SI8912485A - Nova hipoglikemična sredstva in postopek za njihovo pripravo - Google Patents

Abstract

Opisana so nova hipoglikemična sredstva in postopek za pripravo teh sredstev formule: (I) in njihovih soli, v katerih je n = 0 ali 1; R1 in R2 so alifatske ali cikloalkilne skupine, ali NR1R2 predstavlja po potrebi substituirani heterociklični obroč; R3 je alkil, cikloalkil ali po potrebi substituirani amino; R5 je alifatska skupina; R6 je vodik, po potrebi substituirana alifatska skupina ali cikloalkilna skupina; ali R3 in R5 skupaj z atomom ogljika in dušika, na katera sta vezana, tvorita po potrebi substituirani heterociklični obroč; ali R5 in R6 skupaj z atomom dušika, na katerega sta vezana, tvorita heterociklični obroč, ki je po potrebi substituiran z alkilno skupino; in R7 je po potrebi substituirani alkil, alkoksi, alkiltio, alkilsulfinil, alkilsulfonil, alkoksikarbonil, trifluorometil ali ciano.ŕ

Description

THE BOOTS COMPANY PLC

Thane Road West

NOTTINGHAM

Velika Britanija

NOVA HIPOGLIKEMIČNA SREDSTVA IN POSTOPEK ZA NJIHOVO PRIPRAVO

Predloženi izum se nanaša na nova terapevtska sredstva, ki so uporabna kot antidiabetična sredstva, posebno kot hipoglikemična sredstva, na postopek za pripravo teh sredstev in na farmacevtske pripravke, ki jih vsebujejo.

Predloženi izum zagotavlja spojine s formulo:

in njihove farmacevtsko sprejemljive soli, v katerih je n = 0 ali 1; in R₂, ki sta enaka ali različna, predstavljata (a) alifatsko skupino, ki vsebuje 1-3 atome ogljika, ki je po potrebi substituirana z metoksi, (b) cikloalkilno skupino s 3-7 atomi ogljika, ali (c) R^ in R₂ skupaj z atomom dušika, na katerega sta vezana, tvorita po potrebi substituirani heterociklični obroč s formulo:

-N B

kjer Rg predstavlja vodik ali C^-3 alkilno skupino, B pa je C₂_4 alkilenska skupina, ki je po potrebi prekinjena s kisikom, žveplom, sulfinilno skupino ali atomom dušika, ki je

-2po potrebi substituiran s C^.g alkilno skupino, pri čemer je navedena alkilenska skupina po potrebi substituirana z eno ali več C^g alkilnimi skupinami, ali substituenti na dveh sosednjih atomih ogljika v alkilenski skupini tvorijo benzenov obroč, ali je B alkenilenska skupina s 3 atomi ogljika;

Rg je alkilna skupina z ravno ali razvejano verigo ali Cg_^,y cikloalkilna skupina ali skupina s formulo:

(III) kjer in R^, ki sta ista ali različna, predstavljata H ali C-^_4 alkilno skupino; Rg je H ali C-£_₄ alifatska skupina z ravno ali razvejano verigo, ki je po potrebi substituirana z metoksi; Rg je (a) H, (b) C^_g alifatska skupina z ravno ali razvejano verigo, ki je po potrebi substituirana z OH skupino ali njenim aciliranim derivatom, s C^_g alkoksi skupino, s Ci_g alkiltio skupino, z amino skupino, ki je po potrebi alkilirana, s Cg_₇ karbociklično skupino ali s CN, ali (c) Cg_-y cikloalkilni obroč; pod pogojem, da mora, kadar NR^Rg predstavlja dialkilamino in Rg predstavlja skupino formule (III), biti vsaj eden od R4, R^ Rg ali Rg različen od H; ali skupina Rg in skupina Rg skupaj z atomoma ogljika in dušika, na katera sta vezani, tvorita heterociklični obroč formule;

(IV)

N —

I ^R6 kjer je Rg, kot je definirano zgoraj, Rg in ^R10' ki sta ista ali različna, predstavljata vodik ali C^_4 alkilno skupino, ο

-Jki je po potrebi substituirana z metoksi in D je oksietilenska skupina, v kateri je atom kisika vezan na atom ogljika, ki nosi substituenta Rg in R^O' ^2-5 ^alkil^ensk^a skupina, ki je po potrebi substituirana z enim ali več C^_3 alkilnimi skupinami; ali skupini R3 in Rg skupaj z atomoma ogljika in dušika, na katera sta vezani, tvorita heterociklični obroč s formulo:

kjer je Rg, kot je definirano zgoraj, R^ je vodik ali C^_2 alkilna skupina, E pa je C2-4 ^alkil^ensX^a skupina, ki je po potrebi substituirana z eno ali več C^_3 alkilnimi skupinami; ali Rg in Rg, skupaj z atomom dušika, na katerega sta vezani, tvorita heterociklični obroč s formulo:

kjer G predstavlja C^_g alkilensko skupino, ki je po potrebi prekinjena z atomom kisika, žvepla ali dušika, ki je po potrebi substituiran s C^_3 alkilno skupino, pri čemer je omenjena alkilenska skupina po potrebi substituirana z eno ali več C^_3 alkilnimi skupinami; in R7 predstavlja vodik ali enega ali več po potrebi prisotnih substituentov, izbranih iz halogenov, ^ci-4 alkilnih skupin, ki so po potrebi substituirane z metiltio, C^_3 alkoksi skupin, alkiltio skupin, C^_3 alkilsulfinil skupin, alkilsulfonil skupin, alkoksikarbonil skupin s skupaj 2 ali 3 atomi ogljika, trifluorometil ali ciano.

