RU1826969C - Способ получени амидинов или их фармацевтически приемлемых солей - Google Patents

Способ получени амидинов или их фармацевтически приемлемых солей

Info

Publication number
RU1826969C
RU1826969C SU894742813A SU4742813A RU1826969C RU 1826969 C RU1826969 C RU 1826969C SU 894742813 A SU894742813 A SU 894742813A SU 4742813 A SU4742813 A SU 4742813A RU 1826969 C RU1826969 C RU 1826969C
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
morpholinophenyl
mixture
formula
hours
guanidine
Prior art date
Application number
SU894742813A
Other languages
English (en)
Inventor
Гопалан Баласубраманьян
Original Assignee
Дзе Бутс Компани ПЛС
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Дзе Бутс Компани ПЛС filed Critical Дзе Бутс Компани ПЛС
Application granted granted Critical
Publication of RU1826969C publication Critical patent/RU1826969C/ru
Priority to LV931179A priority Critical patent/LV5497A3/xx

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C257/00—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines
    • C07C257/10—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C279/18—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/02—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D223/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D223/12—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D225/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than seven members having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D225/04—Heterocyclic compounds containing rings of more than seven members having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/44—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C07D233/50—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical with carbocyclic radicals directly attached to said nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Soy Sauces And Products Related Thereto (AREA)
  • Investigating Or Analysing Materials By Optical Means (AREA)
  • Thermotherapy And Cooling Therapy Devices (AREA)

Abstract

Использование: в качестве противодиа- бетических средств. Сущность изобретени : продукт общей формулы / NR1R2 N-C NR5R6 где NRiR2-MOp4 onMHO, пиперидино, пирро- лидинил, тиоморфолино, метилпиперази- нил,N.N-диметил-аминоили Ы-(метоксиэтил-М-метиламино, RS  вл етс  алкильной группой, содержащей 1-4 углеродных атомов, когда RS и Re  вл ютс  водородом , или R3  вл етс  группой NH2, когда NRsRe означает N.N-диметиламино, N.N-ди- этиламино, N-бутил-М-метиламино, N,N- бис-(метоксиэтил)-амино, морфолино. пирролидинил или пиперидино; R -aroM водорода , метил, этил, изобутил, метокси, ме- тилтио, метилтиометил, фтор или хлор Реагент I.соединение формулы .NPUR, R. где NRiR2 и (R имеют указанные значени  Реагент II: R CN, где Р  вл етс  группой RJ , когда RSH Re  вл ютс  водородом, или означает группы NRsfte. когда Ra означает NH2, при 90-170°С при необходимости в присутствии безводного хлорида алюмини , когда R означает Rs, или в присутствии м-крезо- ла, когда R означает NRsRe. 2 табл (Л С

