PL129174B1 - Process for preparing novel derivatives of piperidine - Google Patents
Process for preparing novel derivatives of piperidine Download PDFInfo
- Publication number
- PL129174B1 PL129174B1 PL1981229830A PL22983081A PL129174B1 PL 129174 B1 PL129174 B1 PL 129174B1 PL 1981229830 A PL1981229830 A PL 1981229830A PL 22983081 A PL22983081 A PL 22983081A PL 129174 B1 PL129174 B1 PL 129174B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- piperidyl
- formula
- benzoyl
- urea
- compound
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/56—Nitrogen atoms
- C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych piperydyny.Bardziej szczególowo wynalazek dotyczy pipery- dynomoczników, tiomoczników i guanidyn, które wykazuja aktywnosc farmakologiczna, zwlaszcza aktywnosc psychotropowa w standardowych te¬ stach farmakologicznych, a zwlaszcza uzyteczna potencje przeciwdepresyjna. Ogólnie zwiazki te sa specyficznymi inhibitorami 5-hydroksytryptaminy in vitro oraz in vivo i dlatego tez moga byc rów¬ niez uzyteczne do innych zastosowan terapeutycz¬ nych, przy czym takie dzialanie farmakologiczne jest szczególnie korzystne.Wynalazek dotyczy zwiazków b wzorze 1, w któ¬ rym linia przerywana oznacza ewentualne wiaza¬ nie, Ar oznacza uklad pierscieniowy o wzorze 2, w którym Q oznacza atom O, S, grupe —CR7=CR8—, —N=CR8— oraz —N=N; kazdy R4, R5 i R6 oraz R7 i R8 oznacza atom wodoru lub chlorowce albo podstawnik, taki jak nizsza grupa alkilowa, nizsza grupa alkenylowa, nizsza grupa alkoksylowa, gru¬ pa N02, NH2, nizsza chlorowcoalkilowa, nizsza hy- droksyalkilowa, aminonizszaalkilowa, podstawiona aminowa, nizsza alkoksykarbonylowa, cyjanowa, CONH2 oraz hydroksylowa, a ponadto R4 i R5 lacz¬ nie albo R6 i R8 razem z atomem wegla do które¬ go sa przylaczone oznaczaja piecio lub szescioczlo- nowy pierscien karbocykliczny lub heterocykliczny zawierajacy jeden lub wiecej z wyzej wymienio¬ nych podstawników, R oznacza ewentualnie pod- 10 15 stawiony rodnik arylowy lub heteroarylowy albo rodnik cykloalkilowy o 5—7 atomach wegla, kaz¬ dy R1, R2, R3 i R9 oznacza atom wodoru lub niz¬ sza grupe alkilowa, n oznacza liczbe 0 lub 1, X oznacza atom =0 lub=S, Y oznacza atom —O— lub stanowi bezposrednie wiazanie, a Z oznacza grupe —CO—, lub —CH2—, przy czym (1) jezeli Ar oznacza niepodstawiona grupe fenylowa, a R9 oznacza atom wodoru wówczas Y oznacza atom —O^, a jezeli Z oznacza grupe —CH2— i Ar ozna¬ cza grupe fenylowa lub pirydylowa, z których kazda jest ewentualnie podstawiona wówczas R1 oznacza atom wodoru.Okreslenie ,,nizsza" stosowane w nawiazaniu do grup alkilowych i alkoksylowych oznacza, ze gru¬ pa ta zawiera 1—6 atomów wegla, zwlaszcza 1—4 atomów wegla. „Podstawiona grupa aminowa" obejmuje grupy, takie jak alkilo- lub dwualkilo- aminowa, acyloaminowa, np. grupa nizsza alkilo- 20 karbonyloaminowa, ureidowa albo sulfonyloamino- wa, np. nizsza alkilosulfonamidowa lub dwu-niz- sza-alkilosulfonyloaminowa.Przykladami nizszych grup alkilowych sa grupy: metylowa, etylowa, n-propylowa, izopropylowa, 25 Ill.rzed.-butylowa, neo-pentylowa oraz n-heksylo- wa. Przykladami nizszych grup alkoksylowych sa grupy: metoksylowa, etoksylowa, izopropoksylowa, butoksylowa i heksoksylowa. Przykladami grup cykloalkilowyeh sa grupy: cykloheksylowa i cyklo- 30 pentylowa. 129 1743 129 174 4 Okreslenie „nizsza grupa hydroksyalkilowa" obej¬ muje grupy o wzorze HO(CH2)m—, w którym m oznacza liczbe 1—4, np. grupe hydroksymetylowa lub hydroksyetylowa.Przykladami grup nizszych alkiloaminowych oraz dwu-nizszych-alkiloaminowych sa grupy o wzorze MeNH, EtNH—, dwumetyloaminowa, izopropylo- aminowa i butyloaminowa.Przykladami nizszych grup alkenylowych sa gru¬ py winylowa, propenylowa, butenylowa-1 oraz bu- tenylowa-2.Przykladami grup nizszych chlorowcoalkilowych sa grupy chloroetylowa oraz trójfluorometyIowa.Okreslenie „grupa aminoalkilowa" obejmuje gru¬ py o wzorze NH2(CH2)m, w którym m oznacza licz¬ be 1—4, np. aminometylowa, aminoetylowa.Przykladem nizszych grup alkoksykarbonylowych sa grupy metoksy- i etoksykarbonylowa.Korzystnymi podstawnikami chlorowcowymi sa chlor i brom.Przykladami grup Ar w przypadku gdy Q ozna¬ cza atom tlenu lub siarki sa grupy o wzorach 12—15, zwlaszcza furanylowa-2, tiofenylowa-2, ben- zo[b]furanylowa-3, benzo[b]tiofenylowa-3. Przykla¬ dami grup Ar w przypadku gdy Q oznacza grupe o wzorze —CR7= CR8— sa grupy o wzorach 16 i 17 (tj. R4 i R5 tworza uklad o wzorze 18), oraz grupy o wzorach 19—26. Przykladami grup Ar w przy¬ padku gdy Q oznacza grupe o wzorze —N=CR8 sa grupy o wzorach 8—11, a w przypadku gdy Q oznacza —N=N— grupy o wzorach 4 i 5.Jednopodstawiona grupa fenylowa lub pirydylo- wa oznaczona symbolem Ar stanowi np. grupe 4-III-rzed. butylofenylowa, 4-kumenylowa, 4-n-bu- toksyfenylowa, 4-nitrofenylowa, 4-dwumetyloami- nofenylowa, 3-winylofenylowa, 3-metylopirydylo- wa-2, 4-metylopirydylowa-2, 4-metylopirydylowa-3, 4-chloropirydylowa-2, 2-metylopirydylowa-4, 2-bro- mopirydylowa-4.W przypadku, wielopodstawionej grupy fenylowej lub pirydylowej oznaczonej symbolem Ar odpo¬ wiednim przykladem jest grupa 3,4-dwuchlorofe- nylowa, 3,4,5-trójmetylofenylowa, 3,4,5-trójmetoksy- fenylowa, 3,4-dwuchloro-2-metylofenylowa, 2,3-dwu- etylofenylowa, 3-metylo-4-winylofenylowa, 2,4-dwu- chloropirydylowa-6, 2,4-dwumetylopirydylowa-6.Przykladami grup Ar gdy grupa fenylowa jest po¬ laczona z pierscieniem 5- lub 6-czlonowym karbo- cyklicznym lub heterocyklicznym sa grupy takie jak naftylowa-1, naftylowa-2, benzo[l,4]dioksanylo- wa-1, 3,4-metylenodioksyfenylowa, 1,2,3,4-czterowo- doronaftylowa-6, l,4-dwuwodoronaftylowa-6, ben- zo.[b]tiofenylowa-6, indolilowa-6, benzo[b]furanylo- wa-6, chinolilowa-6 oraz chinolilowa-5. Przyklada¬ mi grup Ar gdy grupa pirydylowa jest zlaczona z 5- lub 6-czlonowym pierscieniem karbocyklicz- nym lub heterocyklicznym sa grupy, takie jak chi- nolilowa-4, chinolilowa-2, 5,6,7,8-czterowodorochino- lilowa-4 lub 5,6,7,8-czterowodorochinolilowa-2.Przykladami tych grup gdy podstawniki sa zla¬ czone z pierscieniem sa grupy, takie jak 6-metoksy- naftylowa-2, 7-metoksynaftylowa-2 i 4-metylonaf- tylowa-2. Polaczone pierscienie heterocykliczne Ar zawieraja korzystnie heteroatom lub heteroatomy tlenu i azotu lub siarki.Przykladami grup R sa rodniki arylowe, takie jak fenylowy, który moze byc podstawiony przez R4, np. metyl, taki jak 4-metyl, etyl, propyl, nitro, taki jak 3- lub 4-nitro, hydroksy, taki jak 4-hy- 5 droksy, metoksy, etoksy, fluor, brom lub chlor, taki jak 3,4-dwuchlor. Rodniki heteroarylowe dla R obejmuja grupe tienylowa, np. tienylowa-2, furylowa np. furylowa-2 oraz pirydylowa np. pi- rydylowa-2 które moga byc podstawione podstaw¬ ic nikami wymienionymi powyzej dla grup oznaczo¬ nych symbolem Ar.Korzystnymi grupami Ar sa grupy fenylowe pod¬ stawione jedna lub wiecej grupa alkilowa lub al- koksylowa o 2 lub wiecej atomach wegla, np. 4- 15 -etylofenylowa, 3,4-dwumetylofenylowa, 3,4-dwume- toksyfenylowa, albo fenylowe zlaczone z 5- lub 6-czlonowym pierscieniem karbocyklicznym, np. naftylowa-1, naftylowa-2, grupy te sa ewentualnie podstawione przez nizszy alkil, nizszy alkoksyl, 20 chlorowiec, nitro, trójfluorometyl, amino, nizsza dwualkiloamino, np. metyloamino, dwunizszoalkilo- amino, np. dwumetyloamino i cyjano.Symbol n oznacza korzystnie liczbe O, R9 ozna¬ cza atom wodoru lub grupe metylowa, a R1 ozna- 25 cza atom wodoru. X oznacza korzystnie atom tle¬ nu. Z oznacza korzystnie grupe —CO—, a R ozna¬ cza grupe fenylowa ewentualnie podstawiona w po¬ lozeniu 4 grupa nizsza alkoksylowa, np. metoksy- lowa. 30 Y oznacza korzystnie bezposrednie wiazanie. Je¬ zeli Z oznacza grupe —CH2—, wówczas R oznacza korzystnie grupe fenylowa.Korzystnymi zwiazkami wytwarzanymi sposobem wedlug wynalazku sa l-benzoilo-3-[l-(naftylo-2-me- 35 