SK280690B6 - Substituované thiazolylderiváty a substituovanépyr - Google Patents

Substituované thiazolylderiváty a substituovanépyr Download PDF

Info

Publication number
SK280690B6
SK280690B6 SK2239-91A SK223991A SK280690B6 SK 280690 B6 SK280690 B6 SK 280690B6 SK 223991 A SK223991 A SK 223991A SK 280690 B6 SK280690 B6 SK 280690B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
formula
alkyl
compound
radical
compounds
Prior art date
Application number
SK2239-91A
Other languages
English (en)
Inventor
Frans Eduard Janssens
Francois Maria Sommen
Gaston Stanislas Marcella Diels
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica N. V.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica N. V. filed Critical Janssen Pharmaceutica N. V.
Publication of SK280690B6 publication Critical patent/SK280690B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/26—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with an oxygen, sulphur, or nitrogen atom directly attached in position 2 or 6, but not in both
    • C07D473/28—Oxygen atom
    • C07D473/30—Oxygen atom attached in position 6, e.g. hypoxanthine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/40—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with halogen atoms or perhalogeno-alkyl radicals directly attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka nových substituovaných tiazolylderivátov a substituovaných pyridinylderivátov, spôsobu ich výroby a antialergických prípravkov na ich báze.
Doterajší stav techniky
V US 4 556 660 sú opísané N-(bicyklický heterocyklyl)-4-piperidínamíny, majúce antihistaminické a serotonínantagonistické vlastnosti, ktoré sú užitočné pri liečení alergických chorôb.
V US 4 634 704 sú opísané N-(bicyklický heterocyklyl)-4-piperidínamíny s päťčlenným heterocyklickým kruhom, majúce antihistaminické a serotonínantagonistické vlastnosti, ktoré sú užitočné pri liečení alergických chorôb.
V US 4 695 569 sú opísané N-(bicyklický heterocyklyl)-4-piperidínamíny, majúce antihistaminické a serotonínantagonistické vlastnosti.
V US 4 695 575 sú opísané 4-[(bicyklický heterocyklyl)-metyl a -heteroj-piperidíny, majúce antihistaminické a serotonínantagonistické vlastnosti, ktoré sú užitočné pri liečení alergických chorôb.
V US 4 588 722 sú opísané N-(4-piperidinyl)bicyklické kondenzované 2-imidazolamínové deriváty, majúce antihistaminické vlastnosti, ktoré sú užitočné pri liečení alergických chorôb.
V US 4 835 161 sú opísané antialergické kompozície obsahujúce aspoň jeden N-heterocyklyl-4-piperidínamín. Tiež je tu opísaný spôsob liečenia alergických chorôb pri použití N-heterocyklyl-4-piperidínamínov.
V US 4 897 401 sú opísané N-(4-piperidinyl)bicyklické kondenzované 2-imidazolamínové deriváty, majúce antihistaminické vlastnosti, a spôsoby liečenia alergických chorôb.
V EP 206 415 sú opísané (4-piperidinylmetyl a heterojpuríny ako antialergické činidlá.
V EP 297 661 sú opísané [(bicyklický heterocyklyljmetyl a -heterojsubstituované hexahydro-lH-azepíny a pyrolidíny ako antihistaminiká a antagonisty serotonínu.
Zlúčeniny podľa vynálezu sa od najbližších známych zlúčenín štruktúrne odlišujú prítomnosťou prídavného alkylového substituenta v tiazolylalkylovom alebo pyridylalkylovom zvyšku pripojenom k atómu dusíka imidazolového zvyšku. Z farmakologického hľadiska sa zlúčeniny podľa vynálezu od týchto štruktúrne spriaznených zlúčenín odlišujú vyššou antihistaminickou účinnosťou.
Podstata vynálezu
Predmetom vynálezu sú substituované tiazolylderiváty a substituované pyridinylderiváty so všeobecným vzorcom (I)
R
a ich farmaceutický vhodné adičné soli a stereochemicky izomérne formy, kde
-A1=A2-A3=A4- predstavuje dvojmocný zvyšok so všeobecným vzorcom (a-1) až (a-7)
-CH=CH-CH=CH- (a-1),
-N=CH-CH=CH- (a-2),
-CH=N-CH=CH- (a-3),
-CH=CH-N=CH- (a-4).
-CH=CH-CH=N- (a-5),
-N=CH-N=CH- (a-6),
-CH=N-CH=N- (a-7),
B predstavuje skupinu so vzorcom NH, CH2 alebo O;
R predstavuje zvyšok so všeobecným vzorcom (b-1) alebo (b-2)
0>l)
(b-2) kde
D predstavuje alkándiylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, n predstavuje číslo 1;
L predstavuje vodík; alkylskupinu s 1 až 12 atómami uhlíka; cykloalkylskupinu s 3 až 6 atómami uhlíka; alkenylskupinu s 3 až 6 atómami uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná arylskupinou; alkylkarbonylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti; alkoxykarbonylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti; arylkarbonylskupinu; aralkoxykarbonylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti; alebo zvyšok so všeobecným vzorcom (c-1) až (c-3)
-Alk-R3 (c-1),
-Alk-Y-R4 (c-2),
-Alk-Z’-C(=X)-Z2-R5 (c-3), kde
R3 predstavuje kyanoskupinu, arylskupinu alebo zvyšok Het;
R4 predstavuje vodík, arylskupinu, zvyšok Het alebo alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, ktorá je pripadne substituovaná arylskupinou alebo zvyškom Het;
R5 predstavuje vodík, arylskupinu, zvyšok Het alebo alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, ktorá je pripadne substituovaná arylskupinou alebo zvyškom Het;
Y predstavuje kyslík, síru alebo skupinu NH;
Z1 a Z2 predstavuje nezávisle vždy kyslík, síru alebo skupinu NH;
X predstavuje kyslík, síru alebo skupinu NH; a
Alk nezávisle predstavuje vždy alkándiylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka;
pričom Het predstavuje vždy
i) prípadne substituovaný päť- alebo šesťčlenný heterocyklický zvyšok obsahujúci 1, 2 alebo 4 heteroatómy zvolené zo súbor zahrnujúceho kyslík, síru a dusík, pričom nie sú prítomné viac ako 2 atómy kyslíka a/alebo síry;
ii) prípadne substituovaný päť- alebo šesťčlenný heterocyklický kruh obsahujúci 1 alebo 2 heteroatómy zvolené zo súboru zahrnujúceho kyslík, síru a dusík, ktorý je kondenzovaný s pripadne substituovaným päť- alebo šesťčlenným kruhom prostredníctvom dvoch atómov uhlíka alebo jedného atómu uhlíka a jedného atómu dusíka, pričom vo zvyšku prikondenzovaného kruhu sú obsiahnuté len atómy uhlíka; alebo iii) pripadne substituovaný päť- alebo šesťčlenný heterocyklický kruh obsahujúci 1 alebo 2 heteroatómy zvolené zo súboru zahrnujúceho kyslík, síru a dusík, ktorý je kondenzovaný s prípadne substituovaným päť- alebo šesťčlenným heterocyklickým kruhom prostredníctvom dvoch atómov uhlíka alebo jedného atómu uhlíka a jedného atómu dusíka, pričom vo zvyšku prikondenzovaného kruhu sú obsiahnuté jeden alebo dva heteroatómy zvolené zo súboru zahrnujúceho kyslík, síru a dusík;
pričom ak Het predstavuje monocyklický kruhový systém, môže byť tento systém prípadne substituovaný až 4 substituentmi; a ak Het predstavuje bicyklický kruhový systém, môže byť tento systém pripadne substituovaný až 6 substituentmi, pričom tieto substituenty sú zvolené zo súboru zahrnujúceho halogén, aminoskupinu, mono- a dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každom z alkylových zvyškov, aralkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, nitroskupinu, kyanoskupinu, aminokarbonylskupinu, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyltioskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, alkoxyalkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovom zvyšku a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, alkoxykarbonylalkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovom zvyšku a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, hydroxyskupinu, merkaptoskupinu, hydroxyalkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, alkylkarbonyloxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, arylskupinu, aralkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, karboxyskupinu, alkylaminokarbonylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, arylaminokarbonylaminoskupinu, oxoskupinu alebo tioskupinu;
pričom aryl predstavuje vždy fenylskupinu, prípadne substituovanú 1, 2 alebo 3 substituentmi, nezávisle zvolenými zo súboru zahrnujúceho halogén, hydroxyskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, trifluórmetylskupinu, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyltioskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, merkaptoskupinu, aminoskupinu, mono- a dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každom z alkylových zvyškov, karboxyskupinu, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 8 atómami uhlíka v alkoxylovom zvyšku a alkylkarbonylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku.
V zlúčeninách so všeobecným vzorcom (I), v ktorých R3, R4 alebo R5 predstavuje zvyšok Het, môže byť zvyšok Het čiastočne alebo úplne nasýtený alebo nenasýtený. Zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I), v ktorých zvyšok Het je úplne nasýtený alebo nenasýtený a je substituovaný hydroxyskupinou, merkaptoskupinou alebo aminoskupinou, môžu existovať v tautomémych formách. Tieto formy síce nie sú explicitne znázornené v uvedenom vzorci, ale tiež patria do rozsahu tohto vynálezu.
V uvedených definíciách sa pod pojmom halogén rozumie fluór, chlór, bróm a jód; pod pojmom alkylskupina s 1 až 4 atómami uhlíka sa rozumejú nasýtené uhľovodíkové zvyšky s priamym alebo rozvetveným reťazcom, ktoré obsahujú 1 až 4 atómy uhlíka, ako je napríklad metyl, etyl, propyl, 1-metyletyl, butyl, 1,1-dimetyletyl, 1 -metylpropyl, 2-metylpropyl; pod pojmom alkylskupina s 1 až 6 atómami uhlíka sa rozumejú definované alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka a ich vyššie homológy, obsahujúce 5 alebo 6 atómov uhlíka; pod pojmom alkylskupiny s 1 až 12 atómami uhlíka sa rozumejú alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, už definované a ich vyššie homológy, obsahujúce 5 až 12 atómov uhlíka; pod pojmom cykloalkylskupiny s 3 až 6 atómami uhlíka sa rozumejú cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl a cyklohexyl; pod pojmom alkenylskupiny s 3 až 6 atómami uhlíka sa rozumejú uhľovodíkové zvyšky s priamym alebo rozvetveným reťazcom, obsahujúce jednu dvojitú väzbu a 3 až 6 atómov uhlíka, ako napríklad 2-propenyl, 3-butenyl, 2-butenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 3-metyl-2-butenyl a pod.; a aj he alkenylskupina s 3 až 6 atómami uhlíka substituovaná na heteroatóme, potom je atóm uhlíka tejto alkenylskupiny s 3 až 6 atómami uhlíka, ktorý je pripojený k tomuto heteroatómu, prednostne nasýtený; pod pojmom alkándiylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka sa rozumejú dvojmocné nasýtené uhľovodíkové zvyšky s priamym alebo rozvetveným reťazcom, ktoré obsahujú 1 až 4 atómy uhlíka, ako je napríklad metylén, 1,2-etándiyl,
1,3-propándiyl, 1,4-butándiyl a ich rozvetvené izoméry; pod pojmom alkándiylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka sa rozumejú alkándiylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, ktoré sú definované a ich vyššie homológy obsahujúce 5 alebo 6 atómov uhlíka, ako je napríklad 1,5-pentándiyl, 1,6-hexándiyl a ich rozvetvené izoméry.
Pod pojmom farmaceutický vhodné adičné soli s kyselinami sa rozumejú terapeuticky účinné netoxické adičné soli s kyselinami, ktoré sú zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I) schopné tvoriť. Tieto soľné formy je možné účelne získať tak, že sa na zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I) vo forme báz pôsobí príslušnými kyselinami, ako sú napríklad anorganické kyseliny, napríklad kyseliny halogenovodíkové, napríklad kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková a podobné kyseliny, kyselina sírová, kyselina dusičná, kyselina fosforečná a pod.; alebo organické kyseliny, ako je napríklad kyselina octová, propánová, hydroxyoctová, 2-hydroxypropánová, 2-oxopropánová, etándiová, propándiová, butándiová, (Z)-2-buténdiová, (E)-2-buténdiová, 2-hydroxybutándiová, 2-dihydroxybutándiová, 2-hydroxy-l,2,3-propántrikarboxylová, metánsulfónová, etánsulfónová, benzénsulfónová, 4-metylbenzénsulfónová, cyklohexánsulfámová, 2-hydroxybenzoová, 4-amino-2-hydroxybenzoová a podobné kyseliny. Soľ je naopak možné prevádzať pôsobením alkálie na voľnú bázu.
Do rozsahu termínu „adičná soľ s kyselinou“ patria tiež hydráty a adičné formy s rozpúšťadlami, ktoré sú zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I) schopné tvoriť. Ako príklady takýchto foriem je možné uviesť hydráty, alkoholáty a pod.
Zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I) podľa vynálezu môžu obsahovať vo svojej štruktúre niekoľko asymetrických atómov uhlíka. Každé z týchto chirálnych centier je možné označiť stereochemickými deskriptormi R a S.
Čisté stereochemicky izomérne formy zlúčenín so všeobecným vzorcom (I) je možné získať pomocou známych postupov. Diastereoizoméry je možné oddeľovať fyzikálnymi metódami, napríklad selektívnou kryštalizáciou- a chromatografickými technikami, napríklad protiprúdovou distribúciou, kvapalinovou chromatografiou a pod. Enantioméry je možné od seba separovať známymi spôsobmi štiepenia, napríklad selektívnou kryštalizáciou ich diastereoizomémych solí s chirálnymi kyselinami. Čisté stereochemicky izoméry formy je tiež možné získať z príslušných čistých stereochemicky izomérnych foriem príslušných východiskových látok pri predpoklade, že reakcie prebiehajú stereošpecificky. Ak je požadovaný špecifický stereoizomér, prednostne sa zlúčenina syntetizuje stereoselektívnymi metódami prípravy. Pri týchto metódach sa výhodne používajú enantiomericky čisté východiskové látky. Stereochemicky izoméry formy zlúčenín so všeobecným vzorcom (I) samozrejme tiež paria do rozsahu vynálezu.
