PT86917B - Processo para a preparacao de novos derivados de 1-alquilo substituido benzimidazole e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents

Description

Antecedentes da invenção

Na Patente U.S. Ns 4 219 559 descrevem-se várias

N-h.eterociclil-4-piperidinaminas 1-substituídas como compostos com propriedades anti-histamínicas úteis.

Nas Patentes U.S. N² 4 556 660, 4 634 704,

695 569 e 4 5θ8 722 descrevem-se mais séries de N-heterociclil-4-piperidinaminas como compostos com propriedades anti-histamínicas e antagonistas de serotonina úteis.

Descrevem-se ainda na Pat. Eur. N² Publ. 151 826 publicada em 21 de Agosto de 1985» que corresponde à Série

- 1 9

U.S. Ns 671 135 várias 4-(biciclo heterociclil)metil e -heteropiperidinas com propriedades anti-histamínicas e antagonistas da serotonina úteis· Em adição descrevem-se na Pat. Eur. Ns Publ. 206 415, publicada em 30 de Dezembro de 1986, e que corresponde ao número de série U.S. 858 339 algumas (4-piperi dinilmetil e -hetero)purinas anti-histamínicas.

Finalmente, descreveram-se algumas N-lH-benzimida zole-4-piperidinaminas anti-histamínicas em J. Heterocyclic Chem., 24, 31 (1987).

Os compostos da presente invenção diferem destes compostos pelo facto de o derivado de benzimidazole ser invariavelmente substituído na posição -1 com um grupo hidroxi-, mercapto- ou amino-alquilo que ® opcionalmente 0, S ou

N-alquilado e pelas suas propriedades farmacológicas favoráveis.

Descrição das concretizações preferidas

A presente invenção refere-se a novos derivados

1-alquil substituídos que podem ser estruturalmente representados pela fórmula

(I)

-CH=CH-CH=CH-N=CH-CH=CHaos seus sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis e ás suas formas estereoquímicamente isómeras, em que

T O O J

-A =A -A^sA - é um radical bivalente com a fórmula (a-1), (a-2),

- 2 (a-3), (a-4), (a-5), (a-6), ou (a-7);

-CH=N-CH=CH-CH=CH-N=CH-GH=GH-CH=N-N=CH-N=CH-CH=ir-CH=Nna qual se podem substituir um ou dois átomos de hidrogénio nos referidos radicais (a-1) - (a-7), cada um independentemen te do outro, por halogéneo, alquilo 0^_θ, alquiloxi tri fluorornetilo ou hidroxi,

R é hidrogénio, alcenilo C_{o c} opcionalmente substituido com

1 ^^_D

Ar , alquinilo ^^-6’ ^{9 0VL a}^Q^u^^⁰ ^i_6 °P^ci^0Jtia3-^meirk^e substituído com Ar\ hidroxi, alquiloxi 0^_θ, carboxilo, alquiloxi G^g-carbonilo, Ar²-oxicarbonilo ou Ar²-alquiloxi C^_g-car b onil o,

G é 0, S ou NR², sendo o referido R hidrogénio, alquilo C^g, alquil C^_g-car bonilo, alquiloxi C^g-carbonilo ou Ar²-alquilo C^g,

B e NR³, CH₂, 0, S, S0 ou S0₂, sendo o referido R³ hidrogénio, alquilo cicloalquilo

Cg_g alquil C^g-carbonilo, alquiloxi C^_g-carbonilo ou Ar²-alquilo

R é hidrogénio ou alquilo n é 0, 1 ou 2,

L é hidrogénio, alquil C-^-carbonilo, alquil C^_g-sulfonilo, alquiloxi C^g-carbonilo, Ar²-alquiloxi G-^-carbonilo, Ar²-carbonilo, Ar²-sulfonilo, cicloalquilo Cg__g, alcenilo Cg-6 opcionalmente substituido com Ar², alquilo um radical com a fórmula

Alk-R⁴ •Alk-Y-R⁵

X n

•Alk-Z¹-C-Z²-R⁶

-ch₂-choh-gh₂-o-r⁷ (b-1), (b-2), (b-3), ou (b-4), em que

lo ou halogéneo,

2

R² é hidrogénio, Ar , Het ou alquilo opcionalmente substituído com halogéneo, Ar² ou Het,

R é hidrogénio, Ar , Het ou alquilo opcionalmente substituído com halogéneo, Ar² ou Het,

2

R é Ar ou naftalenilo,

Y é 0, S, NR⁸, sendo o referido R hidrogénio, alquilo alquil C-^-car bonilo, ou Ar^-carbonilo,

9

Z e Z são cada um independentemente 0, S, NR ou uma ligação Q directa, sendo o referido R^ hidrogénio ou alquilo

Σ é 0, S, ou NR¹⁰, sendo :o referido R^ hidrogénio, alquilo ou ciano, sendo cada um Alk independentemente alcanodiilo

Het é um anel heterocíclico com cinco ou seis membros contendo um número de heteroátomos que varia entre 1 e 4> sendo os referidos heteroátomos escolhidos no grupo consistindo em oxi génio, enxofre e azoto, com a condição de não estarem presentes mais de dois átomos de oxigénio ou de enxofre, sendo o re ferido anel de cinco ou seis membros opcionalmente condensado com um anel carbocíclico ou heterocíclico de cinco ou seis membros contendo também 1,2, 3 ou 4 heteroátomos, sendo os úl timos heteroátomos escolhidos no grupo consistindo em oxigénio, enxofre e azoto, com a condição de não estarem presentes mais de 2 átomos de oxigénio ou de enxofre, e quando o referi do Het for um sistema em anel bicíclico ele pode opcionalmente ser substituído com até 6 substituintes, e quando o referi do Het é um sistema em anel monocíclico ele pode opcionalmente ser substituído com até 3 substituintes, sendo os referidos substituintes de Het escolhidos no grupo consistindo num radical bivalente de fórmula =Σ, halogéneo, isocianato, isotiocianato, nitro, ciano, trifluorometilo, um radical de fórmula -A, um radical de fórmula -Y-A, ou um radical de fórmula -Ζ -Ο(=Σ)-Ζ -A, em que =Σ tem independentemente a mesma signi ficação de Σ anteriormente definida e A é hidrogénio, Ar ou

alquilo C- c opcionalmente substituido com Ar , alquiloxi

4·⁰ Ί

Ci g, Ar -0, hidroxi, ou alquiloxi C^g-carbonilo, e Y, Z e têm independentemente a mesma significação de Y, Z^e anteriormente definida, com a condição (i) quando no radical -Y-A, A for hidrogénio, então Y ser diferente de uma ligação directa, ou (ii) quando no radical -Z^-C(=X)-Z²-A, A for hidrogénio e Z for NR , 0 ou S, então Z ser diferente de 0 ou j S, sendo a soma dos heteroátomos no Het acima definido prefe- ! rivelmente inferior a 6,

Ar é um membro escolhido no grupo consistindo em fenilo, sen do opcionalmente substituido com 1, 2 ou 3 substituintes cada um independentemente escolhido no grupo consistindo em halogé neo, hidroxi, nitro, ciano, trifluor orne tilo, alquilo C^g, al quiloxi C]__g> alquiltio mercapto, amino, mono- e di(alquil C-j^g)amino, carboxilo, alquiloxi Ο^^θ-carbonilo, e alquil C.^-carbonilo, tienilo, halotienilo, furanilo, furanilo substituido com alquilo Cj_g» piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, tiazolilo e imidazolilo opcionalmente substituido com 2 alquilo 0^.-6’ ^e ® ^{11111 mem}^^ro escolhido no grupo consistindo em fenilo opcionalmente substituido com até três substituintes cada um independentemente escolhido no grupo consistindo em halogéneo, hidroxi, nitro, ciano, trifluorometilo, ' alquilo C^g, alquiloxi C^g, alquiltio C^g, mercapto, amino, mono- e di(alquil C^g) amino, carboxilo, alquiloxi C^-g-carbonilo e alquil C^g carbonilo, í Tal como utilizado nas definições anteriores o termo halogéneo é genérico para fluoro, cloro, bromo e iodo, o termo alquilo ^l-^_g pretende incluir os radicais hidrocarbonetos saturados de cadeia linear ou ramificada com 1 a 6 á- !

i tomos de carbono, como por exemplo, metilo, etilo, 1-metileti ί lo, 1,1-dimetiletilo, propilo, 2-metilpropilo, butilo, pentilo, hexilo e semelhantes, alquilo pretende incluir os radicais alquilo C^g, ^{como acima} definidos, e os seus ho mólogos superiores com 7 a 12 átomos de carbono, o termo cicloalquilo ^^_g θ genérico para ciclopropilo, ciclobutilo,

ciclopentilo e ciclohexilo. Alcenilo Cg-ô define radicais hidrocarbonetos lineares e ramificados contendo uma dupla ligação e possuindo 2 a 6 átomos de carbono como por exemplo, etenilo, 2-propenilo, 3-butenilo, 2-butenilo, 2-pentenilo, 3-pentenilo, 3-metil-2-butenilo e semelhantes, alcinilo define radicais hidrocarbonetos de cadeia linear ou ramificada com uma tripla ligação e possuindo 3 a 6 átomos de carbono co mo por exemplo, 2-propinilo, 2-butinilo, 3-butinilo, 2-pentinilo, 3-pentinilo, 4-pentinilo e semelhantes, e quando se subs titui um alcenilo ^{ou 11111 C}3_6 ^num heteroátomo, então o átomo de carbono do referido alcenilo θ^-6 ^{ou re}^_ rido alcinilo ^^-6 ^Lig^aâ·^{0 ao} referido heteroátomo è preferi velmente saturado.

Deve entender-se que os compostos de fórmula (I) podem existir em formas hidratadas ou de adição de solventes e que a invenção inclui todas estas formas.

Em particular Het é (i) um anel heterocíclico de ou 6 membros opcionalmente substituído contendo 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos escolhidos no grupo consistindo em oxigénio, enxofre e azoto, desde que não estejam presentes mais de dois átomos de oxigénio ou de enxofre, ou Het é (ii) um anel heterocíclico de 5 ou 6 membros contendo 1 ou 2 heteroátomos escolhidos no grupo consistindo em oxigénio, enxofre e azoto, sendo orto-condensado com um anel de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído através de dois átomos de carbono do anel ou de um átomo de carbono do anel e um átomo de azoto do anel, contendo na parte restante do anel condensado apenas átomos de carbono, ou Het é (iii) um anel heterocíclico de 5 ou 6 membros opcionalmente substituidos contendo 1 ou 2 heteroátomos escolhidos no grupo consistindo em oxigénio, enxofre e azoto, sendo orto-condensado com um anel heterocíclico de 5 ou membros opcionalmente substituído através de dois átomos de carbono do anel ou de um átomo de carbono do anel e um átomo de azoto do anel, contendo na parte restante do anel condensa

do 1 ou 2 heteroátomos escolhidos no grupo consistindo em oxi génio, enxofre e azoto, quando o referido Het é um sistema em anel monocíclico ele pode opcionalmente ser substituído com até dois substituintes, e quando o referido Het é um sistema em anel bicíclico ele pode ser substituído com até 5 substituintes, sendo os referidos substituintes os mesmos dos previamente descritos.

Em maior detalhe Het é um membro escolhido no gru po consistindo em piridinilo que é opcionalmente substituído com um ou dois substituintes cada um independentemente escolhido entre halogéneo, arnino, mono- e di(alquil arnino,

Ar²-alquil -arnino, nitro, ciano, aminocarbonilo, alquilo ^1-6* alquiloxi ^1-6» alquil C-^g-tio, alquiloxi C^g-carboni lo, hidroxi, alquil C^g-carboniloxi, Ar²-alquilo e carbo xilo, piridinilóxido opcionalmente substituído com nitro, pirimidinilo que é opcionalmente substituído com um ou dois substituintes cada um independentemente escolhido no grupo consistindo em halogéneo, arnino, alquilo alquiloxi , alquil C^_gtio, e Ar²-alquilo θ·μ_β, piridazinilo que é opcionalmente substituído com alquilo ^ou halogéneo, pirazinilo que é opcionalmente substituído com halogéneo, arnino ou al quilo 0^.-6 * ^Ιθ^ΙΙο Q^ue ® opcionalmente substituído com halogéneo ou alquilo furanilo que é opcionalmente substitui do com halogéneo ou alquilo C^_g, pirrolilo que é opcionalmen te substituído com alquilo 0^_θ, tiazolilo que é opcionalmente substituído com alquilo alquiloxi (^carbonilo, Ar² ou Ar²-alquilo imidazolilo que é opcionalmente substituído com um ou dois substituintes cada um independentemente escolhido entre alquilo e nitro, tetrazolilo que é opcio nalmente substituido com alquilo 1,3,4-tiadiazolilo que é opcionalmente substituido com alquilo 5,6-dihidro-4H-l,3-tiazin-2-ilo que é opcionalmente substituido com alquilo ^Cl-6* 4,5-dihidrotiazolilo que é opcionalmente substituido com alquilo oxazolilo que é opcionalmente substituido com alquilo 4,5-dihidro-5-oxo-lH-tetrazolilo que é op- 7 -

cionalmente substituído com alquilo l,4-dihidro-2,4-dio xo-3(2H)-pirimidinilo que é opcionalmente substituído com alquilo 4»5-dihidro-4-oxo-2-pirimidinilo, 2-oxo-3-oxazoli dinilo, indolilo que é opcionalmente substituído com alquilo ^Cl-6* l^ue θ opcionalmente substituído com alquilo °l-6* QuiB-azolittil⁰ Q^ue θ opcionalmente substituído com alqui lo quinoxalinilo que é opcionalmente substituído com al quilo ftalazinilo que é opcionalmente substituído com alquilo l,3-dioxo-lH-isoindol-2(3H)-ilo, 2,3-dihidro-3-oxo-4H-benzoxazinilo e 2,3-dihidro-l,4-benzodioxinilo, ambos opcionalmente substituídos com alquilo ou halogéneo, dio xanilo que é opcionalmente substituído com alquilo 2-oxo-2H-l-benzopiranilo e 4-oxo-4H-l-benzopiranilo ambos opcioualmente substituídos com alquilo O^g, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperidinilo, um radical com a fórmula

.1

11 12 em que X e X sMo cada um independentemente 0 ou S, R , R , -I Λ QO Q Λ

R , R e R ⁴ sMo cada um independentemente hidrogénio, al2 quilo 0_Ί <, Ar -alquilo C-. hidroxialquilo CL / ou alquilozi 0. .οώ,οηΐΐο, R¹! R^ R¹⁶, R^, R¹⁸, R¹*, R²⁰, R²¹ e R ^J são cada um independentemente hidrogénio, alquilo C_le_g, hidroxi, mercapto, alquiloxi alquil Ο^θ-tio, halogéneo e (alquiloxi C^gcarbonil)alquilo

G¹ é -CH=CH-CH=CH-, -S-CH=GH- ou -MH-NH-;

G² é -CH=CH-CH=CH-, -S-(CH₂)₂-, -S-(CH₂)₃~, -(0¾ >₄» ou -S-CH=GH-;

G³ é -CH=CH-CH=CH-, -CH₂-NH-(CH₂)₂~, -S-GH=CH-, -N=CH-CH^CH-, -CH=N-CH=CH-, -CH=CH-N=CH-, -CH=CH-CH=N-, -N=CH-N=CH-, ou -CM-CM-;

G⁴ é -GH=GH-CH=CH-, -CH₂-NH-(CH₂ )₂~, -N=CH-CH=CH-, -CH=N-GH= =CH-, -CH=CH-N=CH-, -CH=CH-CH=N-, -N=GH-N=CH- ou -GH=N-CH=N- ;

G⁵ é -CH=CH-CH=CH-, -N*GH-GH=CH-, -GM-CH=CH-, -CH=CH-N=CH-, -CH=CH-CH=N-, -N=CH-N=GH- ou -CH=N-CH=N-;

G⁶ é -CH=CH-CH=CH-, -N«CH-CH=CH-, -CH=N-GH=CH-, -GH=CH-N=CH-, -CH=CH-CH=N-, -N=GH-N=CH- ou -CH=N-GH=N-;

em que um ou dois átomos de hidrogénio nos referidos radicais

G , G , G , G⁴, G ou G ou na parte de benzeno dos radicais de fórmula (c-2) ou (c-3) podem ser substituídos por alquilo °l-6* ^alíl^u:i·^{1 al<}l^{uiloxi G}q_g ^ou halogéneo em que o re

ferido átomo de hidrogénio esta ligado a um atomo de carbono, 2 ou por alquilo alquiloxi carbonilo» Ar -alquilo

CL /·» em que o referido hidrogénio está ligado a átomo de azo to, estando ausentes R¹¹, R¹², R¹⁷, R¹⁸, R , R²⁰, R²¹, R²² ou R²³ quando o radical de fórmula (c-1), (c-4), (c-5), (c-6) ou (c-7) respectivamente está ligado a Alk no átomo contendo o referido R¹¹, R¹², R¹⁷, R¹⁸, R¹⁹, R²⁰, R²¹, R²² ou R²³.

Um grupo particular entre os compostos de fórmula (I) compreende os compostos de fórmula (I) desde que quando (i) L for hidrogénio, alquilo ou benzilo e (ii) R^-G-Alk for alquiloxi etilo, alceniloxi alciniloxi

C^_getilo ou fenoxietilo então -A^=A²-A³=A^- ser diferente de um radical bivalente de fórmula (a-1).

Um subgrupo interessante entre os compostos de fórmula (I) compreende os compostos de fórmula (I) em que 12 3 4

-A =A -k=k- é um radical bivalente com a fórmula (a-1).

Outro subgrupo interessante entre os compostos de fórmula (I) compreende os compostos de fórmula (I) em que -A =A -A =A - é um radical bivalente com a fórmula (a-2) a (a-7), sendo (a-2) o subgrupo mais preferido.

De entre os subgrupos acima referidos preferem-se os compostos de fórmula (I) em que Het é o valor particular de Het acima descrito.

Os compostos particularmente preferidos na inven- #

ção são os compostos preferidos da invenção em que R e hidro génio, alcenilo C^g» ^a^^ciILÍ3>^{0 C}3-g’ ou alquilo opcionalmente substituido com carboxilo, G é 0, 1 é hidrogénio, alquilo ^{ou 11111 raddca}^ ^{com a} fóimula (b-1), (b-2) ou (b-3) e B é MH ou CH₂.

São compostos especialmente preferidos dentro da

5 6 invenção os compostos preferidos em que R , Re B são cada 2 1 , um Ar ou Het e R é alquilo opcionalmente substituido com carboxilo, 2-propenilo ou 2-propinilo.

Compostos mais especialmente preferidos são escolhidos no grupo consistindo em 3-(2-etoxietil)-N-(l-metil-4-piperidinil)-3H-imidazo-/~4,5-b__7piridin-2-amina e 3-(2-etoxi etil) -N-/~l-/~2 - (4-met oxifenil) e t il_-7-4-piperidinil_t_7-3H-imidazo-/*“4>5-b_7piridin-2-amina, os seus sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis e as suas possíveis formas es tereoquimicamente isoméricas.

Os compostos de fórmula (I) podem ser geralmente preparados fazendo reagir um intermediário com a fórmula (II) com uma diamina com a fórmula (III).

(III) »(D (II)

Nalguns casos a reacção de (II) com (III) produz em primeiro lugar um intermediário de fórmula (Il-a)

R¹-G-Alk

\_(CH₂)_n > (I) (Il-a)

que pode localmente ou, se desejado, após se isolar e purificar, ser ciclizado de modo a obterem-se os compostos pretendi dos de fórmula (I).

Nos esquemas reaccionais antecedentes e seguintes W e representam um grupo substituível adequado como por exemplo halogéneo, por exemplo, cloro, bromo ou iodo, ou um grupo sulfoniloxi, por exemplo, metilsulfoniloxi ou 4-metilfe nilsulfoniloxi, enquanto W pode ser também alquiloxi, alquil2 2 3 tio, Ar -0- ou Ar -S-, T nas fórmulas (II) e (ΙΙ-a) represen ta 0, S ou NH.

Os derivados de piperidina, pirrolidina ou hexahi dro-IH-azepina de fórmula (II) podem ser preparados localmente, por exemplo, convertendo uma piperidina, pirrolidina ou hexahidro-lH-azepina que é substituida com um radical -B-C(=X^J)-0H num intermediário com a fórmula (II) fazendo reagir o primeiro com cloreto de tionilo, tricloreto de fósforo, cio reto de fosforilo, ácido polifosfórico, cloreto de fosforoxilo e produtos semelhantes.

