FI95565C - Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten amidiinien ja guanidiinien valmistamiseksi - Google Patents

Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten amidiinien ja guanidiinien valmistamiseksi Download PDF

Info

Publication number
FI95565C
FI95565C FI895956A FI895956A FI95565C FI 95565 C FI95565 C FI 95565C FI 895956 A FI895956 A FI 895956A FI 895956 A FI895956 A FI 895956A FI 95565 C FI95565 C FI 95565C
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
group
formula
methyl
morpholinophenyl
mixture
Prior art date
Application number
FI895956A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI895956A0 (fi
FI95565B (fi
Inventor
Balasubramanian Gopalan
Original Assignee
Boots Co Plc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boots Co Plc filed Critical Boots Co Plc
Publication of FI895956A0 publication Critical patent/FI895956A0/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI95565B publication Critical patent/FI95565B/fi
Publication of FI95565C publication Critical patent/FI95565C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C257/00—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines
    • C07C257/10—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C279/18—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/02—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D223/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D223/12—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D225/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than seven members having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D225/04—Heterocyclic compounds containing rings of more than seven members having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/44—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C07D233/50—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical with carbocyclic radicals directly attached to said nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Soy Sauces And Products Related Thereto (AREA)
  • Investigating Or Analysing Materials By Optical Means (AREA)
  • Thermotherapy And Cooling Therapy Devices (AREA)

