PL128510B1 - Method of obtaining new piperidine derivatives - Google Patents
Method of obtaining new piperidine derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- PL128510B1 PL128510B1 PL1981234317A PL23431781A PL128510B1 PL 128510 B1 PL128510 B1 PL 128510B1 PL 1981234317 A PL1981234317 A PL 1981234317A PL 23431781 A PL23431781 A PL 23431781A PL 128510 B1 PL128510 B1 PL 128510B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- urea
- benzoyl
- piperidyl
- model
- naphthyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/56—Nitrogen atoms
- C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych piperydyny. Bardziej szczegó¬ lowo wynalazek dotyczy piperydynomoczników, tio¬ moczników i guanidyn, które wykazuja aktywnosc farmakologiczna, zwlaszcza aktywnosc psychotro¬ powa w standardowych testach farmakologicznych, a zwlaszcza uzyteczna potencje przeciwdepresyjna.Ogólnie zwiazki te sa specyficznymi inhibitorami 5-hydroksytryptaminy in vitro oraz in vivo i dla¬ tego tez moga byc równiez uzyteczne do innych zastosowan terapeutycznych, przy czym takie dzia¬ lanie farmakologiczne jest szczególnie korzystne.Wynalazek dotyczy zwiazków o wzorze 1, w któ¬ rym linia przerywana oznacza ewentualnie wiaza¬ nie, Ar oznacza uklad pierscieniowy o wzorze 2, W którym Q oznacza 0, lulb S, grupe -CR7 = CR8—, -N = CR8 — oraz -N=N; kazdy R4, R5 i R8 oraz R7 i R8 oznacza atom wodoru lub chlorowca albo podstawnik, taki jak nizsza grupa alkilowa, nizsza grupa alkenylowa, nizsza grupa alkoksydowa, gru¬ pa N02, NH2, nizsza chlorowcoalkilowa, nizsza hy- droksyalkilowa, aminonizszaalkilowa, podstawiona aminowa, nizsza alkoksykarbonylowa, cyjanowa, CONH2 oraz hydroksylowa, a ponadto R4 i R5 lacz¬ nie albo R6 i R8 razem z atomem wegla do które¬ go sa przylaczone oznaczaja piecio- lub szescioczlo- nowy pierscien karbocyMiczny lub heterocykliczny zawierajacy jeden lub wiecej* z wyzej wymienio¬ nych podstawników, R oznacza ewentualnie pod¬ stawiony rodnik arylowy lub heteroarylowy, albo 10 20 30 rodnik cykloalkilowy o 5^7 atomach wegla, kazdy R1, R*, R* i R9 oznacza atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa, n oznacza liczbe 0 lub 1, X oznacza atom =0 lufo =S, a Y oznacza atom -O- lub stano¬ wi bezposrednie wiazanie, przy czym jezeli Ar oznacza niepodstawiona grupe fenylowa, a R9 ozna¬ cza atom wodoru wówczas Y oznacza atom -O-, oraz ich soli addycyjnych z kwasami i czwarto¬ rzedowych soli amoniowych.Okreslenie „nizsza" stosowane w nawiazaniu do grup alkilowych i alkoksylowych oznacza, ze grupa ta zawiera 1—6 atomów wegla, zwlaszcza 1—4 ato¬ mów welga. „Podstawiona grupa aminowa" obej¬ muje grupy, takie jak alkiló- lub dwualkilo-amino- wa, acyloaminowa, np. grupa nizsza alkilokarfoony- loaminowa, ureidowa albo sulfonyloaminowa, np. nizsza alkilosulfonamidowa lub dwunizsza-alkilo- sulfonyloaminowa.Przykladami nizszych grup alkilowych sa grupy: metylowa, etylowa, n-propyiowa, izopropylowa, III. rzed.-butylowa, neo-pentylowa, oraz n-heksylowa.Przykladami nizszych grup alkoksylowych sa gru¬ py: metoksylowa, etoksylowa, izoprojpoksylowa, bu- toksyloWa i heksoksylowa. Przykladami grup cy- kloalkilowych sa grupy: cykloheksylowa i cyklo- pentylowa. Okreslenie „nizsza grupa hydroksyloal- kilowa" obejmuje grupy o wzorze HO(CH2)m-, w którym m oznacza liczbe 1—4, np. grupe hydroksy- metylowa lub hydroksyetylowa. Przykladami grup nizszych alikiloaminowych oraz dwuniiszych-alkilo- 128 510128 510 aminowych sa grupy o wzorze MeNH-, EtNH-, dwumetyloaminowa, izopropyloaminowa i foutylo- aminowa.Przykladami nizszych grup alkenylowych sa gru¬ py winylowa, propenylowa, butenylowa-1 oraz bu- tenylowa-2. Przykladami grup nizszych chlorowco- alkilowych sa grupy chloroetylowa oraz trójfluo- rometylowa. Okreslenie „grupa aminoalkilowa" obejmuje grupy o wzorze NH^(CH2)m-, w którym m oznacza liczbe i—4, np. aminometylowa, amino- etylowa. Przykladem nizszych grup alkoksykarbo- ^ nylowych sa grupy metóksy- i etoksykarbonylowa.AH^iJzysJnymU jpoHstawnikami chlorowcowymi sa chlor i brom. j Przykladami gtup Ar w przypadku gdy Q ozna- fc2a atom tlenu-lub siarki sa grupy o wzorach 3—6, L^zwlaszcza Juj:a£yiowa-2, tiofenylowa-2, benzo[b]fu- ranylowa^3, benzo|]b]tiofenylowa-3. Przykladami grup Ar w przypadku gdy Q oznacza grupe o wzo¬ rze -CR7=CR8 — sa gcrupy o wzorach 7 i 8 (tj.R4 i R5 tworza uklad o wzorze 9), oraz grupy o wzorach 10—17. Przykladami grup Ar w przypad¬ ku gdy Q oznacza grupe o wzorze -N=CR8 sa gru¬ py o wzorach 18—21 ,a w przypadku gdy Q ozna¬ cza -N=N- grupy o wzorach 22 i 23.Jednopodstawiona grupa fenylowa lub pirydylo- wa oznaczona symbolem Ar stanowi np. grupe 4-IIt-rzed. butylofenylowa, 4-kumenylowa, 4-n-bu- toksyfenylowa, 4-nitrofenylowa, 4-dwumetyloami- nofenylowa, 3-winylofenylowa, 3-metylopirydylo- wa-2, 4-metylopirydylowa-2, 4-metylopirydylowa-3, 4-chloropirydylowa-2, 2-metylopirydyloWa-4, 2-bro- mopirydylowa-4.W przypadku wielopodstawionej grupy fenylowej lub pirydylowej oznaczonej symbolem Ar odpo¬ wiednim przykladem jest grupa 3,4-dwuchlorofe- nylowa, 3,4,5-trójmetylofenyiowa, 3,4,5-trójmetoksy- fenylowa, 3,4-dwuchloro-2nmetylofenylowa, 2,3-dwu- etylofenylowa, 3-metylo-4-Winylofenylowa, 2,4-dwu- chloropirydylowa^6, Z,4-dwumetylopirydylowa-6.Przykladami grup Ar gdy grupa fenylowa jest po¬ laczona z pierscieniem 5- lub 6-czlonowym karbo¬ cyklicznym lub heterocyklicznym sa grupy takie jak naftylowa-1, naftylowa-2, benzo[l,4]dioksanylo- wa-1, 3,4-metylenodioksyienylowa, 1,2,3,4-czterowo- dóronaftylowa-6, l,4-dwuwodoronaftylowa-6, benzo [b]tiofenylowa-Ó, indolilowa-6, benzol[b}furanylo- wa-6, chinolilowa-6 oraz chinolilowa-5. Przyklada¬ mi grup Ar gdy grupa piryidylowa jest zlaczona z 5- liib 6-czlonowym pierscieniem karbocyklicznym lub heterocyklicznym sa grupy, takie jak chinolilowa-4, chinolilowa^2, 5,6,7,8-czterowodorochinolilowa-4 lub 5,6,7,8-czterowodorochinolilowa-2.Przykladami tych grup gdy podstawniki sa zla¬ czone z pierscieniem sa grupy, takie jak 6-meto- ksynaftylowa-2, 7-metoksynaftylowa-2 i 4-metylo- naftyloWa-2. Polaczone pierscienie heterocykliczne Ar zawieraja korzystnie heteroatom lub heteroato¬ my tlenu i azotu lub siarki. Przykladami grup R sa rodniki arylowe, takie jak fenylowy, który moze byc podstawiony przez R4, np. metyl, taki jak 4- -metyl, etyl, propyl, nitro, taki jak 3- lub 4-nitro, hydroksy, taki jak 4-hydroksy, metoksy, etoksy, fluor, brom lub chlor, taki jak 3,4-dwuchlor. Rod¬ niki heteroarylowe dla R obejmuja grupe tienylo- wa, np. tienylowa-2, furylowa, np. furylowa-2 