Zvyšok Het, už definovaný, môže byť zvolený zo súboru zahrnujúceho pyridinylskupinu, ktorá je prípadne substituovaná jedným alebo dvoma substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru zahrnujúceho halogén, aminoskupinu, mono- a dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každom z alkylových zvyškov, aralkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, nitroskupinu, kyanoskupinu, aminokarbonylskupinu, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyltioskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovom zvyšku, hydroxyskupinu, alkylkarbonyloxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, aralkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku a karboxyskupinu; pyridinyloxidovú skupinu, prípadne substituovanú nitroskupinou; pyrimidinylskupinu, prípadne substituovanú jedným alebo dvoma substituentmi, z ktorých každý je nezávisle zvolený zo súboru zahrnujúceho halogén, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, aralkylami
SK 280690 Β6 noskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, hydroxyskupinu, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyltioskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka a aralkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku; pyridazinylskupinu, prípadne substituovanú alkylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka alebo halogénom; pyrazinylskupinu, prípadne substituovanú halogénom, aminoskupinou alebo alkylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka; tienylskupinu, prípadne substituovanú halogénom alebo alkylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka; furylskupinu, prípadne substituovanú halogénom alebo alkylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka; pyrolylskupinu, prípadne substituovanú alkylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka; tiazolylskupinu, prípadne substituovanú alkylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxykarbonylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovom zvyšku, arylskupinou alebo aralkylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku; imidazolylskupinu, prípadne substituovanú jedným alebo dvoma substituentmi, z ktorých každý je nezávisle zvolený zo súboru zahrnujúceho alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, aralkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku a nitroskupinu; tetrazolylskupinu, prípadne substituovanú alkylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka; 1,3,4-tiadiazolylskupinu, prípadne substituovanú alkylskupinou s I až 6 atómami uhlíka alebo aminoskupinou; 5,6-dihydro-4H-l,3-tiazin-2-ylskupinu, prípadne substituovanú alkylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka; 4,5-dihydrotiazolylskupinu, pripadne substituovanú alkylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka; oxazolylskupinu, prípadne substituovanú alkylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka; 4,5-dihydro-5-oxo-lH-tctrazolylskupinu, prípadne substituovanú alkylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka; l,4-dihydro-2,4-dioxo-3-(2H)-pyrimidinylskupinu, prípadne substituovanú alkylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka; 3,4-dihydro-4-oxo-pyrimidinylskupinu alebo 4,5-dihydro-4-oxo-pyrimidinylskupinu, pričom obidve tieto skupiny sú pripadne substituované až 3 substituentmi zvolenými zo súboru zahrnujúceho alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, aminoskupinu, alkylaminokarbonylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, arylaminokarbonylaminoskupinu, aralkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku a alkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku; 2,3-dihydro-3-oxo-pyridazinylskupinu; 2-oxo-3-oxazolidinylskupinu; pyrolidinylskupinu, piperidinylskupinu. morfolinylskupinu; tiomorfolinylskupinu, dioxanylskupinu, prípadne substituovanú alkylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka; indolylskupinu, prípadne substituovanú hydroxyskupinou alebo alkylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka; chinolinylskupinu, pripadne substituovanú hydroxyskupinou alebo alkylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka; chinazolinylskupinu, prípadne substituovanú hydroxyskupinou alebo alkylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka; chinoxalinylskupinu, pripadne substituované alkylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka; ftalazinylskupinu, prípadne substituovanú halogénom; l,3-dioxo-lH-izoindol-2-(3H)-ylskupinu:
2,3-dihydro-3-oxo-4H-benzoxazinylskupinu a 2,3-dihydro-1,4-benzodioxinylskupinu, pričom obidve tieto skupiny sú prípadne substituovanú alkylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka alebo halogénom; 2-oxo-2H-l-benzopyranylskupinu a 4-oxo-4H-l-benzopyranylskupinu, pričom obidve tieto skupiny sú pripadne substituované alkylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka; 3,7-dihydro-l,3-dimetyl-2,6-dioxo-lH-purin-7-ylskupinu, prípadne substituovanú alkylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka; 6-purinylskupinu a bicyklický heterocyklický zvyšok so všeobecným vzorcom (d-1) až (d-8)
R10 1 X' ÍL í (ώ1)· n x x: cX ·» x’
R10 1 R11 A'V ΟΛ x* οχ -’· 0
•QťXn W-5’·
R10 Ctí w· R10 oiť
kde
X1 a X2 nezávisle predstavuje vždy kyslík alebo síru;
R10 nezávisle predstavuje vždy vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, aralkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, alkoxyalkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovom zvyšku a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, hydroxyalkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo alkoxykarbonylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovom zvyšku;
R11 nezávisle predstavuje vždy vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, hydroxyskupinu, merkaptoskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyltioskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, halogén alebo alkoxykarbonylalkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovom zvyšku a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku;
G’ je -CH-CH-CH-CH-; -S-CH=CH, N=CH-NH-;
G2 je -CH=CH-CH=CH-, -(CH2)4-, -S-(CH2)2-, -S-(CH2)3-, -S-CH=CH-, -CH=CH-O-, -NH-(CH2)2-, -NH-(CH2)3-,
-NH-CH=CH-, -NH-N=CH-CH2-, -NH-CH=N-, -NH-N=CH-; G3 je -CH=CH-CH=CH-, -CH2-NH-(CH2)2-, -S-CH=CH-, -S-(CH2)3-, -N=CH-CH=CH-, -CH=N-CH=CH-, -CH=CH-N=CH-, -CH=CH-CH=N-, -N=CH-N=CH, -CH=N-CH=N-;
G4 je -CH=CH-CH=CH-, -CH2-NH-(CH2)2-, -N=CH-CH=ĽH-, -CH=N-CH=CH-, -CH=CH-N=CH-. -CH=CH-CH=N-, -N=CH-N=CH-, -CH=N-CH=N-;
G5 je -CH=CH-CH=CH-, -N=CH-CH=CH-, -CH=N-CH=CH-, -CII=CH-N=CH-, -CH=CH-CH=N-, -N=CH-N=CH, -CH=N-CH=N-;
G6 je -CH=CH-CH=CH-, -N=CH-CH=CH-, -CH=N-CH=CH-; -CH=CH-N=CH-, -CH=CH-CH=N-, -N=CH-N=CH, CH=N-CH=N;
pričom 1 alebo 2 atómy vodíka v benzénovej časti zvyškov so všeobecným vzorcom (d-2) alebo (d-3), alebo jeden, alebo dva atómy vodíka vo zvyškoch G1, G2, G3, G4, G5 alebo G6 môže byť nahradený alkylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyltioskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka alebo halogénom, ak je pripojený k atómu uhlíka; alebo alkylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxykarbonylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovom zvyšku alebo aralkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, ak je pripojený k atómu dusíka; a „aryl“ má uvedený význam.
Pojem aryl sa v definícii R3, R4 a R5 používa predovšetkým pre fenylskupinu, prípadne substituovanú halogénom, alkylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, hydroxyskupinou alebo alkoxyskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka. V R6 sa pojem aryl používa predovšetkým pre fenylskupinu, prípadne substituovanú halogénom.
Zvláštnu podskupinu zlúčenín so všeobecným vzorcom (I) tvoria zlúčeniny, v ktorých -A1=A2-A3=A4- je dvojmocný zvyšok so vzorcom (a-1) alebo (a-2); ďalšiu zvláštnu
SK 280690 Β6 podskupinu tvoria zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I), kde -A1=A2-A3=A4- je dvojmocný zvyšok so vzorcom (a-3) až (a-5); pričom jeden alebo dva atómy vodíka v týchto zvyškoch (a-1) až (a-5) môžu byť nezávisle nahradené alkoxyskupinami s 1 až 6 atómami uhlíka alebo hydroxyskupinami.
Veľmi zaujímavými zlúčeninami z ktorejkoľvek z uvedených skupín alebo podskupín sú zlúčeniny, v ktorých B predstavuje skupinu NR2, O alebo CH2; a/alebo L znamená vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylkarbonylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovom zvyšku alebo zvyšok so vzorcom (c-1), (c-2), (c-3) alebo (c-4). Z veľmi zaujímavých zlúčenín so všeobecným vzorcom (I), už uvedených, sú ešte zaujímavejšie zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I), kde B predstavuje skupinu NH alebo CH2; a/alebo n znamená číslo 1 alebo 2; a/alcbo R predstavuje zvyšok so vzorcom (b-1-a), (b-l-b) alebo (b-2-a)
Prednostnými zlúčeninami sú zlúčeniny z ktorejkoľvek z uvedených skupín, v ktorých -Ai=A2-A3=A4- predstavuje dvojmocný zvyšok so vzorcom -CH=CH-CH=CH- (a-1) alebo -N=CH-CH=CH- (a-2); pričom jeden alebo dva atómy vodíka v týchto zvyškoch (a-1) alebo (a-2) môžu byť nezávisle nahradené vždy alkoxyskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka alebo hydroxyskupinou; D predstavuje metylénskupinu; a/alebo L predstavuje vodík; alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka; zvyšok so vzorcom (c-1), kde R3 predstavuje arylskupinu alebo zvyšok Het; zvyšok so vzorcom (c-2), kde Y predstavuje iminoskupinu alebo kyslík a R4 predstavuje arylskupinu alebo zvyšok Het; alebo skupinu so vzorcom -Alk-NH-CO-Het (c-3-a); kde každý zvyšok Het znamená pyridylskupinu, prípadne substituovanú aminoskupinou alebo alkylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka; pyrimidinylskupinu, prípadne substituovanú aminoskupinou alebo alkylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka; pyrazinylskupinu, prípadne substituovanú aminoskupinou; tienylskupinu; fútylskupinu; tiazolylskupinu, prípadne substituovanú alkylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka; imidazolylskupinu, prípadne substituovanú alkylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka; tetrazolylskupinu, prípadne substituovanú alkylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka; 1,3,4-tiadiazolylskupinu, prípadne substituovanú alkylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka alebo aminoskupinou; oxazolylskupinu, substituovanú alkylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka; 4,5-dihydro-5-oxo-lH-tetrazolylskupinu, prípadne substituovanú alkylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka; 1,4-dihydro-2,4-dioxo-3-(2H)-pyrimidinylskupinu; 3,4-dihydro-4-oxopyrimidinylskupinu, prípadne substituovanú až 3 substituentmi zvolenými zo súboru zahrnujúceho alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, aminoskupinu a alkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka; 2-oxo-3-oxazolidinylskupinu; indolylskupinu, prípadne substituovanú alkylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka; ftalazinylskupinu; 2-oxo-2H-l-benzopyranylskupinu; 3,7-dihydro-1,3-dimety 1-2,6-dioxo-1 H-purin-7-ylskupinu, prípadne substituovanú alkylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, 6-purinylskupinu alebo bicyklický heterocyklický zvyšok so vzorcom (d-1) až (d-8), už definovaný, kde R10 a R11 nezávisle predstavuje vždy vodík alebo alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka a vo zvyškoch (d-2) a (d-3) znamená X1 kyslík; a pod pojmom aryl sa rozumie nesubstituovaná fenylskupina alebo fenylskupina substituovaná jedným alebo dvoma substituentmi, nezávisle zvolenými zo súboru zahrnujúceho halogén, hydroxyskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, trifluórmetylskupinu, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka a alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka; pričom táto arylskupina je prípadne substituovaná ešte tretím substituentom, ktorým môže byť halogén, alkylskupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alebo alkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka.
Z týchto prednostných zlúčenín sa ešte väčšia prednosť dáva tým, v ktorých L predstavuje vodík alebo alkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka.
Ďalšími prednostnými zlúčeninami sú tie z prednostných zlúčenín, v ktorých L predstavuje zvyšok so všeobecným vzorcom -Alk-R3 (c-1), kde R3 predstavuje 4-metoxyfenyl; 4-hydroxyfenyl; tienyl; tiazolyl, pripadne substituovaný alkylom s 1 až 6 atómami uhlíka; oxazolyl; 4,5-dihydro-ÍH-tetrazolyl, prípadne substituovaný alkylom s 1 až 6 atómami uhlíka; 2,3-dihydro-2-oxobenzimidazol-l-yl;
l,4-dihydro-2,4-dioxo-3(2H)-pyrimidinyl; tienyl; 2-oxo-2H-l-benzopyranyl alebo R3 predstavuje zvyšok so všeobecným vzorcom (d-1-a) alebo (d-4-a)
R10
o o (dl-a) (d-4-a) kde G1, G2 a G10 majú uvedený význam.
Ešte ďalšími prednostnými zlúčeninami sú tie veľmi výhodné zlúčeniny podľa vynálezu, kde L predstavuje zvyšok so všeobecným vzorcom -Alk-Y-R4 (c-2), kde Y predstavuje iminoskupinu alebo kyslík a R4 predstavuje tiazolyl, pyridyl, 1,3,4-tiadiazolyl, prípadne substituovaný alkylom s 1 až 6 atómami uhlíka alebo aminoskupinou, pyrimidinyl, prípadne substituovaný aminoskupinou, 6-purinyl, 3,4-dihydro-4-oxopyrimidinyl, ftalazinyl alebo 3H-imidazo/4,5-c/pyridin-2-yl.
