PT98366B - Processo para a preparacao de novos derivados de tiazolilo substituido e de pitidinilo substituido e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents

Processo para a preparacao de novos derivados de tiazolilo substituido e de pitidinilo substituido e de composicoes farmaceuticas que os contem Download PDF

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Janssen Pharmaceutica Nv
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Description

A presente invenção refere-se a novos deriva. dos de tiazolilo substituído e de piridinilo substituido com a • formula;
- 1 ΚΗίΙΜίΊ
e aos seus sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis ou formas estereoquimicamente isoméricas, na qual
2 3 4 -A =A -A =A - e um radical bivalente com a formula
-CH=CH-CH=CH- (a-1),
-N=CH-CH=CH- (a-2),
-CH=N-CH=CH- (a-3),
-CH=CH-N=CH- (a-4),
-CH=CH-CH=N- (a-5),
-R=CH-N-CH- (a-6) ou
-CH-N-CH=N- (a-7);
na qual um ou dois átomos de hidrogénio nos referidos radicais (a-1) a (a-7) podem independentemente ser substituídos com halogéneo, alquilo(1-6C), alquiloxi(1-6C), hidroxi ou trifluorometilo.
representa NR1, CH2, O, S, ou alquilo(1-4C),
SO ou S02 — 1 — em que R e hidrogénio
R ê um radical com a formula
(b-1)
em que D ê alcanodiilio(l-4C), R^ ê alquilo(1-6Ç), n é 0, 1 ou 2,
é hidrogénio, alquilo(1-4C), cicloalquilo(3-4C), alcenilo(3-4C) opcionalmente substituído por arilo, alquil(I-6C)carbonilo, alquiloxi(1-6C)carbonilo, arilcarbonilo, arilalquiloxi(l-6C)carbonilo, ou um radical com a fórmula:
-Alk-R3 (c-1)j
-Alk-Y-R4 (c-2);
-Alk-Z^-C (-X) -Z2-R5 (c-3);
-CH„-CHOH-CH^-O-R6 2 2 (c-4)f
é ciano, arilo ou Het,
R
RS r'
Y e hidrogénio, arilo, Het ou alquilo(1-6C) opcionalmente sub stituido com arilo ou Het, ê hidrogénio, arilo, Het ou alquilo(1-6C) opcionalmente sub stituido com arilo ou Het,
7 é 0, S, NR , sendo o referido R hidrogénio, alquilo (1-6C) e arilo ou naftalenilo, „ Ί e 0, S, NR , sendo o re: ou alquil(1-6C)carbonilo,
12·* 8 Z e Z sao cada um independentemente 0, Z, NR ou uma ligação directa, sendo o referido R hidrogénio ou alquilo(1-60, g 9
X ê O, S, NR , sendo o referido R hidrogénio, alquilo(1-6G) ou ciano, cada Alk ê independentemente alcano(l-6C)diilo,
Cada Het representa:
(i) um anel heterocíclico com cinco ou seis membros opcionalmente substituído contenão 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos escolhidos de entre oxigénio, enxofre e azoto, desde que não estejam presentes mais de dois átomos de oxigénio e/ou en xofre, (ii) um anel heterocíclico com cinco ou seis membros opcionalmente substituído contendo 1 ou 2 heteroátomos escolhidos de entre oxigénio, enxofre e azoto, sendo fundido com um anel com cinco ou seis membros opcionalmente substituído através de 2 ãtomos de carbono ou 1 átomo de carbono e 1 átomo de azoto, contendo na parte restante do anel fundido apenas átomos de carbono, ou
(iii) um anel heterociclico com cinco ou seis membros opcionalmente substituido contendo um ou dois heteroátomos escolhi dos de entre oxigénio, enxofre e azoto, sendo fundido com um anel heterociclico com cinco ou seis membros opcionalmente substituido através de 2 átomos de carbono ou 1 átomo de carbono e 1 átomo de azoto, contendo na parte restan te do anel fundido 1 ou 2 heteroátomos escolhidos de entre oxigénio, enxofre e azoto;
em que sendo Het um sistema em anel monocíclico ele pode ser og cionalmente substituido com atê 4 substituintes, e em que sendo Het um sistema em anel biciclico ele pode ser opcionalmente sub stituido com atê 6 substituintes, sendo os referidos substituin tes escolhidos de entre halogéneo, amino, mono- e di(alquil(1-6C)amino, arilalquil(l-6C)amino, nitro, ciano, aminocarbonilo, alquilo(1-6C), alquiloxi(1-6C), alquil(1-6C), alquiloxi(1-6C)carbonilo, alquiloxi(1-6C)alquilo(1-6C), alquiloxi(1-6C)carbonilalquilo(l-õC), hidroxi, mercapto, hidroxialquilo(l-6C), alquil (l-6C)carboniloxi, arilo, arilalquilo(l-6C), carboxilo, alquil (1-6C) aminocarbonilamino, arilcarbonilamino, oxo ou tio, cada arilo é fenilo opcionalmente substituido cora 1, 2 ou 3 sub stituintes cada um independentemente escolhido de entre halogéneo, hidroxi, nitro, ciano, trifluorometilo, alquilo(1-6C), alquiloxi (1-6C), alquil(1-6C), mercapto, amino, mono- e di(alquil (1-6C))amino, carboxilo, alquiloxi(1-6C)carbonilo e alquil(16C)carbonilo.
Nos compostos com a fórmula (I) em que R3, R4 e R ê Het, o referido Het pode ser parcialmente ou completamen te saturado ou insaturado. Os compostos com a fórmula (I) em que Het ê parcialmente saturado ou insaturado e é substituido com hidroxi, mercapto ou amino, podem também existir nas suas formas tautoméricas. Essas formas embora não explicitamente indica das acima, são consideradas incluídas dentro do âmbito da inven ção.
Tal como usado nas definições anteriores halo é genericamente flúor, cloro, bromo e iodo; alquilo(1-4G) define radicais hidrocarboneto de cadeia linear e ramificada satura da tendo de 1 a 4 átomos de carbono tais como, por exemplo, metilo, etilo, propilo, 1-metiletilo, butilo, 1,1-dimetiletilo, 1-metilpropilo, 2-metilpropilo; alquilo(1-6C) define redicais alquilo(1-4C) tal como definidos acima e os seus homólogos supe riores tendo 5 ou 6 átomos de carbono; alquilo((1-12C) define radicais alquilo(1-4C) tal como definidos acima e os seus homólogos superiores tendo de 5 a 12 átomos de carbono; cicloalquilo (3-6C) ê genérico para ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo e ciclohexilo; alcenilo(3-6C) define radicais hidrocarboneto de cadeia linear e ramificada contendo uma dupla ligaçao e tendo de 3 a 6 átomos de carbono tais como, por exemplo, 2-propeni lo, 3-propenilo, 3-butenilo„ 2-butenilo, 2-pentinilo, 3-penteni lo, 3-metil-2-butenilo e semelhantes; e quando um alcenilo (3-6C) é substituido num heteroãtomo, então o átomo de carbono do referido alcenilo(3-60 ligado ao referido heteroãtomo ê preferivelmente saturado; aleanodiilo(1-40 define radicais hidrocar boneto bivalentes lineares e ramificados de cadeia saturada ten do de 1 a 4 átomos de carbono tais como, por exemplo, metileno, 1,2-etanodiilo, 1,3-propanodiilo, 1,4-butanodiilo e os seus isó meros ramificados; aleanodiilo(1-60 define radicais alcanodiilo(l-4O tal como definidos acima e os seus homólogos superiores tendo 5 ou 6 átomos de carbono tais como, por exemplo, 1,5-pentanodiilo, 1-6-hexanodiilo e os seus isómeros ramificados.
Os sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis tal como acima mencionados compreendem as formas de sal de adição de ácido terapeuticamente activas não tóxicas que os compostos com a fórmula (I) são susceptíveis de formar. Essas forma de sal podem ser convenientemente obtidas por tratamento da forma de base dos compostos com a fórmula (I) com ácidos apropriados tais como ácidos inorgânicos, por exemplo ácidos hidroálicos, por exemplo os ácidos clorídrico, bromídrico e ácidos semelhantes, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfó • ’ * • rico e ácidos semelhantes; ou ácidos orgânicos, tais como, por exemplo, os ãcidos acético, propanóico, hidroxiacêtíco, 2-hidro xipropanóico, 2-oxopropanõico, etanodiõico, propanodióico, butanodióico, (Z)-2-butenodióico, (Ξ)-2-butenodióico, 2-hidroxibu tanodiôico, 2,3-dihidroxibutanodiôico, 2-hidroxi-· 1,2,3-propanotricarboxílico, metanosulfónico, etanossulfônido, benzenossulfo nico, 4-metilbenzenossulfónico, ciclohexanossulfâmico, 2-hidroxibenzõíco, 4-araino-2-hidroxibenzoico è outros ãcidos. Alternativamente a forma de sal pode ser convertida por tratamento com uma substância alcalina para a forma de base livre.
termo sal de adição de ãcido também compreen de as formas de hidratos e de adição de solventes que os compos tos com a fórmula (X) podem formar. Exemplos dessas formas são por exemplo os hidratos, alcoolatos e produtos semelhantes.
Os compostos desta invenção podem ter vários átomos de carbono assimétricos na sua estrutura. Cada um destes centros quirais pode ser indicado pelos descritores estereoquímicos R e S.
As formas isoméricas estereoquimicamente puras dos compostos com a fórmula (I) podem ser obtidas por aplicação de processos jã conhecidos. Os diastereoisõmeros podem ser separados por métodos físicos tais como técnicas de cristalização selectiva e de cromatografia, por exemplo distribuição em contra corrente, cromatografia líquida e técnicas semelhantes; e os enantiómeros podem ser separados uns dos outros pelos processos seguintes de resolução jã conhecidos, por exemplo, por cristalização selectiva dos seus sais diastereoméricos com um acido quiral. As formas isoméricas estereoquimicamente puras podem também ser derivadas a partir das formas isoméricas estereoquimicamente puras de materiais de partida apropriados, desde que as reacções se efectuem estereospecificamente. Se se pretender um estereoisómero específico, o referido composto será, de preferência, sintetizado por processos estereoselectivos de preparação. Estes métodos empregarão vantajosamente materiais de partida enanteoricamente puros. As formas estereoquimieamen«M te puros. As formas estereoquimicamente isoméricas dos compostos da fórmula (I) são òbviamente incluídas dentro do âmbito da invenção.