oral piirydylowa np. pirydylowa-2, które moga byc pod¬ stawione podstawnikami Wymienionymi powyzej dla grup oznaczonych symbolem Ar. 5 Korzystnymi grupami Ar sa grupy fenylowe pod¬ stawione jedna lub wiecej grupa alkilowa lub al- koksylowa o 2 lub wiecej atomach wegla, np. 4- -etylofehylowa, 3,4-dWumetylofenylowa, 3,4-dwume- toksyfenylowa, albo fenylowe zlaczone z 5- lub 6- io ^czlonowym pierscieniem karbocyklicznym, np. na¬ ftylowa-1, naftylowa^2, grupy te sa ewentualnie podstawione przez nizszy alkil, nizszy alkoksyl, chlorowiec, nitro, trójfluorometyl, amino, nizsza dwualkiloamino, np. metyloamino, dwunizszoalkilo- 15 amino, np. dwumetyloamino i cyjano.Symbol n oznacza korzystnie liczbe 0, R9 ozna¬ cza atom wodoru lub grupe metylowa, a R1 ozna¬ cza atom wodoru. X oznacza korzystnie atom tle¬ nu. R oznacza korzystnie grupe fenylowa, ewentu- 20 alnie podstawiona w polozeniu 4 grupa nizsza al- koksylowa, np. metoksylowa. Y oznacza korzystnie bezposrednie wiazanie.Korzystnymi zwiazkami wytwarzanymi sposobem wedlug wynalazku sa l-benzoilo-3-[l-(naftylo-2-me- M tylo)piperydylo-4]mocznik, l-benzoilo-3-i[l- -metylo)-piperydylo-4]mocznik, l^benzoilo-3-[l-{4- izopropylobenzylo)piperydylo-4]mocznik, 1-benzoilo- 3-{l-(5,67,8-czterowodoronaftylo^2Hmetylo)-pipery- dylo-4]-mocznik, l-benzoilo-3H[ll-i(3,4^dwumetyloben- 30 zylo)^piperydylo-4]-mocznik, Ubenzoilo-3-{l- nylo-5-metylo)piperydylo]mocznik, l-benzoilo-3-[l- (l^(naftylo-2)piperydylo-4]mocznik oraz 14Denzoilo-3 Al-(4-etylobenzylopiperydylo-4]mocznik.^ Przykladami soli addycyjnych z kwasami sa sole wytworzone zarówno z kwasów nieorganicznych jak i organicznych, w szczególnosci sole addycyjne z farmokologicznie dopuszczalnymi kwasami, takie jak chlorowodorki, bromowodorki, jodowodorki, 4| siarczany, azotany, fosforany, sulfoniany, takie jak metanosulfoniany, oraz p-toluenosulfoniany, octany, maleiniany, cytryniany, fumarany, winiany, malo- niany i mrówczany.Zwiazki o wzorze 1 badano pod wzgledem ak- 4g tywnosci psychotropowej za pomoca ich zdolnosci do inhibitowania p-chloroamfetaminy (pCA) in¬ dukujacej nadczynnosc i/lub ich zdolnosci do in¬ hibitowania 5-hydroksytryptaminy (5-HT) wplywa¬ jacej na platy mózgowe. 50 Ponizej opisano metode uzyta do badania zdol¬ nosci inhibitowania p-chloroamfetaminy indykuja- cej nadczynnosc. Trzy grupy po 4 myszy plci zen¬ skiej o wadze 20—24 g otrzymywaly badane zwia¬ zki doustnie w dawkach 50 mg/^kg, a czwarta gru- 55 pa odpowiadajaca ilosc nosnika. Trzydziesci minut po podaniu wszystkie zwierzeta otrzymaly p-chlo- roamfetamine (pCA) w dawkach 20 mg/kg dozyl¬ nie. Uporzadkowane myszy umieszczano bezposred¬ nio w plastycznych klatkach czworobocznych wy- 60 posazonych w monitory aktywnosci i ich aktyw¬ nosc rejestrowano w czasie 10—30 minut po poda¬ niu pCA. Procedure, powtarzano trzykrotnie tak, ze zbadano kazda z trzech grup myszy i dla kazdej okreslono aktywnosc na monitorze. Inhibitowanie w dzialania pCA indukujacej nadczynnosc obliczano128 510 O — T za pomoca wzoru • 100%, w którym C ozna- C cza aktywnosc grupy kontrolnej uzyskana 10—30 minut po podaniu pCA, a T oznacza aktywnosc grupy poddanej dzialaniu badanego zwiazku 10—30 minut po podaniu pCA.Badanie stosowano do okreslenia dzialania in vivo dla wykrycia inhibitorów po podaniu 5-dydro- ksytryptaminy. Zwiazki dajace 50% inhibitowania okreslano jako szczególnie interesujace. W tabeli 1 przedstawiono szczególnie aktywne zwiazki w tym tescie.Tabela 1 Badany zwiazek l-benzoilo-3-i[lHnaftylo-2- ^metylo)ipiperydylo-40mocznik l-benzoilo-3-[Hnaftylo-l- metylo l-benzoilo-3-[M4-izopropy- lobenzylo)-piperydylo-4) mocznik l-benzoilo-3-[l-(5,6,7,8-czte- roworonaftylo-2-metylo)pi- perydylo-4]mocznik l-benzoilo-3n[ 1-{3,4-dwume- tylobenzylo)-piperydylo-4] mocznik l-benzoilo-3n[ 1-indanylo-5- metylo)-piperydylo-4Jmocznik l^benzoilo-3H[l-(l-naftylo-2)- -etylo)piperydylo-4]mocznik l-benzoilo-3-[l-(4-etyloben- zylo)-piperydylo-4]mocznik % inhibitowania pCA wywolujacej nadczynnosc 67,5 % 56,4 % 49 % '69,4%, 73,5% 68,9 % 59,3 % 71,7 % 72,9 % Zwiazki o wzorze 1 poddano badaniu zdolnosci inhibitowania 5-hydroksytryptaminy (5-HT) wply¬ wajacej na platy mózgowe, stosujac nizej opisana metode. Wplyw badanych zwiazków na komórki nerwowe po pobraniu 5-hydroksytryptaminy od¬ dzialujacej na platyi kory mózgowej spreparowanej z mózgu szczurów okreslano wedlug metody Sny- der'a, Green'a i Handley'a „Kinetics ol H*-norepi- nephrine accumulation into slices from different regions of the rat brain" zamieszczonej w J. Pharm. exp. Therac. 164, 90—102 (1968). Otrzymano, krzy¬ wa natezenia reakcji dla badanego zwiazku oraz srodka standardowego stanowiacego imipramine.Potencje badanego zwiazku wyrazono w stosunku do imipraminy i okreslano wedlug nastepujacego wzoru: stezenie molowe imipraminy dajace 50% zahamowania dzialania 5 HT stezenie molowe badanego le¬ ku dajace 50% zahamowanie dzialania 5 HT Wartosc potencji — badanego zwiazku 10 15 20 35 40 45 50 60 Zwiazki nie dajace 50% inhibitowania okreslano jako nieaktywne. Szczególnie aktywnym zwiazkiem okazal sie l-benzoilo-3-[l-(naftylo-2-metylo)pipery- dylo-4]mocznik majacy wartosc potencji 8,8, a imi- pramina tylko 1,0.Inhibitowanie in vivo podawanej 5-HT okreslano dla zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wy¬ nalazku metoda obejmujaca 5-hydroksy-L-tryptofan (5-HTP) wywolujacy zespól zachowan u zwierze¬ cia. Myszom podawano wysokie dawki 5-HTP wy¬ wolujace zespól zachowan obejmujacy drzenie, odwodzenie konczyn tylnych, odrzucanie glowy na boki, grzebanie nogami przednimi. Ponadto szczu¬ ry wykazuja równiez krecenie glowa i krecenie sie wokól. W ponizszych doswiadczeniach z wyzej wy¬ mienionych zachowan brano pod uwage te które wystepowaly u co najmniej 3 szczurów i co naj¬ mniej cztery z tych reakcji Wystepowalo u zwie¬ rzecia. Po podaniu zwierzetom malej dawki 5-HTP nie wystepowaly róznice w zachowaniu, co moglo wystapic przez wstepne poddanie zwierzat dziala¬ niu 5-HT. Badanie to sluzy wiec do okreslenia in- hilbitoWainia in vivo 5^HT. a) Badanie reakcji myszy po podaniu dawki leku.Grupom 12 myszy plci zenskiej (2 podgrupy po 6) o wadze 18—22 g podawano dawki leku i kazda z grup przetrzymywano podczas pTowadzenia bada¬ nia w oddzielnych klatkach. Kazdej myszy poda¬ wano doustnie dawke badanego zwiazku albo nos¬ nik (0,5% HPMC). 30 minut pózniej podawano daw¬ ke progowa 5-HTP w ilosciach 80 mg/kg dozylnie i umieszczano w przezroczystych cylindrach o sred¬ nicy okolo 29,5 cm (12 cali). Po 20 minutach ob¬ serwowano myszy przez 5 minut dla okreslenia wystepowania lub nieobecnosci zespolu zachowan.Dawke Wytwarzajaca reakcje u 50% myszy obli¬ czano metoda Litchfield'a i Wilcoxon'a opisana w J. Pharm. Exp. Ther.