tylo)piperydylo-4]-mocznik, l-benzoilo-3-[l-(naftylo- l-metylo)-piperydylo-4] mocznik, l-benzoilo-3-[l- (4-izopropylobenzylo)piperydylo-4] mocznik, 1-ben- zoilo-3-[l-(5,6,7,8-czterowodoronaftylo-2-metylo)-pi- perydylo-4]mocznik, l-benzoilo-3-[l-(3,4-dwumetylo- 40 benzylo)-piperydylo-4]mocznik, l-benzoilo-3-(inda- nylo-5-metylo)piperydylo]mocznik, l-benzoilo-3-[l- (naftylo-2(etylo)piperydylo-4]mocznik oraz 1-benzoi- lo-3- [l-(4-etylobenzylo)piperydylo-4]mocznik.Przykladami soli addycyjnych z kwasami sa sole 45 wytworzone zarówno z kwasów nieorganicznych jak i organicznych,-w szczególnosci sole addycyjne z farmakologicznie dopuszczalnymi kwasami, takie jak chlorowodorki, bromowodorki, jodowodorki, siarczany, azotany, fosforany, sulfoniany, takie jak 50 metanosulfoniany oraz p-toluenosulfoniany, octany, melainiany, cytryniany, fumarany, winiany, malo- niany i mrówczany.Zwiazki o wzorze 1 badano pod wzgledem aktyw¬ nosci psychotropowej za pomoca ich zdolnosci do 55 inhibitowania p-chloroamfetaminy (pCA) indukuja¬ cej nadczynnosc i/lub ich zdolnosci do inhibitowa¬ nia 5-hydroksytryptaminy (5-HT) wplywajacej na platy mózgowe.Ponizej opisano metode uzyta do badania zdol- 60 nosci inhibitowania p-chloroamfetaminy indukuja¬ cej nadczynnosc.Trzy grupy po 4 myszy plci zenskiej o wadze 20—24 g otrzymywaly badane zwiazki doustnie w dawkach 50 mg/kg a czwarta grupa odpowiadajaca 65 ilosc nosnika. Trzydziesci minut po podaniu wszy-5 120 174 6 stkie zwierzeta otrzymaly p-chloroamfetamine (pCA) w dawkach 20 mg/kg dozylnie. Uporzadko¬ wane myszy umieszczano bezposrednio w.plastycz¬ nych klatkach czworobocznych wyposazonych w monitory aktywnosci i ich aktywnosc rejestrowano w czasie 10—30 minut po podaniu pCA. Procedure powtarzano trzykrotnie tak, ze zbadano kazda z trzech grup myszy i dla kazdej okreslono aktyw¬ nosc na monitorze. . Inhibitowanie dzialania pCA indukujacej nadczynnosc obliczano za pomoca wzo- C-T ru -100%, w którym C oznacza aktywnosc grupy kontrolnej uzyskana 10—30 minut po poda¬ niu pCA, a T oznacza aktywnosc grupy poddanej dzialaniu badanego zwiazku 10—30 minut po po¬ daniu pCA.Badanie stosowano do okreslenia dzialania in vivo dla wykrycia inhibitorów po podaniu 5-hydro- ksytryptaminy.Zwiazki dajace 50% inhibitowania okreslano jako szczególnie interesujace.W tablicy 1 przedstawiono szczególnie aktywne zwiazki w tym tescie.Tablica 1 Badany zwiazek 1 i-benzoilo-3-[l-(naftylo-2-me- tylo]-piperydylo-4]mocznik 1 l-benzoilo-3-[l-(naftylo-l-me- tylo)pipcrydylo-4]mocznik i L l-benzoiloO-[l-(4-izopropylo- benzylo)-piperydylo-4]mocznik 1 l-benzoik-3-[l-(5,6,7,8TCZtero- wodoronaftylo-2-metylo)pipe- rydylo-4]mocfflik 1 l-benzoilo-3-[l-(3,4-dwumety- 1 lobcnzylo)-jpiperydylo-4]mocznik 1 l-benzoilo-3-[l-(indanylo-5-me- tylo)-piperydylo-4]mocznik 1 l^benzqilo-3-[l-(l-naftylo-2)ety- lo]piperydylo-4]mocznik 1 l-benzoilo-3-[l-(4-etylobcnzy- lo)-piperydylo-4]mocznik , % inhibitowania pCA wywolujacej nadczynnosc . 67,5% 56,4% ,49% 69,4%, 73,5% 68,9% 59,3% 71,7% 72,9% Zwiazki o wzorze 1 poddano badaniu zdolnosci inhibitowania 5-hydroksytryptaminy (5-HT) wply¬ wajacej na platy mózgowe, stosujac nizej opisana metode.Wplyw badanych zwiazków na komórki nerwo¬ we po pobraniu 5-hydroksyprytarniny oddzialujacej ha platy kory mózgowej spreparowanej z mózgu szczurów okreslano wedlug metody Snyder'a, Green'a i Handley'a „Kinetics of H3-norepinephri- ne accumulation into slices from different regions of the rat brain" zamieszczonej w J. Pharm. exp.Therap. 164, 90—102 (1968). Otrzymano krzywa na¬ tezenia reakcji dla badanego zwiazku oraz srodka standartowego stanowiacego imipramine. Potencje badanego zwiazku wyrazono w stosunku do imi- praminy i okreslano wedlug nastepujacego wzoru: stezenie molowe imipraminy dajace 50% zahamowania dzia^ Wartosc potencji lania 5HT : j badanego zwiazku stezenie molowe badanego lekii dajace 50°/o zahamowanie dzia¬ lania 5 HT 10 Zwiazki nie dajace 50% inhibitowania okreslano jako nieaktywne.Szczególnie aktywnym zwiazkiem okazal sie Ir -benzoilo-3-[l-(naftylo-2-metylo)piperydylo-4]mocz- nik majacy wartosc potencji 8,8, a imipramina tyl- 15 ko 1,0.Inhibitowanie in vivo podawanej 5-HT okreslano dla zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wy¬ nalazku metoda obejmujaca 5-hydroksy-L-tryptofan (5-HTP) wywolujacy zespól zachowan u zwierzecia.Myszom podawano wysokie dawki 5-HTP wywo¬ lujace zespól zachowan obejmujacy drzenie, odwo¬ dzenie konczyn tylnych, odrzucanie glowy na boki, grzebanie nogami przednimi. Ponadto szczury wy¬ kazuja równiez krecenie glowa i krecenie sie 25 wokól. W ponizszych doswiadczeniach z* wyzej wy¬ mienionych zachowan brano pod uwage te-które wystepowaly u co najmniej 3 szczurów i co naj¬ mniej cztery z tych reakcji wystepowalo utzwie- rzecia. Po podaniu zwierzetom malej dawkt 5*HTP 30 nie wystepowaly róznice w zachowaniu,sco: moglo wystapic przez wstepne poddaniem zwierzat dziala¬ niu . 5-HT. Badanie to sluzy wlec* ^d©pokreslenia inhibitowania in vivo 5-HT. .;r c f; m '~¦"' c a) Badanie reakcji myszy po podania dawki leku 35 Grupom 12 myszy plci zenskiej (2 podgrupy po 6) -O wadze 18—22 g poddawano dawki leku i kaz¬ da z grup przetrzymywano podczas prowadzenia badania .w oddzielnych klatkach. Kazdej myszy podawano doustnie dawke; badanego zwiazku albo 40 nosnik (0,5% HPMC), 30 minut pózniej podawano dawke progowa 5-HTP w ilosci 8ft mg/kg dozylnie i umieszczana w przezroczystych cylindrach o sred¬ nicy okolo 29,5 cm (12 cali). Po 20 minutach obser¬ wowano myszy przez 5 minut dla okreslenia wy- 45 stepowania lub nieobecnosci zespolu zachowan.Dawke wytwarzajaca reakcje u 5Q% myszy/ obli¬ czano metoda LitchfiekTa i Wilcoxon'a opisana w J. Pharm. Exp. Ther. 96, 99—113 (1949); b) Badanie reakcji szczurów po podaniu dawki w leku v ¦:•¦:.- - Grupom 6 szczurów plci meskiej podawano okre¬ slone, dawki badanych zwiazków w postaci zawie¬ siny w HPMC. Trzydziesci minut .-pózniej podawa¬ no dozylnie 5-HTP w ilosci 70 mg/kg i notowano 5i reakcje u szczura pomiedzy 20—35 minuta po po¬ daniu 5-HTP. Wykreslano liniowa analize regresji wyników i z niej obliczano ED^.Wyniki otrzymane dla l*benzóilo-3-i[-#iaftylo-2- -metylo)piperydylo-4]mocznika (oznaczonego litera oo A) i antydepresyjnej clomipraminy przedstawiono w tablicy 2.Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania zwiazków o wzorze 1 lub ich soli addycyjnych z kwasami albo czwartorzedowych soli amonio- W wyeh, polegajacy na tym, ze zwiazek o wzorze 3,129 174 Tablica 2 Badany zwiazek .--¦- A clomipramina - Wartosc ED60 j Myszy, dawka doustna W ilosci mg/kg 7,2 18 Szczury, dawka do¬ zylna w ilosci mg/kg 5,3 39,2 W którym X, Z, R, R1 i Ra praz linia przerywana maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem 0 wzorze Ar-Y-CHR9-(CHRa)n-Walbo o wzorze Ar-Y*CHRMCHR3)ft-OH, w których Ar, Y, Ra, R9 i n maja Wyzej podane znaczenie, a W oznacza grupe odszczepialna.W przypadku stosowania jako substratu zwiazku o Wzorze Ar-Y-CHR9-(CHR*)n-OH, w którym wszy¬ stkie symbole maja wyzej podane znaczenie, re¬ akcje prowadzi sie w obecnosci katalizatora niklo¬ wego, Zwiazek o wzorze 1 zawierajacy reaktywny podstawnik ewentualnie poddaje sie konwersji z Otrzymaniem zwiazku o wzorze 1, zawierajacego rózne podstawniki i ewentualnie przeprowadza zwiazek o wzorze 1 w postaci zalady w sól addy¬ cyjna z kwasem lub czwartorzedowa sól amoniowa albo zwiazek o wzorze 1 w postaci soli addycyjnej przeprowadza sie w wolna zasade.Jezeli sposób wytwarzania zwiazków o wzorze 1 obejmuje reakcje zwiazku o Wzorze 3, w którym R, R1, R3» Z i X maja wyzej podane znaczenie ze zwiazkiem o wzorze Ar*Y-CHRMCHR4)n-W, w któ¬ rym Ar, Y, n, R' i R9 maja wyzej podane znacze¬ nie, a W oznacza grupe odszczepialna, wówczas przykladem podstawnika W jest chlorowiec, np. chlor, brom, lub jod, organiczny rodnik sulfonylo- ksylowy, np. tosyloksylowy, mesyloksjrlowy