Veľmi zaujímavými zlúčeninami podľa vynálezu sú zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I), kde -A -A2-A3=A4- znamená dvojmocný zvyšok so vzorcom -CH=CH-CH=CH- (a-1) alebo -N=CH-CH=CH- (a-2); B predstavuje zvyšok so vzorcom NH, CH2 alebo O; R predstavuje zvyšok so všeobecným vzorcom (b-l-c), (b-1-d), (b-l-e) alebo (b-2-b)
R2 predstavuje alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka; n predstavuje číslo 1; L predstavuje vodík, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovom zvyšku alebo zvyšok so vzorcom -Alk-R3 (c-1), -Alk-Y-R4 (c-2) alebo -Alk-Z'-C(=X)-Z2-R5(c-3); Alk predstavuje alkándiylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka; R3 predstavuje fenylskupinu, alkoxyfenylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovom zvyšku alebo zvyšok so všeobecným vzorcom
O kde G2 predstavuje zvyšok so vzorcom -CH=CH-CH=CH-, -S-(CH2)3-, -S-(CH2)2- alebo -S-CH=CH-; Y predstavuje kyslík alebo iminoskupinu; R4 predstavuje vodík, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo pyrimidinylskupinu; R5 predstavuje alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka; Z1 predstavuje iminoskupinu; Z2 predstavuje kyslík a X predstavuje kyslík.
Mimoriadne zaujímavými zlúčeninami sú tie zo zaujímavých zlúčenín so všeobecným vzorcom (I), kde B predstavuje iminoskupinu alebo metylénskupinu; R2 predstavuje metylskupinu; L predstavuje alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo zvyšok so všeobecným vzorcom -Alk-R3 (c-1), -Alk-Y-R“ (c-2) alebo -Alk-Z‘-C(=X)-Z2-R5 (c-3); Alk predstavuje alkándiylskupinu s 2 až 4 atómami uhlíka; R3 predstavuje 4-metoxyfenylskupinu alebo zvyšok so všeobecným vzorcom
o kde G2 predstavuje -CH=CH-CH=CH-, -S-(CH2)3-, -S-(CH2)2- alebo -S-CH=CH-; Y predstavuje kyslík alebo iminoskupinu a R4 predstavuje alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo 2-pyrimidinylskupinu.
Inými mimoriadne zaujímavými zlúčeninami z uvedených zaujímavých zlúčenín sú zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I), kde B predstavuje iminoskupinu alebo metylénskupinu; R2 predstavuje metylskupinu; L predstavuje vodík, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovom zvyšku, fenylmetylskupinu, hydroxyetylskupinu alebo aminoetylskupinu.
Výrazne zaujímavými zlúčeninami z mimoriadne zaujímavých zlúčenín podľa vynálezu sú zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I), kde L predstavuje metylskupinu alebo zvyšok so všeobecným vzorcom -Alk-R3 (c-1). Alk predstavuje 1,2-etándiylskupinu a R3 predstavuje 4-metoxyfenylskupinu alebo skupinu so všeobecným vzorcom
o kde G2 predstavuje zvyšok so vzorcom -CH=CH-CH=CH-, -S-(CH2)r, -S-(CH2)2- alebo -S-CH=CH-.
Kvôli zjednodušeniu štruktúrnych vzorcov niektorých zo zlúčenín podľa vynálezu a medziproduktov na ich výrobu sa v nasledujúcom opise používa na označenie imidazolovej skupiny kondenzovanej k benzénovému, pyridínovému alebo pyrmidínovému kruhu symbol Q.
R
Zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I) sa môžu všeobecne vyrábať reakciou medziproduktu so všeobecným vzorcom (II) s príslušne substituovaným diamínom so všeobecným vzorcom (III).
R
(II) (ΠΙ)
V tomto a v nasledujúcich reakčných schémach predstavuje W vhodnú reaktívnu odstupujúcu skupinu, ako napríklad halogén, napríklad chlór, bróm alebo jód; alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyltioskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, aroxyskupinu alebo aryltioskupinu; a X1 predstavuje kyslík, síru alebo iminoskupinu.
Deriváty so všeobecným vzorcom (II), kde B predstavuje metylénskupinu a W predstavuje halogén, je možné vytvárať „in situ“ napríklad halogenáciou zodpovedajúcej karboxylovej kyseliny tionylchloridom, chloridom fosforitým, fosforylchloridom, kyselinou polyfosforečnou a podobnými reakčnými činidlami. Reakcia zlúčeniny so všeobecným vzorcom (II) so zlúčeninou so všeobecným vzorcom (III) sa môže uskutočňovať vo vhodnom rozpúšťadle, ktoré je inertné k reakcii, ako napríklad uhľovodíku, napríklad benzéne, hexáne a pod.; éteri, napríklad l,ľ-oxybisetáne, tetrahydrofuráne a pod.; ketóne, napríklad 2-propanóne, 2-butanóne a pod.; alkohole, napríklad metanole, etanole, 2-propanole, 1-butanole a pod.; halogénovanom uhľovodíku, napríklad trichlórmetáne, dichlórmetáne a pod.; organickej kyseline, napríklad kyseline octovej, kyseline propánovej a pod.; dipolámom aprotickom rozpúšťadle, napríklad Ν,Ν-dimetylformamide, N,N-dimetylacetamide a pod.; alebo zmesi takýchto rozpúšťadiel. V závislosti od druhu rozpúšťadla a významu symbolu W môže byť vhodné pridávať k reakčnej zmesi bázu, ako je to bežné v odbore N-alkylačných reakcií a/alebo jodidovú soľ, ako je jodid alkalického kovu. Reakčnú rýchlosť je možné povzbudiť zvýšenou teplotou a miešaním.
V niektorých prípadoch môže pri reakcii zlúčeniny so všeobecným vzorcom (II) so zlúčeninou so všeobecným vzorcom (III) vzniknúť najprv medziprodukt Il-a, ktorý je možné potom cyklizovať na požadovanú zlúčeninu so všeobecným vzorcom (I) a to buď „in situ“, alebo po prípadnej izolácii a prečistení.
R
(11-a)
Zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I) je tiež možné získavať reakciou medziproduktov so všeobecným vzorcom (IV) s medziproduktom so všeobecným vzorcom (V) známymi substitučnými postupmi. Vo všeobecnom vzorci (IV) a vo vzorcoch uvedených ďalej predstavuje M vodík, ak B neznamená metylénskupinu, alebo M predstavuje alkalický kov alebo kov alkalických zemín, ako napríklad lítium alebo horčík, keď B predstavuje metylénskupinu.
w-Q L-N ý—B—M ---------- (I) V(CHJ, (V) (IV)
Podobne je možné zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I) vyrábať tiež reakciou medziproduktu so všeobecným vzorcom (IV) s medziproduktom so všeobecným vzorcom (VII), kde M má uvedený význam. Vo všeobecnom vzorci (VI) a vo vzorcoch uvedených ďalej predstavuje W1 vhodnú odstupujúcu skupinu, ako napríklad halogén, napríklad chlór, bróm a pod.; alebo sulfonyloxyskupinu, ako napríklad metánsulfonyloxyskupinu, 4-metylbenzénsulfonyloxyskupinu a pod.
'-(CH,). (VII) (VI)
Zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I), kde B predstavuje metylénskupinu, kde tieto zlúčeniny sú ďalej označované všeobecným vzorcom (I-a), je tiež možné vyrábať reakciou medziproduktu so všeobecným vzorcom (VIII) s
medziproduktom so všeobecným vzorcom (IX) alebo alter-
natívne reakciou medziproduktu so všeobecným vzorcom
(X) s medziproduktom so všeobecným vzorcom (XI).
L-N4 \-CHiW1 M-Q
V(CH;). (IX)
(VIII) l-n4 Y-CH;Q
V(CH,).
W'-CHj-Q (I-a)
(XI)
(X)
SK 280690 Β6
Reakcie zlúčeniny so všeobecným vzorcom (ÍV) so zlúčeninou so všeobecným vzorcom (V), zlúčeniny so všeobecným vzorcom (VI) so zlúčeninou so všeobecným vzorcom (VII), zlúčeniny so všeobecným vzorcom (VIII) so zlúčeninou so všeobecným vzorcom (IX) a zlúčeniny so všeobecným vzorcom (X) so zlúčeninou so všeobecným vzorcom (XI) sa môžu účelne uskutočňovať v rozpúšťadle, ktoré je inertné k reakcii, ako je napríklad aromatický uhľovodík, napríklad benzén, metylbenzén a pod.: éter, napríklad 1,4-dioxán, Ι,Γ-oxybisetán, tetrahydrofurán a pod.; halogénovaný uhľovodík, napríklad trichlórmetán a pod.; N,N-dimetylformamid, Ν,Ν-dimetylacctamid; nitrobenzén; dimetylsulfoxid; l-metyl-2-pyrolidinón a pod.; a ak M znamená vodík, môže sa ako rozpúšťadlo tiež použiť alkanol s až 6 atómami uhlíka, napríklad metanol, etanol, 1-butanol a pod.; ketóne, ketón, napríklad 2-propanón, 4-metyl-2-pentanón a pod. V niektorých prípadoch, predovšetkým ak B predstavuje heteroatóm, môže byť účelné pridávať vhodnú bázu, ako napríklad uhličitan alebo hydrogenuhličitan alkalického kovu, napríklad uhličitan sodný, hydrogenuhličitan sodný a pod.; nátriumhydrid; alebo organické bázy, ako napríklad Ν,Ν-dietyletánamín alebo N-(l-metyletyl)-2-propánamín a/alebo jodidovú soľ, prednostne jodid alkalického kovu. Rýchlosť reakcie je možné povzbudzovať trocha zvýšenými teplotami a miešaním. Vhodnú alternatívu k reakcii medziproduktu so všeobecným vzorcom (IV), kde -B-M predstavuje aminoskupinu -NH2, s reakčným činidlom so všeobecným vzorcom (V) tvorí miešanie a zahrievanie reakčných zložiek v prítomnosti kovovej medi v rozpúšťadle, ktoré je inertné k reakcii, ako sú uvedené rozpúšťadlá, predovšetkým dipolámom aprotickom rozpúšťadle, napríklad Ν,Ν-dimetylformamide, N,N-dimetylacetamide a pod.
Zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I), kde B predstavuje skupinu so vzorcom -N-R1-, kde tieto zlúčeniny sú ďalej označované všeobecným vzorcom (I-b), je tiež možné vyrábať reakciou medziproduktu so všeobecným vzorcom (XII) s medziproduktom so všeobecným vzorcom (VII), kde B-M predstavuje zvyšok so vzorcom -N-R’-H, kde tento medziprodukt je ďalej označovaný všeobecným vzorcom (VII-a), známymi postupmi redukčnej N-alkylácie.
1 ^=0 V<CH^ R'-NH-Q * L-N N—Q
(VII-a)
(ΧΠ) (I-b)
Reakcia zlúčeniny so všeobecným vzorcom (XII) so zlúčeninou so všeobecným vzorcom (VII-a) sa môže účelne uskutočňovať tak, že sa reakčné zložky miešajú vo vhodnom rozpúšťadle, ktoré je inertné k reakcii, v prítomnosti vhodného redukčného činidla. Prednostne sa ketón so všeobecným vzorcom (XII) necháva najprv reagovať s medziproduktom so všeobecným vzorcom (VII-a), za vzniku enamínu, ktorý je prípadne možné izolovať a ďalej čistiť. V ďalšej fáze sa tento enamín redukuje. Ako vhodné rozpúšťadlá je možné uviesť napríklad vodu, alkanoly s 1 až 6 atómami uhlíka, napríklad metanol, etanol, 2-propanol a pod.; étery, napríklad 1,4-dioxán a pod.; halogénované uhľovodíky, anpríklad trichlórmetán a pod; dipoláme aprotické rozpúšťadlá, napríklad N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid, dimetylsulfoxid a pod.; alebo zmesi takýchto rozpúšťadiel. Ako vhodné činidlá je napríklad možné uviesť hydridy kovov alebo komplexné hydridy kovov, napríklad nátrimbórhydrid, nátriumkyánbórhydrid, lítiumalumíniumhydrid a pod. Alternatívne je možné ako redukčné činidlo použiť vodík v prítomnosti vhodného katalyzátora, ako je napríklad paládium na aktívnom uhlí, platina na aktívnom uhli a pod. Aby sa zabránilo nežiaducemu pre hydrogenizovaniu určitých funkčných skupín v reakčných činidlách a reakčných produktoch, môže byť výhodné pridávať k reakčnej zmesi vhodný katalytický jed, ako je napríklad tiofén a pod.
Zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I-b), v ktorých R1 predstavuje vodík, kde tieto zlúčeniny je možné reprezentovať všeobecným vzorcom (I-b-1), je možné vyrábať cyklodesulfiirizačnou reakciou zodpovedajúcej tiomočoviny so všeobecným vzorcom (Π-a), kde X1 predstavuje síru, kde túto tiomočovinu je možné reprezentovať všeobecným vzorcom (II-a-1). Táto tiomočovina sa môže prípadne tvoriť „in situ“ kondenzáciou izotiokyanátu so všeobecným vzorcom (XIII) s diamínom so všeobecným vzorcom (111).