Em particular, o radical Het tal como acima de finido pode ser escolhido de entre piridinilo, opcionalmente substituído com um ou dois substituintes cada um escolhido independentemente de entre halogéneo, amino, mono- e di-(alquil(1-60) amino, arilalquiK 1-6C)amino, nitro, ciano, aminocarbonilo, alquilo(1-60/ alquiloxi(1-6C), alquil(1-6C)tio, alquiloxi(1-6C)earbonilo, hidroxi, alquil(1-60carboniloxi, arilalquilo(l-60 e carboxilo? piridíniloxido, opcionalmente substituído com nitro; pirimidinilo, opcionalmente substituído com um ou dois substituintes cada um escolhido independentemente de entre halo gêneo, amino, alquil (1-60 amino, arilalquil(1-6C)amino, hidroxi, alquilo(1-60, alquiloxi(1-60, alquil(1-60 tio, e arilalquilo(1-60; piridazinilo, opcionalmente substituído com alquilo(1-60 ou halogéneo; pirazinilo, opcionalmente substituído com ha logêneo, amino ou alquilo(1-6C); tienilo, opcionalmente substituído com halogéneo ou alquilo(1-60; furanilo, opcionalmente substituído cora halogéneo ou alquilo(1-60; pirrolilo, opcional mente substituído com alquilo(1-60; tiazolilo, opcionalmente substituído com alquilo(1-60, alquiloxi(1-60earbonilo, arilo ou arilalquilo(l-6C); imidazolilo, opoionalmente substituído ccm um ou dois substituintes cada um escolhido independentemente de entre alquilo(1-60, arilalquilo(l-6C) e nitro; tetrazolilo, op cionalmente substituído com alquilo(1-60; 1,3,4-tiadiazolilo, opcionalmente substituído com alquilo(l-6O ou amino; 5,6-dihidro-4H-Í,3-tiazin-2-ilo, opcionalmente substituído com alquilo(1-60; 4,5-dihidrotiazolilo, opcionalmente substituído com alquilo (1-60; oxazolilo, opcionalmente substituído com alquilo(1-6C); 4,5-dihidro-5-oxo-lH-tetrazolilo, opcionalmente substituído com alquilo(1-60f l-4-dihidro-2,4-dioxo-3{2H)-pirimidini lo, opcionalmente substituído com alquilo (1-60 ; 3,4-dihidro-4-oxopirimidinilo ou 4,5-dihidro-4-oxopirimidinilo, sendo ambos os radicais opcionalmente substituídos com pelo menos 3 substituintes escolhidos de entre alquilo(1-60, amino, alquil(1-60 aminocarbonilamino, arilaminocarbonilamino, arilalquil (1-60 ami no e alquil(1-6C)amino? 2,3-dihidro-3-oxopiridazinilo; 2-oxo-3~ -oxazolidinilo; pirrolidinilo; piperidinilo; morfolinilo; tiomorfolinilo; dioxanilo; opcionalmente substituído com alquilo(1-6C); indolilo, opcionalmente substituído com hidroxi ou alquilo (1-6C); quinolinilo, opcionalmente substituído com hidroxi ou alquilo(1-6C); quinoxalinilo, opcíonalmente substituído com alquilo(1-6C); ftalazinilo, opcionalmente substituído com halogêneo; 1,3-dioxo-lH-isoindol-2(3H)-ilo; 2,3-dihidro-3-oxo-4H-benzoxazinilo e 2,3-dihidro-l,4-benzodioxinilo, ambos sendo og cionalmente substituídos com alquilo(1-6C) ou halogéneo; 2-oxo-2H-l-benzopiranilo e 4-oxo-4H-l-benzopiranilo, ambos sendo opcionalmente substituídos com alquilo(1-6C); 3-7-dihidro-l,3-dimetil-2,6-dioxo-lH-purin-7-ilo, opcíonalmente substituído com alquilo(1-6C); 6-purinilo, e um radical bieíclico heterocíclico com a fórmula
E10
na qual
X e X cada um independentemente é O ou S;
cada R é independentemente hidrogénio, alquilo(1-6C), arilalquilo{l-6C), alquiloxi(1-6C), alquilo(1-6C), hidroxialquilo(1-6C) ou alquiloxi(1-6C)carbonilo;
cada R ê independentemente hidrogénio, alquilo(1-6C), hidroxi, mercapto, alquiloxi{1-60, alquil(1-6C)tio, halogéneo ou alquiloxi (1-6C)carbonilalquilo(1-6C);
é -CH=CH-CH=CH-; -S-CH=CH- ou -N=CH-NH-;
é -CH=CH-CH=CH-, -ÍCH2)4~, -S(CH2)2-, -S-(CH2)3-, -SCH=CH-, -CH=CH-O-, -NH-(CH2)2-, -NH-(CH2)3-, -NH-CH=CH-, -nh-n=cs-ch2-, -NH-CH=N- ou -nh-n=ch-?
-CH=CH-CH=CH-, -Cfí2-NS-(CH2)2-, -S-CH=CH-, -S-ÍCH^-, —N=CH-CH—CH-, -CH=N~CH=CH—, -CH=CH-N=CH-, -CH=CH-CH-N-, -N=CH-N=CH- ou -CH=N-CH=N-;
€ -CH=CH-CH=CH-, -CH2-NH-(CH2)2-, -N=CH-CH=CH-,
-CH=N-CH=CH-, -CH=CH-N=CH-, -CH=CH-CH=N-, -N=CH-N=CH- ou -CH=N-CH=N-;
G5 é —CH=CH—CH=CH—, -N=CH-CH=CH-, -CH=N-CH=CH-, -CH=CH-N=CH-, -CH=CH-CH=N-, -N=CH-N=CH- ou -CH=N-CH=N-;
G6 é -CH=CH-CH=CH—, -N=CH-CH=CH-, -CH=N-CH=CH-, -CH=CH-N=CB-, -CH=CH-CH=N-, -N=CH-N=CH-, ou -CH=N-CH=N-;
em que um ou dois átomos de hidrogénio na parte de benzeno dos radicais com as fórmulas (d-2) ou (d-3) ou um ou dois átomos de 12 3 4 5. 6 hidrogénio nos referidos radicais G , G , G , G , G ou G podem ser substituidos com alquilo(1-6C), alquilo(1-6C)tio, alqui loxi(l-6C) ou halogéneo, quando ligados a um átomo de carbono; ou com alquilo(1-6C), alquiloxi(1-6C)carbonilo ou arilalquilo(1-6C) quando ligados a um átomo de azoto; e arilo é como acima definido.
- 3 4
Arilo tal como usado na defxniçao de R , R
R e em particular fenilo opcionalmente substituido com haloge neo, alquilo(1-6G), hidroxi ou alquiloxi(1-6C); arilo tal como fi usado na definição de R ê em particular fenilo opcionalmente substituido com halogéneo.
Um subgrupo particular dentro dos compostos com a fórmula (1) compreende os compostos com a fórmula Cl) em que
O Λ
-A-A-A =A - é um radical bivalente com a fórmula (a-l) ou (a-2)? outro subgrupo particular dentro dos compostos com a fór mula (I) compreende os compostos com a fórmula (I) em que -A =
3 4 -.
=A -A =À - e um radical bivalente possuindo as formulas (a-3) a (a-5)i em que um ou dois átomos de hidrogénio nos referidos radicais (a-l) a (a-5) podem ser substituídos cada um independentemente com alquiloxi(1-6C) ou hidroxi.
Os compostos mais particularmente interessantes são os compostos de qualquer dos grupos ou subgrupos anteri ores em que B ê NRn? 0 ou CEL; e/ou L é hidrogénio, alquilo(16C), alquil(1-6C)carbonilo, alquiloxi(1-6C)carbonilo ou um radi cal com a fórmula (c-1), (c-2), (c-3) ou (c-4).
Os compostos mais particularmente interessantes são os compostos com a fórmula (I) particularmente interessantes em que B ê NH ou CH2; e/ou n ê 1 ou 2? e/ou R é um radical com a fórmula:
-D
N-R (b-l-b) ou
R
Os compostos preferidos sao qualquer dos gru1 2 3 4 pos acima definidos de compostos em que -A =A -A =A - e um radi cal bivalente cora a fórmula -CH=CH-CH=GH- (a-l) ou -N=CH-CH=CH(a-2)j em um ou dois átomos de hidrogénio nos referidos radicais (a-l) ou (a-2) podem ser substituídos cada um independente mente por alquiloxi(1-6C) ou hidroxi? D ê CH„; e/ou L ê hidrogé 3 nio; alquilo(1-6C); ou um radical com a fórmula (c-1) em que R é arilo ou Het; um radical com a fórmula (c-2) em que Y é NH ou O e R4 ê arilo ou Het? ou um radical com a fórmula -Alk-NH-CO-Het (c-3-a); em que cada Het ê piridinilo, substituido opcionalmente com amino ou alquilo(1-6C); pirimidinilo, substituido opcionalmente com amino ou alquilo(1-6C); pirazinilo, substituí do opcionalmente com amino; tienilo; furanilo; tiazolilo; subs- 10 tituido opcionalmente com alquilo(1-6C); imidazolilo, substitui do opcionalmente com alquilo(1-6C)? tetrazolilo, substituido og cionalmente com alquilo(1-6C); 1,3,4-tiadiazolilo, substituido opcionalmente com alquilo(1-6C) ou amino; oxazolilo, substituido opcionalmente com alquilo(1-6C); 4,5-dihidro-5-oxo-lH-tetrazolilo, substituido opcionalmente com alquilo(1-6C); 1,4-dihidro-2,4-dioxo-3(2H)-pirimidinilo; 3,4-dihidro-4-oxopirimidinilo substituido opcionalmente com 3 substituintes escolhidos de entre alquilo(1-6C), amino ou alquilamino(1-6C); 2-oxo-oxazolidinilo, indolilo, substituido opcionalmente com alquilo(1-6C); ftalazinilo; 2-oxo-2H-l-benzopiranilo; 3,7-dihidro-l,3-dimetil-2,6-dioxo-lH-purin-7-ilo, substituido opcionalmente com alquilo (1-6CJ; 6-purinilo ou um radical bicíclico ou heterocíclico com a fórmula (d-1) a (d-8) como acima definido, em que R e R são cada um independentemente hidrogénio ou alquilo(1-6C) e nos radicais (d-2) e (d-3), X ê 0, e;
cada arilo ê fenilo não substituido; fenilo substituido com 1 ou 2 substituintes cada um escolhido independentemente de entre halogéneo, hidroxi, nitro, ciano, trifluorometilo, alquilo (1-6C) e alquiloxi(1-6C); e ainda opcionalmente substituido com um ter ceiro substituinte escolhido de entre halogéneo, alquilo(1-6C) ou alquiloxi(1-6C).