\06, 99—113 (1049). b) Badanie reakcji szczurów po podaniu dawki leku. Grupom 6 szczurów plci meskiej podawano okreslone dawki badanych zwiazków w postaci za¬ wiesiny w HPMC. Trzydziesci minut pózniej po¬ dawano dozylnie 5-HTP w ilosci 70 mg/kg i noto¬ wano reakcje u szczura pomiedzy 20—35 minuta po podaniu 5-HTP. Wykreslano liniowa analize re¬ gresji wyników, i z niej obliczano ED^.Wyniki otrzymane dla l-benzoilo-3-[l-(naftylo-2- -metylo)piperydylo-4]mocznika (oznaczonego litera A) i antydepresyjnej clomipramkiy przedstawiono w tabeli 2.Tabela 2 Badany zwiazek A clomipramina Wartosc EDM | Myszy, ofawka doustna w ilosci mg/kg 7,2 18 szczury, dawka dozylna w ilosci mg/kg | 5,3 39,2 65 Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania zwiazków o wzorze 1 lub ich soli addycyjnych z128 510 7 8 kwasami albo czwartorzedowych soli amoniowych polegajacy na tym, ze zwiazek o wzorze 24, w któ¬ rym n, Ar, X, Y, R1, R2, R8 i R9 maja wyzej poda¬ ne znaczenia, poddaje sie acylowaniu srodkiem acylujacym zawierajacym grupe o wzorze -COR, w którym R ma wyzej podane znaczenie i ewentual¬ nie zwiezek o wzorze 1 posiadajacy grupy reak¬ tywne przeprowadza sie w zwiazek o wzorze 1 posiadajacy inne grupy i przeprowadza zwiazek o wzorze 1 w postaci zasady w sól addycyj¬ na z kwasem lub czwartorzedowa sól amonio- wa albo zwiazek o wzorze 1 w postaci soli addy¬ cyjnej z kwasem lub czwartorzedowej soli amonio¬ wej przeprowadza sie w wolna zasade. Przykla¬ dami srodków acylujacych sa reaktywne pochodne kwasu o wzorze RCOOH, takie jak halogenki kwa¬ sowe, np. chlorki lub bromki, oraz bezwodniki 1 aktywowane estry stosowane w chemii pepfydow.Inne metody acylowania sa dobrze znane w tej dziedzinie, takie w których stosuje sie srodki sprze¬ gajace jak karbodwuimidy, np. dwucykloheksylo- karbodwuimidy.W razie potrzeby, w kazdej z wyzej przedstawio¬ nych reakcji reaktywne podstawniki moga byc pod¬ dane ochronie i usuwaniu grup ochronnych w na¬ stepnym etapie. Na przyklad podstawnik aminowy moze byc ochroniony grupa benzyloksykarbonylowa, która usuWa sie pod koniec reakcji za pomoca H^/Pd. Pochodne dehydropiperydyny o wzorze 1, w którym ewentualnie wiazanie jest obecne, stosuje sie jako zwiazki wyjsciowe do wytwarzania pipe- rydyny o wzorze 1, która poddaje sie konwersji na drodze redukcji.Pochodne acylomo cznika o wzorze 1 sa równiez uzyteczne jako zwiazki wyjsciowe do wytwarzania innych pochodnych acylomocznika o wzorze 1 na drodze hydrolizy z uzyskaniem mocznika o wzorze 24 i re-acylowania.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalaz¬ ku moga wchodzic w sklad srodków farmaceutycz¬ nych stanowiac ich skladnik aktywny. Zwiazki ak¬ tywne mozna dokladnie rozdrabniac na proszek.Obok zwiazków aktywnych srodki farmaceutycz¬ ne zawieraja równiez farmakologicznie dopuszczal¬ ny nosnik. Do wytwarzania srodków farmaceutycz¬ nych mozna stosowac kazdy znany w tej dziedzinie nosnik, zarówno staly, jak i ciekly oraz ich mie¬ szaniny. Srodki w postaci stalej stanowia proszki, tabletki i kapsulki. Jako staly nosnik stosuje sie jedna lub wiecej substancji, które moga równiez spelniac role czynników smakowych, smarowych, rozpuszczajacych, zawieszajacych, wiazacych albo czynników dezintegrujacych tabletke. Moga to byc substancje stanowiace kapsulke. W przypadku proszku subtelnie rozdrobniony nosnik miesza sie z subtelnie rozdrobnionym skladnikiem aktywnym.W tabletkach skladnik aktywny miesza sie z nos¬ nikiem posiadajacym wlasciwosci wiazace w od¬ powiednich proporcjach i sprasowuje na okreslony ksztalt i wymiar. Proszki i tabletki zawieraja ko¬ rzystnie 5—99, zwlaszcza 10—80% skladnika aktyw¬ nego.Jako odpowiednie nosniki stale stosuje sie we¬ glan magnezu, stearynian magnezu, talk, cukier laktoze, pektyny, dekstryny, skrobie, zelatyne, ta- rakant, metyloceluloze, karboksymetyloceluloze so¬ du, woski o niskiej temperaturze topnienia oraz maslo kakaowe. Okreslenie „srodek" obejmuje pre¬ parat skladnika aktywnego z materialem przeklad¬ kowym jako nosnikiem z wytworzeniem kapsulki, w której skladnik aktywny (z lub bez innych nosników) jest otoczony nosnikiem, który mu towarzyszy. Do¬ tyczy to równiez kapsulki z oplatka.Sterylne postacie ciekle srodków obejmuja roz¬ twory, zawiesiny, emulsje, syropy i eliksiry. Sklad¬ nik aktywny moze byc rozpuszczony lub zawieszony w farmakologicznie dopuszczalnym, sterylnym nos¬ niku cieklym, takim jak wyjalowiona Woda, wyja¬ lowiony rozpuszczalnik organiczny albo ich mie¬ szaniny. Korzystnie stosuje sie ciekly nosnik od¬ powiedni do stosowania pozajelitowego. Jezeli skladnik aktywny jest odpowiednio rozpuszczalny to mozna go rozpuscic w zwyklej solance jako nos¬ niku, a w przypadku trudnego rozpuszczenia czesto rozpuszcza sie go w odpowiednim rozpuszczalniku organicznym, np. wodnym roztworze glikolu propy- lenowego lub glikolu polietylenowego. Wodne roz¬ twory glikolu propylenowego zawierajace 10—75% wagowych glikolu sa szczególnie uzyteczne. W in¬ nych przypadkach srodek wytwarza sie przez zdy- spergowanie subtelnie rozdrobnionego skladnika aktywnego w wodnym roztworze skrobii lub kar- boksymetylocelulozy sodu albo w odpowiednim ole¬ ju, np. oleju arachidowym. Ciekle srodki farmaceu¬ tyczne, stanowiace sterylne roztwory lub zawiesi¬ ny mozna stosowac do iniekcji domiesniowej, dozylnej lub podskórnej. W szeregu przypadkach zwiazek jest aktywny doustnie i moze byc poda¬ wany zarówno w postaci cieklej jak i stalej.Korzystnymi srodkami farmaceutycznymi sa pre¬ paraty w postaci dawek jednostkowych. W takiej postaci srodek jest rozdzielony na dawki jednost¬ kowe zawierajace odpowiednia ilosc skladnika ak¬ tywnego. Dawka jednostkowa moze byc ulozona w wieksze jednostki na przyklad opakowanie proszku, fiolki lub ampulki. Dawka jednostkowa moze stano¬ wic kapsulke, kapsulke z oplatka lub tabletke albo szereg innych form. Ilosc skladnika aktywnego w dawce jednostkowej jest rózna i wynosi od 5 mg lub mniej do 500 mg lub wiecej ^godnie z prze¬ znaczeniem i aktywnoscia skladnika aktywnego.Srodek farmakologiczny moze zawierac tylko sklad¬ nik aktywny, to jest nosnik moze byc nieobecny w dawce jednostkowej.Srodki farmakologiczne zawierajiace nowe zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku stosuje sie "do leczenia depresji u zwierzat cieplokrwistych przez podawanie chorym zwierzetom skutecznej