LT3961B - Hypoglycemic compounds, process for preparing thereof and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents

Hypoglycemic compounds, process for preparing thereof and pharmaceutical compositions containing them Download PDF

Info

Publication number
LT3961B
LT3961B LTIP1648A LTIP1648A LT3961B LT 3961 B LT3961 B LT 3961B LT IP1648 A LTIP1648 A LT IP1648A LT IP1648 A LTIP1648 A LT IP1648A LT 3961 B LT3961 B LT 3961B
Authority
LT
Lithuania
Prior art keywords
carbon atoms
group
phenyl
methyl
formula
Prior art date
Application number
LTIP1648A
Other languages
English (en)
Inventor
Balasubramanian Golapan
Original Assignee
Boots Co Plc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boots Co Plc filed Critical Boots Co Plc
Publication of LTIP1648A publication Critical patent/LTIP1648A/xx
Publication of LT3961B publication Critical patent/LT3961B/lt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C257/00—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines
    • C07C257/10—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C279/18—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/02—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D223/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D223/12—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D225/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than seven members having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D225/04—Heterocyclic compounds containing rings of more than seven members having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/44—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C07D233/50—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical with carbocyclic radicals directly attached to said nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Investigating Or Analysing Materials By Optical Means (AREA)
  • Soy Sauces And Products Related Thereto (AREA)
  • Thermotherapy And Cooling Therapy Devices (AREA)