Os compostos mais preferidos são os compostos preferidos em que L ê hidrogénio ou alquilo(1-3C).
Os compostos mais preferidos adicionais são os * 3 compostos em que L ê um radical com a fórmula -Alk-R (σ-l) em que R e 4-metoxifenilo; 4-hidroxifenilo; oxazolilo; 4,5-dihidro-lH-tetrazolilo substituido opcionalmente com alquilo (1-6C); 2,3-dihidro-2-oxo-benzimiâazol-l-ilo; I,4-dihidro,2,4-dioxo-3(2H)-pirimidinilo; tienilo; 2-oxo-2H-l-benzopiranilo ou R e um radical com a fórmula
Outros compostos mais preferidos sao os compos . , * 4 tos preferidos em que L e um radical com a formula -Alk-Y-R (c-2) em que Y é NH ou O e R4 é tiazolilo, piridinilo, 1,3,4tiadiazolilo substituido opcionalmente com alquilo (1-6C) ou arai no, pirimidinilo substituido opcionalmente com amino, 6-purinilo, 3,4-dihidro-4-oxopirimidinilo, ftalazinilo ou 3H-imidazo[4,
5-cJpiridin-2-ilo.
Os compostos interessantes dentro da presente
- ~ ~ 12 3 4 invenção sao os compostos com a formula (I) em que -A =A -A =A representa um radical bivalente com a formula -CH=CH-CH=CH(a-1) ou -N=CH-CH=CH- (a-2) ; B representa NH, CBtj ou θί R repre senta um radical com a fórmula
R representa alquilo(1-4C)? n é 1? L representa hidrogénio, alquilo(1-4C), alquiloxi(1-4C)carbonilo ou um radical com a fór mula -Alk-R3 (c-1), -Alk-Y-R4 (c-2) ou -Alk-Zl-C(=X)-22-R5 3 (c-3), Alk representa alcanodiilo(l-4C)? R representa fenilo, alquiloxi(1-4C)fenilo ou um radical com a fórmula
CH3 em que G representa -CH=CH-CH«CH-, -S-íCH^Jj-, ou
-S-CH=CH-, γ representa 0 ou NH; R4 representa hidrogénio, al5 1 quilo(1-4C) ou pirxmidinilo; R representa alquilo(1-40; Z re “ presenta NH; Z representa O; e X representa O.
Compostos particularmente interessantes são os 2 compostos em que B representa NH ou CH„; R representa metxlo;
Z β
L representa alquilo (1-4C) ou um radical com a fórmula -Alk-R (c-1), -Alk-Y-R4 (c-2) ou -Alk-Z1-C(=X)-Z2-R5 (c-3); Alk representa alcanodiilo(2-4C); R representa 4-metoxifenilo ou um radical com a fórmula zK /CH3
Ar em que G2 representa -CH=CH-CH=CH-, -S-ÍCHg)^-, -SHCHg^ ou -S-CH=CH-; Y representa 0 ou NH; e R4 representa alquilo(1-4C) ou 2-pirimidinilo.
Outros compostos particularmente interessantes são os compostos interessantes em que B representa NH Ou CH,;
&
R representa metilo; L representa hidrogénio, alquiloxi(l-4C)carbonilo, fenilmetilo# hidroxietilo ou aminoetilo.
Os compostos especialmente interessantes são os compostos em que L representa metilo ou um radical com a fõr
3 ~” mula -Alk-R (c-1), Alk representa 1,2-etanodiilo e R represen ta 4-metoxifenilo ou um radical com a fórmula
em que 6 representa -CH=CH-CH==CH-, -S-ÍCH^Jg-, -S-(CH2)2- ou -S-CH=CH-.
Com o objectivo de simplificar a representação estrutural de alguns dos compostos e intermediários nas prepara ções seguintes o radical contendo o grupo imidazole fundido a um anel benzeno, piridino ou pirimidino é representado de agora em diante com o símbolo Q.
Os compostos com a fórmula (I) podem geralmente ser preparados por reacção de um intermediário com a fórmula (II) com uma diamina adequadamente substituída com a fórmula (III) .
Neste e nos seguintes sistemas de reacção W re presenta um grupo substituível reactivo apropriado tal como, por exemplo, halogéneo, por exemplo cloro, bromo ou iodoj alquiloxi (1-6C); alquil(1-6C)tio, ariloxi ou ariltio; e X1 designa O, S OU NH.
Os derivados com a fórmula (II) em que B ê CH2
- 14 e W é halogeneo podem ser produzidos localmente, por exemplo ha logenando o correspondente ácido carboxílico com cloreto de tio nilo, tricloreto de fósforo, cloreto de fosforilo, ãcido polifosfõrico e outros reagentes* A reacção de (II) com (ΙΧΪ) pode ser convenientemente conduzida num solvente inerte na reacção tal como, por exemplo, um hidrocarboneto, por exemplo benzeno, hexano e produtos semelhantes? um éter, por exemplo 1,1’oxibisefcano, tetrahidrofurano e produtos semelhantes; uma cetona, por exemplo 2-propanona, 2-butanona e produtos semelhantes? um álcool, por exemplo metanol, etanol, 2-propanol, 1-butanol e produtos semelhantes; um hidrocarboneto halogenado, por exemplo triclorometano, diclorometano e produtos semelhantes; um ãcido orgânico, por exemplo ãcido acético, ãcido propanóico e produtos semelhantes; um solvente aprótico dipolar, por exemplo N,N-dimetilformamidai Ν,Ν-dimetilacetamida e produtos semelhantes; ou uma mistura desses solventes. Dependendo da natureza do solvente e de w pode ser apropriado adicionar à mistura reaccional uma base tal cómo a utilizada habitualmente para conduzir as re aceções de N-alquilação e/ou um sal de tipo iodeto tal como um iodeto de metal alcalino. As temperaturas elevadas e a agitação podem aumentar a velocidade da reacção.
Em alguns casos a reacção de (II) com (III) po de primeiro produzir um intermédio com a fórmula (ΙΙ-a) o qual pode subsequentemente ser ciçlizado para o composto desejado com a fórmula (I) quer localmente quer, se desejado, após isolação e purificação.
R
(Il-a) õs compostos com a fórmula (I) podem também ser preparados por reacção do intermediário com a fórmula (IV) com um intermediário com a fórmula (V) segundo processos de reacção substituição conhecidos. Em (IV) e nas fórmulas seguintes, M é hidrogénio quando B ê diferente CH2, ou M representa um metal alcalino ou alcalino-terroso tal como, por exemplo, lítio ou ma gnêsio, quando B representa CH2·
L—l/ \—B—M —(I)
V(CH2)n (V) (IV)
Similarmente, os compostos com a fórmula (I)po dem ser também preparados por reacção de um intermediário com a fórmula (VI) com um intermediário com a fórmula (VII) em que M tem a significação previamente definida. Na fórmula (VI) e se1 guintes W representa um grupo substituível apropriado tal comcv por exemplo, halogéneo, por exemplo cloro, bromo e produtos semelhantes? ou um grupo sulfoniloxi tal como, por exemplo, metanossulfoniloxi, 4-metilbenzenossulfoniloxi e grupos semelhantes.
M-b-Q (i) (VII) '—2'n
Os compostos com a fórmula (I) em que B é-CS2-, representados pela fórmula (I-a), podem também ser preparados por reacção de um intermediário com a fórmula (VIII) com um intermediário com a fórmula (IX) ou alternativamente, fazendo reagir um intermediário com a fórmula (X) com um intermediário ccm a fórmula (XI).
/ \ l M-Q
Ir——N V— ch2w V ícL) (ix) ' 2*n (VIII)
(X)
As reacções de (IV), (VI), (VIII) e (IX) respectivamente com (V), (VII), (IX) e (XI) podem convenientemente ser conduzidas num solvente inerte apropriado na reacção tal co mo, por exemplo, um hidrocarboneto, por exemplo benzeno, metilbenzeno e produtos semelhantes; um eter, por exemplo 1,4-dioxano, 1,1'-oxibisetano, tetrahidrofurano e produtos semelhantes; um hidrocarboneto halogenado, por exemplo triclorometano e produtos semelhantes; Ν,Ν-dimetilformamida; N,N-dimetilacetamida; nitrobenzeno; sulfõxido de dimetilo; l-metil-2-pirrolidinona e produtos semelhantes; e quando H é hidrogénio, esse solvente po de também ser um alcanol (1-6C), por exemplo metanol, etanol, 1-butanol e produtos semelhantes; uma cetona, por exemplo 2-propanona, 4-metil-2-pentanona e produtos semelhantes. Em algumas circunstancias, particularmente quando B ê um heteroátomo, a adição de uma base apropriada tal como, por exemplo, um carbona to ou hidrogeno carbonato de metal alcalino, por exemplo, carbo nato de sódio, hidrogeno carbonato de sódio e semelhantes; hidreto de sódio; ou uma base orgânica tal como, por exemplo, N,N-dietiletanamina ou N-(l-metiletil)-2-propanamina e/ou a adição de um sal de tipo iodeto, de preferência um iodeto de metal alcalino, pode ser apropriada. Temperaturas um pouco elevadas e a agitação podem aumentar a velocidade da reacção. Uma alternativa conveniente para a reacção do intermediário com a fórmula (IV) em que -B-M representa -NH2 com os reagentes com a fórmula (V) compreende a agitação e o aquecimento dos reagentes na presença de cobre metálico num solvente inerte na reacção tal como o descrito anteriormente, em particular um solvente aprõtico di polar, por exemplo a Ν,Ν-dimeti Iformamida, Ν,Ν-dime ti lace t amida e produtos semelhantes.
Os compostos com a fórmula (I) em que B ê -NR1-, representados pela fórmula (I-b), podem também ser preparados por reacção de um intermediário com a fórmula (XIII) com um intermediário com a fórmula (VII) em que B-M representa um radical —NR -H, sendo os intermediários representados pela formula (VII-a), segundo processos conhecidos de N-alquilação redutora.