ilosci zwiazku o wzorze 1. Ilosc uzytego zwiazku zalezy od konkretnego zwiazku, przeznaczenia i charakteru depresji oraz pacjenta. Dla duzych zwierzat o ciazarze ciala okolo 70 kg dawka do¬ ustna wynosi korzytnie okolo 5—75 mg, zwlaszcza okolo 10—25 mg na cztery godziny w zaleznosci od potrzeby. Dawka pozajelitowa wynosi okolo 2—35 mg. Idealne leczenie jest zapoczatkowywane wyzszymi dawkami nastepnie wielkosc dawki ob¬ niza sie az do uzyskania dzialania przeciwdepre- 16 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60128 510 9 ilustruja przedmiot '.syjnego. Ponizsze przyklady wynalazku.Przyklad I. l-(4-metoksybenzoilo)-3-[l-(nafty- lo-2-metylo)piperydylo-4] mocznik. l-Benzoilo-3-[l-(naftylo-2-metylo)piperydylo-4]- mocznik, otrzymany w reakcji 4-amino-l-(nafty- lo-2-metylo)piperydyny z izocyjanianem benzoilu, poddaje sie hydrolizie przez utrzymywanie w sta¬ nie wrzenia pod chlodnica zwrotna razem z 2N wodorotlenkiem sodu. Otrzymany [l-(naftylo-2-me- tylo)piperydylo-4]mocznik poddaje sie acylowaniu chlorkiem 4-metoksybenzoilu W toluenie w obec¬ nosci pirydyny. Otrzymany produkt w postaci 1/4 wodzianu chlorowodorku ma temperature topnienia 193—193,5°C.Przyklad II. l-Benzoilo-l-metylo-3-i[l- -2-metylo)piperydylo-4]mocznik.W 30 cm8 toluenu poddaje sie acylowaniu 1,4 g l-metylo-3-i[l-(naftylo-2-metylo)-piperydylo-4]mocz- nika (wytworzonego w reakcji 4^amino-l-(nafty- lo-2-metylo)piperydyny z izocyjanianem metylu) z zastosowaniem 0,92 g chlorku benzoilu w obecnosci 0,6 g pirydyny. Otrzymany produkt w postaci pól- wodzianu chlorowodorku ma temperature topnie¬ nia 1i64^166°C.Analiza elementarna: obliczono: dla CasH^NjAl • HC1 • 1/2 H20: 67,18% C 6,54% H 9,40% N znaleziono: 67,37% C 6,58% H 9,45% N.Przyklad III—XXXV. Postepujac w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie I i podda¬ jac odpowiedni zwiazek o wzorze 24 reakcji z chlor¬ kiem benzoilu otrzymuje sie zwiazki przedstawio¬ ne w tabeli 3.Tabela 3 10 Tabela 3 c. d.Przyklad nr 1 III IV V VI VII VIII Nazwa zwiazku 1 2 l-Benzoilo-3-[l-(2-[naftyloksy-l] etylo)-piperydylo-]mocznik (cwiercwodzian chlorowodorku ma temperature topnienia 226—229°C) l-Benzoilo-3-[;l-!(3,4-dwuchloroben- 1 zylo)piperydylo-4]mocznik (pólwodzian chlorowodorku ma temperature topnienia 224^-225°C) 1-Ben2odlo-3-[l-(3,4r-dwuchlaroben- benzylo)piperydylo-4]mocznik cwiercwodzian chlorowodorku ma temperature topnienia 202—204°C) l-Benzoilo-3n[l-{4-n-butoksyben- zylojpiperydylo^Jmocznik (pólwodzian chlorowodorku ma temperature topnienia 214—217°C) l-Benzoilo-3-i[M3-nitrobenzylo) piperydylo-4]mocznik (cwiercwodzian chlorowodorku ma temperature topnienia 225—257°C) l-Benzoilo-3-{l-(5,6,7,8-czterowo- doronaftylo-2-metylo)piperydylo-4] mocznik (chlorowodorek ma tem¬ perature topnienia 233—235°C) j 10 15 25 35 40 45 50 55 60 IX XI XII XIII XIV XV XVI XVII XVIII XIX XX XXI XXII XXIII XXIV l-Benzoilo-3-)[H4-etylobenzylo) piperydylo-4] mocznik (chlorowo¬ dorek ma temperature topnienia 233—236°C) l-Benzoilo-3-[l-.(3,4-dwubromoben- zylo)piperydylo-4]mocznik (chloro¬ wodorek ma temperature topnie¬ nia 228—230°C) l-Benzoilo-3-[l-(2,5-dwumetyloben- zylo)piperydylo-4]raiocznik (chlorowodorek ma temperature topnienia 231—232°C) 1-Benzoilo-3-{M4-n-propoksyben- zylo)pirydylo-4]mocznik (chlorowodorek ma temperature topnienia 232—234°C) l-Benzoilo[l-[2-naftyloksy-2-etylo] piperydylo-4]mocznik (chlorowodorek ma. temperature topnienia 215—218°C) l-Benzoilo-3-[l-(indanylo-5-metylo) piperydylo-4] mocznik (chlorowo¬ dorek- ma temperature topnienia 253—256°C) l-Benzoilo-3-[l-(l)-naftylo-2(etylo) piperydylo-4]mocznik (chlorowodo¬ rek ma temperature topnienia 172—174°C) l-Benzoilo-3-[l-(4-metylo-3-nitro- benzylo)piperydylo-4]mocznik {chlorowodorek ma temperature tonpienia 232—234°C) l-Benzoilo-3-[l-(3-bromo-4-metylo- benzylo)-piperydylo-4]mocznik l-Benzoilo-3-[l-(chinolilo-4-mety- lo)piperydylo-4]mocznik póltora- wodzian chlorowodorku ma tem¬ perature topnienia 211—213°C) l-Benzoilo-3-[l-(chinolilo-2-mety- lopiperydylo-4]mocznik (dwuchlo- rowodorek ma temperature top¬ nienia 213—215°C) l-Benzoilo-3-{M3,5^dwunietylo- benzylopiperydylo-4]mocznik cwiercwodzian chlorowodorku ma temperature topnienia 248—252°C) l-Benzoilo-3-[l-{2,4-dwumetylo- benzylo)pirydylo-4]mocznik (cwiercwodzian chlorowodorku ma temperature topnienia 230—232°C) l-Benzoilo-3-[l-(3-bromobenzylo) piperydylo-4]mocznik (cwiercwo¬ dzian chlorowodorku ma tempera¬ ture topnienia 222—224°C) l-Benzoilo-3-[l-(3-jodobenzylo)pi- perydylo-4]mocznik (chlorowodo¬ rek ma temperature topnienia 217^219°C) l-Benzoilo-3-[l-(pirydylo-4-metylo) piperydylo-4]mocznik (dwuchloro-128 510 li Tabela 3 c. d.XXV XXVI XXVII XXVIII XXIX XXX XXXI XXXII XXXIII XXXIV xxxv wodorek ma temperature topnie¬ nia 236—238°C) l-Benzoilo-3^[l-<3-trójfluoromety- lafcenzylo)piperydylo-4]mocznik {chlorowodorek ma temperature topnienia 241—243°C) l-Benzoilo-3-[l-(4-metoksykarbo- nylobenzylo)piperydylo-4]mocznik (chlorowodorek ma temperature topnienia 247—249°C) l-Benzoilo-3-[l-(6-metylonaftylo -2-metylo)piperydylo-4]mocznik (pólwodzian chlorowodorku ma temperature topnienia 250—253°C) l-Benzoilo-3-{l-(l)benzofuranylo-2 (etylo)piperydylo-4]imocznik (chlorowodorek ma temperature topnienia 148—149°C) l-[M5-acetamido-2-hydroksyben- zylo)-piperydylo-4]-3-benzotiomocz- nik (3/4 wodzian chlorowodorku ma temperature topnienia 230— —232°C) l-Benzoilo-3-[l-(naftylo-2-metylo) -piperydylo-4]tiomocznik (1/4 Wo¬ dzian chlorowodorku ma tempera¬ ture topnienia 212—214°C) l-Benzoilo-3-[l-{naftylo-l-metylo) piperydylo-4]mocznik (pólwodzian chlorowodorku ma temperature topnienia 185—186°C) l-Benzoilo-3-[l-(4-izopropyloben- zylo)-piperydylo-4]mocznik (pól¬ wodzian chlorowodorku ma tem¬ perature topnienia 240—242°C) l-Benzoilo-3-i[M6-metoksynaftylo- -2)piperydylo-4]mocznik (pólwo¬ dzian chlorowodorku ma tempe¬ rature topnienia 243—244°C) 3-Benzoilo-l-i['Ml,4-benzodioksany- lo-6-metylo)-piperydylo-4]mocznik 1/4 wodzian chlorowodorku ma temperature topnienia 231—235°C) l-Benzoilo-3n[M3,4-dwumetyloben- zylo)-piperydylo-4]mocznik {1/4 wodzian chlorowodorku ma temperature topnienia 239—240°C) 12 3,4-dwumetylobenzoilu, bromkiem 4-trójfluorome- tylobenzoilu, chlorkiem 4-nitrobenzoilu, i chlorkiem izokotinoilu otrzymujac zwiazki zestawione w ta¬ beli 4.Tabela 4 10 ii 20 25 30 Przyklad nr XXXVII XXXVIII XXXIX XL Nazwa zwiazku 1H(3,4-Dwumetylobenzoilo)-3-i[l-na- frtylo-2-metylo)-piperydylo-4] mocz¬ nik (1/4 wodzian chlorowodorku ma temperature topnienia 223— —226°C) l-[l-Naftylo-2-metylo(piperydylo-4] -3-(trójfluorometyloibenzoilo (mocz¬ nik o temperaturze topnienia 251— —253°C) l-[l-(Naftylo-2-metylo)piperydy- lo-4]^3-<4Hnitrobenzoilo)mocznik (chlorowodorek ma temperature topnienia 264^-265°C) i lH(Pirydoilo-4)-3-[Hnaftylo-2Hme- tylo)piperydylo-4]mocznik o tem¬ peraturze topnienia 254—055aC | Przyklady XLI—XLIV. Postepujac w sposób analogiczny do przykladu I chlorek benzoilu pod¬ daje sie reakcji z: 4-iireido-l-[2-(naftylo-2)etylo] piperydyna, 4-ureido-ln[6-cyjanonaftylo-2-metylo]pi- perydyna, 4-ureidiO"l-![6-fluorona(ftylo-2jmetylo]pipe- rydyna, 4-ureido-l-[l^broimoinaftylo-2-metylo]pipery- dyna, 4-ureido-l-i[3-(naftylo-2)propylo]piperydyna otrzymuje sie zwiazki przedstawione w tabeli 5.Tabela 5 Przyklad XXXVI. l-i[l-(Naftylo-2-metylo)-pi- perydylo-4]-3^tenoilo-2)mocznik.W sposób opisany w przykladzie I 4-ureido-l-(na- ftylo-2-mety!o)piperydyne poddaje sie. reakcji z chlorkiem 2^tenoilu, otrzymuje sie tytulowy zwia¬ zek. Zwiazek ten rekrystalizuje sie z etanolu, prze¬ ksztalca w chlorowodorek w etanolu za pomoca eta- nolowego roztworu HC1 i po rekrystalizacji z eta¬ nolu chlorowodorek ma temperature topnienia 217—219°C.Przyklad XXXVII—XL. Postepujac w sposób analogiczny do przykladu I 4-ureido-l-{naftylo-2- metylo)piiperydyne poddaje sie reakcji z: chlorkiem 45 50 65 Przyklad 1 nr XLI XLII XLIII XLIV VLV Nazwa zwiazku l-Benzoilo-3-[l-(2-naftylo-2/etylo) piperydylo-4]mocznik (chlorowodo¬ rek ma temperature topnienia I 230—232°C) l-Benzoilo-3-[l-(6-cyjanonaftylo-2- -metylo)-piperydylo-4]mocznik (pólwodzian chlorowodorku ma temperature topnienia 264—266°C) l-Benzoilo-3-,[M6-fluoronaftylo-2- 1 -metylo)piperydylo-4]mocznik (Wo- 1 dzian chlorowodorku ma tempera- 1 ture topnienia 215—220°C, a sól podwójna temperature topnienia | 246—249°C) l-Benzoilo-3-,[l- -metylo)piperydylo-4]mocznik (wo¬ dzian chlorowodorku ma tempera¬ ture topnienia 235—237°C) l-Benzoilo-3-[l-{l-naftylo-2/propy- lo)piperydylo-4]mocznik (3/4 wo¬ dzian chlorowodorku ma tempera¬ ture topnienia 222—224°C) j13 128 510 14 Przyklad XLVI. l-Benzoilo-3^[Mnaftylo-2- -metylo)-piperydylo-4]mocznik. Postepujac w spo¬ sób analogiczny do opisanego w przykladzie I 3- -metylo-3-)[l-(naftylo-2-tmetylo)piperydylo-4] mocznik poddaje sie reakcji z chlorkiem benzoilu, otrzymujac zwiazek tytulowy, który w postaci pól- wodzianu chlorowodorku ma temperature topnie¬ nia 207—209°C.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych pipe- rydyny o wzorze 1, w którym linia przerywana oznacza ewentualnie wiazanie, Ar oznacza uklad pierscieniowy o wzorze 2, w którym Q oznacza atom O lub S, grupe -CR7 = CR8-, -N = CR8 — i _N = N-, a kazdy R4, R5 i R6 oraz R7 i R8 oznacza atom wodoru lub chlorowca albo podstawnik taki jak nizsza grupa alkilowa, nizsza grupa alkenylo- wa, nizsza grupa alkoksylowa, grupa NO», NH2, nizsza chloroweoalkiloWa, nizsza hydroksyalkilowa, aminonizszaalkilowa, podstawiona aminowa, niz¬ sza alkoksykarbonylowa, cyjanowa, CONH2 oraz hydroksylowa, a ponadto R4 i R* lacznie albo R6 i R8 razem z atomem weglajclo .którego sa przyla¬ czone oznaczaja piecio- lub kzestióczlonowy pier¬ scien karbocykliczny lub heterocykliczny zawiera¬ jacy jeden lub wiecej z wyzej wymienionych pod¬ stawników, R oznacza ewentualnie podstawiony rodnik arylowy lub heteroarylowy, albo rodnik cykloalkilowy o 5—7 atomach wegla, kazdy R1, R*, R8 i R9 oznacza aitom wodoru lub nizsza grupe al- Jolowa, n oznacza liczbe 0 lub 1, X oznacza atom =0 lub =S, a Y oznacza atom -O- lub stanowi bezposrednie wiazanie, przy czym jezeli Ar oznacza niepodstawiona grupe fenylowa, a R9 oznacza atom wodoru wówczas Y oznacza atom -O-, oraz ich so¬ li addycyjnych z kwasami i czwartorzedowych soli amoniowych, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 24 ,w którym linia przerywana, n, Ar, X, Y, R, R1, R2, R8 i R9 maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie acylowaniu srodkiem acylujacym zawierajacym grupe -COR, w której R ma wyzej podane zna¬ czenie i ewentualnie zwiazek o wzorze 1, zawiera¬ jacy grupe reaktywna przeprowadza sie w zwia¬ zek o wzorze 1 zawierajacy inna grupe i ewen¬ tualnie przeprowadza zwiazek o wzorze 1 w po- staci zasady w sól addacyjna z kwasem albo trze¬ ciorzedowa sól amoniowa albo sól addycyjna zwia¬ zku o wzorze 1 przeprowadza sie w wolna zasade. 2. Sposób wedlug zasltrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie zwiazek o wzorze 24, w którym Ar oznacza grupe fenylowa podstawiona jedna lub wiecej grupa, taka jak nizsza alkilowa, atom chlo¬ rowca, lub nizsza grupa alkoksylowa, albo grupe naftylowa, benzofuranylowa, . benzotiofenylowa czterowodoronaftylowa, indanylowa, benzodioksa- nylowa, chinolinowa, izochinolinowa, cynnoilowa, lufo 4-, 5-, 6-, lub 7-indoliIowa, z których kazda jest ewentualnie podstawiona jedna lub wiecej grupa, taka jak atom chlorowca, nizsza grupa alki¬ lowa, nizsza grupa alkoksylowa lub grupa cyjany- lowa, a pozostale symbole maja znaczenie podane w zastrz. 1. 3. Sposób wedlug zastrz. 1 lub 2, znamienny tym, ze stosuje sie zwiazek o wzorze 24, w którym R 5 oznacza grupe fenylowa ewentualnie podstawiona jedna lub wiecej, grupa taka jak atom chlorowca, nizsza gru^a alkilowa, nizsza grupa alkoksylowa, grupa hydroksylowa, lub nitrowa, albo grupe tie- nylowa lub pirydylowa, a pozostale symbole maja 10 znaczenie podane w zastrz. 1. 4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 4-ureido-il-i(naft^lo^2-nietylo)piperydyhe poddaje sie reakcji z chlorkiem benzoilu, przy czym wytwarza sie l-benzoilo-3i[-lH(naftylo-2-metylo)piperydylo-4] j^ mocznik. 5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 4-ureido-lH(naftylo-l-metylo)piperydyne poddaje sie reakcji z chlorkiem benzoilu, przy czym wytwarza sie l-benzoilo-3i[-l^(naftylo-2-metylo)piperydylo-4] 20 mocznik. 6. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 4-ureido-l-{4-izopropylobenzylo)piperydyne poddaje sie reakcji z chlorkiem benzoilu, przy czym wy¬ twarza sie l-benzoilo-3-i[l-(4-izopropylobenzylo)pi- tt perydylo-4]mocznik. 7. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 4-urei'do-l^l(5,6,7,8-czterowodoronaftylo-2-metylo piperydyne poddaje sie reakcji z chlorkiem benzo¬ ilu, przy czym Wytwarza sie 14)enzoilo-3-![l-5,6,7,8- 30 -wterowodoronirftylo-2-inietylo)-pipery'dylo-4]mocz- nik. 8. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 4- -ureido-l-<3,4Kiwumetylobenzylo) piperydyne pod¬ daje sie reakcji z chlorkiem benzoilu, przy czym 35 wytwarza sie l-foenzoilo-3-{il-(3,4-dwuemtylobenzy- lo)piperydylo-4]mocznik. 9. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 4-ureido-l- sie reakcji z chlorkiem benzoilu, przy czym wy- 40 twarza sie l-benzoilo-3-{l-(indanylo-5-metylo)pipe- rydylo-4Jmocznik. 10. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 4-ureido-l-(naftyio-2-etylo)piperydyne ppddaje sie reakcji z chlorkiem benzoilu, przy czym wytwa- 45 rza sie l-benzoilo-3-{l-i[naftylo-2/etylo]piperydy- lo-4}mocznik. 11. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 4-ureido-l-i(naftylo-2-metylo)piperydyne poddaje sie reakcji z chlorkiem izonikotynoilu, przy czym wy- 50 twarza sie l^(pirydoilo-4)-3^[l- perydylo-4]mocznik. 12. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze ureido-l-(4-etyJpbenzylo)piperydyne poddaje sie re¬ akcji z chlorkiem benzoilu, przy czym wytwarza 55 sie l-benzoilo-3-[M4-etylobenzylo)piperydylo-4] mocznik. 13. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 4-ureido-1^4-etylobenzylo)piperydyine poddaje sie reakcji z chlorkiem benzoilu, przy czyim wytwarza 60 sie lHbenzoilo-3-{l-(chinolilo-2-metylo)pix)erydylo-41 mocznik.128 510 R3 I Ar-Y-CHR9-(CHR2)n-N^~\-NR'cXN-COR ''\ WZÓR 1 R5 R6 R--P I R 8 R R^°V WZÓR 2 WZÓR 3 R^ ? ,R6 WZÓR 7 ,6 Rv R 8 R WZÓR 8 C WZÓR i R6 WZÓR 9 WZÓR 10 WZÓR 5 R6 WZÓR 6 Ii ~A- R7 WZÓR 11 / ..'¦¦'ZOR 12:128 510 N R7 N^^R8 R7 WZÓR 13 WZÓR 16 R< R RK R 8 WZÓR U WZÓR 17 Rl WZÓR 15 R6 W^R8 •WZÓR 19 N"^RC 5 R< R5 R6 R' N' N R R^N^R8 WZÓR IB WZÓR 0^ N WZÓR 22 R1 23 WZÓR 20 ^NAN^R8 Ar-Y-CHR9- (CHR2)n-NA~VNR1CXNHR; WZÓR 21 WZÓR 24 PL PL PL PL PL PL
Claims (13)
1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych pipe- rydyny o wzorze 1, w którym linia przerywana oznacza ewentualnie wiazanie, Ar oznacza uklad pierscieniowy o wzorze 2, w którym Q oznacza atom O lub S, grupe -CR7 = CR8-, -N = CR8 — i _N = N-, a kazdy R4, R5 i R6 oraz R7 i R8 oznacza atom wodoru lub chlorowca albo podstawnik taki jak nizsza grupa alkilowa, nizsza grupa alkenylo- wa, nizsza grupa alkoksylowa, grupa NO», NH2, nizsza chloroweoalkiloWa, nizsza hydroksyalkilowa, aminonizszaalkilowa, podstawiona aminowa, niz¬ sza alkoksykarbonylowa, cyjanowa, CONH2 oraz hydroksylowa, a ponadto R4 i R* lacznie albo R6 i R8 razem z atomem weglajclo .którego sa przyla¬ czone oznaczaja piecio- lub kzestióczlonowy pier¬ scien karbocykliczny lub heterocykliczny zawiera¬ jacy jeden lub wiecej z wyzej wymienionych pod¬ stawników, R oznacza ewentualnie podstawiony rodnik arylowy lub heteroarylowy, albo rodnik cykloalkilowy o 5—7 atomach wegla, kazdy R1, R*, R8 i R9 oznacza aitom wodoru lub nizsza grupe al- Jolowa, n oznacza liczbe 0 lub 1, X oznacza atom =0 lub =S, a Y oznacza atom -O- lub stanowi bezposrednie wiazanie, przy czym jezeli Ar oznacza niepodstawiona grupe fenylowa, a R9 oznacza atom wodoru wówczas Y oznacza atom -O-, oraz ich so¬ li addycyjnych z kwasami i czwartorzedowych soli amoniowych, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 24 ,w którym linia przerywana, n, Ar, X, Y, R, R1, R2, R8 i R9 maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie acylowaniu srodkiem acylujacym zawierajacym grupe -COR, w której R ma wyzej podane zna¬ czenie i ewentualnie zwiazek o wzorze 1, zawiera¬ jacy grupe reaktywna przeprowadza sie w zwia¬ zek o wzorze 1 zawierajacy inna grupe i ewen¬ tualnie przeprowadza zwiazek o wzorze 1 w po- staci zasady w sól addacyjna z kwasem albo trze¬ ciorzedowa sól amoniowa albo sól addycyjna zwia¬ zku o wzorze 1 przeprowadza sie w wolna zasade.
2. Sposób wedlug zasltrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie zwiazek o wzorze 24, w którym Ar oznacza grupe fenylowa podstawiona jedna lub wiecej grupa, taka jak nizsza alkilowa, atom chlo¬ rowca, lub nizsza grupa alkoksylowa, albo grupe naftylowa, benzofuranylowa, . benzotiofenylowa czterowodoronaftylowa, indanylowa, benzodioksa- nylowa, chinolinowa, izochinolinowa, cynnoilowa, lufo 4-, 5-, 6-, lub 7-indoliIowa, z których kazda jest ewentualnie podstawiona jedna lub wiecej grupa, taka jak atom chlorowca, nizsza grupa alki¬ lowa, nizsza grupa alkoksylowa lub grupa cyjany- lowa, a pozostale symbole maja znaczenie podane w zastrz. 1.
3. Sposób wedlug zastrz. 1 lub 2, znamienny tym, ze stosuje sie zwiazek o wzorze 24, w którym R 5 oznacza grupe fenylowa ewentualnie podstawiona jedna lub wiecej, grupa taka jak atom chlorowca, nizsza gru^a alkilowa, nizsza grupa alkoksylowa, grupa hydroksylowa, lub nitrowa, albo grupe tie- nylowa lub pirydylowa, a pozostale symbole maja 10 znaczenie podane w zastrz. 1.
4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 4-ureido-il-i(naft^lo^2-nietylo)piperydyhe poddaje sie reakcji z chlorkiem benzoilu, przy czym wytwarza sie l-benzoilo-3i[-lH(naftylo-2-metylo)piperydylo-4] j^ mocznik.
5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 4-ureido-lH(naftylo-l-metylo)piperydyne poddaje sie reakcji z chlorkiem benzoilu, przy czym wytwarza sie l-benzoilo-3i[-l^(naftylo-2-metylo)piperydylo-4] 20 mocznik.
6. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 4-ureido-l-{4-izopropylobenzylo)piperydyne poddaje sie reakcji z chlorkiem benzoilu, przy czym wy¬ twarza sie l-benzoilo-3-i[l-(4-izopropylobenzylo)pi- tt perydylo-4]mocznik.
7. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 4-urei'do-l^l(5,6,7,8-czterowodoronaftylo-2-metylo piperydyne poddaje sie reakcji z chlorkiem benzo¬ ilu, przy czym Wytwarza sie 14)enzoilo-3-![l-5,6,7,8- 30 -wterowodoronirftylo-2-inietylo)-pipery'dylo-4]mocz- nik.
8. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 4- -ureido-l-<3,4Kiwumetylobenzylo) piperydyne pod¬ daje sie reakcji z chlorkiem benzoilu, przy czym 35 wytwarza sie l-foenzoilo-3-{il-(3,4-dwuemtylobenzy- lo)piperydylo-4]mocznik.
9. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 4-ureido-l- sie reakcji z chlorkiem benzoilu, przy czym wy- 40 twarza sie l-benzoilo-3-{l-(indanylo-5-metylo)pipe- rydylo-4Jmocznik.
10. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 4-ureido-l-(naftyio-2-etylo)piperydyne ppddaje sie reakcji z chlorkiem benzoilu, przy czym wytwa- 45 rza sie l-benzoilo-3-{l-i[naftylo-2/etylo]piperydy- lo-4}mocznik.
11. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 4-ureido-l-i(naftylo-2-metylo)piperydyne poddaje sie reakcji z chlorkiem izonikotynoilu, przy czym wy- 50 twarza sie l^(pirydoilo-4)-3^[l- perydylo-4]mocznik.
12. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze ureido-l-(4-etyJpbenzylo)piperydyne poddaje sie re¬ akcji z chlorkiem benzoilu, przy czym wytwarza 55 sie l-benzoilo-3-[M4-etylobenzylo)piperydylo-4] mocznik.
13. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 4-ureido-1^4-etylobenzylo)piperydyine poddaje sie reakcji z chlorkiem benzoilu, przy czyim wytwarza 60 sie lHbenzoilo-3-{l-(chinolilo-2-metylo)pix)erydylo-41 mocznik.128 510 R3 I Ar-Y-CHR9-(CHR2)n-N^~\-NR'cXN-COR ''\ WZÓR 1 R5 R6 R--P I R 8 R R^°V WZÓR 2 WZÓR 3 R^ ? ,R6 WZÓR 7 ,6 Rv R 8 R WZÓR 8 C WZÓR i R6 WZÓR 9 WZÓR 10 WZÓR 5 R6 WZÓR 6 Ii ~A- R7 WZÓR 11 / ..'¦¦'ZOR 12:128 510 N R7 N^^R8 R7 WZÓR 13 WZÓR 16 R< R RK R 8 WZÓR U WZÓR 17 Rl WZÓR 15 R6 W^R8 •WZÓR 19 N"^RC 5 R< R5 R6 R' N' N R R^N^R8 WZÓR IB WZÓR 0^ N WZÓR 22 R1 23 WZÓR 20 ^NAN^R8 Ar-Y-CHR9- (CHR2)n-NA~VNR1CXNHR; WZÓR 21 WZÓR 24 PL PL PL PL PL PL
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8007048 | 1980-03-01 | ||
| GB8027435 | 1980-08-22 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL234317A1 PL234317A1 (pl) | 1982-08-16 |
| PL128510B1 true PL128510B1 (en) | 1984-02-29 |
Family
ID=26274662
Family Applications (4)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL1981234318A PL128409B1 (en) | 1980-03-01 | 1981-02-23 | Process for preparing novel derivatives of piperidine |
| PL1981234317A PL128510B1 (en) | 1980-03-01 | 1981-02-23 | Method of obtaining new piperidine derivatives |
| PL1981229830A PL129174B1 (en) | 1980-03-01 | 1981-02-23 | Process for preparing novel derivatives of piperidine |
| PL1981234316A PL135545B1 (en) | 1980-03-01 | 1981-02-23 | Process for preparing novel derivatives of piperidine |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL1981234318A PL128409B1 (en) | 1980-03-01 | 1981-02-23 | Process for preparing novel derivatives of piperidine |
Family Applications After (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL1981229830A PL129174B1 (en) | 1980-03-01 | 1981-02-23 | Process for preparing novel derivatives of piperidine |
| PL1981234316A PL135545B1 (en) | 1980-03-01 | 1981-02-23 | Process for preparing novel derivatives of piperidine |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4426387A (pl) |
| EP (1) | EP0035374B1 (pl) |
| KR (4) | KR850000630B1 (pl) |
| AU (1) | AU542950B2 (pl) |
| CA (1) | CA1173037A (pl) |
| DE (1) | DE3168564D1 (pl) |
| DK (1) | DK164546C (pl) |
| EG (1) | EG16004A (pl) |
| ES (4) | ES8203840A1 (pl) |
| FI (1) | FI77231C (pl) |
| GR (1) | GR73576B (pl) |
| HU (1) | HU187768B (pl) |
| IE (1) | IE52014B1 (pl) |
| IL (1) | IL62200A (pl) |
| NO (1) | NO156864C (pl) |
| NZ (1) | NZ196324A (pl) |
| PH (1) | PH17019A (pl) |
| PL (4) | PL128409B1 (pl) |
| PT (1) | PT72562B (pl) |
| YU (4) | YU47381A (pl) |
Families Citing this family (32)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8528235D0 (en) * | 1985-11-15 | 1985-12-18 | Wyeth John & Brother Ltd | Heterocyclic compounds |
| US4508722A (en) * | 1981-05-18 | 1985-04-02 | Eli Lilly And Company | 1-Benzoyl-3-(arylpyridyl)urea compounds |
| ATE27152T1 (de) * | 1982-04-07 | 1987-05-15 | Ici Plc | Chinolin-derivate. |
| DE3377796D1 (en) * | 1982-05-04 | 1988-09-29 | Ici Plc | Quinoline derivatives |
| FR2527205A1 (fr) * | 1982-05-18 | 1983-11-25 | Bouchara Emile | Nouvelles phenyloxoalcoyl piperidines, leurs procedes d'obtention et les compositions pharmaceutiques en renfermant |
| EP0157762B1 (fr) * | 1983-09-19 | 1990-08-08 | Bouchara S.A. | Nouvelles piperidinoguanidines substituees, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques en renfermant |
| US4569933A (en) * | 1984-04-13 | 1986-02-11 | Cornu Pierre Jean | Antihypertensive substituted derivatives of 2,5-diamino 1,4-diazole |
| GB8528234D0 (en) * | 1985-11-15 | 1985-12-18 | Wyeth John & Brother Ltd | Heterocyclic compounds |
| US4709094A (en) * | 1986-07-10 | 1987-11-24 | State Of Oregon, Acting By And Through The Oregon State Board Of Higher Education, Acting For And On Behalf Of The Oregon Health Sciences University And The University Of Oregon | Sigma brain receptor ligands and their use |
| US5502255A (en) * | 1986-07-10 | 1996-03-26 | State Of Oregon Acting By And Through The Oregon State Board Of Higher Education, Acting For And On Behalf Of The Oregon Health Sciences University And The University Of Oregon | Substituted guanidines having high binding to the sigma receptor and the use thereof |
| US5312840A (en) * | 1986-07-10 | 1994-05-17 | State Of Oregon, Acting By And Through The Oregon State Board Of Higher Education | Substituted guanidines having high binding to the sigma receptor and the use thereof |
| EP0343307A1 (en) * | 1988-05-26 | 1989-11-29 | Fabrica Espanola De Productos Quimicos Y Farmaceuticos, S.A. | 4-Piperidinealkanamine derivatives |
| GR1000662B (el) * | 1988-07-01 | 1992-09-25 | Janssen Pharmaceutica Nv | Μεθοδος παρασκευης cis-ν-(3-μεθοξυ-4-πιπεριδινυλο)βενζαμιδιων. |
| DK0517852T3 (da) | 1990-03-02 | 2002-10-07 | Oregon State | Tri- og tetrasubstituerede guanidinerog disses anvendelse som excitatoriske aminosyre-antagonister |
| US5262568A (en) * | 1990-03-02 | 1993-11-16 | State Of Oregon | Tri- and tetra-substituted guanidines and their use as excitatory amino acid antagonists |
| FR2662162B1 (fr) * | 1990-05-18 | 1995-01-20 | Adir | Nouveaux derives de l'amino piperidine, de l'amino pyrrolidine et de l'amino perhydroazepine, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| EP0532642A1 (en) * | 1990-05-25 | 1993-03-24 | STATE OF OREGON, acting through OREGON STATE BOARD OF HIGHER EDUCATION, acting for OREGON HEALTH SC. UNIV. AND UNIV. OF OREGON | Substituted guanidines having high binding to the sigma receptor and the use thereof |
| US5403861A (en) * | 1991-02-08 | 1995-04-04 | Cambridge Neuroscience, Inc. | Substituted guanidines and derivatives thereof as modulators of neurotransmitter release and novel methodology for identifying neurotransmitter release blockers |
| US5847006A (en) * | 1991-02-08 | 1998-12-08 | Cambridge Neuroscience, Inc. | Therapeutic guanidines |
| US5741661A (en) * | 1991-02-08 | 1998-04-21 | Cambridge Neuroscience, Inc. | Substituted guanidines and derivatives thereof as modulators of neurotransmitter release and novel methodology for identifying neurotransmitter release blockers |
| FR2690158B1 (fr) * | 1992-04-17 | 1994-07-22 | Sanofi Elf | Nouveau derive arylpiperidinique, procede pour sa preparation et compositions pharmaceutiques le contenant. |
| KR20030097618A (ko) * | 1993-05-27 | 2003-12-31 | 캠브리지 뉴로사이언스, 인코포레이티드 | 치료용 치환 구아니딘류 |
| US5739135A (en) * | 1993-09-03 | 1998-04-14 | Bristol-Myers Squibb Company | Inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method |
| WO1995014461A1 (en) * | 1993-11-23 | 1995-06-01 | Cambridge Neuroscience, Inc. | Therapeutic substituted guanidines |
| CA2182302A1 (en) | 1994-02-03 | 1995-08-10 | Stanley M. Goldin | Therapeutic guanidines |
| US6143791A (en) * | 1994-02-03 | 2000-11-07 | Cambridge Neuroscience, Inc. | Therapeutic guanidines |
| US7351743B1 (en) | 1994-02-03 | 2008-04-01 | Wyeth | Therapeutic guanidines |
| US6787569B1 (en) | 1994-02-03 | 2004-09-07 | Cambridge Neuroscience, Inc. | Therapeutic guanidines |
| US6025355A (en) | 1997-05-19 | 2000-02-15 | Cambridge Neuroscience, Inc. | Pharmaceutically active compounds and methods of use |
