CH634317A5 - Process for preparing piperazine and piperidine derivatives - Google Patents
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Description
634317 634317
2 2nd
PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von Piperazin- und Piperi-dinderivaten der allgemeinen Formel I PATENT CLAIMS 1. Process for the preparation of piperazine and piperidine derivatives of the general formula I
/■—' "V / ■ - '"V
B-C H_ -N A-(O) -CH-Ar1 B-C H_ -N A- (O) -CH-Ar1
11 2n v_y m J , 11 2n v_y m J,
Ar Ar
(I) (I)
nylmethyl-, Mercapto-, niederen Alkylthio-, niederen Alkyl-carbonylamino-, niederen Alkyloxycarbonylamino oder Cycloalkylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man einen entsprechenden s reaktiven Ester der allgemeinen Formel nylmethyl, mercapto, lower alkylthio, lower alkylcarbonylamino, lower alkyloxycarbonylamino or cycloalkyl radical having 3 to 6 carbon atoms, characterized in that a corresponding s reactive ester of the general formula
B-CnH2n-W B-CnH2n-W
(II) (II)
sowie deren Salzen mit Säuren, and their salts with acids,
in der in the
Ar1 und Ar2 unabhängig voneinander jeweils einen Phenyl-, substituierten Phenyl- oder Pyridinylrest bedeutet, wobei der substituierte Phenylrest mit 1 oder 2 voneinander unabhängigen Substituenten aus der Gruppe Halogenatome, niedere Alkyl-, niedere Alkoxy-, Trifluormethyl- und Nitroreste substituiert ist, Ar1 and Ar2 independently of one another each represent a phenyl, substituted phenyl or pyridinyl radical, the substituted phenyl radical being substituted by 1 or 2 mutually independent substituents from the group halogen atoms, lower alkyl, lower alkoxy, trifluoromethyl and nitro radicals,
m den Wert 0 oder 1 hat, m has the value 0 or 1,
A J>N- und > CH-, bedeutet, mit der Massgabe, dass, wenn A r^=N- ist, m den Wert 0 hat und wenn A> CH ist, m den Wert 1 hat, A J> N- and> CH-, with the proviso that if A r ^ = N-, m has the value 0 and if A> CH, m has the value 1,
n eine ganze Zahl mit einem Wert von 2 bis 6 ist, mit der Massgabe, dass, wenn CnH2n eine verzweigte Alkylenkette bedeutet, im linearen Anteil der Kette, die B mit dem Pipe-ridin- oder Piperazinstickstoffatom verbindet, mindestens 2 Kohlenstoffatome vorhanden sind, und B entweder a) einen Rest der allgemeinen Formel in der n is an integer with a value from 2 to 6, with the proviso that when CnH2n is a branched alkylene chain, at least 2 carbon atoms are present in the linear portion of the chain that connects B to the pipidin or piperazine nitrogen atom, and B either a) a radical of the general formula in which
R1 und R2 unabhängig voneinander jeweils ein Wasserstoffoder Halogenatom, einen niederen Alkylrest oder die Tri-fiuormethylgruppe bedeutet und R1 and R2 independently of one another each represent a hydrogen or halogen atom, a lower alkyl radical or the trifluoromethyl group and
Y ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder ein substituiertes Stickstoffatom der Formel Zi^N-L bedeutet, wobei L ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkyl-, niederen Alkylcar-bonyl-, niederen Alkoxycarbonyl-nieder-alkyl-, Carboxy-nieder-alkyl-, Phenyl-, Phenylmethyl-, niederen Alkylamino-carbonyl-, Hydroxymethyl- oder niederen Alkenylrest bedeutet, oder b) einen Rest der allgemeinen Formel bedeutet in der Y represents an oxygen or sulfur atom or a substituted nitrogen atom of the formula Zi ^ NL, where L represents a hydrogen atom, a lower alkyl, lower alkylcarbonyl, lower alkoxycarbonyl-lower-alkyl, carboxy-lower-alkyl, phenyl- , Phenylmethyl, lower alkylamino-carbonyl, hydroxymethyl or lower alkenyl radical, or b) a radical of the general formula in which
R' und R2 unabhängig voneinander jeweils ein Wasserstoffoder Halogenatom, einen niederen Alkylrest oder die Tri-fluormethylgruppe bedeutet und R 'and R2 independently of one another each represent a hydrogen or halogen atom, a lower alkyl radical or the trifluoromethyl group and
M ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkyl-, Phenyl-, Phe- M is a hydrogen atom, a lower alkyl, phenyl, Phe
in der B die oben genannte Bedeutung hat und W eine ent-10 sprechende, sich von einem entsprechenden Alkohol ableitende Esterfunktion bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III in which B has the meaning given above and W is a corresponding ester function derived from a corresponding alcohol, with a compound of the general formula III
15 15
'in 'in
HN A-(O) -CH HN A- (O) -CH
\_y \ _y
(III' (III '
ÂP ÂP
2 2nd
umsetzt, und gegebenenfalls die hergestellten Produkte in die entsprechenden Salze mit Säuren überführt. reacted and, if necessary, the products produced are converted into the corresponding salts with acids.
25 2. Verfahrennach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung in Gegenwart eines bei der Reaktion inerten organischen Lösungsmittels und einer entsprechenden Base bei erhöhten Temperaturen erfolgt. 2. The method according to claim 1, characterized in that the reaction takes place in the presence of an inert organic solvent in the reaction and a corresponding base at elevated temperatures.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekenn- 3. The method according to claim 1 or 2, characterized
30 zeichnet, dass man l-{3-[4-(DiphenylmethyI)-l-piperazinyl]-propyl}-l,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on durch Umsetzung von l-(3-Chlorpropyl)-l,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on mit 1 -(Diphenylmethyl)-piperazin herstellt und gegebenenfalls in ein Salz mit einer Säure überführt. 30 shows that l- {3- [4- (DiphenylmethyI) -l-piperazinyl] -propyl} -l, 3-dihydro-2H-benzimidazol-2-one by reacting l- (3-chloropropyl) -l , 3-dihydro-2H-benzimidazol-2-one with 1 - (diphenylmethyl) -piperazine and optionally converted into a salt with an acid.
35 4. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man l-[3-{4-[Bis-(4-fluorphenyl)-methyl]-l-piperazinyl}-propyl]-l,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on durch Umsetzung von l,3-Dihydro-l-(3-hydroxypropyl)-2H-benzimidazol-2-on-methansulfonat mit l-[Bis-(p-fluor- 4. The method according to claim 1 or 2, characterized in that l- [3- {4- [bis- (4-fluorophenyl) methyl] -l-piperazinyl} -propyl] -l, 3-dihydro-2H -benzimidazol-2-one by reacting 1,3-dihydro-l- (3-hydroxypropyl) -2H-benzimidazol-2-one-methanesulfonate with l- [bis- (p-fluoro-
40 phenyl)-methyl]-piperazin herstellt und gegebenenfalls in ein Salz überführt. 40 phenyl) methyl] piperazine and optionally converted into a salt.
5. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man l-[4-{4-[Bis-(4-fluorphenyl)-methyl]-l-piperazinyl}-butyl]-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on 5. The method according to claim 1 or 2, characterized in that l- [4- {4- [bis- (4-fluorophenyl) methyl] -l-piperazinyl} -butyl] -1,3-dihydro-2H- benzimidazol-2-one
45 durch Umsetzung von l-(4-Chlorbutyl)-l,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on mit l-[Bis-(p-fluorphenyl)-methyl]-piper-azin herstellt und gegebenenfalls in ein Salz mit einer Säure überführt. 45 by reacting l- (4-chlorobutyl) -l, 3-dihydro-2H-benzimidazol-2-one with l- [bis- (p-fluorophenyl) methyl] piperazine and optionally in a salt with transferred to an acid.
6. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekenn- 6. The method according to claim 1 or 2, characterized
50 zeichnet, dass man 1 -{4-[4-(Diphenylmethyl)-1 -piperazinyl]-butyl}-l,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on durch Umsetzung von l-(4-Chlorbutyl)-l,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on mit l-(Diphenylmethyl)-piperazin herstellt und gegebenenfalls in ein Salz mit einer Säure überführt. 50 shows that 1 - {4- [4- (diphenylmethyl) -1 -piperazinyl] -butyl} -l, 3-dihydro-2H-benzimidazol-2-one is obtained by reacting l- (4-chlorobutyl) -l , 3-dihydro-2H-benzimidazol-2-one with l- (diphenylmethyl) piperazine and optionally converted into a salt with an acid.
55 7. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man l-{3-[4-(Diphenylmethyl)-l-piperazinyl]-propyl}-lH-benzimidazol durch Umsetzung von l-(3-Chlor-propyl)-lH-benzimidazol mit l-(Diphenylmethyl)-piperazin herstellt und gegebenenfalls in ein Salz mit einer Säure über- 55 7. The method according to claim 1 or 2, characterized in that l- {3- [4- (Diphenylmethyl) -l-piperazinyl] -propyl} -lH-benzimidazole by reaction of l- (3-chloropropyl) -lH-benzimidazole with l- (diphenylmethyl) -piperazine and optionally converted into a salt with an acid
60 führt. 60 leads.
8. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man l-[4-{4-[(4-Fluorphenyl)-phenylmethyl]-l-piperazinyl}-butyl]-lH-benzimidazol durch Umsetzung von l-(4-Chlorbutyl)-lH-benzimidazol mit l-[(4-Fluorphenyl)- 8. The method according to claim 1 or 2, characterized in that l- [4- {4 - [(4-fluorophenyl) phenylmethyl] -l-piperazinyl} -butyl] -lH-benzimidazole by reaction of l- (4th -Chlorbutyl) -lH-benzimidazole with l - [(4-fluorophenyl) -
65 phenylmethylj-piperazin herstellt und gegebenenfalls in ein Salz mit einer Säure überführt. 65 phenylmethylj-piperazine and optionally converted into a salt with an acid.
9. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man l-[4-{4-[Bis-(4-fluorphenyl)-methyl]-l- 9. The method according to claim 1 or 2, characterized in that l- [4- {4- [bis- (4-fluorophenyl) methyl] -l-
3 3rd
634317 634317
piperazinyl>-buty 1]-1 H-benzimidazol durch Umsetzung von l-(4-Chlorbutyl)-l H-benzimidazol mit l-[Bis-(p-fluor-phenyl)-methyl]-piperazin herstellt und gegebenenfalls in ein Salz mit einer Säure überführt. piperazinyl> -but 1] -1 H-benzimidazole by reacting l- (4-chlorobutyl) -l H-benzimidazole with l- [bis- (p-fluorophenyl) methyl] piperazine and optionally in a salt transferred with an acid.
nieder-alkyl-, Phenyl-, Phenylmethyl-, niederen Alkylamino-carbonyl-, Hydroxymethyl- oder niederen Alkenylrest bedeutet, oder b) einen Rest der allgemeinen Formel bedeutet lower alkyl, phenyl, phenylmethyl, lower alkylamino-carbonyl, hydroxymethyl or lower alkenyl radical, or b) a radical of the general formula
Der Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Piperazin- und Piperidinderivaten. The object of the invention is a process for the preparation of piperazine and piperidine derivatives.
Es sind eine Reihe von l-[(Heterocyclyl)-alkyl]-pipera-zinen und in der 1-Stellung substituierten 4-(Diarylmethyl)-piperazinen und 4-(Diarylmethoxy)-piperidinen mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften bekannt. Derartige Verbindungen sind in folgenden Literaturstellen beschrieben: US-PS 3.362.956, A number of l - [(heterocyclyl) alkyl] piperazines and 4- (diarylmethyl) piperazines and 4- (diarylmethoxy) piperidines substituted in the 1-position are known with valuable pharmacological properties. Such compounds are described in the following references: US Pat. No. 3,362,956,
US-PS 3.472.854, U.S. Patent 3,472,854,
US-PS 3.369.022, U.S. Patent 3,369,022,
US-PS 3.882.271, U.S. Patent 3,882,271,
US-PS 3.956.328 und C.A., Bd. 64 (1966), 3499e. U.S. Patent 3,956,328 and C.A., Vol. 64 (1966), 3499e.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung von Piperazin- und Piperidinderivaten der allgemeinen Formel I The process according to the invention for the preparation of piperazine and piperidine derivatives of the general formula I
t \ , X 1 t \, X 1
B-C H -N A- O) -CH-Ar n 2n \ ■ J m I B-C H -N A- O) -CH-Ar n 2n \ ■ J m I
I 2 I 2
Ar Ar
10 10th
R " R' R "R '
15 in der 15 in
R1 und R2 unabhängig voneinander jeweils ein Wasserstoffoder Halogenatom, einen niederen Alkylrest oder die Tri-fluormethylgruppe bedeutet und R1 and R2 each independently represent a hydrogen or halogen atom, a lower alkyl radical or the trifluoromethyl group and
M ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkyl-, Phenyl-, Phe-20 nylmethyl-, Mercapto-, niederen Alkylthio-, niederen Alkyl-carbonylamino-, niederen Alkyloxycarbonylamino oder Cycloalkylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, ist dadurch gekennzeichnet, dass man einen entsprechenden reaktiven Ester der allgemeinen Formel M represents a hydrogen atom, a lower alkyl, phenyl, Phe-20 nylmethyl, mercapto, lower alkylthio, lower alkylcarbonylamino, lower alkyloxycarbonylamino or cycloalkyl radical having 3 to 6 carbon atoms, is characterized in that a corresponding reactive esters of the general formula
25 25th
(X) (X)
B-CnH2n-W B-CnH2n-W
(II) (II)
sowie deren Salzen mit Säuren, and their salts with acids,
in der in the
Ar' und Ar2 unabhängig voneinander jeweils einen Phenyl-, substituierten Phenyl- oder Pyridinylrest bedeutet, wobei der substituierte Phenylrest mit 1 oder 2 voneinander unabhängigen Substituenten aus der Gruppe Halogenatome, niedere Alkyl-, niedere Alkoxy-, Trifluormethyl- und Nitroreste substituiert ist, Ar 'and Ar2 each independently represent a phenyl, substituted phenyl or pyridinyl radical, the substituted phenyl radical being substituted by 1 or 2 mutually independent substituents from the group halogen atoms, lower alkyl, lower alkoxy, trifluoromethyl and nitro radicals,
m den Wert 0 oder 1 hat, m has the value 0 or 1,
A 2iN-und XTH-, bedeutet, mit der Massgabe, dass, wenn A isN- ist, m den Wert 0 hat und wenn A J>CH ist, m den Wert 1 hat, A 2iN-and XTH-, with the proviso that if A isN-, m has the value 0 and if A J> CH, m has the value 1,
n eine ganze Zahl mit einem Wert von 2 bis 6 ist, mit der Massgabe, dass, wenn CnHin eine verzweigte Alkylenkette bedeutet, im linearen Anteil der Kette, die B mit dem Pipe-ridin- oder Piperazinstickstoffatom verbindet, mindestens 2 Kohlenstoffatome vorhanden sind, und B entweder a) einen Rest der allgemeinen Formel in der B die oben genannte Bedeutung hat, und W eine entsprechende, sich von einem entsprechenden Alkohol ablei-30 tende Esterfunktion bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III n is an integer with a value from 2 to 6, with the proviso that when CnHin is a branched alkylene chain, there are at least 2 carbon atoms in the linear portion of the chain that connects B to the pipidin or piperazine nitrogen atom, and B either a) a radical of the general formula in which B has the meaning given above and W denotes a corresponding ester function derived from a corresponding alcohol, with a compound of the general formula III
r r
Ar Ar
35 35
in der in the
R1 und R2 unabhängig voneinander jeweils ein Wasserstoffoder Halogenatom, einen niederen Alkylrest oder die Tri-fluormethylgruppe bedeutet und R1 and R2 each independently represent a hydrogen or halogen atom, a lower alkyl radical or the trifluoromethyl group and
Y ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder ein substituiertes Stickstoffatom der Formel >N-L bedeutet, wobei L ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkyl-, niederen Alkylcar-bonyl-, niederen Alkoxycarbonyl-nieder-alkyl-, Carboxy- Y is an oxygen or sulfur atom or a substituted nitrogen atom of the formula> N-L, where L is a hydrogen atom, a lower alkyl, lower alkylcarbonyl, lower alkoxycarbonyl-lower-alkyl, carboxy-
\ / \ /
HN A-(0) -CH HN A- (0) -CH
(III) (III)
40 40
umsetzt, und gegebenenfalls die hergestellten Produkte in die entsprechenden Salze mit Säuren überführt. reacted and, if necessary, the products produced are converted into the corresponding salts with acids.
Vorzugsweise erfolgt die Umsetzung in Gegenwart eines bei der Reaktion inerten organischen Lösungsmittels und 45 einer entsprechenden Base bei erhöhten Temperaturen. The reaction is preferably carried out in the presence of an organic solvent which is inert in the reaction and a corresponding base at elevated temperatures.
Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen unterscheiden sich von den vorstehenden Verbindungen vor allem in der Natur der B-CnH2n-Gruppe, die in der 1-Stellung des Piperazin- oder Piperidinrests vorhanden ist, und/oder so durch die Natur der in der 4-Stellung des Piperazin- bzw. Piperidinrests vorhandenen Diarylmethyl- oder Diarylme-thoxyreste. The compounds which can be prepared according to the invention differ from the above compounds especially in the nature of the B-CnH2n group, which is present in the 1-position of the piperazine or piperidine residue, and / or by the nature of those in the 4-position of the Piperazine or piperidine residues present diarylmethyl or diarylme thoxy residues.
Unter dem Ausdruck «niederer Alkylrest» sind geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 6 Koh-55 lenstoffatomen zu verstehen, beispielsweise die Methyl-, Äthyl-, 1-Methyläthyl-, 1,1-Dimethyläthyl-, Propyl-, Butyl-, Pentyl- oder Hexylgruppe. The term “lower alkyl radical” is understood to mean straight-chain or branched hydrocarbon radicals having 1 to 6 carbon atoms, for example the methyl, ethyl, 1-methylethyl, 1,1-dimethylethyl, propyl, butyl, pentyl - or hexyl group.
Der Ausdruck «niederer Alkenylrest» bedeutet geradkettige oder verzweigte Alkenylreste mit 2 bis 6 Kohlenstoff-60 atomen, beispielsweise die Äthenyl-, 1-Methyläthenyl-, The term “lower alkenyl radical” means straight-chain or branched alkenyl radicals having 2 to 6 carbon 60 atoms, for example the ethenyl, 1-methylethenyl,
1-Propenyl-, 2-Propenyl-, 2-Butenyl-, l-Methyl-2-butenyl-, 1-propenyl, 2-propenyl, 2-butenyl, 1-methyl-2-butenyl,
2-Pentenyl- oder 2-Hexenylgruppe. 2-pentenyl or 2-hexenyl group.
Der Ausdruck «Cycloalkylrest» bedeutet cyclische Kohlenwasserstoffreste mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, beispiels-65 weise die Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl- oder Cyclohexylgruppe. The term “cycloalkyl radical” means cyclic hydrocarbon radicals having 3 to 6 carbon atoms, for example the cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl or cyclohexyl group.
Der Ausdruck «CnH2n» bedeutet geradkettige oder verzweigte Alkylenreste mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, die min- The term “CnH2n” means straight-chain or branched alkylene radicals with 2 to 6 carbon atoms, the min-
634317 634317
4 4th
destens 2 Kohlenstoffatome in der linearen Kette, die die B-Gruppe mit dem Piperidin- oder Piperazinstickstoffatom verbindet, aufweisen, beispielsweise die 1,2-Äthandiyl-, 1,3-Propandiyl-, 2-Methyl- 1,3-propandiyl-, 1,4-Butandiyl-, 2-Methyl-l,4-butandiyl-, 1,5-Pentandiyl- oder 1,6-Hexan-diylgruppe. at least have 2 carbon atoms in the linear chain which connects the B group to the piperidine or piperazine nitrogen atom, for example the 1,2-ethanediyl, 1,3-propanediyl, 2-methyl-1,3-propanediyl, 1,4-butanediyl, 2-methyl-l, 4-butanediyl, 1,5-pentanediyl or 1,6-hexanediyl group.
Der Ausdruck «Halogenatome» bedeutet allgemein Halogenatome mit einem Atomgewicht von weniger als 127, d.h. Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatome. The term "halogen atoms" generally means halogen atoms with an atomic weight of less than 127, i.e. Fluorine, chlorine, bromine or iodine atoms.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I lassen sich erfindungsgemäss herstellen, indem man einen entsprechenden reaktiven Ester der allgemeinen Formel II, in der n die vorstehende Bedeutung hat und B ebenfalls die vorstehende Bedeutung hat, und in der W eine entsprechende, von einem entsprechenden Alkohol abgeleitete reaktive Ester-5 funktion darstellt, beispielsweise ein Halogenatom, oder die Methansulfonyl- oder 4-Methylbenzolsulfonylgruppe, mit einem entsprechenden Piperidin- oder Piperazinderivat der allgemeinen Formel III, in der A, m, Ar1 und Ar2 die vorstehende Bedeutung haben, nach folgender Reaktionsgleichung io umsetzt: The compounds of the general formula I can be prepared according to the invention by using a corresponding reactive ester of the general formula II, in which n has the above meaning and B also has the above meaning, and in which W a corresponding reactive ester derived from a corresponding alcohol Represents ester-5 function, for example a halogen atom, or the methanesulfonyl or 4-methylbenzenesulfonyl group, with a corresponding piperidine or piperazine derivative of the general formula III, in which A, m, Ar1 and Ar2 have the above meaning, according to the following reaction equation io :
Ar Ar
«An* "At*
/~"\ , x / ~ "\, x
HH A-(0) -CH HH A- (0) -CH
V-V » ^2 V-V »^ 2
> >
(I) (I)
(II) (II)
(III) (III)
20 20th
Die vorstehende Kondensationsreaktion wird vorzugsweise in einem entsprechenden, bei der Reaktion inerten organischen Lösungsmittel durchgeführt. Beispiele für entsprechende Lösungsmittel sind niedere Alkanole, wie Methanol, Äthanol, Propanol und Butanol, aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Methylbenzol und Dimethylbenzol, The above condensation reaction is preferably carried out in a corresponding organic solvent which is inert in the reaction. Examples of corresponding solvents are lower alkanols, such as methanol, ethanol, propanol and butanol, aromatic hydrocarbons, such as benzene, methylbenzene and dimethylbenzene,
Äther, wie 1,4-Dioxan und l,l'-Oxybispropan, Ketone, wie 4-Methyl-2-pentanon, N,N-Dimethylformamid und Nitro-benzol. Der Zusatz einer entsprechenden Base, beispielsweise einem Alkalimetall- oder Erdalkalimetallcarbonat oder -hydrogencarbonat, kann dazu dienen, die während der Umsetzung freigesetzte Säure aufzunehmen. Eine geringe Menge eines entsprechenden Metalljodids, beispielsweise Natrium- oder Kaliumjodid kann als Reaktionsbeschleuniger zugesetzt werden. Etwas erhöhte Temperaturen eignen sich normalerweise zur Beschleunigung der Reaktionsgeschwindigkeit. Vorzugsweise wird die Umsetzung bei der Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches durchgeführt. Ethers such as 1,4-dioxane and l, l'-oxybispropane, ketones such as 4-methyl-2-pentanone, N, N-dimethylformamide and nitro-benzene. The addition of a corresponding base, for example an alkali metal or alkaline earth metal carbonate or hydrogen carbonate, can serve to absorb the acid released during the reaction. A small amount of a corresponding metal iodide, for example sodium or potassium iodide, can be added as a reaction accelerator. Slightly elevated temperatures are usually suitable for accelerating the reaction rate. The reaction is preferably carried out at the reflux temperature of the reaction mixture.