Description

Šis išradimas priskiriamas naujiems terapiniams junginiams, priešdiabetinėms priemonėms, būtent hipoglikeminėms priemonėms, tokių vaistinių medžiagų gavimo būdui ir farmacinėms kompozicijoms jų pagrindu.
JAV patente US-o77978 aprašomi kondensuotą biciklinį žiedą turintys amidai, kaip veikliosios medžiagos, skirtos diabetinės nefropatijos ir diabetinės retinopatijos gydymui. Kanados patente CA-J72219-1 aprašomi glicino dariniai, turintys naftoilo arba tionaftoilo grupę, o JAV patente US-672015 aprašomi panašios struktūros perfluorinti N-metil-N-naftoilglicino dariniai, kurie yra efektyvūs aldozreduktazės inhibitoriai ir turi hipoglikeminį veikimą. Pastarieji junginiai siūlomi naudoti diabeto ir susijusių su juo ligų gydymui.
Konkrečiau, šiame išradime siūlomi (1) formulės junginiai:
R
ir jų farmaciškai tinkamos druskos, kur n yra O arba 1, R-^ ir R2 - vienodi arba skirtingi ir yra: a) alifatinė grupė, turinti 1-3 anglies atomus, be to alifatinė grupė,nebūtinai pakeista metoksigrupė; b) cikloalkilo grupė, turinti 3-7 anglies atomus, arba c) R^ ir R2 kartu su azoto atomu, su kuriuo jie sujungti, sudaro nebūtinai pakeistą heterociklinį žiedą, kurio formulė (II):
CH kur R0 yra vandenilio atomas arba alkilo grupė, turinti 1-3 anglies atomus, o B yra 2-4 anglies atomų elkileno grupė, nebūtinai pertraukta deguonimi, siera, sulfinilu arba azotu, nebūtinai pakeistu alkilo grupe, turinčia 1-3 anglies atomus, be to alkileno grupė, nebūtinai pakeista viena ar daugiau alkilo grupių, turinčių 1-3 anglies atomus, arba dviejų gretimų alkileno grupės anglies atomų pakaitai sudaro benzolo žiedą, arba B yra trijų anglies atomų alkenileno grupė.
yra tiesi arba šakota alkilo grupė, turinti 1-7 ang3 lies atomus, arba cikloalkilo grupė, turinti 3-7 anglies a to mus, arba grupė, kurios formulė (III) ,/R4 (III) kur ir R^ vienodi arba skirtingi ir yra vandenilio atomas arba alkilo grupė, turinti 1-4 anglies atomus, R^ yra vandenilio atomas arba tiesi arba šakota 1-4 anglies atomų alifatinė grupė, be to alifatinę grupė nebūtinai pakeista metoksigrupe, Rg yra a) vandenilio atomas, b) tiesi arba šakota 1-6 anglies atomų alifatinę grupė, nebūtinai pakeista oksigrupe arba acilintas jos darinys, alkoksigrupė, turinti 1-3 anglies atomus, alkiltiogrupė, turinti 1-3 anglies atomus, nebūtinai alkilinta aminogrupė, karbociklinė grupė, turinti 3-7 anglies atomus arba cianogrupė, arba c) cikloalkilo žiedas, turintis
3-7 anglies atomus, su sąlyga, jei NR^Rg yra dialkilamino gru pė ir Rj yra (III) formulės grupė, tai bent vienas iš R^ ir R^, R^ arba Rg nėra vandenilis, arba R^ ir R^ grupės kartu su anglies ir azoto atomais,su kuriais jos sujungtos, sudaro heterociklinį žiedą, kurio formulė (IV) R9'cxR10 <„/
N
I
R, kur Rg pažymėta aukščiau, R^ ir Rlo. vienodi arba skirtingi, yra vandenilio atomas arba 1-4 anglies atomų alkilo grupė, nebūtinai pakeista metoksigrupe, o D yra oksietileno grupė, kurioje deguonies atomas sujungtas su anglies atomu, nešančiu Rg ir R^g grupes arba 2-5 anglies atomų alkileno grupė, nebūtinai pakeista viena arba daugiau 1-3 anglies atomų alkilo grupių, arba Rg ir R^ grupės kartu su anglies ir azoto atomais, su kuriais jos sujungtos, sudaro heterociklinį žiedą, kurio formulė (V):
(V) kur Rg yra pžymėta aukščiau, o R·^ yra vandenilio atomas arba 1-2 anglies atomų alkilo grupė, o E yra 2-4 anglies atomų alkileno grupė, nebūtinai pakeista viena arba daugiau alkilo grupių, turinčių 1-3 anglies atomus, arba R^ ir Rg kartu su azoto atomu, su kuriuo jos sujungtos, sudaro heterociklinį žiedą (VI):
kur G yra 4-5 anglies atomų alkileno grupė, nebūtinai pertraukta deguonimi, siera arba azotu, nebūtinai pakeistu alkilo grupe, turinčia 1-3 anglies atomus, be to alkileno grupė nebūtinai pakeista viena ar daugiau alkilogrupių, turinčių
1-3 anglies atomus, ir Ry yra vandenilio atomas arba vienas ar daugiau galimų pakaitų, pasirinktų iš halo, alkilo grupių, turinčių 1-4 anglies atomus, nebūtinai pakeistų metiltiogrupių, alkoksigrupių, turinčių 1-3 anglies atomus, alkiltiogruLT 3961 B pių, turinčių 1-3 anglies atomus, aIkilsulfinilo grupių, turinčių 1-3 anglies atomus, alkilsulfonilo grupių, turinčių
1-3 anglies atomus, alkoksikarbonilo grupių, turinčių du arba tris anglies atomus, trifluormetilo arba cianogrupės.
Geresniuose (I) formulės junginiuose, n yra 0, R^ ir Rg vienodi arba skirtingi, pasirinkti iš a) 1-3 anglies atomų alkilo grupių, nebūtinai pakeistų metoksi b) alkilo grupių arba c) cikloheksilo grupių. Ypatingai geri tie (I) formulės junginiai, kuriuose n yra nulis, R^ ir R2 sbu yra alkilas arba 2-metoksietilas, arba R^ yra metilas, o R? yra 2-metoksi etilas arba cikloheksilas. Ypatingai geruose (1) formulės jun giniuose n yra nulis, o grupė NR^R2 yra dimetiltio, dietilamino, dialilamino, (2-metoksietil)-metilamino, cikloheksilmetilamino arba bis-(2-metoksietil) amino.
Geresniuose (1) formulės junginiuose n yra nulis, o grupė NR^R2 yra (II) formulės heterociklinis žiedas, Rg yra vandenilio atomas arba metilas, o B yra grupė, pasirinkta iš-(CH2)2-, -CHMeCH2 -, o-fenilo, -(CH2)3 -CH2CHMeCH2-, -(CH2)4, -CH2OCH2-, -CHMeOCHMe-, -CH2SCH2-, -CH2(0)CH2-,
-CH2NMeCH2- arba -CII=CHCH2-.Ypatingai geruose (1) formulės junginiuose n yra nulis, o grupė NR^Royra (II) formulės grupė, grupė - NR^R2 yra 1-pirolidinilas, 2-metil -1-pirolidinilas, piperidino, 4-metilpiperidino, 1-heksahidr oa zepinila s, morfolino, 2,6-dimetilmorfolino, tiamorfolino, tiamorfolino -1-oksidas, 2-izoindolinilas, 4-metil -1-piperazinilas arba
1-(1,2-5,6-tetrahidro)-piridilas. Geresniuose (1) formulės junginiuose n yra nulis, o HR^R2 grupė yra morfolino arba tiamorfolino.
Geresniuose (1) formulės junginiuose R^ yra 1-5 anglies atomų alkilo grupė (t.y. metilo, etilo, propilo, izopropilo, butilo, tret-butilo arba pentilo). Geresniuose (1) formulės junginiuose, kur R^ yra cikloalkilo grupė, tai yra cikloheksilas.
Geresni yra tie (1) formulės junginiai, kuriuose R^ yra (III) formulės grupė, R^ ir R^ yra vandenilio atomas, metilas arba etilas (pavyzdžiui, R^ yra amino, metilamino, dimetilamino arba etilamino).
Geresniuose (1) formulės junginiuose, kuriuose R^ nėra heterociklinio žiedo dalis, grupė R^ yra vandenilio atomas arba 1-3 anglies atomų alkilo grupė (t.y. metilo arba etilo), nebūtinai pakeista metoksigrupė (t.y. R^ yra metoksietilas) arba alkilas.
Geresniuose (1) formulės junginiuose R^ yra vandenilio atomas arba tiesios arba šakotos grandinės alkilo grupė, turinti 1-5 anglies atomus (t.y. metilas, etilas, propilas, izopropilas, butilas, izobutilas, fluor-butilas, tret-butilas arba pentilas), nebūtinai pakeista oksigrupė (t.y. Rg yra 2-oksietilas, 3-oksipropilas, 2-oksipropilas, 2-oksibutilas, 2-oksi-2-metilpropilas arba 2,3-dioksipropilas), seilintas oksigrupės darinys, toks kaip acetiloksi arba benzoiloksi (t.y. 2-acetiloksietilas arba 2-benzoiloksietilas), metoksigrupė (t.y. 2-metoksietilas), metiltiogrupė (t.y. 2-metiltioetilas), dimetilaminogrupė (t.y. 2-dimetilaminoetilas), fenilas (t.y. benzilas arba 2-feniletilas) arba cianogrupė (t.y.
2-cianoetilas) arba Rg yra tiesios arba šakotos grandinės alkileno grupė, turinti 3-6 anglies atomus (t.y. alilas arba
2-metilalilas).
Geresni yra tie (1) formulės junginiai, kuriuose Rg yra penkių arba šešių anglies atomų cikloalkilo grupė (t.y. ciklopentilas arba cikloheksilas).
Ypatingai geruose (1) formulės junginiuose* kur R^ ir R^ grupės su azoto ir anglies atomais, prie kurių jds prijungtos nesudaro heterociklinio žiedo, grupė -N-C(R^)NR^Rg yra: N-acetamidino, N-metilacetamidino, Ν,Ν-dimetilacetamidino,
N,N-dietilacetamidino, N- (2-a ce tilo ksietil) -a cetamidino , N-butilacetamidino, N-fenilacetamidino, N-metil-propionamidino, N,N~dimetilpropionamido, N-etilpropionamidino, butiramidino, N-metilbutiramidino, Ν,Ν-dimetilbutiramidino, N-etilbutiramidino, izobutiramidino, N-metili.zobutiramidino, N,N-dimetilizobutiramidino, valeramidino, N-metilvaleramidino, N,N-dimetilvaleramidino, pivalamidino, N-metilpivalamidino, Ν,Ν-dimetilpivalamidino, N-metilkarboksamidino, N-metilcikloheksankarboksamidino, disminometilenamino, N-metilguanidino , Ν,Ν-dimetilguanidino, NjN’-dimetilguanidino, N-etilguanidino, N-butilguanidino, N-etil-N-metilguanidino, N,N-dietilguanidino, N,N*-dietilguanidino, Ν,Ν'^',Ν'1'- trimetilguanidino, 1, 1, 3, 3-tetrametilguanidino, N-etil-N-metilguanidino, 1-etil-1, 3, 3 - trimetilguanidino, 1-butil-l,3,3-trimetilguanidino, N-metil-N-propilguanidino, N-butilmetilguanidino, N-fluorbutil-N-metilguanidino, N-tret-butil-N^-metilguanidino, N-izobutil -N-metilguanidino, N-butil-N^-metilguanidino, N-butiletilguanidino, N-metil-N^-pentilguanidino, N-ciklopenLT 3961 B . 8 til -iP'-metilguanidino, N-(2-metoksietil)-guanidino, Ν-2-me1 1 toksietil -N -metioguanidino, N-(2-metoksietil) -N -metilguanidino, N-etil-N-(2-metoksietil)guanidino, N,N^-bis-(2-metoksietil)-guanidino, N-metil-N-(2-metiltioetii)-guanidino,
N-alil-N-metilguanidino, N-alil-N^-metilguanidino, 1-alil1.3.3- trimetilguanidino -N,N-dialilguanidino.
Vienoje iš geresnių (1) formulės junginių grupėje R^ ir R^ kartu su anglies ir azoto atomu, su kuriuo jie sujungti, sudaro (IV) formulės heterociklinį žiedą; Rg ir R-^θ gali būti vienodi arba skirtingi, yra vandenilio atomas arba alikilo grupė, turinti 1-3 anglies atomus (pavyzdžiui, metilas, etilas arba izopropilas), nebūtinai pakeistas metoksigrupe (t.y. Rg ir/arba R-^θ yra metoksietilas), D pasirinktas iš-(CH2)2-,-(CH2)3,-(CH2)4-,-(CH2)5-,-CH2CMe2- arba -0(CH2)-, o R^ geriau yra vandenilio atomas, metilas, etilas, izopropilas, cikloheksilas, 2-cianoetilas, 2-acetoksietilas arba
2-metoksietilas.
Ypatingai geruose (1) formulės junginiuose (IV) formulės grupė yra: 2-pirolidinilidenas, l-metil-2-pirolidinilidenas, 3-metil-2-pirolidinilidenas, l-etil-2-pirolidinilidenas, l-izopropil-2-pirolidinilidenas, 1-cikloheksil-2-pirolidinilidenas , 1-(2-metoksietil)-2-pirolidinilidehas, 1,3-dimetil-2-pirolidinilidenas, 1,3,5-trimetil-2-pirolidinili~ denas, 1,5,5-trimetil-2-pirolidinilenas, 3-izopropil-l-metil-2-pirolidinilidenas, l-etil-3» 3-dimetil-2-pirolidinilidenas,
3.3- dietil-l-metil-2-pirolidinilidenas, 2-piperidinilidenas, l-metil-2-piperidinilidenas, 1,3-dimetilpiperidinilidenas, l-etil-2-piperidinilidenas, l-izopropil-2-piperidinilidenas,
1- (2-cianoetil)-2-piperidinilidenas , 1-(2-acetoksietil) -2-piperidinilidena s, 3-(2-metoksietil)-l-metil-2-piperidinilidenas, 2-heksahidroazepinilidenas, l-metil-2-heksahidroazepinilidenas, 2-oktahidroazepinilidenas arba 3-morfolinilidenas.
Kitoje geresnių (1) formulės junginių grupėje R^ ir R^ kartu su anglies ir azoto atomais, su kuriais jie sujungti, sudaro (V) formulės heterociklinį žiedą, E yra - CH2CH2 -, -CMe2CH2-, CHMe - (CH2)3 -, CHMeCH arba - (CH2)4, Rn yra vandenilio atomas, metilas arba etilas,o Rg yra vandenilio atomas, metilas, etilas, propilas, izopropilas, bulilas, izobutilas, pentilas, alilas, 2-metilalilas, 2-oksietilas,
2- acetoksietilas, 2-benzoiloksietilas, 2-metoksietilas, cikloheksilas, benzilas; fenetilas, 3-oksipropilas, 2-oksipropilas, 2-oksi-2-metilpropilas, 2-oksibutilas, 2,3-dioksipropilas arba 2-dimetilaminoetilas. Ypatingai geruose (1) formulės junginiuose (V) formulės grupė yra: 2-imidazolidinilide nas, l-metil-2-imidazolidinilidena3, 4-metil-2-imidazolidinilidenas, 4,4-dimetil-2-imidazolidinilidenas, 4,5-dimetil2-imidazolidinilidenas, l-etil-2-imidazolidinilidenas, 1-propil-2-imida zolidinilidenas, l-izopropil-2-imida zolidinilidenas, 1-(N - butil)-2-imidazolidinilidenas, l-izobutil-2-imidazolidinilidenas, l-pentil-2-imidazolidinilidenas, 1-alil-2-imidazolidinilidenas, l-(2-metil-alil)-2-imidazolidinilidenas, 1-(2-oksietil)-2-imidazolidinilidenas, l-(2-oksietii)-3-metil-2-imidazolidinilidenas, 1-(2-acetoksietii)-2-imidazolidinilidenas, 1-(2-benzoiloksietil)-2-imidazolidinilidenas, 1-(2-benzoiloksietil)-3-metil-2-imidezolidiniLT 3961 B lidensa , 4, 5-dimotil.-l- (2-oksietil)-2-imida zolidinilidena s,
1-(2-metoksietil)-2-imidazolidinilidenas, l-(2-metokaietil·)-3-metil-2-imidazolidinilidenas, l-cikloheksil-2-imidazolidinilidenas, l-benzil-2-imidazolidinilidenas, l-(2-feniletil)-2-imidazolidinilidenas, 1- (2-dimetilaminoetil)-2-imidazolidinilidenas, l-(3-oksipropil)-2-imida zolidinilidena a, l-(2-oksipropil)-2-imidazolidinilidenas, 1-(2-oksi-2-metilpropil)-2-imida zolidinilidena s, l-(2-oksibutil)-2-imidazolidinilidenas, 1- (2 ,3-dioksipropil)-2-imidazolidinilidenas,
1,3-dimetil-2-imidazolidinilidena a, 1,3-dietil-2-imidazolidinilidenas, l-etil-3-metil-2~imidazolidinilidenas, 1-butil-3-metil-2-imidazolidinilidenas, l-izopropil-4,4-dimetil-2-imidazolidinilidenas, l-metil-2-perhidropirimidinilidenaa arba l,3-diazacikloheptan-2-ulidenas.
Geresniuose (1) formulės junginiuose R^ ir Rg kartu au azoto atomu, au kuriuo jie sujungti, sudaro (VI) formulės heterociklinį žiedą, G yra grupė, pasirinkta iš -(CHg)^-, -(CII2)5-, -(CH2)20(CH2)2-, -(CH2)2(CH2)2-, -<CH2)2 Me(CH2)2-, -(CH2)2CMe(CH2)2-, arba -CH2CH MeO CHMeCHg-. Ypatingai geruose junginiuoae grupė NR5R5 yra 1-p ir oi id. inil a s , piperidinilas, 4-metilpiperidino, morfolino, 2,6-dimetilmorfolino, tidmorfolino arba 4-metil-l-piperazinilas. Ypatingai gerų (1) formulėa junginių grupėje, kur R^ ir Rg kartu su azoto atomu, su kuriuo jie sujungti, sudaro (VI) formulės heterociklinį. žiedą, grupė -N=C (R^)WR^Rg yra: N,N-(3-oksapentametilen)-guanidina,. , l,l-dimetil-3,3- (3-oksapentametilen)-guanidino,:, N,N-(2,4-dimetil-3-oksapentametilen)-guanidino ,
IJ,N-(3-tiapent8metilen)-guanidino, K,N-(3-metilpentametilen) -guanidino, N,N-(N-metil-3-azapentametilen)-guanidino, K-me-
1,l-dimetil-3»3-pentametilenguanidino.
Geresniuose (1) formulės junginiuose Ry yra vandenilis arba vienas ar daugiau pakaitų (geriau vienas arba du pakaitai), pasirinkti iš fluoro, chloro, metilo, etilo, izobutilo metiltiometilo, metoksi, dimetoksi, metoksikarbonilo, metiltio, metilsulfinilo, metilsulfonilo, trifluormetilo arba čia no.
Charakteringi (1) formulės junginiai:
4-/2-(2-piperidinilidenamino)-fenil)-morfolinas, 4-/2-(l-metil-2 -piper idinilidenamino ) -f enil/mor f oli na s, 4-/2-(l-etil-2-piperidinilidenamino)-fenil/-morfoliną s, 4-/2-(1-izopropil-2-piperidinilidenamino)-fenil/-morfolinas, 4-/2-(2-heksa hidroazepinilidenamino)-fenil/-morfolinas, 4-/2-(l-metil-2-heksahidroazepinilidenamino)-fenil/-morfolinas, 4-/2-(2-heksahidroazepinilidenamino)-fenil/-morfolinas, 4-/2-(l-metil-2-heksahidroazepinilidenamino )-fenil/-morfolinas,
4-/2- (2-ok.tahidroazepinilidenamino)-fenil/-morf olinas,
4-/2-(2-pirolidinilidenamino)-fenil/-morfolinas, 4-/2-(l-metil-2 -pir olid inil id enamino)-fenil/-morfolinas, 4-/2-(1,3-dimet il-2-pirolidinilidenamino)-fenil/-morfolinas, 4-/2-(1,3-dimetil-2-pirolidinilidenamino)-fenil/-m'or^olinas, 4-/2-(1,
3,3-trimetil-2-pirolidinilidena mino )-fenil/-trior£o linas,
4-/2-(l-etil-2-pirolidinilidenamino)-fenil/-morfolinas, (2-metoksietil)-2-pirolidinilidena mi no/-fenil/-morf olinas, 4-/2-(l-cikloheksil-2~pirolidinilidenamino)-fenil/~
-morfolinas, 4-/2-(3,3-dimetil-l-etil-2-pirolidinilidenamino)-fenil/-morfolinas, 4-/2-(3,3-dietil-l-metil-2-pirolidinilidenamino)-fenil/-morfolinas, 4-/2-(3-izopropil-l-metil-2-pirolidinilidenamino)-fenil/-morfoline s, 4-/2-(1,3-dimetil-2-piperidinilidenamino)-fenil/-morfolinas, 4-/3-metil-2-(2-piperidinilidenamino)-fenil/-morfolinas, 4-/3/-metil-2-(l-metil-2-piperidinilidenamino)-fenil/-morfolinas, 4-/4-metil-2-(2-piperidinilidenarni no )-fenil/ -mor foline s, 4-/4-metil-2- (l-metil-2-piperidinilidenamino)-fenil/-morfolinas, 4-/5-metil-2-(2-piperidin.il:i d e na mino )-fenil/-morfolina s, 4-/6-meti 1-2- (2-piperidinilidenamino )-f enil/-mor f olinas, 4-/4-et ii-2-( 2-pi peridinilide narni no)-fenil/-morfolinas, 4-/3/-chlor-2-(2-piperidiniliden8mino)-fenil/-morfolinas, 4-/4-chlor-2-(2-piperidinilidenamino)-fenil/-morfolinas, 4-/4-chlor-2-(l-metil-2-piperidinilidenamino)-fenil/-morfolinas, 4-/6-chlor-2-(2-piperidinilidenamino )-f enil/-mor folinas, 4-/4-fluor-2-(2-piperidinilidenamino)-fenil/-morfolinas, 4-/4-fluor-2-(l-metil-2-piperidinilidenamino)-fenil/-morfolinas, 4-/4-metoksi-2-(2-piperidinilidenamino)-fenil/-morfoIina s, 4-/4-metoksikarbonil-2-(2-piperidinilidenamino)-fenil/-morfolinas, 4-/-metilsulfonil-2-(2-piperidinilidena mino)-fenil/-morfolinas, 4-/2-/1-(2-acetoksi-
nas, 4-/2-(3-metil-2-pirolidinilidenamino)-fenil/morfolinas,
-(2-morfolinofenii)-pivalamidine s, N,N-dimetil-W-(2-morfoli-
dinilidenarnino)-fenil/-pirolidinas, I-/2-(l-metil-2-piperidinilidenamino)-fenil/-pirolidinas, l-/2-(l-etil-2-piperidinilidenamino)-fenil/-pirolidinas, l-/4-chlor-2-(l-metil-2piperidinilidenamino)-fenilApirolidinas, l-/3-metil-2-(1-meti1-2-piperidinilidenamino)-fenil/-pirolidinas, 1-/2-(l-metil-2- piro Ii dinilide na mino )-fenil/-pirolidinas, 1-/2-(1,3-dimetil-2-pirolidinilidenamino)-fenil/-piroIidina s, 1-/2-(1 -metil-2-heksahidroazepinilidenamino)-fenil/-pirolidinas, l-/4-metil-2-(2-piperidinilidenamino)-fenil/-pirolidinas, l-/4-chlor-2-(2-piperidinilidenamino)-fenil/-pirolidinas,
1-/3-metil-2-(2-piperidinilidenamino)-fenil/-pirolidinas, l-/6-metil-2-(2-piperidinilidenamino)-fenil/-pirolidinas,
4_/2-(2-piperi dini lidenamino)-fenil/-tiamorfolinas, 1-2-(2-piperidinilidenamino)-fenil/-piperidinas, l-/2-(l-metil-2-piperidinilidenamino)-fenil/-piperidinas, l-/2-(2-piperidinilidenamino)-fenil/-heksahidroazepina s, 2,6-dimetil-4-/2-(2-piperidinilidenamino)-fenil/-piperidinas, l-/2-(2-piperidinilidenamino)-fenil/-l,2,5,6-tetrahidropiridinas, 2-metil-l-/2-(2-piperidinilidenamino)-fenil/-pirolidina s, 2-/2-(2-piperidinilidenamino)-fenil/-i2oindolinas, 4-/2-(l-metil-2-piperidinilidenamino)-fenil/-tiamorfolina s, 4-/4-metil-2~(2-piperidinilidenamino)-fenil/-tiamorfolinas, K-(2-metoksietil)-N-/2-(2-piperidinilidenamino)-fenil/-metilaminas, N-/2-(2-piperidinilidenamino)-fenil/-dimetilaminas, N-/2-(2-piperidinilidenamino)-fenil/-dialilaminas, N-cikloheksil-N-/2-(2-piperidinilidenamino)-fenil/-metilaminy W-/2-(2-piperidinilidenaminofenil)-bis-(2-metoksietil)-aminas, 4-/2-(1,3,3-trimetil-2-pirolidinilidenamino)-fenil/-tiomorfolinas, 1-/2-(1,3,3,-trimetil-2-pirolidinilidenamino)-fenil/piperidinas, 1-/2-(1,3,3-trimeti1-2-pirolidiniIidenamino)-fenil/-4-metilpiperazinas, 1-/2-(1,3,3-trimetil-2-pirolidini lidenamino)-f e nil/-pir didinas, 4-/4-metil-2-(l,3,3-trimetil-2-pirolidinilidenamino)-fenil/-morfdinas, 1-/2-(1-meti1-2-pirolidinilidenamino)-fenil/-piperidinas, l-/2-(l,3-dimetil-2-pirolidinilidenamino)-fenil/-piperidina s, 4-/2-(5,5-dimetil-2-pirolidinilidenamino)-fenil/-morfolinas, 4-/1,5,5-trimetil-2-pirolidinilidenamino)-fenil/-morfolinas, N-/2-(l,3,
3-trimetil-2-pirolidinilidenamino) -f enil/-bis- (2-metoksietil )-aminas , N-(2-morfolinofenil)-aminas, N-(2-morfolino15 fenil)-acetamidinas, N-( 5-metil-2Tmorfolinofenil)-acetamidinas, N-(2-morfolinofenil)-propionamidas, N-(2-morfolinofenil) -butiramidinas, N-(2-morfolinofenil)-izobutirąmidina s,
M-(5-metiltio-2-morfolinofenil)-izobutiramidinas, N-(5-fluor-2-morfolinofenil)-izobutirąmidina s, N-(2-morfolinofenil)valeramidinas, N-(2-morfolinofenil)-pivalamidinas, 4-?2-/lΊ
-(cianoetil,·:.,) -2-piperid inilidenamino/-f enil j-morfoliną s,
4-/2-(3-morfolinilidenamino)-fenil/-morfolinas, 4-/2-(2-piperidinilidenamino)-benzil/-morfolinas, 4-/2-(l-metil-2-pirolidinilidenamino)-benzil-morfolinas, 4-/4-chlor-2-(2-piperidinilidenamino)-benzil/-morfolinas, 4-/2-(1,3,3-trimetil-2-pirolidinilidenemino)-benzil/morfolinas, N-metil-N^-(2-morfolinometilfenil)-pivalamidinas, 4-/2-(1,3-dimetil-2-imidazolidinilidenamino)-fenil/-morfolina s, 4-/2-(1,3-dimet il-2-imidazolidinilidenamino)-4-fluor-fenil/-morfoliną s, 4-/2-(1,3-dimetil-2-imidazolidinilidenamino)-3-metil-fenil/-morfolinas, 4-/2-(1,3-dimetil-2-imida zolidinilidenarnino)-4-met ii-fe ni1/-mor foli na s, 4-/2- (1,3-d imet ii-2-imi da zo li di ni li de namino)-5-metil-fenil/-morfoliną s, 4-/4-chlor-2-/l,3-dimetil-2-imidazolidinilidenamino)-fenil/-morfolinas, 4-/2-(1,3-dimetil-2-imidazolidinilidenamino)-4-met oksifenil/-mor fo!5. na s, 4-/4,5-dimetok3i-2-(l,3-dimetil-2-imidazolidinilidenamino)f e ni 1/ -mor f o li na s, 1 -/ 2- (1,3 -d ime t ii -2 -i mi da zo li d i ni li de na mi no )-fenil/-pirolidinas, 1-/2-(1,3-dimetil-2-imidazolidinilidenamino)-3-metii-fenil/-pirdidinas, 1-(2-(1,3-dimetil-2-imidazolidinilidenamino)-fenil/-piperidinas, 4-/2-(1,3-dimetil-2-imidazolidinilidenamino)-fenil/-tiamorfolinas,
2,6-dimetil-4-/2-(l,3-dimetil-2-imidazolidinilidenamino)-fenil/-morfolinas, N-/2-(l,3-dimetil-2-imidazolidinilidenamino)-fenil/-dietilaminas, 1-/2-(1,3-dimetil-2-imidazolidinilidenamino )-fenil/-2-metilpirolidinas, 4-/3/-chlor-2-(l,
3- dimetil-2-imidazolidinilidenamino)-fenil/-morfolinas, l-/2-(l,3-dimetil-2-imidazolidinilidenamino)-':4-metil-fenil/pirolidinas, N-/2-(1,3-dimetil-2-imidazolidinilidenamino)-fenil/-bis-(2-metiksietil)-aminas, 4-/2-/1,3-dimetil-2-imidazolidinilidenamino)-fenil/-morfolinas, 4-/2-(1,3-dimetil-2-imida zolidinilidenamino)-6-metil-fenil/-pirolidinas,
4- /2-(l-etil-3 -metil-2-imidazolidinilide na mino )-fe nil/-M or faline s, 4-/2-(l-n-butil-3-metil-2-imidazolidinilidenamino)-fenil/-morfolinas, 2-(2-morfolinofenil)-l,1,3,3-tetrometilguanidinas, l-etil-2-(2-morfolinofenil)-l,3,3-trimetilguanidinas, l-alil-2-(2-morfolinofenil)-l,3,3-trimetilgua nidina s, l-n-butil-2-(2-morfolinofenil)-l,3,3-trimetilguanidinas, l-pentil-2-(2-morfolinofenil)-l,3 »3-trimetilguanidinas, 4-^2-/l-metil-3-(2-metoksietii)-2-imidazolidinilidenamino/-fenilj-morfolinas , 4-į 2-/l-nietil-3- (2-oksietil)-2-imidazolidinilidenamino/-fenil -morfolinas, M,IJ-dimetil-N1-(2-morfolinofenil)-morfolin-4-karboksamidinas, N,N-dimetil-N^-(2-morfolinofenil)-piperidin-l-karboksamidinas, 4-/(1,3-dimetil-2-imidazolidinilidenamino)/fenil/~tiamorfolin-l-oksidas, 4-/2-(2-imidazolidinilidenamino)-fenil/-morfolinas, 4-/2-(1-metil-2-imidazolidinilidenamino)-fenil/-morfolinas, 4-/2(l-fitil-2-imidazolidinilidenamino)~fenil/-morfolinas,
4-/2-(l-n-propil-2-imida zolidinilidenamino)-fenil/-morfolina s,
4-/2-(1-izopropi1-2-imidezolidinilidenamino)-f enil/-morf oi jenas, 4-/2-(l-n-butil-2-imidazolidinilidenamino)-fenil/-morfolinas, 472-l-izobutil-2-imidazolidinilidenamino)-fenil/morfolinaa, 4-/2-/l-fenil-2-imidazolidinilidenamino)-fenil/morfolinas, 4-/2-(l-alil-2-imidazolidinilidenamino)-fenil/_4_J2-/l-(2-oksietil)-2-imidazolidinilidenamino/-fenil^-morfolinas, 4-2-/l-2-oksietil-2-imida zolidinilidenamino/-3-metil-fenil-morfolinas, 4-^2-/1-(2-metoksietil-2-imidazolidinilidenamino/-feniljmorfolinas, 4-/2-(l-cikloheksil-2-imidazolidinilidenamino)-fenil-morfolinas, 4-/2-(1-benzil-2-imidazolidinilidenamino)-fenil/-morfolinas, 4-^2-/1-(2- fenilt r etil)-2-imidazolidinilidenamino/-fenilpmorfolinas, 4-/2-/1-(2-dimetilaminoetii)-2-imidazolidinilidenamino/-fenilj-morfolinas, 4-į 2-/l-(2,3-dioksipropil)-2-imidazolidinilidenamino/-fenil^-morfolina s, 4-^2-/1-(2-metilaIii)-2-imidazolidinilidenamino/-fenilj -morfolinas, N-/2-(1-metii-2-imida zolidinilidenamino)-fenil/-bis-(2-metoksietil)-aminas, N-^-^l-oksietil)-2-imidazolidinilidenamino/-fenil-bis-(2-metoksietil)-a mina s, 4-/2-(l-metil-2-imida zolidinilidenamino)-fenil/tiomorfolinas, 1-/2-(1-metil-2-imid8zolidinilidenamino)fenil/-pirolidinas, 4-/2-(l-n-butil-2-imidazolidinilidenamino)-fenil/-tiomorfolinas, 4-/2-(l-metil-2-imidazolidinilidenamino)-3-metilfenil/-morfolinas, 4-/2-imidazolidinilidenamino )-4-metil-fenil/-morfolinas, 1-^ 2-/l-(2-oksietil)-2-imidazolidinilidenamino/-fenil^pirolidinas, 1-^2-/1- (2-oksietil)-2-imidazolidinilidenamino/-fenil-j2-metilpirolidinas, 4-/4-metil-2-(I-n-butil-2-imidazolidinilidenamino)-fenil/-morfolinas, 1-/2-(2-imidazolidinilidenamino)-fenil/-piperidinas,
1-(2-(l-metil-2-imidazolidinilidenamino)-fenil/-piperidinas, l-/2-(l-metil-2-imidazolidinilidenamino)-3-metilfenil/-piperidinas, 4-į2-/l-(2-oksietil)-2-imidazolidinilidenamino/-
folinas, 4-/2-(4-metil-2-imidazolidinilidenamino)-fenil/morfolinas, 4-/2-(4,5-dimetil-2-imidazolidinilidenamino)fenil/-morfolinas, 4-<2-/4,5-dimetil-l-X2-oksietil)-2-imidazolidinilidenamino )-fenilį -morfolinas, 4- /2-(l-izopropil-4,4-dimetil-2-imidazolidinilidenamino)-fenil/-morfolinas, 4-/2-(l-metilperhidropirimidin-2-ilidenamino )-fenil/-morfolina s, 2-( 2-morf olinof enilia’r^ -1,3-diaza ciklohepta nas,
1, l-dimetil-2-(2-morfolinofenil)-gua nidinas, 1,3-dimetil-2-(2-morfolinofenil)-guanidinas, 1,3,3-trimetii-2-(2-morfolinof enil) -guanidinas, 1-eti1-2-(2-morfoIinofenil)-3-metilguanidinV 1,3-dietil-2-(2-morfoli'nofenil)-guanidinas, 4-^2-/1(2-a cetilo ksie til)-2-imidazolidinilidenamino/-f enilj’-morfolinas, 4- į2-/l-(2-benzoiloksietil)-2-imidazolidinilidenamino/-fenilj-morfolinas, l-(n-butil)-2-(2-morfoIinofenil)-3-metilguanidinas, 1-(2-metoksietil)-2-(2- piperidinofenil)-guanidina s, l-(2-metiltioet ii.;. )-2- (2-mor fo Ii no fenil)-guanidinas,
1- (2-metoksietil )-2-(2-mor f o Ii no f enil)-guanidinas, l-(n-propil)-2- (2-morfolinofenil)-3-metilguanidinas , 1-(2-metoksi19 etil)-3-metil-2-(2-morfolinofenil)-guanidina s, 1-ciklopentil-2-(2-morfolinofenil)-3-metilguanidinas, N-metii-N^-(2-morfolinofenil)-pirolidin-l-karboksamidinas, l-(n~butil)-2-(2morfolinofenil)-3-etilguanidinas, l,3-dimetil-2-(5-chlor-2-morfolinofenil)-guanidina s, l-alil-2-/2-(l-pirolidinil)-fenil/-3-metilguanidina s, 1,3-dimetil-2-(5-metil-2-morfolino f enil)-guanidinas, 4-^ 2-/l-(2-oksietil )-2-imidazolidinilidenamino/-4-metilfenilj -morfolinas, l-metil-2-(2-morfolinofenil)-3-(n-pentil)-guanidinas, 1-(n-butil)-2-(5-metilmorfolinofenil)-3-metiiguanidinas, 1-(n-butii )-2-(6-metil-2-morfolinofenil)-3-metilguanid inas, 1-(n-būtii)-2-(5-fluor-2-morfolinofenil)-3--nietilguanidinas , 1-(n-butil)-2-(5-metiltio-2-morfolinofenil)-2-metilguanidina s, l-izobutil-2-(2-morfolinofenil)-3-metilguanidinas, l-antr-butil-2-(2-morfolinofenil)-3-metilguanidinas, 1-tret-butil-2-(2-morfolinofenil)-3-met ilguanid inas, l-alil-2-(2-morfolinof enil)-3-me ti1guanidinas, 1-(n-butil)-2-(2-tiomorfolinofenil)-3-metilguanidina s, 1,l-dimetil-2-(2-morfolino-5-trifluormetilfenil)guanidinas, 1,l-dimetil-2-(5-ciano)-2-morfolinofenil)-guanidinos, 1,3-d i- (n-prropil )-2-(2-morfolinof enil) -guanidinas,
2-(2-morfolinofenil)-guanidinas, 1,l-dimetil-2-(5-metil-2morfolinofenil)-guanidinas, 1,l-dimetil-2-(6-metil-2-morfolinof enil) -guanidinas, 1,l-dimetil-2-(4-chlor-2-morfolinofenil) guanidinas, 1,l-dimetil-2-(3-chlor-2-morfolinofenil)-guanidinas, 1,1-dimetil-2-(5-metoksi-2-morfolinofenil)-guanidinas,
1.1- dimetil-2-(5-metiltio-2-morfolinofenil)-guanidinas,
1.1- dimetil-2-(4-metil-2-morfolinofenil)-guanidinas,
1.1- dimetil-2-(5-etil-2-morfolinofenil)-guanidinas, 1, l-dime til-2-(5-metiltiometil-2-morfolinofenil)-guanidinas, 1,l-dime til-2- (2-morfolinofenil)-guanidinas, l-(n-butil)-l-metil-2-(2-morfolinofenil)-guanidinas, 1,1-bis-(2-metoksietil)-2-(2-morfolinofenil)-guanidinas, N-(2-morfolinofenil)-morfolin-4-karboksamidinas, N-(2-morfolinofenil)-pirolidin-l-karboksamidinas, 1,l-dimeti1-2-(2-piperidinofenil)-guanidinas,
1.1- dimetil-2-/2-(l-pirolidinil)-fenil/-guanidinas, 1,1-dimetil-2-(2-tiomorfolinofenil)-guanidinas, 1,l-dimetil-2-(2-dimetilaminofenil)-guanidinas, 1,l-dimetil-2 -/2-/ N-(2-metoksietil)-N-metilamino/-f enilpį-guanidinas, 1, l-dimetil-2-/2-(4-metil-l-piperazinil)-fenil/-guanidinas, N-(2-piperidinofenil)-morfolin-4-karboksamidinas, N-(2-piperidinofenil)-piperidin-l-karboksamidinas, 1, l-dimetil-2-(5-metoksikarbonil-2-morfolinofenil)-guanidinas, l-metil-2-(2-morfolinofenil)-guanidina s, l-etil-2-(2-morfolinofenil)-guanidinas,
1-butil-2-(2-morfolinofenil)-guanidina s, l-etil-l-metil-2-(2-morfolinofenil)-guanidinas, 1-metil-l-(2-metiltioetil)-2-(2-morfolinofenil)-guanidinas, 1-(2-metoksietil)-l-metil-2-(2-morfolinofenil)-guanidinas, 1-alil-l-metil-2-(2-morfolinof enil)-guanidina s, 1-etil-l-(2-metoksietii)-2-(2-morfolinof e nil)-gua nidina s, 1,l-dialil-2-(2-morfolinofenil)-guanidina s, N-(2-morfolinofenil)-4-metilpiperazin-l-karboksamidinas, N-(2-morfolinofenil)-2,6-dimetilmorfolin-4-karboksamidinas, N-(2-morfolinofenil)-tiąmorfolin-4-karboksamidinas, M-(2-morfoIinofenil)-4-metilpiperidin-l-karboksamidinas, N-(2-morfolinofenil)-tiomorfolin-l-karboksamidinas, 1,l-dimetil-2-(5-chlor-2-morfolinofenil)-guanidinas, 1,1-dimetil-2-(5-clor21
-2-morfolinofenil)-guanidina s, l,l-dimetil-2-(3-metil-2-morfo Ii nofenil)-gua nidinas, 1,1-dimetil-2-(4-metoksi-2-morfolinofenil)-guanidinas, 1,1-dimetil-2-(5-izobutil-2-morfolinofenil)-guanidines, l,l-dimetil-2-(5-metilsulfinil-2-morfolinofenil)-guanidina s, 4-3-(1,3-dimetil-2-inidazolidinilidenamino )-benzil/-morfolinas, 4-/4-chlor-2-(l,3-dimetil-2-imidazolidinilidenamino)-benzil/morfolines, N,N-dimetii-N(2-morfolinometilfenil)-guanidinas, N-(2-morfolinometilfenil)-morfolin-4-karboksamidinas ir farmaciškai tinkamos jų druskos.
Viena geresnių (1) formulės junginių grupė apima (1) formulės junginius, kuriuose n yra 0, yra morfolino, tiomorfolino, piperidino grupė arba 1-pirolidinilas, R^ yra -MIL,, R^ yra 1-4 anglies atomų alifatinė grupė (t.y. metilas, etilas arba alilas), Rg yra 1-4 anglies atomų alifatinė grupė, nebūtinai pakeista metoksigrupė arba metiltiogrupe (t.y. metilas, etilas, alilas, metoksietilas arba metiltioetilas), arba R^ ir R^ kartu su azoto atomu, su kuriuo jie sujungti, sudaro (VI) formulės heterociklinį žiedą (t.y. morfolino arba tiomorfolino), o Ηγ yra vandenilis, fluoras, chloras, metilas, etilas, metiltiometilas arba metiltio grupė,
Specifiniai šios grupės junginiai:
1, l-dimetil-2-(2-morfolinofenil)-guanidinas,
1.1- dime t i 1-2-( 5-fluor-2-morfolino f enil)-gua nidinas,
1.1- dimet il-2-(5-chlor -2 -morfolino f enil) -guanidina s,
1, 1-dime til-2-(5-met il-2-mor f o Ii nofenil)-gua nidinas,
1.1- dimetil-2-(6-metil-2-morfolinofenil)-gua nidinas,
1.1- dimetil-2-(5-etil-2-morfolinofenil)-guanidinas, ?2
1.1- dimetil-2-(5-metiltiometil)-2-morfolinofenil)-guanidinas,
1.1- dimetil-2-(5-metiitio-2-morfolinofenil)-guanidinas,
1,-etil-l-metil-2-(2-morfolinofenil)-guanidinas,
1.1- dietil-2-(morfolinofenil)-guanidinas,
1-(2-metoksietii)-1-meti1-2-(2-morfolinofenil)-guanidinas,
1-metil-l-(2-metiltioetil)-2-(2-morfolinofenil)-guanidinas,
1.1- dimetil-2-(2-tiamorfolinofenil)-guanidinas,
1.1- dimetil-2-(2-piperidinofenil)-guanidinas ,
1.1- dimetil-2-/2-(l-pirolidinil)-fenil/-guanidinas,
N- (2-morf o lino fenil) -morfolin- 4- ka rboksa midina s,
N-(2-morfolinofenil)-tiamorfolin-4-karboksamidinas ir farmaciškai tinkamos jų druskos.
Antra geresnių (1) formulės junginių grupė apima (1) formulės junginius, kur n yra O, grupė - NRjJ^ yra morfolino arba tiomorfolino, R^ yra (III) formulės grupė, t.y. 1-4 anglies atomų alkilo grupė (pavyzdžiui, metilo), R^ yra vandenilio atomas, R^ yra vandenilio atomas, Rg-1-4 anglies atomų alifatinė grupė (t.y. metilas, butilas arba tret-butilas), nebūtinai pakeista metoksigrupė (t.y. Rg yra metoksietilas), o Ry yra vandenilio atomas, fluoras, metilas, metiltio arba metiltiometilą s.