Táto cyklodesulfurizačná reakcia sa môže uskutočňovať reakciou zlúčeniny so vzorcom (II-a-1) s vhodným alkylhalogenidom, prednostne jódmetánom, vo vhodnom organickom rozpúšťadle, ktoré je inertné k reakcii, ako je alkanol s 1 až 6 atómami uhlíka, napríklad metanol, etanol, 2-propanol a pod. Alternatívne sa táto cyklodesulfurizačná reakcia môže tiež uskutočňovať reakciou zlúčeniny so všeobecným vzorcom (II-a-1) s vhodným oxidom alebo soľou kovu, ako je napríklad oxid alebo soľ dvojmocnej ortuti alebo dvojmocného olova, napríklad oxid ortutnatý, chlorid ortutnatý, octan ortutnatý·, oxid olovnatý alebo octan olovnatý, vo vhodnom rozpúšťadle, známymi postupmi. V niektorých prípadoch môže byť účelné pridať k reakčnej zmesi malé množstvo síry. Ako cyklodesulfurizačné činidlá sa tiež môžu používať metándiimidy, predovšetkým dicyklo-
hexylkarbodiimid. R
L—y—N=C=S t 1 HN. -A*. , Y s
V(CH2)„ H2N^A4'A
(XIII) R (HI)
í-/ VnhA 1 i ------ L-N/_Y—NH-Q VcHA
(II-a-1) (I-b-1)
Zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I) je tiež možné
pripravovať N-alkyláciou medziproduktu so všeobecným
vzorcom (XV) príslušným alkyiačným činidlom so vše-
obecným vzorcom (XIV)
L m . )-Β-ζΤ . ν-^α<·α w'-R Λ-X L-N }-Β-ζ JT (XIV) Ν^Λ4·Α
(XV) (I)
Táto N-alkylačná reakcia sa môže účelne uskutočňovať v rozpúšťadle, ktoré je inertné k reakcii, ako je napríklad voda, aromatický uhľovodík, napríklad benzén, metylbenzén, dimetylbenzén a pod.; alkanol, napríklad metanol, etanol, 1-butanol a pod.; ketón, napríklad 2-propanón, 4-metyl-2-pentanón a pod.; éter, napríklad tetrahydrofurán,
1,4-dioxán, Ι,Γ-oxybisetán a pod.; dipoláme aprotické rozpúšťadlo, napríklad N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid, dimetylsulfoxid, nitrobenzén, l-metyl-2-pyrolidinón a pod. alebo zmesi takýchto rozpúšťadiel. Na zachytenie kyseliny, ktorá sa uvoľňuje počas reakcie, sa môže používať prídavok vhodnej bázy, ako je napríklad uhličitan, hydrogenuhličitan, alkoxid, hydrid, amid, hydroxid alebo oxid alkalického kovu alebo kovu alkalických zemín, napríklad uhličitan sodný, hydrogenuhličitan sodný, uhličitan draselný, metoxid sodný, etoxid sodný, terc.butoxid draselný, nátriumhydrid, nátriumamid, hydroxid sodný, uhličitan vápenatý, hydroxid vápenatý, oxid vápenatý a pod.; alebo organickej bázy, ako je napríklad amín, napríklad Ν,Ν-dietyletánamín, N-(l-metyletyl)-2-propánamín, 4-metyl-morfolín, pyridín a od. V niektorých prípadoch sa účelne pridáva k reakčnej zmesi jodidová soľ, prednostne jodid alkalického kovu. Rýchlosť reakcie je možné povzbudiť trocha zvýšenou teplotou a miešaním. Okrem toho môže byť výhodné uskutočňovať N-alkyláciu pod atmosférou inertného plynu, ako napríklad pod atmosférou argónu alebo dusíka, ktorá neobsahuje kyslík.
Alternatívne sa N-alkylačná reakcia môže uskutočňovať známymi reakčnými postupmi využívajúcimi katalýzu fázového prenosu. Pritom sa reakčné zložky miešajú s vhodnou bázou a prípadne pod inertnou atmosférou, už opísanou, v prítomnosti vhodného katalyzátora fázového prenosu, ako je napríklad trialkylfenylmetylamónium-, tetraalkylamónium-, tetraalkylfosfónium- alebo tetraarylfosfóniumhalogenid, -hydroxid, -hydrogensulfát a podobné katalyzátory.
Zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I), kde L má iný význam ako vodík; v tomto prípade sa pre symbol L používa označenie L1 a pre tieto zlúčeniny označenie I-d, je možné tiež pripraviť N-alkyláciou zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I), kde L predstavuje vodík, čo je zlúčenina ďalej označovaná vzorcom (I-e), pri použití alkylačného činidla so všeobecným vzorcom (XVI).
Ľ-W1 .1 .?---\
(XVI) \cH2)n
(I-e) (I-d)
Táto N-alkylácia sa účelne uskutočňuje známymi N-alkylačnými postupmi, ktoré sú opísané v súvislosti s prípravou zlúčenín so všeobecným vzorcom (I) zo zlúčenín so všeobecným vzorcom (XIV) a (XV).
Zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I-d), kde L predstavuje cykloalkylskupinu s 3 až 6 atómami uhlíka, alkylskupinu s 1 až 12 atómami uhlíka, zvyšok so vzorcom (c-1), (c-2) alebo (c-3), kde tento zvyšok je reprezentovaný vzorcom I?H- a kde tieto zlúčeniny sú reprezentované vzorcom (I-d-1), je tiež možné pripravovať redukčnou N-alkyláciou zlúčenín so všeobecným vzorcom (I-e) vhodným ketónom alebo aldehydom so všeobecným vzorcom L2=O (XVII), pričom zlúčenina L2=O predstavuje medziprodukt so všeobecným vzorcom L2H2, v ktorom sú dva geminálne atómy vodíka nahradené skupinou =0 a L2 je geminálny dvojmocný zvyšok zvolený zo súboru zahrnujúceho cykloalkylidénskupinu s 3 až 6 atómami uhlíka, alkylidénskupinu s 1 až 12 atómami uhlíka, alkylidénskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, substituovanú zvyškom R3, alkylidénskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, substituovanú zoskupením R4Y- a alkylidénskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, substituovanú zoskupením R5-Z2-C(=X)-Z’-.
(I-e) + Ľ2=O Redukčná ĽH-l/ —B-Q ^(CH^
N-alkylácla
(XVII) (I-d-1)
Táto redukčná N-alkylácia sa účelne uskutočňuje postupmi opísanými v súvislosti s prípravou zlúčenín so všeobecným vzorcom (I-b) zo zlúčenín so všeobecným vzorcom (VlI-a) a (XII), predovšetkým postupmi katalytickej hydrogenizácie.
Zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I), kde L predstavuje zvyšok so vzorcom (c-2) a R4 predstavuje arylskupinu alebo zvyšok Het, kde tento zvyšok R4 je ďalej reprezentovaný symbolom R4*“ a kde tieto zlúčeniny sú reprezentované vzorcom (I-d-2), je tiež možné pripravovať alkyláciou zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I), kde L predstavuje zvyšok so všeobecným vzorcom (c-2) a R4 predstavuje vodík, kde tieto zlúčeniny sú reprezentované vzorcom (I-d-3), s reakčným činidlom so všeobecným vzorcom (XVIII).
0CV1II)
R'-'-Y-Alk—/ \— ^(CHA
(I-d-3) (I-d-2)
Podobne aj zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I-d-2) je možné pripravovať pôsobením reakčného činidla so všeobecným vzorcom (XIX) na zlúčeninu so všeobecným vzorcom (I-d-4).
(I-d-4) r'-’-y-h (XIX)
(I-d-2)
Alkylačné reakcie zlúčenín so všeobecným vzorcom (I-d-3) a (XVIII) a (I-d-4) a (XIX) sa účelne uskutočňujú v inertných organických rozpúšťadlách, ako sú napríklad aromatické uhľovodíky, napríklad benzén, metylbenzén, dimetylbenzén; ketóny, napríklad 2-propanón, 4-metyl-2-pentanón; étery, napríklad 1,4-dioxán, l,ľ-oxybisetán, tetrahydrofurán; a dipolámc aprotické rozpúšťadlá, napríklad N,N-dimetylformamid, Ν,Ν-dimetylacetamid, dimetylsulfoxid, nitrobenzén, l-metyl-2-pyrolidinón a pod. Na zachytenie kyseliny, ktorá sa uvoľňuje počas reakcie, je možné pridávať vhodnú bázu, ako napríklad uhličitan alebo hydrogenuhličitan alkalického kovu, nátriumhydrid alebo organické bázy, napríklad Ν,Ν-dietyletánamín alebo N-(l-metyletyl)-2-propánamín. Rýchlosť reakcie je možné povzbudiť trocha zvýšenou teplotou.
Zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I), kde L predstavuje zvyšok so všeobecným vzorcom (c-3), Z1 znamená iminoskupinu, Z2 má iný význam ako priame väzby a X neznamená zvyšok NR9, kde tieto zvyšky Z2 a X sú označované symbolmi Z2 a a X2 a kde tieto zlúčeniny sú označované vzorcom (I-d-5), je možné pripravovať reakciou izokyanátu (X2=O) alebo izotiokyanátu (H2=S) so všeobecným vzorcom (XXI) s reakčným činidlom so všeobecným vzorcom (XX).
X2rf?-NAlk—N
M (XXI) (XX)
Rs-Z2‘-H
B-Q (I-d-5)
Zlúčeniny so všeobecným vzorcom (T), kde L predstavuje zvyšok so všeobecným vzorcom (c-3), Z2 znamená iminoskupinu, Z1 nepredstavuje priamu väzbu a X nepredstavuje zvyšok NR9, kde tieto zvyšky Z1 a X sú označované symbolmi Z1'“ a X2 a kde tieto zlúčeniny sú označené vzorcom (I-d-6), je možné pripravovať reakciou izokyanátu (X2=O) alebo izotiokyanátu (X2=S) so všeobecným vzorcom (XXII) so zlúčeninou so všeobecným vzorcom (I-d-7).
H-Z'-'-Alk—N
NCH,), (XXII) '-(CHJ.
(I-d-7) (I-d-6)
Reakcia zlúčeniny so všeobecným vzorcom (XX) so zlúčeninou (XXI) alebo zlúčeniny (XXII) so zlúčeninou (I-d-7) sa obvykle uskutočňuje vo vhodnom rozpúšťadle, ktoré je inertné k reakcii, ako je napríklad éter, napríklad tetrahydrofurán a pod., halogénovaný uhľovodík, napríklad trichlórmetán a pod. Na povzbudenie reakcie sa môže použiť zvýšená teplota.
Zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I), kde L predstavuje zvyšok so všeobecným vzorcom (c-3), Z2 predstavuje priamu väzbu, Z1 má iný význam ako význam priamej väzby a X nepredstavuje zvyšok NR9, kde tieto zvyšky Z1 a X sú označené symbolmi Z1-a a X2 a kde tieto zlúčeniny sú označené vzorcom (I-d-8), je možné pripravovať reakciou reakčného činidla so všeobecným vzorcom (XXIII) alebo jeho reaktívneho funkčného derivátu so zlúčeninou so všeobecným vzorcom (I-d-7).
HZ'-.Alk-l/ \-B-Q Vh,), (I-d-7) X* R’-C-OH X2 t__ R2—C-Z1·—Alk—N χ-BJÍ X(CHj>, (I-d-8)
(XXill)
Reakcia zlúčeniny so všeobecným vzorcom (XXIII) so zlúčeninou so všeobecným vzorcom (I-d-7) sa môže všeobecne uskutočňovať známymi postupmi esterifikačných alebo amidačných reakcií. Tak napríklad karboxylovú kyselinu je možné previesť na reaktívny derivát, napríklad anhydrid alebo halogenid karboxylovej kyseliny, ktorý sa potom nechá reagovať so zlúčeninou so všeobecným vzorcom (I-d-7). Zlúčenina so všeobecným vzorcom (XX11I) a zlúčenina so všeobecným vzorcom (I-d-7) sa tiež môžu nechať reagovať s vhodným reakčným činidlom schopným tvoriť amidy alebo estery, napríklad N,N-metántetraylbis(cyklohexamínom), 2-chlór-l-metyl-pyridíniumjodidom a pod. Tieto reakcie sa najúčelnejšie uskutočňujú vo vhodnom rozpúšťadle, ako je napríklad éter, napríklad tetrahydrofurán, halogénovaný uhľovodík, napríklad dichlórmetán a trichlórmetán, dipoláme aprotické rozpúšťadlo a pod. Niekedy môže byť vhodné pridávať bázu, ako napríklad N,N-dietyletánamín a pod.
Zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I), kde L predstavuje alkándiylskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka substituovanú zvyškom L3, kde L3 predstavuje aryl, Het alebo zvyšok so vzorcom R5-Z2-C(=X)-, kde tieto zlúčeniny sú označené všeobecným vzorcom (I-d-9), je tiež možné pripravovať adičnou reakciou zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I-e) na príslušný alkén so všeobecným vzorcom (XXIV).
y , D-Cj.jBlkandiyl-H y .
H—N ý—B—Q --------------- Ľ-Cj^úkíndlyBN B—Q ^(CHá. (XXIV) VfcH;), (I-e) (I-d-9)
Zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I), kde L predstavuje 2-hydroxyalkylskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka alebo zvyšok so vzorcom (c-4), kde tieto zlúčeniny sú označené vzorcom (I-d-10), je možné pripravovať reakciou zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I-e) s epoxidom so všeobecným vzorcom (XXV), kde R12 predstavuje vodík, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo zvyšok so všeobecným vzorcom R6-O-CH2-.
0
H-l/ 5- B—Q R^-CMOH-CHj—B—Q
\ch2í, (XXV) V(CH!).
(I-e) (I-d-10)
Reakciu zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I-e) so zlúčeninou so všeobecným vzorcom (XXIV) alebo (XXV) je možné uskutočňovať tak, že sa reakčné zložky miešajú a prípadne zahrievajú v rozpúšťadle, ktoré je inertné k reakcii, ako sú napríklad ketóny, napríklad 2-propanón, 4-metyl-2-pentanón, étery, napríklad tetrahydrofurán, 1,1’-oxybisetán, alkoholy, napríklad metanol, etanol, 1 -butanol a dipoláme aprotické rozpúšťadlá, napríklad N,N-dimetylformamid, Ν,Ν-dimetylacetamid a pod.
Zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I), kde R3, R4 alebo R5 znamená zvyšok Het je tiež možné pripravovať známymi postupmi prípravy heterocyklických kruhových systémov alebo analogickými postupmi. Mnohé z takýchto cyklizačných postupov sú napríklad opísané v US 4 695 5 75 a v citáciách uvedených v tomto patente, predovšetkým v US 4 335 127, 4 342 870 a4 443 451.
Zlúčeniny so všeobecným vzorcom (1) je tiež možné prevádzať vzájomne medzi sebou známymi postupmi trans formácie funkčných skupín. Ďalej je uvedených niekoľko takýchto postupov. Zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I), obsahujúce kyanosubstituent, je možné prevádzať na zodpovedajúce amíny tak, že sa východiskové kyanozlúčeniny miešajú a prípadne zahrievajú v prostredí obsahujúcom vodík, za prítomnosti vhodného katalyzátora, ako je napríklad platina na aktívnom uhlí, Raneyov nikel a podobné katalyzátory. Ako vhodné rozpúšťadlá je napríklad možné uviesť metanol, etanol a pod. Aminoskupiny je možné alkylovať alebo acylovať známymi postupmi, ako napríklad N-alkyláciou. N-acyláciou, redukčnou N-alkyláciou a podobnými metódami. Zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I) obsahujúce aminoskupinu substituovanú arylmetylovým zvyškom je možné hydrogenolyzovať tak, že sa na východiskovú zlúčeninu pôsobí vodíkom za prítomnosti vhodného katalyzátora, napríklad paládia na aktívnom uhlí, platiny na aktívnom uhli, prednostne v alkoholickom prostredí. Zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I), kde L predstavuje metylskupinu alebo fenylmetylskupinu je možné previesť na zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I), kde L predstavuje alkoxykarbonylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovom zvyšku, reakciou metyl- alebo fenylmetylderivátu s alkoxykarbonylhalogenidmi, s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovom zvyšku, ako je napríklad etylchlórformiát, vo vhodnom rozpúšťadle, ktoré je inertné k tejto reakcii, a v prítomnosti bázy, ako je Ν,Ν-dietyletánamín. Zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I), kde L predstavuje vodík, je možné získať zo zlúčenín so všeobecným vzorcom (I), kde L predstavuje fenylmetylskupinu alebo alkoxykarbonylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovom zvyšku, známymi postupmi, ako je katalytická hydrogenizácia alebo hydrolýza v kyslom alebo alkalickom prostredí, v závislosti od druhu zvyšku L.
Pri všetkých skôr a ďalej uvedených preparatívnych postupoch sa reakčné produkty môžu izolovať z reakčnej zmesi a prípadne ďalej čistiť postupmi všeobecne známymi v tomto odbore.
Niektoré z medziproduktov a východiskových látok použitých pri uvedených prípravách sú známe zlúčeniny, ktoré je možné pripravovať známymi postupmi prípravy týchto alebo podobných zlúčenín. Niektoré východiskové látky a medziprodukty sú nové. Ďalej sú podrobnejšie opísané niektoré z použiteľných spôsobov prípravy.
Východiskové látky a medziprodukty so všeobecnými vzorcami (II), (IV), (VI), (VIII), (X), (XII), (XIII) a (XV) je možné ľahko pripravovať postupmi, ktoré sa podobajú postupom uvedeným napríklad v US 4 219 559, 4 556 660, 4 634 704, 4 695 569, 4 695 575, 4 588 722, 4 835 161 a 4 879 401 a v EP-A 0 206 415, 0 282 133, 0 297 661 a 0 307 014.
Medziprodukty so všeobecným vzorcom (III) je možné pripravovať z aromatických východiskových zlúčenín s vicinálnymi halogénovými a nitrosubstituentmi (XXVII) reakciou s vhodným amínom so všeobecným vzorcom (XXVI), po ktorej sa uskutoční známa redukcia nitrozlúčeniny na arnín.
Helojen Al ,
X;í
O2N a (XXVn)
Medziprodukty so všeobecným vzorcom (V), (VII), (IX) a (XI) je možné pripravovať z medziproduktov so všeobecným vzorcom (III) známymi postupmi konverzie aromatických látok s vicinálnymi aminoskupinami na benzimidazoly, imidazopyridiny a/alebo puríny.
redukcia ---------------- (III)
NH2—R (XXVI)
Zlúčeniny so všeobecný vzorcom (I), ich farmaceutický vhodné adičné soli s kyselinami a stereochemicky izoméry formy majú užitočné farmakologické vlastnosti. Sú predovšetkým antialergicky a antihistaminicky účinné, čo napríklad dokazujú výsledky skúšok „Protection of Rats from Compound 48/80-induced lethality“ (Ochrana potkanov pred letalitou indukovanou zlúčeninou 48/80), skúškou „PCA“ (passiv cutan anaphylaxis) u potkanov; tieto dve skúšky sú opísané v Drug Dev. Res., 5, 137 - 145 (1985). Ďalej je možné použiť skúšky „Histamine-induced lethality test in Guinea Pigs“ (skúška letality morčiat indukovaná histamínom) a skúškou „Ascaris Allergy test in Dogs“. Posledné dva testy sú opísané v Árch. Int. Pharmacodyn. Ther. 251,39- 51 (1981).
Zaujímavou vlastnosťou zlúčenín podľa vynálezu je rýchlosť s akou sa dostavuje účinok a dĺžka jeho trvania.
Vďaka antialergickým vlastnostiam sú zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I) a ich adičné soli s kyselinami veľmi užitočné pri liečení širokého spektra alergických chorôb, ako je napríklad alergická rinitída, alergická konjuktivitída, chronická žihľavka, alergická astma.
Zlúčeniny podľa vynálezu sa ako liečivá obvykle používajú vo forme rôznych farmaceutických prípravkov, prispôsobených na zvolený spôsob podávania. Pri príprave týchto antialergických prípravkov podľa vynálezu sa účinné množstvo zlúčeniny vo forme bázy alebo forme adičnej soli (účinná zložka) dokonale zmieša s farmaceutický vhodným nosičom, kde tento nosič môže nadobúdať rôzne podoby v závislosti od druhu prípravku a spôsobu jeho podávania. Tieto farmaceutické prípravky majú účelne podobu jednotkových dávkovacích foriem, predovšetkým na orálne, rektálne podávanie alebo podávanie vo forme parenterálnych injekcií. Pri príprave prípravkov na orálne podanie sa môžu používať obvyklé farmaceutické médiá, ako je napríklad voda, glykoly, oleje, alkoholy a pod., v prípade kvapalných prípravkov na orálne podanie, ako sú suspenzie, sirupy, elixíry a roztoky; alebo pevné nosiče, ako sú škroby, cukry, kaolín, mazadlá, spojivá, dezintegračné činidlá a pod., v prípade práškov, piluliek, kapsuliek a tabliet. S ohľadom na jednoduchosť podávania predstavujú tablety a kapsulky najvýhodnejšiu orálnu jednotkovú dávkovaciu formu. V tomto prípade sa samozrejme používajú pevné farmaceutické nosiče. V prípade parenterálnych prípravkov bude nosič obvykle zahrnovať sterilnú vodu, aspoň ako hlavnú súčasť, napriek tomu, že je možné pridávať aj ďalšie prísady, napríklad na zvýšenie rozpustnosti. Injekčné roztoky je napríklad možné pripravovať pri použití soľného roztoku, roztoku glukózy, alebo zmesi roztoku soli a roztoku glukózy ako nosiča. Takisto sa môžu pripravovať injekčné suspenzie, kde v týchto prípadoch sa používajú vhodné kvapalné nosiče suspenzných činidiel a pod. V prípade prípravkov vhodných na perkutánne podávanie obsahuje nosič obvykle činidlo zvyšujúce penetráciu a/alebo vhodné namáčacie činidlo, prípadne v zmesi s malými množstvami akýchkoľvek iných vhodných prísad, ktoré nemajú podstatný škodlivý účinok na pokožku. Tieto prísady môžu uľahčovať podávanie na pokožku a/alebo môžu uľahčovať prípravu týchto prípravkov. Prípravky tohto typu je možné podávať rôznymi spôsobmi, napríklad ako transdermálne náplasti, miestne nánosy alebo ako mazanie. Vzhľadom na vyššiu rozpustnosť vo vode sa na výrobu vodných prípravkov hodia skôr adičné soli zlúčenín so všeobecným vzorcom (I) ako voľné bázy.
Uvedené farmaceutické prípravky sa výhodne spracúvajú na jednotkové formy, ktoré uľahčujú podávanie a umožňujú dosiahnuť rovnomerné dávkovanie. Pod pojmom jednotková dávkovacia forma sa v tomto opise a nárokoch rozumie oddelená jednotka vhodná ako jednotka dávkovania, ktorá obsahuje vždy dopredu určené množstvo účinnej prísady, ktoré je vypočítané tak, aby sa s ním mohol dosiahnuť požadovaný terapeutický účinok. Okrem účinnej prísady obsahuje jednotlivá dávkovacia forma tiež farmaceutický nosič. Ako príklady jednotkových dávkovacích foriem je možné uviesť tablety (vrátane ryhovaných a potiahnutých tabliet), kapsulky, pilulky, prášky, oblátky, injekčné roztoky a suspenzie, čajové lyžičky, polievkové lyžice a pod. a ich násobky.
Pri liečení alergických chorôb sa teplokrvným živočíchom podáva antialergicky účinné množstvo zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I) alebo jej farmaceutický vhodnej soli. Odborníci v tomto odbore môžu ľahko určiť toto účinné množstvo na základe výsledkov skúšok uvedených ďalej. Obvykle sa za antialergicky účinné množstvo považuje množstvo v rozmedzí od asi 0,001 a do asi 20 mg/kg telesnej hmotnosti, výhodne od asi 0,01 do asi 5 mg/kg telesnej hmotnosti.
Vynález je objasnený v nasledujúcich príkladoch praktickej realizácie. Tieto príklady majú výlučne ilustratívny charakter a v žiadnom ohľade neobmedzujú rozsah vynálezu. Ak nie je uvedené niečo iné, pod dielmi sa vždy rozumejú diely hmotnostné.
Príklady uskutočnenia vynálezu
A. Príprava medziproduktov Príklad 1
K zmesi 15,5 dielu 2-chlór-lH-benzimidzaolu a 235 dielov Ν,Ν-dimetylacetamidu sa pridá 22 dielov 4-(chlórmetyl)-2-metyl-tiazolmonohydrochloridu a 25,4 dielu uhličitanu sodného. Výsledná zmes sa mieša 18 hodín pri 75 °C a potom sa naleje do vody. Produkt sa extrahuje 4-metyl-2-pentanónom, extrakt sa premyje vodou, vysuší, prefiltruje a odparí. Zvyšok sa nechá vykryštalizovať z 2,2’-oxybispropánu. Získa sa 11,3 dielu (42,8 %) 2-chlór-l-/(2-metyl-4-tiazolyl)mety/-lH-benzimidazolu (medziprodukt 1). Podobným spôsobom sa tiež pripraví 2-chlór-l-/(6-metyl-2-pyridinyl)metyl/-lH-benzimidazol (medziprodukt 2).
Príklad 2
a) K miešanej a refluxujúcej zmesi 60 dielov 4-fluórbenzéntiolu, 93 dielov l-bróm-3-chlórpropánu, 100 dielov etanolu a 45 dielov vody sa prikvapká roztok 19 dielov hydroxidu sodného v 80 dieloch vody. V miešaní pri teplote spätného toku sa pokračuje počas 8 hodín. Po ochladení sa organická vrstva oddelí a predestiluje pri zníženom tlaku (1,7 x 103 Pa). Získajú sa 2 frakcie, jednak 53 dielov (teplota varu 136 až 140 °C) ajednak 32 dielov (teplota varu 140 až 152 °C) produktu. Celkový výťažok je 85 dielov l-/(3-chlórpropyl)tio/-4-fluórbenzénu (medziprodukt 3).
b) Zmes 67,5 dielu medziproduktu 3; 42,9 dielu 1,4-dioxa-7-azaspiro/4,5/dekánu, 47,7 dielu uhličitanu sodného, niekoľkých kryštálov jodidu draselného a 2 400 dielov 4-metyl-2-pentanónu sa 70 hodín mieša pri teplote spätného toku. Reakčná zmes sa za horúca prefiltruje, filtrát sa premyje l,l’-oxybisetánom a odparí sa. Zvyšok sa trituruje v 2,2’-oxybispropánu pri chladení na -20 °C. Prvá frakcia, 4,4 dielu produktu, sa odfiltruje. Odparením materského lúhu sa získa druhá frakcia, 97 dielov produktu. Celkový výťažok je 101,4 dielu l,4-dioxa-8-(3-((4-fluórfenyl)tio)propyl)-8-azaspiro/4,5/dekánu s teplotou topenia 135,5 až 140 °C (medziprodukt 4).
Príklad 3
a) Zmes 2,44 dielu 6-metyl-2-pyridínmetánamínu, 3,2 dielu 2-chlór-3-nitropyridínu, 1,7 dielu hydrogénuhličitanu sodného a 120 dielov etanolu sa 3 hodiny mieša pri teplote spätného toku. Reakčná zmes sa za horúca prefiltruje cez kremelinu. Po ochladení sa odfiltruje zrazenina, ktorá sa vo filtráte vytvorila a táto zrazenina sa vysuší. Získa sa 2,5 dielu (51 %) 6-metyl-N-(3-nitro-2-pyridinyl)-2-pyridínmetánamínu s teplotou topenia 131,7 °C (medziprodukt 5).
b) Zmes 55 dielov medziproduktu 5; 2 dielov roztoku tiofénu v metanole s koncentráciou 4 % a 480 dielov metanolu sa pri normálnom tlaku hydrogenizuje pri teplote 50 °C pri použití 3 dielov 5 % platiny na aktívnom uhlí. Po spotrebovaní vypočítaného množstva vodíka sa katalyzátor odfiltruje cez kremelinu a filtrát sa odparí. Získa sa 47 dielov (99,7 %) N2-((6-metyl-2-pyridinyl)metyl)-2,3-pyridíndiamínu (medziprodukt 6).
c) Zmes 47 dielov etyl 4-izotiokyanato-l-piperidínkarboxylátu, 47 dielov medziproduktu 6 a 900 dielov tetrahydrofuránu sa cez noc mieša pri teplote miestnosti. Kryštalizácia sa povzbudí prídavkom 2,2’-oxybispropánu. Produkt sa odfiltruje a vysuší sa. Získa sa 78,5 dielu (83,5 %) etyl 4-((((2-(((6-metyl-2-pyridinyl)metyl)amino)-3-pyridinyl)amino)tioxometyl)amino)-l-piperidínkarboxylátu s teplotou topenia 176 °C (medziprodukt 7).