Description

Изобретение касаетс  способа получени  новых терапевтических соединений, полезных в качестве противодиабетических средств, в частности, гипогликемических средств, способов получени  таких лечебных средств и фармацевтических композиций , содержащих их.
Предлагаетс  способ получени  соединений общей формулы I1
.NRiR
.R
NR5R6
и их фармацевтически приемлемых солей, где NRiR2 означает морфолино, пиперидино , пирролидинил, тиаморфолино, метилпи- перазинил, М,М-диметиламино или М-{метоксиэтил)4Ы-метиламино;
R3  вл етс  алкильной группой, содержащей 1-4 углеродных атомов, когда RS и Re  вл ютс  водородом, или RS  вл етс  группой NH2, когда NRsRe означает N М-ди- метиламино, N.N-диэтиламино, М-бутил-N- метиламино, Ы,М-бис-{метоксиэтил)амино, морфолино, пирролидилин или пиперидино;
со ю
ON Ю Os Ч)
00
R представл ет собой атом водорода, мегил, этил, изобутил, метокси, метилтио, метилтиометил, фтор или хлор.
Специфическими соединени ми формулы I  вл ютс :
N (2-морфолинофенил)-зцетамидин
(5-метил-2-морфолинофенил)-ацета- мидин
М-(2-морфолинофенил)-пропионамид
М-(2-морфолинофенил)-бутирамидин
Ы-(2-морфолинофенил)-изобутирамидин
М-(5-метилтио-2-морфолинофенил)-изо- бутирамидин
М-(5-фтор-2-морфолинофенил)-изобути- рамидин
Ы-(2-морфолинофенил)-валерэмидин
Ы-(2-морфолинофенил)-пиваламидин
2-{2-морфолинофенил)-гуанидин
1,1-диметил-2-(5-метил-2-морфолиноф енил)-гуанидин
1,1 -диметил-2-(6-метил-2-морфолиноф- енил)-гуанидин
1,1 -диметил-2-(4-хлор-2- морфолинофе - нил)-гуанидин
1,1 -диметил-2-(3-хлор-2-морфолинофе- нил)-гуанидин
1,1 диметил-2-{5-метокси-2-морфолино- фенил)-гуанидин
1,1-диметил-2-(5-метилтио-2-морфоли- нофенил)-гуанидин
1,1 -диметил-2-(4-метил-2-морфолиноф- енил)-гуанидин
1,1 -диметил-2-(5-этил-2-морфолинофе- нил)-гуанидин
1, 1-диметил-2-(5-метилтиометил-2-мор- фолинофенил)-гуанидин
1,1-диметил-2-(2-морфолинофенил)-гуа- нидин
1-(Н-бутил)-1-метил-2-(2-морфолинофе- нил)-гуанидин
1,1 -бис-(2-мето ксиэтил)2-(2-морфол и но- фенил)-гуанидин
№-(2-морфолинофнил)-морфолин-4-кар- боксамидин
1М-(2-морфолинофенил)-пирролидин-1- карбоксамидин
1,1 -диметил-2-(2-морфолинофенил)-гуа- нидин
1,1-диметил-2-(2-пиперидинофенил)-гу- анидин
1.1-диметил-2- 2-{1-пирролидинил)-фе- нил -гуанидин
1,1 -диметил-2-(2-тиаморфолинофенил)- гуанадин
1.1-диметил-2-(2-диметиламинофенил)- -гуанидин
1,1-диметил-2-{2.(2-метоксиэтил)-Ы- метиламино -фенил}-гуа нидин
1,1-диметил-2- 2-(4-метил-1 пиперази- нил)-фенил -гуанидин
М-(2-пиперидинофенил)-морфолик-4- карбоксимидик
М-(2-пиперидинофенил)-пиперидин-4- карбоксамидин
1,1-диметил-2-(5-метоксикарбонил-2морфолинофенил )-гуанидин и их фармацевтически приемлемые соли.
Соединени  формулы I могут существовать как соли с фармацевтически приемле0 мыми кислотами. Примеры таких солей включают гидрохлориды, гидробромиды, гидроиодиды, сульфаты, нитраты, мзлеаты, ацетаты, цитраты, фумараты, тартраты, сук- цинэты, бензоаты, памоаты и соли с кислы5 ми аминокислотами, такими как глутаминова  кислота. Соединени  формулы I и их соли могут существовать в форме сольватов (например, гидратов).
Некоторые соединени  формулы I со0 держат один или более асимметрических углеродных атомов и существуют в различных оптических активных формах. Если соединени  формулы I содержат один хиральный центр, то соединени  существуют в двух
5 энантиомерных формах, изобретение включают обе энантиомерные формы и их смеси. Если соединени  формулы I содержат более одного хирального центра, то могут существовать в диастереоизомерных формах. Изо0 бретение включает каждую из этих диастереоизомерных форм и их смеси.
Изобретение включает также фармацевтические композиции, содержащие терапевтически эффективное количество
5 соединени  формулы I вместе с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем .
При терапевтическом использовании активное соединение может быть введено
0 перорально, ректально. парентерально или локально, предпочтительно перорально. Таким образом, терапевтические композиции согласно изобретению могут иметь форму любой из известных фармацевтических ком5 позиций дл  перорального. ректального, парентерального или локального введени . Фармацевтически приемлемые носители, пригодные дл  использовани  в таких композици х , хорошо известны в данной обла0 сти. Композиции согласно изобретению могут содержать 0,1-90 мае. % активного соединени . Композиции согласно изобретению обычно получают в форме дозированных единиц.
5 В качестве композиций дл  перорального введени  используют предпочтительные композиции согласно изобретению в виде известных фармацевтических форм дл  такого введени , например таблетки, капсулы, сиропы и водные или масл ные суспензии.
Средой дл  лекарства, используемой дл  получени  указанных композиций,  вл ютс  хорошо известные в фармакологии индифферентные составные части лекарства. Таблетки могут быть получены путем смешени  активного соединени  с инертным разбавителем , таким как фосфат кальци , в присутствии дезинтегрирующих агентов, например кукурузного крахмала, и смазывающих средств, напримерстеарата магни , и таблетировани  смеси известными методами . Таблетки могут быть сформованы способом , известным специалистам в данной области, чтобы получить длительное освобождение соединений согласно изобретению , Такие таблетки, если необходимо, могут иметь энтеросолюбильное покрытие, нанесенное известными способами, например с использованием фталата ацетата целлюлозы . Аналогично капсулы, например жесткие или м гкие желатиновые капсулы, содержащие активное соединение с добавленными наполнител ми или без таковых, могут быть получены традиционными средствами , могут быть снабжены раствор ющимс  в кишечнике покрытием известными методами. Таблетки и капсулы могут традиционно содержать кажда  по 50г500 мг активного соединени .
