KR850001035B1 - 피페리딘 유도체의 제조방법 - Google Patents
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Abstract
내용 없음.
Description
본 발명은 향정신형 약물, 특히 항우울제로 유용한 다음 일반식(I)의 피페리딘 화합물 및 이의 산부가염의 제조방법에 관한 것이다.
상기식에서,
점선은 임의의 결합을 나타내고 :
Ar은 일반식(Ia)의 환 시스템을 나타내며 :
(상기식에서,
Q는 O, S, -CR7=CR8-, -N=CR8- 또는 -N=N-이고, R4, R5및 R6및 존재하는 경우에는 R7및 R8은 각각 수소, 또는 할로겐, 저급알킬, 저급알케닐, 저급알콕시, NO2, NH2, 할로-저급알킬, 하이드록시 저급알킬, 아미노 저급알킬, 치환된 아미노, 저급알콕시카보닐, 시아노, CONH2및 하이드록시 중에서 선택된 치환체이거나 또는 R4및 R5가 인접할 경우 또는 R6및 R8이 인접할 경우 R4및 R5또는 R6및 R8은 이들이 결합된 탄소원자와 함께, 임의로 상기에서 정의된 치환체 1개 이상을 함유하는, 융합된 5 또는 6원 카보사이클 또는 헤테로사이클 환을 나타낸다).
R은 임의 치환된 아릴 또는 헤테로 아릴이거나 C5내지 C7의 사이클로 알킬 라디칼이고 :
R1, R2, R3및 R9는 각각 수소 또는 저급알킬 그룹이며 :
n는 0 또는 1이고 :
X는 =O 또는 =S이며 :
Y는 -O-또는 결합을 나타내고 :
Z는 -CO- 또는 -CH2-인데, 단,
Ar이 비치환된 페닐이고 R9가 수소이면 Y는 -O-이며, Z가 -CH2-이고 Ar이 치환될수 있는 페닐 또는 피리딜 그룹이면 R1은 수소이다.
본 명세서에서 알킬 또는 알콕시에 관련된 "저급"이란 C1내지 C6, 특히 C1내지 C4의 그룹을 나타낸다. "치환된 아미노"에는 알킬-또는 디알킬-아미노, 아실아미노, 예를들어 저급 알킬카보닐아미노, 우레이도 또는 설포닐아미노(예 : 저급알킬설폰아미노 또는 디-저급-알킬설포닐아미노)등이 있다.
저급알킬 그룹의 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 3급-부틸, 네오-펜틸 및 n-헥실이 있다. 저급알콕시로는 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, 부톡시 및 헥스옥시가 있으며 사이클로알킬 그룹으로는 사이클로헥실 및 사이클로펜틸이 있다.
"하이드록시 저급알킬"에는 HO(CH2)m-(여기서, m은 1내지 4의 정수이다) 그룹, 예를들어 하이드록시 메틸 또는 하이드록시에틸 그룹이 있다.
저급 알킬아미노와 디-저급알킬아미노에는 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노, 이소프로필아미노 및 부틸아미노가 있다.
저급 알케닐 그룹으로는 비닐, 프로페닐, 부트-1-에닐 및 부트-2-에닐이 있다.
할로 저급 알킬그룹으로는 클로로에틸 및 트리플루오로메틸이 있다.
"아미노알킬"에는 NH2(CH2)m-그룹(여기서, m은 1내지 4의 정수이다). 예를들어 아미노메틸, 아미노에틸이 있다.
저급 알콕시카보닐 그룹의 예로는 메톡시 및 에톡시 카보닐이 있다. 바람직한 할로겐 치환체는 염소와 브롬이다. Q가 O 또는 S일 때, Ar그룹의 예로는
특히 푸란-2-일, 티오펜ㅈ-2-일, 벤조[b]푸란-3-일, 벤조[b]-티오펜-3-일이 있다.
Q가 -CR7=CR8-일 때 Ar그룹의 예로는
등이 있다.
Q가 -N=CR8-일 때, Ar그룹의 예로는
들 수 있으며,
Q가 -N=N-일 때, Ar그룹의 예로는
을 들 수 있다.
Ar이 일치환페닐 또는 피리딜 그룹일 경우의 예로는 4-3급-부틸페닐, 4-큐메닐, 4-n-부톡시페닐, 4-니트로페닐, 4-디메틸아미노 페닐, 3-비닐페닐, 3-메틸피리드-2-일, 4-메틸피리드-2-일, 4-메틸피리드-3-일, 4-클로로피리드-2-일, 2-메틸피리드-4일 또는 2-브로모피리드-4-일이 있다.