B. Príprava konečných zlúčenín
Príklad 4
K miešanej zmesi 45 dielov 2-((1 -(fenylmetyl)-4-piperidinyl)metyl)-lH-benzimidazolu a 376 dielov Ν,Ν-dimetylformamidu sa po častiach pridá 12,2 dielu disperzie nátriumhydridu v minerálnom oleji (60 %) a po polhodinovom miešaní roztok 28 dielov 2-(chlórmetyl)-6-metylpyridínmonohydrochloridu v určitom množstve Ν,Ν-dimetylformamidu. V miešaní pri teplote miestnosti sa pokračuje cez noc. Pridá sa etanol a reakčná zmes sa naleje do vody. Produkt sa extrahuje metylbenzénom, extrakt sa vysuší, prefiltruje a odparí. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chormatografiou (silikagél; metylénchlorid/metanol, 95 : 5). Z požadovanej frakcie sa odparí elučné činidlo a zvyšok sa prevedie v acetonitrile na etándioátovú soľ (1 : 5/2). Produkt sa odfiltruje a vysuší sa. Získa sa 27,8 dielu (29,2 %) 1-((6-metyl-2-pyridinyl)metyl)-2-((l-(fenylmetyl)-4-piperidinyl)metyl)-lH-benzimidazoletándioát (1 : 5/2) s teplotou topenia 155,3 °C (zlúčenina 48).
Príklad 5
K miešanej zmesi 36,7 dielu zlúčeniny 48 a 267 dielov tetrahydrofuránu sa pridá 15,68 dielu etyl chlórformiátu. V miešaní sa pokračuje 6 hodín a potom sa pridá 11,7 dielu Ν,Ν-dietyletánamínu. Zmes sa mieša cez víkend a potom sa odparí. Zvyšok sa vyberie do vody. Produkt sa extrahuje dichlórmetánom, extrakt sa vysuší, prefiltruje sa a odparí. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chormatografiou (silikagél, dichlórmetán/metanol, 95 : 5). Z požadovanej frakcie sa odparí elučné činidlo a zvyšok sa vykryštalizuje z acetonitrilu. Produkt sa odfiltruje a vysuší sa. Získa sa 15,65 dielu (44,3 %) etyl 4-((l-((6-metyl-2-pyridinyl)metyl)-lH-benzimidazol-2-yl)metyl)-l-piperidínkarboxylátu s teplotou topenia 159,7 °C (zlúčenina 53).
Príklad 6
Zmes 2,9 dielu etyl 4-((1 H-benzimidazol-2-yl)amino)-1-piperidínkarboxylátu, 1,8 dielu 4-(chlórmetyl)-2-metyltiazolmonohydrochloridu, 2,12 dielu uhličitanu sodného a 45 dielov Ν,Ν-dimetylacetamidu sa cez noc mieša pri 70 °C. Reakčná zmes sa vleje do vody a produkt sa extrahuje 4
-metyl-2-pentanónom. Extrakt sa vysuší, prefiltruje a odparí. Zvyšok sa prekryštalizuje z acetonitrilu. Po odfiltrovaní a vysušení sa získa 1,5 dielu (37,5 %) etyl 4-(( 1 -(2-metyl-4-tiazolyl)metyl)-1 H-benzimidazol-2-yl)amino-1 -piperidínkarboxylátu s teplotou topenia 160 °C (zlúčenina 12).
Príklad 7
Zmes 25 dielov zlúčeniny 12; 34 dielov hydroxidu draselného a 160 dielov 2-propanolu sa mieša cez noc pri teplote spätného toku. Reakčná zmes sa odparí a zvyšok sa vyberie do vody. Produkt sa extrahuje dichlórmetánom a extrakt sa vysuší, prefiltruje a odparí. Zvyšok sa v 2-propanole prevedie na trihydrochlorid. Produkt sa odfiltruje a vysuší, pričom sa získa 20 dielov (71,2 %) l-((2-metyl-4-tiazolyl)metyl)-N-(C-piperidinyl)-lH-benzimidazol-2-amíntrihydrochloridhemihydrátu s teplotou topenia 206,4 °C (zlúčenina 13).
Príklad 8
Zmes 15 dielov zlúčeniny 58 a 224 dielov kyseliny bromovodíkovej (48 %) sa 3 hodiny varí pod spätným chladičom. Reakčná zmes sa odparí a zvyšok sa vyberie do vody. Vzniknutý roztok sa zalkalizuje roztokom hydroxidu sodného a produkt sa extrahuje dichlórmetánom. Extrakt sa vysuší, prefiltruje a odparí. Zvyšok sa vykryštalizuje z acetonitrilu, pričom sa získa 5 dielov (41,3 %) l-((4-metyl-2-tiazolyl)metyl)-N-(4-piperidinyl)-lH-benzimidazol-2-amínu (zlúčenina 59).
Príklad 9
Zmes 2,3 dielu 6-(2-chlóretyl)-7-metyl-5H-tiazolo/3í2-a/-pyrimidin-5-ónu; 3,3 dielu zlúčeniny 13; 1,6 dielu uhličitanu sodného a 160 dielov 4-metyl-2-pentanónu sa 48 hodín mieša pri teplote spätného toku. Reakčná zmes sa odparí a zvyšok sa vyberie do vody. Produkt sa extrahuje dichlórmetánom a extrakt sa vysuší, prefiltruje a odparí. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou (silikagél, dichlórmetán/(metanol+; amoniak), 95 : 5). Z požadovanej frakcie sa odparí elučné činidlo a zvyšok sa vykryštalizuje z acetonitrilu. Produkt sa odfiltruje a vysuší, pričom sa získa 1,64 dielu (31,6 %) 7-metyl-6-(2-(4-((l-((2-metyl-4-tiazolyl)metyl)-1 H-benzimidazol-2-yl)amino)-1 -piperidinyl)etyl)-5H-tiazolu/3,2-a/pyrimidin-5-ónu s teplotou topenia 129,8 °C (zlúčenina 18).
Príklad 10
Zmes 2,26 dielu 3-(2-chlóretyl)-2-metyl-4H-pyrido/l,2-a/pyrimidin-4-ónu, 3,2 dielu zlúčeniny 2; 1,06 dielu uhličitanu sodného a 45 dielov Ν,Ν-dimetylacetamidu sa mieša cez noc pri teplote 70 °C. Reakčná zmes sa naleje do vody. Zrazenina sa odfiltruje povarí v metanole. Produkt sa za horúca odfiltruje, pričom sa získa 2,1 dielu (41,5 %) 2-metyl-3-(2-(4-((3-((6-metyl-2-pyridinyl)metyl)-3H-imidazo/4,5-b/pyridin-2-yl)amino)-l-piperidinyl)elyl-4H-pyrido/l,2-a/pyrimidin-4-ónu s teplotou topenia 233,1 °C (zlúčenina 7).
Príklad 11
Nasledujúca reakcia sa uskutočňuje pod atmosférou dusíka. K zmesi 7,5 dielu etyl 4-hydroxy-l-piperidínkarboxylátu a 94 dielov Ν,Ν-dimetylformamidu sa po častiach pridá 2,1 dielu disperzie nátriumhydridu v minerálnom oleji (50 %). Zmes sa jednu hodinu mieša pri teplote miestnosti a 20 minút pri teplote 40 °C a potom sa k nej prikvapká roztok 11,3 dielu medziproduktu 1 v 94 dieloch Ν,Ν-dimetylformamidu. V miešaní sa pokračuje cez noc pri teplote miestnosti. Pridá sa trocha etanolu a reakčná zmes sa odparí. Zvyšok sa vleje do zmesi ľadu a vody a výsledná zmes sa extrahuje dichlórmetánom. Extrakt sa vysuší, prefiltruje sa a odparí. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou (silikagél; dichlórmctán/mctanol, 90 : 10). Z požadovanej frakcie sa odparí elučné činidlo, pričom sa získa 13 dielov (75,5 %) etyl 4-((l-((2-metyl-4-tiazolyl)metyl-lH-benzimidazol-2-yl)oxy)-1 -piperidínkarboxy lát (zlúčenina 20).
Príklad 12
Zmes 4,5 dielu zlúčeniny 13; 2 dielov polyoxymetylénu, 5 dielov octanu draselného a 120 dielov metanolu sa pri normálnom tlaku hydrogenizuje pri 50 °C v prítomnosti jedného dielu 10 % paládia na aktívnom uhlí. Po spotrebovaní vypočítaného množstva vodíka sa katalyzátor odfiltruje cez kremelinu. Filtrát sa odparí a zvyšok sa vyberie do vody. Zmes a zalkalizuje uhličtianom sodným a produkt sa extrahuje trichlórmetánom. Extrakt sa vysuší, prefiltruje a odparí a zvyšok sa prevedie na etándioátovú soľ (1 : 2) v metanole. Produkt sa odfiltruje a vysuší, pričom sa získa 3,7 dielu (70,9 %) N-(l-metyl-4-piperidinyl)-l-((2-metyl-4-tiazolyl)metyl-lH-benzimidazol-2-ainínetándioálu (1 : 2) s teplotou topenia 221,3 °C (zlúčenina 16).
Príklad 13
Zmes 78 dielov medziproduktu 7; 58,5 dielu oxidu ortutnatého, jedného dielu síry a 800 dielov etanolu sa 2 hodiny mieša pri teplote spätného toku. Reakčná zmes sa prefiltruje cez kremelinu a filtrát sa odparí. Získa sa 63,5 dielu (88,5 %) etyl 4-((3 -((6-mety 1-2-pyridinyl)metyl)-3 H-imidazo/4,5-b/pyridm-2-yl)amino)-l-piperidínkarboxylátu (zlúčenina 1).
Príklad 14
Zmesou 3,23 dielu zlúčeniny 2 a 80 dielov metanolu sa prebubláva 0,9 dielu oxiránu. V miešaní sa pokračuje cez noc pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa odparí a zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou (silikagél; trichlórmetán/metanol, 96 :4). Z požadovanej frakcie sa odparí elučné činidlo a zvyšok sa vykryštalizuje z acetonitrilu. Produkt sa odfiltruje a vysuší, pričom sa získa 0,7 dielu (19 %) 4-((3-((6-metyl-2-pyridinyl)metyI)-3H-imidazo/4,5-b/pyridin-2-yl)amino)-l-piperidínetanolu s teplotou topenia 152,0 °C (zlúčenina 4).
Príklad 15
Zmes 9 dielov zlúčeniny 5; 11 dielov hydroxidu draselného a 120 dielov 2-propanolu sa 4 hodiny mieša pri teplote spätného toku. Reakčná zmes sa odparí a zvyšok sa vyberie do vody. Produkt sa extrahuje dichlórmetánom (2 x) a spojené extrakty sa vysušia, prefiltrujú a odparia. Získa sa 7,5 dielu (100 %) N-(l-(2-aminoetyl)-4-piperidinyl)-3-((6-metyl-2-pyridinyl)metyl)-3H-imidazo/4,5-b/pyridín-2-amínu (zlúčenina 8).
Príklad 16
Zmes 1,2 dielu 2-chlórpyrimidínu, 3,7 dielu zlúčeniny 8, 0,9 dielu hydrogenuhličitanu sodného a 80 dielov etanolu sa mieša cez noc pri teplote spätného toku. Reakčná zmes sa prefiltruje cez kremelinu a filtrát sa odparí. Zvyšok sa prekryštalizuje zo zmesi acetonitrilu a metanolu. Produkt sa odfiltruje a vysuší vákuovým sušením pri teplote 130 °C cez noc. Získa sa 1 diel (22,5 %) 3-((6-metyl)-2-pyridinyl)metyl)-N-(l-(2-((pyrimidinyl)amino)etyl-4-piperidinyl)-3H-imidazo/4,5-b/pyridín-2-amínu s teplotou topenia 187,4 °C (zlúčenina 9).
Všetky zlúčeniny uvedené v tabuľkách 1,2, 3,4 a 5 sa pripravia spôsobmi opísanými v príkladoch 4 až 16, ako je to uvedené v stĺpci 2 (Pr. č.).
Tabuľka 1
CH
Zlúčenina C. Fr. δ. L Fyzikálne vlastnosti Cteplota lepenia - so!)