Другие композиции дл  перорального введени  включают, например, водные растворы , содержащие активное соединение, водные суспензии, содержащие активное соединение в водной среде в присутствии нетоксичного суспендирующего средства, такого как натрийкарбоксиметилцеллюло- за, и масл ные суспензии, содержащие сое- динение согласно изобретению в подход щем растительном масле, например в арахисовом масле.
Некоторые композиции могут быть пригодны дл  использовани  соединений согласно изобретению в форме частиц очень малого размера, например, получаемых жидким помолом.
В композици х согласно изобретению активное соединение может сочетатьс  с другими совместимыми фармакологически активными ингредиентами.
Фармацевтические композиции, содержащие терапевтически эффективное количество соединени  формулы I, могут быть использованы дл  лечени  гипергликемии человека. При таком лечении количество соединений формулы , вводимое вдень, находитс  в пределах 50-3000 мг. Предпочтительным путем введени   вл етс  введение через рот.
Гипогликемическую активность соединений формулы . которые представлены в
следующих примерах, подтверждали следующим тестом. Крыс, весивших 150-200 г, фиксировали на 18ч, затем подкожно инье- цировали глюкозу (800 мг/4 мл/кг) с после- 5 дующим пероральным введением дозы соединени , подлежащего испытани м (х мг в 4 или 5 мл 2%-ного агара/кг). Через и 2 и 4 ч отбирали кровь из глазницы и глюкозу плазмы оценивали на анализаторе глюкозы 0 Бекмана с использованием специфического метода окислени  глюкозы. Затем рассчитывали процентное снижение содержани  глюкозы в плазме в сравнении с контрольным животными, которые не получали испы- 5 тываемого соединени , но получали только 2 %-ный гомогенат агара. Соединени  считались обладающими гипогликемической активностью в этом тесте, если она показывала 15%-ное или более снижение 0 глюкозы плазмы при любых значени х х до 200 как на втором, так и на четвертом часах.
По результатам, полученным при любом значении х в описанных выше тестах, оценивали гипогликемичекую активность каж- 5 дого соединени , классифицировали по следующей шкале. Если дл  конкретного значени  х имелось более одной серии результатов , то использовали среднее значение % снижени  дл  классификации 0 активности соединений.
А - более чем 25%-ное снижение через 2 и 4 ч после введени  соединени .
В - более чем 25%-ное снижение через 2 ч, но меньше чем 25%-ное снижение через 5 4ч.
С - снижение в пределах 15-25% через 2 ч, но более чем 25%-ное снижение через 4 ч.
Д - снижение в пределах 15-25% как 0 через 2 ч, так и через 4 ч.
Е - снижение в пределах 15-25% через 2ч, номеньшечем 15%-ное снижение через 4ч.
F.- менее чем 15%-ное снижение через 5 2 ч, но более чем 15%-ное снижение через 4 ч.
Активности соединений, описанных в приведенных ниже примерах, представлены в табл.1.
0 Изобретение иллюстрируетс  следующими примерами. Конечный продукт каждого примера будет характеризоватьс  элементным анализом.
Пример 1. Смесь 4-{2-аминофенил)- 5 морфолина (5,34 г), ацетонитрила (4,52 мл) и безводного хлористого алюмини  (12 г) нагревали при 160-170°С в течение 4 ч и получали Ы-(2-морфолинофенил)-ацетамидин (т.пл. 140-141°С), который перекристалли- зовывали из гексана.
Пример 2. Смесь 4-(2-амино-4-метил- фенил)-морфолина {5,76 г), ацетонитрила (3,5 г) и безводного хлорида алюмини  (12 г) нагревали при 160-.170°С 5 ч и получали М-(5-метил-2-морфолинофенил}-ацетамид- ин(т.пл. 12°С), который перекристаллизовы- вали из гексана.
Пример 3. Смесь 4-(2-амйнофенил}- морфолина (5,34 г), пропионитрила (4,7 г) и безводного хлористого алюмини  (12 г) нагревали при 160-170°С 6 ч и получали N-(2- морфолинофенил)-пропионамидин (т.пл. 114°С), который перекристаллизовывали из гексана.
Пример 4. Смесь гидрохлорида 4-{2- аминофенил}-морфолина (7,5 г) и н-бутиро- нитрила (20 мл) нагревали при 170°С в герметичном сосуде высокого давлени  из нержавеющей стали в течение 60 ч. Избыток н-бутиронитрила удал ли, остаток раствор ли в воде, подщелачивали 10%-ным раствором гидроокиси натри  до рН 12 и экстрагировали дихлорметаном. Экстракт промывали водой, затем рассолом, сушили и растворитель удал ли. Остаток очищали хроматографией на колонке с нейтральным глиноземом. Элюированием смесью дих- лорметан-гексан в отношении 1:1 удал ли непрореагировавший исходный материал и затем элюированием смесью метанол-дих- лорметан в отношении 1:99 получали твердое вещество, которое раствор ли в метаноле (10 мл) и обрабатывали фумаровой кислотой (0,4 г) и получали М-(2-морфолино- фенил)-бутирамидин, монофумарат (т.пл, 168-170°С), который перекристаллизовывали из смеси метанол- эфир в отношении 1:2.
Пример 5. Измельченный в порошок безводный хлористый алюминий (12 г) по част м добавл ли к перемешиваемому шламу 4-(2-аминофенил)-морфолина (5,34 г) и н- бутиронитрила (6 г) при 50-40°С. Затем смесь нагревали при 160-170°С 6 ч охлаждали и затем вываривали с 40%-ным водным раствором гидроокиси натри . Раствор экстрагировали эфиром, экстракт промывали водой и рассолом и сушили. После удалени  растворител  получали остаток, который кристаллизовали из смеси этилацетат - гек- сан в отношении 1:1 и получали М-(2-морфо- линофени )-бутирамидин (т.пл. 131°С), который вращали в его монофумаровую соль (т.пл. 173°С), перекристаллизованную из пропан-2-ола.
Пример 6. Смесь 4-(2-аминофенил)- морфолина гидрохлорида (10 г) и иэобутиро- нитрила (60 мл) нагревали при 165°С в течение 26 ч в герметичном сосуде высокого давлени  из нержавеющей стали и получали М-(2-морфолинофенил)-изобутирамидин
(т.пл. 140-141°С), который перекристаллизовывали из гексана.
Пример 7. Смесь 4-(2-аминофенил)- морфолина (5.34 г), изобутиронитрила(6 г) и