Ar이 다치환페닐 또는 피리딜 그룹일 경우의 예로는 3,4-디클로로페닐, 3,4,5-트리메틸페닐 : 3,4,5-트리메톡시페닐 : 3,4-디클로로-2-메틸페닐 : 2,3-디에틸페닐, 3-메틸-4-비닐페닐, 2,4-디클로로피리드-6-일, 2,4-디메틸피리드-6-일이 있다. Ar이 융합된 5- 또는 6-원 카보사이클 또는 헤테로사이클환을 함유하는 페닐일 경우의 예로는 나프트-1-일 : 나프트-2-일 : 벤조[1,4]디옥산-6-일 : 3,4-메틸렌-디옥시페닐 : 1,2,3,4-테트라하이드로나프트-6-일 : 1,4-디하이드로나프트-6-일 : 벤조[b]티오펜-6-일 : 인돌-6-일 : 벤조[b]푸란-6-일 : 퀴놀-6-일 및 퀴놀-5-일이 있다.
Ar이 융합된 5- 또는 6-원 카보사이클 또는 헤테로사이클환을 함유하는 리피딜일 경우의 예로는 퀴놀-4-일, 퀴놀-2-일, 5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀-4-일 또는 5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀-2-일이 있다. 이와 같은 그룹 중 융합된 환이 치환된 경우의 예로는 6-메톡시-나프트-2-일, 7-메톡시-나트트-2-일 및 4-메틸나프트-2-일이 있다. 융합된 헤테로사이클 "Ar"환중 바람직한 것은 산소, 질소 또는 황을 헤테로원자로 함유하는 것이다.
R은 페닐과 같은 아릴 라디칼을 나타내는데, 예를들어 R4에서 열거한 치환체 예를들어 메틸(예 : 4-메틸), 에틸, 프로필, 니트로(예 : 3- 또는 4-니트로), 하이드록시(예 : 4-하디드록시)-메톡시, 에톡시, 불소, 브롬 또는 염소(예 : 3,4-디클로로) 등에 의해 치환될 수 있다. R을 나타내는 헤테로 아릴 라디칼로는 티에닐(예 : 티엔-2-일), 푸릴(예 : 푸르-2-일) 및 피리딜(예 : 피리드-2-일), 푸릴(예 : 푸르-2-일) 및 피리딜(예 : 피리드-2-일)이 있으며, 이 라디칼들은 Ar기의 페닐에서 상기 기술한 바와같이 치환될 수 있다.
Ar로서 바람직한 것은 하나 이상의, C2이상의 알킬 도는 알콕시 그룹으로 치환된 페닐로서 예를 들면 4-에틸페닐, 3,4-디메틸페닐, 3,4-디메톡시페닐이거나, 융합된 5- 또는 6-원 카보사이클환을 함유하는 페닐로서, 예를들면 임의로 저급알킬, 저급알콕시, 할로겐, 니트로, 트리플루오로메틸, 아미노, 저급알킬아미노(예 : 메틸아미노), 디저급알킬 아미노(예 : 디메틸 아미노) 또는 시아노로 치환된 나프트-1-일, 나프트-2-일 등이다.
바람직하게는 n은 0이고, R9는 수소 또는 메틸이며, R1은 수소이고, X는 산소이다.
바람직하게는 Z는 -CO-이고, R은 페닐 또는 4-위치에서 저급알콕시, 예를들어 메톡시로 치환된 페닐이며, Y는 직접 결합이다.
Z가 -CH2-일 경우, R은 페닐이 바람직하다.