Bei der vorstehenden und den nachstehend beschriebenen Reaktionsweisen können die Reaktionsprodukte nach an sich üblichen Verfahren aus dem Reaktionsgemisch abgetrennt und gegebenenfalls weiter gereinigt werden. 25 Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der B einen 2-Amino-lH-benzimidazol-l-ylrest bedeutet, d.h. die Verbindungen der allgemeinen Formel I-a, lassen sich im allgemeinen leicht aus den entsprechenden Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der B einen 2-(nieder-Alkyloxycar-30 bonylamino)-l H-benzimidazol-l-ylrest bedeutet, d.h. aus Verbindungen der allgemeinen Formel I-b, herstellen, indem man die letztgenannten Verbindungen unter hydrolytischen Bedingungen decarboxyliert, beispielsweise durch Säurehydrolyse unter Verwendung einer entsprechenden starken 35 Säure, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure oder Schwefelsäure, oder durch alkalische Hydrolyse, unter Verwendung einer entsprechenden starken Base, wie Natrium- oder Kaliumhydroxid. In the above and the reaction methods described below, the reaction products can be separated from the reaction mixture by conventional methods and, if appropriate, further purified. 25 The compounds of the general formula I in which B denotes a 2-amino-1H-benzimidazol-1-yl radical, i.e. the compounds of the general formula I-a can generally be readily obtained from the corresponding compounds of the general formula I in which B denotes a 2- (lower-alkyloxycar-30 bonylamino) -l H-benzimidazol-l-yl radical, i.e. from compounds of the general formula Ib, by decarboxylating the latter compounds under hydrolytic conditions, for example by acid hydrolysis using an appropriate strong acid, such as hydrochloric acid, hydrobromic acid or sulfuric acid, or by alkaline hydrolysis using an appropriate strong base, such as Sodium or potassium hydroxide.
NH—C00( nieder-Alkyl) NH — C00 (lower alkyl)
y y
A—(0) —CH v r n 2n \ / m -s. A— (0) —CH v r n 2n \ / m -s.
Ar Ar
(r-b) (r-b)
^2 Ar1 ^ 2 Ar1
N^^ÏI-C H, -H A—(0) -Ca" N ^^ ÏI-C H, -H A— (0) -Ca "
- ' » 2a \ / ^2 - '»2a \ / ^ 2
(I-a) (I-a)
H+or OHES ist festzuhalten, dass, wenn der Rest B in den Verbin- 6S Alkylcarbonylamino)-1 H-benzimidazol-1 -ylrest bedeutet, H + or OHES, it should be noted that if the radical B in the compound 6S is alkylcarbonylamino) -1 H-benzimidazole-1 -yl radical,
düngen der allgemeinen Formel I oder in den entspre- diese Reste in den nachstehend erläuterten unterschiedlichen, fertilize the general formula I or in the corresponding- these residues in the different explained below,
chenden Zwischenprodukten einen 2-(nieder-Alkyloxycar- tautomeren Formen vorliegen können: Intermediate products can be in a 2- (lower alkyloxycarta- tomeric forms:
bonylamino)-! H-benzimidazol-l-ylrest oder einen 2-(nieder- bonylamino) -! H-benzimidazol-l-yl residue or a 2- (lower
634317 634317
N-COO ( ni eder-Alkyl") N-COO (not alkyl) "
Ü- Ü-
N-CO- ( iai eder-Alkyl ) N-CO- (iai eder alkyl)
Diese tautomeren Formen der Verbindungen der allgemeinen Formel I gehören ebenfalls zum Gegenstand der Erfindung. These tautomeric forms of the compounds of general formula I also belong to the subject of the invention.
Verbindungen der allgemeinen Formel I-c haben, lassen sich im allgemeinen auch durch Ringschluss eines entsprechenden Zwischenprodukts der allgemeinen Formel IV mit einem entsprechenden Cyclisierungsmittel, wie es zur Herstellung von 1,3-Dihydro-2H-benzimidazol-2-25 onen aus 1,2-Benzoldiaminen an sich bekannt ist, herstellen, y-ru. Entsprechende Cyclisierungsmittel, die vorteilhafterweise Compounds of the general formula Ic can generally also be obtained by ring-closing an appropriate intermediate of the general formula IV with an appropriate cyclizing agent, such as is used for the preparation of 1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-25 ones from 1,2- Benzene diamines are known per se, manufacture, y-ru. Corresponding cyclizing agents, which advantageously
/ \ . . verwendet werden können, sind beispielsweise Harnstoff, / \. . Urea can be used, for example,
N" / ^ 'm"" ' Phosgen und Alkalimetallisocyanate. Die Cyclisierungsreak-^ 2 tion kann nach an sich üblichen Verfahren durchgeführt N "/ ^ 'm" "' phosgene and alkali metal isocyanates. The cyclization reaction can be carried out according to conventional methods
,Ar , Ar
Ar Ar
30 werden. Beispielsweise lassen sich bei Verwendung von Harnstoff als Cyclisierungsmittel Verbindungen der allgemeinen Formel I-c leicht erhalten, indem man die Reak-tanten in Abwesenheit eines Lösungsmittels unter Rühren erhitzt. To be 30. For example, when urea is used as the cyclizing agent, compounds of the general formula I-c can easily be obtained by heating the reactants in the absence of a solvent with stirring.
35 Die vorstehende Umsetzung kann durch folgende Reak-in der R1, R2, m, n, A, Ar1 und Ar2 die vorstehende Bedeutung tionsgleichung erläutert werden: 35 The above implementation can be explained by the following reacts in R1, R2, m, n, A, Ar1 and Ar2, the above equation of meaning:
.1 .1
(I-c) (I-c)
naV/n-VW naV / n-VW
-•Qa-ioi^-ch - • Qa-ioi ^ -ch
:h :H
R R
Ar Ar
Ar Ar
(IV) (IV)
Cyclisierungsmittel Cyclizing agent
(I-c). (I-c).
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I-c lassen sich im 50 der allgemeinen Formel allgemeinen auch aus Verbindungen der allgemeinen Formel V herstellen The compounds of the general formula I-c can also be prepared from compounds of the general formula V in the general formula
P-N P-N
-Van -Van
-i/ V- -i / V-
^ Ar1 (°)_-CH ^ Ar1 (°) _- CH
Ar Ar
R4-CH=C- R4-CH = C-
I I.
R3 R3
55 55
(V) (V)
in der R1, R2, n, A, m, Ar1 und Ar2 die vorstehende Bedeutung haben und P eine entsprechende Schutzgruppe bedeutet, indem man diese Schutzgruppe nach an sich üblichen Verfahren entfernt. Beispiele für derartige Schutzgruppen sind niedere Alkyloxycarbonylreste und substituierte Äthenylreste wobei R3 und R4 verschiedene Gruppen bedeuten können und R3 vorzugsweise einen niederen Alkylrest und R4 vorzugsweise ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkyl- oder Phenylrest bedeutet. in which R1, R2, n, A, m, Ar1 and Ar2 have the above meaning and P represents a corresponding protective group by removing this protective group by methods which are customary per se. Examples of such protective groups are lower alkyloxycarbonyl radicals and substituted ethenyl radicals, where R3 and R4 can mean different groups and R3 preferably denotes a lower alkyl radical and R4 preferably denotes a hydrogen atom, a lower alkyl or phenyl radical.
60 Liegt als Schutzgruppe ein niederer Alkyloxycarbonylrest vor, lässt sich dieser beispielsweise leicht durch alkalische Hydrolyse entfernen. Liegt als Schutzgruppe ein substituierter Äthenylrest vor, so lässt sich dieser zweckmässigerweise entfernen, indem man das entsprechende Zwischen- 60 If there is a lower alkyloxycarbonyl radical as a protective group, this can be easily removed, for example, by alkaline hydrolysis. If a substituted ethenyl radical is present as the protective group, it can be expediently removed by using the corresponding intermediate
65 produkt der allgemeinen Formel V der sauren Hydrolyse unterwirft. Bei der Durchführung der sauren Hydrolyse zur Entfernung der Äthenylgruppe von der Verbindung der allgemeinen Formel V können eine Reihe von Protonensäuren 65 product of the general formula V subject to acid hydrolysis. When performing acidic hydrolysis to remove the ethenyl group from the compound of general formula V, a number of protonic acids can be used
634317 634317
6 6
verwendet werden, einschliesslich Mineraisäuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure und Phosphorsäure, sowie organische Säuren, wie Essigsäure, Propansäure und Äthandisäure. Ferner kann die Umsetzung in einem bei der Reaktion inerten organischen Lösungsmittel, wie sie bei derartigen hydrolytischen Reaktionen verwendet werden, durchgeführt werden. Beispiele dafür sind niedere Alkanole, wie Methanol, Äthanol und 2-Propanol. can be used, including mineral acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid and phosphoric acid, and organic acids such as acetic acid, propanoic acid and ethanedioic acid. Furthermore, the reaction can be carried out in an organic solvent which is inert to the reaction, as is used in such hydrolytic reactions. Examples of these are lower alkanols, such as methanol, ethanol and 2-propanol.
Nach einem ähnlichen Verfahren wie zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I-c aus einer Verbindung der allgemeinen Formel IV lassen sich im allgemeinen die Verbindungen der allgemeinen Formel I-d herstellen The compounds of the general formula I-d can generally be prepared by a process similar to that for the preparation of the compounds of the general formula I-c from a compound of the general formula IV
/—\ Xkx / - \ Xkx
^ N~CnH2n~N\/A""( 0} 2 ^ N ~ CnH2n ~ N \ / A "" (0} 2
oder ein Additionsprodukt davon mit einem Alkalimetallhydrogensulfit verwenden. Wird als Cyclisierungsmittel ein Aldehyd verwendet, so kann das Reaktionsgemisch mit einem entsprechenden Oxidationsmittel versetzt werden, bei-5 spielsweise mit Nitrobenzol, Quecksilberoxid, Cu(II)- und Pb(II)-Salzen oder anderen üblichen Oxidationsmitteln. Es kann auch der Aldehyd selbst im Überschuss als Oxidationsmittel dienen. or use an addition product thereof with an alkali metal bisulfite. If an aldehyde is used as the cyclizing agent, the reaction mixture can be mixed with an appropriate oxidizing agent, for example with nitrobenzene, mercury oxide, Cu (II) and Pb (II) salts or other customary oxidizing agents. The aldehyde itself can also serve as an oxidizing agent in excess.
Wenn M1 einen Mercaptorest bedeutet, so können bei-io spielsweise Schwefelkohlenstoff, Thioharnstoff, Thio-phosgen oder Ammoniumthiocyanat als Cyclisierungsmittel verwendet werden. If M1 is a mercapto radical, for example carbon disulfide, thiourea, thiophosgene or ammonium thiocyanate can be used as the cyclizing agent.
Wenn M1 eine Aminogruppe bedeutet, kann der Ring-schluss in Gegenwart von Cyanamid oder einem Metallsalz ls davon, vorzugsweise einem Alkali- oder Erdalkalimetallsalz, oder mit BrCN durchgeführt werden. If M1 represents an amino group, the ring closure can be carried out in the presence of cyanamide or a metal salt thereof, preferably an alkali or alkaline earth metal salt, or with BrCN.
Wenn M1 einen niederen Alkyloxycarbonylaminorest bedeutet, kann man als Cyclisierungsmittel beispielsweise entsprechende Verbindungen der folgenden allgemeinen 20 Formeln verwenden: Niedere Alkyl-(iminomethoxymethyl)-carbamate der allgemeinen Formel IX If M1 denotes a lower alkyloxycarbonylamino radical, it is possible, for example, to use corresponding compounds of the following general formulas as the cyclizing agent: lower alkyl (iminomethoxymethyl) carbamates of the general formula IX
25 25th
NH O NH O
H3C-0-C-NH-C-0(nieder-Alkyl) H3C-0-C-NH-C-0 (lower alkyl)
(IX) (IX)
(i-d) (i-d)
in der R', R2, n, A, m, Ar1 und Ar2 die vorstehende Bedeutung haben und M1 ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkyl-, Phenyl-, Phenylmethyl-, Mercapto-, niederen Alkyloxycar-bonylamino- oder Cycloalkylrest bedeutet, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel IV mit einem entsprechenden Cyclisierungsmittel nach an sich üblichen Verfahren zur Herstellung von 1 H-Benzimidazolen aus 1,2-Benzoldia-minen umsetzt. Je nach der Natur von M1 in den Verbindungen der allgemeinen Formel I-d können beispielsweise folgende Cyclisierungsmittel verwendet werden: in which R ', R2, n, A, m, Ar1 and Ar2 have the above meaning and M1 denotes a hydrogen atom, a lower alkyl, phenyl, phenylmethyl, mercapto, lower alkyloxycarbonylamino or cycloalkyl radical, by a compound of general formula IV with a corresponding cyclizing agent by conventional methods for the preparation of 1 H-benzimidazoles from 1,2-benzenediamines. Depending on the nature of M1 in the compounds of the general formula I-d, the following cyclizing agents can be used, for example:
Wenn M1 ein Wasserstoffatom bedeutet, können Ameisensäure oder ein entsprechendes Tri-(alkyloxy)-methan als Cyclisierungsmittel verwendet werden. When M1 represents a hydrogen atom, formic acid or a corresponding tri (alkyloxy) methane can be used as the cyclizing agent.
Wenn M1 einen niederen Alkyl-, Phenyl-, Phenylmethyl-oder Cycloalkylrest bedeutet, kann man eine Carbonsäure der allgemeinen Formel VI If M1 is a lower alkyl, phenyl, phenylmethyl or cycloalkyl radical, a carboxylic acid of the general formula VI
niedere Alkyl-[(nieder-alkoxycarbonylamino)-R6-thio)-me-thylen]-carbamate der allgemeinen Formel X lower alkyl - [(lower alkoxycarbonylamino) -R6-thio) -methylene] carbamates of the general formula X
30 R6 30 R6
! !
OSO OSO
Il I II Il I II
(nieder- Alkyl)-0-C-N-C=N-C-0-(nieder-Alkyl) (lower alkyl) -0-C-N-C = N-C-0- (lower alkyl)
(X) (X)
35 35
wobei R6 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet; Verbindungen der allgemeinen Formel XI O wherein R6 represents a hydrogen atom or a methyl group; Compounds of the general formula XI O
II II
(nieder-Alkyl)-0-C-N CS (lower alkyl) -0-C-N CS
(XI) (XI)
niedere Alkyl-nieder-alkylcarbamothioate der allgemeinen Formel XII lower alkyl-lower alkyl carbamothioates of the general formula XII
45 45
R5-COOH R5-COOH
• (VI) • (VI)
(nieder-Alkyl)-NH-C-O-(nieder- Alkyl) (lower alkyl) -NH-C-O- (lower alkyl)
(XII) (XII)
in der R5 einen niederen Alkyl-, Phenyl-, Phenylmethyl- oder Cycloalkylrest bedeutet, oder ein funktionelles Derivat dieser Säure, beispielsweise ein Acylhalogenid, einen Ester, ein Amid oder ein Nitrii dieser Säure, oder einen Iminoester der allgemeinen Formel VII in which R5 denotes a lower alkyl, phenyl, phenylmethyl or cycloalkyl radical, or a functional derivative of this acid, for example an acyl halide, an ester, an amide or a nitrii of this acid, or an imino ester of the general formula VII
und Di-nieder-alkylcyanimidodicarbonate der allgemeinen so Formel XIII and di-lower alkylcyanimidodicarbonates of the general formula XIII
HN=C HN = C
/ /
0-(nieder Alkyl) 0- (lower alkyl)
O O
[(nieder-Alkyl)-0-C]2N-CN [(lower alkyl) -0-C] 2N-CN
(XIII) (XIII)
(vii) (vii)
55 55
Die vorstehenden Cyclisierungsreaktionen können nach an sich üblichen Verfahren durchgeführt werden. Verbindungen der allgemeinen Formel I-e in der R5 die vorstehende Bedeutung hat, oder einen Aldehyd 60 der allgemeinen Formel VIII The above cyclization reactions can be carried out according to conventional methods. Compounds of the general formula I-e in which R5 has the above meaning, or an aldehyde 60 of the general formula VIII
NH-C0-Nieder- Alkyl ) NH-C0-lower alkyl)
Ar Ar
1 1
R5-C R5-C
1 1
/ /
\ \
O O
(VIII) (VIII)
H H
î^iî-c h„ -n' \~(0) -ch n 2n \__y m \Ai2 î ^ iî-c h „-n '\ ~ (0) -ch n 2n \ __ y m \ Ai2
(I-e) (I-e)
7 7
634317 634317
lassen sich im allgemeinen auch durch Acylierung eines entsprechenden 2-Amino-1 H-benzimidazol-l-ylderivats der allgemeinen Formel I-a nach üblichen Verfahren zur N-Acylie-rung herstellen, beispielsweise durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel I-a mit einem entsprechenden niederen Alkylcarbonylhalogenid oder von einer niederen Alkylcarbonsäure abgeleiteten Säureanhydrid. can generally also be prepared by acylation of a corresponding 2-amino-1H-benzimidazol-l-yl derivative of the general formula Ia by customary N-acylation processes, for example by reacting a compound of the general formula Ia with a corresponding lower alkylcarbonyl halide or acid anhydride derived from a lower alkyl carboxylic acid.
Verbindungen der allgemeinen Formel I-f allgemeinen Formel III beschrieben worden ist. Um die Reaktionsgeschwindigkeit zu beschleunigen, können in manchen Fällen geringe Mengen eines entsprechenden makrocyclischen Polyäthers, wie 2,3,22,12-Dibenzo-5 l,4,7,10,13,16-hexaoxacyclooctadeca-2,l 1-dien, als Reaktionsbeschleuniger zugesetzt werden. Compounds of general formula I-f general formula III has been described. In order to accelerate the reaction rate, in some cases small amounts of a corresponding macrocyclic polyether, such as 2,3,22,12-dibenzo-5 l, 4,7,10,13,16-hexaoxacyclooctadeca-2, l 1-diene, be added as a reaction accelerator.
Wenn die einzuführende Gruppe L1 ein niederer Alkyloxy-carbonyläthylrest ist, kann diese Einführung auch durch Umsetzung der Verbindung der allgemeinen Formel I-c mit io einem (nieder-Alkyl)-2-propenoat der allgemeinen Formel XV If the group L1 to be introduced is a lower alkyloxycarbonylethyl radical, this introduction can also be carried out by reacting the compound of the general formula I-c with io a (lower alkyl) -2-propenoate of the general formula XV
.Ar .Ar
8 / V / 8 / V /
L1-r>CH, -S A-(O) -CH L1-r> CH, -S A- (O) -CH
a2B w 111 a2B w 111
1 (nieder-Alkyl)OOC-CH=CH2 1 (lower alkyl) OOC-CH = CH2
(XV) (XV)
(I-f) (I-f)
20 20th
25 25th
in der R1, R2, n, A, m, Ar1 und Ar2 die vorstehende Bedeutung haben und L1 einen niederen Alkyl-, niederen Alkylcar-bonyl-, niederen Alkyloxycarbonyl-nieder-alkyl-, Carboxy- 30 nieder-alkyl-, Phenylmethyl-, niederen Alkylaminocar-bonyl-, Hydroxymethyl- oder niederen Alkenylrest bedeutet, wobei die Doppelbindung im niederen Alkenylrest sich nicht in a-Stellung befindet, lassen sich im allgemeinen herstellen, indem man den Rest L' in eine Verbindung der allgemeinen 35 Formel I-c fi in which R1, R2, n, A, m, Ar1 and Ar2 have the meaning given above and L1 is a lower alkyl, lower alkylcarbonyl, lower alkyloxycarbonyl-lower alkyl, carboxy-30 lower alkyl, phenylmethyl , lower alkylaminocar bonyl, hydroxymethyl or lower alkenyl radical, the double bond in the lower alkenyl radical not being in the a position, can generally be prepared by converting the radical L 'into a compound of the general formula Ic fi
HN'C>-C H-n an HN'C> -C H-n
-N^\- -N ^ \ -
Ar Ar
(°VCH (° VCH
Ar Ar
40 40
45 45
(I-c) (I-c)
einführt. introduces.
Je nach der Natur der einzuführenden L1-Gruppe können dafür folgende Verfahrensweisen angewendet werden: Depending on the nature of the L1 group to be introduced, the following procedures can be used:
Wenn L1 einen niederen Alkyl-, niederen Alkyloxycarbonyl-nieder-alkyl-, Phenylmethyl- oder niederen Alkenylrest, d.h. einen mit L'a bezeichneten Rest, bedeutet, so kann die Einführung von L'a in die Verbindung der allgemeinen Formel I-c durch Umsetzung der letztgenannten Verbindung mit einem entsprechenden reaktiven Ester der allgemeinen Formel XIV L'a-W, wobei L'a die vorstehende Bedeutung hat und W die gleiche Bedeutung wie in der Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel II hat, durchgeführt werden. When L1 is a lower alkyl, lower alkyloxycarbonyl-lower alkyl, phenylmethyl or lower alkenyl radical, i.e. is a radical denoted by L'a, the introduction of L'a into the compound of the general formula Ic can be carried out by reacting the latter compound with a corresponding reactive ester of the general formula XIV L'a-W, where L'a is the has the above meaning and W has the same meaning as in the starting compound of the general formula II, are carried out.
Die Kondensation einer Verbindung der allgemeinen Formel XIV mit einer Verbindung der allgemeinen Formel I-c kann unter ähnlichen Bedingungen durchgeführt werden, wie sie vorstehend für die Kondensation der reaktiven Ester der allgemeinen Formel II mit den Zwischenprodukten der The condensation of a compound of the general formula XIV with a compound of the general formula I-c can be carried out under conditions similar to those described above for the condensation of the reactive esters of the general formula II with the intermediates of
50 50
ausgeführt werden. be carried out.