безводного хлорида алюмини  (12 г) нагревали при 160-170°С 6 ч и получали М-(2-мор- фолинофенил)-изобутирамидин (т.пл. 138°С), который перекристаллизовывали из смеси этилацетат - гексан в отношении 1:1.
Примерб. Смесь 5-метилтио-2-мор- фолиноанилина (1,8 г), изобутиронитрила (1,66 г) и безводного хлористого алюмини  (3,2 г) нагревали при 140°С 2 ч и получали М-(5-метилтио-2-морфолинофенил)-изобутирамидин (т.пл. 155°С), который перекристаллизовывали из гексана.
Пример 9. Смесь 5-фтор-2-морфоли- ноанилина (1,96 г), изобутиронитрила (2 г) и безводного хлористого алюмини  нагревали при 150°С 4 ч и получали М-(5-фтор-2-мор- фолинофенил)-изобутирамидин (т.пл. 142°С), который был перекристаллизован из гексана и обращен в его фумаратную соль (т.пл. 172°С), котора  была перекристаллизована из смеси метанол-эфир в отношении 1:1.
Пример 10. Смесь гидрохлорида 4-(2-аминофенил)-морфолина (6,5 г) и вале- ронитрила (35 мл) нагревали при 160-165°С
в атмосфере азота в течение 25 ч и затем охлаждали. Смесь обрабатывали водной гидроокисью натри  и подщелочную смесь экстрагировали дихлорметаном. Растворитель удал ли выпариванием и остаток отгон ли при давлении 50 мм рт.ст. дл  удалени  половины непрореагировавшего валеро- нитрила. Твердое вещество, выделившеес  при охлаждении, отдел ли фильтрацией, промывали гексаном (50 мл) и перекристаллизовывали из гексана и получали М-(2-мор- фолинофенил)-валерамидин (т.пл. 135-136°С).
Пример 11. Смесь 4-{2-аминофенил)- морфолина (3,56 г), пивалонитрила (5 г) и
безводного хлорида алюмини  (8 г) нагревали при 160-170°С в течение 6 ч и получали М-(2-морфолинофенил)-пиваламидин (т.пл. 126°С), который был перекристаллизован из гексана и обращен в его монофумаратную
соль (т.пл. 211°С), перекристаллизованную из метанола.
Примеры 12-35. Взаимодействием соединени  формулы
55
-NR.R
МН2
в форме его хлористоводородной соли (К jj aMMoe) с соединением формулы NCNRsRe (L граммов) в м-крезоле (М мл) проводили нагреванием при 90-95°С в течение N часов с получением соединений, идентифицированных в табл. 1.2.
Пример 36. Смесь гидрохлоридэ 4-(2-аминофенил)-морфолина (2,1 г) и N.N- диметилцианамида (7 мл) нагревали в атмосфере азота при 165-170°С в течение 12 ч. Реакционную смесь охлаждали до 10°С, выпавший осадок собирали фильтрацией, промывали эфиром и перемешивали с 40%- ным водным раствором гидроокиси натри . Полученную смесь экстрагировали дихлор- метаном, экстракт промывали рассолом и сушили. После удалени  растворител  получали остаток, который перекристал- лизовывали из гексана и получали 1,2-диметил- 2-(2-морфолинофенил)-гуанидин (т.пл, 144-145°С).
Пример 37. Смесь 4-(2-амино-2-ме- токсикарбонилфенил)-морфолина (2,7 г), N.N-диметилцианамида {1 г) и м-крезола (15 мл) нагревали при 90-95°С в течение 10ч. Добавл ли лед и реакционную смесь подкисл ли добавлением 2 н. хлористоводородной кислоты и полученную смесь экстрагировали эфиром. Водный слой охлаждали , подщелачивали до рН 8 добавлением твердого бикарбоната натри  и затем экстрагировали дихлорметаном. Экстракт сушили, растворитель удал ли и получали масл ный остаток, который очищали хроматографией на колонке нейтрального глинозема ,элюированнойсмесью метанол-дихлорметан в отношении 1:99 и получали 1, 1-диметил-2-(5-метоксикарбо- нил-2-морфолинофенил)-гуанидин (т.пл. 152-154°С).
Пример 38. Смесь гидрохлорида 5-изобутил-2-морфолиноанилина (4,1 г), М,М-диметилцианамида (t,77 г) и м-крезола (15 мл) нагревали при 90-95°С б ч и получали остаток, который экстрагировали гор чим гексаном, обесцвечивали древесным углем и очищали хроматографией на колонке глинозема , элюируемой смесью метанол - дих- лорметан в отношении 2:98. Полученный продукт кристаллизовали из смеси этилаце- тат - гексан в отношении 1:3. Начальный осадок удал ли фильтрацией и фильтрат выпаривали из смеси этилацетат - гексан в отношении 1:3 и получали 1,2-диметил-2-(5- изобутил-2-морфолинофенил)-гуанидин.
Пример 39. Смесь гидрохлорида 2-морфолиноанилина (19,2 г), метакрезола (80 мл) и диметилцианамида (9,45 г) нагревали при 100°С 5 ч. охлаждали и добавл ли к смеси 40%-ного водного раствора гидроокиси натри  (300 мл) и льда (300 г). Добавл ли воду (300 мл) и полученное твердое
вещество выдел ли фильтрацией, промывали водой и раствор ли в дихлорметане. Раствор сушили, растворитель удал ли и получали остаток, который перекристалли- 5 завывали из гексана и получали 1,1-диме- тил-2-(2-морфолинофенил)-гуанидин (т.пл. 142-143°С).
Пример 40. К размещенному раствору М-этил-М-(2-метоксиэтил)-амина (10,3 г) в
O безводном бензоле (80 мл), охлажденном до 5°С в лед ной бане, в течение 10 мин добавл ли раствор бромистого циана (5,3 г) в безводном бензоле (20 мл) и температуру реакционной смеси доводили до комнатной. После этого реакционную смесь размешивали в течение ночи. Затем растворитель удал ли при пониженном давлении, а остаток неоднократно экстрагировали безводным эфиром (4x25 мл). Органические экстракты осушали сульфатом натри , фильтровали , растворитель удал ли, в результате получали М-этил-М-(2-метоксиэтил)-цианамид в виде бледно-желтого масл нистого продукта (6,3 г).
Смесь М-(2-аминофенил)-морфолина гидрохлорида (2 г). М-этил- М-(2-метоксиэ- тил)-цианамида (2,6 г) и м-крезола (15 мл) нагревали при 90-95°С в течение 8 ч. Затем добавл ли М-этил-М-(2-метоксиэтил)-циана- мид (2,5 г) и продолжали нагревать еще в течение 20 ч. После удалени  растворител  получали желтоватое масл нистое вещество , которое очищали с помощью колоночной хроматографии на нейтральной окиси алюми5 ни  (80 г), элюиру  сначала дихлорметаном, а затем 1%-ным метаноломдихлорметаном, в результате чего получали бесцветное масл нистое вещество (1 г), которое затем подвергали реакции взаимодействи  с фумаровой