본 발명의 화합물 중 바람직한 것들은 다음과 같다 :
1-벤조일-3-[1-(나프트-2-일메틸) 피페리드-4-일] 우레아 :
1-벤조일-3-[1-(나프트-일메틸) 피페리드-4-일] 우레아 :
1-벤조일-3-[1-(4-이소프로필벤질) 피페리드-4-일] 우레아 :
1-벤조일-3-[1-(5,6,7,8-테트라하이드로나프트-2-일메틸) 피페리드-4-일] 우레아 :
1-벤조일-3-[1-(3,4-디메틸벤질 피페리드-4-일] 우레아 :
1-벤조일-3-[1-(인단-5-일메틸) 피페리드-4-일] 우레아 :
1-벤조일-3-[1-(1-(나프트-2-일)에틸) 피페리드-4-일] 우레아 및 1-벤조일-3-[1-(4-에틸벤질) 피페리드-4-일] 우레아 :
산부가염의 예로는 무기 및 유기산 특히 약학적으로 무독한 산으로부터 형성된 염, 예를 들어 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요다이드, 설페이트, 니트레이트, 포스페이트, 설포네이트(예 : 메탄설포네이트 및p-톨루엔설포네이트), 아세테이트, 말리에이트, 시트레이트, 푸마레이트, 타타레이트, 말로네이트 및 포스페이트가 있다.
본 발명의 일반식(I) 화합물은p-클로로암페타민(pCA)으로 유도된 기능항진을 억제하는 능력 및/또는 5-하이드로시트립타민(5-HT)이 두뇌 박편(brain slices)에 흡수되는 것을 억제하는 능력을 시험함으로써 향정신작용을 시험한다.
p-클로로암페타민으로 유도된 기능항진을 억제하는 능력을 시험하기 위해 다음 시험방법을 사용한다 :
4마리씩의 암컷마우스(20내지 24g)로 구성된 3개군에 시험화합물(50mg/kg, 경구)을 투여하고, 제4군에는 통용량의 위약을 투여한다. 30분후, 시험동물 모두에게 20mg/kg의p-클로로암페타민(pCA)을 복강내 투여한다. 각군의 마우스를 즉시 활성 모니터내의 사각 플라스틱 우리에 넣고 pCA를 투여하고 10 내지 30분후에 걸쳐 이들의 운동성을 기록한다. 이 과정을 3회 더 반복하여 4개군의 마우스를 각 처리시마다 사용하고 각 활성 모니터를 모든 처리시에 차례로 사용한다.
pCA로 유도된 기능항진의 억제는 다음과 같이 계산한다.
상기식에서 C=pCA를 투여하고 10 내지 30분후 대조군의 평균활성
T=pCA를 투여하고 10 내지 30분후 처리군의 평균활성
이 시험은 5-하이드록시트립타민 흡수 억제제인지를 조사하는 생체내 선별법으로 사용된다.
50%이상 억제하는 화합물을 특히 중요한 것으로 간주한다. 이러한 시험에서는 다음과 같은 화합물이 특히 활성이 있다.
화합물 pCA로 유도된 기능항진에 대한 억제 %
1-벤조일-3-[1-나프트-2-일메틸)- 67.5%
피페리드-4-일] 우레아
1-벤조일-3-[1-(나프트-1-일메틸)- 56.4%
피페리드-4-일] 우레아
1-벤조일-3-[1-(4-이소프로필벤질)- 49%
피페리드-4-일] 우레아
1-벤조일-3-[1-(5,6,7,8-테트라하이드로- 69.4% 73.5%
나프트-2-일메틸)피페리드-4-일] 우레아
1-벤조일-3-[1-(3,4-디메틸벤질- 68.9%
피페리드-4-일] 우레아
1-벤조일-3-[1-(인단-5-일메틸)- 59.3%
피페리드-4-일] 우레아
1-벤조일-3-[1-(1-나프트-2-일)에틸]- 71.7%
피페리드-4-일] 우레아
1-벤조일-3-[1-(4-에틸벤질)-피페리드-4-일] 72.9%
우레아
5-하이드록시트립타민(5-HT)이 두뇌박편에 흡수되는 것을 억제하는 일반식(I) 화합물의 능력을 다음과 같은 방법으로 시험하였다 :
래트의 뇌로부터 준비된 대뇌피질 박편에 5-하디드록시트립타민의 뉴우런성 흡수에 대한 시험화합물의 효과를 스나이더 그린 및 헨들리(Snyder, Green Hendley)에 의해 기술된 "래트 두죄의 서로 다른 부위로부터 준비된 박편내로의 H3-노르에피네프린의 축적동력학" [참조 J. Pharm. exp. Therap 164 : 90-102(1968)]의 방법에 의해 측정한다. 시험화합물과 표준시약 이미 프라민에 대하여 농도-반응 곡선을 얻는다. 시험화합물의 효능을 이미 프라민의 효능에 대한 비율로 나타낸다. 따라서 시험화합물의 효율은로 나타낸다.
