sie führen bei Tieren zu einer Stimulierung des zentralen Nervensystems und zu Mydriasis. So führen diese Verbindungen, wenn sie in einer einzelnen Dosis von 50 bis 100 mg kg in 0,5% Methylcellulose (400OcP) in Wasser intraperitoneal Ratten verabreicht werden, zu einer erhöhten spontanen motorischen Aktivität und Mydriasis.
die ungefähr 30 Minuten nach der Verabreichung beginnt und bis zu 2 bis 4 Stunden danach andauert.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen wird durch das folgende Reaktionsschema erläutert:
O=*
ii ■ HCI
ArCH,X
[HJ
HN . O= N/
C H,Ar
CH2Ar
In diesem Schema bedeutet Ar die Gruppe
in der R die oben angegebene Bedeutung hat. X bedeutet ein Chlor- oder Bromatom. Der erste Schritt wird in Gegenwart einer Base, wie Kaliumcarbonat und Natrium- oder Kaliumjodid durchgeführt. Es wird ein unter den Reaktionsbedingungen inertes Lösungsmittel, wie Dimethylformamid oder Methanol, verwendet.
Die Hydrierung wird in Gegenwart von Platinoxid oder Palladium auf Kohle in einem Lösungsmittel. wie Methanol, durchgeführt.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen wird durch die folgenden Beispiele nälier erläutert. Alle Temperaturen sind in 0C angegeben.
Beispiel 1 A. l-(p-Nitrobenzyl)-2(l H)-pyrimidon
Zu einer Lösung von 133 g (1,0MoI) 2-Hydroxypyrimidinhydrochlorid in 2,01 Methanol wurden 276 g (2,0 Mol) Kaliumcarbonat zugegeben. Dann wurden 40 g Kaliumjodid und 216 g( 1.0 MoDp-Nitrobenzylbromid schnell zugegeben und das Gemisch 5 Stunden unter Rühren und Rückfluß erhitzt. Nachdem man das abgekühlte Reaktionsgemisch zu 61 kaltem Wasser unter Rühren /-«gegeben hatte, wurde die entstandene Suspension 1 Stunde gerührt und anschließend filtriert. Der Feststoff wurde mit 3mal 500 ml Wasser gewaschen und bei 100J getrocknet. Man erhielt 214.5 g (93%). Fp. 191 bis 196:
B. l-(p-Aminobenzyl)-3.4.5.6-tctrahydro-2(1 H)-pyrimidon
Ein Gemisch aus 69.3 g (0.30MoI) A in 800 ml Methanol wurde in Gegenwart von 1.8 g Platinoxid auf einer Parr-Apparatur mit Wasserstoff geschulte!!. Nach 3 Stunden war die WasserstofTaufnahme beendet und die theoretische Menge verbraucht. Nachdem der Katalysator abfiltriert und mit 2mal 100 ml Methanol gewaschen worden war. wurde das Filtrat und die vereinigten Waschlösungen im Vakuum zur Trockne eingedampft. Das rohe Produkt wurde aus Acetonitril umkristallisiert. Man erhielt in zwei Anteilen 48.5 g (79%) B. Fp. 156 bis 161". Eine analysenreine Probe mit Fp. 161 bis 163° wurde durch Umkristallisieren aus Acetonitril erhalten.
55
60
Analyse für C
Berechnet
gefunden .
C 64,37, H 7,37. N 20.47·
C 64,38, H 7,25. N 20,32.'
Beispiel 2
A. l-Benzyl-2(lH)-pyrimidon
Zu einer Lösung von 66.5 g (0,50 Mol) 2-Hydroxypyrimidinhydrochlorid in 1,41 Methanol wurden 93,2 g (0,88 Mol) Natriumcarbonat zugegeben. Dann wurden 10 g Natriumiodid und 68,4 g (0,40MoI) Benzylbromid rasch zugegeben und das Gemisch 19 Stunden unter Rühren und Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde im Vakuum zur Trockne eingedampft und der Rückstand mit 3mal 200 ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten Auszüge wurden mit 300 ml '5 Wasser ^waschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Beim Umkristallisieren aus f. !uol erhielt man 45.5 g. Fp. I3S bis 140
von 1J
ü 1-Benzyl-3,4,5,6-tcirah>dropyrimidon
Keaktionsgcfaß wurde mil einer Suspension
20
t; (0,49 Mol) A und 1 g Platinoxid in 150 ml Meili.ii'il beschickt. Diese Suspension wurde in Was^T^offatmosphäre unter Druck geschüttelt, bis die ih.-oretischc Menge an Wasserstoff verbraucht war Nach ausreichendem Abkühlen wurde das Gemisch nitriert und das Filtrat zur Trockne eingedampft Man erhielt 91g (95%) B.
f: ι η c analytisch reine Probe mit Fp. 164 bis 165 wurdedurchUmkristallisicrenausAcctonitriHlOml g) erhallen.