| US6242198B1 (en) | 1996-07-25 | 2001-06-05 | Cambridge Neuroscience, Inc. | Methods of treatment of eye trauma and disorders |
| US6756389B2 (en) | 1996-08-09 | 2004-06-29 | Cambridge Neuroscience, Inc. | Pharmaceutically active compounds and methods of use |
| DE19824470A1 (de) | 1998-05-30 | 1999-12-02 | Boehringer Ingelheim Pharma | Neue Neurokininantagonisten, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen |
Family Cites Families (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3072663A (en) * | 1961-09-25 | 1963-01-08 | Warner Lambert Pharmaceutical | Polyalkyl substituted-4-guanidopiperidines |
| US3171838A (en) * | 1961-10-10 | 1965-03-02 | Res Lab Dr C Janssen N V | Aroylalkyl and hydroxyaralkyl derivatives of 4-(n-arylalkanamido)-piperidines and related compounds |
| US3161637A (en) * | 1961-10-10 | 1964-12-15 | Res Lab Dr C Janssen N V | 1-(gamma-aroyl-propyl)-4-(nu-arylcarbonyl amino) piperidines and related compounds |
| GB1411782A (en) * | 1972-02-24 | 1975-10-29 | Wyeth John & Brother Ltd | Piperidine derivatives |
| GB1411783A (en) * | 1972-02-24 | 1975-10-29 | Wyeth John & Brother Ltd | Piperidine derivatives |
| US3910930A (en) * | 1973-01-04 | 1975-10-07 | Janssen Pharmaceutica Nv | 1-{55 1-{8 2-(1,4-Benzodioxan-2-yl)-2-hydroxyethyl{9 -4-piperidyl{56 -2-benzimidazolinones |
| US4177279A (en) * | 1973-10-10 | 1979-12-04 | John Wyeth & Brother Ltd. | 1-[(3-Indolyl)-alkyl]-piperidyl ureas and hypotensive compositions |
| GB1459506A (en) * | 1974-02-18 | 1976-12-22 | Wyeth John & Brother Ltd | Piperidine derivatives |
| JPS5152176A (pl) * | 1974-10-12 | 1976-05-08 | Yoshitomi Pharmaceutical | |
| AU500990B2 (en) * | 1975-07-25 | 1979-06-07 | John Wyeth & Brother Limited | Piperidine derivatives |
| JPS6039680B2 (ja) * | 1975-12-22 | 1985-09-06 | 日本化薬株式会社 | ３‐（メチルメルカプト）プロピルアミノブレオマイシンの製造法 |
| JPS5285174A (en) * | 1976-01-05 | 1977-07-15 | Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd | Novel urea or thiourea derivatives |
| GB1582239A (en) * | 1976-12-11 | 1981-01-07 | Wyeth John & Brother Ltd | Piperidin-4-yl ureas and thioureas |
| GB1561023A (en) * | 1977-04-22 | 1980-02-13 | Beecham Group Ltd | 2-methoxy - 5 - chloro aniline derivatives |
| IN148482B (pl) * | 1977-06-03 | 1981-03-07 | Pfizer | |
| EP0000485A1 (de) * | 1977-07-08 | 1979-02-07 | Ciba-Geigy Ag | Piperidino-propanole, ihre Herstellung und pharmazeutische Präparate die diese enthalten |
| US4281132A (en) * | 1977-10-29 | 1981-07-28 | John Wyeth & Brother Limited | Piperidino ureas and thioureas |
| GB1586817A (en) * | 1977-12-01 | 1981-03-25 | Wyeth John & Brother Ltd | Indole derivatives |
| US4169202A (en) * | 1978-06-05 | 1979-09-25 | American Home Products Corporation | Process for preparing 4,5-dihydro-4-oxofuran-2-carboxylic acid derivatives |
| GB2034305B (en) * | 1978-10-24 | 1982-12-22 | Wyeth John & Brother Ltd | Preparation of piperidine derivatives |
-
1981
- 1981-02-23 PL PL1981234318A patent/PL128409B1/pl unknown
- 1981-02-23 CA CA000371466A patent/CA1173037A/en not_active Expired
- 1981-02-23 PL PL1981234317A patent/PL128510B1/pl unknown
- 1981-02-23 NZ NZ196324A patent/NZ196324A/xx unknown
- 1981-02-23 PL PL1981229830A patent/PL129174B1/pl unknown
- 1981-02-23 PL PL1981234316A patent/PL135545B1/pl unknown
- 1981-02-23 PH PH25247A patent/PH17019A/en unknown
- 1981-02-23 ES ES499716A patent/ES8203840A1/es not_active Expired
- 1981-02-23 IL IL62200A patent/IL62200A/xx not_active IP Right Cessation
- 1981-02-23 GR GR64215A patent/GR73576B/el unknown
- 1981-02-23 NO NO810610A patent/NO156864C/no unknown
- 1981-02-24 YU YU00473/81A patent/YU47381A/xx unknown
- 1981-02-24 AU AU67614/81A patent/AU542950B2/en not_active Expired
- 1981-02-24 PT PT72562A patent/PT72562B/pt unknown
- 1981-02-25 EG EG69/81D patent/EG16004A/xx active
- 1981-02-25 FI FI810587A patent/FI77231C/fi not_active IP Right Cessation
- 1981-02-25 IE IE392/81A patent/IE52014B1/en not_active IP Right Cessation
- 1981-02-26 HU HU81469A patent/HU187768B/hu unknown
- 1981-02-26 KR KR1019810000637A patent/KR850000630B1/ko active
- 1981-02-26 EP EP81300801A patent/EP0035374B1/en not_active Expired
- 1981-02-26 DK DK087881A patent/DK164546C/da not_active IP Right Cessation
- 1981-02-26 DE DE8181300801T patent/DE3168564D1/de not_active Expired
-
1982
- 1982-01-29 ES ES509165A patent/ES509165A0/es active Granted
- 1982-01-29 ES ES509164A patent/ES509164A0/es active Granted
- 1982-01-29 ES ES509163A patent/ES8302656A1/es not_active Expired
- 1982-04-07 US US06/366,266 patent/US4426387A/en not_active Expired - Lifetime
-
1983
- 1983-05-04 YU YU00973/83A patent/YU97383A/xx unknown
- 1983-05-04 YU YU00974/83A patent/YU97483A/xx unknown
- 1983-05-04 YU YU00975/83A patent/YU97583A/xx unknown
- 1983-10-26 US US06/545,802 patent/US4563466A/en not_active Expired - Lifetime
-
1984
- 1984-08-24 KR KR1019840005137A patent/KR850001035B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1984-08-24 KR KR1019840005135A patent/KR850000631B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1984-08-24 KR KR1019840005136A patent/KR850001063B1/ko not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL128510B1 (en) | Method of obtaining new piperidine derivatives | |
| US6090807A (en) | Use of heterocyclic compounds | |
| US6355653B1 (en) | Amino-triazolopyridine derivatives | |
| AU679049B2 (en) | Antipsychotic benzimidazole derivatives | |
| US4011218A (en) | 1,2,4-triazoles | |
| EP2730564B1 (en) | Heterocycle amines and uses thereof | |
| US5958923A (en) | Use of thiazole and thiadiazole compounds | |
| SE457081B (sv) | 1,2-diaminocyklobutan-3,4-dioner, foerfarande foer framstaellning av dessa, mellanprodukt och en farmaceutisk komposition | |
| GB2292143A (en) | Pyrrolo-pyridine derivatives | |
| CN101284838B (zh) | 含噻吩并吡啶的哌嗪类衍生物、其制备方法和用途 | |
| US4358456A (en) | Antipsychotic piperidinomethyl-indole derivatives | |
| US3879404A (en) | Certain 5-(pyridyl)-3(phenyl)-1,2,4-triazoles | |
| JPH0747574B2 (ja) | ピリジン誘導体及びそれを有効成分とする向精神剤 | |
| JP2015515996A (ja) | Ｇｐｒ１７受容体調節因子 | |
| AU679042B2 (en) | Quinolone derivatives as dopamine D4 ligands | |
| US5153194A (en) | Thienocycloheptapyridazine compounds and their pharmaceutical use | |
| GB1598365A (en) | Pharmaceutically active amines di-substituted by hetero cyclic groups | |
| HU179361B (en) | Process for preparing indoly-methyl-piperidine derivatives | |
| JPH01151517A (ja) | 抗けいれん薬、筋弛緩薬および抗不安薬としての３−アミノ−５−メチル−１ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸類およびそれらのエステル | |
| GB2038825A (en) | Heterocyclic compounds substituted by heterocyclyl-alkylthia groups | |
| US4495189A (en) | Condensed pyrimidines | |
| PT91697A (pt) | Processo de preparacao de 3-mercapto-4-aralquil-1,2,4-triazolos e de composicoes farmaceuticas que os contem | |
| Wentland et al. | Cyclic variations of 3-quinolinecarboxamides and effects on antiherpetic activity | |
| AU732722B2 (en) | 2-{4-{4-(4,5-dichloro-2- methylimidazol-1-yl)butyl} -1-piperazinyl}-5-fluoropyrimidine, its preparation and its therapeutic use | |
| US4333945A (en) | Thiazoline and imidazoline derivatives useful as minor tranquilizers |