50% 억제를 나타내지 못하는 화합물은 불활성인 것으로 간주한다.
이러한 시험에서 상기의 1-벤조일-3-[1-(나프트-2-일메틸)피페리드-4-일]우레아의 효율은 8.8(이미프라민-1.0)로서 특히 활성이 높았다.
본 발명의 화합물이 생체내에서 5-HT 흡수를 억제하는 작용은 5-하이드록시-L-트립토판(5-HTP)으로 유도된 행동증후군과 관련된 방법에 의해 입증할 수 있다. 다량의 5-HTP를 마우스에 투여하면 진전, 뒷다리외전, 편두경련 및 앞발바닥 튀기기와 같은 행동증후군을 나타낸다. 래트는 이러한 현상외에도 머리 연출 및 선회동작을 나타낸다. 다음의 시험에서는 마우스에서 상기 현상중 적어도 3가지, 래트에게서 이러한 현상 중 적어도 4가지가 나타날 때 증상이 있는 것으로 간주한다. 동물들에게 저용량의 5-HTP를 투여했을 때, 그 자체로는 상기의 증후를 나타내지 않으나 5-HT 흡수 억제제로 전처리함으로써 증후가 나타날 수 있다. 따라서 이 시험은 생체내의 5-HT 흡수 억제를 확인하는 시험으로 사용할 수 있다.
a) 마우스에서의 용량/반응연구
각 용량당 12마리의 암컷 마우스(18 내지 22g)로 구성된 군(6마리씩의 아군 2)을 사용하며 각군을 시험기간동안 분리된 우리에서 사육한다. 각 시험화합물 또는 위약(0.5% HPMC)을 마우스에게 경구 투여하고 30분후에 역치용량(80mg/kg 복강내)의 5-HTP를 누여한 후 투시가능한 실린더(직경 12")에 넣는다. 20분후 이 마우스에서 상기 증상의 발현여부를 5분간 관찰한다.
50%의 마우스에게서 증상이 나타난 용량을 리취필드와 윌콕슨(Litchfield and Wilcoxon J. Pharm. Exp. Ther. 96. 99-113(1949))의 방법으로 계산한다.
b) 래트에서의 용량/반응연구
6마리의 숫컷 래트(150g)로 구성된 군에 HPMC에 현탁시킨 시험화합물을 투여한다. 30분후 5-HTP(70mg/kg 복강내)를 투여하고 투여한지 20 내지 35분후 사이에 증상의 수/래트를 기록한다. 그 결과에 대하여 선형회귀 분석하고 그로부터 ED50을 계산해 낸다.
1-벤조일-3-[1-(나프트-2-일메틸)-피페리드-4-일]우레아(A)와 항우울제인 클로미프라민으로부터 얻은 결과는 다음과 같다.
본 발명은 일반식(VII) 또는 (VIII)의 화합물을 환원시켜 일반식(I)의 화합물 및 그의 산부가염을 제조하는 방법에 관한 것이다.
상기식에서,
n, Ar, X, Y, Z, R, R1, R2, R3및 R9는 상기 정의된 바와 같고 :
예를 들어 X=0일 때, 라니닉켈이나 백금촉매의 존재하에 촉매적 수소화를 수행하면 일반식(I)의 피페리딘 화합물이 수득된다. 환원반응은 또한 영국 특허 제1542137호에 기술된 방법에 의하여 수행할 수도 있다. 이 환원반응에서는 탄소수 3 내지 5의 2급 알칸올, 예를 들어 이소프로판올 중에서 알칼리금속 보로하이드라이드를 사용한다. 이와는 달리 일반식(VIII)의 화합물은 메탄올 중에서 알칼리금속 보로하이드라이드를 사용하여 환원시켜 일반식(I)의 데하이드로피페리딘 화합물을 제조하기도 한다.
반응성의 치환체 그룹을 함유하는 일반식(I)의 화합물은 통상의 방법에 의해 일반식(I)의 다른 화합물로 전환시킬 수 있다. 예를들어, Ar이 방향족 환상에 저급알콕시 또는 아릴 저급 알콕시 치환체를 함유하는 그룹일 경우에는 탈 알킬화시켜 Ar이 하이드록시 치환체를 함유하는 일반식(I)의 상응하는 화합물을 생성시킨다. Ar이 방향족 환상에 니트로를 함유하는 그룹일 경우환원(예 : 촉매적 수소화)시켜 니트로 그룹을 아미노 그룹으로 전환시킬 수 있다. 이 아미노 그룹은 아실화시킬 수 잇다.