1 B CH3-CH2-OOC·
2 7 H- 147,6°C/H2O(l:l/2)
3 12 CH3· BO^C
4 14 H0-tCH2)2· 152,0*0
5 10 CH3-CH2-OOC-NH-(CH2)2· B9,6°C
6 10 CHjO-CsHetCHjh- 142,3*C
7 w αχ. 233,PC
8 15 NH2-CH2-CH2'
9 16 ^^ΗΗ-ίΟίΛ- 187,4°C
10 9 αχ. 0 185,4’C
n 9 αχ. 0 215,5‘C
CH,
Tabuľka 2
L-
Zlúčenina č. Pr. č. L B Fyzikálne vlastnosti (teplota topenia - sol)
12 6 CH3-CH2OOC· NH 1ĎO°C
13 7 H NH 206,4C/HCI(l:3yH2O (1:1/2)
14 10 CH3-CH2-O-(CH2)2- NH 101,6*Cy(COOH)2 (1:2)
15 10 CH3O-C6H4-(CH2)2· NH 228,5’CZHCI (1:2XH2O
16 12 CHJ- NH 221,3’Cy(COOH)2 (1:2)
17 9 αχ. 0 NH 185j4eC
18 9 CTT 9 NH 129,8’C
19 9 ΓΎΥ’ xx Y^XlCHÄ- NH 186,i’C
20 11 ch3-ch2-ooc- O
21 7 H O 127,7*C
22 9 O O 137/ľC
23 9 αχ. 0 160,4’C
24 4 CjHs-CHj- CHj 115,leC
25 5 CH3-CH2-OOC- ch2 125(0“C
26 7 H ch2 155,9°C
27 9 0 CHj 150.7’C (E)-2-b*ut«ndío&t (1 ; iii 2-propinolít (1:1)
28 9 αχ. 0 CH2 153,4‘C
29 9 0 CHj 179,9’C i
SK 280690 Β6
Tabuľka 3
Tabuľka 5
Zlúčenina C. Pr. i. L B Fyzikálne vlastnosti (teplota topenia - sol)
30 6 CH3-CH2-OOC- NH 155,1*C
31 7 H- NH 239,2*C
32 9 XQ. O NH 196,7‘C
33 9 O N H 204,2*C
34 9 ¢¢¢- NH 125,5’C
35 4 C6H5-CH2- ch2 119,6‘C
36 5 CH3-CH2-OOC- CHj 101,3’C
37 7 H- ch2
38 9 XX 0 ch2 161,7*C/H2O (1:1/2)
39 9 xx o CHj 158^*C/H2O(13/2)
40 $ οχ CHj 171,0’C
41 9 rzv” X/X- NH 219,8’C
42 12 HjC· ° NH 114,6*C7H2O (1:3/2)
43 9 j CHjOCÉlMCHjh· NH 103,1C
Tabuľka 4
Zlúčcnlna C. Pr. 6. L B Fyzikálne vlastnosti (teplota topenia — sol)
58 6 ch3-ch2ooc- NH 183,6*C
59 8 H- NH
60 9 Y^(CHA- 0 NH 147,7*0/H2O
61 9 XX NH 215,5*C
62 12 CHj- NH 128,5*C/H2O (1:1/2)
63 9 NH 196(7*C
64 9 CH3O-e6H4-(CH2)2. NH 109,9’C |
65 4 CíHj-CHj- ch2 29,5‘C i
66 5 CH3-CH2-OOC- ch2 1
67 7 H- ch2
68 9 0 ch3 !26,6’C
69 9 XX 0 ch2 170,4*0
70 9 ÚX y^(CHA0 ch2 176,9*C Z)-2-buténdioit (1:2)
71 9 ΧγΧ- 1 “ ch2 158,8eC
Zlúčenina t. Pr. č. L B Fyzikálne vlastnosti (teplota topenia - buI)
44 45 6 7 CH3-CH2-OOC- H NH NH 182,6*C 161,0*C/H2O (1:1/2)
46 9 XX O NH 206,6C
47 9 όζΓ NH 215,VC
48 4 CsHj-CHj. ch2 155pO(COOH)2 (1:5/2)
49 9 OT” Y^tCHA- NH 13I,9*C/H2O
50 Π CHj-CHj’OOC· O
51 7 H O 106(9“C
52 9 οχ. O 144,0*C
53 54 5 7 ch3-ch2-ooc- H CH2 CHj 159, rc
55 9 X· O CHj 176,1’C
56 9 xyycfb 0 Ol2 222,5*0 (E)-2-buténdicát (1 : 1)
57 9 οχ. ___ 0___ ch2 160.6*C (E)-2’butén<llcát (1 : 2) 2-propino1ár(l;l)
C. Farmakologický príklad
Príklad 17
Užitočné antialergické a antihistaminické vlastnosti zlúčenín so všeobecným vzorcom (I) je napríklad možné demonštrovať skúškou „Protection of Rats from Compound 48/80-induced lethality“ (Ochrana potkanov pred letalitou indukovanou zlúčeninou 48/80), ktorá je opísaná v US 4 556 660. Zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I) boli pri tejto skúške podávané potkanom subkutánne a/alebo orálne. Hodnota ED50 (mg/kg) pre zlúčeniny 9, 16, 19, 23,27, 28, 29, 55, 62, 69 a 70 je 0,04 mg/kg.

Claims (6)

1. Substituované tiazolylderiváty a substituované pyridinylderiváty so všeobecným vzorcom (I)
R a ich farmaceutický vhodné adičné soli s kyselinami alebo stereochemicky izoméme formy, kde
-Al-A2-A3-A4- predstavuje dvojmocný zvyšok so všeobecným vzorcom (a-1) až (a-7) -CH=CH-CH=CH- (a-1), -N=CH-CH=CH- (a-2), -CH=N-CH=CH- (a-3), -CH=CH-N=CH- (a-4), -CH=CH-CH=N- (a-5), -N=CH-N=CH- (a-6), -CH=N-CH=N- (a-7);
B predstavuje skupinu so vzorcom NH, CH2 alebo O;
R predstavuje zvyšok so všeobecným vzorcom (b-1) alebo (b-2)
-4>·· -0-.
(M) (b-2) kde
D predstavuje alkándiylskupinu s l až 4 atómami uhlíka, n predstavuje číslo 1;
L predstavuje vodík; alkylskupinu s 1 až 12 atómami uhlíka; cykloalkylskupinu s 3 až 6 atómami uhlíka; alkenylskupinu s 3 až 6 atómami uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná arylskupinou; alkylkarbonylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti; alkoxykarbonylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti; arylkarbonylskupinu; aralkoxykarbonylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti; alebo zvyšok so všeobecným vzorcom (c-1) až (c-3)
-Alk-R3 (c-1),
-Alk-Y-R4 (c-2),
-Alk-Z‘-C(=X)-Z2-Rs (c-3), kde
R3 predstavuje kyanoskupinu, arylskupinu alebo zvyšok Het;
R4 predstavuje vodík, arylskupinu, zvyšok Het alebo alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná arylskupinou alebo zvyškom Het;
R5 predstavuje vodík, arylskupinu, zvyšok Het alebo alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná arylskupinou alebo zvyškom Het;
Y predstavuje kyslík, síru alebo skupinu NH;
Z1 a Z2 predstavuje nezávisle vždy kyslík, síru alebo skupinu NH;
X predstavuje kyslík, síru alebo skupinu NH; a
Alk nezávisle predstavuje vždy alkándiylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka; pričom Het predstavuje vždy
i) prípadne substituovaný päť- alebo šesťčlenný heterocyklický zvyšok obsahujúci 1,2 alebo 4 heteroatómy zvolené zo súboru zahrnujúceho kyslík, síru a dusík, pričom nie sú prítomné viac ako 2 atómy kyslíka a/alebo síry;
ii) prípadne substituovaný päť- alebo šesťčlenný heterocyklický kruh obsahujúci 1 alebo 2 heteroatómy zvolené zo súboru zahrnujúceho kyslík, síru a dusík, ktorý je kondenzovaný s prípadne substituovaným päť- alebo šesťčlenným kruhom prostredníctvom dvoch atómov uhlíka alebo jedného atómu uhlíka ajedného atómu dusíka, pričom vo zvyšku prikondenzovaného kruhu sú obsiahnuté len atómy uhlíka; alebo iii) prípadne substituovaný päť- alebo šesťčlenný heterocyklický kruh obsahujúci 1 alebo 2 heteroatómy zvolené zo súboru zahrnujúceho kyslík, síru a dusík, ktorý je kondenzovaný s prípadne substituovaným päť- alebo šesťčlenným heterocyklickým kruhom prostredníctvom dvoch atómov uhlíka alebo jedného atómu uhlíka ajedného atómu dusíka, pričom vo zvyšku prikondenzovaného kruhu sú obsiahnuté jeden alebo dva heteroatómy zvolené zo súboru zahrnujúceho kyslík, síru a dusík; pričom ak Het predstavuje monocyklický kruhový systém, môže byť tento systém prípadne substituovaný až 4 substituentmi; a ak Het predstavuje bicyklický kruhový systém, môže byť tento systém prípadne substituovaný až 6 substituentmi, pričom tieto substituenty sú zvolené zo súboru zahrnujúceho halogén, aminoskupinu, mono- a dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každom z alkylových zvyškov, aralkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, nitroskupinu, kyanoskupinu, aminokarbonylskupinu, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyltioskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, alkoxyalkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovom zvyšku a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, alkoxykarbonyl alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovom zvyšku a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, hydroxyskupinu, merkaptoskupinu, hydroxyalkylskupínu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, alkylkarbonyloxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, arylskupinu, aralkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, karboxyskupinu, alkylaminokarbonylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, arylaminokarbonylaminoskupinu, oxoskupinu alebo tioskupinu;
pričom aryl predstavuje vždy fenylskupinu, prípadne substituovanú 1, 2 alebo 3 substituentmi, nezávisle zvolenými zo súboru zahrnujúceho halogén, hydroxyskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, trifluórmetylskupinu, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyltioskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, merkaptoskupinu, aminoskupinu, mono- a dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každom z alkylových zvyškov, karboxyskupinu, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovom zvyšku a alkylkarbonylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku.
2. Zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I) podľa nároku 1, kde -A'=A2-A3=A4- znamená dvojmocný zvyšok so vzorcom -CH=CH-CH=CH- (a-1) alebo -N=CH-CH=CH- (a-2); B predstavuje zvyšok so vzorcom NH, CH2 alebo O; R predstavuje zvyšok so všeobecným vzorcom (b-l-c), (b-l-d), (b-l-e) alebo (b-2-b)
R2 predstavuje alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka; n predstavuje číslo 1; L predstavuje vodík, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovom zvyšku alebo zvyšok so vzorcom -Alk-R3 (c-1), -Alk-Y-R4 (c-2) alebo Alk-Z‘-C(=X)-Z2-R5 (c-3); Alk predstavuje alkándiylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka; R3 predstavuje fenylskupinu, alkoxyfenylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovom zvyšku alebo zvyšok so všeobecným vzorcom o
kde G2 predstavuje zvyšok so vzorcom -CH=CH-CH=CH-, -S-(CH2)3-, -S-(CH2)2- alebo -S-CH=C1I-; Y predstavuje kyslík alebo iminoskupinu; R4 predstavuje vodík, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo pyrimidinylskupinu; R5 predstavuje alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka; Z1 predstavuje iminoskupinu; Z2 predstavuje kyslík a X predstavuje kyslík.
3. Zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I) podľa nároku 1, kde B predstavuje iminoskupinu alebo metylénskupinu; R2 predstavuje metylskupinu; L predstavuje alkylskupinu s l až 4 atómami uhlíka alebo zvyšok so všeobecným vzorcom -Alk-R3 (c-1), -Alk-Y-R4 (c-2) alebo Alk-Z'-C(=X)-Z2-R5 (c-3); Alk predstavuje alkándiylskupinu s 2 až 4 atómami uhlíka; R3 predstavuje 4-metoxyfenylskupinu alebo zvyšok so všeobecným vzorcom o
kde G2 predstavuje -CH=CH-CH=CH-, -S-(CH2h, -S-(CH2)r alebo -S-CH=CH-; Y predstavuje kyslík alebo iminoskupinu a R4 predstavuje alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo 2-pyrimidiny lskupinu.
4. Zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I) podľa nároku 1, kde L predstavuje metylskupinu alebo zvyšok so všeobecným vzorcom -Alk-R3 (c-1), Alk predstavuje 1,2-etándiyl
SK 280690 Β6 skupinu a R3 predstavuje 4-metoxyfenylskupinu alebo skupinu so všeobecným vzorcom o
kde G2 predstavuje zvyšok so vzorcom -CH=CH-CH=CH-, -S-(CH2)3-, -S-(CH2)2- alebo -S-CH=CH-.
5. Antialergické prípravky, vyznačujúce sa tým, že obsahujú farmaceutický vhodný nosič a ako účinnú zložku antialergicky účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1.
