Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych piperydyny.Bardziej szczególowo wynalazek dotyczy pipery- dynomoczników, tiomoczników i guanidyn, które wykazuja aktywnosc farmakologiczna, zwlaszcza aktywnosc psychotropowa w standardowych te¬ stach farmakologicznych, a zwlaszcza uzyteczna potencje przeciwdepresyjna. Ogólnie zwiazki te sa specyficznymi inhibitorami 5-hydroksytryptaminy in vitro oraz in vivo i dlatego tez moga byc rów¬ niez uzyteczne do innych zastosowan terapeutycz¬ nych, przy czym takie dzialanie farmakologiczne jest szczególnie korzystne.Wynalazek dotyczy zwiazków b wzorze 1, w któ¬ rym linia przerywana oznacza ewentualne wiaza¬ nie, Ar oznacza uklad pierscieniowy o wzorze 2, w którym Q oznacza atom O, S, grupe —CR7=CR8—, —N=CR8— oraz —N=N; kazdy R4, R5 i R6 oraz R7 i R8 oznacza atom wodoru lub chlorowce albo podstawnik, taki jak nizsza grupa alkilowa, nizsza grupa alkenylowa, nizsza grupa alkoksylowa, gru¬ pa N02, NH2, nizsza chlorowcoalkilowa, nizsza hy- droksyalkilowa, aminonizszaalkilowa, podstawiona aminowa, nizsza alkoksykarbonylowa, cyjanowa, CONH2 oraz hydroksylowa, a ponadto R4 i R5 lacz¬ nie albo R6 i R8 razem z atomem wegla do które¬ go sa przylaczone oznaczaja piecio lub szescioczlo- nowy pierscien karbocykliczny lub heterocykliczny zawierajacy jeden lub wiecej z wyzej wymienio¬ nych podstawników, R oznacza ewentualnie pod- 10 15 stawiony rodnik arylowy lub heteroarylowy albo rodnik cykloalkilowy o 5—7 atomach wegla, kaz¬ dy R1, R2, R3 i R9 oznacza atom wodoru lub niz¬ sza grupe alkilowa, n oznacza liczbe 0 lub 1, X oznacza atom =0 lub=S, Y oznacza atom —O— lub stanowi bezposrednie wiazanie, a Z oznacza grupe —CO—, lub —CH2—, przy czym (1) jezeli Ar oznacza niepodstawiona grupe fenylowa, a R9 oznacza atom wodoru wówczas Y oznacza atom —O^, a jezeli Z oznacza grupe —CH2— i Ar ozna¬ cza grupe fenylowa lub pirydylowa, z których kazda jest ewentualnie podstawiona wówczas R1 oznacza atom wodoru.Okreslenie ,,nizsza" stosowane w nawiazaniu do grup alkilowych i alkoksylowych oznacza, ze gru¬ pa ta zawiera 1—6 atomów wegla, zwlaszcza 1—4 atomów wegla. „Podstawiona grupa aminowa" obejmuje grupy, takie jak alkilo- lub dwualkilo- aminowa, acyloaminowa, np. grupa nizsza alkilo- 20 karbonyloaminowa, ureidowa albo sulfonyloamino- wa, np. nizsza alkilosulfonamidowa lub dwu-niz- sza-alkilosulfonyloaminowa.Przykladami nizszych grup alkilowych sa grupy: metylowa, etylowa, n-propylowa, izopropylowa, 25 Ill.rzed.-butylowa, neo-pentylowa oraz n-heksylo- wa. Przykladami nizszych grup alkoksylowych sa grupy: metoksylowa, etoksylowa, izopropoksylowa, butoksylowa i heksoksylowa. Przykladami grup cykloalkilowyeh sa grupy: cykloheksylowa i cyklo- 30 pentylowa. 129 1743 129 174 4 Okreslenie „nizsza grupa hydroksyalkilowa" obej¬ muje grupy o wzorze HO(CH2)m—, w którym m oznacza liczbe 1—4, np. grupe hydroksymetylowa lub hydroksyetylowa.Przykladami grup nizszych alkiloaminowych oraz dwu-nizszych-alkiloaminowych sa grupy o wzorze MeNH, EtNH—, dwumetyloaminowa, izopropylo- aminowa i butyloaminowa.Przykladami nizszych grup alkenylowych sa gru¬ py winylowa, propenylowa, butenylowa-1 oraz bu- tenylowa-2.Przykladami grup nizszych chlorowcoalkilowych sa grupy chloroetylowa oraz trójfluorometyIowa.Okreslenie „grupa aminoalkilowa" obejmuje gru¬ py o wzorze NH2(CH2)m, w którym m oznacza licz¬ be 1—4, np. aminometylowa, aminoetylowa.Przykladem nizszych grup alkoksykarbonylowych sa grupy metoksy- i etoksykarbonylowa.Korzystnymi podstawnikami chlorowcowymi sa chlor i brom.Przykladami grup Ar w przypadku gdy Q ozna¬ cza atom tlenu lub siarki sa grupy o wzorach 12—15, zwlaszcza furanylowa-2, tiofenylowa-2, ben- zo[b]furanylowa-3, benzo[b]tiofenylowa-3. Przykla¬ dami grup Ar w przypadku gdy Q oznacza grupe o wzorze —CR7= CR8— sa grupy o wzorach 16 i 17 (tj. R4 i R5 tworza uklad o wzorze 18), oraz grupy o wzorach 19—26. Przykladami grup Ar w przy¬ padku gdy Q oznacza grupe o wzorze —N=CR8 sa grupy o wzorach 8—11, a w przypadku gdy Q oznacza —N=N— grupy o wzorach 4 i 5.Jednopodstawiona grupa fenylowa lub pirydylo- wa oznaczona symbolem Ar stanowi np. grupe 4-III-rzed. butylofenylowa, 4-kumenylowa, 4-n-bu- toksyfenylowa, 4-nitrofenylowa, 4-dwumetyloami- nofenylowa, 3-winylofenylowa, 3-metylopirydylo- wa-2, 4-metylopirydylowa-2, 4-metylopirydylowa-3, 4-chloropirydylowa-2, 2-metylopirydylowa-4, 2-bro- mopirydylowa-4.W przypadku, wielopodstawionej grupy fenylowej lub pirydylowej oznaczonej symbolem Ar odpo¬ wiednim przykladem jest grupa 3,4-dwuchlorofe- nylowa, 3,4,5-trójmetylofenylowa, 3,4,5-trójmetoksy- fenylowa, 3,4-dwuchloro-2-metylofenylowa, 2,3-dwu- etylofenylowa, 3-metylo-4-winylofenylowa, 2,4-dwu- chloropirydylowa-6, 2,4-dwumetylopirydylowa-6.Przykladami grup Ar gdy grupa fenylowa jest po¬ laczona z pierscieniem 5- lub 6-czlonowym karbo- cyklicznym lub heterocyklicznym sa grupy takie jak naftylowa-1, naftylowa-2, benzo[l,4]dioksanylo- wa-1, 3,4-metylenodioksyfenylowa, 1,2,3,4-czterowo- doronaftylowa-6, l,4-dwuwodoronaftylowa-6, ben- zo.