상기의 각 반응들은 산부가염을 유리염기로 또는 역으로 전환시키는 단계를 포함할 수 있다. 피페리딘환의 3급 질소는 임의의 후처리 단계에 의해, 예를들면 알킬 또는 아릴저급 알킬할라이드, 예를 들어 메틸요다이드, 벤질클로라이드를 사용하여 4급화 시킬 수 있다.
일반식(VIII)의 화합물은 일반식(III)의 화합물을 일반식(XIV)의 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다.
상기식에서,
W는 할로겐, 특히 브롬이고:
Ar, Y, X, n, R, R1, R2, R3, R9및 Z는 사기 정의된 바와 같다.
약학적 조성물은 일반식(I)의 화합물을 활성성분으로 함유한다. 필요한 경우, 활성성분은 미세하게 분쇄할 수 있다. 이 조성물은 활성성분 외에도 약학적으로 무독한 담체를 함유한다. 이 조성물에는 본 분야에 알려진 적절한 담체는 모두 사용할 수 있다. 담체는 고체, 액체, 또는 액체와 고체의 혼합물일 수 있다. 고체형 조성물로는 산제, 정제 및 캅셀제가 있다. 고체담체는 향미제, 활탁제, 가용화제, 현탁제, 결합제 또는 정제-붕해제 등으로 작용하는 물질 한가지 이상이며 이들은 또한 캅셀충진 물질로도 사용될 수 있다. 산제에 있어서 담체는 미세하게 분산된 고체로서 역시 미세하게 분산된 활성물질과 혼합하여 사용한다. 정제에서는 활성성분을 필요로 하는 결합성을 가지는 담체와 적절한 비율로 혼합하고 원하는 형태 및 크기로 타정한다. 산제 및 정제는 바람직하게 5 내지 99%, 특히 10 내지 80%의 활성성분을 함유한다.
적합한 고체담체에는 탄산마그네슘, 스테아르산마그네슘, 탈크, 서당, 락토즈, 펙틴, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸 셀룰로즈, 나트륨 카복시메틸셀룰로즈, 저융점 왁스 및 코코아 버터 등이 있다. 이 "조성물"에는 활성성분과 담체로서로의 캅셀충진 물질로 구성된 캅셀로서 활성성분(담체를 함유하거나 함유하지 않은)이 담체로 둘러싸인, 즉 담체와 결합된 제제도 포함된다. 이와 유사하게 카시에도 포함된다.
멸균액 형태의 조성물에는 멸균용액, 현탁제, 유제, 시럽제 및 엑릭서제가 있다. 활성성분은 약학적으로 무독한 액체 담체, 예를들어 멸균수, 멸균 유기용매 또는 이들의 혼합물 중에 용해 또는 현탁시킬 수 있다. 바람직하게는 액체담체는 비경구 투여에 적합한 것이 좋다. 활성성분이 용해성이 높으면 생리식염수를 담체로 사용할 수 있다. 활성성분이 생리식염수에 난용성이면 적절한 유기용매, 예를 들어 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌글리콜의 수용액에 용해시키기도 한다. 10 내지 75중량%의 글리콜을 함유하는 수성 프로필렌글리콜이 일반적으로 적합하다. 또한 미세하게 분산된 활성성분을 전분 또는 나트륨 카복시메틸 셀룰로즈 수용액, 또는 적절한 오일, 예를 들어 땅콩 기름에 분산시켜 조성물을 제조할 수 있다. 멸균용액 또는 현탁액인 액상 약학적 조성물은 근육내, 복강내 또는 피하주사하여 사용할 수 있다. 대개의 경우 이 화합물들은 경구 투여로 활성이 나타나므로 액체 또는 고체 조성물의 형태로 경구 투여할 수 있다.
바람직하게는 약학적 조성물은 단위 용량형인 것이 좋다. 이러한 제형에 있어서 조성물은 활성성분을 적량 함유하는 단위 용량으로 다시 나눈다. 이 단위 용량형은 포장된 조성물, 조성물을 일정량 함유하는 포장, 예를 들어 포장된 산제, 바이알 또는 앰플 등일 수 있다. 이 단위 용량형으로는 캅셀, 카시에 또는 정제 또는 이들 중 몇가지가 포장된 형태가 있다. 조성물의 단위 용량 중의 활성성분의 분량은 약 5mg 내지 500mg의 범위내에서 필요정도 및 활성성분의 활성도에 따라 변화시킬 수 있다.