Claims (1)

  1. 0 кислотой (0,38 г) в метаноле (10 мл) и получали М-этил-Ы-(2-метоксиэтил г-М -{2-(4-морфо- лино)-фенил -гуанидина монофумарат в виде бесцветного твердого вещества (0,8 г. т.пл. 170-171 °С), которое перекристаллизо- вывали из смеси метанола и эфира (1:2). Формула изобретени  Способ получени  амидинов общей формулы
    g fNR1R2
    R7-%3JL. „/NH7
    5
    0
    5
    0
    5
    0
    SNR5R6
    где 1Рг-морфолино, пиперидине, пирро- лидинил. тиоморфолино, метилпиперазинил. N.N-диметиламино или М-(метоксиэтил)-М- метиламино;
    Рз-алкильна  группа, содержаща  1-4 атомов углерода, когда RS и Re - водород, или Рз - группа МНа, когда NR5R6 - N.N-диметиламине; N.N-диэтиламино, М-бутил-N- метиламино; N,N -бис-(метоксиэтил)амино, морфолино, гшрролидинил или пиперидине; R - водород, метил, этил, изобутил, ме- токси, мегилтио, метилтиометил, фтор или хлор, или их фармацевтически приемлемых солей, отличающийс  тем, что нагревают соединение формулы
    .NR,R, R. ri
    где NRiR2 и R имеют указанные значени , с соединением формулы
    R CN,
    где RI - группа Рз.когда RS и Re - водород, или группа NRsRe, когда Яз - NH2, при температуре 90-170°С, при необходимости в присутствии безводного хлорида алюмини , когда R1 - Нз, или в присутствии m-крезола, когда R1 - NRsRe.
    Таблица 1
SU894742813A 1989-02-16 1989-12-29 Способ получени амидинов или их фармацевтически приемлемых солей RU1826969C (ru)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
LV931179A LV5497A3 (lv) 1989-02-16 1993-11-03 Amidinu vai to farmaceitiski pienemamu salu iegusanas panemiens

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB898903592A GB8903592D0 (en) 1989-02-16 1989-02-16 Therapeutic agents

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU925011043A Division RU2052452C1 (ru) 1989-02-16 1992-02-27 Амидиновые производные бензола и их фармацевтически приемлемые соли

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU1826969C true RU1826969C (ru) 1993-07-07

Family

ID=10651840

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU894742813A RU1826969C (ru) 1989-02-16 1989-12-29 Способ получени амидинов или их фармацевтически приемлемых солей
SU904831862A RU1797610C (ru) 1989-02-16 1990-12-03 Способ получени (2-морфолинофенил)гуанидинов или их фармацевтически приемлемых солей
SU925011043A RU2052452C1 (ru) 1989-02-16 1992-02-27 Амидиновые производные бензола и их фармацевтически приемлемые соли

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU904831862A RU1797610C (ru) 1989-02-16 1990-12-03 Способ получени (2-морфолинофенил)гуанидинов или их фармацевтически приемлемых солей
SU925011043A RU2052452C1 (ru) 1989-02-16 1992-02-27 Амидиновые производные бензола и их фармацевтически приемлемые соли

Country Status (26)

Country Link
US (2) US5223498A (ru)
EP (1) EP0385038B1 (ru)
JP (1) JP2545475B2 (ru)
AT (1) ATE90074T1 (ru)
BG (1) BG60557B1 (ru)
CS (1) CS277609B6 (ru)
DD (1) DD294023A5 (ru)
DE (1) DE68906880T2 (ru)
DK (1) DK640889A (ru)
ES (1) ES2055115T3 (ru)
FI (1) FI95565C (ru)
GB (1) GB8903592D0 (ru)
GE (1) GEP19981040B (ru)
HU (1) HU211571A9 (ru)
IL (1) IL92963A (ru)
LT (3) LT3960B (ru)
LV (1) LV10619B (ru)
MY (1) MY105052A (ru)
NO (1) NO177993C (ru)
PL (2) PL162960B1 (ru)
PT (1) PT92770B (ru)
RO (2) RO105807B1 (ru)
RU (3) RU1826969C (ru)
UA (2) UA19156A (ru)
YU (1) YU48164B (ru)
ZA (1) ZA899941B (ru)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3766696D1 (de) * 1986-12-27 1991-01-24 Konishiroku Photo Ind Lichtempfindliches photographisches silberhalogenidmaterial.
IN172842B (ru) * 1990-05-17 1993-12-11 Boots Pharmaceuticals Limited
GB9418912D0 (en) * 1994-09-20 1994-11-09 Fisons Corp Pharmaceutically active compounds
WO1996017612A1 (en) * 1994-12-08 1996-06-13 Knoll Aktiengesellschaft Use of substituted phenylamidine and phenylguanidine compounds for the treatment of cerebral and cardiac ischaemia, convulsion and sickle cell anaemia
TW397812B (en) * 1995-02-11 2000-07-11 Astra Ab Bicyclic isothiourea derivatives useful in therapy
WO1997046515A1 (fr) * 1996-06-04 1997-12-11 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Benzenes substitues ne presentant pas d'effets inhibiteurs
US6756389B2 (en) * 1996-08-09 2004-06-29 Cambridge Neuroscience, Inc. Pharmaceutically active compounds and methods of use
US6187203B1 (en) * 1998-12-01 2001-02-13 Academia Sinica Sample purification apparatus and method
EP1243580A4 (en) * 1999-12-28 2003-04-23 Nissan Chemical Ind Ltd HETEROCYCLIC IMINO COMPOUNDS, FUNGICIDES AND INSECTICIDES FOR USE IN AGRICULTURE AND GARDENING
AU8852901A (en) * 2000-09-07 2002-03-22 Bayer Corporation Cyclic and acyclic amidines and pharmaceutical compositions containing them for use as progesterone receptor binding agents
PE20070182A1 (es) * 2005-07-29 2007-03-06 Wyeth Corp Derivados cianopirrol-fenil amida como moduladores del receptor de progesterona
PE20070404A1 (es) * 2005-07-29 2007-05-10 Wyeth Corp Compuestos derivados de cianopirrol-sulfonamida como moduladores del receptor de progesterona
PE20070341A1 (es) * 2005-07-29 2007-04-13 Wyeth Corp Derivados de pirrol como moduladores del receptor de progesterona