Analyse für C11H14N2O:
Berechnet ... C 69,44. H 7.42. N 14.73:
gefunden C 69.74. H 7.46. N 14.71.
Beispiel 3
A. l-'fp-("hlorben/yl)-2(l H)-pyrimidon
39.9 g (0,3MoI) 2-Hydroxypyrimidinhydrochlorid in 720 rnl Methanol wurden langsam mit 63.6 g (0.6 Mol) Natriumcarbonat und anschließend mit einer Lösung von 48.3 g (0,3 Mol) p-('hlorbenzylchlorid und 22,5 g (0,15MoI) Natriumiodid in 120 ml Methanol behandelt. Die Suspension wurde 24 Stunden zum Sieden unter Rückfluß erhitzt, filtriert und das Filtrat eingeengt, wobei ein viskoses öl zunickblieb. Dann wurden 300 ml Wasser zu dem öl zugegeben, wobei man nach dem Trocknen bei 60 54 g (82%) eines weißen Feststoffs erhielt.
B. l-(p-Chlorbenzyl)-3.4.5.6-tctrahydro-
2(1 H)-pyrimidon
17 g (0.076 MoI)A, 150 ml Methanol und 0.3 g PtO2 wurden in eine O^-I-Druckflaschc gegeben und bei einem Druck von 2,81 kg/cm2 hydriert. Die Wasserstoffaufnahme betrug 74,4 kg (theoretisch 69.8 kg) in einer Stunde. Das Reduktionsgemisch wurde erwärmt, entfärbt und filtriert. Das Filtral wurde unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Man erhielt 14 g (82%) eines weißen kristallinen Produktes. Fp. 131 bis 133°.
Das Produkt wurde aus 40 ml Acetonitril umkristallisiert. Fp. 131 bis 133°, Ausbeute 10,7 g (62%).
Analyse für CnH13CIN2O:
Berechnet ... C 58,80, H 5,83, N 12.47;
Befunden .... C 59,09, H 6,00, N 12,45.
45
55
te
Beispiel 4
A. Hp-Fluorbenzylj^l H)-pyrimJdon
46,5 g (0,35 MoI) 2-Hydroxypyrimidro-hydrochlorid in 500 ml Methanol wurden mit 97,0 g (0,70MoI) K2CO1 (Vorsicht - schäumt), 29,0 g (0.18MoI) KJ und 50,5 g (0,35 MoI) p-Fluorbenzylchlorid behandelt. Das Reaktionsgemiscb wurde 24 Stunden unter Rückfluß erhitzt und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in 400 ml Wasser aufgenommen und rait 600 ml CHCl3 extrahiert. Der Chloroforamuszug wurde über MgSO4 getrocknet, filtriert und zur Trockne eingedampft. Man erhielt 65 g (92%) des rohen Produktes.
Das rohe Produkt wurde aus 200 ml Acetonitril umkristallisiert. Fp. 149 bis 157°. Ausbeute 37 g(52%).
B. l-(r>Fluorbenzyl)-3,4,5,6-tetrahydro-
2(1 H)-pyrimidon
!7.0g (0.083 Mol) l-(p-Fluorbenzyl)-2(l H)-pyrimidon. 0.3 g PtO2 und 150 ml Methanol wurden in eine Druckflasche gegeben und unter 2,81 kg/cm2 Druck hydriert. Die Wasserstoffaufnahme betrug 83,9 kg (theoretisch: 75,8kg) in 2Stunden. Das Reduktionsgemisch wurde erwärmt, entfärbt, filtriert und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Man erhielt 16.9 c (97%) eines weißen Feststoffes. Fp. 136 bis 140=.
Analyse für C11H13FN2O:
Berechnet ... C 63,45, H 6,29, N 13,46;
gefunden .... C 63,50, H 6,12, N 13,52.
Beispiel 5
A. l-(p-Brombenzy!)-2(l H)-pyrimidon
32.5 g (0.24 Mol) 2-Hydroxypyrimidinhydrochlorid in 500*ml Methanol wurden mit 69,0 g (0,50MoI) K2CO3 (Vorsicht schäumt) 20,8 g (0,13 Mol) KJ und 62.5 g (0.25 Mol) p-Brombenzylbromid behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde 24 Stunden unter Rückfluß erhitzt und unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wurde in 500 ml H2O aufgenommen und mit 600 ml CHCl3 extrahiert. Die Chloroformauszüge wurden mit H2O gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Man erhielt 68 g eines klebrigen gelben Feststoffs.
Das rohe Produkt wurde aus 180 ml Acetonitril urrkristallisiert. Man erhielt 45 g (70%) eines weißen Feststoffes. Fp. 143 bis 148°.