Specifiniai antros grupės junginiai:
l-butil-3-metil-2-(2-morfolinoetil)-guanidinas, l-inetil-3-tret-butil-2-(2-morf olinof enil )-guanidinas ,
1-metil-3-tret-būtil-2-(4-fluor-2-morfolinofenil)-guanidinas, l-metil-3-tret-butil-2-(4-metil-2-morfolinofenil)-guanidinas, l-metil-3-tret-butil-2-(4-metiltio-2-morfolinofenil)-guani23 dinas,
1-metil-3-tret-būtil-2-(4-metiltiometil-2-morfolinofenil)guanidinas,
1- (2-metoksietii)-3-metil-2-(2-morfolinofenil)-guanidina s,
1,3-dimetil-2-(2-tiamorfolinofenil)-guahidinas, l-metil-3-tret-būtil-2-(2-tiamorfolinofenil)-guanidinas ir farmaciškai tinkamos jų druskos.
Kita (1) formulės junginių grupė apima (1) formulės jun giniusx kuriuose n yra 0, grupė - ^ra tiomorfolino, morfolinometilas arba tiomorfolinometilas, R^ yra 1-4 anglies atomų alkilo grupė (t.y. metilas ir n-butilas), R^ ir Rg yra vandenilio atomas, o Ry - vandenilis, fluoras, metilas, metiltio arba metiltiometilas.
Charakteringi šios grupės junginiai:
N- (2-morfolinofenil)-acetamidinas,
N - (4-fluor-2-morfolinofenil)~acetamidinas,
N - (4-metil-2-morfolinofenil)-acetamidinas,
N- (4-metiltio-2-morfolinofenil)-acetamidinas,
N - (4-metiltiometil-2-morfolinofenil)-acetamidinas,
N - (2-tiamorfolinofenil)-acetamidinas,
N - (2-morfolinometilfenil)-acetamidinas,
N - (2-morfolinofenil)-pivalamidas,
N- (2-morf olinometilfeniD-pivalamidinas ir farmaciškai tinkamos jų druskos.
(1) formulės junginiai gali sudaryti druskas su farmaciškai tinkamomis rūgštimis. Tokių druskų pavyzdžiai apima hidrochloridus, hidrobromidus, hidrojodidus, sulfatus, nitLT 3961 B ratus, maleatus, acetatus, citratus, fumaratus, tartratus, sukcinatus, benzoatus, pamoatus ir druskas su rūgščiomis aminorūgštimis, tokiomis kaip glutamino rūgštis. (1) formulės junginiai ir jų druskos gali būti solvatų formos (pavyzdžiui, hidrantai).
Kai kurie (1) formulės junginiai turi vieną ar daugiau asimetrinių anglies atomų ir būna skirtingų optiškai aktyvių formų. Jeigu (1) formulės junginiai turi vieną chiralinį centrą, tai junginiai gali būti kaip du enantiomerai, ir šis išradimas apima abi enantiomerų formas ir jų mišinius. Jei (1) formulės junginiai turi daugiau, negu vieną chiralinį 'u' centrą, tai junginiai gali būti kaip diastereoizomerai. Sis išradimas apima kiekvieną iš šių diastereoizomerinių formų ir jų mišinius.
Šis išradimas taip pat apima farmacines kompozicijas, kurių sudėtyje yra terapiškai efektyvus (1) formulės junginio kiekis su farmaciškai tinkamu nešėju arba praskiedėju.
Taikant aktyvius junginius terapiniams tikslams, juos galima įvesti peroraliniu, rektaliniu, parenteriniu ir vietiniu būdu, geriau peroraliniu. Tokiu būdu, šio išradimo terapinės kompozicijos gali būti bet kurios žinomos farmacinių kompozicijų formos peroraliniam, rektaliniam, parenteriniam arba vietiniam įvedimui. Tokių kompozicijų farmaciškai tinkami nešėjai yra gerai žinomi. Šio išradimo kompozicijose gali būti 0,1-90 sv. % aktyvaus junginio. Šio išradimo kompozicijos paprastai gaunamos dozuotų vienetų formos.
Žinomos farmacinės formos šio išradimo kompozicijos peroraliniam įvedimui apima, pavyzdžiui, tabletes, kapsules, sirupus ir vandenines bei riebalines suspensijas. Vaistų terpė, naudojama, gaunant nurodytas kompozicijas, yra gerai žino ma farmakologijoje indiferentinė vaistų sudedamoji dalis.
Tabletes galima gauti, sumaišant aktyvų junginį su iner tiniu praskiedėju, tokiu kaip kalcio fosfatas, esant dezinteg ruojančioms medžiagoms, pavyzdžiui, kukurūzų krakmolui, ir te pančioms medžiagoms, pavyzdžiui, magnio stearatui,ir tabletuo jant mišinį žinomu būdu. Tabletes galima suformuoti žinomu specialistams būdu, gaunant prailginto veikimo tabletes. Tokios tabletės, jei reikia, gali būti padengtos tirpstančia žarnyne danga, padengra žinomais būdais, pavyzdžiui, naudojant celiuliozės acetato ftalatą. Analogiškai, pavyzdžiui, kietos arba minl'štos želatinines kapsulės, kuriose aktyvus junginys gali būti su užpildu arba be jo, gali būti gaunamos tradiciniu būdu ir, jeigu reikia, jų danga gali tirpti žarnyne ir padengiama žinomu būdu. Kiekvienajeiš tablečių ir kapsulių tradiciškai gali būti 50-500 mg aktyvaus junginio. Kitos kompozicijos peroraliniam įvedimui apima, pavyzdžiui, vandeni nius tirpalus, kuriuose yra aktyvių junginių, vandenines sus pensijas, kuriose aktyvus junginys vandeninėje terpėje yra su netoksine suspenduojančia medžiaga, tokia kaip natrio-karbok simetilceliuliozė ir riebalines suspensijas, kuriose išradimo junginiai yra tinkamame augaliniame aliejuje, pavyzdžiui, žemės riešutų aliejuje.
Kai kuriose kompozicijose išradimo junginiai yra labai mažų dalelių formos, kuri gaunama, pavyzdžiui, skystu malimu. Šio išradimo kompozicijose, jeigu reikia, aktyvų junginį galima derinti su kitais farmakologiškai aktyviais komponentais
Farmakologinės kompozicijos, turinčios terapiškai efektyvų (1) formulės junginio kiekį, gali būti naudojamos, gydant hiperglikemiją. (1) formulės junginių kiekis, įvedamas ligoniui per dieną, yra 50-3000 mg ribose. Geriausias įvedimo būdas per burną.
Toliau pateikiamas (1) formulės junginių gavimo būdas.
(1) formulės junginius galima gauti, veikiant (VII) formulės aminofenilo junginius:
amidu arba karbamidu R^CONR^R^, dalyvaujant kondensuojančiai medžiagai, tokiai kaip fosforo oksichloridas>tionilo chloridas, fosgenaš, fosforo pentachloridas arba benzolsulfonilo chloridas.
(1) formulės junginius, kuriuose R^ ir R^ grupės kartu su anglies ir azoto atomais, su kuriais jos sujungtos, sudaro (VI) formulės žiedą, galima gauti, veikiant aminofenilo junginį (VII).
a) (VIII) formulės junginiu 9XcZ s C X lo R6 (VIII) esant kondensuojančioms medžiagoms, tokioms kaip fosforo oksichloridas, tionilo chloridas, cianuro rūgšties chloranhidridas, anglies tetrachlorido-trifenilfosfino mišinys, fosforo pentachloridas arba benzolsulfonilo chloridas,
b) (IX) formulės junginiu:
R9\ /R10 ©
R12-c^ d b u (ix)
N S
I R6 kur R-į £ yra chloro adomas, -O-POC^, -0-30C1-0C0C0 arba - OSOgPh, o B“ yra halogeno anijonas (pvz. Cl“) arba POC1“,
c) (X) formulės junginiu:
R13°
9\ x R10 C D
I
R, (X) kur R-^ yra alkilo grupė, o B yra anijonas, toks kaip fluor boratas arba metašulfata s,
d) jei Rg yra vandenilis, tai (XI) formulės ketoksimu:
R9\ /R10 C
HON=C// θ (XI) esant sulfonilo chloridui (pavyzdžiui, benzolsulfonilo chlo ridui).
£1) formulės junginius, kur grupės R^ ir R^ kertu su anglies ir azoto atomais, su kuriais jos sujungtos, sudaro (V) formulės žiedą, galima gauti, veikiant (VII) formulės aminofenilo junginį (XII) formulės karbamidu:
o=c
R6 (XII) jesant kondensuojančioms medžiagoms, tokioms kaip fosforo oksichloridas, tionilo chloridas, fosgenas, fosforo pentachloridas arba benzolsulfonilo chloridas.
(1) formulės junginius, kuriuose R^ ir R^ kartu su anglies ir azoto atomais, su kuriais jie sujungti, sudaro (V) formulės žiedą, galima gauti, veikiant (XIII) formulės junginius:
(CH2)nNRlR2 /SMe
Ν=εχ R14 \ R15 (XIII) nebūtinai druskos formos (t.y. jodido), kur R-^ ir R-^ yra vandenilio atomas, (XIV) formulės diaminu: R^^NHEMHR^ (1) formulės junginiais, kuriuose R^ yra 1-7 anglies atomų tiesus arba šakotas alkilas ir/arba 3-7 anglies atomų cikloalkilo grupė, o grupė -NR^Rg - amino grupė, galima gauti, veikiant (VII) formulės junginius, nebūtinai druskos formos (t.y. chlorido), ciano junginiu R^CN, galimai esant aliuminio chloridui.
(1) formulės junginius, kuriuose R^ grupė yra aminogrupė galima gauti, veikiant (VII) formulės junginius, nebūtinai druskos formos (t.y. chlorido) cianoamidiniu junginiu, Reakcija gali būti vykdoma skystoje terpėje (pavyzdžiui, m-krezolyje) arba virinant reagentus, nesant skysto nešėjo.
(1) formulės junginius, kur yra aminogrupė, galima gauti, veikiant (XV) formulės junginius:
^^x(CH2’„NR1R2
L (XV) aminais HKR^Rg, nebūtinai skystoje terpėje (pavyzdžiui, etanolyje) .
(1) formulės junginius, kuriuose R^ yra (III) formulės grupė, kur R^ yra alkilas, o R^ yra vandenilis arba alkilas, galima gauti, veikiant (XIII) formulės junginius, kur R^ yra R^ grupė, o R^^ yra R^ grupė, aminu HMR^Rg. Reakcija gali būti vykdoma alkoholyje(t.y. etanolyje arba n-butanolyje ), nebūtinai esant šarmui, toliau kaip piridinas arba trietilaminas arba , esant kalio hidroksidui ir švino acetatui. Jei IIKR^Rgyra omoniakos, tai amoniakas gali būti ištirpintas alkoholyje, o reakcija gali būti vykdoma padidintame slėgyje hermetiniame reakcijos inde.
(1) formulės junginius, kuriuose R^ yra (III) formulės grupė, kur R^ - alkilas, o R^ - vandenilis arba alkilas, galima gauti, veikiant tiokarbamidus (XVI) (CH2)nNRlR2 /R14 NHCSN.
(XVI)
Kur R-į^ yra R^ grupė, o R^ yra R^ grupė, aminu HKR^Rg. Reakcija gali būti vykdoma, esant šarmui (tokiam» kaip kalio hidroksidas arba kalio karbonatas) ir švino acetatui. Jeigu HNR^Rg yra amoniakas, tai amoniaką galima ištirpinti alkoholyje (t.y. etanolyje) ir reakcija gali būti vykdoma padidintame slėgyje hermetiniame reaktoriuje.
(1) formulės junginius, kur R^ yra (III) formulės grupė, kurioje R^ yra alkilas, o R^ yra vandenilis, ir kur R^ yra vandenilis, galima gauti, veikiant (XVII) formulės karbodii midą:
(CH2)nNRlR2 n = c = nr.
(XVII)
IlgNRg formulės aminu:
(1) formulės junginius, kur n yra nulis, o NR^IO) yrs morfolino, tiamorfolino, 1-pirolidinilas arba piperidino grupė, galima gauti, veikiant (XVIII) formulės junginius;
(XVIII) dipakeistų (XIX) formulės junginiu:
k(ch2)2l(ch2)2k kur K - pašalinama grupė, tokia kaip halogenas (t.y. bromo arba chloro atomas) arba tolilsulfonilas, o L, yra -0-, -S-, tiesi jungtis arba -CH2~.
(1) formulės junginius, kuriuose R^ yra (III'? formulės 1 grupė, kur R^ yra propilas, O R^ yra vandenilis ir kur R^ yra vandenilis, o Rg yra propilas, galima gauti, veikiant aminą II2NRg ’ ^ur ^6 ^ra Pr°Pi^-as» tiokarbemidu (XVI), kur R-^4 ir R-j-5 abu yra metilai, esant kalio hidroksidui ir švino acetatui. Šioje reakcijoje aminogrupė - I'IHRg pakeičia tiek tiooksigrupę, tiek dimetilaminogrupę.
(1) formulės junginiai, kur R^ yra (III) formulės grupė, kur R^ yra metilas, o R^ - vandenilis, ir kur R^ yra vandenilis, o Rg - metilas, gali būti gauti, veikiant aminą HgNRg , kur Rg yra metilas, (XVT) formulės junginiu, kur NR-£4 R]_g yra butilamino grupė. Šioje reakcijoje aminogrupė KHRg pakeičia tiek metiltiogrupę, tiek aminogrupę - NR^ R^ (1) formulės junginius, kur NR-^R2 Yra tiomorfolino -1oksido grupė, galima gauti, oksiduojant (pavyzdžiui, natrio metaperjodatu) (1) formulės junginį, kur MR^R2yra tiomorfolino.
(1) formulės junginius, kur Rg pakeistas aciloksigrupe, galima gauti, acilinant (t.y. acetilinant arba benzoilinant) atitinkamą junginį.
(1) formulės junginius, kur Rg yra alkilsulfinilo grupė, galima gauti oksiduojant (pavyzdžiui, natrio metaperjodatu) (1) formulės junginius, kur R? yra alkiltiogrupė.
(VII) formulės junginius galima gauti, redukuojant (XX) junginio nitro grupę:
R
pavyzdžiui, a) vandeniliu ir Renėjaus nikelio katalizatoriumi,
b) vandeniliu ir paladžio ant anglies katalizatoriumi, c) natrio sulfidu, d) alavo(2) chlorido dihidratu druskos rūgštyje, etilacetate arba etanolyje arba e) geležimi, esant rūgščiai.
(IX) formulės junginius, kur R^ Yra ΟΡθθΙ» OSOC1, CCOC1 ir OSC^Ph, galima gauti, veikiant (VIII) formulės junginius fosforo oksichloridu, tionilo chloridu, fosgenu arba atitinkamai, benzensulfonilo chloridu.
(X) formulės junginius galima gauti, veikiant (XIII) formulės junginius alkilinančiomis medžiagomis, tokiomis kaip dialkilsulfatas, trialkiloksonio fluorboratas arba boro trifluorido eterato - diazoalkanų mišinys, pašarninant natrio karbonatu arba natrio hidroksido tirpalu.
(XIII) formulės junginius galima gauti, reaguojant metilo jodidui su (XVI) formulės tiokarbamidu.
(XV) formulės junginius galima gauti, reaguojant kalio hidroksidui su (XIII) formulės junginiu, kur R^^ ir R^ abu yra vandenilio atomai, arba kur R^4 yra benzoilas, o R^ vandenilio atomas, esant švino acetatui.
(XV) formulės junginius galima gauti, reaguojant tiokarbamidui (XVI), kur R^ ir R^ abu vandenilio atomai, su natri chloridu, esant šarmui, tokiam kaip natrio karbonatas ir vario katalizatoriui, tokiam kaip vario chloridų (1) ir (2) mišinys .
Tiokarbamidus (XVI), kur R^^ ir R-^ abu yra vandenilio reaguojant amoniakui su izotiocianatu atomai, galima gauti, (XXI):
(čepsiu,
NSC (XXI) (XVI) formulės junginius, kur R^ yra alkilo grupė, R^^vandenilio atomas, galima gauti, reaguojant (VII) formulės jun giniui su alkilizotiocianatu R^4 NCS.
(XVII) formulės karbamidus galima gauti, reaguojant tiokarbamidui (XVI), kur R^4 yra R^ grupė, o R^ yra vandenilio atomas su natrio chloridu.
(XVIII) formulės junginius galima gauti, redukuojant, pavyzdžiui, vandeniliu ir Renėjaus nikeliu (XXII) formulės junginius:
(XXII) (XX) formulės junginius, kur n yra 0, o yra morfolino, tiomorfolino, 1-pirolidinilas arba piperidinogrupė, galima gauti, reaguojant 2-nitroanilinui su (XIX) formulės junginiu. (XX) formulės junginius, kur n yra nulis, o -NR^R2 yra morfolino, tiomorfolino, 1-pirolidinilas, piperidino, 1-heksahidroazepinilas arba 4-metil-l-piperazinilas, galima gauti, reaguojant morfolinui, tiamorfolinui, pirolidinui,piperidinui, 1-heksahidroazepinui ir 4-metil-l-piperezinui atitinkamai su halogenintu nitrobenzolu (t.y. 2-fluornitrobenzolu arba 2-chlornitrobenzolu), su arba be tirpiklio, tokio kaip benzolas, etanolis arba acetonitrilas.
(XXI) formulės junginius galima gauti, reaguojant (VII) formulės junginiui su tiofosgenu skystoje terpėje, tokioje kaip dioksanas.
(XXII) formulės junginius galima gauti, reaguojant amidui arba karbamidui R^ CO IIR^RgSU 2-nitroanilinu, esant kondensuojančiai medžiagai (tokiai kaip fosforo oksichloridas arba tionilo chloridas). (XXII) formulės junginius galima gauti, reaguojant amidinui arba guanidinui RgCNI-INRgRg su
2-halogen-nitrobenzolu (t.y. 2-fluornitrobenzolu arba 2-chlor nitrobenzolu).
Hipoglikeminis (1) formulės junginių poveikis, pateikia,mas pavyzdžiuose žemiau, patvirtinamas sekančiu bandymu. 150-200 g sveriančios žiurkės laikomos 18 valandų, o po to po oda injekcijomis įvedama (800 mg/4 ml/kg) gliukozė, o po to peroraliniu būdu įvedamas tiriamas junginys (X mg 4 arba 5 ml 2 % agaro/kg). Po dviejų arba keturių valandų paimamas kraujas iš akiduobės ir gliukozė plazmoje įvertinama Bekmano gliukozės analizatoriuje, taikant specifinį gliukozės oksidavimo metodą (Kadish A.H., Little RL, and Sternberg I.C. Clin. Chem. 14, 116, 1963). Po to apskaičiuojamas procentinis gliukozės sumažėjimas plazmoje, palyginus su kontroliniais gyvūnais, kurie negavo tiriamų junginių, o buvo veikiami tik 2 %-niu agaro homogenatu. Manoma, kad junginiai pasižymi hipoglikeminiu poveikiu šiame bandyme, jei gliukozė plazmoje sumažėjo 15 % ir daugiau, esant bet kokioms reikšmėms ... iki 200, tiek antrą, tiek ketvirtą valandą.
Rezultatai, gauti, esant bet kokioms X reikšmėms, aukščiau aprašytuose bandymuose, buvo nagrinėjami, o hipoglikeminis kiekvieno junginio poveikis klasifikuojamas pagal sekan čią skalę. Jeigu konkrečiai X reikšmei gaunama daugiau kaip viena rezultatų serija, tai, klasifikuojant junginius pagal aktyvumą, taikoma vidutinė % sumažėjimo reikšmė.
A - daugiau, kaip 2 5 % sumažėjimas po dviejų ir ke-
tūrių valandų, įvedus junginius
B - daugiau, kaip 25 % sumažėjimas po i dviejų valandų
bet mažiau, negu 25 % sumažėjimas po 4 valandų.
C - sumažėjimas 15 - 25 % ribose po dviejų valandų, bet
daugiau, kaip 2 5 sumažėjimas po 4 valandų •
D - 15-2 5 ' sumažėjimas tiek po dviejų valandų, tiek
ir po 4 valandų.
E - 15-2 5 %· sumažėjimą s po dviejų valandų, bet ma-
žiau, negu 15 %· sumažėjimas i po 4 va landų.
P - daugiau, negu 15 %· sumažėjimas po dviejų valan-
dų, bet daugiau, kaip 15 %· sumažėjimas po 4 valandų.
Junginių, pateiktų pavyzdžiuose žemiau, aktyvumas pa-
teikiamas A lentelėje.
A Lentelė
Pevyzdys x Aktyvumas Pavyzdys x Aktyvumas
1 25 A 2 25 B
15 3 25 B 4 25 B
5 25 A 6 25 E
7 25 B 8 36 B
9 200 E 10 25 B
11 25 A 12 25 A
20 13 50 D 14 200 A
15 100 E 16 25 D
17 50 B 18 25 E
19 40 A 20 25 A
21 25 G 22 25 B
25 23 50 A 24 25 B
25 25 D 26 25 B
27 25 A 28 25 A Λ
29 25 E 30 25 D
31 50 B 32 25 D
A lentelės (tęsinys)
Pa vyzdys X Aktyvumą s Pavyzdys X. Aktyvumas
33 25 B 34 25 B
35 25 D 36 200 P
37 200 B 38 200 D
39 200 A 40 200 A
41 200 A 42 36 D
43 25 B 44 200 A
45 200 D 46 36 B
47 37 B 48 200 A
49 38 E 50 36 A
51 200 D 52 36 B
53 36 B 54 37 B
55 36 A 56 35 A
57 25 A 58 25 B
59 35 A 60 37 E
61 36 D 62 25 C
63 100 A 64 25 B
65 25 A 66 36 D
67 200 A 68 25 C
69 43 D 70 36 A
71 36 A 72 25 B
73 25 A 74 25 A
75 50 P 76 25 D
77 25 E 78 25 P
79 200 A 80 25 D
81 200 D 82 50 E
83 25 A 84 25 E
85 25 D 86 25 P
87 200 D 88 200 P
A Lentelės (tęsinys)
Pavyzdys x Aktyvumas Pavyzdys x Aktyvumas
89 200 C 90 25 E
91 200 A 92 25 B
93 25 C 94 200 C
95 25 E 96 25 P
97 50 D 98 50 A
99 25 A 100 25 B
101 25 B 102 200 A
103 25 B 104 27 A
105 37 E 106 37 E
107 25 B 108 25 B
109 25 B 110 36 B
111 25 B 112 36 B
113 25 D 114 25 E
115 25 1) 116 25 B
117 25 B 113 25 /' * 1
119 ]; 120 25 B
121 25 E 122 25 A
123 38 B 124 27 B
125 36 B 126 200 A
127 25 E 128 25 A
129 25 B 130 100 B
131 50 B 132 200 A
133 25 B 134 25 A
135 25 A 136 25 B
137 25 B 138 25 B
139 25 B 140 100 A
141 25 E 142 25 A
Lentelės /tęsinys/
Pavyzdys x Aktyvumas Pavyzdys x Aktyvumas
143 25 B 144 25 B
145 25 C 146 200 A
147 36 D 148 25 D
149 3 6 D 150 68 F
151 25 G 152 25 L
153 25 B 154 39 D
155 133 B 156 25 D
157 25 .4 25 A
159 50 D 160 26 D
161 34 A 162 35 B
163 25 B 164 25 D
165 200 B 166 25 D
167 25 B 168 25 B
169 25 A 170 25 A
171 25 D 172 25 L
173 25 D 174 25 B
175 25 B 176 35 G
177 25 B 178 200 A
179 25 D 180 25 E
181 43 D 182 25 D
183 25 D 184 34 F
185 200 D 186 25 A
187 25 A 188 25 B
189 25 A 190 25 A
191 36 D 192 25 B
193 25 A 194 200 C
195 12,5 A 196 25 A
A lentelės /tęsinys/
Pavyzdys x Aktyvumas Pavyzdys x Aktyvumas
197 25 D 198 25 A
199 25 B 200 25 A
201 25 E 202 25 B
203 100 A 204 200 A
205 200 A 206 200 C
207 50 A 208 30 I)
209 25 B 210 30 D
211 36 A 212 25 F
213 50 D 214 25 E
215 25 E 216 35 A
217 30 E 218 200 D
219 200 D 220 36 A
221 200 A 222 35 A
223 35 D 224 35 C
225 25 B 226 200 A
227 25 P 228 35 A
229 35 A 230 35 C
231 35 P 232 25 B
233 25 B 234 25 B
235 34 A 236 38 C
237 35 A 238 35 A
239 35 A 240 36 A
241 34 A 242 200 A
243 200 B 244 200 E
245 25 B 246 200 D
246 37 A 248 36 A
249 36 B 2 50 25 E
2 51 35 E 252 200 Λ 2 L
2 53 35 A 2 54 36 B
A Lentelė (tęsinys)
Ρε vyzdys X Aktyvumą s Pavyzdys X Aktyvumas
255 36 Λ «.4 2 56 34 3
-'57 36 Ą 2 58 35 E
259 34 D 260 35 B
2 61 36 C 262 37 B
263 38 B 264 36 B
265 200 E 266 200 E
267 200 E 2 68 35 B
269 35 B 270 25 B
271 25 B 272 25 B
273 200 C 27^1 128 D
275 25 E 276 36 B
277 34 B 278 35 B
279 25 B 280 35 B
281 35 A 282 200 C
283 200 E 284 200 E
285 200 B 286 35 B
287 36 B 288 38 E
289 200 A 290 25 D
291 25 B 292 85 C
293 35 A 294 25 B
295 25 B 296 25 D
297 35 B 298 35 E
299 34 E 300 200 A
301 25 B 302 38 A
303 39 B 304 40 B
305 28 A 306 29 A
307 30 B 308 NT
309 100 D 310 200 D
311 200 E 312 200 E
NT = netirtas
Šis išradimas iliustruojamas sekančiais pavyzdžiais. Galutinis kiekvieno pavyzdžio produktas charakterizuojamas elementine analize.
Pavyzdys
g. delta-va leolaktamo tirpalas 100 ml sauso benzolo atšaldomas ledo vonioje iki 10°G ir veikiamas 22,2 ml ką tik nudistiliuoto fosforo oksichlorido azoto atmosferoje 10-515 minučių.
Susidariusi baltos spalvos kieta medžiaga per 3 valandas pavirsta gelsvu riebaliniu skysčiu. Į šį skystį pridedama 36 g 4-(2-aminofenilo)-morfolino tirpalo 150 ml sauso benzolo ir mišinys 32 valandos virinamas 65°C temperatūroje maišant. Benzolo sluoksnis nupilamas, riebalinis skystis praplaunamas benzolu (2x40 ml), pridedama 100 ml eterio, mišinys atšaldomas ledu ir maišant pašarminamas 10 % . vandeniniu natrio hidroksido tirpalu. Vandeninis sluoksnis ekstahuojamas eteriu (2x100 ml), o sujungti eteriniai ekstraktai praplaunami vandeniu, sūrymu ir išdžiovinami. Tirpalas filtruojamas, tirpiklis išgarinamas, gaunant klampų riebalinį skystį, kuris sutrinamos su heksanu sukietėja. Nešvarus kietas produktas kristalizuojamas iš karšto heksano, gaunant 4-/2-(2-piperidinilidenamino)-fenil-morfoliną (lyd.temp. 89-9O°C).
Pavyzdys
10,2 g produkto, gauto pagal 1 pavyzdyje aprašytą netodiką, tirpal«s30 ml sauso metanolio veikiamas 4,6 g fumaro rūgšties.
Gauta kieta medžiaga nuf iltruo jama^pe/kristalizuojama iš metanolio, gaunant 4-/2-(2-piperidinilidenamino)-fenil-/-morfolino fumaratą, bespalvę kristalinę medžiagą (lyd.temp.
210°C, suskyl.).
3-37 Pavyzdžiai lentelėje pateikti junginiai gauti pagal 1 pavyzdyje aprašytą metodiką, veikiant A gramų (VII) formulės eminofenilo junginio^ kur - NR^R2 Yra morfolino B ml benzolo C gramų (VIII) formulės junginio D ml benzolu, esantiJE ml fosforo oksichlorido,
P valandų 6O-7O°C temperatūroje.
lentelės nuorodos:
(1) Produktas perkristalizuojamas iš heksano, (2) Produktas išvalomas chromatografinėje kolonėlėje per molžemį, išplaunant dichlormetano - heksano mišiniu (1;1), (3) Produktas išskiriamas jodido formos, kuri perkristalizuojama iš metanolio-eterio mišinio(l:1).
(4) Susijungimo reakcija vykdoma kambario temperatūroje.
(5) Produktas perkristalizuojama iš eterio.
(6) (VIII) formulės junginys ištirpinamas 60 ml benzolo ir 40 ml acetonitrilo mišinyje.
(7) Produktas išvalomas chromatografinėje kolonėlėje, eliuentas: heksanas, dichlormetano-heksano mišinys (1:9), dichlormetano-heksano mišinys (3:7), dichlormetąno-heksano mišinys (1:1) ir dichlormetanas.
T (8) Produktas išskiriamas monofumarato formos, kuriperkristalizuojama iš metanolio-eterio mišinio (1:1).
(9) Produktas išskiriamas jodido formos, kuri perkristalizuojama iš metanolio-eterio mišinio (2:3)· (10) Susijungimo reakcija vykdoma aplinkos temperatūroje 24 valandas ir 70°C temperatūroje 8 valandas.
(11) Produktas išskiriamas fumarato formos, kuri perkristalizuojama iš propan-2-olio.
(12) Produktas išskiriamas seskvifumarato formos, kuri perkristalizuojama iš metanolio-eterio (1:1).
(13) (VIII) formulės junginiai ištirpinami 120 ml acetonitrilo.
(14) Produktas išvalomas chromatografinėje kolonėlėje per molžemį, eliuentas:dichlormetano - metanolio mišinys (99:1). Produktas perkristalizuojamas iš dimetoksietano - heksano mišinio (1:1).
Lentelė
Le ntelė (N
K u
Oi
I
o CJ St
M S^Z S-Z
o ra /''S Z\ z~\ z“s z**\ z—s ζ-'χ z—\
cs o A (—1 1—i r-l r-l CC r-l A r-l
S Ό s-z s_z S»Z
• o, m CM c-
ε ί’Ί O co o ΡΊ o o
<D 0Λ A CC co CJ 0> A
-P 1 1 1 1 1 1 1
• Z—\ o CM st kO ΟΛ A C~\ CT> LPi
ό otn ΟΛ o σ\ c- ΓΛ st co O
ko A A A CM ι—1 A
p
Ph
kO ra -P 1 ra ra ra
Pi •ώ; M •H m S M W
o
A
Pi w K w m w ffi w m A A
CPv ra
Pi m W Pi m « Pi w w S
C—
pi W w w w m « a
ε m m st st LT» CM CM CM
kO St CM o kO kO kO CD kO
st
σΛ i—1 A cc LTv sr CM st
pq rC st st m IT\ σ> CM C— CM
ι—1
o o o m O o O O O
Q o ^4- LOl CM m LO CM CM CJ
A A
st c- CC LPi C- CJ CO
O kO m kO st c- CM CM c- CM
1—1 i—1
m o m m O m O o O
m Ckj CM CM CC CM r-l kO i—1
m m M- st kO c- kO
*« «* e» ** «* *« «*
-=i tr- LCt LT\ m m O m o cc
A 1—1 r-l
1 ra
r*5 > w CC st Lfk kO c- co cn O A
ra Fs Ph ra A r-l
m
O cn
VI
rv IV IV ro rv Γ0
cn vi -A Lu IV ffl
tV ffl ffl ffl ffl o cd ω -v cn ffl ffl ffl ffl Cb ffl υπ a V) ω << ω ω <
N
I
A ffl (V VI cn CU CD cn 00 CU ffl
rv ffl VU rv CU v
O o o vn o vn
A CU cn CU rv -v CD rv «« -o
VU rv cn rv VI rv
o o O vi O vn
CU rv vi rv -V IV
-v O ffl ω ffl IV VU rv
VI o o A A vn A
VU VU Vu VJ VU Cu
A cn VI A A Vu
1 1 1 1 1 1
M s £-=» »-=» s
c+ ro ro ro ro ro
ffl ffl ffl h—1 Ph fflffl h—1 ffl
K ffl ffl ffl ffl ffl
cn rv VU Cu CU
00 vn A On vn
Vu VU ffl Vu ffl
O o vn O O
00 ffl VU Vu VU
«« »·
CD VU 00 A
cn cn rv ffl cu
O O vn cn o
-V ffl IV rv rv
Vu A ffl A ffl A A
vn vn O ro vn
Vu 1 Vu cu rv rv ffl rv
1 ro‘ ffl ffl ffl
ffl H- ffl t.
ro 1 ffl H c+ ro
ffl pH ffl ffl H- t7* ro
—J CU A- VU ffl cn vi cn
00 o (V vn ffl o ffl O ω
t-*
o A cu Cu Ω
*· *·
VU vn rv
A vn rv Vu ffl
o o cn O
vn vn rv -0 cu rv A ffl
CD cn vn ffl ffl
A
rv rv rv rv 3
ffl fflffl Pm ffl ffl ffl
-0
ffl ►—1 P-t ffl ffl-i ffl
ro CD
ffl ffl ffl ffln ffl
ro ffl
o to fe! fe! g (D ffl S « S Φ CD t3 ro* ro o o o ffl ffl p· ffl c+ ro ft iv
P7 ffl Ω ω o ffl h· i fV ffl e+ ro ffl cn ffl ro □
c+ ro roto
rv ffl ffl ffl ffl ffl ffl
0 CD ffl 0 ffl ffl on 00 -v ffl -v
A 00 CD 00 A O -0 A O CD rv
1 1 | | O 1
rv ffl ffl ffl -0
O 0 ffl cn A
cn CD ffl 00
-0 z—. z—. z—. z~x z“\ .—s «S z~x
ffl ffl ffl ΓΟ c+ cTO
1—' O ta
co ffl «c.1 ffl H-
ta ffl ro CD —7 «<! 3
O ΓΌ z-'. Cb <<:
1 ffl 1 1 O ♦ ta
ffl A CD O C+
ffl O cn vn — ro
rv 1 3
ffl ffl
A •
rv
z—. Z-S x-\ Cb fej
z-, ffl ffl O C
-v ω o
I
CD
Lentelės tęsinys r—I
ra I o 47 kO k^z 1—t z—X
O Ό z—x z—-χ Ζ—Χ Z—X z—X Z—\ Z—X Ζ—Χ /—s ΡΛ z“'-.
3 O Ln A A f—1 r“4 A f—4 r-* i—1 i—1 r~4
A *R •x»X v-z S—z X_z '''S V_z Χ-Ζ
a E r- O cn r-4 kO r-4 M“ Nf- CJ
<D kO o 1—1 rn r-4 o i—4 Ln c-
-pz~x A A A i—4 ro A r-4 f—4 i—' kO
• o A O 1 kO 1 cn ro 1 O 1 in 1 CJ 1 O 1 rn 1 CJ i—1 1 kO
r’a''-'' kO O o i—1 ro A o i—4 m kO
A r-4 f“4 f—4 r-4 A r-4 r—· J—t O
<;
o
kO o a; P?
Pi K K s w A ha Pa K K A o CJ A
o
O
Pi K M K K K ΪΧ w PA ΚΗ m A K
(J\ K A A
Pi M HA W A K A w A ra AA
A i—1 i—l 1—1 r-4 ra ra
U o o o o Pr Pr o S
c- 1 | | 1 | 1 1 1 o CJ a
PI cn st Ln kO ’įh o o
o 1 NJ- w
«ąj-
E m m cn ΠΛ cn rn m rn cn rn m
in
Pr LC\ ro nj- 4 in in m A
P- Cl m ro kO CJ C- kO CJ Nt-
A CJ cn Ckl in tn in CJ CkJ 0Λ CJ cn
o o Ln O o O m O o o o
O CJ cn Ckl Ln xj- cn CJ m kO ’Φ
ΙΪΛ
CJ b- C— ro
*s *» •t ·»
U m m CJ kO kO kO CJ m ro kO
o o in LT\ o o tn O o
m A CJ CJ Ckl Ln CJ CJ rn
CJ cn cn c- i—4 kO r-l rn
<; m m kO kO Ln .cn rn Ln kO
1 N
r*3
> ra ra >2 P- ro cn o i—1 CJ NT LT\ kO c-
A Ό Ckl cj CJ cn rn rn cn rn rn m rn
m o
Pavyzdys
Pagal 1 ir 2 pavyzdžiuose aprašytą metodiką 2,56 g l-metil-3-(2-metoksietil)-2-piperidono 30 ml benzolo veikiama 12 valandų 2,49 g 4-(2-aminofenil)-morfolino 30 ml benzolo, esant 1,37 g fosforo oksichlorido 70°C temperatūroje. Susidaręs produktas perkristalizuojamas iš metanolio-eterio mišinio (1:1), gaunant 4-£2-/l-metil-3-(2-metoksietil)-2-piperidinilidenamino/-fenilj- morfolino seskvifumaratą (lyd.temp. 174°C).
Pavyzdys
Pagal 1 pavyzdyje aprašytą metodiką 8,9 g 4-(2-aminofenilmorfolino) 30 ml benzolo veikiama 14,17 g l-benzil-3-metil-2-pirolidono 80 ml benzolo 24 valandas 70°C temperatūroje, esant 6,86 ml fosforo oksichlorido. Gaunamas 4-/2-(l-benzil-3-metil-2-pirolidinilidenamino)-fenil/-morfolinas (lyd.temp. 96-97°C), kuris per kristalizuojamas iš heksano.
g perdirbto produkto 4 valandas virinama su grįžtamu šaldytuvu 6 ml cikloheksano, esant 1,5 g 10 %-nio paladžio ant anglies ir 100 ml metanolio. Gaunama 4-/2-(3-metil-2pirolidinilidenamino)-fenil/morfolino riebalinio skysčio. 1 g šio skysčio ištirpinama 20 ml metanolio ir pridedama 0,47 g fumero rūgšties tirpalo metanolyje.
Susidariusi medžiaga perkristalizuojama-'iš metanolioeterio mišinio (1:1), gaunant 4-/2-(3-metil-2-pirolidinilidenamino)-fenil/-morfolino fumaratą (lyd.temp. 185°C),
40-62 Pavyzdžiai lentelėje pateikti pavyzdžiai gaunami pagal 1 pavyzdyje aprašytą metodiką, veikiant (VII) formulės aminofenilo junLT 3961 B ginį (A gramų B ml benzolo) amidu R^CONR^R^ (C gramų L ml benzolo), esant E ml fosforo oksichlorido,F valandų 6O-7O°C temperatūroje.
Lentelės nuorodos.
(1) ir (8) nuorodos tos pačios, kaip ir 1 lentelėje.
(15) Produktas išskiriamas monofumarato formos, kuri perkristalizuojama iš metanolio.
(16) Susijungimo reakcija vykdoma 80°C temperatūroje.
(17) Susijungimo reakcija vykdoma 75°C temperatūroje.
(18) Produktas gaunamas monohidrato formos.
(19) Produktas du kartus per kristalizuojamas iš n-pentano.
(20) Produktas gaunamas, riebalinio skysčio pavidalo, jo lydymosi temperatūra nenustatoma. Riebalinis skystis išvalomas chromatografiškai per molžemį, naudojant sekančius eliuen tus: heksaną, dichlormetano-heksano mišinį (1:1) ir dichlorme ta ną.
so LT 3961 B
-Pj CD 1- o VJI cu M ω αι < «<ί N 1
-P- -P- -p- ko -pi- rk) -P- H -P- o
-p> o -Ρ» cn -M kn
b-<
kn CD kO ko O -0 cn -o ΪΙ>
Oj kO kn kn CO ro ro ko t->
Oj ko ro ro -P- ko ko ko ko ω
o o O O o kn kJl kn O
r-1 5d
-p- cn ko ro O kn kn .r^ -O o
** M M
kn kJl -0 t-o Oj
ΓΟ O ro ro kn ro ω ro kn o
O O o o o kn kn kn O \C β'
OJ cn ro ro cn -P- -P- kO v kO M / Z Z
-0 kO ko OJ kO kn 1-0 II 50
11 H
Hj n / \ 50
t-o -P- t-o I-o to
kn ro O CD CD kO kO O cn
Z 50 50 w
kP
3 3 3 3 3 3 3 3 3 H?» ►3 50
o o o O o o O o o cn
H H H H H H H H H d-
Hj Hj Hj Hj Hj Hj Hj Hj Hj
O O O O O O O O O ro
l—1 f-1 H l-o t-o 1—1 I-O r-o t->
H- H- H- H· H· H- H· H· H-
0S O α □ ΣΞ3 α σ o Ω
o O o O o o o o O
t-d g s? E?· E? ^3, zz Oj
cl· cl· 11) čl) Cl) Cl) fp CD CD
K ίϋ M W K w K K
cl· o kn
M S td S n n M εξ;
c+ CD cl· (D Ω 1 1 ti CD cn
Ω ω
ro kn c
ro
‘T' w K ro t-o O H1 m M m J* b*
{ί- CD
ο K Π
c+
(D
I-o
I-o 1-0 H I-o t-» H tb (D·
O -0 cn on CO cn -0 -o kO
kn O cn ω kn kO co CD ro O Oj
I 1 1 1 1 1 1 1 O ·
t-o t-» -o I-o t-o t-o -O I-o J—' c+
o cn o co cn -o kO kO CD
-0 CD cn -P- kO kO 3
Ό •
/-“'s z-*\ /—s
H ω CO Į-J t-1 I—1 I-o I-o l·-» O
v—* ΌΊ CJ1 kJl 'k—* li
s__‘ __- o
r-* t-b
cn O
ω
co lentelės tęsinys
03 O cn z—\ Z\
Ό r~· r- t-
O »—I s-z (—I r—l
5d S-Z z—x S_X s_z
O z—\ z—\ kO zS z'-s Z~S
3 co co r-! co co ro
& **-z S-Z s—z
Ct,
ε C- O
φ r- cn MO
-P·'' r- i—· r-*
• O I 1 1
Ό O O O m Ln O MO
t>- CO L- m CM tn
A r—1 a i—1 CM r—I
o Z~s o ZS Z~> z—s. z~s
r-t co H CM co co co i—1
S-Z s-z s-z S-Z S-Z '—z v^z S.-Z
cn CM cn Ln E> ’Φ
mo CM CM ΓΛ m cn
Γ-Ι t r-l r-1 r—I I r-l cn
1 co 1 r-l co ’d· ' tn m cn
MO CM CM m cn cn
a r-l r-l i—1 r~1 i—1
pT~ a « K a a a a a a a a a HH ►a a
MO o Φ -P φ Φ Φ φ φ φ φ ® φ Φ Φ
C4 Ξ «SS *τ-· «=4 fcr-M »=a S *=a (Αζ
m Φ φ Φ Φ Φ
« M a a l-d HM s a fc=£ a a HM Hd a
03 1 Λί
ra Φ
n p i—1 a
a a m cn ‘H cn O 03
1 φ φ 4-> φ r—1 C0
o o t?» E ČZ a a
cn -P J4 5d n N n 3 3 o o Φ 5d o ♦rl Ή
a cq a P4 a •rd •H m m l 1 a a I I O 03
•H •H
o o O o o o o o o o o O
c E E E E E E c c E E •rl •r) C
•H •H •H •H •H Ή •H •H •H •d •d r-l r-l •H
r-l r-l i—1 r—1 r—1 r-l r—1 r~l r-l r-l a o o r—l
CM O O o o o o o o o O o 5d 03 5d 03 O
K <H M 'H M «Η a a a a a a •H ra •d ra a
r-· 5d M *4 Jd Id 5d 5-1 5d 5d 5d 5d aa aa 5d
a O o O O o o o o O O o 1 ·Η 1 -r 1 o
g E E E E E E E E E E E H P a c : E
CM m cn Ln CM CJ MO CM C0 M- o CO ro cn
Pų i—l 'M- r-l r-l r-l r~* a a
cn cn tr- cn cn cn cn r-l, cn M“ r-l MO
w MO MO m MO MO MO *4* MO M- M- MO MO cn CM
O Ln O tn o O
O O- CM o- 0— L—
MO MO Ln kO MO MO
o- ta *3- ro O- co
o
o O o o O o
m cn cn cn cn cn cn
cn cn cn cn cn cn
ro co Ln ro ro ro
N
> 03 cn o Γ-1 a cn M-
ro >5 <· tn Ln tn Ln Ln
a Ό
O
in o o o o o o m
cn ro M- a a ro cn a
r-l t- a Ln t> cn cn
tn o Ln tn cn o cn
r~l
O o O O O o O o
m cn cn a m Ln a cn
a cn cn cn r-l c-
c- ro in tn ro co cn m
m MO ta ro cn O r-f a
m Ln in Ln m MO kO MO
O Ln
Γ-) r-)
Pavyzdys