Description

95565
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten amidiinien ja guanidiinien valmistamiseksi Tämä keksintö koskee menetelmää uusien terapeutti-5 sten aineiden valmistamiseksi, jotka ovat hyödyllisiä sokeritautia lievittävinä aineina, erikoisesti hypoglykeemi-sinä aineina.
EP-hakemusjulkaisussa 233461 kuvataan erilaisia 4,5,6-asemissa substituoituja N-(substituoitu fenyyli)-2-10 pyrimidiiniamiineja, joilla on astman vastaista vaikutusta, ja välituotteita niiden valmistamiseksi. Julkaisussa ei mainita tämän keksinnön mukaisesti valmistettuja yhdisteitä, joilla on hypoglykeemistä aktiivisuutta.
Tämä keksintö koskee menetelmää yhdisteen valmista-15 miseksi jolla on kaava I
r7.L (I r3 i L ' x ^^^N=C R5 20 \i ^
V
ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, joissa n on 0 tai 1; 25 jolloin Rx ja R2, jotka ovat samoja tai erilaisia, ovat (a) 1-3 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä, joka on mahdollisesti substituoitu nietoksilla, tai 1-3 hiiliatomia sisältävä alkenyyliryhmä, joka on mahdollisesti substituoitu nietoksilla, (b) sykloalkyyliryhmä, joka sisältää 3-7 30 hiiliatomia, tai (c) R3 ja R2 yhdessä sen typpiatomin kanssa, johon ne ovat kiinnittyneet, muodostavat mahdollisesti substituoidun heterosyklisen renkaan, jolla on kaava II ^CHR^
-N B II
35 V. CH2 J
2 95565 jossa Re on H tai 1-3 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä ja B on -(CH2)2-, -CHMeCH2-, o-fenyleeni, -(CH2)3-, -CH2CHMeCH2-, -(CH2)4-, -CH2OCH2-, -CHMeOCHMe-, -CH2SCH2-, -CH2S(0)CH2-, -CH2NMeCH2- tai -CH=CHCH2-;
5 R3 on suoraketjuinen tai haaroittunut alkyyliryhmä, joka sisältää 1-7 hiiliatomia, tai sykloalkyyliryhmä, joka sisältää 3-7 hiiliatomia, tai ryhmä, jolla on kaava III
«4 -N^ 111 10 ^ R4' jossa R4 ja R4', jotka ovat samoja tai erilaisia, ovat H tai 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä; R5 on H tai suoraketjuinen tai haaroittunut 1-4 hiiliato-15 mia sisältävä alkyyliryhmä, joka on mahdollisesti substi-tuoitu nietoksilla, tai suoraketj uinen tai haaroittunut 1-4 hiiliatomia sisältävä alkenyyliryhmä, joka on mahdollisesti substituoitu nietoksilla; R6 on (a) H, (b) suoraketj uinen tai haaroittunut 1-6 hii-20 liatomia sisältävä alkyyli- tai alkenyyliryhmä, joka on mahdollisesti substituoitu hydroksilla tai asetoksilla, 1-3 hiiliatomia sisältävällä alkoksiryhmällä, 1-3 hiiliatomia sisältävällä alkyylitioryhmällä, mahdollisesti alkyloidulla aminoryhmällä, 3-7 hiiliatomia sisältävällä 25 karbosyklisellä ryhmällä tai syanolla, tai (c) sykloalkyy-lirengas, joka sisältää 3-7 hiiliatomia; sillä edellytyksellä, että kun NR3R2 on dialkyyliamino ja R3 on kaavan III mukainen ryhmä, niin ainakin yksi symboleista R4, R/, R5 ja R6 on muu kuin H;
30 tai ryhmä R3 ja ryhmä R5 yhdessä niiden hiili- ja typpiato-mien kanssa, joihin ne ovat kiinnittyneet, muodostavat he-terosyklisen renkaan, jolla on kaava IV
3 9EE65
/R10 /c "N
-C D IV
R.
5 jossa R6 on kuten aikaisemmin määriteltiin, R9 ja R10/ jotka ovat samoja tai erilaisia, ovat H tai 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä, joka on mahdollisesti substituoitu nietoksilla, ja D on oksietyleeniryhmä, jossa happiatomi on sitoutunut siihen hiiliatomiin, johon ryhmät R9 ja R10 ovat 10 kiinnittyneet, tai 2-5 hiiliatomia sisältävä alkyleeni-ryhmä, joka on mahdollisesti substituoitu yhdellä tai useammalla 1-3 hiiliatomia sisältävällä alkyyliryhmällä; tai ryhmä R3 ja ryhmä R5 yhdessä niiden hiili- ja typpiato-mien kanssa, joihin ne ovat kiinnittyneet, muodostavat he-15 terosyklisen renkaan, jolla on kaava V
-C E V
XN —^ 20 R6 jossa R6 on kuten aikaisemmin määritettiin, Rn on H tai 1 - 2 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä ja E on 2 - 4 hiiliatomia sisältävä alkyleeniryhmä, joka on mahdollisesti substituoitu yhdellä tai useammalla 1-3 hiiliatomia si- 25 sältävällä alkyyliryhmällä;
tai R5 ja R6 yhdessä sen typpiatomin kanssa, johon ne ovat kiinnittyneet, muodostavat heterosyklisen renkaan, jolla on kaava VI
30
-N G VI
jossa G on -(CH2)4-, -(CH2)5-, -(CH2)20(CH2 )2-, - (CH2 )2S( CH2 )2-, - (CH2)2NMe(CH2)2-, - (CH2)2CHMe(CH2) 2- tai 35 -CH2CHMeOCHMeCH2-; ja 95565 4 R7 on H tai yksi tai useampi mahdollinen substituentti, joka on valittu seuraavista: halogeeni, 1-4 hiiliatomia sisältävät alkyyliryhmät, jotka on mahdollisesti substi-tuoitu metyylitiolla, 1-3 hiiliatomia sisältävät alkok-5 siryhmät, 1-3 hiiliatomia sisältävät alkyylitioryhmät, 1 - 3 hiiliatomia sisältävät alkyylisulfinyyliryhmät, 1-3 hiiliatomia sisältävät alkyylisulfonyyliryhmät, yhteensä 2 tai 3 hiiliatomia sisältävät alkoksikarbonyyliryhmät, tri-fluorimetyyli tai syano.
10 Edullisissa kaavan I mukaisissa yhdisteissä, joissa n on 0, Rj ja R2, jotka voivat olla samoja tai erilaisia, valitaan (a) 1 - 3 hiiliatomia sisältävistä alkyyliryhmis-tä, jotka on mahdollisesti substituoitu nietoksilla, (b) allyyliryhmistä tai (c) sykloheksyyliryhmistä. Erikoisen 15 edullisissa kaavan I mukaisissa yhdisteissä, joissa n on 0, Rx ja R2 kumpikin on alkyyli, allyyli tai 2-metoksietyy-li tai Rx on metyyli ja R2 on 2-metoksietyyli tai syklohek-syyli. Erityisen edullisissa kaavan I mukaisissa yhdisteissä, joissa n on 0, ryhmä NRXR2 on dimetyyliamino, die-20 tyyliamino, diallyyliamino, (2-metoksietyyli)metyyliamino, sykloheksyylimetyyliamino tai bis(2-metoksietyyli)amino.
Edullisissa kaavan I mukaisissa yhdisteissä, joissa n on 0 ja joissa ryhmä NRXR2 on kaavalla II esitetty heterosyklinen rengas, R8 on H tai metyyli ja B on ryhmä, 25 joka on valittu ryhmistä -(CH2)2-, -CHMeCH2-, o-fenyleeni, -(CH2)3-, -CH2CHMeCH2-, -(CH2)4-, -CH2OCH2-, -CHMeOCHMe-, -CH2SCH2-, -CH2S(0)CH2-, -CH2NMeCH2- tai -CH=CHCH2. Erityisen edullisissa kaavan I mukaisissa yhdisteissä, joissa n on 0 ja ryhmä NRXR2 on kaavan II mukainen ryhmä, ryhmä NRXR2 on 30 1-pyrrolidinyyli, 2-metyyli-l-pyrrolidinyyli, piperidino, 4-metyylipiperidino, 1-heksahydroatsepinyyli, morfolino, 2,6-dimetyylimorfolino, tiamorfolino, tiamorfolino-l-oksi-di, 2-isoindolinyyli, 4-metyyli-l-piperatsinyyli tai 1-(1,2,5,6-tetrahydro)pyridyyli. Edullisissa kaavan I mukai-35 sissa yhdisteissä, joissa n on 1, ryhmä NRXR2 on morfolino tai tiamorfolino.
5 95565
Edullisissa kaavan I mukaisissa yhdisteissä, joissa R3 on alkyyliryhmä, ryhmä R3 sisältää 1-5 hiiliatomia (esim. metyyli, etyyli, propyyli, isopropyyli, butyyli, t-butyyli tai pentyyli). Edullisissa kaavan I mukaisissa 5 yhdisteissä, joissa R3 on sykloalkyyliryhmä, sykloalkyyli-ryhmä on sykloheksyyli.
Edullisissa kaavan I mukaisissa yhdisteissä, joissa r3 on kaavan III mukainen ryhmä, R4 ja R4' ovat H, metyyli tai etyyli (esimerkiksi R3 on amino, metyyliamino, dimetyy- 10 liamino tai etyyliamino).
Edullisissa kaavan I mukaisissa yhdisteissä, joissa r5 ei muodosta osaa heterosyklisestä renkaasta, ryhmä R5 on H tai 1-3 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä (esim. me--tyyli -tai etyyli), joka on mahdollisesti substituoitu me-15 boksilla (R5 on esim. metoksietyyli), tai allyyli.
Edullisissa kaavan I mukaisissa yhdisteissä R6 on H tai suoraketjuinen tai haaroittunut 1-5 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä (esim. metyyli, etyyli, propyyli, isopropyyli, butyyli, isobutyyli, sek-butyyli, tert-bu-20 tyyli tai pentyyli), joka on mahdollisesti substituoitu hydroksilla (R6 on esim. 2-hydroksietyyli, 3-hydroksipro-pyyli, 2-hydroksipropyyli, 2-hydroksibutyyli, 2-hydroksi-2-metyylipropyyli tai 2,3-dihydroksipropyyli), hydroksin asyloidulla johdannaisella, kuten asetyylioksi tai bentso-25 yylioksi (R6 on esim. 2-asetyylioksietyyli tai 2-bentsoyy-lioksietyyli ), nietoksilla (R6 on esim. 2-metoksietyyli ), metyylitiolla (R6 on esim. 2-metyylitioetyyli), dimetyyli-aminolla (R6 on esim. 2-dimetyyliaminoetyyli), fenyylillä * (r6 on esim. bentsyyli tai 2-fenyylietyyli) tai syanolla 30 (R6 on esim. 2-syanoetyyli), tai R6 on suoraketjuinen tai haaroittunut 3-6 hiiliatomia sisältävä alkyleeniryhmä (R6 on esim. allyyli tai 2-metyyliallyyli).
Edullisissa kaavan I mukaisissa yhdisteissä, joissa R6 on sykloalkyyliryhmä, R6 sisältää 5-6 hiiliatomia (R6 35 on esim. syklopentyyli tai sykloheksyyli).
95565 6
Erikoisen edullisissa kaavan I mukaisissa yhdisteissä, joissa R3 ja R5 eivät muodosta heterosyklistä rengasta yhdessä niiden typpi- ja hiiliatomien kanssa, joihin ne ovat kiinnittyneet, ryhmä -N=C(R3)NR5R6 on 5 asetamidino, N-metyyliasetamidino, N,N-dimetyyliasetamidino, N,N-dietyyliasetamidino, N-(2-asetyylioksietyyli)asetamidino, 10 N-butyyliasetamidino, N-pentyyliasetamidino, N-metyylipropioniamidino, N,N-dimetyylipropioniamidino, N-etyylipropioniamidino, 15 butyramidino, N-metyylibutyramidino, N,N-dimetyylibutyramidino, N-etyylibutyramidino, isobutyramidino, 20 N-metyyli-isobutyramidino, N,N-dimetyyli-isobutyramidino, valeramidino, N-metyylivaleramidino, N,N-dimetyylivaleramidino, 25 pivalamidino, N-metyylipivalamidino, N,N-dimetyylipivalamidino, N-metyy1ikaproamidino, N-metyylisykloheksaanikarboksamidino, 30 diaminometyleeniamino, N-metyyliguanidino, N,N-dimetyyliguanidino, N,N'-dimetyyliguanidino, N-etyyliguanidino, 35 N-butyyliguanidino, 7 95565 N-etyyli-N-metyyliguanidino, N,N-dietyyliguanidino, N,Ν'-dietyyliguanidino, N,Ν',N'-trimetyyliguanidino, 5 1,1,3,3-tetrametyyliguanidino, N-etyyli-N’ -metyyliguanidi.no, 1-etyyli-l,3,3-trimetyyliguanidino, 1-butyyli-1,3,3-trimetyyliguanidino, N-metyyli-N-propyyliguanidino, 10 N-butyyli-N-metyyliguanidino, N-sek-butyyli-N'-metyyliguanidino, N-tert-butyyli-N'-metyyliguanidino, N-isobutyyli-N'-metyyliguanidino, N-butyyli-N'-metyyliguanidino, 15 N-butyyli-N'-etyyliguanidino, N-metyyli-N'-pentyyliguanidino, N-syklopentyyli-N'-metyyliguanidino, N-(2-metoksietyyli)guanidino, N-(2-metoksietyyli)-N-metyyliguanidino, 20 N-(2-metoksietyyli)-N'-metyyliguanidino, N-etyyli-N-(2-metoksietyyli)guanidino, N,N-bis(2-metoksietyyli)guanidino, N-metyyli-N-(2-metyylitioetyyli)guanidino, N-allyyli-N-metyyliguanidino, 25 N-allyyli-N'-metyyliguanidino, 1-allyyli-l,3,3-trimetyyliguanidino, N,N-diallyyliguanidino.
Yhdessä ryhmässä edullisia kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa ryhmät R3 ja R5 yhdessä niiden hiili- ja 30 typpiatomien kanssa, joihin ne ovat kiinnittyneet, muodos tavat kaavan IV mukaisen heterosyklisen renkaan, R9 ja R10, jotka voivat olla samoja tai erilaisia, ovat H tai alkyy-liryhmiä, jotka sisältävät 1-3 hiiliatomia (esimerkiksi metyyli, etyyli tai isopropyyli) ja jotka on mahdollisesti 35 substituoitu nietoksilla (esim. R9 ja/tai R10 on metoksietyy- 8 95565 li), D on valittu ryhmistä -(CH2)2-, -(CH2)3-, -(CH2)4-, -(CH2)5-, -CH2CMe2- tai -0(CH2)2- ja ryhmä R6 on edullisesti H, metyyli, etyyli, isopropyyli, sykloheksyyli, 2-sy-anoetyyli, 2-asetoksietyyli tai 2-metoksietyyli. Erikoisen 5 edullisissa kaavan I mukaisissa yhdisteissä kaava IV on 2- pyrrolidinylideeni, l-metyyli-2-pyrrolidinylideeni, 3- metyyli-2-pyrrolidinylideeni, l-etyyli-2-pyrrolidinylideeni, 10 l-isopropyyli-2-pyrrolidinylideeni, 1-sykloheksyyli-2-pyrrolidinylideeni, 1—(2-metoksietyyli)-2-pyrrolidinylideeni, I, 3-dimetyyli-2-pyrrolidinylideeni, 5.5- dimetyyli-2-pyrrolidinylideeni, 15 1,3,3-trimetyyli-2-pyrrolidinylideeni, 1.5.5- trimetyyli-2-pyrrolidinylideeni, 3-i sopropyy1i-1-metyyli-2-pyrrolidinylideeni, l-etyyli-3,3-dimetyyli-2-pyrrolidinylideeni, 3.3- dietyyli-l-metyyli-2-pyrrolidinylideeni, 20 2-piperidinylideeni, 1-metyyli-2-piperidinylideeni, 1.3- dimetyylipiperidinylideeni, l-etyyli-2-piperidinylideeni, 1-isopropyyli-2-piperidinylideeni, 25 l-(2-syanoetyyli)-2-piperidinylideeni, 1- (2-asetoksietyyli)-2-piperidinylideeni, 3-(2-metoksietyyli)-l-metyyli-2-piperidinylideeni, 2- heksahydroatsepinylideeni, 1-metyyli-2-heksahydroatsepiny1ideeni, 30 2-oktahydroatsosinylideeni tai 3- morfolinylideeni.
Toisessa ryhmässä edullisia kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa ryhmät R3 ja R5 yhdessä niiden hiili- ja typpiatomien kanssa, joihin ne ovat kiinnittyneet, muodos- 35 tavat kaavan V mukaisen heterosyklisen renkaan, E on * · 9 95565 -CH2CH2-, -CMe2CH2-, -CHMeCHMe-, -(CH2)3-, -CHMeCH2- tai -(CH2)4-, Ru on H, metyyli tai etyyli ja R6 on H, metyyli, etyyli, propyyli, isopropyyli, butyyli, isobutyyli, pen- tyyli, allyyli, 2-metyyliallyyli, 2-hydroksietyyli, 2-5 asetoksietyyli, 2-bentsoyylioksietyyli, 2-metoksietyyli, sykloheksyyli, bentsyyli, fenetyyli, 3-hydroksipropyyli, 2-hydroksipropyyli, 2-hydroksi-2-metyylipropyyli, 2-hyd-roksibutyyli, 2,3-dihydroksipropyyli tai 2-dimetyyliamino- etyyli. Erikoisen edullisissa kaavan I mukaisissa yhdis- 10 teissä kaava V on 2-imidatsolidinylideeni, l-metyyli-2-imidatsolidinylideeni, 4-metyyli-2-imidatsolidinylideeni, 4,4-dimetyyli-2-imidatsolidinylideeni, 15 4,5-dimetyyli-2-imidatsolidinylideeni, l-etyyli-2-imidatsolidinylideeni, 1-propyyli-2-imidatsolidinylideeni, 1-isopropyyli-2-imidatsolidinylideeni, 1-(n-butyyli)-2-imidatsolidinylideeni, 20 l-isobutyyli-2-imidatsolidinylideeni, l-pentyyli-2-imidatsolidinylideeni, l-allyyli-2-imidatsolidinylideeni, 1-(2-metyyliallyyli)-2-imidatsolidinylideeni, 1-(2-hydroksietyyli)-2-imidatsolidinylideeni, 25 i—(2-hydroksietyyli)-3-metyyli-2-imidatsolidinylideeni, 1-(2-asetoksietyyli)-2-imidatsolidinylideeni, l-(2-bentsoyylioksietyyli)-2-imidatsolidinylideeni, 1- (2-bentsoyylioksietyyli) -3-metyyli-2-imidatsolidinyli-deeni, 30 4,5-dimetyyli-1-(2-hydroksietyyli)-2-imidatsolidinylidee- ni, l-(2-metoksietyyli)-2-imidatsolidinylideeni, 1-(2-metoksietyyli)-3-metyyli-2-imidatsolidinylideeni, l-sykloheksyyli-2-imidatsolidinylideeni, 3 5 1-bentsyy1i-2-imidatsolidinylideeni, 95565 10 1-(2-fenyylietyyli)-2-imidatsolidinylideeni, 1-(2-dimetyyliaminoetyyli)-2-imidatsolidinylideeni, 1-(3-hydroksipropyyli)-2-imidatsolidinylideeni, 1-(2-hydroksipropyyli)-2-imidatsolidinylideeni, 5 1-(2-hydroksi-2-metyy1ipropyy1i)-2-imidatsolidinylideeni, 1-(2-hydroksibutyyli)-2-imidatsolidinylideeni, 1-(2,3-dihydroksipropyyli)-2-imidatsolidinylideeni, 1.3- dimetyyli-2-imidatsolidinylideeni, 1.3- dietyyli-2-imidatsolidinylideeni, 10 l-etyyli-3-metyyli-2-imidatsolidinylideeni, l-butyyli-3-metyyli-2-imidatsolidinylideeni, l-isopropyyli-4,4-dimetyyli-2-imidatsolidinylideeni, 1-metyyli-2-perhydropyrimidinylideeni tai 1.3- diatsasykloheptan-2-ylideeni.
15 Edullisissa kaavan I mukaisissa yhdisteissä, joissa r5 ja R6 yhdessä sen typpiatomin kanssa, johon ne ovat kiinnittyneet, muodostavat kaavan VI mukaisen heterosyk-lisen renkaan, G on ryhmä, joka on valittu ryhmistä - (CH2 )4 -, -(CH2)5-, -(CH2)20(CH2)2-, -(CH2)2S(CH2)2-, -(CH2)2- 20 NMe(CH2)2-, -(CH2)2CHMe(CH2)2- tai -CH2CHMeOCHMeCH2-. Erikoi sen edullisissa yhdisteissä ryhmä NR5R6 on 1-pyrrolidinyy-li, piperidino, 4-metyylipiperidino, morfolino, 2,6-dime-tyylimorfolino, tiamorfolino tai 4-metyyli-l-piperatsinyy- li. Erikoisen edullisissa kaavan I mukaisissa yhdisteissä, 25 joissa R5 ja R6 yhdessä sen typpiatomin kanssa, johon ne ovat kiinnittyneet, muodostavat kaavan VI mukaisen hetero-syklisen renkaan, ryhmä -N=C(R3)NR5R6 on N,N-(3-oksapentametyleeni)guanidino, 1,l-dimetyyli-3,3-(3-oksapentametyleeni)guanidino, 30 N,N-(2,4-dimetyyli-3-oksapentametyleeni)guanidino, N,N-(3-tiapentametyleeni)guanidino, N,N-(3-metyylipentametyleeni)guanidino, N,N-(N-metyyli-3-atsapentametyleeni)guanidino, N-metyyli-N',N'-tetrametyleeniguanidino, 35 N,N-pentametyleeniguanidino, 1, l-dimetyyli-3,3-pentametyleeniguanidino.
/ W V. V V
11
Edullisissa kaavan I mukaisissa yhdisteissä R7 on H tai yksi tai useampi substituentti (edullisesti yksi tai kaksi substituenttia), joka on valittu ryhmistä fluori, kloori, metyyli, etyyli, isobutyyli, metyylitiometyyli, 5 metoksi, metoksikarbonyyli, metyylitio, metyylisulfinyyli, metyylisulfonyyli, trifluorimetyyli tai syano.
Erityisiä kaavan I mukaisia yhdisteitä ovat 4-[2-(2-piperidinylideeniamino)fenyyli]morfOliini, 4 _[2 —(l-metyyli-2-piperidinylideeniamino)fenyyli]morfo- 10 liini, 4_[2-(1-etyyli-2-piperidinylideeniamino)fenyyli]morfo- liini, 4_[2-(l-isopropyyli-2-piperidinylideeniamino)fenyyli]mor- fOliini, 15 4- [ 2- (2-heksahydroatsepinylideeniamino) f enyyli ] morf Oliini, 4- [2-( i-metyyli-2-heksahydroatsepinylideeniamino) f enyyli] -morfOliini, 4_[2-(2-oktahydroatsosinylideeniamino)fenyyli]morfoliini, 4_[2-(2-pyrrolidinylideeniamino)fenyyli]morfOliini, 20 4- [2 - (1-metyyli-2-pyrrolidinylideeniamino ) f enyyli] morf o- liini, 4_[2-(1,3-dimetyyli-2-pyrrolidinylideeniamino)fenyyli]-morfOliini, 4_[2_( 2. r3,3-trimetyyli-2-pyrrolidinylideeniamino)fenyy- 25 li]morfoliini, 4_ [ 2 - (1-etyyli-2-pyrrolidinylideeniamino)fenyyli]morfo- liini, 4-{2-[1-(2-metoksietyyli)-2-pyrrolidinylideeniamino]fenyyli }morfOliini, 30 4-[2-(l-sykloheksyyli-2-pyrrolidinylideeniamino)fenyyli]- morfoliini, 4_ [2 - (3,3-dimetyyli-l-etyyli-2-pyrrolidinylideeniamino) - fenyyli]morfoliini, 4- [2-( 3,3-dietyyli-l-metyyli-2-pyrrolidinylideeniamino) - 1 fenyyli]morfOliini, 12 95565 4-[2-(3-isopropyyli-l-metyyli-2-pyrrolidinylideeniamino)- fenyyli]morfOliini, 4-[2-(l,3-dimetyyli-2-piperidinylideeniamino)fenyyli]mor-fOliini, 5 4-[3-metyyli-2-(2-piperidinylideeniamino)fenyyli]morfo- liini, 4-[3-metyyli-2-(l-metyyli-2-piperidinylideeniamino)fenyyli] morfoliini, 4-[4-metyyli-2-(2-piperidinylideeniamino)fenyyli]morfo-10 liini, 4-[4-metyyli-2-(l-metyyli-2-piperidinylideeniamino)fenyy-li]morfoliini, 4- [ 5-metyyli-2-( 2-piperidinylideeniamino) f enyyli] morf oliini, 15 4- [ 6-metyyli-2- (2-piperidinylideeniamino) f enyyli ] mor f olii - ni, 4-[4-etyyli-2-(2-piperidinylideeniamino)fenyyli]morfoliini, 4-[3-kloori-2-(2-piperidinylideeniamino)fenyyli]morfolii-20 ni, 4-[4-kloori-2-( 2-piperidinylideeniamino)fenyyli]morfOliini, 4 - [4-kloori-2-(l-metyyli-2-piperidinylideeniamino) fenyy-li]morfoliini, 25 4-[5-kloori-2-(2-piperidinylideeniamino)fenyyli]morfolii ni, 4_[6-kloori-2-( 2-piperidinylideeniamino)fenyyli]morfoliini, 4-[4-fluori-2-(2-piperidinylideeniamino)fenyyli]morfolii- 30 ni, 4- [4-fluori-2-(l-metyyli-2-piperidinylideeniamino)fenyyli] morf oliini, 4-[4-metoksi-2-( 2-piperidinylideeniamino )f enyyli] morf oliini, 35 4-[4-metoksikarbonyyli-2-(2-piperidinylideeniamino)fenyy- ! : III ! ail 11 I l i Ml i 13 95565 li]morfoliini, 4- [ 4-metyylisulfonyyli-2-(2-piperidinylideeniamino) fenyy-li]morfOliini, 4_{2-[i-(2-asetoksietyyli)-2-piperidinylideeniamino]fe-5 nyyli}morfOliini, 4_{2- [l-metyyli-3-(2-metoksietyyli )-2-piperidinylideeni-amino]fenyyli}morfoliini, 4- [ 2- (3-metyyli-2-pyrrolidinylideeniamino) f enyyli ] mor f o-liini, 10 N-metyyli-N'-(2-morfolinofenyyli)asetamidiini, N-(2-morfolinofenyyli)-N'-propyyliasetamidiini, N-(n-butyyli)-Ν' -(2-morfolinofenyyli)asetamidiini, N-(n-pentyyli)—N'-(2-morfolinofenyyli)asetamidiini, N-(2-asetoksietyyli)-N'-(2-morfolinofenyyli)asetamidiini, 15 N,N-dimetyyli-Ν' -(2-morfolinofenyyli)asetamidiini, N,N-dietyyli-N'-(2-morfolinofenyyli)asetamidiini, N-metyyli-N'-(2-morfolinofenyyli)propioniamidiini, N-etyyli-N'-(2-morfolinofenyyli)propioniamidiini, N,N-dimetyyli-N'-(2-morfolinofenyyli)propioniamidiini, 20 N-metyyli-N'-(2-morfolinofenyyli)butyramidiini, N-etyyli-N'-(2-morfolinofenyyli)butyramidiini, N,N-dimetyyli-N'-(2-morfolinofenyyli)butyramidiini, N-metyyli-N'-(2-morfolinofenyyli)-2-metyylipropioniami-diini, 25 N,N-dimetyyli-N' -( 2-morfolinofenyyli )-2-metyylipropioni- amidiini, N-metyyli-N'-(2-morfolinofenyyli)valeramidiini, N,N-dimetyyli-N'-(2-morfolinofenyyli)valeramidiini, N-metyyli-N'-(2-morfolinofenyyli)pivalamidiini, 30 N,N-dimetyyli-N'-(2-morfolinofenyyli)pivalamidiini, N-metyyli-N'-(2-morfolinofenyyli)heksaaniamidiini, N-metyyli-N'-[2-(1-pyrrolidinyyli)fenyyli]butyramidiini, N-metyyli-N'-[2-(1-pyrrolidinyyli)fenyyli]pivalamidiini, N-metyyli-N'-(2-morfolinofenyyli)sykloheksaanikarboksami-35 diini, 95565 14 N-metyyli-N'-(2-piperidinofenyyli)pivalamidiini, 1-[2-(2-piperidinylideeniamino)fenyyli]pyrrolidiini, 1—[2—(l-metyyli-2-piperidinylideeniamino)fenyyli]pyrrolidiini, 5 i- [ 2- (l-etyyli-2-piperidinylideeniamino) f enyyli ] pyrroli diini, 1- [4-kloori-2-( l-metyyli-2-piperidinylideeniamino ) f enyyli ] pyrrolidiini, l_[3_metyyli-2-(l-metyyli-2-piperidinylideeniamino)fenyy-10 li]pyrrolidiini, 1- [2-(i-metyyli-2-pyrrolidinylideeniamino) f enyyli] pyrrolidiini, 1- [2-(1,3-dimetyyli-2-pyrrolidinylideeniamino)fenyyli]-pyrrolidiini, 15 i— [ 2 —(l-metyyli-2-heksahydroatsepinylideeniamino)fenyy li] pyrrolidiini, 1-[4-metyyli-2-(2-piperidinylideeniamino)fenyyli]pyrrolidiini, l-[4-kloori-2-( 2-piperidinylideeniamino) fenyyli] pyrroli- 20 diini, 1-[3-metyyli-2-(2-piperidinylideeniamino)fenyyli]pyrrolidiini , 1-[6-metyy1i-2-(2-piperidinylideeniamino)fenyyli]pyrrolidiini , 25 4-[2-(2-piperidinylideeniamino)fenyyli]tiamorfOliini, 1-[2-(2-piperidinylideeniamino)fenyyli]piperidiini, 1 — [ 2— (l-metyyli-2-piperidinylideeniamino) f enyyli] piperidiini, 1-[2-(2-piperidinylideeniamino)fenyyli]heksahydroatse-30 piini, 2,6-dimetyyli-4-[2-(2-piperidinylideeniamino)fenyyli]mor-fOliini, 4-metyyli-l- [2-(2-piperidinylideeniamino) f enyyli] piperidiini, 35 l-[2-(2-piperidinylideeniamino)fenyyli]-1,2,5,6-tetrahyd- 15 95565 ropyridiini, 2-metyyli-1-[2-(2-piperidinylideeniamino)fenyyli]pyrroli-diini, 2-[2-(2-piperidinylideeniamino)fenyyli]isoindoliini, 5 4-[2-( l-metyyli-2-piperidinylideeniamino)fenyyli] tiamorfo- liini, 4- [ 4-metyyli-2- (2-piperidinylideeniamino) fenyyli ] tiamorfo-liini, N-(2-metoksietyyli)-N-[2-(2-piperidinylideeniamino)fenyy-10 li]metyyliamiini, N-[2-(2-piperidinylideeniamino)fenyyli]dimetyyliamiini, N-[2-(2-piperidinylideeniamino)fenyyli]diallyyliamiini, N-sykloheksyyli-N- [2- (2-piperidinylideeniamino) fenyyli] -metyyliamiini, 15 N-[2-(2-piperidinylideeniamino)fenyyli]bis(2-metoksietyy li ) amiini, 4- [2-( 1,3,3-trimetyyli-2-pyrrolidinylideeniamino)fenyyli] -tiamorfoliini, 1_ [ 2- (1,3,3-trimetyyli-2-pyrrolidinylideeniamino) fenyyli ] -20 piperidiini, 1- [2- (1,3,3-trimetyyli-2-pyrrolidinylideeniamino) fenyyli ] -4-metyylipiperatsiini, 1- [2- (1,3,3-trimetyyli-2-pyrrolidinylideeniamino) fenyyli] -pyrrolidiini, 25 4-[4-metyyli-2-(1,3,3-trimetyyli-2-pyrrolidinylideeniami- no)fenyyli]morfoliini, 1-[2-(l-metyyli-2-pyrrolidinylideeniamino)fenyyli]piperidiini, 1-[2-(l,3-dimetyyli-2-pyrrolidinylideeniamino)fenyyli]pi-30 peridiini, 4- [2-( 5,5-dimetyyli-2-pyrrolidinylideeniamino)fenyyli]-morfoliini, 4- [ 1,5,5-trimetyyli-2-pyrrolidinylideeniamino)fenyyli]-morfoliini, 35 N-[2-( 1,3,3-trimetyyli-2-pyrrolidinylideeniamino)fenyyli] - 95565 16 bis(2-metoksietyyli)amiini, N-(2-morfolinofenyyli)asetamldiini, N-(5-metyyli-2-morfolinofenyyli )asetamidiini, N-(2-morfolinofenyyli)propioniamidiini, 5 N-(2-morfolinofenyyli)butyramidiini, N- (2-morfolinofenyyli)isobutyramidiini, N-(5-metyylitio-2-morfolinofenyyli)isobutyramidiini, N-(5-fluori-2-morfolinofenyyli)isobutyramidiini, N-(2-morfolinofenyyli)valeramidiini, 10 N-(2-morfolinofenyyli)pivalamidiini, 4—{2—[1—(syanoetyyli)2-piperidinylideeniamino]fenyyli}-morfOliini, 4-[2-(3-morfolinylideeniamino)fenyyli]morfOliini, 4-[2-(2-piperidinylideeniamino)bentsyyli]morfOliini, 15 4- [2-( l-metyyli-2-pyrrolidinylideeniamino )bentsyyli]morfo- liini, 4- [4-kloori-2- ( 2-piperidinylideeniamino) bentsyyli ] morf o-liini, 4-[2-(1,3,3-trimetyyli-2-pyrrolidinylideeniamino)bentsyy-20 li]morfoliini, N-metyyli-N'-(2-morfolinometyylifenyyli)pivalamidiini, 4-[2-(1,3-dimetyyli-2-imidatsolidinylideeniamino) fenyyli] -morfoliini, 4-[2-(1,3-dimetyyli-2-imidatsolidinylideeniamino)-4-fluo-25 rifenyyli]morfoliini, 4- [2- (1,3-dimetyyli-2-imidatsolidinylideeniamino) -3-metyy-lifenyyli]morfoliini, . 4- [2-( 1,3-dimetyyli-2-imidatsolidinylideeniamino) -4-metyy- lifenyyli]morfoliini, 30 4- [ 2- (1,3-dimetyyli-2-imidatsolidinylideeniamino) -5-metyy- lifenyyli]morfoliini, 4- [4-kloori-2-( 1,3-dimetyyli-2-imidatsolidinylideeniami-no)fenyyli]morfoliini, 4- [2- (1,3-dimetyyli-2-imidatsolidinylideeniamino) -4-metok-35 sifenyyli]morfoliini, 17 95565 4- [4, 5-dimetoksi-2- (1,3-dimetyyli-2-imidatsolidinylidee-niamino) fenyyli]morfOliini, 1- [ 2- (1,3-dimetyyli-2-imidatsolidinylideeniamino) f enyyli ] -pyrrolidiini, 5 1- [ 2- (1,3-dimetyyli-2-imidatsolidinylideeniamino) -3-metyy- lifenyyli]pyrrolidiini, 1- [2-(1,3-dimetyyli-2-imidatsolidinylideeniamino) fenyyli] -piperidiini, 1- [2- (1,3-dimetyyli-2-imidatsolidinylideeniamino) f enyyli ] - 10 tiamorfoliini, 2,6-dime tyyli-4- [ 2- (1,3-dimetyyli-2—imidatsolidinylideeni-amino)fenyyli]morfoliini, N- [ 2- (1,3-dimetyyli-2-imidatsolidinylideeniamino) f enyyli ] -dietyyliamiini, 15 1- [ 2- (1,3-dimetyyli-2-imidatsolidinylideeniamino) fenyyli ] - 2- metyylipyrrolidiini, 4-[3-kloori-2-(l,3-dimetyyli-2-imidatsolidinylideeniami- no)fenyyli]morfoliini, 1- [2-( 1,3-dimetyyli-2-imidatsolidinylideeniamino) -4-metyy- 20 lifenyyli]pyrrolidiini, N- [ 2- (1,3-dimetyyli-2-imidatsolidinylideeniamino) f enyyli ] -bis(2-metoksietyyli)amiini, 4-[2-(1,3-dietyyli-2-imidatsolidinylideeniamino)fenyyli]-morfoliini, 25 4-[2-(l,3-dimetyyli-2-imidatsolidinylideeniamino)-6-metyy- lifenyyli]pyrrolidiini, 4-[2-(l-etyyli-3-metyyli-2-imidatsolidinylideeniamino)-fenyyli]morfoliini, 4- [2-(l-n-butyyli-3-metyyli-2-imidatsolidinylideeniami- 30 no)fenyyli]morfoliini, 4_{2- [1-( 2-bentsoyylioksietyyli )-3-metyyli-2-imidatsoli-nylideeniamino]fenyyli}morfoliini, 2- (2-morfolinofenyyli)-1,1,3,3-tetrametyyliguanidiini, l-etyyli-2-(2-morfolinofenyyli)-1,3,3-trimetyyliguanidii- 35 ni, 18 95565 l-allyyli-2-(2-morfolinofenyyli)-1,3,3-trimetyyliguani-dilni, l-n-butyyli-2-(2-morfolinofenyyli)-1,3,3-trimetyyliguani-diini, 5 l-pentyyli-2-( 2-morfolinofenyyli )-1,3,3-trimetyyliguani- diini, 4-{2-[l-metyyli-3-(2-metoksietyyli)-2-imidatsolidinyli-deeniamino]fenyyli}morfoliini, 4-{2- [l-metyyli-3-( 2-hydroksietyyli )-2-imidatsolidinyli- 10 deeniamino]fenyyli}morfoliini, N,N-dimetyyli-N'-(2-morfolinofenyyli)morfoliini-4-kar- boksamidiini, N, N-dimetyyli-N'-(2-morfolinofenyyli)piperidiini-l-kar-boksamidiini, 15 4-[2-(1,3-dimetyyli-2-imidatsolidinylideeniamino)fenyy- li]tiamorfoliini-l-oksidi, 4-[2-(2-imidatsolidinylideeniamino) fenyyli]morfOliini, 4-[2-(1-metyyli-2-imidatsolidinylideeniamino)fenyyli]mor-fOliini, 20 4- [2- (1-etyyli-2-imidatsolidinylideeniamino) f enyyli ] morfo- liini, 4-[2-(l-n-propyyli-2-imidatsolidinylideeniamino)fenyyli]-morfoliini, 4- [2-(l-isopropyyli-2-imidatsolidinylideeniamino) fenyyli] -25 morfoliini, 4-[2-( l-n-butyyli-2-imidatsolidinylideeniamino)fenyyli] -morfoliini, 4-[2-(l-isobutyyli-2-imidatsolidinylideeniamino)fenyyli]-morfoliini, 30 4- [ 2- (1 - pentyy 1 i - 2 - imidat sol idiny 1 ideeniamino) fenyyli ] mor- foliini, 4_[2-( l-allyyli-2-imidatsolidinylideeniamino)fenyyli] -4-{2-[i-(2-hydroksietyyli)-2-imidatsolidinylideeniamino]fenyyli }morf oliini, 35 4-{2-[1-(2-hydroksietyyli)-2-imidatsolidinylideeniamino]- ll idt dil*1 I t i #1 ' 19 95565 3- metyylifenyyli}morfOliini, 4— {2-[ 1- (2-metoksietyyli ) -2-imidatsolidinylideeniamino] -fenyyli}morfoliini, 4_[2-(i-sykloheksyyli-2-imidatsolidinylideeniamino)fenyy- 5 li]morfoliini, 4-[2-( l-bentsyyli-2-imidatsolidinylideeniamino)fenyyli] - morfoliini, 4-(2- [1-( 2-fenyylietyyli ) -2-imidatsolidinylideeniamino] -fenyyli}morfoliini, 10 4-{2-[l-( 2-dimetyyliaminoetyyli)-2-imidatsolidinylideeni- amino]fenyyli}morfoliini, 4_(2- [1-( 2,3-dihydroksipropyyli )-2-rimidatsolidinylideeni- amino]fenyyli}morfoliini, 4_(2-[1-(2-metyyliallyyli)-2-imidatsolidinylideeniamino]-15 fenyyli}morfoliini, 4-[2-(l-metyyli-2-imidatsolidinylideeniamino)fenyyli]bis-(2-metoksietyyli)amiini, 4-{2-[1-(2-hydroksietyyli)-2-imidatsolidinylideeniamino]-fenyyli}bis(2-metoksietyyli)amiini, 20 4-[2-(l-metyyli-2-imidatsolidinylideeniamino)fenyyli]tia- morfoliini, 4-[2-(l-metyyli-2-imidatsolidinylideeniamino)fenyyli]pyr- rolidiini, 4- [2-( l-n-butyyli-2-imidatsolidinylideeniamino) fenyyli] -25 tiamorfoliini, 4-[2-(l-metyyli-2-imidatsolidinylideeniamino)-3-metyylife- nyyli]morfoliini, 4- [ 2- (l-metyyli-2-imidatsolidinylideeniamino) -4-metyylif e-nyyli]morfoliini, 30 4-(2-[1-(2-hydroksietyyli)-2-imidatsolidinylideeniamino]- fenyyli}pyrrolidiini, 4-{2-[1-(2-hydroksietyyli)-2-imidatsolidinylideeniamino]-fenyyli}-2-metyylipyrrolidiini, 4-[4-metyyli-2-( l-n-butyyli-2-imidatsolidinylideeni )fenyy- 35 li]morfoliini, 95565 20 1-[2-(2-imidatsolidinylideeniamino)fenyyli]piperidiini, 1- [2-( l-metyyli-2-imidatsolidinylideeniamino) fenyyli ]pipe- ridiini, l-[2-( l-metyyli-2-imidatsolidinylideeniamino )-3-metyylife- 5 nyyli]piperidiini, 4-{2-[1-(2-hydroksietyyli)-2-imidatsolidinylideeniamino]-fenyyli}tiamorfOliini, 1- {2-[1-(2-hydroksietyyli)-2-imidatsolidinylideeniamino]-fenyyli}piperidiini, 10 4-{2- [ 1- ( 2-hydroksipropyyli ) -2-imidatsolidinylideeniami no] fenyyli}morfoliini, 4-{2-[1-( 2-hydroksipropyyli )-2-imidatsolidinylideeniamino] fenyyli}morfoliini, 4-{2-[l-(2-hydroksibutyyli)-2-imidatsolidinylideeniamino] -15 fenyyli}morfoliini, 4-{2-[l-( 2-hydroksi-2-metyylipropyyli )-2-imidatsolidinylideeniamino] fenyyli}morfoliini, 4-[2-(4-metyyli-2-imidatsolidinylideeniamino)fenyyli]mor-foliini, 20 4-[2-( 4,5-dimetyyli-2-imidatsolidinylideeniamino)fenyyli] - morfoliini, 4-(2- [4,5-dimetyyli-l-( 2-hydroksietyyli )-2-imidatsolidinylideeniamino] fenyyli}morfoliini, 4- [2-( l-isopropyyli-4,4-dimetyyli-2-imidatsolidinylideeni-25 amino)fenyyli]morfoliini, 4- [2-( l-metyyliperhydropyrimidin-2-ylideeniamino) fenyyli] -morfoliini, 2- (2-morfolinofenyyli-imino)-1,3-diatsasykloheptaani, 1,l-dimetyyli-2-(2-morfolinofenyyli)guanidiini, 30 1,3-dimetyyli-2-(2-morfolinofenyyli)guanidiini, 1.3.3- trimetyyli-2-(2-morfolinofenyyli Jguanidiini, l-etyyli-2-(2-morfolinofenyyli)-3-metyyliguanidiini, 1.3- dietyyli-2-(2-morfolinofenyyli)guanidiini, > 4-(2- [1-( 2-asetyylioksietyyli) -2-imidatsolidinylideeniami- 35 no]fenyyli}morfoliini, 21 95565 4-{2-[1-(2-bentsoyylioksietyyli)-2-imidatsolidinylideeni-amlno]fenyyli}morfOliini, 1-(n-butyyli)-2-(2-morfolinofenyyli)-3-metyyliguanidiini, 1-(2-metoksietyyli)-2-(2-piperidinofenyyli)guanidiini, 5 1-(2-metyylitioetyyli)-2-(2-morfolinofenyyli)guanidiini, 1-(2-metoksietyyli)-2-(2-morfolinofenyyli)guanidiini, 1-(n-propyyli )-2-( 2-morfolinofenyyli )-3-metyyliguanidiini, 1-( 2-metoksietyyli )-3-metyyli-2-( 2-morfolinofenyyli )guani-diini, 10 1-syklopentyyli-2-(2-morfolinofenyyli)-3-metyyliguanidii ni, N-metyyli-N' -( 2-morfolinofenyyli )pyrrolidiini-l-karboks-amidiini, 1-(n-butyyli)-2-(2-morfolinofenyyli)-3-etyyliguanidiini, 15 1,3-dimetyyli-2-(5-kloori-2-morfolinofenyyli)guanidiini, l-allyyli-2-[2-(1-pyrrolidinyyli)fenyyli]-3-metyyliguanidiini, 1,3-dimetyyli-2-(5-metyyli-2-morfolinofenyyli)guanidiini, 4-{2-[1-(2-hydroksietyyli)-2-imidatsolidinylideeniamino]-20 4-metyylifenyyli}morfoliini, l-metyyli-2-( 2-morfolinofenyyli )-3-(n-pentyyli )guanidiini, 1-(n-butyyli)-2-(5-metyyli-2-morfolinofenyyli)-3-metyyli-guanidiini, 1-(n-butyyli)-2-(6-metyyli-2-morfolinofenyyli)-3-metyyli-25 guanidiini, 1-( n-butyyli )-2-( 5-fluori-2-morfolinofenyyli )-3-metyyli-guanidiini, 1- (n-butyyli )-2-( 5-metyylitio-2-mor f olinof enyyli ) -3-metyyliguanidiini, 30 i-isobutyyli-2-(2-morfolinofenyyli)-3-metyyliguanidiini, l-sek-butyyli-2-(2-morfolinofenyyli)-3-metyyliguanidiini, l-tert-butyyli-2-( 2-morfolinofenyyli )-3-metyyliguanidiini, l-allyyli-2-(2-morfolinofenyyli)-3-metyyliguanidiini, 1-( n-butyyli )-2-( 2-tiamorfolinof enyyli )-3-metyyliguanidii- 35 ni, 22 95565 1, l-dimetyyli-2-(2-morfolino-5-trifluorimetyylifenyyli )- guanidiini, lrl-dimetyyli-2-(5-syano-2-morfolinofenyyli)guanidiini, 1,3-di(n-propyyli)-2-(2-morfolinofenyyli)guanidiini, 5 2-(2-morfolinofenyyli)guanidiini, 1.1- dimetyyli-2-(5-metyyli-2-morfolinofenyyli)guanidiini, 1.1- dimetyyli-2-(6-metyyli-2-morfolinofenyyli)guanidiini, 1.1- dimetyyli-2-(4-kloori-2-morfolinofenyyli)guanidiini, 1.1- dimetyyli-2-(3-kloori-2-morfolinofenyyli)guanidiini, 10 1,l-dimetyyli-2-(5-metoksi-2-morfolinofenyyli)guanidiini, 1, l-dimetyyli-2-( 5-metyylitio-2-morfolinofenyyli )guanidii-ni, 1.1- dimetyyli-2-(4-metyyli-2-morfolinofenyyli)guanidiini, 1.1- dimetyyli-2-(5-etyyli-2-morfolinofenyyli)guanidiini, 15 1,l-dimetyyli-2-(5-metyylitiometyyli-2-morfolinofenyyli)- guanidiini, 1.1- dietyyli-2-(2-morfolinofenyyli)guanidiini, 1-(n-butyyli)-l-metyyli-2-(2-morfolinofenyyli)guanidiini, 1, l-bis( 2-metoksietyyli) -2-(2-morfolinofenyyli )guanidiini, 20 N-(2-morfolinofenyyli)morfoliini-4-karboksamidiini, N-(2-morfolinofenyyli)pyrrolidiini-l-karboksamidiini, 1.1- dimetyyli-2-(2-piperidinofenyyli)guanidiini, 1.1- dimetyyli-2-[2-(1-pyrrolidinyyli)fenyyli]guanidiini, 1.1- dimetyyli-2-(2-tiamorfolinofenyyli)guanidiini, 25 1,l-dimetyyli-2-(2-dimetyyliaminofenyyli)guanidiini, 1, l-dimetyyli-2-{2- [N-( 2-metoksietyyli ) -N-metyyliamino] -fenyyli}guanidiini, 1, l-dimetyyli-2- [2-(4-metyyli-l-piperatsinyyli ) fenyyli] -guanidiini, 30 N-(2-piperidinofenyyli)morfoliini-4-karboksamidiini, N-(2-piperidinofenyyli)piperidiini-l-karboksamidiini, 1.1- dimetyyli-2-(5-metoksikarbonyyli-2-morfolinofenyyli)-guanidiini, < l-metyyli-2-(2-morfolinofenyyli)guanidiini, 35 i-etyyli-2-(2-morfolinofenyyli)guanidiini, * sa r mitt i 11 < 23 95565 l-butyyli-2-(2-morfolinofenyyli)guanidiini, 1-etyyli-1-metyyli-2-(2-morfolinofenyyli)guanidiini, l-metyyli-l-( 2-metyylitioetyyli ) -2- ( 2-morfolinofenyyli ) -guanidiini, 5 l-(2-metoksietyyli)-l-metyyli-2-( 2-morfolinofenyyli )gua- nidiini, l-allyyli-l-metyyli-2-(2-morfolinofenyyli)guanidiini, 1-etyyli-1-(2-metoksietyyli)-2-(2-morfolinofenyyli)guani-diini, 10 1,l-diallyyli-2-(2-morfolinofenyyli)guanidiini, N-( 2-morfolinofenyyli)-4-metyylipiperat si ini-1-karboksami- diini, N-(2-morfolinofenyyli)-2,6-dimetyylimorfoliini-4-karboks- amidiini, 15 N-(2-morfolinofenyyli)tiamorfoliini-4-karboksamidiini, N-(2-morfolinofenyyli)-4-metyylipiperidiini-l-karboksami-diini, N-(2-morfolinofenyyli)tiamorfoliini-l-karboksamidiini, 1.1- dimetyyli-2-(5-kloori-2-morfolinofenyyli)guanidiini, 20 1,l-dimetyyli-2-(5-fluori-2-morfolinofenyyli)guanidiini, 1.1- dimetyyli-2-(3-metyyli-2-morfolinofenyyli)guanidiini, 1.1- dimetyyli-2-(4-metoksi-2-morfolinofenyyli)guanidiini, 1.1- dimetyyli-2-( 5-isobutyyli-2-morfolinofenyyli )guanidii-ni, 25 1,1-dimetyyli-2-(5-metyylisulfinyyli-2-morfolinofenyyli)- guanidiini, 4-[2-(l,3-dimetyyli-2-imidatsolidinylideeniamino)bentsyy-li]morfOliini, “ 4- [4-kloori-2- (1,3-dimetyyli-2-imidatsolidinylideeniami- 30 no)bentsyyli]morfoliini, N,N-dimetyyli-N'-(2-morfolinometyylifenyyli)guanidiini, N-(2-morfolinometyylifenyyli)morfoliini-4-karboksamidiini ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat.