B. I -(p-Brombenzyl)-3,4,5,6-tctrahydro-
2(1 H)-pyrimidon
22 g (0.08 Mol) l-(p-Brombenzyl)-2(l H)-pyrimidon. 150 ml Methanol und 0,3 g PtO2 wurden in eine 0.5-l-Druckflasche gegeben und unter einem Druck von 2,81 kg cm2 hydriert. Die Wasserstoffaufnahme betrug 88,9 kg (theoretisch: 75,3kg) in 2Stunden. Das Reduktionsgemisch wurde erwärmt, entfärbt, filtriert und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Man erhielt 23,6 g eines rohen klebrigen Produktes.
Das rohe Produkt wurde aus 40 ml Acetonitril umkristallisiert. Man erhielt 9,7 g (43%) eines weißen kristallinen Produkts. Fp. 136 bis 141°.
Das kristalline Produkt wurde in 90 ml CHCl3 aufgenommen, mit 6 g NaHCO3 behandelt, 1 Stunde
2 UO
IO
erwärmt und zur Trockne eingeengt. Fp. 133 bis 136 , Ausbeute 9,0 g (40%).
Das mit Bicarbonat behandelte Produkt wurde aus 25 ml Aceton umkristallisiert. Fp. 135 bis 137 . Ausbeute 4,5 g (21%).
Analyse Tür Cn Hu BrN2O:
Berechnet ... C 49,09, H 4.87. N 10,41;
gefunden C 49,04, H 4.86. N 10,33.
Beispiel 6
A. l-(3,4-Dichlorbenzyl)-2(l H)-pyrimidon
53,2 g (0,40 Mot) 2-Hydroxypyrimidinhydrochlorid in 850 ml Methanol wurden mit 110.4 g (0,80MoI) K2CO3 (Vorsicht schäumt), 33,2 g (0,20MoI) KJ und 78,2 g (0,40 Mol) «-3,4-Trichlortoluol behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde 24 Stunden unter Rückfluß erhitzt und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in 500 ml H2O aufgenommen, 2 Stunden gerührt und filtriert. Der gelbliche Feststoff wurde mit 6ü0ml H2O gewaschen und an der Luft getrocknet. Fp. 190 bis 197 . Ausbeute 86 g (84%).
Das rohe Produkt wurde aus 800 ml Acetonitril umkristallisiert. Fp. 209 bis 212 . Ausbeute 57 g (56%).
B. H-M-DichlorbcnzylHAS/i-tetrahydro-
2(1 H)-pyrimidon
38 g (0.15 Mol) l-(3,4-Dichlorbenzyl)-2(l H)-pyrimidon. 260 ml Methanol und 0.6 g PtO2 wurden in eine 0,5-1-Druckflasche gegeben und unter einem Druck von 3,16 kg cm2 hydriert. DasReakiionsgemisch wurde erwärmt, entfärbt, filtriert und zur Trockne eingeengt. Man erhielt 38 g (97%) eines weißen kristallinen Feststoffes, der bei 100° erweichte. Fp. 105 bis 115.
Das Produkt wurde aus 110 ml Acetonitril umkristal);siert. Fp. 116 bis 119. Ausbeute 30 g (77%).
Analyse für C11H12Cl2N2O:
Berechnet ... C 50.98. H 4.67. N 10.81:
gefunden C 51,15. H 4.71. N 10.90.
aufnahme betrug 7,71 kg (theoretischer Wert) in 1,6 Stunden. Das Reduktiom>gemisch wurde erwärmt, entfärbt, filtriert und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Man erhielt 20,0 g (98%) eines weißen kristallinen Feststoffes. Fp. 143 bis 146 .
Das Produkt wurde aus 50 ml Acetonitril umkristallisiert. Fp. 146 bis 148 . Ausbeute 17.0;, ι
40
Beispiel 7
A. l-(m-Fluorbenzyl)-2(l H)-pyrimidon
45
46.5 g (0,34 Mol) 2-Hydroxypyrimidonhydrochlorid in 500 ml Methanol wurden mit 97.Og (0.7 Mol) K2CO3 (Vorsicht schäumt). 29,0g (0.18 Mol) KJ und 50,5 g (0,35 Mol) m-Fluorbenzylchlorid behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde 24 Stunden unter Rückfluß erhitzt und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in 300 ml H2O aufgenommen und mit 400 ml CHCI, extrahiert. Der Chloroformauszug wurde über MgSO4 getrocknet, filtriert und zur Trockne eingedampft. Man erhielt 65 g (90%) eines klebrigen gelben Feststoffes.
Das rohe Produkt wurde aus 140 ml Acetonitril umkristallisiert. Fp. 134 bis 136°. Ausbeute 35 g (49%).
B. l-(m-Fluorbenzyl)-3.4,5,6-tetrahydro-2(1 H)-pyrimidon
20,0 g (0,098MoI) l-(m-Fluorbenzyl-2(l H)-pyrimidon, 150 ml Methanol und 0,3 g PtO2 wurden in eine 0,5-1-DrucV.flasche gegeben und unter einem Druck von 3,16 kg/cm2 hydriert. Die Wasserstoff-AnUIySeTUrC11H13FN2O:
Berechnet ... C 63,45, H 6,29, N 13,46:
gefunden .... C 63,67. H 6,25, N 13,62.
Pharmakologische Aktivität:
Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden auf ihre das zentrale Nervensystem stimulierende Wirkung sowie ihre Toxizität untersucht und die erhaltenen Werte mit den für Coffetn erhaltenen Werten verglichen.
I Höchste tolerierte Γ-osis (F1TD) bei Mauseti
Zwölf männliche Schweizer Webster-Mäuse (Tuconic Farm) mit einem Gewicht von 24 bis 26g wurden in 4 Gruppen von jeweils 3 Tieren eingeteilt. Jede Gruppe wurde mit einer Dosis Coffein (in 0.5% Methyl-Cellulose. 400OcPs) entsprechend 200. 400. 800 bzw. 1600 mg/kg, das p.o. mit der Magensonde verabreicht wurde, behandelt. Die Tiere wurden anschließend 72 Stunden lang beobachtet und die Todesfälle notiert. Bei diesen Versuchen starb die folgende Anzahl von Tieren: 3/3 bei 1600mg/kg (innerhalb einer Stunde) und 2,3 bei 800 mg/kg (innerhalb von 24 Stunden). Alle anderen Tiere überlebten. Daraus kann geschlossen werden, daß die HTD für Coffein 400 mg kg p.o. bei Mäusen beträgt.
2. Stimulierende Wirkung auf das zentrale Nervensystem bei Ratten
Acht normal ernährte männliche Sprague-Da\vle>Ratten (Charles River Farm) vurden in 4 Gruppen eingeteilt. Jede Gruppe wurde mit einer Dosis Coffein (suspendiert in 0.5% Methocel, 4000 cP) entsprechend 50. 100, 150 oder 200 mg/kg i.p. behandelt. Die Tiere wurden in gläserne Beobachtungsbehälter gegeben und die Gesamtaktivität über die folgenden 2 Stunden notiert. Die das zentrale Nervensystem stimulierende Wirkung, die durch die erhöhte spontane motorische Aktivität und Anfalle von Aufbäumen zum Ausdruck kommt, wurde für jedes Tier notiert. Die Ergebnisse zeigten, daß Dosen von 50 oder 100 mg,kg i. p. Coffein zu keiner erkennbaren Stimulierung führten. Bei einer Dosis von 150 mg/kg waren eine erhöhte motorische Aktivität und Anfälle von Aufbäumen deutlich, eines der Tiere zeigte jedoch klonische Krämpfe und starb anschließend. Bei 200mg/kg i.p. starben beide Tiere innerhalb einer Stunde.
In der Tabelle ist die pharmakclogische Aktivität von sieben der erfindungsgemäße» Telrahydropyrimidone zusammengefaßt und mit ihrer akuten Toxizität in Beziehung gebracht. Für jede Verbindung wurde ein therapeutischer index (T.I.) berechnet als Verhältnis der Wirksamkeit und Sicherheit. Aus der Tafel geht hervor, daß alle untersuchten Telrahydropyrimidon-Analogen einen therapeutischen Index besitzen, der 3- bis 6mal größer ist als derjenige von Coffein.
Verbindung HTD bei
Mäusen*!
my kg p.o.		 CNS Stimu
lierung*)
bei Ratten
50 mg kg i. p.		 Therapeu
tischer Index
Beispiel I
Beispiel 2
Beispiel 3
Beispiel 4
Beispiel 5
Beispiel 6
Beispiel 7
CofTein*) 		800
800
400
800
400
400
400
400		 + 3
+ 3
+ 3
+ 3
+ 3
+ 4
+ 3
0		 16
16
8
16
8
8
8
2,7
*) Bewertet entsprechend der niedrigsten Dosis Tür ColTein. bei der eine CNS-Stimulierung deutlich wurde, d. h. 150 mg/kg i.p.

Claims (2)

.1 Patentansprüche:
1. 1 - Benzyl - tetrahydro -2(IH)- pyrimidone der allgemeinen Formel
HN'X
in der R ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder eine Aminogruppe in 4-Stellung, ein Fluoratom in 3-Stellung oder je ein Chloratoro in 3- und 4-Stellung bedeutet.
to
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch I, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise 2-Hydroxypyrimidinhydrochlorid mit einer Verbindung der allgemeinen Formet
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