[b]tiofenylowa-6, indolilowa-6, benzo[b]furanylo- wa-6, chinolilowa-6 oraz chinolilowa-5. Przyklada¬ mi grup Ar gdy grupa pirydylowa jest zlaczona z 5- lub 6-czlonowym pierscieniem karbocyklicz- nym lub heterocyklicznym sa grupy, takie jak chi- nolilowa-4, chinolilowa-2, 5,6,7,8-czterowodorochino- lilowa-4 lub 5,6,7,8-czterowodorochinolilowa-2.Przykladami tych grup gdy podstawniki sa zla¬ czone z pierscieniem sa grupy, takie jak 6-metoksy- naftylowa-2, 7-metoksynaftylowa-2 i 4-metylonaf- tylowa-2. Polaczone pierscienie heterocykliczne Ar zawieraja korzystnie heteroatom lub heteroatomy tlenu i azotu lub siarki.Przykladami grup R sa rodniki arylowe, takie jak fenylowy, który moze byc podstawiony przez R4, np. metyl, taki jak 4-metyl, etyl, propyl, nitro, taki jak 3- lub 4-nitro, hydroksy, taki jak 4-hy- 5 droksy, metoksy, etoksy, fluor, brom lub chlor, taki jak 3,4-dwuchlor. Rodniki heteroarylowe dla R obejmuja grupe tienylowa, np. tienylowa-2, furylowa np. furylowa-2 oraz pirydylowa np. pi- rydylowa-2 które moga byc podstawione podstaw¬ ic nikami wymienionymi powyzej dla grup oznaczo¬ nych symbolem Ar.Korzystnymi grupami Ar sa grupy fenylowe pod¬ stawione jedna lub wiecej grupa alkilowa lub al- koksylowa o 2 lub wiecej atomach wegla, np. 4- 15 -etylofenylowa, 3,4-dwumetylofenylowa, 3,4-dwume- toksyfenylowa, albo fenylowe zlaczone z 5- lub 6-czlonowym pierscieniem karbocyklicznym, np. naftylowa-1, naftylowa-2, grupy te sa ewentualnie podstawione przez nizszy alkil, nizszy alkoksyl, 20 chlorowiec, nitro, trójfluorometyl, amino, nizsza dwualkiloamino, np. metyloamino, dwunizszoalkilo- amino, np. dwumetyloamino i cyjano.Symbol n oznacza korzystnie liczbe O, R9 ozna¬ cza atom wodoru lub grupe metylowa, a R1 ozna- 25 cza atom wodoru. X oznacza korzystnie atom tle¬ nu. Z oznacza korzystnie grupe —CO—, a R ozna¬ cza grupe fenylowa ewentualnie podstawiona w po¬ lozeniu 4 grupa nizsza alkoksylowa, np. metoksy- lowa. 30 Y oznacza korzystnie bezposrednie wiazanie. Je¬ zeli Z oznacza grupe —CH2—, wówczas R oznacza korzystnie grupe fenylowa.Korzystnymi zwiazkami wytwarzanymi sposobem wedlug wynalazku sa l-benzoilo-3-[l-(naftylo-2-me- 35 tylo)piperydylo-4]-mocznik, l-benzoilo-3-[l-(naftylo- l-metylo)-piperydylo-4] mocznik, l-benzoilo-3-[l- (4-izopropylobenzylo)piperydylo-4] mocznik, 1-ben- zoilo-3-[l-(5,6,7,8-czterowodoronaftylo-2-metylo)-pi- perydylo-4]mocznik, l-benzoilo-3-[l-(3,4-dwumetylo- 40 benzylo)-piperydylo-4]mocznik, l-benzoilo-3-(inda- nylo-5-metylo)piperydylo]mocznik, l-benzoilo-3-[l- (naftylo-2(etylo)piperydylo-4]mocznik oraz 1-benzoi- lo-3- [l-(4-etylobenzylo)piperydylo-4]mocznik.Przykladami soli addycyjnych z kwasami sa sole 45 wytworzone zarówno z kwasów nieorganicznych jak i organicznych,-w szczególnosci sole addycyjne z farmakologicznie dopuszczalnymi kwasami, takie jak chlorowodorki, bromowodorki, jodowodorki, siarczany, azotany, fosforany, sulfoniany, takie jak 50 metanosulfoniany oraz p-toluenosulfoniany, octany, melainiany, cytryniany, fumarany, winiany, malo- niany i mrówczany.Zwiazki o wzorze 1 badano pod wzgledem aktyw¬ nosci psychotropowej za pomoca ich zdolnosci do 55 inhibitowania p-chloroamfetaminy (pCA) indukuja¬ cej nadczynnosc i/lub ich zdolnosci do inhibitowa¬ nia 5-hydroksytryptaminy (5-HT) wplywajacej na platy mózgowe.Ponizej opisano metode uzyta do badania zdol- 60 nosci inhibitowania p-chloroamfetaminy indukuja¬ cej nadczynnosc.Trzy grupy po 4 myszy plci zenskiej o wadze 20—24 g otrzymywaly badane zwiazki doustnie w dawkach 50 mg/kg a czwarta grupa odpowiadajaca 65 ilosc nosnika. Trzydziesci minut po podaniu wszy-5 120 174 6 stkie zwierzeta otrzymaly p-chloroamfetamine (pCA) w dawkach 20 mg/kg dozylnie. Uporzadko¬ wane myszy umieszczano bezposrednio w.plastycz¬ nych klatkach czworobocznych wyposazonych w monitory aktywnosci i ich aktywnosc rejestrowano w czasie 10—30 minut po podaniu pCA. Procedure powtarzano trzykrotnie tak, ze zbadano kazda z trzech grup myszy i dla kazdej okreslono aktyw¬ nosc na monitorze. . Inhibitowanie dzialania pCA indukujacej nadczynnosc obliczano za pomoca wzo- C-T ru -100%, w którym C oznacza aktywnosc grupy kontrolnej uzyskana 10—30 minut po poda¬ niu pCA, a T oznacza aktywnosc grupy poddanej dzialaniu badanego zwiazku 10—30 minut po po¬ daniu pCA.Badanie stosowano do okreslenia dzialania in vivo dla wykrycia inhibitorów po podaniu 5-hydro- ksytryptaminy.Zwiazki dajace 50% inhibitowania okreslano jako szczególnie interesujace.W tablicy 1 przedstawiono szczególnie aktywne zwiazki w tym tescie.Tablica 1 Badany zwiazek 1 i-benzoilo-3-[l-(naftylo-2-me- tylo]-piperydylo-4]mocznik 1 l-benzoilo-3-[l-(naftylo-l-me- tylo)pipcrydylo-4]mocznik i L l-benzoiloO-[l-(4-izopropylo- benzylo)-piperydylo-4]mocznik 1 l-benzoik-3-[l-(5,6,7,8TCZtero- wodoronaftylo-2-metylo)pipe- rydylo-4]mocfflik 1 l-benzoilo-3-[l-(3,4-dwumety- 1 lobcnzylo)-jpiperydylo-4]mocznik 1 l-benzoilo-3-[l-(indanylo-5-me- tylo)-piperydylo-4]mocznik 1 l^benzqilo-3-[l-(l-naftylo-2)ety- lo]piperydylo-4]mocznik 1 l-benzoilo-3-[l-(4-etylobcnzy- lo)-piperydylo-4]mocznik , % inhibitowania pCA wywolujacej nadczynnosc . 67,5% 56,4% ,49% 69,4%, 73,5% 68,9% 59,3% 71,7% 72,9% Zwiazki o wzorze 1 poddano badaniu zdolnosci inhibitowania 5-hydroksytryptaminy (5-HT) wply¬ wajacej na platy mózgowe, stosujac nizej opisana metode.Wplyw badanych zwiazków na komórki nerwo¬ we po pobraniu 5-hydroksyprytarniny oddzialujacej ha platy kory mózgowej spreparowanej z mózgu szczurów okreslano wedlug metody Snyder'a, Green'a i Handley'a „Kinetics of H3-norepinephri- ne accumulation into slices from different regions of the rat brain" zamieszczonej w J. Pharm. exp.Therap. 