albo rodnik o Wzorze —OSO*OR, w którym R oznacza grape W^*A—*, taka jak siarczanowy.Reakcje zwiazku o wtórze 3 ze zwiazkiem o wzo¬ rze Ar-Y-CHRM(CHRa)n-Wprowadzi sie korzystnie w obecnosci zasady, np. weglanu potasu, trójetyio- aminy, inaczej reakcje mozna prowadzic przez ogrzewanie w obecnosci obojetnego rozpuszczalni¬ ka, np. toluenu.Sposób wytwarzania zwiazków o wzorze 1 obej¬ muje reakcje zwiazku o wzorze Ar-Y-CHR9- *(CHR*)n-CH w którym Ar, Y, n, R* i R* maja wyiej podane znaczenie, ze zwiazkiem o wzorze 3, w którym X=*0, w obecnosci katalizatora, np. ka¬ talizatora niklowego, takiego jak nikiel Raneya.Mozna wytwarzac zwiazek o wzorze 1, zawiera¬ jacy reaktywne grupy i nastepnie przeprowadzac je w inne zwiazki o wzorze 1 znanymi metodami.Na przyklad, jezeli Ar oznacza grupe zawierajaca nizszy podstawnik alkoksylowy lub nizszy pod¬ stawnik aryloalkoksylowy w pierscieniu aromatycz¬ nym w procesie dealkilowania wytwarza sie od¬ powiadajacy zwiazek o wzorze 1, w którym Ar obejmuje podstawnik hydroksylowy. Jezeli Ar oznacza grupe zawierajaca podstawnik nitro w pierscieniu aromatycznym, wówczas na drodze re¬ dukcji mozna przeprowadzic grupe nitrowa w gru¬ pe aminowa, która nastepnie mozna poddac acy- lowaniu.Wyzej wymieniony proces obejmuje równiez kon- 5 wersje soli addycyjnej z kwasem w wolna zasade lub odwrotnie. Czwartorzedowanie trzeciorzedowe¬ go azotu pierscienia piperydynowego moze stano¬ wic nastepny etap, np. z zastosowaniem halogen¬ ków alkilu lub nizszego aryloalkilu, takich jak io jodek metylu lub chlorek benzylu.Zwiazki wyjsciowe stosowane w powyzszych re¬ akcjach sa zwiazkami znanymi lub mozna je wy¬ tworzyc analogicznymi sposobami. Na przyklad zwiazek o wzorze 3, w którym X=0, wytwarza 15 sie, na drodze redukcji odpowiadajacego zwiazku 0 wzorze 6 z zastosowaniem, np. katalitycznego uwodornienia. Zwiazki o wzorze 6, w którym R3 oznacza atom H, a X oznacza atom O lub S moz¬ na wytworzyc na drodze reakcji 4-aminopirydyny io ze zwiazkiem o wzorze RZNCX. Zwiazki o wzorze 1 lub 8, w którym Z oznacza grupe —CO—, a R3 oznacza nizsza grupe alkilowa, mozna wytworzyc na drodze alkilowania odpowiadajacych zwiazków o wzorze 1 lub 8, w którym R* oznacza atom wo- s doru, np. z zastosowaniem wodorku metalu alka¬ licznego i halogenku alkilu.Schemat I ilustruje dwie zasadnicze reakcje wy¬ twarzania zwiazków wyjsciowych o wzorze 3, w którym X oznacza atom O lub S. io W razie potrzeby, w kazdej z wyzej przedsta¬ wionych reakcji reaktywne podstawniki moga byc poddane ochronie i usuwaniu grup ochronnych w nastepnym etapie. Na przyklad podstawnik ami¬ nowy moze byc ochroniony grupa benzyloksykar- 35 bonyIowa, która usuwa sie pod koniec reakcji za pomoca Ht/Pd. Pochodne dehydropiperydyny o wzo¬ rze 1, w którym ewentualne wiazanie jest obecne, stosuje sie jako zwiazki Wyjsciowe do wytwarza¬ nia piperydyny o wzorze 1, która poddaje sie kon¬ ie wersji na drodze redukcji. • Pochodne acylomocznika o wzorze 1 sa równiez uzyteczne jako zwiazki wyjsciowe do wytwarza¬ nia innych pochodnych acylomocznika o wzorze 1 na drodze hydrolizy z uzyskaniem mocznika 45 o wzorze 6 i re-acylowania.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalaz¬ ku moga wchodzic w sklad srodków farmaceu¬ tycznych stanowiac ich skladnik aktywny. Zwiazki aktywne mozna dokladnie rozdrabniac na proszek. to Obok zwiazków aktywnych srodki farmaceutyczne zawieraja równiez farmakologicznie dopuszczalny nosnik.Do wytwarzania srodków farmaceutycznych moz¬ na stosowac kazdy znany w tej dziedzinie nosnik, 55 zarówno staly, jak i ciekly oraz ich mieszaniny.Srodki w postaci stalej stanowia proszki, tabletki i kapsulki. Jako staly nosnik stosuje sie jedna lub wiecej substancji, które moga równiez spelniac role czynników smakowych, smarowych, rozpusz- 60 czajacych, zawieszajacych, wiazacych albo czynni¬ ków dezintegrujacych tabletke. Moga to byc sub¬ stancje stanowiace kapsulke. W przypadku prosz¬ ku subtelnie rozdrobniony nosnik miesza sie z sub¬ telnie rozdrobnionym skladnikiem aktywnym. W €5 tabletkach skladnik aktywny miesza sie z nosni-«9 m 10 kiem posiadajacym wlasciwosci wiazace w odpo¬ wiednich proporcjach i sprasowuje na okreslony ksztalt i wymiar, broszki i tabletki zawieraja ko¬ rzystnie ^~99, zwlaszcza 10—80°/t skladnika aktyw¬ nego.Jako odpowiednie nosniki stale stosuje sie We¬ glan magnezu, stearynian magnezu, talk, cukier, laktoze, pektyny, dekstryny, skrobie, zelatyne, te- rakant, metyloceluloza, karboksymetylocfcluloze SO* du, wOiki o niskiej temperaturze topnienia oraz maslo kakaowe.Okreslenie „srodek1' obejmuje preparat skladni¬ ka aktywnego z materialem przekladkowym jako nosnikiem z wytworzeniem kapsulki, w której skladnik aktywny (z lub bez innych nosników) jest otoczony nocnikiem, który mu towarzyszy. Do- tyczy to równiez kapsulki i oplatka.Sterylne postacie ciekle srodków obejmuja roz¬ twory, zawiesiny, emulsje, syropy i eliksiry. Sklad¬ nik aktywny moze byc rozpuszczony lub zawie¬ szony w farmakologicznie dopuszczalnym, steryl¬ nym nosniku cieklym, takim jak wyjalowiona wo¬ da, wyjalowiony rozpuszczalnik organiczny albo ich mieszaniny. Korzystnie stosuje sie ciekly nos¬ nik Odpowiedni dó stosowania pozajelitowego.Jezeli skladnik aktywny Jest odpowiednio roz¬ puszczalny to mozna go rozpuscic w zwyklej so¬ lance jako nosniku, a W przypadku trudnego róz-* puszczenia czesto rozpuszcza sie go W odpowied¬ nim rozpuszczalniku organicznym, np. wodnym roztworze glikolu propylenowego lub glikolu polie¬ tylenowego. Wodne roztwory glikolu propyleno¬ wego zawierajace 10—75% wagowych glikolu sa szczególnie uzyteczne. W innych przypadkach sro¬ dek wytwarza sie przez zdyspergowanie subtelnie rozdrobnionego skladnika aktywnego w wodnym roztworze skrobi lub karboksymetyloceluloly sodu albo W odpowiednim oleju, np. oleju arachidowym.Ciekle srodki farmaceutyczne, stanowiace sterylne roztwory lub zawiesiny mozna stosowac do injek- cji domiesniowej, dozylnej lub podskórnej. W sze¬ regu przypadkach zwiazek jest aktywny doustnie i moze byc podawany zarówno w postaci cieklej jak istalej. * Korzystnymi srodkami farmaceutycznymi sa pre¬ paraty w postaci dawek jednostkowych. W takiej postaci srodek jest rozdzielony na dawki jednost¬ kowe zawierajace odpowiednia ilosc skladnika ak¬ tywnego. Dawka jednostkowa moze byc ulozona w wieksze jednostki na przyklad opakowanie prosz¬ ku, fiolki lub ampulki. Dawka jednostkowa moze stanowic kapsulke, kapsulke z oplatka lub tablet¬ ke albo szereg innych form. Ilosc skladnika aktyw- nego w dawce jednostkowej jest rózna i wynosi od 5 mg lub mniej ón Sto mg lub wiecej zgodnie z przeznaczeniem i aktywnoscia skladnika aktyw¬ nego, Srodek farmakologiczny moze zawierac tyl¬ ko skladnik aktywny, to jest nosnik mose byc ni** oftecny w dawce jednostkowej, Srodki famakologiezne zawierajace nowe zwiaz¬ ki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku sto¬ suje sie do leczenia depresji u zwierzat eieplokrwi- stych pras podawanie chorym zwierzetom skutecz¬ nej ilosci zwiazku o wiórze 1.Ilosc uzytego zwiazku zalezy od konkretnego zwiazku, przeznaczenia i charakteru depresji oraz pacjenta. Dla duzych zwierzat 0 ciezarze Ciala okolo tO kg dawka doustna wynosi korzystnie okolo 5*—75 mg, zwlaszcza okolo 10—2$ mg na 5 cztery godziny w zaleznosci od potrzeby. Dawka pozajelitowa wynosi okolo 2—35 mg. idealne la¬ czenie jest zapoczatkowane wyzszymi dawkami nastepnie wielkosc dawki obniza sie az do uzy¬ skania dzialania przeciwdepiresyjnegO.!