-4V prednostnih spojinah s formulo (I), v katerih je n = 0, sta in R₂, ki sta lahko enaka ali različna, izbrana iz (a) alkilnih skupin, ki so po potrebi substituirane z metoksi, (b) alil skupin in (c) cikloheksil skupin. V posebno prednostnih spojinah formule (I), v katerih je n = 0, sta R^ in R₂ oba alkil, alil ali 2-metoksietil, ali je R^ metil, R₂ pa 2-metoksietil ali cikloheksil. V posebno prednostnih spojinah formule (I), v katerih je n = 0, predstavlja skupina NR^R₂ dimetilamino, dietilamino, dialilamino, (2-metoksietil )metilamino, cikloheksilmetilamino ali bis(2-metoksietil ) amino.

V prednostnih spojinah formule (I), v katerih je n = 0 in skupina NR^R₂ predstavlja heterociklični obroč s formulo (II) , predstavlja Rg vodik ali metil, B pa je skupina, izbrana iz naslednjih: -(CH₂)₂~, -CHMeCH₂-, o-fenilen, -(CH₂)₃-, -CH₂CHMeCH₂-, -(CH₂)₄-, -CH₂OCH₂-, -CHMeOCHMe-, -CH₂-SCH₂-, -CH₂S(O)CH₂-. -CH₂NMeCH₂- ali -CH=CHCH₂-. V posebno prednostnih spojinah formule (I), v katerih je n = 0 in ima skupina NR^R₂ formulo (II), predstavlja skupina NR^R₂

1-pirolidinil, 2-metil-l-pirolidinil, piperidino, 4-metilpiperidino, 1-heksahidroazepinil, morfolino, 2,6-dimetilmorfolino, tiamorfolino, tiamorfolino-l-oksid, 2-izoindolinil, 4-metil-l-piperazinil ali 1-(1,2,5,6-tetrahidro)piridil. V prednostnih spojinah formule (I), v katerih je n = 1, je skupina NR^R₂ morfolino ali tiamorfolino.

V prednostnih spojinah formule (I), v kateri R₃ predstavlja alkilno skupino, sestoji ta skupina iz 1 do 5 atomov ogljika (na primer metil, etil, propil, izopropil, butil, t-butil ali pentil). V prednostnih spojinah formule (I) , v katerih je skupina R₃ oikloalkil, predstavlja taka skupina cikloheksil.

V prednostnih spojinah formule (I) , v katerih R₃ predstavlja skupino formule (III), sta R₄ in R'₄ vodik, metil ali etil

-5(na primer Rg je amino, metilamino, dimetilamino ali etilamino).

V prednostnih spojinah formule (I), v katerih skupina Rg ne tvori dela heterocikličnega obroča, je ta H ali C-^_g alkilna skupina (na primer metil ali etil), ki je po potrebi substituirana z metoksi (na primer Rg je metoksietil) ali alil.

V prednostnih spojinah formule (I), je Rg vodik ali C-^_g alkilna skupina z ravno ali razvejano verigo (na primer metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil, sek-butil, terc-butil ali pentil), ki je po potrebi substituirana s hidroksi (na primer, Rg je 2-hidroksietil, 3-hidroksipropil,

2-hidroksipropil, 2-hidroksibutil, 2-hidroksi-2-metilpropil ali 2,3-dihidroksipropil), z aciliranim derivatom hidroksilne skupine, kot na primer acetiloksi ali benzoiloksi (na primer, Rg je 2-acetiloksietil ali 2-benzoiloksietil), z metoksi (na primer, Rg je 2-metoksietil) , z metiltio (na primer, Rg je

2-metiltioetil), z dimetilamino (na primer, Rg je

2-dimetilaminoetil) , s fenil (na primer, Rg je benzil ali

2-fenetil) ali s ciano (na primer, Rg je 2-cianoetil), ali Rg predstavlja Cg_g alkenilno skupino z ravno ali razvejano verigo (na primer, Rg je alil ali 2-metilalil).

V prednostnih spojinah formule (I), v katerih je Rg cikloalkilna skupina, ima ta 5 ali 6 atomov ogljika (na primer Rg je ciklopentil ali cikloheksil).

V posebno prednostnih spojinah s formulo (I), v katerih skupini Rg in Rg skupaj z atomoma ogljika in dušika, na katera sta vezani, ne tvorita heterocikličnega obroča, predstavlja skupina -N=C(Rg)NRgRg:

acetamidino,

N-metilacetamidino,

N,N-dimetilacetamidino,

-6N,N-dietilacetamidino,

N-(2-acetoksietil)acetamidino, N-butilacetamidino, N-pentilacetamidino,

N-metilpropionamidino, N,N-dimetilpropionamidino, N-etilpropionamidino, butiramidino,

N-metilbutiramidino,

N,N-dimetilbutiramidino, N-etilbutiramidino, izobutiramidino, N-metilizobutiramidino,

N, N-dimetilizobutiramidino, valeramidino,

N-metilvaleramidino,

N,N-dimetilvaleramidino pivalamidino,

N-metilpivalamidino,

N,N-dimetilpivalamidino, N-metilkaproamidino, N-metilcikloheksankarboksamidino, diaminometilenamino,