Yksi ryhmä edullisia kaavan I mukaisia yhdisteitä 35 käsittää ne kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa n on 0, 24 95565 -NR]R2 on morfolino, tiamorfolino, piperidino tai 1-pyr-rolidinyyli, R3 on -NH2, R5 on 1 - 4 hiiliatomia sisältävä alifaattinen ryhmä (esim. metyyli, etyyli tai allyyli), R6 on 1 - 4 hiiliatomia sisältävä alifaattinen ryhmä, joka on 5 mahdollisesti substituoitu metoksilla tai metyylitiolla (esim. metyyli, etyyli, allyyli, metoksietyyli tai metyy-litioetyyli), tai R5 ja R6 muodostavat yhdessä sen typpi-atomin kanssa, johon ne ovat kiinnittyneet, kaavan VI mukaisen heterosyklisen renkaan (esim. morfolino tai tiamor-10 folino) ja R7 on H, fluori, kloori, metyyli, etyyli, metyy-litiometyyli tai metyylitio. Erityisiä tähän yhteen edullisten yhdisteiden ryhmään kuuluvia yhdisteitä ovat 1,1-dimetyyli-2-(2-morfolinofenyyli)guanidiini, 1.1- dimetyyli-2-(5-fluori-2-morfolinofenyyli)guanidiini, 15 1, l-dimetyyli-2-(5-kloori-2-morfolinofenyyli)guanidiini, 1.1- dimetyyli-2-(5-metyyli-2-morfolinofenyyli)guanidiini, 1.1- dimetyyli-2-(6-metyyli-2-morfolinofenyyli)guanidiini, 1.1- dimetyyli-2-(5-etyyli-2-morfolinofenyyli)guanidiini, 1, l-dimetyyli-2-(5-metyylitiometyyli-2-morfolinofenyyli)- 20 guanidiini, 1, l-dimetyyli-2-( 5-metyylitio-2-morfolinofenyyli )guanidii-ni, 1-etyyli-1-metyyli-2-(2-morfolinofenyyli)guanidiini, 1.1- dietyyli-2-(2-morfolinofenyyli)guanidiini, 25 1- (2-metoksietyyli)-l-metyyli-2- ( 2-morfolinofenyyli )guani- diini, l-metyyli-l-( 2-metyylitioetyyli )-2-( 2-morfolinofenyyli )-guanidiini, 1.1- dimetyyli-2-(2-tiamorfolinofenyyli)guanidiini, 30 1,l-dimetyyli-2-(2-piperidinofenyyli)guanidiini, 1.1- dimetyyli-2-[2-(1-pyrrolidinyyli)fenyyli]guanidiini, N-(2-morfolinofenyyli)morfoliini-4-karboksamidiini, N-(2-morfolinofenyyli)tiamorfoliini-4-karboksamidiini ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat.
il Iti i lii li il I M
95565 25
Toinen ryhmä edullisia kaavan I mukaisia yhdisteitä käsittää ne kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa n on 0, -NR^ on morfolino tai tiamorfolino, R3 on kaavan III mukainen ryhmä, jossa R4 on 1 - 4 hiiliatomia sisältävä al-5 kyyliryhmä (esim. metyyli) ja R4' on H, R5 on H, R6 on 1 -4 hiiliatomia sisältävä alifaattinen ryhmä (esim. metyyli, butyyli tai t-butyyli), joka on mahdollisesti substituoitu nietoksilla (R6 on esim. metoksietyyli), ja R7 on H, fluori, metyyli, metyylitio tai metyylitiometyyli. Erityisiä, tä-10 hän toiseen edullisten yhdisteiden ryhmään kuuluvia yhdis teitä ovat l-butyyli-3-metyyli-2-(2-morfolinofenyyli)guanidiini, l-metyyli-3-tert-butyyli-2-( 2-morfolinofenyyli )guanidiini, l-metyyli-3-tert-butyyli-2-(4-fluori-2-morfolinofenyyli)- 15 guanidiini, l-metyyli-3-tert-butyyli-2-( 4-metyyli-2-morfolinofenyyli )- guanidiini, l-metyyli-3-tert-butyyli-2-( 4-metyylitio-2-morfolinofenyy-li)guanidiini, 20 i-metyyli-3-tert-butyyli-2-( 4-metyylitiometyyli-2-morfoli- nofenyyli)guanidiini, l-( 2-metoksietyyli )-3-metyyli-2-( 2-morfolinofenyyli )guani-diini, 1,3-dimetyyli-2-(2-tiamorfolinofenyyli)guanidiini, 25 l-metyyli-3-tert-butyyli-2- ( 2-tiamorfolinofenyyli )guani- diini ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat.
Vielä yksi ryhmä edullisia kaavan I mukaisia yhdisteitä käsittää ne kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa n on 30 0, -NRiRj on morfolino, tiamorfolino, morfolinometyyli tai tiamorfolinometyyli, R3 on 1 - 4 hiiliatomia sisältävä al-kyyliryhmä (esim. metyyli ja t-butyyli), R5 ja R6 ovat H ja R7 on H, fluori, metyyli, metyylitio tai metyylitiometyyli.
Erityisiä, tähän edullisten yhdisteiden ryhmään 35 kuuluvia yhdisteitä ovat 95565 26 N-(2-morfolinofenyyli)asetamidiini, N-(4-fluori-2-morfolinofenyyli)asetamidiini, N-(4-metyyli-2-morfolinofenyyli)asetamidiini, N-(4-metyylitio-2-morfolinofenyyli)asetamidiini, 5 N-(4-metyylitiometyyli-2-morfolinofenyyli)asetamidiini, N-(2-tiamorfolinofenyyli)asetamidiini, N-(2-morfolinometyylifenyyli)asetamidiini, N-(2-morfolinofenyyli)pivalamidiini, N-(2-morfolinometyylifenyyli)pivalamidiini 10 ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat.
Kaavan I mukaiset yhdisteet voivat olla farmaseuttisesti hyväksyttävien happojen suoloina. Esimerkkejä tällaisista suoloista ovat hydrokloridit, hydrobromidit, hyd-rojodidit, sulfaatit, nitraatit, maleaatit, asetaatit, 15 sitraatit, fumaraatit, tartraatit, sukkinaatit, bentsoaa- tit, pamoaatit ja suolat happamien aminohappojen, kuten glutamiinihapon kanssa. Kaavan I mukaiset yhdisteet ja niiden suolat voivat olla solvaatteina (esimerkiksi hyd-raatteina).
20 Jotkut kaavan I mukaisista yhdisteistä sisältävät yhden tai useamman asymmetrisen hiiliatomin ja ne ovat erilaisissa optisesti aktiivisissa muodoissa. Silloin kun kaavan I mukaiset yhdisteet sisältävät yhden kiraalisen keskuksen, yhdisteet ovat kahdessa enantiomeerisessä muo-25 dossa, ja tämä keksintö käsittää molemmat enantiomeeriset muodot ja niiden seokset. Silloin kun kaavan I mukaiset yhdisteet sisältävät enemmän kuin yhden kiraalisen keskuksen, yhdisteet voivat olla diastereoisomeerisissä muodoissa. Tämä keksintö käsittää kaikki nämä diastereoisomeeri-30 set muodot ja niiden seokset.
Tämä keksintö käsittää myös farmaseuttiset koostumukset, jotka sisältävät terapeuttisesti vaikuttavan määrän kaavan I mukaista yhdistettä yhdessä farmaseuttisesti hyväksyttävän laimentimen tai kantajan kanssa.
95565
Tl
Terapeuttisessa käytössä vaikuttava yhdiste voidaan antaa suun kautta, peräsuolen kautta, parenteraalisesti tai paikallisesti, edullisesti suun kautta. Siten keksinnön mukaiset terapeuttiset koostumukset voivat olla minkä 5 tahansa tunnetun oraalista, rektaalista, parenteraalista tai paikallista antoa varten olevan farmaseuttisen koostumuksen muodossa. Farmaseuttisesti hyväksyttävät kantajat, jotka soveltuvat käytettäviksi tällaisissa koostumuksissa, ovat hyvin tunnettuja farmasian alalla.
10 Keksinnön mukaiset koostumukset voivat sisältää 0,1 - 90 paino-% aktiivista yhdistettä. Keksinnön mukaiset koostumukset valmistetaan yleensä yksikköannosmuodossa.
Suun kautta annettaviksi tarkoitetut koostumukset ovat edullisia keksinnön mukaisia koostumuksia ja nämä 15 ovat tällaiseen antoon tunnettuina farmaseuttisina muotoina, kuten tabletteina, kapseleina, siirappeina ja vesipitoisina tai öljymäisinä suspensioina. Näiden koostumusten valmistuksessa käytetyt täyteaineet ovat farmasian alalla tunnettuja täyteaineita.
20 Tabletit voidaan valmistaa sekoittamalla aktiivinen yhdiste inertin laimentimen, kuten kalsiumfosfaatin kanssa hajottavien aineiden, kuten maissitärkkelyksen ja liukas-tusaineiden, kuten magnesiumstearaatin läsnäollessa, ja tabletoimalla seos tunnetuin menetelmin. Tabletit voidaan 25 formuloida alan asiantuntijoiden tuntemalla tavalla niin, että saadaan aikaan tämän keksinnön mukaisten yhdisteiden jatkuva vapautuminen. Tällaiset tabletit voidaan haluttaessa varustaa suolessa hajoavilla päällysteillä tunnettujen menetelmien avulla, esimerkiksi käyttämällä selluloo-30 sa-asetaattiftalaattia. Samalla tavalla kapselit, esimer kiksi kovat tai pehmeät gelatiinikapselit, jotka sisältävät vaikuttavaa yhdistettä lisättyjen täyteaineiden kanssa tai ilman niitä, voidaan valmistaa tavanomaisilla keinoilla, ja, haluttaessa, ne voidaan varustaa suolessa hajoa-35 villa päällysteillä tunnetulla tavalla. Tabletit ja kap- 28 95565 selit voivat käytännöllisesti sisältää kukin 50 - 500 mg vaikuttavaa yhdistettä.
Muihin oraalisesti annosteltaviin koostumuksiin kuuluvat esimerkiksi vaikuttavaa yhdistettä sisältävät 5 vesiliuokset, vesisuspensiot, jotka sisältävät vaikuttavaa yhdistettä vesipitoisessa väliaineessa myrkyttömän suspen-dointiaineen, kuten natriumkarboksimetyyliselluloosan läsnäollessa, ja öljysuspensiot, jotka sisältävät tämän keksinnön mukaisesti valmistettua yhdistettä sopivassa kasvi-10 öljyssä, esimerkiksi maapähkinäöljyssä.
Joissakin valmisteissa voi olla edullista käyttää tämän keksinnön mukaisesti valmistettuja yhdisteitä hyvin pienikokoisten hiukkasten muodossa, esimerkiksi sellaisten, joita saadaan suihkumyllyllä jauhamalla.
15 Tämän keksinnön mukaisesti valmistetuissa koostu muksissa vaikuttava yhdiste voi, jos niin halutaan, olla yhdistettynä muiden yhteen sopivien farmaseuttisesti vaikuttavien aineosien kanssa.
Farmaseuttisia koostumuksia, jotka sisältävät tera-20 peuttisesti vaikuttavan määrän kaavan I mukaista yhdistettä, voidaan käyttää hyperglykemian hoitamiseksi ihmisillä.
Tällaisessa hoidossa päivässä annosteltava kaavan I mukaisen yhdisteen määrä on välillä 50-3 000 mg. Edullinen antotie on oraalinen anto.
25 Keksinnön mukaiselle menetelmälle kaavan (I) mu kaisten yhdisteiden valmistamiseksi on tunnusomaista, että a) kaavan VII mukainen aminofenyyliyhdiste 30 «.-f- il VI1 saatetaan reagoimaan i) kaavan R3-CO-NR5R6 mukaisen amidin tai urean kanssa kon-35 densoivan aineen läsnä ollessa, tai il ia s a:iii r; > n 95565 29
ii) laktaamin kanssa, jolla on kaava VIII
H, / Rio
5 o-c' D VIII
R6 kondensoivan aineen läsnä ollessa, 10 b) kun R3 ja R5 yhdessä niiden hiili- ja typpiatomien kanssa, joihin ne ovat kiinnittyneet, muodostavat kaavalla V esitetyn renkaan, saatetaan kaavan XIII mukainen yhdiste ri^\r(CH2)nNR1R2
15 R7-j- I SMe XIII
JA / N=C R14
Xr15
20 joka on mahdollisesti suolan muodossa ja jossa R14 ja R15 on H, reagoimaan diamiinin kanssa, jolla on kaava XIV
R11NHENHR6 XIV
25 c) kun R3 on 1 - 7 hiiliatomia sisältävä suoraketjuinen tai haaroittunut alkyyliryhmä tai 3-7 hiiliatomia sisältävä sykloalkyyliryhmä ja ryhmä NR5R6 on NH2, saatetaan kaavan VII mukainen yhdiste ™ (CH2 )nNR1R2 nh2 joka on mahdollisesti suolan muodossa, reagoimaan kaavan 35 R3CN mukaisen syanoyhdisteen kanssa, mahdollisesti alumii- 95565 30 nikloridin läsnä ollessa; d) kun ryhmä R3 on NH2, saatetaan kaavan VII mukainen yhdiste /v (CH2 )nNR1R2 5 r,ir |f vi1 nh2 joka on mahdollisesti suolan muodossa, reagoimaan kaavan 10 R5R6NCN mukaisen syanamidiyhdisteen kanssa; e) kun ryhmä R3 on NH2, saatetaan kaavan XV mukainen yhdiste .^(CH^NR^ is K7_r t[ xv
NHCN
reagoimaan kaavan NHR5R6 mukaisen amiinin kanssa; 20 f) kun R3 on kaavan III mukainen ryhmä, jossa R4 on alkyyli ja R4' on H tai alkyyli, saatetaan kaavan XIII mukainen yhdiste (CH^NR^ r ]T SMe X111 liv / R14 x/ X»·! jossa R14 on ryhmä R4 ja R15 on ryhmä R4', reagoimaan kaavan 30 HNR5R6 mukaisen amiinin kanssa, mahdollisesti emäksen läsnä ollessa tai kaliumhydroksidin ja lyijyasetaatin läsnä ollessa; g) kun R3 on kaavan III mukainen ryhmä, jossa R4 on alkyyli ja R4' on H tai alkyyli, saatetaan kaavan XVI mukainen tio-35 urea 31 95565 -^(CH^NR.Rj
R7_p l[ *» XVI
NH. CS. N ^ 5 jossa R14 on ryhmä R4 ja ryhmä R15 on ryhmä R4\ reagoimaan kaavan HNR5R6 mukaisen amiinin kanssa, mahdollisesti emäksen ja lyijyasetaatin läsnä ollessa; h) kun R3 on kaavan III mukainen ryhmä, jossa R4 on alkyyli 10 ja R4' on H, ja kun R5 on H, saatetaan kaavan XVII mukainen karbodi-imidi (CHj^NRxRa r7 X |T xvl1 reagoimaan kaavan H2NR6 mukaisen amiinin kanssa.
Menetelmässä a) kondensoiva aine on esimerkiksi 20 fosforioksikloridi, tionyylikloridi, fosgeeni, fosforipen-takloridi tai bentseenisulfonyylikloridi.
Menetelmässä b) kondensoiva aine on esimerkiksi fosforioksikloridi, tionyylikloridi, syanuurihappokloridi, fosgeeni, hiilitetrakloridi/trifenyylifosfiini, fosfori-25 pentakloridi tai bentseenisulfonyylikloridi.
Menetelmän d) mukainen reaktio voidaan suorittaa nestemäisessä reaktioväliaineessa (esim. m-kresolissa tai kuumentamalla lähtöaineita keskenään ilman nestemäistä kantajaa.
30 Menetelmän e) mukainen reaktio voidaan tehdä mah dollisesti nestemäisessä reaktioväliaineessa (esimerkiksi etanolissa).
Menetelmän f) mukainen reaktio voidaan suorittaa alkoholiväliaineessa (esim. etanolissa tai n-butanolissa), 35 mahdollisesti emäksen kuten pyridiinin tai trietyyliamii- 95565 32 nin läsnä ollessa, tai kaliumhydroksidin ja lyijyasetaatin läsnä ollessa. Silloin kun HNR5R6 on ammoniakki, ammoniakki voidaan liuottaa alkoholiväliaineeseen ja reaktio voidaan suorittaa korotetussa paineessa suljetussa reaktioastias-5 sa.
Menetelmän g) mukainen reaktio voidaan suorittaa emäksen (kuten kaliumhydroksidin tai kaliumkarbonaatin) ja lyijyasetaatin läsnä ollessa. Silloin kun HNR5R6 on ammoniakki, ammoniakki voidaan liuottaa alkoholiväliainee-10 seen (esim. etanoliin), ja reaktio voidaan suorittaa koro tetussa paineessa suljetussa reaktioastiassa.
Kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa n on 0 ja NRXR2 on morfolino-, tiamorfolino-, 1-pyrrolidinyyli- tai pipe-ridinoryhmä, voitaisin myös valmistaa kaavan XVIII mukai-15 sen yhdisteen
/V. / NH
O 2
□__I XVIII
7 ^ R3
Cx N" RS
20 \ r R6
reaktiolla disubstituoidun yhdisteen kanssa, jolla on kaava XIX
25 K(CH2)2L(CH2)2K XIX
jossa K on poistuva ryhmä kuten halogeeni (esim. bromi tai kloori), tai tosyylioksi ja L on -0-, -S-, suora sidos tai -ch2- .
30 Kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R3 on kaavan III
mukainen ryhmä, jossa R4 on propyyli ja R/ on H, ja joissa R5 on H ja Rs on propyyli, voidaan valmistaa sellaisen kaavan H2NR6 mukaisen amiinin reaktiolla, jossa R6 on propyyli, kaavan XVI mukaisen tiourean kanssa, jossa R14 ja R15 kumpi-35 kin on metyyli, kaliumhydroksidin ja lyijyasetaatin läsnä 95565 33 ollessa. Tässä reaktiossa aminoryhmä -NHR6 korvaa sekä tioksoryhmän että dimetyyliaminoryhmän.
Kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R3 on kaavan III mukainen ryhmä, jossa R4 on metyyli ja R4' on H, ja joissa 5 R5 on H ja R6 on metyyli, voidaan valmistaa kaavan H2NR6 mukaisen amiinin, jossa R6 on metyyli, reaktiolla sellaisen kaavan XIII mukaisen yhdisteen kanssa, jossa ryhmä NR14R15 on butyyliamino. Tässä reaktiossa aminoryhmä -NHR6 korvaa sekä metyylitioryhmän että aminoryhmän -NR14R15.
10 Kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa NR3R2 on tia- morfolino-l-oksidiryhmä, voidaan valmistaa hapettamalla (esim. natriummetaperjodaattia käyttäen) kaavan I mukainen yhdiste, joissa -NR1R2 on tiamorfolino.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa R6 on substi- 15 tuoitu asetoksiryhmällä, voidaan valmistaa asetyloimalla vastaava kaavan I mukainen yhdiste, jossa R6 on substituoi-tu hydroksilla.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa R7 on alkyyli-sulfinyyliryhmä, voidaan valmistaa hapettamalla (esim.
20 natriummetaperjodaattia käyttäen) kaavan I mukaisia yh disteitä, joissa R7 on alkyylitioryhmä.
Kaavan VII mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa pelkistämällä nitroryhmä yhdisteessä, jolla on kaava XX
25 (CiVnNRlR2
R? XX
N02 1 esimerkiksi käyttämällä (a) vetyä ja Raney-nikkelikata-lyyttiä, (b) vetyä ja palladium/hiilikatalyyttiä, (c) nat-riumsulfidia, (d) tina(II)klorididihydraattia vetykloridi-hapossa, etyyliasetaatissa tai etanolissa, tai (e) rautaa hapon läsnä ollessa.
95565 34
Kaavan XIII mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa metyylijodidin reaktiolla kaavan XVI mukaisten tioureoiden kanssa.
Kaavan XV mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa ka-5 liumhydroksidin reaktiolla sellaisten kaavan XIII mukaisten yhdisteiden kanssa, joissa R14 ja R15 kumpikin on H tai joissa R14 on bentsoyyli ja R15 on H, lyijyasetaatin läsnä ollessa.
Kaavan XV mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa 10 sellaisten kaavan XVI mukaisten tioureoiden, joissa R14 ja R15 kumpikin on H, reaktiolla natriumkloriitin kanssa emäksen, kuten natriumkarbonaatin, ja kuparikatalyytin, kuten kupari(I)kloridin ja kupari(II)kloridin seoksen läsnä ollessa.
15 Kaavan XVI mukaisia tioureoita, joissa R14 ja R15
ovat H, voidaan valmistaa ammoniakin reaktiolla isotiosya-naatin kanssa, jolla on kaava XXI
. (CH.) NR.R_ /X * n 1 λ
R--I XXI
20 7
NCS
Kaavan XVI mukaisia yhdisteitä, joissa R14 on al-kyyliryhmä ja R15 on H, voidaan valmistaa kaavan VII mukaisen aminofenyyliyhdisteen reaktiolla kaavan R14NCS mu-25 kaisen alkyyli-isotiosyanaatin kanssa.
Kaavan XVII mukaisia karbodi-imidejä voidaan valmistaa sellaisen kaavan XVI mukaisen tiourean, jossa R14 on ryhmä R4 ja R15 on H, reaktiolla natriumkloriitin kanssa.
Kaavan XVIII mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa 30 pelkistämällä esimerkiksi vedyn ja Raney-nikkelin avulla
yhdisteitä, joilla on kaava XXII
’"Us
^ N = C
35 X N ^ R5 R6 95565 35
Kaavan XX mukaisia yhdisteitä, joissa n on 0 ja NR3R2 on morfolino-, tiamorfolino-, 1-pyrrolidinyyli- tai piperidinoryhmä, voidaan valmistaa 2-nitroaniliinin reaktiolla kaavan XIX mukaisen yhdisteen kanssa. Kaavan XX mu-5 kaisia yhdisteitä, joissa n on 0 ja -NR^ on morfolino, tiamorfolino, 1-pyrrolidinyyli, piperidino, 1-heksahydro-atsepinyyli tai 4-metyyli-l-piperatsinyyli, voidaan valmistaa vastaavasti morfoliinin, tiamorfoliinin, pyrroli-diinin, piperidiinin, 1-heksahydroatsepiinin tai 4-metyy-10 li-l-piperatsiinin reaktiolla halogeeninitrobentseenin (esim. 2-fluorinitrobentseeni tai 2-kloorinitrobentseeni) kanssa liuottimen, kuten bentseenin, etanolin tai ase- tonitriilin läsnä ollessa tai ilman sitä.
Kaavan XXI mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa 15 kaavan VII mukaisen yhdisteen reaktiolla tiofosgeenin kanssa nestemäisessä reaktioväliaineessa, kuten diok-saanissa.
Kaavan XXII mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa kaavan R3-CO-NR5R6 mukaisen amidin tai urean reaktiolla 2-20 nitroaniliinin kanssa kondensoivan aineen (kuten fosfori- oksikloridi tai tionyylikloridi) läsnä ollessa. Kaavan XXII mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa kaavan R3-CNH-NR5R6 mukaisen amidiinin tai guanidiinin reaktiolla 2-halo-geeninitrobentseenin (esim. 2-fluorinitrobentseeni tai 2- 25 kloorinitrobentseeni) kanssa.
Seuraavissa esimerkeissä esitettyjen kaavan I mukaisten yhdisteiden hypoglykeeminen vaikutus on osoitettu seuraavalla testillä. Rottia, jotka painoivat 150 - 200 g, • l pidettiin paastolla 18 tuntia, ja sitten niille injisoi-30 tiin nahan alle glukoosia (800 mg/4 ml/kg), ja sen jälkeen ne saivat oraalisen annoksen testattavaa yhdistettä (x mg joko 4 tai 5 ml:ssa 0,2-%:ista agaria kg:aa kohti). Kahden ja neljän tunnin kuluttua otettiin verta (orbital bleeding), ja plasman glukoosi määritettiin Beckmann-glukoosi-35 analysaattorilla käyttäen tiettyä glukoosioksidaasimene- 95565 36 telmää (Kadish A. H., Little R. L. ja Sternberg J. C.,
Clin. Chem. 14 116 (1968)). Sen jälkeen laskettiin plasman glukoosin prosentuaalinen väheneminen verrattuna vertailu-eläimiin, joille ei ollut annettu testattavaa yhdistettä, 5 mutta joille oli annettu 0,2-%:ista agarhomogenaattia. Tässä kokeessa yhdisteillä katsotaan olevan hypoglykeemis-ta vaikutusta, jos ne vähentävät plasman glukoosia 15 % tai enemmän millä tahansa x:n arvolla, joka on korkeintaan 200, joko 2 tunnin tai 4 tunnin tai molempien kohdalla.
10 Sitten tarkasteltiin yllä esitetyssä testissä kai killa x:n arvoilla saatuja tuloksia ja kunkin yhdisteen hypoglykeeminen vaikutus luokiteltiin seuraavalla asteikolla. Silloin kun tietyllä x:n arvolla on saatavissa useampi kuin yksi tulossarja, käytetään prostentuaalisen-15 vähentämisen keskiarvoa yhdisteiden aktiivisuuden luokittelemiseksi .
A suurempi kuin 25 %:n väheneminen sekä 2 tunnin että 4 tunnin kohdalla.
B suurempi kuin 25 %:n väheneminen 2 tunnin kohdalla, 20 mutta alle 25 %:n väheneminen 4 tunnin kohdalla.
C väheneminen on välillä 15 - 25 % 2 tunnin kohdalla, mutta suurempi kuin 25 % 4 tunnin kohdalla.
D väheneminen on välillä 15 - 25 % sekä 2 tunnin että 4 tunnin kohdalla.
25 E väheneminen on välillä 15 - 25 % 2 tunnin kohdalla, mutta alle 15 % 4 tunnin kohdalla.
F väheneminen on alle 15 % 2 tunnin kohdalla, mutta suurempi kuin 15 % 4 tunnin kohdalla.
Esimerkeissä esitettyjen yhdisteiden tehokkuudet on 30 annettu taulukossa A.
Taulukko A
95565 37 5 Esim. x Aktiivi- Esim. x Aktiivi- _ suus________ 5UUS-
1 25 a 2 25 B
3 25 B 4 25 B
5 2.5 A 6 25 E
10 7 25 B 8 36 B
9 200 E 10 25 B
Π 25 A 12 25 A
13 50 D 14 200 A
15 100 E 16 25 D
15 1 7 50 B 1 8 25 E
19 AO A 20 25 A
2i 25 C 22 25 B
23 50 A 24 25 B
25 25 D 26 25, B
20 27 25 A 28 25 A
29 25 E 30 '25 D
31 50 D 32 25 D
Taulukko A (jatkoa) 38 95565
Esim. x Aktiivi- Esim. x Aktiivi- 5 suus suus_
33 '25 B 34 25 B
35 25 D 36 200 F
37 200 E 38 200 D
10 39 200 A 40 200 A
41 200 A 42 36 D
43 25 B 44 200 A
45 200 D 46 36 B
47 37 B 48 200 A
15 4 9 38 E 50 36 A
51 200 D 52 36 B
53 36 B 54 37 B
55 36 A 56 35 A
57 25 A 58 25 B
20 59 35 A 60 37 E
61 36 D 62 25 C
63 100 A 64 25 B
65 25 A 66 36 D
67 200 A 68 25 C
25 69 43 D 70 36 A
71 36 A 72 25 B
73 25 A 74 25 A
75 50 F 76 25 D
77 25 E 78 25 F
30 79 200 A 80 25 D
81 200 D 82 50 E
83 25 A 84 25 E
85 25 D 86 25 ’ F
87 200 D 88 200 F
il Mtlf Silti 1:1 1 £1 i
Taulukko A (jatkoa) 39 95565
Esim. x Aktiivi- Esim. x Aktiivisuus ___suus 5 _____—--— ~
89 200 C 90 25 E
91 200 A 92 25 B
93 25 C 94 200 C
10 95 25 E 96 25 F
97 50 D 98 50 A
99 25 A 100 25 B
101 25 B ’ 102 200 A
103 25 B 104 27 A
15 105 37 E 106 37 E
107 25 B 108 25 B
109 25 B 110 36 B
Hl 25 B 1 12 36 B
Π 3 25 D 1 14 25 E
20 115 25 D 116 25 B
117 25 B 118 25 A
1 1 9 25 D 1 20 25 B
121 25 E 122 25 A
123 38 B 124 37 B
25 125 36 B 126 200 A
127 25 E 1 28 25 A
129 25 B 130 100 B
131 50 B 132 200 A
1 33 25 B 1 34 25 A
135 25 A 136 25 B
1 37 25 B 1 38 25 B
139 25 B 140 100 A
141 25 E 142 25 A
Taulukko A (jatkoa) 40 95565
Esim. x Aktiivi- Esim. x Aktiivi- 5 _suus_suus
143 25 B 144 25 B
145 25 C 146 200 A
147 36 D 148 25 D
10 149 36 D 150 68 F
151 25 C 152 25 . D
153 25 B 154 39 D
155 133 B ' 156 25 D
157 25 A 158 25 A
15 159 50 D 160 26 D
161 34 A 162 35 B
163 25 B 164 25 D
165 200 B 166 25 D
167 25 B 168 25 B
20 169 25 A 170 25 A
171 25 D 172 25 D
173 25 D 174 25 B
175 25 B 176 35 C
177 25 B 178 200 A
25 179 25 D 180 25 E
181 43 D 182 25 D
183 25 D 184 34 F
185 200 D 186 25 A
187 25 A 188 25 B
30 189 25 A 190 25 A
191 36 D 192 25 B
193 25 A 194 200 C
195 12,5 A 196 25’ A
Taulukko A (jatkoa) 41 95565
Esim. x Aktiivi- Esim. x Aktiivi- 5 __ suus______?uu--
197 25 D 1 98 25 A
199 25 B 200 25 A
201 25 E 202 25 B
10 203 100 A 204 200 A
205 200 A 206 200 C
207 50 A 208 30 Γ)
209 25 B ' 210 30 D
211 36 A 21 2 25 F
15 213 50 D 214 25 E
21 5 25 E 21 6 35 A
217 30 E 218 200 D
219 200 D 220 36 A
221 200 A 222 35 . A
20 223 35 D 224 35 C
225 25 B 226 200 A
227 25 F 228 35 A
229 35 A 230 35 C
231 35 F 232 25 B
25 233 25 B 234 25 B
235 34 A 236 38 C
237 35 A 238 35 A
239 35 A 240 A
241 34 A 242 200 A
30 243 200 B 244 200 E
245 25 B 246 200 D
247 37 A 248 36 A
249 36 B 250 25 E
251 35 E 252 200 A
35 253 35 A 254 36 B
Taulukko A (jatkoa) 42 95565
Esim. x Aktiivi- Esim. x Aktiivi-
_suus____SUUS
5
255 36 A 256 34 B
257 36 A 258 35 E
259 34 D 260 35 B
261 36 C 262 37 B
10 263 38 B 264 36 B
265 200 E 266 200 E
267 200 E 268 35 B
269 35 B 270 25 B
271 25 B 272 25 B
15 273 200 C 274 128 D
275 25 E 276 36 B
277 34 B 278 35 B
279 25 B 280 35 B
281 35 A 282 200 C
20 283 200 E 284 200 E
285 200 B 286 35 B
287 36 B 288 38 E
289 200 A 290 25 D
291 25 B 292 85 C
25 293 35 A 294 25 B
295 25 B 296 25 D
297 35 B 298 35 E
299 34 E 300 200 A
301 25 B 302 38 A
303 39 B 304 40 B
on J
305 28 A 306 29 A
307 30 B 308 NT
309 100 D 310 200 D
3Π 200 E 31 2 200 E
NT Ei testattu il . UL.k «jil i . t U i 95565 43 Tätä keksintöä havainnollistetaan seuraavilla esimerkeillä. Kunkin esimerkin lopputuote karakterisoitiin alkuaineanalyysillä.
Esimerkki 1 5 Liuos, jossa oli delta-valerolaktaamia (24 g) kui vassa bentseenissä (100 ml), jäähdytettiin 10 C:seen jäävedessä, ja sitä käsiteltiin juuri tislatulla fosfori-oksikloridilla (22,2 ml) typpikehässä 10 - 15 minuutin ajan. Aluksi muodostunut valkoinen kiinteä aine muuttui 10 kirkkaaksi keltaiseksi öljyksi 3 tunnin kuluessa. Lisättiin liuosta, jossa oli 4-(2-aminofenyyli)morfoliinia (36 g) kuivassa bentseenissä (150 ml), ja seosta kuumennettiin sekoittaen 65 °C:ssa 32 tuntia. Bentseenikerros dekantoitiin, öljyä pestiin kahdesti bentseenillä (2 x 15 40 ml), lisättiin eetteriä (100 ml), ja jäissä jäähdytet tyä seosta käsiteltiin sekoittaen 10-%:isella natriumhy-droksidin vesiliuoksella niin, että pH tuli alkaliseksi. Vesikerrosta uutettiin eetterillä (2 x 100 ml) ja yhdistettyjä eetteriuutteita pestiin vedellä ja suolaliuoksella 20 ja kuivattiin. Liuos suodatettiin ja liuotin poistettiin, jolloin saatiin sakea öljy, joka jähmettyi hierrettäessä heksaanin kanssa. Raaka kiinteä aine kiteytettiin kuumasta heksaanista, jolloin saatiin 4-[2-(2-piperidinylideeniami-no)fenyyli]morfoliinia (sp. 89 - 90 °C).
25 Esimerkki 2
Liuosta, jossa oli esimerkin 1 tuotetta (10,2 g) kuivassa metanolissa (30 ml), käsiteltiin fumaarihapolla (4,6 g). Saatu kiinteä aine suodatettiin ja kiteytettiin metanolista, jolloin saatiin 4-[2-(2-piperidinylideeniami-30 no)fenyyli]morfoliinifumaraattia värittömänä, kiteisenä kiinteänä aineena [sp. 210 °C (haj.)].
Esimerkit 3-37
Taulukossa 1 luetellut yhdisteet valmistettiin samalla tavalla kuin on selitetty yllä esimerkissä 1 kaavan 35 VII mukaisen aminofenyyliyhdisteen, jossa NR1R2 on morfoli- 44 95565
no, (A grammaa B ml:ssa bentseeniä) reaktiolla kaavan VIII
mukaisen yhdisteen kanssa (C grammaa D ml:ssa bentseeniä) fosforioksikloridin läsnä ollessa (E ml) F tuntia lämpötilassa välillä 60 - 70 °C.
5 Huomautuksia taulukkoon I: (1) Tuote uudelleenkiteytettiin heksaanista.
(2) Tuote puhdistettiin kromatografisesti alumiiniok-sidikolonnilla käyttäen eluenttina dikloorimetaanin ja heksaanin seosta (1:1).
10 (3) Tuote eristettiin hydrojodidisuolanaan, joka uudel leenkiteytettiin metanoiin ja eetterin seoksesta (1:1).
(4) Kytkemisreaktio suoritettiin ympäristön lämpöti lassa.
15 (5) Tuote uudelleenkiteytettiin eetteristä.
(6) Kaavaan VIII mukainen yhdiste liuotettiin bentsee-nin (60 ml) ja asetonitriilin (40 ml) seokseen.
(7) Tuote puhdistettiin kromatografisesti alumiiniok-sidikolonnilla käyttäen peräkkäin seuraavia eluent- 20 teja: heksaani, dikloorimetaanin ja heksaanin seos (1:9), dikloorimetaanin j a heksaanin seos (3:7), dikloorimetaanin ja heksaanin seos (1:1) ja dikloo-rimetaani.
(8) Tuote eristettiin monofumaraattisuolanaan, joka uu- 25 delleenkiteytettiin metanolin ja eetterin seoksesta (1:1).
(9) Tuote eristettiin monohydrojodidisuolanaan, joka uudelleenkiteytettiin metanolin ja eetterin seoksesta (2:3).
30 (10) Kytkemisreaktio suoritettiin ympäristön lämpötilas sa 24 tuntia ja 70 °C:ssa 8 tuntia.
(11) Tuote eristettiin fumaraattisuolanaan, joka uudelleenkiteytettiin 2-propanolista.
(12) Tuote eristettiin seskvifumaraattisuolanaan, joka 35 uudelleenkiteytettiin metanolin ja eetterin seok sesta (1:1).
I k il j liiti II!» ; | 95565 45 (13) Kaavan VIII mukainen yhdiste liuotettiin aseto-nitriiliin (120 ml).
(14) Tuote puhdistettiin kromatografisesti alumiinioksi-dikolonnilla käyttäen eluenttina dikloorimetaanin 5 ja metanolin seosta (99:1). Tuote uudelleenkitey- tettiin dimetoksietaanin ja heksaanin seoksesta (1:1).
46 95565 /·—» £ ^ 0 _ _ ,_ r- r- CO i— r-t—
S
2 £ ° G £ 7 ° ^ 1 ^ °? ,— rn im ~ ^r!jSvA^co<rgo Λ ^cTN^c^r^cSr- oo1- u v£>
01 2W->-<äSÄäSS
o ** ~
(N O
pg-Λ oTäkääks»33* α° oTsSÄ»33**** (J> v£> (X 5^ - Ä \ / " V ρΓλκ***3350**
I z G
P ^2 / H V=\ sO-j-C'-JO'XJ^'O00^0 / \ ^ ^ /^ K»\ r-1 ,- -- ^ ^ rl "T.
w 2~ <r~ <r"~ ro in' ox CM r- M
α gssssssss Γ“ <! r- ro m r^_ ^ °°._ : α vrT in vo' <r r-Γ ™ ^ 04 moup^0100^? pa 1^» CNI -CS N n ^ oo ro -¾- -3- r'^. ^ <; r^inininm o^o00 H (η^ΙΛ'Ο^000'^^ M ' ω 11 lii i lii II I I 1 M : i 95565 47 ^ '*· ^ s - p E - s 0° E ? S S E o ~ ', 'SXoJ<^ooovo---:Pr_CTNcvi csPXPr-.'-^,“r-α f" .
» ^ Ä £ £ in O a: CN’ &) ac ^ u o * ®war^w«ÄÄ3öä*SÄÄ* oä SWO a W S S » * Λ o uuH Ä******* οΓ S = s = s « μ α.
η. OJW'^-H — a-KCcX* βΓ ς*****3^2** ~ α> <υ α> α> £ " £ λ r ν £ 2 ϊ *· ι
S
£ ρΓ ffi:i:SÄ***Kfnc0<r<r :, ^.c^ccocococococococo ΙΤΛ ΙΟ 5 ρΟΟίτΓ^Γ'^·'^0010 * <rmmootn *- -" ι-Η ^ '—
D
^ ^ ,η ^ η 1 ", Νκ ® ^ Ν- » ,7 ,ο ~ ^ ~ ^ - - r. - - ~ ~ ' OLnooo^jqg°^°iQ°S^> q cncsim-a-ror-tN'w οι .n en οο co σ^ ^ "X Ρ Ρ Ρ £ £ ° ° - ° ° £ £ s ° ° ° νο en νο ^ - *> - - » - “ ^ ^ ;-
< ρ ρ- Μ- rP cp CO «o OJ VO CO VO ’CO VO
48 95565 <r \Q v-/ • 'w'
k !CC.CwCCCwCCC
r-oONr-M>
G T7°77S7°--S
~ ssss:^s“;i
Cu ,-,-^^r-OO^-r-r-^VO
m υ < o CNj
X
U
CN)
Λ rt] Q) K
pj kässkäSKääu o pΓ xxffiMXffiWKKKffi p?' fdxKSSKffiffiKffi33ffi _ <u a)
<o S S
O QJ O C\l S UUOUOfe^oSw •n i I I I I ' 1 1 1 1 _, — ptj
M
o E p^fr^oofomroromrnnn x .V in 3 'a υ-ιαΟ'^'α-'ϊ^'3·^'3'001^' m P-.
H
f^MrcMincoO<vir^vD ^ ^ W fsp cn" cs' in' m m cni oj cn cnj n oomooomoooo ‘ O rNimmm<r<^i^r^<r^°<r n ^ °°_ U cnirTe-TvovovocMcn-a-covo oommoomo o p3 ,_<rnjfNjtNincNCNj m cm <n m 1-- r- vo ,—^ ^ < cn m <r o o' m to m <r m o e r^coovOr-cMm-a-invof^ ω csicMCMrir-ir-itnmrororo <1 «tl ! tit', I : i ill 95565 49
Esimerkki 38
Samalla tavalla kuin esimerkeissä 1 ja 2 selitettiin, l-metyyli-3-(2-metoksietyyli)-2-piperidonin (2,56 g), joka oli bentseenissä (30 ml), annettiin reagoida 4-5 (2-aminofenyyli)morfoliinin (2,49 g) kanssa, joka oli bentseenissä (30 ml), fosforioksikloridin (1,37 ml) läsnä ollessa 12 tuntia 70 °C:ssa. Saatu tuote oli 4-{2-[l-me-tyyli-3-(2-metoksietyyli)-2-piperidinylideeniamino]fenyyli jmorfoliiniseskvifumaraattia (sp. 174 °C), joka uudel- 10 leenkiteytettiin metanolin ja eetterin seoksesta (1:1).
Esimerkki 39
Samalla tavalla kuin esimerkissä 1 selitettiin, 1-bentsyyli-3-metyyli-2-pyrrolidonin (14,17 g), joka oli bentseenissä (80 ml), annettiin reagoida 4-(2-aminofenyy-15 li)morfoliinin (8,9 g) kanssa, joka oli bentseenissä (30 ml), fosforioksikloridin (6,86 ml) läsnä ollessa 24 tuntia 70 °C:ssa, jolloin saatiin 4-[2-(l-bentsyyli-3-me-tyyli-2-pyrrolidinylideeniamino)fenyyli]morfoliinia (sp. g6 - 97 °C), joka uudelleenkiteytettiin heksaanista.
20 Edellä saatua uudelleenkiteytettyä tuotetta (2 g) kuumennettiin palautusjäähdyttäen sykloheksaanin (6 ml), 10-%:isen Pd/C:n (1,5 g) ja metanolin (100 ml) kanssa 4 tuntia, jolloin saatiin 4-[2-(3-metyyli-2-pyrrolidinyli-deeniamino)fenyyli]morfoliinia öljynä. Tämä öljy (1 g) 25 liuotettiin metanoliin (20 ml) ja lisättiin liuosta, jossa oli fumaarihappoa (0,47 g) metanolissa, jolloin saatiin 4-[ 2-(3-metyyli-2-pyrrolidinylideeniamino)fenyyli]morfo-liinifumaraattia (sp. 185 °C), joka uudelleenkiteytettiin metanolin ja eetterin seoksesta (1:1).
30 Esimerkit 40 - 62
Taulukossa II luetellut yhdisteet valmistettiin samalla tavalla kuin on selitetty esimerkissä 1 kaavan VII mukaisen aminofenyyliyhdisteen (A grammaa B ml:ssa bent-seeniä) reaktiolla kaavan R3-C0-NR5R6 mukaisen amidin (C 35 grammaa D ml:ssa bentseeniä) kanssa fosforioksikloridin 95565 50 (E ml) läsnä ollessa F tuntia lämpötilassa välillä 60 - 70 °C.
Huomautuksia taulukkoon II
Huomautuksilla (1) ja (8) on sama merkitys kuin on annettu 5 taulukolle I
(15) Tuote eristettiin monofumaraattisuolanaan, joka uudelleenkiteytettiin metanolista.
(16) Kytkemisreaktio suoritettiin 80 °C:ssa.
(17) Kytkemisreaktio suoritettiin 75 °C:ssa.
10 (18) Tuote saatiin monohydraattina.
(19) Tuote uudelleenkiteytettiin kahdesti n-pentaanista.
(20) Tuote saatiin öljynä, jonka kiehumispistettä ei määritetty. Öljy puhdistettiin kromatografisesti alumiinioksidikolonnilla käyttäen peräkkäin seu- 15 raavia eluentteja: heksaani, dikloorimetaanin ja heksaanin seos (1:1) ja dikloorimetaani.
95565 51 <Ω I ~ ~ — χ
co c^ <r vo °o X
,-. ro r^ vo oo ^ ° ·“ S *? 5 A A TA e g ^^oor^vooooo^oo ui >— r- <— >— >— mj oTss»®****** I— <£
r- O X CM
i; i cSswzw * bTmscääk^”**