• Ponizsze przyklady ilustruja przedmiot wyna¬ lazku.Przyklad I. i~Benzoiio*3*[Mnaftyló-2-metylo) piperydylo*4]mocznik.W 23 cm8 dwumetylóformamidu miesza sie. 1,28 g i» (0,005 m) 4-benzOilOureidopiperydyny, 1,1 g (0,005 m) 2*(brómometylo)*naftaienu oraz 0,0 g (0,000 m) trój- etyloaminy w temperaturze pokojowej W Czasie 23 godzin. Nastepnie dodaje sie Wode i wytracony osad odsacza sie i przemywa dokladnie woda. Sub- W stancje stala zawiesza sie w cieplym etanolu, za¬ kwasza etanolowym roztworem HCl i ogrzewa do rozpuszczenia substancji stalej. Zwiazek tytulowy krystalizuje sie i zbiera w postaci pólwodzianu chlorowodorku w ilosci h* & ó temperaturze top* & nienia 23Z^234°C.Analiza: Cj^NgO^HiO Obliczono! 66,5#/# C 6,29% H 9,W/* N, znaieriOnO: 66,5Wt C 0,43V* H M5f/t N.P r zi k\ a d li. i-BenzOilO*3-tt-KnaftylO-l-mety* * lo)«piperydyl6-41niOCznik.W 25 cm1 dwumetylóformamidu miesza sie 0,06 g (0,005 m) l-ehldrometylonaftalehu, 1,20 g (0,005 m) 4-benzoiloureidoplperydyny, oraz 0,0 g trójotyle* aminy w temperaturze pokojowej w czasie 24 go- 3* dtin. Nastepnie dodaje sie wode i wytracony osad odsacza sie. Substancje stala zawiesia sig w alko¬ holu izopropylowym i zakwasza etanolowym roz*- tworem HCl. zwiazek tytulowy odsacza sie t suszy.Produkt (1,2 g) w postaci pólwodzianu chlorowo* «b dorku ma temperature topnienia l8S**480°C.Analiza: C24H»N» obliczono: MtffihC «,2**fe H 8,W*. K, znaleziono: 6«,19W C 0,5z% M 9,W/» tt P r z y k l a d III. 1-BenzOilo-MW4*izopfppylo* benz^to)piperydylo»4]mocznik.W 25 cm* dwumetylóformamidu miesza sie W4 t (0,005 m) chlorku 4-izopropylobenzylU, 1,20 g (0,005 m) 4-benzOilOureidOpiperydyny oraz 0,6 g trójetyloarriiny W temperatttTze pokojowej W Cza« sie 24 godzin. Nastepnie dodaje Sie Wode; l wy- 50 tracony osad odsacza sie. Substancje stala zawie¬ sza sie w alkoholu izdpropylowym i zakwasiat eta¬ nolowym roztworem HCl. Zwiazek tytulowy w' ilo¬ sci 1,2 g odsacza sie i osusza. Produkt w postaci 55 pólwodzianu chlorowodorku ma temperature top¬ nienia 24*—24Z*C.Analiza: OaH^NiHs^HCl^/tHtO Obliczono: 65,01#/t C 7,88*A H 0£»»/i N, znateziofto! 65,a*fr C 7,09*/t H 9AT*h K ^ Przyklad IV. l-fce^^lo-MW^metoksynafty* k-2-metyk))plperydylcK4]moczttik.Do 10 cm4 suchego benzenu dodaje sie. 0,»4 g (0,OO5 m) e-metOksynAftyló-2-metenOlU rtzeth z 3 cm* chlorku tionylu utrzymuje sie w stanie wrze- gi nia pod chlodnica zwrotna w czasie & godzin, ftez- 45129 174 ii 12 puszczalnik odparowuje sie, a pozostalosc zadaje sie benzenem 3 krotnie i odparowuje.Do pozostalosci dodaje sie 1,28 g (0,005 m) 4-ben- zoiloureidopiperydyny, 1,5 g (0,015 m) trójetyloami- ny oraz 25 cm3 dwumetyloformamidu i mieszanine reakcyjna miesza sie w temperaturze 50°C w cza¬ sie 2 godzin. Roztwór saczy sie, a nastepnie roz¬ ciencza sie woda. Wytracony osad przemywa sie woda, rozpuszcza w chloroformie. Ekstrakt chlo¬ roformowy przemywa sie woda i suszy MgS04. Po odparowaniu otrzymuje sie substancje stala, która zawiesza sie w etanolu, zakwasza etanolowym roz¬ tworem HC1 i ogrzewa az do rozpuszczenia calej substancji stalej. Po ochlodzeniu, zwiazek tytulo¬ wy krystalizuje, saczy i suszy. Produkt w postaci pólwodzianu chlorowodorku (1,3 g) ma tempera¬ ture topnienia 243—244°C.Analiza: C25H27N8Os • HC1 • Va HzO obliczono: 64,85% C, 6,31% H, 9,07% N, znaleziono: 64,59% C 6,40% H 8,90% N.Przyklad V. 3-benzoilo-l-[l-(l,4-benzodioksa- nylo-6-metylo)piperydylo-4]mocznik.W 30 cm3 roztworu suchego eteru dwuetylowego i sodu otrzymuje sie 1,55 g (9,34 mmoli) 1,4-benzo- dioksanylo-6-metanolu oraz 1,7 g (14,29 mmoli) chlorku tionylu w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 3 godzin. Nastepnie rozpuszczal¬ nik i nadmiar chlorku tionylu odparowuje sie.Pozostalosc rozpuszcza sie w 20 cm3 toluenu, do¬ daje 1,7 g (14,29 mmoli) chlorku tionylu i roztwór ogrzewa sie podczas mieszania w temperaturze 80?C w ciagu 3 godzin. Po odparowaniu rozpusz¬ czalnika do pozostalosci dodaje sie 2,0 g (8,1 mmoli) 4-benzoiloureidopiperydyny i 1,09 g (10 mmoli) trójetyloaminy i utrzymuje w alkoholu izopropy- lowym w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu nocy. Alkohol izopropylowy odparowuje sie, a pozostalosc rozciera z woda. Wode dekant- tuje sie, a pozostalosc krystalizuje sie w alkoholu izopropylowego (1,64 g).Zasade zawiesza sie we wrzacym alkoholu izo- propylowym, dodaje etanolowy roztwór HC1 i mie¬ szanine saczy sie. Przesacz chlodzi sie w tempera¬ turze 5°C w ciagu nocy. Zwiazk tytulowy (1,46 g) zbiera sie i suszy otrzymujac produkt w postaci cwiercwodzianu chlorowodorku o temperaturze top¬ nienia 231—235°C.Analiza: C22H25Ns04-HCl-1/4 H20 obliczono: 60,55% C 6,12% H 9,63% N znaleziono: 60,74% C 6,27% H 9,38% N Przyklad VI. l-Benzoilo-3-[l-(3,4-dwumetylo- benzylo)-piperydylo-4]mocznik.Do 10 cm3 benzenu dodaje sie 0,64 g (0,005 m) alkoholu 3,4-dwumetylobenzylowego, zadaje 3 cm3 chlorku tionylu i utrzymuje w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 3 godzin. Rozpuszczal¬ nik odparowuje sie, a pozostalosc zadaje sie trzy¬ krotnie benzenem i odparowuje. Do pozostalosci dodaje sie 1,28 g (0,05 m) 4-benzoiloureidopipery¬ dyny, 1,5 g (0,015 m) trójetyloaminy i 25 cm3 dwu¬ metyloformamidu. Mieszanine reakcyjna miesza sie i utrzymuje w stanie wrzenia pod chlodnica zwrot¬ na w temperaturze 50°C w ciagu 2 godzin. Roz¬ twór przesacza sie i przesacz rozciencza woda.Wytracony osad odsacza sie, rozpuszcza w chlo¬ roformie, przemywa dokladnie woda, suszy MgS04 i odparowuje. Substancja stala zawiesza sie w eta¬ nolu i zakwasza etanolowym HC1. Po krystaliza¬ cji z etanolu otrzymuje sie zwiazek tytulowy w 5 postaci cwiercwodzianu chlorowodorku o tempera¬ turze topnienia 239—240°C.Analiza: C^H^NsOs-HCl-1^ H20 obliczono: 65,1% C 7,07% H 10,34% N znaleziono: 64,62% C 7,05% H 10,15% N !0 Przyklad VII. l-Benzoilo-3-[l-(3-aminobenzy- lo)-piperydylo-4]mocznik.Otrzymanego w przykladzie XIII, 4,47 g 1-benzo- ilo-3-[l-(3-nitrobenzylo)piperydylo-4]mocznika pod¬ daje sie uwodornieniu 5% Pd/C (0,5 g) pod cisnie- 15 niem atmosferycznym w temperaturze pokojowej az do zaprzestania pobierania wodoru. Katalizator odsacza sie, a przesacz odparowuje. Pozostalosc rozpuszcza sie w wodzie i alkalizuje amoniakiem.Wytracony osad odsacza sie, przemywa doklad- 20 nie woda, suszy, zadaje weglem drzewnym i od¬ parowuje otrzymujac 1,9 g zwiazku tytulowego.Po rekrystalizacji z etanolowego roztworu HC1 otrzymuje sie wodzian dwuchlorowodorku produk¬ tu o temperaturze topnienia 194—195°C. 25 Przyklad VIII. l-Benzoilo-3-[l-(3-dwumetano- sulfonyloaminobenzylo)piperydylo-4]mocznik.Do roztworu 1,69 g produktu z przykladu VII i 0,5 g trójetyloaminy w 10 cm3 chloroformu do¬ daje sie podczas mieszania 0,55 g chlorku metano- *0 sulfonylu w temperaturze pokojowej. Po zakon¬ czeniu dodawania roztwór miesza sie przez 3 go¬ dziny, po czym przemywa woda, suszy i odparo¬ wuje. Pozostalosc oczyszcza sie etanolem w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna. Produkt zawiesza ?5 sie w etanolu, zakwasza etanolowym roztworem HC1, ogrzewa 5 minut, chlodzi i zbiera, przez sa¬ czenie 0,5 g tytulowego produktu w postaci chlo¬ rowodorku o temperaturze topnienia 189—191°C.Analiza: C22H28N406S2-HC1-1/2H20 obliczono: 47,69% C 5,46% H 10,11% N znaleziono: 47,56% C 5,25% H 9,74% N Przyklady IX do XXXV. Postepujac w spo¬ sób analogiczny do przykladu I na drodze reakcji odpowiedniego zwiazku o wzorze Ar-Y-CHR9- -(CHR2)n-W, w którym W oznacza atom Cl lub Br, z 4-benzoiloureidopiperydyna otrzymuje sie zwiaz¬ ki o wzorze 1 przedstawione w tablicy 3.Przyklad XXXVI—XXXIX. Postepujac w spo- 50 sób analogiczny do przykladu I 2-bromometylonaf- talen poddaje sie reakcji z odpowiednio 4-(3,4-dwu- metylobenzoilo)ureidopiperydyna, 4-(3-trójfluorome- tylobenzoilo(ureidopiperydyna, 4-(4-nitrobenzoilo) ureidopiperydyna oraz 4-[4-(pirydoilo-4]ureidopipe- 55 rydyna otrzymujac zwiazki przedstawione w tabli¬ cy 4.. .Przyklad XL—XLI. W sposób analogiczny do przykladu I 2-bromometylonaftalen poddaje sie reakcji z zwiazkami o wzorze 3 tj. 4-benzyloureido- 60 piperydyne i 4-(p-fluorobenzoilo)-ureidopiperydyne otrzymujac zwiazki zestawione w tablicy 5.Przyklad XLII—L. Postepujac w