N-metilgvanidino,

N,N'-dimetilgvanidino, N-etilgvanidino,

N-butilgvanidino, N-etil-N-metilgvanidino, N,N-dietilgvanidino,

N,N'-dietilgvanidino,

N,N',N'-trimetilgvanidino,

1,1,3,3-tetrametilgvanidino, N-etil-N'-metilgvanidino,

1-etil-l,3,3-trimetilgvanidino, 1-butil-l,3,3-trimetilgvanidino,

-7N-metil-N-propilgvanidino,

N-butil-N-metilgvanidino,

N-sek-butil-N¹-metilgvanidino,

N-terc-butil-N'-metilgvanidino,

N-izobutil-N¹-metilgvanidino,

N-butil-N'-metilgvanidino,

N-butil-N'-etilgvanidino,

N-metil-N'-pentilgvanidino,

N-ciklopentil-N'-metilgvanidino,

N-(2-metoksietil)gvanidino,

N-(2-metoksietil)-N-metilgvanidino,

N-(2-metoksietil)-N'-metilgvanidino,

N-etil-N-(2-metoksietil)gvanidino,

Ν,Ν-bis(2-metoksietil)gvanidino,

N-metil-N-(2-metiltioetil)gvanidino,

N-alil-N-metilgvanidino,

N-alil-N'-metilgvanidino,

1- alil-l,3,3-trimetilgvanidino in

N,N-dialilgvanidino.

V eni skupini prednostnih spojin formule (I) , v kateri skupini R₃ in Rg skupaj z atomoma ogljika in dušika, na katera sta vezani, tvorita heterociklični obroč formule (IV), Rg in R^O' sta lahko enaka ali različna, predstavljata vodik ali C^_₃ alkilne skupine (na primer metil, etil ali izopropil), ki so po potrebi substituirane z metoksi (na primer Rg in/ali R^q sta metoksietil) , D je izbran iz -(CH₂)-, ~(CH₂)₃-, -(CH₂)₄-, -(CH₂)₅-, -CH₂CMe₂- ali

-O(CH₂)₂-, medtem ko je skupina Rg prednostno vodik, metil, etil, izopropil, cikloheksil, 2-cianoetil, 2-acetoksietil ali

2- metoksietil. V posebno prednostnih spojinah formule (I), formula (IV) predstavlja:

2- pirolidiniliden, l-metil-2-pirolidiniliden,

3- metil-2-pirolidiniliden,

-8l-etil-2-pirolidiniliden,

1-izopropi1-2-pirolidiniliden,

1-cikloheksil-2-pirolidiniliden,

1-(2-metoksietil)-2-pirolidiniliden,

1.3- dimetil-2-pirolidiniliden,

5.5- dimetil-2-pirolidiniliden,

1.3.3- trimetil-2-pirolidiniliden,

1.5.5- trimetil-2-pirolidiniliden,

3-izopropil-1-meti1-2-pirolidiniliden,

1- etil-3,3-dimetil-2-pirolidiniliden,

3.3- dietil-l-metil-2-pirolidiniliden,

2- piperidiniliden, l-metil-2-piperidiniliden,

1.3- dimetilpiperidiniliden, l-etil-2-piperidiniliden, l-izopropil-2-piperidiniliden,

1-(2-cianoetil)-2-piperidiniliden,

1- (2-acetoksietil)-2-piperidiniliden,

3- (2-metoksietil)-l-metil-2-piperidiniliden,

2- heksahidroazepiniliden,

1- metil-2-heksahidroazepiniliden,

2- oktahidroazociniliden ali

3- morfoliniliden.

V drugi skupini prednostnih spojin formule (I), v kateri skupini R₃ in skupaj z atomoma ogljika in dušika, na katera sta vezani, tvorita heterociklični obroč formule (V) , predstavlja E -CH2CH2-, -CMe2CH2-, -CHMeCHMe-,

CHMeCH2- ali -(01^)4-, R^-j. 3^{e v}°dik, metil ali etil in Rg je vodik, metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil, pentil, alil, 2-metilalil, 2-hidroksietil, 2-acetoksietil, 2-benzoiloksietil, 2-metoksietil, cikloheksil, benzil, fenetil, 3-hidroksipropil, 2-hidroksipropil, 2-hidroksi-2-metilpropil, 2-hidroksibutil, 2,3-dihidroksipropil ali 2-dimetilaminoetil. V posebno prednostnih spojinah formule (I)

-9predstavlja formula (V):

2-imidazolidiniliden,

1-meti1-2-imidazolidiniliden,

4-metil-2-imidazolidiniliden,

4.4- dimetil-2-imidazolidiniliden,

4.5- dimetil-2-imidazolidiniliden,

1-etil-2-imidazolidiniliden, l-propil-2-imidazolidiniliden,

1-izopropil-2-imidazolidiniliden,

1-(n-butil)-2-imidazolidiniliden,

1-izobutil-2-imidazolidiniliden, l-pentil-2-imidazolidiniliden,

1-alil-2-imidazolidiniliden,

1-(2-metilalil)-2-imidazolidiniliden,

1-(2-hidroksietil)-2-imidazolidiniliden,

1-(2-hidroksietil)-3-metil-2-imidazolidiniliden,

1-(2-acetoksietil)-2-imidazolidiniliden,

1-(2-benzoiloksietil)-2-imidazolidiniliden,

1-(2-benzoiloksietil)-3-metil-2-imidazolidiniliden,

4.5- dimetil-l-(2-hidroksietil)-2-imidazolidiniliden, 1-(2-metoksietil)-3-metil-2-imidazolidiniliden,

1-(2-metoksietil)-2-imidazolidiniliden,

1-cikloheksi1-2-imidazolidiniliden,

1-benzil-2-imidazolidiniliden,

1-(2-fenetil)-2-imidazolidiniliden,

1-(2-dimetilaminoetil)-2-imidazolidiniliden,

1-(3-hidroksipropil)-2-imidazolidiniliden,

1-(2-hidroksipropil)-2-imidazolidiniliden,

1-(2-hidroksi-2-metilpropil)-2-imidazolidiniliden,

1-(2-hidroksibutil)-2-imidazolidiniliden,

1-(2,3-dihidroksipropil)-2-imidazolidiniliden,

1.3- dimetil-2-imidazolidiniliden,

1.3- dietil-2-imidazolidiniliden, l-etil-3-metil-2-imidazolidiniliden.

- ΙΟΙ-butil-3-meti 1-2-imidazolidiniliden, l-izopropil-4,4-dimetil-2-imidazolidiniliden, l-metil-2-perhidropirimidiniliden ali

1,3-diazacikloheptan-2-iliden,

V prednostnih spojinah formule (I), v kateri Rg in Rg skupaj z atomom dušika, na katerega sta vezani, tvorita heterociklični obroč formule (VI), predstavlja G skupino, izbrano iz -(ch₂)₄-; -(ch₂)₅-, -(ch₂)₂o(ch₂)₂-, -(ch₂)₂s(ch₂)₂-, - (CH₂) ₂NMe (CH₂) ₂-, -(CH₂)₂CHMe(CH₂)₂- ali -CH₂CHMeOCHMeCH₂- .

V posebno prednostnih spojinah je skupina NRgRg 1-pirolidinil, piperidino, 4-metilpiperidino, morfolino, 2,6-dimetilmorfolino, tiamorfolino ali 4-metil-l-piperazinil. V posebno prednostnih spojinah formule (I), v kateri Rg in Rg skupaj z atomom dušika, na katerega sta vezani, tvorita heterociklični obroč formule (VI), predstavlja skupina -N=C(Rg)NRgRg:

N,N-(3-oksapentametilen)gvanidino,

1,l-dimetil-3,3-(3-oksapentametilen)gvanidino,

N,N-(2,4-dimetil-3-oksapentametilen)gvanidino,

N,N-(3-tiapentametilen)gvanidino,

N,N-(3-metilpentametilen)gvanidino,

N,N-(N-metil-3-azapentametilen)gvanidino,

N-metil-N',N'-tetrametilengvanidino,

Ν,Ν-pentametilengvanidino in

1, l-dimetil-3,3-pentametilengvanidino.

V prednostnih spojinah formule (I) predstavlja R-y vodik ali enega ali več substituentov (prednostno en ali dva substituenta), izbranih iz naslednjih: fluoro, kloro, metil, etil, izobutil, metiltiometil, metoksi, metoksikarbonil, metiltio, metilsulfinil, metilsulfonil, trifluorometil ali ciano.

Konkretne spojine formule (I) so naslednje:

-114-[2- (2-piperidinilidenamino) feniltnorfolin,

4-[2- (l-metil-2-piperidinilidenamino) fenillnorf olin,

4-[2- (l-etil-2-piperidinilidenamino) feniltnorfolin,

4—[2— (l-izopropil-2-piperidinilidenamino) feniltnorfolin,

4—[2 — (2-heksahidroazepinilidenamino) feniltnorfolin,

4—[2 — (l-metil-2-heksahidroazepinilidenamino) feniltnorfolin, 4—[2 — (2-oktahidroazocinilidenamino) feniltnorfolin,

4-[2- (2-pirolidinilidenamino) feniltnorfolin,

4—[2— (l-metil-2-pirolidinilidenamino) feniltnorfolin,

4—[2— (1,3-dimetil-2-pirolidinilidenamino) feniltnorfolin,

4-[2- (1,3,3-trimetil-2-pirolidinilidenamino) feniltnorfolin, 4-[2- (l-etil-2-pirolidinilidenamino) feniltnorfolin,

4—{2—[l— (2-metoksietil) -2-pirolidinilidenamino]fenil}morfolin, 4—[2 — (l-cikloheksil-2-pirolidinilidenamino) feniltnorfolin, 4-[2- (3,3-dimetil-l-etil-2-pirolidinilidenamino) fenil]morfolin,

4-[2- (3,3-dietil-l-metil-2-pirolidinilidenamino) fenil]morfolin,

4—[2— (3-izopropil-l-metil-2-pirolidinilidenamino) fenil]morfolin,

4-[2- (1,3-dimetil~2-piperidinilidenamino) feniltnorfolin, 4-[3-metil-2- (2-piperidinilidenamino) feniltnorfolin, 4-[3-metil-2- (l-metil-2-piperidinilidenamino) feniltnorfolin, 4-[4-metil-2- (2-piperidinilidenamino) feniltnorfolin, 4-[4-metil-2- (l-metil-2-piperidinilidenamino) feniltnorfolin, 4-[5-metil-2- (2-piperidinilidenamino) feniltnorfolin, 4-[6-metil-2- (2-piperidinilidenamino) feniltnorfolin, 4-[4-etil-2- (2-piperidinilidenamino) feniltnorfolin, 4-[3-kloro-2- (2-piperidinilidenamino) feniltnorfolin, 4-[4-kloro-2- (2-piperidinilidenamino) feniltnorfolin, 4-[4-kloro-2- (l-metil-2-piperidinilidenamino) feniltnorfolin, 4-[5-kloro-2- (2-piperidinilidenamino) feniltnorfolin, 4-[6-kloro-2- (2-piperidinilidenamino) feniltnorfolin,

4-[4-f luoro-2- (2-piperidinilidenamino) feniltnorfolin,

4-[4-fluoro-2- (l-metil-2-piperidinilidenamino) feniltnorfolin,

-124-[4-metoksi-2- (2-piperidinilidenamino) feniltnorfolin, 4-[4-metoksikarbonil-2- (2-piperidinilidenamino) feniltnorfolin, 4-[4-metilsulfonil-2- (2-piperidinilidenamino) feniltnorfolin, 4-{2-[l~ (2-acetoksietil) -2-piperidinilidenaminojfenillmorfolin, 4-{2-[l-metil-3- (2-metoksietil) -2-piperidinilidenaminolfenillmorfolin,

4-[2- (3-metil-2-pirolidinilidenamino) feniltnorfolin, N-metil-N'-(2-morfolinofenil)acetamidin,

N-(2-morfolinofenil)-N'-propilacetamidin,

N-(n-butil)-N'-(2-morfolinofenil)acetamidin,

N-(n-pentil)-n’-(2-morfolinofenil)acetamidin,

N-(2-acetoksietil)-N'-(2-morfolinofenil)acetamidin, N,N-dimetil-N'-(2-morfolinofenil)acetamidin,

N,N-dietil-N'-(2-morfolinofenil)acetamidin,

N-metil-N'-(2-morfolinofenil)propionamidin,

N-etil-N'-(2-morfolinofenil)propionamidin,

N,N-dimetil-N'-(2-morfolinofenil)propionamidin,

N-metil-N'-(2-morfolinofenil)butiramidin,

N-etil-N'-(2-morfolinofenil)butiramidin,

N,N-dimetil-N'-(2-morfolinofenil)butiramidin,

N-metil-N'-(2-morfolinofenil)-2-metilpropionamidin, N,N-dimetil-N'-(2-morfolinofenil)-2-metilpropionamidin, N-metil-N'-(2-morfolinofenil)valeramidin,

N,N-dimetil-N'-(2-morfolinofenil)valeramidin,

N-metil-N'-(2-morfolinofenil)pivalamidin,

N,N-dimetil-N'-(2-morfolinofenil)pivalamidin,

N-metil-N’-(2-morfolinofenil)heksanamidin,

N-metil-N' -[2- (1-pirolidinil) fenillbutiramidin,

N-metil-n' -[2- (1-pirolidinil) fenillpivalamidin,

N-metil-N'-(2-morfolinofenil)cikloheksankarboksamidin, N-metil-N'-(2-piperidinofenil)pivalamidin,

1—[2— (2-piperidinilidenamino) fenillpirolidin, l-[2- (l-metil-2-piperidinilidenamino) fenillpirolidin,

1—[2 — (l-etil-2-piperidinilidenamino) fenillpirolidin, l-[4-kloro-2- (l-metil-2-piperidinilidenamino) fenillpirolidin,

-13l-[3-metil-2- (l-metil-2-piperidinilidenamino) f enillpirolidin, 1—[2— (l-metil-2-pirolidinilidenamino) fenillpirolidin,

1—[2 — (1,3-dimetil-2-pirolidinilidenamino) f enillpirolidin,

1—[2— (l-metil-2-heksahidroazepinilidenamino) f enillpirolidin, l-[4-metil-2- (2-piperidinilidenamino) f enillpirolidin, l-[4-kloro-2- (2-piperidinilidenamino) f enillpirolidin, l-[3-metil-2- (2-piperidinilidenamino) f enillpirolidin, l-[6-metil-2- (2-piperidinilidenamino) feniljpirolidin,

4-[2- (2-piperidinilidenamino) fenilltiamorfolin,

1—[2— (2-piperidinilidenamino) fenillpiperidin,

1—[2— (l-metil-2-piperidinilidenamino) fenillpiperidin, l-[2- (2-piperidinilidenamino) fenillheksahidroazepin,

2,6-dimetil-4-[2- (2-piperidinilidenamino) fenillmorfolin, 4-metil-l-[2- (2-piperidinilidenamino) fenillpiperidin,

1- [2- (2-piperidinilidenamino) fenil]-l, 2,5,6-tetrahidropiridin,

2- metil-l-[2- (2-piperidinilidenamino) feniljpirolidin, —[2 — (2-piperidinilidenamino) f enillizoindolin,

4—[2— (l-metil-2-piperidinilidenamino) fenilltiamorfolin, 4-[4-metil-2- (2-piperidinilidenamino) fenilltiamorfolin,

N- (2-metoksietil) -N-[2- (2-piperidinilidenamino) fenillmetilamin,

N-[2- (2-piperidinilidenamino) feni lldimeti lamin,

N-[2- (2-piperidinilidenamino) f eni lldiali lamin,

N-cikloheksil-N-[2- (2-piperidinilidenamino) feni limeti lamin, N-[2- (2-piperidinilidenamino) fenill-bis- (2-metoksietil) amin, 4—[2 — (1,3,3-trimetil-2-pirolidinilidenamino) fenilltiamorfolin, l-[2- (1,3,3-trimetil-2-pirolidinilidenamino) fenillpiperidin, l-[2- (1,3,3-trimetil-2-pirolidinilidenamino) fenil]-4-metilpiperazin, l-[2- (1,3,3-trimetil-2-pirolidinilidenamino) feniljpirolidin, 4-[4-metil-2- (1,3,3-trimetil-2-pirolidinilidenamino) fenillmorfolin, l-[2- (l-metil-2-pirolidinilidenamino) fenillpiperidin, l-[2- (1,3-dimetil-2-pirolidinilidenamino) fenillpiperidin, 4-[2- (5,5-dimetil-2-pirolidinilidenamino) fenillmorfolin,

-144-[l, 5,5-trimetil-2-pirolidinilidenamino) feniljmorfolin, Ν-[2- (1,3,3-trimetil-2-pirolidinilidenamino) fenil]-bis- (2metoksietil)amin,

N-(2-morfolinofenil)acetamidin,

N-(5-metil-2-morfolinofenil)acetamidin,

N-(2-morfolinofenil)propionamidin,

N-(2-morfolinofenil)butiramidin,

N-(2-morfolinofenil)izobutiramidin,

N-(5-metiltio-2-morfolinofenil)izobutiramidin,

N-(5-fluoro-2-morfolinofenil)izobutiramidin,

N-(2-morfolinofenil)valeramidin,

N-(2-morfolinofenil)pivalamidin,

4—(2—[l— (cianoetil) -2-piperidinilidenamino]fenil}morfolin, —[2 — (3-morfolinilidenamino) f eni l}morf olin,

4—[2 — (2-piperidinilidenamino) benziltnorf olin, —[2 — (l-metil-2-pirolidinilidenamino) benzillmorfolin, 4-[4-kloro-2- (2-piperidinilidenamino) benziljmorf olin,

4-[2- (1,3, 3-trimetil-2-pirolidinilidenamino)benzil]morfolin, N-metil-N'-(2-morfolinometilfenil)pivalamidin,

4-[2- (1,3-dimetil-2-imidazolidinilidenamino) fenilinorfolin, —[2 — (1,3-dimetil-2-imidazolidinilidenamino) -4-f luorofenil}morfolin,

4-[2- (1,3-dimetil-2-imidazolidinilidenamino) -3-metilf eniljmorfolin,

4-[2- (1,3-dimetil-2-imidazolidinilidenamino) -4-metilfenil}morfolin,

4-[2- (1,3-dimetil-2-imidazolidinilidenamino) -5-metilfenil}morfolin,

4-[4-kloro-2- (1,3-dimetil-2-imidazolidinilidenamino) fenil]morfolin,

4-[2- (1,3-dimetil-2-imidazolidinilidenamino) -4-metoksif enil} morfolin,

4-[4,5-dimetoksi-2-(1,3-dimetil-2-imidazolidinilidenamino)fenilinorfolin, —[2 — (1,3-dimetil-2-imidazolidinilidenamino) fenillpirolidin,

-151 —[2 — (1,3-dimetil-2-imidazolidinilidenamino) -3-metilfenillpirolidin,

1—[2 — (1,3-dimetil-2-imidazolidinilidenamino) fenillpiperidin, 4-[2- (1,3-dimetil-2-imidazolidinilidenamino) fenilltiamorfolin,

2,6-dimetil-4-[2- (1,3-dimetil-2-imidazolidinilidenamino) fenillmorfolin,

N-[2- (1,3-dimetil-2-imidazolidinilidenamino) fenilldietilamin, 1 —[2 — (1,3-dimetil-2-imidazolidinilidenamino) f enil]-2-metilpirolidin,

4-[3-kloro-2- (1,3-dimetil-2-imidazolidinilidenamino) fenillmorfolin,

1- [2- (1,3-dimetil-2-imidazolidinilidenamino) -4-metilfenillpirolidin,

N-[2- (1,3-dimetil-2-imidazolidinilidenamino) fenil]-bis- (2metoksietil)amin,

4-[2- (1,3-dietil-2-imidazolidinilidenamino) fenillmorfolin,

4-[2- (1,3-dimetil-2-imidazolidinilidenamino) -6-metilfenillpirolidin,

4—[2— (l-etil-3-metil-2-imidazolidinilidenamino) fenilinorfolin, 4—[2—(l-n-butil-3-metil-2-imidazolidinilidenamino)fenillmorfolin, Λ ,,

4—(2 —[l— (2-benziloksietil) -3-metil-2-imidazolinilidenamino]f enillmorfolin,

2- (2-morfolinofenil)-1,1,3,3-tetrametilgvanidin, l-etil-2-(2-morfolinofenil)-1,3,3-trimetilgvanidin, l-alil-2-(2-morfolinofenil)-1,3,3-trimetilgvanidin, l-n-butil-2-(2-morfolinofenil)-1,3,3-trimetilgvanidin, l-pentil-2-(2-morfolinofenil)-1,3,3-trimetilgvanidin, 4-{2-[l-metil-3- (2-metoksietil) -2-imidazolidinilidenaminolf enillmorfolin,

4-{2-[l-metil-3- (2-hidroksietil) -2-imidazolidinilidenaminolf enillmorfolin,

N, N-dimetil-N'-(2-morfolinofenil )morfolin-4-karboksamidin, N,N-dimetil-N'-(2-morfolinofenil)piperidin-l-karboksamidin, 4—[2— (1,3-dimetil-2-imidazolidinilidenamino) fenilltiamorfolin-161-oksid,

4—[2 — (2-imidazolidinilidenamino) fenilinorfolin,

4-[2- (l-metil-2-imidazolidinilidenainino) fenilinorfolin,

4-[2- (l-etil-2-imidazolidinilidenamino) fenilinorfolin,

4-[2- (l-n-propil-2-imidazolidinilidenamino) fenilinorfolin,

4—[2— (l-izopropil-2-imidazolidinilidenamino) fenilinorfolin, 4-[2- (l-n-butil-2-imidazolidinilidenamino) f enilinorf olin,

4—[2— (l-izobutil-2-imidazolidinilidenamino) fenilinorfolin,

4-[2- (l-pentil-2-imidazolidinilidenamino) fenilinorfolin,

4-[2- (l-alil-2-imidazolidinilidenamino) fenilinorfolin,

4—{2—[l— (2-hidroksietil) -2-imidazolidinilidenamino]fenil}morfolin,

4—{2 —[l — (2-hidroksietil) -2-imidazolidinilidenamino]-3-metilfenillmorfolin,

4-{2-[l- (2-metoksietil) -2-imidazolidinilidenamino]fenil}morfolin,

4-[2- (l-cikloheksil-2-imidazolidinilidenamino) fenilinorfolin, 4-[2- (l-benzil-2-imidazolidinilidenamino) feniltnorfolin, 4-{2-[l- (2-feniletil) -2-imidazolidinilidenaminojfenilhnorfolin, 4-{2-[l- (2-dimetilaminoetil) -2-imidazolidinilidenamino]fenil}morfolin,

4-{2-[l- (2,3-dihidroksipropil) -2-imidazolidinilidenamino]fenil} morfolin,

4—{2—[l— (2-metilalil) -2-imidazolidinilidenamino]fenil}morfolin_/ N-[2- (l-metil-2-imidazolidinilidenamino) fenillbis (2-metoksietil) amin,

N—(2—[l— (2-hidroksietil) -2-imidazolidinilidenaminolfenillbis (2metoksietil)amin,

4-[2- (l-metil-2-imidazolidinilidenamino) fenilltiamorfolin,

1—[2 — (l-metil-2-imidazolidinilidenamino) fenillpirolidin,

4—[2 — (l-n-butil-2-imidazolidinilidenamino) fenilltiamorfolin, 4-[2- (l-metil-2-imidazolidinilidenamino) -3-metilfenillmorfolin,

4—[2—(l-metil-2-imidazolidinilidenamino)-4-metilfenillmorfolin,

-171—{2 —[l— (2-hidroksietil) -2-imidazolidinilidenamino]fenil}pirolidin,

1—{2 —[l— (2-hidroksietil) -2-imidazolidinilidenamino]fenil}-2metilpirolidin,

4-[4-metil-2- (l-n-butil-2-imidazolidinilidenamino) fenil]morfolin, —[2 — (2-imidazolidinilidenamino) fenillpiperidin,

1—[2— (l-metil-2-imidazolidinilidenamino) fenillpiperidin,

1—[2 — (l-metil-2-imidazolidinilidenamino) -3-metilf enil]piperidin,

4—{2 —[l— (2-hidroksietil) -2-imidazolidinilidenamino]f enilltiamorfolin,

1- {2-[l- (2-hidroksietil) -2-imidazolidinilidenamino]f enil}piperidin,

4—(2 —[l— (3-hidroksipropil) -2-imidazolidinilidenamino]fenil}morfolin,

4-{2-[l- (2-hidroksipropil) -2-imidazolidinilidenamino]f enil)morfolin,

4-{2-[l- (2-hidroksibutil) -2-imidazolidinilidenamino]f enillmorfolin,

4-{2-[l- (2-hidroksi-2-metilpropil) -2-imidazolidinilidenamino] feni lJmorf olin,

4—[2— (4-metil-2-imidazolidinilidenamino) fenilinorfolin,

4-[2- (4,5-dimetil-2-imidazolidinilidenamino) fenilinorfolin,

4-{2-[4,5-dimeti 1-1- (2-hidroksietil) -2-imidazolidinilidenaminolfenilJmorfolin,

4—[2 —(l-izopropil-4,4-dimetil-2-imidazolidinilidenamino)fenilinorfolin,

4—[2 — (l-metilperhidropirimidin-2-ilidenamino) fenilinorfolin

2- (2-morfolinofenilimino)-1,3-diazacikloheptan,

1,l-dimetil-2-(2-morfolinofenil)gvanidin,

1.3- dimetil-2-(2-morfolinofenil)gvanidin,

1.3.3- trimetil-2-(2-morfolinofenil)gvanidin, l-etil-2-(2-morfolinofenil)-3-metilgvanidin,

1.3- dietil-2-(2-morfolinofenil)gvanidin,

-184-(2-[l- (2-acetiloksietil) -2-imidazolidinilidenamino]fenilhnorfolin,

4-(2-[l- (2-benzoiloksietil) -2-imidazolidinilidenamino]fenilJmorfolin,

1-(n-butil)-2-(2-morfolinofenil)-3-metilgvanidin,

1-(2-metoksietil)-2-(2-piperidinofenil)gvanidin,

1-(2-metiltioetil)-2-(2-morfolinofenil)gvanidin,

1-(2-metoksietil)-2-(2-morfolinofenil)gvanidin,

1-(n-propil)-2-(2-morfolinofenil)-3-metilgvanidin,

1-(2-metoksietil)-3-metil-2-(2-morfolinofenil)gvanidin, l-ciklopentil-2-(2-morfolinofenil)-3-metilgvanidin, N-metil-N'-2-(2-morfolinofenil)pirolidin-l-karboksamidin,

1-(n-butil)-2-(2-morfolinofenil)-3-etilgvanidin,

1.3- dimetil-2-(5-kloro-2-morfolinofenil)gvanidin, l-alil-2-[2- (1-pirolidinil) fenil]-3-metilgvanidin,

1.3- dimetil-2-(5-metil-2-morfolinofenil)gvanidin,

4-(2-[l- (2-hidroksietil) -2-imidazolidinilidenamino]-4metilfenilJmorfolin, l-metil-2-(2-morfolinofenil)-3-(n-pentil)gvanidin,