164, 90—102 (1968). Otrzymano krzywa na¬ tezenia reakcji dla badanego zwiazku oraz srodka standartowego stanowiacego imipramine. Potencje badanego zwiazku wyrazono w stosunku do imi- praminy i okreslano wedlug nastepujacego wzoru: stezenie molowe imipraminy dajace 50% zahamowania dzia^ Wartosc potencji lania 5HT : j badanego zwiazku stezenie molowe badanego lekii dajace 50°/o zahamowanie dzia¬ lania 5 HT 10 Zwiazki nie dajace 50% inhibitowania okreslano jako nieaktywne.Szczególnie aktywnym zwiazkiem okazal sie Ir -benzoilo-3-[l-(naftylo-2-metylo)piperydylo-4]mocz- nik majacy wartosc potencji 8,8, a imipramina tyl- 15 ko 1,0.Inhibitowanie in vivo podawanej 5-HT okreslano dla zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wy¬ nalazku metoda obejmujaca 5-hydroksy-L-tryptofan (5-HTP) wywolujacy zespól zachowan u zwierzecia.Myszom podawano wysokie dawki 5-HTP wywo¬ lujace zespól zachowan obejmujacy drzenie, odwo¬ dzenie konczyn tylnych, odrzucanie glowy na boki, grzebanie nogami przednimi. Ponadto szczury wy¬ kazuja równiez krecenie glowa i krecenie sie 25 wokól. W ponizszych doswiadczeniach z* wyzej wy¬ mienionych zachowan brano pod uwage te-które wystepowaly u co najmniej 3 szczurów i co naj¬ mniej cztery z tych reakcji wystepowalo utzwie- rzecia. Po podaniu zwierzetom malej dawkt 5*HTP 30 nie wystepowaly róznice w zachowaniu,sco: moglo wystapic przez wstepne poddaniem zwierzat dziala¬ niu . 5-HT. Badanie to sluzy wlec* ^d©pokreslenia inhibitowania in vivo 5-HT. .;r c f; m '~¦"' c a) Badanie reakcji myszy po podania dawki leku 35 Grupom 12 myszy plci zenskiej (2 podgrupy po 6) -O wadze 18—22 g poddawano dawki leku i kaz¬ da z grup przetrzymywano podczas prowadzenia badania .w oddzielnych klatkach. Kazdej myszy podawano doustnie dawke; badanego zwiazku albo 40 nosnik (0,5% HPMC), 30 minut pózniej podawano dawke progowa 5-HTP w ilosci 8ft mg/kg dozylnie i umieszczana w przezroczystych cylindrach o sred¬ nicy okolo 29,5 cm (12 cali). Po 20 minutach obser¬ wowano myszy przez 5 minut dla okreslenia wy- 45 stepowania lub nieobecnosci zespolu zachowan.Dawke wytwarzajaca reakcje u 5Q% myszy/ obli¬ czano metoda LitchfiekTa i Wilcoxon'a opisana w J. Pharm. Exp. Ther. 96, 99—113 (1949); b) Badanie reakcji szczurów po podaniu dawki w leku v ¦:•¦:.- - Grupom 6 szczurów plci meskiej podawano okre¬ slone, dawki badanych zwiazków w postaci zawie¬ siny w HPMC. Trzydziesci minut .-pózniej podawa¬ no dozylnie 5-HTP w ilosci 70 mg/kg i notowano 5i reakcje u szczura pomiedzy 20—35 minuta po po¬ daniu 5-HTP. Wykreslano liniowa analize regresji wyników i z niej obliczano ED^.Wyniki otrzymane dla l*benzóilo-3-i[-#iaftylo-2- -metylo)piperydylo-4]mocznika (oznaczonego litera oo A) i antydepresyjnej clomipraminy przedstawiono w tablicy 2.Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania zwiazków o wzorze 1 lub ich soli addycyjnych z kwasami albo czwartorzedowych soli amonio- W wyeh, polegajacy na tym, ze zwiazek o wzorze 3,129 174 Tablica 2 Badany zwiazek .--¦- A clomipramina - Wartosc ED60 j Myszy, dawka doustna W ilosci mg/kg 7,2 18 Szczury, dawka do¬ zylna w ilosci mg/kg 5,3 39,2 W którym X, Z, R, R1 i Ra praz linia przerywana maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem 0 wzorze Ar-Y-CHR9-(CHRa)n-Walbo o wzorze Ar-Y*CHRMCHR3)ft-OH, w których Ar, Y, Ra, R9 i n maja Wyzej podane znaczenie, a W oznacza grupe odszczepialna.W przypadku stosowania jako substratu zwiazku o Wzorze Ar-Y-CHR9-(CHR*)n-OH, w którym wszy¬ stkie symbole maja wyzej podane znaczenie, re¬ akcje prowadzi sie w obecnosci katalizatora niklo¬ wego, Zwiazek o wzorze 1 zawierajacy reaktywny podstawnik ewentualnie poddaje sie konwersji z Otrzymaniem zwiazku o wzorze 1, zawierajacego rózne podstawniki i ewentualnie przeprowadza zwiazek o wzorze 1 w postaci zalady w sól addy¬ cyjna z kwasem lub czwartorzedowa sól amoniowa albo zwiazek o wzorze 1 w postaci soli addycyjnej przeprowadza sie w wolna zasade.Jezeli sposób wytwarzania zwiazków o wzorze 1 obejmuje reakcje zwiazku o Wzorze 3, w którym R, R1, R3» Z i X maja wyzej podane znaczenie ze zwiazkiem o wzorze Ar*Y-CHRMCHR4)n-W, w któ¬ rym Ar, Y, n, R' i R9 maja wyzej podane znacze¬ nie, a W oznacza grupe odszczepialna, wówczas przykladem podstawnika W jest chlorowiec, np. chlor, brom, lub jod, organiczny rodnik sulfonylo- ksylowy, np. tosyloksylowy, mesyloksjrlowy albo rodnik o Wzorze —OSO*OR, w którym R oznacza grape W^*A—*, taka jak siarczanowy.Reakcje zwiazku o wtórze 3 ze zwiazkiem o wzo¬ rze Ar-Y-CHRM(CHRa)n-Wprowadzi sie korzystnie w obecnosci zasady, np. weglanu potasu, trójetyio- aminy, inaczej reakcje mozna prowadzic przez ogrzewanie w obecnosci obojetnego rozpuszczalni¬ ka, np. toluenu.Sposób wytwarzania zwiazków o wzorze 1 obej¬ muje reakcje zwiazku o wzorze Ar-Y-CHR9- *(CHR*)n-CH w którym Ar, Y, n, R* i R* maja wyiej podane znaczenie, ze zwiazkiem o wzorze 3, w którym X=*0, w obecnosci katalizatora, np. ka¬ talizatora niklowego, takiego jak nikiel Raneya.Mozna wytwarzac zwiazek o wzorze 1, zawiera¬ jacy reaktywne grupy i nastepnie przeprowadzac je w inne zwiazki o wzorze 1 znanymi metodami.Na przyklad, jezeli Ar oznacza grupe zawierajaca nizszy podstawnik alkoksylowy lub nizszy pod¬ stawnik aryloalkoksylowy w pierscieniu aromatycz¬ nym w procesie dealkilowania wytwarza sie od¬ powiadajacy zwiazek o wzorze 1, w którym Ar obejmuje podstawnik hydroksylowy. Jezeli Ar oznacza grupe zawierajaca podstawnik nitro w pierscieniu aromatycznym, wówczas na drodze re¬ dukcji mozna przeprowadzic grupe nitrowa w gru¬ pe aminowa, która nastepnie mozna poddac acy- lowaniu.Wyzej wymieniony proces obejmuje równiez kon- 5 wersje soli addycyjnej z kwasem w wolna zasade lub odwrotnie. Czwartorzedowanie trzeciorzedowe¬ go azotu pierscienia piperydynowego