Kin οΓζ ωα>ωωω4!^ωω \ / ^sssassaww
fN U
0£
m - H
M 0- z z ^ \ -/
3 / \ OOOOOOOOO
a C? /) -5 .5 -S -5 .5 X X X X
H |^y ο^ΟΟΟΟΟΟΟΟΟ T g" 1 I a 1 I s 1 1 s “ νοοσνσναοοοοχΐ^ ^ ·— ^
,_ u-| ro ro ro °χ 'X
· . [jjovrO'S'-^'vor^rsivoro omm^oo0i?2
Quocsicvir^uorvicvir^ co Γχ o “1 ^- O rX <r irT _ irT - N n vo -a-
QUO1''!1'''100 0, SS
(ö^rororo-a-cvlcMmro ,_ ro cm cm oo m ( m σν^ ro^ <j r~" vo~ I-» o ro ro co uo X O^-fMCO-amvOXOO -i3 5^-Mr<r<r<r<r<r<r 52 95565 rv 00 s*/ rv
/-v ON
Γ'- r- r^. r- • ^ ^ >»✓ \_/ rv ^
6 ^ in /—s r-κ r*«v Γ''*· ^ ^ O /~'N
goOOOr-OOCOCÖ^COr-rvJOOOO CO W
r-^ OCTvojcjv un r- ^ P-) vD \0 N CM COCOvT'^ υ 7 7 7777 7 7 7 7 O_oo7 ^ov0oor-co <r £ S Λ • r-oomo-icNinv£)CsjrNj m en u ^ CU,— ,— r-r-Cvir-·— -“-— U)
«•{{ίίίϊίίί ίίί S S
eTsÄassesassacsacK 32 Ä ^ —' en m 7j en i Ξ-.
<d . n7 pi 7 Q) C >1 O U U <ϊ “ > b y M m x uUUMP-cP-i Σ. Σ. >i w ft x x
ti en W Ρί Pu Ρ-> · I 3 3 CJ C_) .u P- ^ S
10 oi w ·Η ·Η CQ PQ I 1 C 1 «Λ n CC· φ
~ CU
M
M
O I i a: -h -h ,ν ό Ό 2 ooooooooooo-j 7 g 3 .5 .5 .5 5 .5 5 .5 5 -5 -S -5 o g 5 igggggiii£ai-£^i cNjuntnmrsicNvocsioo-a-oco oo σν U* r- <r ^rr-n-^-^ ---- σ\ ov σ> σν cr> -—_ 7_ ~7 7- ^- W no” vo~ <*Γ o~ vo" vo~ -<r vo sr sr vo vo tn ^ oSSSSSSSSSSoS s s VO Ό un Ό O ^ 7_ ο*~ ^ “1 7- 7- ^ u r7 r7 <r ocT r7 «Γ u-Γ r- un m θ' r- ^ · o'CT'cnO'CT'Ci'c-jO' ¢7 <7 -—^ , 7_ < M « tfT » « « ^ e tn <n CO 00 tn m C «v«~> — esjm<Tun'£>'~~Q0cr'O 1 7
SjSSmunununLnununununvO ό ^ ω il i κι,ι ui» iitia . ; 95565 53
Esimerkki 63
Seosta, jossa oli N-metyylipivalamidia (11,5 g) bentseenissä (120 ml) ja fosforioksikloridia (9,2 ml), sekoitettiin huoneen lämpötilassa 3 päivää. Lisättiin liuos-5 ta, jossa oli l-(2-aminofenyyli)piperidiiniä (14 g) bentseenissä (80 ml), ja seosta kuumennettiin 65-70 °C:ssa neljä päivää, jolloin saatiin N-metyyli-N'-(2-piperidino-fenyyli)pivalamidiinia (sp. 78 °C), joka uudelleenkitey-tettiin heksaanista. Tuote saatiin 0,25-hydraattina.
10 Esimerkit 64 - 75
Taulukossa III luetellut yhdisteet valmistettiin samalla tavalla kuin on selitetty esimerkissä 1 kaavan VII mukaisen aminofenyyliyhdisteen, jossa NRjR;, on 1-pyrroli-dinyyli, (A grammaa B ml:ssa bentseeniä) reaktiolla kaavan 15 VIII mukaisen yhdisteen (C grammaa D ml:ssa bentseeniä) kanssa fosforioksikloridin (E ml) läsnä ollessa F tuntia lämpötilassa välillä 60 - 70 °C.
Huomautuksia taulukkoon III:
Huomautuksilla (1), (4) ja (8) on sama merkitys kuin on 20 annettu taulukolle I.
(21) Tuote eristettiin monofumaraattisuolanaan, joka uudelleenkiteytettiin metanolin ja eetterin seok sesta (1:2).
(22) Tuote eristettiin monofumaraattisuolanaan, joka 25 uudelleenkiteytettiin metanolin ja eetterin seok sesta (1:3).
95565 54 C /—N r" ^ ^ ^ ^ 0 CM.— r- OOCMO-).— P V_,ww^w'-''^ww
X
<r oo -3 o o-> r-N ^--3- in LO vO <— O ^-Or— oornr— f—·— ·-· o oo r- I r- O' t 1 1 ', -__ I I m I I cm σ' oj . CM O' -3 O' <M lo\ voi vo 1 1¾ oo σ> >— Γ-^σ'ι— <— 1 1 w vo aj -ι-j qj a> a> a> ε od«SWSSSSSÄ
CNi O
( 5 η pp ÄXKÄÄffiÄÄ* ° _ a) oc pi sCÄffiÄÄÄSÄ® O' vo « z - a a , M \ / .—< 0) h n ' u x ς:
μ_4 I I I
C\ <-> xxzc-z-mXXXZ·^
) II
/ z E cocomcorocMCM-cro-) z »—1 / 3 \ / (A y \, ^ou-ir^vo<rcococooo E" / \ tn »- Λ-λ κ>\ V| oo On) r— Csl m Γ-N CP >—^ CM^ I ^ csicM-a-cMrocMco-a-CJ' I— « q omomu~imooo
CNlCMCncMCMCMOICOO
r-~ r-- ^ u f^cM^irTcM-JfnMrinr-
OLOovriLnvOiiriOO
PQ CM CM On) cm cm cm cm cm σ'
.1 cm σ' vo oo OO CO
0101-3-300-3-3-300
E
*H
ω -j-uivOr-OOO'O.-CM
SO vO \*D vO vO Γ'' ^ ^ 95565 55 . <r ε ^ 0 y*"N.
3 _ — 1 1 «,_·« \_>· s»/ σ> m /-κ ro r-O f- »- Ή o I I 00 w 00 CO 1 ro .- m
ϋ __ r— CO
\0 m! s m s o eT se se re ~ es ä se se n3
O
« -1 « « •r-1 O S 2 “ r~- 1 1 1 M pi <r en vo
M
M
E n n ro o a; a: o .-1 <r m -s' D (X, CM r- (0 E->
00 CM CM
W
cr> «a- Q O o o
CM vO CO LO
o o CM »— O’
OOO
CQ CO vO CO
00 CO MJ· <
r- CO
d w ro ~3- m ω r- r- r-- 95565 56
Esimerkit 76 - 91
Taulukossa IV luetellut yhdisteet valmistettiin samalla tavalla kuin on selitetty esimerkissä 1 kaavan VII mukaisen aminofenyyliyhdisteen (A grammaa B mlrssa bent-5 seeniä) reaktiolla 2-piperidonin (C grammaa D ml:ssa bent-seeniä) kanssa fosforioksikloridin (E ml) läsnä ollessa F tuntia lämpötilassa välillä 60 - 70 eC.
Huomautuksia taulukkoon IV
Huomautuksilla (1), (8), (11) ja (21) on sama merkitys 10 kuin on annettu taulukoille I ja III.
(23) Kytkemisreaktio suoritettiin 75 - 80 °C:ssa.
(24) Tuote eristettiin monofumaraattisuolanaan, joka uudelleenkiteytettiin metanolista.
(25) Tuote uudelleenkiteytettiin dimetoksietaanin ja 15 heksaanin seoksesta (1:2).
(26) Tuote uudelleenkiteytettiin heksaanista ja sitten dimetoksietaanin ja heksaanin seoksesta.
(27) Tuote puhdistettiin pylväskromatografisesti alumii-nioksidikolonnilla käyttäen eluenttina dikloorime- 20 taanin ja metanolin seosta (49:1). Tuote eristet tiin dihydrojodidisuolanaan, joka uudelleenkiteytettiin etanolin ja eetterin seoksesta (1:1).
(28) Kytkemisreaktio suoritettiin 90 - 100 °C:ssa.
95565 57
✓—N
m e - - ^ co p O OOr-r—r- w ^ P w ^ ^ w
X
r- ro £ ^ ^ r- m ro <r CJ N N m r- r- "S" ft I— O 0~ LH CO ^ ^ U) es r^ co i e- „2° * s Ϊ S * * “ pTscä äx K ffi κ
fO
M -H
| -*-> <-* o-10 <£ § g § 22 i i il « = a ; ΐ :; sa s| > z / ° s « -ϊs· vs «s ss x \--\ ΐ ft D. H « CslC <-* Λ M / \ S \io\*// m esi CO »O -3- ·" ^ H N- j-^ ft c- r. sr es CM r-»_ ^ “Ί.
κ ω es m esi es rj ^ 10 o ° »n o o o o q es esi esi ro m ^ O n io ^ «n ^ 00
r- CS
o o m m jn ° JQ
eo i— sr rs rs es <* ^ • m -a- °o_ ^ < to" -3- ro" es* «n n- ^ 2 _ —, es •h vo r~ co σι o £-
« r~ r- r- f~~ oo CO «J
58 95565 /—. co esi '_'
E _ fJ^CNjCSlCOr— t— CVJ
V w
K
m m so vo ^ ° _ ni esi in ro f'' coto Γν _ ,_ r- i— <“ fO »— *~ y III | I VO 1 · ° ^rcrominifOCJv • ,_ cNicsimfor^esicocsi 01 ^ i— I— f— of * oi £ p$" 5C X33-3-XWäK*
•H
S 1 esi •h >, o « ς: H ZP esi v; ui ~ £ ΛΪ: l 8 § S - I S,
10 r- | C i-H H Ή es| "H CSI
O 0d -H -S 0 Ή -H -T* j u Ä * Z rH Ό Ό o O * τ' $, υ 4J k. „_j r- U_| U-| W ?“i ^ •o >^γη·ημμ^ w J"1
Il •tJ0000<uesiTTri
E >-i -H
m Λο}<ν·ι->-ρΖΖζ:ζΖ; o "3 vj-vovof^uosr-^oo -h (t, esi " a
H r^cslvorororoesicN
[j vo csiojror-^r^^rsrtsi • o omoooo Q «''i <sieNi-3-^r<r-rOvn
vO
^ sD ^ Γ^-
U vo ro «s4 <r 00 00 .^T
m omoooomin PO ,_ 5esvoeoroesiesiesi < n co r- n ^ ^ 'T. °Ί- tr^esTeo-a-r-io-a-O·^· e
in ro ^inO)^i»5;2!I
w S coeooocococoovov
Il , I*:t Itllt 1:1 Jd£t : . 1 . 95565 59
Esimerkit 92 - 101
Taulukossa V luetellut yhdisteet valmistettiin samalla tavalla kuin on selitetty esimerkissä 1 kaavan VII mukaisen aminofenyyliyhdisteen (A grammaa B ml:ssa bent-5 seeniä) reaktiolla metyylillä substituoidun 2-pyrrolidino-nin (C grammaa D ml:ssa bentseeniä) kanssa fosforioksiklo-ridin (E ml) läsnä ollessa F tuntia lämpötilassa välillä 60 - 70 °C.
Huomautuksia taulukkoon V: 10 Huomautuksilla (1) ja (4) on sama merkitys kuin on annettu taulukolle I.
(29) Tuote eristettiin dihydrojodidisuolanaan, joka uu-delleenkiteytettiin metanolin ja eetterin seoksesta (1:1).
15 (30) Kytkemisreaktio suoritettiin ympäristön lämpötilas sa F tuntia.
(31) Tuote eristettiin dihydrojodidisuolanaan, joka uu-delleenkiteytettiin etanolin ja eetterin seoksesta (1:3).
95565 60 /*s o o ro ro g ~ ~ s ~ = f! ~ ~ s xCww — CNl ^ T“ _ m CO ^ n _ in <χ> r- VO VO r- -3
^T2 CO . VO . VD
t_ A | O I CM I I o I oo ή N N M 10 °° ^ iC ^ 2 ^ S' t— vo cm 00 r- SO r- ^ VO «-
<U
X
θΓ~ KESÄ K -3" ä Ä ä Ä Ä f~\ I I i i i i * ί Ϊ * f-« s* s* ™ sT* pT aT4 sT i" πΓ*
\ / o U o U UUUCJCJOO
^ CNJ cm CN cm cm 4)
Il « $ $ i S k" § Ä~ sf s ™ Il cuuö Goocjooo > « -
Z / -H CS
O « / ^ ,Λ ΐ N—( s s « 3 /^\ e 2 JS J g g §
P f\Q Λ ) -H ^ ICO . J ._J - n OJ
ro \\ // f-i Ή *H -H O Tj o O ^T-
Eh Vv- IV/ 0ÄrHW)rH e ä 1: 5u e t: ΐ £S ss ΐ tJ 3 ?
I ^ g s. «ϊ ^ g. s. ί J S
e- «-y'+jrx^CljrHg&.CL.ES^ <r r^ vo 00 o <r m 00 <r o
Ph <* ^ . 10-3- 00 CNl -3- -3- in^ -3^ ^ ' ti] ,-T esim cm m e- cm m -3 cm 000 o o o o o in o
O CM CM m MT Γ'- CM ΓΜ <r CM CM
CM ov VO CM CM 00 CO 1 O cm m m <r r- -3 cm o ms m 000 0000000 • CO CM CM I— CM 00 r- CM <r m <— m vo n- co '"A 'A.
< n n m” <r co vd m r- r- -3 . o f— § CM · m -3- invorsooovoo «σνσνσν o erv σν σν σν <— >— ω 95565 61
Esimerkki 102
Seosta, jossa oli 4-(2-aminofenyyli)morfoliinia (5,34 g), asetonitriiliä (4,52 ml) ja vedetöntä alumiini-kloridia (12 g), kuumennettiin 160 - 170 °C:ssa 4 tuntia, 5 jolloin saatiin N-(2-morfolinofenyyli)asetamidiinia (sp.
140 - 141 °C), joka uudelleenkoteytettiin heksaanista.
Esimerkki 103
Seosta, jossa oli 4-(2-amino-4-metyylifenyyli)mor-foliinia (5,76 g), asetonitriiliä (3,5 g) ja vedetöntä 10 alumiinikloridia (12 g), kuumennettiin 160 - 170 °C:ssa 5 tuntia, jolloin saatiin N-(5-metyyli-2-morfolinofenyy-li)asetamidiinia (sp. 121 °C), joka uudelleenkiteytettiin heksaanista.
Esimerkki 104 15 Seosta, jossa oli 4-(2-aminofenyyli)morfoliinia (5,34 g), propioninitriiliä (4,7 g) ja vedetöntä alumiinikloridia (12 g), kuumennettiin 160 - 170 °C:ssa kuusi tuntia, jolloin saatiin N-(2-morfolinofenyyli)propioniamidii-nia (sp. 114 °C), joka uudelleenkiteytettiin heksaanista.
20 Esimerkki 105
Seosta, jossa oli 4-(2-aminofenyyli)morfoliinihyd-rokloridia (7,5 g) ja n-butyronitriiliä (20 ml), kuumennettiin suljetussa, ruostumattomasta teräksestä valmistetussa paineastiassa 170 °C:ssa 60 tuntia, n-butyronitrii-25 liylimäärä poistettiin ja jäännös liuotettiin veteen, liuos tehtiin emäksiseksi 10-%:isella natriumhydroksidin vesiliuoksella niin, että pH:ksi tuli 12, ja sitä uutettiin dikloorimetaanilla. Uutetta pestiin vedellä ja sitten suolaliuoksella, se kuivattiin ja liuotin poistettiin. Jään-30 nös puhdistettiin kromatografisesti neutraalilla alumiini-oksidikolonnilla. Eluointi dikloorimetaanin ja heksaanin seoksella (1:1) poisti reagoimattoman lähtöaineen, ja sitten eluointi metanolin ja dikloorimetaanin seoksella (1:99) antoi kiinteän aineen, joka liuotettiin metanoliin 35 (10 ml) ja jota käsiteltiin fumaarihapolla (0,4 g), joi- - 95565 62 loin saatiin N-(2-morfolinofenyyli)butyramidiinimonofuma-raattia (sp. 168 - 170 °C), joka uudelleenkiteytettiin metanolin ja eetterin seoksesta (1:2).
Esimerkki 106 5 Hienojakoista vedetöntä alumiinikloridia (12 g) li sättiin annoksittain sekoitettuun lietteeseen, jossa oli 4-(2-aminofenyyli)morfoliinia (5,34 g) ja n-butyronitrii-liä (6 g) 40 - 50 °C:ssa. Sitten seosta kuumennettiin 160 - 170 °C:ssa 6 tuntia, sen annettiin jäähtyä ja sitten 10 sitä digeroitiin 40-%:isella natriumhydroksidin vesiliuoksella. Liuosta uutettiin eetterillä ja uutetta pestiin vedellä ja suolaliuoksella ja se kuivattiin. Liuottimen poisto antoi jäännöksen, joka kiteytettiin etyyliasetaatin ja heksaanin seoksesta (1:1), jolloin saatiin N-(2-morfo-15 linofenyyli)butyramidiinia (sp. 131 °C), joka muutettiin monofumaraattisuolakseen (sp. 173 °C), joka uudelleenkiteytettiin 2-propanolista.
Esimerkki 107
Seosta, jossa oli 4-(2-aminofenyyli)morfoliinihyd-20 rokloridia (10 g) ja isobutyronitriiliä (60 ml), kuumennettiin 26 tuntia suljetussa, ruostumattomasta teräksestä valmistetussa paineastiassa 165 °C:ssa, jolloin saatiin N-(2-morfolinofenyyli)isobutyramidiinia (sp. 140 - 141 °C), joka uudelleenkiteytettiin heksaanista.
25 Esimerkki 108
Seosta, jossa oli 4-(2-aminofenyyli)morfoliinia (5,34 g), isobutyronitriiliä (6 g) ja vedetöntä alumiinikloridia (12 g), kuumennettiin 160 - 170 °C:ssa 6 tuntia, jolloin saatiin N-(2-morfolinofenyyli Jisobutyramidiinia 30 (sp. 138 °C), joka uudelleenkiteytettiin etyyliasetaatin ja heksaanin seoksesta (1:1).
Esimerkki 109
Seosta, jossa oli 5-metyylitio-2-morfolinoaniliinia (1,8 g), isobutyronitriiliä (1,66 g) ja vedetöntä alumii-35 nikloridia (3,2 g), kuumennettiin 140 °C:ssa 2 tuntia, il itt t Mil tl I i i ttt i . 95565 63 jolloin saatiin N-(5-metyylitio-2-morfolinofenyyli)isobu-tyramidiinia (sp. 155 °C), joka uudelleenkiteytettiin hek- saanista.
Esimerkki 110 5 Seosta, jossa oli 5-fluori-2-morfolinoaniliinia (1,96 g), isobutyronitriiliä (2 g) ja vedetöntä alumiini-kloridia, kuumennettiin 150 °C:ssa neljä tuntia, jolloin saatiin N-(5-fluori-2-morfolinofenyyli)isobutyramidiinia (sp. 142 °C), joka uudelleenkiteytettiin heksaanista ja 10 muutettiin fumaraattisuolakseen (sp. 172 °C), joka uudelleenkiteytettiin metanolin ja eetterin seoksesta (1.1).
Esimerkki 111
Seosta, jossa oli 4-(2-aminofenyyliJmorfoliinihyd-rokloridia (6,5 g) ja valeronitriiliä (35 ml), kuumennet-15 tiin 160 - 165 °C:ssa typpikehässä 25 tuntia ja sitten se jäähdytettiin. Seosta käsiteltiin natriumhydroksidin vesi-liuoksella ja emäksiseksi tehtyä seosta uutettiin dikloo-rimetaanilla. Liuotin poistettiin haihduttamalla ja jäännöstä tislattiin 6,67 kPa:n paineessa, jotta poistettai-20 siin puolet reagoimattomasta valeronitriilistä. Jäähdytettäessä erottui kiinteä aine, joka erotettiin suodattamalla, pestiin heksaanilla (50 ml) ja uudelleenkiteytettiin heksaanista, jolloin saatiin N-(2-morfolinofenyyli)valer-amidiinia (sp. 135 - 136 °C).
25 Esimerkki 112
Seosta, jossa oli 4-(2-aminofenyyli)morfoliinia (3,56 g), pivalonitriiliä (5 g) ja vedetöntä alumiiniklo-ridia (8 g), kuumennettiin 160 - 170 °C:ssa kuusi tuntia, jolloin saatiin N-(2-morfolinofenyyli)pivalamidiinia (sp. 30 126 °C), joka uudelleenkiteytettiin heksaanista ja muutettiin monofumaraattisuolakseen (sp. 211 °C), joka uudel leenkiteytettiin metanolista.
Esimerkit 113 - 125
Samalla tavalla kuin esimerkissä 2 selitettiin 35 alla luetelluissa esimerkeissä valmistetut yhdisteet muu- 95565 64 tettiin fumaraattisuoloikseen, jotka uudelleenkiteytettiin alla esitetyistä liuottimista: Lähtö- Uudelleenkiteytys- Fumaraatti- 5 Esim. esimerkki liuotin_ suolan sp. (°C) 113 20 metanoli 212 114 22 metanoli 229 - 230 115 32 metanoli 213 116 34 metanoli 180 (haj.) 10 117 64 metanoli 197 (haj.) 118 72 metanoli 188 119 73 metanoli:eetteri (1:2) 208 - 210 120 99 metanoli:eetteri (1:2) 204 - 205 121 100 metanoli 117 - 118 15 122 74 metanoli:eetteri (1:2) 179 - 180 123 102 metanoli:eetteri (1:1) 189 124 107 metanoli:eetteri (1:1) 162 - 163 125 111 isopropanoli 156 - 158 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16
Esimerkki 126 2
Esimerkin 1 tuotteen (2,6 g) annettiin reagoida 3 huoneen lämpötilassa akryylinitriiliylimäärän (5 ml) kans 4 sa. Tuote uudelleenkiteytettiin etyyliasetaatista, jolloin 5 saatiin 4-{2-[l-(2-syanoetyyli)-2-piperidinylideeniami- 6 no]fenyyli}morfoliinia (sp. 148 °C).
7
Esimerkki 127 8
Seosta, jossa oli 3-morfolinonia (4 g) kuivassa 9 asetonitriilissä (40 ml), 4-(2-aminofenyyli)morfoliinia 10 (3,6 g) kuivassa asetonitriilissä (20 ml) ja fosforioksi- 11 kloridia (3,6 ml), kuumennettiin 40 tuntia 65 - 70 °C:ssa, 12 jolloin saatiin öljyä, joka puhdistettiin pylväskromato- 13 grafisesti neutraalilla alumiinioksidilla (72 g) käyttäen 14 eluenttina (a) heksaania, (b) dikloorimetaanin ja heksaa- 15 nin seosta (1:1) ja (c) dikloorimetaania. Saatua öljyä 16 käsiteltiin kylläisellä vetykloridin metanoliliuoksella (25 ml), jolloin saatiin vaaleankeltainen kiinteä aine, 95565 65 joka uudelleenko.teytettiin metanolin ja eetterin seoksesta (1:1), jolloin saatiin 4-[2-(3-morfolinylideeniamino)fe-nyyli]morfoliinihydrokloridia (sp. 262 - 263 °C).
Esimerkki 128 5 Seosta, jossa oli 2-piperidonia (3,6 g) bentseenis sä (30 ml), 4-(2-aminobentsyyli)morfoliinia (5,7 g) bent-seenissä (20 ml) ja fosforioksikloridia (3,6 ml), kuumennettiin 48 tuntia 65 - 70 °C:ssa, jolloin saatiin 4-[2-(2- piperidinylideeniamino)bentsyyli]morfoliinia (sp. 108 10 110 °C), joka uudelleenkiteytettiin heksaanista.
Esimerkki 129
Seosta, jossa oli 2-piperidonia (6 g) bentseenissä (50 ml), 4-(2-amino-4-klooribentsyyli)morfoliinia (6,8 g) bentseenissä (50 ml) ja fosforioksikloridia (5,5 ml), kuu-15 mennettiin 5 tuntia 60 - 65 °C:ssa, jolloin saatiin 4-[4-kloori-2- (2-piperidinylideeniamino )bentsyyli ] morf oliinia (sp. 121 - 122 °C), joka uudelleenkiteytettiin heksaanista.
Esimerkki 130 20 Seosta, jossa oli l-metyyli-2-pyrrolidonia (4,8 g) bentseenissä (20 ml), 4-(2-aminobentsyyli)morfoliinia (7,6 g) bentseenissä (50 ml) ja fosforioksikloridia (4,8 ml), kuumennettiin 18 tuntia 65 - 70 °C:ssa, jolloin saa tiin öljy, joka liuotettiin metanoliin (30 ml). Käsittely 25 57-%:isella vetyjodidihapolla (10,1 ml) antoi 4-[2-(l-me- tyyli-2-pyrrolidinylideeniamino )bentsyyli]morfoliinidihyd-rojodidia (sp. 230 - 232 eC), joka uudelleenkiteytettiin etanolista.
Esimerkki 131 30 Seoksen, jossa oli 1,3,3-trimetyyli-2-pyrrolidonia ' (3 g) bentseenissä (20 ml), 4-(2-aminobentsyyli)morfolii nia (3,8 g) bentseenissä (10 ml) ja fosforioksikloridia (2,1 ml), annettiin seistä huoneen lämpötilassa 28 tuntia ja sitten sitä kuumennettiin 14 tuntia 60 - 65 °C:ssa, 35 jolloin saatiin öljy (2,9 g), joka liuotettiin metanoliin . 95565 66 (15 ml). Käsittely 57-%:isella vetyjodidihapolla (2,8 ml) antoi 4-[2-(1,3,3-trimetyyli-2-pyrrolidinylideeniamino)-bentsyyli]morfoliinidihydrojodidia (sp. 256 - 258 eC), joka uudelleenkiteytettiin etanolin ja eetterin seoksesta 5 (1:1).
Esimerkki 132
Seosta, jossa oli N-metyylipivalamidia (6,2 g) bentseenissä (50 ml), 4-(2-aminobentsyyli)morfoliinia (9 g) bentseenissä (40 ml) ja fosforioksikloridia (5 ml), 10 kuumennettiin 12 tuntia 80 - 85 °C:ssa, jolloin saatiin kiinteä aine, joka liuotettiin metanoliin (25 ml) ja jota käsiteltiin fumaarihapolla (1,4 g), jolloin saatiin N-me-tyyli-N'-(2-morfolinometyylifenyyli )pivalamidiinimonofuma-raattia (sp. 167 - 168 eC), joka uudelleenkiteytettiin 2- 15 propanolista.
Esimerkki 133
Seosta, jossa oli 1,3-dimetyyli-2-imidatsolidonia (7 g) bentseenissä (45 ml), fosforioksikloridia (6 ml) ja 4-(2-aminofenyyli)morfoliinia (8,5 g) bentseenissä (30 20 ml), kuumennettiin 30 tuntia 65 - 70 °C:ssa. Tuote uudel leenkiteytettiin heksaanista, jolloin saatiin 4-[2-(l,3-dimetyyli-2-imidatsolidinylideeniamino) f enyyli ] morf oliinia (sp. 133 - 134 °C).
Esimerkit 134 - 154 25 Taulukossa VI luetellut yhdisteet valmistettiin sa malla tavalla kuin on selitetty esimerkissä 133 kaavan VII mukaisen aminofenyyliyhdisteen (A grammaa B ml:ssa bent-seeniä) reaktiolla kaavan VIII mukaisen yhdisteen (C grammaa D ml:ssa bentseeniä) kanssa fosforioksikloridin (E ml) 30 läsnä ollessa F tuntia lämpötilassa välillä 65 - 70 eC. Huomautuksia taulukkoon VI: (32) Tuote uudelleenkiteytettiin heksaanista.
(33) Kytkemisreaktio suoritettiin 90-95 °C:ssa.
(34) Kytkemisreaktio suoritettiin 70 - 75 °C:ssa.
35 (35) Kytkemisreaktio suoritettiin 60 - 65 °C:ssa.
. 95565 67 (36) Tuote eristettiin fumaraattisuolanaan, joka uudel-leenkiteytettiin isopropanolin ja eetterin seoksesta (2:1).
(37) Kytkemisreaktio suoritettiin 75-80 °C:ssa.
5 (38) Tuote eristettiin monofumaraattisuolanaan, joka uu- delleenkiteytettiin metanolin ja eetterin seoksesta (1:2).
(39) Tuote eristettiin monofumaraattisuolanaan, joka uu-delleenkiteytettiin metanolin ja eetterin seoksesta 10 (1:3).
(40) Kytkemisreaktio suoritettiin 80-85 °C:ssa.
(41) Tuote puhdistettiin pylväskromatografisesti alumii-nioksidikolonnilla käyttäen eluenttina dikloorime-taania.
15 (42) Kytkemisreaktio suoritettiin 80-85 °C:ssa 48 tun tia ja 90 - 95 °C:ssa 14 tuntia. Tuote puhdistettiin pylväskromatografisesti alumiinioksidikolon-nilla käyttäen eluenttina dikloorimetaanin ja metanolin seosta (99:1).
20 (43) Tuote eristettiin seskvifumaraattisuolanaan, joka uudelleenkiteytettiin metanolin ja eetterin seoksesta (1:2).
95565 68 /'“N /-S ^ ra <r ^ ra . ra c"i s»/ ^
§CMCMCMCMCMC^CMvCCMCM
§racararararararara^2 n- v£> o <r oo ra
^ r- Or-O '"^VO
(J l— kO *— *— r— O ' * ^ o I CO I I I 00 I 1 ^ ^ m i ua av ra i cm __ in o o o (T~ r— <o , u~i 1 ^ r- ao <— i— -— n->— -— u> ^ w
CM
0) Σ
O
a) ^
O) <u <u r-ι Σ 1 S
tn 2 S Σ U O Σ r- 1 i t i i ' ‘ ~ ^ \ ^1<υ<υ<υω ωωωωαια) «lz z — « οίΣΣΣΣΣΣΣΣΣΣ \ / κοωναινναννν® V/ (χίΣΣΣΧΣ^ΣΣΧΣ u 11
> rsi U
fV -H -H
o ή z t! t| jc a ^ Z / >1 >1 _
Dr/ C C O
^ \ / -H -H C
D \ f CM Ό Ό .,_( ie /" \ 0^0000000 -h ^ Ό
H / \ f-CCCGCCCHH
/<* Γτι pi -ri h h -a -h -a h p 0 \\ // .—i·—1<—1<—i·—I·—*0^ ι^ίτί
Vk. l~// ^OOOOOOOJal-tdJ
\\λ rV7 >i D- —r-' OOOOOOOII^ EEBZEeB’-1^ Γ- o- Ct,i— oramooravocooo cm in cm ra »— cm cMr^·— ,_ cai— r-~ ra <m ra cm ·— ro
* ^cMI— cMrai'T'CMCMCM'D’O
e
Oooouaoooooo ^j.,_raravorarararaoa fs, vO _ ^ r^sO(N»— r*·* m r-·* «— «1
ϋ N N <T o\" N oi” CM m CO
pQmmomoooooo cMCMcacM-c-crracMca^o < <30 cq σ\ ua m cm ra co "^racTvCMinoo-atrarauaoo B-a-uavor^oocT'O»— cMra
Siranra rarara-a·-^-^^; 95565 69 ^ ro <r w ^ C S tn o r- oo esi oa s cl S ί 3 " C : ί I §H II §c 5 1115 ,_ _ r-^ vo ui oo ^5 ‘O "5 VO o tn O ^ ^ « 00 ta r— t— VO r-
o° SS T 7 “ ^ S S S 'T S
- ^vA SS ^ ° ^ U) <* oo - - °° ^ <u
OS S
oT a = s a A i a = <= = == = 23 I s' S ää a i 22
o X X S S ^ ^ s w r W CQ
JJ
«3 •m 2 m
> ^ 3 C
o OH ' £ .5 S
o C >i r-i >1 Sj O
'S Csi.H>, LSoS^oooo
3 Pö H 4J O ‘^flCHÄCCCC
Z> ,— o 0> C T* ^ .S n C_) -H *H -H *H
a pä ^hh^mhhhh H z O-OOcv^OChp- £ ° «H >« i^Ln i'-' o o o o •h -e W i ►> 9 —. e E E 6
4J EN C 2S (N Dt C H JS 6 U
>- f, % S S °323?SS
^ ^ ^ <r oo <r^ en vo^ W <x iC « n en*" <T vo" <r un tn <r
G oo oo JQ5S°°SS
_ oo oo sr «o - co^ <r_ « ^ °l U m~ vo*' S c*T <T m vo vo vO r~ .n - Ö °S ° S £ S ° ° ^ ^ oo oa en vo " « ^ N. ^ " S- < ^ oo*· vo" en" m <r CO tn Γ- , r- <r
i * 5 5 £ 5 5 S S S S S
M »3· -a- r-,— r-1— e- <— "- . 95565 70
Esimerkki 155
Seosta, jossa oli N-(2-hydroksietyyli)etyleenidi-amiinia (31,2 g), ureaa (23,4 g) ja vettä (3 ml), kuumennettiin 130 °C:ssa 3 tuntia ja 210 °C:ssa 8 tuntia, ja 5 sitten tislattiin suoraan reaktioseoksesta, jolloin saatiin 1-(2-hydroksietyyli)-2-imidatsolidonia (30 g) öljynä [kp. 150 - 160 °C (26,7 Pa)], joka jähmettyi kiinteäksi aineeksi (sp. 50 - 51 °C).
Seosta, jossa oli l-(2-hydroksietyyli)-2-imidatso-10 lidonia (2,28 g), bentsoehappoanhydridiä (4,5 g), trietyy-liamiinia (2,4 g), 4-dimetyyliaminopyridiiniä (0,1 g) ja 1,2-dimetoksietaania (20 ml), sekoitettiin huoneen lämpötilassa 8 tuntia. Lisättiin kyllästettyä natriumvetykar-bonaattiliuosta (15 ml) ja seosta uutettiin dikloorime-15 taanilla (100 ml). Uutetta pestiin vedellä ja suolaliuoksella ja sitten se kuivattiin ja suodatettiin. Liuotin poistettiin, jolloin saatiin 1-(2-bentsoyylioksietyyli)-2-imidatsolidonia (sp. 130 - 132 °C), joka uudelleenko- teytettiin etyyliasetaatista.
20 Seosta, jossa oli l-(2-bentsoyylioksietyyli)-2-imi datsolidonia (2,3 g) ja metyyli-4-tolueenisulfonaattia (2 g), kuumennettiin 90 - 95 °C:ssa 48 tuntia. Sitten reak-tioseos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan, sitä käsiteltiin kyllästetyllä natriumvetykarbonaattiliuoksella (10 25 ml) ja uutettiin etyyliasetaatilla (6 x 20 ml). Uutetta pestiin vedellä ja suolaliuoksella ja sitten se kuivattiin ja suodatettiin. Liuotin poistettiin, jolloin saatiin öl-jymäinen jäännös (2 g), joka puhdistettiin pylväskromato-grafisesti silikageelillä [80 g, 100 - 200 meshiä (0,149 -. 30 0,075 mm)] käyttäen eluenttina etyyliasetaatin ja heksaa- nin seosta (1:1), jolloin saatiin l-(2-bentsoyylioksietyyli )-3-metyyli-2-imidatsolidonia öljynä.
Samalla tavalla kuin esimerkissä 133 on selitetty 1-(2-bentsoyylioksietyyli)-3-metyyli-2-imidatsolidonin 35 (8,8 g), joka oli bentseenissä (30 ml), annettiin reagoida . 95565 71 4-(2-aminofenyyli)morfoliinin (5,2 g) kanssa, joka oli bentseenissä (20 ml), fosforioksikloridin (3,3 ml) läsnä ollessa 35 tuntia 80 - 85 °C:ssa, jolloin saatiin öljy. Öljy liuotettiin metanoliin (10 ml) ja sitä käsiteltiin 5 fumaarihapolla (1,8 g). Liuotin poistettiin haihduttamalla ja jäännöstä pestiin eetterillä ja sitten se liuotettiin veteen. Vesiliuos tehtiin emäksiseksi natriumkarbonaatin vesiliuoksella niin, että sen pH-arvoksi tuli 9 - 10, ja sitä uutettiin eetterillä, jolloin saatiin öljy, joka puh-10 distettiin kromatografisesti alumiinioksidikolonnilla käyttäen eluenttina dikloorimetaania. Puhdistettua emästä (0,8 g), joka oli metanolissa (10 ml), käsiteltiin fumaarihapolla (0,23 g), jolloin saatiin 4-{2-[l-(2-bentsoyy-lioksietyyli )-3-metyyli-2-imidatsolidinylideeniamino] fe-15 nyylijmorfoliinimonofumaraattia (sp. 132 - 133 °C), joka uudelleenkiteytettiin metanolin ja eetterin seoksesta (1:2).
Esimerkki 156
Tetrametyyliurean (10,4 g, 10,7 ml), joka oli kui-20 vassa bentseenissä (80 ml), reaktio 4-(2-aminofenyyli)mor-foliinin (10,2 g) kanssa, joka oli kuivassa bentseenissä (100 ml), fosforioksikloridin (8,3 ml) läsnä ollessa 30 tuntia 65 - 70 °C:ssa antoi öljyn, joka puhdistettiin pyl-väskromatografisesti neutraalilla alumiinioksidikolonnilla 25 (100 g), jota eluoitiin heksaanilla, jolloin saatiin öljy.
Liuosta, jossa oli tätä emästä (2,5 g) metanolissa (10 ml), käsiteltiin 57-%:isella vetyjodidihapolla (1,3 ml), jolloin saatiin 2-(2-morfolinofenyyli)-l,1,3,3-tetra-metyyliguanidiinihydrojodidia vaaleankeltaisena kiteisenä 30 aineena (sp. 215 - 216 °C), joka uudelleenkiteytettiin metanolin ja eetterin seoksesta (2:3).
Esimerkki 157 3-etyyli-1,1,3-trimetyyliurean (6,57 g), joka oli bentseenissä (70 ml), reaktio 4-(2-aminofenyyli)morfolii-35 nin (6 g) kanssa, joka oli bentseenissä (30 ml), fosfori- 72 95565 oksikloridin (4,71 ml) läsnä ollessa 45 tuntia 65 - 70 °C:ssa antoi l-etyyli-2-(2-morfolinofenyyli)-1,3,3-trime-tyyliguanidiinia (kp. 140 °C paineessa 26,7 Pa).
Esimerkki 158 5 3-allyyli-l,l,3-trimetyyliurean (7,17 g), joka oli bentseenissä (50 ml), reaktio 4-(2-aminofenyyli)morfolii-nin (6 g) kanssa, joka oli bentseenissä (30 ml), fosfori-oksikloridin (4,71 ml) läsnä ollessa 45 tuntia 70 °C:ssa antoi l-allyyli-2-(2-morfolinofenyyli)-1,3,3-trimetyyli-10 guanidiinia (kp. 148 - 150 °C paineessa 26,7 Pa).
Esimerkki 159 3-n-butyyli-l,1,3-trimetyyliurean (7 g), joka oli bentseenissä (60 ml), reaktio 4-(2-aminofenyyli)morfolii-nin (7,2 g) kanssa, joka oli bentseenissä (30 ml), fosfo-15 rioksikloridin (4 ml) läsnä ollessa 18 tuntia 80 - 85 °C:- ssa antoi l-n-butyyli-2-(2-morfolinofenyyli)-l,3,3-trime- tyyliguanidiinia (kp. 162 - 163 °C paineessa 93,3 Pa).
Esimerkki 160 3-pentyyli-1,1,3-trimetyyliurean (7,5 g), joka oli 20 bentseenissä (80 ml), reaktio 4-(2-aminofenyyli)morfolii-nin (6,46 g) kanssa, joka oli bentseenissä (30 ml), fos-forioksikloridin (4,06 ml) läsnä ollessa 45 tuntia 70 °C:-ssa antoi 1-pentyyli-2-(2-morfolinofenyyli)-l,3,3-trime-tyyliguanidiinia (kp. 98 °C paineessa 200 Pa).
25 Esimerkki 161
Sen jälkeen kun 1-(2-hydroksietyyli)-2-imidatsoli-dinoni (13 g), joka oli kuivassa dimetyyliformamidissa (125 ml), oli reagoinut natriumhydridin (50-%:inen suspensio parafiiniöljyssä, 12 g) kanssa 10 °C:ssa 3 tuntia, 30 seurasi käsittely metyylijodidilla (35,5 g) yhden tunnin ajan. Seosta sekoitettiin ympäristön lämpötilassa 18 tun tia, jolloin saatiin l-metyyli-3-(2-metoksietyyli)-2-imi-datsolidinonia (kp. 110 - 114 °C paineessa 53,3 Pa).
l-metyyli-3-( 2-metoksietyyli )-2-imidatsolidinonin 35 (11,4 g), joka oli bentseenissä (60 ml), reaktio 4-(2-ami- - 95565 73 nofenyyli)morfoliinin (8,9 g) kanssa, joka oli bentseenis-sä (80 ml), fosforioksikloridin (7,2 ml) läsnä ollessa 30 tuntia 80 - 85 eC:ssa antoi öljyn, josta osa (1,8 g) liuotettiin metanoliin (10 ml), ja sitä käsiteltiin fumaariha-5 polla (0,9 g), jolloin saatiin 4-{2-[l-metyyli-3-(2-metok- sietyyli )-2-imidatsolidinylideeniamino] fenyylijmorfoliini- monof umaraattia (sp. 127 - 129 °C), joka uudelleenkitey-tettiin 2-propanolista.
Esimerkki 162 10 l-metyyli-3-(2-hydroksietyyli)-2-imidatsolidinonin (13 g) reaktio etikkahappoanhydridin (9,2 g) kanssa di-kloorimetaanissa (60 ml) trietyyliamiinin (9 g) ja 4-dime-tyyliaminopyridiinin (0,1 g) läsnä ollessa 18 tuntia ympäristön lämpötilassa antoi l-metyyli-3-(2-asetoksietyy-15 li)-2-imidatsolidinonia öljynä.
l-metyyli-3-(2-asetoksietyyli)-2-imidatsolidinonin (13,4 g), joka oli bentseenissä (80 ml), reaktio 4-(2-ami-nofenyyli)morfoliinin (10,6 g) kanssa, joka oli bentseenissä (80 ml), fosforioksikloridin (7 ml) läsnä ollessa 30 20 tuntia 80 - 85 °C:ssa antoi 4-{2-[l-metyyli-3-(2-asetoksi-etyyli)-2-imidatsolidinylideeniamino]fenyylijmorfoliinia.
4-{2-[l-metyyli-3-(2-asetoksietyyli)-2-imidatsoli-dinylideeniamino]fenyyli}morfoliinin (2,7 g), joka oli dime tyyli f ormamidissa (10 ml), reaktio natriumhydroksidin 25 (0,4 g) kanssa, joka oli vedessä (10 ml), yhden tunnin ajan 10 °C:ssa antoi öljyn, joka liuotettiin metanoliin (10 ml) ja jota käsiteltiin fumaarihapolla (0,4 g), jolloin saatiin 4-{2-[l-metyyli-3-(2-hydroksietyyli)-2-imi-datsolidinylideeniamino]fenyylijmorfoliinia (sp. 129 30 131 °C), joka uudelleenkiteytettiin metanolin ja eetterin ‘ seoksesta (1:2).
Esimerkki 163 4-dimetyylikarbamoyylimorfoliinin (3,8 g) reaktio bentseenissä (25 ml) 4-(2-aminofenyyli)morfoliinin (3,5 g) 35 kanssa fosforioksikloridin (2,1 ml) läsnä ollessa 40 tun- - 95565 74 tia 80 - 85 °C:ssa antoi N,N-dimetyyli-N'-(2-morfolinofenyyli )morfoliini-4-karboksamidiinia (sp. 126 - 128 °C), joka uudelleenkiteytettiin heksaanista.
Esimerkki 164 5 1-dimetyylikarbamoyylipiperidiinin (3,7 g) reaktio bentseenissä (25 ml) 4-(2-morfolinofenyyli)morfoliinin (3,5 g) kanssa fosforioksikloridin läsnä ollessa 35 tuntia 80 - 85 °C:ssa antoi N,N-dimetyyli-N'-(2-morfolinofenyyli )piperidiini-l-karboksamidiinia (sp. 88 - 90 °C), joka 10 uudelleenkiteytettiin petrolieetteristä (kp. 40 - 60 °C).
Esimerkki 165 4-[2-(1,3-dimetyyli-2-imidatsolidinylideeniamino)-fenyyli]tiamorfoliinin (1,5 g, valmistettu niin kuin on selitetty esimerkissä 144), joka oli metanolissa (20 ml), 15 ja natriummetaper jodaatin (1,4 g), joka oli vedessä (4 ml), reaktio 4 tuntia 10 eC:ssa antoi 4-[2-(1,3-dimetyyli-2-imidatsolidinylideeniamino) fenyyli] tiamorfoliini-l-oksi-dimonohydraattia (sp. 103 - 105 °C), joka uudelleenkiteytettiin 1,2-dimetoksietaanin ja heksaanin seoksesta (1:1).
20 Esimerkki 166 2-morfolinofenyyli-isotiosyanaattia (2,3 g) sisältävää liuosta käsiteltiin kylläisellä ammoniakin etanoli-liuoksella (20 ml) ja reaktioseosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 3 tuntia. Saatu kiinteä aine suodatettiin, 25 pestiin etanolilla ja kuivattiin, jolloin saatiin l-[2-(4-morfolino)fenyyli]tioureaa (sp. 194 - 195 °C).
Liuosta, jossa oli l-(2-morfolinofenyyli)tioureaa (7,2 g) kuivassa metanolissa (30 ml), kuumennettiin palautus jäähdyttäen metyylijodidin (4,2 g) kanssa 2 tuntia.
30 Liuotin poistettiin alipaineessa ja lisättiin kuivaa eetteriä (15 ml), ja raaputus antoi 2-metyyli-l-(2-morfolinofenyyli )-2-tiopseudoureahydrojodidia (sp. 151 - 152 eC).
Seosta, jossa oli 2-metyyli-l-(2-morfolinofenyyli)-2-tiopseudoureahydrojodidia (5 g) ja etyleenidiamiinia 35 (2,4 g) kuivassa etanolissa (50 ml), kuumennettiin palau- 75 - 9 5 5 6 5 tusjäähdyttäen 6 tuntia, liuotin poistettiin alipaineessa, jolloin saatiin öljy, joka liuotettiin dikloorimetaaniin (50 ml), jäähdytettiin, tehtiin emäksiseksi 20-%:isella natriumhydroksidilla ja orgaanista kerrosta pestiin peräk-5 käin vedellä ja suolaliuoksella ja se kuivattiin (Na2S04), suodatettiin ja liuotin poistettiin, jolloin saatiin kiinteää ainetta (4 g), josta etyyliasetaatista uudelleenki-teytettäessä saatiin 4-[2-(2-imidatsolidinylideeniamino)-fenyyli]morfoliinia (sp. 185 - 186 °C).
10 Esimerkki 167
Seosta, jossa oli 2-metyyli-l-(2-morfolinofenyyli)-2-tiopseudoureahydrojodidia (3 g, valmistettu niin kuin on selitetty esimerkissä 166), N-metyylietyleenidiamiinia (2 ml) ja absoluuttista etanolia (35 ml), kuumennettiin 15 palautusjäähdyttäen 8 tuntia, jolloin saatiin kiinteä ai ne, joka uudelleenkiteytettiin etyyliasetaatista, jolloin saatiin 4-[2-(l-metyyli-2-imidatsolidinylideeniamino)fe- nyyli]morfoliinia (sp. 156 °C).
Esimerkit 168 - 202 20 Taulukossa VII luetellut yhdisteet valmistettiin samalla tavalla kuin on selitetty esimerkissä 167 kuumentamalla palautusjäähdyttäen seosta, jossa oli sellaista kaavan XIII mukaista yhdistettä, jossa R14 ja R15 ovat H, (G grammaa) ja kaavan H2N( CH2 )2NHR6 mukaista N-substituoitua 25 etyleenidiamiinia (H grammaa) kuivassa etanolissa (I ml), J tuntia.
Huomautuksia taulukkoon VII:
Huomautuksilla (32), (38), (39) ja (40) on sama merkitys kuin on annettu aikaisemmille taulukoille.
30 (44) Tuote uudelleenkiteytettiin etyyliasetaatista.
(45) Tuote eristettiin monofumaraattisuolanaan, joka uudelleenkiteytettiin metanolista.
(46) Kaavan XIV mukaisen yhdisteen valmistaminen on esitetty tämän jälkeen valmistusmenetelmänä A.
35 (47) Tuote eristettiin fumaraattisuolanaan, joka uudel- 76 95565 leenkiteytettiin metanolin ja 2-propanolin seoksesta (1:2).
(48) Tuote uudelleenkiteytettiin 1,2-dimetoksietaanin ja petrolieetterin (kp. 40 - 60 °C) seoksesta (1:4).
5 (49) Kaavan XIV mukaisen yhdisteen valmistaminen on esitetty tämän jälkeen valmistusmenetelmänä B.
(50) Kaavan XIV mukaisen yhdisteen valmistaminen on esitetty tämän jälkeen valmistusmenetelmänä C.
(51) Kaavan XIV mukaisen yhdisteen valmistaminen on 10 esitetty tämän jälkeen valmistusmenetelmänä D.
(52) Tuote uudelleenkiteytettiin etyyliasetaatin ja heksaanin seoksesta (1:2).
(53) Kaavan XIV mukaisen yhdisteen valmistaminen on esitetty tämän jälkeen valmistusmenetelmänä E.
15 (54) Kaavan XIV mukaisen yhdisteen valmistaminen on esitetty tämän jälkeen valmistusmenetelmänä F.