sposób ana¬ logiczny do przykladu I 4-benzoiloureidopiperydy- ne poddaje sie reakcji z tosylanem 2-(naftylo-2)ety- 65 lu, 40 4513 Tablica 3 129 174 1 ' x xxv XXVI XXVII XXVIII XXIX xxx XXXI XXXII XXXIII XXXIV xxxv 2 l-Benzoilo-3-[l-(chinolilo-2-metylo)pi- perydylo-4] mocznik (dwuchlorowodorek ma temperature topnienia 213—215°C) l-Benzoilo-3-[l-(3,5-dwumetylobenzylo) piperydylo-4 (mocznik cwiercwodzian chlorowodorku ma temperature topnienia 248—252°C) 1-Benzoilo-3-[l-(2,4-dwumetylobenzylo) piperydylo-4] mocznik (cwiercwodzian chlorowodorku ma temperature topnienia 230—232°C) 1-Benzoilo-3-[l-(3-bromobenzylo) pipe¬ rydylo-4] mocznik (cwiercwodzian chlo¬ rowodorku ma temperature topnienia 222—224°C) l-Benzoilo-3-[l-(3-jodobenzylo(piperydy- lo-4] mocznik (chlorowodorek ma tempe¬ rature topnienia 217—219°C) l-Benzoilo-3-[l-(piperydylo-4-metylo) piperydylo-4]-mocznik (dwuchlorowodo¬ rek ma temperature topnienia 236—238°C) l-Benzoilo-3-[l-(3-trójfluorometyloben- zylo) piperydylo-4] mocznik chlorowodo¬ rek ma temperature topnienia 241—243°C) 1-Benzoilo-3- [ 1-(4-metoksykarbonyloben- zylo) piperydylo-4] mocznik (chlorowo¬ dorek ma temperature topnienia 247— —249°C) ,. ../.^ .. l-Benzoilo-3-[l-(5-metylonaftylo-2-me- tylo) piperydylo-4] mocznik [pólwodzian chlorowodorku ma temperature topnienia 250—253°C) l-Benzoilo-3-[l-/l-(benzofuranylo-2-ety- lo) piperydylo-4] mocznik (chlorowodorek ma temperature topnienia 148—149°C) l-[l-(5-acetamido-2-hydroksybenzylo)- -piperydylo4]-3-benzoilomocznik)3/4 wo- dzian chlorowodorku ma temperature topnienia 230—232°C) Przyklad nr 1 IX X 1 XI XII XIII XIV xv ¦ XVI XVII XVIII XIX ¦ XX . XXI XXII XXIII XXIV Nazwa zwiazku 2 l-Benzoilo-3-[l-(2-[naftyloksy-l]etylo)- -piperydylo-4]mocznik(cwiercwodzian chlorowodorku ma temperature topnienia 226—229°C) 1-Benzoilo-3- [ 1 -(3,4—dwuchlorobenzy- lo)piperydylo-4] mocznik (pólwodzian chlorowodorku ma temperature topnienia 224—225°C) l-Benzoilo-3-[l-(4-III-rzed.-butyloben- I zylo)piperydylo-4[mocznik cwiercwo¬ dzian chlorowodorku ma temperature top¬ nienia 202—204°C) | 1-Benzoilo-3-[l-(4-n-butoksybenzylo) 1 piperydylo-4] mocznik (pólwodzian chlo¬ rowodorku ma temperature topnienia 214—217°C) | l-Benzoilo-3-[l-(3-nitrobenzylo) piperydy¬ lo-4]-mocznik (cwiercwodzian chlorowo¬ dorku ma temperature topnienia 255— —257°C) | l-Benzoilo-3-[l-(5, 6, 7, 8-czterowodo- 1 ronaftylo-2-metylo(piperydylo-4] mocznik (chlorowodorek ma temperature topnie¬ nia 233—235°C) | 1-Benzoilo-3-[l-(4-etylobenzylo) pipery- 1 dylo-4]-mocznik (chlorowodorek ma tem¬ perature topnienia 233—236°C) l-Benzoilo-3-[l-(3, 4-dwubromobenzylo) piperydylo-4] mocznik (chlorowodorek ma temperature topnienia 228—230°C) 1-Benzoilo-3-[1(255-dwumetyloberizylo) (piperydylo-4] mocznik (chlorowodorek ma temperature topnienia 231—232°C) l-Benzoilo-3-[l-(4-n-propoksybenzylo) 1 piperydylo-4] mocznik (chlorowodorek ma temperature topnienia 232—234°C) l-Benzoilo-[l-[2-(naftyloksy-2(etylo] 1 etylo] piperydylo-4] mocznik (chlorowo¬ dorek ma temperature topnienia 215— —218°C | l-Benzoilo-3-[l-(indanylo-5-metylo) pi- 1 perydylo-4] mocznik (chlorowodorek ma temperature topnienia 253—256°C) l-Benzoilo-3-[l-(l-)naftylo-2)etylo) pipe¬ rydylo-4] mocznik (chlorowodorek ma tem¬ perature topnienia 172—174°C) l-Benzoilo-3-[l-(4-metylo-3-nitroben- zylo) piperydylo-4] mocznik (chlorowo¬ dorek ma temperature topnienia 232— —234°C) | 1 -Benzoilo-3- [ 1-(3-bromo-4-metyloben zylo) piperydylo-4] mocznik 1-Benzoilo-3-[l-(chinolilo-4-metylo) pi- 1 perydylo-4] mocznik (póltorawodzian 1 chlorowodorku ma temperature topnienia 211—213°C) . | 1 Przyklad 1 1 Nazwa zwiazku nr | XXXVI XXXVII XXXVIII XXXIX 1-(3,4-dwumetylobenzoilo)-3- [1-(naftylo- -2-metylo) piperydylo-4] mocznik w po¬ staci czterowodzianu soli HC1 ma tem¬ perature topnienia 223—226°C l-[l-(naftylo-2-metylo) piperydylo-4]-3-/ 3-trójfluorometylobenzoilomocznik,) temperatura topnienia 251^253°C l-[l-(naftylo-2-metylo) piperydylo-4]-3-/ 1 4-riitrobenzoilo/ (mocznik chlorowodorek ma temperature topnienia 264—265°C) l-(pirydoilo-4)-3-[l-(naftylo-2-metylo) 1 piperydylo-4] mocznik o temperaturze topnienia 254—255°C |15 Tablica 5 lift 1*4 16 tablica 7 Przyklad nr XL XLI Nazwa zwiazku l-Beiizoilo-3-[l-(naftylo-2-metylo) piry- dylo-4]-mocznik (1/4 wodzian chlorowo¬ dorku ma temperature topnienia Z43— —24?aC z rozkladem) l-(p-fluorobenzoilo)-3-[l-(naftylo-2-me- tylo) piperydylo-4] mocznik (1/4 wodzian chlorowodorku ma temperature topnienia 242—*245°C z rozkladem) bromkiem 6-cyjanonaftylo*2-metylu, bromkiem 6-fluoronaftylo-2-metylu, bromkiem 6*bromonaftylo-2-metylu, chlorkiem l-(naftylo-2)propylu dwu-(naftylo-2-metylo)siarczanem, 6-chlorometylochinoksalina, 8-chlorometylocynolina, 6-chlorometyloizochinolina, Otrzymuje zwiazki przedstawione w tablicy 6" Tablica 6 Przyklad 1 ** XLII XLIII [ XLIV 1 XLV XLVI i i XLVII Nazwa zwiazku l-Bexi3K:io-3-[l-(2-nafrylo-2) etylo/pipe- rydylo-4] mocznik (chlorowodorek ma temperature topnienia 23fr—232°C: I l-Benzoiló-3-[l-(6-cyjanonaftylo-2-me- 1 1 ryIó/piperydylo-4] mocznik (pólwodzian chlorowodorku ma temperature topnienia , 264—266°C) | I-BenzOiIo-3-tl-(6-fluoronaftylo-2me- 1 rylo (piperydylo-4] mocznik [pólwodzian chlorowodorku ma temperature topnienia 215—220*C, a sól podwójna 246—2496C] | l-fienzoil6-3-[l-(6-bromanaftylo-2-mety- 1 lo/piperydylo-4] mocznik (Wodzian chlo¬ rowodorku ma temperature topnienia 235—237°C) | l-Benzoilo-3-[l-(l-naftylo-2-)propylo/pi- 1 perydylo-4] mocznik (3/4 wodzian chlo- 1 fóWOdortai ma temperature topnienia [ 222—224*C) ¦ ' ' 14tearak»»3-[l-(naftylO"2*metyio) pi- 1 p«£ydylo-4}~iTioc2nifc (pólwodzian chloro- 1 wodorku ma temperature topnienia 232—234°C) 1 Przyklady XLVIII—LIII. Postepujac w spo¬ sób analogiczny do opisanego w przykladzie I z*brbmonaftylen poddaje sie reakcji z 4-benzoilo- tioureidopiperydyna, 4-(tienoilo-Z)ureidopiperydyna, i-benzoilo-l-metyio-3-(piperydyio-4)moeznikiem, 1- *benzoilo-a-motylo-3-(pip«rydyk-4)mO€znikiem, 1- *benzo1lo-3(-ptpeiydyló-4)guanldyna oraz 1-benzo- flo-3-($,4-tehydropirjHe?ydyto^ z otrzy¬ maniem zwiazków zestawionych w tablicy 7.Przyklad nr XLVIII XLIX L LI LII LIII Nazwa zwiazku l-tenzOilo*MWnafrylo-2-metylo) Pi- perydylo*4-] mocznik, w postaci 1/4 wó¬ dziami soli HC1 ma temperature topnienia 212—214°C, l-[l-(naftyló-2-mttylo) piperydylo-4]-3- (tenoilo-4) mocznik, w postaci HG1ma tem- temperature topnienia 217—219°C, 1-benzoilo-1-metylo-3- [1-(naftoilometylo)-1 -piperydylo*4]moCznik5 w postaci 1/2 wo- dzianu soli HC1 ma temperature topnienia 164—166°Cj | l-benzoilo-3-metylo-3-tl-(naftoilo-2- *metylo-(pipcrydylo-4]ffio€znik, W postaci 1/2 wodzianu soli ma temperature topnie¬ nia 207—209°Cj | l-benzo:lo-3-[l-(nafrylo-2^metylo)-pipe- 1 rydylo-4]guanidynaj w postaci l/i wo¬ dzianu dwuchlorewódorku ma tempera¬ ture topnienia 260—262°G | l-benzoilo-3-[l-(nartylo-2-metylo)-3,4- 1 dehydropiperydylo-4] mocznik, W postaci 1/4 WOdzianu ma temperature topnienia 101—193°C 1 Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych pi- perydyny o wzorze 1, w którym linia przerywana *• oznacza ewentualnie wiazanie, Ar oznacza uklad pierscieniowy o wzorze 2, w którym Q oznacza atom O lub S, grupe —CR7ttSCR*—, —N=CR«— i _^n«N—, a kazdy R«, R* i R» oraz R7 i R* Ozna¬ cza atom wodoru lub chlorowca albo podstawnik 40 taki jak nizsza grupa alkilowa, nizsza grupa alke- nylowa, nizsza grupa alkoksylowa, grupa N02, NHi, nizsza chlorowcoalkilowa, nizsza hydroksyal- kilowa, aminonizszaalkilowa, podstawiona amino- wa, nizsza alkoksykarbonylowa, cyjanowa, COHNj * oraz hydroksylowa, a ponadto R4 i R5 lacznie albo R6 i fe1 razem z atomem wegla do którego sa przy¬ laczone oznaczaja piecio lub szescioczlonowy piers-* cien karbocykliczny lub heterocykliczny zawieraja¬ cy jeden lub wiecej z wyzej wymienionych pod- * stawników, R oznacza ewentualnie