moze stano¬ wic nastepny etap, np. z zastosowaniem halogen¬ ków alkilu lub nizszego aryloalkilu, takich jak io jodek metylu lub chlorek benzylu.Zwiazki wyjsciowe stosowane w powyzszych re¬ akcjach sa zwiazkami znanymi lub mozna je wy¬ tworzyc analogicznymi sposobami. Na przyklad zwiazek o wzorze 3, w którym X=0, wytwarza 15 sie, na drodze redukcji odpowiadajacego zwiazku 0 wzorze 6 z zastosowaniem, np. katalitycznego uwodornienia. Zwiazki o wzorze 6, w którym R3 oznacza atom H, a X oznacza atom O lub S moz¬ na wytworzyc na drodze reakcji 4-aminopirydyny io ze zwiazkiem o wzorze RZNCX. Zwiazki o wzorze 1 lub 8, w którym Z oznacza grupe —CO—, a R3 oznacza nizsza grupe alkilowa, mozna wytworzyc na drodze alkilowania odpowiadajacych zwiazków o wzorze 1 lub 8, w którym R* oznacza atom wo- s doru, np. z zastosowaniem wodorku metalu alka¬ licznego i halogenku alkilu.Schemat I ilustruje dwie zasadnicze reakcje wy¬ twarzania zwiazków wyjsciowych o wzorze 3, w którym X oznacza atom O lub S. io W razie potrzeby, w kazdej z wyzej przedsta¬ wionych reakcji reaktywne podstawniki moga byc poddane ochronie i usuwaniu grup ochronnych w nastepnym etapie. Na przyklad podstawnik ami¬ nowy moze byc ochroniony grupa benzyloksykar- 35 bonyIowa, która usuwa sie pod koniec reakcji za pomoca Ht/Pd. Pochodne dehydropiperydyny o wzo¬ rze 1, w którym ewentualne wiazanie jest obecne, stosuje sie jako zwiazki Wyjsciowe do wytwarza¬ nia piperydyny o wzorze 1, która poddaje sie kon¬ ie wersji na drodze redukcji. • Pochodne acylomocznika o wzorze 1 sa równiez uzyteczne jako zwiazki wyjsciowe do wytwarza¬ nia innych pochodnych acylomocznika o wzorze 1 na drodze hydrolizy z uzyskaniem mocznika 45 o wzorze 6 i re-acylowania.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalaz¬ ku moga wchodzic w sklad srodków farmaceu¬ tycznych stanowiac ich skladnik aktywny. Zwiazki aktywne mozna dokladnie rozdrabniac na proszek. to Obok zwiazków aktywnych srodki farmaceutyczne zawieraja równiez farmakologicznie dopuszczalny nosnik.Do wytwarzania srodków farmaceutycznych moz¬ na stosowac kazdy znany w tej dziedzinie nosnik, 55 zarówno staly, jak i ciekly oraz ich mieszaniny.Srodki w postaci stalej stanowia proszki, tabletki i kapsulki. Jako staly nosnik stosuje sie jedna lub wiecej substancji, które moga równiez spelniac role czynników smakowych, smarowych, rozpusz- 60 czajacych, zawieszajacych, wiazacych albo czynni¬ ków dezintegrujacych tabletke. Moga to byc sub¬ stancje stanowiace kapsulke. W przypadku prosz¬ ku subtelnie rozdrobniony nosnik miesza sie z sub¬ telnie rozdrobnionym skladnikiem aktywnym. W €5 tabletkach skladnik aktywny miesza sie z nosni-«9 m 10 kiem posiadajacym wlasciwosci wiazace w odpo¬ wiednich proporcjach i sprasowuje na okreslony ksztalt i wymiar, broszki i tabletki zawieraja ko¬ rzystnie ^~99, zwlaszcza 10—80°/t skladnika aktyw¬ nego.Jako odpowiednie nosniki stale stosuje sie We¬ glan magnezu, stearynian magnezu, talk, cukier, laktoze, pektyny, dekstryny, skrobie, zelatyne, te- rakant, metyloceluloza, karboksymetylocfcluloze SO* du, wOiki o niskiej temperaturze topnienia oraz maslo kakaowe.Okreslenie „srodek1' obejmuje preparat skladni¬ ka aktywnego z materialem przekladkowym jako nosnikiem z wytworzeniem kapsulki, w której skladnik aktywny (z lub bez innych nosników) jest otoczony nocnikiem, który mu towarzyszy. Do- tyczy to równiez kapsulki i oplatka.Sterylne postacie ciekle srodków obejmuja roz¬ twory, zawiesiny, emulsje, syropy i eliksiry. Sklad¬ nik aktywny moze byc rozpuszczony lub zawie¬ szony w farmakologicznie dopuszczalnym, steryl¬ nym nosniku cieklym, takim jak wyjalowiona wo¬ da, wyjalowiony rozpuszczalnik organiczny albo ich mieszaniny. Korzystnie stosuje sie ciekly nos¬ nik Odpowiedni dó stosowania pozajelitowego.Jezeli skladnik aktywny Jest odpowiednio roz¬ puszczalny to mozna go rozpuscic w zwyklej so¬ lance jako nosniku, a W przypadku trudnego róz-* puszczenia czesto rozpuszcza sie go W odpowied¬ nim rozpuszczalniku organicznym, np. wodnym roztworze glikolu propylenowego lub glikolu polie¬ tylenowego. Wodne roztwory glikolu propyleno¬ wego zawierajace 10—75% wagowych glikolu sa szczególnie uzyteczne. W innych przypadkach sro¬ dek wytwarza sie przez zdyspergowanie subtelnie rozdrobnionego skladnika aktywnego w wodnym roztworze skrobi lub karboksymetyloceluloly sodu albo W odpowiednim oleju, np. oleju arachidowym.Ciekle srodki farmaceutyczne, stanowiace sterylne roztwory lub zawiesiny mozna stosowac do injek- cji domiesniowej, dozylnej lub podskórnej. W sze¬ regu przypadkach zwiazek jest aktywny doustnie i moze byc podawany zarówno w postaci cieklej jak istalej. * Korzystnymi srodkami farmaceutycznymi sa pre¬ paraty w postaci dawek jednostkowych. W takiej postaci srodek jest rozdzielony na dawki jednost¬ kowe zawierajace odpowiednia ilosc skladnika ak¬ tywnego. Dawka jednostkowa moze byc ulozona w wieksze jednostki na przyklad opakowanie prosz¬ ku, fiolki lub ampulki. Dawka jednostkowa moze stanowic kapsulke, kapsulke z oplatka lub tablet¬ ke albo szereg innych form. Ilosc skladnika aktyw- nego w dawce jednostkowej jest rózna i wynosi od 5 mg lub mniej ón Sto mg lub wiecej zgodnie z przeznaczeniem i aktywnoscia skladnika aktyw¬ nego, Srodek farmakologiczny moze zawierac tyl¬ ko skladnik aktywny, to jest nosnik mose byc ni** oftecny w dawce jednostkowej, Srodki famakologiezne zawierajace nowe zwiaz¬ ki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku sto¬ suje sie do leczenia depresji u zwierzat eieplokrwi- stych pras podawanie chorym zwierzetom skutecz¬ nej ilosci zwiazku o wiórze 1.Ilosc uzytego zwiazku zalezy od konkretnego zwiazku, przeznaczenia i charakteru depresji oraz pacjenta. Dla duzych zwierzat 0 ciezarze Ciala okolo tO kg dawka doustna wynosi korzystnie okolo 5*—75 mg, zwlaszcza okolo 10—2$ mg na 5 cztery godziny w zaleznosci od potrzeby. Dawka pozajelitowa wynosi okolo 2—35 mg. idealne la¬ czenie jest zapoczatkowane wyzszymi dawkami nastepnie wielkosc dawki obniza sie az do uzy¬ skania dzialania przeciwdepiresyjnegO.!