11,5 g N - metilvalamido 120 ml benzolo ir 9,2 ml fosforo oksichlorido mišinys tris dienas maišomas kambario temperatūroje. Į šį mišinį pridedama 14 g 1-(2-aminofenil)-piperidino tirpalo 80 ml benzolo ir mišinys keturias dienas virinamas 65-7O°C temperatūroje. Susidaręs produktas perkristalizuoja mas iš heksano, gaunant N-metil-N^-(2-piperidinofenil)-pivalamidiną (lyd.teinp. 78°C). Gaunama 0,25 g hidrato.
64-75 Pavyzdys
Lentelėje pateikti junginiai gaunami pagal 1 pavyzdyje nurodytą metodiką, veikiant (VII) formulės aminofenilo junginį, kur NR^R2 yra 1-pirolidinilas (A gramų B benzolo) (VIII) formulės funginiu (G gramų D ml benzolo), esant E ml fosforo oksichlorido P valandų 60-70°C temperatūroje.
Lentelės nuorodos:
(1), (4) ir (8) Nuorodos yra tos pačios, kaip 1 Lentelėje.
(21) Produktas išskiriamas monofumarato formos, kuri perkristalizuojama iš metanolio-eterio mišinio (1:2).
(22) Produktas išskiriamas monofumarato formos, kuri perkristalizuojama iš metanolio-eterio mišinio (1:3)·
I o
Ό o ω 3 o Z, Ό
Lentelė
Cu
E (D sj- A O xi- •cj- CO A 00 m ’M un O CD ΓΛ r*H
-P O co A A c— cn A A A r-4
• o 1 1 1 1 1 1 1 1 1
TJ '—' CM ΟΛ rn c- CM r- CM cn CM
>3 CO cn 'M' c— cn un un cn r“t
A A j—I A i—I r-1
<0 φ -P Φ φ φ ,52 Φ
A w S A S ,2: *=rį
o pi
ΟΛ
K (D
Ξ W W
A ω ω
O «2: S c-- II ι « KKtrjrt-ominK'M-
E cn m cn m cn CM CM rn
CO un t>- CD 00 00 00 CO
A r-*
co CM A CJ m r- rn r~J CM
H CM CM CM cn CM rn cn
o un o un un un o o o
n CM CM cn CJ CM CM cn m CD
C~- r- c-
• • c- •
rn CM un •M- cn ’d un o
o CM A
o un O LDi m un m O o
m CM CM CM CM CM CM CM CM cn
CM cn LPi co CO co
• • • • • •
c m cn •M- cn M- vr M- CO
1 N
f>3 > 03 co Pn un CD c— co cn o i—1 CJ
A Ό CD CD CD CD CD CD tA o- t-
un
O cn
-o -o -J kJl 4^- OJ
Cb <4 ca hj ω
«4
N
I
4^ oo m oo ca
I—1
O ΓΌ O kjl
OJ O> Γύ t)
O O O kO i-* t?J * · · ro ro -o (- ro ų
45. ui 4=>
k>J OJ OJ
ΟΛ OJ
I s
(D
-Me H H H 33-35 (1) (4)
4^
I
Ω I—1
-T kH H rl HM
HM HM HM kO w m w
M o
bd » CPi
H M Į—1
M ko ^4
OJ CO Cb
| 1 O ·
M M O c+
M O) •^ra
kJI kO 3 KO •
s—. Cb is;
M H o c
ca o
Hj
O
OJ £
o
C*fo
M (D· ra c+ «ΐ>
ra
H·
D ra
I
76-91 Pavyzdžiai
Lentelėje pateikti junginiai yra gauti pagal 1 pavyzdyje aprašytą metodiką, veikiant (VII) formulės aminofenilo junginį (A gramų B ml benzolo) 2-piperidinu (C gramų D ml benzolo), esant E ml fosforo oksichlorido, P valandų 6O-7O°C temperatūroje.
Lentelės nuorodos.
(D, (8), (11) ir (21) nuorodos yra tos pačios, kaip 1 ir 3 lentelėse.
(23) susijungimo reakcija vykdoma 75-80°C temperatūroje.
(24) Produktas išskiriamas monofumarato formos, kuri per kristalizuojama iš metanolio.
(25) Produktas perkristalizuojamas iš dimetoksietano heksano mišinio (1:2).
(26) Produktas per kristalizuojamas iš heksano ir po to iš dimetoksi-etono - heksano mišinio.
(27) Produktas išvalomas chromatografinėje kolonėlėje per molžemį, eliuentas dichlormetano - metanolio mišinys (49:1). Produktas išskiriamas dijodido formos, kuri perkristalizuojama iš etanolio-eterio mišinio (1:1).
(28) Susijungimo reakcija vykdomo 90-100°C temperatūroje· ω
fV
H
O vi
P>
co o
-V -O -U —J w o -< ω
Q- PJ tą CJ ω <
<<:
N
I
VI O VI cn i—1
PO VJ -n- V) • · ·
VI
IV -P· IV vi O vi rv rv 4^ p4 v vi O O bd
cn 00 vi VJ Γ0 • -4 cn rv *·
Vi cn VI VJ V p> rv f\3
O o o o VI o O
VI —4 4^ -4 rv rv t-j VI rv
• • • • • •
V) VJ —4 rv rv 4^
-4 —4 4^ VI CD p> rv VI
1-(1,2,5,6-tetra hidro)-piridiles
►CJ 4^- 3 rv ω p> ►d ►CJ et-
H· 1 o - N 1 P· P· P-
►a 3 p cn CD įc1 ►a ►a CD fe!
O CD Hj | ►CJ CD CD CD 3
P Ct· o cl P· ΡΓ P P O 5d
P· P· t-· P- □ ω P· P· P P*
CL t-* P· 3 p· CD CL CL H> 5d
H· 1 a cd P1 P- P· O rv
a O cf ω ρ- 3 a 1—*
o P· ω CL O o P·
P1 P a
1 o o
I
I
H w w 5d —4
W K w w 5=* ►—4 CD M w 5d cn
cn 1—1 4^ P* VJ P1 VI 00 —4 rv P* tP
rv VI rv rv —4 O VI O CL
1 1 1 1 1 1 O ·
P1 P* P* Co -4 rv e+-
4L VJ VI co rv pJ CD
cn VI VJ —4 3 ►CJ
4»
Lentelė
x—s x—\ fe! C
t-» M Η-» Ι-» t-1 CD o
-r* 03 s—χ Κ-Χ ·—^ P
χ X*N o
rv CL
VJ o
ca lentelės tęsinys
ra z—s
o CO
Of OJ
O
tą Z“X z“*\ Z--S Z—s
o LO <“S JO 0- z—s z~x f“i r-i
3 1—1 OJ r-t CJ OJ co (—1 I—1 0J
tZ S^Z
• CU
e LT\ LO Γ-ί JO JO LO 0
<D OJ CJ LO ro c~- ro CO co
40 z~x r~i f—i i-i ri r-i JO f—i r-t
• 0 | 1 1 1 1 1 OJ 1 i
oo Γ~1 •^4* Kt 0 Ln LO ro oo
c- OJ CJ LO ro C— JO CO CJ
h! 1—i H 1-1 r-i (-4 (“i
<0 Φ ro
P4 K w K K M K w
0
r- 1
P4 K w w « t-l m w m
ra 1
ro •rl
<D ra
ra •H c\
CU c 0 0 0 ro z—s,
r-i •H c c CJ Λ ro
1 -rl r-i •H •H W CJ o
r-i C 0 r-i r—i 0 z~s r-i O
OJ 1 ·Η Ό 0 0 CJ m 0 M
P4 f—i Ό c «Η M m ro •H
H •H ·Η •H C) H 0 r-i o O
Ph -P r-i 0 O O z—s •H z—S 0.
S Φ O N E E ro CJ r-l 0) W
ε n •H ro ro S ro ro ra 0
1 -H 1 •H •H Z g 1 '—z y-' ro '*-z
OJ CU OJ +5 -F> tz tz L; r-i tz
Kt ^4- LO o- LO vt *=4* co
OJ JO r-i
0- CJ JO ΓΟ ro ro OJ 0J
M kO OJ CJ ro c- C- 4' OJ
O 0 LO O O O 0 0 10
Q ΓΟ CJ CJ <4~ Kt Kt *4- 10 OJ
JO JO 10
« • • •
O <O ro CJ M“ CO co Kt CJ
LO O 10 0 0 O 0 LO LO
w 1—i <- CJ JO ro ro OJ CJ CJ
ΓΟ CO o- CJ CJ M OJ 1—1 OJ
• • • • • • • • •
<4 ir* OJ ro c- 10 JO
ra
>>
nj
tSJ
r*5 LO JO 0- co co 0 r-i
CU co co co CO co CO co co OO
P4
LH
O
92-101 Pavyzdžiai
Lentelėje pateikiami junginiai yra gauti pagal 1 pavyzdyje aprašytą metodiką, veikiant (VII) formulės aminofenilo junginį (Λ gramiį B ml benzolo) metil pakeistu 2-pirolidinonu (C gramų D ml benzolo), esant E ml fosforo oksichlorido P valandų 6O-7O°C temperatūroje.
Lentelės nuorodos (1) ir (4) nuorodos yra tokios pat, kaip 1 lentelėje.
(29) Produktas išskiriamas dijodido formoj kuri perkristalizuojama iš metanolio-eterio mišinio (1:1).
(30) Susijungimo reakcija vykdoma kambario temperatūroje P valandų.
(31) Produktas išskiriamas dijodido formos, kuris perkristalizuojamas iš etanolio - eterio mišinio (1:3).
ro
59 /•--S z—s Nt- S_Z o ro
ra
I o
O Έ z~s z—. co Z~S r-l Z“*\ kj- r—\ r-l
3 O r-l r-l OJ t—l i—1 H ^z r-l H CO
& JM • cu ε CD •R z-x -•t o OJ OJ i—1 ro kO 1 kO ro 1 ro ro r-· 1 OJ kO kO z—\ r-l •^z kO C— 1 s-/ r-l r*A r~l 1 k_z xJ- kO Λ
qį O O OJ o uo ro UO uo O CO
£ OJ r-l kO ro C\J ro r-l ra «—4 | kO c- ΓΆ t—i kO H
pT M K ►r· n 1 - K W K W M
Lent ei
kO ra ra
05 ra ra ra (D S _ra ra ra W ·—
OJ OJ
OJ OJ OJ OJ OJ OJ OJ (D ra r
W W hU l~t HH H-1 W W W ►—« r—· *7» H-i H-»
O o o O O o o o o o O
OJ OJ OI OJ OJ ra OI C 0
o 0) o <D CD OJ OJ
<5 r—< ►h ►U ffi K M s
o o o O O O o o o o
OJ
ra ra 03 H OJ
o a Ή z—\
c r-l c ra
•rl O 1 •rl •rl o o
r-l C r-M C Ό O E E o o o
O •rl 1 •rl •rl E •rl •rl E E OJ
M Ό r-l fcj r—l rl Έ Έ •rl •rl m
Cl •rl •rl OJ O r-l •rl •rl r-l r-l o
O A -R C( JM O A JM O o OJ
ε ra ra ra •rl <H ra ra U-l M ►r*
ΰ» cu ε cu CU Ct cu cu M JM o
•rl •rl 1 •rl 1 O •rl •rl O O <-Z
-R CU 4h CU r-M ε CU cu ε ε Si
Pu
t— kD ro o m co -ŠT o
i-1 OJ l—i OJ
(N β U —O
U3
UA co OJ UA šj
• • • • • • • O O
f—1 OJ CO OJ uo o- OJ UA OJ
o o o o o o O o LPS o
n OI OJ co •3- t— OI OJ OJ OJ
OJ OA kO OJ OJ ro ro (—1 r-l
o OJ co CO n- sj- OJ kO kO co
>
o o O o o o O O o O
m OI OJ r-l OJ ro r—· OJ 'd- LfA r-l
UA kO A- co UA i—1 r-l
• • • • • • • •
OJ co ro kO ro c·- n-
I
N r*» > Cl OJ ro 'Jdj >1 co CO CO
Ai Ό ua ko r— ro oa co co co co co ua o
r-l
O H o o f—J r~f
102 Pavyzdys
5,34 g 4-(2-eminofenil)-morfolino?4>52 ml acetonitrilo ir 12 g bevandenio aliuminio chlorido mišinys 4 valandas virinamas 16O-17O°C temperatūroje. Susidaręs produktas perkristalizuojamas iš heksano, gaunant N-(2-morfolinofenil)acetamidiną (lyd. temp. 14-0-141 °C).
103 Pavyzdys
5,76 g 4-(2-amino-4-metilfenil) morfolino, 3,5 g acetonitrilo ir 12 g bevandenio aliuminio chlorido mišinys penkias valandas virinamas 16O-17O°C temperatūroje. Susidaręs produktas perkristalizuojamas iš heksano, gaunant N-(5-metil-2-morfolinofenil)-acetamidiną (lyd.temp. 121°C),
104 Pavyzdys
5,34 g 4-(2-aminofenil)-morfolino, 4»7 g propionitrilo ir 12 g bevandenio aliuminio chlorido mišinys šešias valandas virinamas 16O-17O°C temperatūroje. Susidaręs produktas perkristalizuojamas iš heksano, gaunant N-(2-morfolinofenil)propionamidiną (lyd.temp. 114°C).
105 Pavyzdys
7»5 g 4-(2-aminofenil)-morfolino hidrochlorido ir 20 ml n-butironitrilo mišinys 60 valandų virinamas 170°C temperatūroje aukšto slėgio hermetiniame inde iš nerūdijančio plieno. K-butironitrilo perteklius pašalinamas, liekana ištirpinama vandenyje, pa ša r minama/: 10 % vandeninio natrio hidroksido tirpalu iki pH 2 ir ekstrahuojama dichlormetanu. Ekstraktas praplaunamas vandeniu, po to sūrymu, džiovinamas, o tirpiklis pašalinamas. Liekana išvaloma chromatografinėje koloLT 3961 B nėlėje per neutralų molžemį. Išplaunant dichlormetano-heksano mišiniu (1:1)? pašalinama nesureagavusi pradinė medžiaga, o išplaunant metanolio-dichlormetano mišiniu (1:99), gaunama kieta medžiaga, kuri ištirpinama 10 ml metanolio ir apdirbama 0,4 g fumaro rūgšties. Susidaręs produktas perkristalizuojamas iš metanolio-eterio mišinio (1:2), gaunant N-(2-morfolinofenil)~butiramidino monofumaratą (lyd.temp. 168-17O°C).
106 Pavyzdys g susmulkinto i miltelius bevandenio aliuminio chlorido dalimis sudedama į maišomą 5,34 g 4-(2-aminofenil)-morfolino šlamą ir 6 g būtironitrilo 4O-5O°C temperatūroje.
Po to mišinys šešias valandas virinamas 16O-17O°C temperatūroje. Mišinys atšaldomas, o po to išgarinamas su 40 % vandeninio natrio hidroksido tirpalu. Tirpalas ekstrahuojamas eteriu, ekstraktas praplaunamas vandeniu, sūrymu ir išdžiovinamas. Tirpiklis pašalinamas, gaunant liekaną, kuri^kristalizuojama iš etilacetato-heksano mišinio (1:1). Gaunamas N-(2-morfolinofenil)-butiramidinas (lyd.temp. 131°C), kuris paverčiamas jo monofumaratu ir perkristalizuojamas iš propan-2-olio (lyd.temp. 173°C).
107 Pavyzdys g 4-(2-aminofenil)-morfolino hidrochlorido ir 60 ml izobutironitrilo 26 valandas virinama 165°C temperatūroje aukšto slėgio hermetiniame inde iš nerūdijančio plieno. Susidaręs produktas perkristalizuojamas iš heksano, gaunant N-(2-morfolinofenil)-izobutiramidiną (lyd.temp. 140-141°0).
108 Pavyzdys
5,34 g 4-(2-aminofenil)-morfolino, 6 g izobutironitrilo ir 12 g bevandenio aliuminio chlorido mišinys 6 valandas virinamas 16O-17O°C temperatūroje. Susidaręs produktas perkristalizuojomas iš etilacetato - heksano mišinio (1:1), gaunant K-(2-morfolinofenil)-izobutiramidiną (lyd.temp. 138°C).
109 Pavyzdys
1,3 S 5-metiltio-2-morfolinoanilino, 1,66 g izobutironitrilo ir 3,2 g bevandenio aliuminio chlorido mišinys dvi valandas virinamas 140°C temperatūroje, gaunant H-(5-metiltio-2-morfolinofenil)-izobutiramidiną (lyd.temp. 155°C). Susidaręs produktas perkristalizuojamas iš heksano.
110 Pavyzdys
1,96 g 5-fluor-2-morfolinoanilino, 2 g izobutironitrilo ir bevandenių aliuminio chlorido miltelių mišinys 4 valandas virinamas 150°C temperatūroje. Susidaręs produktas perkristalizuojamas iš heksano, gaunant II-(5-fluor-2-morfolinofenil)izobutiramidiną (lyd.temp. 142°C), kuris paverčiamas fumaratu ir perkristalizuojamas iš metanolio-eterio mišinio (1:1), lyd.temp. 172°C.
111 Pavyzdys
6,5 g 4-(2-aminofenil)-morfolino hidrochlorido ir 35 ml valeronitrilo mišinys 25 valandas virinamas azoto atmosferoje 16O-165°C temperatūroje, o po to atšaldomas. Mišinys apdirbamas vandeniniu natrio hidroksidu, pašarminamas ir ekstraguojamas dichlormetanu. Tirpiklis nugarinamas, o liekana disLT 3961 B tiliuojama 50 tnn Hg slėgyje, pašalinant nesureagavusį valeronitrilą. Produktas atšaldomas, o susidariusi kieta medžiaga atskiriems filtruojant. Po to produktas praplaunamas 50 ml heksano ir perkristalizuojamas iš heksano, gaunant N-(2-morfolinofenil)-valeramidina (lyd.temp. 135-136°C).
112 Pavyzdys
3,56 g 4-(2-aminofenil)-morfolino, 5 g pivelonitrilo, g bevandenio aliuminio chlorido mišinys 6 valandas virinamas 16O-17O°C temperatūroje. Susidariusi medžiaga per kristalizuojama iš heksano, gaunant N-(2-morfolinofenil)-pivalamidiną (lyd.temp. 126°C), kuris paverčiamas jo monofumaratu ir perkristalizuojamas iš metanolio (lyd.temp. 211°C).
113-125 Pavyzdžiai
Žemiau pateikiami junginiai yra gauti pagal 2 pavyzdyje aprašytą metodiką: junginiai paverčiami fumarato druskomis, kurios perkristalizuojamos iš žemiau pateiktų tirpiklių.
Pavyzdžio Nr. Pradinis pavyzdys Tirpiklis Perkristaliza vimas Pumar .druskos lyd . tegp.,
113 20 metanolis 212
114 22 metanolis 229-230
115 32 metanolis 213
116 34 metanolis 180(suskyl. )
117 64 metanolis 197 (suskyl.)
118 72 metanolis 188
119 73 metanolio-eterio (1:2) 208-210
mišinys
120 99 metanolio-eterio mišinys (1:2) 204-205
121 100 metanolis 117-118
122 74 meta noIi o-et er io mišinys (1:2) 179-180
123 102 metanolio-eterio mišinys (1:1) 189
124 107 meta nolio-eterio mišinys (1:1) 162-163
12 5 111 izopropanolis 156-158
126 Pavyzdys
2.6 g produkto, gauto pagal 1 pavyzdyje aprašytą metodiką, kambario temperatūroje reaguoja su 5 ml ar kilositrilo (perteklius). Produktas perkristalizuojamas iš etilacetato, gaunant 4- { 2-/l-(2-cianoetil)-2-piperidinilidenamino/-f enilj morfoliną (lyd.temp. 148°C).
127 Pavyzdys g 3-morfolino 40 ml sauso acetonitrilo, 3>6 g 4-(2-aminofenil)-morfolino 20 ml sauso acetonitrilo ir 3,6 ml fosforooksichlorido mišinys 40 valandų virinamas 65-7O°C temperatūroje. Gaunamas riebalinis skystis, kuris išvalomas chromatografinėje kolonėlėje per 72 g neutralaus molžemio,išplaunant lieksanu, dichlormetano-heksano mišiniu (1:1) ir dichlormetanu. Gautas riebalinis skystis apdirbamas sočiu druskos rūgšties tirpalu 25 ml metanolio, gaunant gelsvos spalvos kietą medžiagą, kuri perkristalizuojama iš metanolio-eterio mišinio (1:1), gaunant 4-/2-(3-morfolinilidenamino)-fenil/morfolino hidrochloridą (lyd. temp. 262-263°C).
128 Pavyzdys
3.6 g 2-piperidino 30 ml benzolo, 5,7 g 4-(2-aminobenzil)-morfolino 20 ml benzolo ir 3,6 ml fosforo oksichlorido mišinys 48 valandas virinamas 65-7O°C temperatūroje. Produktas perkristalizuojamas iš heksano, gaunant 4-/2-(2-piperidinilidenamino)-benzil/~morfoliną (lyd.temp. 108-110°C).
129 Pavyzdys g 2-piperidono 50 ml benzolo, 6,8 g 4-(2-amino-4-chlorbenzil)-morfolino 50 ml benzolo ir 5,5 ml fosforo oksichlorido mišinys penkias valandas virinamas 6O-65°C temperatūroje. Produktas perkristalizuojamas iš heksano, gaunant 4-/4-chlor-2-(2-piperidinilidenamino)-benzil/-morfoliną(lyd.temp. 121122°C).
130 Pavyzdys
4,8 g l-metil-2-pirolidono 20 ml benzolo, 7,6 g 4—(2— -aminobenzil)-morfolino 50 ml benzolo ir 4,9 ml fosforo oksichlorido mišinys 18 valandij virinamas 65-7O°C temperatūroje. Gaunamas riebalinis skystis, kuris ištirpinamas 30 ml metanolio. Tirpalas apdirbamas 10,1 ml. 57 % jodo vandenilio rūgšties, o produktas perkristalizuojamas iš etanolio, gaunant 4-/2-(l-metil-2-pirolidinilidenamino)-benzil/morfolino dihidrojodidą (lyd.temp. 230-232°C).
131 Pavyzdys g 1,3,3-trimetil-2-pirolidinono 20 ml benzolo, 3,8 g.
4-(2-aminobenzil)-morfolino 10 ml benzolo ir 2,1 ml fosforo oksichlorido mišinys 28 valandas laikomas kambario temperatūro je ir po to 14 valandų virinamas 6O-65°C temperatūroje. Gaunama 2,9 g riebalinio skysčio, kuris ištirpinamas 15 ml metanolio. Tirpalas apdirbamas 2,8 ml 57 %· jodovandenilio rūgšties. Susidaręs produktas perkristalizuojamas iš etanolio66 eterio mišinio (1:1), gaunant 4-/2-(1,3,3-trimetil-2-pirolidinilidenamino)benzil/-morfolino dijodido druską (lyd.temp. 256253°C).
132 Pavyzdys
6,2 g - N-metilpivalamido 50 ml benzolo, 9 g 4-(2-aminobenzil)-morfolino 40 ml benzolo ir 5 ml fosforo oksichlorido mišinys 12 valandų virinamas 80-85°C temperatūroje. Gaunama kieta medžiaga, kuri ištirpinama 25 ml metanolio ir apdirbama 1,4 g fumaro rūgšties. Produktas perkristalizuojamas iš propan-2-olio, gaunant N-m e t ii-II-(2-morfolinometilfenil)-pivalamido monofumaratą (lyd.temp. 167-168°C).
133 Pavyzdys g 1,3-dimetil-2-imidazolidinono 45 ml benzolo, 6 ml fosforo oksichlorido ir 8,5 g 4-(aminofenil)-morfolino 30 ml benzolo mišinys 30 valandų virinamas 65-70θΟ temperatūroje. Produktas perkristalizuojamas iš heksano , gaunant 4-/2-(1,3dimetil-2-imidazolidinilidenamino)-fenil/-morfoliną (lyd.temp.
133-134°C).
134-154 Pavyzdžiai
Lentelėje pateikiami junginiai gaunami pagal 133 pavyzdžiuje aprašytą metodiką, reaguojant (VII) formulės aminofenilo junginiui (A gramų B ml benzolo) su (VIII) formulės junginiu (C gramų D ml benzolo), esant 3 ml fosforo oksichlorido, P valandas 65-7O°C temperatūroje.
Lentelės nuorodos:
(32) produktas perkristalizuojemas iš heksano, (33) susijungimo reakcija vykdoma 9O-95°G temperatūroje, (34) susijungimo reakcija vykdoma 7O-75°C temperatūroje, (35) susijungimo reakcija vykdoma 6O-65°C temperatūroje, (36) produktas išskiriamas fumarato formos, kuri perkristalizuojama iš izopropanolio-eterio mišinio (2:1), (37) susijungimo reakcija vykdoma 75-80°C temperatūroje, (38) produktas išskiriamas monofumarato formos, kuri per krista lizuo jama iš metano-eterio mišinio (1:2), (39) produktas išskiriamas monofumarato formos, kuri per kristalizuojama iš metanolio-eterio mišinio (1:3), (40) susijungimo reakcija vykdoma 80-85°C temperatūroje, (41) produktas išvalomas chromatografinėje kolonėlėje per molžemį, išplaunant dichlormetanu, (42) susijungimo reakcija vykdoma 14 valandų 9O-95°C temperatūroje. Produktas išvalomas chromatografinėje kolonėlėje per molžemį, išplaunant dichlormetano-metanolio mišiniu (99:1), (43) produktas išskiriamas pusiaufumarato formos, kuri perkristalizuojama iš metanolio-eterio mišinio (1:2).
O kn
l-J t—1 h-* H-J h-» H H r-* 1—1 r-1 Cb M
4^ 4^- 4^ Lo kO kO ko kO LO <4 ω
kO ro H O kO 03 —4 en kn 4^ M, < N 1
03 kn kO kO 44- 03 kn ro kO kO it»
• • • • • • • •
to ro ro kJl kn kO 03 00
ΟΛ kO ro LO 4iw 4i- PO Lo PO ro w
O O O o O O kn o kn en
t-< o
ω kn ro ro ro kO 4^· ro ro ro
kJl r—1 Ά kJl -4 t-* ro en en —4
kJl Lo ko kO kO en kO Lo H 4^ o
o o O O o o en o O O
en 4x ro ro ro —4 Lo ro -4 ro te!
03 r—· ro kO ro kO -0 H kO H
1-J -4 ro ro 1—1 ko ro kn ro hJ
o O co en LO 03 kn ko O i-J
T3 H- r-J 1 tj-1 3 o 3 O 3 o 3 O 3 O 3 o 3 o
Ό Ό ra H ve H H H H H
CD H· H· Hj Hj Hj Hj Hj Hj Hj
H H H O O O O O O O
H· O o r-1 H H H> H* H* 1->
Cb r—· t-J H· H· H· H· H· H- H·
H· H· H· □ a □ 3 E3 □ 3
□ Cb Cb o o O O O O O
O H· H-
D H
H· H·
t-1 1—1
ω CD
ω ω
JA S Jrz* g
t?* ►.·* r ą ^=* (D CD CD CD CD CD CD
CD CD CD*
§ r—1 ro ta cn
Z
II n
/ s z Z w\ »
en
CD
CD
CD CD —r, —p
CD CD
CD tz*
CD CD (D ία
>—1 ko £ CD Hr-t 4^ γι o S CD ro Ji. o 136» CD 4x 1 Ω H> kn 1 ►-=» »-=» CD 4^ 1 S CD ko 1 CD 4=> 1 Hi W -4
H1 H H H H1 H tH
ΟΛ —4 en r—* —4 O O O 00 r-· O ^-4
A kn ro -4 *O ko kO kn kn kn O Cb
1 1 1 1 1 1 1
-4 i—1 r—* 03 H* h-> r-J co H H-
en en H1 O O H* O en (—J CD
kO 00 -> O en -4 3
*σ
X—s z—s x->. z—\ χ—S χ->, z“\ z—> z—X z-v hz.
Lo Lo Lo Lo Lo LO Lo Lo LO Lo c1
Γ0 ro en ro ro ΓΌ ro ro ro ro o
^_z K_z s_z ’χ—z *^z *<-z 'χ~ζ S^-Z H
z-\ χ—«X χ—S O
LO LO Lo 0b
Ln Lo o
**-z s—z ω
z ta to
CTi
M
CD n
ch
CŪ
H
CD69 i—l
-4LT 3961 B
CQ z«*x z— z~s z—s. z—s z—S
o C— t- O ΠΊ o ί- co CM
rn ΠΊ •^r m Γη rn cn
o v-z V_z v-** '·«—«z —·r '-•—z' S—Z*
,Ζ—> .—s Z—\ z“\ χ—>. ^'· z—s Z*—“*
o CM OJ CO cn CM co CO CM o
3 ro m ΓΆ ro ΧΪ <·
»—» <—4 s_z V—Z M; X-z
ε Ln
ω ω CO MO M0
-P Z-^ OA CO
C • o 1 1 1
Ό O mo M0 'J-
Ώ in p' CPi 00 MO
Q> PI r—l
P
OJ
•(U
i—i
ω O
P CH h-· JP M Pp
c
<D
PI 1—1
mo rH ω o ro
P4 tr- tZ-4 ferį ia
mo O (D O
P4 •ecj *S-«
o 1
c Γ“Ί
•H •H
r—4 P O
o O c
OJ Ή e -H
04 P •H r-1
H O m) o
e ε 1 P OJ
ra MO p P
•H - O <D
-P oj E S
MO CO
OJ P OJ
’M“ <-
LT) m
o O O
« M0 'M <-
r~i to ro
o U\ ω M0
O o o
pq Ln 01 m
CO OJ ro
«4 UO CO MO
1 N
>3
co ro ro MO MO o ro ro ro o
r-l co P 1 in H |—i f r~l 1
ro MO uo •M- MO
ro ro MO o ro O
Γ-* i—1 P r~t rM
i—1 ro r—4 ro
o 1 ro F-P
k-P k-M 1 W K NO
ro ro ro ro P ro
S F—i ZS-I ia
ro
(D ro ro P ro
»=p S fc ia W ia
ro
ro P OJ
ro •H Z—>
c ro
1 -H •H
p ro o Ό O o o
1 -H c •H OJ c c
P Ό •H P K •H •H
•H Ή r~1 O o r-l r~l
P P o P OJ o o
ro o P •H K P P
S P P CL. o P P
1 P o | ’^Z O o
oj cu E P s E E
o o 'M OJ ro -4
CP co OJ r-l I—i
ro ro ’M' rn ro
OJ ro in •<4- ro
o Ln o o o o
’φ OJ •M- ro rn rn
sj- ro P co -4- ro
ro ’M“ in MO MO M0
O Ln O O O o
MO OJ ’šj- ro X»- rn
MO ro ro cn OJ MO
ro ro M- ro ro 0-
> w ro >a (P ό H tn cj“ r-l MO 'Lj- P
ro
t— ro cn o r-* 0J
M xi- ro LH ro
P P P —1 r—t P
153 7·! 60 7.6 80 5.6 70 morfolino Et Me H 75-76 (40)(32)
154 4·4 20 5.9 50 4.4 60 morfolino Bu Me H 135-136 (40)(41)(43)
155 Pavyzdys
31,2 g N-(2-oksietil)-etilendiamino, 23,4 g karbamido ir 3 ml vandens mišinys tris valandas virinamas 130°C temperatūroje ir aštuonias valandas 210°C temperatūroje, o po to distiliuojamas. Gaunama 30 g l-(2-oksietil)-2-imidazolidono riebalinio skysčio (virimo taškas 15O-l6O°C (0,2 mm lig)), kuris sukietėjo (lyd.temp. 5O-51°C),
2,28 g 1-(2-oksietil)-2-imidazolidinono, 4,5 benzoinės rūgšties anhidrido, 2,4 g trietilamino, 0,1 g 4-dimetilaminopiridino ir 20 ml 1,2-dimetoksietano mišinys 8 valandas maišomas kambario temperatūroje. Į šį mišinį pridedama 15 ml natrio bikarbonato ir mišinys ekstrahuojamas 100 ml dichlormetano. Ekstraktas praplaunamas vandeniu, sūrymu, po to džiovinamas ir filtruojamas, o tirpiklis pašalinamas. Produktas perkristalizuojamas iš etilacetato, gaunant 1-(2-benzoiloksietil)-imidazolidinoną (lyd.temp. 130-132°C).
2,3 g l-(2-benzoiloksietil)-2-imida.zolidinono ir 2 g metil-4-toluolsulfonato mišinys 48 valandas virinamas 9O-95°C temperatūroje. Po to reakcijos mišinys atšaldomos iki kambario temperatūros, apdirbamas 10 ml sotaus natrio bikrobonato tirpalo ir ekstrahuojamas otilacetatu (6x20 ml). Ekstraktas praplaunamas vandeniu, sūrymu, o po to išdžiovinamas ir filtruojamas. Tirpiklis pašalinamas , gaunant 2 g riebalinio skysčio, kuris išvalomas chromatografinėje kolonėlėje per silikagelį (80 g, 100-200 ak), išplaunant etilacetato-heksano mišiniu (1:1). Gaunamas 1-(2-benzoiloksietil)-3-metil-2-imidazolidinono riebalinio skysčio.
Pagal 133 pavyzdyje aprašytą metodiką 8,8 g l-(2-benzoiloksietil)-3-metil-2-imidazolidono 30 ml benzolo veikiama
5,2 g 4-(2-aminofenil)-morfolino 20 ml benzolo, esant 3,3 ml fosforo oksichlorido, 35 valandas 00-S5°C temperatūroje. Gaunamas riebalinis skystis, kuris ištirpinamas 10 ml metanolio ir apdirbamas 1,8 g fumaro rūgšties. Tirpiklis išgarinamas, o liekana praplaunama eteriu, po ±0 ištirpinama vandenyje. Vandeninis tirpalas pašarminamas vand.natrio karbonato tirpalu iki pH 9-10 ir ekstrahuojamas eteriu. Gaunamas riebalinis skystis, kuris išvalomas chromatografineje kolonėlėje per molžemį, išplaunant dichlormetanu. 0,8 g išvalyto produkto 10 ml metanolio apdirbama 0,23 g fumaro,rūgšties ir produktas perkristalizuo jamos iš metanolio-eterio mišinio (1:2), gaunant 4-2-/2-(2-benzoiloksietil)-3-metil-2-imidazolidinilidenamino/ -fenil-morfoliną, monofumaratą (lyd.temp. 132-133°C),
156 Pavyzdys
10,4 g, 10,7 ml tetrametilkarbamido 80 ml sauso benzolo reaguoja su 10,2 g 4-(2-aminofenil)-morfolino 100 ml sauso benzolo, esant 8,3 ml fosforo oksichlorido,30 minučių 65-7O°C temperatūroje. Gaunamas riebalinis skystis, kuris išvalomas chromatografinėje kolonėlėje per 100 g neutralaus molžemio, išplaunant heksanu. Gaunamas riebalinis skystis ir 2,5 g šio tirpalo 10 ml metanolio apdirbama 1,3 ml, 57 % J jodovandenilio rūgšties. Produktas perkristalizuojamas iš metanolio eterio mišinio (2:3), gaunant 2-(2-morfolinofenil)-l,1,3,3 tetrametilguanidino hidrojodidą, gelsvą kristalinę medžiagą (lyd.temp. 215-216°C).
157 Pavyzdys
6,57 g 3-etil-l,1,3-tiokarbamido 70 ml benzolo veikiama 6 g 4-(2-aminofenil)-morfolino 30 ml benzolo, esant 4,71 ml fosforo oksichlorido, 45 valandas 65-7O°C temperatūroje. Gaunamas l-etil-2-(2-morfolinofenil)-l,3,3-trimetilguanidinas (vir.temp. 140°C (0,2 mm Hg)).
158 Pavyzdys
7,17 g 3-alil-l,1,3-trimetilkarbamido 50 ml benzolo veikiama 6 g 4-(2-aminofenil)-morfolino 30 ml benzolo, esant 4,71 ml fosforo oksichlorido, 45 valandas 70°C temperatūroje. Gaunamas l-alil-2-(2-morfolinofenil)-1,3,3-trimetil-guanidinas (vir.temp. 148-150°C, (0,2 mm Hg)).
159 Pavyzdys g 3-n-butil-l,1,3-trimetilkarbamido 60 ml benzolo 13 valandų veikiama 7,2 g 4-(2-aminofenil)-morfolino 30 ml benzolo, esant 4 ml fosforo oksichlorido 80-85°C temperatūroje. Gaunamas l-n-butil-2(2-morfolinofenil)-l,3,3-trimetilguanidinas (vir.temp. 162-163°C (0,7 mm Hg)).
160 Pavyzdys
7,5 g 3-fenil-1,1,3-trimetilkarbamido 80 ml benzolo 45 valandas veikiama 6,46 g 4-(2-aminofenil)-morfolino 30 ml benzolo, esant 4,06 ml fosforo oksichlorido 70°G tempefatūro je.
Gaunamas l-pentil-2-(2-morfolinofenil)-1,3,3-trimetilguanidinas (vir.temp. 98°C (1,5 mm Hg)).
161 Pavyzdys g 1-(2-oksietil)-2-imidazolidinono 125 ml sauso dimetilformamido 3 valandas veikiama 12 g 50 % ' natrio hidrido suspensijos parafine 10°C temperatūroje. Po to mišinys apdirbamas 35,5 g metilo jodido 1 valandą ir 18 valandų maišomas kambario temperatūroje. Gaunamas l-metil-3-(2-metoksietil)2-imidazolidinonas (vir.temp. 110-114°C, (0,4 mm Hg)).
11.4 g l-metil-3-(2-metoksietil)-2-imidazolidinono 60 ml benzolo 30 valandų veikiama 8,9 g 4-(2-aminofenil)-morfolino 80 ml benzolo, esant 7,2 ml fosforo oksichlorido,80-85°C temperatūroje . Gaunamas riebalinis skystię, kurio dalis (1,8 g) ištirpinama 10 ml metanolio ir apdirbama 0,9 g fumaro rūgšties. Produktas perkristalizuojamas iš propaη-2-olio, gaunant 4-j 2-/l-metil-3-(2-metoksietil)-2-imida zo lidinili de narnino/-fenilj morfolino monofumaratą (lyd.temp. 127-129°C).
162 Pavyzdys g l-metil-3-(2-oksietil)-2-imidazolidinono 18 valandų veikiama 9,2 g acto rūgšties anhidrido 60 ml dichlormetano, esant 9 g trietilamino ir 0,1 g 4-dimetilaminopiridino kambario temperatūroje. Gaunamas 1-metil-3-(2-acetoksietii)-2-imidazolidinono riebalinis skystis.
13.4 g l-metil-3-(2-acetoksietil)-2-imidazolidinono 30ml benzolo veikiama 10,6 g 4-(2-aminofenil)-morfolino 80 ml benzolo, esant 7 ml fosforo oksichlorido 30 valandų 80-85°C temperatūroje. Gaunamas 4-<:2-/l-metil-3-(2-acetoksietil)-2-imida i
zolidinilidenamino/-fenili-morfolinas.
2.7 g 4-Į2-/l-metil-3-(2-acetoksietil)-2-imidazolidinilid.enamino/-fenilj-morfolino 10 ml dimetilformamido 1 valandą veikiama 0,4 g natrio hidroksido 10 ml vandens 10°C temperatūroje. Gaunamas riebalinis skystis, kuris ištirpinamas 10 ml metanolio ir apdirbamas 0,4 g fumaro rūgšties. Produktas perkristalizuojamas iš metanolio-eterio mišinio (1:2), gaunant
4- ^2-/l-metil-3- (2-oksietil)-2-imida zolidinilide na mino/-fenilj - morfoliną (lyd.temp. 129-131°C).
163 Pavyzdys
3.8 g 4-dimetilkarbamoilmorfolino 25 ml benzolo 40 valandų veikiama 3,5 g 4-(2-aminofenil)-morfolino,esant 2,1 ml fosforo oksichlorido, 80-85°C temperatūroje. Produktas perkristalizuojamas iš heksano, gaunant N,N-dimetil-Il'''-(2-morfolinoo fenil)-morfoliną,-4-karboksamidiną (lyd.temp. 126-128 C).
164 Pavyzdys
3,7 g 1-dimetilkarbamoilpiperidino 25 ml benzolo 35 valandas veikiama 3,5 g 4-(2-morfolinofenil)-morfolino, esant fosforo oksichloridui,80-85°C temperatūroje. Produktas perkristalizuojamas iš petrolio eterio (vir.temp. 4O-6O°C), gauna nt N,N-dimetil-N^-(2-morfolinofenil)-piperidin-l-karboksamidinat (lyd. temp. 88-90°C).
165 Pavyzdys
7,5 g 4-/2-(1,3-dimetil-2-imidazolidinilidenamino)-fenil/-tia(morfolino, gauto pagal 144 pavyzdyje aprašytą metodiką, 20 ml metanolio 4 valandas veikiama 1,4 g natrio dimetaperjodato 4 ml vandens 10°C temperatūroje. Produktas perkristalizuojamas iš 1,2-dimetoksietanheksano mišinio (1:1), gaunant 4-/2-(1,3-dimetil-2-imidazolidinilidenamino)-fenil/tiąmorfolin-l-oksidą.,monohidratą (lyd. temp .103-105°C ).
166 Pavyzdys
2,3 g izotiocianato rūgšties 2-morfolinofenilo esterio tirpalas apdirbamas 20 ml sotaus amoniako tirpalo etanolyje ir reakcijos mišinys 3 valandas maišomas kambario temperatūroje. Gauta kieta medžiaga nufiltruojama, praplaunama etanoliu, išdžiovinama ir gaunamas l-/2-(4-morfolino)-fenil/-tiokarbamidas (lyd.temp. 194-195°C).
7,2 g l-(2-morfolinofenil)-tiokarbamido tirpalas 30 ml sauso metanolio 2 valandas virinamas 4,2 g metilo jodido su grįžtamu šaldytuvu. Po to, tirpiklis pašalinamas pažemintame slėgyje, pridedama 15 ml sauso eterio ir nugramdžius gaunamas
2-metil-l-(2-morfolinofenil)-2-tiopseudokarbamido hidr ojodidas (lyd.temp. 151-152°C).
g 2-metil-l-(2~morfolinofenil)-2-tiopseudokarbamido hidrojodido ir 2,4 g etilendiamino mišinys 50 ml sauso eta/ nolio 6 valandas virinamas su grįžtamu šaldytuvu. Tirpiklis pašalinamas pažemintame slėgyje, gaunant riebalinį skystį, kuris ištirpinamas 50 ml dichlormetano, atšaldomas, pašarminamas 20 %-niu natrio hidroksidu. Organinis sluoksnis praplau namas vandeniu, sūrymu,po to išdžiovinamas (natrio sulfatu), nufiltruojamas, o tirpiklis pasalinamas. Susidaro 4 g kietos medžiagos, kuri perkristalizuojama iš etilacetato, gaunant 4 -/2-(2-imidazalidinilidenamino)-fenil/-morfoliną (lyd.temp.
135-186°C).
167 Pavyzdys g 2-metil-l-(2-morfolinofenil)-2~tiopseudokarbamido hidrojodido, gauto pagal 166 pavyzdyje aprašytą metodiką, ml N-metiletilendiamino ir 35 ml abs. etanolio mišinys 8 valandas virinamas su grįžtamu šaldytuvu. Gaunama kieta medžiaga, kuri per kristalizuojama iš etilącetatox gaunant 4-/2-(l-metil-2-imidazolidinilidenamino)-£enil/-morfoliną (lyd.temp. 156°C).
168-200 Pavyzdžiai
Lentelėje pateikiami junginiai, gauti pagal 167 pavyzdyje aprašytą metodiką, virinant G gramų (XIII) formulės junginio, kur R^ ir R13 yra vandenilis, H gramų M-pakeisto etilendiamino HgM (CH2)2 NHR 1 ml sauso etanolio mišinį Y valandų su grįžtamu šaldytuvu.
Lentelės nuorodos.
(32), (38), (39) ir (41) nuorodos yra tokios pačios, kaip ir ankstesnėse lentelėse.
(44) Produktas perkristalizuojamas iš etilacetato.
(45) Produktas išskiriamas monofumarato formos, kuri perkristalizuojama iš metanolio.
(46) (XIV) formulės junginio gavimas pateikiamas žemiau Λ gavimo procese.
(47) Produktas išskiriamas fumarato formos, kuri perkristalizuo jama iš metanolio-propaη-2-olio mišinio (1:2).
(48) Produktas perkristalizuojamas iš 1,2-dimetoksietano-petrolio eterio mišinio (1:4) (vir.t. 4O-6O°C).
(49) (XIV) formulės junginio gavimas pateikiamas žemiau B gavimo procese.
(50) (XIV) formulės junginio gavimas pateikiamas žemiau C gavimo procese.
(51) (XIV) formulės junginio gavimas pateikiamas žemiau D gavimo procese.
(52) Produktas perkristalinamas iš etilacetato-heksano mišinio (1:2).
(53) (XIV) formulės junginio gavimas pateikiamas žemiau E gavimo procese.
(54·) (XIV) formulės junginio gavimas pateikiamas žemiau F gavimo procese.
(55) (XV) formulės junginio gavimas pateikiamas žemiau G gavimo procese.
(56) Produktas išvalomas chromatografinėje kolonėlėje per molžemį, išplaunant heksanu, dichlormetano-heksano mišiniu (1:1) ir po to dichlormetanu.
(57) (XIV) junginio gavimas aprašomas žemiau H gavimo procese.
(5B) Produktas perkristalinamas iš etilacetato-heksano mišinio (1:1).
<n
p. 1-d
t—1 t-J P* H H P< p> H «d ω
-0 -d -o -d -d -d cn cn Ui <
<71 -P* OJ (O I—* O <O CD tel P
-d Oo <71 Oo ro OJ
ω ω on CD -0 co co CO
OJ OJ -d OJ <n OJ ro ro «
• • • • • «
t-J ω on ro cn -o
4^ <n <D -> cn -n OJ 4=- H
<71 O o <71 <71 <71 <n <71
ro P* H P* P* Ch
<71 Co 4^ ro -o 4^ O CD
3 O 3 3 3 3 3 3 3
H O O o o O o O t2j
Hj P P P H H H d
o Hj H) Hj Hj Hj Hj Hj p*
p> O o O o O o O
H· p“ □ Ι- r-1 p* 1—1 I—1 ro
d H· H· H· P· P· P· P-