Diese Reaktion wird zweckmässigerweise in einem bei der Reaktion inerten organischen Lösungsmittel, wie einem aromatischen Kohlenwasserstoff, z.B. Benzol, Methylbenzol oder Dimethylbenzol, einem Äther, wie 1,1 '-Oxybisäthan, 2,2'-Oxybispropan, Tetrahydrofuran oder 1,4-Dioxan, vorzugsweise in Gegenwart eines entsprechenden Amin-hydro-xids, wie N,N,N-Triäthylbenzolmethanaminhydroxid, durchgeführt werden. This reaction is conveniently carried out in an organic solvent inert to the reaction, such as an aromatic hydrocarbon, e.g. Benzene, methylbenzene or dimethylbenzene, an ether, such as 1,1'-oxybisethane, 2,2'-oxybispropane, tetrahydrofuran or 1,4-dioxane, preferably in the presence of a corresponding amine hydroxide, such as N, N, N- Triäthylbenzolmethanaminhydroxid, are carried out.
Verbindungen der allgemeinen Formel I-f, in der L' einen Carboxy-nieder-alkylrest bedeutet, lassen sich im allgemeinen leicht aus den entsprechenden nieder-Alkyloxycar-bonyl-nieder-alkyl-substituierten Verbindungen durch Hydrolyse in an sich üblicher Weise, beispielsweise mit einer wässrigen Alkaliverbindung, unter Freisetzung der Säure aus dem Ester herstellen. Compounds of the general formula If, in which L 'denotes a carboxy-lower-alkyl radical, can generally be easily removed from the corresponding lower-alkyloxycar bonyl-lower-alkyl-substituted compounds by hydrolysis in a conventional manner, for example using an aqueous Alkali compound, releasing the acid from the ester.
Wenn L' einen niederen Alkylcarbonylrest bedeutet, kann diese Gruppe zweckmässigerweise eingeführt werden, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel I-c mit einem entsprechenden Acylierungsmittel, das sich von einer entsprechenden niederen Alkylcarbonsäure ableitet, beispielsweise einem Halogenid, vorzugsweise dem Chlorid, oder einem Anhydrid, nach üblichen Verfahren zur N-Acylierung umsetzt. If L 'is a lower alkylcarbonyl radical, this group can conveniently be introduced by adding a compound of the general formula Ic to an appropriate acylating agent derived from a corresponding lower alkylcarboxylic acid, for example a halide, preferably the chloride, or an anhydride usual N-acylation processes.
Wenn L1 einen niederen Alkylaminocarbonylrest bedeutet, lässt sich dieser im allgemeinen einführen, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel I-c mit einem entsprechenden Isocyanatoalkan in einem entsprechenden, bei der Reaktion inerten organischen Lösungsmittel umsetzt, beispielsweise in einem Äther, wie 1,1 '-Oxybisäthan, 2,2'-Oxy-bispropan oder 1,4-Dioxan. If L1 is a lower alkylaminocarbonyl radical, this can generally be introduced by reacting a compound of the general formula Ic with a corresponding isocyanatoalkane in a corresponding organic solvent which is inert to the reaction, for example in an ether such as 1,1'-oxybisethane , 2,2'-oxy-bispropane or 1,4-dioxane.
Wenn L' die Hydroxymethylgruppe bedeutet, so kann die Einführung dieser Gruppe zweckmässigerweise durchgeführt werden, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel I-c mit Formaldehyd in einem entsprechenden organischen Lösungsmittel, wie N,N-Dimethylformamid, umsetzt. If L 'is the hydroxymethyl group, the introduction of this group can conveniently be carried out by reacting a compound of the general formula I-c with formaldehyde in a corresponding organic solvent, such as N, N-dimethylformamide.
Verbindungen der allgemeinen Formel I-g Compounds of general formula I-g
55 55
B-CnH2n-\_/- B-CnH2n - \ _ / -
Ar Ar
"Ar "Ar
1 1
65 65
(I-g) (I-g)
in der B, n, Ar1 und Ar2 die vorstehende Bedeutung haben, können auch hergestellt werden, indem man ein Piperazinde-rivat der allgemeinen Formel XVI mit einem entsprechenden reaktiven Ester der allgemeinen Formel XVII, in der Ar1, Ar2 und W die vorstehende Bedeutung haben, unter ähnlichen Bedingungen, wie sie vorstehend zur Herstellung der Verbin- in which B, n, Ar1 and Ar2 have the above meaning can also be prepared by using a piperazine derivative of the general formula XVI with a corresponding reactive ester of the general formula XVII in which Ar1, Ar2 and W have the above meaning , under conditions similar to those described above for producing the connection
634317 634317
8 8th
düngen der allgemeinen Formel I aus Verbindungen der allgemeinen Formel II und III beschrieben worden sind, nach nachstehender Reaktionsgleichung kondensiert: fertilizers of general formula I from compounds of general formula II and III have been described, condensed according to the following reaction equation:
r~\ r ~ \
3-C H9 -N NH 3-C H9 -N NH
n 2n \ / n 2n \ /
(XVI) (XVI)
Verbindungen der allgemeinen Formel I-h y Compounds of the general formula I-h y
W-CH \ W-CH \
Ar Ar
1 1
Glieder-Alkyl ) / \ Link alkyl) / \
-CH.-n 2 n -CH.-n 2 n
■N ■ N
A-(0)-CH ra A- (0) -CH ra
Ar Ar
Ar Ar
-> ->
(i-g) (i-g)
(l-h) (l-h)
lassen sich auch zweckmässigerweise aus den entsprechenden can also be expediently from the corresponding
Ar (XVII) Ar (XVII)
-SH-substituierten Derivaten nach üblichen Verfahren zur S-Alkylierung herstellen, beispielsweise durch Umsetzung der Mercaptoverbindung mit einem entsprechenden Halogen-nieder-alkan in einem entsprechenden organischen 15 Lösungsmittel, wie einem niederen Alkanol, z.B. Äthanol, Propanol, 2-Propanol oder Butanol. Prepare -SH-substituted derivatives by conventional methods for S-alkylation, for example by reacting the mercapto compound with a corresponding halogen-lower alkane in a corresponding organic solvent, such as a lower alkanol, e.g. Ethanol, propanol, 2-propanol or butanol.
Eine Anzahl der Zwischenprodukte der allgemeinen Formel II sind bekannte Verbindungen, die teilweise in den US-Patentanmeldungen Nr. 597 793 vom 21. Juli 1975 und 20 Nr. 620727 vom 8. Oktober 1975 beschrieben sind. A number of the intermediates of general formula II are known compounds, some of which are described in U.S. Patent Applications No. 597,793 of July 21, 1975 and 20 No. 620727 of October 8, 1975.
Diese Verbindungen lassen sich im allgemeinen alle nach an sich üblichen Verfahren herstellen. Je nach der Natur von B in diesen Zwischenprodukten der allgemeinen Formel II können dafür die folgenden Verfahrensweisen angewendet 25 werden: In general, these compounds can all be prepared by processes which are customary per se. Depending on the nature of B in these intermediates of general formula II, the following procedures can be used:
Zwischenprodukte der allgemeinen Formel Il-a Intermediates of the general formula Il-a
>-CnK2n-W > -CnK2n-W
(Il-a) (Il-a)
(XVIII) R1 (XVIII) R1
50 50
lassen sich beispielsweise folgendermassen herstellen: can be produced as follows, for example:
Ein entsprechend substituiertes 2-Chlornitrobenzol der all- 45 gemeinen Formel XVIII wird mit einem entsprechenden Aminoalkanol der allgemeinen Formel XIX unter Rückfluss in einem entsprechenden bei der Reaktion inerten organischen Lösungsmittel, wie einem niederen Alkanol, z.B. A correspondingly substituted 2-chloronitrobenzene of the general formula XVIII is refluxed with a corresponding aminoalkanol of the general formula XIX in a corresponding organic solvent which is inert to the reaction, such as a lower alkanol, e.g.
Äthanol, Propanol, 2-Propanol oder Butanol umgesetzt. Das erhaltene [(2-Nitrophenyl)-amino]-alkanol der allgemeinen Formel XX wird einer Reduktion der Nitrogruppe zur Ami-nogruppe unterworfen, beispielsweise durch katalytische Hydrierung unter Verwendung von Raney-Nickel als Katalysator. Das erhaltene Zwischenprodukt der allgemeinen Formel XXI wird anschliessend mit einem entsprechenden Cyclisierungsmittel, wie vorstehend zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I-c aus Verbindungen der allgemeinen Formel IV erläutert, umgesetzt. Der erhaltene Alkohol der allgemeinen Formel XXII wird anschliessend nach an sich üblichen Verfahren in den gewünschten reaktiven Ester der allgemeinen Formel Il-a umgewandelt. Halogenide werden zweckmässigerweise hergestellt, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel XXII mit einem entsprechenden Halogenierungsmittel umsetzt, beispielsweise mit Sulfinylchlorid, Sulfurylchlorid, Phosphorpenta-chlorid, Phosphorpentabromid oder Phosphorylchlorid. Wenn der reaktive Ester ein Jodid ist, wird er vorzugsweise aus dem entsprechenden Chlorid oder Bromid durch Ersatz des Halogens durch Jod erhalten. Andere reaktive Ester, wie Methansulfonate und 4-Methylbenzolsulfonate erhält man durch Umsetzung des Alkohols mit einem entsprechenden Sulfonylhalogenid, beispielsweise Methansulfonylchlorid oder 4-Methylbenzolsulfonylchlorid. Die vorstehende Reaktionen werden durch das nachstehende Reaktionsschema erläutert: Ethanol, propanol, 2-propanol or butanol implemented. The obtained [(2-nitrophenyl) amino] alkanol of the general formula XX is subjected to a reduction of the nitro group to the amino group, for example by catalytic hydrogenation using Raney nickel as a catalyst. The intermediate product of the general formula XXI obtained is then reacted with a corresponding cyclizing agent, as explained above for the preparation of the compounds of the general formula I-c from compounds of the general formula IV. The alcohol of the general formula XXII obtained is then converted into the desired reactive ester of the general formula II-a by conventional methods. Halides are expediently prepared by reacting a compound of the general formula XXII with a corresponding halogenating agent, for example with sulfinyl chloride, sulfuryl chloride, phosphorus pentochloride, phosphorus pentabromide or phosphoryl chloride. If the reactive ester is an iodide, it is preferably obtained from the corresponding chloride or bromide by replacing the halogen with iodine. Other reactive esters, such as methanesulfonates and 4-methylbenzenesulfonates, are obtained by reacting the alcohol with a corresponding sulfonyl halide, for example methanesulfonyl chloride or 4-methylbenzenesulfonyl chloride. The above reactions are illustrated by the reaction scheme below:
+ +
H2N-CnH2„-OH H2N-CnH2 "-OH
(XIX) (XIX)
9 9
634317 634317
y, /H-Van"015 y, / H-Van "015
Hh/RaNi Hh / RaNi
(XX) (XX)
¥\ / NH-Van-03 ¥ \ / NH-Van-03
Ringschluss Ring closure
M-c^-on M-c ^ -on
Bildung eines reaktiven Esters Formation of a reactive ester
> (Il-a) > (Il-a)
(XXII) (XXII)
Die Zwischenprodukte der allgemeinen Formel Il-a lassen sich beispielsweise auch auf folgende Weise herstellen: The intermediates of the general formula II-a can also be prepared, for example, in the following way:
I) Eine Verbindung der allgemeinen Formel XXIII, in der RJ und R4 die vorstehende Bedeutung haben, wird nach üblichen Verfahren zur N-Alkylierung mit einem Halogenal-kanol der allgemeinen Formel XXIV zu einem Alkohol der allgemeinen Formel XXV umgesetzt. I) A compound of the general formula XXIII, in which RJ and R4 have the meaning given above, is reacted by conventional N-alkylation processes with a haloalkanol of the general formula XXIV to give an alcohol of the general formula XXV.
II) Die Hydroxylfunktion der Verbindung der allgemeinen Formel XXV wird auf übliche Weise, wie vorstehend beschrieben, in eine reaktive Estergruppe umgewandelt. II) The hydroxyl function of the compound of the general formula XXV is converted into a reactive ester group in the customary manner, as described above.
III) Die substituierte Äthenylgruppe der auf diese Weise erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel XXVI wird, wie vorstehend für die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I-c aus Verbindungen der allgemeinen Formel V beschrieben wurde, durch saure Hydrolyse entfernt. III) The substituted ethenyl group of the compound of the general formula XXVI obtained in this way is, as described above for the preparation of compounds of the general formula I-c from compounds of the general formula V, removed by acid hydrolysis.
Die Einführung der Hydroxyalkylkette in Verbindungen der allgemeinen Formel XXIII unter Bildung von Verbindungen der allgemeinen Formel XXIV kann auch durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel XXIII mit einem entsprechenden 2-(Halogenalkyloxy)-tetrahydro-2H-pyran der allgemeinen Formel XXVII durchgeführt werden. Die Ätherfunktion des dabei gebildeten Zwischenprodukts der allgemeinen Formel XXVIII wird gewöhnlich 45 hydrolytisch gespalten, beispielsweise durch Behandlung mit wässriger Salzsäure. The introduction of the hydroxyalkyl chain into compounds of the general formula XXIII to form compounds of the general formula XXIV can also be carried out by reacting a compound of the general formula XXIII with a corresponding 2- (haloalkyloxy) tetrahydro-2H-pyran of the general formula XXVII. The ether function of the intermediate product of the general formula XXVIII formed is usually hydrolytically split, for example by treatment with aqueous hydrochloric acid.
Reaktiver Ester der allgemeinen Formel Il-a, die in Form eines Halogenids vorliegen (II-a-1), lassen sich beispielsweise auch herstellen, indem man eine Verbindung der allgemeinen so Formel XXIII mit einer äquivalenten Menge eines entsprechenden Dihalogenalkans der allgemeinen Formel XXIX in Gegenwart einer entsprechenden starken Base, wie Natrium-methylat, oder gemäss einem Mackosza-Verfahren mit wäss-rigem Alkali und einem quaternären Ammoniumkatalysator, ss wie N,N,N-Triäthylbenzolmethanaminiumchlorid, umsetzt. Dabei entsteht ein Zwischenprodukt der allgemeinen Formel XXVI-a, dessen substituierte Äthenylgruppe anschliessend beispielsweise durch saure Hydrolyse unter Bildung des gewünschten Halogenids der allgemeinen Formel II-a-1 ent-60 fernt wird. Reactive esters of the general formula II-a, which are in the form of a halide (II-a-1), can also be prepared, for example, by adding a compound of the general formula XXIII to an equivalent amount of a corresponding dihaloalkane of the general formula XXIX in In the presence of a corresponding strong base, such as sodium methylate, or according to a Mackosza process with aqueous alkali and a quaternary ammonium catalyst, such as N, N, N-triethylbenzene methanaminium chloride. This produces an intermediate of the general formula XXVI-a, the substituted ethenyl group of which is then removed, for example by acid hydrolysis, to form the desired halide of the general formula II-a-1.
Es ist festzuhalten, dass die gleiche Verfahrensweise normalerweise auch anwendbar ist, wenn die substituierte Äthenylgruppe durch eine andere entsprechende Schutzgruppe ersetzt ist. Dabei muss zweckmässig die Entfernung dieser 65 Schutzgruppe nach entsprechenden, an die spezielle Schutzgruppe angepassten Verfahren erfolgen. It should be noted that the same procedure can normally also be used if the substituted ethenyl group has been replaced by another corresponding protective group. It is advisable to remove this 65 protective group according to the appropriate procedures adapted to the special protective group.
Die vorstehenden Reaktionen können durch das nachstehende Reaktionsschema erläutert werden: The above reactions can be illustrated by the reaction scheme below:
r4-ch=c -^c\h k3 // \ r4-ch = c - ^ c \ h k3 // \
Halogen-CnHhn-OH (XXIV) Halogen-CnHhn-OH (XXIV)
S S
-C,,l3W-C«"--0H « -C ,, l3W-C «" - 0H «
1 2 R' R 1 2 R 'R
(XXV) (XXV)
^ Bildung des reaktiven Esters ^ Formation of the reactive ester
H0 -W H0 -W
i3H i3H
'n 2n 'n 2n
H H
A 2 A 2
R ' R R 'R
(XXVI) (XXVI)
R1 R2 R1 R2
R R
(XXIII) (XXIII)
^i0-Cn"2n-0-r°") ^ i0-Cn "2n-0-r °")
v[/ (XXVII) v [/ (XXVII)
0 0
"C!T^"CnI'2n_0tD "C! T ^" CnI'2n_0tD
Halogen-CnH2n-Halogen (XXIX) Halogen-CnH2n-Halogen (XXIX)
H5 ~ Halogen j a \ / n H5 ~ Halogen y a \ / n
R R
1 ■ 2 R R 1 ■ 2 R R
(XXVIII) (XXVIII)
(Il-a) (Il-a)
(xxvi-a) (xxvi-a)
8 K 8K
HN^C^>-CnH2n- Halogen HN ^ C ^> - CnH2n- halogen
R' R R 'R
(II-a-1) (II-a-1)
11 11
634317 634317
Zwischenprodukte der allgemeinen Formel Il-b Intermediates of the general formula Il-b
-cnH2n-w -cnH2n-w
M [ M [
(IX~b) (IX ~ b)
E' E' E 'E'
in der R1, R2, n und W die vorstehende Bedeutung haben und L2 einen niederen Alkyl-, niederen Alkenyl-, niederen Alkyl-oxy-carbonyl-nieder-alkyl-, Phenyl-, Phenylmethyl- oder niederen Alkylaminocarbonylrest bedeutet, lassen sich zweckmässigerweise herstellen, indem man die reaktive Esterseitenkette in eine Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel XXX in which R1, R2, n and W have the above meaning and L2 is a lower alkyl, lower alkenyl, lower alkyl-oxy-carbonyl-lower-alkyl, phenyl, phenylmethyl or lower alkylaminocarbonyl radical, can be conveniently prepared by converting the reactive ester side chain into a starting compound of the general formula XXX
{n-d) {n-d)
10 10th
mit Ausnahme von Verbindungen, in denen M eine Mer-capto- oder niedere Alkylthiogruppe bedeutet, werden zweckmässigerweise hergestellt, indem man die reaktive Esterseitenkette in eine Ausgangsverbindung der allge-i5 meinen Formel XXXI with the exception of compounds in which M represents a mer capto or lower alkylthio group, are expediently prepared by converting the reactive ester side chain into a starting compound of the general formula XXXI
. r . r
20 20th
(XXX) (XXX)
25 25th
(XXXI) (XXXI)
nach ähnlichen Verfahren, wie sie vorstehend zur Herstellung der Zwischenprodukte der allgemeinen Formel XXVI ausgehend von Verbindungen der allgemeinen Formel XXIII beschrieben wurden, einführt. by methods similar to those described above for the preparation of the intermediates of the general formula XXVI starting from compounds of the general formula XXIII.
Zwischenprodukte der allgemeinen Formel II-c Intermediates of the general formula II-c
30 30th
einführt. Die Einführung des CnH2n-W-Rests kann nach ähnlichen Verfahren, wie sie vorstehend für die Einführung dieser Gruppe in Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel XXIII erläutert wurde, vorgenommen werden. introduces. The introduction of the CnH2n-W residue can be carried out by methods similar to those described above for the introduction of this group into starting compounds of the general formula XXIII.
Zwischenprodukte der allgemeinen Formel Il-e Intermediates of the general formula Il-e
35 35
HOCH HIGH
Van"« Van "«
(II-c) (II-c)
ir-cy^-w ir-cy ^ -w
(II-e) (II-e)
lassen sich im allgemeinen aus den entsprechenden Verbin düngen der allgemeinen Formel Il-a durch Hydroxymethy in der R1, R2, M1, n und W die vorstehende Bedeutung haben, 45 lassen sich beispielsweise herstellen, indem man einen entsprechenden Alkohol der allgemeinen Formel XXI auf die vorstehend beschriebene Weise dem Ringschluss mit einem entsprechenden Cyclisierungsmittel unterwirft. Anschliessend wird normalerweise die Hydroxylgruppe des auf diese lierung mit Formaldehyd in an sich üblicher Weise herstellen, so Weise erhaltenen Zwischenprodukts der allgemeinen Formel Zwischenprodukt der allgemeinen Formel Il-d XXXII in eine reaktive Estergruppe überführt. can generally be fertilized from the corresponding compound of the general formula II-a by hydroxymethyl in which R1, R2, M1, n and W have the meaning given above, 45 can be prepared, for example, by adding an appropriate alcohol of the general formula XXI to the subject described above to the ring closure with an appropriate cyclizing agent. Subsequently, the hydroxyl group of the intermediate product of the general formula obtained in this way with formaldehyde, which is obtained in this way, is normally converted into a reactive ester group by the intermediate product of the general formula II-d XXXII.
(XXI) Cyclisierung (XXI) cyclization
7 7
H5 -OH n 2ri H5 -OH n 2ri
Bildung des reaktiven Esters Formation of the reactive ester
(H-e) (H-e)
(XXXII) (XXXII)
634317 634317
12 12
Zwischenprodukte der allgemeinen Formel Il-f Intermediates of the general formula Il-f
S-( ni eder-Alky1) S- (lower alky1)
CnHan-w CnHan-w
R R' R R '
(Il-f) (Il-f)
lassen sich zweckmässigerweise herstellen, indem man ein weise mit einem entsprechenden Halogen-nieder-alkan, entsprechendes Zwischenprodukt der allgemeinen Formel S-alkyliert und anschliessend die Hydroxylgruppe der auf can be conveniently prepared by S-alkylating with a corresponding halogen-lower alkane, a corresponding intermediate of the general formula and then the hydroxyl group
XXXII, in der M1 eine Mercaptogruppe bedeutet (XXXII-a) is diese Weise erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel nach an sich üblichen Verfahren zur S-Alkylierung, beispiels- XXXIII in eine reaktive Estergruppe überführt. XXXII, in which M1 denotes a mercapto group (XXXII-a), compound of the general formula obtained in this way is converted into a reactive ester group by conventional S-alkylation processes, for example XXXIII.
SH ! SH!
n 2n n 2n
S-(ni eder- Alkyl ) S- (lower-alkyl)
N^>-CnH2n0H N ^> - CnH2n0H
S-Alkylierung S-alkylation
(XXXII-a) (XXXII-a)
R' R R 'R
(XXXIII) (XXXIII)
Bildung des reaktiven Esters Formation of the reactive ester
(ii-D (ii-D
Zwischenprodukt der allgemeinen Formel Il-g Intermediate product of the general formula Il-g
NH-CO- (ai eder-Alkyl ) H0 -W NH-CO- (ai eder-alkyl) H0 -W
n 2n n 2n
(xi-g) (xi-g)
lassen sich zweckmässigerweise durch N-Acylierung der entsprechenden Aminoverbindung der allgemeinen Formel Il-h can be conveniently by N-acylation of the corresponding amino compound of the general formula II-h
NIL NILE
"nn2n-W "nn2n-W
(n-h) (n-h)
nach an sich üblichen Verfahren herstellen, beispielsweise genid oder mit einem von einer entsprechenden niederen durch Umsetzung der Verbindung der allgemeinen Formel Alkylcarbonsäure abgeleiteten Anhydrid. according to conventional methods, for example genid or with an anhydride derived from a corresponding lower one by reacting the compound of the general formula alkyl carboxylic acid.