• Ponizsze przyklady ilustruja przedmiot wyna¬ lazku.Przyklad I. i~Benzoiio*3*[Mnaftyló-2-metylo) piperydylo*4]mocznik.W 23 cm8 dwumetylóformamidu miesza sie. 1,28 g i» (0,005 m) 4-benzOilOureidopiperydyny, 1,1 g (0,005 m) 2*(brómometylo)*naftaienu oraz 0,0 g (0,000 m) trój- etyloaminy w temperaturze pokojowej W Czasie 23 godzin. Nastepnie dodaje sie Wode i wytracony osad odsacza sie i przemywa dokladnie woda. Sub- W stancje stala zawiesza sie w cieplym etanolu, za¬ kwasza etanolowym roztworem HCl i ogrzewa do rozpuszczenia substancji stalej. Zwiazek tytulowy krystalizuje sie i zbiera w postaci pólwodzianu chlorowodorku w ilosci h* & ó temperaturze top* & nienia 23Z^234°C.Analiza: Cj^NgO^HiO Obliczono! 66,5#/# C 6,29% H 9,W/* N, znaieriOnO: 66,5Wt C 0,43V* H M5f/t N.P r zi k\ a d li. i-BenzOilO*3-tt-KnaftylO-l-mety* * lo)«piperydyl6-41niOCznik.W 25 cm1 dwumetylóformamidu miesza sie 0,06 g (0,005 m) l-ehldrometylonaftalehu, 1,20 g (0,005 m) 4-benzoiloureidoplperydyny, oraz 0,0 g trójotyle* aminy w temperaturze pokojowej w czasie 24 go- 3* dtin. Nastepnie dodaje sie wode i wytracony osad odsacza sie. Substancje stala zawiesia sig w alko¬ holu izopropylowym i zakwasza etanolowym roz*- tworem HCl. zwiazek tytulowy odsacza sie t suszy.Produkt (1,2 g) w postaci pólwodzianu chlorowo* «b dorku ma temperature topnienia l8S**480°C.Analiza: C24H»N» obliczono: MtffihC «,2**fe H 8,W*. K, znaleziono: 6«,19W C 0,5z% M 9,W/» tt P r z y k l a d III. 1-BenzOilo-MW4*izopfppylo* benz^to)piperydylo»4]mocznik.W 25 cm* dwumetylóformamidu miesza sie W4 t (0,005 m) chlorku 4-izopropylobenzylU, 1,20 g (0,005 m) 4-benzOilOureidOpiperydyny oraz 0,6 g trójetyloarriiny W temperatttTze pokojowej W Cza« sie 24 godzin. Nastepnie dodaje Sie Wode; l wy- 50 tracony osad odsacza sie. Substancje stala zawie¬ sza sie w alkoholu izdpropylowym i zakwasiat eta¬ nolowym roztworem HCl. Zwiazek tytulowy w' ilo¬ sci 1,2 g odsacza sie i osusza. Produkt w postaci 55 pólwodzianu chlorowodorku ma temperature top¬ nienia 24*—24Z*C.Analiza: OaH^NiHs^HCl^/tHtO Obliczono: 65,01#/t C 7,88*A H 0£»»/i N, znateziofto! 65,a*fr C 7,09*/t H 9AT*h K ^ Przyklad IV. l-fce^^lo-MW^metoksynafty* k-2-metyk))plperydylcK4]moczttik.Do 10 cm4 suchego benzenu dodaje sie. 0,»4 g (0,OO5 m) e-metOksynAftyló-2-metenOlU rtzeth z 3 cm* chlorku tionylu utrzymuje sie w stanie wrze- gi nia pod chlodnica zwrotna w czasie & godzin, ftez- 45129 174 ii 12 puszczalnik odparowuje sie, a pozostalosc zadaje sie benzenem 3 krotnie i odparowuje.Do pozostalosci dodaje sie 1,28 g (0,005 m) 4-ben- zoiloureidopiperydyny, 1,5 g (0,015 m) trójetyloami- ny oraz 25 cm3 dwumetyloformamidu i mieszanine reakcyjna miesza sie w temperaturze 50°C w cza¬ sie 2 godzin. Roztwór saczy sie, a nastepnie roz¬ ciencza sie woda. Wytracony osad przemywa sie woda, rozpuszcza w chloroformie. Ekstrakt chlo¬ roformowy przemywa sie woda i suszy MgS04. Po odparowaniu otrzymuje sie substancje stala, która zawiesza sie w etanolu, zakwasza etanolowym roz¬ tworem HC1 i ogrzewa az do rozpuszczenia calej substancji stalej. Po ochlodzeniu, zwiazek tytulo¬ wy krystalizuje, saczy i suszy. Produkt w postaci pólwodzianu chlorowodorku (1,3 g) ma tempera¬ ture topnienia 243—244°C.Analiza: C25H27N8Os • HC1 • Va HzO obliczono: 64,85% C, 6,31% H, 9,07% N, znaleziono: 64,59% C 6,40% H 8,90% N.Przyklad V. 3-benzoilo-l-[l-(l,4-benzodioksa- nylo-6-metylo)piperydylo-4]mocznik.W 30 cm3 roztworu suchego eteru dwuetylowego i sodu otrzymuje sie 1,55 g (9,34 mmoli) 1,4-benzo- dioksanylo-6-metanolu oraz 1,7 g (14,29 mmoli) chlorku tionylu w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 3 godzin. Nastepnie rozpuszczal¬ nik i nadmiar chlorku tionylu odparowuje sie.Pozostalosc rozpuszcza sie w 20 cm3 toluenu, do¬ daje 1,7 g (14,29 mmoli) chlorku tionylu i roztwór ogrzewa sie podczas mieszania w temperaturze 80?C w ciagu 3 godzin. Po odparowaniu rozpusz¬ czalnika do pozostalosci dodaje sie 2,0 g (8,1 mmoli) 4-benzoiloureidopiperydyny i 1,09 g (10 mmoli) trójetyloaminy i utrzymuje w alkoholu izopropy- lowym w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu nocy. Alkohol izopropylowy odparowuje sie, a pozostalosc rozciera z woda. Wode dekant- tuje sie, a pozostalosc krystalizuje sie w alkoholu izopropylowego (1,64 g).Zasade zawiesza sie we wrzacym alkoholu izo- propylowym, dodaje etanolowy roztwór HC1 i mie¬ szanine saczy sie. Przesacz chlodzi sie w tempera¬ turze 5°C w ciagu nocy. Zwiazk tytulowy (1,46 g) zbiera sie i suszy otrzymujac produkt w postaci cwiercwodzianu chlorowodorku o temperaturze top¬ nienia 231—235°C.Analiza: C22H25Ns04-HCl-1/4 H20 obliczono: 60,55% C 6,12% H 9,63% N znaleziono: 60,74% C 6,27% H 9,38% N Przyklad VI. l-Benzoilo-3-[l-(3,4-dwumetylo- benzylo)-piperydylo-4]mocznik.Do 10 cm3 benzenu dodaje sie 0,64 g (0,005 m) alkoholu 3,4-dwumetylobenzylowego, zadaje 3 cm3 chlorku tionylu i utrzymuje w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 