(55) Kaavan XIV mukaisen yhdisteen valmistaminen on esitetty tämän jälkeen valmistusmenetelmänä G.
(56) Tuote puhdistettiin kromatografisesti alumiiniok- 20 sidikolonnilla käyttäen peräkkäin seuraavia eluent- teja: heksaani, dikloorimetaanin ja heksaanin seos (1:1) ja sitten dikloorimetaani.
(57) Kaavan XIV mukaisen yhdisteen valmistaminen on esitetty tämän jälkeen valmistusmenetelmänä H.
25 (58) Tuote uudelleenkiteytettiin etyyliasetaatin ja heksaanin seoksesta (1:1).
i . 95565 77 a ^ w w w w
X
^ £ cs “ S ^ _ o n ^ ' 1 _ _ _ Π r-r-^cr.·— <rr-r- ^ I I I co r- 1 0 ‘ ‘ I VO · Ό - ~ S^^oococs.ogc2 Q, .-.-r-COr-r-·-·- U) oT «MS*****
/"^ * O
•z - & r-ί -H CnI
2 2 ~ >, Ή X
\ / Ϊ 3 Π “» „ ii pf W £ -i « ^ R “ ° M CÄ „
>2 Z
g W € ! 1 1 I I I 1 I
1 g s s s 1 1 ! s iisiiiis >-) *— ; M s E S S S S £ 3 r— vo cnj m oo^ ^ 32 NNnm^r'nn oo oo QO oo^ in_ oo^ oo^ t w t .j SSS-KSii in *"* ^ *"“ *” ^ w • 95565 78 ^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ c^cr'or_<SSC-5 vO ^ ^ ~ ~ ^ ~
i Is3SS5||§§§H3SB
C w v—· ^ w w
D
X
σν £ g ^ ° E ? 5 ? Σ ^ i έ έ έέ έ s ά g, ^ ^ - r- „ « ^Λ*:***********-- Β cm H O td
,_ N N U
QJ > Q) K II _.
cc ^ κ ^ g β ω ο Ο ο ^ ^1. ““L, o 2 οι
Ν Ν ? . rN a § S X
Π3 OcuOOOO tj 5 N N 5 -N -N aN «N Sä # s # S 5 r Ϊ
3 VO Ä3t>,= gggÖso2SrtSS
<0 oi o O
•r-. *"^ *—' , Ή
N N rH
M ^ ^ >1 M Q1 QJ >1 Λ
£> «5* 5^ O C O
§ δ c -H c o O O ^ Ή
S _ n N C^ H -H H 0 O
5 o O O o o o O ° b CC QrHo 5.5 5 f -5 S .5 -S -5 S 5 -5 O u ~ t a -o f £ i ! a Ϊ Ϊ S S I I S I s I t |
oggggglizzu-^eE
g . s ~ « S s S “ S “ 2 " K d H-j , ονοοοο^ονο^οοοιηο^ m σν <f <r ^ ^ M « S <° - *. -. " ”. “t ^ B vo-rC^^ovoovo.ncMo.^incn-» ^ ^ ^ od o. ° ^ <r ov » ® σν 00 CO o- VO 1 _ - - ' " n, u ,o - c: .n -V - " -, - ^- i St:SS-S5SSS5e““"2; W ^ ·— r~ 95565 79 /—.. /—* in r~~ m m ^ Λ <-·. ^ ^ ^ _ _» m cm cm o m m m m en co m m g |§ illllBlIil 3
K
in r- o oo en m 7 )£ r- o <r <r r- en f7 'O 7 lOr-O^-r-r-r-r- υ 7 7 h· m .....
0 ' -a-eni I I m σ> r- eM . CM
7 7 _ 22mOCT>oenMrr-cn
Oh Γ-CO I— <— 1". CO CTs r- r— <— t— <— m
4) 4J
s s
(Σ' ÄK -i-SCÄroffiÄ ÄÄXK
<u U CM
s W <u tciC K 32 Ä C 2 §. Ih °« s § i
S g g g S ~~ £ X S
M ^ CM cm SC O O O
« vo S K 3 ^ « S S S - aT* Xs n
Ό &> C_) LO cQJCSStO^-5 OCJO
M -H
ti -1 > >, —< o e I >. o o O o o -H t—) >1 C C C 5 ζ
·* Ό I C .H -Γ-l -H ··] -H n n O O
% CM ^ £ g T3 Ό t3 ^ "O C C C C
D oi n >, .,_ -H ·»-( ·Η -Γ^ Ί-Ι "Γ* ·Ή -·Η 7 10 05 P ζϋ^-ι,_lt-1 J-lV-· >-< >-l*—<’—1<—t·—l H aT M-POOOJ <v <v e JJ ° ° £ Λ Γδ I α α α 3 α g g 8 8
SS
O m ininooominooin i—i ° S ^,-σνΓ-ΜΓΜΓνΟΓ-^ΜΓ cMiomo’CMi— cn<r 33 ιο" en mcninencMenmenooen evir^ σ> m m σ'» co r-~ \o vd^ °o^ 0 7 en in' r-Γ r-~ m cm en m m r-. en e ._ c-g (n-a-miDr^oocTNO·— cm H ΟΝΟΝ ω ^ ^ 80 95565
Valmistusmenetelmä A
6-metyyli-2-morfolinoaniliinin (9,6 g) reaktio tio-fosgeenin (5,7 ml) kanssa dioksaanissa (25 ml) ja vedessä (100 ml) 0 °C:ssa 30 minuuttia ja huoneen lämpötilassa 3 5 tuntia antoi 6-metyyli-2-morfolinofenyyli-isotiosyanaattia öljynä.
6-metyylifenyyli-2-morfolinofenyyli-isotiosyanaatin (8,8 g) reaktio 33-%:iseen ammoniakin alkoholiliuoksen (60 ml) kanssa huoneen lämpötilassa 5 tuntia antoi l-(6-metyy-10 li-2-morfolinofenyyli)tioureaa (9 g) vaalean keltaisena kiinteänä aineena (sp. 199 °C), joka uudelleenkiteytettiin etyyliasetaatin ja heksaanin seoksesta (1:1).
Seosta, jossa oli l-(6-metyyli-2-morfolinofenyyli)-tioureaa (9 g) ja metyylijodidia (2,5 ml) kuivassa aseto-15 nissa (100 ml), kuumennettiin palautusjäähdyttäen 90 - 95 °C:ssa 2,5 tuntia, jolloin saatiin 2-metyyli-l-(6-metyyli-2-morfolinofenyyli)-2-tiopseudoureahydrojodidia.
Valmistusmenetelmä B
Liuos, jossa oli N,N-bis(2-metoksietyyli)bentseeni-20 1,2-diamiinia (7,5 g) dioksaanissa (10 ml), lisättiin seokseen, jossa oli tiofosgeenia (4 ml) ja vettä (60 ml) ja joka oli jäähdytetty 0 °C:seen. Seoksen lämpötilan annettiin nousta ympäristön lämpötilaan, ja seosta sekoitettiin 4 tuntia. Lisättiin jäävettä (50 ml) ja seosta uutet-25 tiin eetterillä (3 x 20 ml). Uutetta pestiin vedellä (50 ml) ja suolaliuoksella (50 ml), se kuivattiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin jäännös, jota kuumennettiin 45 °C:ssa alipaineessa (13,3 kPa), jolloin saatiin 2-[bis(2-metoksietyyli)amino]fenyyli-isotiosyanaattia öljynä.
30 Seokseen, jossa oli 2-[bis(2-metoksietyyli)amino]- fenyyli-isotiosyanaattia (7,5 g) ja etanolia (10 ml) ja joka oli jäähdytetty 10 °C:seen, lisättiin kylläistä ammoniakin etanoliliuosta (40 ml) 40 minuutin aikana. Seosta sekoitettiin 0 °C:ssa 8 tuntia ja sen jälkeen sekoitettiin 35 jäähdyttämättä 16 tuntia. Sitten liuotin poistettiin haih- 95565 81 auttamalla ja jäännös puhdistettiin kromatografisesti si-likageelikolonnilla, jota eluoitiin etyyliasetaatin ja heksaanin seoksella (1:4) ja sitten etyyliasetaatin ja heksaanin seoksella (1:1), jolloin saatiin l-{2-[bis(2-5 metoksietyyli)amino]fenyyli}tioureaa (sp. 118 - 119 C).
Seosta, jossa oli l-{2-[bis(2-metoksietyyli)ami-no]fenyyli}tioureaa (5 g), metyylijodidia (1,4 ml) ja asetonia (25 ml), kuumennettiin 40 °C:ssa 2 tuntia. Liuottimen poisto antoi jäännöksen, jota hierrettiin eetterin 10 kanssa, jolloin saatiin 2-metyyli-l-{2-[bis(2-metoksietyy- li)amino]fenyyli}-2-tiopseudoureahydrojodidia (sp. Hl 112 eC).
Valmistusmenetelmä C
Liuos, jossa oli 2-tiamorfolinoaniliinia (14,6 g) 15 dioksaanissa (10 ml), lisättiin 15 minuutin kuluessa seokseen, jossa oli tiofosgeenia (8,77 ml) ja vettä (120 ml) ja joka oli jäähdytetty 0 eC:seen. Seosta sekoitettiin, ja sen lämpötilan annettiin nousta ympäristön lämpötilaan. Sitten seosta sekoitettiin 4 tuntia ja lisättiin jäävettä 20 (200 ml). Seosta uutettiin eetterillä (2 x 100 ml) ja uut teita pestiin vedellä (50 ml) ja sitten suolaliuoksella (100 ml) ja liuotin poistettiin haihduttamalla, jolloin saatiin jäännös, jota kuumennettiin kaksi tuntia 40-45 eC:ssa, alipaineessa (13,3 kPa), jolloin saatiin 2-tiamor-25 folinofenyyli-isotiosyanaattia (sp. 55-56 C).
Seokseen, jossa oli 2-tiamorfolinofenyyli-isotio-syanaattia (14 g) ja etanolia (40 ml) 10 °C:ssa, lisättiin 25-%:ista ammoniakin vesiliuosta (100 ml). Seosta sekoitettiin 30 °C:ssa 24 tuntia ja sen jälkeen se jäähdytet-30 tiin 10 eC:seen. l-(2-tiamorfolinofenyyli)tiourea kerättiin talteen suodattamalla, pestiin vedellä (100 ml) ja kuivattiin (sp. 170 - 171 °C).
Seosta, jossa oli l-(2-tiamorfolinofenyyli)tioureaa (12,6 g), metyylijodidia (7,1 g) ja asetonia (60 ml), kuu-35 mennettiin 90 - 95 °C:ssa 2 1/2 tuntia. Liuotin poistet- 95565 82 tiin haihduttamalla ja jäännös kuivattiin alipaineessa (667 Pa), jolloin saatiin 2-metyyli-l-(2-tiamorfolinofe-nyyli)-2-tiopseudoureahydrojodidia (sp. 176 - 177 eC).
Valmistusmenetelmä D
5 Bentsoyyli-isotiosyanaatti (10 ml) lisättiin 30 minuutin aikana seokseen, jossa oli 2-(1-pyrrolidinyyli)-aniliinia (10,6 g) ja dikloorimetaania (30 ml). Sitten seosta sekoitettiin 30 °C:ssa 4 tuntia. Liuotin poistettiin haihduttamalla ja jäännöstä kuivattiin alipaineessa 10 (167 Pa) 30 minuuttia ja hierrettiin eetterin kanssa. 3- bentsoyyli-1-[2-(1-pyrrolidinyyli)fenyyli]tiourea kerättiin talteen suodattamalla, pestiin eetterillä ja kuivattiin (sp. 172 - 173 °C).
Seosta, jossa oli 3-bentsoyyli-l-[2-(1-pyrrolidi-15 nyyli)fenyyli]tioureaa (18,1 g), natriumhydroksidia (5 g) ja vettä (50 ml), kuumennettiin 90-95 °C:ssa 4 tuntia. Lisättiin jäitä ja sen jälkeen 50-%:ista vetykloridihapon vesiliuosta. Seos suodatettiin ja suodosta käsiteltiin kyllästetyllä natriumvetykarbonaattiliuoksella niin, että 20 pH-arvoksi tuli 8. 1-[2-(1-pyrrolidinyyli)fenyyli]tiourea kerättiin talteen suodattamalla, pestiin vedellä ja kuivattiin (sp. 185 - 186 °C).
Seos, jossa oli 1-[2-(1-pyrrolidinyyli)fenyyli]tioureaa (12,2 g), asetonia (100 ml) ja metanolia (20 ml), 25 kuumennettiin 90 - 95 °C:seen. Lisättiin metyylijodidia (8,36 g) ja seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 3 tuntia. Liuotin poistettiin haihduttamalla, jolloin saatiin jäännös, joka kuivattiin alipaineessa (667 Pa), jolloin saatiin 2-metyyli-l-[2-(1-pyrrolidinyyli)fenyyli]-2-30 tiopseudoureahydrojodidia (sp. 139 - 141 °C).
Valmistusmenetelmä E
5-metyyli-2-morfolinoaniliinin (20 g) reaktio di-oksaanissa (80 ml) ja vedessä (200 ml) 0 °C:ssa 30 minuuttia ja huoneen lämpötilassa 2 tuntia antoi 5-metyyli-2-35 morfolinofenyyli-isotiosyanaattia (sp. 91 - 92 °C).
I g*:!. ftJii l i i il . 95565 83 5-metyyli-2-morfolinofenyyli-isotiosyanaatin (15 g) reaktio 33-%risen ammoniakin etanoliliuoksen kanssa 48 tuntia huoneen lämpötilassa antoi l-(5-metyyli-2-morfo-linofenyyli)tioureaa vaaleankeltaisena kiinteänä aineena 5 (sp. 181 - 182 °C).
Seosta, jossa oli l-(5-metyyli-2-morfolinofenyyli)-tioureaa (14 g) ja metyylijodidia (7,9 g) metanolissa (50 ml), kuumennettiin palautusjäähdyttäen 2 tuntia, jolloin saatiin 2-metyyli-l-(5-metyyli-2-morfolinofenyyli)-2-tio-10 pseudoureahydrojodidia vaaleankeltaisena kiinteänä ainee na, sp. 157 - 159 °C.
Valmistusmenetelmä F
Seosta, jossa oli 2-metyyli-l-(2-aminofenyyli)pyr-rolidiinia (9,1 g) ja bentsoyyli-isotiosyanaattia (9,2 g, 15 7,7 ml) ja dikloorimetaania (100 ml), sekoitettiin huo neenlämpötilassa 8 tuntia ja sen annettiin olla yön yli. Liuottimen poisto ja hiertäminen eetterin kanssa antoi 1- bentsoyyli-3-[ 2-(2-metyyli-l-pyrrolidinyyli) f enyyli] tioureaa (sp. 105 - 106 °C).
20 Seosta, jossa oli l-bentsoyyli-3-[2-(2-metyyli-l- pyrrolidinyyli )fenyyli]tioureaa (9 g), natriumhydroksidia (1 g pelletteinä) ja vettä (10 ml), kuumennettiin 90 95 °C:ssa 48 tuntia, jolloin saatiin 1-[2-(2-metyyli-l-pyrrolidinyyli )fenyyli]tioureaa (sp. 145 - 148 °C), joka 25 puhdistettiin pylväskromatografisesti silikageelillä käyttäen eluenttina etyyliasetaatin ja heksaanin seosta (1:1).
Seosta, jossa oli 1-[2-(2-metyyli-l-pyrrolidinyyli ) f enyyli] tioureaa (3,4 g) ja metyylijodidia (2,1 g) asetonissa (60 ml), kuumennettiin 3 tuntia 90-95 °C:ssa 30 ja liuotin poistettiin, jolloin saatiin 2-metyyli-l-[2-(2-metyyli-l-pyrrolidinyyli)fenyyli]-2-tiopseudoureahydrojo- didia (3,7 g) sakeana öljynä.
Valmistusmenetelmä G
Liuos, jossa oli 2-piperidinoaniliinia (17,6 g) 35 dioksaanissa (100 ml), lisättiin 25 minuutin kuluessa 84 95565 seokseen, jossa oli tiofosgeenia (10,2 ml) ja vettä (200 ml) ja joka oli jäähdytetty 0 °C:seen. Seoksen lämpötilan annettiin nousta ympäristön lämpötilaan ja seosta sekoitettiin 4 tuntia. Lisättiin jäitä (200 g) ja vettä (200 5 ml) ja seosta uutettiin eetterillä (6 x 50 ml). Yhdistettyjä uutteita pestiin vedellä (100 ml) ja suolaliuoksella (100 ml), kuivattiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin jäännös, joka puhdistettiin kromatografisesti silikageeli-kolonnilla, jota eluoitiin heksaanilla, jolloin saatiin 2-10 piperidinofenyyli-isotiosyanaattia öljynä.
Seokseen, jossa oli 2-piperidinofenyyli-isotiosya-naattia (12 g) ja etanolia (25 ml) ja joka oli jäähdytetty 10 °C:seen, lisättiin 25-%:ista ammoniakin vesiliuosta (60 ml). Seosta sekoitettiin 30 °C:ssa 24 tuntia ja sen jäl-15 keen se jäähdytettiin 10 °C:seen. l-(2-piperidinofenyyli)- tiourea kerättiin talteen suodattamalla, pestiin vedellä (100 ml) ja kuivattiin (sp. 143 - 145 °C).
Seosta, jossa oli l-(2-piperidinofenyyli)tioureaa (10,1 g), metyylijodidia (5,35 g) ja metanolia (50 ml), 20 kuumennettiin 50 - 55 °C:ssa 2 tuntia. Liuotin poistettiin haihduttamalla ja jäännös kuivattiin alipaineessa (667 Pa), jolloin saatiin 2-metyyli-l-(2-piperidinofenyyli )-2-tiopseudoureahydrojodidia (sp. 160 - 162 °C).
Valmistusmenetelmä H
• 25 6-metyyli-2-piperidinoaniliinin (6,4 g) reaktio di- oksaanissa (20 ml) ja vedessä (65 ml) tiofosgeenin (5,7 g) kanssa 0 eC:ssa 30 minuuttia ja huoneen lämpötilassa 2 tuntia antoi 6-metyyli-2-piperidinofenyyli-isotiosyanaat-tia öljynä.
30 6-metyyli-2-piperidinofenyyli-isotiosyanaatin (6,8 g) reaktio 25-%:isen ammoniakin vesiliuoksen (65 ml) kanssa etanolissa (20 ml) 8 tuntia huoneen lämpötilassa antoi 1—(6-metyyli-2-piperidinofenyyli)tioureaavaaleankeltaisena kiinteänä aineena (sp. 197 - 198 °C).
Il IU 1 lilt! I ! I SI
95565 85
Seosta, jossa oli l-(6-metyyli-2-piperidinofenyy-li)tioureaa (7 g) ja metyylijodidia (4,38 g) kuivassa me-tanolissa (100 ml), kuumennettiin palautusjäähdyttäen 3 tuntia, jolloin saatiin 2-metyyli-l-(6-metyyli-2-piperi- 5 dinofenyyli)-2-tiopseudoureahydrojodidia vaalean keltai sena kiinteänä aineena (sp. 204 - 205 °C).
Esimerkki 203
Seosta, jossa oli 2-metyyli-l-(2-morfolinofenyyli)-2-tiopseudoureahydrojodidia (3,8 g, valmistettu niin kuin 10 on selitetty esimerkissä 166), 2-metyylietyleenidiamiinia (2,2 g) ja etanolia (45 ml), kuumennettiin palautusjäähdyttäen 8 tuntia, jolloin saatiin kiinteä aine, joka uu-delleenkiteytettiin etyyliasetaatista, jolloin saatiin 4-[2-(4-metyyli-2-imidatsolidinylideeniamino)fenyyli]morfo- 15 liinia (sp. 173 - 174 °C).
Esimerkki 204
Seosta, jossa oli 2-metyyli-l-(2-morfolinofenyyli)-2-tiopseudoureahydrojodidia (7,6 g, valmistettu niin kuin on selitetty esimerkissä 166), 1,2-dimetyylietyleenidi- 20 amiinia (5,3 g) ja etanolia (90 ml), kuumennettiin palautus jäähdyttäen 70 tuntia, jolloin saatiin kiinteä aine, joka uudelleenkiteytettiin etyyliasetaatista, jolloin saatiin 4-[2-(4,5-dimetyyli-2-imidatsolidinylideeniamino)fe- nyyli]morfoliinia (sp. 142 - 143 C).
25 Esimerkki 205
Etyleenioksidin, joka oli saatu 2-kloorietanolista (36 g) ja kaliumhydroksidipelleteistä (20 g) metanolissa (60 ml), annettiin reagoida 1,2-dimetyylietyleenidiamiinin (22,6 g) kanssa, joka oli metanolissa (50 ml), -15 eC:ssa, 30 jolloin saatiin N-(2-hydroksietyyli)-l,2-dimetyylietylee-nidiamiinia värittömänä nesteenä (kp. 89 - 91 °C paineessa 133 Pa).
Seosta, jossa oli 2-metyyli-l-(2-morfolinofenyyli)- 2-tiopseudoureaa (12,5 g) ja N-(2-hydroksietyyli)-1,2-di-35 metyylietyleenidiamiinia (8 g) kuivassa etanolissa (150 86 95565 ml), kuumennettiin palautusjäähdyttäen 6 päivää 90 - 95 °C:ssa, jolloin saatiin tummanruskea öljy, joka puhdistettiin pylväskromatografisesti neutraalilla alumiinioksidilla (250 g) käyttäen dikloorimetaanin ja heksaanin seosta 5 (1:9), jolloin saatiin 4-{2-[4,5-dimetyyli-l-(2-hydroksi- etyyli )-2-imidatsolidinylideeniamino] fenyyli}morfoliinia värittömänä kiinteänä aineena (sp. 108 - 109 °C), joka uu-delleenkiteytettiin heksaanista.
Esimerkki 206 10 Seosta, jossa oli 2-metyyli-l-(2-morfolinofenyyli)- 2-tiopseudoureahydrojodidia (3,8 g, valmistettu niin kuin on selitetty esimerkissä 166), N'-isopropyyli-2-metyyli- 1,2-propaanidiamiinia (3,95 g) ja etanolia (45 ml), kuumennettiin palautusjäähdyttäen 28 tuntia, jolloin saatiin 15 öljy, joka puhdistettiin pylväskromatografisesti neutraalilla alumiinioksidikolonnilla käyttäen eluenttina dikloo-rimetaania. Saatu öljy (1,5 g) liuotettiin metanoliin (10 ml) ja lisättiin fumaarihappoa (0,5 g), jolloin saatiin 4-[2-( l-isopropyyli-4,4-dimetyyli-2-imidatsolidinylideeni-20 amino)fenyyli]morfoliinimonofumaraattia (sp. 206 - 208 °C), joka uudelleenkiteytettiin metanolin ja eetterin seoksesta (1:3).
Esimerkki 207
Seosta, jossa oli 2-metyyli-l-(2-morfolinofenyyli)-25 2-tiopseudoureahydrojodidia (3,8 g, valmistettu niin kuin on selitetty esimerkissä 166), 3-metyyliaminopropyyliamii-nia (2,6 g) ja absoluuttista etanolia (40 ml), kuumennettiin palautusjäähdyttäen 6 tuntia, jolloin saatiin kiinteä aine, joka uudelleenkiteytettiin eetteristä, jolloin saa-30 tiin 4-[2-(l-metyyliperhydropyrimidin-2-ylideeniamino)fe-nyyli]morfoliinia (sp. 138 - 139 °C).
Esimerkki 208
Seosta, jossa oli 2-metyyli-l-(2-morfolinofenyyli)-2-tiopseudoureahydrojodidia (7,6 g) ja 1,4-diaminobutaania 35 (5,3 g) etanolissa (150 ml), kuumennettiin palautusjääh- il li l mk ti i mn 95565 87 dyttäen 60 tuntia, jolloin saatiin valkoinen kiinteä aine, joka uudelleenkiteytettiin etyyliasetaatista. Kiinteä aine (2,7 g) liuotettiin metanoliin (20 ml) ja sitä käsiteltiin fumaarihapolla, jolloin saatiin 2-(2-morfolinofenyyli-imi-5 no)-1,3-diatsosykloheptaanifumaraattia (sp. 220 - 222 eC), joka uudelleenkiteytettiin metanolin ja eetterin seoksesta (1:1).
Esimerkki 209
Seosta, jossa oli 2-metyyli-l-(2-morfolinofenyyli)-10 2-tiopseudoureahydrojodidia (1 g), dimetyyliamiinia (1 ml 33-%:ista etanoliliuosta) ja etanolia (2 ml), pidettiin ympäristön lämpötilassa 48 päivää. Sitten seosta jäähdytettiin jäähauteessa. Saatu kiinteä aine erotettiin suodattamalla, sitä käsiteltiin laimealla natriumhydroksidin 15 vesiliuoksella (5 ml), ja saatua seosta uutettiin dikloo- rimetaanilla (2 x 50 ml). Uutetta pestiin suolaliuoksella, se kuivattiin ja liuotin poistettiin haihduttamalla, jolloin saatiin 1,l-dimetyyli-2-(2-morfolinofenyyli)guanidii-nia (sp. 143 - 144 °C), joka uudelleenkiteytettiin heksaa- 20 nista.
Esimerkki 210
Liuosta, jossa oli 4-(2-aminofenyyli)morfoliinia (5,3 g) dikloorimetaanissa (25 ml), käsiteltiin metyyli-isotiosyanaatilla (3,2 g) ja seosta sekoitettiin huoneen • 25 lämpötilassa 36 tuntia, jolloin saatiin l-(2-morfolinofe nyyli )-3-metyylitioureaa (sp. 115 - 116 «O, joka uudelleenkiteytettiin etyyliasetaatin ja heksaanin seoksesta (4:1).
Seosta, jossa oli l-(2-morfolinofenyyli)-3-metyy-30 litioureaa (5 g) ja metyylijodidia (2,8 g) asetonissa (30 ml), kuumennettiin palautusjäähdyttäen 4 tuntia, jolloin saatiin 2-metyyli-l-(2-morfolinofenyyli)-3-metyyli-2-tio-pseudoureahydrojodidia (sp. 163 - 164 eC), joka uudelleenkiteytettiin metanolin ja eetterin seoksesta (1:3).
88 95565
Seosta, jossa oli 2-metyyli-l-(2-morfolinofenyyli)- 3-metyyli-2-tiopseudoureahydrojodidia (3,9 g) ja metyyli-amiinin 33-%:ista liuosta absoluuttisessa etanolissa (40 ml), kuumennettiin 28 tuntia 50 - 55 °C:ssa, jolloin saa-5 tiin l,3-dimetyyli-2-(2-morfolinofenyyli)guanidiinia, joka uudelleenkoteytettiin heksaanista (sp. 137 - 138 °C).
Esimerkki 211
Seosta, jossa oli 2-metyyli-l-(2-morfolinofenyyli)- 3-metyyli-2-tiopseudoureahydrojodidia (3,9 g, valmistettu 10 niin kuin on selitetty esimerkissä 210) ja dimetyyliamiinia (25 ml 33-%:ista etanoliliuosta), pidettiin ympäristön lämpötilassa 25 päivää. Liuottimen poisto antoi jäännöksen, joka puhdistettiin kromatografisesti alumiinioksidi-kolonnilla käyttäen eluenttina metanolin ja dikloorimetaa-15 nin seosta (1:49). Saatu kiinteä aine liuotettiin metano-liin ja sitä käsiteltiin fumaarihapolla, jolloin saatiin 1,3,3-trimetyyli-2-( 2-morfolinofenyyli )guanidiinimonofuma-raattia (sp. 192 - 194 °C), joka uudelleenkiteytettiin metanolin ja eetterin seoksesta (1:2).
20 Esimerkki 212 2-morfolinofenyyli-isotiosyanaatin (3,3 g) reaktio e"tyyliamiinin kanssa, joka oli saatu etyyliamiinihydroklo-ridista (12,18 g) ja natriummetoksidista [valmistettu natriumista (3,5 g) ja metanolista (100 ml)], antoi 1-etyyli-25 3-(2-morfolinofenyyli )tioureaa (sp. 118 - 120 °C), joka uudelleenkiteytettiin etyyliasetaatin ja heksaanin seoksesta (1:1).
Seosta, jossa oli l-etyyli-3-(2-morfolinofenyyli)-tioureaa (3,2 g) ja metyylijodidia (2 g) asetonissa (25 30 ml), kuumennettiin palautusjäähdyttäen 4 tuntia, jolloin saatiin 2-metyyli-3-etyyli-l-(2-morfolinofenyyli)-2-tio-pseudoureahydrojodidia vaaleankeltaisena kiinteänä aineena (sp. 170 - 172 °C), joka uudelleenkiteytettiin asetonista.
Seosta, jossa oli 2-metyyli-3-etyyli-l-(2-morfoli-35 nofenyyli)-2-tiopseudoureahydrojodidia (6 g) ja metyyli- J Itt t mm |:| % St : . i 95565 89 amiinin 33-%:ista liuosta absoluuttisessa etanolissa (250 ml), kuumennettiin aluksi 24 tuntia 45 °C:ssa ja sitten se jätettiin huoneen lämpötilaan 14 päiväksi, jolloin saatiin l-etyyli-2-(2-morfolinofenyyli)-3-metyyliguanidiinia vä-5 rittömänä kiinteänä aineena (sp. 118 - 119 °C), joka uu-delleenkiteytettiin heksaanista.
Esimerkki 213
Natriumia (23 g) lisättiin etanoliin (300 ml), ja saadun natriumetoksidiliuoksen annettiin reagoida etyyli-10 amiinihydrokloridin kanssa, jolloin saatiin etyyliamiinia sisältävä liuos, jota sekoitettiin huoneen lämpötilassa 30 päivää 2-metyyli-3-etyyli-l-(2-morfolinofenyyli)-2-tio- pseudoureahydrojodidin (6 g, valmistettu niin kuin on selitetty esimerkissä 212) kanssa, jolloin saatiin 1,3-di-15 etyyli-2-(2-morfolinofenyyli)guanidiinia (sp. 101 - 102 °C), joka uudelleenkiteytettiin heksaanista.
Esimerkki 214 4- { 2- [ 1- (2-hydroksietyyli)-2-imidatsolidinylideeni-amino] fenyylijmorfoliinin (3 g, valmistettu niin kuin on 20 selitetty esimerkissä 175) reaktio etikkahappoanhydridin (0,86 g) kanssa dikloorimetaanissa (20 ml) antoi 4-{2-[l-(2-asetyylioksietyyli )-2-imidatsolidinylideeniamino] fenyy-lijmorfoliinia (sp. 89 - 91 °C), joka uudelleenkiteytettiin heksaanista.
25 Esimerkki 215 4_{2-[l-(2-hydroksietyyli)-2-imidatsolidinylideeni- amino]fenyylijmorfoliinin (2,9 g, valmistettu niin kuin on selitetty esimerkissä 175) reaktio bentsoehappoanhydridin (2,4 g) kanssa dikloorimetaanissa (60 ml) kuivan trietyy-30 liamiinin (2 ml) ja 4-dimetyyliaminopyridiinin (50 ml) läsnä ollessa antoi öljyn, joka puhdistettiin kromatogra-fisesti alumiinioksidikolonnilla käyttäen eluenttina di-kloorimetaania, jolloin saatiin 4-{2-[l-(2-bentsoyyliok-sietyyli) -2-imidatsolidinylideeniamino] f enyyli }mor f oliinia 35 (sp. 92 - 94 °C), joka uudelleenkiteytettiin etyyliasetaatin ja heksaanin seoksesta (1:1).
90 95565
Esimerkki 216
Liuosta, jossa oli 4-(2-aminofenyyli)morfoliinia (5,8 g) dikloorimetaanissa (60 ml), käsiteltiin n-butyyli-isotiosyanaatilla (5 g) ja seosta sekoitettiin huoneenläm-5 pötilassa 4 päivää, jolloin saatiin 1-(n-butyyli)-3-(2-morfolinofenyyli)tioureaa vaaleankeltaisena kiinteänä aineena (sp. 105 °C).
Seosta, jossa oli 1-(n-butyyli)-3-(2-morfolinofe-nyyli)tioureaa (5,8 g) ja metyylijodidia (3,1 g) asetonis-10 sa (25 ml), kuumennettiin palautusjäähdyttäen 4 tuntia, jolloin saatiin 2-metyyli-3-(n-butyyli)-1-(2-morfolinofe-nyyli)-2-tiopseudoureahydrojodidia värittömänä kiinteänä aineena, sp. 154 - 156 eC.
Seosta, jossa oli 2-metyyli-3-(n-butyyli)-1-(2-mor-15 folinofenyyli)-2-tiopseudoureahydrojodidia (4,0 g) ja me- tyyliamiinin 33-%:ista liuosta absoluuttisessa etanolissa (200 ml), kuumennettiin aluksi 24 tuntia 45 °C:ssa, ja sitten se jätettiin huoneen lämpötilaan 21 päiväksi, jolloin saatiin 1-(n-butyyli)-2-(2-morfolinofenyyli)-3-me-20 tyyliguanidiinia öljynä, jonka liuos metanolissa (25 ml) antoi fumaarihapolla (0,7 g) käsiteltäessä värittömän kiinteän aineen, joka uudelleenkiteytettiin metanolin ja eetterin seoksesta (1:1), jolloin saatiin 1-(n-butyyli)-2-(2-morfolinofenyyli)-3-metyyliguanidiinimonofumaraattia 25 (sp. 170 - 172 eC).
Esimerkki 217
Seosta, jossa oli 2-metyyli-l-(2-piperidinofenyyli ) -2-tiopseudoureahydrojodidia (7,5 g, valmistettu niin kuin on selitetty valmistusmenetelmässä G) ja 2-metoksi-30 etyyliamiinia (2 ml) ja etanolia (40 ml), sekoitettiin ympäristön lämpötilassa 20 päivää. Liuottimen poisto antoi jäännöksen, joka liuotettiin metanoliin ja jota käsiteltiin fumaarihapolla, jolloin saatiin l-(2-metoksietyyli)-2-(2-piperidinofenyyli)guanidiinihemifumaraattia (sp.
35 218 - 220 °C), joka uudelleenkiteytettiin metanolin ja eetterin seoksesta (1:2).
95565
Esimerkki 218
Seosta, jossa oli 2-metyyli-l-(2-morfolinofenyyli)-2-tiopseudoureahydrojodidia (1,7 g), joka oli valmistettu niin, kuin on selitetty esimerkissä 166, 2-metyylitioetyy-5 liamiinia (1,8 g) ja etanolia (25 ml), kuumennettiin 90 95 eC:ssa 22 tuntia, jolloin saatiin 1-(2-metyylitioetyy-li)-2-(2-morfolinofenyyli)guanidiinia (sp. 115 - 116 eC), joka uudelleenkiteytettiin heksaanista.
Esimerkki 219 10 Seosta, jossa oli 2-metyyli-l-(2-morfolinofenyyli)- 2- tiopseudoureahydrojodidia (7,6 g), 2-metoksietyyliamii-nia (2 ml) ja etanolia (45 ml), sekoitettiin ympäristön lämpötilassa 14 päivää, jolloin saatiin 1-(2-metoksietyy-li)-2-(2-morfolinofenyyli)guanidiinia (sp. 125 - 128 °C), 15 joka uudelleenkiteytettiin 1,2-dimetoksietaanista ja muutettiin fumaraattisuolakseen (sp. 136 - 138 °C), joka uudelleenkiteytettiin metanolin ja eetterin seoksesta (1:2).
Esimerkki 220
Seosta, jossa oli 2-metyyli-l-(2-morfolinofenyyli)-20 3-metyyli-2-tiopseudoureahydrojodidia (7,8 g, valmistettu niin kuin on selitetty esimerkissä 210), n-propyyliamiinia (1,3 g) ja etanolia (50 ml), sekoitettiin ympäristön lämpötilassa 45 päivää, jolloin saatiin öljy, joka puhdistettiin kromatografisesti neutraalilla alumiinioksidikolon-25 nilla käyttäen eluenttina metanolin ja dikloorimetaanin seosta (1:99). Saatu öljy liuotettiin metanoliin ja sitä käsiteltiin fumaarihapolla, jolloin saatiin l-(n-propyy- li)-2-(2-morfolinofenyyli)-3-metyyliguanidiinimonofuma-raattia (sp. 187 - 188 eC), joka uudelleenkiteytettiin 30 metanolin ja eetterin seoksesta (1:2).
Esimerkki 221
Seosta, jossa oli 2-metyyli-l-(2-morfolinofenyyli)- 3- metyyli-2-tiopseudoureahydrojodidia (3,9 g, valmistettu niin kuin on selitetty esimerkissä 210), 2-metoksietyyli- 35 amiinia (0,82 g) ja etanolia (25 ml), varastoitiin ympä- 95565 92 ristön lämpötilassa kolme kuukautta, jolloin saatiin öljy, joka liuotettiin metanoliin ja jota käsiteltiin fumaariha-polla, jolloin saatiin l-metyyli-2-(2-morfolinofenyyli)-3-(2-metoksietyyli)guanidiinimonofumaraattia (sp. 158 - 160 5 °C), joka uudelleenkiteytettiin metanolin ja eetterin seoksesta (1:2).
Esimerkki 222
Seosta, jossa oli 2-metyyli-l-(2-morfolinofenyyli)- 3-metyyli-2-tiopseudoureahydrojodidia (7,86 g, valmistettu 10 niin kuin on selitetty esimerkissä 210), syklopentyyli-amiinia (2,9 g), vedetöntä natriumkarbonaattia (6,36 g) ja etanolia (100 ml), kuumennettiin ruostumattomasta teräksestä valmistetussa paineastiassa öljyhauteessa lämpötilassa 110 °C 24 tuntia. Reaktioseos jäähdytettiin, suoda-15 tettiin ja osa liuottimesta poistettiin. Jäännös kaadettiin jäihin ja saatua seosta uuutettiin dikloorimetaanil-la. Uute kuivattiin, suodatettiin ja liuotin poistettiin, jolloin saatiin jäännös, jota käsiteltiin fumaarihapolla, jolloin saatiin l-syklopentyyli-2-(2-morfolinofenyyli)-3-20 metyyliguanidiinimonofumaraattia (sp. 220 °C), joka uudelleenkiteytettiin metanolin ja eetterin seoksesta (1:1).
Esimerkki 223
Seosta, jossa oli 2-metyyli-l-(2-morfolinofenyyli)- 3-metyyli-2-tiopseudoureahydrojodidia (3,9 g, valmistettu 25 niin kuin on selitetty esimerkissä 210), pyrrolidiinia (1 ml) ja etanolia (40 ml), kuumennettiin palautusjäähdyttäen kaksi viikkoa, jolloin saatiin öljy, joka puhdistettiin kromatografisesti neutraalilla alumiinioksidikolon-nilla, jota eluoitiin dikloorimetaanin ja heksaanin seok-30 sella (1:1) ja sitten metanolin ja dikloorimetaanin seoksella (1:9), jolloin saatiin N-metyyli-N'-(2-morfolinofenyyli )pyrrolidiini-l-karboksamidiinia, joka muutettiin mo-onofumaraattisuolakseen (sp. 168 - 171 °C), joka uudelleenkiteytettiin 2-propanolista.
95565 93
Esimerkki 224
Seosta, jossa oli 2-metyyli-l-(2-morfolinofenyyli)- 3-etyyli-2-tiopseudoureahydrojodidia (10 g, valmistettu niin kuin on selitetty esimerkissä 212), n-butyyliamiinia 5 (2,7 g) ja t-butanolia (75 ml), kuumennettiin 90 - 95 eC:- ssa 172 tuntia, jolloin saatiin 1-(n-butyyli)-2-(2-morfolinofenyyli )—3—etyyliguanidiinia, joka muutettiin monofu— maraattisuolakseen (sp. 159 - 160 eC), joka uudelleenko-teytettiin metanolin ja eetterin seoksesta (1:2).
10 Esimerkki 225 5-kloori-2-morfolinoaniliinin (2,8 g) reaktio n-butyyli-isotiosyanaatin (1,5 g) kanssa etanolissa (20 ml) huoneen lämpötilassa 60 päivää antoi 1-(n-butyyli)-3-(5-kloori-2-morfolinofenyyli)tioureaa (sp. 150 - 152 eC).
15 Seosta, jossa oli 1-(n-butyyli)-3-(5-kloori-2-mor- folinofenyyli)tioureaa (2,6 g), metyylijodidia (1,4 g) ja asetonia (20 ml), kuumennettiin palautusjäähdyttäen 3 tuntia, jolloin saatiin 2-metyyli-l-(5-kloori-2-morfolinofe-nyyli)-3-(n-butyyli)-2-tiopseudoureahydrojodidia ( sp.
20 130 - 132 °C).
Seosta, jossa oli 2-metyyli-l-(5-kloori-2-morfoli-nofenyyli)-3-(n-butyyli)-2-tiopseudoureahydrojodidia (3,4 g) ja metyyliamiinin 33-%:ista etanoliliuosta (10 ml), varastoitiin ympäristön lämpötilassa suljetussa säiliössä 25 8 kuukautta, jolloin saatiin 1,3-dimetyyli-2-(5-kloori-2- morfolinofenyyli)guanidiinia (sp. 145 - 146 °C), joka uu-delleenkiteytettiin heksaanista. Tässä reaktiossa lähtöaineen butyyliamino- ja metyylitioryhmä korvataan metyyli aminoryhmä11ä.
30 Esimerkki 226 1-(2-aminofenyyli)pyrrolidiinin (10 g) reaktio me-tyyli-isotiosyanaatin (6,3 g) kanssa dikloorimetaanissa (45 ml) huoneen lämpötilassa 4 päivää antoi l-metyyli-3-[2-(1-pyrrolidinyyli)fenyyli]tioureaa (sp. 125 - 126 °C).
95565 94
Seosta, jossa oli l-metyyli-3-[2-(1-pyrrolidinyy-li)fenyyli]tioureaa (18,5 g) ja metyylijodidia (12,3 g) ja asetonia (100 ml), kuumennettiin palautusjäähdyttäen 2,5 tuntia, jolloin saatiin 2-metyyli-l-[2-(1-pyrrolidinyyli)-5 fenyyli]-3-metyyli-2-tiopseudoureahydrojodidia (sp. 161 -162 °C).
Seosta, jossa oli 2-metyyli-l-[2-(1-pyrrolidinyy-li)fenyyli]-3-metyyli-2-tiopseudoureahydrojodidia (14,7 g), allyyliamiinia (4,45 g) ja etanolia (65 ml), varastoi-10 tiin ympäristön lämpötilassa 50 päivää ja sitten sitä kuumennettiin palautusjäähdyttäen 20 tuntia, jolloin saatiin öljy, jota käsiteltiin fumaarihapolla, jolloin saatiin 1-allyyli-2- [2-(1-pyrrolidinyyli )fenyyli ] -3-metyyliguanidii-nimonofumaraattia (sp. 162 - 163 °C), joka uudelleenkitey-15 tettiin metanolin ja eetterin seoksesta (1:2).
Esimerkki 227
Liuosta, jossa oli 4-(2-amino-4-metyylifenyyli)-morfoliinia (5,7 g) dikloorimetaanissa (30 ml), käsiteltiin metyyli-isotiosyanaatilla (2,8 g) ja reaktioseosta 20 pidettiin huoneen lämpötilassa 6 päivää, jolloin saatiin l-metyyli-3-(5-metyyli-2-morfolinofenyyli)tioureaa värittömänä kiinteänä aineena (sp. 107 °C).
Seosta, jossa oli l-metyyli-3-(5-metyyli-2-morfo-linofenyyli)tioureaa (6,4 g) ja metyylijodidia (3,8 g) 25 asetonissa (60 ml), kuumennettiin palautusjäähdyttäen 4 tuntia, jolloin saatiin 2-metyyli-l-(5-metyyli-2-morfoli-nofenyyli)-3-metyyli-2-tiopseudoureahydrojodidia vaaleankeltaisena kiinteänä aineena (sp. 160 - 161 °C).
Seosta, jossa oli 2-metyyli-l-(5-metyyli-2-morfoli-30 nofenyyli)-3-metyyli-2-tiopseudoureahydrojodidia (6 g) ja metyyliamiinin 33-%:ista liuosta absoluuttisessa etanolissa (250 ml), pidettiin huoneen lämpötilassa 21 päivää, jolloin saatiin 1,3-dimetyyli-2-(5-metyyli-2-morfolinofe-nyyliJguanidiinia öljynä, joka liuotettiin metanoliin (60 35 ml) ja jota käsiteltiin fumaarihapolla (1,7 g), jolloin . 95565 95 saatiin 1,3-dimetyyli-2-(5-metyyli-2-morfolinofenyyli)gu anidiinifumaraattia (1,2 g) värittömänä kiinteänä aineena, joka uudelleenkiteytettiin metanolin ja eetterin seoksesta (1:1) (sp. 201 - 202 °C).
5 Esimerkki 228
Seosta, jossa oli 2-metyyli-l-(5-metyyli-2-morfoli- nofenyyli)-3-metyyli-2-tiopseudoureahydrojodidia (8,4 g, valmistettu niin kuin on selitetty esimerkissä 227), N-(2- hydroksietyyli)etyleenidiamiinia (6,8 ml) ja etanolia 10 (80 ml), kuumennettiin palautusjäähdyttäen 30 tuntia, jol loin saatiin öljy, jota käsiteltiin fumaarihapolla metano-lissa, jolloin saatiin 4-{2-[l-(2-hydroksietyyli)-2-imi-datsolidinylideeniamino]-4-metyylifenyyli}morfoliinisesk- vifumaraattia (sp. 135 - 136 °C).
15 Esimerkki 229
Seosta, jossa oli 2-metyyli-l-(2-morfolinofenyyli)- 3-metyyli-2-tiopseudoureaa (4 g, valmistettu esimerkissä 210 selitetystä hydrojodidisuolasta), kaliumhydroksidia (1,7 g), n-pentyyliamiinia (2,1 g), lyijyasetaattitrihyd-20 raattia (5,8 g) ja etanolia (20 ml), kuumennettiin 90 95 °C:ssa 40 minuuttia, jolloin saatiin öljy, jota uutettiin heksaanilla, jolloin saatiin l-metyyli-2-(2-morfoli- nofenyyli)-3-(n-pentyyli)guanidiinia, joka muutettiin mo- nofumaraattisuolakseen (sp. 148 - 149 °C), joka uudel- 25 leenkiteytettiin metanolin ja eetterin seoksesta (3:5).
Esimerkki 230
Seosta, jossa oli 2-metyyli-l-(5-metyyli-2-morfo- linofenyyli)-3-metyyli-2-tiopseudoureahydrojodidia (12,2 g, valmistettu niin kuin on selitetty esimerkissä 227), n-30 butyyliamiinia (2,4 g) ja etanolia (80 ml), varastoitiin ympäristön lämpötilassa 4 kuukautta. Sitten lisättiin lyi-jyasetaattitrihydraattia (9 g) ja seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen yksi tunti, jolloin saatiin l-(n-bu- tyyli)-2-( 5-metyyli-2-morfolinofenyyli )-3-metyyliguanidii- 35 nia, joka muutettiin monofumaraattisuolakseen (sp. 150 96 95565 °C), joka uudelleenkiteytettiin metanolin ja eetterin seoksesta (1:2).
Esimerkki 231 6-metyyli-2-morfolinoaniliinin (8,75 g) reaktio me-5 tyyli-isotiosyanaatin (4,7 g) kanssa dikloorimetaanissa (50 ml) huoneen lämpötilassa neljä päivää antoi N-metyyli-N'-(6-metyyli-2-morfolinofenyyli)tioureaa (sp. 182 - 183 °C).
Seosta, jossa oli N-metyyli-N'-(6-metyyli-2-morfo-10 linofenyyli)tioureaa (11,5 g), metyylijodidia (6,75 g) ja asetonia (100 ml), kuumennettiin palautusjäähdyttäen 2,5 tuntia, jolloin saatiin 2-metyyli-l-(6-metyyli-2-morfoli-nofenyyli)-3-metyyli-2-tiopseudoureahydrojodidia ( sp.
187 - 188 °C).
15 Seosta, jossa oli 2-metyyli-l-(6-metyyli-2-morfoli- nofenyyli)-3-metyyli-2-tiopseudoureahydrojodidia (17,8 g), n-butyyliamiinia (6,4 g) ja etanolia (60 ml), varastoitiin ympäristön lämpötilassa 60 päivää. Lisättiin kaliumhydrok-sidia (2,2 g) ja sitten lyijyasetaattitrihydraattia (7,6 20 g) ja seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 5 tuntia, jolloin saatiin 1-(n-butyyli)-2-(6-metyyli-2-morfolinofe-nyyli )-3-metyyliguanidiinia, joka muutettiin monofumaraat-tisuolakseen (sp. 203 - 204 °C), joka uudelleenkiteytettiin metanolin ja eetterin seoksesta (1:2).