A reacção de (II) com (III) pode ser conduzida num solvente adequado como, por exemplo, um hidrocarboneto, por exemplo, benzeno, hexano; um éter, por exemplo, l,l’-oxibisetano, tetrahidrofurano; uma cetona, por exemplo, 2-propanona, 2-butanona; um álcool, por exemplo, metanol, etanol, 2-propanol, 1-butanol, um hidrocarboneto halogenado, por exemplo, triclorometano, diclorometano, um ácido orgânico, por exemplo ácido acético, ácido propanóico; um solvente aprótico polar, por exemplo, Ν,Ν-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida e compostos semelhantes; e mistura destes solventes. Depen dendo do solvente e da natureza de W pode ser adequado adicio nar uma base adequada e/ou um sal iodeto, preferivelmente um iodeto de metal alcalino, à mistura reaccional. As temperaturas elevadas podem aumentar a velocidade da reacção.

*fc

Os compostos de' fórmula (I) podem também ser preparados fazendo reagir um intermediário de fórmula (V) com um intermediário de fórmula (IV) em que E e E são escolhidos de modo a que durante a reacção se forme um radical bivalente -B-.

Alk-G-R¹

(IV) (V)

Por exemplo, podem preparar-se os compostos de fórmula (I) fazendo reagir um intermediário de fórmula (IV) em que E¹ é um radical de fórmula -B-M com um intermediário de fórmula (V) em que E é um radical W.

R

(IV-a)

Em (IV-a) M é, dependendo da natureza de B, hidro génio ou um metal alcalino ou metal alcalino-terroso adequado e em (V-a) W tem as significações previamente descritas. Adicionalmente, podem também preparar-se os compostos de fórmula (I) fazendo reagir um intermediário de fórmula (IV) em que E 1 z z 2 é W com um intermediário de fórmula (V) em que E é um radii cal de fórmula -B-M, tendo os referidos W e M as significações previamente descritas.

(V-b)

Mais particularmente, os compostos de fórmula (I) em que B é -CH₀- podem também ser preparados fazendo reagir 1 um intermediário de fórmula (IV) em que E representa um radi cal de fórmula (IV-c), com um intermediário de fórmu la (V) em que E representa M, (V-c) ou alternativamente, fazendo reagir um intermediário de fórmula (IV), em que E¹ é um radical de fórmula -M, (IV-d), com um intermediário de fórmula (V) em que E² é um radical de fórmula -CHg-W¹, (V-d),

Alk-G-R¹

(V-c) R Alk-G-R

(IV-d) (V-d) — 14 —

ks reacções de (IV-a) com (V-a), (IV-b) com (V-b), (IV-c) com (V-c) e (IV-d) com (V-d) podem ser convenientemente conduzidas num solvente adequado como, por exemplo, um hidrocarboneto aromático, por exemplo, benzeno, metilbenzeno; um éter, por exemplo, 1,4-dioxano, l,l’-oxibissetano, tetrahidrofurano e compostos semelhantes; um hidrocarboneto halogenado, por exemplo, triclorometano e produtos semelhantes, N,N-dimetilfor mamida (DO); Ν,Ν-dimetilacetamida (DMA.)· e quando M é hidrogénio, pode também ser o referido solvente um alcanol θ^-6* por exemplo, metanol, etanol, 1-butanol e produtos semelhantes, uma cetona, por exemplo, 2-propanona, 4-metil-2-pentanona e produtos semelhantes. Nalguns casos, pode ser adequada a adição de uma base adequada como por exemplo, um carbonato ou bicarbonato de metal alcalino, hidreto de sódio ou uma base orgânica como por exemplo, Ν,Ν-dietiletanamina ou N-(l-metiletil)-2-propanamina e/ou a adição de um sal iodeto, preferivelmente um iodeto de metal alcalino. Temperaturas elevadas podem também aumentar um pouco a velocidade da reacção·

Ou, os compostos de fórmula (I) em que B é -NR podem também ser preparados fazendo reagir um intermediário de fórmula (IV) em que E^é um radical oxo, (IV-e), com um in 2 termediário de fórmula (V) em que E representa um radical -NHR³, (V-e).

^A4 (IV-e) (V-e)

Alk -G-R¹

(I-b)

A reacção de (IV-e) com (V-e) é convenientemente efectuada tratando uma mistura dos reagentes num solvente adequado iner te na reacção com um redutor adequado. De preferência, faz-se reagir em primeiro lugar a 3-pirrolidinona, 4-piperidinona ou hexahidro-lH-azepina-4-ona de fórmula (IV-e) com a benzimidazolamina de fórmula (V-e) para formar uma enamina, que pode ser opcionalmente isolada e depois purificada, e submeter-se posteriormente a referida enamina a uma reacção de redução. Os solventes adequados são, por exemplo, água, alcanóis por exemplo, metanol, etanol, 2-propanol e produtos semelhantes, éteres cíclicos, por exemplo, 1,4-dioxano e semelhantes, hidrocarbonetos halogenados, por exemplo triclorometano e semelhantes, NyN-dimetilformamida, Ν,Ν-dimetilacetamida, sulfóxido de dimetilo e produtos semelhantes, ou uma mistura desses solventes. Os redutores adequados são por exemplo, hidretos metálicos ou de complexos de metais, por exemplo, borohidreto de sódio, aluminohidreto de lítio; ou hidrogénio, sendo o último preferivelmente utilizado na presença de um cataliza dor adequado como, por exemplo, paládio em carvão, platina em carvão, e produtos semelhantes. Para evitar a hidrogenação adicional indesejável de certos grupos funcionais nos reagentes e nos produtos da reacção pode ser vantajoso adicionar um veneno catalítico adequado à mistura reaccional, por exemplo, tiofeno e produtos semelhantes.

Os compostos de fórmula (I) em que B é -NH- podem

- 16 1

também ser preparados por uma reacção de ciclodessulfurização de um derivado de tioureia adequado de fórmula (VII), que pode ser formado localmente condensando um isotiocianato de fór mula (VI) com uma diamina de fórmula (III).

F-G-Alk

(III)

(I-b-1)

Pode efectuar-se a referida reacção de ciclodessulfurização fazendo reagir (VII) com um halogeneto de alquilo adequado, preferivelmente iodometano num solvente orgânico inerte na reacção adequado, por exemplo, um alcanol inferior

- 17 1 como, por exemplo, metanol, etanol, 2-propanol e produtos semelhantes. Em alternativa pode efectuar-se a reacção de dessulfurização por reacção de (VII) com um óxido ou sal metáli co adequado num solvente adequado de acordo com procedimentos conhecidos. Por exemplo, podem preparar-se facilmente os compostos de fórmula (I-b-l) por reacçao de (VII) com um óxido ou sal de Hg(II) ou Pb(II), por exemplo, HgO, HgClg, Hg(0Ac)₂, PbO ou Pb(0Ac)₂· Em certos casos pode ser adequado suplementar a mistura reaccional com uma pequena quantidade de enxofre. Mesmo assim podem utilizar-se metanodiiminas, especialmente diciclohexilcarbodiimida como agentes dessulfurizantes.

Os compostos de fórmula (I) podem também ser preparados N-alquilando um intermediário de fórmula (VIII) com um reagente adequado de fórmula (IX).

+ «'•-Alk-G-R¹ (IX)

N-alquila ção ________>(I)

A reacção de N-alquilação é convenientemente conduzida num solvente orgânico inerte como, por exemplo, hidrocarbonetos aromáticos, por exemplo, benzeno, metilbenzeno, di metilbenzeno, e produtos semelhantes; um alcanol, por exemplo, metanol, etanol, 1-butanol, e produtos semelhantes; uma cetona, por exemplo, 2-propanona, 4-metil-2~pentanona, e produtos semelhantes; um éter, por exemplo, 1,4-dioxano, l,l’-oxibisetano, tetrahidrofurano, e produtos semelhantes; um solvente aprótico polar, por exemplo, Ν,Ν-dimetilformamida (DMF), N,N-dimetilacetamida (DMA), sulfóxido de dimetilo (DMSO), nitrobenzeno, l-metil-2-pirrolidinona, e produtos semelhantes. A

adição de uma base adequada como, por exemplo, um carbonato, bicarbonato, hidróxido e óxido de metal alcalino ou de metal alcalino-terroso, por exemplo, carbonato de sódio, bicarbonato de sódio, carbonato de potássio, hidróxido de sódio, carbo nato de cálcio, hidróxido de cálcio, óxido de cálcio e produtos semelhantes, ou de uma base orgânica como, por exemplo, uma amina terciária, por exemplo, Ν,Ν-dietiletanamina, N-(l-metiletil)-2-propanamina, 4-etilmorfolina e produtos semelhai tes pode ser utilizada para reagir com o ácido que é libertado durante o decurso da reacção. Em alguns casos é adequada a adição de um shI iodeto de preferência iodeto de metal alcali no. Temperaturas um pouco elevadas podem aumentar a velocidade da reacção.

Os compostos de fórmula (I) podem também ser convertidos uns nos outros. Serão a seguir descritos alguns exem pios dessas conversões.

Para simplificar as representações estruturais dos compostos de fórmula (I) e de certos dos seus precursores e intermediários o radical

será de ora em diante representado pelo símbolo D.

Podem geralmente preparar-se os compostos de fórmula (I) em que L é diferente de hidrogénio, representando o referido L por I»¹, e sendo os referidos compostos representada pela fórmula (I-c), N-alquilando um composto de fórmula (I)

em que L é hidrogénio, sendo os referidos compostos representados pela fórmula (I-d), com um reagente de fórmula (Σ).

I^-W¹ + H-D

N-alquilação

---------> P-D (X) (I-d) (I-c)

A referida N-alquilação é convenientemente efectuada de acordo com procedimentos de N-alquilação conhecidos acima descritos para a preparação de (I) partindo de (VIII) e (IX).

Os compostos de fórmula (I) em que I é cicloalqui lo C^g, alquilo ^{11111 ra<i:i}-^ca^ ^de fórmula (b-1), (b-2) ou (b-3) sendo o referido radical L representado pelo radical 1 H-, e sendo os referidos compostos representados pela fórmu la (I-c-1) podem também ser preparados pela reacção redutora de N-alquilação de (I-d) com uma cetona ou aldeido adequados de fórmula 1 =0 (ΣΙ), sendo o referido L =0 um intermediário z

de fórmula 1 H_o em que se substituem dois átomos de hidrogénio geminados por =0, e L = é um radical bivalente geminado compreendendo cicloalquilideno, 0^-6* alquilideno θ^„^2* -alquilideno 0^.-6’ ^R5-Y-alquilideno e R^-Z²-C(sX)-Z‘^L-alquilideno 0^-6*

N-alquilação redutora l²=0 + (I-d) -----------------------> L²H-D (I-o-l) (XI)

A referida reacção de N-alquilação redutora pode convenientemente ser efectuada hidrogenando cataliticamente uma mistura agitada e aquecida dos reagentes num solvente orgânico inerte na reacção adequado de acordo com procedimentos de hidrogenação catalítica conhecidos. Os solventes adequados

são, por exemplo, água, alcanóis, por exemplo metanol, etanol,

2-propanol e produtos semelhantes; éteres cíclicos, por exemplo, 1,4-dioxano e produtos semelhantes; hidrocarbonetos halç) genados, por exemplo, triclorometano e produtos semelhantes; N,K-dimetilformamida, sulfóxido de dimetilo e produtos semelhantes; ou uma mistura de dois ou mais destes solventes. 0 termo procedimentos de hidrogenação catalítica conhecidos significa que a reacção é efectuada em atmosfera de hidrogénio na presença de um catalisador adequado como, por exemplo, paládio em carvão, platina em carvão e produtos semelhantes. Para evitar a reacção adicional da hidrogenação indesejada de certos grupos funcionais nos reagentes e produtos da reacção pode ser vantajoso adicionar um veneno catalítico adequado à mistura reaccional, por exemplo, tiofeno e produtos semelhantes.

Os compostos de fórmula (I) em que L é um radical r p 5 de fórmula (b-2) na qual Ir é Ar ou Het, sendo o referido Ir

5-a , representado por R e os referidos compostos pela formula (I-c-2) podem também ser preparados alquilando-se com um composto de fórmula (I) em que L é um radical de fórmula (b-2) na qual R? é hidrogénio, sendo os referidos compostos representados pela fórmula (I-c-3), com um reagente de fórmula (UI).

alquilação

R⁵”^a-W^X ₊ H-Y-Alk-D -------------> R⁵“^a-Y-Alk-D (UI) (I-c-3) (I-c-2)

Os compostos de fórmula (I-c-2) podem também ser preparados alquilando o composto de fórmula (I-c-4) com um reagente de fórmula (ΣΙΙΙ).

alquilação

R⁵~^a_Y_H + W¹-Alk-D -------------> R⁵“^a-Y-Alk-D (XIII) (I-c-4) (I-c-2)

Às reacçóes de alquilação deCKII) com (I-c-3) e (XIII) com (I-c-4) podem ser convenientemente efectuadas num solvente inerte na reacção como, por exemplo, um hidrocarboneto aromati co, por exemplo, benzeno, metilbenzeno, dimetilbenzeno; uma cetona, por exemplo, 2-propanona, 4-metil-2-pentanona; um éter, por exemplo, 1,4-dioxano, l,l'-oxibisetano, tetrahidrofu rano, e um solvente orgânico aprótico polar, por exemplo, Ν,Ν-dimetilformamida (DM]?), Ν,Η-dimetilacetamida (DMÀ), sulfó xido de dimetilo (DMSO), nitrobenzeno, l-metil-2-pirrolidinona, e produtos semelhantes. A adição de uma base adequada como por exemplo, um carbonato ou bicarbonato de um metal alcalino, hidreto de sódio ou uma base orgânica como, por exemplo, Ν,Ν-dietiletanamina ou N-(l-metiletil)-2-propanamina pode ser utilizada para eliminar o ácido que é libertado durante o decurso da reacção. Temperaturas ligeiramente elevadas podem au mentar a velocidade da reacção.

Os compostos de fórmula (I) em que L é um radical 1 z 2 de fórmula (b-3) na qual Z é NH e Z é diferente de uma liga 2 2 —fi ção directa, sendo o referido Z representado por Z , e os referidos compostos por (I-c-5) podem ser preparados fazendo reagir um isocianato ou isotiocianato de fórmula (I-c-6) com um reagente de fórmula (XIV).

X

R⁶-Z²-a~H + X=C=N-Alk-D -----> R⁶-Z²“^a-C-NH-Alk-D (XIV) (I-c-6) (I-c-5)

Os compostos de fórmula (I) em que 1 é um radical

ρ Ί. , com a fórmula (Ίο—3) na qual Z é NH e Z é diferente de uma 1 1-a ligação directa, sendu o referido Z representado por Z θ os referidos compostos por (I-c-7), podem ser preparados fazendo reagir um isocianato ou isotiocianato de fórmula (XV) com um composto de fórmula (I-c-8).

X

R⁶-N=C=X + H-Z¹“^a-Alk-D ------- R⁶-NH-C-Z^{1 a}-Alk-D (XV) (I-c-8)

A reacção de (XIV) com (I-c-6), ou (XV) com (I-c-8) é geralmente conduzida num solvente adequado inerte na reacção como, por exemplo, um éter, por exemplo tetrahidrofurano e produtos semelhantes. As temperaturas elevadas podem ser adequadas para aumentar a velocidade da reacção.

Os compostos de fórmula (I) em que 1 é um radical de fórmula (b-3) na qual Z é uma ligação directa e Z é dife rente de uma ligação directa, sendo os referidos compostos re presentados por (I-c-9), podem ser preparados fazendo reagir um composto de fórmula (XVI) ou um seu derivado reactivo com um composto de fórmula (I-c-8).

X X

R⁶-C-0H + H-Z^{1 a}-Alk-D ------- R^C-Z^-Alk-D (XVI) (I-c-8) (I-c-9)

A reacção de (XVI) com (I-c-8) pode ser geralmente conduzida por procedimentos de reacção de esterificação ou amidação conhecidos. Ror exemplo, pode converter-se o ácido carboxilico num derivado reactivo, por exemplo, um anidrido ou um halogeneto de ácido carboxilico, que posteriormente se faz reagir com (I-c-8), ou fazendo reagir (XVI) e (I-c-8) com um reagente adequado susceptível de formar amidas ou ésteres,

por exempLo, diciclohexilcarbodiimida, iodeto de 2-cloro-l-me tilpiridínio e produtos semelhantes, sendo as referidas reacções mais convenientemente conduzidas num solvente adequado como, por exemplo, um éter, por exemplo, tetrahidrofurano, um hidrocarboneto halogenado, por exemplo, diclorometano, triclo rometano ou um solvente aprótico polar. Pode ser adequada a adição de uma base como, por exemplo, N,N-dietiletanamina.

Os compostos de fórmula (I) em que L é um radical z 3 3 2 de fórmula L -alcanodiilo C_o <, sendo o referido Ir Ar , Het, 2 62

Ar -sulfonilo ou um radical de fórmula R -Z -C(=X)-, e sendo os referidos compostos representados pela fórmula (I-c-10), podem também preparados fazendo reagir um alcenileno adequado de fórmula (XVII) com um composto de fórmula (I-d).

3

L -C₂_galcenodiilo-H + H-D ----> L -C^^alcanodiilo-D (XVII) (I-d) (I-c-10)

Os compostos de fórmula (I) em que L é um radical de fórmula (b-4) ou 2-hidroxietilo, sendo os referidos compos tos representados pela fórmula (I-c-11), podem também ser pre. parados fazendo reagir um reagente (XVIII) com um composto de fórmula (I-d).

R²⁵ /°\ + H-D ----> R²⁵-CH(OH)-CH₂-D (XVIII) (I-d) (I-c-11)

R²^ em (XVIII) e (I-c-11) são hidrogénio ou um radical r7~O-CH₂-. As reacções de (XVII) com (I-d) e (XVIII) com (I-d) podem ser conduzidas com agitação, e se desejado com aquecimen to dos reagentes. As referidas reacções podem ser conduzidas num solvente adequado como por exemplo, uma cetona, por exemplo, 2-propanona, 4-metil-2-pentanona, um éter, por exemplo, tetrahidrofurano, l,l’-oxibisetano, um álcool, por exemplo,

metanol, etanol, 1-butanol, um solvente aprótico polar, por exemplo, N,N-dimetilformamida, Ν,Ν-dimetilacetamida, e produtos semelhantes.

4-5 6

Os compostos de fórmula (I) em que R^? ou R são Het, podem também ser preparados por procedimentos conhecidos para a preparação de sistemas em anel conhecidos ou pro cedimentos análogos. Descrevem-se vários desses procedimentos de ciclização por exemplo, na Publicação de Patente Europeia Publicada n² 151 826, que aqui se incorpora como referência.

Por exemplo, os compostos de fórmula (I-c-12) podem ser obtidos por uma reacção de ciclodessulfurização de (I-c-13) por procedimentos semelhantes aos descritos para a preparação de (I-b-1) a partir de (VII).

(I-c-13) (I-c-12)

Em (I-c-13) e (I-c-12) _e r22 _{aQ mesmag} significações acima descritas.

Os compostos de fórmula (I) podem ser convertidos uns nos outros por procedimentos conhecidos de transformação de grupos funcionais. Alguns exemplos desses procedimentos se. rão a seguir apresentados.

Os compostos de fórmula (I), em que -B- é -S- podem ser convertidos nos compostos correspondentes de fórmula (I), em que -B- é -S0- ou -S0₂- por uma reacção de oxidação a dequada, por exemplo, fazendo reagir os primeiros compostos com um agente de oxidação adequado como, por exemplo, perioda

to de potássio, um peróxido, por exemplo, o ácido 3-clorobenzenocarboperoxóico, peróxido de hidrogénio, e produtos semelhantes, num solvente adequado como por exemplo, um éter, por exemplo, tetrahidrofurano, l,l‘-oxibisetano, um hidrocarboneto, por exemplo, benzeno, um hidrocarboneto halogenado, por e xemplo, diclorometano, triclorometano e produtos semelhantes. No caso em que se pretenda um grupo sulfinilo, a referida reacção de oxidação é conduzida de preferência a temperaturas mais baixas com aproximadamente um equivalente do agente oxidante, enquanto quando se pretende um grupo sulfonilo, essa reacção de oxidação pode ser conduzida à temperatura ambiente ou a temperatura elevada com um excesso do agente de oxidação.

Os compostos de fórmula (I) contendo um substituinte ciano podem ser convertidos nas aminas correspondentes por agitação e, se desejado, por aquecimento dos compostos ciano de partida num meio contendo hidrogénio na presença de uma quantidade adequada de um catalisador adequado como por exemplo, platina em carvão, níquel-Raney e catalisadores seme lhantes. Os solventes adequados são, por exemplo, metanol, etanol, e produtos semelhantes.