3 godzin. Rozpuszczal¬ nik odparowuje sie, a pozostalosc zadaje sie trzy¬ krotnie benzenem i odparowuje. Do pozostalosci dodaje sie 1,28 g (0,05 m) 4-benzoiloureidopipery¬ dyny, 1,5 g (0,015 m) trójetyloaminy i 25 cm3 dwu¬ metyloformamidu. Mieszanine reakcyjna miesza sie i utrzymuje w stanie wrzenia pod chlodnica zwrot¬ na w temperaturze 50°C w ciagu 2 godzin. Roz¬ twór przesacza sie i przesacz rozciencza woda.Wytracony osad odsacza sie, rozpuszcza w chlo¬ roformie, przemywa dokladnie woda, suszy MgS04 i odparowuje. Substancja stala zawiesza sie w eta¬ nolu i zakwasza etanolowym HC1. Po krystaliza¬ cji z etanolu otrzymuje sie zwiazek tytulowy w 5 postaci cwiercwodzianu chlorowodorku o tempera¬ turze topnienia 239—240°C.Analiza: C^H^NsOs-HCl-1^ H20 obliczono: 65,1% C 7,07% H 10,34% N znaleziono: 64,62% C 7,05% H 10,15% N !0 Przyklad VII. l-Benzoilo-3-[l-(3-aminobenzy- lo)-piperydylo-4]mocznik.Otrzymanego w przykladzie XIII, 4,47 g 1-benzo- ilo-3-[l-(3-nitrobenzylo)piperydylo-4]mocznika pod¬ daje sie uwodornieniu 5% Pd/C (0,5 g) pod cisnie- 15 niem atmosferycznym w temperaturze pokojowej az do zaprzestania pobierania wodoru. Katalizator odsacza sie, a przesacz odparowuje. Pozostalosc rozpuszcza sie w wodzie i alkalizuje amoniakiem.Wytracony osad odsacza sie, przemywa doklad- 20 nie woda, suszy, zadaje weglem drzewnym i od¬ parowuje otrzymujac 1,9 g zwiazku tytulowego.Po rekrystalizacji z etanolowego roztworu HC1 otrzymuje sie wodzian dwuchlorowodorku produk¬ tu o temperaturze topnienia 194—195°C. 25 Przyklad VIII. l-Benzoilo-3-[l-(3-dwumetano- sulfonyloaminobenzylo)piperydylo-4]mocznik.Do roztworu 1,69 g produktu z przykladu VII i 0,5 g trójetyloaminy w 10 cm3 chloroformu do¬ daje sie podczas mieszania 0,55 g chlorku metano- *0 sulfonylu w temperaturze pokojowej. Po zakon¬ czeniu dodawania roztwór miesza sie przez 3 go¬ dziny, po czym przemywa woda, suszy i odparo¬ wuje. Pozostalosc oczyszcza sie etanolem w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna. Produkt zawiesza ?5 sie w etanolu, zakwasza etanolowym roztworem HC1, ogrzewa 5 minut, chlodzi i zbiera, przez sa¬ czenie 0,5 g tytulowego produktu w postaci chlo¬ rowodorku o temperaturze topnienia 189—191°C.Analiza: C22H28N406S2-HC1-1/2H20 obliczono: 47,69% C 5,46% H 10,11% N znaleziono: 47,56% C 5,25% H 9,74% N Przyklady IX do XXXV. Postepujac w spo¬ sób analogiczny do przykladu I na drodze reakcji odpowiedniego zwiazku o wzorze Ar-Y-CHR9- -(CHR2)n-W, w którym W oznacza atom Cl lub Br, z 4-benzoiloureidopiperydyna otrzymuje sie zwiaz¬ ki o wzorze 1 przedstawione w tablicy 3.Przyklad XXXVI—XXXIX. Postepujac w spo- 50 sób analogiczny do przykladu I 2-bromometylonaf- talen poddaje sie reakcji z odpowiednio 4-(3,4-dwu- metylobenzoilo)ureidopiperydyna, 4-(3-trójfluorome- tylobenzoilo(ureidopiperydyna, 4-(4-nitrobenzoilo) ureidopiperydyna oraz 4-[4-(pirydoilo-4]ureidopipe- 55 rydyna otrzymujac zwiazki przedstawione w tabli¬ cy 4.. .Przyklad XL—XLI. W sposób analogiczny do przykladu I 2-bromometylonaftalen poddaje sie reakcji z zwiazkami o wzorze 3 tj. 4-benzyloureido- 60 piperydyne i 4-(p-fluorobenzoilo)-ureidopiperydyne otrzymujac zwiazki zestawione w tablicy 5.Przyklad XLII—L. Postepujac w sposób ana¬ logiczny do przykladu I 4-benzoiloureidopiperydy- ne poddaje sie reakcji z tosylanem 2-(naftylo-2)ety- 65 lu, 40 4513 Tablica 3 129 174 1 ' x xxv XXVI XXVII XXVIII XXIX xxx XXXI XXXII XXXIII XXXIV xxxv 2 l-Benzoilo-3-[l-(chinolilo-2-metylo)pi- perydylo-4] mocznik (dwuchlorowodorek ma temperature topnienia 213—215°C) l-Benzoilo-3-[l-(3,5-dwumetylobenzylo) piperydylo-4 (mocznik cwiercwodzian chlorowodorku ma temperature topnienia 248—252°C) 1-Benzoilo-3-[l-(2,4-dwumetylobenzylo) piperydylo-4] mocznik (cwiercwodzian chlorowodorku ma temperature topnienia 230—232°C) 1-Benzoilo-3-[l-(3-bromobenzylo) pipe¬ rydylo-4] mocznik (cwiercwodzian chlo¬ rowodorku ma temperature topnienia 222—224°C) l-Benzoilo-3-[l-(3-jodobenzylo(piperydy- lo-4] mocznik (chlorowodorek ma tempe¬ rature topnienia 217—219°C) l-Benzoilo-3-[l-(piperydylo-4-metylo) piperydylo-4]-mocznik (dwuchlorowodo¬ rek ma temperature topnienia 236—238°C) l-Benzoilo-3-[l-(3-trójfluorometyloben- zylo) piperydylo-4] mocznik chlorowodo¬ rek ma temperature topnienia 241—243°C) 1-Benzoilo-3- [ 1-(4-metoksykarbonyloben- zylo) piperydylo-4] mocznik (chlorowo¬ dorek ma temperature topnienia 247— —249°C) ,. ../.^ .. l-Benzoilo-3-[l-(5-metylonaftylo-2-me- tylo) piperydylo-4] mocznik [pólwodzian chlorowodorku ma temperature topnienia 250—253°C) l-Benzoilo-3-[l-/l-(benzofuranylo-2-ety- lo) piperydylo-4] mocznik (chlorowodorek ma temperature topnienia 148—149°C) l-[l-(5-acetamido-2-hydroksybenzylo)- -piperydylo4]-3-benzoilomocznik)3/4 wo- dzian chlorowodorku ma temperature topnienia 230—232°C) Przyklad nr 1 IX X 1 XI XII XIII XIV xv ¦ XVI XVII XVIII XIX ¦ XX . XXI XXII XXIII XXIV Nazwa zwiazku 2 l-Benzoilo-3-[l-(2-[naftyloksy-l]etylo)- -piperydylo-4]mocznik(cwiercwodzian chlorowodorku ma temperature topnienia 226—229°C) 1-Benzoilo-3- [ 1 -(3,4—dwuchlorobenzy- lo)piperydylo-4] mocznik (pólwodzian chlorowodorku ma temperature topnienia 224—225°C) l-Benzoilo-3-[l-(4-III-rzed.