A reacção de (XII) cora (Vll-a) pode ser convenientemente conduzida misturando os reagentes num solvente conveniente inerte na reacção com um redutor apropriado. Preferivelmente , a cetona com a formula (XII) é primeiramente feita re agir com o intermediário com a fórmula (Vll-a) para formar um enamina, a qual pode ser isolada opcionalmente e depois purificada e subsequentemente reduzindo a referida enamina. Os solven tes apropriados são, por exemplo, a água; aIcanõis(l-6C), por exmeplo o metanol, etanol, 2-propanol e produtos semelhantesj eteres, por exemplo 1,4-dioxano e produtos semelhantes? hidrocarbonetos halogenados, por exemplo o triclorometano e produtos semelhantes? solventes apróticos dipolares, por exemplo a N,Ndimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, sulfóxido de dimetilo e produtos semelhantes? ou uma mistura desses solventes* São redutores apropriados por exemplo, os hidretos de metal ou comple xos de metal, por exemplo o borohidreto de sódio, cianoborohidreto de sódio, hidreto de lxtio e alumínio e produtos semelhan tes. Alternativamente, pode ser usado como redutor o hidrogénio na presença de um catalisador apropriado tal como, por exemplo, paládio em carvão de madeira, platina em carvão de madeira e produtos semelhantes. Para evitar a hidrogenação adicional indesejada de alguns grupos funcionais nos reagentes e nos produtos da reacção pode ser vantajoso adicionar um veneno catalísti co apropriado ã mistura reaccional tal como, por exemplo, o tio feno e produtos semelhantes.
Os compostos com a fórmula (X-b) em que R1 & H, representados pela fórmula (I-b-1), podem ser também preparados por uma reacção de ciclodessulfurização de uma tioureia apropria da com a fórmula (ll-a) em que X1 é S, representada pela fórmula (ll-a-1), que pode ser formada localmente por condensação de
um isotiocianato com a fórmula (XIII) com uma diamina com a fôr mula (III).
A referida reacção de ciclodessulfurização pode ser efectuada por reacção de (II-a-1) com um halogeneto de alquilo apropriado, de preferência o iodometano, num solvente orgânico inerte na reacção tal como um alcanol(l-6C), por exemplo o metanol, etanol, 2-propanol e produtos semelhantes. Alternativamente, a referida reacção de ciclodessulfurização pode também ser efectuada por reacção de (II-a-1) com um óxido de me tal apropriado ou um sal tal como, por exemplo, um óxido ou sal de Hg(II) ou Pb(II), por exemplo HgO, HgCI^, Hg(OAc)2, RbO ou Pb(OAc)2 num solvente apropriado segundo processos conhecidos, em algumas circunstâncias pode ser adequado suplementar a mistu ra reacional com uma pequena quantidade de enxofre. Também as metanodiimidas, especialmente a diciclohexilcarbodiimida podem ser usadas como agentes de ciclodessulfurização.
R
Os compostos com a fórmula (I) podem também ser preparados por N-alquilação de um intermediário com a formula (XV) com um reagente apropriado de alquilação com a fórmula (XIV)
â. referida reacção de N-alquilação pode ser con dusida convenientemente num solvente inerte na reacção tal como, por exemplo, a ãgua; um hidrocarboneto aromático, por exemplo o benzeno, metilbenzeno, dimetilbenzeno e produtos semelhantes; um alcanol, por exemplo o metanol, etanol, 1-butanol e semelhan tes; uma cetona, por exemplo a 2-propanona, 4-metil-2-pentanona e semelhantes; um éter, por exemplo o tetrahidrofurano, 1,4-dio xano, l,l’-oxibisetano e produtos semelhantes; um solvente aprõ tico dipolar, por exemplo a Ν,Ν-dimetilformamida, N,N-dimetilace tamida, sulfóxido de dimetilo, nitrobenzeno, l-metil-2-pirrolidinona e produtos semelhantes; ou uma mistura desses solventes.
A adição de uma base apropriada tal como, por exemplo, um carbo nato, hidrogeno carbonato, alcóxido, hidreto, amida, hidróxido ou óxido de um metal alcalino ou alcalino-terroso, por exemplo o carbonato de sõdio, hidrogenocarbonato de sõdio, carbonato de potássio, metóxido de sõdio, etõxido de sõdio, butõxido de potássio, hidreto de sõdio, amida de sódio, hidróxido de sõdio, carbonato de cálcio, hidróxido de cálcio, óxido de cálcio e pro dutos semelhantes; ou uma base orgânica, tal como, por exemplo, uma amina, por exemplo a Ν,Ν-dietiletanamina, N-(1-metiletil)-2-propanamina, 4-etilmorfolina, piridina e produtos semelhantes, pode ser utilizada para absorver o ãcido que ê libertado durante a reacção. Em algumas circunstâncias ê adequada a adição de um qal de tipo iodeto, de preferência um iodeto de metal alcalino. Temperaturas um pouco elevadas e a agitação podem aumentar a velocidade de reacção. Adicionalmente pode ser vantajo so conduzir esta N-alquilação em atmosfera inerte tal como, por exemplo, árgon ou azoto isentos de oxigénio,
Alternativamente, a referida N-alquilação pode
ser executada por aplicação de condições conhecidas de reacções catalisadas de transferência de fases. Essas condições compreen dem a agitação dos reagentes com uma base apropriada e opcional mente em atmosfera inerte tal como a descrita acima, na presença de um catalisador adequado de transferência de fase tal como, por exemplo, um halogeneto, hidróxido, hidrogeno sulfato de tri alquilfenilmetilamonio, tetralquilamõnio, tetralquilofosfõnio, tetrarilfosfõnio e catalisadores semelhantes.
Os compostos com a fórmula (I) em que L é diferente de hidrogénio, em que o referido L é representado por
L , e em que os referidos compostos sao representados pela formula (I-d) podem também ser preparados por N-alquilação de um composto com a formula (I) que L é hidrogénio, sendo o referido composto representado por (I-e), com um reagente de alquilação com a fórmula (XVI).
I^-W1 -->
(XVI)
L1—N 2—®—Q V(CH2’n (I-d)
A referida N-alquilação pode ser convenientemente conduzida segundo processos conhecidos de N-alquilação tal como descrito acima para a preparação de · (I) a partir de (XIV) e (XV).
Os compostos com a fórmula (I-d) em que L é ci cloalquilo(3-6C), alquilo(1-12C), um radical com a fórmula (c-1) (c-2) ou (c-3), sendo os referidos radicais representados pelo radical L H- e os referidos compostos pela fórmula (I-d-1) podem também ser preparados por reacção de N-alquilação redutora de (I-e) com uma cetona ou aldeido apropriados ou com a fórmula L =0 (XVII), sendo L =0 um intermediário com a fórmula L H2 em que os dois ãtomos geminais de hidrogénio são substituídos por «0, e L ê um radical geminai bivalente compreendendo cicloal‘ 3 A • quilideno(3-6C), alquilideno(l-12C), R -alquilideno(l-6C), R - 21 -
-Y-alquilideno(1-6C) e R^-Z^-C(=X)-Z^-alquilidenoll-ôC).
A referida N-alquiláção reductora pode também ser convenientemente executada segundo os processos descritos acima para a preparação dos compostos com a fórmula (I-b) a par tir de (VII-a) e (XII), segundo mais particularmente, processos da hidrogenação catalítica.
Os compostos com a fórmula (I) em que L é um . - 4 , radical com a formula (c-2) e R e arilo ou Het, sendo o referi do R4 representado por R4”a e os referidos compostos pela fórmu la (I-d-2) podem também ser preparados por alquilação de um com posto com a fórmula (I) em que L é um radical com a fórmula (c4 - -2) e R e hidrogénio, sendo os referidos compostos representados pela fórmula (I-d-3), com um reagente com a fórmula (XVIII).
(XVIII)
Similarmente, os compostos cora a fórmula (I-d-2) pode também ser preparado por tratamento de um composto com a fórmula (I-d-4) com um reagente com a fórmula (XIX).
4—a
R -Y-H (XIX)
As reacções de alquilação de (I-d-3) com (XVIII) e (I-d-4) com (XIX) podemser convenientemente conduzidas num sol
vente orgânico inerte tal como, por exemplo, um hidrocarboneto aromático, por exemplo o benzeno, metilbenzeno, dimetilbenzeno; uma cetona, por exemplo, 2-propanona, 4-metil-2-pentanona; um êter, por exemplo 1,4-dioxano, 1,1’-oxibisetano, tetrahidrofura no; e um solvente aprótico dipolar, por exemplo a NrN-dimetilformamída; Ν,Ν-dimetilacetamica; sulfõxido de dimetilo; nitrobenzeno; l-metil-2-pirrolidinonaj e produtos semelhantes. Ά adi ção de uma base apropriada tal como, por exemplo, um carbonato ou hidrogeno carbonato de metal alcalino, hidreto de sódio ou uma base orgânica tal como, por exemplo, Ν,Ν-dietiletanamina ou N-(l-metiletil)-2-propanamina pode ser utilizada para absorver o ácido que ê libertado durante a reacção» Temperaturas um pouco elevadas e a agitação podem aumentar a velocidade da reacção.
Os compostos com a fórmula (I) em que L é um 1 2 radical com a fórmula (c-3), Z é NH, z ê diferente de uma li~ - 9 2 gaçao directa X e diferente de NR , sendo os referidos Z e X
2—λ 2 representados por Z e X , e os referidos compostos por (I-d-5), podem ser preparados por reacção de um isocianato (X =0) □u isotiocianato (X =S) com a fórmula (XXI) com um reagente com i fórmula (XX).
X=C=N-Alk— N /-B-Q
2-^-g R5-Z2 a-C-NH-Alk-N
VíCH^
B-Q (XX) (XXX) (I-d~5)
Os compostos com a fórmula (I) em que L ê um radical com a fórmula (c-3), Z ê NH, Z é diferente de uma lijaçao directa e X ê diferente de NR , sendo os referidos Z e X l**a 2 representados por Z e X , e os referidos compostos por (I-d2
6), podem ser preparados por reacçao de um isocianato (X =0)
Iu de um isotiocianato (X =S) com a fórmula (XXXI) com um comosto com a fórmula (I-d-7).
r5-N=C=x2 'MOLE (I-d-7) 2
B-Q
Xz
Ll, (I-d-6) ^-NH-C-Z1 a-Alk-N
B-Q <(CH2)n
(XXXI)
As reacções âe (XX) com (XXI), ou (XXII) com (I-d-7) podem ser geralmente conduzidas num solvente inerte na reacção adequado tal como, por exemplo, um éter, por exemplo o tetrahidrofurano e produtos semelhantes, um hidrocarboneto halogenado, por exmeplo o triclorometano e produtos semelhantes. Temperaturas elevadas podemser adequadas para aumentar a veloci dade da reacção.