átomo de hidrogénio da(s) função(ões) amino dos compostos de fórmula (I) pode ser substituido por procedimentos conhecidos como por exemplo, N-alquilação, N-acilação, N-alquilação redutora e métodos semelhantes. Por exemplo, podem introduzir-se grupos alquilcarbonilo, arilcarbonilo e gru pos semelhantes fazendo reagir a amina de partida com um ácido carboxilico adequado ou com um seu derivado como por exemplo, um halogeneto de acilo, anidrido de acilo e compostos se melhantes.

Os compostos de fórmula (X) contendo uma amina substituída podem ser convertidos nos compostos correspondentes de fórmula (I) em que o referido azoto contém um átomo de hidrogénio por processos conhecidos para a preparação do gru- 26 -

po NH. Por exemplo, quando a referida amina é substituída com um grupo alquiloxi carbonilo por tratamento do material de partida com um ácido ou uma base num solvente adequado. Co mo ácidos ou bases adequados podem citar-se os ácidos hidrohá licos, por exemplo, o ácido clorídrico ou ácido bromídrico, ácido sulfúrico, fosfórico e ácidos semelhantes utilizados de preferência em solução aquosa ou misturados com, por exemplo, ácido acético. As bases adequadas são os hidróxidos, hidretos, ou alcóxidos de metais alcalinos em meio aquoso ou alcoólico. Ou, quando o referido azoto é substituído com um grupo ó

Ar -CHg, por tratamento dos compostos de partida com hidrogénio na presença de um catalisador adequado, por exemplo, palá dio em carvão, platina em carvão, de preferência num meio alcoólico ou semelhante.

Os compostos de fórmula (I) contendo um átomo de azoto substituído com Ar^-CHg- podem também ser convertidos nos compostos correspondentes em que o referido azoto é substituído com alquiloxi carbonilo, por exemplo por tratamento dos primeiros compostos com alquil carbonohalogena to, por exemplo, carbonocloridrato de etilo na presença de um solvente adequado, por exemplo, metilbenzeno e, se desejado, na presença de uma base adequada.

Os compostos de fórmula (I) em que o azoto da piperidina, pirrolidina ou hexahidro-lH-azepina está substituído com um grupo alquiloxi C.^-carbonilo podem ser convertidos nos compostos correspondentes em que o azoto do anel é substi tuído com metilo por redução dos compostos de partida com um reductor adequado como por exemplo tetrahidroaluminato de lítio.

Os compostos de fórmula (I) contendo um grupo ami no podem ser convertidos nos compostos contendo isotiocianato correspondentespor tratamento dos compostos de partida de ami no com CSg opcionalmente na presença de N,N-metanotetrailbis- 27 /“ciclohexamina 7.

Os compostos de fórmula (I) contendo um substituinte hidroxi, como por exemplo os compostos de fórmula (I)

Ί em que -G-R é hidroxi, podem ainda ser O-alquilados com um reagente adequado na presença de uma base adequada. As bases adequadas sao hidretos de metais alcalinos como por exemplo hidróxido de sódio.

Os compostos de fórmula (I) contendo um grupo éster podem ser convertidos nos ácidos carboxilicos correspondentes por procedimentos de saponificação conhecidos, por exemplo tratando o composto de partida com uma solução alcalina aquosa ou acídica aquosa. Vice versa, o grupo de ácido car boxílico pode ser convertido no grupo éster correspondente par processos de esterificação conhecidos.

Em todas as preparações antecedentes e seguintes, os produtos de reacção podem ser isolados da mistura reaccio nal e, se necessário, purificados adicionalmente de acordo com processos geralmente conhecidos.

Os compostos de fórmula (I) têm propriedades bási cas e, consequentemente, podem ser convertidos nas suas formas de sais de adição de ácido não tóxicos terapeuticamente activos por tratamento com ácidos adequados, como por exemplo ácidos inorgânicos, por exemplo ácidos hidrohálicos, por exem pio ácido clorídrico, bromídrico e semelhantes, e ácido sulfú rico, ácido nítrico, ácido fosfórico e semelhantes; ou ácidos orgânicos como por exemplo ácido acético, propanóico, hidroxi acético, 2-hidroxipropanóico, 2-oxopropanóico, etanodióico, propanodióico, butanodióico, (Z)-2-butenodióico, (E)-2-buteno dióico, 2-hidroxibutanodióico, 2,3-dih.idroxibutanodióico, 2-hidroxi-l,2,3-propanotricarboxílico, metanossulfónico, etanos sulfónico, benzenossulfónico, 4-metilbenzenossulfónico, ciclo hexanossulfamico, 2-hidroxibenzóico, 4-amino-2-hidroxibenzói- 28 -

co e ácidos semelhantes. Alternativamente a forma salina pode ser convertida por tratamento com uma substancia alcalina na forma de base livre.

Os compostos de fórmula (I) contendo protões ácidos podem também ser convertidos nas suas formas de sal de substituição de metais ou aminas não-tóxicos terapeuticamente activos por tratamento com bases adequadas orgânicas ou inorgânicas. Alguns dos intermediários e dos compostos de partida nas preparações antecedentes são compostos conhecidos que podem ser preparados de acordo com processos conhecidos para preparar esses ou compostos semelhantes e outros são novos. Serão a seguir descritos com maior detalhe vários desses processos de preparação.

Os intermediários de fórmula (II), em que B é CH₂, Σ³ é NH e W é alquiloxi sendo os referidos intermediários representados pela fórmula (ΙΙ-b), podem ser preparados fazendo reagir um derivado de cianometilo de fórmula (ΣΙΣ) com um álcool, por exemplo, metanol, etanol, e compostos semelhan tes, na presença de um ácido, por exemplo, ácido clorídrico.

^^galcanol ácido ----------->

(ΣΙΣ)

R _t NH /7Λ li

L-N CH₂-C-0-C-_L_galquilo ^n (Il-b)

Os intermediários de fórmula (IV) podem ser prepa rados por uma reacção de redução de uma 4-piperidona, 3-pirro lidinona ou hexahidro-lH-azepin-4-ona adequada e, se desejado, seguido por procedimento de transformação de grupos adequados conhecidos, por exemplo, no caso em que um composto de fórmula (IV-b) é desejado, fazendo reagir o álcool assim obtido com cloreto de tionilo, cloreto de metilsulfonilo e compostos semelhantes para se obter um grupo substituível adequado.

Os materiais de partida como por exemplo intermediários de fórmula (VIII), (X) e (XI) podem ser convenientemente preparados por procedimentos conhecidos descritos, por exemplo, nas Patentes U.S. Nas 4 219 559, 4 335 127, 4 342 870, 4 443 451, 4 634 704, 4 695 569 e 4 588 722, que são aqui incorporadas como referência.

A partir da fórmula (I) é evidente que os compostos da presente invenção podem ter vários átomos de carbono assimétricos na sua estrutura. Cada um desses centros quirais pode estar presente numa configuração -R ou -S, estando esta notação -R e -S em correspondência com as regras descritas por R.S. Cahn, C. Ingold e V. Prelog em Angew. Chem., Int. Ed. Engl., 385, 511 (1966).

As formas estereoquimicamente isoméricas puras dos compostos de fórmula (I) podem ser obtidas por aplicação de procedimentos conhecidos.

Os diastereoisómeros podem ser separados por processos de separação física como por exemplo técnicas de cristalização e cromatografia selectivas por exemplo, distribuição em contra-corrente, e podem separar-se os enantiómeros uns dos outros por cristalização selectiva dos seus sais dias, tereoméricos com ácidos opticamente activos.

As formas estereoquimicamente isoméricas puras po

dem também ser derivadas das formas estereoquimicamente isomé ricas puras correspondentes dos materiais de partida adequados, com a condição de a reacção ocorrer estereoespecificamen te.

E evidente que os racematos diastereoméricos cis e trans podem ainda ser resolvidos nos seus isómeros ópticos, cis(+), cis(-), trans(+) e trans(-) por aplicação de metodolo gias conhecidas dos especialistas.

As formas estereoquimicamente isoméricas dos compostos de fórmula (I) estão naturalmente englobadas no âmbito da presente invenção.

Os compostos de fórmula (I), os seus sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis e as suas formas es tereoquimicamente isoméricas possíveis possuem propriedades farmacológicas úteis. Mais particularmente, eles são activos como anti-histamínicos com actividade que pode ser facilmente demonstrada por exemplo, pelos resultados obtidos no ensaio de Protection of Rats from Compound 48/80-induced lethality, o ensaio de Histamine antagonism in Guinea Pig e o ensaio de Ascaris Allergy test in Dogs descritas em Arch. Int. Pharmacodyn. Ther. 251, 39-51 (1981). Para além das suas propriedades anti-histamínicas alguns dos compostos em análise também apresentam antagonismo à serotonina. Enquanto alguns deles são activos no ensaio de Antagonismo à Úlcera de Tensão em Ratos que está relacionado com o ensaio descrito em European Journal of Pharmacology, 137 (1987) 127-129.

Além disso os compostos de fórmula (I), os seus sais de adição de ácido e formas estereoquimicamente isoméricas farmaceuticamente aceitáveis são particularmente atractivos devido ao seu perfil farmacocinético favorável. Em particular, alguns apresentam um rápido estabelecimento dos seus efeitos anti-histamínicos que se tornam instantaneamente pre- 31 -

sentes

Dadas as suas propriedades anti-histamínicas, os compostos de fórmula (I) e os seus sais de adição de ácido são muito úteis no tratamento de doenças alérgicas como por £ xemplo, rinite alérgica, conjuntivite alérgica, urticária cró ! nica, asma alérgica e doenças semelhantes.

Dadas as suas propriedades farmacológicas úteis os compostos em análise podem ser formulados em várias formas farmacêuticas para administração particularmente na forma de composições aquosas já que os compostos da fórmula (I) apresentam uma solubilidade em água superior. Para preparar as composições farmacêuticas da presente invenção, combina-se uma quantidade eficaz do composto particular, na forma de sal de adição de base ou de ácido, e como ingrediente activo, em mistura íntima com um veículo farmaceuticamente aceitável, veículo que pode tomar várias formas dependendo da forma de preparação pretendida para administração. Estas composições farmacêuticas apresentam-se desejavelmente na forma de dosagem unitária adequada, de preferência para administração oral, rectal, percutânea ou para injecção parentérica. Por exemplo, na preparação das composições em formas de dosagem oral, pode utilizar-se qualquer dos meios farmacêuticos habituais, como por exemplo, água, glicóis, óleos, álcoois e produtos semelhan tes no caso de preparações orais líquidas por exemplo suspensões, xaropes, elixires e soluções, ou veículos sólidos como por exemplo amidos, açúcares, caulino, agentes lubrificantes, ligantes, de desintegração e produtos semelhantes no caso de pós, pílulas, cápsulas e comprimidos. Dada a sua facilidade de administração, os comprimidos e cápsulas representam as formas de unidades de dosagem oral mais vantajosas, em que se utilizam obviamente veículos sólidos farmacêuticos. Para composições perentéricas, o veículo compreenderá habitualmente á gua esterilizada, pelo menos na maior parte, além de se incluirem doutros ingredientes, por exemplo, para auxiliar a so

lubilidade. As soluções injectáveis, por exemplo, podem ser preparadas compreendendo o veículo soluções salinas, solução de glicose ou uma mistura de solução de salina e glicose. As suspensões injectáveis podem também ser preparadas com veículos líquidos adequados, agentes de suspensão e produtos semelhantes. Nas composições adequadas para administração percuta nea, o veículo compreende opcionalmente um agente de melhoria de penetração e/ou um agente molhante adequado, opcionalmente combinado com aditivos adequados de qualquer natureza, em pro, porções menores, aditivos que não introduzem um efeito prejudicial significativo na pele. Os referidos aditivos podem facilitar a administração à pele e/ou serem úteis para a preparação das composições pretendidas. Estas composições podem ser administradas de várias formas, por exemplo, como adesivo transdérmico, spot on” como unguento. Os sais de adição de á eido de (I) devido à sua superior solubilidade em água em relação à forma de base correspondente, são obviamente mais ade quados para a preparação de composições aquosas.

Ê especialmente vantajoso formular as composições farmacêuticas acima mencionadas em formas de dosagem unitárias para facilidade de administração e uniformidade de dosagem. A forma de unidade de dosagem utilizada na memória descritiva e reivindicações anexas refere-se a unidades fisicamente discretas adequadas como dosagens unitárias, contendo cada unidade uma quantidade pré-determinada de ingrediente ac tivo calculada para produzir o efeito terapêutico pretendido em associação com o veículo farmacêutico necessário. Exemplos dessas unidades de dosagem são os comprimidos (incluindo comprimidos fendidos ou revestidos), cápsulas, pílulas, embalagens em pó, bolachas, soluções ou suspensões injectáveis, saquetas de chá, sacos de chá, e produtos semelhantes, e os seus múltiplos segregados.

A presente invenção refere também um processo de tratamento de doenças alérgicas em animais de sangue quente

sofrendo das referidas doenças alérgicas por administração de uma quantidade anti-alérgica eficaz de um composto de fórmula (I) ou de um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente acei tável.

Os especialistas no tratamento de doenças alérgicas em animais de sangue quente poderão facilmente determinar a quantidade eficaz a partir de ensaios apresentados em segui da. Em geral pensa-se que uma quantidade eficaz deve ser de 0,001 mg/kg a 100 mg/kg de peso corpóreo, e mais preferivelmente de 0,01 mg/kg a 1 mg/kg de peso corpóreo.

Os seguintes exemplos pretendem ilustrar e não li mitar o âmbito da presente invenção em todos os seus aspectos. A menos que se indique o contrário todas as partes são em peso.

PARTE EXPERIMENTAL

A. Preparação dos Intermediários

Exemplo 1

Borbulharam-se 2350 partes de cloreto de hidrogénio em 5600 partes de etanol frio (banho de gelo) a 10°C. Adi cionaram-se em seguida gota a gota, durante um período de 45 minutos, 1500 partes de l-(fenilmetil)-4-piperidinoacetonitri lo. Após terminar a adição, agitou-se a mistura global durante 20 horas à temperatura ambiente. Evaporou-se a mistura reaccional e agitou-se 0 resíduo em 2400 partes de acetonitri lo. Separou-se 0 produto por filtração, lavou-se com 560 partes de acetonitrilo e secou-se, obtendo-se 2000 partes (85,7 /) de l-(fenilmetil)-4-piperidinoetanimidato de O-etilo diclo ridrato (interm. 1).

Exemplo 2

a) Hidrogenou-se à pressão normal e à temperatura ambiente

uma mistura de 46 partes de hexahidro-4-oxo-lH-azepino-l-carboxilato de etilo, 26 partes de benzenometanamina, 2 partes de solução de tiofeno em metanol a 4$ e 400 partes de metanol, com 4 partes de um catalisador de paládio em carvão a 10$. Após a quantidade calculada de hidrogénio ter sido absorvida, separou-se o catalisador por filtração e evaporou-se o filtra do obtendo-se 69,1 partes (100$) de hexahidro-4-/T'(fenilmetil) amino_7-lH-azepino-l-carboxilato de etilo na forma de um resí duo (interm. 2).

b) Hidrogenaram-se 69,1 partes de hexahidro-4-/T*(fenilmetilJamino^Z-lH-azepino-l-carboxilato de etilo na presença de uma solução de tiofeno em metanol a 4$ e metanol à pressão normal e à temperatura ambiente com 4 partes de um catalisador de paládio em carvão a 10$. Após a quantidade calculada de hidrogénio ter sido absorvida, separou-se o catalisador por filtração e evaporou-se o filtrado, obtendo-se 46,9 partes (100$) de 4-aminohexahidro-lH-azepino-l-carboxilato de etilo na forma de um resíduo (interm. 3).

c) Adicionaram-se gota a gota 46,9 partes de 4-aminohexahi dro-lH-azepino-l-carboxilato de etilo a uma mistura agitada e arrefecida (-10°C) de 63 partes de dissulfureto de carbono,

52,1 partes de N,N’-metanotetrailbis/~ciclohexanemina_7 e 360 partes de tetrahidrofurano. Após a adição completa, agitou-se a mistura reaaional durante 2 horas à temperatura ambiente. E vaporou-se a mistura reaccional e agitou-se o resíduo em 2,2’-oxibispropano. Separou-se o precipitado por filtração, e eva porou-se o filtrado, obtendo-se 70,75 partes (100$ de hexahidro-4-isotiocianato-lH-azepino-l-carboxilato de etilo na forma de um resíduo (interm. 4).

Exemplo 3

Adicionaram-se sucessivamente 7,9 partes de bissulfureto de carbono e 17,2 partes de 4-amino-l-piperidinocar boxilato de etilo a uma temperatura inferior a 10°C a uma mis.

tura agitada e arrefecida de 4 partes de hidróxido de sódio em 60 partes de água. Continuou-se a agitação durante 30 minu tos a esta temperatura. Adicionaram-se em seguida gota a gota 10,9 partes de carbonocloridrato de etilo (reacção exotérmica: a temperatura subiu para cerca de 35°C). Após terminar a adição, continuou-se a agitação durante 2 horas a 60°C. Arrefeceu-se a mistura reaccional e extraiu-se o produto com metilbenzeno. Secou-se, filtrou-se e evaporou-se o extracto, obten do-se 22 partes (100%) de 4-isotiocianato-l-piperidinocarboxi lato de etilo na forma de um resíduo (interm. 5).

Preparam-se também de modo semelhante: 4-isotiocianato-l-(fenilmetil)piperidina na forma de um resíduo (interm. 6) e 3-isotiocianato-l-pirrolidinocarboxilato de etilo na forma de um resíduo (interm. 7).

Exemplo 4

a) Agitou-se durante 6 horas à temperatura de refluxo uma mistura de 19 partes de 2-cloro-3-nitropiridina, 13,5 partes de 2-etoxietanamina, 13 partes de bicarbonato de sódio e 240 partes de etanol. Após arrefecimento, filtrou-se a mistura em terra de diatomáceas e evaporou-se o filtrado, obtendo-se

25,5 partes (100%) de H-(2-etoxietil)-3-nitro-2-piridinamina na forma de um resíduo (interm. 8).

b) Hidrogenou-se à pressão normal e a 50°C uma mistura de

25,5 partes de N-(2-etoxietil)-3-nitro-2-piridinamina, 2 partes de uma solução de tiofeno em metanol a 4% e 200 partes de metanol, com 3 partes de um catalisador de carvão em paládio a 10%. Após ter sido absorvida a quantidade calculada de hidrogénio, separou-se o catalisador por filtração, e evaporou-se o filtrado, obtendo-se 25 partes (100%) de N²-(2-etoxietil)-2,3-piridinodiamina na forma de um resíduo (interm. 9).

c) Agitou-se durante a noite à temperatura de refluxo uma mistura de 25 partes de H -(2-etoxietil)-2,3-piridinodiamina,

partes de 4-isotiocianato-l-piperidinocarboxilato de etilo e 450 partes de tetrahidrofurano. Evaporou-se a mistura reaccional e retomou-se o resíduo em triclorometano. Lavou-se a fase orgânica 2 vezes com água, secou-se, filtrou-se e evaporou-se. Cristalizou-se o resíduo de uma mistura de acetonitri lo e 2,2’-oxibispropano. Separou-se o produto por filtração e secou-se, obtendo-se 35 partes (73,7%) de 4-Z^-/ //^-/“(k-etoxietiDamino^T^-piridinilJTamino^Ttioxometil^Zamino^Z-l-pi peridinocarboxilato de etilo na forma de um resíduo (interm. 10).

Prepararam-se também de modo semelhante:

Tabela

Dados físicos	02 o o o o o o g tí κ pf pf ri pf ® «5 -5 -9 -9 M *9 ri Μ Μ Μ Μ Μ M -P CQ 02 02 02 m CQ + φ φ φ φ Φ Φ 02 ri ri ri ri ri ri •ri
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amino 7-tioxometil_7amino 7-1-piperidinocarboxilato de etilo na forma de um resíduo (interm. 24).

I ι í Exemplo 5

a) Agitou-se e refluxou-se durante 2 horas uma mistura de |

37,5 partes de 4-isotiocianato-l-metilpiperidina, 21,8 partes ) i de 4-metoxi-l,2-benzenodiamina e 270 partes de tetrahidrofura 1 no. Evaporou-se a mistura global, obtendo-se 44 partes (100%) de N-(2-amino-5-metoxifenil)-N’-(l-metil-4-piperidinil)tioureia na forma de um resíduo (interm. 26).

b) Agitou-se uma mistura de 44 partes de N-(2-amino-5-meto xifenil)-N^,-(l-metil-4-piperid.inil)tioureia, 38,9 partes de 6 xido de mercúrio (II) e 270 partes de tetrahidrofurano e refluxou-se durante 2 horas à temperatura do refluxo. Filtrou-se a mistura reaccional enquanto quente com terra de diatomáceas e evaporou-se o filtrado. Purificou-se o resíduo por cromatografia de coluna em sílica gel utilizando em primeiro lugar uma mistura de triclorometano e metanol (95:5 em volume) e em seguida uma mistura de triclorometano e metanol, saturada com amoníaco (85»15 em volume) como eluentes. Recolheram-se as fracçães puras e evaporou-se o eluente, obtendo-se 50,5 partes (100%) de 5-metoxi-N-(l-metil-4-piperidinil)-lH-benzimida zol-2-amino na forma de um resíduo (interm. 27).

Preparou-se de modo semelhante: 5,6-dimetoxi-N-(l-metil-4-piperidinil)-lH-benzimidazol-2-amino (interm. 28).

Exemplo 6

Agitou-se durante a noite a 70°0 uma mistura de 32 partes de l-cloro-2-etoxietano, 94,5 partes de dibromidrato de N-(4-piperidinil)-lH-benzimidazol-2-amino, 90 partes de carbonato de sódio e 540 partes de Ν,Ν-dimetilacetamida. Após arrefecimento, deitou-se a mistura reaccional em água. Ex- 40 -

traiu-se o produto com diclorornetano. Secou-se o extracto, filtrou-se e evaporou-se. Colocou-se o resíduo em ebulição em acetonitrilo. Após arrefecimento, separou-se por filtração o produto precipitado e secou-se, obtendo-se 42,4 partes (58,8 %) de N-/“l-(2-etoxietil)-4-piperidinil_—7-lH-benzimidazol-2-amina, pf. 212°C (interm. 29).

Exemplo 7

Hidrogenou-se à pressão normal e à temperatura am biente uma mistura de 36,6 partes de bromidrato de N-(4-piperidinil)-lH-benzimidazol-2-amina, 10 partes de poli(oximetileno), 2 partes de uma solução de tiofeno em metanol a 4%, 200 partes de metanol e 20 partes de hidróxido de potássio, com 4 partes de um catalisador de paládio em carvão a 10%, Após ter sido consumida a quantidade calculada de hidrogénio, separou-se o catalisador por filtração e evaporou-se o filtra do. Tratou-se o resíduo com uma solução de hidróxido de sódio. Separou-se por filtração o produto precipitado e secou-se, ob tendo-se 13,7 partes de (59,4%) de N-(l-metil-4-piperidinil)-lH-benzimidazol-2-amina (interm. 30).

Exemplo 8

Adicionaram-se 4,8 partes de uma dispersão a 50% de hidreto de sódio em atmosfera de azoto a uma dispersão agi tada de 28,9 partes de 4-(lH-benzimidazol-2-ilamino)-l-piperi dinocarboxilato de etilo em 282 partes de N,K-dimetilformamida (evolução gasosa - reacção ligeiramente isotérmica). Agitou-se a mistura durante 1,5 horas à temperatura ambiente. Adicionaram-se gota a gota 8,3 partes de cloroacetonitrilo a +10 °C arrefecendo com banho de gelo. Após a adição completa, deixou-se a temperatura atingir a temperatura ambiente e em seguida agitou-se durante a noite. Evaporou-se a mistura rea£ cional e retomou-se o resíduo em água e 4-metil-2-pentanona. Lavou-se a fase orgânica separada três vezes com água, secou-se, filtrou-se e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cro

matografia de coluna em sílica gel usando uma mistura de triclorometano e metanol (95:5 em volume) como eluente. Recolheram-se as fracções puras e evaporou-se o eluente. Cristalizou -se o resíduo de metilbenzeno. Separou-se o produto por filtração e secou-se, obtendo-se 12,4 partes (37,8%) de 4-7 /~1-(cianometil)-lH-benzimidazol-2-il__7amino_7-l-piperidinocarb£ xilato de etilo na forma de um resíduo (interm. 31).

B. Preparação dos Compostos Finais

Exemplo 9

Agitou-se durante 2 horas à temperatura de refluxo uma mistura de 9 partes de 4-Λ7”(2-etoxietil)amino_7-3-piridinil__7amino__7tioxometil_7amino__7-l-piperidinocarbo xilato de etilo, 13 partes de óxido de mercúrio (II), 0,1 par tes de enxofre e 120 partes de etanol. Filtrou-se a mistura reaccional em terra de diatomáceas e evaporou-se o filtrado. Converteu-se o resíduo num sal cloridrato em 2-propanona. Separou-se o sal por filtração e secou-se, obtendo-se 6,5 partes (71,0%) de 4-7~/”3-(2-etoxietil)-3H-imidazo/~4,5-b__7-piri din-2-il_7amino_7-l-piperidinocarboxilato de etilo monocloridrato; pf. 185»0°C (composto 1).

Prepararam-se também de modo semelhante:

Tabela

Comp. Na	1	n	G	R1	A1	Dados físicos
2	CH3-CH2-0-C0-	1	0	-H	N	resíduo
3	CHj —CBL·, —0 —C 0—	1	S	1 H	N	resíduo
4	CH3-CH2-0-C0-	1	0	-CHx/0x LJ	N	resíduo
5	CH3-CH2-0-C0-	1	0	-CH2-CH2-0H	N	resíduo
6	f>2-	1	0	-CH?-CH?-OH	CH	resíduo
	\=/
7	CH3-CH2-0-C0-	2	0	-ch2-ch3	OH	resíduo
8	CH3-CH2-0-C0-	0	0	-CH2-CH3	N	resíduo
9	CH3-CH2-0-C0-	2	0	-H	OH	resíduo

e (dietilamino)etilJZ-3H-imidazo/7*4,5-b_7piridin^-ilJTaminoJZ-l-piperidinocarboxilato de etilo na forma de um resíduo (composto 10).

Exemplo 10

Agitou-se durante 2 horas à temperatura ambiente uma mistura de 22,4 partes de N-/“4-/”*(2-etoxietil)amino_<_7“5-pirimidinilJZ-N ’-/“l-(f enilme t il)-4-piperidinil_7tioureia, 17,3 partes de óxido de mercúrio (II), 0,1 partes de enxofre e 270 partes de tetrahidrofurano. Piltrou-se a mistura reac- 43 -

cional enquanto quente em terra de diatomáceas. Evaporou-se o filtrado e purificou-se o resíduo por cromatografia de coluna em sílica gel utilizando uma mistura de triclorometano e meta nol (95:5 em volume) como eluente. Recolheram-se as fracções puras e evaporou-se o eluente, obtendo-se 16,3 partes (79,3%) de 9-(2-etoxietil)-N-/~l-(fenilmetil)-4-piperidinil_—7-9H-purin-8-amina na forma de um resíduo (composto 11).

Prepararam-se também de modo semelhante:

4-rn- (2-etoxietil)-lH-imidazo/“4,5-cjrpiridin-2-ilJTamino7-1-piperidinocarboxilato de etilo na forma de um resíduo (com posto 12),

4-/”/”3-(2-et oxietil) -3H-imidazo/4,5-c_7píridin-2-il_7amino7-1-piperidinocarboxilato de etilo na forma de um resíduo (com posto 13),

4~/~/”3“Z~ (2-etoxietil)-3H-imidazo/“4,5-b_7piridin-2-ilJ7‘amino_7hexahidro-lH-azepino-l-carboxilato de etilo na forma de um resíduo (composto 14) e (cie+t r ans) -4-/”£”3 - (2 -e t oxiet il) -3H-imi da z o/~4,5 -b_7p iri din-2-ll_7amino_7^,-3-metil-l-piperidinocarboxilato de metilo na forma de um resíduo (composto 15)·

Exemplo 11

Agitou-se durante 1 hora à temperatura de refluxo uma mistura de 13 partes de N-/~2-/~(2-etoxietil)amino 7-5-me tilfenilJT-N -(l-metil-4-piperidino)tioureia, 8,8 partes de ó xido de mercúrio (II) e 90 partes de tetrahidrofurano₀ Filtrou-se a mistura reaccional enquanto quente em terra de diatomáceas e evaporou-se o filtrado. Purificou-se o resíduo por cromatografia de coluna em sílica gel usando uma mistura de triclorometano e metanol, saturada com amoníaco (95:5 em volu me) como eluente. Recolheram-se as fracções puras e evaporou-se o eluente. Converteu-se o resíduo no sal (E)-2-butenodioa to em etanol. Separou-se o sal por filtração e secou-se, ob- 44 -

tendo-se 6,2 partes (30,5#) de l-(2-etoxietil)-5-metil-N-(l-metil-4-piperidinil)-lH-benzimidazol-2-amina (E)-2-butenodioato (1:2), pf. 218,4°C (composto 16).

Exemplo 12

Agitou-se durante a noite à temperatura de refluxo uma mistura de 120 partes de l-(fenilmetil)-4-piperidinoetanimidato de 0-etilo dicloridrato, 45,9 partes de 2-(2,3-diamino-2-piridinil)etanol e 400 partes de metanol. Adicionou-se outra porção de 60 partes de l-(fenilmetil)-4-piperidi noetanamidato de 0-etilo dicloridrato e continuou-se a agitação durante 8 horas sob refluxo. Após arrefecimento, evaporou -se a mistura reaccional e retomou-se o resíduo em água. Tratou-se a fase aquosa com uma solução de hidróxido de amónio e extraíu-se o produto com diclorometano. Secou-se o extracto, filtrou-se β evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia de coluna em sílica gel usando uma mistura de tricloro metano e metanol, saturada com amoníaco (95t5 em volume) como eluente. Recolheram-se as fracções puras e evaporou-se o eluente, obtendo-se 87 partes (82,7#) de 2-/^-/“l-(fenilmetil)-4-piperidinil_e7metil_7'-3H-imidazo/^-’4,5-b_7piridino-3-etanol na forma de um resíduo (composto 17).

Prepararam-se também de modo semelhante:

- (2 -et oxie t il) -2 -/*“/,1- (f enilmet ilM-piper idinilJ7me t il_7-3H-imidazo-/^-4,5-b_7piridina na forma de um resíduo (composto 18).

Exemplo 13

A uma mistura agitada de 34,64 partes de 4-hidroxi-l-piperidinocarboxilato de etilo e 940 partes de N,N-dimetilformamida adicionaram-se em fases 10 partes de uma dispersão a 50# de hidreto de sódio à temperatura ambiente e em atmosfera de azoto. Após adição completa, continuou-se a agitação durante 1 hora à temperatura ambiente. Adicionou-se gota

a gota a 50°C uma solução de 45 partes de 2-cloro-l-(2-etoxietil)-lH-benzimidazole em Ν,Ν-dimetilformamida. Após terminar a adição, agitou-se a mistura global durante a noite a 50°C. Deitou-se a mistura reaccional em água com gelo e extraiu-se o produto com triclorometano. Secou-se o extracto, filtrou-se e evaporou-se, obtendo-se 50 partes (69,1$) de 4-/7Z”*^~^“^e^2 xietil)-lH-benzimidazol-2-il_7oxi_7-l-piperidinocarboxilato de etilo na forma de um resíduo (composto 19).

Exemplo 14

Agitou-se durante a noite à temperatura de refluxo uma mistura de 14 partes de 4-/”/.~3-(2-hidroxietil)-3H-imi dazo-/~4, 5-bJZpiridin-2-ilJ7amino_7“l-piperidinocarboxilato de etilo, 22 partes de hidróxido de potássio e 160 partes de 2-propanol. Evaporou-se a mistura reaccional e retomou-se o resíduo em água. Tratou-se com sal a fase aquosa usando carbo nato de potássio e extraiu-se o produto com tetrahidrofurano. Secou-se o extracto, filtrou-se e evaporou-se. Cristalizou-se o resíduo de acetonitrilo. Separou-se o produto por filtração e secou-se, obtendo-se 5,5 partes (52,3%) de 2-(4-piperidinil amino)-3H-imidazo/~4,5-b_i_7piridino-3-etanol, pf. 156,9°C (com poste 20).

Prepararam-se também de modo semelhante:

Tabela

— 46 —

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*s= (E)-2-butenodioato e N,N-dimetil-2-(4-piperidinilamino)-lH-benzimidazole-l-etana mina, pf. 126,5°0 (composto 32),

K,N-dietil-2-(4-piperidinilamino)-3H-imidazo/”4,5-b_7piridino -3-etanam±na (E)-2-butenodioato (1:3), pf· 180,8°C (composto 33) β l-/“ (2-metoxietoxi )metil)_7-N-(4-piperidinil)-lH-benzimidazol-2-amina, pf. 148,5°C (composto 34),

1-(2-etoxietil)(4-piperidinil)-lH-imidazo/4,5-b_7piridin-2-aminoetanodioato (1:2), pf. 174,8°C (composto 194)

Exemplo 15

Agitou-se durante a noite à temperatura de refluxo uma mistura de 27 partes de hexahidro-4-/^—2-(2-pirimidiniloxi)etil__7-lH-benzimidazol-2-il_7amino_7-lH-azepino-l-carboxilato de etilo, 160 partes de 1-butanol, 28 partes de hidróxido de potássio, e 2 partes de água. Diluiu-se a mistura reaccional com água e extraiu-se a mistura global com 1-bu tanol· 0 extracto foi seoo, filtrado e evaporado. Retomou-se o resíduo em água e extraiu-se o produto com diclorometano. Secou-se o extracto, filtrou-se e evaporou-se. 0 resíduo foi convertido no sal (E)-2-butenodioato em etanol. Separou-se o sal por filtração e secou-se, obtendo-se 9,77 partes (38,5$) de 2-/”(hexahidro-lH-azepin-4-il)amino__7-lH-benzamidazole-l-etanol (E)-2-butenodioato (1:2); pf 176,l°0 (composto 35).

Preparou-se também de forma semelhante:

3-(2-etoxietil)-N-(hexahidro-lH-azepin-4-il)-3H-imidazo/4,5-b_7piridin-2-amina (E)-2-butenodioato (2:3); pf 180,0°C (com posto 36).

Exemplo 16

Uma mistura de 105 partes de 4-/,”77*l”(2-etoxietilJ

-lH-benzimidazol-2~il_7amino__7hexahidro-lH-azepino-l-carboxilato de etilo, 79 partes de hidróxido de potássio e 833 partes de 1,2-etanodiol foi agitada durante a noite à temperatura de refluxo. Destilou-se a mistura reaccional a pressão reduzida e retomou-se o resíduo com diclorometano. Filtrou-se a fase orgânica e evaporou-se o filtrado. Purificou-se o resíduo por cromatografia de coluna em gel de sílica usando uma mistura de triclorometano e metanol (90:10 em volume) como eluente. Recolheram-se as fracções puras e evaporou-se o eluen te. Converteu-se o resíduo no sal etanodioato. Separou-se o sal por filtração e cristalizou-se em 2-propanol. Separou-se o produto por filtração e secou-se, obtendo-se 16,4 partes (9,9%) de l-(2-etoxietil)-N-(hexahidro-lH-azepin-4-il)-lH-ben zimidazol-2-amino etanodioato (1:3), monohidrato (composto 37).

Exemplo 17

Uma mistura de 140 partes de 2-/~2-/~2-/”/~l-(fenilmet il) -4-piperidinil_7amino__i7-lH-benzimidazol-l-il_i7etoxi_>7etanol e 480 partes de metanol foi hidrogenada à pressão normal e à temperatura ambiente com 5 partes de catalisador de paládio em carvão a 10%. Após ter sido absorvida a quantidade calculada de hidrogénio, separou-se o catalisador por filtração em terra de diatomáceas e evaporou-se o filtrado. Cristalizou-se duas vezes o resíduo de acetonitrilo. Separou-se o resíduo por filtração e secou-se, obtendo-se 53,3 partes (46,0%) de 2-/2-/“²“(4-piperidinilamino)-lH-benzimidazol-l-il_7-etoxi_7etanol, pf. 163,7°C (composto 38).

Prepararam-se também de forma semelhante:

3-(2-et oxiet il)-2-(4-piperidinilmet il)-3H-imidazo/~4,5-b_7piridina (E)-2-butenodioato (2:3), pf. 177,9°C (composto 39), N-/“2 -/“2-(4-piperidinilamino)-3H-imidazo/~4,5-b_7piridin-3-ilJTetilJTglicina de etilo etanodioato (1:3), dihidrato, pf. 187,8°C (composto 40) e

N-et il-N-/72-/~2-(4-piperidinilamino )-3H-imidazo/~4,5-b_7piri din-l-il__7etil_7acetamida, pf. 156,7°C (composto 41).

Exemplo 18

Hidrogenou-se à pressão normal e à temperatura am biente uma mistura de 16,3 partes de 9-(2-etoxietil)-N-/“l-(fenilmetil)-4-’piperidinil_7-9H-purin-8-amina e 200 partes de metanol com 4 partes de um catalisador de paládio em carvão a 10% e 6 partes de catalisador de níquel de Raney. Após ter sido absorvida a quantidade calculada de hidrogénio, sepa rou-se o catalisador por filtração e evaporou-se o filtrado. Purificou-se o resíduo por cromatografia de coluna em gel de sílica usando uma mistura de triclorometano e metanol, satura da com amoníaco (90:10 em volume) como eluente. Evaporou-se a primeira fracção e evaporou-se o sol do eluente. Converteu-se o resíduo no sal (E)-butenodioato em metanol. Separou-se o sal por filtração e secou-se obtendo-se 1,98 partes (8,6$) de 9-(2-etoxietil)-N-(4-piperidinil)-9H-purina-8-amina (E)-2-bute nodioato (1:2), hemihidrato, pf. 192,8°C (composto 42).

Exemplo 19

A uma mistura agitada e sob refluxo de 13,5 partes de 2-/777^1-(^fenilmetil)-4-piperidinilJ7metilJT-3~£ 2-(2-propeniloxi)etiljr-3H-imidazo/~4,5-b_7-piridina e 90 partes de metilbenzeno adicionaram-se gota a gota 5,4 partes de carbonocloridrato de etilo. Após adição completa, continuou-se a agitação durante 1 hora à temperatura de refluxo. Após arrefe cimento, diluiu-se a mistura reaccional com água e tratou-se a mistura global com carbonato de potássio. Extraiu-se o produto com metilbenzeno. Secou-se o extracto, filtrou-se e evaporou-se, obtendo-se 14 partes (75,1$) de 4-/^—/^-3^-ZT2~(2-px^,openiloxi) et il_7-3H-imidazo/~4,5-b__7piridin-2-il_7met il_7-l-pi peridinooarboxilato de etilo na forma de um resíduo (composto 43).

- 50 X

Exemplo 20

Uma mistura de 1,08 partes de l-cloro-2-etoxietano, 2,9 partes de 3-(2-etoxietil)-H-(4-piperidinil)-3H-imidaz0/7*4>5-bJ^piridin-2-amina, 1,06 partes de carbonato de sódio e 45 partes de Ν,Ν-dimetilacet amida foi agitada durante a noi te a 70°G. Deitou-se a mistura reaccional em água e extraiu-se o produto com 4-metil-2-pentanona. Secou-se o extracto, filtrou-se e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por filtração em gel de sílica usando uma mistura de triclorometano e metanol (96:4 em volume) como eluente. Converteu-se o resíduo no sal etanodioato em metanol. Separou-se o sal por filtração, e secou-se obtendo-se 0,7 partes (12,9$) de 3-(2-etoxietil)-N-/*”1- (2-et oxietil) -4-piperidinil_7’-3H-imidazo/”4,5-b_7piridin-2-amina etanodioato (1:2), pf. 176,1°C (composto 44).

Prepararam-se também de forma análoga:

Tabela

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Exemplo 21

Agitou-se durante a noite a 70 °C uma mistura de 6 partes de l-(2-bromoetil)-l,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-ona, 7,63 partes de 2-/“2-/”2-(4-piperidinilamino)-3H-imidazo/”4,5_i -b_7piridin-2-il_7etoxi_<i7etanol, 3 partes de carbonato de sódio e 47 partes de Ν,Ν-dimetilacetamida. Após arrefecimento, deitou-se a mistura reaccional em água e extraiu-se o produto com diclorometano. Secou-se o extracto, filtrou-se e evaporou -se. Purificou-se o resíduo por cromatografia de coluna em gel de sílica utilizando uma mistura de triclorometano e meta nol, saturada com amoníaco (95:5 em volume) como eluente. Recolheram-se as fracções puras e evaporou-se o eluente. Cristã lizou-se o resíduo duas vezes de 2-propanona. Separou-se o produto por filtração e secou-se obtendo-se 6,8 partes (58,4%) de l,3-dihidro-l-/*2-/~4-//~3-/^_2-(2-hidroxietoxi)etil__7-3H·-imidazo Γ4,5-ν- piridin-2-il__7amino_iJ7’-l-piridinil_7etil_7-2H-benzimidazol-2-ona, pf. 177,0°C (composto 77).

Prepararam-se de modo idêntico:

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Tabela

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(Ε)-2-butenodioato

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Exemplo 22

Agitou-se durante a noite a 80°0 uma mistura de |

3,1 partes de metanossulfonato de 2-tiofenoetanol (éster), 7 I partes de 3-(2-etoxietil)-N-(4-piperidinil)-3H-imidazo/“’4»5-· ' -b__7pirid.in.-2-amina etanodioato (1:2), 1,6 partes de carbonato de sódio e 75 partes de Η,Κ-dimetilacetamida. Deitou-se a mistura reaccional em água e extraiu-se o produto com 4-metil -2-pentanona. Secou-se o extracto, filtrou-se e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia de coluna em gel de sílica usando uma mistura de triclorometano e metanol (96:4 em volume) como eluente. Recolheram-se as fracções puras e evaporou-se o eluente. Converteu-se o resíduo no sal etanodioa to em metanol. Separou-se o sal por filtração e secou-se obtendo-se 4>59 partes (52,7$) de 3-(2-etoxietil)-H-/l-/”2-(2-tienil)etil_7-4-piperidinil_7-3H-imidazo/~4,5-b__7-piridin-2- I -amina etanodioato (1:2); pf. 218.2°C (composto 91).

Exemplo 23

Agitou-se durante o fim de semana à temperatura ambiente uma mistura de 9,4 partes de 2-cloroacetonitrilo, 30 partes de 3-(2-etoxietil)-H-(4-piperidinil)-3H-imidazo/74>5-b__7piridin-2-amina, 11 partes de carbonato de sódio e 658 partes de Κ,Κ-dimetilformamida. Deitou-se a mistura reaccional em água e extraiu-se o produto com diclorometano. Secou-se o extracto, filtrou-se e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia de coluna em gel de sílica utilizando uma mistura de triclorometano e metanol (97:3 em volume) como eluente. Recolheram-se as fracções puras e evaporou-se o eluen te. Agitou-se o resíduo em 2,2’-oxibispropano. Separou-se o

I produto por filtração e secou-se a pressão reduzida obtendo-se 7,2 partes de (21,0$) de 4-/*/”3-(2-etoxietil)-3H-imidazo /_>’^r4,5-b_í_7-piridin-2-il_<_7amino_7-l-piperidinoacetonitrilo; pf. 141,4°C (composto 92).

Prepararam-se também de forma semelhante:

Ν-/“1-/~(2,3-dihidro-l,4-benzodioxin-2-il)metil_7-4-piperidi- ^j nil_7-3—(2-etoxietil)-3H-imidazo/ 4»5-b,_7piridin-2-amina; pf.^! 140,7°C (composto 93)»

3- (2-etoxietil)-N-/~l-/”(4-metil-lH-imidazol-5-il)metil_7-4-piperidinil,_7-3H-imidazo/“4,5-b__7piridin-2-£unina, pf. 187,9° j C (composto 94)»

4- /*/73-(2 -et oxiet il) -3H-imidaz o/“4»5 -b_7piridin-2 -il_7amino7-1-piperidinoacetato de etilo etanodioato (1:2), pf. 186,5°C (composto 95)»

-Z~4“ZrY7L-/~2 “ (dimetilamino) e t il__7-lH-benzimidaz ol-2 - ~il_7amino__7-i-piperidinil__7etil__7-2-metil-4H“Pii’id.o/_i''1,2-a_Tpirimidin-4-ona (E)-2-butenodioato (2:5) 2-propanolato (1:1)» pf. 174,6°C (composto 96),

-/2 4-/*/*3 -/2 - (die t ilamino) e t il_7-3H-imidaz o/~*4,5 -b_7- piridin-2 -il_7 amino7-1-piper id.inil_7e t il_7-2 -me t il-4H-pirido27”l,2-a_7pirimidin-4-ona (E)-2-butenodioato (1:2) monohidrato, pf. 132,3°C (composto 97) e

6-/^-2-/74-/”/~3-(2-et oxietil) -3H-imidazo/^—4,5-b_7piridin-2-il_7met il_7-l-piperidinil_7et il_7-7 -met il-5H-tiazolo/^—3»2-a7pirimidin-5-ona (E)-2-butenodioato (2:3) hemihidrato, pf. 152,4°C (composto 98).

Exemplo 24

Agitou-se durante 2 horas à temperatura de refluxo uma mistura de 3,7 partes de /“(2-bromnetil)sulfonil_Tbenzeno, 4,34 partes de 3-(2etoxietil)-U-(4-piperidinil)-3H-imi- j dazo/4,5-b_7piridin-2-amina, 2,5 partes de bicarbonato de só ' dio e 120 partes de etanol. Filtrou-se a mistura reaccional em terra de diatomáceas e evaporou-se o filtrado. Retomou-se I o resíduo em água e extraiu-se o produto com 4-metil-2-pentanona. Secou-se o extracto, filtrou-se e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia de coluna em gel de sílica utilizando uma mistura de triclorornetano e etanol (97:3 em vo lume) como eluente. Recolheram-se as fracçoes puras e evapo- 64 -

rou-se o eluente. Cristalizou-se o resíduo de uma mistura de tetrahidrofurano e 2,2’-oxibispropano. Separou-se o produto i por filtração e secou-se, obtendo-se 2,6 partes (37,1%) de 3- (2-et oxietil )^-/~l-/”*2- (fenilsulfonil) etil_7-4-piperidinil_7- j -3H-imidazo-/”'4,5-b_7’piridin-2-amina hemihidrato, pf. 101,9°C : (composto 99) j

Prepararam-se também de forma semelhante:

3- (2-et oxietil) -N-/l-/“2- (feniltio) et il_7-4-piperidinil_7-3H-imidazo/7^,5-b_7-piridin-2-amina, pf. 102,5°C (composto 100);

4- rn - (2 -e t oxietil) -3H-imidaz o/”4,5 -b_7pir iàin-2 -Í1J7*amino7-!

-N-(l-metiletil)-l-piperidinopropanamida, pf. 163,7°C (compojs i to 101); ι

3- (2-etoxietil)-N-/~1-(2-propenil)-4-piperidinil__7-3H-imiàazo I /4,5-b_7-piridin-2-amina etanodioato (1:2), pf. 183,8°C (com posto 102) e í3 - (2 -et oxietil) -3H-imidazo/_i*“4,5 -b_7piridin-2 -il_7met il7-N-(l-metiletil)-l-piperidinopropanamida, pf. 97,8°C (composto 103).

Exemplo 25

Agitou-se durante 3 horas à temperatura ambiente uma mistura de 4,53 partes de cloroacetonitrilo, 17,3 partes de 3-(2-etoxie111)-2-(4-piperidinilmetil)-3H-imidazo/”4,5-bJ piridina, 6 partes de Ν,Η-dietiletanamina e 94 partes de H,N-dimetilformamida. Deitou-se a mistura reaccional em água e extraiu-se o produto com l,l’-oxibisetano. Secou-se o extracto, filtrou-se e evaporou-se obtendo-se 23,75 partes (100%) de 4-//“3-(2-etoxietil)-3H-imidazo/4,S-bypiridin^-ilJ^metil_7-l-piperidinoacetonitrilo como um resíduo (composto 104).

Exemplo 26

Adicionaram-se 0,5 partes de uma dispersão a 50% de hidreto de sódio a uma mistura agitada de 2,6 partes de 2- 65 -

-(4-piperidinilamino)-3H-imidazo/“’4,5-b_7pirid.in.o-3-etanol e 90 partes de R,N-dimetilformamida. Após agitação durante 30 minutos à temperatura ambiente, adicionaram-se gota a gota

1,2 partes de 3-bromo-l-propeno com arrefecimento. Após adição completa, continuou-se a agitação durante uma hora. Deitou-se a mistura reaccional em água e extraiu-se o produto ' com triclorometano. Secou-se o extracto, filtrou-se e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia de coluna em gel de sílica usando uma mistura de triclorometano e metanol, i

I saturada oom amoníaco (96:4 em volume) como eluente. Recolhe- i ram-se as fracções puras e evaporou-se o eluente. Converteu- ι -se o resíduo no sal etanodioato em etanol. Separou-se o sal | por filtração e secou-se, obtendo-se 1 parte (20,7%) de 2- |

-ΓΓι - (2-propenil )-4-piperidinil_7amino_7-3H-imidazo/*~4, 5-b7-| piridino-3-etanol etanodioato (1:2), pf. 188,4°C (composto 105).

Exemplo 27

Adicionou-se a uma mistura agitada e fria (0°C) de 4,34 partes de 3~(2-etoxietil)-N-(4-piperidinil)-3H-imida^z0Z”*4»5-b_7piridin-2-amina, 1,53 partes de N,N-dietiletanamina e 130 partes de diclorometano, uma solução de 1,63 partes de carbocloridrato de etilo em diclorometano. Após a adição completa, deixou-se a temperatura atingir a temperatura ambiente. Lavou-se a mistura com água e secou-se a fase orgânica separada, filtrou-se e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia de coluna em gel de sílica usando uma mistu ra de triclorometano e etanol (95:5 em volume) como eluente. Recolheram-se as fracções puras e evaporou-se o eluente. Converteu-se o resíduo no sal (E)-2-butenodioato em etanol. Sepa rou-se o sal por filtração e secou-se, obtendo-se 2,02 partes (25,1%) de 4-ΓΓ3 -(2-et oxietil )-3H-imidazo/*4,5-b__7piridin-2-il__7amino__7-l-piperidinocarboxilato de etilo (E)-2-butenodioato (2:3), pf. 153,8°C (composto 106).

Preparou-se também de forma semelhante: ‘

4-/77l-(2-etoxietil)-lH-imidazo/f”4,5-cjrpiridin-2-il_7amino7-1-piperidinocarboxilato de etilo etanodioato (2:5), pf.

157,5°C (composto 107).

I i Exemplo 28

Uma mistura de 3 partes de 3-(2-etoxietil)-N-(4- ; -piperidinil)-3H-imidazo/^—4,5-b_7piridin-2-amina, 3 partes de ; poli(oximetileno), 1 parte de uma solução de tiofeno em metanol a 4%, 120 partes de metanol e 5 partes de ácido acético, sal de potássio, foi hidrogenada à pressão normal e à tempera tura ambiente com 2 partes de um catalisador de paládio em í carvão a 10%. Após ter sido absorvida a quantidade calculada i de hidrogénio, separou-se 0 catalisador por filtração em ter- | ra de diatomáceas e evaporou-se o filtrado. Retomou-se 0 resí í duo em água e tratou-se com uma solução de hidróxido de sódio. Extraiu-se o produto com diclorometano. Secou-se 0 extracto, filtrou-se e evaporou-se. Converteu-se 0 resíduo no sal clori drato em 2-propanona e 2-propanol. Separou-se 0 sal por filtra, ção e secou-se, obtendo-se 2 partes (72,8%) de dicloridrato de 3-(2-et oxietil)-N-(1-metil-4-piperidinil)-3H-imidaz 0-

5-b_7piridin-2-amina, pf. 260,4°C (composto 108).

Preparam-se também de forma semelhante:

Tabela

— 67 —

Comp. Nfl	L	n	G	R1	A1	Dados físicos
109	CH3-	1	S	-ch2SXo. lJ	N	(E)-2-butenodioato(l:2)/ pf. 191.8°G
110	CH3-	1	0	Ώ	N	pf. 136.2 °C
111	CH3-	1	0	-GH2-CH20H	N	pf. 117.0°C
112	C6Hu-c	1	0	-gh2-ch3	H	2 (C00H)2/ pf. 202.2°C
113	CH3-	2	0	-CH2-CH3	CH	2 (C00H)2/ pf. 179.7°G
114	(ch3)2-ch-	1	0	-CH2-CH3	N	2 (C00H)2/ pf. 200.0°G
115	CH3-CH2-	1	0	-GH2-CH3	N	2 (G00H)2/ pf. 200.5°C
116	CH3-	0	0	-CH2-CH3	π	2 (C00H)2/ pf. 159.2°G
117	ch3-	2	0	-CH2-CH3	π	2 (C00H)2/ pf. 159.3°G

Preparam-se também de modo semelhante:

l~/“ (2-metoxietoxi)metil_w7-H-(l-metil-4-piperidinil)-lH-benzi

midazol-2-amina (E)-2-butenodioato (1:2)/ pf. 200,5 °C (compo£ to 118) e í

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N-etil-N-/“2-/“2-/“(l-metil-4-piperidinil)amino_7-3H-imidazo- | /“4,5-b_7-piridin-l-il7etilJ7’acetamida (composto 119),

1-(2-etoxietil)-N-(1-metil-4-piperidinil)-lH-imidazo/~4,5-b__7piridin-2-amina (E)-2-butenodioato (1:2), pf. 163,7°C (compos to 195).

Exemplo 29

Uma mistura de 28 partes de 2-(4-piperidinilamino) -3H-imidazo/~4,5-b_—7-piridina-3-etanol, 20 partes de benzaldeido, 2 partes de uma solução de tiofeno em metanol a 4$ e 160 partes de metanol foi hidrogenada à pressão normal e à temperatura ambiente com 3 partes de um catalisador de paládio em carvão a 10$. Após ter sido absorvida a quantidade cal oulada de hidrogénio separou-se o catalisador por filtração e evaporou-se o filtrado. Retomou-se o resíduo em triclorometano e extraiu-se a mistura global com uma solução aquosa ácida. Lavou-se o extracto 3 vezes com triclorometano e tratou-se com uma solução de hidróxido de sódio. Extraiu-se o produto com diclorometano. Secou-se o extracto, filtrou-se e evaporou -se. Agitou-se o resíduo em l,l’-oxibisetano. Separou-se o produto sólido por filtração e secou-se, obtendo-se 25,2 partes (65,1$) de 2-/’V“l-(fenilmetil)-4-piperidinil__7amino_7-3H-imidazo/^-4,5--b_7piridino-3-etanol, pf. 125,7°C (composto 120).

Prepararam-se também de forma semelhante:

Tabela

CHn-CHo-G-R¹

Gomp. Ha	R	B	G	R1	A1^2^3^4	Dados físicos
121	-H	NH	0	-H	-N=CH-GH=GH-	2HC1/2 H20/ pfo247.3°C
122	-H	NH	0	-GH2-GH20H	-GH=GH-GH=GH-	2 (G00H)2/ pf.l81.3°C
123	-H	NH	0	-CH2-CH3	-CHsGH-N=CH-	pf.l4203°C
124	-H	NH	0	-CH2-CH3	-N«CH-N=CH-	pf. 99O6°C
125	-H	NH	0	-gh2-gh3	-GH=N-CH=GH-	(E)-2-butenodioato(l: :3)pf.l67,4c G
126	-H	ch2	0	-GH2-CH3	-NaGH-GHsGH-	(E)-2-buten£ dioato(ls2) pf. 143.2°G
127	-H	NH	N	-£H2-CH3)2	-N=CH-GH=CH	(E)~2-buteno dioato (2:7) pf. 193.3 °0
128	-CH^	NH	0	-GH2-CH3	-N=GH-GH=GH-	1 1/2(COOH 0.5 H20 cis/ /pf. 140.5°C

Exemplo 30

Uma mistura de 2,4 partes de 2-bromo-5~metil-l,3»

4-tiadiazolo, 5 partes de N-/”l-(2-aminoetil)-4-piperidinil_7-3-(2-etoxietil)-3H-imidazo/7’4,5-b_<_7piridin-2-amina, 1,6 partes de carbonato de sódio e 47 partes de N,N-dimetilacetamida foi agitada durante a noite a 120°C. Após arrefecimento, deitou-se a mistura reaccional em água e extraiu-se o produto com triclorometano. Secou-se o extracto, filtrou-se e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia de coluna em : gel de sílica utilizando uma mistura de triclorometano e meta nol, saturada com amoníaco, (97:3 em volume) como eluente. Re , colheram-se as fracções puras e evaporou-se o eluente. Conver ' teu-se o resíduo no sal etanodioato em etanol. Separou-se o sal por filtração e secou-se, obtendo-se 1,23 partes (13,2%) ;

de 3-(2-etoxietil)-N-/“l-/T*2-/~(5-metil-l,3,4-tiadiazol-2-il)amino^Tetil_7-4-piperidinil_7-3H-iinidazo/~4,5-bJ7piridin-2-a_ i mina etanodioato (1:2), hemihidrato, pf. 197,3°C (composto 129). I i

Preparou-se também de forma semelhante:i s-n-n-ro ~(2-etoxietil)-3H-imidazo/~4,5-b_7piridii!--2-ilJ^etilJ7-l-piperidinil_-7etil_B7tiazol-2-amina (composto'

130?.i i

Exemplo 31j

Agitou-se durante a noite à temperatura de refluxo uma mistura de 1,7 partes de 2-cloropirimidina, 4,33 partes de 4-/7Z~3-(²~^etoxietil)-3H-imidazo/~4,5-b_—7piridin-2-il7metiljf-l-pipôridinoetanamina, 1,7 partes de bicarbonato de sódio e 40 partes de etanol. Evaporou-se a mistura reaccional e deitou-se o resíduo em água. Extraiu-se o produto com triclorometano. Secou-se o extracto, filtrou-se e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia de coluna em gel de sílica usando uma mistura de triclorometano e metanol satura- ! da com amoníaco (95*5 em volume) como eluente. Recolheram-se as fracções puras e evaporou-se o eluente. Gonverteu-se o re- | síduo no sal etanodioato numa mistura de etanol e 2-propanona.| Separou-se o sal por filtração e secou-se, obtendo-se 4,97 i

partes de (48,7$) de N-/“2-F4-FF3-(2-etoxietil)-3H-imidazo i /4,5-‘b_7^,piridixi-2-il__7metil_<_7'-l-piperidinil_-7etil_7-2-pirimi ' dinamina etanodioato (1:3)» pf. 119,7°C (composto 131). '

Preparou-se também de forma semelhante: '

- (2 -et oxietil) -N-/“1-/2 - (2 -pirimidinilamino) et il_7-4-piperi 1 dinil_7-3H“imidazo/~4,5-b_7piridin-2-amina, pf. 149,6°C (com- ’ posto 132).

I Exemplo 32

Adicionou-se gota a gota a uma mistura agitada de | 1 parte de uma dispersão a 50$ de hidreto de sódio e 94 par- 1 tes de Ν,Ν-dimetilformamida uma solução de 5,5 partes de 4-

3- (2-etoxietil )-3H-imidazo/~ 4,5-b_7piridin-2-il_7amino_7-; -1-piperidinoetanol em Ν,Ν-dimetilformamida. Após a adição ‘ completa, continuou-se a agitação durante 15 minutos à tempe- ratura ambiente. Adicionaram-se em porções 1,9 partes de 2-cloropirimidina e após terminar a adição continuou-se a agi- ! tação durante 2 horas à temperatura ambiente. Decompos-se a mistura reaccional com água e extraiu-se 0 produto com diclo- ' rometano. Secou-se 0 extracto, filtrou-se e evaporou-se. Puri ficou-se 0 resíduo por cromatografia de coluna em gel de síli ca usando uma mistura de triclorometano e metanol (95:5 em vo lume) como eluente. Recolheram-se as fracções puras e evaporou-se o eluente. Converteu-se o resíduo no sal etanodioato em etanol. Filtrou-se 0 sal e secou-se, obtendo-se 3,4 partes > (34,8$) de 3-(2-etoxietil)-N-/“l-/*2-(2-pirimidiniloxi)etil_7-4-piperidinilJ7-3H-imidazo-/~4,5-b_7-piridin-2-amina etanodioato (1:2), pf. 185,7°C (composto 133)·

Prepararam-se também de forma semelhante:

3-(2-etoxietil)-2-/~£~l-/~2-(2-pirimidiniloxi)etil_7-4-piperi i dinJLl_7metil__7-3H-imidazo-/~4,5-b_7piridina etanodioato (1:2),| pf. 140,2°C (composto 134). ί

Exemplo 33

Agitou-se durante a noite à temperatura ambiente uma mistura de 1,5 partes de isotiocianoatometano, 6,6 partes de N-/~l-(2-aminoetil)-4-piperidinilJ7-3-(2-etoxietil)-3H-imi j dazo/^-4,5-b__7piridin-2-amina e 135 partes de tetrahidrofurano.^ Evaporou-se a mistura reaccional e purificou-se o resíduo por i cromatografia de coluna em gel de sílica usando uma mistura i de triclorometano e metanol (96:4 em volume) como eluente. Re. | colheram-se as fracções puras e evaporou-se o eluente. Oonver ! teu-se o resíduo no sal etanodioato em etanol. Separou-se o sal por filtração e secou-se, obtendo-se 1,2 partes (9,9%) de N-/~2 4-/727*3 “ (² -e t oxie t il) -3H-imida z o/T4»5 -b_7piridin-2 -il-7^,amino_7^,-l-piperidinil_7etil—7-N’-metiltioureia etanodioa I to (1:2), monohidrato, pf. 166,8°C (composto 135). i i í Exemplo 34 |

Adicionou-se gota a gota uma solução de 8,6 partes de 4-/T/^-3-(2-etoxietil)-3H-imidazo/~4,5-b_7piridin-2-il7metilJT-l-piperidinoetanamina em tetrahidrofurano a uma mistu ra agitada e arrefecida (-10°C) de 15 partes de dissulfureto de carbono, 6,2 partes de N,N-metanotetrailbis/7ciclohexanami _; «T * ' * na_/ e 90 partes de tetrahidrofurano. Apos a adição completa, j agitou-se a mistura reaccional durante 1 hora à temperatura | ambiente. Evaporou-se a mistura global, obtendo-se 11,2 partes de (100%) de 3-(2-etoxietil)-2-/7/71-(2-isotiocianatoetil/ -4-piperidinil_7metil_7-3H-imidazo/~4,5-b_7piridina na forma de um resíduo (composto 136).