25 Esimerkki 232 N-(2-morfolinofenyyli)isotiosyanaatin (4 g), joka oli etanolissa (10 ml), reaktio dimetyyliamiinin 33-%:isen etanoliliuoksen (15 ml) kanssa 15 °C:ssa neljä tuntia antoi 1,l-dimetyyli-3-(2-morfolinofenyyli)tioureaa (sp.
30 150 - 152 °C).
Seosta, jossa oli 1,l-dimetyyli-3-(2-morfolinofe-nyyli)tioureaa (7,5 g), metyylijodidia (1,7 ml) ja asetonia, kuumennettiin palautusjäähdyttäen 2 tuntia, jolloin saatiin 2-metyyli-l-(2-morfolinofenyyli)-3,3-dimetyyli-2-35 tiopseudoureaa (sp. 162 - 163 °C).
il HM «H* l i 4 M ‘ 97 r Ρ r f 5 > ^ w w ο
Seosta, jossa oli 2-metyyli-l-(2-morfolinofenyyli)- 3,3-dimetyyli-2-tiopseudoureahydrojodidia (2 g), kylläs tettyä ammoniakin etanoliliuosta (10 ml) ja pyridiimä (10 ml), kuumennettiin 19 tuntia suljetussa, ruostumattomasta 5 teräksestä valmistetussa paineastiassa 90 - 95 °C:ssa. Py-ridiini poistettiin haihduttamalla alipaineessa, ja jäännös suspendoitiin veteen. 1,l-dimetyyli-2-(morfolinofenyy-li)guanidiini (sp. 142 - 143 °C) kerättiin suodattamalla, pestiin vedellä, kuivattiin ja uudelleenkiteytettiin hek- 10 saanista.
Esimerkki 233
Seosta, jossa oli 2-metyyli-l-(2-morfolinofenyyli)-2-tiopseudoureahydrojodidia (3,8 g), dimetyyliamiinin 33 %:ista etanoliliuosta (5 ml) ja pyridiiniä (25 ml), kuu-15 mennettiin 80 °C:ssa 6 tuntia. Pyridiini poistettiin haih duttamalla alipaineessa ja jäännöstä käsiteltiin jään ja veden seoksella, jolloin saatiin 1,l-dimetyyli-2-(2-morfolinofenyyli )guanidiinia (sp. 142 - 144 °C), joka uudelleenkiteytettiin heksaanista.
20 Esimerkki 234
Seosta, jossa oli 2-metyyli-l-(2-morfolinofenyyli)-2-tiopseudoureahydrojodidia (3,8 g), dimetyyliamiinin 33 %:ista etanoliliuosta (5 ml) ja trietyyliamiinia (25 ml), kuumennettiin 80 eC:ssa 8 tuntia. Trietyyliamiini pois-25 tettiin haihduttamalla alipaineessa ja jäännöstä käsiteltiin jään ja veden seoksella, jolloin saatiin 1,1-dimetyy- 11-2-(2-morfolinofenyyli)guanidiinia (sp. 141 - 143 C), joka uudelleenkiteytettiin heksaanista.
Esimerkit 235 - 241 30 Taulukossa VIII luetellut kaavan I mukaiset yhdis teet valmistettiin kuumentamalla seosta, jossa oli kaavan XVI mukaista tioureaa, jossa R14 on metyyli ja R15 on H (A g), kaliumhydroksidia (B g) ja kaavan H2NR6 mukaista amiinia (C g), lyijyasetaattitrihydraattia (D g) ja eta-35 nolia (E ml), 90 - 95 °C:ssa F tuntia, jolloin saadaan - 95565 98 öljy, joka liuotetaan metanoliin ja jota käsitellään fu-maarihapolla, jolloin saadaan kaavan I mukaisten yhdisteiden monofumaraattisuola. Monofumaraattisuolan sulamispiste on annettu sarakkeessa, joka on otsikoitu "sp.", ja 5 liuotin, josta suola uudelleenkiteytettiin, on ilmoitettu seuraavissa huomautuksissa.
Huomautuksia taulukkoon VIII: (59) Suola uudelleenkiteytettiin metanolista.
(60) Tiourealähtöaine valmistettiin 4-(2-amino-4-fluo- 10 rifenyyli)morfoliinin (6 g) reaktiolla metyyli- isotiosyanaatin (2,6 g) kanssa dikloorimetaanissa (50 ml) huoneen lämpötilassa 25 päivää, jolloin saatiin l-metyyli-3-(5-fluori-2-morfolinofenyyli)-tioureaa (sp. 145 - 148 °C).
15 (61) Vapaa emäs puhdistettiin kromatografisesti neutraa lilla alumiinioksidikolonnilla käyttäen eluenttina dikloorimetaania.
(62) Tiourealähtöaine valmistettiin 4-(2-amino-4-metyy-litiofenyyli)morfoliinin (9,5 g) reaktiolla metyy- 20 li-isotiosyanaatin (3,1 g) kanssa dikloorimetaa nissa (100 ml) huoneen lämpötilassa 30 päivää, jolloin saatiin l-metyyli-3-(5-metyylitio-2-morfolino-fenyyli)tioureaa (sp. 132 - 133 °C).
(63) Suola uudelleenkiteytettiin metanolin ja eetterin 25 seoksesta (1:2).
(64) Suola uudelleenkiteytettiin 2-propanolista.
95565 99 /““v ro
sD
^
o CNi v£> vD
-f rn ΓΟ CO
i s s i s s ί = υ « 7 7 * 7 I ·
° Λ ' ' ,5 cg ON
~ SSEo»®* e __ ,— r- r- f— -1— ^ * 04 ·- 0) 2 tn to r- i 1 -r- -r aa EE ΕΠ pj «3- <r EC En in ^
rH
. r-« M C I>1 t3 3 3 ,2 5 a >n pa CO PQ CQ pa PJ ,
SO I · 1 11 rj C
pi C C -H « ^ (θ'-
Q) vO
2 s g § V s
S «* H o o O O o O '.H
£ «" Z -5 -H ·5 Ή -H £ £
2 / ^^nrOOOO
5 \_/ t £ ξ ξ ξ Ϊ ΐ §
5 // \ zigiee'e+J
I \1ΐί/ - --
^ «5SSSSSS
sr νο νο νο^ μ>_ «η ο Γ*Τ Ι-Γ rT «n f- Γ- m ro
cg es On O- O. O
O CvT oT N r- CiT N N
cg S esi - <N_ ^ S, pa egege^1- csjcg·— <r on ^ °1 < m” <n in <>J ^ ^ ^
’mvor^coON^^I
ω 100 95565
Esimerkki 242 2-morfolino-5-trifluorimetyylianiliinin (12 g) reaktio tiofosgeenin (8,6 g) kanssa dioksaanissa (30 ml) ja vedessä (100 ml) 0 °C:ssa 30 minuuttia ja sitten huo-5 neen lämpötilassa 2 tuntia antoi jäännöksen, jota uutettiin dikloorimetaanilla, jolloin saatiin 2-morfolino-5-trifluorimetyylifenyyli-isotiosyanaattia keltaisena öljynä.
2-morfolino-5-trif luorimetyylifenyyli-isotiosyanaa-10 tin (12 g) reaktio etanolissa (20 ml) ammoniakin 33-%:isen etanoliliuoksen (50 ml) kanssa huoneenlämpötilassa 2 tuntia antoi 1-(2-morfolino-5-trifluorimetyylifenyyli)-tioureaa (sp. 196 - 197 °C).
Seosta, jossa oli l-(2-morfolino-5-trifluorimetyy-15 lifenyyli)tioureaa (6,1 g), kaliumhydroksidia (2,2 g), di- metyyliamiinin 33-%:ista etanoliliuosta (5,6 ml), lyijy-asetaattitrihydraattia (7,5 g) ja etanolia (40 ml), kuumennettiin 90 - 95 °C:ssa 2 tuntia, jolloin saatiin 1,1-dimetyyli-2-(2-morfolino-5-trifluorimetyylifenyyli)guani-20 diinia (sp. 132 - 135 °C), joka uudelleenkiteytettiin etyyliasetaatista ja muutettiin fumaraattisuolakseen (sp.
228 - 230 °C), joka uudelleenkiteytettiin metanolin ja eetterin seoksesta (1:2).
Esimerkki 243 25 5-syano-2-morfolinoaniliinin (2 g) reaktio tiofos geenin (1,15 ml) kanssa dioksaanissa (2 ml) ja vedessä (25 ml) 0 °C:ssa 30 minuuttia ja sitten huoneen lämpötilassa 2 tuntia antoi jäännöksen, jota uutettiin dikloorimetaanilla, jolloin saatiin 5-syano-2-morfolinofenyyli-30 isotiosyanaattia öljynä.
5-syano-2-morfolinofenyyli-isotiosyanaatin (2,5 g) reaktio etanolissa (10 ml) ammoniakin 25-%:isen etanoliliuoksen (1 ml) kanssa huoneen lämpötilassa 3 tuntia antoi l-(5-syano-2-morfolinofenyyli)tioureaa (sp. 193 - 194 °C).
95565 101
Seosta, jossa oli l-(5-syano-2-morfolinofenyyli)-tioureaa (5,2 g), kaliumkarbonaattia (8,3 g), dimetyyli-amiinin 33-%:ista etanoliliuosta (15 ml), lyijyasetaattit-rihydraattia ja etanolia (25 ml), kuumennettiin palautusj-5 äähdyttäen 3 tuntia, jolloin saatiin 1,l-dimetyyli-2-(5-syano-2-morfolinofenyyliJguanidiinia (sp. 125 - 127 °C), joka muutettiin monofumaraattisuolakseen [sp. 223 - 225 °C (haj.)], joka uudelleenkiteytettiin metanolista.
Esimerkki 244 10 Seosta, jossa oli 1,l-dimetyyli-3-(2-morfolinofe- nyyli)tioureaa (2,65 g, valmistettu niin kuin on selitetty esimerkissä 232), n-propyyliamiinia (1,6 ml), lyijyase-taattitrihydraattia (3,8 g), kaliumhydroksidia (1,2 g) ja etanolia (25 ml), kuumennettiin palautusjäähdyttäen 4 tun-15 tia. Lisättiin uusi määrä n-propyyliamiinia (1,6 ml) ja seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen vielä 8 tuntia. Reaktioseoksesta saatiin jäännös, jota uutettiin eetterillä. Uutteesta poistettiin väri puuhiilellä, se suodatettiin ja liuotin poistettiin, jolloin jäljelle jäi tahmea 20 kiinteä aine, joka liuotettiin metanoliin (10 ml) ja jota käsiteltiin fumaarihapolla, jolloin saatiin 1,3-di-(n-pro-pyyli)-2-(2-morfolinofenyyli)guanidiinihemifumaraattia (sp. 212 - 214 °C), joka uudelleenkiteytettiin metanolin ja eetterin seoksesta (1:2).
25 Esimerkki 245
Seosta, jossa oli 1,1-dimetyyli-3-(2-morfolinofe-nyyli)tioureaa (2,65 g, valmistettu niin kuin on selitetty esimerkissä 232), lyijyasetaattitrihydraattia (3,8 g), kyllästettyä ammoniakin etanoliliuosta (25 ml), kaliumhyd-30 roksidia (1,12 g) ja etanolia (20 ml), kuumennettiin 5 tuntia suljetussa, ruostumattomasta teräksestä valmistetussa paineastiassa 90 - 95 °C:ssa. Reaktioseos suodatettiin ja kerättyä kiinteää ainetta pestiin etanolilla. Pe-suliuokset lisättiin suodokseen ja tilavuutta pienennet-35 tiin haihduttamalla. Lisättiin jäitä ja saatu kiinteä aine 95565 102 kerättiin suodattamalla, pestiin vedellä ja kuivattiin, jolloin saatiin 1,l-dimetyyli-2-(2-morfolinofenyyli)gu-anidiinia (sp. 141 - 142 °C), joka uudelleenkiteytettiin heksaanista.
5 Esimerkit 246 - 269
Hydrokloridisuolan muodossa olevan kaavan VII mukaisen yhdisteen (K grammaa) ja kaavan NC-NR5R6 mukaisen yhdisteen (L grammaa) reaktioseosta m-kresolissa (M ml) kuumennettiin 90 - 95 °C:ssa N tuntia, jolloin saatiin 10 taulukossa IX identifioidut yhdisteet.
Huomautuksia taulukkoon IX:
Huomautuksilla (32), (38), (44) ja (45) on sama merkitys kuin on annettu aikaisemmin.
(65) Reaktio suoritettiin 110 °C:ssa.
15 (66) Tuote eristettiin monofumaraattisuolanaan, joka uu delleenkiteytettiin metanolin ja eetterin seoksesta (1:1).
(67) Reaktiota suoritettiin 90 - 95 °C:ssa 8 tuntia ja sitten 115 - 120 °C:ssa 4 tuntia.
20 (68) Reaktio suoritettiin 120 - 125 °C:ssa.
(69) Reaktioseosta kuumennettiin 90 - 95 °C:ssa 9 tuntia ja sitten 120 °C:ssa 21 tuntia.
(70) Reaktioseoksesta saatiin öljy, jota uutettiin kiehuvalla heksaanilla, jolloin saatiin vapaa emäs, 25 joka muutettiin monofumaraattisuolakseen, joka uu delleenkiteytettiin metanolin ja eetterin seoksesta (1:3).
(71) Reaktioseoksesta saatiin öljy, jota uutettiin heksaanilla, jolloin saatiin vapaa emäs öljynä, jota 30 puhdistettiin kromatografisesti neutraalilla alu- miinioksidikolonnilla käyttäen peräkkäin seuraavia eluentteja: heksaani, heksaanin ja dikloorimetaanin l:l-seos, dikloorimetaani ja metanolin ja dikloorimetaanin l:99-seos, jolloin saatiin emäs, joka muu- 35 tettiin monofumaraattisuolakseen, joka uudelleenki teytettiin metanolin ja eetterin seoksesta (2:7).
95565 103 y*—·* m
\D
G <r m cn m <τ m m un un
o^r^-r-i-a-'J-'T'a'-d-'J
a^.wwwww»-^'-'^ Ό m p- ή ^ ^ r- cn m θ' 10 isj o <N p- ^ p- 5 o III * Jr wcjNine^ocNOOOto . 0Op-C^fr'inCT'cgCi^i m <υ <u *-· *-* « n.
r-~ 2: s: O O S Σ ^
1 1 1 1 O tn S
ex ΓΜ lT» 2 2 vo α)α><υωα>α>4>ω \ / eöKSSSSSSS* a
«r II
rH
><; Oi 2 M 2 I s_y ,% s ä ί ί i J J « i f »
H y—4^/ OOOOOOOOO
l cccccccc c ’ ·ρ< -n ·ρ* -H •'j 'jj il Jl ^
r- OI^SoOOOOOO
" ^¾¾¾¾¾¾¾¾¾ ggicEECGC^ ^"l. o cvj o 00 00 2 m u~i m >— <ruii > ό mounmoounoun
gNOON'Ju,'lf|N';iN
in <r <r 10 ST
co <r un ^ un^ r-- t^_ _j,_~ σ\ un uS en en c"J ^ <r cni -3· 00 m en^ 00^ νοσ'Γ-'ΟΓ-Ι'^ΌΌ1'-’
Ui ·- ^ tivor^ooervop-e^en-a·
•H!S!i”<- ununinun<n in evjevlcsiesicNiescNievlC'J
ω 95565 104 S S ? ~ S £
Scoo<rooS2«oS° 2S S £
^..-oox oovoocnONO^ _ CM ^ CM
CJCMC^'— '“Τ'^,,ιι II L 1 O I I 'JAc'jr'-CTN'— σ> co <mi un °9 wr-oocoi^-ocN^-^ QQ^o o ·— - ^ ^ N N “ N ^ N ^ ^
ΪΛ ^ T
U) r^UtO ^^jj-^xpcpCÄ CC»
I cc <r O
' S
<r 2 i O ' <m CM CM ^-.
.» . - > ä"“" J J J 2 i 5 >
g <D CM » ^ CJ
.2 S ~ C-> CM w
4-> O CM '—' Ä I
ra cm CC I (j 3> ✓-. U w πΓ^ V O) 0) <U <u 0J 1
>-> u-i 0) 0) i-1 0) u 2SS2S
c»S2WSw oj.
£ .H O h o
£ r~< CM -M C
3 >1 0 K ' £ £ m >i C CJ 'T1 i1 »
ti O C --j ' 5 -<-l O
OOOOOOOC-MrH Sd^lmMc cm ° c 5 5 5 .5 .5 £ -h <2 CM ö ** 2 3 3 3 3 3 m -S -h a « ^ & 2 2* o f «S55ä|5 MHä - s
Sgggggauac * »=· ^ O ro ‘ o un , ^ ^ ^ ,— vooooo — ·— 2: cr> cm <— OO ll^-r-·-
Sas°ssssssss?s s s _ * . M . s „ ~ « s_ κ « - J N »C « «Γ «- « xT « ·»~ ~ - " " " en 00 OS <r VO NO r- CM so_ C^ vo_ ^ ^ **1 ^ ^ <r' ^ « « « o” o o 00 M <r -J r- ^
e S S S vo SS
ω 95565 105
Esimerkki 270
Seosta, jossa oli 4-(2-aminofenyyli)morfoliinihyd-rokloridia (2,1 g) ja N,N-dimetyylisyanamidia (7 ml), kuumennettiin typpikehässä 165 - 170 °C:ssa 12 tuntia.
5 Reaktioseos jäähdytettiin 10 °C:seen ja saostuma kerättiin suodattamalla, sitä pestiin eetterillä ja sekoitettiin 40 %:isen natriumhydroksidin vesiliuoksen kanssa. Saatua seosta uutettiin dikloorimetaanilla ja uutetta pestiin suolaliuoksella ja kuivattiin. Liuottimen poisto antoi 10 jäännöksen, joka uudelleenkiteytettiin heksaanista, jolloin saatiin 1,l-dimetyyli-2-(2-morfolinofenyyli)guani-diinia (sp. 144 - 145 °C).
Esimerkki 271
Seosta, jossa oli 4-(2-amino-4-metoksikarbonyylife-15 nyyli)morfoliinia (2,7 g). N,N-dimetyylisyanamidia (1 g) ja m-kresolia (15 ml), kuumennettiin 90 - 95 °C:ssa 10 tuntia. Lisättiin jäitä ja reaktioseos tehtiin happamaksi säätäen pH arvoon 4 lisäämällä 2 M vetykloridihappoa ja saatua seosta uutettiin eetterillä. Vesikerros jäähdytet-20 tiin, tehtiin emäksiseksi säätäen pH arvoon 8 lisäämällä kiinteää natriumvetykarbonaattia ja sitten sitä uutettiin dikloorimetaanilla. Uute kuivattiin ja liuotin poistettiin, jolloin saatiin öljymäinen jäännös, joka puhdistettiin kromatografisesti neutraalilla alumiinioksidikolon-25 nilla, jota eluoitiin metanolin ja dikloorimetaanin seoksella (1:99), jolloin saatiin 1,l-dimetyyli-2-(5-metoksi-karbonyyli-2-morfolinofenyyli)guanidiinia (sp. 152 - 154 eC).
Esimerkki 272 30 i_(2-morfolinofenyyli)tiourea (10,6 g) suspendoi- tiin kiehuvaan veteen (80 ml) ja lisättiin liuosta, jossa oli kaliumhydroksidia (25,2 g) kuumassa vedessä (70 ml). Seosta kuumennettiin 90 °C:ssa ja lisättiin annoksittain kuumaa liuosta, jossa oli lyijyasetaattitrihydraattia 35 (17,5 g) vedessä (80 ml), ja seosta kuumennettiin palau tus jäähdyttäen 10 minuuttia ja se jäähdytettiin ympäristön 95565 106 lämpötilaan. Seos suodatettiin ja suodos tehtiin happamaksi säätäen pH arvoon 6 reen etikkahapolla. Muodostunut kiinteä aine erotettiin suodattamalla, sitä pestiin vedellä ja uudelleenkiteytettiin etyyliasetaatista, jolloin 5 saatiin N-(2-morfolinofenyyli)syanamidia (sp. 175 - 176 °C).
N-(2-morfolinofenyyli)syanamidia (2 g) kuumennettiin palautusjäähdyttäen 33-%risen dimetyyliamiinin eta-noliliuoksen (15 ml) kanssa 4 tuntia. Sitten seos jäähdy-10 tettiin ja liuotin poistettiin haihduttamalla, jolloin saatiin jäännös, joka suspendoitiin 20-%riseen natriumhy-droksidin vesiliuokseen. Suspensiota uutettiin dikloorime-taanilla (3 x 25 ml) ja uutteita pestiin vedellä ja sitten suolaliuoksella, ne kuivattiin ja haihdutettiin, jolloin 15 saatiin 1,l-dimetyyli-2-(2-morfolinofenyyli)guanidiinia (sp. 142 - 143 °C), joka uudelleenkiteytettiin heksaanis-ta.
Esimerkit 273 - 285
Samalla tavalla kuin on selitetty esimerkissä 272 20 N-(2-morfolinofenyyli)syanamidia (P g) kuumennettiin palautus jäähdyttäen kaavan HNR5R6 mukaisen amiinin (Q g) ja etanolin (R ml) kanssa T tuntia, jolloin saatiin taulukossa X luetellut yhdisteet.
Huomautuksia taulukkoon Xr 25 Huomautuksilla (32), (38), (44) ja (45) on sama merkitys kuin on annettu aikaisemmin.
(72) Lähtöaineena käytettiin 33-%rista metyyliamiinin etanoliliuosta (25 ml).
(73) Reaktio suoritettiin 90 - 95 "Crssa.
. 30 (74) Tuote eristettiin monofumaraattisuolanaan, joka uu- • delleenkiteytettiin metanolin ja eetterin seoksesta ( 2 r 3).
(75) Tuote uudelleenkiteytettiin heksaanin ja etyyli asetaatin seoksesta (1r1).
35 (76) Reaktiota suoritettiin ympäristön lämpötilassa 2 tuntia ja sitten 90 - 95 “Crssa 20 minuuttia.
95565 107 (77) Tuote uudelleenkiteytettiin etyyliasetaatin ja heksaanin seoksesta (3:7).
(78) Reaktiota suoritettiin ympäristön lämpötilassa 4 tuntia ja sitten kuumennettiin palautusjäähdyttäen 5 4 tuntia.
108 95565 <r ίη in ^ rj χ “
" ~ X X X ~ X
O 's^wWWW’S^W’·— 3
X
„ss^s|s ss XXAJrXoo^^°o® ~-:^SXromChCNi^co 1¾ _ _ ,_ r- CM >— r— r— ·— tn II Hi /¾ vo en O o
« OM CN| -Η CM •'I
cm m s ϊ ' h * H
SC & U CJ >1 CJ > z Z CM <^« >· CM - Y^o <U mj ^ ^ ?i K 1-1 u Γλ
Oi E W CQ W CJ O <cu ό I ( ) ; s I x-</ O s- :· :-.
mmoinooou^ pjj ^,-ΝΝΠΓ-ηΜ n cm c «_ ^ «X “1 Q, X <X m vo <r cm ^o cm m p^cXcMcscsi-a-cncM^r-a- ^c^i'C-Lri'^OC'OOOOr-
3S5 5 555ESS
>i ι·»·ι= amt i t 4 si ί 95565 109
y—N
00 >»»✓
• CM <T CM CM
ε ft-> <r m rn o ., ' w 3
E
r·, r-~ u~i O
-a- r-~ co u~> 0U 7 7 7 7 w vo m co 00 ^ o- r~ co O' to 1 ^ '
I I
I CM CM
CM X ^ 1 ,
^ (_> CM CM
N 41 X ^
5C 5 <-> CM
o 3 w 5X
,-. w cj <u o 2 vO qj o § w ° os x <u 2 co
£ g g o CM
<0 csj g CM ~ •r 1 y-N, CJ ^ ζΝ| CN CN Ϊ x 3= =C X u x o O o w o m ^ w 1 λ: cd I 1 a: 3
rH
3 to
H
f_i CM VO CO
o O o o fy| U~1 CM -J ·*3~ O' f—
^ - CM
ο* m ·“ -3, CM
Pm m CM *«f CO
-h cm co -a· U) co oo oo oo
w CM CM CM CM
- 95565 110
Esimerkki 286 4- (2-amino-4-kloorifenyyli)morfoliinin (8,5 g) reaktio tiofosgeenin (4,6 ml) kanssa dioksaanissa (25 ml) ja vedessä (100 ml) 0 °C:ssa 30 minuuttia ja sitten huo— 5 neen lämpötilassa 3 tuntia antoi 5-kloori-2-morfolinofe-nyyli-isotiosyanaattia vaaleankeltaisena kiinteänä aineena (sp. 86 - 87 °C).
5- kloori-2-morfolinofenyyli-isotiosyanaatin (10 g) reaktio 33-%:isen ammoniakin alkoholiliuoksen (60 ml) 10 kanssa huoneen lämpötilassa 14 tuntia antoi l-(5-kloori-2-morfolinofenyyli)tioureaa keltaisena kiinteänä aineena (sp. 174 - 175 °C).
Seosta, jossa oli l-(5-kloori-2-morfolinofenyyli)-tioureaa (5,97 g) suspendoituna veteen (40 ml), lyijyase- 15 taattitrihydraattia (8,75 g) vedessä (40 ml) ja kaliumhyd-roksidia (12,6 g) vedessä (35 ml), kuumennettiin palautus-jäähdyttäen 15 minuuttia, jolloin saatiin N-(5-kloori-2-morfolinofenyyli)syanamidia valkoisena kiinteänä aineena (sp. 305 - 308 °C).
20 Samalla tavalla kuin esimerkissä 272 on selitetty, N-(5-kloori-2-morfolinofenyyli Jsyanamidia (2,3 g), joka oli etanolissa (10 ml), ja 33-%:ista dimetyyliamiinin eta-noliliuosta (6 ml) kuumennettiin palautusjäähdyttäen 4 tuntia, jolloin saatiin 1,l-dimetyyli-2-(5-kloori-2-mor- 25 folinofenyyliJguanidiinia (sp. 135 - 138 °C), joka uudel-leenkiteytettiin heksaanista ja muutettiin sitten monofu-maraattisuolakseen (sp. 223 - 225 °C), joka uudelleenki-teytettiin metanolista.
Esimerkki 287 30 Seosta, jossa oli 5-fluori-2-morfolinoaniliinia (6 g) ja tiofosgeenia (5,2 g) dioksaanissa (20 ml) ja vedessä (40 ml), sekoitettiin 0 °C:ssa 15 minuuttia ja huoneen lämpötilassa yksi tunti, jolloin saatiin jäännös, jota uutettiin dikloorimetaanilla, jolloin saatiin öljy, 35 joka puhdistettiin kromatografisesti silikageelikolonnilla [100 - 200 meshiä (0,149 - 0,075 mm)] käyttäen eluenttina ^ V. s.. V- o 111 etyyliasetaatin ja heksaanin seosta (1:9), jolloin saatiin 5-fluori-2-morfolinofenyyli-isotiosyanaattia öljynä.
5-fluori-2-morfolinofenyyli-isotiosyanaatin (5,8 g) reaktio 33-%:isen ammoniakin etanoliliuoksen (30 ml) 5 kanssa huoneen lämpötilassa 3 tuntia antoi l-(5-fluori-2-morfolinofenyyli)tioureaa valkoisena kiinteänä aineena (sp. 195 - 196 °C).
Seosta, jossa oli l-(5-fluori-2-morfolinofenyyli)-tioureaa (5,1 g) veteen (36,5 ml) suspendoituna, lyijyase-10 taattitrihydraattia (7,95 g) vedessä (36 ml) ja kalium-hydroksidia (11,45 g) vedessä (32 ml), kuumennettiin palautus jäähdyttäen 25 minuuttia, jolloin saatiin N-(5-fluo-ri-2-morfolinofenyyliJsyanamidia valkoisena kiinteänä aineena (sp. 168 - 170 °C).
15 Samalla tavalla kuin esimerkissä 286 on selitetty N-(5-fiuori-2-morfolinofenyyli)syanamidia (2,2 g), joka oli etanolissa (10 ml), ja 33-%:ista dimetyyliamiinin eta-noliliuosta (6 ml) kuumennettiin palautusjäähdyttäen 20 minuuttia, jolloin saatiin 1,l-dimetyyli-2-(5-fluori-2-20 morfolinofenyyli)guanidiinia (sp. 137 - 138 °C), joka uu-delleenkiteytettiin heksaanista ja muutettiin fumaraatti-suolakseen (sp. 222 - 224 eC), joka uudelleenkiteytettiin metanolista.
Esimerkki 288 25 3-metyyli-2-morfolinoaniliinin (9,4 g) reaktio tio- fosgeenin (6 ml) kanssa dioksaanissa (50 ml) ja vedessä (200 ml) 0 °C:ssa 30 minuuttia ja huoneen lämpötilassa 2 tuntia antoi tuotteen, jota uutettiin dikloorimetaanilla, jolloin saatiin 3-metyyli-2-morfolinofenyyli-isotiosya- 30 naattia punaisena öljynä.
3-metyyli-2-morfolinofenyyli-isotiosyanaatin (8 g), joka oli etanolissa (5 ml), reaktio ammoniakin kylläisen etanoliliuoksen (60 ml) kanssa huoneen lämpötilassa 4 tuntia antoi l-(3-metyyli-2-morfolinofenyyli)tioureaa (sp.
35 178 - 179 °C).
112 95565
Seosta, jossa oli l-(3-metyyli-2-morfolinofenyy-li)tioureaa (6 g) veteen (40 ml) suspendoituna, lyijyase-taattitrihydraattia (9 g) vedessä (40 ml) ja kaliumhyd-roksidia (13,5 g) vedessä (35 ml), kuumennettiin 90 - 5 95 °C:ssa yksi tunti, jolloin saatiin N-(3-metyyli-2- morfolinofenyyli)syanamidia (sp. 137 - 138 °C), joka uu-delleenkiteytettiin etyyliasetaatista.
Samalla tavalla kuin esimerkissä 286 on selitetty N-(3-metyyli-2-morfolinofenyyli)syanamidia (2,5 g), joka 10 oli etanolissa (8 ml), ja 33-%:ista dimetyyliamiinin eta-noliliuosta (3,5 ml) kuumennettiin palautusjäähdyttäen 1 tunti. Lisättiin uusi määrä 33-%:ista dimetyyliamiinin etanoliliuosta (3,5 ml) ja seosta kuumennettiin palautus-jäähdyttäen vielä tunti, jolloin saatiin 1,l-dimetyyli-2-15 (3-metyyli-2-morfolinofenyyli)guanidiinia (sp. 100 °C), joka uudelleenkoteytettiin heksaanista ja muutettiin mono-fumaraattisuolakseen (sp. 180 °C), joka uudelleenkiteytet-tiin metanolin ja eetterin seoksesta (1:1).
Esimerkki 289 20 4-metoksi-2-morfolinoaniliinin (4,7 g) ja tiofos- geenin (2,9 ml) reaktio dioksaanissa (25 ml) ja vedessä (75 ml) 0 °C:ssa 30 minuuttia ja huoneen lämpötilassa 3 tuntia antoi jäännöksen, jota uutettiin dikloorimetaanil-la, jolloin saatiin 4-metoksi-2-morfolinofenyyli-isotio-25 syanaattia öljynä.
4-metoksi-2-morfolinofenyyli-isotiosyanaatin (4,1 g) reaktio ammoniakin kylläisen etanoliliuoksen (30 ml) kanssa huoneen lämpötilassa 24 tuntia antoi l-(4-metoksi-2-morfolinofenyyli)tioureaa (sp. 175 °C).
30 Seosta, jossa oli l-(4-metoksi-2-morfolinofenyy- li)tioureaa (3,8 g) veteen (26 ml) suspendoituna, lyijy-asetaattitrihydraattia (5,7 g) vedessä (26 ml) ja kalium-hydroksidia (8,4 g) vedessä (24 ml), kuumennettiin 90 -95 °C:ssa 30 minuuttia, jolloin saatiin N-(4-metoksi-2-35 morfolinofenyyli)syanamidia.
• I . iä.;i yiiii i ί i st j 95565 113
Seosta, jossa oli N-(4-metoksi-2-morfolinofenyy-li)syanamidia (1,9 g) ja 33-%:ista dimetyyliamiinin etano-liliuosta (2,5 ml), kuumennettiin palautusjäähdyttäen 15 minuuttia, jolloin saatiin l,l-dimetyyli-2-(4-metoksi-2-5 morfolinofenyyli)guanidiinia (sp. 135 °C), joka uudelleen-kiteytettiin heksaanista.
Esimerkki 290
Seosta, jossa oli 5-isobutyyli-2-morfolinoanilii-nihydrokloridia (4,1 g), N,N-dimetyylisyanamidia (1,77 g) 10 ja m-kresolia (15 ml), kuumennettiin 90 - 95 °C:ssa 6 tuntia, jolloin saatiin jäännös, jota uutettiin kuumalla heksaanilla, jolle suoritettiin värinpoisto puuhiilellä ja joka puhdistettiin kromatografisesti alumiinioksidikolon-nilla, jota eluoitiin metanolin ja dikloorimetaanin seok-15 sella (2:98). Saatu tuote kiteytettiin etyyliasetaatin ja heksaanin seoksesta (1:3). Alkuperäinen saostuma poistettiin suodattamalla ja suodos haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin jäännös, joka uudelleenkiteytettiin etyyli asetaatin ja heksaanin seoksesta (1:3), jolloin saatiin 20 1, l-dimetyyli-2-( 5-isobutyyli-2-morfolinofenyyli )guanidii- nia.
Esimerkki 291
Natriumkloriittia (5,6 g), kupari(I)kloridia (0,2 g), kupari(II)klorididihydraattia (0,34 g) lisättiin liu-25 okseen, jossa oli natriumkarbonaattia (3,75 g) vedessä (25 ml). Seos jäähdytettiin 20 °C:seen ja lisättiin 15 minuutin aikana liuos, jossa oli N-(2-morfolinofenyyli)tioureaa (6 g) dikloorimetaanissa (45 ml). Lämpötila nostettiin 40 °C:seen ja pidettiin siinä 4,5 tuntia. Lisättiin vettä 30 (100 ml) ja dikloorimetaania (200 ml) ja seosta sekoitet tiin kymmenen minuuttia. Orgaaninen kerros erotettiin ja vesikerrosta pestiin dikloorimetaanilla. Yhdistettyä orgaanista kerrosta pestiin suolaliuoksella ja se kuivattiin. Liuottimen poisto antoi jäännöksen, jota sekoitet-35 tiin 20-%:isen natriumhydroksidin vesiliuoksen (100 ml) kanssa ja kuumennettiin höyryhauteessa ja joka sitten suo- 95565 114 datettiln. Suodosta pestiin eetterillä, se tehtiin happamaksi säätäen pH arvoon 4 etikkahapolla ja sitä uutettiin dikloorimetaanilla. Uutetta pestiin suolaliuoksella, se kuivattiin ja liuotin poistettiin, jolloin saatiin jään-5 nös, joka puhdistettiin kromatografisesti silikageeliko-lonnilla, jota eluoitiin heksaanilla, johon lisättiin progressiivisesti etyyliasetaattia (30 %:iin asti) polaa-risuuden lisäämiseksi. N-(2-morfolinofenyyli)syanamidi (sp. 175 - 176 °C).
10 Seosta, jossa oli N-(2-morfolinofenyyli)syanamidia (1,5 g) ja 33-%:ista dimetyyliamiinin etanoliliuosta (12 ml), kuumennettiin palautusjäähdyttäen 4 tuntia. Liuottimen poisto antoi jäännöksen, johon lisättiin dikloorime-taania (100 ml) ja suolaliuosta (50 ml). Seosta sekoitet-15 tiin 5 minuuttia ja orgaaninen kerros erotettiin ja kuivattiin. Liuottimen poisto antoi 1,l-dimetyyli-2-(2-morfo-linofenyyli)guanidiinia (sp. 144 - 145 eC), joka uudelleenko teytettiin heksaanista.
Esimerkki 292 20 1,l-dimetyyli-2-(5-metyylitio-2-morfolinofenyyli)- guanidiinia vapaassa emäsmuodossa (1,3 g), joka oli saatu esimerkin 253 tuotteesta, natriummetaperjodaattia (1 g), metanolia (10 ml) ja vettä (4 ml) varastoitiin ympäristön lämpötilassa 20 tuntia, jolloin saatiin 1,l-dimetyyli-2-25 (5-metyylisulfinyyli-2-morfolinofenyyli)guanidiinia (sp.
160 - 161 °C), joka uudelleenkiteytettiin etyyliasetaa tista.
Esimerkki 293
Liuos, jossa oli l-metyyli-2-(2-morfolinofenyyli)-30 tioureaa (6,2 g) dikloorimetaanissa (30 ml), lisättiin 15 minuutin aikana sekoitettuun seokseen, jossa oli natrium-karbonaatin vesiliuosta (3,75 g 25 ml:ssa), natriumklo-riittia (5,6 g), kupari(I)kloridia (0,2 g), kupari(II)klo-rididihydraattia (0,34 g) ja bentsyylitrimetyyliammonium-35 kloridia (0,6 g). Saatua seosta sekoitettiin 2 tuntia ja sitten lisättiin natriumkloriittia (2,4 g) ja bentsyyli-
^ u v» O
115 trimetyylianunoniumkloridia (0,4 g) ja seosta sekoitettiin 1½ tuntia. Lisättiin dikloorimetaania (200 ml) ja vettä (50 ml) ja vesikerrosta uutettiin dikloorimetaanilla (2 x 100 ml). Uutteet yhdistettiin, pestiin suolaliuoksella, 5 kuivattiin ja suodatettiin. Liuottimen poisto antoi jäännöksen, joka puhdistettiin kromatografisesti silikageeli-kolonnilla käyttäen eluenttina heksaania ja sitten etyyliasetaatin ja heksaanin seosta (1:4), jolloin saatiin N- metyyli-N'-(2-morfolinofenyyli)karbodi-imidiä (sp. 67 - 68 10 eC).
Seosta, jossa oli N-metyyli-N'-(2-morfolinofenyyli )karbodi-imidiä (1 g), n-butyyliamiinia (0,5 g) ja t-bu-tanolia (5 ml), kuumennettiin 90-95 °C:ssa neljä tuntia. Liuotin poistettiin haihduttamalla, ja jäännös liuotettiin 15 dikloorimetaaniin (100 ml) ja saatua liuosta pestiin ve dellä, se kuivattiin ja suodatettiin. Liuottimen poisto antoi 1-(n-butyyli)-2-(2-morfolinofenyyli)-3-metyyligu- anidiinia, joka muutettiin monofumaraattisuolakseen (sp.
178 - 179 °C).
20 Esimerkit 294 - 300
Samalla tavalla kuin on selitetty esimerkissä 2, alla esitettyjen esimerkkien tuotteet muutettiin monofuma-raattisuoloikseen, jotka uudelleenkiteytettiin esitetystä liuottimesta: 95565 116 Lähtö- Uudelleenkiteytys- Fumaraatti-
Eslmerkkl esimerkki liuotin_ suolan sp._(°C) 294 133 metanolieetteri 1:2 173 - 175 295 134 metanolieetteri 1:2 183 - 184 5 296 167 metanolieetteri 2:1 192 - 193 297 175 metanolieetteri 1:1 159 - 160 298 200 2-propanoli 142 - 143 299 201 metanolieetteri 1:1 151 - 152 300 204 metanolieetteri 1:2 170 - 171 10
Esimerkki 301
Seosta, jossa oli 2-morfolinoaniliinihydrokloridia (19,2 g), m-kresolia (80 ml) ja dimetyylisyanamidia (9,45 g), kuumennettiin 100 °C:ssa viisi tuntia, se jäähdytet-15 tiin ja lisättiin seokseen, jossa oli 40-%:ista natrium-hydroksidin vesiliuosta (300 ml) ja jäitä (300 g). Lisättiin vettä (300 ml) ja saatu kiinteä aine erotettiin suodattamalla, sitä pestiin vedellä ja se liuotettiin dikloo-rimetaaniin. Liuos kuivattiin ja liuotin poistettiin, jol-20 loin saatiin jäännös, joka uudelleenkiteytettiin heksaa-nista, jolloin saatiin 1,l-dimetyyli-2-(2-morfolinofenyy-li)guanidiinia (sp. 142 - 143 eC).
Esimerkki 302 - 304
Esimerkkien 175, 248 ja 300 tuotteiden, jotka oli-25 vat vapaina emäksinä, reaktio L(+)-viinihapon kanssa me-tanolissa antoi vastaavasti seuraavat tuotteet, jotka uudelleenkiteytettiin metanolista.
302 4-{2-[l-(2 - hy dr ok s ie tyy 1 i)-2-imidatsolidinyl ideeni - amino]fenyylijmorfoliinimonotartraatti (sp. 147 -, 30 148 °C).
‘ 303 1,l-dimetyyli-2-(5-metyyli-2-morfolinofenyyli)gua- nidiinimonotartraatti (sp. 183 - 184 °C).
304 1, l-dimetyyli-2-( 2-morfolinofenyyli Jguanidiinimo- notartraatti (sp. 184 - 185 °C).
95565 117
Esimerkit 305 1a 306
Metanolin ja asetyylikloridin annettiin reagoida 30 minuuttia niin, että saatiin vetykloridia, jonka annettiin reagoida esimerkkien 248 ja 301 tuotteiden kanssa vastaa-5 vasti, jolloin saatiin alla identifioidut tuotteet. Tuotteet uudelleenkiteytettiin suluissa esitetyistä liuottimista.
305 1,l-dimetyyli-2-(5-metyyli-2-morfolinofenyyli)gua- nidiinimonohydrokloridi (sp. 161 - 162 °C) (iso- 10 propanolin ja eetterin seos 1:1).
306 1, l-dimetyyli-2- ( 2-morf olinofenyyli )guanidiinimo- nohydrokloridi (sp. 200 - 201 °C) (isopropanoli).
Esimerkki 307
Esimerkin 301 tuotteen reaktio väkevän rikkihapon 15 kanssa asetonissa antoi 1,l-dimetyyli-2-(2-morfolinofe-nyyli )guanidiinihemisulfaattia (sp. 234 - 235 °C), joka uudelleenkiteytettiin metanolin ja eetterin seoksesta (1:1).
Esimerkki 308 20 Pamoiinihapon reaktio esimerkin 301 tuotteen kanssa pyridiinissä antoi 1,l-dimetyyli-2-(2-morfolinofenyyli)-guanidiinihemipamoaattia (sp. 158 - 160 eC).
Esimerkki 309
Seosta, jossa oli 1,3-dimetyyli-2-imidatsolidinonia 25 (4,6 g) bentseenissä (40 ml), 4-(2-aminobentsyyli)morfo- liinia (3,8 g) bentseenissä (20 ml) ja fosforioksikloridia (3,6 ml), kuumennettiin 65 - 70 °C:ssa 20 tuntia, jolloin saatiin 4-[2-(1,3-dimetyyli-2-imidatsolidinylideeniami-no)bentsyyli]morfoliinia (sp. 56 - 58 eC), joka uudelleen-30 kiteytettiin heksaanista.
Esimerkki 310
Seosta, jossa oli 1,3-dimetyyli-2-imidatsolidinonia (10,95 g) bentseenissä (100 ml), 4-(2-amino-4-klooribent-syyli)morfoliinia (13,6 g) bentseenissä (50 ml) ja fosfo-35 rioksikloridia (8,8 ml), kuumennettiin 60 - 65 °C:ssa 8 tuntia, jolloin saatiin öljy, joka puhdistettiin pylväs- 118 95565 kromatografisesti alumiinioksidikolonnilla käyttäen eluenttina heksaania, heksaanin ja dikloorimetaanin seosta (9:1), heksaanin ja dikloorimetaanin seosta (1:1) ja sitten dikloorimetaania. Saatu tuote (3,2 g) liuotettiin me-5 tanoliin (50 ml) ja sitä käsiteltiin fumaarihapolla (1,2 g), jolloin saatiin 4-[4-kloori-2-(1,3-dimetyyli-2-imidat-solidinylideeniamino)bentsyyli]morfoliinimonofumaraattia (sp. 169 - 170 °C), joka uudelleenkiteytettiin metanolin ja eetterin seoksesta (1:1).
10 Esimerkki 311
Seosta, jossa oli 4-(2-aminobentsyyli)morfoliini-dihydrokloridia (10,6 g) ja N,N-dimetyylisyanamidia (4,2 g) m-kresolissa (40 ml), kuumennettiin 90-95 °C:ssa 13 tuntia, jolloin saatiin kiinteä aine (sp. 120 - 121 °C), 15 josta osa (2 g) liuotettiin metanoliin (15 ml). Käsittely fumaarihapolla (0,9 g) antoi N,N-dimetyyli-N'-(2-morfoli-nometyylifenyyli)guanidiinimonofumaraattia (sp. 164 - 165 °C), joka uudelleenkiteytettiin 2-propanolista.
Esimerkki 312 20 Seosta, jossa oli 4-(2-aminobentsyyli)morfoliini- dihydrokloridia (6,8 g), 4-syanomorfoliinia (4,3 g) ja m-kresolia, kuumennettiin 90 - 95 °C:ssa 12 tuntia, jolloin saatiinN-(2-morfolinometyylifenyyli)morfoliini-4-karboks-amidiinia (sp. 118 - 119 °C), joka uudelleenkiteytettiin 25 heksaanista ja sitten muutettiin difumaraattisuolakseen (sp. 166 - 167 °C), joka uudelleenkiteytettiin 2-propanolista.
Esimerkki 313 Tämän keksinnön mukaisten yhdisteiden käyttöä far-30 maseuttisten koostumusten valmistuksessa kuvataan seuraa-vassa. Tässä termi "vaikuttava yhdiste" viittaa mihin tahansa keksinnön mukaiseen yhdisteeseen, mutta erikoisesti mihin tahansa yhdisteeseen, joka on jonkin edellä esitetyn esimerkin lopputuote.
ii a» t äiti m i ui : ; 95565 119 a) Kapselit
Kapseleiden valmistuksessa 10 paino-osaa vaikuttavaa yhdistettä ja 240 paino-osaa laktoosia deaggregoi-daan ja sekoitetaan. Kovat gelatiinikapselit täytetään 5 seoksella niin, että kukin kapseli sisältää vaikuttavaa yhdistettä yksikköannoksen tai osan yksikköannoksesta.
b) Tabletit
Tabletit valmistetaan seuraavista aineosista.
__Paino-osat 10 Vaikuttava yhdiste, joka on valmistettu niin kuin esimerkissä 1 10 T , ^ 190
Laktoosi 22
Maissitärkkelys
Polyvinyylipyrrolidoni 10 . 3 15 Magnesiumstearaatti
Vaikuttava yhdiste, laktoosi ja osa tärkkelyksestä deaggregoidaan ja sekoitetaan, ja saatu seos rakeistetaan sellaisen liuoksen kanssa, jossa on polyvinyylipyrrolido-20 nia etanolissa. Kuiva granulaatti sekoitetaan magnesium- stearaatin ja lopun tärkkelyksen kanssa. Sitten seos puristetaan tabletoimiskoneessa niin, että saadaan tabletteja, jotka kukin sisältävät vaikuttavaa yhdistettä yksikköannoksen tai osan yksikköannoksesta.
25 c) Suolessa hajoavaksi päällystetyt tabletit
Tabletit valmistetaan yllä kohdassa b) selitetyllä menetelmällä. Tabletit päällystetään suolessa hajoaviksi tavanomaisella tavalla käyttäen liuosta, jossa on 20 % selluloosa-asetaattiftalaattia ja 3 % dietyyliftalaattia 30 etanolin ja dikloorimetaanin seoksessa (1:1).
d) Peräpuikot
Peräpuikkojen valmistuksessa 100 paino-osaa vaikuttavaa yhdistettä yhdistetään 1300 paino-osaan triglyseri-di-peräpuikkoperusainetta ja seos muovataan peräpuikoiksi, 35 joista kukin sisältää terapeuttisesti vaikuttavan määrän vaikuttavaa aineosaa.