Os compostos com a fórmula (I) em L ê um radi2 1 cal com a fórmula (c-3), Z ê uma ligação directa, Z é diferen 9 te de uma ligação directa e X é diferente de NR , sendo os refe
X T—a 2 ridos ZA e X representados por ΖΑ~ e X , sendo os referidos com postos representados por (I-d-8), podem ser preparados fazendo reagir um reagente com a fórmula (XXIII) ou um seu derivado reactivo funcional com um composto com a fórmula (I-d-7).
HZ1 a-Alk- N
B-Q V(câ2>n (I-d-7)
R“
X
II
-c(XXIII)
-OH
B-Q
A reacção de (XXIII) com (I-d-7) pode ser geralmente conduzida segundo processos de esterificação ou amida— ção conhecidos. Por exemplo, um ácido carboxílico pode ser convertido num derivado reactivo, por exemplo, um anidrido ou um halogeneto de ãcido carboxílico, o qual é subsequentemente feito reagir com (I-d-7)? ou por reacção de (XXIII) e (I-d-7) com um reagente apropriado capaz de formar amidas ou esteres, por exemplo, a N,N-metanotetrailbis[ciclohexamina], iodeto de 2-clo ro-l-metilpiridínio e produtos semelhantes. Essas reacções podem mais convenientemente ser conduzidas num solvente apropriado tal como, por exemplo, um éter, por exemplo o tetrahidrof ura no, um hidrocarboneto halogenado, por exemplo o diclorometano, triclorometano, um solvente aprõtico dipolar e produtos semelhan tes. Pode ser adequada a adição de uma base tal como, por exemplo, a Ν,Ν-dietiletanamina e produtos semelhantes.
Os compostos com a fórmula (I) em que Lê um radical com a fórmula L -alcanodiilo (2-6C), sendo o referido
5 2
I» arrlo, Het. ou um radical com a formula R -Z -C(=X)-, e sendo os referidos compostos representados pela fórmula (I-d-9), podem também ser preparados pela reacção de adição de um composto com a fórmula (I-e) a um alceno apropriado com a fórmula (XXIV).
L -C^alcenoâiil-H (XXIV)
L-C2_galcanodiilo-N
B-Q ((¾) (i-a-9)
Os compostos com a formula (I) em que L é 2-hidroxi-alquilo (2-6C) ou um radical com a fórmula (c-4), sendo os referidos compostos representados pela fórmula (l-d-10), podem ser preparados por reacção de um composto com a fórmula (I-e) com um epóxido (XXV) em que R é hidrogénio, alquilo(1-40 ou um radical R^-O-CH2~.
e12-4A (XXV) (l-d-10)
R12-CHOH-CH2—N
B-Q V(CH2>n
A reacção de (I-e) respectivamente com (XXIV) e (XXV) pode ser conduzida com agitação e, se desejado, aquecen do os reagentes num solvente inerte da reacção tal como, por exemplo, uma cetona, por exemplo a 2-propanona, 4-metil-2-pentanonâ, um éter, por exemplo o tetrahidrofurano, 1,1’-oxibiseta no, um álcool, por exemplo o metanol, etanol, 1-butanol, um sol vente aprótico dipolar, por exemplo a N,N-dimetilformamida, N,N· -dimetilacetamida, e produtos semelhantes.
4
Os compostos com a formula (I) em que R , R ~
ou R sao Het, podem também ser preparados segundo processos co nhecidos para a preparação de sistemas em anel heterocíclico ou segundo processos semelhantes. São descritos alguns desses pro- 25 cessos âe ciclizaçao era, por exemplo, US-4 695 575 e nas referências ali citadas, em particular e- US-4 335 127; 4 342 870 e 4 443 451.
Os compostos com a fórmula (I) podem também ser convertidos uns nos outros segundo processos de transformação de grupos funcionais. Alguns exemplos desses processos são os citados a seguir. Os compostos com a fórmula (I) contendo um substituinte ciano podem ser convertidos nas aminas correspondentes por agitação e, se desejado, aquecendo os compostos de ciano num meio contendo hidrogénio na presença de um catalisador apropriado tal como, por exemplo, a platina em carvão, níquel de Raney e catalisadores semelhantes. Os solventes apropri ados são, por exemplo, o metanol, etanol e produtos semelhantes. Os grupos amino podem ser alquilados ou acilados segundo proces sos conhecidos tais como, por exemplo, a N-alquilaçao, N-acilação, N-alquilação redutora e técnicas semelhantes. Os compostos com a fórmula (1) contendo um grupo amino substituído com um radical arilmetilo, podem ser hidrogenolisados por tratamento do composto de partida com hidrogénio na presença de um catalisador apropriado, por exemplo o palãdio de carvão, platina em carvão de madeira, e produtos semelhantes, de preferência num meio alcoólico. Os compostos com a fórmula (I) em que I» é metilo ou fenilmetilo podem ser convertidos em compostos com a fórmula (I) em que L é um grupo alquiloxi(1-6C)carbonilo por reacção do derivado de metilo ou fenilmetilo com um halogeneto de alquiloxi(1-6C)carbonilo tal como, por exemplo, o cloroformato de etilo num solvente inerte na reacção apropriada e na presença de uma base tal como a Ν,Ν-dietíletanamina. Os compostos cora a fórmula (I) em que L ê hidrogénio podem ser obtidos de entre compostos com a fórmula {I) em que L é fenilmetilo ou alquiloxi (1-60 carbonilo segundo processos conhecidos de hidrogenação ou hidrólise num meio acídico ou alcalino dependendo da natireza de L.
Em todas as preparações anteriores e seguintes, os produtos de reacção podem ser isolados a partir da mistura reaccional e, se necessário, também purificadores de acordo com
IttSWWft «*·.
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metodologias geralmente conhecidas.
Alguns dos intermediários e materiais de partida nas preparações anteriores são compostos conhecidos os quais podem ser preparados de acordo com metodologias conhecidas de preparação dos referidos compostos ou similares e outros são no vos. Alguns desses processos de preparação serão descritos a se guir com mais detalhe.
Os materiais de partida tais como os intermediários com as fórmulas (II), (IV), (VI), (VIII)r (X), (XII), (XIII) e (XV) podem ser convenientemente preparados segundo pro cessos similares ou descritos por exemplo em US-4 219 559; 4 556 660; 4 634 704; 4 695 569; 4 695 575; 4 588 722; 4 835 161 e 4 897 401 e em EP-A-0 206 415; 0 282 133; 0 297 661 e 0 307 014.
Os intermediários com a fórmula (III) podem ser preparados a partir de um material de partida aromático com um substituinte halogéneo e nitro vizinhos (XXVII) por reacção com uma amina apropriada com a fórmula (XXVI), segundo uma redução de nitro para amino. conhecida.
NH2;—R (XXVI)
Redução
......»· (III)
Os intermediários como as fórmulas (V), (VII), (IX) e (XI), podem ser assim preparados a aprtir dos intermediã rios com a fórmula (III) segundo processos conhecidos de conver são de produtos aromáticos com grupos amino vizinhos em benzimi dazóis, imidazopiridinas e/ou purinas.
Os compostos com a fórmula (I), os seus sais de adição de ãcido farmaceuticamente aceitáveis e as suas formas es . tereoquimicamente isoméricas possuem propriedades farmacológicas
úteis, Mais particularmente eles são compostos anti-alergicos e anti-histamínicos úteis e a sua actividade pode ser demonstrada, por exemplo, no ensaio de “Protection of Rats from Compound 48/80-indiced lethality2, o ensaio PCA (passive cutane anaphylaxis)-test in Rats* descrito em Drug Dev. Res. 5., 137-145(1985) o Histamine-induced lethality test in Guinea Pigs* e o Ascaris Allergy test in Digs. Os dois últimos ensaios são descritos em Arch. Int. Pharmacodyn. Ther. 251, 39-51 (1981).
Uma característica interessante dos presentes compostos reside na sua rãpida acção e duração favorável de acção·
Dadas as suas propriedades anti-alêrgicas úteis, os compostos cora a fórmula (I) e os seus sais de adição de ácido são muito úteis no tratamento de um grande número de doenças alérgicas tais como, por exemplo, rinite alérgica, conjuntivite alérgica, urticãria crónica, asma alérgica e doenças semelhantes.
Dadas as suas propriedades anti-alérgicas úteis, os presentes compostos podem ser formulados em várias formas farmacêuticas para objectivos de administração. Para preparar as composições alérgicas da presente invenção, ê combinada uma quan tidade eficaz do composto particular, numa forma de base ou de ãcido, como ingrediente activo, uma mistura íntima com um veículo farmaceuticamente aceitável, em que o veículo pode tomar muitas formas dependendo da forma de preparação pretendida para a administração, estas composições farmacêuticas apresentam-se desejavelmente era unidades de dosagem adequadas, de preferência, para administração oral, rectal, percutânea ou por injecção parentérica· Na preparação de composições em forma de dosagem oral podeser, por exemplo, utilizado qualquer meio farmacêutico habitual tal como, por exemplo, a água, glicois, óleos, álcoois e produtos semelhantes no caso de composições liquidas tais como suspensões, xaropes, elixires e soluções; ou veículos sólidos tais como amidos, açúcares- caulino, lubrificantes, ligantes, agentes de desintegração e produtos semelhantes no caso de pós, pílulas, cápsulas e comprimidos. Dada a sua facilidade de administração, os comprimidos e as cápsulas representam a forma de unidade de dosagem oral mais vantajosa, e nesse caso são obviamente utilizados veículos farmacêuticos sólidos. Para composições parentêricas, o veículo compreenderá habitualmente ãgua esterilizada, pelo menos em grande parte, embora possam ser incluídos outros ingredientes, por exemplo para aumentar a solubi lidade. As soluções injectáveis podem ser, por exemplo, prepara das com um veículo gue compreende solução salina, solução de glicose ou uma mistura de solução salina e glicose. Podem também ser preparadas suspensões injectáveis e nesse caso podem ser utilizados veículos líquidos, agentes de suspensão e produtos semelhantes. Nas composições adequadas para administração percu tãnea, o veículo compreende geralmente ura agente potenciador da penetração e/ou um agente molhante adequado, combinado opcional mente com aditivos adequados de qualquer natureza em proporções menores, e em que esses aditivos não introduzem um efeito prejudicial significativo à pele. Os referidos aditivos podem faci litar a administração à pele e/ou podem ser úteis para a preparação da composições pretendidas. Estas composições podem ser administradas por vãrias vias, por exemplo, como penso transdér mico, como composições de vazar ou como unguento. Os sais de adição de ãcido de (I), devido à sua maior solubilidade era ãgua era relação â sua forma de base correspondente, são obviamente os mais adequados para a preparação de composições aquosas.