Il-h mit einem entsprechenden niederen Alkylcarbonylhalo- Die Zwischenprodukte der allgemeinen Formel IV werden Il-h with a corresponding lower alkylcarbonylhalo- The intermediates of general formula IV
13 13
beispielsweise durch Kondensation eines entsprechenden reaktiven Esters der allgemeinen Formel XXXIV mit einem Piperazin- oder Piperidinderivat der allgemeinen Formel III und durch anschliessende Reduktion der Nitrogruppe des erhaltenen Zwischenprodukts der allgemeinen Formel s for example by condensation of a corresponding reactive ester of the general formula XXXIV with a piperazine or piperidine derivative of the general formula III and by subsequent reduction of the nitro group of the intermediate product of the general formula s obtained
XXXV zu einer Aminogruppe nach an sich üblichen Ver XXXV to an amino group according to the usual Ver
(XXXIV) (XXXIV)
634317 634317
fahren zur Reduktion von Nitrogruppen zu Aminogruppen, beispielsweise durch Umsetzung der Nitroverbindung mit naszierendem Wasserstoff oder durch katalytische Hydrierung in Gegenwart eines entsprechenden Katalysators, beispielsweise Raney-Nickel, hergestellt. drive to the reduction of nitro groups to amino groups, for example by reacting the nitro compound with nascent hydrogen or by catalytic hydrogenation in the presence of a corresponding catalyst, for example Raney nickel.
+ (HI) + (HI)
NH-CnH2a"H^A"( 0 )»"CH NH-CnH2a "H ^ A" (0) »" CH
\ / \ /
'm 'm
Ar Ar
Ar Ar
Reduktion der Nitrogruppe zur Aminogruppe ► (IV) Reduction of the nitro group to the amino group ► (IV)
(XXXV) (XXXV)
Die reaktiven Ester der allgemeinen Formel XXXIV, die als Ausgangsprodukt verwendet werden, lassen sich im allgemeinen leicht aus einem Alkohol der allgemeinen Formel XX unter Umwandlung der Hydroxylgruppe in eine reaktive Estergruppe nach an sich üblichen, vorstehend erläuterten The reactive esters of the general formula XXXIV, which are used as the starting product, can generally be easily prepared from an alcohol of the general formula XX by converting the hydroxyl group into a reactive ester group in accordance with the conventional manner described above
Verfahren herstellen. Establish process.
35 Die Zwischenprodukte der allgemeinen Formel V lassen sich in der Regel durch Kondensation eines reaktiven Esters der allgemeinen Formel XXXVI mit einem Piperazin- oder Piperidinderivat der allgemeinen Formel III erhalten. 35 The intermediates of the general formula V can generally be obtained by condensation of a reactive ester of the general formula XXXVI with a piperazine or piperidine derivative of the general formula III.
(m) (m)
(V) (V)
(XXXVI) (XXXVI)
Die reaktiven Ester der allgemeinen Formel XXXVI, die als Ausgangsprodukte verwendet werden, lassen sich normalerweise herstellen, indem man den CnH2nW-Rest in eine Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel XXXVII The reactive esters of the general formula XXXVI, which are used as starting materials, can normally be prepared by converting the CnH2nW radical into a starting compound of the general formula XXXVII
P-tf P-tf
(XXXVII) (XXXVII)
634317 634317
14 14
nach an sich üblichen, vorstehend erläuterten Verfahren einführt. according to the usual method described above.
Die Zwischenprodukte der allgemeinen Formel XVI lassen sich im allgemeinen durch Umsetzung eines reaktiven Esters der allgemeinen Formel II mit einem Piperazinderivat der allgemeinen Formel XXXVIII, in der Q eine entsprechende Schutzgruppe, beispielsweise eine Phenylmethyl- oder niedere Alkyloxycarbonylgruppe, bedeutet, herstellen. Dabei wird gewöhnlich die Schutzgruppe Q vom gebildeten Zwischenprodukt der allgemeinen Formel XXXIX nach an sich üblichen Verfahren entfernt, beispielsweise durch kataly-tische Hydrierung unter Verwendung von Palladium-auf-Aktivkohle, wenn Q eine Phenylmethylgrappe bedeutet oder durch alkalische Hydrolyse, wenn Q eine niedere Alkyloxycarbonylgruppe bedeutet. The intermediates of the general formula XVI can generally be prepared by reacting a reactive ester of the general formula II with a piperazine derivative of the general formula XXXVIII in which Q denotes a corresponding protective group, for example a phenylmethyl or lower alkyloxycarbonyl group. The protective group Q is usually removed from the intermediate of the general formula XXXIX formed by conventional methods, for example by catalytic hydrogenation using palladium-on-carbon if Q is phenylmethylgrappe or by alkaline hydrolysis if Q is a lower alkyloxycarbonyl group means.
(II) (II)
HN N-Q HN N-Q
(XXXVIII) (XXXVIII)
(XXXIX) (XXXIX)
Entfernung von Q Removal of Q
(XVI) (XVI)
Zwischenprodukte der allgemeinen Formel XVI-a Intermediates of the general formula XVI-a
(XVI-a) (XVI-a)
lassen sich im allgemeinen auch durch Umsetzung einer Ver- Zwischenprodukts der allgemeinen Formel XL und durch bindung der allgemeinen Formel XXXVI mit einer Verbin- anschliessende Entfernung der Schutzgruppen P und Q nach dung der allgemeinen Formel XXXVIII unter Bildung eines entsprechenden, an sich üblichen Verfahren herstellen. can generally also be prepared by reacting an intermediate product of the general formula XL and by binding the general formula XXXVI with a subsequent connection removal of the protective groups P and Q by applying the general formula XXXVIII to form a corresponding, conventional process.
(XXXVI) + (XXXVIII) (XXXVI) + (XXXVIII)
CK^-IT N-Q n 2n w CK ^ -IT N-Q n 2n w
Entfernung von distance from
(XXXIX-a) (XXXIX-a)
Entfernung von distance from
-► (XVI-a) -► (XVI-a)
15 15
634317 634317
Zwischenprodukte der allgemeinen Formel III, in der A den Rest J>N- bedeutet und m den Wert 0 hat (III-a) sind im allgemeinen bekannt und können nach an sich üblichen Verfahren hergestellt werden. Diese Zwischenprodukte der allgemeinen Formel II I-a können beispielsweise hergestellt werden, indem man ein entsprechendes Aroylhalogenid einer Friedel-Crafts-Reaktion mit einem entsprechenden Aren unterwirft und das gebildete Ar', Ar2-Methanon auf übliche Weise, beispielsweise mit Natriumborhydrid, zum entsprechenden Methanol hydriert. Die letztgenannte Verbindung wird anschliessend normalerweise nach üblichen Verfahren zur Herstellung von reaktiven Estern aus Alkoholen in einen reaktiven Ester der allgemeinen Formel XVII umgewandelt. Intermediates of the general formula III in which A denotes the radical J> N- and m has the value 0 (III-a) are generally known and can be prepared by processes which are customary per se. These intermediates of the general formula II I-a can be prepared, for example, by subjecting an appropriate aroyl halide to a Friedel-Crafts reaction with an appropriate arene and hydrogenating the Ar ', Ar2-methanone formed to the corresponding methanol in a conventional manner, for example with sodium borohydride. The latter compound is then normally converted into a reactive ester of the general formula XVII by customary processes for the preparation of reactive esters from alcohols.
Die gewünschten Zwischenprodukte der allgemeinen Formel Ill-a werden anschliessend im allgemeinen durch Umsetzung der Verbindung der allgemeinen Formel XVII mit Piperazin erhalten. The desired intermediates of the general formula III-a are then generally obtained by reacting the compound of the general formula XVII with piperazine.
5 Zwischenprodukte der allgemeinen Formel III, in der A den Rest ^ÜCH- bedeutet und m den Wert 1 hat (IH-b), können zweckmässigerweise hergestellt werden, indem man ein 4-Piperidinol der allgemeinen Formel XLI, in der Q eine entsprechende, vorstehend definierte Schutzgruppe bedeutet, 5 intermediates of the general formula III, in which A denotes the radical ^ ÜCH- and m has the value 1 (IH-b), can expediently be prepared by adding a 4-piperidinol of the general formula XLI, in which Q is a corresponding, protective group defined above means
io mit einem entsprechenden reaktiven Ester der allgemeinen Formel XVII O-alkyliert und anschliessend die Schutzgruppe der erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel XLII auf übliche Weise entfernt. io O-alkylated with a corresponding reactive ester of the general formula XVII and then the protective group of the compound of the general formula XLII obtained is removed in a conventional manner.
W-CH W-CH
Ar Ar
OH OH
\ Ar' \ Ar '
Q-/ y~Q-CH^ Q- / y ~ Q-CH ^
Ar Ar
ArÄ ArÄ
1 1
(XLI) (XLI)
(XVII) (XVII)
(XLII) (XLII)
Entfernung von Q Removal of Q
Hl/ ^0- Hl / ^ 0-
CH CH
Ar' Ar '
Ar Ar
(Ill-b) (Ill-b)
Die wichtigsten Ausgangsverbindungen, die in sämtlichen der vorgenannten Herstellungsverfahren eingesetzt werden, sind im allgemeinen bekannt und können nach an sich üblichen Verfahren hergestellt werden. The most important starting compounds which are used in all of the abovementioned production processes are generally known and can be prepared by processes which are customary per se.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I lassen sich durch Behandlung mit entsprechenden Säuren in Salz mit Säuren, insbesondere in therapeutisch aktive, nicht toxische Salze umwandeln. Beispiele für entsprechende Säuren sind anorganische Säuren, wie Halogenwasserstoffsäuren, beispielsweise Chlorwasserstoffsäure und Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure und Phosphorsäure, The compounds of the general formula I can be converted into salts with acids, in particular into therapeutically active, non-toxic salts, by treatment with appropriate acids. Examples of corresponding acids are inorganic acids, such as hydrohalic acids, for example hydrochloric acid and hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid and phosphoric acid,
sowie organische Säuren, wie Essigsäure, Propansäure, Hydroxyessigsäure, 2-Hydroxypropansäure, 2-Oxopropan-säure, Propandisäure, Butandisäure, (Z)-2-Butendisäure, (E)-2-Butendisäure, 2-Hydroxybutandisäure, 2,3-Dihydro-xybutandisäure, 2-Hydroxy-1,2,3-propantricarbonsäure, Benzoesäure, 3-Phenyl-2-propensäure, a-Hydroxybenzol-essigsäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, Benzol-sulfonsäure, 4-Methylbenzolsulfonsäure, Cyclohexansulf-aminsäure, 2-Hydroxybenzoesäure und 4-Amino-2-hydroxy-benzoesäure. Die Salze lassen sich beispielsweise durch Behandlung mit Alkalien in die entsprechenden freien Basen überführen. and organic acids such as acetic acid, propanoic acid, hydroxyacetic acid, 2-hydroxypropanoic acid, 2-oxopropanoic acid, propanedioic acid, butanedioic acid, (Z) -2-butenedioic acid, (E) -2-butenedioic acid, 2-hydroxybutanedioic acid, 2,3-dihydro -xybutanedioic acid, 2-hydroxy-1,2,3-propanetricarboxylic acid, benzoic acid, 3-phenyl-2-propenoic acid, a-hydroxybenzene acetic acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, 4-methylbenzenesulfonic acid, cyclohexanesulfamic acid, 2-hydroxybenzoic acid and 4-amino-2-hydroxy-benzoic acid. The salts can be converted into the corresponding free bases, for example by treatment with alkalis.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sowie ihre pharmakologisch verträglichen Salze mit Säuren weisen beispielsweise eine starke Wirkung als Antianaphylaktikum und Antihistaminikum auf und sind somit wertvolle Wirkstoffe in der Human- und Veterinärmedizin. The compounds of the general formula I and their pharmacologically tolerable salts with acids have, for example, a strong action as an anti-anaphylactic and an antihistamine and are therefore valuable active ingredients in human and veterinary medicine.
Die wertvollen pharmakologischen Eigenschaften der erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen sind nachstehend erläutert: The valuable pharmacological properties of the compounds which can be prepared according to the invention are explained below:
40 40
45 45
50 50
55 55
65 65
A. Materialien und Methoden a) in vivo-Untersuchung der antianaphylaktischen und Antihistaminwirkung A. Materials and Methods a) In vivo study of the antianaphylactic and antihistamine effects
Verbindungen der allgemeinen Formel I sowie deren Salze werden in vivo an Meerschweinchen untersucht. Meerschweinchen mit einem Gewicht von 400 bis 500 g werden durch subplantare (s.p.) Injektion von 0,05 ml Antiserum in die linke Hinterpforte gegen Ovalbumin sensibilisiert. Anschliessend lässt man die Tiere hungern und behandelt sie 24 Stunden nach der Sensibilisierung entweder mit reiner Kochsalzlösung (= Kontrolltiere) oder einer speziellen Dosis der zu untersuchenden Verbindung. Compounds of general formula I and their salts are examined in vivo in guinea pigs. Guinea pigs weighing 400 to 500 g are sensitized to ovalbumin by subplantar (s.p.) injection of 0.05 ml of antiserum into the left posterior portal. The animals are then left to starve and treated 24 hours after sensitization either with pure saline (= control animals) or with a special dose of the compound to be examined.
2 Stunden nach der oralen Vorbehandlung werden den Tieren 50 (ig Histamin subplantar in die rechte Hinterpforte injiziert. Die Durchmesser von beiden Hinterpfoten werden zuerst vor der Histamininjektion und nochmals 10 Minuten nach der Injektion gemessen. 30 Minuten nach der Histamininjektion werden die Tiere durch intravenöse Verabfolgung von 0,6 mg Ovalbumin gereizt. Sämtliche Kontrolliere entwickeln typische Primärsymptome eines anaphylaktischen Schocks (Husten, Atmungsschwierigkeiten und Krämpfe). 85 Prozent der Kontrolltiere sterben innerhalb von 15 Minuten nach der Ovalbumininjektion. Das Überleben der Tiere wird als Kriterium für eine mögliche Arzneistoffwirkung herangezogen. Der EDso-Wert, d.h. die orale Dosis, bei der bei Meerschweinchen ein 50prozentiger Schutz eintritt, ist in den nachstehenden Tabellen aufgeführt. 2 hours after the oral pretreatment, the animals are injected 50 g of histamine subplantarly into the right hind pate. The diameters of both hind paws are measured first before the histamine injection and again 10 minutes after the injection. 30 minutes after the histamine injection, the animals are injected intravenously All control animals develop typical primary symptoms of anaphylactic shock (cough, difficulty breathing and convulsions), 85 percent of the control animals die within 15 minutes after the ovalbumin injection and the survival of the animals is used as a criterion for a possible drug effect. The ED 50 value, that is the oral dose at which guinea pigs have 50 percent protection, is shown in the tables below.
Das durchschnittliche, histaminbedingte Pfotenödem bei 200 Kontrolltieren beträgt 10 Minuten nach der Histamininjektion 15 Einheiten (eine Einheit = 0,1 mm). Reaktionen unter 10 Einheiten, die bei weniger als 5 Prozent der Kontrolltiere auftreten, werden als wirksame Hemmung des The average histamine-induced paw edema in 200 control animals was 15 units 10 minutes after the histamine injection (one unit = 0.1 mm). Reactions below 10 units, which occur in less than 5 percent of the control animals, are considered an effective inhibitor of the
634317 16 634 317 16
Histaminödems bei den behandelten Tieren angesehen. Die Elixiere und Lösungen, oder feste Trägerstoffe, wie verschie-oralen Dosen, bei denen diese Hemmwirkung auftritt, sind dene Stärkearten, Zucker, Kaolin, Gleitmittel, Bindemittel ebenfalls in den nachstehenden Tabellen angegeben. und Sprengmittel, zur Herstellung von Pulvern, Pillen, Kap-b) in vitro-Antihistaminwirkung sein und Tabletten. Aufgrund der leichten Verabreichbarkeit Meerschweinchen-Ileumstreifen werden bei 37,5°C in s stellen Tabletten und Kapseln die am meisten bevorzugte einem 100 ml-Tyrode-Bad bei einer Vorbelastung von 0,75 g Form für die orale Verabreichung dar, wobei in diesem Fall suspendiert und mit 95 Prozent O2 und 5 Prozent CO2 begast. natürlich feste Trägerstoffe verwendet werden. Für paren-Die durch Histamin (0,5 mg/Liter) induzierten Spasmen teral zu verabreichende Präparate besteht der Trägerstoff im werden kymographisch mit einem isotonischen Hebel, der allgemeinen zumindest zum grössten Teil aus sterilem eine 5-fache Vergrösserung ergibt, aufgezeichnet. Die Wech- 10 Wasser. Es können aber auch andere Bestandteile enthalten selwirkung zwischen der zu untersuchenden Verbindung (5 sein, beispielsweise Stoffe, die die Löslichkeit erhöhen. Inji-Minuten Inkubationszeit) und dem Agonisten wird festge- zierbare Lösungen lassen sich beispielsweise unter Verwen-stellt. In den nachstehenden Tabellen ist die wirksame Kon- dung von Kochsalzlösung, Glucoselösung oder einem zentration in mg/Liter der einzelnen Verbindungen aufge- Gemisch aus Kochsalz- und Glucoselösung als Träger herführt, wobei eine signifikante Hemmung (50 Prozent) der 15 stellen. Zur Herstellung von injizierbaren Suspensionen durch Histamin induzierten Kontraktion gemessen wird. werden vorzugsweise entsprechende flüssige Träger, Suspen-Aus den vorstehend geschilderten Untersuchungen ergibt diermittel und dergl. verwendet. Salze der Verbindungen der sich, dass die Verbindung der allgemeinen Formel I sowie allgemeinen Formel I mit Säuren sind aufgrund ihrer im Verderen pharmakologisch verträglichen Salze im allgemeinen gleich zu den Basen höheren Wasserlöslichkeit zur Herstel-wertvolle antiallergische Wirkstoffe bei systemischer Verab- 20 lung von wässrigen Präparaten normalerweise besser gefolgung an Warmblüter in Dosen von etwa 0,25 bis etwa eignet. Histamine edema viewed in treated animals. The elixirs and solutions, or solid carriers, such as various oral doses, in which this inhibitory effect occurs, the types of starch, sugar, kaolin, lubricants, binders are also given in the tables below. and disintegrants, for the production of powders, pills, chapter b) in vitro antihistamine activity and tablets. Because of the ease of administration, guinea pig ileum strips are the most preferred at 37.5 ° C in s, tablets and capsules are the most preferred 100 ml Tyrode bath with a preload of 0.75 g form for oral administration, in which case suspended and gassed with 95 percent O2 and 5 percent CO2. naturally solid carriers are used. For parenteral preparations to be administered terally induced by histamine (0.5 mg / liter), the carrier consists of being recorded kymographically with an isotonic lever, which generally results in a 5-fold magnification from sterile at least for the most part. The change 10 water. However, other constituents can also contain an interaction between the compound to be investigated (5, for example substances which increase the solubility. Inji minutes of incubation time) and the agonist. Determinable solutions can be used, for example. In the tables below, the effective condensation of saline, glucose solution or a concentration in mg / liter of the individual compounds is made up of a mixture of saline and glucose solution as a carrier, with a significant inhibition (50 percent) of the 15. To produce injectable suspensions measured by histamine-induced contraction. Corresponding liquid carriers, Suspen-From the tests described above, diermittel and the like are preferably used. Salts of the compounds that the compound of the general formula I and general formula I with acids are, owing to their salts, which are pharmacologically acceptable in general, generally higher in water solubility than the bases for the manufacture of valuable antiallergic active ingredients in the systemic administration of aqueous preparations usually better suited to warm-blooded animals in cans of about 0.25 to about.
20 mg/kg Körpergewicht darstellen. Es ist besonders vorteilhaft, die vorerwähnten Arzneiprä- Represent 20 mg / kg body weight. It is particularly advantageous to use the aforementioned medicinal products.
Die erfindungsgemäss herstellbaren Wirkstoffe können zu parate aus Gründen der leichten Verabfolgung und der verschiedenen pharmakologischen Darreichungsformen ver- gleichmässigen Dosierung zu Einheitsdosen zu verarbeiten, The active substances which can be prepared according to the invention can be processed separately to form uniform doses for reasons of easy administration and the various pharmacological dosage forms,
arbeitet werden. Dazu wird eine wirksame Menge einer ent- 25 Unter Einheitsdosen sind gewöhnlich physikalisch diskrete sprechenden Verbindung in Form der Base oder eines Salzes Mengeneinheiten zu verstehen, wobei jede Einheit eine vor- be working. An effective amount of a unit dose is usually understood to mean physically discrete speaking compound in the form of the base or a salt.
mit einer Säure mit einem pharmakologisch verträglichen bestimmte Wirkstoffmenge enthält, die so berechnet ist, dass with an acid with a pharmacologically acceptable certain amount of active ingredient, which is calculated so that
Träger gründlich vermischt. Nach der gewünschten Verabrei- die gewünschte therapeutische Wirkung in Verbindung mit chungsart können verschiedene Träger verwendet werden. dem erforderlichen pharmakologischen Trägerstoff eintritt. Carrier mixed thoroughly. Depending on the desired administration, the desired therapeutic effect in connection with the type of treatment, various carriers can be used. the necessary pharmacological carrier occurs.
Vorzugsweise liegen die Arzneipräparate in Einheitsdosen 30 Beispiele für entsprechende Formen von Einheitsdosen sind vor, die sich zur oralen oder rektalen Verabfolgung oder zur Tabletten (einschliesslich eingekerbte oder überzogene parenteralen Injektion eignen. Zur Herstellung von oral zu Tabletten), Kapseln, Pillen, Pulverpackungen, Oblaten, inji- The pharmaceutical preparations are preferably in unit doses. There are 30 examples of corresponding forms of unit doses which are suitable for oral or rectal administration or for tablets (including notched or coated parenteral injection. For the production of orally to tablets), capsules, pills, powder packs, wafers , inji-
verabreichenden Präparaten können übliche Medien ver- zierbare Lösungen oder Suspensionen, Teelöffelmengen und wendet werden, beispielsweise Wasser, Glykole, Öle und Esslöffelmengen sowie unterteilte Mehrfachpackungen In the case of preparations for administration, customary media, disposable solutions or suspensions, teaspoons and quantities can be used, for example water, glycols, oils and tablespoons as well as divided multiple packs
Alkohole für flüssige Präparate, wie Suspensionen, Sirups, 35 davon. Alcohols for liquid preparations such as suspensions, syrups, 35 of them.