Family Cites Families (86)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US77978A (en) 1868-05-19 Improvement in low-water indicators
CA372219A (en) 1938-03-01 Kienzle Fritz Perforating device
DD81857A (ru) *
US672015A (en) 1900-10-05 1901-04-16 Alfred Schlatter Automatic switch for groups of transformers.
GB861527A (en) * 1958-05-16 1961-02-22 Ici Ltd New salts of penicillins
US3622596A (en) * 1960-10-14 1971-11-23 A Wander Sa Dr Carbanilide compounds
CH459172A (de) * 1961-09-11 1968-07-15 Wander Ag Dr A Verfahren zur Herstellung mehrbasischer Verbindungen
US3867448A (en) * 1962-03-08 1975-02-18 Ciba Geigy Ag Trifluoromethylphenyl-formamadines and acetamidines
BE639393A (ru) * 1962-10-30
US3320229A (en) * 1963-08-26 1967-05-16 Stauffer Chemical Co Complexes of guanidines with completely halogenated acetones
US3479437A (en) * 1963-08-26 1969-11-18 Stauffer Chemical Co Guanidine complexes as fungicides
US3636219A (en) * 1964-03-02 1972-01-18 Du Pont Anticholinergic compositions containing certain thiazolines or imidazolines
US3399211A (en) * 1964-03-10 1968-08-27 Merck & Co Inc Production of 2-aryl-4(5)-nitroimidazoles
US3479401A (en) * 1966-06-28 1969-11-18 Merck & Co Inc Guanidinoaryl and guanidinomethylaryl compounds
DE1670274A1 (de) * 1966-10-31 1970-07-16 Boehringer Sohn Ingelheim Neues Verfahren zur Herstellung von 2-Arylamino-1,3-diazacycloalkenen-(2)
IL30281A (en) * 1967-07-11 1971-12-29 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Amidine history and process for their preparation
US3903302A (en) * 1970-06-13 1975-09-02 Bayer Ag Aminophenylamidines as anthelmintic agents
US3919315A (en) * 1970-06-13 1975-11-11 Bayer Ag New aminophenylamidines, their production and their medicinal use
US4013676A (en) * 1970-06-13 1977-03-22 Bayer Aktiengesellschaft Aminophenylamidines, their production and their pharmaceutical use
US3911014A (en) * 1970-06-13 1975-10-07 Bayer Ag Aminophenylamidines, their production and their medicinal use
DE2029298C3 (de) * 1970-06-13 1980-04-17 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Aminophenylamidine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
US3923888A (en) * 1970-06-13 1975-12-02 Bayer Ag Aminophenylamidines, their production and their medicinal use
DE2029297A1 (de) * 1970-06-13 1971-12-30 Farbenfabriken Bayer Ag, 5090 Leverkusen Neue Aminophenyl-cycloamidine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
US3911013A (en) * 1970-06-13 1975-10-07 Bayer Ag New aminophenylamidines, their production and their medicinal use
US3911010A (en) * 1970-06-13 1975-10-07 Bayer Ag Aminophenylamidines, their production and their pharmaceutical use
US3925471A (en) * 1970-06-13 1975-12-09 Bayer Ag Aminophenylamidines their production and their medicinal use
DE2029299C3 (de) * 1970-06-13 1980-08-21 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Neue Aminophenylamidine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
US3925470A (en) * 1970-06-13 1975-12-09 Bayer Ag Aminophenylamidines, their production and their medicinal use
US3996247A (en) * 1970-06-13 1976-12-07 Bayer Aktiengesellschaft Substituted 4-aminophenylamidines
US4018814A (en) * 1970-06-13 1977-04-19 Bayer Aktiengesellschaft Aromatic amides and carbomates of phenylamidines
FR2098352A7 (en) * 1970-07-13 1972-03-10 Fahlberg List Veb Hydroxyguanidines - with selective herbicidal activity
GB1311913A (en) * 1970-09-05 1973-03-28 Fahlberg List Veb Herbicidal hydroxyguanidines
US3897474A (en) * 1972-10-12 1975-07-29 Ciba Geigy Corp Thiol and dithiol carbamate acid ester derivatives of phenyl formamidine
US3965176A (en) * 1973-06-20 1976-06-22 Schering Corporation Novel substituted amidines
IL44905A (en) * 1973-06-25 1977-03-31 Ciba Geigy Ag N-alkyl-n-(n-alkylformimidoyl)-n'-phenylformamidine derivatives their preparation and use in pest control
SE7411169L (sv) * 1974-09-04 1976-03-05 Wander Ag Dr A Forfarande for framstellning av nya organiska foreningar
JPS51118832A (en) * 1975-04-09 1976-10-19 Sumitomo Chem Co Ltd A non-medical antibacterial, 3-pyridyl substituted guanidine
US4211867A (en) * 1976-03-19 1980-07-08 Mcneil Laboratories, Incorporated Nitrogen heterocyclic carboximidamide compounds
DE2626128A1 (de) * 1976-06-11 1977-12-22 Beiersdorf Ag N-substituierte benzimidazolin-2-one und verfahren zu deren herstellung
US4414211A (en) * 1978-09-18 1983-11-08 Mcneilab, Inc. Heterocyclic derivatives of guanidine
US4182865A (en) * 1978-09-18 1980-01-08 Mcneil Laboratories, Inc. Diaza-cyclic derivatives of guanidine
DE2848786C3 (de) * 1978-11-10 1981-05-21 Ibm Deutschland Gmbh, 7000 Stuttgart Schaltungsanordnung für die Synchronisierung der Auftrittszeitpunkte von Druckhammeraufschlag mit dem Eintreffen der Drucktype an der Druckstelle
AU5263779A (en) * 1978-11-29 1980-05-29 Beecham Group Limited Derivatives of thiazolidin-2-ylidene and oxazolidin-2-ylidene with hypoglycaemic acitivity
US4247705A (en) * 1979-02-06 1981-01-27 A. H. Robins Company, Inc. 4-Substituted 2-iminoimidazolidine compounds
ZA801680B (en) * 1979-04-03 1981-03-25 Fujisawa Pharmaceutical Co 2-imidazoline derivatives,process for the preparation thereof and the pharmaceutical composition of the same
ZA802161B (en) * 1979-04-11 1981-04-29 Ciba Geigy Ag Guanidines,processes for producing them,and pharmaceutical preparations containing sucn compounds