Claims (14)

  1. 95565 120 Patenttivaatimus Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen yhdisteen valmistamiseksi, jolla on kaava 1 5 R7-- | R3 I R. N.'
  2. 10 XR, ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, joissa n on 0 tai 1; jolloin R! ja R2, jotka ovat samoja tai erilaisia, ovat (a) 15 1-3 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä, joka on mahdol lisesti substituoitu metoksilla, tai 1-3 hiiliatomia sisältävä alkenyyliryhmä, joka on mahdollisesti substituoitu metoksilla, (b) sykloalkyyliryhmä, joka sisältää 3-7 hiiliatomia, tai (c) R: ja R2 yhdessä sen typpiatomin kans-20 sa, johon ne ovat kiinnittyneet, muodostavat mahdollisesti substituoidun heterosyklisen renkaan, jolla on kaava II -N B n
  3. 25 V. CHj ^ jossa R8 on H tai 1-3 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä ja B on -(CH2)2-, -CHMeCH2-, o-fenyleeni, -(CH2)3-,
  4. 30 -CH2CHMeCH2-, -(CH2)4-, -CH2OCH2-, -CHMeOCHMe-, -CH2SCH2-, ; -CH2S(0)CH2-, -CH2NMeCH2- tai -CH=CHCH2-; R3 on suoraketjuinen tai haaroittunut alkyyliryhmä, joka sisältää 1-7 hiiliatomia, tai sykloalkyyliryhmä, joka sisältää 3-7 hiiliatomia, tai ryhmä, jolla on kaava III *4 121 95565 -N ^ III XR(' 5 jossa R4 ja R4\ jotka ovat samoja tai erilaisia, ovat H tai 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä; r5 on H tai suoraketjuinen tai haaroittunut 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä, joka on mahdollisesti substi-tuoitu nietoksilla, tai suoraketj uinen tai haaroittunut 10 1-4 hiiliatomia sisältävä alkenyyliryhmä, joka on mah dollisesti substituoitu nietoksilla; R6 on (a) H, (b) suoraketj uinen tai haaroittunut 1-6 hiiliatomia sisältävä alkyyli- tai alkenyyliryhmä, joka on mahdollisesti substituoitu hydroksilla tai asetoksilla, 15 1-3 hiiliatomia sisältävällä alkoksiryhmällä, 1-3 hii liatomia sisältävällä alkyylitioryhmällä, mahdollisesti alkyloidulla aminoryhmällä, 3-7 hiiliatomia sisältävällä karbosyklisellä ryhmällä tai syanolla, tai (c) sykloalkyy-lirengas, joka sisältää 3-7 hiiliatomia; sillä edelly-20 tyksellä, että kun NR^z on dialkyyliamino ja R3 on kaavan III mukainen ryhmä, niin ainakin yksi symboleista R4, R4 , r5 ja R6 on muu kuin H; tai ryhmä R3 ja ryhmä R5 yhdessä niiden hiili- ja typpiato-mien kanssa, joihin ne ovat kiinnittyneet, muodostavat he-25 terosyklisen renkaan, jolla on kaava IV R9 ^,^10 > -C D IV 1 2 3 4 5 6 « 2 *6 3 jossa R6 on kuten aikaisemmin määriteltiin, R9 ja R10/ jotka 4 ovat samoja tai erilaisia, ovat H tai 1-4 hiiliatomia 5 sisältävä alkyyliryhmä, joka on mahdollisesti substituoitu 6 nietoksilla, ja D on oksietyleeniryhmä, jossa happiatomi on 122 95565 sitoutunut siihen hiiliatomiin, johon ryhmät R9 ja R10 ovat kiinnittyneet, tai 2-5 hiiliatomia sisältävä alkyleeni-ryhmä, joka on mahdollisesti substituoitu yhdellä tai useammalla 1-3 hiiliatomia sisältävällä alkyyliryhmällä; 5 tai ryhmä R3 ja ryhmä R5 yhdessä niiden hiili- ja typpiato-mien kanssa, joihin ne ovat kiinnittyneet, muodostavat he-terosyklisen renkaan, jolla on kaava V /N"\ 10 =C E V xn \ «6 jossa R6 on kuten aikaisemmin määritettiin, Rn on H tai 1 15 - 2 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä ja E on 2 - 4 hii liatomia sisältävä alkyleeniryhmä, joka on mahdollisesti substituoitu yhdellä tai useammalla 1-3 hiiliatomia sisältävällä alkyyliryhmällä; tai R5 ja R6 yhdessä sen typpiatomin kanssa, johon ne ovat 20 kiinnittyneet, muodostavat heterosyklisen renkaan, jolla on kaava VI -iT^G VI 25 jossa G on — (CP^)^ —, — (CH2)5—, — (CH2 )20( CH2 )2— t -(CH2)2S(CH2)2-, - (CH2) 2NMe (CH2) 2-, -(CH2)2CHMe(CH2)2- tai -CH2CHMeOCHMeCH2-; ja
  5. 30 R7 on H tai yksi tai useampi mahdollinen substituentti, joka on valittu seuraavista: halogeeni, 1-4 hiiliatomia si-sältävät alkyyliryhmät, jotka on mahdollisesti substituoitu metyylitiolla, 1-3 hiiliatomia sisältävät alkok-siryhmät, 1-3 hiiliatomia sisältävät alkyylitioryhmät, 1 35 - 3 hiiliatomia sisältävät alkyylisulfinyyliryhmät, 1-3 il ' ii-r lii; l; t i?i 95565 123 hiiliatomia sisältävät alkyylisulfonyyliryhmät, yhteensä 2 tai 3 hiiliatomia sisältävät alkoksikarbonyyliryhmät, tn-fluorimetyyli tai syano, tunnettu siitä, ett" a) kaavan VII mukainen aminofenyyliyhdiste 5 (CHANR^ j vh r7— I 10 saatetaan reagoimaan i) kaavan R3-CO-NR5R6 mukaisen amidin tai urean kanssa kon-densoivan aineen läsnä ollessa, tai ii) laktaamin kanssa, jolla on kaava VIII 15 /Rl° C^\
  6. 0-C/ D VIII ^ N ^ 20 kondensoivan aineen läsnä ollessa, b) kun R, ja R5 yhdessä niiden hiili- ja typpiatomien kanssa, joihin ne ovat kiinnittyneet, muodostavat kaavalla V esitetyn renkaan, saatetaan kaavan XIII mukainen yhdiste 25 (CH^NR^j r,— i SMe XI11 7Tk Ja / N-C R14 \ / \R 30 15 joka on mahdollisesti suolan muodossa ja jossa R14 ja R15 on H, reagoimaan diamiinin kanssa, jolla on kaava XIV 1 R11NHENHR6 XIV 124 95565 c) kun R3 on 1 - 7 hiiliatomia sisältävä suoraketjuinen tai haaroittunut alkyyliryhmä tai 3-7 hiiliatomia sisältävä sykloalkyyliryhmä ja ryhmä NR5R6 on NH2, saatetaan kaavan VII mukainen yhdiste 5 (CH^NR.R, F, f |f VI1 nh2 10 joka on mahdollisesti suolan muodossa, reagoimaan kaavan R3CN mukaisen syanoyhdisteen kanssa, mahdollisesti alumii-nikloridin läsnä ollessa; d) kun ryhmä R3 on NH2, saatetaan kaavan VII mukainen yhdiste r’+ iT VI1 NH2 joka on mahdollisesti suolan muodossa, reagoimaan kaavan 20 R5R6NCN mukaisen syanamidiyhdisteen kanssa; e) kun ryhmä R3 on NH2, saatetaan kaavan XV mukainen yhdiste /V (CHj^NR^j H7JT T XV
  7. 25 NHCN reagoimaan kaavan NHR5R6 mukaisen amiinin kanssa; f) kun R3 on kaavan III mukainen ryhmä, jossa R4 on alkyyli 30 ja R4 ’ on H tai alkyyli, saatetaan kaavan XIII mukainen yhdiste (CH^NR^ R7X |T SMe XIII U. JJs. / R14
  8. 35 XN^ XRis •I m t nm i i i tn 95565 125 jossa R14 on ryhmä R4 ja R15 on ryhmä R4', reagoimaan kaavan HNR5R6 mukaisen amiinin kanssa, mahdollisesti emäksen läsnä ollessa tai kaliumhydroksidin ja lyijyasetaatin läsnä ollessa; 5 g) kun R3 on kaavan III mukainen ryhmä, jossa R4 on alkyyli ja r4' on H tai alkyyli, saatetaan kaavan XVI mukainen tio- urea (CH2 )nNRjR2 rT r XVI R,— I 10 ^y^NH.CS.N^ ^ R K15 jossa R14 on ryhmä R4 ja ryhmä R15 on ryhmä R4' , reagoimaan 15 kaavan HNR5R6 mukaisen amiinin kanssa, mahdollisesti emäksen ja lyijyasetaatin läsnä ollessa; h) kun R3 on kaavan III mukainen ryhmä, jossa R4 on alkyyli ja R4' on H, ja kun R5 on H, saatetaan kaavan XVII mukainen karbodi-imidi 20 (CHj^NRjR, „ \ Il XVII r7 — | ^x^N-ONR, 1 reagoimaan kaavan H2NR6 mukaisen amiinin kanssa. 95565 126 Förfarande för framställning av en terapeutisk an-vändbar förenlng med formeln I 5 R7— j R3 I Ls^/^n=c'/ r5 XnC
  9. 10 Rfi och farmaceutiskt godtagbara salter därav, väri n är 0 eller 1; varvid R3 och R2, vilka är lika eller olika, är (a) en al-kylgrupp med 1-3 kolatomer, vilken eventuellt är substi-15 tuerad med metoxi, eller en alkenylgrupp med 1-3 kolatomer, vilken eventuellt är substituerad med metoxi, (b) en cykloalkygrupp med 3-7 kolatomer eller (c) R3 och R2 tillsammans med den kväveatom tili vilken de har bundits bildar en eventuellt substituerad heterocyklisk ring med 20 formeln II /-CHRg^ -N B U V. CH2 ^ 25 väri Ra är H eller en alkylgrupp med 1-3 kolatomer och B är -(CH2)2-, -CHMeCH2-, o-fenylen, -(CH2)3-, -CH2CHMeCH2-, -(CH2)4-, -CH2OCH2-, -CHMeOCHMe-, -CH2SCH2-, -CH2S( 0 )CH2-, -CH2NMeCH2- eller -CH=CHCH2-,
  10. 30 R3 är en rakkedjig eller förgrenad alkylgrupp med 1-7 kolatomer eller en cykloalkylgrupp med 3-7 kolatomer eller en grupp med formeln lii /R< -N^ m
  11. 35 XR4* 95565 127 alkvlgrupp med 1 " ^ kolatomer, “ LH eller en rakkedjig eller fbrgrenad alkylgrupp med ^ 4 kolatomer, vllken eventual är -bstituerad med me- 5 toxi eller en rakkedjig eller förgrenad alkenylgrupp med 14 kolatomer, vilken eventuellt är subatituerad med merit (a, H, (b, en rakkedjig eller fbrgrenad alkenylgrupp med 1 - 6 kolatomer, vilken —ntueJLlt ir 10 substituerad med hydroxi eller acetoxi, en alkoxi 3 kolatomer, en alkyltiogrupp med 1 - 3 kol“to,n“' * nogrupp som eventuellt ar alkylerad, en karbocyklrsk grupp med 3 7 kolatomer eller oyano. (c) en oykloalkylrrng med 3 - 7 kolatomer; förutsatt att di NR.R, ar dialkylamrno oc 15 R3 är en grupp med formeln III, minst en av symbolerna ό i o nch Rr är annan än H; eller gruppen R3 och gruppen Rs tillsammans med ^ Hän vilka de är bundna bildar en heterocyk kväveatomer tili viina ae αχ lisk ring med formeln XV 20 "· \ /R,° /c 'N -C D IV 25 väri R6 är s4som ovan definierad, R, ooh Rio, vilka är lika eller Liika, är H eller en alkylgrupp med 1 - 4 -latome. vilken eventuellt är substituerad med metoxi, ooh D är oxietylengrupp, i vilken syreatomen är bunden ti en kolatom till vilken grupperna R, ooh R„ är bundna eller en 30 alkylengrupp med 2 - 5 kolatomer. vilken eventuellt är substituerad med en eller flera alkylgrupper med 1 - 3 kolS"tOin©r φ Ί /-jpK eller gruppen R, ooh gruppen R5 tillsammans med de koi- ooh kväveatomer tili vilka de är bundna bildar en heterooyk- 35 lisk ring med formeln V 128 95565 «u =C E V
  12. 5 Re väri R6 är säsom ovan definierad, RX1 är H eller en alkyl-grupp med 1-2 kolatomer och E är en alkylengrupp med 2 -4 kolatomer, vilken eventuellt är substituerad med en eller flera alkylgrupper med 1-3 kolatomer, 10 eller R5 och R6 tillsammans med den kväveatom tili vilken de är bundna bildar en heterocyklisk ring med formeln VI -N G VI 15 väri G är -(CH2)4-, -(CH2)5-, - (CH2 )20( CH2 )2-, -(CH2 )2S( CH2 )2-, -(CH2)2NMe(CH2)2-, -(CH2)2CHMe(CH2)2- eller -CH2CHMeOCHMeCH2-; och R7 är H eller en eller flera eventuella substituenter, vil-20 ka är valda bland följande: halogen, alkylgrupper med 1 -4 kolatomer, vilka eventuellt är substituerade med metyl-tio, alkoxigrupper med 1-3 kolatomer, alkyltiogrupper med 1-3 kolatomer, alkylsulfinylgrupper med 1-3 kolatomer, alkylsulfonylgrupper med 1-3 kolatomer, alkoxi-25 karbonylgrupper med totalt 2 eller 3 kolatomer, trifluor-metyl eller cyano, kännetecknat därav, att (a) en aminofenylförening med formeln VII ),,(41¾¾
  13. 30 R,J- |f VI1 bringas att reagera med i) en amid eller urea med formeln R3-CO-NR5R6 i när-35 varo av ett kondenseringsmedel, eller ii) ett laktam med formeln VIII il IH ( liiti !( 4·#» ( 95565 129 RlO 0=C D VIII R6 5 6 i närvaro av ett kondenseringsmedel, b) dä R3 och R5 tillsammans med de koi- och kväve- atomer tili vilka de är bundna bildar en ring med formeln V, bringas en förening med formeln XIII 10 ÖiCH^NR^ SMe XI11 N-c' A, XRlS 15 vilken eventuellt är i saltform och i vilken R14 och R15 är H, att reagera med en diamin med formeln XIV RuNHENHR6 XIV 20 c) dä R3 är en rakkedjig eller förgrenad alkylgrupp med 1-7 kolatomer eller en cykloalkylgrupp med 3-7 kolatomer och gruppen NR5R6 är NH2, bringas en förening med formeln VII 25 (0Η2)ηΝΣΙΛ d vh R,-_ | nh2 30 vilken eventuellt är i saltform, att reagera med en cyano-förening med formeln R3CN, eventuellt i närvaro av alumi-niumklorid; 35 d) dä R3 är NH2, bringas en förening med formeln VII 130 95565 r7_T |T VI1 nh2 5 vilken eventuellt är i saltform, att reagera med en cyan-amidförening med formeln R5R6NCN; e) dä R3 är NH2, bringas en förening med formeln XV 10 .^(CH.^NR^ R7-f" if . xv NHCN att reagera med en amin med formeln NHR5R5; 15 f) dä R3 är en grupp med formeln III, väri R4 är alkyl och R4' är H eller alkyl, bringas en förening med formeln XIII R JL |T SMe XI11
  14. 20 Vw" «„ XR.s väri R14 är gruppen R4 och R15 är gruppen R4' , att reagera 25 med en amin med formeln HNR5R6, eventuellt i närvaro av en bas eller i närvaro av kaliumhydroxid och blyacetat; g) dä R3 är en grupp med formeln III, väri R4 är alkyl och R4' är H eller alkyl, bringas en tiourea med formeln XVI 30 .^(CH^NR^ R7t\ /Rl4 X R» !l lil i Hlltf I I I tfl 95565 131 väri R14 är gruppen R4 och R15 är gruppen R4' , att reagera med en amin med formeln HNR5R6, eventuellt i närvaro av en bas och blyacetat; h) dä R3 är en grupp med formeln III, väri R4 är 5 alkyl och R4' är H och dä Rs är H, bringas en karbodiimid med formeln XVII (ch.^nr^ r7 -L |j XVI1 ±0 ^c:^/xn=c=nr4 att reagera med en amin med formeln H2NR6.
FI895956A 1989-02-16 1989-12-13 Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten amidiinien ja guanidiinien valmistamiseksi FI95565C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB8903592 1989-02-16
GB898903592A GB8903592D0 (en) 1989-02-16 1989-02-16 Therapeutic agents

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI895956A0 FI895956A0 (fi) 1989-12-13
FI95565B FI95565B (fi) 1995-11-15
FI95565C true FI95565C (fi) 1996-02-26

Family

ID=10651840

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI895956A FI95565C (fi) 1989-02-16 1989-12-13 Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten amidiinien ja guanidiinien valmistamiseksi

Country Status (26)

Country Link
US (2) US5223498A (fi)
EP (1) EP0385038B1 (fi)
JP (1) JP2545475B2 (fi)
AT (1) ATE90074T1 (fi)
BG (1) BG60557B1 (fi)
CS (1) CS277609B6 (fi)
DD (1) DD294023A5 (fi)
DE (1) DE68906880T2 (fi)
DK (1) DK640889A (fi)
ES (1) ES2055115T3 (fi)
FI (1) FI95565C (fi)
GB (1) GB8903592D0 (fi)
GE (1) GEP19981040B (fi)
HU (1) HU211571A9 (fi)
IL (1) IL92963A (fi)
LT (3) LT3958B (fi)
LV (1) LV10619B (fi)
MY (1) MY105052A (fi)
NO (1) NO177993C (fi)
PL (2) PL162960B1 (fi)
PT (1) PT92770B (fi)
RO (2) RO105807B1 (fi)
RU (3) RU1826969C (fi)
UA (2) UA19156A (fi)
YU (1) YU48164B (fi)
ZA (1) ZA899941B (fi)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3766696D1 (de) * 1986-12-27 1991-01-24 Konishiroku Photo Ind Lichtempfindliches photographisches silberhalogenidmaterial.
IN172842B (fi) * 1990-05-17 1993-12-11 Boots Pharmaceuticals Limited
GB9418912D0 (en) * 1994-09-20 1994-11-09 Fisons Corp Pharmaceutically active compounds
WO1996017612A1 (en) * 1994-12-08 1996-06-13 Knoll Aktiengesellschaft Use of substituted phenylamidine and phenylguanidine compounds for the treatment of cerebral and cardiac ischaemia, convulsion and sickle cell anaemia
TW397812B (en) * 1995-02-11 2000-07-11 Astra Ab Bicyclic isothiourea derivatives useful in therapy
WO1997046515A1 (fr) * 1996-06-04 1997-12-11 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Benzenes substitues ne presentant pas d'effets inhibiteurs
US6756389B2 (en) * 1996-08-09 2004-06-29 Cambridge Neuroscience, Inc. Pharmaceutically active compounds and methods of use
US6187203B1 (en) * 1998-12-01 2001-02-13 Academia Sinica Sample purification apparatus and method
WO2001047888A1 (fr) * 1999-12-28 2001-07-05 Nissan Chemical Industries, Ltd. Composes imino heterocycliques, fongicides et insecticides a usage agricole et horticole
JP2004508373A (ja) * 2000-09-07 2004-03-18 バイエル・フアーマシユーチカルズ・コーポレーシヨン 環式および非環式アミジンおよびプロゲステロン受容体結合剤として使用するためのそれらを含有する医薬組成物
PE20070404A1 (es) * 2005-07-29 2007-05-10 Wyeth Corp Compuestos derivados de cianopirrol-sulfonamida como moduladores del receptor de progesterona
PE20070182A1 (es) * 2005-07-29 2007-03-06 Wyeth Corp Derivados cianopirrol-fenil amida como moduladores del receptor de progesterona
PE20070341A1 (es) * 2005-07-29 2007-04-13 Wyeth Corp Derivados de pirrol como moduladores del receptor de progesterona

Family Cites Families (86)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DD81857A (fi) *
CA372219A (en) 1938-03-01 Kienzle Fritz Perforating device
US77978A (en) 1868-05-19 Improvement in low-water indicators
US672015A (en) 1900-10-05 1901-04-16 Alfred Schlatter Automatic switch for groups of transformers.
GB861527A (en) * 1958-05-16 1961-02-22 Ici Ltd New salts of penicillins
US3622596A (en) * 1960-10-14 1971-11-23 A Wander Sa Dr Carbanilide compounds
CH459172A (de) * 1961-09-11 1968-07-15 Wander Ag Dr A Verfahren zur Herstellung mehrbasischer Verbindungen
US3867448A (en) * 1962-03-08 1975-02-18 Ciba Geigy Ag Trifluoromethylphenyl-formamadines and acetamidines
NL299929A (fi) * 1962-10-30
US3479437A (en) * 1963-08-26 1969-11-18 Stauffer Chemical Co Guanidine complexes as fungicides
US3320229A (en) * 1963-08-26 1967-05-16 Stauffer Chemical Co Complexes of guanidines with completely halogenated acetones
US3636219A (en) * 1964-03-02 1972-01-18 Du Pont Anticholinergic compositions containing certain thiazolines or imidazolines
US3399211A (en) * 1964-03-10 1968-08-27 Merck & Co Inc Production of 2-aryl-4(5)-nitroimidazoles
US3479401A (en) * 1966-06-28 1969-11-18 Merck & Co Inc Guanidinoaryl and guanidinomethylaryl compounds
DE1670274A1 (de) * 1966-10-31 1970-07-16 Boehringer Sohn Ingelheim Neues Verfahren zur Herstellung von 2-Arylamino-1,3-diazacycloalkenen-(2)
IL30281A (en) * 1967-07-11 1971-12-29 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Amidine history and process for their preparation
DE2029297A1 (de) * 1970-06-13 1971-12-30 Farbenfabriken Bayer Ag, 5090 Leverkusen Neue Aminophenyl-cycloamidine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
US3911013A (en) * 1970-06-13 1975-10-07 Bayer Ag New aminophenylamidines, their production and their medicinal use
DE2029299C3 (de) * 1970-06-13 1980-08-21 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Neue Aminophenylamidine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
US3903302A (en) * 1970-06-13 1975-09-02 Bayer Ag Aminophenylamidines as anthelmintic agents
US3919315A (en) * 1970-06-13 1975-11-11 Bayer Ag New aminophenylamidines, their production and their medicinal use
US3925471A (en) * 1970-06-13 1975-12-09 Bayer Ag Aminophenylamidines their production and their medicinal use
US4018814A (en) * 1970-06-13 1977-04-19 Bayer Aktiengesellschaft Aromatic amides and carbomates of phenylamidines
US3911010A (en) * 1970-06-13 1975-10-07 Bayer Ag Aminophenylamidines, their production and their pharmaceutical use
US3923888A (en) * 1970-06-13 1975-12-02 Bayer Ag Aminophenylamidines, their production and their medicinal use
US3911014A (en) * 1970-06-13 1975-10-07 Bayer Ag Aminophenylamidines, their production and their medicinal use
US3925470A (en) * 1970-06-13 1975-12-09 Bayer Ag Aminophenylamidines, their production and their medicinal use
DE2029298C3 (de) * 1970-06-13 1980-04-17 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Aminophenylamidine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
US4013676A (en) * 1970-06-13 1977-03-22 Bayer Aktiengesellschaft Aminophenylamidines, their production and their pharmaceutical use
US3996247A (en) * 1970-06-13 1976-12-07 Bayer Aktiengesellschaft Substituted 4-aminophenylamidines
FR2098352A7 (en) * 1970-07-13 1972-03-10 Fahlberg List Veb Hydroxyguanidines - with selective herbicidal activity
GB1311913A (en) * 1970-09-05 1973-03-28 Fahlberg List Veb Herbicidal hydroxyguanidines
DE2350696A1 (de) * 1972-10-12 1974-04-18 Ciba Geigy Ag Neue ester
US3965176A (en) * 1973-06-20 1976-06-22 Schering Corporation Novel substituted amidines
IL44905A (en) * 1973-06-25 1977-03-31 Ciba Geigy Ag N-alkyl-n-(n-alkylformimidoyl)-n'-phenylformamidine derivatives their preparation and use in pest control
SE7411169L (sv) * 1974-09-04 1976-03-05 Wander Ag Dr A Forfarande for framstellning av nya organiska foreningar
JPS51118832A (en) * 1975-04-09 1976-10-19 Sumitomo Chem Co Ltd A non-medical antibacterial, 3-pyridyl substituted guanidine
US4211867A (en) * 1976-03-19 1980-07-08 Mcneil Laboratories, Incorporated Nitrogen heterocyclic carboximidamide compounds
DE2626128A1 (de) * 1976-06-11 1977-12-22 Beiersdorf Ag N-substituierte benzimidazolin-2-one und verfahren zu deren herstellung
US4414211A (en) * 1978-09-18 1983-11-08 Mcneilab, Inc. Heterocyclic derivatives of guanidine
US4182865A (en) * 1978-09-18 1980-01-08 Mcneil Laboratories, Inc. Diaza-cyclic derivatives of guanidine
DE2848786C3 (de) * 1978-11-10 1981-05-21 Ibm Deutschland Gmbh, 7000 Stuttgart Schaltungsanordnung für die Synchronisierung der Auftrittszeitpunkte von Druckhammeraufschlag mit dem Eintreffen der Drucktype an der Druckstelle
AU5263779A (en) * 1978-11-29 1980-05-29 Beecham Group Limited Derivatives of thiazolidin-2-ylidene and oxazolidin-2-ylidene with hypoglycaemic acitivity
US4247705A (en) * 1979-02-06 1981-01-27 A. H. Robins Company, Inc. 4-Substituted 2-iminoimidazolidine compounds
ZA801680B (en) * 1979-04-03 1981-03-25 Fujisawa Pharmaceutical Co 2-imidazoline derivatives,process for the preparation thereof and the pharmaceutical composition of the same
ZA802161B (en) * 1979-04-11 1981-04-29 Ciba Geigy Ag Guanidines,processes for producing them,and pharmaceutical preparations containing sucn compounds
IN150250B (fi) * 1979-04-16 1982-08-28 Ciba Geigy India Ltd
EP0018134B1 (en) * 1979-04-21 1984-03-14 Beecham Group Plc Dihydropyridine derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
JPS55160764A (en) * 1979-05-29 1980-12-13 Ciba Geigy Ag Guanidine* its manufacture and pharmaceutic medicine containing same
US4342764A (en) * 1979-05-29 1982-08-03 Ciba-Geigy Corporation Guanidine compounds, pharmaceutical compositions and use
DD144919A1 (de) * 1979-07-20 1980-11-12 Rainer Beckert Verfahren zur herstellung von 2,5-diaryl-3,4-diarylimino-1,2,5-thiadiazolidin-s-oxiden
JPS5618969A (en) * 1979-07-24 1981-02-23 Toyama Chem Co Ltd Novel 1-(4-aminobenzyl)-2,3-dioxopiperazine derivative, its acid addition salt, and their preparation
US4340609A (en) * 1980-01-02 1982-07-20 William H. Rorer, Inc. Amidinourea derivative veterinary compositions for suppression of parasitemia
US4287201A (en) * 1980-03-03 1981-09-01 Merck & Co., Inc. Anovulatory method and chicken feed compositions
US4281004A (en) * 1980-03-31 1981-07-28 Pfizer Inc. Phenylguanidine therapeutic agents
DE3168754D1 (en) * 1980-07-09 1985-03-21 Beecham Group Plc Clonidine derivatives useful in the treatment of diarrhoea
US4348406A (en) * 1980-10-20 1982-09-07 Schering Corporation Novel guanidine derivatives
DE3100575A1 (de) * 1981-01-10 1982-09-02 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach "neue benzoesaeuren, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel"
DE3225188A1 (de) * 1982-07-06 1984-01-12 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Neue phenylessigsaeurederivate, ihre herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
US4735959A (en) * 1981-01-10 1988-04-05 Dr. Karl Thomae Gmbh Carboxylic acid amides and pharmaceutical compositions containing them
EP0070084A3 (en) * 1981-04-24 1983-02-16 Beecham Group Plc Imidazoline derivatives
US4461904A (en) * 1981-11-20 1984-07-24 Alcon Laboratories, Inc. 2-(Trisubstituted phenylimino)-imidazolines
EP0099017B1 (de) * 1982-07-06 1988-03-02 Dr. Karl Thomae GmbH Neue Phenylessigsäure-Derivate, ihre Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
US4533739A (en) * 1982-10-12 1985-08-06 G. D. Searle & Co. 2-[(Aminophenyl and amidophenyl)amino]-1-azacycloalkanes having antidiarrheal activity
FR2539417A1 (fr) * 1983-01-13 1984-07-20 Rhone Poulenc Sante Nouveaux pyrrolo-1, 2 heterocycles, leur preparation et les medicaments qui les contiennent
US4539400A (en) * 1983-01-13 1985-09-03 Rhone-Poulenc Sante Pyridin-3-yl substituted ortho-fused pyrrole derivatives
SU1114674A1 (ru) * 1983-02-08 1984-09-23 Предприятие П/Я Р-6913 Способ получени гидрохлоридов производных @ , @ -дифенил бензамидина
GB8304593D0 (en) * 1983-02-18 1983-03-23 Beecham Group Plc Amidines
US4619931A (en) * 1983-02-28 1986-10-28 Janssen Pharmaceutica, N.V. [[4-[4-(4-phenyl-1-piperazinyl)phenoxymethyl]-1,3-dioxolan-2-yl]methyl]-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles
US4861879A (en) * 1983-02-28 1989-08-29 Janssen Pharmaceutica N.V. [[4-[4-Phenyl-1-piperazinyl)phenoxymethyl]-1-3-dioxolan-2-yl]-methyl]-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles
US4735942A (en) * 1984-01-09 1988-04-05 Janssen Pharmaceutica, N.V. [[4-[4-(4-phenyl-1-piperazinyl)phenoxymethyl]-1,3-dioxolan-2-yl]-methyl]-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles having antimicrobial properties
FR2549049B1 (fr) * 1983-07-13 1986-06-20 Chauvin Blache Lab Nouvelles amidines, leur procede de preparation et leur application therapeutique
US4701447A (en) * 1983-09-23 1987-10-20 Schering Corporation N-((2-nitro)phenyl)-N' (organic acid) guanidine anthelmintics
US4723029A (en) * 1983-09-23 1988-02-02 Schering Corporation Organic acid-substituted guanidine anthelmintics
JPS60100559A (ja) * 1983-11-05 1985-06-04 Morishita Seiyaku Kk ２−アニリノ−１，６−ジヒドロ−６−オキソ−５−ピリミジンカルボン酸誘導体，その製法及び該化合物を含有する抗アレルギ−剤
US4579951A (en) * 1984-03-19 1986-04-01 G. D. Searle & Co. Substituted (azacycloalk-2-yl)iminophenols and esters thereof
US4560690A (en) * 1984-04-30 1985-12-24 Pfizer Inc. 2-(N-substituted guanidino)-4-hetero-arylthiazole antiulcer agents
EP0164204A1 (en) * 1984-05-12 1985-12-11 FISONS plc Novel pharmaceutically useful pyrimidines
HU192986B (en) * 1984-05-23 1987-08-28 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Process for production of imidasodiline derivatives
US4656270A (en) * 1985-03-15 1987-04-07 Mcneilab, Inc. Process for producing guanidines such as linogliride
US4693850A (en) * 1985-03-15 1987-09-15 Mcneilab, Inc. Methane sulfonic acid derivatives
DE3518917A1 (de) * 1985-05-25 1986-11-27 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Substituierte benzochinolizine, verfahren zur herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln
DE3529692A1 (de) * 1985-08-20 1987-02-26 Bayer Ag Verwendung von lactamamiden als leistungsfoerderer bei tieren
CA1292472C (en) * 1985-12-03 1991-11-26 Alfonsus Guilielmus Knaeps Derivatives of ¬¬4-¬4-(4-phenyl-1-piperazinyl)- phenoxymethyl|-1,3-dioxolan-2-yl|methyl|-1h-imidazoles and 1h-1,2,4-triazoles
SG47583A1 (en) * 1986-01-13 1998-04-17 American Cyanamid Co 4,5,6-Substituted-n- (substituted-phenyl) -2- pyrimidinamines
GB8602025D0 (en) 1986-01-28 1986-03-05 Reid M Orthopaedic trolley

Also Published As

Publication number Publication date
JP2545475B2 (ja) 1996-10-16
FI895956A0 (fi) 1989-12-13
NO177993C (no) 1996-01-03
PL162960B1 (pl) 1994-01-31
DE68906880D1 (de) 1993-07-08
LV10619B (en) 1995-08-20
US5223498A (en) 1993-06-29
MY105052A (en) 1994-07-30
RU1797610C (ru) 1993-02-23
UA27713C2 (uk) 2000-10-16
ATE90074T1 (de) 1993-06-15
NO895023L (no) 1990-08-17
HU211571A9 (en) 1995-12-28
UA19156A (uk) 1997-12-25
JPH02229148A (ja) 1990-09-11
DE68906880T2 (de) 1993-09-09
NO177993B (no) 1995-09-25
LT3960B (en) 1996-05-27
LTIP1646A (en) 1995-07-25
NO895023D0 (no) 1989-12-14
GEP19981040B (en) 1998-09-25
RU2052452C1 (ru) 1996-01-20
GB8903592D0 (en) 1989-04-05
EP0385038B1 (en) 1993-06-02
DK640889A (da) 1990-08-17
ES2055115T3 (es) 1994-08-16
YU248589A (en) 1992-02-20
CS277609B6 (en) 1993-03-17
DD294023A5 (de) 1991-09-19
LT3961B (en) 1996-05-27
DK640889D0 (da) 1989-12-18
CS743389A3 (en) 1992-03-18
YU48164B (sh) 1997-07-31
RO107945B1 (ro) 1994-01-31
LT3958B (en) 1996-05-27
LTIP1648A (en) 1995-07-25
RU1826969C (ru) 1993-07-07
LV10619A (lv) 1995-04-20
FI95565B (fi) 1995-11-15
PT92770A (pt) 1990-08-31
PL161961B1 (en) 1993-08-31
IL92963A (en) 1994-10-07
BG60557B1 (bg) 1995-08-28
EP0385038A1 (en) 1990-09-05
US5373008A (en) 1994-12-13
RO105807B1 (ro) 1992-12-30
LTIP1647A (en) 1995-08-25
PT92770B (pt) 1995-12-29
ZA899941B (en) 1991-02-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI95565C (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten amidiinien ja guanidiinien valmistamiseksi
EP3292113B1 (en) Piperidine derivatives as hdac1/2 inhibitors
US20060135561A1 (en) 4-Aminopiperidine derivatives
FI95566B (fi) Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten fenyyliguanidiinijohdannaisten valmistamiseksi
KR20010020732A (ko) 신규한 아미노트리아졸 화합물, 이것의 제조 방법 및이것을 함유하는 약제학적 조성물
EP0894084A1 (en) Cinnamic acid derivatives and their use as integrin antagonists
O'Brien et al. Inhibitors of acyl-CoA: cholesterol O-acyl transferase (ACAT) as hypocholesterolemic agents. 8. Incorporation of amide or amine functionalities into a series of disubstituted ureas and carbamates. Effects on ACAT inhibition in vitro and efficacy in vivo
CZ20032342A3 (cs) Inhibitory peptid-deformylázy
WO2011138265A2 (en) Indole and indazole derivatives as orexin receptor antagonists
CA2006577C (en) Hypoglycaemic phenylamidines and phenylguanidines
HU199409B (en) Process for producing n-(substituted phenyl)-benzoilamide derivatives and pharmaceutical compositions with antispasmodic effect and comprising the compounds
SI8912485A (sl) Nova hipoglikemična sredstva in postopek za njihovo pripravo
US20020165236A1 (en) Compounds for the treatment of protozoal diseases
HRP930669A2 (en) Transdermal terapheutic system with physostigmin as an active substance

Legal Events

Date Code Title Description
BB Publication of examined application
MM Patent lapsed

Owner name: THE BOOTS COMPANY PLC