o a P1 d d d d d
o O O O o o O
o ω te> P· ω P·
W H (D 1 c N
P- d ω O
o p* c+ d 1
W ω P· hd
ω H P
o m
ra CQ
►d
P td c+ fd cn
pJ P4 p1 pj P1 pj b*
OJ ro -o OJ CD ro Oo O z-s
M cn ro cn 00 H P* -0 o Pz
J 1 1 1 1 1 1 1 o •
P1 P* ~d P4 CO P* P> P1 c+
OJ ro ro 00 4^ OJ CO <o ro ro <o IO o oo ω 3 Ό •
z—X z—X z~*x z—X. te!
4^ OJ OJ 0o OJ OJ OJ Oo d
-L·. ro ro IO ro ro ro ro o
x_z — ''-s P o
CU o
M
Lentelė
m o Tj o 54 O fe X—\ kO kt X~ m M· ^_x CJ rn ^_x kt kt ^_x CJ m CJ rn r- kt •<-x kt kt ra kt X X—\ Oi kt 04 m V_x χΧ-S 04 kt ra m S~X o Ln CM ΠΊ s-z P Ln \-x* CJ m s_x O Ln CJ m V«x* kO kt CJ Ln k_-x rn Ln CJ rn k_x
ra • a
r’S ε 04 04 ra Ln m r4 1—1 r- ra ra P m
c ra 04 Ln ra t— o kt kt kt ι—1 P o CJ CJ
•H -P i—I ο- fe 04 |-4 P P P P M P P P P
ra • o | ι 1 1 1 1 1 1 1 I 1 1 1 1
a» Ό O ra kt 04 kO kO r4 kt r4 O O LPi b- kO o CJ
+3 fe 04 b~ ra 04 o in kj- kt kt r4 r-J P o CJ CJ
fe r-l r-4 P P r4 r4 1-4 r—J r~* P P P P
ra
•ra
r—I
ra
-P
c ra ra C-t ^ra 1 ra *-p |
fe pT 1 rn M fe fe bl H-l bl fe *-r-r ►—1 fe M fe fe 1 rn I kt
o-
M CJ
r—J O fe
•rl CJ CJ O
ra ra ra fe II
fe S JSd fe S o x—-X S
O o ra fe fe bl ^ra O
CJ CJ fe CJ CJ Q CJ
fe fe o fe K fe bl fe
o u P fe o o o O o
CJ CJ CJ CJ CJ CJ CJ CJ
<0 hH fe •H M H fe fe fe lp P Φ ►P Pi ω ra o ra ra
fe o o O O o o o O U S 2; m S P=p
ω
ro
CJ P
CJ z^> o •H .?
z~>» ra c C σ
ra *P •H ♦H c
o o o o o o o o o r~4 T3 •H o
c c c c c c G G O CJ o •H r~f o c
CJ •H •H H •H •H •H Ή CJ fe P P o c •H
fe P P f-4 r-J r-* Γ”· fe o 54 O P •H P
o o o o o o o o o CJ O P P P o
fe P P P P P P P P CJ fe E •4 o o 'H
fe 54 54 54 54 5-1 54 54 54 fe o n> a E P 54
O O O O O O O O o S-Z •H 1 m 54 O
ε ε E E E E E E fe -P i—1 •H O E
fe -P E
o 04 k}- CJ ra ra ra o ra o ra in CJ
Ln CJ r-4 CJ CJ i—l kt P C- P
H
o in o o o o o m o o m O Ln
04 kt o- 04 m C- kt in o 04 b- ’sf· 04 P
H i—1 kt m P
in
CJ ra CJ c- ro rn M“ CJ kt rn in 04
fe kO m kO 04 ra kO rn CJ CJ < rn m kt in
04 ra ra t- kO tP
• • • a • « ra CJ O 04 04 ra ro
c- c*> rn in t- r~4 ir, • •
o r-1 ΓΛ kt m t- LT. m IP Oi
I
N
fe > 0) kO b— ro 04 o P CJ m kt m kO b- ra σ\ o
W >5 c— b~ IP b- ra ra ra ra ra ra ra 00 ro ro 04
fe Ό P P P P P P P P P (-4 P P P P 1—1
in c in
P P
Ln H* O Ln
F
i j ro ro F F F F F F F F F ω
O o o LO LO LO LO LO LO LO LO LO <
ΓΟ F O LO CD O OY Ln LO ro F «<J
N
P
XJ
ω
Oj -0 LTl Ln Vo ro Ln -~o -0 Ln LO -4 O
co cn LO CY -0 CD LO Ln Ln LO -0 ro
Lo co VJ Ln Oj ro OJ Ln LO Ln LO cn W
lo -Ts OJ F ro -F Ln cn ro H* -£
F
LO -J OY -F -0 LO Ln -4 -F LO H
Ln O o Ln Ln o o O O Ln Ό1 O
F IO -o VJ F to -0 F ro F LO ro P
-> LO o LO CD -F o -n- -F ro ro
3
3 3 3 o Ό c+ F F F 3 f ro F
O o o 4 H· F· F- F· F· o F· 1 1
r-i hJ H H» F ω F F F H H 3 F feS
Fa Hj Hj O CD 3 CD CD CD Ha O CD F· F
O O O F H o F H H O 1—1 c+ H F
F Į—1 F F· H· H F· F· F· F F- F· O n
H· H· H· 3 P- Hj P P P F· Cb H F ro
D a a O F· o F- F- F· 3 F· I F·
O o o a F P a P O P F P
O F· O o O F· 1 F·
□ F P
O m F·
ω F
P
M
χ-χ
O o CO CO CO C0 t“* K ω C0 CO F
w K w W W W CD CD P W H*H cn
ro ro ro ro ro ro ro ro
CO O CO X^X C0 o O CO
χ—X M H-1 Lo W ω m M
o O ro ro ro IO
H o O »-F o O o o
w H-1 K m tu M
X
CD t-J
ro c+ CD
► H K K K HH K LO w M -P HH HH K F
1 1 -H
Hy*
ω CD
F F F H F F F F F
to F -F Lo O LO CD —4 cn F ω OY
ro ro -O LO Ln LO cn Ln LO 4s> F cn z-s P
1 I 1 I | 1 1 1 1 1 o ·
f t-1 F F F F CD -M F F O c+
Vū F -O- 4Y> O o -J cn H1 cn CD
Lo Lo CD O -4 F cn -4 3 F
x-x x*x X“X χ-χ χ-χ X~X X—X X“X χ-χ Χ-Χ χ-χ
-F V71 -> t Oj Ln Ln -F La) Lo <jj Lo E
«ϊ*· CY -Τ' ro CD cn H* CD ro ro CD O
X—✓ X—X Χ-Χ X_X X_>> X_-X X«^x X_X Χ-Χ X—X X_z- H
X—S X—X H. X—X χ-χ, χ-χ X-“X O
Ln Ln 'FJ Ln Ln Ln P
Ln O ro ro Ln F O
X—' Χ-Χ X—X X-X x^ Χ—Χ Χ-Χ ω
Lentelės tęsinys
Ln Ln -M LTl
A gavimo procesas
9,6 g S-melil-2-inorfolinoanilino 2,5 ml dioksano ir 100 ml vandens veikiama 5,7 ml tiofosgeno 0°C temperatūroje 30 minučių ir tris valandas kambario temperatūroje. Gaunamas
6-metil-2-morfolinofenilizotiocianato riebalinis skystis.
8,8 g 6-metil-2-morfolinofenilizotiocianato veikiama 60 ml 33 %· spiritinio amoniako tirpalo 5 valandas kambario temperatūroje. Produktas perkristalizuojamas iš etilaceta to-heksano mišinio (1:1), gaunant 6 g l-(6-metil-2-morfolinofenil)-tiokarbamido, gelsvos spalvos, kietos medžiagos (lyd. temp. 199°C).
g l-(6-metil-2-morfolinofenil)-tiokarbamido ir 2,5 ml metilo jodido mišinys 100 ml sauso acetono 2,5 valandos virinamas su grįžtamu šaldytuvu 9O-95°C temperatūroje. Gaunamas
2-metil-l-(6-metil-2-morfolinofenil )-2-tiopseudokarbamido hidrojodidas.
B gavimo procesas
7,5 g N,Ιί-bis-(2-metoksietil )-benzol-l ,2-diamino tirpalo 10 ml dioksano supilamas į 4 ml tiofosgeno ir 60 ml vandens mišinį, atšaldytą iki 0°C. Mišinys pašildomas iki kambario temperatūros ir 4 valandas maišomas. Į jį pridedama 50 ml ledinio vandens ir mišinys ekstroguojamas eteriu (3x20 ml), Ekstraktas praplaunamas 50 ml vandens ir 50 ml sūrymo, džiovi namas, garinamas, gaunant liekaną, kuri sausai išgarinama vakuume 45°C temperatūroje (100 mm 4 g). Gaunamas izocianato rūgšties 2-/bis-(2-metoksietil)-amino/-fenilo esterio riebalinis skystis.
ml sotaus amoniako tirpalo etanolyje per 40 minučių pridedama į 7,5 g 2-/bis-(2-metoksietil)-amino/-fenilizotiocianato ir 10 ml etanolio mišinį, atšaldytą iki 10°C. Mišinys 8 valandas maišomas 0°C temperatūroje, o po to 16 valandų be šaldymo. Tirpiklis nugarinamas, liekana išvaloma chromatografiškai per silicio dioksidą, išplaunant etilącetatoheksano mišiniu (1:4), po to etilacetato-heksano mišiniu (1:1) ir heksanu. Gaunamas 1-^2-/bis-(2-metoksietil)-amino/-fenil -tiokarbamidas (lyd.temp. 113-119°C).
g l-2-/bis-(2-metoksietil)-amino/fenil-tiokarbamido,
1,4 ml metilojodido ir 25 ml acetono mišinys dvi valandas virinamas 40°C temperatūroje. Tirpiklis pašalinamas, gaunant liekaną, kuri sutrinama su eteriu, gaunant 2-metil-l-[2-/bis(2-me toks ietil)-ami no/-f eni lj-t iopseudo karbamidą (lyd .temp. 111-112°C).
C gavimo procesas
14,6 g 2-tistmorfolinoanilino tirpalas 10 ml dioksano per 15 minučių sudedamas į 8,77 ml tiofosgeno ir 120 ml vandens mišinį, atšaldytą iki 0°C. Mišinys maišomas ir pašildomas iki kambario temperatūros. Po to mišinys 4 valandas maišomas ir supilamas į 200 ml ledinio vandens. Mišinys ekstrahuojamas eteriu (2x100 ml), ekstraktas praplaunamas 50 ml vandens, po to 100 ml sūrymo. Tirpiklis nugarinamas ir gaunama liekana, kuri 2 valandas sausai garinama vakuume (100 mm Hg) 40-45°C temperatūroje. Gaunamas 2-tiamorfolinofenilizotiocianatas (lyd.temp. 55-56°C).
100 ml 25 % ‘ vand. amoniako tirpalas supilamas į 14 g
2-tiamorfolinofenilizotiocionato ir 40 ml etanolio mišinį 10°C temperatūroje. Mišinys 24 valandas maišomas 30°C temperatūroje, po to atšaldomas iki 10°G, filtruojamas, praplaunamos 100 ml vandens ir išdžiovinamas, gaunant 1-(2-tiamorfolino fenil)-tiokarbamidą (lyd.temp. 170-171°C).
12,6 g l-(2-tiamorfolinofenil)-karbamido, 7,1 g metilo jodido ir 60 ml acetono mišinys 2,5 valandas virinamos 9095°C temperatūroje. Tirpiklis nugarinamas, liekana išdžiovinama vakuume (5 mm Hg), gaunant 2-metil-l-(2-tia-morfolinofenil) -2-tiopseudokarbamido hidrojodidą (lyd.temp. 176-177°C).
D gavimo procesas ml benzoilizotiociana to per 30 minučių sudedama į
10,6 g 2-(1-pirolidinil)-anilino ir 30 ml dichlormetano mišinį. Po to gautas mišinys 4 valandas maišomas 30°C temperatūroje. Tirpiklis nugarinamas, liekaną i. džiovinai vakuume (5 mm lig) 30 minučių ir sutrinama su eteriu, filtruojama, praplaunama eteriu ir išdžiovinama, gaunant 3-benzoil-l-/2-(lpirolidinil)-fenil/-tiokarbamidą (lyd.temp. 172-175°C).
18,1 g 3-benzoil-l-/2-(l-pirolidinili)-fenil/-tiokarbamido, 5 g natrio hidroksido ir 50 ml vandens mišinys 4 valandas virinamas 9O-95°C temperatūroje. Po to pridedama ledo ir 50 %-nės druskos rūgšties. Mišinys filtruojamas, o filtratas apdirbamas sočiu natrio bikarbonato tirpalu iki pH 8,.Tirpalas filtruojamas, praplaunamas vandeniu ir džiovinamas, gaunant l-/2-(l-pirolidinil)-fenil/-tiokarbamidą (lyd.temp. 185186°C).
12,2 g 1-/2-(1-pirolidinil)-fenil/-tiokarbamido, 100 ml acetono ir 20 ml metanolio mišinys virinamas 9O-95°C temperatūroje. Į mišinį pridedama 3,36 g metilo jodido ir mišinys 3 valandas virinamas su grįžtamu šaldytuvu. Tirpiklis nugarinamas vakuume (5 mm Hg), gaunant 2-metil-l-/2-(l-pirolidinil)fenil/-2-tiopseudokarbamidą (lyd.temp. 139-141°C).
E gavimo procesas g 5-metil-2-morfolinoanilino veikiama 80 ml dioksano ir 200 ml vandens 2 valandas 0°C temperatūroje. Gaunamas 5-metil-2-morfolinofenilizotiocianatas (lyd.temp. 91-92°C).
g 5-metil-2-morfolinofenilizotiocianato veikiama 33-%-niu amoniako tirpalu etanolyje kambario temperatūroje, gaunant gelsvą medžiagą (lyd.temp. 181-132°C).
g l-(5-metil-2-morfolinofenil)-tiokarbamido, 7,9 g metilo jodido 50 ml metanolio mišinys dvi valandas virinamas su grįžtamu šaldytuvu, gaunant 2-metil-l-(5-metil-2-morfolinofenil)-2-tiopseudokarbamido jodidą, gelsvą kietą medžiagą (lyd.temp. 157-159°C).
P gavimo procesas
9,1 g 2-metil-l-(2-aminofenil)-pirolidino, 9,2 g benzoilizotiocianato (7,7 ml) ir 100 ml dichlormetano mišinys 8 valandas maišomas kambario temperatūroje ir paliekamas per naktį. Tirpiklis pašalinamas, o produktas sutrinamas su eteriu. Gaunamas l-benzoil-3-/2-(2-metil-l-pirolidinil)-fenil/-tiokarbamidas (lyd.temp. 1O5-1O6°C).
g l-benzoil-3-/2-(2-metil-l-pirolidinil)-fenil/-tiokarbamido, 1 g natrio hidroksido rutuliukų ir 10 ml vandens mišinys 48 valandas virinamas 9O-95°C temperatūroje. Produktas išvalomas chromatografinėje kolonėlėje per silikagelį, išplaunant etilacetatu-heksanu (1:1), gaunant 1-/2-(2-metil-1-pirolidinil)-fenil/-tiokarbamidą (lyd.temp. 145-148°C).
3,4 g l-/2-metil-l-pirolidinil)-fenil/-tiokarbamido ir
2,1 g metilo jodido mišinys 60 ml acetono 3 valandas virinamas 9O-95°C temperatūroje. Tirpiklis pašalinamas, gaunant 3,7 g 2-metil-1-(2-metil~'l-pirolidinil)-fenil-2-tiopseudokarbamido hidrojodido, klampaus riebalinio skysčio.
G gavimo procesas
17,6 g 2-piperidinoanilino 100 ml dioksano tirpalas per 25 minutes supilamasr10,2 ml tiofosgeno ir 200 ml vandens mišinį, atšaldytą iki 0°C. Mišinys pašildomas iki kambario temperatūros ir 4 valandas maišomas. Į mišinį pridedama 200 g ledo ir 200 ml vandens ir mišinys ekstrahuojamas eteriu (6x50 ml). Ekstraktai sujungiami, praplaunami 100 ml vandens ir 100 ml sūrymo, po to nugarinami, gaunant liekaną, kuri išvaloma chromątografiškai per silicio dioksidą, išplaunant heksanu. Gaunama izotiociano rūgšties 2-piperidinofenil · esterio riebalinis skystis.
Į 12 g izotiociano rūgšties 2-piperidinofenil esterio ir 25 ml etanolio mišinį, atšaldytą iki 10°C pridedama 60 ml 25 %-nio vand.amoniako tirpalo. Mišinys 24 valandas maišomos 30°C temperatūroje, o po to atšaldomas iki 10°C, filtruojamas, praplaunamas vandeniu ir išdžiovinamas. Gaunamas l-(2-piperidinofenil)-tiokarbamidas.
10,1 g l-(2-piperidinofenil)-tiokarbamido, 5,35 g metilo jodido ir 50 ml metanolio dvi valandas virinama, esant 5O-55°c.
Tirpiklis nugarinamas, o liekana išdžiovinama vakuume (5 mm Hg), gaunant 2-metil-l-(2-piperidinofenil)-2-tiopseudokarbamidą (lyd.temp. 160-l62°C).
II gavimo procesas
6,4 g 6-metil-2-piperidinoanilino 30 minučių \eikiama 20ml dioksano, 65 ml vandens ir 5,7 g tiofosgeno 0°C temperatūroje ir 2 valandas kambario temperatūroje. Gaunamas izotiociano rūgšties 6-metil-2-piperidinofenil esterio riebalinis skystis.
Viekiont 6,8 g 6-metil-2-piperidinofenilizotiocianato 65 ml 25 %-nio vand. amoniako tirpalu 20 ml etanolio 8 valandas kambario temperatūroje, gaunama l-(6-metil-2-piperidinofenil)-tiokarbamido gelsvos kietos medžiagos (lyd.temp. 197198°C).
g 1-(6-metil-2-piperidinofenil)-tiokarbamido ir 4,8 g metilo jodido 100 ml sauso metanolio mišinys tris valandas virinamas su grįžtamu šaldytuvu. Gaunamas 2-metil-l-(6-raetil2-piperidinofenil)-2-tiopseudokarbamido hidrojodidas, gelsvos spalvos kieta medžiaga (lyd.temp. 204-205°C).
203 Pavyzdys
3,8 g 2-metil-l-(2-morfolinofenil)-2-tiopseudokarbamido, (gauto pagal 165 pavyzdyje aprašytą metodiką), 2,2 g 2-metiletilendiamino ir 45 ml etanolio mišinys 8 valandas virinamas su grįžtamu šaldytuvu, gaunant kietą medžiagą, kuri perkristalizuojama iš etilacetato. Gaunamas 4-/2-(4-metil-2-imidazolidinilidenamino)-fenil/-morfolinas (lyd.temp. 173-174°C).
204 Pavyzdys
7,6 g 2-metil-l-(2-morfolinofenil)-2-tiopseudokarbamido (gauto pagal 166 pavyzdyje aprašytą metodiką), 5,3 g 1,2dimetiletilendiamino ir 90 ml etanolio mišinys 70 valandų virinamas su grįžtamu šaldytuvu, gaunant kietą medžiagą, kuri per kristalizuojama iš etilacetato. Gaunamas 4-/2-(4,5-dimetii
2-imidazolidinilidenamino)-fenil/-morfolinas (lyd.temp. 142143 °C).
205 Pavyzdys
Etileno oksidas, gautas iš 36 g 2-chloretanolio ir 20 g kalio hidroksido rutuliukų 60 ml metanolio veikiamas 22,6 g
1,2-dimetiletilendiamino 50 ml metanolio - 15°C temperatūroje. Gaunamas N-(2-oksietil)-l,2-dimetiletilendiamino bespalvis skystis (vir.temp. 89-91°C, 1 mm Hg).
12,5 g 2-metil-l-(2-morfolinofenil)-2-tiopseudokarbamido ir 8 g N-(2-oksietil)-l,2-dimetiletilendiamino 150 ml sauso etanolio mišinys šešias dienas 9O-95°C temperatūroje virinamas su grįžtamu šaldytuvu, gaunant tamsiai rudos spalvos riebalinį skystį, kuris išvalomas chromatografiškai per 250g neutralaus molžemio, išplaunant dichlormetano-heksano mišiniu (1:9). Produktas perkristalizuojamas iš heksano . Gaunama., 4-j2-/4,5-dimetil-l-(2-oksietil)-2-imidazolidinilidenamino/-fenilj-morfolino bespalvė kieta medžiaga (lyd.temp. 108109°C).
206 Pavyzdys
3,3 g 2-metil-l-(2-morfolinofenil)-2-tiopseudokarbamido hidrojodido, gauto pagal 166 pevyzdyje aprašytą metodiką,
3,95 E I'^-izopropil-2 -metil -1,2-pro panelis mino ir 45 ml etanolio mišinys 23 valandas virinamos su grįžtamu šaldytuvu, gaunant riebalinį skystį, kuris išvalomas chromatografiškai per neutralų molžemį, išplaunant dichlormetanu. 1,5 g gauto riebalinio skysčio ištirpinamo 10 ml metanolio ių pridedama 0,5g fumaro rūgšties. Produktas perkristalizuojamas iš metanolio eterio mišinio (1:3). Gaunamas 4-/2-(l-izopropil-4»4-dimetil~ -2-imidazolidinilidenamino)-fenil/-morfolino monofumaratas (lyd.temp. 206-208°C).
207 Pavyzdys
3,8 g 2-metil-l-(2-morfolinofenil)-2-tiopseudokarbamido, gauto pagal 166 pavyzdyje aprašytą metodiką, 2,6 g 3-metilomi nopropilamino ir 40 ml abs. etanolio mišinys 6 valandos virinamas su grįžtamu šaldytuvu. Kieta medžiaga perkristalizuojama iš eterio, gaunant 4-/2-(l-metil-perhidropirimidin-2-ilidenamino)-fenil/-morfoliną (lyd.temp. 133-139°C).
208 Pavyzdys
7,6 g 2-metil-l-(2-morfolinofenil)-2-tiopseudokarbamido hidrojodido ir 5,3 g 1,4-diaminobutano 150 ml etanolio mišinys 60 valandų virinamas su grįžtamu šaldytuvu, gaunant bal tą kietą medžiagą (lyd.temp. 135°C), kuri perkristalizuojama iš etilacetato. 2,7 g kietos medžiagos ištirpinama 200 ml metanolio ir apdirbama fumaro rūgštimi. Produktas perkristalizuojamas iš metanolio-eterio mišinio (1:1). Gaunamas 2-(2morfolinofenilemino)-l,3-diazocikloheptano fumaratas (lyd. temp. 220-222°C).
209 Pavyzdys g 2-meti 1-1-(2-morfolinofenil)-2-tiopseudokarbamido hidrojodido, 1 ml 33 %· ‘ dimetilamino tirpalo 2 ml etanolio mišinys 43 dienas laikomas aplinkos tempera turoje. Po to mišinys atšaldomas ledo vonioje. Gauta kieta medžiaga filtruojama, apdirbama 5 ml prask. vandeninio natrio hidroksido tirpalo, o gautas mišinys ekstrahuojamas dichlormetanu (2x50ml). Ekstraktas praplaunamas sūrymu, išdžiovinamas, o tirpiklis nugarinamas. Liekana perkristalizuojama iš heksano. Gaunamas
1,1-dimetil-2-(2-morfolinofenil)-guanidinas.
210 Pavyzdys
5,3 g 4-(2-aminofenil)-rnorfolino 25 ml dichlormetano tir^ palas apdirbamas 3,2 g izotiociano rūgšties metilo esterio ir mišinys 36 valandas maišomas kambario temperatūroje. Produktas perkristalizuojamas iš metilacetato - heksano (4:1), gaunant 1-(2-morfolinofenil)-3-metiltiokerbarnidą (lyd.temp. 115116°C).
g l-(2-morfolinofenil)-3-metilkarbomido ir 2,8 g metilo jodido 30 ml acetono 4 valandas virinama su grįžtamų šaldytuvu. Produktas per kristalizuojamas iš metanolio -eterio mišinio (1:3), gaunant 2-metil-l-(2-morfolinofenil)-3-metil-2-tiopseudokarbamido hidrojodidą (lyd.temp. 163-164°C).
3,9 g 2-metil-l-(2-morfolinofenil)-3-metil-2-tiopseudokarbamido ir 40 ml 33 %· metilamino 40 ml abs. metanolio tirpalas28 valandas virinamas5O-55°C temperatūroje. Produktas per kristalizuojamas iš heksano, gaunant l,3-dimetil-2(2-morfolinofenil)-guanidiną (lyd.temp. 137-138°C).
211 Pavyzdys
3,9 g 2-metil-l-(2-morfolinofenil)-3-metil-2-tiopseudokarbamido hidrojodido(gauto pagal 210 pavyzdyje aprašytą metodiką) ir 25 ml 33 %· dimetilamino tirpalo etanolyje mišinys 25 dienas laikomasaplinkos temperatūroje. Tirpiklis pašalinamas, o liekana išvaloma chromatografiškai per molžemį, išplaunant metanolio-dichlormetano mišiniu (1:49)· Gauta kieta medžiaga ištirpinama metanolyje ir apdirbama fumaro rūgštimi. Produktas perkristalizuojamas iš metanolio-eterio mišinio (1:2), gaunant l,3,3-trimetil-2-(2-morfolinofenil)~guanidino monofumaratą (lyd.temp. 192-194°G) .
212 Pavyzdys
3,3 g 2-morfolinofenilizotiocianato veikiama 12,13 g etilamino, gauto iš etilamino hidrochlorido,ir natrio metilatu (gautu iš 3,5 g natrio ir 100 ml metanolio). Produktas perkristalizuojamas iš etilacetato-heksano mišinio (1:1), gaunant l-etil-3-(2-morfolinofenil)-tiokarbamidą (lyd.temp. 118-120°C).
3,2 g l-etil-3-(2-morfolinofenil)-tiokarbamido ir 2 g metilo jodido 25 ml acetono mišinys 4 valandos virinamas su grįžtamu šaldytuvu. Produktas perkristalizuojamas iš acetono, gaunant 2-metil-3-etil-l-(2-morfolinofenil)-2-tiopseudokarbamido hidrojodidą, gelsvą kietą medžiagą (lyd.temp. 17O-172°C).
g 2-metil-3-etil-l-(2-morfolinofenil)-2-tiopseudokarbamido ir 250 ml 33 %· metilamino tirpalo abs. etanolyje mišinys 24 valandas virinamos 45°C temperatūroje, o po to paliekamas 14 dienų kambario temperatūroje. Produktas perkristalisuo jamas iš heksano, gaunant l-etil-2-(2-morfolinofenil)-3-metilguanidiną, bespalvę kietą medžiagą (lyd.temp.118119°C).
213 Pavyzdys g natrio pridedama į 300 ml etanolio, o gaunamas natrio etilato tirpalas veikiamas etilamino hidrochloridu. Gautos etilamino tirpalas 30 dienų maišomos kambario temperatūroje su 6 g 2-metil-3-etil-l-(2-morfolinofenil)-2-tiopseudokarbamido hidrojodido (gauto pagal 212 pavyzdyje aprašytą metodiką). Produktas perkristalizuojamas iš heksano, gaunant
1,3-dietil-2-(2-morfolinofenil)-guanidiną (lyd.temp. 101102°C).
214 Pavyzdys g 4-'2-/l-(2-oksietil)-2-imidazolidinilidenamino/v fenilj-morfolino (gauto pagal 175 pavyzdyje aprašytą metodiką) 20 ml dichlormetano veikiama 0,86 g acto anhidrido. Produktas perkristalizuojamas iš heksano gaunant 4-^2-/1-(2o ce tilo ksietil)-2-imidazolidinilide na mino-f enilj -morf oliną (lyd.temp. 89-91°0).
215 Pavyzdys
2,9 g 4 -j2-/l-(2-oksietil)-2-imidazolidinilidenamino)fenilj-morfolino (gauto pagal 175 pavyzdyje aprašytą metodiką) 60 ml dichlormetano veikiama 2,4 g benzoinės rūgšties anhidrido, esant 2 ml sauso trietilamino,ir 50 mg 4-dimetilaminopiridino. Gaunamas riebalinis skystis, kuris išvalomas chromatografiškai per molžemį, išplaunant dichlormetanu. ProdukLT 3961 B tas perkristalizuojamas iš etilacetato-heksano mišinio (1:1), gaunant 4-^2-/1-(2-benzoiloksietii)-2-imidazolidinilidenamino/ fenilj-morfoliną (lyd.temp. 92-94°C).
216 Pavyzdys
5,8 g 4- (2-aminofenil)-morfolino tirpalas 60 ml dichlor metano apdirbamas 5 g izotiociano rūgšties n-butilo esterio ir mišinys 4 dienas maišomas. Gaunamas l-(n-butil)-3-(2-morfolinofenil)-tiokarbamidas, gelsvas kietas produktas (lyd.temp. 105°C), 5,8 g l-(n-butil)-3-(2-morfolinofenil)-tiokarbamido ir
3,1 g metilo jodido 25 ml acetono mišinys 4 valandas virinamas su grįžtamu šaldytuvu. Gaunamas 2-metil-3-(n-butil)-l-(2-morfolinofenil)-2-tiopseudokarbamidas, bespalvė kieta medžiaga (lyd.temp. 154-156°C).
g 2-metil-3-(n-butil)-l-(2-morfolinofenil)-2-tiopseudo karbamido hidrojodido ir 200 ml 33 %-nio metilamino tirpalo abs. etanolyje mišinys 24 valandas virinamas 45°C temperatūroje, o po to 21 dieną paliekamas kambario temperatūroje. Gaunamas l-(n-butil)-2-(2-morfolinofenil)-3-metilguanidino riebalinis skystis, kuris ištirpinamas 25 ml metanolyje ir apdirbamas 0,7 g fumaro rūgšties. Gaunama kieta medžiaga, kuri perkristalizuojama iš metanolio-eterio mišinio (1:1), gaunant
2-(n-butil)-2-(2-morfolinofenil)-3-metilguanidino monofumarotą (lyd.temp. 17O-172°C).
217 Pa vyzd y o
7,5 g 2-metil-l-(2-piperidino)-fenil/-2-tiopseudokarbamido hidrojodido, gauto pagal G gavimo procesą, 2 ml 2-metoksi etilsmino ir 40 ml etanolio mišinys 20 dienų maišomas aplinkos temperatūroje. Tirpiklis pašalinamas, gaunant liekaną, kuri ištirpinama metanolyje ir apdirbama fumaro rūgštimi. Produktas perkristalizuojamas iš metanolio-eterio mišinio (1:2), gaunant l-(2-metoksietil)-2-(2-piperidinofenil)-guanidino pusiau.-fumaratą (lyd.temp. 218-220°).
218 Pavyzdys
1.7 g 2-metil-l-(2-morfolinofenil)-2-tiopseudokarbamido hidrojodido (gauto pagal 166 pavyzdyje aprašytą metodiką),
1,8 g 2-metiltioetilamino ir 25 ml etanolio mišinys 22 valandas virinamas 9O-95°C temperatūroje. Produktas perkristalizuo jamas iš heksano, gaunant 1-(2-metiltioetil)-2-(2-morfolinofenil)-guanidiną (lyd.temp. 115-116°C).
219 Pavyzdys
7,6 g 2-metil-l-(2-morfolinofenil)-2-tiopseudokarbamido hidrojodido, 2 ml 2-metoksietilamino ir 45 ml etanolio mišinys 14 dienų maišomas kambario temperatūroje. Gaunamas 1(2-metoksietil)-2-(2-morfolinofenil)-guanidinas (lyd.temp.
136-138°C), kuris paverčiamas fumaratu ir perkristalizuojamas iš metanolio-eterio mišinio (1:2) (lyd.temp. 136-133°C).
220 Pavyzdys
7.8 g 2-metil-l-(2-morfolinofenil)-3-metil-2-tiopseudokarbamido hidrojodido (gauto pagal 210 pavyzdyje aprašytą metodiką), 1,3 g n-propilamino ir 50 ml etanolio mišinys 45 dienas maišomas kambario temperatūroje. Gaunamas riebalinis skystis, kuris išvalomas chromatografiškai per neutralų mol94 žemį, išplaunant metanolio-dichlormetano mišiniu (1:99). Gautas riebalinis skystis ištirpinamas metanolyje ir apdirbamas fumaro rūgštimi. Produktas perkristalituojamas iš metanolioeterio mišinio (1:2), gaunant 1-(n-propil)-(2-morfolinofenil)-3-metilguanidino monofumaratą (lyd.temp. 187-188°C).
221 Pavyzdys
3,9 g 2-metil-l-(2-morfolinofenil)-3-metil-2-tiopseudokarbemido hidrojodido, (gauto pagal 210 pavyzdyje aprašytą metodiką), 0,82 g 2-metoksimetilamino ir 25 ml etanolio mišinys 3 mėnesius laikomas aplinkos temperatūroje. Gaunamas riebalinis skystis, kuris ištirpinamas metanolyje ir apdirbamas fumaro rūgštimi. Produktas perkristalizuojamas iš metanolioeterio mišinio (1:2), gaunant l-metil-2-(2-morfolinofenil)3-(2-metoksietil)-guanidiną (lyd.temp. 158-l6O°C).
222 Pavyzdys
7,86 g 2-metil-l-(2-morfolinofenil)-3-metil-3-tiopseudokarhamido jodido, (gauto pagal 210 pavyzdyje aprašytą metodiką), 2,9 g ciklopentilamino, 6,36 g bevandenio natrio karbonato ir 100 ml etanolio mišinys virinamas aukšto slėgio inde iš nerūdijančio plieno virš tepalų vonios 24 valandas 110°C temperatūroje. Reakcijos mišinys atšaldomas, filtruojamas, pašalinama dalis tirpiklio. Liekana išpilama į ledą ir gautas mišinys ekstrahuojamas dichlormetanu. Ekstraktas išdžiovinamas, filtruojamas, tirpiklis pašalinamas, o gauta liekana apdirbama fumaro rūgštimi. Produktas per kristalizuojamas iš metanolio-eterio mišinio (1:1), gaunant l-ciklopentil-2-(2morfolinofenil)-3-metilguanidino monofumaratą (lyd.temp. 220°C)
223 Pavyzdys
3,9 g 2-metil-l-(2-morfolinofenil)-3-metil-2-tiopseudokarbamido hidrojodido, (gauto pagal 210 pavyzdyje aprašytą me todiką), 1 ml pirolidino ir 40 ml etanolio mišinys 2 savaites virinamas su grįžtamu šaldytuvu. Gaunamas riebalinis skystis išvalomas chromątografiškai per neutralų molžemį, išplaunant dichlormetano-heksano mišiniu (1:1), o po to metanolio-dichlormetano mišiniu (1:9). Gaunamas K-metil-N^-(2-morfolinofenil)-pirolidinr-l-karboksamidinas, kuris paverčiamas , > fumaratu ir perkristalizuojamas iš propan-2-olio (lyd.temp. 168-171°C).
224 Pavyzdys g 2-metii-l-(2-morfolinofenil)-3-etil-2-tiopseudokarbamido hidrojodido, (gauto pagal 212 pavyzdyje aprašytą me todiką), 2,7 g n-butilamino ir 75 ml tret-butanolio mišinys 172 valandas virinamas 9O-95°C temperatūroje. Gaunamas l-(nbutil)-2-(2-morfolinofenil)-3-etilguanidinas, kuris paverčiamas . fumaratu ir perkristalizuojamas iš metanolio-eterio mišinio (1:2) (lyd.temp. 159-16O°C).
225 Pavyzdys
2,3 g 5-chlor-2-morfolinoanilino veikiama 1,5 g izotiociano rūgšties n-butilo esterio 20 ml etanolio 60 dienų kambario temperatūroje. Gaunamas l-(n-butil)-3-(5-chlor-2-morfolinofenil)-tiokarbamidas (lyd.temp. 15O-152°C).
2,6 g l-(n-butil)-3-(5-chlor-2-morfolinofenil)-tiokarbamido, 1,4 g metilo jodido ir 20 ml acetono mišinys 3 valan96 das virinamas su grįžtamu šaldytuvu. Gaunamas 2-metil-l-(5chlor-2-morfolinofenil)-3-(η-butii)-2-tiokarbamido hidrojodidas (lyd.temp. 130-132°C).
3,4 g 2-metil-l-(5-chlor-2-morfolinofenil)-3-(n-butil)2-tiopseudokerbamido hidrojodido ir 10 ml 33 %-nio metilamino tirpalo etanolyje mišinys 8 mėnesius laikomas aplinkos temperatūroje hermetiniame konteineryje. Produktas perkristalizuojamas iš heksano, gaunant 1,3-dimetil-2-(5-chlor-2-morfolinofenil)-guanidiną (lyd.temp. 145-146 0) . Šioje reakcijoje butilamino ir metiltiogrupės pradinėje medžiagoje pakeičiamos metilaminogrupe.
6 Pavyzdys g l-(2-aminofenil)-pirolidino veikiama 6,3 g izotiociano rūgšties metilo esterio 45 ml dichlormetano 4 dienas kambario temperatūroje. Gaunamas l-metil-3-(l-pirolidinil)fenil/-tiokarbamidas (lyd.temp. 125-126°C).
18,5 g 2-metil-3-/2-(l-pirolidinil)-fenil/-tiokarbamido, 12,3 g metilo jodido ir 100 ml acetono mišinys 2,5 valandas virinamas su grįžtamu šaldytuvu, gaunant 2-metil-1-/2(1-pirolidinil)-fenil/-3-metil-2-tippseudokarbamido hidrojodidą (lyd.temp. 161-162°C).
14,7 g 2-metil-l-/2-(l-pirolidinil)-fenil/-3-metil-2tiopseudokarbamido, 4,45 g alilamino ir 65 ml etanolio mišinys 50 dienų laikomas aplinkos temperatūroje, o po to 20 valandų virinamas su grįžtamu šaldytuvu. Gaunamas rikialinis skystis apdirbamas fumaro rūgštimi. Produktas perkristalizuo97 jamas iš metanolio-eterio mišinio (1:2), gaunant l-alil-2-/2(l-pirolidinil)-fenil/-3-metilguanidino monofumara tą (lyd. temp. 162-163°C).
227 Pavyzdys
5,7 g 4-(2-amino-4-metilfenil)-morfolino 30 ml dichlormetano tirpalas apdirbamas 2,8 g metilizotiocianato ir reakcijos mišinys 6 dienas laikomas kambario temperatūroje, gaunant l-metil~3-(5-metil-2-morfolinofenil)-tiokarbamidą, bespalvę kietą medžiagą (lyd.temp. 107°C).
6.4 g l-metil-3-(5-metil-2-morfolinofenil)-tiokarbomido ir 3,3 g metilo jodido 60 ml acetono mišinys 4 valandas virinamas su grįžtamu šaldytuvu. Gaunamas 2-metil-l-(5-metil2-morfolinofenil)-3-metil-2-tiokarbamido hidrojodidas, gelsva kieta medžiaga (lyd.temp. 16O-161°C) .
g 2-metil-l-(5-metil-2-morfoIinofenil)-3-metii-2tiokarbamido hidrojodido ir 250 ml 33 %-nio metilamino tirpalo abs. metanolyje mišinys 21 dieną laikomas kambario temperatūroje. Gaunamas 1,3-dimetil-2-(5-metil-2-morfolinofenil)guanidino riebalinis skystis. Pastarasis ištirpinamas 60 ml metanolio ir apdirbamas 1,7 g fumaro rūgšties. Produktas perkristalizuojamss iš metanolio-eterio mišinio (1:1), gaunant
1,2 g 1,3-<3imetil-2-( 5-metil-2-morf olinof enil )-guanidino fumarato, bespalvės kietos medžiagos (lyd.temp. 201-202°C).
228 Pavyzdys
8.4 g 2-metil-l-(5-metil-2-morfolinofenil)-3-metil-2tiopseudokarbamido hidrojodido (gauto pagal 227 pavyzdyje aprašytą metodiką), 6,8 ml N-(2-oksietil)-etilendiamino ir ml etanolio mišinys 30 valančių virinamas su grįžtamu šaldytuvu, gaunant riebalinį skystį, kuri3 apdirbamas fumaro rūgštimi metanolyje. Gaunamas 4--2-/1-(2-oksietil)-2-imidazolidinilidenamino/-4-metilfenilj-morfolino seskvifumaratas (lyd. temp. 135-136°C).
9 Pavyzdys g 2-metil-l-(2-morfolinofenil)-3-metil-2-tiopseudokarbamido, (gauta pagal 210 pavyzdyje aprašytą metodiką iš hidrojodido), 1,7 g kalio hidroksido, 2,1 g n-pentilamino,
5,3 g švino acetato trihidrato ir 20 ml etanolio mišinys 40 minučių virinamas 90-95°C temperatūroje. Gaunamas riebalinis skystis ekstrahuojamas heksanu, gaunant l-metil-2-(2-morfolinofenil)-3-(n-pentil)-guanidiną, kuris paverčiamas jo fumaro druska ir perkristelizuojamas iš metanolio-eterio mišinio (1:3) (lyd.temp. 148-149°C).
230 Pavyzdys
12,2 g 2-metil-l-(5-metil-2-morfolinofenil)-3-metil2-tiopseudokarbamido, (gauto pagal 227 pavyzdyje aprašytą metodiką), 2,4 g n-butilamino ir 30 ml etanolio mišinys 4 mėnesius laikomas aplinkos temperatūroje. Po to pridedama 9 g švino acetato trihidrato ir mišinys virinamos 1 valandą su grįžtamu šaldytuvu. Gaunamas l-(n-butil)-2-(5-metil-2-morf0linofenil)-3-metilguanidinas, kuris paverčiamas monofumaratu ir perkristalizuojamas iš metanolio-eterio mišinio (1:2) (lyd.temp. 150°C).
231 Pavyzdys
8,75 g 6-metil-2-morfolinoanilino veikiama 4,7 g metilizotiocianato 50 ml dichlormetano 4 dienas kambario temperatū99 roję.
Gaunamas N-metil-N^'-(6-metil-2-morfolinofenil)-tiokarbamide s (lyd.temp. 182-183 °C).
11.5 g N-metil-N^-(6-metil-2-morfolinofenil)-tiokarbamido, 6,75 g metilo jodido ir 100 ml acetono 2,5 valandas vi rinama su grįžtamu šaldytuvu. Gaunamas 2-metil-l-(6-metil-2morfolinofenil)-3-metil-2-tiopseudokarbamido hidrojodida s (lyd.temp. 187-133°C).
17,8 g 2-metil-l-(6-metil-2-morfolinofenil)-3-metil-2tiokarbamido hidrojodido, 6,4 g n-butilamino ir 60 ml etanolio mišinys 60 dienų laikomas aplinkos temperatūroje. Į šį mišinį pridedama 2,2 g kalio hidroksido, o po to 7,6 g švino acetato trihidrato ir mišinys 5 valandas virinamas su grįžtamu šaldytuvu. Gaunamas produktas paverčiamas l-(n-butil)2-(6-metil-2-morfolinofenil)-3-metilguanidino fumaratu ir perkristalizuojamas iš metanolio-eterio (1:2) (lyd.temp. 203 204°C).
232 Pavyzdys g II-(2-morfolinofenil) izotiocianato 10 ml etanolio veikiama 15 ml 33 %· dimetilamino tirpalo etanolyje 4 valandas 15°C temperatūroje. Gaunamas 1, l-dimetil-3-(2-morfoli nofenil)-tiokarbamidas (lyd.temp. 15O-152°C).
7.5 g l,l-dimetil-3-(2-morfolinofenil)-tiokarbamido,
1,7 ml metilo jodido ir acetono mišinys 2 valandas virinamas su grįžtamu šaldytuvu. Gaunamos 2-metil-l-(2-morfolinofenil) -3 ,3-dimetil-2-tiopseudokarbamidas (lyd.temp. 162-163°C).
100 g 2-metil-l-(2-morfolinofenil)-3 ,3-dirnetil-2-tiopseudokarbamido hidrojodido, 10 ml sotaus amoniako tirpalo etanolyje ir 10 ml piridino mišinys 19 valandų virinamas 9O-95°C temperatūroje aukšto slėgio inde iš nerūdijančio plieno. Piridinas nugarinamas pažemintame slėgyje, o liekana suspenduojama vandenyje. Tirpalas filtruojamas, praplaunamos vandeniu, džiovinamas ir perkristalizuojamas iš heksano. Gaunamas 1,1-dimetil-2-(morfolinofenil)-guanidinos (lyd.temp. 142-143°C).
233 Pavyzdys
3,3 g 2-metil-l-(2-morfolinofenil)-2-tiopseudokarbamido hidrojodido, 5 ml 33 %· 1 etanolinio dimetilamino tirpalo ir 25 ml piridino 6 valandas virinama 80°G temperatūroje. Piridinas nugarinamas pažemintame slėgyje, o liekana apdirbama ledo ir vandens mišiniu. Produktas perkristalizuojamas iš heksano, gaunant l,l-dimetil-2-(2-morfolinofenil)-guanidiną (lyd .temp. 142-144°C).