-butyloben- I zylo)piperydylo-4[mocznik cwiercwo¬ dzian chlorowodorku ma temperature top¬ nienia 202—204°C) | 1-Benzoilo-3-[l-(4-n-butoksybenzylo) 1 piperydylo-4] mocznik (pólwodzian chlo¬ rowodorku ma temperature topnienia 214—217°C) | l-Benzoilo-3-[l-(3-nitrobenzylo) piperydy¬ lo-4]-mocznik (cwiercwodzian chlorowo¬ dorku ma temperature topnienia 255— —257°C) | l-Benzoilo-3-[l-(5, 6, 7, 8-czterowodo- 1 ronaftylo-2-metylo(piperydylo-4] mocznik (chlorowodorek ma temperature topnie¬ nia 233—235°C) | 1-Benzoilo-3-[l-(4-etylobenzylo) pipery- 1 dylo-4]-mocznik (chlorowodorek ma tem¬ perature topnienia 233—236°C) l-Benzoilo-3-[l-(3, 4-dwubromobenzylo) piperydylo-4] mocznik (chlorowodorek ma temperature topnienia 228—230°C) 1-Benzoilo-3-[1(255-dwumetyloberizylo) (piperydylo-4] mocznik (chlorowodorek ma temperature topnienia 231—232°C) l-Benzoilo-3-[l-(4-n-propoksybenzylo) 1 piperydylo-4] mocznik (chlorowodorek ma temperature topnienia 232—234°C) l-Benzoilo-[l-[2-(naftyloksy-2(etylo] 1 etylo] piperydylo-4] mocznik (chlorowo¬ dorek ma temperature topnienia 215— —218°C | l-Benzoilo-3-[l-(indanylo-5-metylo) pi- 1 perydylo-4] mocznik (chlorowodorek ma temperature topnienia 253—256°C) l-Benzoilo-3-[l-(l-)naftylo-2)etylo) pipe¬ rydylo-4] mocznik (chlorowodorek ma tem¬ perature topnienia 172—174°C) l-Benzoilo-3-[l-(4-metylo-3-nitroben- zylo) piperydylo-4] mocznik (chlorowo¬ dorek ma temperature topnienia 232— —234°C) | 1 -Benzoilo-3- [ 1-(3-bromo-4-metyloben zylo) piperydylo-4] mocznik 1-Benzoilo-3-[l-(chinolilo-4-metylo) pi- 1 perydylo-4] mocznik (póltorawodzian 1 chlorowodorku ma temperature topnienia 211—213°C) . | 1 Przyklad 1 1 Nazwa zwiazku nr | XXXVI XXXVII XXXVIII XXXIX 1-(3,4-dwumetylobenzoilo)-3- [1-(naftylo- -2-metylo) piperydylo-4] mocznik w po¬ staci czterowodzianu soli HC1 ma tem¬ perature topnienia 223—226°C l-[l-(naftylo-2-metylo) piperydylo-4]-3-/ 3-trójfluorometylobenzoilomocznik,) temperatura topnienia 251^253°C l-[l-(naftylo-2-metylo) piperydylo-4]-3-/ 1 4-riitrobenzoilo/ (mocznik chlorowodorek ma temperature topnienia 264—265°C) l-(pirydoilo-4)-3-[l-(naftylo-2-metylo) 1 piperydylo-4] mocznik o temperaturze topnienia 254—255°C |15 Tablica 5 lift 1*4 16 tablica 7 Przyklad nr XL XLI Nazwa zwiazku l-Beiizoilo-3-[l-(naftylo-2-metylo) piry- dylo-4]-mocznik (1/4 wodzian chlorowo¬ dorku ma temperature topnienia Z43— —24?aC z rozkladem) l-(p-fluorobenzoilo)-3-[l-(naftylo-2-me- tylo) piperydylo-4] mocznik (1/4 wodzian chlorowodorku ma temperature topnienia 242—*245°C z rozkladem) bromkiem 6-cyjanonaftylo*2-metylu, bromkiem 6-fluoronaftylo-2-metylu, bromkiem 6*bromonaftylo-2-metylu, chlorkiem l-(naftylo-2)propylu dwu-(naftylo-2-metylo)siarczanem, 6-chlorometylochinoksalina, 8-chlorometylocynolina, 6-chlorometyloizochinolina, Otrzymuje zwiazki przedstawione w tablicy 6" Tablica 6 Przyklad 1 ** XLII XLIII [ XLIV 1 XLV XLVI i i XLVII Nazwa zwiazku l-Bexi3K:io-3-[l-(2-nafrylo-2) etylo/pipe- rydylo-4] mocznik (chlorowodorek ma temperature topnienia 23fr—232°C: I l-Benzoiló-3-[l-(6-cyjanonaftylo-2-me- 1 1 ryIó/piperydylo-4] mocznik (pólwodzian chlorowodorku ma temperature topnienia , 264—266°C) | I-BenzOiIo-3-tl-(6-fluoronaftylo-2me- 1 rylo (piperydylo-4] mocznik [pólwodzian chlorowodorku ma temperature topnienia 215—220*C, a sól podwójna 246—2496C] | l-fienzoil6-3-[l-(6-bromanaftylo-2-mety- 1 lo/piperydylo-4] mocznik (Wodzian chlo¬ rowodorku ma temperature topnienia 235—237°C) | l-Benzoilo-3-[l-(l-naftylo-2-)propylo/pi- 1 perydylo-4] mocznik (3/4 wodzian chlo- 1 fóWOdortai ma temperature topnienia [ 222—224*C) ¦ ' ' 14tearak»»3-[l-(naftylO"2*metyio) pi- 1 p«£ydylo-4}~iTioc2nifc (pólwodzian chloro- 1 wodorku ma temperature topnienia 232—234°C) 1 Przyklady XLVIII—LIII. Postepujac w spo¬ sób analogiczny do opisanego w przykladzie I z*brbmonaftylen poddaje sie reakcji z 4-benzoilo- tioureidopiperydyna, 4-(tienoilo-Z)ureidopiperydyna, i-benzoilo-l-metyio-3-(piperydyio-4)moeznikiem, 1- *benzoilo-a-motylo-3-(pip«rydyk-4)mO€znikiem, 1- *benzo1lo-3(-ptpeiydyló-4)guanldyna oraz 1-benzo- flo-3-($,4-tehydropirjHe?ydyto^ z otrzy¬ maniem zwiazków zestawionych w tablicy 7.Przyklad nr XLVIII XLIX L LI LII LIII Nazwa zwiazku l-tenzOilo*MWnafrylo-2-metylo) Pi- perydylo*4-] mocznik, w postaci 1/4 wó¬ dziami soli HC1 ma temperature topnienia 212—214°C, l-[l-(naftyló-2-mttylo) piperydylo-4]-3- (tenoilo-4) mocznik, w postaci HG1ma tem- temperature topnienia 217—219°C, 1-benzoilo-1-metylo-3- [1-(naftoilometylo)-1 -piperydylo*4]moCznik5 w postaci 1/2 wo- dzianu soli HC1 ma temperature topnienia 164—166°Cj | l-benzoilo-3-metylo-3-tl-(naftoilo-2- *metylo-(pipcrydylo-4]ffio€znik, W postaci 1/2 wodzianu soli ma temperature topnie¬ nia 207—209°Cj | l-benzo:lo-3-[l-(nafrylo-2^metylo)-pipe- 1 rydylo-4]guanidynaj w postaci l/i wo¬ dzianu dwuchlorewódorku ma tempera¬ ture topnienia 260—262°G | l-benzoilo-3-[l-(nartylo-2-metylo)-3,4- 1 dehydropiperydylo-4] mocznik, W postaci 1/4 WOdzianu ma temperature topnienia 101—193°C 1 Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych pi- perydyny o wzorze 1, w którym linia przerywana *• oznacza ewentualnie wiazanie, Ar oznacza uklad pierscieniowy o wzorze 2, w którym Q oznacza atom O lub S, grupe —CR7ttSCR*—, —N=CR«— i _^n«N—, a kazdy R«, R* i R» oraz R7 i R* Ozna¬ cza atom wodoru lub chlorowca albo podstawnik 40 taki jak nizsza grupa alkilowa, nizsza grupa alke- nylowa, nizsza grupa alkoksylowa, grupa N02, NHi, nizsza chlorowcoalkilowa, nizsza hydroksyal- kilowa, aminonizszaalkilowa, podstawiona amino- wa, nizsza alkoksykarbonylowa, cyjanowa, COHNj * oraz hydroksylowa, a ponadto R4 i R5 lacznie albo R6 i fe1 razem z atomem wegla do którego sa przy¬ laczone oznaczaja piecio lub szescioczlonowy piers-* cien karbocykliczny lub heterocykliczny zawieraja¬ cy jeden lub wiecej z