Ê especialmente vantajoso formular as composições farmacêuticas acima referidas numa forma de unidade de dosagem para facilidade de administração. A forma de unidade de dosagem tal como utilizada na especificação e reivindicações ane xas refere-se a unidades fisicamente discretas, contendo cada unidade uma quantidade pré-determinada de um ingrediente activo calculada para produzir o efeito terapêutico pretendido em associação cora o veículo farmacêutico pretendido. Exemplos dessas formas de unidades de dosagem são os comprimidos (incluindo os comprimidos estriados ou revestidos), cápsulas, pílulas, saquetas de pó, bolachas, soluções ou suspensões injectáveis, colheres de chá, colheres de sopa e dosagens semelhantes, e os seus agregados múltiplos.
A presente invenção refere-se a um processo pa ra o tratamento de animais de sangue quente que sofram das refe ridas doenças alérgicas por administração de um composto cora a fórmula (I) ou de um seu sal de adição de ãcido farmaceuticamen te aceitável.
Os especialistas no tratamento de doenças alêr gicas em animais de sangue quente podem facilmente determinar a quantidade eficaz a partir dos resultados dos ensaios a seguir apresentados. Em geral pensa-se que uma quantidade eficaz será de cerca de 0,01 mg/kg a cerca de 20 mg/kg de peso corporal, e mais de preferência de cerca de 0,01 a cerca de 5 mg/kg de peso corporal.
Os exemplos seguintes pretendem ilustrar e não limitar o âmbito da presente· invenção em todos os seus aspectos. A menos que se diga o contrário, todas as partes referidas são em peso.
Parte experimental
A. Preparação dos intermediários
Exemplo 1
A uma mistura de 15,5 partes de 2-cloro-lH-ben zimidazole e 235 partes de Ν,Ν-dimetilacetamida foram adicionadas 22 partes de monocloridrato de 4-(clorometil)-2-mstiltiazole e 25,4 partes de carbonato de sõdio. 0 conjunto foi agitado durante 18 horas a 75°C e depois foi deitado em água. O produto foi extraído com 4-metil-2-pentanona e o extracto foi lavado com água, seco, filtrado e evaporado. 0 resíduo foi cristalizado a partir de 2,2f-oxibispropano, para se obterem 11,3 partes a (42,8%) de 2-eloro-l-[(2-metil-4-tiazolil>metil]-lH-benzimidazole (interm. 1). De modo semelhante foi também preparado o 230
-cloro-1- [ (6-metil-2-piridinil) metil] -IH-benzimidazole (interm. 2).
Exemplo 2
a) A uma mistura agitada e sob refluxo de 60 partes de 4-fluorobenzenotiol, 93 partes de l-brorao-3-cloropropano, 100 partes de etanol e 45 partes de água foi adicionada gota a gota uma solução de 19 partes de hidróxido de sódio em 80 partes de água. A agitação continuou durante 8 horas à temperatura de refluxo. Depois de arrefecer, a fase or ganica foi separada e destilada sob pressão reduzida (l,7x xlO Pa), produzindo duas fracções de respectivamente 53 partes (p.e. 136-140°G) e 32 partes (p.e. 140-152°C) do produto. Produção totais 85 partes de 1-l(3-cloropropil)tio]-4-fluoro benzeno (interm. 3).
b) Foi agitada durante 70 horas à temperatura de refluxo uma mistura de 67,5 partes do intermediário 3? 42,9 partes de l,4-dioxa-8-azaspiro[4,5]-decano, 47,7 partes de carbonato de sódio, alguns cristais de iodeto de potássio e 2400 partes de 4-metil-2-pentanona. A mistura reaccional foi filtrada enquanto quente e o filtrado foi lavado com 1,1*-oxibisetano eevaporado. 0 residuo foi triturado em 2,2’-oxibíspropano enquanto arrefecia para -20°C. Foi obtida uma primeira fracção de 4,4 partes de produto por filtração. A evaporação das ãguas-mãe produziu uma segunda fracção de 97 partes do produto. Produção totais 101,4 partes de 1,4-dioxa-8-[3-1(4-fluorofenil)tiojpropil]-8-azaspiro[4,5]decano? pf. 135,5-140°c (interm. 4).
Exemplo 3
a) Foi agitada durante 3 horas à temperatura de refluxo uma mistura de 2,44 partes de 6-metil-2-piridinometanamina, 3,2 partes de 2-cloro-3-nitropiridina, 1,7 partes de hidrogeno carbonato de sódio e 120 partes de etanol.A mis
b) tura reaccional foi filtrada enquanto quente em terra de dia tomãceas. Depois de arrefecido, o precipitado formado no fil trado foi separado e seco, produzindo 2,5 partes (51%) de 6-metil-N-(3-nitro-2-piridinil)-2-piridinometanamina? pf , 131,7 °C (interm. 5).
Uma mistura de 55 partes do intermediário 5; 2 partes de uma solução de tiofeno em 4% de metanol e 480 partes de metanol foi hidrogenada a pressão normal e a 50°C com 3 partes de catalisador platina em carvão de madeira a 5%. Depois da quantidade calculada de hidrogénio ter sido absorvida, o catalisador foi separado por filtração em terra de diatomáceas e o filtrado foi evaporado, produzindo 47 partes (99,7%) de N2-£(6-metil-2-piridinil)-metil]-2,3-piridinodiamina (interm. 6).
c) Foi agitada durante a noite â temperatura ambi ente uma mistura de 47 partes de 4-isotiocianato-l-piperidinocarboxilato de etilo, 47 partes do intermediário 6 e 900 partes de tetrahidrofurano. Foi adicionado o 2,2’-oxibispropano para acentuar a cristalização. O produto foi separado por filtração e seco, produzindo 78,5 partes (83,5%) de 4-[([[2-[[(6-metil-2-piperidinil)metil]amino]-3-piridinil)amino]tioxometil]amino]-1-piperidinocarboxilato de etilo? pf. 176°C (interm. 7).
B. Preparação dos compostos finais
Exemplo 4
A uma mistura agitada de 45 partes de 2-[[l~(fenilmetil)-4-piperidinil]metil]-lB-benzimidazole e 376 partes de Ν,Ν-dimetilformamida foram adicionadas em porções 12,2 partes de uraa dispersão de hidreto de sõdio em óleo mineral (60%) e, depois de agitar durante 1/2 hora, a solução de 28 par tes de monocloridrato de 2-(clorometil)-6-metilpiridina em algum Ν,Ν-dimetilformamida. A agitação â temperatura ambiente pro longou-se durante a noite. Depois da adição de etanol, a mistura reaccional foi deitada em ãgua. O produto foi extraído com metilbenzeno e o extracto foi seco, filtrado e evaporado. 0 resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (gel de sílica; CH^Cl^/CH^OH 95:5). 0 eluente da fracção desejada foi evaporado e o resíduo foi convertido no sal de etanodioato (1:5/2) em açe tonitrílo. 0 produto foi separado por filtração e seco, produzindo 27,8 partes (29,2%) de etanodioato de l-[(6-metil-2-piridinil) metil) -2- [ [1- (fenilmetil) -4-piperidinil3metil) -IH-benzimi dazole (1:5/2);
pf. 155,3°C (comp. 48).
Exemplo 5
A uma mistura agitada de 36,7 partes do compos to 48 e 267 partes de tetrahidrof urano foram adicionada 15,68 partes ee cloroformato de etilo. A agitação continuou durante 6 horas sendo depois adicionadas 11,7 partes de N,N-dietilitanami na. Apôs agitação durante o fim de semana, a mistura reaccional foi evaporada e o resíduo foi retomado em água. O produto foi extraído com diclorometano e o extracto foi seco, filtrado e eva porado. 0 resíduo foi purificado por coluna de cromatografia (gel de sílica; CH^Clg/CH^OH 95s5). O eluente da fracção deseja da foi evaporado e o resíduo foi cristalizado de acetonitrilo.
produto foi separado por filtração e seco, produzindo 15,65 partes (44,3%) de 4-[[l-[(-metil-2-piridinil)metil)-IB-benzimidazol-2-il]-metil)-1-piperidinocarboxilato de etilo; p.f. 159,7 °G (comp. 53).
Exemplo 6
Foi agitada durante a noite a 70°C uma mistura de 2,9 partes de 4-((lH-benzimidazol-2-il)amino]-l-piperidinocarboxilato de etilo, 1,8 partes de monocloridrato de 4-(clorometil)-2-metiltiazole, 2,12 partes de carbonato de sõdio e 45 partes de N,N-dimetilacetamida. A mistura reaccional foi deitada em ãgua e o produro foi extraída com 4-metil-2-pentanona. O extracto foi seco, filtrado e evaporado e o resíduo foi cristalizado de acetonitrilo. O produto foi separado por filtração e seco, produzindo 1,5 partes (37,5%) de 4-{[l-[(2-metil-4-tiazolil)metilJ-lH-benziraidazol-2-il]-amino]-1-piperidinocarboxilato de etilo; pf* 160°C (comp. 12).
Exemplo 7
Foi agitada durante a noite à temperatura de refluxo uma mistura de 25 partes do composto 12; 34 partes de hidróxido de potássio e 160 partes de 2-propanol. A mistura reaccional foi evaporada e o resíduo foi retomado em ãgua. 0 produto foi extraído com diclorometano e o extracto seco, filtrado e evaporado. O resíduo foi convertido no sal tricloridrato em 2-propanol. O produto foi separado por filtração e seco, produzindo 20 partes (71,2%) de tricloridrato de 1-[(2-metil-4-tiazolil) metil) -N- (4-piperidinil) -lH-benzimidazol-2-amino hemihidrato; pf. 206,4°C (comp. 13).