234 Pavyzdys
3,8 g 2-metil-l-(2-morfolinofenil)-2-tiopseudokarbamido hidrojodido, 5 ml 33 % etanolinio dimetilamino tirpalo ir 25 ml trietilamino mišinys 8 valandas virinamas 80°C temperatūroje. Trietilaminąs nugarinamas pažemintame slėgyje, o liekana apdirbama ledo ir vandens mišiniu. Produktas perkristalizuojamas iš heksano, gaunant 1,1-dimetil-2-(2-morfolinofenil) -guanidiną (lyd.temp. 141-143°C) .
235-241 Pavyzdžiai
Pateikiami 8 lentelėje (1) formulės junginiai gaunami, virinant Ag (XVI) formulės tiokarbamido, kur R^4 yra metilas,
101 0 R15 ” vandenili° atomas, Bg kalio hidroksido, Cg amino I-I2I'iRg, Dg švino acetato trihidrato ir E ml etanolio mišinį P valandų 9O-95°C temperatūroje. Gaunamas riebalinis skystis, kuris ištirpinamas metanolyje ir apdirbamas fumaro rūgštimi (1) formulės junginio monofumaratui gauti. Lentelėje pateikia mos lydymosi temperatūrų reikšmės,o tirpiklis, iš kurio perkristalizuo jama druska, pateiktas nuorodose.
Lentelės nuorodos (60) Pradinis tiokarbamido junginys gaunamas, veikiant 6 g 4-(2-amino-4-fluorfenil)-morfolino 2,6 g izociano rūgšties metilo esterio 50 ml dichlormetano 25 dienas kambario temperatūroje. Susidaro l-metil-3-(5-fluor-2-morfolinofenil)tiokarbamidas.
(61) Laisvas šarmas išvalomas chromatografiškai per neutralų molžemį, išplaunant dichlormetanu.
(62) Pradinis tiokarbamido junginys gaunamas, veikiant
9,5 g 4-(2-amino-4-metiltiofenil)-morfolino 3,1 g metilizotiocianato 100 ml dichlormetano 30 dienų kambario temperatūroje. Susidaro 1-metil-3-(5-metiltio-2-morfolinofenil)-tiokarbamidas (lyd.temp. 132-133°C).
(63) Druska perkristalizuojama iš metanolio-eterio mišinio (1:2).
(64) Druska perkristalizuojama iš propan-2-olio.
102
241 3-S 1.64 2.1 5· 5 50 2.5 tiamorfolino n-Bu H 162-163 (59)
Cb hj
ro ro ro ro ro ro << m
kD OJ OJ OJ OJ ω <
o OO CO -0 cn on 04
N 1
on on ro on on on
• •
on oo
ro IO A ro ro ΓΟ tri
I· •
ro ro A ro ro ro
-l^.
ro IO A ro ro ro O
• • « • •
OJ oo oo ro ro
OJ
Ί ->] OJ -o —j -0 t)
• • • • « •
cn cn •o cn cn
on on ro on cn tri
O O o o O O
4^ OJ ro ro A ro A
♦ • •
on on on
3 3 3 3 3 3
o o O o O O
A H H H H H
Ha H, Ha Ha Ha Ha
O O O O O O
A A A A A A
H· H· H- H· H· H·
D 3 3 3 3 3
O O O O O O
ro
3 c+ OS H· 3 3 »—1 r^>
A H b N 1 1 cn
H· (Ū A O ω A
A A A 1 3 3
ra tri
ta 1 1 C
tri ω
c 3
K A H-1 HM A -> I | A -O
CO A
Φ
A A A A A ro A
CJ CJ -O on IO A A
kO ro O A O ro z-^ 3j
1 l Z“X 1 1 Z—\ O -
A A ta A A ω O A
OO 03 C on IO 3 N_Z O
O -n ta Co ro ta 3
FT 03
« • •
x^z s__*
3
Z—i z—s s Z—X O
cn cn cn σ> cn kn H
OJ OJ OJ -n· A kO O
v—z V-z 3z
Z—x z—X O
cn cn ta
ro O
*^z· V—z
cn
OJ
Lentelė
103
242 Pavyzdys g 2-morfolino-5-trifluormetilanilino veikiama 3,6 g tiofosgeno 30 ml dioksano ir 100 ml vandens 30 minučių 0°C temperatūroje, o po to 2 valandas kambario temperatūroje. Gau narna liekana, kuri ekstrahuojama dichlormetanu, gaunant izotiociano rūgšties 2-morfolino-5-trifluormetilfenilo esterį, geltonos spalvos riebalinį skystį.
g 2-raorfolino-5-trifluormetilfenilizotiocianato 20 ml etanolio veikiama 50 ml 33 % .> etanolinio amoniako tirpalo valandas kambario temperatūroje. Gaunamas 1-(2-morfolino5-trif luormetilf enil )-tioksrbamida s (lyd.temp. 196-197°O).
6,1 g l-(2-morfolino-5-trifluormetilfenil)-tiokarbamido, 2,2 g kalio hidroksido, 5,6 ml 33 %- etanolinio dimetilamino tirpalo, 7,5 g švino acetato trihidrato ir 40 ml eta nolio mišinys 2 valandas virinamas 9O-95°C temperatūroje. Produktas perkristalizuojamas is etilacetato, gaunant 1,1dime til-2-(2-morfolino-5-trifluormetilfenil)-guanidiną (lyd. temp. 132-135°G), kuris paverčiamas fumaratu ir perkristalizuojamas iš metanoli^eterio mišinio (1:2) (lyd.temp. 228230°G).
243 Pavyzdys g 5-ciano-2-morfolinoanilino veikiama 1,15 ml tiofosgeno 2 ml dioksano ir 25 ml vandens 30 minučių 0°C temperatūroje, o po to 2 valandas kambario temperatūroje. Gaunamas likutis, kuris ekstrahuojamas dichlormetanu, gaunant izotiociano rūgšties 5-cieno-2-morfolinofenilo esterio riebalinį
104 skystį.
2,5 g 5-ciano-2-morfolinofenilizotiocianato 10 ml etanolio veikiama 1 ml 25 %-nio vand. amoniako tirpalo 3 valandas kambario temperatūroje. Gaunamas l-(5-ciano-2-morfolinofenil)tiokerbamidas (lyd.temp. 193-194°C).
5,2 g l-(5-cian-2-morfolinofenil)-tiokarbamido, 8,3 g kalio karbonato, 15 ml 33 %-nio etanolinio dimetilamino tirpalo 25 ml švino acetato trihidrato ir 25 ml etanolio mišinys 3 valandas virinamas su grįžtamu šaldytuvu. Produktas perkristalizuojamas iš metanolio, gaunant 1,l-dimetil-2-(5-ciano-2morfolinofenil)-guanidiną (lyd.temp. 223-225°C suskyl.).
244 Pavyzdys
2,65 g l,l-dimetil-3-(2-morfolinofenil)-tiokarbamido, gauto pagal 232 pavyzdyje aprašytą metodiką, 1,6 ml n-propilamino, 3,8 g švino acetato trihidrato, 1,2 g kalio hidroksido ir 25 ml etanolio mišinys 4 valandas virinamas su grįžtamu šaldytuvu. Į mišinį papildomai pridedama 1,6 ml n-propilamino ir mišinys dar 8 valandas virinamas su grįžtamu šaldytuvu. Reakcijos mišinio liekana ekstrahuojama eteriu. Ekstraktas apdirbamas medžio anglimi : tampa bespalvis, po to filtruojamas, o tirpiklis pašalinamas, gaunant lipnią kietą medžiagą, kuri ištirpiname 10 ml metanolio ir abdirbama fumaro rūgštimi. Produktas perkristalizuojamas iš metanolio-eterio mišinio (1:2), gaunant 1,3-di-(n-propil)-2-(2-morfolinofenil)-guanidino pusiaufumarotą (lyd.temp. 212-214°C).
105
245 Pavyzdys
2,65 g 1,l-dimetil-3-(2-morfolinofenil) tiokarbamido, gauto pagal 232 pavyzdyje aprašytą metodiką, 3»8 švino acetato trihidrato, 25 ml sotaus etanolinio amoniako tirpalo,
1,12 g kalio hidroksido ir 20 ml etanolio mišinys 5 valandas virinamas aukšto slėgio inde iš nerūdijančio plieno. Reakcijos mišinys filtruojamas, praplaunamas etanoliu, gaunant kietą medžiagą. Praplovimo tirpalas supilamas į filtratą, o gautas tirpalas nugarinamas, sumažinant tūrį. Į tirpalą pridedama ledo, f iltruo jama , pra plaunama vandeniu, išdžiovinama. Susidaręs kietas produktas perkristalizuojamas iš heksano. Gaunamas 1,l-dimetil-2-(2-morfolinofenil)-guanidinas (lyd.temp. 141-142°C).
246-269 Pavyzdžiai
K g (VII) formulės junginio (chlorido) veikiama Kg HG— UR^Rg formulės junginio M ml meta-krezolio, virinant N valandų 9O-95°C temperatūroje. Gauti junginiai pateikiami 9 lentelėje .
Lentelės nuorodos (32), (38), (44) ir (45) nuorodos yra pateiktos aukščiau (65) Reakcija vykdoma 110°C temperatūroje.
(66) Produktas išskiriamas monofumarato formos, kuri per kristalizuojama iš metanolio-eterio mišinio (1:1).
(67) Reakcija vykdoma 8 valandas 9O-95°C temperatūroje, o po to 4 valandas 115-12O°C temperatūroje.
(63) Reakcija vykdoma 120-125°C temperatūroje.
106 (69) Reakcijos mišinys 9 valandas virinamas 9O-95°C temperatūroje, o po to 21 valandą 120°C temperatūroje.
(70) Gaunamas riebalinis skystis ekstrahuojamas verdančiu heksanu, gaunant laisvą šarmą, kuris paverčiamas monofumaratu ir perkristalizuojamas iš metanolio-eterio mišinio (1:3).
(71) Gaunamas riebalinis skystis, kuris ekstrahuojamas heksanu, gaunant laisvą šarmą, kaip riebalinį skystį, kuris išvalomas chromatografiškai per neutralų molžemį, išplaunant heksanu, dichlormetano-heksano mišiniu (1:1), dichlormetanu ir metanolio-dichlormetano mišiniu (1:99), gaunant šarmą, kuris perkristalizuojamas iš metanolio-eterio mišinio (2:7).
107
O iri
Ό kO
O
P| χ—X χ'-χ χ—χ χ—·X x—x Z-*x z—> r—s
O Kj- la OJ LO <· in n in iri
3 *^t ro kt •<J- *^t M* kj-
Cb ε kO ro A CJ Ώ kO
ra r-l OJ ro CO 3 OJ
-P X—X OJ i—1 OJ r-· Kl OJ
• o I 1 1 1 1
Ό o CO in OJ o Ckl O o O iri
F> CO 1—I OJ cO in CO OJ CJ CJ
r-l CJ r—· OJ 1—I r-l CJ OJ CJ
Lentelė tP4
Vr4 ► i t-H h-H
0)
T
4(D r—l ι—I
S O O
I I I co lo kO ra ra
O o
I I kj- vh ra teI lo kO ra ra rara®
ra ra ra
LO
CS ra ra ra ra ra ra ra ra
U5 «
cs in
OJ
Cm r-l r~
U
o o o o o o o o o
c a c a et c c c c
•H •H •H •rl •H •rl •rl •A rl
r-J r-'1 r-l r—* i-t (—* r-l r-l r-l
O O O O O O O O O
Ή <H <H <A 'H <H «Α <A «H
H M A 54 A A A A A
O O O O O O O O O
ε ε ε ε ε ε ε ε ε
m iri • « m io lo o oj O co CO kO zj- ITi r—l r—l
LO O m LO o O iri O lo
CJ CO CJ kt iri LO OJ ^t CJ
tn ki- sr LO co
co *4- m lo n C- OJ co
• • • • • • • •
h! A CO LO LO m (O cu sf CJ
kr1 A st • LO OJ • CO <—1 kj- • co • o 1—1 CO • c- CJ • r- (O kO CO • kO r- • LO
1 K
Fl LO c— co co o H CJ CO kt
> K] •^t kt kj- kj- LO to LO LO LO
ra i>i CJ CJ CJ OJ OJ OJ OJ OJ CJ
CA ό
LO O
r-J
108 cn
ΓΌ IO ro IO ro ro ro ro ro ro
CA cn cn cn cn cn cn cn cn cn
kO Cn -4 cn on 4* Gj IO H o
ro ro ro ro ro Ch hJ
cn gt Gn cn cn e<< ω
co ω —4 cn cn ω < M
N
-o -0 11 4» 4* -4 04 10. 10. cn
cn GJ GJ OI cn ro cn ro Gn
co GJ
VI oi Gj a—* IO fO 4* cn cn vn
• • • • • • • • •
CO <TI Gn -4 GJ GJ ro co
IO gh vn
00 oo CO cn 4^ rS
• •
cn cn -4 CO
00 cn cn Gn ro t“1
• • • • •
00 -4 GO 4» H
ro ro ro t-1 Gn ro GJ ro
Gn cn O O O on o O o O
CJ1 4* GJ 4* ro
O o O O cn
H a—*
Gj o co oo cn a~>
cn ro
-o ι-j ro co cn O co
3 Ό Ό 4=· (D 1—, ga e+ Ό 05 3 3 3 3 3 3 3
O H· H· 1 H· H· H· o O O o O o O
hJ Ό Ό 3 Ω ro CD H Ό Hs hi I-J H hs rii H
H> CD CD CD K ro 3 O ro H> Hj H, Η» Hj Hj
O H H c+ ro o a—* H O O o O O O O
a-* H· ω p. Ω H H· H· h-1 1-» l-> h-J a—1 H M
H· Ch N I—1 tri Hj O. O. H· H· H· H· H· H· H·
a H· H· 1 ro O H· H· CS 3 3 3 3 3 3
o O 3 i—1 O i—* a 3 O O O O O O O
O H· 1 H· H- O
a-* CD 3 a-J .—s
ω O o Ω
CQ j-a* ►-=J r- ϊς 1 m ro tri ►t=# £=» *-.r*
I a Φ ro ro ro CD z~x toT CD c+ CD ro
1 1 o
o z—x tri o
o W O ro t?5®
tri ro t-H HH »<z ro tri
ro t—* i—4 Eg s tr5* t7* ro ro tri ►—* g*
v_z ro 8' CD ro CD ro ro xz o z~x c ch CD CD
Gn O -4 Z^. o
1 o iri
o tri ro
K } ro F-z .C',
ro~! X_z ro I
td >—z r-t W t-r< k*. F—f FM W K IO O ►t· l-U a O l-l-i -4
ro | t Ji, t-*-* 1
CD IO tri
W Oj ca-
Ft4 HM K ro
ro ro ro H h—* ro ro I-1 ro ro 1—1 a—* r-» ro
a-* o o cn 00 o O 00 GJ O cn Co co co a-1
cn 00 1 cn ro ω GO t-1 CO -4 ro O —4 GJ CO -4
r l 1 1 1 1 1 1 l 1 1 1 1 ro
ro ro ro a-< IO io t-1 ro IO a-> I—1 a-1 ro
r-· o o on H o CO GJ o cn CO co o a-1
-4 co on Gj O ro o 00 G>J ro 00 -4 o co
Z*“X z—\ z~\ Z~X z—s
4? cn GJ -4 4. -4 cn 4 4=- cn 4· ^4 Gj 4-
cn co S a-J O cn cn co cn cn cn cn Gn Co cn
.—z '—z -xZ '—’ XZ '— F_z o \—·
z-~s z—\ z—χ
-4 cn 4=· cn
co cn —4
a-* iri ro
Gn π
cn iri
S z-χ Oj o
CO e+ f-zcd o
b o
o, o
M
Lentelės tęsinys
109
270 Pavyzdys
2,1 g 4-(2-aminofenil)-morfolino hidrochlorido ir 7 ml Κ,ΙΙ-dimetilcianamido virinama 12 valandų azoto atmosferoje 165-17O°C temperatūroje. Rekcijos mišinys atšaldomas iki 10°C, o iškritusios nuosėdos filtruojamos, praplaunamos eteriu ir maišomos su 40 % vand.natrio hidroksido tirpalu. Gautas mišinys ekstraguojamas dichlormetanu, ekstraktas praplaunamas sūrymu ir džiovinamas, o tirpiklis pašalinamas. Gaunama liekana, kuri perkristalizuojama iš heksano, gaunant 1,1dimetil-2-(2-morfolinofenil)-gua nidiną(lyd.temp. 144-145°C).
271 Pavyzdys
2,7 g 4-(2-amino-4-metoksikarbonilfenil)-morfolino, 1 g Η,Ν-dimetilcianamido ir 15 ml m-krezolio 10 valandų virinama 9O-95°C temperatūroje. Pridedama ledo, o reakcijos mišinys pašarminama s 2N IIC1 iki pH 4 ir ekstraguojamas eteriu. Vandeninis sluoksnis atšaldomas, pašarminamas iki pH G kietu natrio bikarbonatu, o po to ekstraguojamas dichlormetanu. Ekstrak tas džiovinamas, tirpiklis pašalinamas, gaunant riebalinę liekaną, kuri išvaloma chromatografiškai per neutralų molžemį, išplaunant metanolio-dichlormetano mišiniu (1:99), Gaunamas
1,1-dimetil-2-(5-metoksikarboni1-2-morfolinofenil)-guanidinas (lyd.temp. 152-154°C).
272 Pavyzdys
10,6 g l-(2-morfolinofenil)-tiokarbamido suspenduojama 80 ml verdančio vandens ir pridedama 25,2 g kalio hidroksido 70 ml karšto vandens. Mišinys pakaitinamas iki 90°C ir pridedama 17,5 g švino aceto trihidrato alikvotinių dalių,
110 ml vandens ir mišinys 10 minučių virinamas su grįžtamu šaldytuvu, o po to atšaldomas iki kambario temperatūros. Mišinys filtruojamas, o filtratas parūgštinamas acto rūgštimi iki pH 6. Po to filtruojama, praplaunama vandeniu, o susidariusi kieta medžiaga perkristalizuojama iš etilacetato. Gaunamas N-(2-morfolinofenil)-cianamidas (lyd.temp. 175-176°C).
N,N-(2-morfolinofenil)-cianamidas 4 valandas virinamas su grįžtamu šaldytuvu 15 ml 33 %- etanolinio dimetilamino tirpalo. Po to mišinys atšaldomas, o tirpiklis nugarinamas, gaunant lifckaną, kuri suspenduojama 20 %· vand.natrio hidroksido tirpale. Suspensija ekstrahuojama dichlormetanu (3x20 ml), ekstraktai praplaunami vandeniu, po to sūrymu, išdžiovinami ir nugarinami. Susidaręs produktas per kristalizuojamas iš heksano, gaunant l,l-dimetil-2-(2-morfolinofenil)guanidiną (lyd.temp. 142-143°C).
273-285 Pavyzdžiai
Pagal 272 pavyzdyje aprašytą metodiką P gramų U-(2-morfolinofenil)-cianamido virinama T valandų su grįžtamu šaldytuvu su 0 g amino HNR^Rg ir R ml etanolio, gaunant 10 lentelėje pateiktus junginius.
Lentelės nuorodos (32), (38), (44) ir (45) nuorodos yra pateiktos aukščiau.
(72) Reagentu naudojama 20 ml 33 % etanolinio metilamino tirpalo.
(73) Reakcija vykdoma 90-95° C temperatūroje.
(74) Produktas išskiriamas monofumarato formos, kuri
111 perkristalizuojama iš metanolio-eterio mišinio (2:3).
(75) Produktas per kristalizuojamas iš heksano-etiloceta to mišinio (1:1).
(76) Reakcija vykdoma kambario temperatūroje 2 valandas o po to 20 minučių 9O-95°C temperatūroje.
(77) Produktas perkristalizuojamas iš etilacetato-heksa no mišinio (3:7).
(78) Reakcija 4 valandas vykdoma kambario temperatūroje o po to 4 valandas virinama su grįžtamu šaldytuvu.
112 jn
278 3 4.6 30 K 25 Me CH2CII20Me 192-193 (38)
279 2 2.2 10 1,5 Me alilas 125 (73)(77)
280 4 6.2 30 1.5 Et CH^IįOMe 168-170 (38)
281 4 2.5 25 2 alilas alilas 183-190 (73)(38)
ΓΌ W M —3—4—1 —4 σ> va
Cb M ro ro ro —3-4 ω <
JzJ
N
I
-ĮS. ΓΟ ΓΌ r\3 ΓΌ JJ1 m w h • · «
-p. ΓΟ UJ
ΓΌ H t-J H J—f M
UJ O t-1 O -4 z~s
O UJ -> UJ l-J o Ch
z—. | 1 1 1 o •
M H t-1 t-1 h-J <rh
C UJ o ©
ra fU CTi un ΓΌ 3
pr •
z*-\ z—\ z*s
-P=- —4 —4 —4 C
JJ1 σ> un ΓΌ O
Z ^^z x_z V—z H
Z— z— z—\ κ-χ O
-4 UJ —3 Cb
UJ re UJ VU o
^_z '_- S^-Z ra
Lentelė —4
113
n <-~S
o ω
Ό t-
O V-zZ
P z~> zs Z“S
o OJ ’J· Cd 04
3 (O 'J· ro <O
A K-Z s_-z s-z
o. G o- o- LO o
ra Φ •>tf- c— A A
-P 1A A A A
C • o 1 1 1 1
•r-l Tz O kO uo A CO
ra ^3 ' ·=4~ o- A Μ-
o A i-l A A Α
•P
ra
•0)
r-l
ω 1
-P 1 1 OJ
c OJ OJ z-s 1
ra z—s K OJ
A OJ o W OJ
w OJ o z—s
O o ►A H s-z OJ
A s—z w <D >A i-A
OJ o te-Įį o
o ►A l-M SZ
kO tu 0) O co
(4 OJ pA OJ OJ
z—s t-H Α-» Z-S Z-^
OI o OJ OJ
« OI W W
o t-τ’ H-z o o
a ^-z o 1 s-z S-z
Pi 1 1 1
Eh kO A
Pi
O O O O a oj MO- A • · <y a A H- oj oj
P4 a oj vi- ro ra >3
A
N OJ A H A
^3 co CO CO ω
> OJ OJ OJ OJ
114
8,5 g 4-(2-amino-4-chlorfenil)-morfolino veikiama 4,6 ml tiofosgeno 25 ml dioksano ir 100 ml vandens 30 minučių 0°C temperatūroje ir tris valandas kambario temperatūroje. Gaunamas 5-chlor-2-morfolinofenilizotiocianatas, gelsvos spalvos kieta medžiaga (lyd.temp. 86-37°C).
g 5-chlor-2-morfolinofenilizotiociana to veikiama 60ml 33 % ‘ spiritinio amoniako tirpalo kambario i.temperatūro je , gaunant l-(5-chlor-2-morfolinofenil)-tiokarbamidą, gelsvos spalvos kietą medžiagą (lyd.temp. 174-175°C).
5,97 g l-(5-chlor-2-morfolinofenil)-tiokarbamido, suspenduoto 40 ml vandens, 12,6 g kalio hidroksido 35 ml vandens ir 8,75 g švino acetato trihidrato 40 ml vandens mišinys 15 minučių virinamas su grįžtamu šaldytuvu. Gaunamas N-(5-chlor2-morfolinofenil)-cianamidas, baltos spalvos kieta medžiaga (lyd.temp. 305t308°0).
Analogiškai, pagal 272 pavyzdyje aprašytą metodiką, 2,3g Ii-(5-chlor-2-morf olinof enil )-cianamido 10 ml etanolio ir 6 ml 33 % etanolinio dimetilamino tirpalo virinama 4 valandas su grįžtamu šaldytuvu. Produktas perkristalizuojamas iš heksano, gaunant l,l-dimetil-2-(5-chlor-2-morfolinofenil)-guanidiną (lyd.temp. 135-138°C), kuris paverčiamas fumaratu ir perkristalizuo jama s iš metanolio (lyd. temp. 223-225°C).
287 Pavyzdys g 5-fluor-2~morfolinoanilino ir 5,2 g tiofosgeno 20 ml dioksano ir 40 ml vandens mišinys 15 minučių maišomas 0°C temperatūroje ir 1 valandą kambario temperatūroje. Gaunama lieka115 na, kuri ekstraguojama dichlormetanu, gaunant riebalinį skystį, kuris išvalomas chromatografiškai per silikageiį (100200 ak),išplaunant etilacetato-heksano mišiniu (1:9). Gaunamas izotiociano rūgšties 5-fluor-2-morfolinofenilo esterio rie balinis skystis.
5,θ g 5-fluor-2-morfolinofenilizotiocianato veikiama 30 ml 33 % etanolinio amoniako tirpalo 3 valandas kambario temperatūroje, gaunant baltos spalvos kietą medžiagą (lyd. temp. 195-196°C).
5,1 g l-(5-fluor-morfolinofenil)-tiokarbamido, suspenduoto 36,5 ml vandens, 7,95 g švino acetato trihidrato 36 ml vandens ir 11,45 g kalio hidroksido 32 ml vandens mišinys 25 minutes virinamas su grįžtamu šaldytuvu. Gaunamas II-(5-fluor2-morfolinofenil)-cianamidas, baltos spalvos medžiaga (lyd. temp. 168-17O°C).
Pagal 286 pavyzdyje aprašytą metodiką 2,2 g U-(5-fluor2-morfolinofenil)-cianamido 10 ml metanolio ir 6 ml 33 %-nio dimetilamino tirpalo etanolyje mišinys 20 minučių virinamas su grįžtamu šaldytuvu^ Produktas perkristalizuojamas iš heksano, gaunant 1,l-dimetil-2-(5-fluor-2-morfolinofenil5-guanidiną (lyd.temp. 137-138°C), kuris paverčiamas fumaratu ir perkristalizuo jama s iš metanolio (lyd.temp. 222-224°C).
283 Pavyzdys
9,4 g 3-metil-2-morfolinoanilino veikiama 6 ml tiofosgeno 50 ml dioksano ir 200 ml vandens 30 minučių 0°C temperatūroje ir 2 valandas kambario temperatūroje. Susidaro produktas, kuris ekstrahuojamas dichlormetanu, gaunant 3-metil-2-morfoli116 nofenil-izotiocianatą, raudonos spalvos riebalinį skystį.
g 3-metil-2-morfolinofenilizotiocianato 5 ml etanolio veikiama 60 ml sotaus amoniako tirpalu etanolyje 4 valandas kambario temperatūroje. Gaunamas 1-(3-metil-2-morfolinofenil)tiokerbamidas (lyd.temp. 178-179°C).
g l-(3-metil-2-morfolinofenil)-tiokarbamido, suspenduoto 40 ml vandens, 9 g švino acetato trihidrato 40 ml vandens,
13,5 g kalio hidroksido 35 ml vandens mišinys 1 valandą virinamas 9O-95°C temperatūroje. Susidaręs produktas perkristalizuo jamas iš etilacetato, gaunant N-(3-metil-2-morfolinofenil)cianamidą (lyd.temp. 137-138°C).
Analogiškai, pagal 286 pavyzdyje aprašytą metodiką, 2,5 g Ii_(3-metil-2-morf olinof enil )-cianamido 8 ml etanolio ir 3,5ml 33 %· etanolinio dimetilamino tirpalo 1 valandą virinama su grįžtamu šaldytuvu. į reakcijos mišinį papildomai pridedama 3,5 ml 33 etanolinio dimetilamino tirpalo ir mišinys valandą virinamas su grįžtamu šaldytuvu. Susidaręs produktas perkristalizuojamas iš heksano, gaunant 1,l-dimetil-2(3-metil-2-morfolinofenil)-guanidiną (lyd.temp. 100°C), kuris paverčiamas monofumaratu ir perkristalizuojamas iš metenolioeterio mišinio (1:1) (lyd.temp. 180°C).
289 Pavyzdys
4,7 g 4-metoksi-2-morfolinoanilino veikiama 2,9 g tiofosgeno 25 ml dioksano ir 75 ml vandens 30 minučių 0°c temperatūroje ir 3 valandas kambario temperatūroje. Gaunama liekana, kuri ekstrahuojama dichlormetanu. Susidaro 4-metoksi117
2-morfolinofenilizotiocianato riebalinis skystis.
4,1 g 4-metoksi-2-morfolinofenilizotiocianato veikiama 50 ml sotaus amoniako tirpalo etanolyje 24 valančias kambario temperatūroje. Gaunamas l-(4-metoksi-2-morfolinofenil)tiokarbamidas (lyd. temp. 175 °C).
5,8 g l-(4 -metoksi-2-morfolinofenil)tiokarbamido, su spenduoto 26 ml vandens, 5,7 g švino acetato trihidrato 26 ml vandens ir 8,4 g kalio hidroksido 24 ml vandens 50 minučių virinama 90-95 °C temperatūroje. Gaunamas N-(4-metoksi-2-norfolinofenil)cianamidas.
1,9 g N-(4-metoksi-2-morfolinofenil)cianamido ir 2,5 ml 55 %-nio dimetilamino etanolyje 15 minučių virinama su grįžtamu šaldytuvu. Susidaręs produktas perkristalizuojamas iš heksano, gaunant l,l-dimetil-2-(4-metoksi-2-morfolinofenil)guanidiną (lyd. temp. 155 °C).
290 pavyzdys
4,1 g 5-izobutil-2-morfolinoanilino hidrochlorido, 1,77 g Ν,Ν-dimetilcianamido ir 15 ml meta-krezolio mišinys 6 valandas virinamas 90-95 °0 temperatūroje. Gaunama liekana, kuri ekstrahuojama karštu heksanu, spalva pašalinama medžio anglimi ir išvaloma chromatografiškai per molžemį, išplaunant metanolio-dichlormetano mišiniu (2:98). Gautas produktas kristalizuojamas iš etilacetato-heksano mišinio (1:5). Iškritusios nuosėdos pašalinamos filtruojant, o filtratas sausai išgarinamas, gaunant liekaną, kuri perkristalizuojama iš etilacetatoheksano mišinio (1:5), gaunant l,l-dimetil-2-(5-izobutil-2morfolinofenil)gusnidina.
118
291 Pavyzdys
5,6 g natrio chlorido, 0,2 g vario chlorido (1), 0,34 g vario chlorido (II) dihidrato sudedama į 3,75 g natrio karbonato tirpalą 25 ml vandens. Mišinys atšaldomas iki 20°0 ir per 15 minučių supilamas 6 g N-(2-morfolinofenil)-tiokarbamido 45 ml dichlormetano tirpalas. Tirpalas pašildomas iki 40°C ir toje temperatūroje laikomas 4,5 valandas. Į tirpalą pridedama 100 ml vandens ir 200 ml dichlormetano, ir mišinys 10 minučių maišomas. Organinis sluoksnis atskiriamos, o vandeninis sluoksnis praplaunamas dichlormetanu. Organiniai sluoksniai sujungiami ir praplaunami sūrymu,po to išdžiovinami. Tirpiklis pašalinamas, gaunant liekaną, kuri maišoma su lOOml 20 %-nio vandeninio natrio hidroksido tirpalo ir virinama; virš vandens vonios. Mišinys filtruojamas, filtratas praplaunamas vandeniu, parūgštintu acto rūgštimi iki pH 4 ir ekstrahuojamas dichlormetanu. Ekstraktas praplaunamas sūrymu, išdžiovinamas, o tirpiklis pašalinamas. Gaunama liekana, kuri išvaloma chromatografiškai per molžemį, išplaunant heksanu su vis didesniais etilacetato priedais (iki 30 %) (poliškumui padidinti). Gaunamas K-(2-morfolinofenil)-cianGmidas (lyd. temp. 175-176°C).
1,5 g Ii-(2-morfolinofenil)-cianamido ir 12 ml 33 %-nio etanolinio dimetilamino tirpalo mišinys 4 valandas virinamos su grįžtamu šaldytuvu. Tirpiklis pašalinamas, gaunant liekaną, į kurią pridedama 100 ml dichlormetano ir 50 ml sūrymo. Mišinys 5 minutes maišomas, organinis sluoksnis atskiriamas
119 ir džiovinamas, o tirpiklis pasalinamas. Susidaręs produktas per kristalizuojamas iš heksano, gaunant 1,l-dimetil-2-(2-morfolinofenil)-guanidiną (lyd.temp. 144-145°C).
292 Pavyzdys
1,3 g 1, l-dimetil-2-(5-metiltio~2-mo.rf olinof enil )-guanidino laisvo šarmo, gauto iš produkto pagal 253 pavyzdyje aprašytą metodiką, 1 g natrio metaperjodato, 10 ml metanolio ir 4 ml vandens 20 valandiį laikoma aplinkos temperatūroje. Susidaręs produktas perkristalizuojamas iš etilacetato, gaunant
1,1-dimetil-2-(5-metilsulfinil-2-morfolinofenil)-guanidiną (lyd.temp. 16O-161°C).
293 Pavyzdys
6,2 g l-metil-2-(2-morfolinofenil)-tiokarbamido 30 ml dichlormetano tirpalas per 15 minučių sudedamas į maišomą 3,75 g natrio karbonato 25 ml vandens tirpalo., 5,6 g natrio chlorido, 0,2 g vario chlorido (I), 0,34 g vario chlorido (2) dihidrato ir 0,6 g benziltrimetilamonio chlorido mišinį. Gautas mišinys 2 valandas maišomas, po to pridedama 2,4 g natrio chlorido ir 0,4 g benziltrimetilamonio chlorido ir mišinys 1,5 valandas maišomas. Pridedama 200 ml dichlormetano ir 50 ml vandens, o vandeninis sluoksnis ekstrahuojamas dichlormetanu (2x100 ml). Ekstraktai sujungiami, praplaunami sūrymu, išdžiovinami ir filtruojami, o tirpiklis pašalinamas. Liekana išvaloma chromątografiškai per silikagelį, išplaunant heksanu, o po to etilaceteto-heksano mišiniu (1:4). Gaunamos η
N-metil-N -(2-morfolinofenil)-karbodiimidas (lyd.temp. 6768°C).
120 g N-metil-ϊ^·-(2-morf olinof enil )-karbod iimido, 0,5 g n-butilamino ir 5 ml tret-butanolio mišinys 4 valandas virinamas 9O-95°C temperatūroje. Tirpiklis nugarinamas, o liekana ištirpinama 100 ml dichlormetano. Gautas tirpalas praplaunamas vandeniu, išdžiovinamas ir filtruojamas, o tirpiklis pašalinamas. Gaunamas l-(n-butil)-2-(2-morfolinofenil)-3-metilguanidinas, kuris paverčiamas jo fumaratu (lyd.temp. 178179°C).
294-300 Pavyzdžiai
Analogiškai, pagal 2 pavyzdyje aprašytą metodiką, žemiau pateikti produktai paverčiami jų fumaratais, kurie perkristalizuojami iš nurodytų tirpiklių:
Pavyzdys Pradinis pavyzdys P er kr is ta li za vimo tirpiklis lyd.temp. fumar. druskos(UC
294 133 metanolio-eterio mišinys(l:2) 173-175
295 134 metanolio-eterio mišinys(l:2) 183-184
296 167 metanolio-eterio mišinys(2:l) 192-193
297 175 metanolio-eterio mišinys(l:l) 159-160
298 200 propan-2-olis 142-143
299 201 metanolio-eterio mišinys(l:l) 151-152
300 c 204 metanolio-eterio mišinys(l:2) 170-171
301 Pavyzdys
19,2 g 2-morfolinoanilino hidrochlorido, 80 ml metakrezolio ir 9,45 g dimetiicianamido mišinys 5 valandas virinamas
100°C temperatūroje. Mišinys atšaldomas ir į jį pridedama
121
300 ml 40 %· 1 vand.natrio hidroksido tirpalo ir 300 g ledo.
Po to pridedama 300 ml vandens, o gauta kieta medžiaga filtruo jama, praplaunama vandeniu ir ištirpinama dichlormetane. Tirpalas džiovinamas, o tirpiklis pašalinamas. Liekana perkristalizuojama iš heksano, gaunant l,l-dimetil-2-(2-morfolinofenil) guanidiną (lyd.temp. 142-143°C).
302-304 Pavyzdžiai
Laisvo šarmo formos produktas, gautas pagal 175, 248 ir 300 pavyzdžius, veikiamas metanolyje (4-)- vyno rūgštimi. Gaunami sekantys junginiai, kurie perkristalizuojami iš metanolio :
302. 4- l2-/l-(2-oksietil)-2-imidozolidinilidenamino/~ feniV- morfolinas, monotgrtratas (lyd. temp. 147-148°C).
303. 1,1-dimetil-2-(5-metil-2-morfolinofenil)-guanidinas, monotartratas (lyd.temp. 183-184°C).
304. 1,l-dimetil-2-(2-morfolinofenil)-guanidinas, monotartratas (lyd,temp. 184-185°C).
305 ir 306 Pavyzdžiai
Metanolis ir acetilo chloridas veikiamas, gaunant vandenilio chloridą, kuris reaguoja su produktais, gautais pagal 248 ir 301 pavyzdį, susidarant žemiau nurodytiems produktams. Produktai per kr istalizuojami iš tirpiklių, pateiktų skliausteliuose:
305. 1,1-dimetil-2-(5-metil-2-morfolinofenil)-guanidino monohidrochloridas (lyd.temp. 161-162°C), (izopropanolio-eterio mišinys (1:1)).
122
306. 1,l-dimetil-2-(2-morfolinofenil)-guanidino monohidrochloridą 3 (lyd.temp. 200-201 °C), (izopropanolis).
307 Pavyzdys
Pagal 301 pavyzdžio metodiką gautas produktas acetone veikiamas koncentruota sieros rūgštimi. Susidaręs produktas per kristalizuojamas iš metanolio-eterio mišinio (1;1), gaunant l,l-dimetil-2-(2-morfolinofenil)-guanidino pusiausulfatą.
308 Pavyzdys
Produktas, gautas pagal 301 pavyzdį, veikiamas pamo rūgštimi, gaunant 1,l-dimetil-2-(2-morfolinofenil)-guanidino pusiaupamoatą (lyd.temp. 158-l6O°C).
309 Pavyzdys
4,6 g l,3-dimetil-2-imidazolidinono 40 ml benzolo, 3,8 g
4-(4-aminobenzil)-morfolino 20 ml benzolo ir 3,6 ml fosforo oksichlorido mišinys 20 valandų virinamas 65-7O°C temperatūroje. Susidaręs produktas perkristalizuojamas iš heksanę, gaunant 4-/2-(1,3-dimetil-2-imidazolidinilidenamino)-benzil/-morfoliną.
310 Pavyzdys
10,95 £ l,3-dimetil-2-imidazolidinono 100 ml benzolo,
13,6 g 4-(2-amino-4-chlorbenzil?)-morfolino 50 ml benzolo ir
8,8 ml fosforo oksichlorido mišinys 8 valandas virinamas 60-65°C temperatūroje. Gaunamas riebalinis skystis išvalomas chromatografiškai per molžemį, išplaunant heksanu, heksanudichlormetanu (1:1) ir po to dichlormetanu. 3,2 g gauto produkto ištirpinama 50 ml metanolio ir apdirbama 1,2 g fumaro
123 rūgšties. Junginys perkristalizuojamas iš metanolio-eterio mi šinio (1:1), gaunant 4-/4-chlor-2-(1,3-dimetil)-2-imidazolidi nilidenamino)-benzil/-morfolino monofumaratą (lyd.temp. 169170°C).
311 Pavyzdys
10,6 g 4-(2-aminobenzil)-morfolino dihidrochlorido ir
4,2 g N,N-dimetilcianamido 40 ml m-krezolio 13 valandų virinama 9O-95°C temperatūroje, gaunant kietą medžiagą (lyd.temp. 120-121°C), kurios dalis (2 g) ištirpinama 15 ml metanolio. Tirpalas apdirbamas 0,9 g fumaro rūgšties, susidarant produktui, kuris perkristalizuojamas iš propan-2-olio. ;Gaunamas Ν,Ν-dimetil-N1-(2-morfolinometilfenil)-guanidino monofurnaratas (lyd.temp. 164-165°C).
312 Pavyzdys
6,8 g 4-(2-aminobenzil)-morfolino, 4,3 g 4-cianomorfolino ir m-krezolio mišinys 12 valandų virinamas 9O-95°C temperatūroje. Gaunamas produktas perkristalizuojamas iš heksano, gaunant N-(2-morfolinometilfenil)-morfolin-4-karboksamidiną (lyd.temp. 118-119°C). Pastarasis paverčiamas jo difumaratu, kuris perkristalizuo jamasiš propan-2-olio (lyd.temp. 166167°C).
313 Pavyzdys
Į maišomą 10,3 g N-etil-N-(2-metoksietil) amino 80 ml bevand. benzolo tirpalą , atšaldytą ledo vonioje iki 5°C, per 10 minučių pridedama 5,3 g ciano bromido 20 ml bevand. benzolo tirpalo. Reakcijos mišinio temperatūra pakeliama iki
124 aplinkos temperatūros ir mišinys maišomas per naktį. Po to tirpiklis pašalinamas po spaudimu, o liekana 4 kartus ekstahuojama bevandeniu eteriu (4;c25 ml). Organiniai ekstraktai išdžiovinami natrio sulfatu, filtruojami, o tirpiklis pašalinamas. Gaunama 6,3 g IT-etil-N-(2-metoksietil)-cianamido, gelsvo riebalinio produkto.
g II-(2-aminofenil) morfolino hidrochlorido, 2,5 g IIetil-H-(2-metoksietil) cianamido ir 15 ml m-krezolio mišinys 8 valandas virinamas 9O-95°C temperatūroje. Po to pridedama
2,5 g II-etil-N-(2-metoksietil) cianamido ir 20 valandų papildomai virinama. Tirpiklis pašalinamas, gaunant gelsvą riebalinę medžiagą, kuri išvaloma chromatografiškai per 80 g neutralaus aliuminio oksido, išplaunant dichlormetanu, o po to 1 % metanolio-dichlormetano. Gaunama 1 g bespalvės riebalinės medžiagos, kuri veikiama 0,38 g fumaro rūgšties 10 ml metanolio ir perkristalizuojama iš metanolio-eterio mišinio (1:2). Gaunama 0,8 g 11-etil-H-(2-metoksietil)-II2- [ 2-(4-morfolino ) fenil J guanidino monofumarato, bespalvės kietos medžiagos(lyd. temp. 17O-171°C).
314 Pavyzdys
Šiame pavyzdyje pateikiamas šio išradimo junginių panaudojimas, ruošiant farmacines kompozicijas. Terminas aktyvus junginys reiškia bet kokį šio išradimo junginį, ypač tą, kuris yra galutinis bet kurio iš pateiktų pavyzdžių produktas.
a) Kapsulės
Susmulkinama ir sumaišoma 10 sv, dalių aktyvaus junginio ir 240 sv. dalių laktozės. Mišiniu užpildomos kietos
125 želatinines kapsulės,kiekvienoje iš kurių yra standartinė dozė arba dalis aktyvaus junginio standartinės dozės.
b) Tabletės
Tabletės paruošiamos iš sekančių komponentų:
Svorio dal^s aktyvus junginys, gautas pagal 1 pavyzdį 10 laktozė 190 kukurūzų krakmolas 22 polivinilpirolidonas 10 magnio stearatas 3
Aktyvus junginys, laktozė ir dalis krakmolo susmulkinami, sumaišomi, o gauta masė granuliuojama su polivinilpirolidonu etanolyje. Sausos granulės sumaišomos su magnio stearatu ir krakmolo likučiais. Po to mišinys presuojamas tabletavimo mašina, gaunant tabletes; kiekvienoje iš jų yra standartinė aktyvaus junginio dozė arba dalis standartinės dozės.
c) Tabletės_su tirpsta nčiu_žarnyne_apvalkalu
Tabletės ruošiamos pagal metodą, aprašytą punkte b). Tabletės padengiamos tirpstančiu žarnyne apvalkalu tradiciniu būdu, naudojant 20 %· celiuliozės acetato ftalato ir 3 %· dietilftalato tirpalą etanolio-dichlormetano mišinyje (1:1).
d) žvakutės
100 sv. dalių aktyvaus junginio sumaišoma su 1300 sv.
dalių trigliceridinio žvakučių pagrindo ir mišinys formuojamas žvakučių pavidalo; kiekvienoje iš jų yra terapiškai efektyvus aktyvaus komponento kiekis.