podstawiony rodnik aryiowy lub heteroaryiowy albo rodnik cy- kloalkilowy o 5—7 atomach wegla, kazdy R1, R*, R* i R9 oznacza fitom wodoru albo nizsza grupe alkilowa, n 61nacza liczb* O lub 1, X oznacza * atom =0 lub =*$, Y oznacza atom —C^* hrb sta¬ nowi ' bezposrednie wiazanie, a Z oznacza grupe ~-CO—, lub —CH|—, przy czym jezeli Ar oznacza niepodstawiona grupe fenyIowa, a R9 oznacza atom wodoru wówczas Y oznacza atom ^0=*, a jezeli to Z oznacza grupe —CH2— a Ar oznacza grupe fe¬ nyIowa lub pirydylowa z których kazda jest ewen¬ tualnie podstawiona wówczas ft1 oznacza atom wodoru oraz ich soli addycyjnych z kwasami i czwartorzedowych soli amoniowych, znamienny •* iym, ze zwiazek o wzorze 3, w którym R, R1, R»,IM 174 17 18 Z i X* oraz linia przerywana maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzo¬ rze Ar-Y-CHR9-(CHR2)n-W albo wzorze Ar-Y- -CHR9-(CHR%-OH, w których Ar, Y, R2, R9 i n maja wyzej podane znaczenie, a W oznacza grupe 5 odszczepialna, i w przypadku stosowania zwiazku o wzorze Ar-Y-CHR9-(CHR2)n-OH, w którym wszy¬ stkie symbole maja wyzej podane znaczenie, reak¬ cje prowadzi sie w obecnosci katalizatora niklo¬ wego i ewentualnie zwiazek o wzorze 1 zawiera- w jacy reaktywny podstawnik poddaje sie konwersji z otrzymaniem zwiazku o wzorze 1, zawierajacego ró?ne podstawniki i ewentualnie przeprowadza zwiazek o wzorze 1 w postaci zasady w sól addy¬ cyjna z kwasem lub czwartorzedowa sól amonio- 15 wa albo zwiazek o wzorze 1 w postaci soli addy¬ cyjnej przeprowadza sie w wolna zasade. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze sto¬ suje sie zwiazek o wzorze Ar-Y-CHR9-(CHR2)m-W lub Ar-Y-(CHR2)n-OH, w którym Ar oznacza gru- M pe fenylowa podstawiona jedna lub wiecej grupa, taka jak nizsza alkilowa, atom chlorowca, lub niz¬ sza grupa alkoksyIowa, albo grupe naftyIowa, ben- zofuranylowa, benzotiofenylowa, czterowodorona- ftylowa, indanylowa, benzodioksanylowa, chinoli- ** nowa, izochinolinowa, cynnoilowa lub 4-, 5-, 6-, lub 7-indolilowa, z których kazda jest ewentual¬ nie podstawiona jedna lub wiecej grupa, taka jak atom chlorowca, nizsza grupa alkilowa, nizsza gru¬ pa alkoksyIowa lub grupa cyjanyIowa, a pozostale *° symbole maja znaczenie podane w zastrz. 1. 3. Sposób wedlug zastrz. 1 lub* 2, znamienny tym, ze stosuje sie zwiazek o wzorze 3, w którym R oznacza grupe fenylowa ewentualnie podstawio- na jedna lub wiecej grupa, taka jak atom chlo¬ rowca, nizsza grupa alkilowa, nizsza grupa alko- ksylowa, grupa hydroksylowa lub nitrowa, albo grupe tienylowa lub pirydylowa, a pozostale sym¬ bole maja znaczenie podane w zastrz.3. *o 4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 2-bromometylonaftalen poddaje sie reakcji z 4-ben- zoiloureidopiperydyna, przy, czym wytwarza sie l-benzoilo-3-[l-(naftylo-2-metylo)-piperydylo-4] mo¬ cznik.' « 5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 1-bromometylonaftalen poddaje sie reakcji z 4-ben- zoiloureidopiperydyna, przy czym wytwarza sie 1-benzoilo-3- [1-(naftylo-l-metylo)-piperydylo-4Jmo- cznik. 6. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze chlorek 4-izopropylobenzylu poddaje sie reakcji z 4-benzoiloureidopiperydyna, przy czym wytwarza sie l-benzoilo-3-[l-(4-izopropylobenzylo)piperydylo- -4]mocznik. 7. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 2-bromometylo-5,6,7,8-czterowodoronaftalen poddaje sie reakcji z 4-benzoiloureidopiperydyna, przy czym wytwarza sie l-benzoilo-3-[l-(5,6,7,8-czterowodoro- naftylo-2-metylo)piperydylo-4]mooznik. 8. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze chlorek 3,4-dwumetylobenzylu poddaje sie reakcji z 4-benzoiloureidopiperydyna, przy czym wytwarza sie l-benzoilo-3-[l-(3,4-dwumetylobenzylo)piperydy- lo-4]mocznik. 9. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 5-bromometyloindan poddaje sie reakcji z 4-ben¬ zoiloureidopiperydyna, przy czym wytwarza sie l-benzoilo-3-[l-(indanylo-5-metylo)-piperydylo-4] mocznik. 10. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 2-[2-bromoetylo]naftalen poddaje sie reakcji z 4-benzoiloureidopiperydyna, przy czym wytwarza sie l-benzoilo-3-{l-[Mnaftylo-2)-etylo]piperydylo-4} mocznik. ' 11. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze chlorek 4-etylobenzylu poddaje sie reakcji z 4-ben¬ zoiloureidopiperydyna, przy czym wytwarza sie l-benzoilo-3-[l-(4-etylobenzylo)-piperydylo-4]mocz- nik. 12. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 24)romometylo-naftalen poddaje sie reakcji z 4-(pi- rydoilo-4)ureidopiperydyna, przy czym wytwarza sie l-(pirydoilo-4)-3-[l-(naftylo-2-metylo)piperydy- lo-4] mocznik. 13. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 2-bromometylochinoline poddaje sie reakcji z 4-benzoiloureidopiperydyna, przy czym wytwarza sie l-benzoilo-3-[l-(chinolilo-2-metylo)piperydylo-4] mocznik.129174 Ar-Y-CHR9-(CHR2)n-N^- R NR'CXN-ZR R WZÓR 1 5 rVQ\r6 R5 R6 Rc R* WZÓR L WZÓR 5 N-NR1CXNHZR WZÓR 6 WZÓR 2 RJ HN .--NR1CXN-ZR ,WZOR 3 R6 WZtfR 9 ~N^-RC WZÓR 10 WZÓR 11 WZÓR 12 R3 I R-Z-NCN WZOP 7 ,5 R< \ ^ R^ ~fV ^R WZOP' 8 8 R^ R5 R6 WZÓR 13 R o& WZÓR 14 R5 R6 R WZÓR 16 R O^ WZÓR 15129 174 fT R7 WZÓR 17 Rv & R1 WZÓR 21 Ru R7 WZÓR 22 WZÓR 18 Rc R' c o Rv R WZÓR 23 6 OTTT N H 17 R r' 8 N Rv Rv WZÓR 19 WZÓR 20 WZÓR 24 WZÓR 25 PhOLN NHR1 RZNCx IX = 0 lub SI RZN-CXNH A *PhCH2N~~^-Ni RJ I R'CXNZR katJ L.tyczne R' f^CH N^^NR]CXNHZR HN^\-NRtxNzR WZÓR 3 HN )-NRCXNHZR SCHEMAT I PL PL PL PL PL PL
Claims (13)
1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych pi- perydyny o wzorze 1, w którym linia przerywana *• oznacza ewentualnie wiazanie, Ar oznacza uklad pierscieniowy o wzorze 2, w którym Q oznacza atom O lub S, grupe —CR7ttSCR*—, —N=CR«— i _^n«N—, a kazdy R«, R* i R» oraz R7 i R* Ozna¬ cza atom wodoru lub chlorowca albo podstawnik 40 taki jak nizsza grupa alkilowa, nizsza grupa alke- nylowa, nizsza grupa alkoksylowa, grupa N02, NHi, nizsza chlorowcoalkilowa, nizsza hydroksyal- kilowa, aminonizszaalkilowa, podstawiona amino- wa, nizsza alkoksykarbonylowa, cyjanowa, COHNj * oraz hydroksylowa, a ponadto R4 i R5 lacznie albo R6 i fe1 razem z atomem wegla do którego sa przy¬ laczone oznaczaja piecio lub szescioczlonowy piers-* cien karbocykliczny lub heterocykliczny zawieraja¬ cy jeden lub wiecej z wyzej wymienionych pod- * stawników, R oznacza ewentualnie podstawiony rodnik aryiowy lub heteroaryiowy albo rodnik cy- kloalkilowy o 5—7 atomach wegla, kazdy R1, R*, R* i R9 oznacza fitom wodoru albo nizsza grupe alkilowa, n 61nacza liczb* O lub 1, X oznacza * atom =0 lub =*$, Y oznacza atom —C^* hrb sta¬ nowi ' bezposrednie wiazanie, a Z oznacza grupe ~-CO—, lub —CH|—, przy czym jezeli Ar oznacza niepodstawiona grupe fenyIowa, a R9 oznacza atom wodoru wówczas Y oznacza atom ^0=*, a jezeli to Z oznacza grupe —CH2— a Ar oznacza grupe fe¬ nyIowa lub pirydylowa z których kazda jest ewen¬ tualnie podstawiona wówczas ft1 oznacza atom wodoru oraz ich soli addycyjnych z kwasami i czwartorzedowych soli amoniowych, znamienny •* iym, ze zwiazek o wzorze 3, w którym R, R1, R»,IM 174 17 18 Z i X* oraz linia przerywana maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzo¬ rze Ar-Y-CHR9-(CHR2)n-W albo wzorze Ar-Y- -CHR9-(CHR%-OH, w których Ar, Y, R2, R9 i n maja wyzej podane znaczenie, a W oznacza grupe 5 odszczepialna, i w przypadku stosowania zwiazku o wzorze Ar-Y-CHR9-(CHR2)n-OH, w którym wszy¬ stkie symbole maja wyzej podane znaczenie, reak¬ cje prowadzi sie w obecnosci katalizatora niklo¬ wego i ewentualnie zwiazek o wzorze 1 zawiera- w jacy reaktywny podstawnik poddaje sie konwersji z otrzymaniem zwiazku o wzorze 1, zawierajacego ró?ne podstawniki i ewentualnie przeprowadza zwiazek o wzorze 1 w postaci zasady w sól addy¬ cyjna z kwasem lub czwartorzedowa sól amonio- 15 wa albo zwiazek o wzorze 1 w postaci soli addy¬ cyjnej przeprowadza sie w wolna zasade.