Preparou-se também de modo semelhante:

- (2-e t oxiet il) -N-/”1- (² -is ot iocianat oet il)-4-piperidinil_7-3H-imidazo-/”4,5-b_7piridin-2-amina como resíduo (composto 137).

Exemplo 35

Agitou-se durante a noite à temperatura de reflu- 73 -

xo uma mistura de 3,3 partes de 3,4-piridinodiamina, 11,2 par ! tes de 3-(2-etoxietil)-2-/'‘/“l-(2-isotiocianatoetil)-4-piperi dinil_7metil_7-3H-imidazo/~4,5-b_7piridina e 90 partes de tetrahidrofurano. Evaporou-se a mistura reaccional, obtendo-se 14»5 partes de (100%) de N-(4-amino-3-piridinil)-N‘-/*“2-/~4-//~3 - (2 -et oxie til) -3H-imidazo-/”~4,5-b_7piridin-2 -ilJ7met Í17-l-piperidinil_7etil_7tioureia como resíduo (composto 138).

_z I

Preparou-se também de forma semelhante: í

N-(4-amino-3-piridinil)-N’-/“2-/“4-/~/3-(2-etoxietil)-3H-imi dazo-/~4,5-b_7piridin-2-il__7amino_7-l-piperidinil__i7etil_7t iou reia como resíduo (composto 139).

Exemplo 36

Agitou-se durante 1 hora à temperatura de refluxo uma mistura de 14,5 partes de N-(4-amino-3-piridinil)-N-/72-/4-/~7*3 - (2 -e t oxie t il) -3H-imidaz o/4,5 -bJTpir idin-2 -il_7me tilJ7-l-piperidinilJ7eiil_7tioureia, 9,7 partes de óxido de mercúrio (II) e 90 partes de tetrahidrofurano. Filtrou-se a mistura reaccional enquanto quente em terra de diatomáceas e evaporou-se o filtrado. Purificou-se o resíduo por cromatogra fia de coluna em gel de sílica utilizando uma mistura de triclorometano e metanol, saturada com amoníaco, (90:10 em volume) como eluente. Recolheram-se as fracções puras e evaporou-se o eluente. Converteu-se o resíduo no sal (E)-2-butenodioa to em etanol. Separou-se o sal por filtração e secou-se numa pistola de secagem a 90°C, obtendo-se 6,78 partes (24,5%) de 2 -/4-/7*- (2 -e t oxie t il) -3H-imida z o/”4,5 -bJ7pir idin-2 -il_7metil_7-l-piperidinil_7etil__7-lH-imidazo/”4,5-c_7piridin -2-amina (E)-2-butenodioato (1:4), hemihidrato, pf. 171,4°C (composto 140).

Preparou-se também de forma semelhante:

3-(2-etoxietil)-N-/““l-/~2-/“(lH-imidazo/~4,5-c__7piridin-2-il )amino_7etil_7-4-piperidinil_7-3H-imidazo/^—4,5-b_7piridin-2-a- 74 -

mina (E)-2-butenodioato (2:9), pf. 193,6°C (composto 141).

I i

Exemplo 37

Adicionaram-se 2,6 partes de iodeto de 2-cloro-l-metilpiridínio à temperatura ambiente a uma mistura agitada de 1,12 partes de ácido 3-furancarboxílico, 2,02 partes de Ν,Ν-dietiletanamina e 195 partes de diclorometano. Após agita çSo durante 1 hora, adicionaram-se 3,3 partes de N-/”l-(2-ami noe t il) -4-piper idinil_7-3 - (2 -e t oxie t il) -3H-imidaz o/~4,5 -\7pi ridin-2-amina e agitou-se durante a noite à temperatura ambiente. Deitou-se a mistura em água, e separaram-se as fases. Secou-se a fase orgânica, filtrou-se e evaporou-se. 0 resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em gel de sílica u tilizando uma mistura de triclorornetano e metanol (96:4 em vo lume) como eluente. Recolheram-se as fracções puras e evaporou-se o eluente. Converteu-se o resíduo no shI etanodioato em etanol. Separou-se o sal por filtração e secou-se, tendo-se obtido 2,19 partes (36,1%) de N-/72-/”*4-/~/~3-(2-etoxiet il )-3H-imidazo/~4,5-b_7piridin-2-il_7amino_-7-l-piperidinil_7etil_7-3-furanoarboxamida etanodioato (1:2), pf. 160,7°C (com posto 142).

Prepararam-se também de forma semelhante:

N-/”2 -/“4-/~£3-(2-et oxie t il) -3H-imida z o/*”4,5 -b_7p ir idin-2 -il_7amino_7-l-piperidinil_7etil_7-l-metil-lH-pirrole-2-car'bo_i xamida etanodioato (1:2), pf. 188,0°C (composto 143),

N-/2 -/“4-/~/*”3 - (2 -e t oxie t il) -3H-imidaz o/~4,5 -b_7pir idin-2 -il_7metil__7_i_piperidinil_7etil_7-2-tiazolecarboxamida, pf. 116,7°C (composto 144),

N-/“2-/“4-27Z7*3-’(²-etoxietil)-3H-imidazo/“4,5~b_-7piridin-2-il_7metil__7-l-piperidinil_7etil_7--3-furancarboxamida etanodioato (1:1), pf. 207,5°C (composto 145), e

N-/^—2~/~4-/~/73- (2-etoxietil )-3H-imidazo/~4,5-b_7piridin-2-il_7metiljr-l-piperidinilJ7etil_—7-l-metil-lH-pirrole-2-carboxamida, pf. 145,2°C (composto 146).

Preparou-se também de forma semelhante:

2-amino-N-/~2-/~4-/~/~3-(2-etoxietil)-3H-imidazo/4,5-bJ7piri ' din-2-ilJ7metil_7-l“piperidinil_7etil_7benzamida (composto 147).

Exemplo 38 ' i

Fez-se borbulhar oxirano durante 15 minutos atra- : vés de uma mistura agitada de 8,7 partes de 3-(2-etoxietil)-N-(4-piperidinil)-3H-imidazo/”4,5-b_7piridin-2-amina e 160 j partes de metanol. Após agitar durante 2 horas à temperatura ΐ ambiente, evaporou-se a mistura. Purificou-se o resíduo por cromatografia de coluna em gel de sílica usando uma mistura de triclorometano e metanol, saturada com amoníaco (95:5 em volume) como eluente. Recolheram-se as fracções puras e evapo. rou-se o eluente. Agitou-se o resíduo em 2,2’-oxibispropano. Separou-se o produto por filtração e secou-se, obtendo-se 4,4 partes de (43,9%) de 4-/”/'3-(2-etoxietil)-3H-imidazo/4,5-b7 piridin-2-il_7amino__7-l-piperidinoetanol, pf. 94,3°C (composto 148).

Preparou-se também de forma semelhante:

4-/Z3-(2-et oxietil )-3H-imidazo/~4,5-b_7piridin-2-il_7metil7-1-piperidinoetanol (E)-2-butenodioato (2:3), pf. 146,8°C (composto 149).

Exemplo 39

Agitou-se durante 20 horas à temperatura de reflu xo uma mistura de 5,4 partes de 2-(fenoximetil)oxirano, 7,0 partes de 3-(2-etoxietil)-N-(4-piperidinil)-3H-imidazo/4,5-b_7piridin-2-amina etanodioato (1:2), 6,4 partes de carbonato de sódio e 64 partes de 2-propanol. Evaporou-se a mistura reaccional e retomou-se o resíduo em água. Extraiu-se o produ to com 4-metil-2-pentanona. Secou-se o extraoto, filtrou-se e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia de co

luna em gel de sílica usando uma mistura de triclorometano e | metanol (95*5 em volume) como eluente. Recolheram-se as frac- i ções puras e evaporou-se o eluente. Converteu-se o resíduo no ; sal cloridrato numa mistura de 2-propanol e etanol. Separou-se o sal por filtração e secou-se, obtendo-se 3,1 partes j (40,3%) de 4-/~/~3-(2-etoxietil)-3H-imidazo/^—4,5-b_7piridin- i -2-il_7amino_7'-c<-(fenoximetil)-l-piperidinoetanol dicloridra ! to, pf. 250,7°C (composto 150).

i

Exemplo 40 |

Agitou-se durante a noite à temperatura de reflu- ^; xo uma mistura de 1,58 partes de 2-etenilpiridina, 7 partes de 3-(2-etoxietil)-N-(4-piperidinil>3H-imidazo/7*4,5-b_-7piridin-2-amina etanodioato (1:2), 1,8 partes de carbonato de sódio β 80 partes de 1-butanol. Evaporou-se a mistura reaccional e retomou-se 0 resíduo em triclorometano. Lavou-se a fase orgânica duas vezes com água, secou-se, filtrou-se e evaporou -se. Converteu-se 0 resíduo no sal cloridrato em 2-propanol. Separou-se o sal por filtração e secou-se numa pistola de secagem a 100°C, obtendo-se 1,67 partes (21,7%) de 3-(2-etoxiet il) -N-/~l-/“2 - (2 -pir idinil) e t il__7-4-piper idinil_7-3H-imidazo-Z7*4,5-bJ7piridin-2-amina tricloridrato, hemidrato, pf. 229,1° C (composto 151).

Preparou-se também de forma idêntica:

3-(2-etoxietil)-2-/“/“l-/’2-(2-piridinil)etil_7-4-piperidinil_7metil_7-3H-imidazo-/~4,5-bJ7piridina etanodioato (1:3), pf. 157,8°C (composto 152).

Exemplo 41

Adicionaram-se a uma mistura agitada de 4,32 partes de N-/~l-(2-etoxietil)-4-piperidinil_w7-lH-benzimidazol-2-amina e 135 partes de Ν,Ν-dimetilformamida, 0,75 partes de uma dispersão a 50% de hidreto de sódio em atmosfera de azoto. Após agitação durante 30 minutos à temperatura ambiente, adi- 77 -

cionou-se gota a gota uma solução de 1,63 partes de 1-cloro- \ -2-etoxietano em Ν,Ν-dimetilformamida à mistura assim obtida a 50°C. Após adição completa continuou-se a agitação a 50°C. Deitou-se a mistura reaccional em água e extraiu-se o produto | com 4-metil-2-pentanona. Secou-se o extracto, filtrou-se e e- ί vaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia de colu- ! na em gel de sílica utilizando uma mistura de triclorometano e metanol, saturada com amoníaco, (98:2 em volume) como eluen te. Recolheram-se as fracções puras e evaporou-se o eluente. Converteu-se o resíduo no sal etanodioato em etanol. Separou- I -se o sal por filtração, e secou-se obtendo-se 3,2 partes ί (39,5$) de l-(2-etoxietil)-N-/~’l-(2-etoxietil)-4-piperidinil7-lH-benzimidazol-2-amina etanodioato (1:2), pf. 184,7°C (com- | posto 153).

!

Prepararam-se também de forma semelhante:

Tabela

Comp.	II	G	R1	ax-a2-a3-a4	Dados físicos
154	CHg-	0	-ch2-ch3	-CHaCH-CH=GH-	2(C00H)2/ pf.214.8°C
155	CHj-0-/^-(CH2)2_	0	-CH2-CH3	-CH=CH-CH=CH-	2 (G00H)2/ pf.23O.O°G

Comp. Nfl		G	R1	ας-α2_α3-α4	Dados físicos
156	ch3-ch2-o-(ch2)2-	0	-fenil	-CH=GH-GH=GH-	pf.!58.8°C
157	ch3-	0	-fenil	-CH=CH-GH=GH-	pf.l54.1°G
158	gh3-o£^(gh2)2-	0	-fenil	-Cfí=GH-CH=GH-	pf.l31.5°G
159	CH3-	0	-ch=ch2	-CH=CH-GH=CH-	pf.l28o8°C
160	ch3-	s	-ch2-ch3	-CH=CH-CH=GH-	* (1:2) pfo237o2oC
161	GH3-	0	-ch3	-CH=CH-GH=GH-	» (1:2) pf.201.6°G
162	ch3-	0	-ch2-ch3	-CH«G-GH=CH- 1 0CH3	pf.l21.2°C
163	CH--í	0	-ch2-ch3	-GH=GH-C=GH1 0GH3	* (1:2) pf.215.7°C
164	CH3-	0	-ch2-ch3	-GH=GH-G=GH- 1 F	* (1:2) pf.213.2°G
165	CH3-	0	-CH2-CH3	-CH=C-GH=CH- 1 F	2(C00H)2/ pf.l85.9°C
166	ch3-	0	-CH2-CH3	-GH=G—G=CH1 1 OCH3OGH3	* (1:2) pf.l94o4°G

*= (E)-2-t>utenodioato

e 4-/“Z.”l-/ (metoxietoxi)metilJ/-lH-benzimidazol-2-ilJ7aniino7-1-piperidinocarboxilato de etilo, pf. 102,2°C (composto 167).

Exemplo 42

Adicionaram-se 0,75 partes de uma dispersão a 50% de hidreto de sódio a uma mistura agitada de 4,13 partes de 2-/ (1-metil-4-piperidinil) amino_7’-3H-imidazo/~4,5-b_7piridino-3-etanol e 90 partes de Ν,Ν-dimetilformamida. Após agitação durante 30 minutos à temperatura ambiente, adicionaram-se i

1,7 partes de 2-cloropirimidina. Agitou-se a mistura global durante 1 hora à temperatura ambiente e deitou-se a mistura í reaccional em água. Extraiu-se o produto com triclorometanoo 1 Secou-se o extracto, filtrou-se e evaporou-se. Cristalizou-se | o resíduo de acetonitrilo. Separou-se o produto por filtração ! e secou-se, obtendo-se 1,7 partes (32,0%) de N-(1-metil-4-pi- I peridinil) -3-/~2- (2-pirimidiniloxi) etil_7-3H-imidazo/ 4,5-b_7-i -piridin-2-amina, pf. 158,1°C (composto 168), ;

í I

Prepararam-se também de forma semelhante: H-(4-piperidinil)-3-/”2-(2-pirimidiniloxi)etil_7-3H-imidazo/74,5-b_7-piridin-2-amina etanodioato (1:2), pf. 172,4°C (com posto 169),

N- (1-met il-4-piperidinil) -3 -/^—2 - (2 -pr openiloxi) e t il_7-3H-imida zo/74,5-b_7-piridin-2-amina etanodioato (1:2), pf. 188,1°C (composto 170),

2-/7/”enilmetil )-4-piperidinil_7metil_><_7-3-/“2-(propeniloxi)etil_7-3H-imidazo/74,5-b_7piridina como resíduo (composto 171), hexahidr 0-4-/7/^-1/*2- (2-pirimidiniloxi) etilJT-lH-benzimidazol-2-il_7-amino_7-lH-azepino-l-carboxilato de etilo como resíduo (composto 172), e

N- (1-met il-4-piperidinil )-3-/^2-(2-propiniloxi )etil__7-3H-imidazo-/’4,5-b_7-piridin-2-amina (E)-2-butenodioato (1:3)» pf.

196,2°C (composto 173).

Exemplo 43

Adicionaram-se 4,41 partes de carbonocloridrato de etilo e 4,05 partes de Ν,Ν-dietiletanamina a uma solução a \ gitada de 11,9 partes de 2-/“/”l-(fenilmetil)-4“piperidiriil_7·; aminoJ7-3H-imidazo/~4,5-b_7piridin-3-etanamina em 160 partes de Ν,Κ-dimetilformamida. Aqueceu-se a mistura reaccional lentamente até 50°C e agitou-se em primeiro lugar durante 18 horas a esta temperatura e em seguida durante 18 horas a 70°G. Evaporou-se a mistura reaccional e retomou-se o resíduo numa solução de carbonato de sódio em água. Extraiu-se o produto com diclorometano. Lavou-se o extracto com água, secou-se, ι filtrou-se e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromato- I grafia de coluna em gel de sílica usando uma mistura de triclorometano e metanol (90:10 em volume) como eluente. Recolhe | ram-se as fracções puras e evaporou-se o eluente. Converteu- ) -se o resíduo no sal etanodioato em 2-propanol. Separou-se o sal por filtração e cristalizou-se duas vezes de etanol. Sepa rou-se o produto por filtração e secou-se, obtendo-se 6,6 par tes (26,7%) de N-/~2-/727^1-(fenilmetil)-4-piperidinil_7amino_73H-iniidtizo/7'4,5“b__7piridin-3~il__7etil_7glicina de etilo etanodioato (1:3)» monohidrato, pf. 169,5°C (composto 174). '

Exemplo 44

Hidrogenou-se à pressão normal e à temperatura am biente com 2 partes de catalisador de paládio em carvão a 10% uma mistura de 1,6 partes de poli(oximetileno), 8,1 partes de

4-/~/7¹“(2“aminoetil)-lH-benzimidazol-2-il__7amino__-7-l~piperidinocarboxilato de etilo e 200 partes de metanol. Após ter si do absorvida a quantidade calculada de hidrogénio, separou-se o catalisador por filtração e evaporou-se o filtrado. Purificou-se o resíduo por cromatografia de coluna em gel de sílica utilizando uma mistura de triclorometano e metanol, saturada com amoníaco, (95:5 em volume) como eluente. Recolheram-se as fracções puras e evaporou-se o eluente, obtendo-se 9,2 partes (100%) de 4-ΓΓ1-/72-( dimetilamino )etil__7-lH-benzimidazol-2- 81 -

-il__7amino__7-l-piperidinocarboxilato de etilo na forma de um resíduo (composto 175).

Exemplo 45

Tomaram-se em 75 partes de triclorometano 7,8 par : tes de N-etil-2-/7/”l“(fenilmetil)-4-piperidinil_7amino_>_7-3H- í -imidazo/~4,5-b_7piridin-3-etanamina. Adicionaram-se 1,51 par j tes de anidrido de ácido acético (reacção exotérmica). Agitou I -se a mistura reaccional durante 18 horas à temperatura am- j biente. Filtrou-se a mistura global em gel de sílica utilizan | do uma mistura de triclorometano e metanol, saturada com amo- * níaco (95:5 em volume) como eluente. Recolheram-se as fracções puras e evaporou-se o eluente. Retomou-se o resíduo em ! metilbenzeno e evaporou-se de novo a mistura global, obtendo- ! -se 8,5 partes (100%) de N-etil-N-/“2-/“’2-/7^,/*l-(f®nilmetil)-4-piperidinil_7amino_7-3H-imidazo/_i’4,5-b_7píridin-3-il__7etil_7acetamida na forma de um resíduo (composto 176).

Exemplo 46

Agitou-se à temperatura ambiente numa atmosfera de azoto uma mistura de 2,7 partes de uma dispersão a 50% de hidreto de sódio e 282 partes de Ν,Ν-dimetilformamida. Adicio naram-se em partes à mistura anterior 18,8 partes de 4-/77^3- (2 -e t oxie t il) -3H-imidaz o/”4,5 -b_7piridin-2 -il_7amino_7-l-piperidinocarboxilato de etilo. Após adição completa, continuou -se a agitação durante 1 hora à temperatura ambiente. Adicionaram-se em porções 10 partes de (bromometil)-benzeno e após terminar a adição, continuou-se a agitação durante 1 hora. De compôs-se a mistura reaccional com água e extraiu-se o produto com 4-metil-2-pentanona. Secou-se o extracto, filtrou-se e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia de colu na em gel de sílica usando uma mistura de triclorometano e etanol (98:2 em volume) como eluente. Recolheram-se as fracções puras e evaporou-se o eluente. Cristalizou-se o resíduo de 2,2’-oxibispropano. Separou-se o produto por filtração e

secou-se, obtendo-se 3,2 partes (13,6%) de 4-/77^-3-(2-etoxiet il )-3H-imidazo/’“4,5-b__7piridin-2-il__7( f enilmetil )amino_7-l-piperidinocarboxilato de etilo, pf. 115,0°C (composto 177).

Preparou-se também de forma semelhante:

4-/^—/^-3-(2-etoxietil)-3H-imidazo/”4,5-b__7piridin-2-il_7metila : mino_7-l-piperidinocarboxilato de etilo na forma de um resíduo (composto 178).

Exemplo 47 i

I

Hidrogenou-se à pressão normal e è temperatura am ! biente uma mistura de 23,75 partes de 4-/^-/^-3-(2-etoxietil)-3H-±midazo/~4,5-b_7piridin-2-il_7metil_7-l-piperidinocetoni- I trilo e 400 partes de metanol, saturado com amoníaco, com 6 í partes de catalisador de níquel de Raney. Após ter sido absor vida a quantidade calculada de hidrogénio, separou-se o catalisador por filtração e evaporou-se o filtrado, obtendo-se

22,7 partes (100%) de 4-/^-/73-(2-etoxietil)-3H-imidazo/7*4,5-b_7piridin-2-il__7metil_7-l-piperidinoetanamina na forma de um resíduo (composto 179).

Preparou-se também de forma semelhante:

N-/^—l-(2-aminoetil)-4-piperidinil_7-3-(2-etoxietil)-3H-imida- ; zo/^-4,5-b_7-piridin-2-amina como resíduo (composto 180).

Exemplo 48

Hidrogenou-se à pressão normal e à temperatura am biente uma mistura de 10,4 partes de 4-/^-/Tl-(cianometil)-lH-benzimidazol-2-il_7amino_7-l-piperidinocarboxilato de etilo e 160 partes de metanol, saturado com amoníaco com duas partes de catalisador de níquel de Raney. Após ter sido absorvida a quantidade calculada de hidrogénio, separou-se o catalisador por filtração e evaporou-se o filtrado. Purificou-se o resíduo por cromatografia de coluna em gel de sílica utilizan

do uma mistura de triclorometano e metanol (90:10 em volume) oomo eluente. Recolheram-se as fracções puras e evaporou-se o ! eluente. Converteu-se o resíduo no sal etanodioato em 2-propa i noi. Separou-se o sal por filtração e cristalizou-se de etanol. Separou-se o produto por filtração e secou-se, tendo-se obtido 6,5 partes (39,5%) de 4-/7£~l“(2-aminoetil)-lH-benzimi J dazol^-ilJTaminoJT-l-piperidinocarboxilato de etilo etanodiqa; to (1:2), monohidrato, pf. 176,1°C (composto 181). i

Exemplo 49

Agitou-se durante a noite à temperatura ambiente uma mistura de 5,5 partes de 4-/~/73-(2-etoxietil)-3H-imidazo-i -/“4,5-bjrpiridin-2-il_7amino_7-l-piperidinocetato de etilo, 15 partes de uma solução de 1 H de hidróxido de sódio, 100 par tes de água e 16 partes de etanol. Evaporou-se a mistura reac cional. Retomou-se o resíduo com água, lavou-se com diclorome tano e purificou-se por cromatografia de coluna em gel de sílica usando uma mistura de triclorometano e metanol, saturada com amoníaco, (80:20 em volume) como eluente. Recolheram-se as fracções puras e evaporou-se o eluente. Cristalizou-se o resíduo de 2-propanol. Separou-se o produto por filtração e secou-se, obtendo-se 1 parte (19,1%) de ácido 4-/~/3-(2-etoxie t il) -3H-imidazo/^—4,5 -bJZpiridin-2-iV7amino__7-l-piperidino cético, pf. 227,3°C (composto 182).

Exemplo 50

Adicionaram-se 2,4 partes de uma dispersão a 50% de hidreto de sódio em partes a 147 partes de N,N-dimetilformamida em atmosfera de azoto. Após adição completa, adicionaram-se 12,5 partes de N-/“l-(2-etoxietil)-4-piperidinil_7-lH-benzimidazol-2-amina à mistura anterior. Após terminar a adi ção, continuou-se a agitação durante 1 hora à temperatura ambiente. Arrefeceu-se a mistura global e adicionaram-se 9,85 partes de acetato de 2-(bromometoxi)etilo (reacção exotérmica). Agitou-se a mistura reaccional durante 2 horas à temperatura

ambiente. Decompôs-se a mistura com água e extraiu-se o produ ; to com triclorometano. Secou-se o extracto» filtrou-se e eva- i porou-se. Adicionou-se uma mistura de resíduo e 160 partes de ^! metanol, saturada com amoníaco durante 5 horas à temperatura ambiente. Evaporou-se a mistura reaccional e purificou-se o resíduo por cromatografia de coluna com gel de sílica, usando ;

i uma mistura de triclorometano e metanol, saturada com amonía- ;

i co como eluente. Recolheram-se as fracções puras e evaporou- | -se o eluente. Cristalizou-se o redáuo de 4-metil-2-pentano- | na. Separou-se o produto por filtração e secou-se, obtendo-se | 0,98 partes (6,3%) de 2-/~2-/7'2-/“/~l-(etoxietil)-4-piperidinil__7amino__7“lH-benzimidazol-l-il_7metoxiJTetanol, pf. 109,0° C, (composto 183). j

Prepararam-se também de forma semelhante:

4“Z*Z1Z~ (2-hidroxietoxi)metil_7-lH-benzimidazol-2-il_7aminoJ7-l-piperidinocarboxilato de etilo, pf. 142,8°C (composto

184)e

2-/”27*2~Z~Z”1”Z~2“ (4-met oxif enil) etilJ7-4-piperidinil_7amino7-IH-benzimidazol-l-ilJTmetoxi_7etanol, pf. 142,0°G (composto

185).

Preparou-se também de forma semelhante:

-Z“Z²“Z~ (1-met il-4-piperidinil) aminoJ^-lH-benzimidazol-l-il_7metoxi_7etanol (E)-2-butanodioato (1:2), pf. 192,1°G (can posto 186).I

Exemplo 51

Agitou-se durante 1,5 horas à temperatura de refluxo uma mistura de 20 partes de /~2-/“2-/”/“l-(fenilmetil)-4-piper idinil_7amino_<>__i7-3H-imida z o/~4,5 -b_7-pir idin-3-il_7etil_7carbamato de etilo, 26,3 partes de hidróxido de potássio e 200 partes de 2-propanol. Evaporou-se a mistura reaccional e retomou-se o resíduo em água. Evaporou-se de novo a mistura global. Retomou-se o resíduo numa pequena quantidade de água

e extraiu-se o produto com diclorometano. Secou-se o extracto, filtrou-se e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromato- ; grafia de coluna em gel de sílica usando uma mistura de triclorometano e metanol, saturada com amoníaco (90:10 em volume) como eluente. Recolheram-se as fracções puras e evaporou- ¹ -se o eluente. Levou-se o resíduo à ebulição em 2,2’-oxibispropano (+ carvão activado) e filtrou-se a mistura global em terras de diatomáceas. Deixou-se o precipitado cristalizar» Separou-se por filtração o produto cristalizado (desprezou-se ; o filtrado) e secou-se, obtendo-se uma primeira fracção de |

6,7 partes (40,6%) de 2-/7/71-(fenilmetil)-4-piperidinil_7ami 5 no_7-3H-imidazo/^—4,5-b__7piridin-3-etanamina. Evaporou-se o ! filtrado, que tinha sido colocado de parte (ver acima), obten ί do-se uma segunda fracção de 6,6 partes (40,0%) de 2-/7/l-fenilmetil)-4-piperidinil_7amino__i7-3H-imidazo/”4,5-bJTpiridi | ηο-3-etanamina. Rendimento total: 13,3 partes (80,6%) de 2- ί “CCl-(fenilmetil)-4“piperidinil_7amino__<i7-3H-imidazo-/74,5-bJ/piridino-3-etanamina, pf. 101,7°C (composto 187).

Preparou-se também de forma semelhante:

N-etil-2-/“/“l-(fenilmetil)-4-piperidinil_7amino_7-3H-imidazo Z”4,5-b_7-piridino-3-etanamina tricloridrato, pf. 279,4°C (composto 188).

Exemplo 52

Adicionaram-se 1,12 partes de hidróxido de potássio a uma solução agitada de 3,46 partes de N-/72-/2-(4-pipe ridinilamino )-3H-imidazo/“4,5-b_7piridin-3-il_7et il_7glicina de etilo e 25 partes de água. Após agitar durante 18 horas à temperatura ambiente, lavou-se a mistura reaccional com diclo rometano e acidificou-se com ácido clorídrico concentrado. Evaporou-se a mistura global à secura e purificou-se o resíduo por cromatografia de fase inversa (HPLC) em Li Chroprep RP 18 utilizando uma mistura de 80% de metanol e 20$ de água conten do 0,25% de acetato de amónio como eluente. Recolheu-se a

- 86 I

fracção desejada e evaporou-se o eluente. Converteu-se o resí duo no sal cloridrato em 2-propanol, etanol e hexano. Secou-se o sal, obtendo-se 1,18 partes de (26,4%) dicloridrato de N-/~2-/“2-(4-pip^eridinilamir°)-3H-imidazo/~4,5-bJ7piridin-3- j -ilJ/etil^Zglicina trihidrato, pf. 242,6°C (composto 189). j

Prepararam-se também de forma semelhante:

Ácido 04-/“2-/“2-/’“(l-metil-4-piperidinil)amino_e_7-3H — imidazo /_4,5-b_7-piridin-3-il_7etil__7oxi_7acético, pf. 214,8°C (com- | posto 190) e i

Ácido ot-/72-/“2-/”/~l-(fenilmetil)-4-piperidinil__7amino__i7-3H-imidazo/^,5-b_7-piridin-3-il_7etil__7oxi_7acético 1/2 H₂0,í pf. 140,1°C (composto 191). j

Exemplo 53

Adicionaram-se gota a gota a uma mistura agitada de 21 partes de tetrahidroaluminato de lítio 1 M em 1,1’-oxibisetano em 45 partes de tetrahidrofurano uma solução de 4,9 partes de 4-/7Z~3-(2-etoxietil)-3H-imidazo/“4,5-bJ7piridin-2-ilJÃmetilamino_7-l-piperidinocarboxilato de etilo em 45 partes de tetrahidrofurano durante 10 minutos em atmosfera de azoto. Após estar completa a adição, continuou-se a agitação durante 1 hora à temperatura de refluxo. Após arrefecimento, decompôs-se a mistura reaccional com acetato de etilo, uma so lução de hidróxido de sódio a 15% e 5 partes de água. Filtrou -se a mistura global em terra de diatomáceas e evaporou-se o filtrado. Purificou-se o resíduo por cromatografia de coluna em gel de sílica usando uma mistura de triclorometano, metanol e metanol saturado com amoníaco (95:2,5:2,5 em volume) co mo eluente. Recolheram-se as fracções puras e evaporou-se o eluente. Converteu-se o resíduo no sal (E)-2-butenodioato em 2-propanol. Separou-se o sal por filtração e secou-se, obtendo-se 3,2 partes (40,5%) de 3-(2-etoxietil)-N-metil-N-(l-met il-4-piperidinil)-3H-imidaz o/~4,5-b_7piridin-2-amina (E)-2-butenodioato (2:5), pf. 153,5°C (composto 192).

Preparou-se também de forma semelhante:

3-(2-et oxie t il)-N-(1-met il-4-piperidinil)-N-(fenilmetil)-3H-

- imidaz 0-/^4,5-b__7piridin-2-amina hemihidrato, pf. 68,3°C (composto 193).

C. Exemplos Farmacológicos

As propriedades antihistamínicas úteis dos compos tos de fórmula (I) são demonstradas no seguinte ensaio₀

Exemplo 54

Protecção de ratazanas da letalidade induzida pelo composto 48/80 composto 48/80, uma mistura de oligómeros obtida por condensação de 4-metoxi-N-metilbenzenoetanamina e formaldeido, foi descrita como um agente potente de libertação de histamina (Int. Arch. Allergy, 13, 336 (1958)). A protecção do colapso circulatório letal induzido pelo composto 48/ /80 parece ser um simples modo de avaliar quantitativamente a actividade antihistamínica dos compostos de ensaio. Utilizaram-se na experiência ratazanas macho de uma estirpe Wistar pesando 240-260 g. Após jejum durante a noite transferiram-se as ratazanas para laboratórios condicionados (temperatura = » 21 + 1°C, humidade relativa = 65 + 5%). Trataram-se as rata zanas subcutaneamente ou oralmente com o composto de ensaio ou com o solvente (solução NaCl, 0,9$). Passada uma hora sobre o tratamento injectou-se intravenosamente o composto 48/ /80, recentemente dissolvido em água, numa dose de 0,5 mg/kg (0,2 ml/100 g de peso corpóreo). Na experiência de controlo, em que se injectaram 250 animais tratados com um solvente com a dose padrão do composto 48/80, não mais do que 2,8$ dos ani mais sobreviveram após 4 horas. Considera-se assim que a sobrevivência após 4 horas é um critério seguro do efeito protector de uma administração do medicamento. Os valores dos compostos da fórmula (I) são apresentados na Tabela 1. Os

referidos valores Εΰ^θ são os valores em mg/kg de peso corporeo para os quais os compostos ensaiados protegem 50% dos ani ; mais ensaiados contra a letalidade induzida pelo composto 48/ /80.

Tabela 1

Composto Ns	composto 48/80 Ensaio de letalidade em ratazanas-ED^Q em mg/kg de peso corpóreo
45	0.02
46	0.01
59	0.02
61	0.04
62	0.04
63	0.04
64	0.02
65	0.02
67	0.02
68	0.04
70	0.04
73	0.01
80	0.02
82	0.04
100	0.04
108	0.04
115	0.04
126	0.04
131	0.02
132	0.01
133	0.02

Composto Nb	composto 48/80 Ensaio de letalidade em ratazanas-ED^ em mg/kg de peso corpóreo
134	0.005
141	0.02
142	0.04
143	0.02
144	0.02
151	0.02
152	0.005

Exemplos de composições

As formulações seguintes exemplificam composições farmacêuticas típicas em formas de dosagem unitária adequadas para administração sistémica a pacientes animais e humanos de acordo com a presente invenção. Ingrediente activo (I.A.) usado ao longo destes exemplos refere-se a um composto de fór mula (I) ou um seu sal de adição de ácido farmacêuticamenie aceitável.

Exemplo 551 GOTAS ORAIS

Dissolveram-se 500 g do I.A. em 0,5 litros do áci do 2-hidroxipropanóico e 1,5 litros de polietileno glicol a 60~80°0. Após se arrefecer para 30~40°C adicionaram-se 35 litros de polietileno glicol e agitou-se bem a mistura. Adicionou-se em seguida uma solução de 1750 g de sacarina de sódio em 2,5 litros de água purificada e enquanto se agitava adicio naram-se 2,5 litros de aroma de cacau e polietileno glicol quanto baste para um volume de 50 litros, obtendo-se assim u- 90 -

ma solução para gotas orais compreendendo 10 mg de I.A. por ml. A solução resultante foi introduzida em contentores adequados .

Exemplo 561 SOlMQkQ ORAL

Dissolveram-se 9 g de 4-hidroxibenzoato de metilo e 1 g de 4-hidroxibenzoato de propilo em 4 litros de água purificada ebuliente. Dissolveram-se em 3 litros dessa solução em primeiro lugar 10 g do ácido 2,3-dihidroxibutanodióico e em seguida 20 g do I.A. Combinou-se a última solução com a parte restante da primeira solução e adicionaram-se a ela 12 litros de 1,2,3-propanotriol e 3 litros de solução de sorbitol a 70%. Dissolveram-se 40 g de sacarina de sódio em 0,5 1 de água e 2 ml de essência de framboesa e 2 ml de essência de groselha. Combinou-se a última solução com a primeira, adicio nou-se água q.b. para um volume de 20 1 obtendo-se uma solução oral compreendendo 20 mg do ingrediente activo por cada colher de chá (5 ml). A solução resultante foi introduzida em contentores adequados.

Exemplo 57: CAPSULAS

Agitaram-se vigorosamente em conjunto 20 g do I.A., 6 g de lauril sulfato de sódio, 56 g de amido, 56 g de lactose, 0,8 g de solução coloidal de dióxido de silício, e 1,2 g de estearato de magnésio. A mistura resultante foi posteriormente introduzida em 1000 cápsulas de gelatina apropriadas, compreendendo cada uma 20 mg do ingrediente activo.

Exemplo 58: COMPRIMIDOS REVESTIDOS COM UMA PELÍCULA

Preparação do núcleo do comprimido

Misturaram-se bem 100 g do I.A., 570 g de lactose e 200 g de amido e em seguida humidificou-se com uma solução de 5 g de dodecil sulfato de sódio e 10 g de polivinilpirroli dona (Kollidon-K 90®) em cerca de 200 ml de água. Peneirou- 91 -

-se a mistura em pó húmida, secou-se e peneirou-se de novo. A dicionaram-se em seguida 100 g de celulose microcristalina (Avicel®) e 15 g de óleo vegetal hidrogenado (Sterotex® ). Misturou-se bem a mistura globalmente para se obterem comprimidos obtendo-se 10 000 comprimidos, contendo cada um 10 mg do ingrediente activo.

Revestimento

Adicionou-se a uma solução de 10 g de metil celulose (Methocel 60 HG ) em 75 ml de etanol desngturado uma solução de 5 g de etil celulose (Ethocel 22 cps ) em 150 ml de diclorometano. Adicionaram-se em seguida 75 ml de diclorometano e 2,5 ml de 1,2,3-propanotriol. Fundiram-se 10 g de p£ lietileno glicol e dissolveram-se em 75 ml de diclorometano. Adicionou-se a última solução â primeira e em seguida adicionaram-se 2,5 g de octadecanoato de magnésio, 5 g de polivinil pirrolidona e 30 ml de uma suspensão colorida concentrada (Opespray K-l-2109 ) e homogeneizou-se a mistura global. R£ vestiram-se os núcleos dos comprimidos com a mistura assim ob tida num dispositivo de revestimento.

Exemplo 591 SOLUÇÃO INJECTÃVEL

Dissolveram-se 1,8 g de 4-hidroxibenzoato de meti lo e 0,2 g de 4-hidroxibenzoato de propilo em cerca de 0,5 li tros de água ebuliente para injecções. Após se arrefecer para cerca de 50°C adicionaram-se com agitação 4 g de ácido láctico, 0,05 g de propileno glicol e 4 g de I.A.. Arrefeceu-se a solução para a temperatura ambiente e suplementou-se com água para injecções q.b. até 1 litro de volume, obtendo-se uma solução de 4 mg de I.A./ml. Esterilizou-se a solução por filtra ção (U.S.P. XVII p. 811) e introduziu-se em contentores esterilizados ·

Exemplo 60: SUPOSITÓRIOS

Dissolveram-se 3 g de I.A. numa solução de 3 g de

- 92 ácido 2,3-diidroxibutanodióico em 25 ml de polietileno glicol í 400. Fundiram-se em conjunto 12 g de agente tensoactivo (SPAN®) e triglicéridos (Witepsol 555 ®) q.b. até 300 g. Misturou-se bem a última mistura com a primeira solução. Dei- i tou-se a mistura assim obtida em moldes a uma temperatura de 37-3θ°0 para se obterem 100 supositórios contendo cada um 30 mg do ingrediente activo.