wyzej wymienionych pod- * stawników, R oznacza ewentualnie podstawiony rodnik aryiowy lub heteroaryiowy albo rodnik cy- kloalkilowy o 5—7 atomach wegla, kazdy R1, R*, R* i R9 oznacza fitom wodoru albo nizsza grupe alkilowa, n 61nacza liczb* O lub 1, X oznacza * atom =0 lub =*$, Y oznacza atom —C^* hrb sta¬ nowi ' bezposrednie wiazanie, a Z oznacza grupe ~-CO—, lub —CH|—, przy czym jezeli Ar oznacza niepodstawiona grupe fenyIowa, a R9 oznacza atom wodoru wówczas Y oznacza atom ^0=*, a jezeli to Z oznacza grupe —CH2— a Ar oznacza grupe fe¬ nyIowa lub pirydylowa z których kazda jest ewen¬ tualnie podstawiona wówczas ft1 oznacza atom wodoru oraz ich soli addycyjnych z kwasami i czwartorzedowych soli amoniowych, znamienny •* iym, ze zwiazek o wzorze 3, w którym R, R1, R»,IM 174 17 18 Z i X* oraz linia przerywana maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzo¬ rze Ar-Y-CHR9-(CHR2)n-W albo wzorze Ar-Y- -CHR9-(CHR%-OH, w których Ar, Y, R2, R9 i n maja wyzej podane znaczenie, a W oznacza grupe 5 odszczepialna, i w przypadku stosowania zwiazku o wzorze Ar-Y-CHR9-(CHR2)n-OH, w którym wszy¬ stkie symbole maja wyzej podane znaczenie, reak¬ cje prowadzi sie w obecnosci katalizatora niklo¬ wego i ewentualnie zwiazek o wzorze 1 zawiera- w jacy reaktywny podstawnik poddaje sie konwersji z otrzymaniem zwiazku o wzorze 1, zawierajacego ró?ne podstawniki i ewentualnie przeprowadza zwiazek o wzorze 1 w postaci zasady w sól addy¬ cyjna z kwasem lub czwartorzedowa sól amonio- 15 wa albo zwiazek o wzorze 1 w postaci soli addy¬ cyjnej przeprowadza sie w wolna zasade. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze sto¬ suje sie zwiazek o wzorze Ar-Y-CHR9-(CHR2)m-W lub Ar-Y-(CHR2)n-OH, w którym Ar oznacza gru- M pe fenylowa podstawiona jedna lub wiecej grupa, taka jak nizsza alkilowa, atom chlorowca, lub niz¬ sza grupa alkoksyIowa, albo grupe naftyIowa, ben- zofuranylowa, benzotiofenylowa, czterowodorona- ftylowa, indanylowa, benzodioksanylowa, chinoli- ** nowa, izochinolinowa, cynnoilowa lub 4-, 5-, 6-, lub 7-indolilowa, z których kazda jest ewentual¬ nie podstawiona jedna lub wiecej grupa, taka jak atom chlorowca, nizsza grupa alkilowa, nizsza gru¬ pa alkoksyIowa lub grupa cyjanyIowa, a pozostale *° symbole maja znaczenie podane w zastrz. 1. 3. Sposób wedlug zastrz. 1 lub* 2, znamienny tym, ze stosuje sie zwiazek o wzorze 3, w którym R oznacza grupe fenylowa ewentualnie podstawio- na jedna lub wiecej grupa, taka jak atom chlo¬ rowca, nizsza grupa alkilowa, nizsza grupa alko- ksylowa, grupa hydroksylowa lub nitrowa, albo grupe tienylowa lub pirydylowa, a pozostale sym¬ bole maja znaczenie podane w zastrz.3. *o 4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 2-bromometylonaftalen poddaje sie reakcji z 4-ben- zoiloureidopiperydyna, przy, czym wytwarza sie l-benzoilo-3-[l-(naftylo-2-metylo)-piperydylo-4] mo¬ cznik.' « 5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 1-bromometylonaftalen poddaje sie reakcji z 4-ben- zoiloureidopiperydyna, przy czym wytwarza sie 1-benzoilo-3- [1-(naftylo-l-metylo)-piperydylo-4Jmo- cznik. 6. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze chlorek 4-izopropylobenzylu poddaje sie reakcji z 4-benzoiloureidopiperydyna, przy czym wytwarza sie l-benzoilo-3-[l-(4-izopropylobenzylo)piperydylo- -4]mocznik. 7. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 2-bromometylo-5,6,7,8-czterowodoronaftalen poddaje sie reakcji z 4-benzoiloureidopiperydyna, przy czym wytwarza sie l-benzoilo-3-[l-(5,6,7,8-czterowodoro- naftylo-2-metylo)piperydylo-4]mooznik. 8. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze chlorek 3,4-dwumetylobenzylu poddaje sie reakcji z 4-benzoiloureidopiperydyna, przy czym wytwarza sie l-benzoilo-3-[l-(3,4-dwumetylobenzylo)piperydy- lo-4]mocznik. 9. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 5-bromometyloindan poddaje sie reakcji z 4-ben¬ zoiloureidopiperydyna, przy czym wytwarza sie l-benzoilo-3-[l-(indanylo-5-metylo)-piperydylo-4] mocznik. 10. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 2-[2-bromoetylo]naftalen poddaje sie reakcji z 4-benzoiloureidopiperydyna, przy czym wytwarza sie l-benzoilo-3-{l-[Mnaftylo-2)-etylo]piperydylo-4} mocznik. ' 11. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze chlorek 4-etylobenzylu poddaje sie reakcji z 4-ben¬ zoiloureidopiperydyna, przy czym wytwarza sie l-benzoilo-3-[l-(4-etylobenzylo)-piperydylo-4]mocz- nik. 12. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 24)romometylo-naftalen poddaje sie reakcji z 4-(pi- rydoilo-4)ureidopiperydyna, przy czym wytwarza sie l-(pirydoilo-4)-3-[l-(naftylo-2-metylo)piperydy- lo-4] mocznik. 13. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 2-bromometylochinoline poddaje sie reakcji z 4-benzoiloureidopiperydyna, przy czym wytwarza sie l-benzoilo-3-[l-(chinolilo-2-metylo)piperydylo-4] mocznik.129174 Ar-Y-CHR9-(CHR2)n-N^- R NR'CXN-ZR R WZÓR 1 5 rVQ\r6 R5 R6 Rc R* WZÓR L WZÓR 5 N-NR1CXNHZR WZÓR 6 WZÓR 2 RJ HN .--NR1CXN-ZR ,WZOR 3 R6 WZtfR 9 ~N^-RC WZÓR 10 WZÓR 11 WZÓR 12 R3 I R-Z-NCN WZOP 7 ,5 R< \ ^ R^ ~fV ^R WZOP' 8 8 R^ R5 R6 WZÓR 13 R o& WZÓR 14 R5 R6 R WZÓR 16 R O^ WZÓR 15129 174 fT R7 WZÓR 17 Rv & R1 WZÓR 21 Ru R7 WZÓR 22 WZÓR 18 Rc R' c o Rv R WZÓR 23 6 OTTT N H 17 R r' 8 N Rv Rv WZÓR 19 WZÓR 20 WZÓR 24 WZÓR 25 PhOLN NHR1 RZNCx IX = 0 lub SI RZN-CXNH A *PhCH2N~~^-Ni RJ I R'CXNZR katJ L.tyczne R' f^CH N^^NR]CXNHZR HN^\-NRtxNzR WZÓR 3 HN )-NRCXNHZR SCHEMAT I PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL