BG60557B1 - Метод за получаване на амиди и гуанидини с хипогликемично действие - Google Patents

Метод за получаване на амиди и гуанидини с хипогликемично действие Download PDF

Info

Publication number
BG60557B1
BG60557B1 BG90783A BG9078389A BG60557B1 BG 60557 B1 BG60557 B1 BG 60557B1 BG 90783 A BG90783 A BG 90783A BG 9078389 A BG9078389 A BG 9078389A BG 60557 B1 BG60557 B1 BG 60557B1
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
formula
group
carbon atoms
phenyl
methyl
Prior art date
Application number
BG90783A
Other languages
English (en)
Other versions
BG90783A (bg
Inventor
Balasubramanian Gopalan
Original Assignee
The Boots Company Plc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by The Boots Company Plc filed Critical The Boots Company Plc
Publication of BG90783A publication Critical patent/BG90783A/bg
Publication of BG60557B1 publication Critical patent/BG60557B1/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C257/00—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines
    • C07C257/10—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C279/18—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/02—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D223/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D223/12—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D225/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than seven members having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D225/04—Heterocyclic compounds containing rings of more than seven members having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/44—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C07D233/50—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical with carbocyclic radicals directly attached to said nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Investigating Or Analysing Materials By Optical Means (AREA)
  • Soy Sauces And Products Related Thereto (AREA)
  • Thermotherapy And Cooling Therapy Devices (AREA)

Abstract

По метода се получават съединения с формула и техните соли, в която формула n е 0 или 1, r1 и r2 савсеки алифатна или циклоалкилова група или nr1r2 група, която по избор е заместен хетероцикличен пръстен, r3 е алкилова, циклоалкилова или по избор заместена аминогрупа, r5 е алифатна група, r6 е н, по избор заместена алифатна група или циклоалкилова група, или r3 и r5 заедно с азотнияили въглеродния атом, към които са прикрепени, образуват по избор заместен хетероцикличен пръстен, или r5 и r6 заедно с азотния атом, към който са прикрепени, образуват хетероцикличен пръстен, по избор заместен с алкилова група и r7 е по избор заместена алкилова,алкокси-, алкилтио-, алкилсулфинилова, алкилсулфонилова, алкоксикарбонилова, трифлуорметилова или цианогрупа.

Description

ОБЛАСТ НА ТЕХНИКАТА
Настоящото изобретение се отнася до терапевтични вещества, които ще намерят приложение като антидиабетични средства, по-специално като хипогликемични средства, до методи за тяхното получаване и до фармацевтични лекарствени средства, които ги съдържат.
ПРЕДШЕСТВАЩО СЪСТОЯНИЕ НА ТЕХНИКАТА
Известно е от [1] 4, 5, б-заместен-N(заместен фенил)-2-пиримидинамин с антиасматична активност.
ТЕХНИЧЕСКА СЪЩНОСТ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО
Изобретението осигурява съединения и техните фармацевтично приемливи соли с формула I:
в която п=0 или 1; R, u R2 са еднакви или различни и означават: а) алифатна група с 1 до 3 въглеродни атома, заместена по избор с метокси група; б) циклоалкилна група с 3 до 7 въглеродни атома и в) R1 u Rj, заедно с азотния атом, към който са прикрепени, образуват по избор заместен хетероцикличен пръстен с формула II
-N В < п сн2 — в която R6 означава Н или алкилова група с 1 до 3 въглеродни атома и В е алкиленова група с 2 до 4 въглеродни атома по избор прекъсната от кислород, сяра, сулфинил или азот по избор заместен с алкилова група с 1 до 3 въглеродни атома, като алкиленовата група е заместена по избор от една или повече алки лови групи с 1 до 3 въглеродни атома или заместителите на двата съседни въглеродни атома на алкиленовата група образуват бензолов пръстен, или В означава алкиленова група с 3 въглеродни атома; R3 е алкилова група с линейна или разклонена верига с 1 до 7 въглеродни атома или циклоалкилова група с 3 до 7 въглеродни атома или група с формула III —N
в която R4 u R4' са еднакви или различни и са Н или алкилова група с 1 до 4 въглеродни атома; R5 е Н или алифатна група с линейна или разклонена верига с 1 до 4 въглеродни атома, която е заместена по избор с метокси; където R6 е а) Н, б) алифатна група с линейна или разклонена верига с 1 до 6 въглеродни атома, по избор заместена с хидрокси или нейно ацилирано производно, с алкоксигрупа с 1 до 3 въглеродни атома, с алкилтиогрупа с 1 до 3 въглеродни атома, с аминогрупа по избор алкилирана, с група на карбоновата киселина с 3 до 7 въглеродни атома, при условие, че когато NRtR2 е диалкиламино, а R3 е група с формула III, най-малко една от групите R4, R4',Rs или R6 не означава Н; или групата R3 и групата R5 заедно с въглеродния и азотния атом, към които са прикрепени, образуват хетероцикличен пръстен с формула IV
--- С 3
I IV R6 в която R6 има посочените по-горе значения, R9 u R10 са еднакви или различни, и означават Н или алкилова група с 1 до 4 въглеродни атома, по избор заместена с метокси, R]0 е Н или алкилова група с 1 до 4 въглеродни атома и D е оксиетиленова група, където кислородният атом е свързан с въглеродния атом, който носи групите R9 u R10 или алкиленова група с 2 до 5 въглеродни атома, по избор заместена с една или повече алкилови групи с 1 до 3 въглеродни атома; или групата R3 и групата R3 заедно с въглеродния и азотния атом, към които са прикрепени, образуват хе2 тероциклична група с формула V
в която R, има посочените значения, R,, е Н или алкилова група с 1 или 2 въглеродни атома и Е е алкиленова група с 2 до 4 въглеродни атома, по избор заместена с една или повече алкилови групи, съдържащи 1 до 3 въглеродни атома; или Rs u R6 заедно с азотния атом, към който са прикрепени, образуват хетероцикличен пръстен с формула VI
където G е алкиленова група с 4 до 5 въглеродни атома, по избор прекъсната от кислород, сяра или азот, по избор заместена с алкилова група с 1 до 3 въглеродни атома, алкиленовата група е по избор заместена с една или повече алкилови групи с 1 до 3 въглеродни атома; и R7 означава Н или един или няколко заместители подбрани от хало, алкилови групи с 1 до 4 въглеродни атома по избор заместени с метилтио, алкоксигрупи с 1 до 3 въглеродни атома, алкилтиогрупи с 1 до 3 въглеродни атома, алкилсулфинилови групи с 1 до 3 въглеродни атома, алкилсулфонилови групи с 1 до 3 въглеродни атома, алкоксикарбонилови групи с общо 2 или 3 въглеродни атома, трифлуорметил или циано.
В предпочитаните съединения с формула I, в която η е 0, Rj и % които са еднакви или различни, са избрани от а) алкилови групи с 1 до 3 въглеродни атома по избор заместени с метокси, б) алилови групи или в) циклохексилови групи. Предпочитани съединения с формула I, са в която η е 0, Rj u Rj са и двете алкил, алил или 2-метоксиетил или R, е метил или R2 е 2-метоксиетил или циклохексил. В най-предпочитаните съединения с формула I, в която η е 0, групата NR^ е диметиламино, диетиламино, диалиламино, / 2-метоксиетил /метиламино, циклохексилметиламино или бис /2-метоксиетил/амино.
В предпочитаните съединения с формула I, в която η е 0 и в която групата NR^ е хетероцикличен пръстен, представен с форму ла II, R8 е Н или метил и В е група избрана от/СН2/2-, -СНМеСН2-, о-фенилен, -/СН,/.-, СН,СНМеСН2-, -/СН2/4-, -СН2ОСн/-, CHMeOCHMe-, -CH2SCH2-, -CH2S/O/CH2-, CH2NMeCH2- или -СН=СНСН2-. В най-предпочитаните съединения с формула I, в която п е 0 и групата NR^ е група с формула II, групата NR]R2 1-пиролидинил, 2-метил-1-пиролидинил, пиперидино, 4-метилпиперидино, 1хексахидроазепинил, морфолино, 2,6-диметилморфолино, тиаморфолино, тиаморфолино-1оксид, 2-изоиндолинил, 4-метил-1-пиперазинил или 1-/1,2,5,6-тетрахидро/пиридил. В предпочитаните съединения с формула I, в която η е 1, групата NR:R2 е морфолино или тиаморфолино.
В предпочитани съединения с формула I, в която Rj е алкилова група, групата R3 съдържа 1 до 5 въглеродни атоми /например метил, етил, изопропил, пропил, бутил, трет.-бугил или фенил/. Когато групата R3 е циклоалкилова група, циклоалкиловата група е циклохексил.
В съединенията с формула I, в която R3 е група с формула III, R4 u R4' са Н, метил или етил /например R3 е амино, метиламино. диметиламино или етиламино/.
В предпочитани съединения с формула I, в която групата Rs не е част от хетероцикличен пръстен, групата Rs е Н или алкилова група с 1 до 3 въглеродни атома /например метил или етил/ по избор заместени с метокси /например R5 е метоксиетил/ или алил.
В предпочитани съединения с формула I, R6 е Н или алкилова група с права или разклонена верига с 1 до 5 въглеродни атома / например метил, етил, пропил, изопропил, б\лил, изобутил, вторичен-бутил, третичен-бутил или пентил/ по избор заместена с хидрокси /например R6 е 2-хидроксиетил, 3-хидроксипропил, 2-хидроксипропил, 2-хидроксибутил, 2-хидрокси-2-метилпропил, или 2,3-дихидроксипропил/, с ацилирано производно на хидрокси, например ацетилокси или бензоилокси /например R6 е 2-ацетил-оксиетил или 2-бензоилоксиетил/, с метокси /например R6 е 2-метоксиетил/, с метилтио /например R6 е 2-метилтиоетил/, с диметилтио /например R6 е 2-диметиламиноетил/, с фенил /например R6 е бензил или 2-фенилетил /или с циано /например R6 е 2-цианоетил/ или R6 е алкиленова група с права или разклонена верига съдържаща 3 до 6 въглеродни атома /например R6 е алил или 2-метилалил/.
В предпочитани съединения с формула I, в която R6 е циклоалкилова група, R6 е с 5 или 6 въглеродни атома /например R6 е циклопентил или циклохексил/.
В особено предпочитани съединения с формула I, в която групите R3 и R5, заедно с азотен и въглероден атом, към които са прикрепени, не образуват хетероцикличен пръстен, групата -N=C/R3/NR5R6 е : ацетамидино, Nметилацетамидино, N, N-диметилацетамидино, Ν,Ν-диетилацетамидино, М-/2-ацетилоксиетил/ -ацетамидино, N-бутилацетамидино, N-пентилацетамидино, N-метилпропионамидино, Ν,Νдиметилпропионамидино, N-етилпропионамидино, бутирамидино, N-метилбутирамидино, Ν,Νдиметилбутирамидино, N-етилбутирамидино, изобутирамидино, N-метилизобутирамидино, Ν,Ν-диметилизобутирамидино, валерамидино, N - метил валерамидино, N, N -диметилвал ерамидино, пиваламидино, N-метилпиваламидино, N, N -диметилпиваламидино, N -метилкапроамидино, N-метилциклохексанкарбоксамидино, диаминометиленамино, N-метилгуанидино, Ν,Νдиметилгуанидино, Ν,Ν’-диметилгуанидино, Νетилгуанидино, N-бутилгуанидино, N-етилметилгуанидино, Ν,Ν-диетилгуанидино, Ν,Ν’диетилгуанидино, N, N ’, N ’-триметилгуанидино, 1,1,3,3-тетраметилгуанидино, N-enui-N’-Menmгуанидино, 1-етил-1,3,3-триметилгуанидино, 1бутил-1,3,3-триметилгуанидино, М-метил-Nпропилгуанидино, М-бутил-И-метилгуанидино, №вторичен-бутил-!Ч’-метилгуанидино, N-третичен-бутил-ЬГ-метилгуанидино, М-изобутил-N’метилгуанидино, М-бутил-ЬГ-метилгуанидино, ^бутил-№-етилгуанидино, М-метил-№-пентилгуанидино, М-циклопентил-ЬГ-метилгуанидино, !М-/2-метоксиетил/-гуанидино, 1Ч-/2-метоксиетил/-N-метилгуанидино, N-/2-метоксиетил/N’-метилгуанидино, N-eTiui-N-/2-MeTokcHeTiui/ гуанидино, Ν,Ν-бис/2-метоксиетил/гуанидино, ^метил-^/2-метилтиоетил/-гуанидино, Nалил-N-металгуанидино, ^алил-№-метилгуанидино, 1-алил-1,3,3-триметилгуанидино, Ν,Νдиалилгуанидино.
В една група предпочитани съединения с формула 1, в която групите R3 u Rs заедно с въглеродния и азотния атом, към които са прикрепени, образуват хетероцикличен пръстен с формула IV, R, u R|0, които могат да бъдат еднакви или различни, са Н или алкилови групи с 1 до 3 въглеродни атоми /например метил, етил или изопропил/ по избор заместени с метокси /например R, и/или R10 са меток си етил/, 1 е подбран от -/СН2/2-, -/СН2/3-, -/ СН,/,-, -/СН2/5-, -СН2СМе2- или -О/СН,/2и групата R6 е за предпочитане Н, метил, етил, изопропил, циклохексил, 2-цианоетил, 2ацетоксиетил или 2-метоксиетил. В особено предпочитани съединения с формула I, формула IV означава: 2-пиролидинилиден, 1-метил-2-пиролидинилиден, З-метил-2-пиролидинилиден, 1-етил-2-пиролидинилиден, 1изопропил-2-пиролидинилиден, 1-циклохексил-2-пиролидинилиден , 1-/2-метоксиетил/ 2-пиролидинилиден, 1,3-диметил-2-пиролидинилиден, 5,5-диметил-2-пиролидинилиден, 1,3,3-триметил-2-пиролидинилиден, 1,3,3-триметил-2-пиролидинилиден, 1,5,5-триметил-2пиролидинилиден, 3-изопропил- 1-метил-2-пиролидинилиден, 1-етил-3,3-диметил-2-пиролидинилиден, 3,3-диетил-1 -метил-2-пиролидинилиден, 2-пиперидинилиден, 1-метил-2пиперидинилиден, 1,3-диметилпиперидинилиден, 1-етил-2-пиперидинилиден, 1-изопропил-2-пиперидинилиден, 1 -/2-цианоетил/-2пиперидинилиден, 1-/2-ацетоксиетил/-2-пиперидинилиден, 3-/2-метоксиетил/-1 -метил2-пиперидинилиден, 2-хексахидроазепинилиден, 1-метил-2-хексахидроазепинилиден, 2октахидроазоцинилиден или 3-морфолинилиден.
Във втора група предпочитани съединения с формула I, в която групите R3 u Rs заедно с въглеродния и азотния атом, към които са прикрепени, образуват хетероцикличен пръстен с формула V. Е е -СН2СН2-, -СМе2СН2, -СНМеСНМе-, -/СН2/3-, -СНМеСН2- или /СН,/,, RH е Н, метил или етил и R6 е Н, метил, етил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, пентил, алил, 2-метилалил, 2-хидроксиетил, 2-ацетоксиетил, 2-бензоилоксиетил, 2метоксиетил, циклохексил, бензил, фенетил, 3хидроксипропил, 2-хидроксипропил, 2-хидрокси-2-метилпропил, 2-хидроксибутил, 2,3-дихидроксипропил или 2-диметиламиноетил. В особено предпочитани съединения с формула I, формула V означава: 2-имидазолидинилиден, 1 -метил-2-имидазолидинилиден, 4-метил-2имидазолидинилиден, 4,4-диметил-2-имидазолидинилиден, 4,5-диметил-2-имидазолидинилиден, 1-етил-2-имидазолидинилиден, 1-пропил-2-имидазолидинилиден, 1 -изопропил-2имидазолидинилиден, 1 -/п-бутил/-2-имидазолидинилиден, 1 -изобутил-2-имидазолидинилиден, 1-пентил-2-имидазолидинилиден, 14 алил-2-имидазолидинилиден, 1-/2-метилалил/ -2-имидазолидинилиден, 1-/2-хидроксиетил/-2имидазолидинилиден, 1-/2-хидроксиетил/-3метил-2-имидазолидинилиден, 1-/2-ацетоксиетил / -2-имидазолидинил иден, 1 - / 2-бензоилоксиетил/-2-имидазолидинилиден, 1-/2-бензоилоксиетил/-3-метил-2-имидазолидинилиден, 4,5-диметил-1-/2-хидроксиетил/-2-имидазолидинилиден, 1 -/2-метоксиетил/-2-имидазолидинилиден, 1-/2-метоксиетил/-З-метил-2имидазолидинилиден, 1 -циклохексил-2-имидазолидинилиден, 1 -бензил-2-имидазолидинилиден, 1 -/2-фенилетил/-2-имидазолидинилиден, 1-/2-диметиламиноетил/-2-имидазолидинилиден, 1-/3-хидроксипропил/-2-имидазолидинилиден, 1 -/2-хидроксипропил/-2-имидазолидинилиден, 1-/2-хидрокси-2-метилпропил/-
2-имидазолидинилиден, 1-/2-хидроксибутил/-
2-имидазолидинилиден, 1-/2,3-дихидроксипропил/-2-имидазолидинилиден, 1,3-диметил-2имидазолидинилиден, 1, -диетил-2-имидазолидинилиден, 1 -етил-2-метил-2-имидазолидинилиден, 1 -етил-З-метил-2-имидазолидинилиден, 1-бутил-3-метил-2-имидазолидинилиден, 1изопропил-4,4-2-имидазолидинилиден, 1 -метил2-перхидропиримидинилиден или 1,3-диазоциклохептан-2-илиден.
В предпочитани съединения с формула I, в която R5 u R6 заедно с азотния атом, към който са прикрепени, образуват хетероцикличен пръстен с формула IV, G означава група подбрана от -/СН2/4-, -/СН2/5-, -/СН2/2О/СН2/ 2-, -/CH2/2S/CH2/2-, -/CH2/2NMe/CH2/2-, -/ СН2/2СНМе/СН2/2- или -СН2СНМеССНМе СН2-. В особено предпочитани съединения, групата NR5R6 е 1-пиролидинилпиперидино, 4метилпиперидино, морфолино, 2,6-диметилморфолино, тиаморфолино или 4-метил-1пиперазинил. В особено предпочитани съединения с формула I, в която R3 u R6 заедно с азотния атом, към който са прикрепени, образуват хетероцикличен пръстен с формула VI, групата -N=C/R3/NR5R6 е: N,N-/3-okcaneHTaметилен/-гуанидино, 1,1-диметил-3,3-/3-оксапентаметилен/гуанидино, Ь1,М-/2,4-диметил-3оксапентаметилен/гуанидино, Ν,Ν-/тиапентаметилен/гуанидино, М,М-/3-метилпентаметилен/гуанидино, М,1Ч-/М-метил-3-азапентаметилен/гуанидино, М-метил-ЬГ.ЬГ-тетраметиленгуанидин, Ν,Ν-пентаметиленгуанидино, 1,1-диметил-3,3-пентаметиленгуанидино.
В предпочитани съединения с формула I,
R, означава Н или един или повече заместители /за предпочитане един или два заместителя /подбрани от флуоро, хлоро, метил, етил, изобутил, метилтиометил, метокси, метоксикарбонил, метилтио, метилсулфинил, метилсулфонил, трифлуорметил или циано.
Специфични съединения с формула I са: 4-/2-/2-пиперидинилиденамино/фенил/морфолин, 4-/2-/1-метил-2-пиперидинилиденамино/фенил/морфолин, 4-/2-/1 -етил-2-пиперидинилиденамино/фенил/-морфолин, 4-/2-/1 изопропил-2-пиперидинилиденамино/фенил/морфолин, 4-/2-/2-хексахидроазепинилиденамино/фенил/морфолин, 4-/2-/ 1-метил-2-хексахидроазепинилиденамино/фенил/морфолин, 2-/2-/2-октахидроазоцинилиденамино/фенил/ морфолин, 4-/2-/2-пиролидинилиденамино/ фенил/морфолин, 4-/2-/1 -метил-2-пиролидинилиденамино/фенил/морфолин, 4-/2-/1,3диметил-2-пиролидинилиденамино/фенил/морфолин, 4-/2-/1,3,3-триметил-2-пиролидинилиденамино/фенил/морфолин, 4-/2-/1етил-2-пиролидинилиденамино/фенил/морфолин, 4-/2-/1-/2-метоксиетил/-2-пиролидинилиденамино/фенил/морфолин, 4-/2-/1 -циклохексил-2-пиролидинилиденамино/фенил/морфолин, 4-/2-/3,3-диметил-1 -етил-2-пиролидинилиденамино/фенил/морфолин, 4-/2-/3,3диетил-1 -метил-2-пиролидинилиденамино/фенил/морфолин, 4-/2-/3-изопропил-1-метил-2пиролидинилиденамино/фенил/морфолин, 4/2-/1,3-диметил-2-пиперидинилиденамино/ фенил/морфолин, 4-/3-метил-2-/2-пиперидинилиденамино/фенил/морфолин, 4-/3-2-/1метил-2-пиперидинилиденамино/фенил/морфолин, 4-/4-метил-2-/2-пиперидинилиденамино/фенил/морфолин, 4-/4-метил-2-/1-метил2-пиперидинилиденамино/фенил/морфолин, 4-/5-метил-2-/2-пепиридинилиденамино/фенил/морфолин, 4-/6-метил-2-/2-пиперидинилиденамино/фенил/морфолин, 4-/4-етил-2-/ 2-пиперидинилиденамино/фенил/морфолин, 4-/3-хлор-2-/2-пиперидинилиденамино/фенил/морфолин, 4-/4-хлор-2-/2-пиперидинилиденамино/фенил/морфолин, 4-/4-хлор-2-/1 метил-2-пиперидинилиденамино/фенил/морфолин, 4-/5-хлор-2-/2-пиперидинилиденамино/фенил/морфолин, 4-/4-флуор-2-/2-пиперидинилиденамино/фенил/морфолин, 4-/4флуор-2-/1 -метил-2-пиперидинилиденамино/ фенил/морфолин, 4-/4-метокси-2-/2-пиперидинилиденамино/фенил/-морфолин, 4-/4-ме токсикарбонил-2-/2-пиперидинилиденамино/ фенил/-морфолин, 4-/4-метилсулфонил-2-/2пиперидинилиденамин/фенил/морфолин, 4-/2/ 1-/2-ацетоксиетил/-2-пиперидинилиденамин/ фенил/морфолин, 4-/2-/1-метил-3-/2-метоксиетил/-2-пиперидинилиденамин/фенил/морфолин/, 4-/2-/3-метил-2-пиролидинилиденамин/фенил/морфолин, М-метил-№-/2-морфолинфенил/ацетамидин, М-/2-морфолинфенил/ -N’-пропилацетамидин, N-/n-6ynui/-N’-/2морфолинфенил/ацетамидин, М-/п-пентил/М’-/2-морфолинфенил/ацетамидин, N-/2-apeтоксиетил/-М’-/2-морфолинфенил/ацетамидин, Ν,Ν-диметил-М’-/2-морфолинфенил/ацетамидин, N, N-диетил- N ’ -/2-морфолинфенил/ацетамидин, М-метил-1Ч’-/2-морфолинфенил/пропионамидин, М-етил-М’-/2-морфолинфенил/пропионамидин, М,М-диметил-Ь1’-/2морфолинфенил/пропионамидин, 1Ч-метил-1Ч’/2-морфолинфенил/бутирамидин, М-етил-N’/2-морфолинфенил/бутирамидин, Ν,Ν-диметил-М’-/2-морфолинфенил/бутирамидин, Nметил-N’-/2-морфолинфенил/-2-метилпропионамидин, М,М-диметил-№-2-морфолинфенил/ -2-метилпропионамидин, N-метил-N’-/2-морфолинфенил/ валерамидин, Ν,Ν-ΛΗΜετιυι-Ν’-/ 2-морфолинфенил/валерамидин, М-метил-М’/2-морфолинфенил/пиваламидин, N, N-диметил-М’-/2-морфолинфенил/пиваламидин, Νметил-М’-/2-морфолинфенил/хексанамидин, М-метил-N’-/2-/1 -пиролидинил/фенил/бутирамидин, М-метил-М’-/2-/1-пиролидинил/фенил/пиваламидин, М-метил-М’-/2-морфолинфенил/циклохексан карбоксамидин, N-метилМ’-/2-пиперидинфенил/пиваламидин, 1 -/2-/2пиперидинилиденамин/фенил/пиролидин, 1-/ 2-/1 -метил-2- пиперидинилиденамин /фенил / пиролидин, 1-/2-/1 -етил-2-пиперидинилиденамин/фенил/пиролидин, 1-/4-хлор-2-/1-метил2-пиперидинилиденамин/фенил/пиролидин, 1/ З-метил-2-/1 -метил-2-пиперидинилиденамин/ фенил/пиролидин, 1-/2-/1 -метил-2-пиролидинилиденамин/фенил/пиролидин, 1-/2-/ 1,3-диметил-2-пиролидинилиденамин/фенил/пиролидин, 1-/2-/1 -метил-2-хексахидроазепинилиденамин/фенил/пиролидин, 1-/4-метил-2-/2пиперидинилиденамин/фенил/ пиролидин, 1 -/ 4-хлор-2-/2-пиперидинилиденамин/фенил/пиролидин, 1 -/3-метил-2-/2-пиперидинилиденамин/фенил/ пиролидин, 1-/6-метил-2-/2-пиперидинилидинеламин/фенил/пиролидин, 4-/2/2-пиперидинилиденамин/фенил/тиомор фолин. 1 -/2-/2-пиперидинилиденамин/фенил/пиперидин, 1-/2-/1-метил-2-пиперидинилиденамин/фенил/пиперидин, 1 -/2-/2-пиперидинилиденамин/фенил/хексахидроазепин, 2,6-диметил-4-/2-/2-пиперидинилиденамин/ фенил/морфолин, 4-метил-1-/2-/2-пиперидинилиденамин/фенил/пиперидин, 1-/2-/2-пиперидинилиденамин/фенил/-1,2,5,6-тетрахидропиридин, 2-метил-1 -/2-/2-пиперидинилиденамин/фенил/пиролидин, 2-/2-/2-пиперидинилиденамин/фенил/изоиндолин, 4-/2-/1-метил-2-пиперидинилиденамин/фенил/тиоморфолин, 4-/4-метил-2-/2-пиперидинилиденамин/фенил/тиаморфолин, М-/2-метоксиетил/ -М-/2-/2-пиперидинилиденамин/фенил/метиламин, М-/2-/2-пиперидинилиденамин/фенил/диметиламин, М-/2-/2-пиперидинилиденамин/фенил/диалиламин, N-uMluioxekcmi-N/2-/2-пиперидинилиденамин/фенил/метиламин, М-/2-/2-пиперидинилиденаминфенил/ -бис-/2-метоксиетил/амин, 4-/2-/1,3,3-триметил-2-пиперидинилиденамин/фенил/тиаморфолин, 1-/2-/1,3,3-триметил-2-пиролидинилиденамин/фенил/пиперидин, 1-/2-/1,3,3триметил-2-пиролидинилиденамин/фенил/-4метил пиперазин, 1-/2-/1,3,3-триметил-2-пиролидинилиденамин/фенил/пиролидин, 4-/4метил-2-/1,3,3-триметил-2-пиролидинилиденамин/фенил/морфолин, 1 -/2-/1 -метил-2-пиролидинилиденамин/фенил/пиперидин, 1-/2/1,3-диметил-2-пиролидинилиденамин/фенил/пиперидин, 4-/2-/5,5-диметил-2-пиролидинилиденамин/фенил/морфолин, 4-/1,5,5триметил-2-пиролидинилиденамин/фенил/ морфолин, N-/2-/1,3,3-триметил-2-пиролидинилиденамин/фенил/-бис-/2-метоксиетил/ амин, М-/2-морфолинфенил/ацетамидин, N/5-метил-2-морфолинфенил/ацетамидин, N/2-морфолинофенил/пропионамидин, N-/2морфолинфенил/бутирамидин, Ν-/2-Μθρφοлинфенил/изобутирамидин, М-/5-метилтио-2морфолинфенил/изобутирамидин, Ν-/5-флуор-2-морфолинфенил/-изобутирамидин, N-/2морфоли нфенил /валерамидин, N - / 2-морфолинфенил/ пиваламидин, 4-/2-/1-/1 -цианоетил/-2-пиперидинилиденамин/фенил/морфолин, 4-/2-/3-морфолинилиденамин/фенил/ морфолин, 4-/2-/2-пиперидинилиденамин/ бензил/морфолин, 4-/2-/1-метил-2-пиролидинилиденамин/бензил/морфолин, 4-/4-хлор-2/2-пиперидинилиденамин/бензил/морфолин, 4-/2-/1,3,3-триметил-2-пиролидинилидена мин/бензил/морфолин, Ν-Μετιυι-Ν’-/2-Μορφοлинметилфенил/пиваламидин, 4-/2-/1,3-диметил-2-имидазолидинилиденамин/фенилморфолин, 4-/2-/1,3-диметил-2-имидазолидинилиденамин/-4-флуорфенил/морфолин, 4-/2-/
1.3- диметил-2-имидазолидинилиденамин/-3метилфенил/морфолин, 4-/2-/1,3-диметил-2имидазолидинилиденамин/-4-метилфенил/ морфолин, 4-/2-/1,3-диметил-2-имидазолидинилиденамин/-5-метилфенил/морфолин, 4-/4хлор-2-/1,3-диметил-2-имидазолидинилиденамин/фенил/морфолин, 4-/2-/1,3-диметил-2имидазолидинилиденамин/-4-метоксифенил/ морфолин, 4-/4,5-диметокси-2-/1,3-диметил2-имидазолидинилиденамин/фенил/морфолин,
1- /2-/1,3-диметил-2-имидазолидинилиденамин/фенил/пиролидин, 1-/2-/1,3-диметил-2имидазолидинилиденамин/-3-метилфенил/ пиролидин, 1-/2-/ 1,3-диметил-2-имидазолидинилиденамин/фенил/пиперидин, 4-/2-/1,3-диметил-2-имидазолидинилиденамин/фенил/ тиаморфолин, 2,6-диметил-4-/2-/1,3-диметил-
2- имидазолидинилиденамин/фенил/морфолин, N-/2-/1,3-диметил-2-имидазолидинилиденамин/фенил/диетиламин, 1-/2-/1,3-диметил-2имидазолидинилиденамин/фенил/-2-метилпиролидин, 4-/3-хлор-2-/1,3-диметил-2-имидазаолидинилиденамин/фенил/морфолин, 1-/2/1,3-диметил-2-имидазолидинилиденамин/-4метилфенил/пиролидин, 1Ч-/2-/1,3-диметил-2имидазолидинилиденамин/фенил/-бис-/2-метоксиетил/амин, 4-/2-/1,3-диетил-2-имидазолидинилиденамин/фенил/морфолин, 4-/2-/
1.3- диметил-2-имидазолидинилиденамин/-6метилфенил/пиролидин, 4-/2-/1 -етил-3-метил-2-имидазолидинилиденамин/фенил/морфолин, 4-/2-/1-п-бутил-3-метил-2-имидазолидинилиденамин/фенил/морфолин, 4-/2-/1-/2бензоилоксиетил/-3-метил-2-имидазолидинилиденамин/фенил/морфолин, 2-/2-морфолинфенил/-1,1,3,3-тетраметилгуанидин, 1 -етил-2/2-морфолинфенил/-1,3,3-триметилгуанидин, 1 -алил-2-/2-морфолинфенил/-1,3,3-триметилгуанидин, 1-п-бутил-2-/2-морфолинфенил/-
1.3.3- триметилгуанидин, 1 -пентил-2-/2-морфолинфенил/-1,3,3-триметилгуанидин, 4-/2-/ 1-метил-3-/2-метоксиетил/-2-имидазолидинилиденамин/фенил/морфолин, 4-/2-/1 -метил-
3- /2-хидроксиетил/-2-имидазолидинилиденамин/фенил/морфолин, Ν,Ν-диметил-М’-/2морфолинфенил/морфолин-4-карбоксамидин, 1Ч,М-диметил-М’-/2-морфолинфенил/пипери дин-1-карбоксамидин, 4-/2-/1,3-диметил-2имидазол иди нилиденамин/фенил/тиаморфолин-1-оксид, 4-/2-/2-имидазолидинилиденамин/фенил/морфолин, 4-/2-/1 -метил-2-имидазолидинилиденамин/фенил/морфолин, 4-/2/1 -етил-2-имидазолидинилиденамин/фенил/ морфолин, 4-/2-/ 1-п-пропил-2-имидазолидинилиденамин/фенил/морфолин, 4-/2-/1 -изопропил-2-имидазолидинилиденамин/фенил/морфолин, 4-/2-/1-п-бутил-2-имидазолидинилиденамин/фенил/морфолин, 4-/2-/1-изобутил2-имидазолидиниламин/фенил/морфолин, 4-/ 2-/1 -пентил-2-имидазолидиниламин/фенил/ морфолин, 4-/2-/1-пентил-2-имидазолидиниламин/фенил/морфолин, 4-/2-/1-алил-2-имидазолидинилиденамин/фенил/-4-2-/1 -/2-хидроксиетил/-2-имидазолидинилиденамин/фенил/морфолин, 4-/2-/1 -/2-хидроксиетил/-2имидазолидинилиденамин/-3-метил-фенил/ морфолин, 4-/2-/1 -/2-метоксиетил/-2-имидазолидинилиденамин/фунил/морфолин, 4-/2-/
1- циклохексил-2-имидазолидинилиденамин/ фенил/морфолин, 4-/2-/1-бензил-2-имидазолидинилиденамин/фенил/морфонил, 4-/2-/1 /2-фенилетил/-2-имидазолидинилиденамин/ фенил/морфолин, 4-/2-/1-/2-диметиламинетил/-2-имидазолидинилиденамин/фенил/морфолин, 4-/2-/ 1-/2,3-дихидроксипропил/-2имидазолидинилиденамин/фенил/морфолин,
4-/2-/1-/2-метилалил/-2-имидазолидинилиденамин/фенил/морфолин, 1Ч-/2-/1-метил-2имидазолидинилиденамин/фенил/бис-/2-метоксиетил/амин, N-/2-/1-/2-хидроксиетил/-2имидазолидинилиденамин/фенил/бис-/2-метоксиетил/амин, 4-/2-/1-метил-2-имидазолидинилиденамин/фенил/тиаморфолин, 1-/2-/1метил-2-имидазолидинилиденамин/фенил/ пиролидин, 4-/2-/1-п-бутил-2-имидазолидинилиденамин/фенил/тиаморфолин, 4-/2-/1-метил-2-имидазолидинилиденамин/-3-метил фенил/ морфолин, 4-/2-/1 -метил-2-имидазолидинилиденамин/-4-метилфенил/морфолин, 1 -/2/1-/2-хидроксиетил/-2-имидазолидинилиденамин/фенил/пиролидин, 1-/2-/1-/2-хидроксиетил/-2-имидазолидинилиденамин/фенил/-2метилпиролидин, 4-/4-метил-2-/ 1-п-бутил-2имидазолидинилиденамин/фенил/морфолин, 1 -/2-/2-имидазолидинилиденамин/фенил/ пиперидин, 1-/2-/1 -метил-2-имидазолидинилиденамин/фенил/ пиперидин, 1-/2-/1 -метил-
2- имидазолидинилиденамин/-3-метил фенил/ пиперидин, 4-/2-/1-/2-хидроксиетил/-2-ими дазолидинилиденамин/фенил/тиаморфолин, 1/2-/ 1-/2-хидроксиетил/-2-имидазолидинилиденамин/фенил/-пиперидин, 4-/2-/1 -/3-хидроксипропил/-2-имидазолидинилиденамин/фенил/морфолин, 4-/2-/1 -/2-хидроксипропил/2-имидазолидинилиденамин/фенил/морфолин, 4-/2-/1-/2-хидроксибутил/-2-имидазолидинилиденамин/фенил/-морфолин, 4-/2-/1-/2-хидрокси-2-метилпропил/-2-имидазолидинилиденамин/фенил/морфолин, 4-/2-/4-метил-2имидазолидинилиденамин/фенил/морфолин, 4/2-/4,5-диметил-2-имидазолидинилиденамин/ фенил/морфолин, 4-/2-/4,5-диметил-1-/2-хидроксиетил/-2-имидазолидинилиденамин/фенил/морфолин, 4-/2-/1-изопропил-4,4-диметил-2-имидазолидинилиденамин/фенил/-морфолин,4-/2-/1 -метил-перхидропиримидин-2илиденамин/фенил/морфолин, 2-/2-морфолинфениламин/-1,3-диазациклохептан, 1,1 -диметил-2-/2-морфолинфенил/гуанидин, 1,3-диметил-2-/2-морфолинфенил/гуанидин, 1,3,3-триметил-2-/2-морфолинфенил/гуанидин, 1 -етил2-/2-морфолинфенил/-3-метилгуанидин, 1,3диетил-2-/2-морфолинфенил/гуанидин, 4-/2/1 -/2-ацетилоксиетил/-2-имидазолидинилиденамин/фенил/-морфолин, 4-/2-/1-/2-бензоилоксиетил/-2-имидазолидинилиденамин/фенил/ морфолин, 1-/п-бутил/-2-/2-морфолинфенил/-3-метилгуанидин, 1-/2-метоксиетил/-2/ 2-пиперидинфенил/гуанидин, 1 -/2-метилтиоетил/-2-/2-морфолинфенил/гуанидин, 1-/2метоксиетил/-2-/2-морфолинфенил/гуанидин, 1 -/п-пропил/-2-/2-морфолинфенил/-3-метилгуанидин, 1-/2-метоксиетил/-3-метил-2-/2морфолинфенил/-гуанидин, 1 -циклопентил-2/2-морфолинфенил/-3-метилгуанидин, N-метил-Ν’-/2-морфолинфенил/ пирол иди н-1 карбоксамидин, 1 -/п-бутил/-2-/2-морфолинфенил/-3-етилгуанидин, 1,3-диметил-2-/5-хлор2-морфолинфенил/гуанидин, 1 -алил-2-/2-/2/1 -пиролидинил/фенил/-3-метилгуанидин, 1,3диметил-2-/5-метил-2-морфолинфенил/гуанидин, 4-/2-/1 -/2-хидроксиетил/-2-имидазолидинилиденамин/-4-метилфенил/морфолин, 1-метил-2-/2-морфолинфенил/-3-/п-пентил/ гуанидин, 1 -/п-бутил/-2-/5-метил-2-морфолинфенил/-3-метилгуанидин, 1 -/п-бутил/-2-/ 6-метил-2-морфолинфенил/-3-метил гуанидин, 1-/n-бутил/-2-/5-флуор-2-морфолинфенил/-3метилгуанидин, 1 -/п-бутил/-2-/5-метилтио-2морфолинфенил/-3-метилгуанидин, 1 -изобутил-2-/2-морфолинфенил/-3-метилгуанидин,
-вторичен-бутил-2-/2-морфолинфенил/-3 метилгуанидин, 1-третичен-бутил-2-/2-мор фолинфенил/-3-метилгуанидин, 1 -алил-2-/2 морфолинфенил/-3-метилгуанидин, 1 -/п-бу тил/-2-/2-тиаморфолинфенил/-3-метилгуа нидин, 1,1 -диметил-2-/2-морфолин-5-трифлу орметилфенил/гуанидин, 1,1 -диметил-2-/5 циано-2-морфолинфенил/гуанидин, 1,3-ди-/п пропил/-2-/2-морфолинфенил/гуанидин, 2-/ 2-морфолинфенил/гуанидин, 1,1 -диметил-2-/
5-метил-2-морфолинфенил/гуанидин, 1,1-диметил-2-/6-метил-2-морфолинфенил гуанидин,
1,1 -диметил-2-/4-хлор-2-морфолинфенил/ гуанидин, 1,1 -диметил-2-/3-хлор-2-морфолинфенил/гуанидин, 1,1-диметил-2-/5-метокси2-морфолинфенил/гуанидин, 1,1 -диметил-2-/ 5-метилтио-2-морфолинфенил/гуанидин, 1,1диметил-2-/4-метил-2-морфолинфенил/гуанидин ,1,1 -диметил- 2-/5-етил-2-морфолинфенил/гуанидин, 1,1 -диметил-2-/5-метилтиометил-2-морфолинфенил / гуанидин, 1,1 -диетил2-/2-морфолинфенил/гуанидин, 1-/п-бутил/ -1 -метил-2-/2-морфолинфенил/гуанидин, 1,1бис/2-метоксиетил/-2-/2-морфолинфенил/ гуанидин, N-/2-морфолинфенил/морфолин-4карбоксамидин, М-/2-морфолинфенил/пиролидин-1 -карбоксамидин, 1,1 -диметил-2-/2-пиперидинфенил/гуанидин, 1,1 -диметил-2-/2-/ 1 -пиролидинил / фенил/гуанидин, 1,1 -диметил2-/2-тиаморфолинфенил/гуанидин, 1,1 -диметил-2-/2-диметиламинфенил/гуанидин, 1,1диметил-2-/2-/М-/2-метоксиетил/-М-метиламин/фенил/гуанидин, 1,1 -диметил-2-/2-/4метил-1-пиперазинил/фенил/гуанидин, Ν-/2пиперидинфенил/морфолин-4-карбоксамидин, N-/2-пиперидинфенил/пиперидин-1 -карбоксамидин, 1,1 -диметил-2-/5-метоксикарбонил-2морфолинфенил/гуанидин, 1 -метил-2-/2-морфолинфенил/гуанидин, 1-етил-2-/2-морфолинфенил/гуанидин, 1 -бутил-2-/2-морфолинфенил/гуанидин, 1 -етил-1 -метил-2-/2-морфолинфенил/гуанидин, 1 -метил-1 -/2-метилтиоетил/-2-/2-морфолинфенил/гуанидин, 1-/2метоксиетил/-1 -метил-2-/2-морфолинфенил/ гуанидин, 1-алил-1-метил-2-/2-морфолинфенил/гуанидин, 1 -етил-1-/2-метокси-етил/-2/2-морфолинфенил/гуанидин, 1,1-диалил-2-/ 2-морфолинфенил/гуанидин, N-/2-морфолинфенил/ -4-метилпиперазин-1 -карбоксамидин, N-/2-морфолинфенил/-2,6-диметилморфолин4-карбоксамидин, К-/2-морфолинфенил/тиаморфолин-4-карбоксамидин, Ν- /2-морфолин8 фенил/-4-мстилпиперидин-1 -карбоксамидин, М-/2-морфолинфенил/-тиаморфолин-1-карбоксамидин, 1,1 -диметил-2-/5-хлор-2-морфолинфенил/гуанидин, 1,1 -диметил-2-/5-флуор2-морфолинфенил/гуанидин,1,1-диметил-2-/3метил-2-морфолинфенил/гуанидин, 1,1 -диметил-2-/4-метокси-2-морфолинфенил/гуанидин, 1,1 -диметил-2-/5-изобутил-2-морфолинфенил/гуанидин, 1,1 -диметил-2-/5-метилсулфинил-2-морфолинфенил/гуанидин, 4-/2-/1,3диметил-2-имидазолидинилиденамин/-бензил/ морфолин, 4-/4-хлор-2-/1,3-диметил-2-имидазолидинилиден-амин/бензил/морфолин, Ν,Νдиметил-М’-/2-морфолинметилфенил/-гуанидин, М-/2-морфолинметилфенил/морфолин4-карбоксамидин и техни фармацевтично приемливи соли.
В една група предпочитани съединения с формула I η е 0, -NRjR, е морфолин, тиаморфолин, пиперидино или 1-пиролидинил, R3 е -NH2, R3 е алифатна група с 1 до 4 въглеродни атома /например метил, етил или алил/, R6 е алифатна група с 1 до 4 въглеродни атома по избор заместена с метокси или метилтио /например метил, етил, алил, метоксиетил или метилтиоетил/ или R3 u R6 заедно с азотния атом, към който са прикрепени, образуват хетероцикличен пръстен с формула VI /например морфолино или тиаморфолино/ и R7 е Н, флуоро, хлоро, метил, етил, метилтиометил или метилтио.
Специфични съединения, които влизат в тази група са: 1,1-диметил-2-/2-морфолинфенил/гуанидин, 1,1-диметил-2-/5-флуор-2морфолинфенил/гуанидин, 1,1 -диметил-2-/5хлор-2-морфолинфенил/гуанидин, 1,1 -диметил-2-/5-метил-2-морфолинфенил/гуанидин,
1,1 -диметил-2-/6-метил-2-морфолинфенил/гуанидин, 1,1 -диметил-2-/5-етил-2-морфолинфенил/гуанидин, 1,1 -диметил-2-/5-метилтиометил—2-морфолинфенил/гуанидин, 1 -етил1-метил-2-/2-морфолинфенил/ гуанидин, 1,1диметил-2-/5-метилтио-2-морфолинфенил/ гуанидин, 1,1 -диетил-2-/2-морфолинфенил/ гуанидин, 1,1 -диетил-2-/2-морфолинфенил/ гуанидин, 1-/2-метоксиетил/-1-метил-2-/2морфолинфенил/ гуанидин, 1 -метил-1 -/2-метилтиоетил/-2-/2-морфолинфенил/гуанидин,
1,1 -диметил-2-/2-тиоморфолинфенил/-гуанидин, 1,1 -диметил-2-/2-пиперидинфенил/ гуанидин, 1,1 -диметил-2-/2-/ 1-пиролидинил / фенил/гуанидин, 1Ч-/2-морфолинфенил/морфолин-4-карбоксамидин, Ь1-/2-морфолинфенил/тиаморфолин-4-карбоксамидин и техни фармацевтично приемливи соли.
Във втора група предпочитани съединения с формула 1 η е Ο,-NR^ е морфолино, или тиаморфолино, R3 е група с формула III, в която R4 е алкилова група с 1 до 4 въглеродни атома /например метил/ и R4' е Н, Rs е Н, R6 е алифатна група с 1 до 4 въглеродни атома /например метил, бутил или третичен-бутил/ по избор заместена с метокси /например R6 е метоксиетил/ и R7 е флуоро, Н, метил, метилтио или метилтиометил.
Специфични съединения, влизащи в тази втора група, са: 1-бутир-3-метил-2-/2-морфолинфенил/гуанидин, 1-метил-З-третичен-бутил-2-/2-морфолинфенил/гуанидин, 1-метил-
3-третичен-бутил-2-/4-флуор-2-морфолинфенил/гуанидин, 1 -метил-3-третичен-бутил-2-/4метил-2-морфолинфенил/гуанидин, 1 -метил-3третичен-бутил-2-/4-метилтио-2-морфолинфенил/гуанидин, 1 -метил-3-третичен-бутил-2-/4метилтиометил-2-морфолинфенил/гуанидин, 1 / 2-метоксиетил/-З-метил-2-/2-морфолинфенил/ гуанидин, 1,3-диметил-2-/2-тиаморфолинфенил/гуанидин, 1 -метил-З-третичен-бутил-2/2-тиаморфолинфенил/гуанидин и техни фармацевтично приемливи соли.
В друга група предпочитани съединения с формула I η е 0, -NRtR2 е морфолино, тиаморфолино, морфолинометил или тиаморфолинометил, R3 е алкилова група с 1 до 4 въглеродни атома /например метил и третичен-бутил/, Rs u R6 са Н и R7 е Н, флуоро, метил, метилтио или метилтиометил.
Специфични съединения, влизащи в тази група предпочитани съединения са следните: N-/2-морфолинфенил/ацетамидин, М-/4-флуор-2-морфолинфенил/ацетамидин, N-/4-Menm2-морфолинфенил/-ацетамидин, N-/4-метилтио-2-морфолинфенил/ацетамидин, 1Ч-/4-метилтиометил-2-морфолинфенил/ацетамидин, N - /2-тиаморфолинфенил/ацетамидин, N-/2морфолинметилфенил/ацетамидин, N-/2-Mopфолинфенил/пиваламидин, 1Ч-/2-морфолинметилфенил/пиваламидин и техни фармацевтично приемливи соли.
Съединения с формула 1 могат да съществуват във формата на соли с фармацевтично приемливи киселини. Примери на такива соли са хидрохлориди, хидробромиди, хидройодиди, сулфати, нитрати, малеати, ацетати, цитрати, фумарати,тартарати, сукцинати,бензоати. памоати и соли с киселинни амино киселини като например глутаминова киселина. Съединенията с формула I и техните соли могат да съществуват във формата на солвати /например хидра- 5 ти/.
Някои съединения с формула I съдържат един или повече асиметрични въглеродни атоми и съществуват в различни оптичноактивни форми. Когато съединенията с формула I съ- 10 държат един вихров център, съединенията съществуват в две енантиомерни форми, като изобретението обхваща тези форми и техните смеси. Когато съединенията с формула I съдържат повече от един вихров център, съединенията мо- 15 гат да съществуват в диастероизометрични форми. Настоящото изобретение обхваща всяка от тези форми и техните смеси.
Изобретението се отнася и до фармацевтични състави, съдържащи терапевтично ефек- 20 тивно количество на съединение с формула I заедно с фармацевтично приемлив разредител или носител.
При терапевтично приложение, активното съединение може да се приема орално, 25 ректално, парентерално или външно, за предпочитане орално. Фармацевтично приемливите носители, подходящи за използване в такива състави, са известни. Съставите съгласно изобретението могат да съдържат от 0,1 до 90 % 30 тегл. активно съединение и се приготвят във вид на единични дозировъчни форми.
Съставите, предназначени за орално приемане, се предпочитат в изобретението. Те са под формата на таблетки, капсули, сиропи и 35 водни или маслообразни суспензии. Пълнителите, използвани за получаване на съставите, са известни във фармацията. Таблетките могат да се получат чрез смесване на активното съединение с инертен разредител, например кал- 40 циев фосфат в присъствие на дезинтегриращи вещества, като царевично нишесте и мазилни вещества, например магнезиев стеарат, като смесите се таблетират по известни методи. Таблетките се формулират така, че да се постигне 45 забавено освобождаване на съединенията на изобретението. По желание, те може да бъдат приготвени с ентерични покрития по известни методи, например като се използва целулозен ацетатфталат. Подобно капсулите, например 50 твърди или меки желатинови капсули, съдържащи активното съединение заедно или без по лезни прибавки, могат да бъдат приготвени по известни методи и по желание да бъдат с ентерични покрития, също приготвени по известни методи. Таблетките и капсулите за удобство съдържат всяка от 50 до 500 mg активно съединение. Други състави за орално приложение включват например водни разтвори, съдържащи активното съединение във водна среда в присъствието на нетоксично суспендиращо вещество, например натриев карбоксиметилцелулоза и маслени суспензии съдържащи съединение от изобретението в подходящо растително масло, например фъстъчено масло.
В някои формулировки е удачно да се използват съединенията на изобретението във формата на частици с много малки размери, например получени при смилане с помощта на течна енергия.
В съставите на изобретението активното съединение може по желание да бъде използвано заедно с други съвместими фармакологично активни ингредиенти.
Фармацевтичните състави, съдържащи терапевтично ефективно количество от съединение с формула I, могат да се използват за третиране на хипергликемия у хора, за такова третиране, дневната доза за което е от 50 до 3000 мг. Предпочита се с орално приложение.
Следват методи за получаване на съединения с формула I. Тези методи също влизат в обсега на изобретението.
Съединенията с формула I се получават чрез взаимодействие на аминофенилно съединение с формула VII
с амид или карбамид с формула R3.CO. NR5R6 в присъствието на кондензиращо вещество, например фосфорен оксихлорид, тионилхлорид, фосген, фосфорен пентахлорид или бензолсулфонил хлорид.
Съединенията с формула I, където групите R3 u R5 заедно с въглеродния и азотния атом, към който са прикрепени, образуват пръстен с формула IV, могат да бъдат получени чрез взаимодействие на аминофенилно съединение с формула VII с
а) лактам с формула VIII
VIII
XII в присъствието на кондензиращо вещев присъствието на кондензиращо вещество, например фосфорен оксихлорид, тионил хлорид, цианурхлорид, фосген, тетрахлорметан/трифенилфосфин, фосфорен пентахлорид или бензолсулфонилхлорид,
б) съединение с формула IX ство, например фосфорен оксихлорид, тионилхлорид, фосген, фосфорен пентахлорид или бензолсулфонилхлорид.
Съединения с формула 1, в която групи-
те R3 u R5 заедно с въглеродния и азотния атом, към който са прикрепени, образуват пръстен с формула V, могат да бъдат получени чрез взаимодействие на съединение с формула ХШ
IX
където R|2 е хлоро, -О-РОС12, -O-SOC1, -ОСОС1 или -OSO2Ph и В- е анион като например хало /напр.С1-/ или РОС14-,
в) съединение с формула X
където R13 е алкилова група и В- е анион като флуорборат или метосулфат,
г) когато R6 е Н, кетоксим с формула XI
HON
в присъствието на сулфонилхлорид /например бензолсулфонилхлорид/.
Съединения с формула I, в която групите R3 u R5 заедно с въглеродния и азотния атом, към който са прикрепени, образуват пръстен с формула V, могат да бъдат получени чрез взаимодействие на аминофенилно съединение с формула VII с карбамид с формула XII по избор във формата на сол /например хидройодидна сол/, където R14 u R|S са Н с диамин с формула XIV
R NHENHR XIV
1 0
Съединения с формула I, в която R3 е алкилова група с права или разклонена верига с 1 до 7 въглеродни атома и групата NR5R6 30 е NH2 могат да бъдат получени чрез взаимодействие на съединение с формула VII по избор във формата на сол /например хидрохлоридна сол/ с циано съединение с формула R3CN, по избор в присъствието на алуминиев 35 хлорид.
Съединения с формула I, в която групата R3 е NH2 могат да бъдат получени чрез взаимодействие на съединение с формула VII по избор във формата на сол /например хидрох40 лоридна сол/ с цианамидно съединение с формула R5R6NCN. Взаимодействието се провежда в течна реакционна среда /например ткрезол/ или при загряване на реагентите без течен носител.
Съединения с формула I, в която групата R3 е NH2, могат да се получат чрез взаимодействие на съединения с формула XV ‘CH2>nNRlR2 50 xv v NHCN
с амини с формула NHR3R6 по избор в течна реакционна среда /например етанол/.
Съединения с формула I, в която R3 е група с формула III, в която R4 е алкил и R4' е Н или алкил, могат да се получат чрез взаимодействие на съединение с формула XIII, където R|4 е групата R4 u R]5 е групата R4' с амин с формула HNRjR6. Взаимодействието може да се проведе в алкохолна среда /например етанол и n-бутанол/ по избор в присъствието на база като пиридин или триетиламин или в присъствието на калиев хидроксид и оловен ацетат. Когато HNR5R6 е амоняк, амонякът може да се разтвори в алкохолна среда и реакцията може да се проведе при повишено налягане в херметически затворен реакционен съд.
Съединения с формула I, в която R3 е група с формула III, където R4 е алкил и R4' е Н или алкил, могат да се получат чрез взаимодействие с тиокарбамид с формула XVI
където R14 е групата R4 u R15 е групата R4' с амин с формула HNRSR6. Взаимодействието може да се проведе в присъствието на база /например калиев хидроксид или калиев карбонат/ и оловен ацетат. Когато HNR3R6 е амоняк, амонякът може да се разтвори в алкохолна среда /например етанол/ и взаимодействието може да се проведе при повишено налягане в херметически затворен реакционен съд.
Съединения с формула I, в която R3 е група с формула III, където R4 е алкил и R4' е Н и където R3 е Н, могат да се получат чрез взаимодействие на карбодиимид с формула
XVII
V(CH2’n NRlR2
R, —г—
7 ч n=c=nr. 4 XVII
с амин с формула N2NR6.
Съединения с формула I, в която η е 0 и NRjRj е морфолино, тиаморфолино, 1-пиролидинил или пиперидино група, могат да се получат чрез взаимодействие на съединение с формула XVIII с дизаместено съединение с формула XIX
K/CH2/2L/CH2/2K XIX където К е отделяща се група като хало /например бромо или хлоро/ или тизилокси и L е -0-, -S-, директна връзка или -СН2-.
Съединения с формула 1, в която R3 е група с формула III, в която R4 е пропил и R4' еНик5еНий6е пропил, могат да се получат чрез взаимодействие на амин с формула H2NR6, в която R6 е пропил, с тиокарбамид с формула XVI, в която R[4 и R(J са едновременно метил, в присъствието на калиев хидроксид и оловен ацетат. В тази реакция аминогрупата -NHR6 замества както тиоксогрупата, така и диметиламино групата.
Съединения с формула I, в която R3 е група с формула III и R4 е метил и R4' е Н и R3 е Н и R6 е метил, могат да се получат чрез взаимодействие на амин с формула H2NR6, в която R6 е метил, със съединение с формула XIII, в която групата NRI4R]5 е бутиламино. В тази реакция аминогрупата-NHRj замества както метилтио групата, така и аминогрупатаnr14r,5.
Съединения с формула I, в която NR(R2 е тиаморфолин-1-оксидна група, могат да се получат чрез окисляване /например като се използва метапериодат /на съединение с формула 1, в която -NRjR2 е тиаморфолино.
Съединения с формула I, в която R6 е заместена с ацилокси група, могат да се получат чрез ацилиране /например ацетилиране или бензоилиране/ на съответно съединение с формула I, в която R6 е заместен с хидрокси. Когато R, е алкилсулфинилна група, съединенията се получават чрез окисляване / например като се използва натриев метаперйодат/ на съединения с формула I, в която R7 е алкилтиогрупа.
Съединения с формула VII могат да се получат чрез редукция на нитрогрупата в съединение с формула XX е Н, с натриев хлорид.
Съединения с формула XVIII могат да се получат чрез редукция, например с водород и Раней никел, на съединения с формула
no2 например а) като се използва водород и Раней никел; б) водород и паладий върху въглен; в) натриев сулфид; г) калаен двухлорид дихидрат в солна киселина, етилацетат или етанол или д) желязо в присъствието на киселина.
Съединения с формула IX, в която R12 е група с формула ОРОС19, OSOC1,OCOC1 и OSO2Ph, могат да се получат чрез взаимодействие на съединения с формула VIII с фосфорен оксихлорид, тионил хлорид, фосген или бензолсулфонил хлорид, съответно.
Съединения с формула X могат да се получат чрез взаимодействие на съединения с формула VIII с алкилиращи вещества, например диалкилсулфат, триалкилоксониев флуорборат или борентрифлуорид етерат/диазоалкани, последвано от базифициране с натриев карбонат или разтвор на натриев хидроксид.
Съединенията с формула XIII могат да се получат чрез взаимодействие на метилйодид с тиокарбамиди с формула XVI.
Съединения с формула XV могат да се получат чрез взаимодействие на калиев хидроксид със съединения с формула XIII, в която Rl4 u R|5 са и двете Н или R]4 е бензоил и R1S е Н в присъствието на оловен ацетат.
Съединения с формула XV се получават чрез взаимодействие на тиокарбамиди с формула XVI, в която R14 и R]5 са Н, с натриев хлорид в присъствието на база, например натриев карбонат и меден катализатор, като смес от купро и куприхлориди.
Тиокарбамати с формула XVI, в която R|4 u R1S са Н, могат да се получат чрез взаимодействие на амоняк с изотиоцианат с формула XXI
Съединения с формула XVI, в която R14 е алкилова група и R[5 е Н, могат да се получат чрез взаимодействие на аминофенил с формула VII с алкилизотиоцианат с формула R14NCS.
Карбодиимидите с формула XVII се получават чрез взаимодействие на тиокарбамид с формула XVI, в която R14 е групата R4 и R15
Съединения с формула XX, в която η е 0 и NR[R2 е морфолино, тиаморфолино, 1-пиролидинил или пиперидино група, могат да се получат чрез взаимодействие на 2-нитроанилин със съединение с формула XIX. Съединения с формула XX, в която п е 0 и -NR^ е морфолино, тиаморфолино, 1-пиролидинил, пиперидино, 1-хекса-хидроазепинил или 4-метил-1-пиперазинил, могат да се получат чрез взаимодействие на морфолин, тиаморфолин, пиролидин, пиперидин, 1-хексахидроазепин и
4-метил-1-пиперазин съответно с халонитробензол /например 2-флуорнитробензол или 2хлорнитробензол/ в отсъствието или присъствието на разтворител, например бензол, етанол или ацетонитрил.
Съединения с формула XXI могат да се получат чрез взаимодействие на съединение с формула VII с тиофосген в течна реакционна среда като диоксан.
Съединения с формула XXII могат да се получат чрез взаимодействие на амид или карбамид с формула R3.CO.NRJR(j с 2-нитроанилин в присъствието на кондензиращо вещество /фосфорен оксихлорид или тионилхлорид/ . Съединения с формула XXII могат да се получат чрез взаимодействие на амидин или гуанидин с формула Rj.CNH.NRjRj с 2-халонитробензол / например 2-флуорнитробензол или 2-хлорнитробензол/.
Хипогликемичната активност на съединенията с формула I, посочени в примерите, които следват, се доказва от следния опит. Плъхове с тегло между 150 и 200 g се държат гладни в продължение на 18 h, после се инжектират подкожно с глюкоза /800 mg/4 ml/ kg/, след което им се дава орално доза от съединението, което се изпитва /х mg на 4 или 5 ml от 0,2 % агар/kg/. След 2 и 4 h се взема кръвна проба от очите и съдържанието на глюкоза в плазмата се определя с помощта на глюкозен анализатор на Бекман, като се използва специфичен метод за глюкозооксидаза /Kadish А Н. Little R L u Sternberg J С, Clin chem 14 116/1968/. Процентното намаление на глюкозата в плазмата в сравнение с конт- 5 ролните животни, на които не е дадено изпитваното съединение, а 0,2 % агар хомогенат, се определя по този начин. Счита се, че съединенията изпитани чрез този опит, проявяват хипогликемична активност, ако показват 15 % или по-голямо намаление на съдържанието на глюкоза в плазмата при която и да е стойност на х до 200 както поотделно на 2 и 4 h, така и на двата часа.
Резултатите, получени на която и да е стойност на X в горните опити, се преглеждат и всяко съединение се класира съгласно следната скала по отношение на своята хипогликемична активност. Когато има повече от един комплект резултати за съответна стойност на х, средната стойност на процентното намаление се използва за класиране на съединението по неговата хипогликемична активност.
А повече от 25 % понижение както на 2-рия, така и на 4-тия h.
В повече от 25 % понижение на 2-рия h, но по-малко от 25 % понижение на 4-тия h.
С понижение в границите на 15 до 25 % на 2-рия h, но по-високо от 25 % на 4-ия h.
D понижение в границите на 15 до 25 % както на 2-рия h, така и на 4-ия h.
Е понижение в границите на 15 до 25 % на 2-рия, но по-малко от 15 % на 4-ия h.
F по-малко от 15 % понижение на 2рия, но по-високо от 15 % на 4-ия h.
Активността на съединенията, описани в примерите, е дадена в таблица А.
Таблица А
Пример X Активност Пример X Активност
1 25 А 2 25 В
3 25 В 4 25 В
5 25 А 6 25 Е
7 25 В 8 36 В
9 200 Е 10 25 В
11 25 А 12 25 А
13 50 D 14 200 А
15 100 Е 16 25 ' D
17 50 В 18 25 Е
19 40 А 20 25 А
21 25 С 22 25 В
23 50 А 24 25 В
25 25 D 26 25 В
27 25 А 28 25 А
29 25 Е 30 25 D
31 50 D 32 25 D
Таблица А (продължение)
Пример X Активност Пример X Активност
33 25 В 34 25 В
35 25 D 36 200 F
37 200 Е 38 200 D
39 200 А 40 200 А
41 200 А 42 36 D
43 25 В 44 200 А
45 200 D 46 36 В
47 37 В 48 200 А
49 38 Е 50 36 А
51 200 D 52 36 В
53 36 В 54 37 В
55 36 А 56 35 А
57 25 А 58 25 В
59 35 А 60 37 Е
61 36 D 62 25 С
63 100 А 64 25 В
65 25 А 66 36 D
67 200 А 68 25 С
69 43 D 70 36 А
71 36 А 72 25 В
73 25 А 74 25 • А
75 50 F 76 25 D
77 25 Е 78 25 F
79 200 А 80 25 D
81 200 D 82 50 Е
83 25 А 84 25 Е
85 25 D 86 25 F
87 200 D 88 200 F
Таблица А (продължение)
Пример X Активност Пример X Активност
89 200 С 90 25 Е
91 200 А 92 25 В
93 25 С 94 200 С
95 25 Е 96 25 F
97 50 D 98 50 А
99 25 А 100 25 В
101 25 В 102 200 А
103 25 В 104 27 А
105 37 Е 106 37 Е
107 25 В 108 25 В
109 25 В 110 36 В
111 25 В 112 36 В
113 25 D 114 25 Е
115 25 D 116 25 В
117 25 В 118 25 А
119 25 D 120 25 В
121 25 Е 122 25 А
123 38 В 124 37 В
125 36 В 126 200 А
127 25 Е 128 25 А
129 25 В 130 100 • В
131 50 В 132 200 А
133 25 В 134 25 А
135 25 А 136 25 В
137 25 В 138 25 В
139 25 В 140 100 А
141 25 Е 142 25 А
Таблица А (продължение)
Пример X Активност Пример X Активност
143 25 В 144 25 В
145 25 ' С 146 200 А
147 36 D 148 25 D
149 36 D 150 68 F
151 25 С 152 25 D
153 25 В 154 39 D
155 133 в 156 25 D
157 25 А 158 25 А
159 50 D 160 26 D
161 34 А 162 35 В
163 25 в 164 25 D
165 200 В 166 25 D
167 25 в 168 25 В
169 25 А 170 25 А
171 25 D 172 25 D
173 25 D 174 25 В
175 25 в 176 35 С
177 25 в 178 200 А
179 25 D 180 25 Е
181 43 D 182 25 D
183 25 D 184 34 F
185 200 D 186 25 А
187 25 А 188 25 В
189 25 А 190 25 А
191 36 D 192 25 В
193 25 А 194 200 С
195 12.5 А 196 25 А
Таблица А (продължение)
Пример χ Активност Пример X Активност
197 25 D 198 25 А
199 25 В 200 25 А
201 25 Е 202 25 В
203 100 А 204 200 А
205 200 А 206 200 С
207 50 А 208 30 D
209 25 В 210 30 D
211 36 А 212 25 F
213 50 D 214 25 Е
215 25 Е 216 35 А
217 30 Е 218 200 D
219 200 D 220 36 А
221 200 А 222 35 А
223 35 D 224 35 С
225 25 В 226 200 А
227 25 F 228 35 А
229 35 А 230 35 С
231 35 F 232 25 В
233 25 В 234 25 в
235 34 А 236 38 с
237 35 А 238 35 А
239 35 А 240 36 А
241 34 А 242 200 А
243 200 В 244 200 Е
245 25 В 246 200 D
247 37 А 248 36 А
249 36 В 250 25 Е
251 35 Е 252 200 А
253 35 А 254 36 В
IS
Таблица А (продължение)
Пример X Активност Пример X Активност
255 36 А 256 34 В
257 36 А 258 35 Е
259 34 D 260 35 В
261 36 С 262 37 В
263 38 В 264 36 В
265 200 Е 266 200 Е
267 200 Е 268 35 В
269 35 В 270 25 В
271 25 В 272 25 В
273 200 с 274 128 D
275 25 Е 276 36 В
277 34 В 278 35 В
279 25 в 280 35 В
281 35 А 282 200 с
283 200 Е 284 200 Е
285 200 в 286 35 В
287 36 в 288 38 Е
289 200 А 290 25 D
291 25 В 292 85 С
293 35 А 294 25 В
295 25 В 296 25 D
297 35 В 298 35 Е
299 34 Е 300 200 А
301 25 В 302 38 А
303 39 В 304 40 В
305 28 А 306 29 А
307 30 В 308 NT
309 100 D 310 200 D
311 200 Е 312 200 Е
Примери за изпълнение на изобретението
Изобретението е илюстрирано от следващите примери, които не го ограничават. Крайният продукт от всеки пример е характеризиран чрез елементарен анализ.
Пример 1. Разтвор на Δ-валеролактам 24 g в сух бензол 100 ml се охлажда до 10°С в ледена вода и се третира с прясно дестилиран фосфорен оксихлорид 22,2 ml под азот в продължение на 10-15 min. Първоначално полученото бяло твърдо вещество се променя в бистро жълто масло след 3 h. Разтвор на 4-/2аминофенил/морфолин 36 g в сух бензол 150 ml се прибавя към горната смес и новополучената смес се загрява при 65°С, като се разбърква в продължение на 32 h. Бензоловият слой се отделя, маслото се промива два пъти с бензол 2 х 40 ml, етер 100 ml се прибавя след това и получената смес се охлажда в лед, третиран с 10 %-ен воден разтвор на натриев хидроксид, за да се получи алкално pH, като през цялото време сместа се разбърква. Водният слой се екстрахира с етер 2 х 100 ml и смесените етерни екстракти се промиват с вода, солен разтвор, след което се изсушават. Разтворът се филтрува и разтворителят се отстранява, получава се гъсто масло, което се втвърдява при разтваряне в хексан. То кристализира от хексан и се получава 4-/2-/2-пиперидинилиденамино/ фенил/морфолин /т.т. 89-90°С/.
Пример 2. Разтвор на продукта, получен в пример 1 по-горе 10,2 g в сух метанол 30 ml се третира с мравчена киселина 4,6 g. Полученото твърдо вещество се филтрува и кристализира от метанол, получава се 4-/2-/ 2-пиперидинилиденамино/фенил/морфолин фумарат във формата на безцветно кристално твърдо вещество /т.т. 210°С/ (разлагане).
Примери 3 до 37. По метода, описан в пример 1 по-горе, се получават съединенията изброени в таблица 1 чрез взаимодействие на аминофенил с формула VII, в която NI^Rj е морфолино /А g в В ml бензол/, със съединение с формула VIII /С g в D ml бензол/ в присъствието на фосфорен оксихлорид /Е ml/ в продължение на F h при температура в границите на 60-70°С.
Забележки към таблица I.
/1/ продуктът е прекристализирал от хексан.
/2/ продуктът е пречистен чрез хроматография през колона с двуалуминиев триокис като се използва като елуент 1:1 смес от дихлорметан и хексан.
/3/ продуктът е изолиран във формата на неговата хидрохлоридна сол, която е прекристализирала от 1:1 смес от метанол и етер.
/4/ извършва се реакция на купелуване при температурата на околната среда.
/5/ продуктът е прекристализирал от етер.
/6/ съединението с формула VIII е разтворено в смес от бензол /60 ml/ и ацетонитрил /40 ml/.
/ 7 / продуктът е пречистен чрез хроматография през колона с двуалуминиев триокис, като се използват последователно следните елуенти:хексан, 1:9 смес от дихлорметан и хексан, 1:1 смес от дихлорметан и хексан и дихлорметан.
/8/ продуктът е изолиран във формата на неговата монофумаратна сол, която е прекристализирала от 1:1 смес от метанол и етер.
/9/ продуктът е изолиран във формата на неговата монохидройодидна сол, която е прекристализирала от 2:3 смес от метанол и етер.
/10/ извършва се реакция на купелуване при температурата на околната среда в продължение на 24 h и при 70°С в продължение на 8 h.
/11/ продуктът е изолиран във формата на неговата фумаратна сол, която е прекристализирала от пропан-2-ол.
/12/ продуктът е изолиран във формата на неговата сескифумаратна сол, която е прекристализирала от 1:1 смес от метанол и етер.
/13/ съединението с формула VIII е разтворено в ацетонитрил /120 ml/.
/14/ продуктът е пречистен чрез хроматография през колона с двуалуминиев триокис, като се използва като елуент 99:1 смес от дихлорметан и метанол. Продуктът е прекристализирал от 1:1 смес от диметоксиетан и хексан.
CO O' ο co O' o Ln X>
. O' ro LJ
Ο ο o СЛ O
N3 to to
• • • •
00 ro Ό Ln
ro to ro LA Ln
© o o O O
го Ό to 40 Ln
β • • •
ο* ro x> Ln
σ> 00 σ' O' σ>
го ro ro Ln Xs
X Lm S3 S3
LA Ln X> Ln CO Ό 00 >
ro Ln ro LA to o Ό Ln w
,
X> σ> СЛ σ> o
• • •
CJ Ό x>
ro Ln LH O o o o σ
LJ X> x> CO M
♦ • • •
CO —1 —* LJ
o Ю O' ►fl
X> co CO Co 3
X X X X po
щхххххххх το φ ό
x sc sc X X
s s X X 2
re Λ re
X X X X JO o
X H· w 2 ЙЗ
1 ►fl fl rt re O'
105-107 (1)(4)
00 —» to -ч4 MS —4 40
40 co 40 04 o N3 co
1 co —i 1 1 1 o
40 | 00 40 I 40
o ro o 00 mJ u>
ω ο
N3 СЛ
Таблица 1
NJ NJ NJ NJ NJ NJ rj —4 -J —1 -4 __, —i Sts
σ> СЛ X* CJ NJ —* O VO 00 Os CH X- CJ NJ P X
№ Ch CJ Os CJ Os NJ UJ CJ CJ CJ X“* CJ >
—* СЛ oo 00 —* 00 СЛ X- OS cn OS Cn ch
NJ —* CJ NJ CJ NJ CJ CJ
O o o СЛ o СЛ O o
X> CJ O' NJ 00 № 00 _J
• • • 4
CJ 'xj •J SO
CJ NJ Сл NJ cn NJ Cn O'
o O o СП o СЛ o o
—4 CJ —* oo NJ —. —4 ts
СЛ O o o СП o o
CJ CJ CJ —J CJ CJ
• • • o • • « o
CJ 00 CJ Cn NJ
NJ CJ X- СЛ NJ CJ σ
СП cn o o o cn O
-Et Η Η Η 204-205 (7)(8)
Oo NJ CJ NJ CJ x> X СЛ X- ts
-u ►s
O o -> -> X- СЛ o NJ cn oo Сл СЛ x-
Cn СЛ
CJ CJ CJ CJ CJ CJ CJ NJ NJ NJ NJ NJ NJ N5 3
Os СЛ X* X* CJ CJ X X X X X X X X 70
1 1 t 1 1 1
3 3 3 3 3 3
φ CD ro Φ ro ro
X Я X X X X 3 H· ts 3 X X X 3 X
ro X CT ro ro 40
l-f ts 3 X X X 3 70
X X X X X X X X rr ro ro
o
X X 3 X 3 X 3 3 3 w o o ts 3 TO
ro ro ro ro ro rr X rr ro
Таблица 1 (продължение)
GJ gj GJ GJ
o> Ln X*
к_Л -E> GJ
• • • •
GJ —* 04 —>
GJ GJ GJ GJ
GJ NJ O
GJ Ln 04 04
• « •
GJ GJ
NJ NJ N3 a СЧ
40 Co '-L -O *
-O Ln GJ
• >
NJ
GJ NJ NJ Ln
O O LH O
04 Oo X* GJ NJ 04
* •
00
X* 04 X* GJ N5 GJ
o o o O Ln O
NJ O NJ LT NJ Ln -O o O 03
04 04 NJ Ln gj
• • Q
NJ
Ln
X- Ln N3 GJ NJ σ
o O Ln O O
GJ NJ GJ NJ N3 LR Ln LH N3 GJ NJ ГЧ
№ 04 'xl N3 04 00 LH NJ 4>- 'xj
GJ 44 Ul X-
ω GJ UJ GJ GJ
« X* -Ο- X> X*
1 СЛ Ι n 1 O 1
o o 3
NJ O (D
3 2
Φ rt>
X X X X X
X X X X X
o X X X 3
X ro
to
a
X
to
O
>
o
O' -u mJ _1 —1
O' Ln —J O —1
1 —* NJ GJ o
O' 1 i 1 1
-~j mJ mJ mJ
LH —J o mJ
N3 X* X*·
z* Z“4 ZT
—A —4 «mJ mJ ---»
GJ
/4
z-ч 04
—J
LH X* JN x> 00 Ui
LH
Gj GJ GJ GJ GJ GJ
X* 04 Ln X* X> GJ
1 n 1 n 1 o 1 a 1 Q
h-* b-4 H-4 b-1 b-
X X X X X X
X X X X X X
X X X 3 X X
Λ
00
N3 —J X> o O 04
| Ui o 00 40 04
00 1 1 1 1 1
GJ mJ mJ mJ mJ
mJ X- o —4 04
04 mJ 40 o
Z4 Z“4 z—4 Ζ·\ z—ч
—J ---4 —J —* mJ Ul
4Z 4J s_z \Z 4/ 4/
τι
В
TO ^ι το Ό
2° o Pd O'
+ B №
.+ a 04
Z4 i=
O s
n J= SJ
J—
£2 3
·§
o\ 0 й
g ГТ 03
8 φ b
fc
χs s X
Пример 38. По метод, подобен на описания в примери 1 и 2, 1-метил-3-/2-мстоксистил/-2-пиперидон /2,56 g/ в бензол / 30 ml/ взаимодейства с 4-/2-аминфенил/морфолин /2,49 g/ в бензол /30 ml/ в присъствието на 5 фосфорен оксихлорид /1,37 ml/ в продължение на 12 h при 70°С. Полученият продукт е 4-/2-/1-метил-3-/2-метоксиетил/-2-пиперидинилиденамин/фенил/морфолин сескифумарат /т.т. 174°С/, който е прекристализирал от 1:1 10 смес от метанол и етер.
Пример 39. По метод, подобен на описания в пример 1, 1-бензил-3-метил-2-пиролидон /14,17 g / в бензол /80 ml/ взаимодейства с 4-/2-аминфенил/морфолин /8,9 g/ в бензол 15 /30 ml/ в присъствието на фосфорен оксихлорид /6,86 ml/ в продължение на 24 h при 70°С. Получава се 4-/2-/1-бензил-3-метил-2-пиролидинилиденамин/-фенил/морфолин /т.т. 9697°С/, който е прекристализирал от хексан. 20
Прекристализиралият продукт /2 g/ от горния пример се загрява под обратен хладник с циклохексан /6 ml/, 10 % паладий върху въглен /1,5 g/ и метанол /100 ml/ в продължение на 4 h и се получава 4-/2-/3-метил-2- 25 пиролидинилиденамин/фенил/морфолин във формата на масло. Това масло /lg/ се разтваря в метанол /20 ml/ и към него се прибавя разтвор на мравчена киселина /0,47 g/ в метанол, получава се 4-/2-/3-метил-2-пиро- 30 лидинилиденамин/фенил/морфолин фумарат /т.т.185°С/, който е прекристализирал от 1:1 смес от метанол и етер.
Примери 40-62. По метод, подобен на описания в пример 1, съединенията, изброени в таблица II, се получават чрез взаимодействие на аминфенилно съединение с формула VII /А g в В ml бензол/ с амид с формула R3.CO.NR3R6/C g в D ml бензол/ в присъствието на фосфорен оксихлорид /Е ml/ в продължение на F h при температура в границите на 6О-7О°С.
Забележки към таблица II
Забележки /1/ и /8/ имат значенията, дадени по-горе към таблица I.
/15/ продуктът е изолиран във формата на неговата монофумаратна сол, която е прекристализирала от метанол.
/16/ реакция на купелуване проведена при 80°С.
/17/ реакция на купелуване проведена при 75°С.
/18/ продуктът се получава във формата на монохидрат.
/19/ продуктът е прекристализирал два пъти от п-пентан.
/20/ продуктът се получава във формата на масло, чиято точка на кипене не е определена. Маслото се пречиства чрез хроматография през колона с двуалуминиев триокис, като се използват следните елуенти последователно: хексан, 1:1 смес от дихлорметан и хексан и дихлорметан.
Таблица 2
Ех. Пр. Λ В С D Е F NR] R2 R3 R5 R6 R7 mp(°C) T.T. Notes Забележки
40 7.1 30 7.3 50 9.1 6 morpholino морфолино Me H Me H 132-133 (1)
41 6.3 35 4 25 3.5 10 morpholino морфолино Me H Pr H 78-79 (1)
42 7.2 35 5.1 25 4 9 morpholino морфолино Me H n-Bu H 178-179 (15)
43 7.2 35 5.7 25 4 9 morpholino морфолино Me H n-C5Hn H 163-164 (15)
44 10.8 40 10 50 6.3 18 morpholino морфолино Me H (CH2)2OAc h 185-186 (15)
45 3.5 20 2.5 20 2.3 8 morpholino морфолино Me Me Me H 68-70 (1)
46 3.5 20 3 20 2.3 40 morpholino морфолино Me Et Et H 166-168 (8)
47 8.9 30 6.5 70 6.9 12 morpholino морфолино Et H Me H 70 (8)
48 5.3 30 4 20 3.7 5 morpholino морфолино Et H Et H 105-107 (1)(16)
σ> сг> σ' Ln Ln Ln Ln Ln Ln Ln Ln Ln Ln ·> -|W
№ ο <ο 00 ^4 o' LH 4> GO NO —a o VD ^X
Ln L0 00 00 Ul Ln 00 00 00 00 Ln 00 CO >
^4 — ό GO Ό N0 CD Ό Ό GO Ό M3
GJ NJ Ln Ln N3 CO ω GO CJ GJ GO GO GO GJ t»
О Ο ο ο ο o o o O O o o O O
GO ^4 Νθ Ln Ln _* Ln co -4 00 -£> '-J -4 O
• • o
Go χο 'J LA M • -j O' O' σ Ln CN O'
NJ ω 00 ο N3 00 cj **4 ^4 >4 N0 ”•4 ^4 σ
Ln ο ο ο ο ο ο LH ο ο Ln ο Ln ο
N0 GO ΟΝ θ' χ> 4> θ' £ θ' θ' O' cj θ' θ' и
O' -> ΜΟ - Ό Ό Ό Ό *4 κθ Ό
_| _ί _| —. JN -θ' 31
40 00 00 ο χ> 00 NJ θ' ьо N5 Ln ω Ln №
2 3 -H- _> I Η· —1 S3 S3 2 5 2 5 23 2 3 S 3 2 S 23 23 2 3 Ζ
5 0 ДО. 1 2 CL 1 5° ο 0 Ο 0 5 0 0 0 5 ο Ο ο 50 ο° Ο 0 S3
A з s н-зз δ 33 -ο S -< X ο ο Η·33 5 *·< >3 $3 .3 33 3 33 $3 ,3 33 $3 13 ,3 33 S3
§ σ 3 S'-C π 53* S 3Γ Ьз 3* 1я 3“ U 3* и 3* £ ΕΓ аз 3* ΕΓ §3* ь NJ
a O s н o t-* И 3 ο S Ϊ3 X Ι-1 Η ο я° = ° ο X X ο 0 Η-4 X X ο 0 h-4 ο S X ο ο Η-* § Ο ο ·—' S X ο 0 Η4 Χ° ο*-1 χ° οι-1 X X ο ο Η4
Η· ± Η-1 X I—· Η· Η· Η· Η· Η· Η· Η· Η· Η· Η· Η·
5 χ 1 X 1 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3
Ο Ь 0 ο ο 0 ο ο ο ο ο ο ο
Ε 5*ο S.6N 1 Q язз 2 Φ 3ΐ S 3 1 η η
S X ο 2 3 X ГГ 2 2
SX Η Φ ьч- <3 (0
ο t-O GJ Η4 GJ GJ
X*
Ο X EC 33 τ; S
ь (6
3 2 2 3 2 2
φ φ Φ φ π> φ
W C W C Η· I 33 3 Η· 33 3 W σ S3 cj
1 35 3 3J 3 35 3
2 S 2 EC 2 3 2 S3
Π) я> φ Φ СЛ
2 2 2 2 2 Μ 2 2 S3
φ φ φ φ φ σ φ φ θ'
X SC sc X и X X
νΟ -J _!
G0 NO Go GO bo NO
f GO Ln 00 —J
NO 1 1 1 1 |
j mJ —J —-1
NO G0 L0 NO NO
£* *4 Ln NO NO
z-ч z-ч z-ч z—ч z-ч Z-4
—* 00 00 00 NO 00
ч-z ч-z v-z 4«Z o Ч/ 4Z
x»z
EC Я X X X EC X ?0
—I —1 NO —t *4 _! —1 чЗ
O' СП NO L0 Ln co *
00 O' o Ln 1 o O
1 I 1 *4 o
*4 —J n
ON ON L0
NO o
Z-4 Z-4 Z-S z-ч Z4 z-4 ωζ
— 00 00 CO —* 00 00 δ,ο π, σ
*4 s·* 4Z S«Z ON s-z
4.Z X-\ Z—4 v»z Z**V
—1 —1 z-4 mJ 75*
4 ^4 —t •4
4«Z sx NO x»z X
4_z Z-4.
—Λ
00
Таблица 2 (продължение)
Пример 63. Смес от N-метилпиваламид /11,5 g/ в бензол /120 ml/ и фосфорен оксихлорид /9,2 ml/ се разбърква при стайна температура в продължение на три дни. Разтвор от 1-/2-аминофенил/пиперидин /14 g/ в бензол /80 ml/ се прибавя и сместа се загрява при 6570°С в продължение на четири часа, получава се М-метил-М’-/2-пиперидинфенил/пиваламидин /т.т.78°С/, който прекристализира от хексан. Продуктът се получава във формата на 0,25 хидрат.
Примери 64-75.По метод подобен на описания в пример 1, съединенията изброени в таблица III се получават чрез взаимодействие на аминфенилно съединение с формула VII, в ко10 ято NR.Rj е пиролидинил /А g в В mi бензол/ със съединение с формула VIII /С g в D ml бензол/ в присъствието на фосфорен оксихлорид /Е ml/ в продължение на F h при тем5 пература в границите на 60-70°С.
Забележки към таблица 111 Забележки /1/, /4/ и /8/ имат значенията посочени към таблица I.
/21/ продуктът е изолиран във формата на неговата монофумаратна сол, която е прекристализирала от 1:2 смес от метанол и етер.
/22/ продуктът е изолиран във формата на неговата монофумаратна сол, която е прекристализирала от 1:3 смес от метанол и етер.
Ех. А В С D Е F
Пр.
64 3.2 20 3 20 2.8 6
65 3 25 2.7 25 2.2 5
66 4.9 20 5.7 30 4.1 7
67 4 25 2.7 25 2.2 6
68 3.5 25 4 25 3.3 14
69 4 25 3 25 2.7 8
70 4.8 25 4 30 3.3 8
71 4.8 20 5.7 30 4.1 8
72 8.8 90 10 60 9.2 8
73 1 .8 30 2 20 1.8 24
74 8.8 60 10 60 9.2 5
75 4 30 4.5 30 4.2 14
Таблица 3
1 C-Rtj -j
bsl —
m R7 R9 R10 R6 mp(eC) Notes т.т. Забележки
3 Η H H H 82-84 (1)
3 Η H H Me 99-101 (1)
3 Η H H Et 143-144 (21)
3 4-C1 H H Me 77-78 (1)
3 З-Ме H H Me 92-93 (1)
2 Η H H Me 157-158 (8)
2 Η Me H Me 152-154 (22)
4 Η 11 H Me 159-160 (21)
3 4-Me H H H 112-113 (1)
3 4-C1 H H H 138-139 (1)
3 З-Ме H H H 113-115 (1)
3 6-Me H H H 83-85 (1)(4)
Примери 76-91. По метод, подобен на описания в пример 1, съединенията, изброени в таблица IV, се получават чрез взаимодействие на аминфенилно съединение с формула VII /А g в В ml бензол/ с 2-пиперидон /С g в D ml бензол/ в присъствието на фосфорен оксихлорид /Е ml/ в продължение на F h при температурен интервал 60-70°С.
Забележки към таблица IV
Забележки /1/, /8/, /11/ и /21/ имат значенията, посочени към таблици I и III.
/23/ реакция на купелуване проведена при 75-80°С.
/24/ продуктът е изолиран във формата на неговата монофумаратна сол, която е прек10 ристализирала от метанол.
/25/ продуктът е прекристализирал от
1:2 смес от диметоксиетан и хексан.
/26/ продуктът е прекристализирал от 5 хексан, после от смес от диметоксиетан и хексан.
/27/ продуктът е пречистен чрез колонна хроматография през колона с двуалуминиев триокис, като се използва като елуент 49:1 смес от дихлорметан и метанол. Продуктът се изолира във формата на неговата дихидройодидна сол, която е прекристализирала от 1:1 смес от етанол и етер.
/28/ реакция на купелуване, проведена при 90-100°С.
Таблица 4
Ех. А В С D Е F NR-, R2 R7 R6 mp(°C) Notes
76 3.5 10 2.4 20 2.4 5 thiamorpholino тиаморфолино Η Η 215-217 (8)
77 14 40 16 120 15.2 12 piperidino пиперидино Η Η 70-72 (1)
78 3.4 25 2.7 25 2.2 8 piperidino пиперидино Η Me 87-89 (1)(23)
79 2.8 25 3 30 2.7 5 1-hexahydro- Η Η 152-153 (18)
azepinyl
1-хексахидроазепинил
80 5 25 5 50 47 4 2,6-dimethyl- H H 132-135 (1)
morpholino
2,6-диметилморфолино
81 7.6 40 8 60 7.3 7 4-methy1- H H 145-146 (24)
piperidino 4-метилпиперидино
82 5 25 6 50 5.5 7 1 - (1 ,2,5.6-tetra- H H 62 (1)
hydro)pyridyl
1-(1,2,5,6-тетрахидро) пиридил
83 5.3 15 6 30 6 24 2-methyl-l pyrrolidinyl H 1! 71 (1)
2-мстил-1 -пиропидииия
84 2.8 4 0 3 20 2.7 4 2-isoindolinyl H II 124-125 (25)
85 3.7 25 2.6 25 2.2 6 thiamorpholino тиаморфолино 11 Me 124-125 (1)
86' 6.2 60 4 40 3.6 5 thiamorpholino тиаморфолино 4 -Me II 150-151 (26)
87 7.2 30 8 40 7.3 7 N(Me)Cll2Cll2OMc 11 11 135-136 (27)
88 5.4 30 8 40 7.3 5 NMe? 11 11 175-176 (8)
89 4.2 20 4.6 40 4.3 4 H( a Uy 1) 2 H 11 62-63 (1)
алил
90 6.1 25 4.5 50 4.2 14 N(Me)cyclohexyl II H 183-185 (11)(28)
2.2 8 циклохексил
91 4.2 25 2.7 25 N(CH2CH2OMe)2 11 Me 129-130 (21)
Примери 92-101. По метод, подобен на описания в пример 1, съединенията, изброени в таблица V, се получават чрез взаимодействие на аминофенилно съединение с формула VII /А g в В ml бензол/ с метил-заместен-2пиролидинон /С g в D ml бензол / в присъствието на фосфорен оксихлорид /Е ml/ в продължение на F h при температурен интервал 60-70°С.
Забележки към таблица V
Забележки /1/ и /4/ имат значенията.
посочени към таблица I.
/29/ продуктът е изолиран във формата на неговата дихидройодидна сол, която е прекристализирала от 1:1 смес от метанол и етер.
/30/ реакция на купелуване, проведена при температурата на околната среда в продължение на F h.
/31/ продуктът е изолиран във формата 10 на неговата дихидройодидна сол, която е прекристализирала от 1:3 смес от етанол и етер.
м·*. см z-Ч Χ“4 Че* Z—ч + Ч^»· т— СП
см сп Г“·
см 00 сп
г— СП чО »-· Ό Ό Τ-
1 чО co 1 40 Гч Ι \О
о 1 о 1 см 1 1 о 1 00
см см co ш 00 ш in m сп Г-Ч
г— чО см 00 г— чО Г-ч г·“· 40 г-
to X X SB X X X X X X
40 φ φ ω Ф 0) Ф Ф Ш
to X X X X X x X X X X
СЧ CM
CM CM CSI Csl CM Csl CM Ф Ф Csl
X X X X X X X X X X
ο и CJ CD CD CJ CD CJ CD CJ υ
CM CM CSI Csl cm φ csl
φ Φ Φ αι Ф Cs| y Csl CM Ш
χ X X X X X X X X
< CJ CJ o CJ CD CJ CD CJ cd
xSn· cn <T in 40 Г-Ч co Os o o o
wG σχ Os 04 Ο Os 04 Os 04 r— 1—
Пример 102. Смес от 4-/2-аминфенил/ морфолин /5,34 g/, ацетонитрил /4,52 ml/ и безводен алуминиев хлорид /12 g/ се загрява при 160-170°С в продължение на 4 h, получава се 1Ч-/2-морфолинфенил/ацетамид /т.т.140141 °C/, който е прекристализирал от хексан.
Пример 103. Смес от 4-/2-амин-4-метилфенил/морфолин /5,76 g/, ацетонитрил /3,5 g/ и безводен алуминиев хлорид /12 g/ се загрява при 160-170°С в продължение на 5 h, получава се !Ч-/5-метил-2-морфолинфенил/ацетамид /т.т.121°С/, който е прекристализирал от хексан.
Пример 104. Смес от 4-/2-аминфенил/морфолин /5,34 g/, пропионитрил /4,7 g/ и безводен алуминиев хлорид /12 g/ce загрява при 160170°С в продължение на 6 h. Получава се N-/2морфолинфенил/пропионамидин /т.т.114°С/, който е прекристализирал от хексан.
Пример 105. Смес от 4-/2-аминфенил/ морфолин хидрохлорид /7,5 g/ и п-бутиронитрил /20 ml/ се загрява при 170°С в херметизиран съд от неръждаема стомана в продължение на 60 h. Излишъкът от n-бутиронитрил се отстранява и остатъкът се разтваря във вода. Разтворът се превръща в база с 10 %-ен воден разтвор на натриев хидроксид до pH 12 и се екстрахира с дихлорметан. Екстрактът се промива с вода, после със солен разтвор, изсушава се и разтворителят се отстранява. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография през колона с неутрален двуалуминиев триокис. При елуиране с 1:1 смес от дихлорметан и хексан се отстранява нереагиралият изходен материал, следва елуиране с 1:99 смес от метанол и дихлорметан, получава се твърдо вещество, което се разтваря в метанол /10 ml/ и се третира с мравчена киселина /0,4 g/, получава се N/2-морфолинфенил/бутирамидин монофумарат /т.т.168-170°С/, който е прекристализирал от 1:2 смес от метанол и етер.
Пример 106. Безводен алуминиев хлорид във формата на прах /12 g/ се прибавя към разбъркван шлам от 4-/2-аминфенил/морфолин /5,34 g/ и п-бутиронитрил /6 g/ при 40-50°С. После сместа се загрява при 160170°С в продължение на 6 h, оставя се да се охлади и се смесва с 40 %-ен воден разтвор на натриев хидроксид. Разтворът се екстрахира с етер и екстрактът се промива с вода и солен разтвор и се изсушава. След отстраняване на разтворителя, се получава остатък, който след кристализиране от 1:1 смес от етилацетат и хексан дава М-/2-морфолинфенил/бутирамидин /т.т. 131 °C/. Той се превръща в неговата монофумаратна сол /т.т. 173°С/, която е прекристализирала от пропан-2-ол.
Пример 107. Смес от 4-/2-аминфенил/ морфолин хидрохлорид /10 g/ и изобутирнитрил /60 ml/ се загрява при 165°С в продължение на 26 h в херметизиран съд от неръждаема стомана. Получава се М-/2-морфолинфенил/изобутирамидин /т.т. 140-141 °C/, който е прекристализирал от хексан.
Пример 108. Смес от 4-/2-аминфенил/ морфолин /5,34 g/, изобутирнитрил /6 g/ и безводен алуминиев хлорид /12 g/ се загрява при 160-170°С в продължение на 6 h. Получава се М-/2-морфолинфенил/изобутирамидин /т.т.138°С/, който е прекристализирал от 1:1 смес от етилацетат и хексан.
Пример 109. Смес от 5-метилтио-2-морфолинанилин /1,8 g/, изобутирнитрил /1,66 g/ и безводен алуминиев хлорид /3,2 g/ се загрява при 140°С в продължение на 2 h. Получава се М-/5-метилтио-2-морфолинфенил/изобутирамидин /т.т.155°С/, който е прекристализирал от хексан.
Пример 110. Смес от 5-флуор-2-морфолинанилин /1,96 g/, изобутирнитрил 2 g/ и безводен алуминиев хлорид се загрява при 150°С в продължение на 4h. Получава се Б1-/5-флуор2-морфолинфенил/изобутирамидин /т.т.142°С/, който е прекристализирал от хексан и е превърнат в негова фумаратна сол /т.т.172°С/, която е прекристализирала от 1:1 смес от метанол и етер.
Пример 111. Смес от 4-/2-аминфенил/ морфолин хидрохлорид /6,5 g/ и валернитрил /35 ml/ се загрява при 160-165°С под азот в продължение на 25 h и после се охлажда. Сместа се третира с воден натриев хидроксид и получената базова смес се екстрахира с дихлорметан. Разтворителят се отстранява чрез изпаряване и остатъкът се дестилира под налягане от 50 mm Hg, за да се отстрани половината нереагирал валернитрил. При охлаждане се отделя твърдо вещество, което се събира чрез филтруване, промива се с хексан /50 ml/ и прекристализира от хексан. Получава се N/2-морфолинфенил/валерамидин /т.т. 135136°С/.
Пример 112. Смес от 4-/2-аминфенил/ морфолин /3,56 g/, пивалнитрил /5g/ и безводен алуминиев хлорид /8 g/ се загрява при 16029
170С в продължение на 6 h. Получава се N-/ 2-морфолинфенил/пиваламидин /т.т. 126°С/, прекристализирал от хексан и превърнат в неговата монофумаратна сол /т.т.211°С/, която прекристализира от метанол.
Примери 113-125. По метода, подобен на описания в пример 2, съединенията, получени в примерите и изброени по-долу, се превръщат в техните фумаратни соли, които са прекристализирали от посочените по-долу разтво5 рители:
Пр. изходан пример разтворител на прекрист али анран е т.т. на фумаратната сол ЛС/
113 20 метанол 212
114 22 метанол 229-230
115 32 метанол 213
116 34 метанол 180 /разлаяане/
117 64 метанол 497 /разлагане/
118 72 метанол 188
119 73 метанол:етер /1:2/ 208-210
120 99 метанол:етер/Т:2/ 204—205
121 1ОО метанол 117-118
122 74. метанол:етер/1:2/ 179-180
123 102 метанол:етер/1:1/ 189
124 107 ме т ан ол:етер/1:1/ 162-163
125 111 изопропанол 156-158
Пример 126. Продуктът от пример 1 /2,6 g/ взаимодейства при стайна температура с излишък от акрилонитрил /5 ml/. Продуктът прекристализира от етилацетат. Получава се 4-/2-/ 1-/2-цианоетил/-2-пиперидинилиденамин/фенил/морфолин /т.т.148°С/.
Пример 127. Смес от 3-морфолинон /4 g/ в сух ацетонитрил /40 ml/, 4-/2-аминфенил/морфолин /3,6 g/ в сух ацетонитрил /20 ml/ и фосфорен оксихлорид /3,6 ml/ се загрява в продължение на 40 h при 65-70°С. Получава се масло, което се пречиства чрез колонна хроматография през неутрален двуалуминиев триокис /72 g/, като се използва като елуент: а) хексан; б) дихлорметан:хексан /1:1/ и в) дихлорметан. Полученото масло се третира с наситен разтвор на хлороводород в метанол /25 ml/. Получава се бледожълто твърдо вещество, което прекристализира от 1:1 смес от метанол и етер. Получава се 4-/2-/3-морфолинилиденамин/фенил/морфолин хидрохлорид /т.т.262-263°С/.
Пример 128. Смес от 2-пиперидон /3,6 g/ в бензол /30 ml/, 4-/2-аминбензил/морфолин /5,7 g/ в бензол /20 ml/ и фосфорен оксихлорид /3,6 ml/ се загрява при 65-70°С в продължение на 48 h. Получава се 4-/2-/2-пиперидинилиденамин/бензил/морфолин /т.т. 108-110°С/, прекристализирал от хексан.
Пример 129. Смес от 2-пиперидон /6 g/ в бензол /50 ml/, 4-/2-амин-4-хлорбензил/морфолин /6,8 g/ в бензол /50 ml/ и фосфорен оксихлорид /5,5 ml/ се загрява при 60-65°С в продължение на 5 h. Получава се 4-/4-хлор-2/2-пиперидинилиденамин/бензил/морфолин / т.т.121-122°С/, който е прекристализирал от хексан.
Пример 130. Смес от 1-метил-2-пиролидон /4,8 g/ в бензол /20 ml/, 4-/2-аминбензил/морфолин /7,6 g/ в бензол /50 ml/ и фосфорен оксихлорид /4,8 ml/ се загрява при 65-70°С в продължение на 18 h. Получава се масло, което се разтваря в метанол /30 ml/. При третиране с 57 % йодоводородна киселина /10,1 ml/ се получава 4-/2-/1-метил-2-пиролидинилиденамин/бензил/морфолин дихидройодид /т.т. 230-232°С/, който прекристализира от етанол.
Пример 131. Смес от 1,3,3-триметил-2пиролидинон /3 g/ в бензол /20т1/, 4-/2-аминбензил/морфолин /3,8 g/ в бензол /10 ml/ и фосфорен оксихлорид /2,1 ml/ се оставя да престои при стайна температура в продължение на 28 h, после се загрява при 60-65°С в продължение на 14 h. Получава се масло /2,9 g/, което се разтваря в метанол /15 ml/. След третиране с 57% йодоводородна киселина /2,8 ml/ се получава 4-/2-/1,3,3-триметил-2-пиролидинилиденамин/бензил/морфолин дихидройодид / т.т.256-258°С/, който е прекристализирал от 1:1 смес от етанол и етер.
Пример 132. Смес от N-метилпиваламид /6,2 g/ в бензол /50 ml/, 4-/2-аминбензил/морфолин /9 g/ в бензол /40 ml/ и фосфорен оксихлорид /5 ml/ се загрява при 80-85°С в продължение на 12 h. Получава се твърдо вещество, което се разтваря в метанол /25 ml/ и се третира с мравчена киселина /1,4 g/. Получава се М-метил-П’-/2-морфолинметилфенил/пиваламидин монофумарат /т.т. 167-168°С/, който прекристализира от пропан-2-ол.
Пример 133. Смес от 1,3-диметил-2-имидазолидинон /7 g/ в бензол /45 ml/, фосфорен оксихлорид /6 ml/ и 4-/2-аминфенил/морфолин /8,5 g/ в бензол /30 ml/ се загрява в продължение на 30 h при 65-70’С. Продуктът прекристализира от хексан, получава се 4-/2/1,3-диметил-2-имидазолидинилиденамин/ морфолин /т.т.133-134°С/.
Примери 134 до 154. По метода, подобен на описания в пример 133, съединенията, изброени в таблица VI, се получават чрез взаимодействие на аминфенилно съединение с формула VIII /С g в D ml бензол/ в присъствието на фосфорен оксихлорид /Е ml/ в продължение на
F h при температура в границите на 65-70°С.
Забележки към таблица VI /32/ продуктът е прекристализирал от хексан.
/33/ реакция на купелуване проведена при 90-95°С.
/34/ реакция на купелуване проведена при 70-75°С.
/35/ реакция на купелуване проведена при 60-65°С.
/36/ продуктът е изолиран във формата на неговата фумаратна сол, прекристализирала от 2:1 смес от изопропанол и етер.
/37/ реакция на купелуване проведена при 75-80°С.
/38/ продуктът е изолиран във формата на неговата монофумаратна сол, прекристализирало от 1:2 смес от метанол и етер.
/39/ продуктът е изолиран във формата на неговата монофумаратна сол, прекристализирала от 1:3 смес от метанол и етер.
/40/ реакция на купелуване проведена при 80-85°С.
/41/ продуктът е пречистен чрез колонна хроматография през колона с двуалуминиев триокис, като се използва дихлорметан като елуент.
/42/ реакция на купелуване проведена при 80-85°С в продължение на 48 h и при 9095°С в продължение на 14 h. Продуктът е пречистен чрез колонна хроматография през колона с двуалуминиев триокис, като се използва като елуент 99:1 смес от дихлорметан и метанол.
Таблица 6
и СП cn Ум/ *c cn un cn '4^·
ω Х“У Z-y Zy z—y >*y Z“y z*4 Zy Zy z\
•υ сч CN CN CN CN CN CN \O CN CN
ο cn cn cn cn cn cn cn cn m cn
X Ум/ Ум/ Ум* Ум/ Ум/ Ум/ У-/ Ум/ Ум*
Γ**’* 40 o -c 00 cn
ζ-* r— o 1— o r— чО
и Г— <O 1----- t— f— o r— 1----- 40
0 1 00 1 1 1 00 1 1 Гу.
^-Ζ LQ 1 un Ch cn 1 r* CN I
G. r— un o o o cn r— 40 _ un r—
Е «— 00 f— r— r— r* «— <— Г-* чО
1 Ф x 1 Ф X t Ф S 1
& <r cn <r ι/Ί
CN
1—( φ X φ X o \z 1 Φ
ω o un X
| * ·> I
<r <r <r X cn
X
r— Φ OJ Φ Φ Φ <u Φ Φ Φ Φ
& x X x X X X X X X X
40 OJ OJ Ш φ OJ u Φ Φ Φ Φ
cxi 2 X X X X X X X X X
tn CN o m cn CN wn cn 00 cn CN sO oo CN o h* O
r__ m m CN cn CN CO
M
CN r- CN cn r- CN CN CN <r SO
Q o o o un O o o o o O
*3- >— cn cn SO cn cn cn m un
by SO
• • sO CN r— py Un 1— UD
O CM CN •
*- CN <r Ch CN CN CN m oo
PQ in m o in o o o o o o
CN CN cn CN <r *□* СП CN cn \£>
co CO os un m CM CN co
< • • • • • • • •
cn ch CN un co <r cn cn Ю co
<r un SO rs 00 Os o r— CN cn
X cn cn cn m cn cn УЗ- <r *3* <T
ω r— r— r— r— r— t— t— r— r—
Таблица 6 (продължение)
Z“4 z-ч z—s z—S z—s Z-s Z“\ z—4
S r* o CO o r^ CO CM CN P—
w * Ф £ cn m <· CO <· CH CH cn CH «σ
4βΖ \z 4Z <z s^z s«z x^z
Z“4 z-ч ζ% Z*k z-s z—4 Z-4 z-*4 J-b. z—u Z—4
4J 4) CN CN co СЧ CN 00 oo CN o o • o
о 'S z cn СП m cn СП CH CH cn <r <r <r <r
*-*
m <· 40 in co 40
чО 00 40 o tn o CH
о ОС 40 r— r— co r— r— r— f— 40 r—
о cr 00 1 1 co 1 1 1 1 1
N_Z 1 1 ЧГ cn I Ш Ш ^3* 40 1 Ш
О-Ь 40 40 40 00 40 40 o in o in cn
ε ь σ> co I— r— oo r— 1— r— r— r*· r—
X
X X X
r·“·
r— Φ Φ Φ
OS S s s
<X> Φ Φ Φ
s s s
f—<
<J 1
X cn <T X
Φ Φ Ф Ф
2 s x:
Φ φ Ф φ
s s s s
Рчм чО X X
4J Ф Ф Ф
X s s
4J Ф JJ □
w Σ и co
o c 1 Ο s s s X X 1-4 >S CN
•rl r-4 »=: l-l J c z-ч
t-4 Ss 1 4 •H Φ
o X O O- ’“Cg o Ό s c o o o
CN X X υ a o 1 x c o c c c c
Oi CLs φ t-4 s гчтз E •H 1-4 X CN •»4 •H i4 •H
r— Й Й ε >4·η — »“4 o E X r-4 r-4 _ r-4
& 24 •Η 0 Χ·-ι 1 0 U tr CJ o ? o ? 0 § Ox
z εκ Ό X s 4J O X U X CN X X g X· s χ 1
ra o ι Ρ. s CN φ μ· ί tx >> 5 X Cl Q. 8 Cu § <χδ
чО Μ M -U Ε μι u Ki cu ьи Ij μι & μ·
X § - Ο « ω 1 >4 ? O 1 S O 0 5“ O χ & Ο ο
4J E- см Ε еч S£ CM O. rd E , c z E I E 2 E i Е»
Ul чО <Γ co ο o <r CN co < o Ο
CN f— CM Ch 00 CN r— *3· r- чО
<τ O’ <r co <r CH 40 <г
w
<r in m CN cn *3- m <r tn tn <г
Q o ο o o Ю o o o o o о
40 <3 <T *3* CN <r m on CH co ш
r* 00 00 <r CH 00 <r 00 40 Ch
<j •
tn 40 40 cn <r m 40 40 40 r* ш
CQ o ο o o in o o o o o о
in 00 CH 40 CN <r m <r cn 40 CN
co CN cn 40 CH oo Ch CN 40 <Г
<
in CO 40 cn <r co m r- <т
• <r Ш 40 00 Ch c CN cn
X M <T <r <r <r <r *3· tn tn in ш
M C r— Г“ r— r— r—· f— r— r— r— t— г—
Пример 155. Смес от 1Ч-/2-хидроксиетил/ етидендиамин /31,2 g/, карбамид /23,4 g/ и вода /3 ml/ се загрява при 130°С в продължение на 3 h и при 210°С в продължение на 8 h, после се дестилира директно от реакционната смес, получава се 1-/2-хидроксиетил/-имидазолидинон /30 g/ във формата на масло /т.к. 150-160°С /0,2 mm//,което се втвърдява, като се получава твърдо вещество с т.т. 50-51 °C.
Смес от 1-/2-хидроксиетил/-2-имидазолидинон /2,28 g/, бензоен анхидрид /4,5 g/, триетиламин /2,4 g/, 4-диметиламинпиридин /0,1 g/ и 1,2-диметоксиетан /20 ml/ се загрява при стайна температура в продължение на 8 h. Прибавя се наситен разтвор на натриев бикарбонат /15 ml/ и сместа се екстрахира с дихлорметан /100 ml/. Екстрактът се промива с вода, солен разтвор, после се изсушава и филтрува. Разтворителят се отстранява, получава се 1-/2-бензоилоксиетил/-2-имидазолидинон /т.т. 130-132°С/, прекристализирал от етилацетат.
Смес от 1-/2-бензоилоксиетил/-2-имидазолидинон /2,3 g/ и метил-4-толуенсулфонат /2 g/ се загрява при 90-95°С в продължение на 48 h. Реакционната смес после се охлажда до стайна температура , третира се с наситен разтвор на натриев бикарбонат /10 ml/ и се екстрахира с етилацетат /6 х 20 ml/. Екстрактът се промива с вода и солен разтвор, после се изсушава и филтрува. Разтворителят се отстранява, получава се маслен остатък /2 g/, който се пречиства чрез колонна хроматография през силикагел /80 g, 100-200 меша/ като се използва като елуент 1:1 смес от етилацетат и хексан, получава се 1-/2-бензоилоксиетил/-3-метил-2имидазолидинон във формата на масло.
По метод, подобен на описания в пример 133, 1 -/2-бензоилоксиетил /-З-метил-2-имидазолидон /8,8 g/ в бензол /30 ml/ взаимодейства с 4-/2-аминфенил/морфолин /5,2 g/ в бензол /20 ml/ в присъствието на фосфорен оксихлорид /3,3 ml/ в продължение на 35 h при 8085°С, получава се масло. Маслото се разтваря в метанол /10 ml/ и се третира с мравчена киселина /1,8 g/. Разтворителят се отстранява чрез изпаряване и остатъкът се промива с етер, после се разтваря във вода. Водният разтвор се превръща в база с воден разтвор на натриев карбонат до pH 9-10 и се екстрахира с етер. Получава се масло, което се пречиства чрез хроматография през колона с двуалуминиев триокис, като се използва като елуент дихлорметан. Пречистената база /0,8 g/ в метанол /10 ml/ се третира с мравчена киселина /0,23 g/. Получава се 4-/2-/1-/2-бензоилоксиетил/-3метил-2-имидазолидинилиденамин/фенил/морфолин монофумарат /т.т.132-133°С/, прекристализирал от 1:2 смес от метанол и етер.
Пример 156. От взаимодействие на тетраметилкарбамид /10,4 g, 10,7 ml/ в сух бензол /80 ml/ с 4-/2-аминфенил/морфолин /10,2 g/ в сух бензол /100 ml/ в присъствието на фосфорен оксихлорид /8,3 ml/ в продължение на 30 h при 65-70°С, се получава масло, което се пречиства чрез колонна хроматография през колона с неутрален двуалуминиев триокис /100 g/ елуиран с хексан, получава се масло. Разтворът на тази база /2,5 g/ в метанол /10 ml/ се третира с 57 % йодоводородна киселина /1,3 ml/. Получава се 2-/2-морфолинфенил/-
1.1.3.3- тетраметилгуанидин хидройодид във формата на бледожълто кристално твърдо вещество /т.т. 215-216°С/, прекристализирало от 2:3 смес от метанол и етер.
Пример 157. Взаимодействие на 3-етил-
1.1.3- триметилкарбамид /6,57 g/ в бензол /70 ml/ с 4-/2-аминфенил/морфолин /6 g/ в бензол /30 ml/ в присъствието на фосфорен оксихлорид /4,71 ml/ в продължение на 45 h при 65-70°С дава 1-етил-2-/2-морфолинфенил/-1,3,3-триметилгуанидин /т.к. 140°С при 0,2 mm Hg/.
Пример 158. Взаимодействие на 3-алил-
1,1,3-триметилкарбамид /7,17 g/ в бензол /50 ml/ с 4-/2-аминфенил/морфолин /6 g/ в бензол /30 ml/ в присъствието на фосфорен оксихлорид /4,71 ml/ в продължение на 45 h при 70°С, се получава 1-алил-2-/2-морфолинфенил/-1,3,3-триметилгуанидин /т.к. 148150°С при 0,2 mm Hg/.
Пример 159. Взаимодействие на 3-п-бутил-1,1,3-триметилкарбамид /7 g/ в бензол / 60 ml/ с 4-/2-аминфенил/морфолин /7,2 g/ в бензол /30 ml/ в присъствието на фосфорен оксихлорид /4 ml/ в продължение на 18 h при 80-85°С, дава 1-п-бутил-2-/2-морфолинфенил/1,3,3-триметилгуанидин /т.к. 162-163°С при 0,7 mm Hg/.
Пример 160. Взаимодействие на 3-пентил-1,1,3-триметилкарбамид /7,5 g/ в бензол /80 ml/ е 4-/2-аминфенил/морфолин /6,46 g/ в бензол /30 ml/ в присъствието на фосфорен оксихлорид /4,06 ml/ в продължение на 45 h при 70°С дава 1-пентил-2-/2-морфолинфенил/ -1,3,3-триметилгуанидин /т.к. 98°С при 1,5 mm Hg/.
Пример 161. Взаимодействие на 1-/2хидроксиетил/-2-имидазолидинон /13 g/ в сух диметилформамид /125 ml/ с натриев хидрид /50% суспензия в парафиново масло 12 g/ при 10°С в продължение на 3 h е последвано от третиране с метилйодид /35,5 g/ в продължение на 1 h. Сместа се разбърква при температура на околната среда в продължение на 18 h, получава се 1-метил-3-/2-метоксиетил/ -2-имидазолидинон /т.к. 110-114°С при 0,4 mm Hg/.
Взаимодействието на 1-метил-3-/2-метоксиетил/-2-имидазолидинон /11,4 g/ в бензол / 60 ml/ с 4-/2-аминфенил/морфолин /8,9 g/в бензол /80 ml/ в присъствието на фосфорен оксихлорид /7,2 ml/ в продължение на 30 h при 8085°С дава масло, част от което /1,8 g/ се разтваря в метанол /10 ml/ и се третира с мравчена киселина /0,9 g/. Получава се 4-/2-/1-метил3-/2-метоксиетил/-2-имидазолидинилиденамин/ фенил/морфолин монофумарат /т.т.127-129°С/, прекристализирал от пропан-2-ол.
Пример 162. Взаимодействие на 1 -метил-
3- /2-хидроксиетил/-2-имидазолидинон /13 g/ с оцетен анхидрид /9,2 g/ в дихлорметан /60 ml/ в присъствието на триетиламин /9 g/ и
4- диметиламинпиридин /0,1 g/ в продължение на 18 h при температура на околната среда дава 1 -метил-3-/2-ацетоксиетил/-2-имидазолидинон във формата на масло.
Взаимодействие на 1-метил-3-/2-ацетоксиетил/-2-имидазолидинон /13,4 g/ в бензол /80 ml/ с 4-/2-аминфенил/морфолин /10,6 g/ в бензол /80 ml/ в присъствието на фосфорен оксихлорид /7 ml/ в продължение на 30 h при 80-85°С дава 4-/2-/1-метил-3-/2-ацетоксиетил/ -2-имидазолидинилиденамин/фенил/морфолин.
От взаимодействие на 4-/2-/1-метил-3/2-ацетоксиетил/-2-имидазолидинилиденамин/фенил/морфолин /2,7 g/ в диметилформамид /10 ml/ с натриев хидроксид /0,4 g/ във вода /10 ml/ в продължение на 1 h при 10°С се получава масло, което се разтваря в метанол /10 ml/ и се третира с мравчена киселина /0,4 g/. Получава се 4-/2-/1-метил-3/2-хидроксиетил/-2-имидазолидинилиденамин/фенил/морфолин /т.т.129-131°С/, прекристализирал от 1:2 смес от метанол и етер.
Пример 163. От взаимодействие на 4-ди метилкарбамоилморфолин /3,8 g/ в бензол /25 ml/ с 4-/2-аминфенил/морфолин /3,5 g/ в присъствието на фосфорен оксихлорид /2,1 ml/ в продължение на 40 h при 80-85°С се получава М,1Ч-диметил-М’-/2-морфолинфенил/морфолин-4-карбоксамидин /т.т.126-128°С/, прекристализирал от хексан.
Пример 164. От взаимодействие на 1-диметилкарбамоилпиперидин /3,7 g/ в бензол /25 ml/ с 4-/2-морфолинфенил/морфолин /3,5 g/ в присъствието на фосфорен оксихлорид в продължение на 35 h при 80-85°С се получава Ν,Νдиметил-N ’-/ 2-морфолинфенил/ пиперидин-1 карбоксамидин /т.т. 88-9О°С/, прекристализирал от петролеев етер /т.к. 40-60°С/.
Пример 165. От взаимодействие на 4-/ 2-/1,3-диметил-2-имидазолидинилиденамин/ фенил/тиаморфолин /1,5 g/, получен както е описано в пример 144 в метанол /20 ml/ и натриев метаперйодат /1,4 g/ във вода /4 ml/ в продължение на 4 h при 10°С се получава 4/2-/1,3-диметил-2-имидазолинилиденамин/ фенил/тиаморфолин-1-оксид монохидрат / т.т.103-105°С/, прекристализирал от 1:1 смес от 1,2-диметоксиетан и хексан.
Пример 166. Разтвор на 2-морфолинфенил изотиоцианат /2,3 g/ се третира с наситен разтвор на амоняк в етанол /20 ml/ и реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на 3 h. Полученото твърдо вещество се филтрува, промива се с етанол и се изсушава. Получава се 1-/2-/4-морфолин/ фенил/тиокарбамид /т.т.194-195°С/.
Разтвор на 1-/2-морфолинфенил/тиокарбамид /7,2 g/ в сух метанол /30 ml/ се нагрява под обратен хладник с метилйодид /4,2 g/ в продължение на 2 h. Разтворителят се отстранява при понижено налягане, прибавя се сух етер /15 ml/ и се получава 2-метил-1-/2-морфолинфенил/-2-тиоизокарбамид хидройодид / т.т.151-152°С/.
Смес от 2-метил-1-/2-морфолинфенил/ -2-тиоизокарбамид хидройодид /5 g/ и етилеидиамин /2,4 g/, в сух етанол /50 ml/, се загрява под обратен хладник в продължение на 6 h, разтворителят се отстранява при понижено налягане, получава се масло, което се разтваря в дихлорметан /50 ml/, охлажда се, прави се базично с 20 %-ен натриев хидроксид и органичният слой се промива последователно с вода, солен разтвор и се изсушава (натриев сулфат), филтрува се и разтворите лят се отстранява, получава се твърдо вещество /4 g/, което при прекристализиранс от етилацетат дава 4-/2-/2-имидазолидинилиденамин/фенил/морфолин /т.т. 185-186°С/.
Пример 167. Смес от 2-метил-1-/2-мор- 5 фолинфенил / -2-тиоизокарбамид хидройодид /3 g получен, както е описано в пример 166/, N-метилетилендиамин /2 ml/ и абсолютен етанол /35 ml/ се загрява под обратен хладник в продължение на 8 h, получава се твърдо веще- 10 ство, което прекристализира от етилацетат, получава се 4-/2-/1-метил-2-имидазолидинилиденамин/фенил/морфолин /т.т. 156°С/.
Примери 168 до 202. По метод, подобен на описания в пример 167, съединенията изб- 15 роени в таблица VII, се получават чрез загряване на смес от съединение с формула XIII, в която R14 и R1S са Н, /G g/, N-заместен етилендиамин с формула H2N/CH2/2NHR6 /Н g/ в сух етанол /I ml/ под обратен хладник в про- 20 дължение на J h.
Забележки към таблица VII
Забележки /32/, /38/, /39/ и /41/ имат значенията посочени в предните таблици.
/44/ продукт прекристализирал от етил- 25 ацетат.
/45/ продукт изолиран във формата на негова монофумаратна сол, която е прекристализирала от метанол.
/46/ получаването на съединението с 30 формула XIV е дадено тук по-надолу в Процедура за получаване А.
/47/ продукт изолиран във формата на неговата фумаратна сол, която е прекристали зирала от 1:2 смес от метанол и пропан-2-ол.
/48/ продукт прекристализирал от 1:4 смес от 1,2-диметоксиетан и петролеев етер /т.к. 4060°С/.
/49/ получаването на съединението с формула XIV е дадено тук по-надолу в Процедура за получаване В.
/50/ получаването на съединението с формула XIV е дадено тук по-надолу в Процедура за получаване С.
/51/ получаването на съединението с формула XIV е дадено тук по-надолу в Процедура за получаване D.
/52/ продукт прекристализирал от 1:2 смес от етилацетат и хексан.
/53/ получаването на съединението с формула XIV е дадено тук по-надолу в Процедура за получаване Е.
/54/ получаването на съединението с формула XIV е дадено тук по-надолу в Процедура за получаване F.
/55/ получаването на съединението с формула XIV е дадено тук по-надолу в Процедура за получаване G.
/56/ продуктът е пречистен чрез хроматография през колона с двуалуминиев триокис, като се използват последователно следните елуенти: хексан, 1:1 смес от дихлорметан и хексан и дихлорметан.
/57/ получаването на съединението с формула XIV е дадено тук по-надолу в Процедура за получаване Н.
/58/ продукт прекристализирал от 1:1 смес от етилацетат и хексан.
Ех. Пр. G Н I J NR]R2
168 3.8 2.7 45 8 morpholino морфолино
169 2.8 2.6 35 10 morpholino морфолино
1 70 3.8 3 45 14 morpholino морфолино
171 5.7 5.2 65 7 morpholino морфолино
1 72 3.8 3.5 45 12 morpholino морфолино
173 7.5 7.8 90 14 morpholino морфолино
1 74 3.8 3 50 8 morpholino морфолино
1 75 3.8 3.1 45 25 morpholino морфолино
Таблица 7
R6 R7 mp(°C) T.T Notes Забележки
Et H 107-109 (32)
Pr H 131-132 (32)
i-Pr H 121-122 (32)
Bu H 88-89 (32)
i-Bu H 136-138 (32)
pentyl H 72-74 (32)
allyl H 126-128 (32)
ch2ch2oh H 131-132 (44)
—i -J —J —J mJ
40 00 00 00 oo 00
o 40 00 Ό o> Ln
40 Ό LJ LA -j LJ
co co 40 -> 40 o
—J —· —J mJ —i
CO 00 00 00 00
£- LJ to o
X- LJ Ln Ό
to oo Ό • O'
X*
mJ mJ vj -J □ и
• Ό Ό X
40 00 Ό o>
LA u CJ Ό o
Ό 00 00 40
СЛ X- CJ CJ X- ro ro CJ O' 00 40 04 X- LJ 04
40 X* LA LJ X* IO X* X* LJ 00 to 00 ro
LA en
Ό 40
O Ln
LJ
O Ln
Ln
-> -E'-
o co
O
ro
Ln
O XJ
S s o
N3 Ln oo o
2 2 3 2 3
o o Ο ο
Si fl T3 Ό *9ο fl Ό
NJ ь r-r* § X
n 5 δ S Ο
X o 1—> ζ ο t-1
to Η· Η·
O 3 3
3 ο ο
ro
X* X-
O
C
Z
JO ro
3 2 Я 3 3 η 3 ο ο η η Ο ο Ο η ?5
Φ Φ C φ Λ X Φ X X X X X X X 04
to to to ΓΟ to to ο to Μ
η η η η η *0 1-· η Ο
X Ζ“4 X X X ο X X
to 3 ο ro to χ to to
Ο φ X 21 ►fl Φ Ο Ο
X η 2 X X ►5» X
Η X Φ 4 φ
η to to I—1
X ο
to X
χ> 1 ΤΧ φ CJ 1 X Ф X X X X X X X X X X X X GJ 1 3 ro X Ό
_J —i mJ J mJ mJ —» mJ __| 40 —1 Ό H 3
to to o mJ mJ mJ £> £- Xs Ln o O' 00 X> 40 Η Ό
ro o 04 Ό Ln o O —j X* —· 04 1 4© 1 00
1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 40 1 Ό 1 O
—i —л mJ —i mJ mJ mJ —J mJ —J -o mJ Ln —. O
го ro o mJ mJ —i X* X* X* o 00 40
CJ —i Oo 00 ό —4 -1 LJ Ln 00 40 <O
z—s. 4>-\ /-Ч z—4 zn
LJ Ln LJ LJ LJ LJ u X>
to to to ro to 00 40 CO
4/ 4Z 4mZ \z NJ
/^4 Z-N. /N Z4 Z—4
LA X- Ln Ln LA X* X>
CJ 04 O mJ O 40 40
4Z SmZ NmZ Nm* N«Z
LJ to
Таблица 7 (продължение)
N3 N5 NJ —J *—* —* —·
O O o 40 \D 40 40
ro o 40 00 Ό O'
Co •Ό Ln Ln Co NJ Ln
00 σ> 40 O' ^4 00 40
Co 00 GJ СЛ Co ro GJ
40 X* CO —* ro -P*
> KO 4 O' j> Ό
СЛ o o Ln Ln o o
, ro Co . ro -o
X> co o Ό 00 X- o
Ln —i . VO X> kO Co чО ro 40 □ p ro X
4 Ό Ln co ^4 o
Ln Ln 40 4 ro
СЛ GJ Ln GJ O' X
Ln O' ro 4>
vO Ό 40 M
o Ln O LH cn o
ro co NJ
X* to ro X*
2 3 5S 2 3 25 □ ГО H rr зГО 3
£ o ° O •2 ο S H· S s* s з· a
ti Д.З θ·^ οΈ. Χ3 ьи ад ©2. 3 ТД S ro P l_|, o§ □ ТЗ 3 ο X o Ό 5 Ό
§ з· ь □* bi 3* ЬР* S 3 s 3 s 3 a
s o s ο s 0 So » 3· Θ· O ti H-f
i o 3* S LJ ο SC t ι o ~ a g* §£ S л a 3 4—· 3
u H· Η· 3· H· O 3· s O 3· O
3 3 3 3 3 a 3- 3
o Ο ο o O o o o
I—1
3·
3
O
Cl Ο ο
X X X o Cl 2
NJ NJ NJ Cl X X ro
n Ο η 35 NJ NJ
Х-Ч X X NJ n n
o Ζ\ Z4 X X
X ο ο GJ NJ NJ
V-Z X X O o o
2 *·ζ 4/ 35 X X
ro Μ 3
NJ ГГ Λ
X gro 3 5 Ν» ГО NJ — —1
H· s w o O 2 ι 3 1
ГО o X 2. з| 33 sx> X
ro *o ro го з ro 3? C rr _TO
3 S T-h 3 § g 3
3- 5 3· a Ο 1 3*3· S 3 ro
<x X a a t-*T з·^ й 0 NJ
H· o H· 0 3· a 0.1-1 S ι-1
3 3 3 s η· ι a H*
o o O“g 3 - ь X
° 45 1 3·
S 1— 3
tl a a t-1
2 X W§ CJ CJ ro
ro C X X O'
NJ NJ
n n
X X
NJ NJ
o o
X X
X X X X X CO X n> X X -C~ 2 ro F-Нй X ro
—1 -J 40 co 00 —> η 3
Co X- co o 40 o> Ln —» —1 O' ч ГО
to ro •*4 KO Ln 1 1 1 CO X* O'
1 | 1 1 1 —1 00 -4 1 1 O
—J —j —* —> —ί O •4 ok —* —u n
CO —л X* X- o —j —1 Ok sz1
co CO oo o *4 OK Ό
x—4 Z*4 Z-*4 Ζ-N Z*4 .Z-N. z—4 ω ft5 Z
LH 4> CO Ln Ln X* LO GJ co co M* o\ O
σν X* 4> ro 00 OK 00 NJ ro oo o rr
4/ x_z ’Ч-*’ </ 4.Z s«z 4Z vz· sz is o ω
z-> Z“*4 Z4 z-> z^k Z»4 zs И co
СЛ cn GO GO LA Ln Ln zr
Lrt o ro ro LH X* —» X
\z> 4«Z s/ N^* ’^Z
LH Ln J Ln
Получаване на А. 6-метил-2-морфолинанилин /9,6 g/ в диоксан /25 ml/ и вода /100 ml/ взаимодейства с тиофосген /5,7 ml/ при 0°С в продължение на 30 min и при стайна температура в продължение на 3 h. Получава се 6-метил-2-морфолинфенил изотиоцианат във формата на масло.
6-метил-2-морфолинфенил изотиоцианат /8,8 g/ взаимодейства с 33 % алкохолен амонячен разтвор /60 ml/ при стайна температура в продължение на 5 h. Получава се 1-/6метил-2-морфолинфенил/тиокарбамид /9 g/ във формата на бледожълто твърдо вещество, т.т 199°С, което прекристализира от 1:1 смес от етилацетат и хексан.
Смес от 1-/6-метил-2-морфолинфенил/ тиокарбамид /9 g/ и метилйодид /2,5 ml/ в сух ацетон /100 ml/ се загрява под обратен хладник при 90-95°С в продължение на 2,5 h, получава се 2-метил-1-/6-метил-2-морфолинфенил/-2-тиоизокарбамид хидройодид.
Получаване на В. Разтвор от Ν,Ν-бис/
2-метоксиетил/-бензол-1,2-диамин /7,5 g/ в диоксан /10 ml/ се прибавя към смес от тиофосген /4 ml/ и вода /60 ml/, охладена до 0°С. Температурата на сместа се повишава до тази на околната среда и сместа се разбърква в продължение на 4 h. Прибавя се ледена вода /50 ml/ и сместа се екстрахира с етер /3 х 20 ml/. Екстрактът се промива с вода /50 ml/ и солен разтвор /50 ml/, изсушава се и се изпарява, получава се остатък, който се загрява при 45°С под вакуум 100 mm Hg. Получава се 2-/бис/
2-метоксиетил/амино/фенил/изотиоцианат във формата на масло.
Наситен разтвор на амоняк в етанол 40 ml се прибавя в продължение на 40 min към смес от 2-/бис/2-метоксиетил/амин/фенил изотиоцианат /7,5 g/ и етанол /10 ml/, който е охладен до 10°С. Сместа се разбърква при 0°С в продължение на 8 h и без охлаждане за 16 h. Разтворителят се отстранява чрез изпаряване и остатъкът се пречиства чрез хроматография през колона с двуалуминиев триокис, елуирана с 1:4 смес от етилацетат и хексан, после с 1:1 смес от етилацетат и хексан, получава се 1-/2-/бис/2-метоксиетил/амин/фенил/тиокарбамид /т.т.118-119°С/.
Смес от 1-/2-/бис/2-метоксиетил/амин/ фенил/тиокарбамид /5 g/, метил йодид /1,4 ml/ и ацетон /25 ml/ се загрява при 40° в продължение на 2 h. При отстраняване на разтворителя се получава остатък, който се разтваря в етер. Получава се 2-метил-1-/2-/бис/2-метоксиетил/амин/фенил/-2-тиоизокарбамид хидройодид /т.т. 111-112°С/.
Получаване на С. Разтвор на 2-тиаморфолинанилин /14,6 g/ в диоксан /10 ml/ се прибавя в продължение на 15 min към смес от тиофосген /8,77 ml/ и вода /120 ml/, охладена до 0°С. Сместа се разбърква, температурата й се повишава до тази на околната среда, разбърква се 4 h и се прибавя лед/вода /200 ml/. Сместа се екстрахира с етер /2 х 100 ml/ и екстрактите се промиват с вода /50 ml/, после със солен разтвор /100 ml/ и разтворителят се отстранява чрез изпаряване, получава се остатък, който се загрява при 40-45°С под вакуум /100 mm Hg/ в продължение на 2 h, получава се 2-тиаморфолинфенил изотиоцианат /т.т. 55-56°С/.
%-ен воден амонячен разтвор /100 ml/ се прибавя към смес от 2-тиаморфолинфенил изотиоцианат /14 g/ и етанол /40 ml/ при 10°С. Сместа се разбърква при 30°С в продължение на 24 h, после се охлажда до 10°С. 1-/2-тиаморфолинфенил/тиокарбамид се събира чрез филтруване, промива се с вода /100 ml/ и се изсушава /т.т. 170-171°С/.
Смес от 1-/2-тиаморфолинфенил/тиокарбамид /12,6 g/, метил йодид /7,1 g/ и ацетон /60 ml/ се загрява при 90-95°С в продължение на 2,5 h. Разтворителят се отстранява чрез изпаряване и остатъкът се изсушава под вакуум /5 mm Hg/. Получава се 2-метил-1 -/2-тиаморфолинфенил/-2-тиоизокарбамид хидройодид /т.т. 176-177°С/.
Получаване на D. Бензоилизотиоцианат /10 ml/ се прибавя в продължение на 30 min към смес от 2-/1-пиролидинил/анилин /10,6 g/ и дихлорметан /30 ml/. Сместа се разбърква при 30°С в продължение на 4 h. Разтворителят се отстранява чрез изпаряване и остатъкът се изсушава под вакуум /5 mm Hg/ в продължение на 30 min и се разтваря в етер. 3-бензоил-1-/2/1-пиролидинил/фенил/тиокарбамид се събира чрез филтруване, промива се с етер и се изсушава /т.т. 172-173°С/.
Смес от З-бензоил-1 -/2-/1 -пиролидинил/фенил/тиокарбамид /18,1 g/, натриев хидроксид /5 g/ и вода /50 ml/ се загрява при 90-95°С в продължение на 4 h. Прибавят се лед и после 50 %-на солна киселина. Сместа се филтрува и филтратът се третира с наситен разтвор на натриев бикарбонат до рН 8. Чрез филтруване се събира 1-/2-/1-пиролидинил/ фенил/тиокарбамид, промива се с вода и се изсушава /т.т. 185-186°С/.
Смес от 1-/2-/1-пиролидинил/фенил/тиокарбамид /12,2 g/, ацетон /100 ml/ и метанол 20 ml/ се загрява до 90-95°С. Прибавя се метилйодид /8,36 g/ и сместа се загрява под обратен хладник в продължение на 3 h. Разтворителят се отстранява чрез изпаряване, получава се остатък, който се изсушава под вакуум /5 mm Hg/. Получава се 2-метил-1-/2-/1-пиролидинил/фенил/-2-тиоизокарбамид хидройодид /т.т. 139-141°С/.
Получаване на Е. Взаимодействие на 5метил-2-морфолинанилин /20 g/ в диоксан /80 ml/ и вода /200 ml/ при 0°С в продължение на 30 min и при стайна температура в продължение на 2 h дава 5-метил-2-морфолинфенил изотиоцианат /т.т. 91-92°С/.
Взаимодействие на 5-метил-2-морфолинфенил изотиоцианат /15 g/ с 33 %-ен етанолов амонячен разтвор в продължение на 48 h при стайна температура дава 1-/5-метил-2-морфолинфенил/тиокарбамид във формата на бледожълто твърдо вещество /т.т. 181-182°С/.
Смес от 1-/5-метил-2-морфолинфенил/ тиокарбамид /14 g/, метилйодид /7,9 g/ в метанол /50 ml/ се загрява под обратен хладник в продължение на 2 h. Получава се 2-метил-1/ 5-метил-2-морфолинфенил/-2-тиоизокарбамид хидройодид във формата на бледожълто твърдо вещество, т.т. 157-159°С.
Получаване на F. Смес от 2-метил-1-/ 2-аминфенил/пиролидин /9,1 g/ и бензоилизотиоцианат /9,2 g, 7,7 ml/ и дихлорметан / 100 ml/ се разбърква при стайна температура в продължение на 8 h и се оставя да престои една нощ. При отстраняване на разтворителя и разтваряне на получения продукт в етер се получава 1 -бензоил-3-/2-метил-1 -пиролидинил/фенил/тиокарбамид /т.т. 105-106°С/.
Смес от 1-бензоил-3-/2-/2-метил-1-пиролидинил/фенил/тиокарбамид /9 g/, натриев хидроксид /1 g във формата на гранули/ и вода /10 ml/ се загрява при 90-95°С в продължение на 48 h. Получава се 1-/2-/2-метил-1пиролидинил/фенил/тиокарбамид /т.т. 145148°С/, който се пречиства чрез колонна хроматография през силикагел, като се използва като елуент 1:1 смес от етилацетат и хексан.
Смес от 1-/2-/2-метил-1-пиролидинил/ фенил/тиокарбамид /3,4 g/ и метилйодид /2,1 g/ в ацетон /60 ml/ се загрява при 9095°С в продължение на 3 h и разтворителят се отстранява, получава се 2-метил-1-/2-метил-1 -пиролидинил/фенил/-2-тиоизокарбамид хидройодид /3,7 g/ във формата на гъсто масло.
Получаване на G. Разтвор от 2-пиперидинанилин /17,6 g/ в диоксан /100 ml/ се прибавя в продължение на 25 min към смес от тиофосген /10,2 ml/ и вода /200 ml/, която е охладена до 0°С. Температурата на сместа се оставя да се повиши до тази на околната стена и сместа се разбърква в продължение на 4 h. Прибавят се лед /200 g/ и вода /200 ml/ и сместа се екстрахира с етер /6 х 50 ml/. Смесените екстракти се промиват с вода /100 ml/ и солен разтвор /100 ml/, изсушават се и се изпаряват, получава се остатък, който се пречиства чрез хроматография през силикагелна колона елуирана с хексан, получава се 2пиперидинфенил изотиоцианат във формата на масло.
%-ен воден амонячен разтвор /60 ml/ се прибавя към смес от 2-пиперидинфенил изотиоцианат /12 g/ и етанол /25 ml/, охладен до 10°С. Сместа се разбърква при 30°С в продължение на 24 h , после се охлажда до 10°С. Чрез филтруване се събира 1-/2-пиперидинфенил/тиокарбамид, промива се с вода и се изсушава /т.т. 143-145°С/.
Смес от 1-/2-пиперидинфенил/тиокарбамид /10,1 g/, метил йодид /5,35 g/ и метанол /50 ml/ се загрява при 50-55°С в продължение на 2 h. Разтворителят се отстранява чрез изпаряване и остатъкът се изсушава под вакуум /5 mm Hg/, получава се 2-метил-1-/ 2-пиперидинфенил/-2-тиоизокарбамид хидройодид /т.т.160-162°С/.
Получаване на Н. От взаимодействие на 6-метил-2-пиперидинанилин /6,4 g/ в диоксан /20 ml/ и вода /65 ml/ с тиофосген /5,7 g/ при 0°С в продължение на 30 min и при стайна температура в продължение на 2 h се получава 6-метил-2-пиперидинфенил изотиоцианат във формата на масло.
Взаимодействие на 6-метил-2-пиперидинфенил изотиоцианат /6,8 g/c 25 %-ен воден амонячен разтвор /65 ml/ в етанол /20 ml/ в продължение на 8 h при стайна температура дава 1-/6-метил-2-пиперидинфенил/ тиокарбамид във формата на бледожълто твър до вещество /т.т. 197-198°С/.
Смес от 1-/6-мстил-2-пиперидинфенил/ тиокарбамид /7 g/ и метилйодид /4,38 g/ в сух метанол /100 ml/ се загрява под обратен хладник в продължение на 3 h. Получава се 2метил-1-/6-метил-2-пиперидинфенил/-2-тиоизокарбамид хидройодид във формата на бледожълто твърдо вещество /т.т. 204-2050С/.
Пример 203. Смес от 2-метил-1-/2-морфолинфенил/-2-тиоизокарбамид хидройодид /
3.8 g, получен както е описано в пример 166/, 2-метилетилендиамин /2,2 g/ и етанол /45 ml/ се загрява под обратен хладник в продължение на 8 h. Получава се твърдо вещество, което прекристализира от етилацетат до 4-/2-/4-метил-2-имидазолидинилиденамин/фенил/морфолин /т.т.173-174°С/.
Пример 204. Смес от 2-метил-1-/2-морфолинфенил/-2-тиоизокарбамид хидройодид / 7,6 g, получен както е описано в пример 166/, 1,2-диметилетилендиамин /5,3 g/ и етанол /90 ml/ се загрява под обратен хладник в продължение на 70 h. Получава се твърдо вещество, което прекристализира от еталацетат до 4-/2-/ 4,5-диметил-2-имидазолидинилиденамин/фенил/морфолин /т.т. 142-143°С/.
Пример 205. Етиленоксид, получен от 2-хлоретанол /36 g/ и калиев хидроксид във формата на гранули /20 g/ в метанол /60 ml/ взаимодействат с 1,2-диметилетилендиамин /22,6 g/ в метанол /50 ml/ при -15°С. Получава се М-/2-хидроксиетил/-1,2-диметилетилендиамин във формата на безцветна течност т.к.89-91°С при 1 mm Hg.
Смес от 2-метил-1-/2-морфолинфенил/ -2-тиоизокарбамид /12,5 g/ и И-/2-хидроксиетил/-1,2-диметилетилендиамин /8 g/ в сух етанол /150 ml/ се загрява под обратен хладник при 90-95°С в продължение на 6 дни. Получава се тъмнокафяво масло, което се пречиства чрез колонна хроматография през неутрален двуалуминиев триокис /250 g/, като се използва 1:9 смес от дихлорметан и хексан. Получава се 4-/2-/4,5-диметил-1-/2-хидроксиетил/-2-имидазолидинилиденамин/фенил/ морфолин във формата на безцветно твърдо вещество /т.т.108-109°С/, което прекристализира от хексан.
Пример 206. Смес от 2-метил-1-/2-/морфолинфенил/-2-тиоизокарбамид хидройодид /
3.8 g, получен както е описано в пример 166/, №-изопропил-2-метил-1,2-пропандиамин /3,95 g/ и етанол /45 ml/ се загрява под обратен хладник в продължение на 28 h до получаване на масло, което се пречиства чрез колонна хроматография през неутрален двуалуминиев триокис, като се използва дихлорметан като елуент. Полученото масло /1,5 g/ се разтваря в метанол /10 ml/ и към разтвора се прибавя мравчена киселина /0,5 g/. Получава се 4-/2/1 -изопропил-4,4-диметил-2-имидазолидинилиденамин/фенил/морфолин монофумарат / т.т.206-208°С/, който прекристализира от 1:3 смес от метанол и етер.
Пример 207. Смес от 2-метил-1-/2-морфолинфенил/-2-тиоизокарбамид хидройодид /3,8 g, получен по метода, описан в пример 166/, 3-метиламинпропиламин /2,6 g/ и абсолютен етанол /40 ml/ се загрява под обратен хладник в продължение на 6 h. Получава се твърдо вещество, което прекристализира от етер до 4-/2-/1-метилперхидропиримидин-2илиденамин/фенил/морфолин /т.т.138-139°С/
Пример 208. Смес от 2-метил-1-/2-морфолинфенил/-2-тиоизокарбамид хидройодид /7,6 g/ и 1,4-диаминбутан /5,3 g/ в етанол /150 ml/ се загрява под обратен хладник в продължение на 60 h. Получава се бяло твърдо вещество /т.т.135°С/, което прекристализира от етилацетат. Твърдото вещество /2,7 g/ се разтваря в метанол /20 ml/ и се третира с мравчена киселина. Получава се 2-/2-морфолинфенилимин/-1,3-диазоциклохептан фумарат /т.т. 220 - 222°С/, който прекристализира от 1:1 смес от метанол и етер.
Пример 209. Смес от 2-метил-1-/2-морфолинфенил/-2-тиоизокарбамид хидройодид / 1 g/, диметиламин /1 ml във формата на 33 %ен разтвор в етанол/ и етанол /2 ml/ се държи при температурата на околната среда 48 h. После сместа се охлажда в ледена баня. Полученото твърдо вещество се отделя чрез филтруване, третира се с разреден воден разтвор на натриев хидроксид /5 ml/ и получената смес се екстрахира с дихлорметан /2 х 50 ml/. Екстрактът се промива със солен разтвор, изсушава се и разтворителят се отстранява чрез изпаряване. Получава се 1,1-диметил-2-/2-морфолинфенил/гуанидин /т.т.143-144°С/, който прекристализира от хексан.
Пример 210. Разтвор на 4-/2-аминфенил/морфолин /5,3 g/ в дихлорметан /25 ml/ се третира с метил изотиоцианат /3,2 g/ и сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 36 h. Получава се 1-/2-морфолинфенил/-3-метилтиокарбамид /т.т. 115116°С/, който е прекристализирал от 4:1 смес от етилацетат и хексан.
Смес от 1-/2-морфолинфенил/-3-метилтиокарбамид /5 g/ и метилйодид /2.8 g/ в ацетон /30 ml/ се нагрява под обратен хладник в продължение на 4 h. Получава се 2-метил-1-/ 2-морфолинфенил/-3-метил-2-тиоизокарбамид хидройодид /т.т. 163-164°С/, прекристализирал от 1:3 смес от метанол и етер.
Смес от 2-метил-1-/2-морфолинфенил/ -З-метил-2-тиоизокарбамид хидройодид /3,9 g/ и 33 %-ен метиламин в разтвор от абсолютен етанол /40 ml/ се загрява в продължение на 28 h при 50-55°С. Получава се 1,3-диметил-2/2-морфолинфенил/гуанидин, прекристализирал от хексан /т.т. 137-138°С/.
Пример 211. Смес от 2-метил-1-/2-морфолинфенил/-З-метил-2-тиоизокарбамид хидройодид /3,9 g, получен както е описано в пример 210/ и диметиламин /25 ml, във формата на 33 %-ен разтвор в етанол/ се държи при температурата на околната среда в продължение на 25 дни. При отстраняване на разтворителя, се получава остатък, който се пречиства чрез хроматография през колона с двуалуминиев триокис, като се използва 1:49 смес от метанол и дихлорметан като елуент. Полученото твърдо вещество се разтваря в метанол и се третира с мравчена киселина. Получава се 1,3,3-триметил-2-/2-морфолинфенил/гуанидин монофумарат /т.т.192-194°С/, който прекристализира от 1:2 смес от метанол и етер.
Пример 212. От взаимодействие на 2-морфолинфенил изотиоцианат /3,3 g/ с етил-амин, получен от етиламин хидрохлорид /12,18 g/ и натриев метилат /получен от натрий /3,5 g/ и метанол /100 ml// се получава 1-етил-3-/2морфолинфенил/тиокарбамид /т.т.118-120°С/, който прекристализира от 1:1 смес от етилацетат и хексан.
Смес от 1-етил-3-/2-морфолинфенил/тиокарбамид /3,2 g/ и метилйодид /2 g/ в ацетон /25 ml/ се загрява под обратен хладник в продължение на 4 h. Получава се 2-метил-Зетил-1 -/2-морфолинфенил/-2-тиоизокарбамид хидройодид във формата на бледожълто твърдо вещество /т.т.170-182°С/, прекристализирал от ацетон.
Смес от 2-метил-3-етил-1-/2-морфолин фенил/-2-тиоизокарба.мид хидройодид /6 g/ и 33 %-ен метиламин в разтвор от абсолютен етанол /250 ml/ се загрява първоначално в продължение на 24 h при 45°С, после се оставя при стайна температура в продължение на 14 дни. Получава се 1-етил-2-/2-морфолинфенил/-3-метилгуанидин във формата на безцветно твърдо вещество /т.т.118- 119°С/, прекристализирало от хексан.
Пример 213. Натрий /23 g/ се прибавя към етанол /300 ml/ и полученият разтвор от натриев етилат взаимодейства с етиламин хидрохлорид. Получава се разтвор от етиламин, който се разбърква при стайна температура в продължение на 30 дни с 2-метил-
3- етил-1 -/2-морфолинфенил/-2-тиоизокарбамид хидрохлорид /6 g, получен както е описано в пример 212/. Получава се 1,3-диетил2-/2-морфолинфенил/гуанидин /т.т. 101 102°С/, прекристализирал от хексан.
Пример 214. От взаимодействие на 4-/ 2-/1 -/2-хидроксиетил/-2-имидазолидинилиденамин/фенил/морфолин /3 g, получен както е описано в пример 175/ в дихлорметан /20 ml/ с оцетен анхидрид /0,86 g/ се получава
4- /2-/1- / 2-ацетилоксиетил / - 2-имидазолидинилиденамин/фенил/морфолин /т.т.89-91 °C/ , прекристализирал от хексан.
Пример 215. От взаимодействие на 4-/ 2-/1-/2-хидроксиетил/-2-имидазолидинилиденамин/морфолин /2,9 g, получен както е описано в пример 175/ в дихлорметан /60 ml/ с бензоен анхидрид /2,4 g/ в присъствието на сух триетиламин /2 ml/ и 4-диметиламинпиридин /50 mg/ се получава масло, което се пречиства чрез хроматография през колона с двуалуминиев триокис, като се използва дихлорметан като елуент. Получава се 4-/2-/1-/ 2-бензоилоксиетил/-2-имидазолидинилиденамин/фенил/морфолин /т.т.92-94°С/, прекристализирал от 1:1 смес от етилацетат и хексан.
Пример 216. Разтвор на 4-/2-аминфенил/морфолин /5,8 g/ в дихлорметан /60 ml/ се третира с п-бутил изотиоцианат /5 g/ и сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 4 дни. Получава се 1-/пбутил/-3-/2-морфолинфенил/тиокарбамид във формата на бледожълто твърдо вещество / т.т.105°С/.
Смес от 1-/п-бутил/-3-/2-морфолинфенил/тиокарбамид /5,8 g/ и метилйодид /3,1 g/ в ацетон /25 ml/ се загрява под обратен хладник в продължение на 4 h. Получава се 2метил-3-/п-бутил/-1 -/2-морфолинфенил/-2тиоизокарбамид хидройодид във формата на безцветно твърдо вещество, т.т.154-156°С.
Смес от 2-метил-3-/п-бутил/-1-/2-морфолинфенил/-2-тиоизокарбамид хидройодид / 4,0 g/ и 33 %-ен метиламин в абсолютен етанол /200 ml/ се загрява първоначално в продължение на 24 h при 45°С, после се оставя при стайна температура в продължение на 21 дни. Получава се 1-/п-бутил/-2-/2-морфолинфенил/-3-метил-гуанидин във формата на масло, което разтворено в метанол /25 ml/ при третиране с мравчена киселина /0,7 g/ дава безцветно твърдо вещество, прекристализирало от 1:1 смес от метанол и етер. Получава се
1- /п-бутил/-2-/2-морфолинфенил/-3-метилгуанидин монофумарат /т.т.170-172°С/.
Пример 217. Смес от 2-метил-1-/2-пиперидин/фенил/-2-тиоизокарбамид хидройодид /7,5 g, получен както е описано в получаването на G/, 2-метоксиетиламин /2 ml/ и етанол /40 ml/ се разбърква при температурата на околната среда в продължение на 20 дни. При отстраняване на разтворителя, се получава остатък, който се разтваря в метанол и се третира с мравчена киселина, получава се 1 -/2-метоксиетил /-2-/2-пиперидинфенил/гуанидин хемифумарат /т.т.218-220°С/, прекристализирало от 1:2 смес от метанол и етер.
Пример 218. Смес от 2-метил-1-/2-морфолинфенил/- 2-тиоизокарбамид хидройодид / 1,7 g/, получен както е описано в пример 166,
2- метилтиоетиламин /1,8 g/ и етанол /25 ml/ се загрява при 90-95°С в продължение на 22 h.Получава се 1-/2-метилтиоетил/-2-/2-морфолинфенил/гуанидин /т.т.115-116°С/, прекристализирал от хексан.
Пример 219. Смес от 2-метил-1-/2-морфолинфенил/-2-тиоизокарбамид хидройодид / 7,6 g/, 2-метоксиетиламин /2 ml/ и етанол / 45 ml/ се разбърква при температурата на околната среда в продължение на 14 дни. Получава се 1-/2-метоксиетил/-2-/2-морфолинфенил/ гуанидин /т.т. 125-128°С/прекристализирал от 1,2-диметоксиетан и превърнат в неговата фумаратна сол /т.т. 136-1380С7 прекристализирала от 1:2 смес от метанол и етер.
Пример 220. Смес от 2-метил-1-/2-морфолинфенил/-З-метил-2-тиоизокарбамид хидройодид /7,8 g, получен както е описано в пример 210/, п-пропиламин /1,3 g/ и етанол /50 ml/ се разбърква при температурата на околната среда в продължение на 45 дни. Получава се масло, което се пречиства чрез хроматография през колона с неутрален двуалуминиев триокис, като се използва 1:99 смес от метанол и дихлорметан като елуент. Полученото масло се разтваря в метанол и се третира с мравчена киселина, получава се 1-/п-пропил/ -2-морфолинфенил/-3-.метилгуанидин монофумарат /т.т.187-1880Су прекристализирал от 1:2 смес от метанол и етер.
Пример 221. Смес от 2-метил-1-/2-морфолинфенил/-3-метил-2-тиоизокарбамид хидройодид /3,9 g, получен както е описано в пример 210/, 2-метоксиетиламин /0,82 g/ и етанол /25 ml/ се съхранява при температурата на околната среда в продължение на 3 месеца. Получава се масло, което се разтваря в метанол и се третира с мравчена киселина. Получава се 1-метил-2-/2-морфолинфенил/-3-/2метоксиетил/гуанидин монофумарат /т.т. 1581600С7, прекристализирал от 1:2 смес от метанол и етер.
Пример 222. Смес от 2-метил-1-/2-морфолинфенил/-3-метил-2-тиоизокарбамид хидройодид /7,86 g, получен както е описано в пример 210/, циклопентиламин /2,9 g/, безводен натриев карбонат /6,36 g/ и етанол /100 ml/ се загрява в съд от неръждаема стомана под налягане в маслена баня при 1100С в продължение на 24 h. Реакционната смес се охлажда, филтрува се и разтворителят се отстранява частично. Остатъкът се излива върху лед и получената смес се екстрахира с дихлорметан. Екстрактът се изпарява, филтрува се и разтворителят се отстранява. Получава се остатък, който се третира с мравчена киселина до 1-циклопентил-2-/2-морфолинфенил/-
3-метилгуанидин монофумарат /т.т. 2200С/, прекристализирал от 1:1 смес от метанол и етер.
Пример 223. Смес от 2-метил-1-/2-морфолинфенил / -3 -метил-2-тиоизокарбамид хидройодид /3,9 g, получен както е описано в пример 210/, пиролидин /1 ml/ и етанол /40 ml/ се загрява под обратен хладник в продължение на две седмици. Получава се масло, което се пречиства чрез хроматография през колона с неутрален двуалуминиев триокис, елуирана с 1:1 смес от дихлорметан и хексан, после с 1:9 смес от метанол и дихлорметан. Получава се М-метил-Ь1’-/2-морфолинфенил/пиролидин43
1- карбоксамидин, който е превърнат в негова монофумаратна сол /т.т. 168-1710С7, прекристализирал от пропан-2-ол.
Пример 224. Смес от 2-метил-1-/2-морфолинфенил/-3-етил-2-тиоизокарбамид хидройодид /10 g, получен както е описано в пример 212/, п-бутиламин /2,7 g/ и третичен бутанол /75 ml/ се загрява при 90-950С в продължение на 172 h. Получава се 1-/п-бутил/-
2- /2-морфолинфенил/-3-етилгуанидин, който е превърнат в негова монофумаратна сол / T.T.159-1600C7, прекристализирал от 1:2 смес от метанол и етер.
Пример 225. От взаимодействие на 5хлор-2-морфолинанилин /2,8 g/ cn-бутил изотиоцианат /1,5 g/ в етанол /20 ml/ при стайна температура в продължение на 60 дни се получава 1 -/n-бутил/-3-/5-хлор-2-морфолинфенил/тиокарбамид /т.т. 150-152007.
Смес от 1-/п-бутил/-3-/5-хлор-2-морфолинфенил/тиокарбамид /2,6 g/, метил йодид /1,4 g/ и ацетон /20 ml/ се загрява под обратен хладник в продължение на 3 h. Получава се 2-метил-1 -/5-хлор-2-морфолинфенил/-3-/ п-бутил/-2-тиоизокарбамид хидройодид /т.т. 130-1320С7.
Смес от 2-метил-1-/5-хлор-2-морфолинфенил/-3-/п-бутил/-2-тиоизокарбамид хидройодид /3,4 g/ и 33 %-ен етанолов разтвор на метиламин /10 ml/ се съхранява при температурата на околната среда в херметизиран контейнер в продължение на осем месеца. Получава се 1,3-диметил-2-/5-хлор-2-морфолинфенил/гуанидин /t.t.145-1460Cz, прекристализирал от хексан. В тази реакция бутиламино и метилтиогрупата от изходния материал са заместени от метиламиногрупа.
Пример 226. От взаимодействие на 1-/ 2-аминфенил/пиролидин /10 g/ с метил изотиоцианат /6,3 g/ в дихлорметан /45 ml/ при стайна температура в продължение на 4 дни се получава 1-метил-3-/2-/1-пиролидинил/фенил/тиокарбамид /т.т. 125-1260С7.
Смес от 1-метил-3-/2-/1-пиролидинил/ фенил/тиокарбамид /18,5 g/ и метилйодид / 12,3 g/ и ацетон /100 ml/ се загрява под обратен хладник в продължение на 2,5 h. Получава се 2-метил-1-/2-/1-пиролидинил/фенил/-3-метил-2-тиоизокарбамид хидройодид /т.т. 1611620С'.
Смес от 2-метил-1-/2-/1-пиролидинил/ фенил/-З-метил-2-тиоизокарбамид хидройодид /14,7 g/, алиламин /4,45 g/ и етанол /65 ml/ се съхранява при температурата на околната среда в продължение на 50 дни, после се загрява под обратен хладник в продължение на 20 h. Получава се масло, което се третира с мравчена киселина до 1-алил-2-/2-/1-пиролидинил/фенил/-3-метилгуанидин монофумарат /t.t.162-1630Cz, прекристализирал от 1:2 смес от метанол и етер.
Пример 227. Разтвор на 4-/2-амин-4метилфенил/морфолин /5,7 g/ в дихлорметан /30 ml/ се третира с метилизотиоцианат /2,8 g/ и реакционната смес се съхранява при стайна температура в продължение на 6 дни. Получава се 1-метил-3-/5-метил-2-морфолинфенил/тиокарбамид във формата на безцветно твърдо вещество /т.т. 1О7ОС7.
Смес от 1-метил-3-/5-метил-2-морфолинфенил/тиокарбамид /6,4 g/ и метилйодид /3,8 g/ в ацетон /60 ml/ се нагрява под обратен хладник в продължение на 4 h до получаване на 2-метил-1-/5-метил-2-морфолинфенил/-3-метил-2-тиоизокарбамид хидройодид във формата на бледожълто твърдо вещество /Т.Т.16О-161ОС7.
Смес от 2-метил-1-/5-метил-2-морфолинфенил/-З-метил-2-тиоизокарбамид хидройодид /6 g/ и 33 %-ен метиламин в разтвор от абсолютен етанол /250 ml/ се съхранява при стайна температура в продължение на 21 дни. Получава се 1,3-диметил-2-/5-метил-2морфолинфенил/гуанидин във формата на масло, което се разтваря в метанол /60 ml/ и се третира с мравчена киселина /1,7 g/. Получава се 1,3-диметил-2-/5-метил-2-морфолинфенил/гуанидин фумарат /1,2 g/ във формата на безцветно твърдо вещество, което прекристализира от 1:1 смес от метанол и етер /т.т. 2О1-2О2ОС7.
Пример 228. Смес от 2-метил- 1-/5-метил-2-морфолинфенил/-3-метил-2-тиоизокарбамид хидройодид /8,4 g, получен както е описано в пример 227/, Г4-/2-хидроксиетил/етилендиамин /6,8 ml/ и етанол /80 ml/ се загрява под обратен хладник в продължение на 30 h. Получава се масло, което се третира с мравчена киселина в метанол до 4-/2-/1-/2хидро кси етил/-2-имидазолидинилиденамин/-
4-метилфенил/морфолин сескифумарат / Т.Т.135-1360С7.
Пример 229. Смес от 2-метил-1-/2-морфолинфенил/-3-метил-2-тиоизокарбамид /4 g, получен от хидройодидната сол, както е описано в пример 210/, калиев хидроксид /1,7 g/, ппентиламин /2,1 g/, оловен ацетат трихидрат /5,8 g/ и етанол /20 ml/ се загрява при 90950С в продължение на 40 min. Получава се масло, което се екстрахира с хексан до получаване на 1-метил-2-/2-морфолинфенил/-3-/ппентил/гуанидин, който се превръща в неговата монофумаратна сол /t.t.148-1490Cz, прекристализирала от 3:5 смес от метанол и етер.
Пример 230. Смес от 2-метил-1-/5-метил-2-морфолинфенил/-3-метил-2-тиоизокарбамид хидройодид /12,2 g, получен както е описано в пример 227/, п-бутиламин /2,4 g/ и етанол /80 ml/ се съхранява при температурата на околната среда в продължение на 4 месеца. После се прибавя оловен ацетат трихидрат /9 g/ и сместа се загрява под обратен хладник в продължение на 1 h. Получава се 1/п-бутил/-2-/5-метил-2-морфолинфенил/-3метил-гуанидин, който се превръща в неговата монофумаратна сол /t.t.1500Cz, прекристализирала от 1:2 смес от метанол и етер.
Пример 231. Взаимодействие на 6-метил-2-морфолинанилин /8,15 g/ с метил изотиоцианат /4,7 g/ в дихлорметан /50 ml/ при стайна температура в продължение на 4 дни дава N-метил-М’-/6-метил-2-морфолинфенил/ тиокарбамид /т.т. 182-1830
С/.
Смес от М-метил-1Ч’-/6-метил-2-морфолинфенил/тиокарбамид /11,5 g/, метил йодид /6,75 g/ и ацетон /100 ml/ се загрява под обратен хладник в продължение на 2,5 h. Получава се 2-метил-1-/6-метил-2-морфолинфенил/-З-метил-2-тиоизокарбамид хидройодид /т.т. 187-1880С/.
Смес от 2-метил-1-/6-метил-2-морфолинфенил/-3-метил-2-тиоизокарбамид хидройодид /17,8 g/, п-бутиламин /6,4 g/ и етанол /60 ml/ се съхранява при температура на околната среда в продължение на 60 дни. Прибавят се калиев хидроксид /2,2 g/, после оловен ацетат трихидрат /7,6 g/ и сместа се загрява под обратен хладник в продължение на 5 h. Получава се 1-/п-бутил/-2-/6-метил-2-морфолинфенил/-3-метилгуанидин, който се превръща в неговата монофумаратна сол /т.т.2032040Cz, прекристализирала от 1:2 смес от метанол и етер.
Пример 232. От взаимодействие на N-/ 2-морфолинфенил/изотиоцианат /4 g/ в етанол /10 ml/ с 33 %-ен разтвор на етанолов диметиламин /15 ml/ при 150С в продължение на 4 h се получава 1,1-диметил-3-/2-морфолинфенил/тиокарбамид /т.т. 150-1520С''.
Смес от 1,1-диметил-3-/2-морфолинфенил/тиокарбамид /7,5 g/, метил йодид /1,7 ml/ и ацетон се загрява под обратен хладник в продължение на 2 h. Получава се 2-метил-1-/ 2-морфолинфенил/-3,3-диметил-2-тиоизокарбамид /t.t.162-1630Cz.
Смес от 2-метил-1-/2-морфолинфенил/ -3,3-диметил-2-тиоизокарбамид хидройодид / 2 g/, наситен етанолов амонячен разтвор /10 ml/ и пиридин /10 ml/ се загрява при 90-950С в продължение на 19 h в херметизиран съд от неръждаема стомана. Пиридинът се отстранява чрез изпаряване при понижено налягане и остатъкът се суспендира във вода. 1,1-диметил-2-/морфолинфенил/гуанидин /т.т. 1421430С7 се събира чрез филтруване, промива се с вода, изсушава се и прекристализира от хексан.
Пример 233. Смес от 2-метил-1-/2-морфолинфенил/-2-тиоизокарбамид хидройодид /
3,8 g/, 33 %-ен етанолов разтвор на диметиламин /5 ml/ и пиридин /25 ml/ се загрява при 800С в продължение на 6 h. Пиридинът се отстранява чрез изпаряване при понижено налягане и остатъкът се третира със смес от лед и вода. Получава се 1,1-диметил-2-/2-морфолинфенил/гуанидин /t.t.142-1440Cz, прекристализирал от хексан.
Пример 234. Смес от 2-метил-1-/2-морфолинфенил/-2-тиоизокарбамид хидройодид /3,8 g/, 33 %-ен етанолов разтвор на диметиламин /5 ml/ и триетиламин /25 ml/ се загрява при 800С в продължение на 8 h. Триетиламинът се отстранява чрез изпаряване при понижено налягане и остатъкът се третира със смес от лед и вода. Получава се 1,1-диметил2-/2-морфолинфенил/гуанидин /т.т. 1411430Cz, прекристализирал от хексан.
Примери 235 до 241. Съединенията е формула I, изброени в таблица VIII,се получават чрез загряване на смес от тиокарбамид с формула XVI, в която R14e метил и R15e Н /А g/, калиев хидроксид /В g/, амин с формула H2NR6 ZC g/, оловен ацетат трихидрат /D g/ и етанол /Е ml/ при 90-950Св продължение на F h, при което се получава масло, което се разтваря в метанол и се третира с мравчена киселина. Получава се монофумаратна сол на съедине45 нията с формула I. Точката на топене на монофумаратната сол е дадена в колоната със заглавие “т.т.” и разтворителят, от който солта прекристализира, е посочен в забележките, които следват. 5
Забележки към таблица VIII /59/ сол прекристализирала от метанол.
/60/ изходният материал тиокарбамид е получен чрез взаимодействие на 4-/2-амин-4флуорфенил/морфолин /6 g/ с метил изотиоцианат /2,6 g/ в дихлорметан /50 ml/ при стайна температура в продължение на 25 дни. Получава се 1-метил-3-/5-флуор-2-морфолинфенил/тиокарбамид /т.т. 145-148ОС7.
/61 / свободната база се пречиства чрез хроматография през колона с неутрален двуалуминиев триокис, като се използва дихлорметан като елуент.
/62/ изходният материал тиокарбамид се получава чрез взаимодействие на 4-/2-амин-4метил-тиофенил/морфолин /9,5 g/ с метил изотиоцианат /3,1 g/ в дихлорметан /100 ml/ при стайна температура в продължение на 30 дни. Получава се 1-метил-3-/5-метилтио-2-морфолинфенил/тиокарбамид /т.т. 132-1ЗЗОС/.
/63/ сол прекристализирала от 1:2 смес от метанол и етер.
/64/ сол прекристализирала от пропан2-ол.
Таблица 8
Ех Пр. А В С D Е F NR.|R2 R6 R7 mp(°C) T.T. Notes Забележки
235 5.4 2.2 2.2 7.4 40 2 morpholino морфолино n-Bu 4-F 212(dec) (59)(60)
236 5.9 2.24 2.2 7.6 60 1 .5 morpholino морфолино n-Bu 4-SMe 120-122 (61)(62)(63)
237 238 5 2.2 2.9 7.6 50 2 morpholino морфолино i-Bu H 157-158 (64)
2.5 1 .1 1 3.7 20 2 morpholino s-Bu H 170(dec) (63)
239 5 2.2 2.93 7.6 50 3.5 морфолино morpholino t-Bu H 182-184 (63)
морфолино
240 5 2.2 2.3 7.6 50 4.5 morpholino allyl H 189-190 (63)
морфолино
241 3.9 1 .64 2.1 5.5 50 2.5 thiamorpholino тиаморфолино n-Bu H 162-163 (59)
Пример 242. От взаимодействие на 2морфолин-5-трифлуорметиланилин /12 g/ с тиофосген /8,6 g/ в диоксан /30 ml/ и вода /100 ml/ при 00С в продължение на 30 min, после при стайна температура в продължение на 2 h, се получава остатък, който се екстрахира с дихлорметан. Получава се 2-морфолин-5-трифлуорметилфенил изотиоцианат във формата на жълто масло.
От взаимодействие на 2-морфолин-5трифлуорметилфенил изотиоцианат /12 g/ в етанол /20 ml/ с 33 %-ен етанолов амонячен разтвор /50 ml/ при стайна температура в про дължение на 2 h се получава 1-/2-морфолин-
5-трифлуорметилфенил/тиокарбамид /т.т. 196-1970С7.
Смес от 1-/2-морфолин-5-трифлуорметилфенил/тиокарбамид /6,1 g/„ калиев хидроксид /2,2 g/, 33 %-ен етанолов разтвор на диметиламин /5,6 g/, оловен ацетат трихидрат /7,5 g/ и етанол /40 ml/ се загрява при 90-950С в продължение на 2 h. Получава се 1,1 -диметил-2-/2-морфолин-5-трифлуорметилфенил/гуанидин /t.t.132-1350Cz, прекристализирало от етилацетат и превърнат в неговата фумаратна сол /т.т.228-2300С7, прек ристализирала от 1:2 смес от метанол и етер.
Пример 243. От взаимодействие на 5циано-2-морфолинанилин /2 g/ с тиофосген /1,15 ml/ в диоксан /2 ml/ и вода /25 ml/ при ООСв продължение на 30 min, после при стайна температура в продължение на 2 h се получава остатък, който се екстрахира с дихлорметан до 5-циано-2-морфолинфенил изотиоцианат във формата на масло.
От взаимодействие на 5-циано-2-морфолинфенил изотиоцианат /2,5 g/ в етанол /10 ml/ с 25 %-ен воден амонячен разтвор /1 ml/ при стайна температура в продължение на 3 h се получава 1-/5-циано-2-морфолинфенил/тиокарбамид /t.t.193-1940Cz.
Смес от 1-/5-циано-2-морфолинфенил/ тиокарбамид /5,2 g/, калиев карбонат /8,3 g/, 33 %-ен етанолов разтвор на диметиламин /15 ml/, оловен ацетат трихидрат и етанол /25 ml/ се загрява под обратен хладник в продължение на 3 h. Получава се 1,1-диметил-2-/5-циано2-морфолинфенил/гуанидин /т.т. 125-1270Cz, който се превръща в неговата монофумаратна сол /т.т. 223-2250Cz разлагане, прекристализирала от метанол.
Пример 244. Смес от 1,1-диметил-3-/2морфолинфенил/тиокарбамид /2,65 g, получен както е описано в пример 232/, п-пропиламин /1,6 ml/, оловен ацетат трихидрат /3,8 g/, калиев хидроксид /1,2 g/ и етанол /25 ml/ се загрява под обратен хладник в продължение на 4 h. Допълнително количество п-пропиламин /1,6 ml/ се прибавя и сместа се загрява под обратен хладник в продължение на още 8 h. Реакционната смес дава остатък, който се екстрахира с етер. Екстрактът се обезцветява с въглен, филтрува се и разтворителят се отстранява. Получава се лепкаво твърдо вещество, което се разтваря в метанол /10 ml/ и се третира с мравчена киселина до получаване на 1,3ди-/п-пропил/-2-/2-морфолинфенил/гуанидин хемифумарат /т.т.212-2140С7, прекристализирал се от 1:2 смес от метанол и етер.
Пример 245. Смес от 1,1-диметил-3-/2морфолинфенил/тиокарбамид /2,65 g, получен както е описано в пример 232/, оловен ацетат трихидрат /3,8 g/, наситен етанолов амонячен разтвор /25 ml/, калиев хидроксид /1,12 g/ и етанол /20 ml/, се загряват при 90
950С в херметизиран съд от неръждаема стомана в продължение на 5 h. Реакционната смес се филтрува и твърдото вещество, което се събира, се промива с етанол. Промивните води се прибавят към филтрата и обемът му се намалява чрез изпаряване. Прибавя се лед и полученото твърдо вещество се събира чрез филтруване, промива се с вода и се изсушава. Получава се 1,1-диметил-2-/2-морфолинфенил/гуанидин /t.t.I41-1420Cz, който прекристализира от хексан.
Примери 246-269. От взаимодействие на съединение с формула VII във формата на неговата хидрохлоридна сол /К g/ и съединение с формула NC-NR5R6 yL g/ в m-крезол /М ml/ при 90-950С в продължение на h се получават съединенията, посочени в таблица IX.
Забележки към таблица IX Забележки /32/, /38/, /44/ и /45/ имат значенията, посочени в предните таблици.
/65/ взаимодействие проведено при 1100С /66/ продуктът е изолиран във формата на неговата монофумаратна сол, прекристализирала от 1:1 смес от метанол и етер.
/67/ взаимодействие, проведено при 90950Св продължение на 8 h, после при 1151200Св продължение на 4h.
/68/ взаимодействие, проведено при 120-1250С /69/ реакционната смес се загрява при 90-950Св продължение на 9 h, после при 1200С в продължение на 21 h.
/70/ реакционната смес дава масло, което се екстрахира с кипящ хексан, при което се получава свободна база, която се превръща в нейната монофумаратна сол, която прекристализира от 1:3 смес от метанол и етер.
/71/ реакционната смес дава масло, което се екстрахира с хексан. Получава се свободна база във формата масло, което се пречиства чрез хроматография през колона с неутрален двуалуминиев триокис, като се използват последователно следните елуенти: хексан, 1:1 смес от дихлорметан и хексан, дихлорметан и 1:99 смес от метанол и дихлорметан, получава се база, която се превръща в нейната монофумаратна сол, прекристализирала от 2:7 смес от метанол и етер.
Таблица 9
к L М N NR^ R5 *6 R7 тр(°С) т.т. Notes Забележки
6.4 1.8 25 3.5 morpholino морфолино н Н Н 189 (44)
19.2 9.45 80 5 morpholino Ме Ме Н 215-216 (45)
7.4 5.5 25 5.5 морфолино morpnolino морфолино morpnolino Ме Ме 4-Ме 122-123 (32)
10.8 5 45 10 Ме Ме З-Ме 230-231 (45)(65)
морфолино
7.3 3.54 50 42 morpnolino морфолино Ме Ме 5-С1 152 (44)
7.2 3.54 50 50 morpholino морфолино morpnolino Ме Ме 6-С1 190-192 (45)
6.3 2.7 25 18 Ме Ме 4-ОМе 220 (45)
морфолино
6.8 4.25 40 18 morpholino Ме Ме 4-SMe 220(dec)(45)
морфолино (разл.)
5.7 2.93 25 6 morpnolino морфолино Ме Ме 5-Ме 225-226 (45)
4.9 2.1 25 9 morpholino морфолино Ме Ме 4-Et 217-218 (45)
5.4 5.4 40 20 morpholino Ме Ме 4-CH«SMe 198-200 (38)
морфолино z
8.6 5.9 30 15 morpholino морфолино Et Et Η 193-194 (45)
8.6 6.7 40 8 morpholino морфолино morpholino Ме Ви Η 187-188 (45)
8.1 8.8 50 - (СН ,),ОМе (СН9) «ОМе Η 160-162 (66)(67)
морфолино ζ
6.5 5 20 7 morpholino - (СН2)2О(СН2) 2- Η 202-203 (45)
морфолино
10.2 6.8 40 12 morpholino морфолино -(СН2)А- Η 237-238 (45)
10.6 5.25 30 16 piperidino Ме Ме Η 189-190 (68)(45)
8.2 4.3 40 пиперидино pyrrolidinyl . Ме Ме Η 201-202 (45)(69)
пиролидинил
4.6 2.1 25 1 thiamorpholino 1 Ме Ме Η 209-210 (45)
тиаморфолино
4.5 2.3 50 6 NMe 2 Me Me H 188 (70)
4.33 1 .75 10 8 N(Me)CH2CH2OMe Me Me H 162-163 (71)
11.38 3.52 20 8 4-methyl-1- Me Me piperazinyl 4-метил-1 -пиперазинил H 205-206 (38)
7 5.5 25 10 piperidino пиперидино (сн2)2О(сн2)2- H 208-209 (68)
7.5 5.8 25 13 morpholino морфолино -(сн2)5- H 216-217 (45)
Пример 270. Смес от 4-/2-аминфенил/ морфолин хидрохлорид /2,1 g/ и Ν,Ν-диметилцианамид /7 ml/ се загрява под азот при 165-1700Св продължение на 12 h. Реакционната смес се охлажда до 100С и получената утайка се събира чрез филтруване, промива се с етер и се разбърква с 40 %-ен воден разтвор на натриев хидроксид. Получената смес се екстрахира с дихлорметан и екстрактът се промива със солен разтвор и се изсушава. При отстраняване на разтворителя се получава остатък, който е прекристализирал от хексан до 1,1 -диметил-2-/2-морфолинфенил/гуанидин /Т.Т.144-1450С7.
Пример 271. Смес от 4-/2-амин-4-метоксикарбонилфенил/морфолин /2,7 g/, Ν,Νдиметилцианамид /1 g/ и m-крезол /15 ml/ се загрява при 90-950Св продължение на 10 h. Прибавя се лед и реакционната смес се подкислява до рН 4 чрез прибавяне на 2N солна киселина и получената смес се екстрахира с етер. Водният слой се охлажда, прави се базичен до рН 8 чрез прибавяне на твърд натриев бикарбонат, после се екстрахира с дихлорметан. Екстрактът се изсушава и разтворителят се отстранява. Получава се маслен остатък, който се пречиства чрез хроматография през колона с неутрален двуалуминиев триокис елуиран с 1:99 смес от метанол и дихлорметан. Получава се 1,1-диметил-2-/5-метоксикарбонил-2-морфолинфенил/гуанидин /т.т. 1521540С/.
Пример 272. 1-/2-морфолинфенил/тиокарбамид /10,6 g/ се суспендира в кипяща вода /80 ml/ и разтвор от калиев хидроксид /25,2 g/ в гореща вода /70 ml/ се прибавя към суспензията. Сместа се загрява до 900С и към нея се прибавят аликвотни части от горещ разтвор на оловен ацетат трихидрат /17,5 g/ във вода /80 ml/, после сместа се загрява под обратен хладник в продължение на 10 min, охлажда се до температурата на околната среда. Сместа се филтрува и филтратът се подкислява с оцетна киселина до рН 6. Полученото твърдо вещество се отделя чрез филтруване, промива се с вода и прекристализира от етилацетат, получава се 1Ч-/2-морфолинфенил/цианамид /t.t.175-1760Cz.
М-/2-морфолинфенил/цианамид /2 g/ се загрява под обратен хладник с 33 %-ен разтвор на диметиламин в етанол /15 ml/ в продължение на 4 h. После сместа се охлажда и разтворителят се отстранява чрез изпаряване. Получава се остатък, който се суспендира в 20 %-ен воден разтвор на натриев хидроксид. Суспензията се екстрахира с дихлорметан /3 х 25 ml/ и екстрактите се промиват с вода, после със солен разтвор, изсушават се и се изпаряват. Получава се 1,1-диметил-2-/2-морфолинфенил/гуанидин /т.т. 1421430С7, прекристализирал от хексан.
Примери 273-285. По метод, подобен на този в пример 272, П-/2-морфолинфенил/цианамид /Р g/ се загрява под обратен хладник с амин с формула HNR5R6 /Q g/ и етанол /R ml/ в продължение на Th до получаване на съединенията, изброени в таблица X.
Забележки към таблица X
Забележки /32/, /38/, /44/ и /45/ имат значенията посочени за предходните таблици.
/72/ 33 % етанолов разтвор на метиламин /25 ml/ се използва като реагент.
/73/ взаимодействието е проведено при 90-950С /74/ продуктът е изолиран във формата на неговата монофумаратна сол, която е прекристализирала от 2:3 смес от метанол и етер.
/75/ продукт прекристализирал от 1:1 смес от хексан и етилацетат.
/76/ взаимодействие, проведено при температурата на околната среда в продължение на 2 h, после при 90-950Св продължение на 20 min.
/77/ продукт прекристализирал от 3:7 смес от етилацетат и хексан.
/78/ взаимодействие, проведено при температурата на околната среда в продължение на 4 h, после под обратен хладник за 4 h.
Таблица 10
Ех Р Q R Т R5 R6 mp(’C) Notes
2П?3 2.5 2 II Me T.T. 171-172 Забележки (72)(73)(74)
274 2 1.3 15 1 H Et 103-105 (75)
275 2 2.2 15 3 H Bu 114-116 (44)(73)
276 2 3.4 20 Me Et 130-132 (76)(32)
277 4 6 25 1 Me CH2CH2SMe 230(dec) (45)(73)
278 3 4.6 30 1 . 25 Me CH2CH2OMe 192-193 (38)
279 2 2.2’ 10 1 . 5 Me allyl 125 (73)(77)
280 4 6.2 30 1 . 5 алил Et CH2CH2OMe 168-170 (38)
281 4 2.5 25 2 allyl allyl 188-190 (73)(38)
алил алил -
282 5 5 50 2 -(CH2)2NMe(CH2)2- 146-147 (32)
283 2 1.7 20 6 -CH2CHMeOCHMeCH2- 175-177 (44)
284 4 4.1 40 3 -(CH2)2CHMe(CH2)2- 133-135 (32)
285 3 22 40 -(ch2)2s(ch2)2- 148-150 (32)(78)
Пример 286. От взаимодействие на 4-/ 2-амин-4-хлорфенил/морфолин /8,5 g/ с тиофосген /4,6 ml/ в диоксан /25 ml/ и вода /100 ml/ в продължение на 30 min при 00С и в продължение на 3 h при стайна температура, се получава 5-хлор-2-морфолинфенил изотиоцианат във формата на бледожълто твърдо вещество /т.т.86-87°С/.
От взаимодействие на 5-хлор-2-морфолинфенил изотиоцианат /10 g/ с 33 %-ен алкохолен амонячен разтвор /60 ml/ при стайна температура в продължение на 14 h се получава 1 -/5-хлор-2-морфолинфенил / тиокарбамид във формата на жълто твърдо вещество /т.т. 174-175°С/.
Смес от 1-/5-хлор-2-морфолинфенил/ тиокарбамид /5,97 g/ суспендиран във вода /40 ml/, оловен ацетат трихидрат /8,75 g/ във вода /40 ml/ и калиев хидроксид /12,6 g/ във вода /35 ml/ се загрява под обратен хладник в продължение на 15 min. Получава се 1Ч-/5-хлор2-морфолинфенил/цианамид във формата на бяло твърдо вещество /т.т.305-308°С/.
По метод, подобен на този от пример 272, 1Ч-/5-хлор-2-морфолинфенил/цианамид /2,3 g/ в етанол /10 ml/ и 33 %-ен етанолов разтвор на диметиламин /6 ml/ се загряват под обратен хладник в продължение на 4 h. Получава се 1,1 -диметил-2-/5-хлор-2-морфолинфенил / гуанидин /т.т. 135-138°С/, прекристализирал от хексан, после превърнат в неговата монофумаратна сол /т.т.223-225°С/, която е прекристализирала от метанол.
Пример 287. Смес от 5-флуор-2-морфолин анилин /6 g/ и тиофосген /5,2 g/ в диоксан /20 ml/ и вода /40 ml/ се разбърква при 0°С в продължение на 15 min и при стайна температура за 1 h. Получава се остатък, който се екстрахира с дихлорметан до образуване на масло, което се пречиства чрез хроматография през колона със силикагел /100-200 меша/ като се използва 1:9 смес от етилацетат и хексан като елуент. Получава се 5-флуор-2-морфолинфенил изотиоцианат във формата на масло.
От взаимодействие на 5-флуор-2-морфолинфенил изотиоцианат /5,8 g/ с 33 %-ен етанолов амонячен разтвор /30 ml/ при стайна температура в продължение на 3 h се получава 1 /5-флуор-2-морфолинфенил/тиокарбамид във формата на бяло твърдо вещество /т.т. 195196°С/.
Смес от 1-/5-флуор-2-морфолинфенил/ тиокарбамид /5,1 g/ суспендиран във вода /36,5 ml/, оловен ацетат трихидрат /7,95 g/ във вода /36 ml/ и калиев хидроксид /11,45 g/ във вода /32 ml/ се загрява под обратен хладник в продължение на 25 min. Получава се N-/ 5-флуор-2-морфолинфенил/цианамид във формата на бяло твърдо вещество /т.т.168-170°С/.
По метод, подобен на описания в пример 286,1Ч-/5-флуор-2-морфолинфенил/цианамид /2,2 g/ в етанол /10 ml/ и 33 %-ен етанолов разтвор в диметиламин /6 ml/ се загрява под обратен хладник за 30 min. Получава се 1,1диметил-2-/5-флуор-2-морфолинфенил/гуанидин /т.т.137-138°С/, който прекристализира от хексан и се превръща в неговата фумаратна сол /т.т.222-224°С/, прекристализирала от метанол.
Пример 288. От взаимодействие на 3-метил-2-морфолинанилин /9,4 g/ с тиофосген /6 ml/ в диоксан /50 ml/ и вода /200 ml/ при 00С в продължение на 30 min и при стайна температура в продължение на 2 h се получава продукт, който се екстрахира с дихлорметан до получаване на З-метил-2-морфолинфенил изотиоцианат във формата на червено масло.
От взаимодействие на З-метил-2-морфолинфенил изотиоцианат /8 g/ в етанол /5 ml/ с наситен разтвор на амоняк в етанол /60 ml/ при стайна температура в продължение на 4 h се получава 1-/3-метил-2-морфолинфенил/ти окарбамид /т.т. 178-179°С/.
Смес от 1-/3-метил-2-морфолинфенил/ тиокарбамид /6 g/, суспендиран във вода /40 ml/, оловен ацетат трихидрат /9 g/ във вода /40 ml/, калиев хидроксид /13,5 g/ във вода /35 ml/ се загрява при 90-950С в продължение на 1 h. Получава се М-/3-метил-2-морфолинфенил/цианамид /т.т.137-138°С/, който е прекристализирал от етилацетат.
По метод, подобен на описания в пример 286, Ь1-/3-метил-2-морфолинфенил/цианамид /2,5 g/в еталон /8 ml/ и 33 %-ен етанолов разтвор на диметиламин /3,5 ml/ се загряват под обратен хладник в продължение на 1 h. Прибавя се допълнително количество 33 %-ен етанолов разтвор на диметиламин /3,5 ml/ и сместа се загрява под обратен хладник в продължение на още 1 h. Получава се 1,1-диметил-2-/3-метил-2-морфолинфенил/гуанидин /т.т.100°С/, прекристализирал от хексан, се превръща в неговата монофумаратна сол /т.т.180°С/, която прекристализира от 1:1 смес от метанол и етер.
Пример 289. От взаимодействие на 4-метокси-2-морфолинанилин /4,7 g/ и тиофосген /2,9 ml/ в диоксан /25 ml/ и вода /75 ml/ в продължение на 30 min при 00С и в продължение на 3 h при стайна температура, се получава остатък, който се екстрахира с дихлорметан до получаване на 4-метокси-2-морфолинфенил изотиоцианат във формата на масло.
От взаимодействие на 4-метокси-2-морфолинфенил изотиоцианат /4,1 g/ с наситен разтвор на амоняк в етанол /30 ml/ в продължение на 24 h при стайна температура се получава 1 -/ 4-метокси-2-морфолинфенил/тиокарбамид /т.т.175°С/.
Смес от 1-/4-метокси-2-морфолинфенил/ тиокарбамид /3,8 g/ суспендиран във вода /26 ml/, оловен ацетат трихидрат /5,7 g/ във вода /26 ml/ и калиев хидроксид /8,4 g/ във вода /24 ml/ се загрява при 90-95°Св продължение на 30 min. Получава се М-/4-метокси-2-морфолинфенил/цианамид.
Смес от М-/4-метокси-2-морфолинфенил/цианамид /1,9 g/ и 33 %-ен етанолов разтвор на диметиламин /2,5 ml/ се загрява под обратен хладник в продължение на 15 min. Получава се 1,1 -диметил-2-/4-метокси-2-морфолинфенил/гуанидин /т.т.135°С/, кристализирал от хексан.
Пример 290. Смес от 5-изобутил-2-мор51 фолинанилин хидрохлорид /4,1 g/ , Ν,Ν-диметилцианамид /1,77 g/ u m-крезол /15 ml/ се загрява при 90-95°С в продължение на 6 h. Получава се остатък, който се екстрахира с горещ хексан, обезцветява се с въглен и се пречиства чрез хроматография през колона с двуалуминиев триокис, елуирана с 2:98 смес от метанол и дихлорметан. Полученият продукт кристализира от 1:3 смес от етилацетат и хексан. Първата утайка се отстранява чрез филтруване и филтратът се изпарява до сухо. Получава се остатък, който прекристализира от 1:3 смес от етилацетат и хексан, получава се 1,1-диметил2-/5-изобутил-2-морфолинфенил/гуанидин.
Пример 291. Натриев хлорид /5,6 g/, купрохлорид /0,2 g/, куприхлорид дихидрат /0,34 g/ се прибавят към разтвор на натриев карбонат /3,75 g/ във вода /25 ml/. Сместа се охлажда до 200Си разтвор на 1Ч-/2-морфолинфенил/тиокарбамид /6 g/ в дихлорметан /45 ml/ се прибавя в продължение на 15 min. Температурата се повишава до 400С и се поддържа на това ниво в продължение на 4,5 h. Прибавят се вода /100 ml/ и дихлорметан /200 ml/ и сместа се разбърква в продължение на 10 min. Органичният слой се отделя и водният слой се промива с дихлорметан. Смесените органични слоеве се промиват със солен разтвор и се изсушават. След отстраняване на разтворителя, се получава остатък, който се разбърква с 20 % -ен воден разтвор на натриев хидроксид /100 ml/ и се загрява на парна баня, после се филтрува. Филтратът се промива с етер, подкислява се до pH с оцетна киселина и се екстрахира с дихлорметан. Екстрактът се промива със солен разтвор, изсушава се и разтворителят се отстранява. Получава се остатък, който се пречиства чрез хроматография през колона с двуалуминиев триокис, която се елуира с хексан, към който се прибавя етилацетат / до 30 %/, за да се повиши полярността. Получава се N-/2морфолинфенил/цианамид /т.т. 175-176°С/.
Смес от М-/2-морфолинфенил/цианамид /1,5 g/ и 33 %-ен етанолов разтвор на диметиламин /12 ml/ се загрява под обратен хладник в продължение на 4 h. След отстраняване на разтворителя се получава остатък, към който се прибавя дихлорметан /100 ml/ и солен разтвор /50 ml/. Сместа се разбърква в продължение на 5 min и органичният слой се отделя и изсушава. При отстраняване на разтворителя се получава
1,1 -диметил-2-/2-морфолинфенил/гуанидин /
т.т.144-145°С/, който прекристализира от хексан.
Пример 292. 1,1 -диметил-2-/5-метилтио2-морфолинфенил/гуанидин във формата на неговата свободна база /1,3 g/, получен от продукта от пример 253, натриев метаперйодад /1 g/, метанол /10 ml/ и вода /4 ml/ се съхраняват при температурата на околната среда в продължение на 20 h. Получава се 1,1 -диметил-2/5-метилсулфинил-2-морфолинфенил/гуанидин /т.т.160-161°С/, който е прекристализирал от етилацетат.
Пример 293. Разтвор на 1-метил-2-/2морфолинфенил/тиокарбамид /6,2 g/ в дихлорметан /30 ml/ се прибавя в продължение на 15 min към разбърквана смес на воден разтвор на натриев карбонат /3,75 g в 25 ml/, натриев хлорид /5,6 g/, купрохлорид /0,2 g/, куприхлорид дихидрат /0,34 g/ и бензилтриметиламониев хлорид /0,6 g/. Получената смес се разбърква в продължение на 2 h, поете се прибавят натриев хлорид /2,4 g/ и бензилтриметиламониев хлорид /0,4 g/ и сместа се разбърква в продължение на 1,5 h. Прибавят се дихлорметан /200 ml/ и вода /50 ml/ и водният слой се екстрахира с дихлорметан /2 х 100 ml/. Екстрактите се смесват, промиват се със солен разтвор, изсушават се и се филтруват. При отстраняване на разтворителя се получава остатък, който се пречиства чрез хроматография през колона със силикагел, като се използва хексан, после 1:4 смес от етилацетат и хексан като елуенти. Получава се N-Menui-N’-/2морфолинфенил/карбодиимид /т.т.67-68°С /.
Смес от М-метил-М’-/2-морфолинфенил/карбодиимид /1 g/, п-бутиламин /0,5 g/ и третичен бутанол /5 ml/ се загрява при 9095°С в продължение на 4 h. Разтворителят се отстранява чрез изпаряване и остатъкът се разтваря в дихлорметан /100 ml/. Полученият разтвор се промива с вода, изсушава се и се филтрува. При отстраняване на разтворителя се получава 1-/п-бутил/-2-/2-морфолинфенил/ -3-метилгуанидин, който се превръща в неговата монофумаратна сол /т.т.178-1790С/.
Примери 294 до 300. По метод, подобен на описания в пример 2, продуктите, изброени по-долу, се превръщат в техните фумаратни соли, които прекристализират по посочените разтворители:
Пример Изходен продукт Разтворител на прекристализиране т.т. на фумаратната сол /° С/
294 133 1:2 метанол:етер 173-175
295 134 1:2 метанол:етер 183-184
296 167 2:1 метанол:етер 192-193
297 175 1:1 метанол:етер 159-160
298 200 пропан-2-ол 142-143
299 201 1:1 метанол.етер 151-152
300 204 1:2 метанол:етер 170-171
Пример 301. Смес от 2-морфолинанилин хидрохлорид /19,2 g/, m-крезол /80 ml/ и диметилцианамид /9,45 g/ се загрява при 1000С в продължение на 5 h, охлажда се и се прибавя към смес от 40 % -ен натриев хидроксиден разтвор /300 ml/ и лед /300 g/. Прибавя се вода /300 ml/ и полученото твърдо вещество се отделя чрез филтруване, промива се с вода и се разтваря в дихлорметан. Разтворът се изсушава и разтворителят се отстранява. Получава се остатък, който прекристализира от хексан до 1,1 -диметил-2-/2-морфолинфенил/гуанидин /т.т.142-143°С/.
Примери 302-304. От взаимодействие на продуктите от примери 175, 248 и 300 във формата на тяхната свободна база съответно в метанол с L /+/ винена киселина се получават следните съединения, прекристализирали от метанол:
302 4-/2-/1-/2-хидроксиетил/-2-имидазолидинилиденамин/фенил/-морфолин монотартарат /т.т.147-1480Су.
303 1,1 -диметил-2-/5-метил-2-морфолинфенил/гуанидин монотартарат /т.т. 183184°С/.
304 1,1-диметил-2-/2-морфолинфенил/ гуанидин монотартарат /т.т.184-185°С/.
Примери 305 и 306. Метанол и ацетилхлорид взаимодействат в продължение на 30 min до получаване на хлороводород, който взаимодейства с продуктите от пример 248 и 301 съответно, до получаване на по-долу посочените продукти. Те прекристализират от разтворителите, дадени в скоби.
305 1,1 -диметил-2- / 5-метил-2-морфолинфенил/гуанидин монохидрохлорид /т.т. 161162°С/ /1:1 смес от изопропанол и етер/.
306 1,1 -диметил-2-/2-морфолинфенил/ гуанидин монохидрохлорид /т.т.200-201°С/ / изопропанол/.
Пример 307. От взаимодействие на продукт от пример 301 в ацетон с концентрирана сярна киселина се получава 1,1-диметил-2-/2морфолинфенил/гуанидин хенисулфат /т.т.234235°С/, който прекристализира от 1:1 смес от метанол и етер.
Пример 308. От взаимодействие на памоена киселина с продукт от пример 301 в пиридин се получава 1,1-диметил-2-/2-морфолинфенил/гуанидин хемипамоат /т.т.158-160°С/.
Пример 309. Смес от 1,3-диметил-2-имидазолидинон /4,6 g/ в бензол /40 ml/, 4-/2аминбензил/морфолин /3,8 g/ в бензол /20 ml/ и фосфорен оксихлорид /3,6 ml/ се загрява при 65-70°С в продължение на 20 h. Получава се 4/2-/1,3-диметил-2-имидазолидинилиденамин/ бензил/морфолин /т.т.56-58°С /, който прекристализира от хексан.
Пример 310. Смес от 1,3-диметил-2-имидазолидинон /10,95 g/ в бензол /100 ml/, 4-/2амин-4-хлоридбензил/морфолин /13,6 g/ в бензол /50 ml/ и фосфорен оксихлорид /8,8 ml/ се загрява при 60-650С в продължение на 8 h. Получава се масло, което се пречиства чрез колонна хроматография през колона с двуалуминиев триокис, като се използва хексан, 9:1 смес от хексан и дихлорметан, 1:1 смес от хексан и дихлорметан, после дихлорметан като елуент. Полученият продукт /3,2 g/ се разтваря в метанол /50 ml/ и се третира с мравчена киселина /1,2 g/. Получава се 4-/4-хлор-2-/1,3-диметил-2-имидазолидинилиденамин/бензил/морфолин монофумарат /т.т.169-170°С/, който прекристализира от 1:1 смес от метанол и етер.
Пример 311. Смес от 4-/2-аминбензил/ морфолин дихидрохлорид /10,6 g/ и Ν,Ν-диметилцианамид /4,2 g/ в т-крезол /40 ml/ се загрява при 90-950С в продължение на 13 h, Получава се твърдо вещество /т.т. 120-121°С/, част от което /2 g/ се разтваря в метанол /15 ml/. При третиране с мравчена киселина /0,9 g/ се получава М,М-диметил-М’-/2-морфолинметилфенил/гуанидин монофумарат /т.т. 164165°С/, който прекристализира от пропан-2-ол.
Пример 312. Смес от 4-/2-аминбензил/ морфолин дихидрохлорид /6,8 g/, 4-цианморфолин /4,3 g/ и m-крезол се загрява при 9095°С в продължение на 12 h. Получава се N-/2морфолинметилфенил/морфолин-4-карбоксамидин /т.т. 118-119°С/, който прекристализира от хексан, после се превръща в неговата дифумаратна сол /т.т.166-1670С/, която прекристализира от пропан-2-ол.
Пример 313. Използването на съединенията на изобретението за производство на фармацевтични състави е илюстрирано от описанието, което следва. Терминът “активно съединение” означава всяко съединение от изобретението, което е краен продукт в един от предходните примери.
а. Капсули.При получаването на капсули, 10 тегл.ч.активно съединение и 240 тегл.ч. лактоза се смилат и смесват. С тази смес се пълнят твърди желатинови капсули, всяка от които съдържа единица доза или част от единица доза от активното съединение.
б. Таблетки. Приготвят се от следните ингредиенти:
активно съединение тегл.ч.
получено в пример 1 10
лактоза 190
царевично нишесте 22
поливинилпиролидин 10
магнезиев стеарат 3
Активното съединение, лактозата и част
от нишестето се смилат, смесват се и получената смес се гранулира с разтвор на поливинилпиролидон в етанол. Сухите гранули се смесват с магнезиев стеарат и останалата част от нишестето. После сместа се компресира в машина за таблетиране, получават се таблетки, като всяка таблетка съдържа единица доза или част от единица доза от активното съединение.
в. Ентерични таблетки с покритие.Таблетките се приготвят по метода, описан в б. погоре. Върху тях се нанася ентерично покритие по стандартните методи, като се използва разтвор от 20 % -ен целулозен ацетатфталат и 3 % ен диетилфталат в етанол:дихлорметан /1:1/.
г. Супозитории. При получаване на супозиториите, 100 тегл.ч. активно съединение се смесват в 1300 тегл.ч. триглицеридна супозиторна база и от сместа се оформят супозитории, като всяка съдържа терапевтично ефективно количество от активния ингредиент.

Claims (10)

  1. Патентни претенции
    1. Метод за получаване на съединение и неговите фармацевтично приемливи соли с формула I в която формула п=0 или 1; R( и 1% са еднакви или различни и са: а) алифатна група с 1 до 3 въглеродни атома, по избор заместена с метокси; б) циклоалкилна група с 3 до 7 въглеродни атома или в) R, u R2 заедно с азотния атом, към който са прикрепени, образуват по избор заместен хетероцикличен пръстен с формула II
    -Ν ВВ в която R8 означава Н или алкилна група с 1 до 3 въглеродни атома и В е алкиленова група с 2 до 4 въглеродни атома по избор прекъсната от кислород, сяра, тионил или азот по избор заместена от алкилна група с 1 до 3 въглеродни атома, като алкиленовата група е по избор заместена с една или повече алкидни групи с 1 до 3 въглеродни атома или субституентите при двата съседни въглеродни атома на алкиленовата група, образуват бензолов пръстен, или В означава алкениленова група с 3 въглеродни атома; R3 е алкилова група с права или разклонена верига с 1 до 7 въглеродни атома или група с формула III
    R, ' или Rs u R6 заедно с азотния атом, към който са прикрепени, образуват хетероцикличен пръстен с формула VI в която R4 u R’4 са еднакви или различни и са Н, или алкилна група е 1 до 4 въглеродни атома; Rse Н, или алифатна група е права или разклонена верига е 1 до 4 въглеродни атома, която по избор е заместена с метокси; R6 е а) Н; б) алифатна група с права или разклонена верига с 1 до 6 въглеродни атома, по избор заместена с хидрокси или негово ацилирано производно, с алкоксигрупа, съдържаща 1 до 3 въглеродни атома, с алкилтиогрупа съдържаща 1 до 3 въглеродни атома, с по избор алкилирана аминогрупа, с карбоксилна група с 3 до 7 въглеродни атома или с циано и в) циклоалкилов пръстен с 3 до 7 въглеродни атома, при условие, че когато NR^ е диалкиламино, a R3 е група с формула III, най-малко една от групите R4, R’4, R5 или R6 не означава Н; или групата R3 и групата R5 заедно с въглеродния и азотния атом, към които са прикрепени, образуват хетероцикличен пръстен с формула IV в която R6 има посочените значения; R9 и R10 са еднакви или различни и са Н или алкилова група с 1 до 4 въглеродни атома по избор заместена с метокси, и D е оксиетиленова група, в която кислородният атом е свързан с въглеродния атом, към който са прикрепени групите R, u R10 или алкиленова група с 2 до 5 въглеродни атома по избор заместена с една или повече алкилови групи с 1 до 3 въглеродни атома; или групата R3 и групата R5 заедно с въглеродния и азотния атом, към които са прикрепени, образуват хетероцикличен пръстен с формула V където R6 има посочените значения; R(] е Н или алкилова група с 1 или 2 въглеродни атома и Е е алкиленова група с 2 до 4 въглеродни атома по избор заместени с една или повече алкилови групи с 1 до 3 въглеродни атома;
    в която G е алкиленова група с 4 или 5
    10 въглеродни атома, по избор прекъсната от кислород, сяра или азот, по избор заместена с алкилова група с 1 до 3 въглеродни атома, алкиле новата група е заместена по избор от един или повече алкилови групи с 1 до 3 въглеродни 15 атома; и R7 е Н или един или няколко заместители, подбрани от хало, алкилови групи с 1 до 4 въглеродни атома по избор заместени с метилтио, алкоксигрупи с 1 до 3 въглеродни атома, алкилтиогрупи с 1 до 3 въглеродни 20 атома, алкилеулфинилови групи, съдържащи 1 до 3 въглеродни атома, алкилеулфонилови групи с 1 до 3 въглеродни атома, алкоксикарбонилови групи с общо 2 или 3 въглеродни атома, трифлуорметил или циано, характеризиращ се 25 с това, че аминофенил с формула VII взаимодейства с амид или карбамид с формула R3.CO.NRJR(. в присъствието на кондензиращо вещество.
  2. 2. Метод за получаване на съединение с
    35 формула I съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че съединение с формула VII взаимодейства с: а) лактам с формула VIII
    50 в присъствието на кондензиращо вещество; б) съединение с формула IX
    IX в която Rl2 е хлоро, -0-РОС12, -0-SOC1, ОСОС1 или -OSO2Ph и В- е анион, например 10 хало (например С1-) или РОС14‘ в) съединение с формула X по избор във формата на сол, в която R|4 u R13 са Н, с диамин с формула XIV
    RhNHENHR6. XIV
    5. Метод за получаване на съединения с формула 1 съгласно претенция 1, в която R3 е алкилова група с права или разклонена верига с 1 до 7 въглеродни атома или циклоалкилова група с 3 до 7 въглеродни атома и групата NR5R6 е NH2, характеризиращ се с това, че методът включва взаимодействие с формула VII в която R]3e алкилова група и В- е анион, например флуорборат или метосулфат; г) когато R6 е Н, кетоксим с формула XI
    VII
    XI в присъствието на сулфинилхлорид; д) карбамид с формула XII 30 по избор във формата на сол, с цианосъединение с формула R3CN, по избор в присъствието на алуминиев хлорид.
    6. Метод за получаване на съединения с формула I съгласно претенция 1, в която R3 е NH2, характеризиращ се с това, че методът включва взаимодействие на съединение с формула VII
    VII
    XII 35 в присъствието на кондензиращо вещество.
  3. 3. Метод съгласно претенция 1 или 2, характеризиращ се с това, че кондензиращото вещество е подбрано от фосфорен оксихлорид, 40 тионилхлорид, фосген, фосфорен пентахлорид или бензолсулфонилхлорид.
  4. 4. Метод за получаване на съединения с формула I съгласно претенция 1, в която R3 и
    Rj заедно с въглеродния и азотния атом, към 45 които са прикрепени, образуват пръстен, представен с формула V, характеризиращ се с това, че методът включва взаимодействие на съединения с формула XIII по избор във формата на сол, с цианамидно съединение с формула R3R6NCN.
  5. 7. Метод за получаване на съединения с формула I съгласно претенция 1, в която групата R3 е NH2, характеризиращ се с това, че методът включва взаимодействие на съединение с формула XV
    (CH2)nNR.R2 R7 ' 1 NHCN XV
    с амини с формула NHRSR6.
  6. 8. Метод за получаване на съединения с формула I съгласно претенция 1, в която R3 е група с формула III в която R. е алкил и RJ е Н или алкил, характеризиращ се с това, че методът включва взаимодействие на съединение с формула XIII
    XIII в която R|4 е групата R4 u R|5 е групата R4' с амин с формула HNR5R6, по избор в присъствието на база или в присъствието на калиев хидроксид и оловен ацетат.
  7. 9. Метод за получаване на съединения с формула 1 съгласно претенция 1, в която R3 е група с формула III, в която R4 е алкил и R4' е Н или алкил, характеризиращ се с това, че тиокарбамид с формула XVI
    XVI в която R]4 е групата R4 u R1S е групата
    R*' взаимодейства с амин с формула HNR5R6, по избор в присъствието на база или оловен ацетат.
  8. 10. Метод за получаване на съединения с формула I съгласно претенция 1, в която R3 е 5 група с формула III, в която R4 е алкил и R4'e Н и в която R5 е Н, характеризиращ се с това, че карбодиимид с формула XVII
    10 R7 —Η к N = C==NR 4 XVII
    взаимодейства с амин с формула H2NR6.
  9. 11. Метод за получаване на съединения
  10. 15 с формула I съгласно претенция 1, в която п=0 и NR(R2 е морфолино, тиаморфолино, 1-пиролидинил или пиперидино, характеризиращ се с това, че съединение с формула XVIII
    20 nh2 R - -4- i 7 1 1 1 R, \ 3 = C R; xviii
    25 взаимодейства с дизаместено съединение с формула XIX
    K/CH2/2L/CH2/2K XIX в която К е група, която се отделя и L е
    30 -0-, -S-, директна връзка или -СН2- съответно.
BG90783A 1989-02-16 1989-12-28 Метод за получаване на амиди и гуанидини с хипогликемично действие BG60557B1 (bg)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB898903592A GB8903592D0 (en) 1989-02-16 1989-02-16 Therapeutic agents

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BG90783A BG90783A (bg) 1993-12-24
BG60557B1 true BG60557B1 (bg) 1995-08-28

Family

ID=10651840

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG90783A BG60557B1 (bg) 1989-02-16 1989-12-28 Метод за получаване на амиди и гуанидини с хипогликемично действие

Country Status (26)

Country Link
US (2) US5223498A (bg)
EP (1) EP0385038B1 (bg)
JP (1) JP2545475B2 (bg)
AT (1) ATE90074T1 (bg)
BG (1) BG60557B1 (bg)
CS (1) CS277609B6 (bg)
DD (1) DD294023A5 (bg)
DE (1) DE68906880T2 (bg)
DK (1) DK640889A (bg)
ES (1) ES2055115T3 (bg)
FI (1) FI95565C (bg)
GB (1) GB8903592D0 (bg)
GE (1) GEP19981040B (bg)
HU (1) HU211571A9 (bg)
IL (1) IL92963A (bg)
LT (3) LT3960B (bg)
LV (1) LV10619B (bg)
MY (1) MY105052A (bg)
NO (1) NO177993C (bg)
PL (2) PL162960B1 (bg)
PT (1) PT92770B (bg)
RO (2) RO107945B1 (bg)
RU (3) RU1826969C (bg)
UA (2) UA19156A (bg)
YU (1) YU48164B (bg)
ZA (1) ZA899941B (bg)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0273712B1 (en) * 1986-12-27 1990-12-12 Konica Corporation Light-sensitive silver halide photographic material
IN172842B (bg) * 1990-05-17 1993-12-11 Boots Pharmaceuticals Limited
GB9418912D0 (en) * 1994-09-20 1994-11-09 Fisons Corp Pharmaceutically active compounds
AU4176396A (en) * 1994-12-08 1996-06-26 Knoll Aktiengesellschaft Use of substituted phenylamidine and phenylguanidine compounds for the treatment of cerebral and cardiac ischaemia, convulsion and sickle cell anaemia
TW397812B (en) * 1995-02-11 2000-07-11 Astra Ab Bicyclic isothiourea derivatives useful in therapy
AU2978197A (en) * 1996-06-04 1998-01-05 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Substituted benzenes having nos inhibitory effects
US6756389B2 (en) * 1996-08-09 2004-06-29 Cambridge Neuroscience, Inc. Pharmaceutically active compounds and methods of use
US6187203B1 (en) * 1998-12-01 2001-02-13 Academia Sinica Sample purification apparatus and method
EP1243580A4 (en) * 1999-12-28 2003-04-23 Nissan Chemical Ind Ltd HETEROCYCLIC IMINO COMPOUNDS, FUNGICIDES AND INSECTICIDES FOR USE IN AGRICULTURE AND GARDENING
BR0107179A (pt) * 2000-09-07 2002-07-02 Bayer Ag Amidinas cìclicas e acìclicas e composições farmacêuticas contendo as mesmas para uso como agentes de ligação de receptor de progesterona
PE20070404A1 (es) * 2005-07-29 2007-05-10 Wyeth Corp Compuestos derivados de cianopirrol-sulfonamida como moduladores del receptor de progesterona
PE20070182A1 (es) * 2005-07-29 2007-03-06 Wyeth Corp Derivados cianopirrol-fenil amida como moduladores del receptor de progesterona
PE20070341A1 (es) * 2005-07-29 2007-04-13 Wyeth Corp Derivados de pirrol como moduladores del receptor de progesterona

Family Cites Families (86)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DD81857A (bg) *
US77978A (en) 1868-05-19 Improvement in low-water indicators
CA372219A (en) 1938-03-01 Kienzle Fritz Perforating device
US672015A (en) 1900-10-05 1901-04-16 Alfred Schlatter Automatic switch for groups of transformers.
GB861527A (en) * 1958-05-16 1961-02-22 Ici Ltd New salts of penicillins
US3622596A (en) * 1960-10-14 1971-11-23 A Wander Sa Dr Carbanilide compounds
CH459172A (de) * 1961-09-11 1968-07-15 Wander Ag Dr A Verfahren zur Herstellung mehrbasischer Verbindungen
US3867448A (en) * 1962-03-08 1975-02-18 Ciba Geigy Ag Trifluoromethylphenyl-formamadines and acetamidines
NL299929A (bg) * 1962-10-30
US3320229A (en) * 1963-08-26 1967-05-16 Stauffer Chemical Co Complexes of guanidines with completely halogenated acetones
US3479437A (en) * 1963-08-26 1969-11-18 Stauffer Chemical Co Guanidine complexes as fungicides
US3636219A (en) * 1964-03-02 1972-01-18 Du Pont Anticholinergic compositions containing certain thiazolines or imidazolines
US3399211A (en) * 1964-03-10 1968-08-27 Merck & Co Inc Production of 2-aryl-4(5)-nitroimidazoles
US3479401A (en) * 1966-06-28 1969-11-18 Merck & Co Inc Guanidinoaryl and guanidinomethylaryl compounds
DE1670274A1 (de) * 1966-10-31 1970-07-16 Boehringer Sohn Ingelheim Neues Verfahren zur Herstellung von 2-Arylamino-1,3-diazacycloalkenen-(2)
IL30281A (en) * 1967-07-11 1971-12-29 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Amidine history and process for their preparation
DE2029297A1 (de) * 1970-06-13 1971-12-30 Farbenfabriken Bayer Ag, 5090 Leverkusen Neue Aminophenyl-cycloamidine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
US3911014A (en) * 1970-06-13 1975-10-07 Bayer Ag Aminophenylamidines, their production and their medicinal use
US4013676A (en) * 1970-06-13 1977-03-22 Bayer Aktiengesellschaft Aminophenylamidines, their production and their pharmaceutical use
US3925470A (en) * 1970-06-13 1975-12-09 Bayer Ag Aminophenylamidines, their production and their medicinal use
US3903302A (en) * 1970-06-13 1975-09-02 Bayer Ag Aminophenylamidines as anthelmintic agents
US3925471A (en) * 1970-06-13 1975-12-09 Bayer Ag Aminophenylamidines their production and their medicinal use
DE2029298C3 (de) * 1970-06-13 1980-04-17 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Aminophenylamidine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
US3919315A (en) * 1970-06-13 1975-11-11 Bayer Ag New aminophenylamidines, their production and their medicinal use
DE2029299C3 (de) * 1970-06-13 1980-08-21 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Neue Aminophenylamidine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
US3911010A (en) * 1970-06-13 1975-10-07 Bayer Ag Aminophenylamidines, their production and their pharmaceutical use
US3923888A (en) * 1970-06-13 1975-12-02 Bayer Ag Aminophenylamidines, their production and their medicinal use
US3996247A (en) * 1970-06-13 1976-12-07 Bayer Aktiengesellschaft Substituted 4-aminophenylamidines
US3911013A (en) * 1970-06-13 1975-10-07 Bayer Ag New aminophenylamidines, their production and their medicinal use
US4018814A (en) * 1970-06-13 1977-04-19 Bayer Aktiengesellschaft Aromatic amides and carbomates of phenylamidines
FR2098352A7 (en) * 1970-07-13 1972-03-10 Fahlberg List Veb Hydroxyguanidines - with selective herbicidal activity
GB1311913A (en) * 1970-09-05 1973-03-28 Fahlberg List Veb Herbicidal hydroxyguanidines
DE2350696A1 (de) * 1972-10-12 1974-04-18 Ciba Geigy Ag Neue ester
US3965176A (en) * 1973-06-20 1976-06-22 Schering Corporation Novel substituted amidines
IL44905A (en) * 1973-06-25 1977-03-31 Ciba Geigy Ag N-alkyl-n-(n-alkylformimidoyl)-n'-phenylformamidine derivatives their preparation and use in pest control
SE7411169L (sv) * 1974-09-04 1976-03-05 Wander Ag Dr A Forfarande for framstellning av nya organiska foreningar
JPS51118832A (en) * 1975-04-09 1976-10-19 Sumitomo Chem Co Ltd A non-medical antibacterial, 3-pyridyl substituted guanidine
US4211867A (en) * 1976-03-19 1980-07-08 Mcneil Laboratories, Incorporated Nitrogen heterocyclic carboximidamide compounds
DE2626128A1 (de) * 1976-06-11 1977-12-22 Beiersdorf Ag N-substituierte benzimidazolin-2-one und verfahren zu deren herstellung
US4182865A (en) * 1978-09-18 1980-01-08 Mcneil Laboratories, Inc. Diaza-cyclic derivatives of guanidine
US4414211A (en) * 1978-09-18 1983-11-08 Mcneilab, Inc. Heterocyclic derivatives of guanidine
DE2848786C3 (de) * 1978-11-10 1981-05-21 Ibm Deutschland Gmbh, 7000 Stuttgart Schaltungsanordnung für die Synchronisierung der Auftrittszeitpunkte von Druckhammeraufschlag mit dem Eintreffen der Drucktype an der Druckstelle
AU5263779A (en) * 1978-11-29 1980-05-29 Beecham Group Limited Derivatives of thiazolidin-2-ylidene and oxazolidin-2-ylidene with hypoglycaemic acitivity
US4247705A (en) * 1979-02-06 1981-01-27 A. H. Robins Company, Inc. 4-Substituted 2-iminoimidazolidine compounds
CA1138451A (en) * 1979-04-03 1982-12-28 Ikuo Ueda 2-imidazoline derivatives, process for the preparation thereof and the pharmaceutical composition of the same
ZA802161B (en) * 1979-04-11 1981-04-29 Ciba Geigy Ag Guanidines,processes for producing them,and pharmaceutical preparations containing sucn compounds
IN150250B (bg) * 1979-04-16 1982-08-28 Ciba Geigy India Ltd
EP0018134B1 (en) * 1979-04-21 1984-03-14 Beecham Group Plc Dihydropyridine derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4342764A (en) * 1979-05-29 1982-08-03 Ciba-Geigy Corporation Guanidine compounds, pharmaceutical compositions and use
JPS55160764A (en) * 1979-05-29 1980-12-13 Ciba Geigy Ag Guanidine* its manufacture and pharmaceutic medicine containing same
DD144919A1 (de) * 1979-07-20 1980-11-12 Rainer Beckert Verfahren zur herstellung von 2,5-diaryl-3,4-diarylimino-1,2,5-thiadiazolidin-s-oxiden
JPS5618969A (en) * 1979-07-24 1981-02-23 Toyama Chem Co Ltd Novel 1-(4-aminobenzyl)-2,3-dioxopiperazine derivative, its acid addition salt, and their preparation
US4340609A (en) * 1980-01-02 1982-07-20 William H. Rorer, Inc. Amidinourea derivative veterinary compositions for suppression of parasitemia
US4287201A (en) * 1980-03-03 1981-09-01 Merck & Co., Inc. Anovulatory method and chicken feed compositions
US4281004A (en) * 1980-03-31 1981-07-28 Pfizer Inc. Phenylguanidine therapeutic agents
DE3168754D1 (en) * 1980-07-09 1985-03-21 Beecham Group Plc Clonidine derivatives useful in the treatment of diarrhoea
US4348406A (en) * 1980-10-20 1982-09-07 Schering Corporation Novel guanidine derivatives
DE3100575A1 (de) * 1981-01-10 1982-09-02 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach "neue benzoesaeuren, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel"
US4735959A (en) * 1981-01-10 1988-04-05 Dr. Karl Thomae Gmbh Carboxylic acid amides and pharmaceutical compositions containing them
DE3225188A1 (de) * 1982-07-06 1984-01-12 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Neue phenylessigsaeurederivate, ihre herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
EP0070084A3 (en) * 1981-04-24 1983-02-16 Beecham Group Plc Imidazoline derivatives
US4461904A (en) * 1981-11-20 1984-07-24 Alcon Laboratories, Inc. 2-(Trisubstituted phenylimino)-imidazolines
EP0099017B1 (de) * 1982-07-06 1988-03-02 Dr. Karl Thomae GmbH Neue Phenylessigsäure-Derivate, ihre Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
US4533739A (en) * 1982-10-12 1985-08-06 G. D. Searle & Co. 2-[(Aminophenyl and amidophenyl)amino]-1-azacycloalkanes having antidiarrheal activity
FR2539417A1 (fr) * 1983-01-13 1984-07-20 Rhone Poulenc Sante Nouveaux pyrrolo-1, 2 heterocycles, leur preparation et les medicaments qui les contiennent
NZ206808A (en) * 1983-01-13 1986-04-11 Rhone Poulenc Sante Pyrrole derivatives
SU1114674A1 (ru) * 1983-02-08 1984-09-23 Предприятие П/Я Р-6913 Способ получени гидрохлоридов производных @ , @ -дифенил бензамидина
GB8304593D0 (en) * 1983-02-18 1983-03-23 Beecham Group Plc Amidines
US4861879A (en) * 1983-02-28 1989-08-29 Janssen Pharmaceutica N.V. [[4-[4-Phenyl-1-piperazinyl)phenoxymethyl]-1-3-dioxolan-2-yl]-methyl]-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles
US4735942A (en) * 1984-01-09 1988-04-05 Janssen Pharmaceutica, N.V. [[4-[4-(4-phenyl-1-piperazinyl)phenoxymethyl]-1,3-dioxolan-2-yl]-methyl]-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles having antimicrobial properties
US4619931A (en) * 1983-02-28 1986-10-28 Janssen Pharmaceutica, N.V. [[4-[4-(4-phenyl-1-piperazinyl)phenoxymethyl]-1,3-dioxolan-2-yl]methyl]-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles
FR2549049B1 (fr) * 1983-07-13 1986-06-20 Chauvin Blache Lab Nouvelles amidines, leur procede de preparation et leur application therapeutique
US4701447A (en) * 1983-09-23 1987-10-20 Schering Corporation N-((2-nitro)phenyl)-N' (organic acid) guanidine anthelmintics
US4723029A (en) * 1983-09-23 1988-02-02 Schering Corporation Organic acid-substituted guanidine anthelmintics
JPS60100559A (ja) * 1983-11-05 1985-06-04 Morishita Seiyaku Kk ２−アニリノ−１，６−ジヒドロ−６−オキソ−５−ピリミジンカルボン酸誘導体，その製法及び該化合物を含有する抗アレルギ−剤
US4579951A (en) * 1984-03-19 1986-04-01 G. D. Searle & Co. Substituted (azacycloalk-2-yl)iminophenols and esters thereof
US4560690A (en) * 1984-04-30 1985-12-24 Pfizer Inc. 2-(N-substituted guanidino)-4-hetero-arylthiazole antiulcer agents
EP0164204A1 (en) * 1984-05-12 1985-12-11 FISONS plc Novel pharmaceutically useful pyrimidines
HU192986B (en) * 1984-05-23 1987-08-28 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Process for production of imidasodiline derivatives
US4656270A (en) * 1985-03-15 1987-04-07 Mcneilab, Inc. Process for producing guanidines such as linogliride
US4693850A (en) * 1985-03-15 1987-09-15 Mcneilab, Inc. Methane sulfonic acid derivatives
DE3518917A1 (de) * 1985-05-25 1986-11-27 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Substituierte benzochinolizine, verfahren zur herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln
DE3529692A1 (de) * 1985-08-20 1987-02-26 Bayer Ag Verwendung von lactamamiden als leistungsfoerderer bei tieren
CA1292472C (en) * 1985-12-03 1991-11-26 Alfonsus Guilielmus Knaeps Derivatives of ¬¬4-¬4-(4-phenyl-1-piperazinyl)- phenoxymethyl|-1,3-dioxolan-2-yl|methyl|-1h-imidazoles and 1h-1,2,4-triazoles
DE3751742T3 (de) * 1986-01-13 2002-11-21 American Cyanamid Co., Wayne 4,5,6-Substituierte 2-Pyrimidinamine
GB8602025D0 (en) 1986-01-28 1986-03-05 Reid M Orthopaedic trolley

Also Published As

Publication number Publication date
DE68906880D1 (de) 1993-07-08
JP2545475B2 (ja) 1996-10-16
US5373008A (en) 1994-12-13
CS743389A3 (en) 1992-03-18
DE68906880T2 (de) 1993-09-09
DD294023A5 (de) 1991-09-19
YU48164B (sh) 1997-07-31
FI895956A0 (fi) 1989-12-13
FI95565C (fi) 1996-02-26
FI95565B (fi) 1995-11-15
NO895023D0 (no) 1989-12-14
EP0385038A1 (en) 1990-09-05
LV10619A (lv) 1995-04-20
RU2052452C1 (ru) 1996-01-20
GEP19981040B (en) 1998-09-25
JPH02229148A (ja) 1990-09-11
ZA899941B (en) 1991-02-27
PL162960B1 (pl) 1994-01-31
EP0385038B1 (en) 1993-06-02
NO895023L (no) 1990-08-17
LT3958B (en) 1996-05-27
CS277609B6 (en) 1993-03-17
RU1797610C (ru) 1993-02-23
UA27713C2 (uk) 2000-10-16
LT3960B (en) 1996-05-27
LTIP1646A (en) 1995-07-25
LTIP1648A (en) 1995-07-25
RU1826969C (ru) 1993-07-07
PL161961B1 (en) 1993-08-31
BG90783A (bg) 1993-12-24
PT92770A (pt) 1990-08-31
US5223498A (en) 1993-06-29
MY105052A (en) 1994-07-30
LTIP1647A (en) 1995-08-25
PT92770B (pt) 1995-12-29
YU248589A (en) 1992-02-20
LT3961B (en) 1996-05-27
GB8903592D0 (en) 1989-04-05
IL92963A (en) 1994-10-07
DK640889D0 (da) 1989-12-18
DK640889A (da) 1990-08-17
HU211571A9 (en) 1995-12-28
NO177993C (no) 1996-01-03
RO107945B1 (ro) 1994-01-31
UA19156A (uk) 1997-12-25
ES2055115T3 (es) 1994-08-16
RO105807B1 (ro) 1992-12-30
ATE90074T1 (de) 1993-06-15
NO177993B (no) 1995-09-25
LV10619B (en) 1995-08-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5302720A (en) Biphenyl-substituted guanidine derivatives useful as hypoglycaemic agents
BG60557B1 (bg) Метод за получаване на амиди и гуанидини с хипогликемично действие
WO1996039382A1 (en) Urea derivatives as 5-ht antagonists
KR0168398B1 (ko) 당뇨병 및 과혈당증 치료제로 유용한 화합물 및 이의 제조방법
CS255884B2 (en) Process for preparing derivatives of substituted 3-phenyliminothiazolidine
FI89918C (fi) Foerfarande foer framstaellning av ett terapeutiskt anvaendbart kristallint 2-(1-pentyl-3-guanidino)-4-(2-metyl-4-imidazolyl)tiazoldihydrokloridtrihydrat
SI8912485A (sl) Nova hipoglikemična sredstva in postopek za njihovo pripravo
EP0382216B1 (en) Novel substituted acetamide compounds
JP3930081B2 (ja) ２−ウレイド−ベンズアミド誘導体
HRP930669A2 (en) Transdermal terapheutic system with physostigmin as an active substance