2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze sto¬ suje sie zwiazek o wzorze Ar-Y-CHR9-(CHR2)m-W lub Ar-Y-(CHR2)n-OH, w którym Ar oznacza gru- M pe fenylowa podstawiona jedna lub wiecej grupa, taka jak nizsza alkilowa, atom chlorowca, lub niz¬ sza grupa alkoksyIowa, albo grupe naftyIowa, ben- zofuranylowa, benzotiofenylowa, czterowodorona- ftylowa, indanylowa, benzodioksanylowa, chinoli- ** nowa, izochinolinowa, cynnoilowa lub 4-, 5-, 6-, lub 7-indolilowa, z których kazda jest ewentual¬ nie podstawiona jedna lub wiecej grupa, taka jak atom chlorowca, nizsza grupa alkilowa, nizsza gru¬ pa alkoksyIowa lub grupa cyjanyIowa, a pozostale *° symbole maja znaczenie podane w zastrz. 1. 3. Sposób wedlug zastrz. 1 lub* 2, znamienny tym, ze stosuje sie zwiazek o wzorze 3, w którym R oznacza grupe fenylowa ewentualnie podstawio- na jedna lub wiecej grupa, taka jak atom chlo¬ rowca, nizsza grupa alkilowa, nizsza grupa alko- ksylowa, grupa hydroksylowa lub nitrowa, albo grupe tienylowa lub pirydylowa, a pozostale sym¬ bole maja znaczenie podane w zastrz.
3. *o
4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 2-bromometylonaftalen poddaje sie reakcji z 4-ben- zoiloureidopiperydyna, przy, czym wytwarza sie l-benzoilo-3-[l-(naftylo-2-metylo)-piperydylo-4] mo¬ cznik.' «
5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 1-bromometylonaftalen poddaje sie reakcji z 4-ben- zoiloureidopiperydyna, przy czym wytwarza sie 1-benzoilo-3- [1-(naftylo-l-metylo)-piperydylo-4Jmo- cznik.
6. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze chlorek 4-izopropylobenzylu poddaje sie reakcji z 4-benzoiloureidopiperydyna, przy czym wytwarza sie l-benzoilo-3-[l-(4-izopropylobenzylo)piperydylo- -4]mocznik.
7. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 2-bromometylo-5,6,7,8-czterowodoronaftalen poddaje sie reakcji z 4-benzoiloureidopiperydyna, przy czym wytwarza sie l-benzoilo-3-[l-(5,6,7,8-czterowodoro- naftylo-2-metylo)piperydylo-4]mooznik.
8. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze chlorek 3,4-dwumetylobenzylu poddaje sie reakcji z 4-benzoiloureidopiperydyna, przy czym wytwarza sie l-benzoilo-3-[l-(3,4-dwumetylobenzylo)piperydy- lo-4]mocznik.
9. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 5-bromometyloindan poddaje sie reakcji z 4-ben¬ zoiloureidopiperydyna, przy czym wytwarza sie l-benzoilo-3-[l-(indanylo-5-metylo)-piperydylo-4] mocznik.
10. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 2-[2-bromoetylo]naftalen poddaje sie reakcji z 4-benzoiloureidopiperydyna, przy czym wytwarza sie l-benzoilo-3-{l-[Mnaftylo-2)-etylo]piperydylo-4} mocznik. 11. '
11. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze chlorek 4-etylobenzylu poddaje sie reakcji z 4-ben¬ zoiloureidopiperydyna, przy czym wytwarza sie l-benzoilo-3-[l-(4-etylobenzylo)-piperydylo-4]mocz- nik.
12. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 24)romometylo-naftalen poddaje sie reakcji z 4-(pi- rydoilo-4)ureidopiperydyna, przy czym wytwarza sie l-(pirydoilo-4)-3-[l-(naftylo-2-metylo)piperydy- lo-4] mocznik.
13. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 2-bromometylochinoline poddaje sie reakcji z 4-benzoiloureidopiperydyna, przy czym wytwarza sie l-benzoilo-3-[l-(chinolilo-2-metylo)piperydylo-4] mocznik.129174 Ar-Y-CHR9-(CHR2)n-N^- R NR'CXN-ZR R WZÓR 1 5 rVQ\r6 R5 R6 Rc R* WZÓR L WZÓR 5 N-NR1CXNHZR WZÓR 6 WZÓR 2 RJ HN .--NR1CXN-ZR ,WZOR 3 R6 WZtfR 9 ~N^-RC WZÓR 10 WZÓR 11 WZÓR 12 R3 I R-Z-NCN WZOP 7 ,5 R< \ ^ R^ ~fV ^R WZOP' 8 8 R^ R5 R6 WZÓR 13 R o& WZÓR 14 R5 R6 R WZÓR 16 R O^ WZÓR 15129 174 fT R7 WZÓR 17 Rv & R1 WZÓR 21 Ru R7 WZÓR 22 WZÓR 18 Rc R' c o Rv R WZÓR 23 6 OTTT N H 17 R r' 8 N Rv Rv WZÓR 19 WZÓR 20 WZÓR 24 WZÓR 25 PhOLN NHR1 RZNCx IX = 0 lub SI RZN-CXNH A *PhCH2N~~^-Ni RJ I R'CXNZR katJ L.tyczne R' f^CH N^^NR]CXNHZR HN^\-NRtxNzR WZÓR 3 HN )-NRCXNHZR SCHEMAT I PL PL PL PL PL PL
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8007048 | 1980-03-01 | ||
| GB8027435 | 1980-08-22 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL229830A1 PL229830A1 (pl) | 1982-11-22 |
| PL129174B1 true PL129174B1 (en) | 1984-04-30 |
Family
ID=26274662
Family Applications (4)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL1981234318A PL128409B1 (en) | 1980-03-01 | 1981-02-23 | Process for preparing novel derivatives of piperidine |
| PL1981234317A PL128510B1 (en) | 1980-03-01 | 1981-02-23 | Method of obtaining new piperidine derivatives |
| PL1981229830A PL129174B1 (en) | 1980-03-01 | 1981-02-23 | Process for preparing novel derivatives of piperidine |
| PL1981234316A PL135545B1 (en) | 1980-03-01 | 1981-02-23 | Process for preparing novel derivatives of piperidine |
Family Applications Before (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL1981234318A PL128409B1 (en) | 1980-03-01 | 1981-02-23 | Process for preparing novel derivatives of piperidine |
| PL1981234317A PL128510B1 (en) | 1980-03-01 | 1981-02-23 | Method of obtaining new piperidine derivatives |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL1981234316A PL135545B1 (en) | 1980-03-01 | 1981-02-23 | Process for preparing novel derivatives of piperidine |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4426387A (pl) |
| EP (1) | EP0035374B1 (pl) |
| KR (4) | KR850000630B1 (pl) |
| AU (1) | AU542950B2 (pl) |
| CA (1) | CA1173037A (pl) |
| DE (1) | DE3168564D1 (pl) |
| DK (1) | DK164546C (pl) |
| EG (1) | EG16004A (pl) |
| ES (4) | ES8203840A1 (pl) |
| FI (1) | FI77231C (pl) |
| GR (1) | GR73576B (pl) |
| HU (1) | HU187768B (pl) |
| IE (1) | IE52014B1 (pl) |
| IL (1) | IL62200A (pl) |
| NO (1) | NO156864C (pl) |
| NZ (1) | NZ196324A (pl) |
| PH (1) | PH17019A (pl) |
| PL (4) | PL128409B1 (pl) |
| PT (1) | PT72562B (pl) |
| YU (4) | YU47381A (pl) |
Families Citing this family (32)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8528235D0 (en) * | 1985-11-15 | 1985-12-18 | Wyeth John & Brother Ltd | Heterocyclic compounds |
| US4508722A (en) * | 1981-05-18 | 1985-04-02 | Eli Lilly And Company | 1-Benzoyl-3-(arylpyridyl)urea compounds |
| ATE27152T1 (de) * | 1982-04-07 | 1987-05-15 | Ici Plc | Chinolin-derivate. |
| DE3377796D1 (en) * | 1982-05-04 | 1988-09-29 | Ici Plc | Quinoline derivatives |
| FR2527205A1 (fr) * | 1982-05-18 | 1983-11-25 | Bouchara Emile | Nouvelles phenyloxoalcoyl piperidines, leurs procedes d'obtention et les compositions pharmaceutiques en renfermant |
| EP0157762B1 (fr) * | 1983-09-19 | 1990-08-08 | Bouchara S.A. | Nouvelles piperidinoguanidines substituees, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques en renfermant |
| US4569933A (en) * | 1984-04-13 | 1986-02-11 | Cornu Pierre Jean | Antihypertensive substituted derivatives of 2,5-diamino 1,4-diazole |
| GB8528234D0 (en) * | 1985-11-15 | 1985-12-18 | Wyeth John & Brother Ltd | Heterocyclic compounds |
| US4709094A (en) * | 1986-07-10 | 1987-11-24 | State Of Oregon, Acting By And Through The Oregon State Board Of Higher Education, Acting For And On Behalf Of The Oregon Health Sciences University And The University Of Oregon | Sigma brain receptor ligands and their use |
| US5502255A (en) * | 1986-07-10 | 1996-03-26 | State Of Oregon Acting By And Through The Oregon State Board Of Higher Education, Acting For And On Behalf Of The Oregon Health Sciences University And The University Of Oregon | Substituted guanidines having high binding to the sigma receptor and the use thereof |
| US5312840A (en) * | 1986-07-10 | 1994-05-17 | State Of Oregon, Acting By And Through The Oregon State Board Of Higher Education | Substituted guanidines having high binding to the sigma receptor and the use thereof |
| EP0343307A1 (en) * | 1988-05-26 | 1989-11-29 | Fabrica Espanola De Productos Quimicos Y Farmaceuticos, S.A. | 4-Piperidinealkanamine derivatives |
| GR1000662B (el) * | 1988-07-01 | 1992-09-25 | Janssen Pharmaceutica Nv | Μεθοδος παρασκευης cis-ν-(3-μεθοξυ-4-πιπεριδινυλο)βενζαμιδιων. |
| DK0517852T3 (da) | 1990-03-02 | 2002-10-07 | Oregon State | Tri- og tetrasubstituerede guanidinerog disses anvendelse som excitatoriske aminosyre-antagonister |
| US5262568A (en) * | 1990-03-02 | 1993-11-16 | State Of Oregon | Tri- and tetra-substituted guanidines and their use as excitatory amino acid antagonists |
| FR2662162B1 (fr) * | 1990-05-18 | 1995-01-20 | Adir | Nouveaux derives de l'amino piperidine, de l'amino pyrrolidine et de l'amino perhydroazepine, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| EP0532642A1 (en) * | 1990-05-25 | 1993-03-24 | STATE OF OREGON, acting through OREGON STATE BOARD OF HIGHER EDUCATION, acting for OREGON HEALTH SC. UNIV. AND UNIV. OF OREGON | Substituted guanidines having high binding to the sigma receptor and the use thereof |