Tabelle la Table la
L R1 R2 CnHün R6 R7 Base gegen Histamin orale, antianaphylaktisch oder Salz wirksame in wirksame Dosis beim vitro-Konzentra- Meerschweinchen, mg/kg tion (Ileum), L R1 R2 CnHün R6 R7 base against oral histamine, anti-anaphylactic or salt effective effective dose in vitro guinea pig, mg / kg ion (ileum),
mg/Liter Überleben Histaminödem mg / liter survival histamine edema
H H
H H
H H
(CH2)2 (CH2) 2
H H
H H
Base base
0,01 0.01
0,63 0.63
1,25 1.25
H H
■5-C1 ■ 5-C1
H H
(CH2)2 (CH2) 2
H H
H H
Base base
0,01 0.01
0,63 0.63
1,25 1.25
H H
H H
6-C1 6-C1
(CH2)2 (CH2) 2
H H
H H
Base base
0,02 0.02
2,5 2.5
2,5 2.5
H H
5-CFs 5 CFs
H H
(CH2)2 (CH2) 2
H H
H H
Base base
0,02 0.02
0,31 0.31
1,25 1.25
H H
5-CHa 5-CHa
H H
(CH2)2 (CH2) 2
H H
H H
Base base
0,01 0.01
1,25 1.25
1,25 1.25
H H
H H
H H
(CH2)2 (CH2) 2
4-F 4-F
H H
Base base
0,02 0.02
0,31 0.31
0,16 0.16
H H
H H
H H
(CH2)2 (CH2) 2
4-F 4-F
4-F 4-F
Base I/2H2O Base I / 2H2O
0,02 0.02
0,63 0.63
0,63 0.63
H H
H H
H H
(CH2)3 (CH2) 3
H H
H H
Base base
0,005 0.005
0,10 0.10
0,31 0.31
H H
5-C1 5-C1
H H
(CH2)3 (CH2) 3
H H
H H
Base base
0,01 0.01
0,63 0.63
1,25 1.25
H H
5-CH3 5-CH3
H H
(CH2> (CH2>
H H
H H
Base base
0,01 0.01
0,08 0.08
0,16 0.16
H H
H H
6-C1 6-C1
(CH2> (CH2>
H H
H H
Base base
0,04 0.04
0,63 0.63
0,63 0.63
H H
H H
6-CH3 6-CH3
(CH2)3 (CH2) 3
H H
H H
Base base
0,01 0.01
0,16 0.16
0,31 0.31
H H
H H
7-C1 7-C1
(CH2)Î (CH2) Î
H H
H H
Base base
0,08 0.08
^2,5 ^ 2.5
- -
H H
5-C1 5-C1
6-C1 6-C1
(CH2)3 (CH2) 3
H H
H H
Base base
X0,16 X0.16
2,5 2.5
2,5 2.5
17 17th
Tabelle la (Fortsetzung) Table la (continued)
634317 634317
L L
R1 R1
R2 R2
CnH:„ CnH: "
R« R «
R' R '
Base oder Salz gegen Histamin orale, antianaphylaktisch wirksamein wirksame Dosis beim vitro-Konzentra- Meerschweinchen, mg/kg tion (Ileum), Base or salt against histamine, oral, antianaphylactically effective an effective dose in vitro guinea pigs, mg / kg tion (ileum),
mg/Liter Überleben Histaminödem mg / liter survival histamine edema
H H
5-cfa 5-cfa
H H
(CH2)3 (CH2) 3
H H
H H
Base base
0,02 0.02
0,31 0.31
0,31 0.31
CH2=C- CH2 = C-
l l
H H
H H
(CH2)3 (CH2) 3
H H
H H
Base base
0,01 0.01
0,16 0.16
0,31 0.31
1 1
ch3 ch3
C2H5-OOC- C2H5-OOC-
H H
H H
(CH2)3 (CH2) 3
H H
H H
2HC1.2H20 2HC1.2H20
0,005 0.005
0,63 0.63
0,63 0.63
(CH2)2- (CH2) 2-
C6H5-CH2 C6H5-CH2
H H
H H
(CH2)3 (CH2) 3
H H
H H
2 HCl 2 HCl
0,16 0.16
1,25 1.25
1,25 1.25
CH3-CO- CH3-CO-
H H
H H
(CH2)3 (CH2) 3
H H
h H
Base base
0,005 0.005
0,10 0.10
0,31 0.31
CHj-NH-CO- CHj-NH-CO-
-h -H
H H
(CH2)3 (CH2) 3
H H
h H
Base base
0,02 0.02
- -
- -
CH3- CH3-
h H
H H
(CH2)3 (CH2) 3
H H
h H
2HCI.H2O 2HCI.H2O
0,01 0.01
1,25 1.25
2,5 2.5
HOCH2- 2-
h h h h
(CH2)3 (CH2) 3
H H
H H
Base base
0,01 0.01
0,31 0.31
0,31 0.31
CsHs- CsHs-
5-c1 5-c1
h H
(CH2)3 (CH2) 3
H H
H H
2HCI.I/2H2O 2HCI.I / 2H2O
0,08 0.08
- -
- -
h H
H H
h H
(CHZ)3 (CHZ) 3
4-f 4-f
H H
Base base
0,01 0.01
0,31 0.31
0,31 0.31
h H
H H
H H
(ch2)3 (ch2) 3
4-c1 4-c1
H H
Base base
0,01 0.01
1,25 1.25
0,63 0.63
H H
H H
H H
(ch2)3 (ch2) 3
3-c1 3-c1
H H
Base base
0,01 0.01
0,63 0.63
1,25 1.25
h h h h
H H
(ch2)3 (ch2) 3
4-f 4-f
4-f 4-f
Base base
0,01 0.01
0,31 0.31
0,16 0.16
h H
5-c1 5-c1
H H
(ch2)3 (ch2) 3
4-f 4-f
4-f 4-f
Base base
0,04 0.04
1,25 1.25
1,25 1.25
H H
h H
6-c1 6-c1
(ch2)3 (ch2) 3
4-f 4-f
4-f 4-f
Base.H20 Base.H20
0,02 0.02
0,63 0.63
1,25 1.25
h H
H H
H H
(ch2)3 (ch2) 3
2-f 2-f
4-c1 4-c1
Base base
0,02 0.02
0,31 0.31
1,25 1.25
H H
H H
h H
(CH2)4 (CH2) 4
H H
H H
Base base
0,01 0.01
0,16 0.16
0,31 0.31
H H
H H
H H
(ch2)4 (ch2) 4
4-f 4-f
4-f 4-f
2HCI.H2O 2HCI.H2O
0,01 0.01
0,16 0.16
0,31 0.31
i/2c2h5oh i / 2c2h5oh
h h h h
h H
(ch2)5 (ch2) 5
h h h h
2HCI.H2O 2HCI.H2O
0,01 0.01
0,63 0.63
2,5 2.5
h h h h
h H
(ch:)5 (ch:) 5
4-f 4-f
4-f 4-f
2HCI.H2O 2HCI.H2O
0,01 0.01
1,25 1.25
2,5 2.5
h h h h
h H
(ch2)6 (ch2) 6
h h h h
Base base
0,01 0.01
1,25 1.25
2,5 2.5
h h h h
h H
-ch2-ch-ch2- -ch2-ch-ch2-
4-f 4-f
4-f 4-f
Base base
0,02 0.02
1,25 1.25
1,25 1.25
-U -U
h h h h
h H
(ch2)3 (ch2) 3
h H
2-c1 2-c1
Base base
0,08 0.08
- -
- -
H H
h H
H H
• (ch2)3 • (ch2) 3
4-c1 4-c1
4-c1 4-c1
Base base
0,16 0.16
<2,5 <2.5
<2,5 <2.5
h h h h
h H
(CH2)Ï (CH2) Ï
h H
4-Br 4-Br
Base base
0,16 0.16
<2,5 <2.5
<2,5 <2.5
h h h h
h H
(ch2> (ch2>
h H
2-f 2-f
Base base
0,02 0.02
<2,5 <2.5
<2,5 <2.5
h H
H H
H H
(ch2)3 (ch2) 3
4-f 4-f
4-ch3 4-ch3
Base base
0,16 0.16
<2,5 <2.5
<2,5 <2.5
H H
H H
h H
(ch2)3 (ch2) 3
H H
4-ch3 4-ch3
Base base
0,08 0.08
<2,5 <2.5
<2,5 <2.5
H H
H H
H H
(ch2)3 (ch2) 3
h H
4-NO2 4-NO2
Base base
0,16 0.16
<2,5 <2.5
<2,5 <2.5
hooc-CH2 hooc-CH2
H H
H H
(ch2)3 (ch2) 3
H H
H H
Base I/2H2O Base I / 2H2O
0,08 0.08
<2,5 <2.5
<2,5 <2.5
Tabelle Ib Table Ib
M M
R1 R1
cnh:n cnh: n
R" R "
R7 R7
Base oder Salz gegen Histamin wirksame in vitro-Konzentra-tion (Ileum), mg/Liter orale, antianaphylaktisch wirksame Dosis beim Meerschweinchen, mg/kg Base or salt against histamine effective in vitro concentration (ileum), mg / liter oral, anti-anaphylactic dose in guinea pigs, mg / kg
Überleben Histaminödem h Survival histamine edema h
h H
(ch2)2 (ch2) 2
h h h h
Base base
0,005 0.005
1,25 1.25
1,25 1.25
c2h5- c2h5-
h H
(ch2)2 (ch2) 2
h h h h
3hc1.H20 3hc1.H20
à.0,16 à 0.16
- -
- -
h h h h
(ch2)3 (ch2) 3
h h h h
Base base
0,0025 0.0025
0,08 0.08
0,16 0.16
ch3-s- ch3-s-
h H
(ch2)3 (ch2) 3
h h h h
3hci.H2O 3hci.H2O
0,16 0.16
1,25 1.25
1,25 1.25
634317 634317
18 18th
Tabelle Ib (Fortsetzung) Table Ib (continued)
M M
R' R '
CnH:n CnH: n
R6 R6
R' R '
Base oder Salz gegen Histamin wirksame in vitro-Konzentra-tion (Ileum), mg/Liter orale, antianaphylaktisch wirksame Dosis beim Meerschweinchen, mg/kg Base or salt against histamine effective in vitro concentration (ileum), mg / liter oral, anti-anaphylactic dose in guinea pigs, mg / kg
Überleben Histaminödem Survival histamine edema
CHa CHa
H H
(CH2)J (CH2) J
H H
H H
Base base
0,02 0.02
2,5 2.5
2,5 2.5
CsHs- CsHs-
H H
(CH2)3 (CH2) 3
H H
H H
Base base
0,08 0.08
- -
- -
HS- HS-
H H
(CH2)3 (CH2) 3
H H
H H
Base base
0,01 0.01
0,63 0.63
1,25 1.25
Cyclohexyl- Cyclohexyl
H H
(CH2)3 (CH2) 3
H H
H H
Base base
^0,16 ^ 0.16
2,5 2.5
2,5 2.5
C6H5-ch2- C6H5-ch2-
H H
(CH2)3 (CH2) 3
H H
H H
3HC1.H20 3HC1.H20
ï-0,16 ï-0.16
- -
- -
CH3OOC-NH- CH3OOC-NH-
H H
(CH2)3 (CH2) 3
H H
H H
Base base
^0,16 ^ 0.16
2,5 2.5
2,5 2.5
CH3-CO-NH- CH3-CO-NH-
H H
(CH2)3 (CH2) 3
H H
H H
Base base
^0,16 ^ 0.16
2,5 2.5
- -
C2Hs- C2Hs-
H H
(CH2)3 (CH2) 3
H H
H H
3HC1.H20 3HC1.H20
0,01 0.01
2,5 2.5
2,5 2.5
Cyclohexyl- Cyclohexyl
5-C1 5-C1
(CH2)3 (CH2) 3
H H
H H
Base base
- -
0,63 0.63
2,5 2.5
C2H5- C2H5-
5-CL 5-CL
(CH2)3 (CH2) 3
H H
H H
3HC1.H20 3HC1.H20
0,01 0.01
- -
- -
C6H5-ch2- C6H5-ch2-
5-C1 5-C1
(CH2)3 (CH2) 3
H H
H H
3HC1.H20 3HC1.H20
- -
2,5 2.5
- -
CöHs- CöHs-
6-C1 6-C1
(CH2)3 (CH2) 3
H H
H H
Base base
- -
2,5 2.5
- -
Cyclohexyl- Cyclohexyl
6-C1 6-C1
(CH2)3 (CH2) 3
H H
H H
Base base
- -
2,5 2.5
- -
H H
H H
(CH2)3 (CH2) 3
4-F 4-F
H H
Base base
0,005 0.005
0,31 0.31
0,31 0.31
H H
H H
(CH2)3 (CH2) 3
2-C1 2-C1
H H
3HC12H20 3HC12H20
0,01 0.01
1,25 1.25
1,25 1.25
H H
H H
(CH2)3 (CH2) 3
4-C1 4-C1
H H
Base base
0,01 0.01
0,08 0.08
0,31 0.31
H H
H H
(CH2> (CH2>
4-F 4-F
4-F 4-F
Base H20 Base H20
0,02 0.02
0,16 0.16
0,31 0.31
H H
H H
(CH2)4 (CH2) 4
H H
H H
Base base
0,0025 0.0025
0,16 0.16
0,16 0.16
cm cm
H H
(CH2)4 (CH2) 4
H H
H H
Base base
0,005 0.005
1,25 1.25
1,25 1.25
H H
H H
(CH2)4 (CH2) 4
4-F 4-F
H H
Base base
0,005 0.005
0,08 0.08
0,16 0.16
H H
H H
(CH2)4 (CH2) 4
3-C1 3-C1
H H
3HCI.h2o 3HCI.h2o
I/2CH3- I / 2CH3-
CHOHCTh CHOHCTh
0,01 0.01
1,25 1.25
1,25 1.25
H H
H H
(CH2> (CH2>
4-F 4-F
4-F 4-F
Base base
0,005 0.005
0,31 0.31
0,31 0.31
H H
h H
CH2-CH(CH3)- CH2-CH (CH3) -
ch2 ch2
H H
H H
3HCI1/2H20 3HCI1 / 2H20
0,02 0.02
— -
— -
h h h h
CH2-CH(CH3)- CH2-CH (CH3) -
4-F 4-F
4-F 4-F
3HC11/2H20 3HC11 / 2H20
0,02 0.02
0,63 0.63
1,25 1.25
C Hz C Hz
Base oder Salz gegen Histamin wirksame in vitro-Konzentration (Ileum), mg/Liter orale, antianaphylaktisch wirksame Dosis beim Meerschweinchen, mg/kg Überleben Histaminödem Base or salt against histamine effective in vitro concentration (ileum), mg / liter oral, anti-anaphylactic dose in guinea pigs, mg / kg survival histamine edema
S S
o O
2 HCl 2 HCl 2 HCl 2 HCl
1/2 HzO 1/2 HzO
0,01 0,01 0.01 0.01
1,25 0,63 1.25 0.63
1,25 2,5 1.25 2.5
19 19th
Tabelle Id Table Id
634317 634317
R R
CnH:„ CnH: "
R6 R6
Base oder Salz gegen Histamin wirksame in vitro-Konzentration (Ileum), mg/Liter orale, antianaphylaktisch wirksame Dosis beim Meerschweinchen, mg/kg Überleben Histaminödem Base or salt against histamine effective in vitro concentration (ileum), mg / liter oral, anti-anaphylactic dose in guinea pigs, mg / kg survival histamine edema
0 (CH2)2 H 0 (CH2) 2H
HNC_X HNC_X
ö ö
H H
HCl HCl
0,0025 0.0025
0,31 0.31
0,16 0.16
HN rJ— HN rJ—
ö ö
(CH2)3 H (CH2) 3H
H H
Base base
0,0025 0.0025
0,63 0.63
1,25 1.25
ö ö
(CH2)4 H (CH2) 4H
H H
Base base
0,005 0.005
0,63 0.63
0,31 0.31
0 (CH2)2 4-F 4-F HCI.I/2H2O 0,0025 0,31 0,31 0 (CH2) 2 4-F 4-F HCI.I / 2H2O 0.0025 0.31 0.31
IIN^ ,N- IIN ^, N-
0 (CH2)3 4-F 4-F HC1.1/2H20 0,0025 0,63 0,63 0 (CH2) 3 4-F 4-F HC1.1 / 2H20 0.0025 0.63 0.63
HN(^ ,N- HN (^, N-
Ö Ö
(CH2)3 H H Base 0,0025 0,16 0,16 (CH2) 3 H H base 0.0025 0.16 0.16
634317 20 634 317 20
Tabelle le Table le
Ar1 Ar2 Base gegen Histamin orale, antianaphylaktisch wirk- Ar1 Ar2 base against histamine oral, antianaphylactic
oder Salz wirksame in vitro- same Dosis beim Meer- or salt effective in vitro dose at sea
Konzentration schweinchen, mg/kg Piggy concentration, mg / kg
(Ileum), mg/Liter Überleben Histaminödem (Ileum), mg / liter survival histamine edema
CöHs 2-Pyridinyl Base 0,16 - 2,5 CöHs 2-pyridinyl base 0.16-2.5
CeHs 3-Pyridinyl Base 0,08 - <2,5 CeHs 3-pyridinyl base 0.08 - <2.5
CôHs 2,5-(CH3)2-C6H3 Base 0,16 CôHs 2.5- (CH3) 2-C6H3 base 0.16
4-C1-C6H4 3-Pyridinyl Base 0,08 1,25 2,5 4-C1-C6H4 3-pyridinyl base 0.08 1.25 2.5
4-F-CóH4 3-Pyridinyl Base 0,08 <2,5 <2,5 4-F-CóH4 3-pyridinyl base 0.08 <2.5 <2.5
4-F-C6H4 4-Pyridinyl Base 0,16 - ^2,5 4-F-C6H4 4-pyridinyl base 0.16 - ^ 2.5
Die Beispiele erläutern das erfindungsgemässe Verfahren und die Herstellung der Ausgangsstoffe. Sofern nicht anders angegeben, beziehen sich sämtliche Teilangaben auf das Gewicht. The examples illustrate the process according to the invention and the preparation of the starting materials. Unless otherwise stated, all parts are based on weight.
Beispiel 1 example 1
Ein Gemisch aus 54 Teilen l,3-Dihydro-l-(phenylmethyl)-2H-benzimidazol-2-on, 47,25 Teilen l-Brom-3-chlorpropan und 6 Teilen N,N,N-Triäthylbenzolmethanaminiumchlorid wird bei 60°C tropfenweise mit 450 Teilen einer 60prozen-tigen Natriumhydroxidlösung versetzt. Nach beendeter Zugabe wird weitere 6 Stunden bei 60°C gerührt. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und in Wasser gegossen. Das ölige Produkt wird mit Trichlormethan extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet, abfiltriert und eingedampft. Nach dem Kristallisieren des Rückstands aus 2,2'-Oxybispropan und Trocknen erhält man 42 Teile (58 Prozent d.Th.) 1 -(3-Chlorpropyl)-1,3-dihydro-3-(phenylmethyl)-2H-benzimidazol-2-on. A mixture of 54 parts l, 3-dihydro-l- (phenylmethyl) -2H-benzimidazol-2-one, 47.25 parts l-bromo-3-chloropropane and 6 parts N, N, N-triethylbenzene methanaminium chloride is at 60 ° C dropwise with 450 parts of a 60 percent sodium hydroxide solution. After the addition has ended, the mixture is stirred at 60 ° C. for a further 6 hours. The reaction mixture is then cooled and poured into water. The oily product is extracted with trichloromethane. The extract is dried, filtered off and evaporated. After the residue has been crystallized from 2,2'-oxybispropane and dried, 42 parts (58 percent of theory) of 1 - (3-chloropropyl) -1,3-dihydro-3- (phenylmethyl) -2H-benzimidazole- are obtained. 2-one.
In entsprechender Weise werden die nachstehend aufgeführten Verbindungen hergestellt: The compounds listed below are prepared in a corresponding manner:
L L
R' R '
n n
Kp. Kp.
CH2=C(CH3) CH2 = C (CH3)
5-CH3 5-CH3
3 3rd
140°C/0,015 Torr 140 ° C / 0.015 Torr
CH2= C(CH3) CH2 = C (CH3)
6-CH3 6-CH3
3 3rd
140°C/0,02 Torr 140 ° C / 0.02 Torr
CsHs CsHs
5-C1 5-C1
3 3rd
- -
CH2=C(CH3) CH2 = C (CH3)
H H
4 4th
- -
CH2=C(CH3) CH2 = C (CH3)
H H
5 5
- -
CH2=C(CH3) CH2 = C (CH3)
H H
6 6
- -
25 Beispiel 2 25 Example 2
Gemäss Beispiel 1 werden unter Verwendung äquivalenter Mengen entsprechender lH-Benzimidazole als Ausgangsverbindungen die folgenden Produkte als Rückstand erhalten: According to Example 1, the following products are obtained as a residue using equivalent amounts of corresponding 1H-benzimidazoles as starting compounds:
M M
C„H:„ C "H:"
CH3 / \ CH3 / \
(CH2)3 (CH2) 3
(f) (f)
(CH2)3 (CH2) 3
C2H5 C2H5
(CH2)3 (CH2) 3
H H
CH2-CH-CH2 CH2-CH-CH2
1 1
1 1
CH3 CH3
CôHS CôHS
(CH2)3 (CH2) 3
CH3 CH3
(CH2)4 (CH2) 4
Beispiel 3 Example 3
ss Ein Gemisch aus 20 Teilen 3-[(2-Amino-4-chlorphenyl)-amino]-1 -propanol, 50 Teilen Essigsäure und 150 Teilen einer 4 n Salzsäurelösung wird über Nacht gerührt und unter Rückfluss erwärmt. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und eingedampft. Der Rückstand wird in 60 Wasser gelöst. Die Lösung wird mit Ammoniak alkalisch gemacht. Das Produkt wird mit Trichlormethan extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet, filtriert und eingedampft. Nach dem Kristallisieren des Rückstands aus einer Mischung von 4-Methyl-2-pentanon und 2,2'-Oxybispropan erhält man 6,5 65 Teile (28 Prozent d.Th.) 5-Chlor-2-methyl-1 H-benzimidazol-1-propanol. ss A mixture of 20 parts of 3 - [(2-amino-4-chlorophenyl) amino] -1-propanol, 50 parts of acetic acid and 150 parts of a 4N hydrochloric acid solution is stirred overnight and heated under reflux. The reaction mixture is then cooled and evaporated. The residue is dissolved in 60 water. The solution is made alkaline with ammonia. The product is extracted with trichloromethane. The extract is dried, filtered and evaporated. After the residue has been crystallized from a mixture of 4-methyl-2-pentanone and 2,2'-oxybispropane, 6.5 65 parts (28 percent of theory) of 5-chloro-2-methyl-1 H -benzimidazole are obtained -1-propanol.