6. Spôsoby výroby zlúčenín so všeobecným vzorcom (I) podľanároku 1, v y z n a č u j ú c i sa tým, že sa a) piperidín so všeobecným vzorcom (IX), kde M predstavuje vodík, ak B má iný význam ako vodík alebo kde M predstavuje alkalický kov alebo kov alkalických zemín, ak B znamená metylénskupinu, nechá reagovať s reakčným činidlom so všeobecným vzorcom (V), kde W predstavuje reaktívnu odstupujúcu skupinu, podľa rovnice • 0*) (V) ® v rozpúšťadle, ktoré je inertné k reakcii, prípadne v prítomnosti bázy; alebo sa
b) derivát 4-piperidinónu so všeobecným vzorcom (XII) podrobí redukčnej N-alkylácii pri použití amínu so všeobecným vzorcom (VlI-a) podľa rovnice (X3) (Vtt-a) (μ,) za prítomnosti vhodného redukčného činidla a v rozpúšťadle, ktoré je inertné k tejto reakcii, za vzniku zlúčenín so všeobecným vzorcom (I-b); alebo sa
c) cyklodesulfurizuje tiomočovina so všeobecným vzorcom (II-a-1) podľa rovnice (Il-a-l) (I-b-1) reakciou s oxidom alebo soľou kovu v rozpúšťadle, ktoré je inertné k tejto reakcii, prípadne za prítomnosti malého množstva síry; alebo sa
d) N-alkyluje medziprodukt so všeobecným vzorcom (XV) alkylačným činidlom so všeobecným vzorcom (XIV), kde W predstavuje reaktívnu odstupujúcu skupinu, podľa rovnice (XV) v rozpúšťadle, ktoré je inertné k tejto reakcii, za prítomnosti bázy a pri zvýšenej teplote; alebo sa
e) zlúčenina so všeobecným vzorcom (1), kde L predstavuje benzylskupinu, prevedie na zlúčeninu so všeobecným vzorcom (I), kde L predstavuje alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovom zvyšku, podľa rovnice
R
R ° '--\ Λ'Τ'^α’
Cuílkoxy—C—N )—B—|ϊ i '(CH,), reakciou s alkylchlórformiátom s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, za prítomnosti bázy a v rozpúšťadle, ktoré je inertné k tejto reakcii; alebo sa
f) hydrolyzuje zlúčenina so všeobecným vzorcom (I), kde L predstavuje alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovom zvyšku, vo vodnom kyslom alebo bázickom prostredí, za vzniku zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I-e), podľa rovnice
0-e) alebo sa
g) N-alkyluje zlúčenina so všeobecným vzorcom (I-e) alkylačným činidlom so všeobecným vzorcom Ľ-W1 (XVI) v rozpúšťadle, ktoré je inertné k tejto reakcii, za prítomnosti bázy, za vzniku zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I-d)
R alebo sa
h) zlúčenina so všeobecným vzorcom (I) podrobí redukčnej N-alkylácii pri použití aldehydu alebo ketónu so všeobecným vzorcom L2-O (XVII), kde L2 predstavuje geminálny dvojmocný zvyšok zvolený zo súboru zahrnujúceho cykloalkylidénskupinu s 3 až 6 atómami uhlíka, alkylidénskupinu s 1 až 12 atómami uhlíka, R3-substituovanú alkylidénskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, R4-Y-substituovanú alkylidénskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo R5-Z2-C(=X)-ZI- substituovanú alkylidénskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, podľa rovnice
R (U) + Ľ-0 ------ ĽK-N p.-Lj ý, '-(CHJ, N—^a<-A í*711) (1J-1) v rozpúšťadle, ktoré je inertné k reakcii, za prítomnosti redukčného činidla; alebo sa
i) hydrolyzuje zlúčenina so všeobecným vzorcom (I), kde L predstavuje alkoxykarbonylaminoalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovom zvyšku a 2 až 4 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, v zásaditom vodnom prostredí, za vzniku zlúčeniny, kde L predstavuje aminoalkylskupinu s 2 až 4 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, podľa rovnice
R
C,4alkoxy-c-NH-C2xJlk>l-N l| ' ------*
X-(CHJ„ N^A<2A’
R
HjN-CMllkyl-í/ VB~ΊΓ '''í HCHjI, ν-<α,·α alebo sa
j) alkyluje takto získaná zlúčenina, kde L predstavuje aminoalkylskupinu s 2 až 4 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku pôsobením reakčného činidla so všeobecným vzorcom R^-W1. kde R4-“ predstavuje arylskupinu alebo zvyšok Het a W1 predstavuje reaktívnu skupinu, za vzniku zlúčeniny so všeobecným vzorcom alebo sa
k) zlúčenina so všeobecným vzorcom (I-e) nechá reagovať s epoxidom so všeobecným vzorcom (XXV), kde R12 predstavuje vodík, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo zvyšok so vzorcom R6-O-CH2-, podľa rovnice
R (>»>
O r'!-ZA(XXV) (14-10) v rozpúšťadle, ktoré je inertné k tejto reakcii;
a prípadne sa takto získané zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I) prevádzajú na svoje soli pôsobením farmaceutický vhodných kyselín alebo naopak nastáva zo získaných solí uvoľňovanie pôsobením alkálií voľných báz; a/alebo sa pripravujú stereochemicky izoméme formy týchto zlúčenín.
SK2239-91A 1990-07-19 1991-07-18 Substituované thiazolylderiváty a substituovanépyr SK280690B6 (sk)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US55432590A 1990-07-19 1990-07-19

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK280690B6 true SK280690B6 (sk) 2000-06-12

Family

ID=24212925

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK2239-91A SK280690B6 (sk) 1990-07-19 1991-07-18 Substituované thiazolylderiváty a substituovanépyr

Country Status (27)

Country Link
EP (1) EP0539420B1 (sk)
JP (1) JP3085707B2 (sk)
KR (1) KR100206723B1 (sk)
CN (1) CN1037770C (sk)
AT (1) ATE188477T1 (sk)
AU (1) AU646280B2 (sk)
CA (1) CA2086546A1 (sk)
CZ (1) CZ279903B6 (sk)
DE (1) DE69131895T2 (sk)
DK (1) DK0539420T3 (sk)
ES (1) ES2142802T3 (sk)
FI (1) FI102753B1 (sk)
GR (1) GR3032999T3 (sk)
HU (1) HU221298B1 (sk)
IE (1) IE912533A1 (sk)
IL (1) IL98865A (sk)
MX (1) MX9100307A (sk)
NO (1) NO304791B1 (sk)
NZ (1) NZ238863A (sk)
PH (1) PH31063A (sk)
PL (1) PL170580B1 (sk)
PT (1) PT98366B (sk)
RU (1) RU2067978C1 (sk)
SK (1) SK280690B6 (sk)
TW (1) TW209217B (sk)
WO (1) WO1992001697A1 (sk)
ZA (1) ZA915654B (sk)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2048109B1 (es) * 1992-07-20 1994-12-16 Espanola Prod Quimicos Procedimiento de preparacion de nuevos derivados piperidicos del bencimidazol.
US6211199B1 (en) 1995-11-17 2001-04-03 Aventis Pharmaceuticals Inc. Substituted 4-(1H-benzimidazol-2-yl-amino)piperidines useful for the treatment of allergic diseases
US6423704B2 (en) 1995-12-20 2002-07-23 Aventis Pharmaceuticals Inc. Substituted 4-(1H-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepanes useful for the treatment of allergic diseases
US6194406B1 (en) 1995-12-20 2001-02-27 Aventis Pharmaceuticals Inc. Substituted 4-(1H-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepanes useful for the treatment of allergic disease
US5998439A (en) * 1996-02-21 1999-12-07 Hoescht Marion Roussel, Inc. Substituted N-methyl-N-(4-(piperidin-1-yl)-2-(aryl)butyl)benzamides useful for the treatment of allergic diseases
US5922737A (en) * 1996-02-21 1999-07-13 Hoechst Marion Roussel, Inc. Substituted N-methyl-N-(4-(4-(1H-Benzimidazol-2-YL-amino) piperidin-1-YL)-2-(arlyl) butyl) benzamides useful for the treatment of allergic diseases
US5932571A (en) * 1996-02-21 1999-08-03 Hoechst Marion Roussel, Inc. Substituted N-methyl-N-(4-(4-(1H-benzimidazol-2-yl) {1,4}diazepan-1-yl)-2-(aryl) butyl) benzamides useful for the treatment of allergic diseases
CZ20014574A3 (cs) * 1999-06-28 2002-05-15 Janssen Pharmaceutica N. V. Inhibitory replikace respiračně syncyciálního viru
IL147327A0 (en) * 1999-06-28 2002-08-14 Janssen Pharmaceutica Nv Respiratory syncytial virus replication inhibitors
EP1400519B1 (en) * 1999-06-28 2007-03-07 Janssen Pharmaceutica N.V. Respiratory syncytial virus replication inhibitors
ES2295816T3 (es) 2003-01-14 2008-04-16 Arena Pharmaceuticals, Inc. Derivados arilo y heteroarilo 1,2,3-trisustituidos como moduladores del metabolismo, y profilaxis y tratamiento de transtornos relacionados con los mismos, tales como la diabetes y la hiperglucemia.
AR045047A1 (es) 2003-07-11 2005-10-12 Arena Pharm Inc Derivados arilo y heteroarilo trisustituidos como moduladores del metabolismo y de la profilaxis y tratamiento de desordenes relacionados con los mismos
US7388021B2 (en) * 2004-05-12 2008-06-17 Bristol Myers Squibb Company Urea antagonists of P2Y1 receptor useful in the treatment of thrombotic conditions
DOP2006000010A (es) 2005-01-10 2006-07-31 Arena Pharm Inc Procedimiento para preparar eteres aromáticos
WO2012040279A1 (en) 2010-09-22 2012-03-29 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
EP3040334A1 (en) 2014-12-29 2016-07-06 Faes Farma, S.A. New benzimidazole derivatives as antihistamine agents
NZ734220A (en) 2015-01-06 2022-01-28 Arena Pharm Inc Methods of treating conditions related to the s1p1 receptor
MA42807A (fr) 2015-06-22 2018-07-25 Arena Pharm Inc Sel l-arginine cristallin d'acide (r)-2-(7-(4-cyclopentyl-3-(trifluorométhyl)benzyloxy)-1,2,3,4-tétrahydrocyclo-penta[b]indol-3-yl)acétique (composé 1) pour une utilisation dans des troubles associés au récepteur de s1p1

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4556660A (en) * 1982-07-12 1985-12-03 Janssen Pharmaceutica N.V. N-(Bicyclic heterocyclyl)-4-piperidinamines
US4634704A (en) * 1983-10-06 1987-01-06 Janssen Pharmaceutica, N.V. Anti-allergic five membered heterocyclic ring containing N-(bicyclic heterocycyl)-4-piperidinamines
US4695569A (en) * 1983-11-30 1987-09-22 Janssen Pharmaceutica N.V. Bicyclic heterocyclyl containing N-(bicyclic heterocyclyl)-4-piperidinamines
US4695575A (en) * 1984-11-13 1987-09-22 Janssen Pharmaceutica, N.V. 4-[(bicycle heterocyclyl)-methyl and -hetero]-piperidines
US4588722A (en) * 1984-01-09 1986-05-13 Janssen Pharmaceutica N.V. N-(4-piperidinyl) bicyclic condensed 2-imidazolamine derivatives
GB8515934D0 (en) * 1985-06-24 1985-07-24 Janssen Pharmaceutica Nv (4-piperidinomethyl and-hetero)purines
US4835161A (en) * 1986-02-03 1989-05-30 Janssen Pharmaceutica N.V. Anti-histaminic compositions containing n-heterocyclyl-4-piperidinamines
DE3701863A1 (de) * 1987-01-23 1988-08-04 Standard Elektrik Lorenz Ag Sender zur kohaerent optischen nachrichtenuebertragung
US4897401A (en) * 1987-06-19 1990-01-30 Janssen Pharmaceutical N.V. N-(4-piperidinyl) bicyclic condensed 2-imidazolamine derivatives useful in treating allergic diseases
CA1317939C (en) * 1987-07-01 1993-05-18 Janssen Pharmaceutica Naamloze Vennootschap ¬(bicyclic heterocyclyl)methyl and -hetero| substituted hexahydro-1h-azepines and pyrrolidines
GB8900380D0 (en) * 1989-01-09 1989-03-08 Janssen Pharmaceutica Nv 2-aminopyrimidinone derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
ZA915654B (en) 1993-03-31
NZ238863A (en) 1993-03-26
MX9100307A (es) 1992-02-28
JPH05508638A (ja) 1993-12-02
CZ279903B6 (cs) 1995-08-16
PH31063A (en) 1998-02-05
CS223991A3 (en) 1992-02-19
ATE188477T1 (de) 2000-01-15
PT98366A (pt) 1992-05-29
DK0539420T3 (da) 2000-05-29
IE912533A1 (en) 1992-01-29
PT98366B (pt) 1999-01-29
DE69131895T2 (de) 2000-07-20
HUT64066A (en) 1993-11-29
FI930199A (fi) 1993-01-18
CA2086546A1 (en) 1992-01-20
WO1992001697A1 (en) 1992-02-06
IL98865A0 (en) 1992-07-15
RU2067978C1 (ru) 1996-10-20
FI102753B (fi) 1999-02-15
CN1058216A (zh) 1992-01-29
NO304791B1 (no) 1999-02-15
AU646280B2 (en) 1994-02-17
ES2142802T3 (es) 2000-05-01
FI930199A0 (fi) 1993-01-18
EP0539420A1 (en) 1993-05-05
PL297612A1 (sk) 1992-07-13
DE69131895D1 (de) 2000-02-10
JP3085707B2 (ja) 2000-09-11
GR3032999T3 (en) 2000-07-31
NO930139D0 (no) 1993-01-15
CN1037770C (zh) 1998-03-18
FI102753B1 (fi) 1999-02-15
EP0539420B1 (en) 2000-01-05
TW209217B (sk) 1993-07-11
NO930139L (no) 1993-01-15
AU8209391A (en) 1992-02-18
HU221298B1 (en) 2002-09-28
KR100206723B1 (ko) 1999-07-01
HU9300096D0 (en) 1993-04-28
IL98865A (en) 1995-11-27
PL170580B1 (pl) 1997-01-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK169073B1 (da) (4-piperidinylmethyl og -hetero)puriner, præparater indeholdende disse samt fremgangsmåde til fremstilling af disse purinforbindelser
SK280690B6 (sk) Substituované thiazolylderiváty a substituovanépyr
EP0144101B1 (en) Bicyclic heterocyclyl containing n-(bicyclic heterocyclyl)-4-piperidinamines
JPH0768240B2 (ja) ４―〔（二環式複素環）―メチル及びヘテロ〕ピペリジン類及びその製法
RU2059636C1 (ru) Оксазолильные производные или их фармацевтически приемлемая аддитивная соль, или их стереохимически изомерная форма, способ их получения и фармацевтическая композиция, обладающая антиаллергической активностью
IE900068L (en) 2-aminopyrimidinone derivatives
US5360807A (en) Substituted thiazolyl and substituted pyridinyl derivatives
EP0393738B1 (en) Hydroxyalkylfuranyl derivatives
US5278165A (en) Oxazolyl imidazol[4,5-b]pyridin and pyrimidine compounds
US5126339A (en) Anti-allergic bicyclic heterocyclyl-containing N-(bicyclic heterocyclyl)-4-piperidinamines
SI9111263A (sl) Novi derivati oksazolila