Claims (1)

  1. IŠRADIMO APIBRĖŽTIS
    1. Junginys, kurio formulė (I):
    R (I) ir jo farmaciškai tinkamos druskos, kur n=0 arba 1;
    kur R^ ir Rg, vienodi arba skirtingi, yra a) C-^-C^ alifatinė grupė, nebūtinai pakeista metoksi grupe, b) C^-C? cikloalkilas arba c) R^ ir Ro kartu au azoto atomu, su kuriuo jie sujungti, sudaro nebūtinai pakeistą heterociklinį žiedą (II):
    CHR
    CH (II) kur Τίθ yra II arba alkilas, o B yra 2-4 anglies atomų alkileno grupė, nebūtinai pertraukta deguonimi, siera, sulfinilu arba azotu, nebūtinai pakeistu alkilo grupe, turinčia 1-3 anglies atomus, be to alkileno grupė nebūtinai pakeista
    127 viena arba daugiau alkilo grupių, turinčių 1-3 anglies atomus, arba dviejų gretimų anglies atomų pakaitai alkileno gru pėje sudaro benzolo žiedą, arba B yra trijų anglies atomų alkenileno grupė;
    R^ yra tiesi arba šakota alkilo grupė, turinti 1-7 anglies atomus arba cikloalkilo grupė, turinti 3-7 anglies atomus, arba grupė (III):
    /R4 — N \
    *;
    (III) kur R^ ir R^, vienodi arba skirtingi, yra vandenilio atomas arba alkilo grupė, turinti 1-4 anglies atomus; R^ yra vandenilio atomas arba tiesi arba šakota 1-4 anglies atomų alifatinė grupė, be to alifatinė grupė nebūtinai pakeista metoksi grupe; Rg yra a) vandenilio atomas, b) 1-6 anglies atomų tiesi arba šakota alifatinė grupė, nebūtinai pakeista oksigrupe arba jo3 seilintas darinys, 1-3 anglies atomų alkoksigrupė, alkiltiogrupė, turinti 1-3 anglies atomus, nebūtinai alkilinta aminogrupė, 3-7 anglies atomų karbociklinė grupė arba cianogrupė, arba c) 3-7 anglies atomų cikloalkilo žiedas;
    su sąlyga, jei RR^R^ yra dialkilamino grupė, o R^ yra (III) formulės grupė, tai bent vienas iš R^, R^, R^ arba Rg nėra vandenilis, arba grupė R^ ir grupė kartu su anglies ir
    128 azoto atomais, su kuriais jie sujungti, sudaro heterociklinį žiedą (IV):
    9>xR10 -c\ / I
    Rr (IV) kur Rg yra pažymėta aukščiau, Rg ir R-^θ, vienodi art>a skirtingi, yra vandenilio atomas arba 1-4 anglies atomų alkilo grupė, nebūtinai pakeista metoksigrupė, o D yra oksietileno grupė, kurioje deguonies atomas sujungtas su anglies atomu, nešančiu Rg ir R^q grupes, arba 2-5 anglies atomų alkileno grupė, nebūtinai pakeista viena ar daugiau 1-3 anglies atomų alkilo grupių; arba Rg ir Rg kartu su anglies ir azoto atomais, su kuriais jie sujungti, sudaro heterociklinį žiedą (V):
    (V)
    129 kur Rg yra pažymėta aukščiau, o R-^ yra vandenilio atomas arba 1-2 anglies atomų alkilo grupė, o Ξ yra 2-4 anglies atomų alkileno grupė, nebūtinai pakeista viena ar daugiau 1-3 anglies atomų alkilo grupių;
    arba R^ ir Rg kartu su azoto atomu, su kuriuo jie sujungti, sudaro heterociklinį žiedą (VI) —N G (VI) kur G yra 4-5 anglies atomų alkileno grupė, nebūtinai pertraukta deguonimi, siera arba azotu, nebūtinai pakeistu 1-3 anglies atomų alkilo grupe, be to alkileno grupė nebūtinai pakeista viena ar daugiau 1-3 anglies atomų alkilo grupių, o Ry yra vandenilio atomas arba vienas ar daugiau galimų pakaitų, pasirinktų iš halo, alkilo grupių, turinčių 1-4 anglies atomus, nebūtinai pakeistų metiltiogrupių, 1-3 anglies atomų alkoksigrupių, 1-3 anglies atomų alkiltiogrupių, 1-3 anglies atomų alkilsulfinilo grupių, 1-3 anglies atomų alkilsulfonilo grupių, alkoksikarbonilo grupių, turinčių du arba tris anglies atomus, trifluormetilo ir cianogrupės.
LTIP1648A 1989-02-16 1993-12-21 Hypoglycemic compounds, process for preparing thereof and pharmaceutical compositions containing them LT3961B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB898903592A GB8903592D0 (en) 1989-02-16 1989-02-16 Therapeutic agents