In entsprechender Weise wird durch Umsetzung von 3-[(2-Amino-4-chlorphenyl)-amino]-l-propanol mit Propan In a corresponding manner, by reaction of 3 - [(2-amino-4-chlorophenyl) amino] -l-propanol with propane
21 21st
634317 634317
säure 5-Chlor-2-äthyl-l H-benzimidazol-1 -propanol hergestellt. Acid 5-chloro-2-ethyl-1 H-benzimidazole-1-propanol produced.
Beispiel 4 Example 4
Ein Gemisch aus 30 Teilen 3-[(2-Amino-4-chlorphenyl)-amino]-l-propanol und 0,1 Teilen 4-Methylbenzolsulfon-säure in 405 Teilen Methylbenzol wird unter Rühren und unter Rückfluss (Wasserabscheider) tropfenweise mit einer Lösung von 34 Teilen Cyclohexancarboxaldehyd in 45 Teilen Methylbenzol versetzt. Nach beendetem Zusatz wird eine weitere Stunde bei der Rückflusstemperatur unter Einsatz des Wasserabscheiders gerührt. Das Methylbenzol wird sodann unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand mit 2,2'-Oxybispropan verrieben. Das Produkt wird abfiltriert und getrocknet. Man erhält 16,5 Teile (38 Prozent d.Th.) 5-Chlor-2-cyclohexyl-1 H-benzimidazol-1 -propanol vom F. 95°C. A mixture of 30 parts of 3 - [(2-amino-4-chlorophenyl) amino] -l-propanol and 0.1 part of 4-methylbenzenesulfonic acid in 405 parts of methylbenzene is added dropwise with stirring while under reflux (water separator) Solution of 34 parts of cyclohexane carboxaldehyde in 45 parts of methylbenzene. After the addition has ended, the mixture is stirred for a further hour at the reflux temperature using the water separator. The methylbenzene is then removed under reduced pressure and the residue is triturated with 2,2'-oxybispropane. The product is filtered off and dried. 16.5 parts (38 percent of theory) of 5-chloro-2-cyclohexyl-1 H-benzimidazole-1-propanol of melting point 95 ° C. are obtained.
Beispiel 5 Example 5
Ein Gemisch aus 30 Teilen 3-[(2-Amino-4-chlorphenyl)-amino]-l-propanol, 44,8 Teilen Natrium-a-hydroxybenzol-äthansulfonat und 120 Teilen Äthanol wird 30 Minuten gerührt und unter Rückfluss erwärmt. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch eingedampft und der Rückstand in Wasser aufgenommen. Das ölige Produkt wird mit Trichlor-methan extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet, filtriert und eingedampft. Man erhält 45 Teilen (100 Prozent d.Th.) 5-Chlor-2-(phenylmethyl)-1 H-benzimidazol-1 -propanol als Rückstand. A mixture of 30 parts of 3 - [(2-amino-4-chlorophenyl) amino] -l-propanol, 44.8 parts of sodium a-hydroxybenzene ethanesulfonate and 120 parts of ethanol is stirred for 30 minutes and heated under reflux. The reaction mixture is then evaporated and the residue is taken up in water. The oily product is extracted with trichloromethane. The extract is dried, filtered and evaporated. 45 parts (100 percent of theory) of 5-chloro-2- (phenylmethyl) -1 H-benzimidazole-1-propanol are obtained as a residue.
In entsprechender Weise wird durch Umsetzung von 3-[(2-Amino-5-chlorphenyl)-amino]-l-propanol mit Natrium-a-hydroxycyclohexanmethansulfonat6-Chlor-2-cyclohexyl-1 H-benzimidazol-1-propanol vom F. 120,1°C hergestellt. Similarly, by reacting 3 - [(2-amino-5-chlorophenyl) amino] -l-propanol with sodium a-hydroxycyclohexane methanesulfonate, 6-chloro-2-cyclohexyl-1 H-benzimidazole-1-propanol of F. Made at 120.1 ° C.
Beispiel 6 Example 6
Ein Gemisch aus 93 Teilen 3-(2-Aminophenyl)-amino-l-propanol, 45,5 Teilen Kaliumhydroxid und 600 Teilen 85prozentigem wässrigem Äthanol wird unter Rühren tropfenweise mit 60,8 Teilen Schwefelkohlenstoff versetzt. Nach beendeter Zugabe wird weitere 6 Stunden bei der Rückflusstemperatur gerührt. Sodann wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand in 1500 Teilen Wasser aufgenommen. Sodann wird über Filtrierhilfe (Hyflo) filtriert und das Filtrat mit Essigsäure angesäuert. Das ölige Produkt erstarrt beim Kratzen. Dieses Produkt wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält 92 Teile (78,9 Prozent d.Th.) 2-Mercapto-l H-benzimidazol-1-propanol vom F. 110°C. A mixture of 93 parts of 3- (2-aminophenyl) amino-l-propanol, 45.5 parts of potassium hydroxide and 600 parts of 85 percent aqueous ethanol is mixed dropwise with 60.8 parts of carbon disulfide. After the addition has ended, the mixture is stirred at the reflux temperature for a further 6 hours. The reaction mixture is then evaporated under reduced pressure and the residue is taken up in 1500 parts of water. Then it is filtered through a filter aid (Hyflo) and the filtrate is acidified with acetic acid. The oily product solidifies when scratched. This product is filtered off, washed with water and dried. 92 parts (78.9 percent of theory) of 2-mercapto-1 H-benzimidazole-1-propanol of melting point 110 ° C. are obtained.
Ein Gemisch aus 20,8 Teilen 2-Mercapto-l H-benzimi-dazol-1-propanol, 15,62 Teilen Jodmethan und 120 Teilen Methanol wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wird das Reaktionsgemisch eingedampft und der Rückstand in 500 Teilen Wasser gelöst. Anschliessend wird die Lösung über Filtrierhilfe (Hyflo) filtriert und das Filtrat mit festem Kaliumhydroxid alkalisch gemacht. Das ölige Produkt wird mit Trichlormethan extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet, filtriert und eingedampft. Man erhält 19 Teile (85,5 Prozent d.Th.) 2-(Methylthió)-lH-benzimidazol-1 -propanol als Rückstand. A mixture of 20.8 parts of 2-mercapto-1 H-benzimi-dazol-1-propanol, 15.62 parts of iodomethane and 120 parts of methanol is stirred overnight at room temperature. The reaction mixture is then evaporated and the residue is dissolved in 500 parts of water. The solution is then filtered through a filter aid (Hyflo) and the filtrate is made alkaline with solid potassium hydroxide. The oily product is extracted with trichloromethane. The extract is dried, filtered and evaporated. 19 parts (85.5 percent of theory) of 2- (methylthió) -lH-benzimidazole-1-propanol are obtained as a residue.
Ein Gemisch aus 19 Teilen 2-(Methylthio)-lH-benzimi-dazol-1 -propanol, 15,2 Teilen N,N-Diäthyläthanamin und 195 Teilen Dichlormethan wird unter Rühren tropfenweise benzol, 75 Teilen 3-Amino-l-propanol, 0,2 Teilen Kaliumjodid und 200 Teilen Butanol wird über Nacht gerührt und unter Rückfluss erwärmt. Sodann wird das Butanol unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand mit Wasser versetzt. Das Produkt wird mit 4-Methyl-2-pentanon extrahiert. Der Extrakt wird ein paarmal mit Wasser gewa- A mixture of 19 parts of 2- (methylthio) -IH-benzimi-dazol-1-propanol, 15.2 parts of N, N-diethylethane amine and 195 parts of dichloromethane is added dropwise to benzene with stirring, 75 parts of 3-amino-1-propanol, 0.2 part of potassium iodide and 200 parts of butanol are stirred overnight and heated under reflux. The butanol is then evaporated off under reduced pressure and water is added to the residue. The product is extracted with 4-methyl-2-pentanone. The extract is washed a few times with water
mit 11,5 Teilen Methansulfonylchlorid versetzt. Nach beendeter Zugabe wird eine weitere Stunde unter Rückfluss gerührt. Nach dem Abkühlen wird Wasser zugegeben. Die gebildeten Phasen werden getrennt. Die organische Phase s wird getrocknet, filtriert und eingedampft. Man erhält 19 Teile 3-[2-(Methylthio)-1 H-benzimidazol-1 -yl]-propyl-methansulfonat als öligen Rückstand. mixed with 11.5 parts of methanesulfonyl chloride. After the addition has ended, the mixture is stirred under reflux for a further hour. After cooling, water is added. The phases formed are separated. The organic phase s is dried, filtered and evaporated. 19 parts of 3- [2- (methylthio) -1 H-benzimidazol-1-yl] propyl methanesulfonate are obtained as an oily residue.
Beispiel 7 Example 7
io Ein Gemisch aus 30 Teilen 1 H-Benzimidazol, 49 Teilen 2-(4-Chlorbutoxy)-tetrahydro-2H-pyran, 21 Teilen Kaliumhydroxid und 200 Teilen Äthanol wird über Nacht gerührt und unter Rückfluss erwärmt. Sodann wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und filtriert. Der nach u dem Eindampfen des Filtrats erhaltene Rückstand wird in Wasser gerührt und mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Sodann wird das Gemisch gerührt und 30 Minuten in einem Wasserbad erwärmt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird das Produkt mit Methylbenzol extrahiert. Die 20 wässrige Phase wird abgetrennt und mit Ammoniak alkalisch gemacht. Das Produkt wird mit Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet, filtriert und eingedampft. Man erhält 50 Teile 1 H-Benzimidazol-l-butanol als öligen Rückstand. io A mixture of 30 parts of 1 H-benzimidazole, 49 parts of 2- (4-chlorobutoxy) tetrahydro-2H-pyran, 21 parts of potassium hydroxide and 200 parts of ethanol is stirred overnight and heated under reflux. The reaction mixture is then cooled to room temperature and filtered. The residue obtained after u evaporation of the filtrate is stirred in water and acidified with dilute hydrochloric acid. The mixture is then stirred and heated in a water bath for 30 minutes. After cooling to room temperature, the product is extracted with methylbenzene. The 20 aqueous phase is separated off and made alkaline with ammonia. The product is extracted with dichloromethane. The extract is dried, filtered and evaporated. 50 parts of 1 H-benzimidazole-1-butanol are obtained as an oily residue.
25 25th
Beispiel 8 Example 8
Ein Gemisch aus 5 Teilen 4-Chlor-l,3-dihydro-3-(3-hydro-xypropyl)-2H-benzimidazol-2-on und 75 Teilen Trichlormethan wird unter Rühren tropfenweise mit 8 Teilen Sulfinyl-30 chlorid versetzt. Nach beendeter Zugabe wird weitere 3 Stunden bei der Rückflusstemperatur gerührt. Sodann wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und eingedampft. Der Rückstand wird in einer geringen Menge 4-Methyl-2-pen-tanon gerührt. Sodann wird das Produkt abfiltriert und 35 getrocknet. Man erhält 3,5 Teile 4-Chlor-3-(3-chlorpropyl)-l,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on. A mixture of 5 parts of 4-chloro-l, 3-dihydro-3- (3-hydro-xypropyl) -2H-benzimidazol-2-one and 75 parts of trichloromethane is mixed dropwise with 8 parts of sulfinyl-30 chloride. After the addition has ended, the mixture is stirred at the reflux temperature for a further 3 hours. The reaction mixture is then cooled and evaporated. The residue is stirred in a small amount of 4-methyl-2-pen-tanone. The product is then filtered off and dried. 3.5 parts of 4-chloro-3- (3-chloropropyl) -1, 3-dihydro-2H-benzimidazol-2-one are obtained.
In entsprechender Weise werden folgende l-(Chloralkyl)-1 H-benzimidazole hergestellt: The following l- (chloroalkyl) -1 H-benzimidazoles are prepared in a corresponding manner:
40 40
45 45
50 50
60 60
65 65
M M
—r —R
n n
R' R '
Base oder Salz Base or salt
F. F.
C6H5-CH2 C6H5-CH2
3 3rd
5-C1 5-C1
Base base
CH3 CH3
3 3rd
5-C1 5-C1
Base base
- -
C2H5 /——\ C2H5 / —— \
3 3rd
5-C1 5-C1
Base base
- -
(iL) (iL)
3 3rd
5-C1 5-C1
HCl HCl
211,7°C 211.7 ° C
\ 1 1 * \ 1 1 *
C6H5-CH2 C6H5-CH2
3 3rd
H H
Base base
112°C 112 ° C
© ©
3 3rd
6-Cl 6-cl
HCl HCl
227,5°C 227.5 ° C
\ ■■■ ■/ \ ■■■ ■ /
C2H5 C2H5
2 2nd
H H
Base base
H H
4 4th
H H
Base base
634317 634317
22 22
Beispiel 9 Example 9
Ein Gemisch aus 113,2 Teilen l,2,4-Trichlor-5-nitro-schen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der ölige Rückstand wird säulenchromatographisch an Kieselgel unter Verwendung eines Gemisches aus Trichlormethan und 5 Prozent Methanol als Elutionsmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen werden gesammelt und das Elutionsmittel abgedampft. Der Rückstand wird mit 2,2'-Oxybispropan verrieben. Das Produkt wird abflltriert und aus einer Mischung von 2,2'-Oxybis propan und 2-Propanol kristallisiert. Man erhält 31,7 Teile A mixture of 113.2 parts l, 2,4-trichloro-5-nitro, dried, filtered and evaporated. The oily residue is purified by column chromatography on silica gel using a mixture of trichloromethane and 5 percent methanol as the eluent. The pure fractions are collected and the eluent is evaporated off. The residue is triturated with 2,2'-oxybispropane. The product is filtered off and crystallized from a mixture of 2,2'-oxybis propane and 2-propanol. 31.7 parts are obtained
3-[(4,5-Dichlor-2-nitrophenyl)-amino]-1 -propanol vom F. 97°C. 3 - [(4,5-dichloro-2-nitrophenyl) amino] -1-propanol, mp 97 ° C.
In entsprechender Weise werden folgende Verbindungen hergestellt: The following connections are made in a corresponding manner:
3-{[2-Nitro-4-(trifluormethyl)-phenyl]-amino}-1 -propanol und 3 - {[2-nitro-4- (trifluoromethyl) phenyl] amino} -1-propanol and
2-{[2-Nitro-4-(trifluormethyl)-phenyl]-amino}-äthanol vom F. 74,9°C. 2 - {[2-Nitro-4- (trifluoromethyl) phenyl] amino} ethanol, mp 74.9 ° C.
Beispiel 10 Example 10
Ein Gemisch aus 39,2 Teilen 3-(2-Nitrophenyl)-amino-l-propanol und 225 Teilen Trichlormethan wird unter Rühren tropfenweise mit 35,7 Teilen Sulfinylchlorid versetzt, wobei unter exothermer Reaktion die Temperatur auf 45°C ansteigt. Nach beendeter Zugabe wird weitere 6 Stunden bei der Rückflusstemperatur gerührt. Sodann wird das Reaktionsgemisch eingedampft. Man erhält 43 Teile (100 Prozent d. Th.) N-(3-ChlorpropyI)-2-nitrobenzolamin als Rückstand. 35.7 parts of sulfinyl chloride are added dropwise to a mixture of 39.2 parts of 3- (2-nitrophenyl) amino-l-propanol and 225 parts of trichloromethane with stirring, the temperature rising to 45 ° C. under an exothermic reaction. After the addition has ended, the mixture is stirred at the reflux temperature for a further 6 hours. The reaction mixture is then evaporated. 43 parts (100 percent of theory) of N- (3-chloropropyl) -2-nitrobenzene amine are obtained as a residue.
In entsprechender Weise werden folgende Verbindungen hergestellt: The following connections are made in a corresponding manner:
N-(3-Chlorpropyl)-2-nitro-4-(trifluormethyl)-benzolamin als Rückstand, 4,5-Dichlor-N-(3-chlorpropyl)-2-nitrobenzol-amin vom F. 78°C und N-(2-Chloräthyl)-2-nitro-4-(trifluor-methyl)-benzolamin. N- (3-chloropropyl) -2-nitro-4- (trifluoromethyl) -benzolamine as residue, 4,5-dichloro-N- (3-chloropropyl) -2-nitrobenzene-amine with melting point 78 ° C and N- (2-chloroethyl) -2-nitro-4- (trifluoromethyl) benzolamine.
Beispiel 11 Example 11
Ein Gemisch aus 21,5 Teilen N-(3-Chlorpropyl)-2-nitro-benzolamin, 22,68 Teilen l-(Diphenylmethyl)-piperazin, 20 Teilen N,N-Diäthyläthanamin und 180 Teilen N,N-Dime thylacetamid wird 6 Stunden gerührt und auf 100°C erwärmt. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch eingedampft und der Rückstand in Wasser aufgenommen. Das ölige Produkt wird mit Trichlormethan extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird aus einer Mischung von 2-Propanol, Äthanol und 2,2'-Qxy-bispropan kristallisiert. Das Produkt wird abfiltriert und getrocknet. Man erhält 15,5 Teile (36,9 Prozent d. Th.) A mixture of 21.5 parts of N- (3-chloropropyl) -2-nitro-benzolamine, 22.68 parts of l- (diphenylmethyl) piperazine, 20 parts of N, N-diethylethanolamine and 180 parts of N, N-dime is thylacetamide Stirred for 6 hours and warmed to 100 ° C. The reaction mixture is then evaporated and the residue is taken up in water. The oily product is extracted with trichloromethane. The extract is dried, filtered and evaporated. The residue is crystallized from a mixture of 2-propanol, ethanol and 2,2'-Qxy-bispropane. The product is filtered off and dried. 15.5 parts (36.9 percent of theory) are obtained
4-(Diphenylmethyl)-N-(2-nitrophenyl)-1 -piperazinpropan-amin-hydrochlorid vom F 228°C. 4- (Diphenylmethyl) -N- (2-nitrophenyl) -1 -piperazinopropane-amine hydrochloride at F 228 ° C.
In entsprechender Weise werden folgende Verbindungen hergestellt: The following connections are made in a corresponding manner:
N-(4,5-DichIor-2-nitrophenyl)-4-(diphenylmethyl)-1 -pipe-razinpropanamin als Rückstand, N- (4,5-dichloro-2-nitrophenyl) -4- (diphenylmethyl) -1-pipe-razinpropanamine as residue,
4-(Diphenylmethyl)-N-[2-nitro-4-(trifluormethyl)-phenyl]-1-piperazinpropanamin vom F. 113,7°C und 4- (Diphenylmethyl) -N- [2-nitro-4- (trifluoromethyl) -phenyl] -1-piperazinopropanamine, mp 113.7 ° C and
4-(DiphenyImethyI)-N-[2-nitro-4-(trifluormethyl)-phenyl]-1-piperazinäthanamin vom F. 152,1°C. 4- (DiphenyImethyI) -N- [2-nitro-4- (trifluoromethyl) phenyl] -1-piperazinethanolamine, mp 152.1 ° C.
Beispiel 12 Example 12
Ein Gemisch aus 15 Teilen 4-(Diphenylmethyl)-N-(2-nitrophenyl)-l-piperazinpropanamin-hydrochlorid in 160 Teilen Methanol wird bei Normaldruck und Raumtemperatur in Gegenwart von 5 Teilen Raney-Nickel als Katalysator hydriert. Nach Aufnahme der berechneten Wasserstoffmenge wird der Katalysator über Filtrierhilfe (Hyflo) filtriert und das Filtrat eingedampft. Der feste Rückstand wird aus einer Mischung von 2-Propanol und 2,2'-Oxybispropan kristallisiert. Das Produkt wird abfiltriert und getrocknet. Man erhält 12 Teile (78,9 Prozent d. Th.) N-2-Aminophenyl)-4-(diphenylmethyl)-1 -piperazinpropanamin-hydrochlorid vom F. 223,1°C. A mixture of 15 parts of 4- (diphenylmethyl) -N- (2-nitrophenyl) -l-piperazinpropanamine hydrochloride in 160 parts of methanol is hydrogenated at atmospheric pressure and room temperature in the presence of 5 parts of Raney nickel as a catalyst. After the calculated amount of hydrogen has been taken up, the catalyst is filtered through a filter aid (Hyflo) and the filtrate is evaporated. The solid residue is crystallized from a mixture of 2-propanol and 2,2'-oxybispropane. The product is filtered off and dried. 12 parts (78.9 percent of theory) of N-2-aminophenyl) -4- (diphenylmethyl) -1 -piperazinopropanamine hydrochloride, melting at 223.1 ° C., are obtained.
In entsprechender Weise werden folgende Verbindungen hergestellt: The following connections are made in a corresponding manner:
4,5-Dichlor-N'-{3-[4-(diphenylmethyl)-l-piperazinyl]-propyl}-l,2-benzoldiamin als öliger Rückstand, 4,5-dichloro-N '- {3- [4- (diphenylmethyl) -l-piperazinyl] -propyl} -l, 2-benzenediamine as an oily residue,
N1-{3-[4-(Diphenylmethyl)-l-piperazinyl]-propyl}~4-(tri-fluormethyl)-l,2-benzoldiamin und N1- {3- [4- (diphenylmethyl) -l-piperazinyl] -propyl} ~ 4- (tri-fluoromethyl) -l, 2-benzenediamine and
N'-{2-[4-(Diphenylmethyl)-1 -piperazinyl]-äthyl)~4-(triflu-ormethyl)-l,2-benzoldiamin als öliger Rückstand. N '- {2- [4- (Diphenylmethyl) -1 -piperazinyl] ethyl) ~ 4- (trifluoromethyl) -1, 2-benzenediamine as an oily residue.