Claims (4)

1. Processo para a preparação de um composto químico com a fórmula (I) (I), ou de um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável ou de uma sua forma estereoquimicamente isómera, em que

   -A^=xA^-A^=A^- é um radical bivalente com a fórmula -CH=GH-CH=GH- (a-1), -N=CH-GH=GH- (a-2), -GH-N-CH-CH- (a-3), -GH=GH-N=CH- (a-4), -GH=CH-GH=N- (a-5), (a-6), ou -CH=N-CH=N- (a-7);

   nos referidos radicais (a-1) - (a-7), cada um independentemen ; te do outro, por halogéneo, alquilo Cq_g» alquiloxi C^_g, tri fluorornetilo ou hidroxi,

   R¹ é hidrogénio, alcenilo C₉ z opcionalmente substituido com ' □ i ^£-”*⁰

   Ar , alquinilo » ou alquilo G^__g opcionalmente substituído com Ar¹, hidroxi, alquiloxi C, carboxilo, alquilo2 2 xi C^g-carbonilo, Ar -oxi-carbonilo ou Ar -alquiloxi G^g-carbonilo,

   G é 0, S ou NR², sendo o referido R hidrogénio, alquilo θ^-6* séL-qnil C^_g-car bonilo, alquiloxi C^_g-carbonilo ou Ar²-alquilo

   B é NR³, CH₂, 0, S, SO ou S0₂, sendo o referido R³ hidrogénio, alquilo C-^g, cidoalquilo

   C₃_g, alquil G^g-carbonilo, alquiloxi G^^g-carbonilo ou Ar²- I -alquilo C₁_g> I

   R é hidrogénio ou alquilo C^g, í n é 0, 1 ou 2,

   L e hidrogénio, alquil C^g-carbonilo, alquil C^g-sulfonilo, alquiloxi G^g-carbonilo, Ar²-alquiloxi Gj_g-carbonilo, Ar²-carbonilo, Ar²-sulfonilo, cicloalquilo C₃_g» alcenilo C_2-g opcionalmente substituido com Ar², alquilo ^q_q2’ ^{14111 ra}^í°^aí com a fórmula

   -Alk-R⁴(b-1)

   -Alk-Y-R⁵(b-2)

   X

   -ΑΙΜ¹-^²^⁶ (b-3),ou

   -CH₂-CH0H-CH₂-0-R⁷ (b-4), em que

   4 22

   R é Ar , Het, ciano, isocianato, isotiocianato, Ar -sulfonilo ou halogéneo, c 2

   R⁵ é hidrogénio, Ar , Het ou alquilo C₃_g opcionalmente substituído com halogéneo, Ar² ou Het, £ 2

   R é hidrogénio, Ar , Het ou alquilo C^_g opcionalmente substituido com halogéneo, Ar² ou Het,

   7, 2

   R é Ar ou naftalenilo,

   Y é 0, S, NR⁸, sendo o referido R hidrogénio, alquilo alquil C^g-car bonilo, ou Ar^-carbonilo,

   12 9

   Z e Z são cada um independentemente 0, S, NR ou uma ligaQ ção directa, sendo o referido R hidrogénio ou alquilo CL <,

   Ί π ^{χ 0}

   X é 0, S, ou NR^XU, sendo o referido R¹⁰ hidrogénio, alquilo C^g ou ciano, sendo cada um Alk independentemente alcanodiilo C-^g, Het é um anel heterocíclico com cinco ou seis membros contendo um número de heteroátomos que varia entre 1 e 4, sendo os referidos heteroátomos escolhidos no grupo consistindo em oxi génio, enxofre e azoto, com a condição de não estarem presentes mais de dois átomos de oxigénio ou de enxofre, sendo o re, ferido anel de cinco ou seis membros opcionalmente condensado com um anel carbocíclico ou heterocíclico de cinco ou seis membros contendo também 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos, sendo os últimos heteroátomos escolhidos no grupo consistindo em oxigé nio, enxofre e azoto, com a condição de não estarem presentes mais de 2 átomos de oxigénio ou de enxofre, e quando o referi do Het for um sistema em anel bicíclico ele pode opcionalmente ser substituído com até 6 substituintes, e quando o referi do Het é um sistema em anel monocíclico ele pode opcionalmente ser substituído com até 3 substituintes, sendo os referidos substituintes, de Het escolhidos no grupo consistindo num radical bivalente de fórmula =X, halogéneo, isocianato, isotiocianato, nitro, ciano, trifluorometilo, um radical de fórmula -A, um radical de fórmula -Y-A, ou um radical de fórmula -Z -0(aX)-Z -A, em que =X tem independentemente a mesma signi g “ ficação de X anteriormente definida e A é hidrogénio, Ar ou
2. 2 alquilo C., r opcionalmente substituído com Ar , alquiloxi 2^Χ° Ί

   CL g, Ar -0, hidroxi, ou alquiloxi C^g-carbonilo, e Y, Z e Z têm independentemente a mesma significação de Y, Z^ e Z² anteriormente definida, com a condição (i) quando no radical -Y-A, A é hidrogénio, então Y ser diferente de uma ligação di

   1 2 ~ recta, ou (ii) quando no radical -Z -C(=X)-Z -A, A é hidrogé- 95 r^:

   Ί Q Ο nio e Z é UR , 0 ou S, então Z é diferente de 0 ou S,

   Ar é um membro escolhido no grupo consistindo em fenilo, sen í do opcionalmente substituido com 1, 2, ou 3 substituintes ca- > da um independentemente escolhido no grupo consistindo em halogéneo, hidroxi, nitro, ciano, trifluorometilo, alquilo alquiloxi , alquiltio mercapto, amino, mono- e di-(alquil amino, carboxilo, alquiloxi C^_g-carbonilo, alquil C-carbonilo, tienilo, halotienilo, furanilo, furanilo substituido com alquilo piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, tiazolilo e imidazolilo opcionalmente substituído com í alquilo θ

   Ar^ é um membro escolhido no grupo consistindo em fenilo opcio nalmente substituido com até três substituintes cada um independentemente escolhido no grupo consistindo em halogéneo, hi droxi, nitro, ciano, trifluorometilo, alquilo θ^-6* âÍQUiloxi alquiltio mercapto, amino, mono- e di(alquil C^_g) amino, carboxilo, alquiloxi -carbonilo e alquil C^g-carbonilo, caracterizado por

   I. fazer-se reagir uma piperidina, pirrolidina ou hexahidro-IH-azepina com a fórmula
3. 3 z na qual Σ é 0, S ouNHeWéum grupo substituível reactivo, com uma amina aromática com a fórmula

   R^X-G-Alk (III)

   - 96 num ção solvente inerte em alguns casos na reacção, continuando a referida reacatravés de um intermediário com a fórmula (Il-a) pode, in situ, ou se desejado, após o seu isolamento ou que purificação adicional, ser ciclizado para se obterem os compostos pretendidos de fórmula (I),

   II. fazer-se reagir uma piperidina, pirrolidina ou hexahidro-lH-azepina com a fórmula (IV) com um intermediário com a fórmula

   Alk-G-R¹ (V), num solvente inerte na reacção se desejado na presença de um redutor, em que:

   i

   i) E é um radical com a fórmula -B-M em que M é hidrogénio

   - 97 { o

   ou um metal alcalino ou metal alcalino-terroso e E é um radi cal com a fórmula -W, ou ii) E é um radical com a fórmula -W e E é um radical com a fórmula M-B-, ou iii) E¹ é um radical com a fórmula -G^-W¹ e E² com a fórmula -M, obtendo-se assim um composto é um radical com a fórmula radical com a fórmula -CHg-W^, obtendo-se assim um composto com a fórmula (Ia), ou

   v) E é um radical com a fórmula =0 e E é um radical com a fórmula R -NH-, obtendo-se assim um composto com a fórmula com a fórmula

   III. ciclodessulfurizar-se um intermediário — NH (VII), que se pode preparar in situ condensado um isotiocianato com a fórmula (VI) com uma diamina com a fórmula (III), com um halogeneto de alquilo, óxido metálico ou sal metálico num solvente inerte na reacção,

   IV. N-alquilar-se um intermediário com a fórmula

   H (VIII) com um reagente com a fórmula

   W¹-Alk-G-R¹ (IX) na qual W^é um grupo substituível reactivo, num meio inerte na reacção,

   V. a) N-alquilar-se um composto com a fórmula H-D (I-d) com “ ,11 um reagente com a fórmula L -W (X) num solvente inerte na reacção, obtendo-se assim um composto de fórmula ΐΛ-D (I-c), em que L tem a significação dada anteriormente para L, desde que ele seja diferente de hidrogénio,

   b) efectuar-se uma N-alquilação redutora de um composto de fórmula H-D (I-d) com uma cetona ou um aldeído com a fórmula 2 2 2

   L «0 (XI), sendo L =0 um intermediário de fórmula L Hg em que se substituem dois átomos de hidrogénio geminados por =0, num meio inerte na reacção obtendo-se assim um composto com a nado compreendendo cicloalquilideno , alquilideno Cq_q2> ' R⁴-alquilideno R-Y-alquilideno C-^g ^e R^-Z²-C(=S)-Z¹-al :

   quilideno C^g, ^;

   c) alquilar-se um composto de fórmula H-Y-Alk-D (I-c-3) i com um intermediário de fórmula R³“^a-W^X (XII), em que R³“^a é

   Ar ou Het, num solvente inerte na reacção, obtendo-se assim um composto de fórmula R³”^a-Y-Alk-D (I-c-2),

   d) alquilar-se um intermediário de fórmula Η³~^Β-Υ-Η (XIII) ; em que R^{3 a} é Ar² ou Het com um composto de fórmula W^X-Alk-D í (I-c-4), num solvente inerte na reacção, obtendo-se assim um ! composto com a fórmula (I-c-2),

   e) fazer-se reagir um reagente com a fórmula R^-Z^{2 a}-H (XIV), em que Z²“^a tem a significação previamente atribuída a

   Z desde que seja diferente de uma ligação directa, com um composto de fórmula X=C=N-Alk~D (I-c-6), num solvente inerte na reacção, obtendo-se assim um composto de fórmula R -Z -0 (sX)-NH-Alk-D (I-c-5),

   f) fazer-se reagir um isocianato ou isotiocianato de fórmu la R -N=C=X (XV) com um composto com a fórmula H-Z^X”^a-Alk-D (I-c-8), em que Z^x“^a tem a significação previamente atribuída a Z desde que seja diferente de uma ligação directa, num sol vente inerte na reacção, obtendo-se assim um composto de fórmula R⁶-NH-C(=X)-Z¹“^a-Alk-D (I-c-7),

   g) fazer-se reagir um reagente de fórmula R -C(=X)-0H (XVI) com (I-c-8), num solvente inerte na reacção, se desejado, após se converter o grupo OH em (XVI) num grupo substituível reaotivo ou fazendo reagir (XVI) com (I-c-8) na presença de um reagente susceptível de formar ésteres ou amidas, obtendo-se assim um composto de fórmula R^-C(=X)-Z^X“^a-Alk-D (I-c-9),

   h) fazer-se reagir um alcenileno de fórmula 1 -alcenodiilo Og-g-H (XVII), em que I> é Ar, Het, Ar -sulfonilo ou um radical de fórmula R^-Z²-C(=X)-, com um composto de fórmula (I-d), num solvente inerte na reacção, obtendo-se assim um composto

   - 100 - de fórmula L -alcanodiilo θ2-6“·θ (^“^c“3.0),

   i) fazer-se reagir um reagente com a fórmula R , em que R^³ é hidrogénio ou um radical R^-O-GH^-, com um composto com a fórmula (I-d), num solvente inerte na reacção, ob p c *** tendo-se assim um composto de fórmula R -CH(OH)-01^-1) (I-c-11), ou

   j) ciclodessulfurizar-se um composto de fórmula (I-O-13) com um halogeneto de alquilo, óxido metálico ou sal metálico num solvente inerte na reacção, obtendo-se assim um composto de fórmula

   Alk-D (I-c-12),

   5 22 em que G e R são como anteriormente definidos, em que D re presenta um radical com a fórmula na qual -A^=A^-A³=A^-, B,

   G, R, R e n tem as significações

   - 101 - dadas anteriormente, ou converterem-se opcionalmente os compostos de fórmula (I) uns nos outros por processos conhecidos,; e, se desejado, converterem-se os compostos de fórmula (I) nu ; ma forma de sal de adição de ácido não tóxico terapêuticamen- ! te activa por tratamento com um ácido adequado, ou, alternati ! vamente, converter-se o sal de adição de ácido na forma de ba i se livre com uma substância alcalina, e/ou prepararem-se as i suas formas estereoquimicamente isoméricas. ι

   - 2« Processo de acordo com a reivindicação 1, caracte, rizado por quando (i) L for hidrogénio, alquilo CL z ou benzi !

   η X“O ·“ | lo e (ii) R -G-Alk for alquiloxi -etilo, alceniloxi ^0-6“ ' -etilo, alciniloxi-C^g-etilo ou fenoxietilo, então -A^=A síA^- ser diferente de um radical bivalente com a fórmula (a-1).

   Processo de acordo com a reivindicação 1, caracte rizado por -A^sA^-A^eA^- ser um radical bivalente com a fórmu la (a-1).

   - 4* -

   Processo de acordo com a reivindicação 1, caracte rizado por -A =A -A =A - ser um radical bivalente com uma fór mula (a-2) a (a-7).

   - 5« Processo de acordo com a reivindicação 1, caracte rizado por Het ser (i) um anel heterociclico com cinco ou seis membros opcionalmente substituído contendo 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos escolhidos no grupo consistindo em oxigénio, en- 102 de dois átomos de oxigénio ou de enxofre, ou

   Het ser (ii) um anel heterocíclico com cinco ou seis membros opcionalmente substituido contendo 1 ou 2 heteroátomos escolhidos no grupo consistindo em oxigénio, enxofre e azoto, sen do orto-condensado com um anel de cinco ou seis membros opcio nalmente substituído através de dois átomos de carbono do a nel ou um átomo de carbono do anel e um átomo de azoto do anel, contendo na parte restante do anel condensado apenas áto mos de carbono, ou

   Het ser (iii) um anel heterocíclico com cinco ou seis membros opcionalmente substituido contendo 1 ou 2 heteroátomos escolhido no grupo consistindo em oxigénio, enxofre e azoto, sendo orto-condensado com um anel heterocíclico com cinco a seis membros opcionalmente substituido através de dois átomos de j carbono do anel ou um átomo de carbono do anel e um átomo de I azoto do anel, contendo na parte restante do anel condensado um ou dois heteroátomos escolhidos no grupo consistindo em oxigénio, enxofre e azoto, quando o referido Het for um sistema em anel monocíclico poder ser opcionalmente substituido com até 2 substituintes, e quando o referido Het for um sistema em anel bicíclico, poder ser substituido com até 5 substituin tes, sendo os referidos substituintes de Het escolhidos no grupo consistindo num radical bivalente com a fórmula =X, halogéneo, isocianato, isotiocianato, nitro, ciano, trifluorome tilo, um radical com a fórmula -A, um radical com a fórmula ζ 1 2

   -Y-A, ou um radical com a fórmula -Z -G(=X)-Z -A, em que o re ferido =X tem independentemente a mesma significação de X anteriormente definida e A e hidrogénio, Ar ou alquilo ojd cionalmente substituido com Ar², alquiloxi G^ θ, Ar²-0, hidro. xi, ou alquiloxi G_n < carbonilo, e Y, Z¹* e Z^ têm independen X—o 4 2 temente a mesma significação de Y, Z e Z , anteriormente definida desde que (i) quando no radical -Y-A, A for hidrogénio, então Y ser diferente de uma ligação directa, ou (ii) quando no radical -Z^-C(=X)-Z²-À, A for hidrogénio e for NR^, 0 o ou S, então Z ser diferente de 0 ou S.

   - 103 - _ ga _ i

   I j

   Processo de acordo com a reivindicação 5, caracte rizado por R¹ ser hidrogénio, alcenilo Cg-ô* ^al^c^ⁿⁱ^-° °3-6» Ar¹ ou alquilo opcionalmente substituido com carboxilo,

   G ser 0, L ser hidrogénio, alquilo ou radical com a fór- j mula (b-1), (b-2) ou (b-3) e B ser NH ou CHg.

   -7« -

   Processo de acordo com a reivindicação 6, caracte
4. 4 5 6 2 1“ · rizado por R , R e R serem cada um Ar ou Het e R ser al- ί quilo opcionalmente substituído com carboxilo, 2-propeni j lo ou 2~propinilo.!

   -8a -

   I

   Processo de acordo com a reivindicação 1, caracte. rizado por se obter nomeadamente o composto 3-(2-etoxietil)-N-(l-metil-4-piperidinil)-3H-imidazo/^-4,5-b_7piridin-2-amina ou 3-(2-etoxietil)-N-/~l-/~2-(4-metoxifenil)etil_7-4-piperidi nil_7-3H-imidazo/4,5-b_7piridin-2-amina.

   - 9« -

   Processo para a preparação de uma composição farmacêutica anti-alérgica caracterizado por se incorporar como ingrediente activo uma quantidade anti-alérgica eficaz de pelo menos um composto de fórmula (I) quando preparado de acordo com a reivindicação 1 em associação com um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis.

   - 10 a Processo de acordo com a reivindicação 9, caracte rizado por quando 1 for hidrogénio, alquilo ou benzilo e

   - 104 - (11) R -G-Alk for alquiloxi C- /--etilo, alceniloxi CL /--etilo,! ±—o £ j^d4 ί alciniloxi C^_g-etilo ou fenoxietilo, então -A =A -A =A - ser I diferente de um radical bivalente de fórmula (a-1).

   - 11« Processo de acordo com a reivindicação 10, caracte rizado por Het ser (i) um anel heterocíclico com cinco ou seis membros opcionalmente substituído contendo 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos escolhido no grupo consistindo em oxigénio, enxo 3 fre e azoto, com a condição de não estarem presentes mais de dois átomos de oxigénio ou de enxofre, ou Het ser (ii) um anel heterocíclico com cinco ou seis membros opcionalmente substituido contendo 1 ou 2 heteroátomos esco- ! lhidos no grupo consistindo em oxigénio, enxofre e azoto, sen do orto-condensado com um anel de cinco ou seis membros opci£ nalmente substituidos através de dois átomos de carbono do anel ou um átomo de carbono do anel e um átomo de azoto do anel, contendo na parte restante do anel condensado apenas áto. mos de carbono, ou

   Het ser (iii) um anel heterocíclico com cinco ou seis membros opcionalmente substituido contendo 1 ou 2 heteroátomos escolhidos no grupo consistindo em oxigénio, enxofre e azoto, sen do orto-condensado com um anel heterocíclico com cinco a seis membros opcionalmente substituido através de dois átomos de carbono do anel ou um átomo de carbono do anel e um átomo de azoto do anel, contendo na parte restante do anel condensado um ou dois heteroátomos escolhidos no grupo consistindo em oxigénio, enxofre e azoto, e quando o referido Het for um sistema em anel monocíclico ser opcionalmente substituido com até 2 substituintes, e quando o referido Het for um sistema em anel bicíclico, poder ser substituido com até 5 substituintes, sendo os referidos substituintes de Het escolhidos no grupo consistindo num radical bivalente com a fórmula =X, halogéneo, isocianato, isotiocianato, nitro, ciano, trifluorometilo, um radical com a fórmula -A, um radical com a fórmula -Y-A, ou

   - 105 - ζ 1 2 um radical com a fórmula -Z -C(=X)-Z -A, em que o referido =X tem independentemente a mesma significação de X anteriormente 2 definida e A é hidrogénio, Ar ou alquilo opcionalmente substituído com Ar², alquiloxi g, Ar²-0, hidroxi, ou alqui loxi C-. /--carbonilo, e Y, Z^ e Z² têm independentemente a mes i-o 12 ~ ma significação de Y, Z e Z , anteriormente definida e desde que (i) quando no radical -Y-A, A for hidrogénio, então Y ser diferente de uma ligação directa, ou (ii) quando no radical -Z^-C(=X)-Z²-A, A for hidrogénio e for NR.^, 0 ou S, então 2

   Z ser diferente de 0 ou S.

   - 12« Processo de acordo com a reivindicação 11, caracterizado por rI ser hidrogénio, alcenilo ^2.-6* alcinilo Ar^ ou alquilo 0^.-6 θΡθίθ^Ι¹¹¹®¹¹^® substituído com carboxilo, G ser 0, L ser hidrogénio, alquilo ou um radical com a fórmula (b-1), (b-2) ou (b-3) e B ser NH ou CHg·

   - 13^a -

   Processo de acordo com a reivindicação 12, caracterizado por r4, R^ e R^ serem cada um Ar² ou Het e R^ ser al quilo opcionalmente substituído com carboxilo, 2-propeni lo ou 2-propinilo.

   - 14^a -

   Processo de acordo com a reivindicação 9, caracte rizado por o composto utilizado ser 3-(2-etoxietil)-N-(l-metil-4-piperidinil)-3H-imidazo/“4,5-b_7piridin-2-amina ou 3-(2-et oxietil )-N-/~l-/“2-(4-met oxif enil) et ilJ7“4-piperidinil_7-3H-imidazo/”*4,5-b_-7piridin-2-amina .

   - 15^a -

   Processo para a preparação de composições farma

   - 106 ceuticas com um efeito anti-alérgico, caracterizado por se in corporar como ingrediente activo um composto quando preparado de acordo com qualquer das reivindicações anteriores.

   A requerente declara que o primeiro pedido desta patente foi apresentado nos Estados Unidos da América em 9 de Março de 1987, sob o número de série 23,739.