Exemplo 8
Foi sujeito a refluxo durante 3 horas uma mistura de 15 partes do composto 58 e 224 partes de ãcido bromídri co a 48%. A mistura reaccional foi evaporada e o resíduo foi re tomado em ãgua. Após se basificar com solução de hidróxido de sódio, o produto foi extraído com diclorometano. O extracto foi seco, filtrado e evaporado. O resíduo foi cristalizado de acetonitrilo, produzindo 5 partes (41,3%) de l-l(4-metil-2-tiazolil)-metil]-N-(4-piperidinil)-lH-benzimidazol-2-amina (comp. 59).
Exemplo 9
Foi agitada durante 48 horas â temperatura de refluxo uma mistura de 2,3 partes de 6-(2-cloroetil)~7-metil-5H-tiazole{3,2-a]pirimidino-5-ona, 3,3 partes do composto 13; 1,6 partes de carbonato de sódio e 160 partes dé 4-metil-2-pen tanona. A mistura reaccional foi evaporada e o resíduo foi reto — 34 mado em ãgua. 0 produto foi tracto foi seco, filtrado e por cromatografia de coluna extraído com diclorometano e o exevaporado. O resíduo foi purificado (gel de sílica? CH2C12/CH3OH (NH^)
95:5). O eluente da fracção desejada foi evaporado e o resíduo foi cristalizado de acetonitrilo. 0 produto foi separado por fil tração e seco, produzindo 1,64 partes (31,6%) de 7-metil-6-[2-[4-í[1-[(2-metil-4-tiazolil)metil]-lH-benzimidazol-2-il]amino]
-1-piperidinil] etil] -5H-tiazole [3,2-a] pirimidino-5-ona; pf. 129,8°C (comp. 18).
Exemplo 10
Foi agitada durante a noite a 70°C uma mistura de 2,26 partes de 3-(2-cloroetil)-2-metil-4H-piridol[l,2-a]pirimidino-4-ona, 3,2 partes do composto 2; 1,06 partes de carbonato de sódio e 45 partes de Ν,Ν-dimetilacetamida. A mistura re accional foi deitada em ãgua. O precipitado foi separado por fil tração e fervido em metanol. 0 produto foi separado por filtração enquanto quente, produzindo 2,1 fartes (41,5%) de 2-metil-3-[2-[4-£(3-[(6-metil-2-piridin.il)metil]-3H-imidazo[4,5-b]piridino-2-il] amino] -1-piperidinil] etil] -4H-pirido [ 1,2-a] pirimidin-4-onaj pf, 233,1°C (comp. 7),
Exemplo 11
Foi efectuada a reacção seguinte numa atmosfera de azoto. A uma mistura de 7,5 partes de 4-bidroxi-l-piperidinocarboxilato de etilo e 94 partes de Ν,Ν-dimetilformamida fo ram adicionadas em porções 2,1 partes de uma dispersão de hidre to de sódio em óleo mineral (50%). Depois de agitada durante 1 hora à temperatura ambiente e durante 20 minutos a 40°C, foi adi cionada gota a gota uma solução de 11,3 partes do intermediário 1 a 94 partes de Ν,Ν-dimetilformamida. A agitação continuou durante a noite à temperatura ambiente* Depois da adição de algum etanol, a mistura reaccional foi evaporada. 0 resíduo foi deita do em gelo-âgua e o conjunto foi extraído com diclorometano. O extracto foi seco, filtrado e evaporado. O resíduo foi purifica
do por cromatografia de coluna (gel de sílica; Cí^Cl^/CHgOH 90: ílO). 0 eluente da fracção desejada foievaporado, produzindo 13 partes (75,5%) de 4-££l-£(2-metil-4~tíazolil)metil]-lH-benzimidazol-2-il]-oxi]—l-piperidinocarboxilato de etilo (comp. 20).
Exemplo 12
Uma mistura de 4,5 partes do composto 13; 2 partes de polioximetileno, 5 partes de acetato de potássio e 120 partes de metanol foi hidrogenada à pressão normal e a 50°C com 1 parte de catalisador de paládio em carvão de madeira a 10%. Depois da quantidade calculada de hidrogénio ter sido absorvida, o catalisador foi separado por filtração em terra de díatomáceas. 0 filtrado foi evaporado e o resíduo foi retomado em água. Depois de se basificar com carbonato de sõdio, o produto foi ex traído com triclorometano. O extracto foi seco, filtrado e evaporado e o resíduo foi convertido no sal etanodioato (1:2) em metanol. 0 produto foi separado por filtração e seco, produzindo 3,7 partes (70,9%) de etanodioato de N-(l-metii-4-piperidinil) -1-1 (2-metil-4-tiazolil)metil] -lH-benzimidazol-2-amina (1,2); pf. 221,3°C (comp. 16).
Exemplo 13
Foi agitada durante 2 horas à temperatura de refluxo uma mistura de 78 partes do intermediário 7? 58,5 partes de óxido de mercúrio (XI), uma parte de enxofre e 800 partes de etanol. A mistura reaccional foi filtrada em terra de di atomãceas e o filtrado foi evaporado, produzindo 63,5 partes (88,5%) de 4-£ £ 3-£ (6-metil-2-piridinil)metil]-3H-imidazo £ 4,5-bl-piridino-2-il]amino]-l-piperidinocarboxilato de etilo (comp. 1)
Exemplo 14
Fez-se borbulhar através de uma mistura agitada de 3,23 partes do composto 2 e 80 partes de metanol 0,9 partes de oxirano. A agitação continuou durante a noite ã tempera36 «W^tÍiÍjj tura ambiente. A mistura reaccional foi evaporada e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (gel de sílica; CHCl^/CH^OH 96:4)» O eluente da fracção desejada foi evaporado e o resíduo foi cristalizado a partir de acetonitrilo. 0 produto foi separado por filtração e seco, produzindo 0,7 partes (19%) de 4-((3-((6-metil~2-piridinil)metil]-3H-imidazo[4,5-b]-piridino-2-il]amino]-1-piperidinoetanol; pf. 152,0°C (comp. 4).
Exemplo 15
Foi agitada durante 4 horas à temperatura de refluxo uma mistura de 9 partes do composto 5; 11 partes do hidróxido de potássio e 120 partes de 2-propanol. A mistura reaccional foi evaporada e o resíduo foi deitado em ãgua. 0 produ to foi extraído com diclorometano (2x) e o extracto combinado foi seco, filtrado e evaporado, produzindo 7,5 partes (100%) de N-(1-(2-aminoetil)-4-piperidinil]-3-[(6-metil-2-piperidinil)metill-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-amina (comp. 8).
Exemplo 16
Foi agitada durante a noite à temperatura de refluxo uma mistura de 1,2 partes de 2-cloropirimidina, 3,7 par tes do composto 8; 0,9 partes de hidrogeno carbonato de sódio e 80 partes de etanol. A mistura reaccional foi filtrada em terra de diatomáceas e o filtrado foi evaporado. O resíduo foi cristã lizado a partir de uma mistura de acetonitrilo e metanol. O pro duto foi separado por filtração e seco em vazio a 130°C durante a noite, produzindo 1 parte (22,5%) de 3-((6-metil-2-piridinil)metil]-N-[1-[2-[(2-pirimidinil)amino]-etil]-4-piperidinil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-amina; pf. 187,4°C (comp. 9).
Todos os compostos referidos nas tabelas 1, 2, 3, 4 e 5 foram preparados segundo métodos descritos nos exenplos 4 a 16 como se indica na coluna 2 (Ex. NO)
Tabela 1
Tabela 2
Com. NQ Ex. NQ L B Dados físicos (pf - sal)
12 6 ÇH3-CH2-OOC- NH 160°
13 7 H NH 206,4°C/HC1 (1: 3) /H2O(1:1/2)
14 10 ch3-ch2-o-(ch2)2 NH 201,6°C((COOH)2(1:2)
15 10 ch3o-c6h4-(ch2)2- NH 228,5°C(HC1(1:2)/H2O
16 12 ®3- NH 221,3°C/(COOH)2(1:2)
17 9 . CH3 <ch2)2- 0 /3^/ík .. CEL· NH 185,4°C
18 9 Lí Γ <C^2’ O NH 129,8°C
19 9 χδ^γ^ΝΧρ— CH3 NH 186,1°C
20 11 CH3-CH2-OOC- 0 -
21 7 Ή 0 127,7°C
22 9 rs vAr CI’3 1 κ II ÓJ (CB2>2- 0 137.0°C
23 9 ΠΓ ν' «:%- 0 160,4°C
Com.
NS
Ex.
NS
c6h5-ch2CH3-CH2-OOCH fYV CH3
L\A
ÍC^2-
(ch2)2ClTV™3 (CH^CH,
CH,
CH,
CH.
CH,
CH.
Dados fisicos (pf - sal)
115,1°C 125,0°C 155,9°C
150,7°C (E)-2-butenodioato (1:3/2) 2-propanolato(1:1)
153,4°C
179,9 C
Tabela 4
Tabela 5
Comp. NQ Ex. NQ L B Dados físicos (pf - sal)
71 9 CIÍ3 ích2)2 0 ch2 158,8°C
C. Exemplo farmacológico
Exemplo 17
As propriedades anti-alergicas e anti-histamíni cas úteis dos compostos com a fórmula (I) podem ser demonstradas, por exemplo, no ensaio Protection of rats from compound 48/80-induced lethality que é descrito na patente norte-americana US-4 556 660. Os compostos com a fórmula (I) foram adminis trados subcutaneamente e/ou oralmente a ratos. Verificou-se que o valor de ΕΟ^θ (mg/kg) para os compostos 9, 16, 19, 23, 27, 28, 29, 55, 62, 69 e 70 era de 0,04 mg/kg.