Beispiel 13 Example 13
Ein Gemisch aus 60,5 Teilen l-(3-Chlorpropyl)-l,3-dihydro-3-(l -methyläthenyl)-2H-benzimidazol-2-on, 31,68 Teilen l-(Phenylmethyl)-piperazin, 21,2 Teilen Natriumcar-bonat, 0,1 Teilen Kaliumjodid und 400 Teilen 4-Methyl-2-pentanon wird 20 Stunden unter Verwendung eines Wasserabscheiders gerührt und unter Rückfluss erwärmt. Sodann wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und mit Wasser versetzt. Die Phasen werden abgetrennt. Die organische Phase wird getrocknet, filtriert und eingedampft. Man erhält 70 Teile (100 Prozent d.Th.) 1,3-Dihydro-l-(l-methyläthenyl)-3--(3-[4-(phenylmethy{)-1 -piperazinyI]-propyl}-2H-benzimi-dazol-2-on als Rückstand. A mixture of 60.5 parts of l- (3-chloropropyl) -l, 3-dihydro-3- (l -methylethenyl) -2H-benzimidazol-2-one, 31.68 parts of l- (phenylmethyl) -piperazine, 21 , 2 parts of sodium carbonate, 0.1 part of potassium iodide and 400 parts of 4-methyl-2-pentanone are stirred for 20 hours using a water separator and heated under reflux. The reaction mixture is then cooled and water is added. The phases are separated. The organic phase is dried, filtered and evaporated. 70 parts (100 percent of theory) of 1,3-dihydro-l- (l-methylethenyl) -3 - (3- [4- (phenylmethy {) - 1 -piperazinyI] -propyl} -2H- benzimi-dazol-2-one as residue.
In entsprechender Weise wird 1,3-Dihydro-1 -{2-[4-(phe-nylmethyl)-1 -piperazinyl]-äthyl}-2H-benzimidazol-2-on vom F. 136,5°C hergestellt. In a corresponding manner, 1,3-dihydro-1 - {2- [4- (phenylmethyl) -1-piperazinyl] ethyl} -2H-benzimidazol-2-one of mp 136.5 ° C. is prepared.
Beispiel 14 Example 14
Ein Gemisch aus 70Teilen 1,3-Dihydro-l-(l-methyläthen-yl)-3-{3-[4-(phenylmethyl)-l-piperazinyl]-propyl)~2H-benzi-midazol-2-on in 240 Teilen Äthanol wird unter Rühren mit 55 Teilen 6 n Salzsäure versetzt. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch 2 Stunden bei 40 bis 50°C gerührt und sodann eingedampft. Der Rückstand wird in verdünnter Ammoniaklösung aufgenommen. Das ölige Produkt wird mit Trichlormethan extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet, filtriert und eingedampft. Man erhält 63 Teile (100 Prozent d. Th.) 1,3-Dihydro-1 -{3-[4-(phenylmethyl)-1 -piperazinyl]-propyl)--2H-benzimidazol-2-on als Rückstand. A mixture of 70 parts of 1,3-dihydro-l- (l-methylethen-yl) -3- {3- [4- (phenylmethyl) -l-piperazinyl] propyl) ~ 2H-benzimidazol-2-one in 240 parts of ethanol are mixed with 55 parts of 6N hydrochloric acid with stirring. The reaction mixture is then stirred at 40 to 50 ° C. for 2 hours and then evaporated. The residue is taken up in dilute ammonia solution. The oily product is extracted with trichloromethane. The extract is dried, filtered and evaporated. 63 parts (100 percent of theory) of 1,3-dihydro-1 - {3- [4- (phenylmethyl) -1-piperazinyl] propyl) - 2H-benzimidazol-2-one are obtained as a residue.
Beispiel 15 Example 15
Ein Gemisch aus 63 Teilen 1,3-Dihydro-l-{3-[4-(phenyl-methyl)-l -piperazinyl]-propyl)--2H-benzimidazol-2-on in 400 Teilen Methanol wird bei Normaldruck und bei Raumtemperatur mit 10 Teilen lOprozentigem Palladium-aufAktivkohle als Katalysator hydriert. Nach Aufnahme der berechneten Wasserstoffmenge wird der Katalysator über Filtrierhilfe (Hyflo) abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wird aus einer Mischung von 4-Methyl-2-pentanon und 2-Propanol kristallisiert. Das Produkt wird abfiltriert und getrocknet. Man erhält 29,5 Teile (63 Prozent d.Th.) l,3-Dihydro-l-[3-(l-piperazinyl)-propyl]-2H-benzimi-dazol-2-on vom F. 157,5°C. A mixture of 63 parts of 1,3-dihydro-l- {3- [4- (phenyl-methyl) -l -piperazinyl] -propyl) -2H-benzimidazol-2-one in 400 parts of methanol is at atmospheric pressure and at Room temperature hydrogenated with 10 parts 10% palladium-on-carbon as a catalyst. After the calculated amount of hydrogen has been taken up, the catalyst is filtered off through a filter aid (Hyflo) and the filtrate is evaporated. The residue is crystallized from a mixture of 4-methyl-2-pentanone and 2-propanol. The product is filtered off and dried. 29.5 parts (63 percent of theory) of 1,3-dihydro-l- [3- (1-piperazinyl) propyl] -2H-benzimi-dazol-2-one of mp 157.5 ° are obtained C.
In entsprechender Weise wird 1,3-Dihydro-l-[2-(l-pipera-zinyl)-äthyl]-2H-benzimidazol-2-on vom F. 122,6°C hergestellt. In a corresponding manner, 1,3-dihydro-l- [2- (l-piperazinyl) ethyl] -2H-benzimidazol-2-one with a melting point of 122.6 ° C. is prepared.
Beispiel 16 Example 16
Ein Gemisch aus 20 Teilen Aluminiumchlorid und 100 Teilen Fluorbenzol wird unter Rühren tropfenweise mit 20,5 Teilen 2,4-Dichlorbenzoylchlorid versetzt. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch auf die Rückflusstemperatur erwärmt und 5 Minuten unter Rückfluss gerührt. Sodann wird das Reaktionsgemisch auf zerkleinertes Eis gegossen. Das Produkt wird mit 1,1' -Oxybisäthan extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet und eingedampft. Man erhält 30 20.5 parts of 2,4-dichlorobenzoyl chloride are added dropwise to a mixture of 20 parts of aluminum chloride and 100 parts of fluorobenzene with stirring. When the addition is complete, the mixture is heated to the reflux temperature and stirred under reflux for 5 minutes. The reaction mixture is then poured onto crushed ice. The product is extracted with 1,1'-oxybisethane. The extract is dried and evaporated. You get 30
s s
10 10th
15 15
20 20th
25 25th
30 30th
35 35
40 40
45 45
50 50
55 55
60 60
65 65
23 23
634317 634317
Teile (2,4-Dichlorphenyl)-(4-fluorphenyl)-methanon als öligen Rückstand. Parts (2,4-dichlorophenyl) - (4-fluorophenyl) methanone as an oily residue.
In entsprechender Weise wird (4-Fluorphenyl)-(4-pyri-dinyl)-methanon vom F. 85,5°C hergestellt. In a corresponding manner, (4-fluorophenyl) - (4-pyridinyl) -methanone of mp 85.5 ° C. is produced.
Beispiel 17 Example 17
Ein Gemisch aus 23,4 Teilen (4-Chlorphenyl)-(2-fluor-phenyl)-methanon in 280 Teilen 2-Propanol wird unter Rühren portionsweise mit 3,7 Teilen Natriumborhydrid versetzt. Nach beendeter Zugabe wird weitere 2 Stunden bei der Rückflusstemperatur (±80°C) gerührt. Sodann wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und durch Zusatz von Wasser zersetzt. Das 2-Propanol wird abgedampft und der Rückstand mit Trichlormethan extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet, filtriert und eingedampft. Man erhält 23,6 Teile 4-Chlor-a-(2-fluorphenyl)-benzolmethanol als Rückstand. A mixture of 23.4 parts of (4-chlorophenyl) - (2-fluoro-phenyl) -methanone in 280 parts of 2-propanol is added in portions with 3.7 parts of sodium borohydride. After the addition has ended, the mixture is stirred for a further 2 hours at the reflux temperature (± 80 ° C.). The reaction mixture is then cooled and decomposed by adding water. The 2-propanol is evaporated and the residue extracted with trichloromethane. The extract is dried, filtered and evaporated. 23.6 parts of 4-chloro-a- (2-fluorophenyl) benzene-methanol are obtained as a residue.
In entsprechender Weise werden folgende Verbindungen hergestellt: The following connections are made in a corresponding manner:
2,4-Dichlor-a-(4-fluorphenyl)-benzolmethanol als Rückstand, 2,4-dichloro-a- (4-fluorophenyl) benzene methanol as residue,
a-(4-Fluorphenyl)-4-pyridinmethanol vom F. 138,2°C, a- (4-fluorophenyl) -4-pyridinemethanol, melting point 138.2 ° C,
a-(4-Fluorphenyl)-3-pyridinmethanol-hydrochiorid vom F. 158,3°C und a- (4-fluorophenyl) -3-pyridinemethanol hydrochloride of mp 158.3 ° C and
4-Methoxy-a-[3-(trifluormethyl)-phenyl]-benzolmethanol als Rückstand. 4-methoxy-a- [3- (trifluoromethyl) phenyl] benzene methanol as residue.
Beispiel 18 Example 18
Ein Gemisch aus 22 Teilen 2,4-Dichlor-a-(4-fluorphenyl)-benzolmethanol und 240 Teilen 12 n Salzsäure wird 40 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wird das Reaktionsgemisch auf Eiswasser gegossen. Das Produkt wird mit Trichlormethan extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird destilliert. Man erhält 13,2 Teile 2,4-Dichlor-1-[chlor-(4-fluorphenyl)-methyl]-benzol vom Kp. 146°C/0,15 Torr. A mixture of 22 parts of 2,4-dichloro-a- (4-fluorophenyl) benzene methanol and 240 parts of 12N hydrochloric acid is stirred for 40 hours at room temperature. The reaction mixture is then poured onto ice water. The product is extracted with trichloromethane. The extract is washed with water, dried, filtered and evaporated. The residue is distilled. 13.2 parts of 2,4-dichloro-1- [chloro- (4-fluorophenyl) methyl] benzene, having a boiling point of 146 ° C./0.15 Torr, are obtained.
In entsprechender Weise werden folgende Verbindungen hergestellt: The following connections are made in a corresponding manner:
l-[(x-Chlor-a-(4-methoxyphenyl)-methyl]-3-(trifluor-methyl)-benzol als Rückstand und l - [(x-chloro-a- (4-methoxyphenyl) methyl] -3- (trifluoromethyl) benzene as residue and
1 -[Chlor-(4-methylphenyl)-methyl]-4-fluorbenzol als Rückstand. 1 - [Chloro (4-methylphenyl) methyl] -4-fluorobenzene as a residue.
Beispiel 19 Example 19
Ein Gemisch aus 23,6 Teilen 4-Chlor-a-(2-fluorphenyl)-benzolmethanol in 108 Teilen Benzol wird tropfenweise mit 24 Teilen Sulfinylchlorid versetzt. Nach beendeter Zugabe wird das Reaktionsgemisch auf die Rückflusstemperatur erwärmt und sodann 5 Stunden bei der Rückflusstemperatur und hierauf über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Anschliessend wird das Benzol abgedampft und der Rückstand destilliert. Man erhält 16,5 Teile l-Chlor-4-[a-chlor-a-(2-fluorphenyl)-methyl]-benzol vom Kp. 122 bis 125°C/0,1 Torr. A mixture of 23.6 parts of 4-chloro-a- (2-fluorophenyl) benzene-methanol in 108 parts of benzene is added dropwise with 24 parts of sulfinyl chloride. After the addition has ended, the reaction mixture is heated to the reflux temperature and then stirred for 5 hours at the reflux temperature and then overnight at room temperature. The benzene is then evaporated off and the residue is distilled. 16.5 parts of l-chloro-4- [a-chloro-a- (2-fluorophenyl) methyl] benzene, bp 122 to 125 ° C./0.1 torr, are obtained.
In entsprechender Weise werden folgende Verbindungen hergestellt: The following connections are made in a corresponding manner:
3-[a-Chlor-a-(4-fluorphenyl)-methyl]-pyridin-hydrochlorid als öliger Rückstand, 3- [a-chloro-a- (4-fluorophenyl) methyl] pyridine hydrochloride as an oily residue,
3-[a-Chlor-a-(4-chlorphenyl)-methyl]-pyridin-hydrochlorid als Rückstand, 3- [a-chloro-a- (4-chlorophenyl) methyl] pyridine hydrochloride as residue,
4-[a-Chlor-a-(4-fluorphenyl)-methyl]-pyridin-hydrochlorid vom F. 198 bis 200°C, 4- [a-chloro-a- (4-fluorophenyl) methyl] pyridine hydrochloride, melting point 198 to 200 ° C.,
1 -(Chlorphenylmethyl)-2,3-dimethylbenzol vom Kp. 137°C/0,7 Torr, 1 - (chlorophenylmethyl) -2,3-dimethylbenzene, bp 137 ° C / 0.7 Torr,
1 -(Chlorphenylmethyl)-2,4-dimethylbenzol vom Kp. 137°C/0,7Torr, 1 - (chlorophenylmethyl) -2,4-dimethylbenzene, bp 137 ° C / 0.7 Torr,
2-(Chlorphenylmethyl)-1,4-dimethylbenzol vom 2- (chlorophenylmethyl) -1,4-dimethylbenzene from
Kp. 136°C/0,7 Torr und l-(Chlorphenylmethyl)-2-fluorbenzol vom Kp. 108 bis 109°C/0,4Torr. Bp. 136 ° C / 0.7 torr and l- (chlorophenylmethyl) -2-fluorobenzene of bp. 108 to 109 ° C / 0.4 torr.
5 Beispiel 20 5 Example 20
Ein Gemisch aus 121 Teilen Piperazin, 54 Teilen 3-[a-Chlor-a-(4-chlorphenyi)-methyl]-pyridin-hydrochlorid und 315 Teilen N,N-Dimethylformamid wird 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wird das Reaktionsge-io misch eingedampft. Der Rückstand wird mit 250 Teilen Wasser versetzt. Das Produkt wird mit Methylbenzol extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen und mit lOprozentiger Essigsäurelösung extrahiert. Die saure wässrige Phase wird mit einer 60prozentigen Natriumhydro-ls xidlösung alkalisch gemacht. Sodann wird das Produkt wieder mit Methylbenzol extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet, filtriert und eingedampft. Der ölige Rückstand wird in Äthanol in das Nitrat überführt. Das Salz wird abfiltriert, mit Äthanol und 2,2'-Oxybispropan gewaschen und 20 aus Äthanol kristallisiert. Man erhält 48 Teile l-[a-(4-Chlor-phenyl)-a-(3-pyridinyl)-methyl]-piperazin-trinitrat vom F. 132,9°C. A mixture of 121 parts of piperazine, 54 parts of 3- [a-chloro-a- (4-chlorophenyi) methyl] pyridine hydrochloride and 315 parts of N, N-dimethylformamide is stirred at room temperature for 20 hours. The reaction mixture is then evaporated. 250 parts of water are added to the residue. The product is extracted with methylbenzene. The organic phase is washed with water and extracted with 10% acetic acid solution. The acidic aqueous phase is made alkaline with a 60 percent sodium hydroxide solution. The product is then extracted again with methylbenzene. The extract is dried, filtered and evaporated. The oily residue is converted into the nitrate in ethanol. The salt is filtered off, washed with ethanol and 2,2'-oxybispropane and crystallized from ethanol. 48 parts of l- [a- (4-chlorophenyl) -a- (3-pyridinyl) methyl] piperazine trinitrate of mp 132.9 ° C. are obtained.
In entsprechender Weise werden folgende Verbindungen hergestellt: The following connections are made in a corresponding manner:
25 25th
l-[a-(4-Chlorphenyl)-a-(2-fluorphenyl)-methyl]-piperazin, 1 -[a-(4-Fluorphenyl)-a-(4-pyridinyl)-methyl]-piperazin vom F. 108,4°C, l- [a- (4-chlorophenyl) -a- (2-fluorophenyl) methyl] piperazine, 1 - [a- (4-fluorophenyl) -a- (4-pyridinyl) methyl] piperazine from F. 108.4 ° C,
l-[(2-Chlorphenyl)-(3-chIorphenyl)-methyl]-piperazin, 30 l-[(2-Fluorphenyl)-phenylmethyl]-piperazin-äthandioat (1:1) vom F. 195,5°C, l - [(2-chlorophenyl) - (3-chlorophenyl) methyl] piperazine, 30 l - [(2-fluorophenyl) phenylmethyl] piperazine ethaneioate (1: 1), mp 195.5 ° C,
l-[(4-Fluorphenyl)-(4-methoxyphenyl)-methyl]-piperazin-äthandioat (1:2) vom F. 280,1 °C und l-[(4-Nitrophenyl)-phenylmethyl]-piperazin-dihydrochlorid. l - [(4-fluorophenyl) - (4-methoxyphenyl) methyl] piperazine ethaneioate (1: 2), mp 280.1 ° C and l - [(4-nitrophenyl) phenylmethyl] piperazine dihydrochloride .
35 35
Beispiel 21 Example 21
Ein Gemisch aus 21,5 Teilen Äthyl-4-hydroxy-l-piperidin-carboxylat, 35,2 Teilen Bis-(4-fluorphenyl)-bromäthan und 8,6 Teilen Kaliumcarbonat wird 3 Stunden gerührt und in 40 einem Ölbad auf 140°C erwärmt. Sodann wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und mit Wasser versetzt. Das Produkt wird mit Methylbenzol extrahiert. Der Extrakt wird nacheinander mit Wasser, verdünnter Salzsäure und Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, 45 getrocknet, filtriert und eingedampft. Nach dem Abdestil-lieren eines Vorlaufs bis zum Kp. 143°C/0,5 bis 1 Torr erhält man 29 Teile Äthyl-4-[bis-(4-fluorphenyl)-methoxy]-1-piperi-dincarboxylat als öligen Rückstand. A mixture of 21.5 parts of ethyl 4-hydroxy-l-piperidine carboxylate, 35.2 parts of bis (4-fluorophenyl) bromoethane and 8.6 parts of potassium carbonate is stirred for 3 hours and in an oil bath at 140 ° C warmed. The reaction mixture is then cooled to room temperature and water is added. The product is extracted with methylbenzene. The extract is washed successively with water, dilute hydrochloric acid and sodium bicarbonate solution, dried, filtered and evaporated. After distilling off a first run to the point of 143 ° C./0.5 to 1 torr, 29 parts of ethyl 4- [bis- (4-fluorophenyl) methoxy] -1-piperidincarboxylate are obtained as an oily residue.
In entsprechender Weise wird Äthyl-4-(diphenylmethoxy)-1-piperidincarboxylat vom Kp. 150°C/0,4 Torr hergestellt. In a corresponding manner, ethyl 4- (diphenylmethoxy) -1-piperidinecarboxylate with a bp 150 ° C./0.4 torr is produced.
50 50
60 60
65 65
Beispiel 22 Example 22
Ein Gemisch aus 29 Teilen Äthyl-4-[bis-(4-fluorphenyl)-methoxy]l-piperidincarboxylat, 25 Teilen Kaliumhydroxid, 1 Teil Wasser und 160 Teilen 2-Propanol wird 4 Stunden gerührt und unter Rückfluss erwärmt. Sodann wird das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand mit Wasser versetzt. Das Produkt wird mit Methylbenzol extrahiert. Der Extrakt wird ein paarmal mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der ölige Rückstand wird bei Raumtemperatur in 4-Methyl-2-pentanon und 2-Propanol in das Hydrochlorid übergeführt. Das Salz wird abfiltriert und getrocknet. Man erhält 20,5 Teile (78 Prozent d. Th.) 4-[Bis-(4-fluorphenyl)-methoxy]-piperidin-hydrochlorid vom F. 161,8°C. A mixture of 29 parts of ethyl 4- [bis- (4-fluorophenyl) methoxy] l-piperidinecarboxylate, 25 parts of potassium hydroxide, 1 part of water and 160 parts of 2-propanol is stirred for 4 hours and heated under reflux. The solvent is then evaporated off and water is added to the residue. The product is extracted with methylbenzene. The extract is washed a few times with water, dried, filtered and evaporated. The oily residue is converted into the hydrochloride at room temperature in 4-methyl-2-pentanone and 2-propanol. The salt is filtered off and dried. 20.5 parts (78 percent of theory) of 4- [bis- (4-fluorophenyl) methoxy] piperidine hydrochloride, melting point 161.8 ° C., are obtained.
In entsprechender Weise wird 4-(Diphenylmethoxy)-pipe-ridin-hydrochlorid vom F. 209,8°C hergestellt. In a corresponding manner, 4- (diphenylmethoxy) -pipe-ridine hydrochloride with a melting point of 209.8 ° C. is produced.
634317 634317
24 24th
Beispiel 23 Example 23
Ein Gemisch aus 5,3 Teilen l-(3-Chlorpropyl)-l,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, 5 Teilen l-(Diphenyl-methyl)-piperazin, 6,4 Teilen Natriumcarbonat und 200 Teilen 4-Methyl-2-pentanon wird unter Verwendung eines Wasserabscheiders über Nacht gerührt und unter Rückfluss erwärmt. Nach dem Abkühlen wird mit Wasser versetzt. Die Phasen werden getrennt. Die 4-Methyl-2-pentanon-Phase wird getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird säulenchromatographisch an Kieselgel unter Verwendung eines Gemisches aus Trichlormethan und 5 Prozent Methanol als Elutionsmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen werden gesammelt. Das Elutionsmittel wird eingedampft. Der ölige Rückstand wird aus einer Mischung von 2,2'-Oxy-bispropan und einer geringen Menge 2-Propanol kristallisiert. Das Produkt wird abfiltriert und getrocknet. Man erhält s 2 Teile (23 Prozent d. Th.) l-{3-[4-(Diphenylmethyl)-l-pipe-razinyl]-propyl}-l,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on vom F. 153,6°C. A mixture of 5.3 parts of l- (3-chloropropyl) -l, 3-dihydro-2H-benzimidazol-2-one, 5 parts of l- (diphenyl-methyl) -piperazine, 6.4 parts of sodium carbonate and 200 parts of 4 -Methyl-2-pentanone is stirred using a water separator overnight and heated under reflux. After cooling, water is added. The phases are separated. The 4-methyl-2-pentanone phase is dried, filtered and evaporated. The residue is purified by column chromatography on silica gel using a mixture of trichloromethane and 5 percent methanol as the eluent. The pure fractions are collected. The eluent is evaporated. The oily residue is crystallized from a mixture of 2,2'-oxy-bispropane and a small amount of 2-propanol. The product is filtered off and dried. 2 parts (23 percent of theory) of l- {3- [4- (diphenylmethyl) -l-pipe-razinyl] -propyl} -l, 3-dihydro-2H-benzimidazol-2-one of F are obtained 153.6 ° C.