| US5403861A (en) * | 1991-02-08 | 1995-04-04 | Cambridge Neuroscience, Inc. | Substituted guanidines and derivatives thereof as modulators of neurotransmitter release and novel methodology for identifying neurotransmitter release blockers |
| US5847006A (en) * | 1991-02-08 | 1998-12-08 | Cambridge Neuroscience, Inc. | Therapeutic guanidines |
| US5741661A (en) * | 1991-02-08 | 1998-04-21 | Cambridge Neuroscience, Inc. | Substituted guanidines and derivatives thereof as modulators of neurotransmitter release and novel methodology for identifying neurotransmitter release blockers |
| FR2690158B1 (fr) * | 1992-04-17 | 1994-07-22 | Sanofi Elf | Nouveau derive arylpiperidinique, procede pour sa preparation et compositions pharmaceutiques le contenant. |
| KR20030097618A (ko) * | 1993-05-27 | 2003-12-31 | 캠브리지 뉴로사이언스, 인코포레이티드 | 치료용 치환 구아니딘류 |
| US5739135A (en) * | 1993-09-03 | 1998-04-14 | Bristol-Myers Squibb Company | Inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method |
| WO1995014461A1 (en) * | 1993-11-23 | 1995-06-01 | Cambridge Neuroscience, Inc. | Therapeutic substituted guanidines |
| CA2182302A1 (en) | 1994-02-03 | 1995-08-10 | Stanley M. Goldin | Therapeutic guanidines |
| US6143791A (en) * | 1994-02-03 | 2000-11-07 | Cambridge Neuroscience, Inc. | Therapeutic guanidines |
| US7351743B1 (en) | 1994-02-03 | 2008-04-01 | Wyeth | Therapeutic guanidines |
| US6787569B1 (en) | 1994-02-03 | 2004-09-07 | Cambridge Neuroscience, Inc. | Therapeutic guanidines |
| US6025355A (en) | 1997-05-19 | 2000-02-15 | Cambridge Neuroscience, Inc. | Pharmaceutically active compounds and methods of use |
| US6242198B1 (en) | 1996-07-25 | 2001-06-05 | Cambridge Neuroscience, Inc. | Methods of treatment of eye trauma and disorders |
| US6756389B2 (en) | 1996-08-09 | 2004-06-29 | Cambridge Neuroscience, Inc. | Pharmaceutically active compounds and methods of use |
| DE19824470A1 (de) | 1998-05-30 | 1999-12-02 | Boehringer Ingelheim Pharma | Neue Neurokininantagonisten, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen |
Family Cites Families (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3072663A (en) * | 1961-09-25 | 1963-01-08 | Warner Lambert Pharmaceutical | Polyalkyl substituted-4-guanidopiperidines |
| US3171838A (en) * | 1961-10-10 | 1965-03-02 | Res Lab Dr C Janssen N V | Aroylalkyl and hydroxyaralkyl derivatives of 4-(n-arylalkanamido)-piperidines and related compounds |
| US3161637A (en) * | 1961-10-10 | 1964-12-15 | Res Lab Dr C Janssen N V | 1-(gamma-aroyl-propyl)-4-(nu-arylcarbonyl amino) piperidines and related compounds |
| GB1411782A (en) * | 1972-02-24 | 1975-10-29 | Wyeth John & Brother Ltd | Piperidine derivatives |
| GB1411783A (en) * | 1972-02-24 | 1975-10-29 | Wyeth John & Brother Ltd | Piperidine derivatives |
| US3910930A (en) * | 1973-01-04 | 1975-10-07 | Janssen Pharmaceutica Nv | 1-{55 1-{8 2-(1,4-Benzodioxan-2-yl)-2-hydroxyethyl{9 -4-piperidyl{56 -2-benzimidazolinones |
| US4177279A (en) * | 1973-10-10 | 1979-12-04 | John Wyeth & Brother Ltd. | 1-[(3-Indolyl)-alkyl]-piperidyl ureas and hypotensive compositions |
| GB1459506A (en) * | 1974-02-18 | 1976-12-22 | Wyeth John & Brother Ltd | Piperidine derivatives |
| JPS5152176A (pl) * | 1974-10-12 | 1976-05-08 | Yoshitomi Pharmaceutical | |
| AU500990B2 (en) * | 1975-07-25 | 1979-06-07 | John Wyeth & Brother Limited | Piperidine derivatives |
| JPS6039680B2 (ja) * | 1975-12-22 | 1985-09-06 | 日本化薬株式会社 | ３‐（メチルメルカプト）プロピルアミノブレオマイシンの製造法 |
| JPS5285174A (en) * | 1976-01-05 | 1977-07-15 | Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd | Novel urea or thiourea derivatives |
| GB1582239A (en) * | 1976-12-11 | 1981-01-07 | Wyeth John & Brother Ltd | Piperidin-4-yl ureas and thioureas |
| GB1561023A (en) * | 1977-04-22 | 1980-02-13 | Beecham Group Ltd | 2-methoxy - 5 - chloro aniline derivatives |
| IN148482B (pl) * | 1977-06-03 | 1981-03-07 | Pfizer | |
| EP0000485A1 (de) * | 1977-07-08 | 1979-02-07 | Ciba-Geigy Ag | Piperidino-propanole, ihre Herstellung und pharmazeutische Präparate die diese enthalten |
| US4281132A (en) * | 1977-10-29 | 1981-07-28 | John Wyeth & Brother Limited | Piperidino ureas and thioureas |
| GB1586817A (en) * | 1977-12-01 | 1981-03-25 | Wyeth John & Brother Ltd | Indole derivatives |
| US4169202A (en) * | 1978-06-05 | 1979-09-25 | American Home Products Corporation | Process for preparing 4,5-dihydro-4-oxofuran-2-carboxylic acid derivatives |
| GB2034305B (en) * | 1978-10-24 | 1982-12-22 | Wyeth John & Brother Ltd | Preparation of piperidine derivatives |
-
1981
- 1981-02-23 PL PL1981234318A patent/PL128409B1/pl unknown
- 1981-02-23 CA CA000371466A patent/CA1173037A/en not_active Expired
- 1981-02-23 PL PL1981234317A patent/PL128510B1/pl unknown
- 1981-02-23 NZ NZ196324A patent/NZ196324A/xx unknown
- 1981-02-23 PL PL1981229830A patent/PL129174B1/pl unknown
- 1981-02-23 PL PL1981234316A patent/PL135545B1/pl unknown
- 1981-02-23 PH PH25247A patent/PH17019A/en unknown
- 1981-02-23 ES ES499716A patent/ES8203840A1/es not_active Expired
- 1981-02-23 IL IL62200A patent/IL62200A/xx not_active IP Right Cessation
- 1981-02-23 GR GR64215A patent/GR73576B/el unknown
- 1981-02-23 NO NO810610A patent/NO156864C/no unknown
- 1981-02-24 YU YU00473/81A patent/YU47381A/xx unknown
- 1981-02-24 AU AU67614/81A patent/AU542950B2/en not_active Expired
- 1981-02-24 PT PT72562A patent/PT72562B/pt unknown
- 1981-02-25 EG EG69/81D patent/EG16004A/xx active
- 1981-02-25 FI FI810587A patent/FI77231C/fi not_active IP Right Cessation
- 1981-02-25 IE IE392/81A patent/IE52014B1/en not_active IP Right Cessation
- 1981-02-26 HU HU81469A patent/HU187768B/hu unknown
- 1981-02-26 KR KR1019810000637A patent/KR850000630B1/ko active
- 1981-02-26 EP EP81300801A patent/EP0035374B1/en not_active Expired
- 1981-02-26 DK DK087881A patent/DK164546C/da not_active IP Right Cessation
- 1981-02-26 DE DE8181300801T patent/DE3168564D1/de not_active Expired
-
1982
- 1982-01-29 ES ES509165A patent/ES509165A0/es active Granted
- 1982-01-29 ES ES509164A patent/ES509164A0/es active Granted
- 1982-01-29 ES ES509163A patent/ES8302656A1/es not_active Expired
- 1982-04-07 US US06/366,266 patent/US4426387A/en not_active Expired - Lifetime
-
1983
- 1983-05-04 YU YU00973/83A patent/YU97383A/xx unknown
- 1983-05-04 YU YU00974/83A patent/YU97483A/xx unknown
- 1983-05-04 YU YU00975/83A patent/YU97583A/xx unknown
- 1983-10-26 US US06/545,802 patent/US4563466A/en not_active Expired - Lifetime
-
1984
- 1984-08-24 KR KR1019840005137A patent/KR850001035B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1984-08-24 KR KR1019840005135A patent/KR850000631B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1984-08-24 KR KR1019840005136A patent/KR850001063B1/ko not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL129174B1 (en) | Process for preparing novel derivatives of piperidine | |
| EP0563345B1 (en) | Novel 4-arylpiperazines and 4-arylpiperidines | |
| AU777760B2 (en) | Heterocyclic analgesic compounds and methods of use thereof | |
| CA2381008A1 (en) | Melanocortin-4 receptor binding compounds and methods of use thereof | |
| CA2529445A1 (en) | Melanocortin-4 receptor binding compounds and methods of use thereof | |
| US6635661B2 (en) | Heterocyclic analgesic compounds and methods of use thereof | |
| WO2001092226A1 (en) | Heterocyclic analgesic compounds and method of use thereof | |
| WO2001068604A2 (en) | 3-substituted piperidines comprising urea functionality, and methods of use thereof | |
| EA010051B1 (ru) | Соединения инданилпиперазина, способ их получения и содержащие их фармацевтические композиции | |
| US6677332B1 (en) | Heterocyclic analgesic compounds and methods of use thereof | |
| JPS584766A (ja) | １−（３−ハロ−２−ピリジニル）ピペラジン | |
| US20030069418A1 (en) | Heterocyclic analgesic compounds and methods of use thereof | |
| US4722930A (en) | 3-benzoyl-1-[(oxo or thioheteroaryl-ylalkyl)-piperid-4-yl]ureas and derivatives | |
| US4985438A (en) | Pyridyl-and/or pyridoyl-(piperid-4-yl) ureas and analogues thereof | |
| PL103692B1 (pl) | Sposob wytwarzania benzenosulfonylomocznikow | |
| WO1993003011A1 (en) | Urea derivative | |
| PL112249B1 (en) | Process for preparing novel derivatives of 1-/3-/3,4,5-trimethoxyphenoxy/-2-hydroxypropyl/-4-arylpiperazine | |
| CS234043B2 (cs) | Způsob Výroby derivátů piperidinu | |
| GB2108489A (en) | Pharmaceutical composition comprising piperidene derivatives | |
| GB2073176A (en) | Piperidine Derivatives | |
| EP0228795B1 (en) | Piperidine derivatives having a psychotropic activity | |
| CS234048B2 (cs) | Způsob výroby derivátů piperidinu | |
| JPS62252762A (ja) | ピログルタミド誘導体 | |
| WO2003086393A1 (en) | 3-aza- and 1,4-diaza-bicyclo[4.3.0]nonanes, and methods of use thereof |