Publications (2)

Publication Number Publication Date
LTIP1648A LTIP1648A (en) 1995-07-25
LT3961B true LT3961B (en) 1996-05-27

Family

ID=10651840

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
LTIP1647A LT3960B (en) 1989-02-16 1993-12-21 Process for preparing hypoglycemic compounds
LTIP1646A LT3958B (en) 1989-02-16 1993-12-21 Process for preparing hypoglycemic guanidine derivatives
LTIP1648A LT3961B (en) 1989-02-16 1993-12-21 Hypoglycemic compounds, process for preparing thereof and pharmaceutical compositions containing them

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
LTIP1647A LT3960B (en) 1989-02-16 1993-12-21 Process for preparing hypoglycemic compounds
LTIP1646A LT3958B (en) 1989-02-16 1993-12-21 Process for preparing hypoglycemic guanidine derivatives

Country Status (26)

Country Link
US (2) US5223498A (lt)
EP (1) EP0385038B1 (lt)
JP (1) JP2545475B2 (lt)
AT (1) ATE90074T1 (lt)
BG (1) BG60557B1 (lt)
CS (1) CS277609B6 (lt)
DD (1) DD294023A5 (lt)
DE (1) DE68906880T2 (lt)
DK (1) DK640889A (lt)
ES (1) ES2055115T3 (lt)
FI (1) FI95565C (lt)
GB (1) GB8903592D0 (lt)
GE (1) GEP19981040B (lt)
HU (1) HU211571A9 (lt)
IL (1) IL92963A (lt)
LT (3) LT3960B (lt)
LV (1) LV10619B (lt)
MY (1) MY105052A (lt)
NO (1) NO177993C (lt)
PL (2) PL162960B1 (lt)
PT (1) PT92770B (lt)
RO (2) RO107945B1 (lt)
RU (3) RU1826969C (lt)
UA (2) UA19156A (lt)
YU (1) YU48164B (lt)
ZA (1) ZA899941B (lt)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0273712B1 (en) * 1986-12-27 1990-12-12 Konica Corporation Light-sensitive silver halide photographic material
IN172842B (lt) * 1990-05-17 1993-12-11 Boots Pharmaceuticals Limited
GB9418912D0 (en) * 1994-09-20 1994-11-09 Fisons Corp Pharmaceutically active compounds
AU4176396A (en) * 1994-12-08 1996-06-26 Knoll Aktiengesellschaft Use of substituted phenylamidine and phenylguanidine compounds for the treatment of cerebral and cardiac ischaemia, convulsion and sickle cell anaemia
TW397812B (en) * 1995-02-11 2000-07-11 Astra Ab Bicyclic isothiourea derivatives useful in therapy
AU2978197A (en) * 1996-06-04 1998-01-05 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Substituted benzenes having nos inhibitory effects
US6756389B2 (en) * 1996-08-09 2004-06-29 Cambridge Neuroscience, Inc. Pharmaceutically active compounds and methods of use
US6187203B1 (en) * 1998-12-01 2001-02-13 Academia Sinica Sample purification apparatus and method
EP1243580A4 (en) * 1999-12-28 2003-04-23 Nissan Chemical Ind Ltd HETEROCYCLIC IMINO COMPOUNDS, FUNGICIDES AND INSECTICIDES FOR USE IN AGRICULTURE AND GARDENING
BR0107179A (pt) * 2000-09-07 2002-07-02 Bayer Ag Amidinas cìclicas e acìclicas e composições farmacêuticas contendo as mesmas para uso como agentes de ligação de receptor de progesterona
PE20070404A1 (es) * 2005-07-29 2007-05-10 Wyeth Corp Compuestos derivados de cianopirrol-sulfonamida como moduladores del receptor de progesterona
PE20070182A1 (es) * 2005-07-29 2007-03-06 Wyeth Corp Derivados cianopirrol-fenil amida como moduladores del receptor de progesterona
PE20070341A1 (es) * 2005-07-29 2007-04-13 Wyeth Corp Derivados de pirrol como moduladores del receptor de progesterona

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US77978A (en) 1868-05-19 Improvement in low-water indicators
US672015A (en) 1900-10-05 1901-04-16 Alfred Schlatter Automatic switch for groups of transformers.
CA372219A (en) 1938-03-01 Kienzle Fritz Perforating device

Family Cites Families (83)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DD81857A (lt) *
GB861527A (en) * 1958-05-16 1961-02-22 Ici Ltd New salts of penicillins
US3622596A (en) * 1960-10-14 1971-11-23 A Wander Sa Dr Carbanilide compounds
CH459172A (de) * 1961-09-11 1968-07-15 Wander Ag Dr A Verfahren zur Herstellung mehrbasischer Verbindungen
US3867448A (en) * 1962-03-08 1975-02-18 Ciba Geigy Ag Trifluoromethylphenyl-formamadines and acetamidines
NL299929A (lt) * 1962-10-30
US3320229A (en) * 1963-08-26 1967-05-16 Stauffer Chemical Co Complexes of guanidines with completely halogenated acetones
US3479437A (en) * 1963-08-26 1969-11-18 Stauffer Chemical Co Guanidine complexes as fungicides
US3636219A (en) * 1964-03-02 1972-01-18 Du Pont Anticholinergic compositions containing certain thiazolines or imidazolines
US3399211A (en) * 1964-03-10 1968-08-27 Merck & Co Inc Production of 2-aryl-4(5)-nitroimidazoles
US3479401A (en) * 1966-06-28 1969-11-18 Merck & Co Inc Guanidinoaryl and guanidinomethylaryl compounds
DE1670274A1 (de) * 1966-10-31 1970-07-16 Boehringer Sohn Ingelheim Neues Verfahren zur Herstellung von 2-Arylamino-1,3-diazacycloalkenen-(2)
IL30281A (en) * 1967-07-11 1971-12-29 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Amidine history and process for their preparation
DE2029297A1 (de) * 1970-06-13 1971-12-30 Farbenfabriken Bayer Ag, 5090 Leverkusen Neue Aminophenyl-cycloamidine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
US3911014A (en) * 1970-06-13 1975-10-07 Bayer Ag Aminophenylamidines, their production and their medicinal use
US4013676A (en) * 1970-06-13 1977-03-22 Bayer Aktiengesellschaft Aminophenylamidines, their production and their pharmaceutical use
US3925470A (en) * 1970-06-13 1975-12-09 Bayer Ag Aminophenylamidines, their production and their medicinal use
US3903302A (en) * 1970-06-13 1975-09-02 Bayer Ag Aminophenylamidines as anthelmintic agents
US3925471A (en) * 1970-06-13 1975-12-09 Bayer Ag Aminophenylamidines their production and their medicinal use
DE2029298C3 (de) * 1970-06-13 1980-04-17 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Aminophenylamidine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
US3919315A (en) * 1970-06-13 1975-11-11 Bayer Ag New aminophenylamidines, their production and their medicinal use
DE2029299C3 (de) * 1970-06-13 1980-08-21 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Neue Aminophenylamidine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
US3911010A (en) * 1970-06-13 1975-10-07 Bayer Ag Aminophenylamidines, their production and their pharmaceutical use
US3923888A (en) * 1970-06-13 1975-12-02 Bayer Ag Aminophenylamidines, their production and their medicinal use
US3996247A (en) * 1970-06-13 1976-12-07 Bayer Aktiengesellschaft Substituted 4-aminophenylamidines
US3911013A (en) * 1970-06-13 1975-10-07 Bayer Ag New aminophenylamidines, their production and their medicinal use
US4018814A (en) * 1970-06-13 1977-04-19 Bayer Aktiengesellschaft Aromatic amides and carbomates of phenylamidines
FR2098352A7 (en) * 1970-07-13 1972-03-10 Fahlberg List Veb Hydroxyguanidines - with selective herbicidal activity
GB1311913A (en) * 1970-09-05 1973-03-28 Fahlberg List Veb Herbicidal hydroxyguanidines
DE2350696A1 (de) * 1972-10-12 1974-04-18 Ciba Geigy Ag Neue ester
US3965176A (en) * 1973-06-20 1976-06-22 Schering Corporation Novel substituted amidines
IL44905A (en) * 1973-06-25 1977-03-31 Ciba Geigy Ag N-alkyl-n-(n-alkylformimidoyl)-n'-phenylformamidine derivatives their preparation and use in pest control
SE7411169L (sv) * 1974-09-04 1976-03-05 Wander Ag Dr A Forfarande for framstellning av nya organiska foreningar
JPS51118832A (en) * 1975-04-09 1976-10-19 Sumitomo Chem Co Ltd A non-medical antibacterial, 3-pyridyl substituted guanidine
US4211867A (en) * 1976-03-19 1980-07-08 Mcneil Laboratories, Incorporated Nitrogen heterocyclic carboximidamide compounds
DE2626128A1 (de) * 1976-06-11 1977-12-22 Beiersdorf Ag N-substituierte benzimidazolin-2-one und verfahren zu deren herstellung
US4182865A (en) * 1978-09-18 1980-01-08 Mcneil Laboratories, Inc. Diaza-cyclic derivatives of guanidine
US4414211A (en) * 1978-09-18 1983-11-08 Mcneilab, Inc. Heterocyclic derivatives of guanidine
DE2848786C3 (de) * 1978-11-10 1981-05-21 Ibm Deutschland Gmbh, 7000 Stuttgart Schaltungsanordnung für die Synchronisierung der Auftrittszeitpunkte von Druckhammeraufschlag mit dem Eintreffen der Drucktype an der Druckstelle
AU5263779A (en) * 1978-11-29 1980-05-29 Beecham Group Limited Derivatives of thiazolidin-2-ylidene and oxazolidin-2-ylidene with hypoglycaemic acitivity
US4247705A (en) * 1979-02-06 1981-01-27 A. H. Robins Company, Inc. 4-Substituted 2-iminoimidazolidine compounds
CA1138451A (en) * 1979-04-03 1982-12-28 Ikuo Ueda 2-imidazoline derivatives, process for the preparation thereof and the pharmaceutical composition of the same
ZA802161B (en) * 1979-04-11 1981-04-29 Ciba Geigy Ag Guanidines,processes for producing them,and pharmaceutical preparations containing sucn compounds
IN150250B (lt) * 1979-04-16 1982-08-28 Ciba Geigy India Ltd
EP0018134B1 (en) * 1979-04-21 1984-03-14 Beecham Group Plc Dihydropyridine derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4342764A (en) * 1979-05-29 1982-08-03 Ciba-Geigy Corporation Guanidine compounds, pharmaceutical compositions and use
JPS55160764A (en) * 1979-05-29 1980-12-13 Ciba Geigy Ag Guanidine* its manufacture and pharmaceutic medicine containing same
DD144919A1 (de) * 1979-07-20 1980-11-12 Rainer Beckert Verfahren zur herstellung von 2,5-diaryl-3,4-diarylimino-1,2,5-thiadiazolidin-s-oxiden
JPS5618969A (en) * 1979-07-24 1981-02-23 Toyama Chem Co Ltd Novel 1-(4-aminobenzyl)-2,3-dioxopiperazine derivative, its acid addition salt, and their preparation
US4340609A (en) * 1980-01-02 1982-07-20 William H. Rorer, Inc. Amidinourea derivative veterinary compositions for suppression of parasitemia
US4287201A (en) * 1980-03-03 1981-09-01 Merck & Co., Inc. Anovulatory method and chicken feed compositions
US4281004A (en) * 1980-03-31 1981-07-28 Pfizer Inc. Phenylguanidine therapeutic agents
DE3168754D1 (en) * 1980-07-09 1985-03-21 Beecham Group Plc Clonidine derivatives useful in the treatment of diarrhoea
US4348406A (en) * 1980-10-20 1982-09-07 Schering Corporation Novel guanidine derivatives
DE3100575A1 (de) * 1981-01-10 1982-09-02 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach "neue benzoesaeuren, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel"
US4735959A (en) * 1981-01-10 1988-04-05 Dr. Karl Thomae Gmbh Carboxylic acid amides and pharmaceutical compositions containing them
DE3225188A1 (de) * 1982-07-06 1984-01-12 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Neue phenylessigsaeurederivate, ihre herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
EP0070084A3 (en) * 1981-04-24 1983-02-16 Beecham Group Plc Imidazoline derivatives
US4461904A (en) * 1981-11-20 1984-07-24 Alcon Laboratories, Inc. 2-(Trisubstituted phenylimino)-imidazolines
EP0099017B1 (de) * 1982-07-06 1988-03-02 Dr. Karl Thomae GmbH Neue Phenylessigsäure-Derivate, ihre Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
US4533739A (en) * 1982-10-12 1985-08-06 G. D. Searle & Co. 2-[(Aminophenyl and amidophenyl)amino]-1-azacycloalkanes having antidiarrheal activity
FR2539417A1 (fr) * 1983-01-13 1984-07-20 Rhone Poulenc Sante Nouveaux pyrrolo-1, 2 heterocycles, leur preparation et les medicaments qui les contiennent
NZ206808A (en) * 1983-01-13 1986-04-11 Rhone Poulenc Sante Pyrrole derivatives
SU1114674A1 (ru) * 1983-02-08 1984-09-23 Предприятие П/Я Р-6913 Способ получени гидрохлоридов производных @ , @ -дифенил бензамидина
GB8304593D0 (en) * 1983-02-18 1983-03-23 Beecham Group Plc Amidines
US4861879A (en) * 1983-02-28 1989-08-29 Janssen Pharmaceutica N.V. [[4-[4-Phenyl-1-piperazinyl)phenoxymethyl]-1-3-dioxolan-2-yl]-methyl]-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles
US4735942A (en) * 1984-01-09 1988-04-05 Janssen Pharmaceutica, N.V. [[4-[4-(4-phenyl-1-piperazinyl)phenoxymethyl]-1,3-dioxolan-2-yl]-methyl]-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles having antimicrobial properties
US4619931A (en) * 1983-02-28 1986-10-28 Janssen Pharmaceutica, N.V. [[4-[4-(4-phenyl-1-piperazinyl)phenoxymethyl]-1,3-dioxolan-2-yl]methyl]-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles
FR2549049B1 (fr) * 1983-07-13 1986-06-20 Chauvin Blache Lab Nouvelles amidines, leur procede de preparation et leur application therapeutique
US4701447A (en) * 1983-09-23 1987-10-20 Schering Corporation N-((2-nitro)phenyl)-N' (organic acid) guanidine anthelmintics
US4723029A (en) * 1983-09-23 1988-02-02 Schering Corporation Organic acid-substituted guanidine anthelmintics
JPS60100559A (ja) * 1983-11-05 1985-06-04 Morishita Seiyaku Kk ２−アニリノ−１，６−ジヒドロ−６−オキソ−５−ピリミジンカルボン酸誘導体，その製法及び該化合物を含有する抗アレルギ−剤
US4579951A (en) * 1984-03-19 1986-04-01 G. D. Searle & Co. Substituted (azacycloalk-2-yl)iminophenols and esters thereof
US4560690A (en) * 1984-04-30 1985-12-24 Pfizer Inc. 2-(N-substituted guanidino)-4-hetero-arylthiazole antiulcer agents
EP0164204A1 (en) * 1984-05-12 1985-12-11 FISONS plc Novel pharmaceutically useful pyrimidines
HU192986B (en) * 1984-05-23 1987-08-28 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Process for production of imidasodiline derivatives
US4656270A (en) * 1985-03-15 1987-04-07 Mcneilab, Inc. Process for producing guanidines such as linogliride
US4693850A (en) * 1985-03-15 1987-09-15 Mcneilab, Inc. Methane sulfonic acid derivatives
DE3518917A1 (de) * 1985-05-25 1986-11-27 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Substituierte benzochinolizine, verfahren zur herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln
DE3529692A1 (de) * 1985-08-20 1987-02-26 Bayer Ag Verwendung von lactamamiden als leistungsfoerderer bei tieren
CA1292472C (en) * 1985-12-03 1991-11-26 Alfonsus Guilielmus Knaeps Derivatives of ¬¬4-¬4-(4-phenyl-1-piperazinyl)- phenoxymethyl|-1,3-dioxolan-2-yl|methyl|-1h-imidazoles and 1h-1,2,4-triazoles
DE3751742T3 (de) * 1986-01-13 2002-11-21 American Cyanamid Co., Wayne 4,5,6-Substituierte 2-Pyrimidinamine
GB8602025D0 (en) 1986-01-28 1986-03-05 Reid M Orthopaedic trolley

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US77978A (en) 1868-05-19 Improvement in low-water indicators
CA372219A (en) 1938-03-01 Kienzle Fritz Perforating device
US672015A (en) 1900-10-05 1901-04-16 Alfred Schlatter Automatic switch for groups of transformers.

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
KADISH AK ET AL.: "A new and rapid method for determination of glucose by measurement of rate of oxygen consumption", CLIN CHEM., 1963, pages 116 - 131

Also Published As

Publication number Publication date
DE68906880D1 (de) 1993-07-08
JP2545475B2 (ja) 1996-10-16
US5373008A (en) 1994-12-13
CS743389A3 (en) 1992-03-18
DE68906880T2 (de) 1993-09-09
DD294023A5 (de) 1991-09-19
YU48164B (sh) 1997-07-31
BG60557B1 (bg) 1995-08-28
FI895956A0 (fi) 1989-12-13
FI95565C (fi) 1996-02-26
FI95565B (fi) 1995-11-15
NO895023D0 (no) 1989-12-14
EP0385038A1 (en) 1990-09-05
LV10619A (lv) 1995-04-20
RU2052452C1 (ru) 1996-01-20
GEP19981040B (en) 1998-09-25
JPH02229148A (ja) 1990-09-11
ZA899941B (en) 1991-02-27
PL162960B1 (pl) 1994-01-31
EP0385038B1 (en) 1993-06-02
NO895023L (no) 1990-08-17
LT3958B (en) 1996-05-27
CS277609B6 (en) 1993-03-17
RU1797610C (ru) 1993-02-23
UA27713C2 (uk) 2000-10-16
LT3960B (en) 1996-05-27
LTIP1646A (en) 1995-07-25
LTIP1648A (en) 1995-07-25
RU1826969C (ru) 1993-07-07
PL161961B1 (en) 1993-08-31
BG90783A (bg) 1993-12-24
PT92770A (pt) 1990-08-31
US5223498A (en) 1993-06-29
MY105052A (en) 1994-07-30
LTIP1647A (en) 1995-08-25
PT92770B (pt) 1995-12-29
YU248589A (en) 1992-02-20
GB8903592D0 (en) 1989-04-05
IL92963A (en) 1994-10-07
DK640889D0 (da) 1989-12-18
DK640889A (da) 1990-08-17
HU211571A9 (en) 1995-12-28
NO177993C (no) 1996-01-03
RO107945B1 (ro) 1994-01-31
UA19156A (uk) 1997-12-25
ES2055115T3 (es) 1994-08-16
RO105807B1 (ro) 1992-12-30
ATE90074T1 (de) 1993-06-15
NO177993B (no) 1995-09-25
LV10619B (en) 1995-08-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI77231B (fi) Analogifoerfarande foer framstaellning av piperidinderivat som aer anvaendbara som antidepsessiva medel.
US5998399A (en) Guanidine derivatives useful in therapy as inhibitors of nitric oxide synthetase
LT3961B (en) Hypoglycemic compounds, process for preparing thereof and pharmaceutical compositions containing them
CA2576112A1 (en) Piperidine derivatives as histamine h3 receptor ligands
PL179255B1 (pl) N owe pochodne 4-aminopiperydylo-(1 )-benzoiloguanidyny, sposób ich wytwarzania oraz preparat farmaceutyczny PL PL PL PL PL PL PL
CZ282919B6 (cs) Nové N-alkylenpiperidinové sloučeniny a jejich enantiomery, způsob jejich přípravy a farmaceutické prostředky, které je obsahují
CA2576073A1 (en) Novel piperidine derivative for the treatment of depression
CZ17094A3 (en) BENZIMIDAZOLE DERIVATIVES AS 5-HT1a AND 5-HT2 ANTAGONISTS
NZ506720A (en) Histamine H3 receptor ligands
EA018032B1 (ru) Производные фенилсульфамоилбензамидов в качестве антагонистов брадикининовых рецепторов, способ их получения и фармацевтическая композиция, их содержащая
US5302720A (en) Biphenyl-substituted guanidine derivatives useful as hypoglycaemic agents
KR20090092319A (ko) 피페라지닐 및 디아제파닐 벤즈아미드 유도체의 제조 방법
JP2008509962A (ja) ５−ｈｔ７受容体アンタゴニスト
PL144921B1 (en) Method of obtaining novel susbtituted pyrolidinone
JP2008509961A (ja) ５−ｈｔ７受容体アンタゴニスト
US5064853A (en) 4(2-indolyl)2-amino-pentanedioic acids and cholecyostokinin use thereof
KR0168398B1 (ko) 당뇨병 및 과혈당증 치료제로 유용한 화합물 및 이의 제조방법
WO2001070684A2 (en) Peptidomimetic ligands for cellular receptors and ion channels
JP2008519832A (ja) ニトロインダゾール誘導体
SI8912485A (sl) Nova hipoglikemična sredstva in postopek za njihovo pripravo
JP2000026463A (ja) 新規インドリン誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
MM9A Lapsed patents

Effective date: 20021221