본 발명의 화합물의 사용량은 치료할 동물 및 우울증의 정도 및 성질에 따라 다르다. 대형동물(체중 약 70kg)에게는 경구 투여량이 바람직하게는 약 5 내지 75mg이고, 가장 바람직하게는 약 10 내지 25mg/4시간(또는 필요에 따라)이다. 비경구 투여시에는 약 2 내지 35mg이 바람직하다. 이 치료방법은 처음에는 저용량으로 시작하여 원하는 항우울효과가 나타날 때 까지 점차로 분량을 증가시키는 것이 이상적이다.
다음 실시예는 본 발명을 상술하는 것이다.
[실시예 1]
1-벤조일-3-[1-(나프트-2-일메틸)피페리드-4-일]-우레아
2-브로모메틸나프탈렌을 아세토니트릴용매 중에서 4-벤조일 우레이도피리딘과 같이 가열하여 1-벤조일 3-[1-(나프트-2-일메틸)-4-피리디늄] 우레아 브로마이드를 수득한다 (융점 247 내지 248℃). 이 화합물을 이소프로필 알코올 중에서 나트륨 보로하이드-라이드와 같이 환류시켜 표제화합물을 수득한다.
HCl헤미하이드레이트 염의 융점=232 내지 234℃
[실시예 2]
1-벤조일-3-[1-(나프트-2-일메틸)-3,4-데하이드로피페리드-4-일] 우레아
a) 1-벤조일-3-[1-(나프트-2-일메틸)-4-피리디늄]우레아 브로마이드를 메탄올 용매중에서 나트륨 보로하이드라이드로 환원시켜 표제화합물을 수득한다.
쿼터하이드레이트의 융점=191 내지 193℃
b) 다음에 이 화합물을 이소프로필 알콜올 중에서 나트륨 보로하이드라이드와 같이 환류시킴으로써 환원시켜, 1-벤조일-3-[1-(나프트-2-일메틸)피페리드-4-일]우레아를 수득할 수 있다.
[실시예 3 내지 42]
실시예 1의 방법으로 W가 염소 또는 브롬인 적절한 일반식(III)의 화합물을 4-벤조일우레이드 피페리딘과 반응시킨 다음 생성물을 환원시켜 일반식(I)의 다음 화합물들을 수득한다.
[실시예 43 내지 47]
실시예 1과 유사한 방법으로 2-브로모메틸 나프탈렌을 각각 다음의 우레아 : 즉
4-[3,4-디메틸벤조일우레이도] 피페리딘
4-[3-트리플루오로 메틸벤조일우레이도] 피페리딘
4-[4-니트로벤조일우레이도] 피페리딘
4-[(피리드-4-오일)우레이도] 피페리딘 및
4-[p-플루오로벤조일 우레이도] 피리딘과 반응시켜 다음 화합물들을 수득한다.
Claims (1)
- 일반식(VII) 또는 (VIII)의 화합물을 환원시킴을 특징으로 하여 일반식(I)의 화합물 및 그의 산부가염을 제조하는 방법.상기식에서,Ar은 할로겐, 저급알킬, 저급알콕시, NO2, NH2, 할로-저급알킬, 치환된 아미노, 저급알콕시카보닐, 시아노 또는 하이드록시로 치환될 수 있는 나프틸, 테트라하이드로나프틸, 페닐, 1,4-벤조디옥사닐, 인다닐, 퀴놀린, 퀴녹살리닐, 피리딜, 벤조푸라닐, 신놀릴 또는 이소퀴놀릴이며 ;R은 임의 치환된 페닐, 티에닐 또는 피리딜이고 ;R1, R3및 R9은 각각 독립적으로 수소 또는 저급알킬이며 ;R2는 수소이고 ;n은 0 또는 1이며 ;X는 =O 또는 =S이고 ;Y는 -O- 또는 직접 결합을 나타내며 ;Z는 -CO- 또는 -CH2-인데, 단 Ar이 비치환된 페닐이고 R9가 수소이면 Y는 -O-이며, Z가 -CH2-이고 Ar이 치환될 수 있는 페닐 또는 피리딜 그룹이면R1은 수소이고 ;
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