Claims (2)

- lâ Processo para a preparação de ura composto com a fórmula o de um seu sal de adição de ãcido farmaceuticamente aceitável ou forma estereoquimicamente isomérica, na qual -A1=A3-A3=A4- é um radical bivalente com a fórmula -CH=CH-CH=CH- (a-1), -N=CH-CH=CH- (a—2), -CH=N-CH=CH- (a-3), -CH=CH-N=CH- (a-4), -CH=CH-CH=N- (a—5), -N=CH-N=CH- (a-6) ou -CH=N-CH=N- (a-7); na qual um ou dois átomos de hidrogénio nos referidos radicais (a-1) a (a-7) podem independentemente ser substituidos por halogéneo, alquilo(1-6C), alquiloxi(1-6C), hidroxi ou trifluorome tilo,
1 1 ~
B representa NR , CH2, θ* S, S02 em ^ue R ® hidrogénio ou alquilo (1-4C).
R é um radical com a fórmula (b-1) (b-2)
45 — em que D ê alcanodiilo(l-4C),
R2 ê alquilo(1-6C), n ê 0, 1 ou 2,
L ê hidrogénio, alquilo(1-12C), cicloalquilo(3-6C), alcenilo(3-6C) opcionalmente substituido com arilo, alquilo(l-6C)car bonilo, alquiloxi(1-6C)carbonilo, arilcarbonilo, arilalquilo
xi(l-6C)-carbonilo, ou um radical com a fórmulas -Alk-R3 (o-l)j -Alk-Y-R4 (c-2)? -Alk-Z1-C(=X)-Z2-R5 (c-3); ou -ch2-choh-ch2-o-r6 (c-4) j em que 3 R é ciano, arilo ou Het, 4 - - R e hidrogénio, arilo, Het ou alquilo(1-6C) opcionalmente
stituido com arilo ou Het,
R é arilo ou naftalenilo,
7 7 *
Y ê O, S, NR , sendo o referido R hidrogénio, alquilo(1-6C) ou alquil(1-6C)carbonilo,
12- 8 ~
Ze Z são cada um índependentemente 0, S, NR ou uma ligação 8 directa, sendo o referido R hidrogénio ou alquilo(l-6C), ,9 9 ,
X e 0, S, NR , sendo o referido R hidrogénio, alquilo(1-6C) ou ciano, cada Alk é índependentemente alcano(l-6C)diilo, cada Het és (i) um anel heterociclico com cinco ou seis membros opcionalmente substituido contendo 1, 2, 3 ou 4 heteroãtomos escolhidos de entre oxigénio, enxofre e azoto, desde que não estejam presentes mais de dois ãtomos de oxigénio e/ou enxofre, (ii) um anel heterociclico com cinco ou seis membros opcionalmente substituido contendo 1 ou 2 heteroãtomos escolhidos de entre oxigénio, enxofre e azoto, sendo fundido com um anel com cinco ou seis membros opcionalmente substituido através de dois ãtomos de carbono ou 1 átomo de carbono e 1 átomo de azoto, contendo na parte restante do anel fundi do apenas ãtomos de carbono, ou (iii) um anel heterociclico com cinco ou seis membros opcionalmente substituido contendo 1 ou 2 heteroãtomos escolhidos de entre oxigénio, enxofre e azoto, sendo fundido eom ura s
-ϊ.
anel heterocíclico com cinco ou seis membros opcionalmente substituído através de 2 átomos de carbono ou 1 átomo de carbono e 1 átomo de azoto, contendo na parte restante do anel fundido 1 ou 2 heteroátomos escolhidos de entre oxigê nio, enxofre e azoto, em que sendo Het um sistema em anel monocíclico ele pode ser opcionalmente substituído com até 4 substituintes, e em que sendo Het um sistema em anel bicíclico ele pode ser opcionalmente sub stituido com até 6 substituintes, sendo os referidos substituin tes escolhidos de entre halogéneo, amino, mono- e di(alquil(1-60amino, arilalquil(l-6C)amino, nitro, ciano, aminocarbonilo, alquilo(1-60, alquiloxi(1-6G), alquil(1-60 tio, alquiloxi(1-6C)carbonilo, alquiloxi(1-6C)alquilo(1-6C), alquiloxi(1-60 car bonilalquilo(l-6C), hidroxi, mercapto, hidroxialquilo(l-6O, alquil(1-60carboniloxi, arilo, arilalquilo(1-60, carboxilo, alquil(1-60aminocarbonilamino, oxo ou tio, e cada arilo ê fenilo opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 sub stituintes cada um independentemente escolhido de entre halogéneo, hidroxi, nitro, ciano, trifluorometilo, alquilo(1-60, alquiloxi (1-60, alquil(1-60tio, mercapto, amino, mono- e di(alquil (1-60 amino, carboxilo, alquiloxi(1-60carbonilo e alquil(1-60carbonilo, caracterizado por
a) fazer-se reagir uma piperidina com a fórmula (IV) em que M representa hidrogénio quando 8 é diferente de hidrogénio, ou M representa um metal alcalino ou alcalino-terroso quando B representa CH2, com um reagente com a fórmula (V) em que W representa um grupo substituível reactivo num solvente inerte na reacção, opcionalmente na presença de uma base,
b) N-alquilar-se com redução um derivado de 4-piperidona com a fórmula (XII) com uma amina com a fórmula (Vll-a) na presença de um redutor adequado num solvente inerte na re acção, obtendo-se assim ura composto com a fórmula (I-b)
c) ciclodessul£urizar-se uma tioureia com a fórmula (IX-a-1)
R (IX-a-1) (I-b-1) por reacção com um óxido metálico ou um sal num solvente inerte na reacção, opcionalmente na presença de uma pequena quantidade de enxofre,
d) N-alquilar-se um intermediário com a fórmula (XV) com um reagente com a fórmula (XXV) em que W representa um grupo substituível reactivo.
num solvente na reacçao na presença de uma base e a uma temperatura elevada,
e) converter-se um composto com a fórmula (I) em que L represen ta benzilo num composto em que L representa alquiloxi(1-4C)carbonilo, por reacção com um cloroformato de alquilo(1-4C) opcionalmen te na presença de uma base num solvente inerte na reacção,
f) hidrolisar-se um composto com a fórmula (I) em que L representa alquiloxi(1-6C)earbonilo num meio aquoso ãcido ou básico para se obter um composto com a fórmula (I-e) alquiloxi (1-4C)-C-N ( w o V(CB2»n K/S
g) N-alquilar-se um composto com a fórmula (I-e) com um reagen— »11 te de alquilaçao com a formula L -W (XVI) num solvente iner te na reacção, na presença de uma base, obtendo-se assim um composto com a fórmula
h) N-alquilar-se com redução um composto com a formula (I) com * 2 2 um aldeído ou cetona com a fórmula L -0 (XVII) na qual L representa um radical bivalente geminai compreendendo cicloalquilideno(3-6C), alquilideno(l-12C), R^-alquilideno(1-6C), (XVII) (I-e) + L2=0 num solvente inerte na reacção na presença de um agente redu tor,
i) hidrolisar-se um composto com a fórmula (I) em que I» representa alquiloxi(l-4C)carbonilaminoalquilo(l-4C) num meio aquoso básico obtendo-se assim um composto em que L represen ta um radical aminoalquilo(1-4C), alquiloxi(1-4C)-C-NH-alquil(2-4C)-N
j) alquilar-se o composto assim obtido em que I» representa amino
A i * alquilo (2-4C) com um reagente com a fórmula R -a-WA em que R^a ê arilo ou Het e W1 representa um grupo substituível reactivo obtendo-se assim um composto com a fórmula
R4“a-NH-alquil(2-4C)-N , N.
λβya N /Sâ?
Ά4
k) fazer-se reagir um composto com a fórmula (I-a) com um epóxi 12 - * do com a fórmula (XXV) em que R representa hidrogénio, alquilo(1-4C), R^-O-CH^, ^-Δ
-R^-eOOH-C (XXV) num solvente inerte na reacção e, se desejado, convertem-se os compostos com a fórmula (I) numa forma salina por tratamento com um ãcido farmaceuticamente aceitável ou alternativamente converter-se a forma salina na base livre por tratamento com uma substância alcalina, e/ou prepararem-se as suas formas esterêoquimicâmente isomêricas.
- 2a Processo de acordo com a reivindicação 1, cara12 3 4 ctenzado por se obter um composto em que -A =A -A «A - representa um radical bivalente com a fórmula -CH=CH-CH=CH- (a-1) ou -N-CH-CH=CH- (a-2), B representa NH, CH^ ou 0; R representa um radical com a fórmula —CHt fr* * -“Cl
-H 1—-N N -*· (b-l-c) (b—1—d) (b-l-e)
2 - R representa alquilo(1-4C), n ê 1, I» representa hidrogénio, alquilo (1-4C), alquiloxi(1-4C)carbonilo, ou um radical com a fôrmuIa-Alk-R3 (c-1), -Alk-Y-R4 (c-2) ou -Alk-Z^Cí-XJ-zM (c-3),
Alk representa alcano(l-4C)diilo, R representa fenilo, alquilo xx(l-4C) fenilo ou um radical com a fórmula na qual G2 representa-CH=CH-CH=CH-, -S-(GH2)3-, -S-(CH2)2- ou
-S-CH-CH-, Y representa 0 ou NS, R^ representa hidrogénio, al5 1 quilo(1-4C) ou pirimidinilo, R representa alquilo(1-4C), Z re
2 ~ presenta NH, Z representa 0, e X representa O.
. - 3S Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter um composto em que B representa NH ou
CH7, R representa metilo, L representa alquilo(1-4C) ou um raz » 3 4 1 dxcal com a formula -Ãlk-R (c-1), -Alk-Y-R (c-2) ou -Alk-Z-C(=X)-Z2-R5 (c-3), Alk representa alcano(2~4C)diilo, R3 representa 4-metoxifenilo ou um radical com a fórmula na qual G representa -CH«CH-CH-CH-, -S-(CH2)3, -S-(CH2)2-, -S-CH=CH-, Y representa O ou NH, R^ representa alquilo(1-4C) ou pirimidinilo.
4â
Processo de acordo com a reivindicação 1, cara- 52 ϊ cterizado por se obter um composto em que L representa metilo ou um radical com a fórmula -Alk-R (c-1), Alk representa 1,23
-etanodiilo e R representa 4-metoxifenilo ou ura radical com a fórmula na qual G representa CH=CH-CH=CH-, -S-(CH2)3-, -S(CH2)2- ou -S-CH=CH-.
- 5ã Processo para a preparação de uma composição far macêutica antialérgica caracterizado por se incorporar como ingrediente activo uma quantidade antialérgica eficaz de um composto quando preparado de acordo com a reivindicação 1, em asso ciação com um veiculo farmaceuticamente aceitável.
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