IN150250B (ru) * 1979-04-16 1982-08-28 Ciba Geigy India Ltd
DE3066911D1 (en) * 1979-04-21 1984-04-19 Beecham Group Plc Dihydropyridine derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
JPS55160764A (en) * 1979-05-29 1980-12-13 Ciba Geigy Ag Guanidine* its manufacture and pharmaceutic medicine containing same
US4342764A (en) * 1979-05-29 1982-08-03 Ciba-Geigy Corporation Guanidine compounds, pharmaceutical compositions and use
DD144919A1 (de) * 1979-07-20 1980-11-12 Rainer Beckert Verfahren zur herstellung von 2,5-diaryl-3,4-diarylimino-1,2,5-thiadiazolidin-s-oxiden
JPS5618969A (en) * 1979-07-24 1981-02-23 Toyama Chem Co Ltd Novel 1-(4-aminobenzyl)-2,3-dioxopiperazine derivative, its acid addition salt, and their preparation
US4340609A (en) * 1980-01-02 1982-07-20 William H. Rorer, Inc. Amidinourea derivative veterinary compositions for suppression of parasitemia
US4287201A (en) * 1980-03-03 1981-09-01 Merck & Co., Inc. Anovulatory method and chicken feed compositions
US4281004A (en) * 1980-03-31 1981-07-28 Pfizer Inc. Phenylguanidine therapeutic agents
EP0043659B1 (en) * 1980-07-09 1985-02-06 Beecham Group Plc Clonidine derivatives useful in the treatment of diarrhoea
US4348406A (en) * 1980-10-20 1982-09-07 Schering Corporation Novel guanidine derivatives
DE3100575A1 (de) * 1981-01-10 1982-09-02 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach "neue benzoesaeuren, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel"
US4735959A (en) * 1981-01-10 1988-04-05 Dr. Karl Thomae Gmbh Carboxylic acid amides and pharmaceutical compositions containing them
DE3225188A1 (de) * 1982-07-06 1984-01-12 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Neue phenylessigsaeurederivate, ihre herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
EP0070084A3 (en) * 1981-04-24 1983-02-16 Beecham Group Plc Imidazoline derivatives
US4461904A (en) * 1981-11-20 1984-07-24 Alcon Laboratories, Inc. 2-(Trisubstituted phenylimino)-imidazolines
DE3375783D1 (en) * 1982-07-06 1988-04-07 Thomae Gmbh Dr K Phenyl-acetic-acid derivatives, their preparation and pharmaceutical compostions containing them
US4533739A (en) * 1982-10-12 1985-08-06 G. D. Searle & Co. 2-[(Aminophenyl and amidophenyl)amino]-1-azacycloalkanes having antidiarrheal activity
AU562833B2 (en) * 1983-01-13 1987-06-18 Rhone-Poulenc Sante Ortho-fused pyrrole derivatives
FR2539417A1 (fr) * 1983-01-13 1984-07-20 Rhone Poulenc Sante Nouveaux pyrrolo-1, 2 heterocycles, leur preparation et les medicaments qui les contiennent
SU1114674A1 (ru) * 1983-02-08 1984-09-23 Предприятие П/Я Р-6913 Способ получени гидрохлоридов производных @ , @ -дифенил бензамидина
GB8304593D0 (en) * 1983-02-18 1983-03-23 Beecham Group Plc Amidines
US4861879A (en) * 1983-02-28 1989-08-29 Janssen Pharmaceutica N.V. [[4-[4-Phenyl-1-piperazinyl)phenoxymethyl]-1-3-dioxolan-2-yl]-methyl]-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles
US4735942A (en) * 1984-01-09 1988-04-05 Janssen Pharmaceutica, N.V. [[4-[4-(4-phenyl-1-piperazinyl)phenoxymethyl]-1,3-dioxolan-2-yl]-methyl]-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles having antimicrobial properties
US4619931A (en) * 1983-02-28 1986-10-28 Janssen Pharmaceutica, N.V. [[4-[4-(4-phenyl-1-piperazinyl)phenoxymethyl]-1,3-dioxolan-2-yl]methyl]-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles
FR2549049B1 (fr) * 1983-07-13 1986-06-20 Chauvin Blache Lab Nouvelles amidines, leur procede de preparation et leur application therapeutique
US4723029A (en) * 1983-09-23 1988-02-02 Schering Corporation Organic acid-substituted guanidine anthelmintics
US4701447A (en) * 1983-09-23 1987-10-20 Schering Corporation N-((2-nitro)phenyl)-N' (organic acid) guanidine anthelmintics
JPS60100559A (ja) * 1983-11-05 1985-06-04 Morishita Seiyaku Kk ２−アニリノ−１，６−ジヒドロ−６−オキソ−５−ピリミジンカルボン酸誘導体，その製法及び該化合物を含有する抗アレルギ−剤
US4579951A (en) * 1984-03-19 1986-04-01 G. D. Searle & Co. Substituted (azacycloalk-2-yl)iminophenols and esters thereof
US4560690A (en) * 1984-04-30 1985-12-24 Pfizer Inc. 2-(N-substituted guanidino)-4-hetero-arylthiazole antiulcer agents
EP0164204A1 (en) * 1984-05-12 1985-12-11 FISONS plc Novel pharmaceutically useful pyrimidines
HU192986B (en) * 1984-05-23 1987-08-28 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Process for production of imidasodiline derivatives
US4693850A (en) * 1985-03-15 1987-09-15 Mcneilab, Inc. Methane sulfonic acid derivatives
US4656270A (en) * 1985-03-15 1987-04-07 Mcneilab, Inc. Process for producing guanidines such as linogliride
DE3518917A1 (de) * 1985-05-25 1986-11-27 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Substituierte benzochinolizine, verfahren zur herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln
DE3529692A1 (de) * 1985-08-20 1987-02-26 Bayer Ag Verwendung von lactamamiden als leistungsfoerderer bei tieren
CA1292472C (en) * 1985-12-03 1991-11-26 Alfonsus Guilielmus Knaeps Derivatives of ¬¬4-¬4-(4-phenyl-1-piperazinyl)- phenoxymethyl|-1,3-dioxolan-2-yl|methyl|-1h-imidazoles and 1h-1,2,4-triazoles
ES2087056T3 (es) * 1986-01-13 1996-07-16 American Cyanamid Co 2-pirimidinaminas sustituidas en las posiciones 4, 5 y 6.
GB8602025D0 (en) 1986-01-28 1986-03-05 Reid M Orthopaedic trolley