In entsprechender Weise werden die nachstehend aufgeführten Verbindungen in Form der freien Base oder nach io Behandlung der freien Base mit einer entsprechenden Säure in Form eines Salzes mit einer Säure hergestellt: The compounds listed below are prepared in a corresponding manner in the form of the free base or after io treatment of the free base with a corresponding acid in the form of a salt with an acid:
C,H:„ C, H: "
Ar1 Ar1
Ar3 Ar3
Base oder Salz Base or salt
F., °C F., ° C
H H
5-CI 5-CI
(CH2)3 (CH2) 3
CôHs CôHs
CôHs CôHs
Base base
175 175
H H
6-C1 6-C1
(CH2)3 (CH2) 3
CôHs CôHs
CôHs CôHs
Base base
206,1 206.1
H H
H H
(CH2)2 (CH2) 2
4-F-CôH4 4-F-CôH4
4-F-CôH4 4-F-CôH4
Base 1/2 H2O Base 1/2 H2O
132 132
H H
H H
(CH2)2 (CH2) 2
CôHs CôHs
4-F-C6H4 4-F-C6H4
Base base
172,4 172.4
H H
5-CH3 5-CH3
(CH2)2 (CH2) 2
CôHs CôHs
CôHs CôHs
Base base
214,6 214.6
CH2 = CH2 =
=C(CH3) = C (CH3)
H H
(CH2)3 (CH2) 3
CôHs CôHs
CôHs CôHs
Base base
- -
CH2 = CH2 =
=C(CHa) = C (CHa)
5-CH3 5-CH3
(CH2)3 (CH2) 3
CôHs CôHs
CôHs CôHs
Base base
- -
CH2 = CH2 =
=C(CHj) = C (CHj)
6-CH3 6-CH3
(CH2)3 (CH2) 3
C6H5 C6H5
CôHs CôHs
Base base
- -
H H
H H
(CH2)2 (CH2) 2
CôHs CôHs
CôHs CôHs
Base base
218 218
H H
H H
(CH2)3 (CH2) 3
CôHs CôHs
4-F-CÔH4 4-F-CÔH4
Base base
153,6 153.6
H H
H H
(CH2)3 (CH2) 3
CôHs CôHs
4-C1-CôH4 4-C1-CôH4
Base base
180,2 180.2
H H
H H
(CH2)3 (CH2) 3
4-CL-CôH4 4-CL-CôH4
2-F-C0H4 2-F-C0H4
Base base
136 136
H H
5-C1 5-C1
(CH2)3 (CH2) 3
4-F-CôH4 4-F-CôH4
4-F-C0H4 4-F-C0H4
Base base
205,8 205.8
H H
6-C1 6-C1
(CH2)3 (CH2) 3
4-F-CôH4 4-F-CôH4
4-F-C0H4 4-F-C0H4
Base - H2O Base - H2O
132,9 132.9
H H
H H
(CH2)4 (CH2) 4
CôHs CôHs
CôHs CôHs
Base base
196,6 196.6
H H
6-C1 6-C1
(CH2)2 (CH2) 2
GHs GHs
CôHs CôHs
Base base
204,1 204.1
H H
5-C1 5-C1
(CH2)2 (CH2) 2
C6H5 C6H5
CôHs CôHs
Base base
203,6 203.6
H H
H H
(CH2)4 (CH2) 4
CôHs CôHs
CôHs CôHs
Base 1/2 H2O Base 1/2 H2O
197,8 197.8
CôHs- CôHs-
-CH2 -CH2
H H
(CH2)3 (CH2) 3
CôHs CôHs
CôHs CôHs
2 HCl 2 HCl
199,6 199.6
H H
H H
(CH2)4 (CH2) 4
4-F-CeH4 4-F-CeH4
4-F-C0H4 4-F-C0H4
2HC1-H2Û 2HC1-H2Û
184,4 184.4
ch2= ch2 =
=C(CHj) = C (CHj)
h H
CH2-CH(CH3)-CH2 CH2-CH (CH3) -CH2
4-F-CÔH4 4-F-CÔH4
4-F-CôH4 4-F-CôH4
Base base
- -
CH2= CH2 =
=C(CH3) = C (CH3)
H H
(CH2)3 (CH2) 3
3-Pyridinyl 3-pyridinyl
4-C1-CôH4 4-C1-CôH4
Base base
- -
ch2= ch2 =
=C(CH3) = C (CH3)
h H
(CH2)3 (CH2) 3
4-Pyridinyl 4-pyridinyl
4-F-CôH4 4-F-CôH4
Base base
- -
CH;= CH; =
=C(CH3) = C (CH3)
h H
(CH2)3 (CH2) 3
4-C1-C6H4 4-C1-C6H4
4-OCH3-CôH4 4-OCH3-CôH4
Base base
- -
H H
H H
(CH2)3 (CH2) 3
CeHs CeHs
4-NO2-C0H4 4-NO2-C0H4
Base base
103,6 103.6
CH2 = CH2 =
=C(CHj) = C (CHj)
h H
(CH2)3 (CH2) 3
CsHs CsHs
2-F-CôH4 2-F-CôH4
Base base
- -
h H
H H
(CH2)3 (CH2) 3
4-OCH3-C6H4 4-OCH3-C6H4
4-F-C0H4 4-F-C0H4
Base base
157,4 157.4
H H
H H
(CH2)3 (CH2) 3
CôHs CôHs
4-Br-CôH4 4-Br-CôH4
Base base
189,7 189.7
H H
H H
(CH2)4 (CH2) 4
4-F-CöH4 4-F-CöH4
4-F-C0H4 4-F-C0H4
2 HCl*H2O 2 HCl * H2O
172,9 172.9
1/2 C2H5OH 1/2 C2H5OH
H H
H H
(CH2)3 (CH2) 3
Côhs Côhs
3-C1-CôH4 3-C1-CôH4
Base base
112,7 112.7
H H
7-C1 7-C1
(CHî)3 (CHî) 3
CsHs CsHs
CôHs CôHs
Base base
196,9 196.9
CôHs CôHs
5-C1 5-C1
(CH2)3 (CH2) 3
Côhs Côhs
CôHs CôHs
2HC1-1/2 H2O 2HC1-1 / 2 H2O
184,2 184.2
H H
H H
(CH2)3 (CH2) 3
CsHs CsHs
CôHs CôHs
Base*H20 Base * H20
156,6 156.6
25 25th
634317 634317
Beispiel 24 Example 24
Gemäss Beispiel 23 werden folgende Verbindungen hergestellt: The following compounds are prepared according to Example 23:
1 -[3-{4-[Bis-(4-fluorphenyl)-methyl]-1 -piperazinyl}-propyl]-l,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on vom F. 197,3°C durch Umsetzung von 1,3-Dihydro-1-(3-hydroxypropyl)-2H-benzi-midazol-2-on-mc.;.an-sulfonat mit l-[Bis-(4-fluorphenyl)-methylj-piperazin; 1 - [3- {4- [Bis- (4-fluorophenyl) methyl] -1 -piperazinyl} -propyl] -l, 3-dihydro-2H-benzimidazol-2-one, mp 197.3 ° C Reaction of 1,3-dihydro-1- (3-hydroxypropyl) -2H-benzimidazol-2-one-mc.; An-sulfonate with l- [bis- (4-fluorophenyl) methylj-piperazine;
1 -{3-[4-(Diphenylmethyl)-1 -piperazinyl]-propyl}-1,3-dihydro-3-methyl-2H-benzimidazol-2-on-dihydrochlorid-hydrat vom F. 201,8°C durch Umsetzung von 1,3-Dihydro-1-(3-jodpropyl)-3-methyl-2H-benzimidazol-2-on mit l-(Diphe-nylmethyl)-piperazin; 1 - {3- [4- (Diphenylmethyl) -1 -piperazinyl] -propyl} -1,3-dihydro-3-methyl-2H-benzimidazol-2-one dihydrochloride hydrate of mp 201.8 ° C Reaction of 1,3-dihydro-1- (3-iodopropyl) -3-methyl-2H-benzimidazol-2-one with l- (diphenylmethyl) piperazine;
3-{3-[4-(Dipheiiy.:ixethyl)-l-piperazinyl]-propyl}-2(3H)-ben-zothiazolon-dihydrochlorid-hämihydrat vom F. 186,1°C durch Umsetzung von 3-(3-Brompropyl)-2(3H)-benzothia-zolon mit l-(Diphenylmethyl)-piperazin; und 3-{3-[4-(Diphenylmethyl)-1 -piperazinyl]-propyl}-2(3H)-ben-zoxazolon-dihydrochlorid vom F. 212,4°C durch Umsetzung 20 von 3-(3-Chlorpropyl)-2(3H)-benzoxazolon mit l-(Diphe-nylmethyl)-piperazin. 3- {3- [4- (Dipheiiy.:ixethyl) -l-piperazinyl] -propyl} -2 (3H) -ben-zothiazolone-dihydrochloride hemihydrate of mp 186.1 ° C by reaction of 3- (3rd -Bromopropyl) -2 (3H) -benzothia-zolon with l- (diphenylmethyl) piperazine; and 3- {3- [4- (Diphenylmethyl) -1 -piperazinyl] propyl} -2 (3H) -benzoxazolone dihydrochloride, mp 212.4 ° C, by reaction 20 of 3- (3-chloropropyl) -2 (3H) -benzoxazolone with l- (diphenylmethyl) piperazine.
In entsprechender Weise werden folgende Verbindungen hergestellt: The following connections are made in a corresponding manner:
1 1
(CH2)n—/~Y (CH2) n— / ~ Y
v_y s** v_y s **
CH CH
\ ■ 2 Ar \ ■ 2 ares
15 15
n n
Ar' Ar '
Ar2 Ar2
Base oder Salz Base or salt
F., °C F., ° C
5 5
4-F-C„H4 4-F-C "H4
4-F-COH4 4-F-COH4
2HC1-H20 2HC1-H20
203,7 203.7
4 4th
CôHs CôHs
4-F-C6H4 4-F-C6H4
Base base
172,3 172.3
3 3rd
CôHs CôHs
2-C1-C6H4 2-C1-C6H4
Base base
149 149
3 3rd
3-Cl-C6H4 3-Cl-C6H4
2-C1-C6H4 2-C1-C6H4
Base-mO Base-mO
139,1 139.1
3 3rd
CôHs CôHs
2,4-Cl2-CeH3 2,4-Cl2-CeH3
Base base
160,1 160.1
6 6
CôHs CôHs
CöHs CöHs
Base base
189,7 189.7
6 6
4-F-CôH4 4-F-CôH4
4-F-C«H4 4-F-C «H4
2HC1 2HC1
204,5 204.5
Beispiel 25 Example 25
Ein Gemisch aus 6,95 Teilen 1 -(5-Chlorpentyl)-1,3-dihydro-3-( 1 -methyläthenyl)-2H-benzimidazol-2-on, 5,15 Teilen l-(DiphenyImethyl)-piperazin, 5,30 Teilen Natrium-carbonat, 0,1 Teilen Kaliumjodid und 160 Teilen 4-Methyl-2-pentanon wird unter Verwendung eines Wasserabscheiders über Nacht gerührt und unter Rückfluss erwärmt. Sodann wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und mit Wasser versetzt. Die Phasen werden abgetrennt. Die organische Phase wird getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird 30 Minuten mit 12 Teilen einer Chlorwasserstoffsäurelösung in 40 Teilen Äthanol gerührt und unter Rückfluss erwärmt. Sodann wird das Reaktionsgemisch eingedampft und der Rückstand aus Äthanol kristallisiert. Man erhält 5 Teile (46 Prozent d. Th.) l-{5-[4-(Diphe-nylmethyl)-l-piperazinyl]-pentyl}-l,3-dihydro-2H-benzimi-dazol-2-on-dihydrochIoridhydrat vom F. 215,3°C. A mixture of 6.95 parts of 1 - (5-chloropentyl) -1,3-dihydro-3- (1-methylethenyl) -2H-benzimidazol-2-one, 5.15 parts of l- (diphenyimethyl) piperazine, 5 , 30 parts of sodium carbonate, 0.1 part of potassium iodide and 160 parts of 4-methyl-2-pentanone are stirred overnight using a water separator and heated under reflux. The reaction mixture is then cooled to room temperature and water is added. The phases are separated. The organic phase is dried, filtered and evaporated. The residue is stirred for 30 minutes with 12 parts of a hydrochloric acid solution in 40 parts of ethanol and heated under reflux. The reaction mixture is then evaporated and the residue is crystallized from ethanol. 5 parts (46 percent of theory) of 1- {5- [4- (diphenylmethyl) -1-piperazinyl] pentyl} -1, 3-dihydro-2H-benzimi-dazol-2-one are obtained. dihydrochloride hydrate, mp 215.3 ° C.
25 Beispiel 26 25 Example 26
Ein Gemisch aus 4,9 Teilen l-(3-Chlorpropyl)-lH-benzi-midazol, 5,76 Teilen l-[Bis-(4-fluorphenyl)-methyl]-pipe-razin, 5,3 Teilen Natriumcarbonat, 0,1 Teilen Kaliumjodid und 200 Teilen 4-Methyl-2-pentanon wird unter Verwendung 30 eines Wasserabscheiders 20 Stunden gerührt und unter Rückfluss erwärmt. Sodann wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und mit Wasser versetzt. Die Phasen werden getrennt. Die organische Phase wird getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird aus einer Mischung von 4-Methyl-2-35 pentanon und 2,2'-Oxybispropan kristallisiert. Das Produkt wird abfiltriert und getrocknet. Man erhält 5,5 Teile (59,3 Prozent d. Th.) l-[3-{4-[Bis-(4-fluorphenyl)-methyl]-l-pipera-zinyl}-propyl]-1 H-benzimidazol-hydrat vom F. 108,4°C. In entsprechender Weise werden folgende Verbindungen 40 hergestellt: A mixture of 4.9 parts of l- (3-chloropropyl) -IH-benzimidazole, 5.76 parts of l- [bis- (4-fluorophenyl) -methyl] -pipe-razin, 5.3 parts of sodium carbonate, 0 , 1 part of potassium iodide and 200 parts of 4-methyl-2-pentanone are stirred for 20 hours using a water separator and heated under reflux. The reaction mixture is then cooled and water is added. The phases are separated. The organic phase is dried, filtered and evaporated. The residue is crystallized from a mixture of 4-methyl-2-35 pentanone and 2,2'-oxybispropane. The product is filtered off and dried. 5.5 parts (59.3 percent of theory) of 1- [3- {4- [bis- (4-fluorophenyl) methyl] -1-piperazinyl} propyl] -1 H -benzimidazole are obtained -hydrate of F. 108.4 ° C. The following connections 40 are produced in a corresponding manner:
A3? A3?
^N-CÎT ^ N-CÎT
n 2n v_y \ 4 2 n 2n v_y \ 4 2
Ar* Ar *
M M
R' R '
CnH:n CnH: n
Ar' Ar '
Ar2 Ar2
Base oder Salz Base or salt
F.,°C F., ° C
H H
H H
(CH2)2 (CH2) 2
CôHs CôHs
CôHs CôHs
Base base
192,3 192.3
H H
H H
(CH2)j (CH2) j
CôHs CôHs
3-C1-CôH4 3-C1-CôH4
3HCI.h2o 3HCI.h2o
191,1 191.1
I/2CH3-CHOH-CH3 I / 2CH3-CHOH-CH3
CeHs CeHs
H H
(CH2)3 (CH2) 3
CôHs CôHs
CôHs CôHs
Base base
130,5 130.5
CaHs CaHs
5-C1 5-C1
(CH2)3 (CH2) 3
CôHs CôHs
CôHs CôHs
Base base
143,9 143.9
CôHs CôHs
H H
(CH2)2 (CH2) 2
CeHs CeHs
CôHs CôHs
3HC1.H20 3HC1.H20
198,3 198.3
CôHs CôHs
5-C1 5-C1
(CH2)3 (CH2) 3
CôHs CôHs
CôHs CôHs
Base base
127,8 127.8
GHs-CH2 GHs-CH2
H H
(CH2)3 (CH2) 3
CôHs CôHs
CôHs CôHs
3HC1.3H2Û 3HC1.3H2Û
179,9 179.9
CôHs-CH2 CôHs-CH2
5-C1 5-C1
(CH2)3 (CH2) 3
CôHs CôHs
CôHs CôHs
3HC1.H20 3HC1.H20
198,2 198.2
H H
H H
(CH2)3 (CH2) 3
CôHs CôHs
CôHs CôHs
Base base
132,3 132.3
H H
H H
(CH2> (CH2>
CôHs CôHs
4-F-CôH4 4-F-CôH4
Base base
102,5 102.5
H H
H H
(CH2)3 (CH2) 3
CôHs CôHs
4-C1-CôH4 4-C1-CôH4
Base base
90,8 90.8
634317 634317
26 26
M M
R' R '
OnHzn OnHzn
Ar' Ar '
Ar- Ar-
Base oder Salz Base or salt
F., °C F., ° C
H H H H H H H H
H H
CH3 CH3
CHs CHs
CHs CHs
C2H5 C2H5
C2H5 C2H5
CzHs CzHs
<3> <3>
(£> (£>
H H H H H H H H
H H
H H
H H
5-C1 H H H 5-C1 H H H
5-C1 H 5-C1 H
5-C1 5-C1
6-C1 H 6-C1 H
(CH2)4 (CH2)4 (CH2)4 (CH2) 4 (CH2) 4 (CH2) 4
CH2-CH-CH2 CH2-CH-CH2
I I.
CH3 CH2-CH-CH2 CH3 CH2-CH-CH2
I I.
CH3 (CH2)3 (CH2)3 (CH2)4 (CH2)2 (CH2)3 (CH2> CH3 (CH2) 3 (CH2) 3 (CH2) 4 (CH2) 2 (CH2) 3 (CH2>
(CH2)3 (CH2) 3
(CH2)3 (CH2) 3
(CH2)3 (CH2)3 (CH2) 3 (CH2) 3
CôHs CôHs 4-F-C6H4 CôHs CôHs CôHs 4-F-C6H4 CôHs
4-F-C6H4 4-F-C6H4
CôHs CôHs CôHs CôHs CôHs CôHs CôHs CôHs CôHs CôHs CôHs CôHs
CôHs CôHs
CôHs CôHs
CôHs CôHs CôHs CôHs
CôHs 4-F-C0H4 4-F-CÔH4 CôHs CôHs 4-F-C0H4 4-F-CÔH4 CôHs
4-F-C0H4 4-F-C0H4
CôH5 CôHs CôH5 CôHs CÔH5 CôHs CôH5 CôHs CôH5 CôHs CÔH5 CôHs
CôHs CôHs
CôHs CôHs CôHs CôHs
3-C1-CÔH4 3-C1-CÔH4
Base Base Base Base Base Base
3HCII/2H2O 3HCII / 2H2O
3HCII/2H2O 3HCII / 2H2O
Base base
3 HCl H2O Base 3 HCl H2O base
3 HCl H2O 3HC1H2O 3 HCl H2O 3 HCl H2O 3HC1H2O 3 HCl H2O
Base base
Base base
Base base
3HC1.2H20 3HC1.2H20
106 114,9 86,3 237,3 106 114.9 86.3 237.3
223,4 223.4
121,2 121.2
226.4 118,7 226.4 118.7
208.5 224,5 233,1 208.5 224.5 233.1
106,5 106.5
114,9 114.9
173,6 '182,9 173.6 '182.9
Beispiel27 t B Example 27 t B
Gemäss Beispiel 26 wird durch Umsetzung von 3-[2-(Me- According to Example 26, by reacting 3- [2- (Me-
thylthio)-! H-benzimidazol-l-yl]-propyl-methansulfonat mit l-(DiphenyImethyl)-piperazin 1 -{3-[4-(DiphenyImethyl)-1 - 35 piperazinyl]-propyl}-2-(methylthio)-1 H-benzimidazol-trihy-drochlorid-hydrat vom F. 203,4°C hergestellt. thylthio) -! H-benzimidazol-l-yl] propyl methanesulfonate with l- (diphenyimethyl) piperazine 1 - {3- [4- (diphenyimethyl) -1 - 35 piperazinyl] propyl} -2- (methylthio) -1 H- Benzimidazole trihy-hydrochloride hydrate of F. 203.4 ° C produced.
Beispiel 28 Example 28
Ein Gemisch aus 4,8 Teilen 1 -(3-Chlorpropyl)-1,3- 40 A mixture of 4.8 parts of 1 - (3-chloropropyl) -1,3- 40
dihydro-2H-benzimidazol-2-on, 6,1 Teilen 4-(Diphenylme-thoxy)-piperidin-hydrochlorid, 7,5 Teilen Natriumcarbonat und 200 Teilen 4-Methyl-2-pentanon wird unter Verwendung eines Wasserabscheiders über Nacht gerührt und unter Rückfluss erwärmt. Sodann wird das Reaktionsgemisch abgekühlt 45 und mit Wasser versetzt. Die Phasen werden getrennt. Die 4-Methyl-2-pentanon- Phase wird getrocknet, filtriert und eingedampft. Der ölige Rückstand wird säulenchromatogra-phisch an ICieselgel unter Verwendung eines Gemisches aus Trichlormethan und 5 Prozent Methanol als Elutionsmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen werden gesammelt und das Elutionsmittel wird eingedampft. Der Rückstand wird aus 4-Methyl-2-pentanon kristallisiert. Man erhält 4,2 Teile (48 Prozent d. Th.) l-{3-[4-(Diphenylmethoxy)-l-piperidinyl]-propyl}-l,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on vom F. 149,2°C. dihydro-2H-benzimidazol-2-one, 6.1 parts of 4- (diphenylmethoxy) piperidine hydrochloride, 7.5 parts of sodium carbonate and 200 parts of 4-methyl-2-pentanone are stirred overnight using a water separator and heated under reflux. The reaction mixture is then cooled 45 and water is added. The phases are separated. The 4-methyl-2-pentanone phase is dried, filtered and evaporated. The oily residue is purified by column chromatography on silica gel using a mixture of trichloromethane and 5 percent methanol as the eluent. The pure fractions are collected and the eluent is evaporated. The residue is crystallized from 4-methyl-2-pentanone. 4.2 parts (48 percent of theory) of l- {3- [4- (diphenylmethoxy) -l-piperidinyl] -propyl} -l, 3-dihydro-2H-benzimidazol-2-one of F. 149.2 ° C.
In entsprechender Weise werden folgende Verbindungen hergestellt: The following connections are made in a corresponding manner:
1 1
Ar' Ar '
Ar3 Ar3
Base oder Salz F., °C Base or salt F., ° C
SS SS
HN^N- HN ^ N-
^ Ar ^ Ar
B-(CH2)n~N~y°~CH B- (CH2) n ~ N ~ y ° ~ CH
x Ar x ar
CôHs CôHs
CôHs CôHs
HCl HCl
253,1 253.1
4-F-C0H4 4-F-CôH4 HCl 1/2 167,2 H2O 4-F-C0H4 4-F-CôH4 HCl 1/2 167.2 H2O
4-F-C0H4 4-F-C0H4 HCl 1/2 251,4 H2O 4-F-C0H4 4-F-C0H4 HCl 1/2 251.4 H2O
CôHs CôHs
CôHs CôHs
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CôHs CôHs
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