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Вейнганд-Хилыетаг. Методы эксперимента в органической химии. М.: Хими , 1968, с. 375. *

Also Published As

Publication number Publication date
RO105807B1 (ro) 1992-12-30
LTIP1647A (en) 1995-08-25
PT92770B (pt) 1995-12-29
RO107945B1 (ro) 1994-01-31
UA27713C2 (uk) 2000-10-16
YU48164B (sh) 1997-07-31
CS277609B6 (en) 1993-03-17
JP2545475B2 (ja) 1996-10-16
LT3958B (en) 1996-05-27
LV10619B (en) 1995-08-20
ATE90074T1 (de) 1993-06-15
NO177993C (no) 1996-01-03
DE68906880T2 (de) 1993-09-09
PL161961B1 (en) 1993-08-31
DD294023A5 (de) 1991-09-19
NO895023D0 (no) 1989-12-14
IL92963A (en) 1994-10-07
DK640889D0 (da) 1989-12-18
ZA899941B (en) 1991-02-27
UA19156A (ru) 1997-12-25
ES2055115T3 (es) 1994-08-16
NO177993B (no) 1995-09-25
FI895956A0 (fi) 1989-12-13
GB8903592D0 (en) 1989-04-05
HU211571A9 (en) 1995-12-28
DK640889A (da) 1990-08-17
LT3960B (en) 1996-05-27
LTIP1646A (en) 1995-07-25
BG60557B1 (bg) 1995-08-28
LV10619A (lv) 1995-04-20
EP0385038B1 (en) 1993-06-02
YU248589A (en) 1992-02-20
PT92770A (pt) 1990-08-31
US5223498A (en) 1993-06-29
RU2052452C1 (ru) 1996-01-20
EP0385038A1 (en) 1990-09-05
NO895023L (no) 1990-08-17
FI95565C (fi) 1996-02-26
DE68906880D1 (de) 1993-07-08
US5373008A (en) 1994-12-13
PL162960B1 (pl) 1994-01-31
LT3961B (en) 1996-05-27
JPH02229148A (ja) 1990-09-11
MY105052A (en) 1994-07-30
GEP19981040B (en) 1998-09-25
FI95565B (fi) 1995-11-15
CS743389A3 (en) 1992-03-18
LTIP1648A (en) 1995-07-25
RU1797610C (ru) 1993-02-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU1826969C (ru) Способ получени амидинов или их фармацевтически приемлемых солей
FI88289C (fi) Analogifoerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara fenoxiaettiksyraderivat
RU2602814C2 (ru) Лизинспецифические ингибиторы деметилазы-1 и их применение
EP0536151B1 (en) Orthosubstituted biphenyl guanidine derivatives and antidiabetic or hypoglycaemic agents containing them
NZ551509A (en) Tetrahydroisoquinoline sulfonamide derivatives, the preparation thereof, and the use of the same in therapeutics
JP2003300875A (ja) インターロイキン１２抑制剤
KR20130002316A (ko) 시클로프로필 벤즈아미드 유도체의 신규 결정질 형태
IE58065B1 (en) 1-Piperazine carboxamide derivatives, their preparation and their use in pharmaceutical compositions
EP0221511B1 (en) 2-aminosulfonyl-6-nitrobenzoic esters or amides, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US6949567B2 (en) Compounds for the treatment of protozoal diseases
CZ279340B6 (cs) Hydrazony
EP3628664A1 (en) Irreversible inhibitors of kras g12c mutant
NZ286340A (en) Amides of 2-(4-indolyl piperazia-1-yl)-1-ph-enyl (and bemzyl)ethyl amine derivatives with various (cyclo) alkane carboxylic acids; pharmaceutical compositions
WO2008142623A2 (en) Tumor necrosis factor - alpha inhibitors
CA2462390A1 (en) Anthranilic acid amides and pharmaceutical use thereof
EP1451166B1 (en) Citric acid salt of a therapeutic compound and pharmaceutical compositions thereof
RU2178786C2 (ru) Производные 4-(1-пиперазинил)бензойной кислоты, способ их получения и фармацевтическая композиция
SK10222001A3 (sk) Morfolinobenzamidové soli
Sun et al. A novel and efficient synthesis of momelotinib
KR100503518B1 (ko) 2-(4-알킬-1-피페라지닐)-벤즈알데하이드 및 -벤질리데닐화합물의 제조 방법
SK61597A3 (en) 6-methoxy-1h-benzotriazole-5-carboxamide derivatives, process for producing the same, and medicinal composition containing the same
CN116283664A (zh) 一种硝基儿茶酚衍生物、包含其的药物组合物及其应用
EP4192462A1 (en) Pyrazolopyridine compounds and methods of inhibiting ire1 using same
WO1999064396A1 (en) Substituted 1-aryl-3-benzylaminopyrrolidine: dopamine receptor subtype specific ligands
JPS62226959A (ja) ピリジン誘導体、それらの製法および向意識、抗うつ、抗パーキンソン病剤