1-(n-butil)-2-(5-metil-2-morfolinofenil)-3-metilgvanidin,

1-(n-butil)-2-(6-metil-2-morfolinofenil)-3-metilgvanidin,

1-(n-butil)-2-(5-fluoro-2-morfolinofenil)-3-metilgvanidin, 1- (n-butil) -2- (5-metiltio-2-morfolinofenil) -3-metilgvanidin, l-izobutil-2-(2-morfolinofenil)-3-metilgvanidin, l-sek-butil-2-(2-morfolinofenil)-3-metilgvanidin, l-terc-butil-2-(2-morfolinofenil)-3-metilgvanidin, l-alil-2-(2-morfolinofenil)-3-metilgvanidin,

1- (n-butil)-2-(2-tiamorfolinofenil)-3-metilgvanidin,

1.1- dimetil-2-(2-morfolino-5-trifluorometilfenil)gvanidin,

1.1- dimetil-2-(5-ciano-2-morfolinofenil)gvanidin,

1.3- di-(n-propil)-2-(2-morfolinofenil)gvanidin,

2- (2-morfolinofenil)gvanidin,

1.1- dimetil-2-(5-metil-2-morfolinofenil)gvanidin,

1.1- dimetil-2-(6-metil-2-morfolinofenil)gvanidin,

1.1- dimetil-2-(4-kloro-2-morfolinofenil)gvanidin,

-191.1- dimetil-2-(3-kloro-2-morfolinofenil)gvanidin,

1, l-dimetil-2- (5-metoksi-2-morfolinofen.il) gvanidin,

1, l-dimetil-2-(5-metiltio-2-morfolinofenil)gvanidin,

1.1- dimetil-2-(4-metil-2-morfolinofenil)gvanidin,

1.1- dimetil-2-(5-etil-2-morfolinofenil)gvanidin,

1.1- dimetil-2-(5-metiltiometi1-2-morfolinofenil)gvanidin,

1, l-dietil-2-(2-morfolinofenil)gvanidin,

1-(n-butil)-l-metil-2-(2-morfolinofenil)gvanidin,

1.1- bis(2-metoksietil)-2-(2-morfolinofenil)gvanidin,

N-(2-morfolinofenil)morfolin-4-karboksamidin,

N-(2-morfolinofenil)pirolidin-l-karboksamidin,

1.1- dimetil-2-(2-piperidinofenil)gvanidin,

1, l-dimetil-2-[2- (1-pirolidinil) f enil]gvanidin,

1.1- dimetil-2-(2-tiamorfolinofenil)gvanidin,

1.1- dimetil-2-(2-dimetilaminofenil)gvanidin,

1, l-dimetil-2-{2-tN- (2-metoksietil) -N-metilamino]fenil}gvanidin, 1, l-dimetil-2-[2- (4-metil-l-piperazinil) fenillgvanidin,

N-(2-piperidinofenil)morfolin-4-karboksamidin N-(2-piperidinofenil)piperidin-1-karboksamidin

1.1- dimetil-2-(5-metoksikarbonil-2-morfolinofenil)gvanidin, l-metil-2-(2-morfolinofenil)gvanidin,

1-etil-2-(2-morfolinofenil)gvanidin, l-butil-2-(2-morfolinofenil)gvanidin,

1-etil-l-metil-2-(2-morfolinofenil)gvanidin,

1-metil-l-(2-metiltioetil)-2-(2-morfolinofenil)gvanidin,

1-(2-metoksietil)-l-metil-2-(2-morfolinofenil)gvanidin, l-alil-l-metil-2-(2-morfolinofenil)gvanidin,

1-etil-l-(2-metoksietil)-2-(2-morfolinofenil)gvanidin,

1.1- dialil-2-(2-morfolinofenil)gvanidin,

N-(2-morfolinofenil)-4-metilpiperazin-l-karboksamidin,

N-(2-morfolinofenil)-2,6-dimetilmorfolin-4-karboksamidin,

N-(2-morfolinofenil)tiamorfolin-4-karboksamidin,

N-(2-morfolinofenil)-4-metilpiperidin-l-karboksamidin,

N-(2-morfolinofenil)tiamorfolin-l-karboksamidin,

1.1- dimetil-2-(5-kloro-2-morfolinofenil)gvanidin,

-ΙΟΙ ,l-dimetil-2-(5-fluoro-2-morfolinofenil)gvanidin,

1.1- dimetil-2-(3-metil-2-morfolinofenil)gvanidin,

1.1- dimetil-2-(4-metoksi-2-morfolinofenil)gvanidin,

1.1- dimetil-2-(5-izobutil-2-morfolinofenil)gvanidin,

1.1- dimetil-2-(5-metilsulfinil-2-morfolinofenil)gvanidin, 4-[2- (1,3-dimetil-2-imidazolidinilidenamino) benziltnorfolin, 4-[4-kloro-2-(1,3-dimetil-2-imidazolidinilidenamino)benzillmorfolin,

N,N-dimetil-N'-(2-morfolinometilfenil)gvanidin,

N-(2-morfolinometilfenil)morfolin-4-karboksamidin, in njihove farmacevtsko sprejemljive soli.

Ena od skupin prednostnih spojin formule (I) vključuje spojine formule (I), v katerih je n = 0, -ΝΓ^ϊ^ je morfolino, tiamorfolino, piperidino ali 1-pirolidinil, Rg je -NH2, R5 je alifatska skupina z 1-4 atomi ogljika (na primer metil, etil ali alil), Rg je alifatska skupina z 1-4 atomi ogljika, ki je po potrebi substituirana z metoksi ali metiltio (na primer metil, etil, alil, metoksietil ali metiltioetil) ali Rg in R_g skupaj z atomom dušika, na katerega sta vezani, tvorita heterociklični obroč formule (VI) (na primer morfolino ali tiamorfolino) in R^ je vodik, fluoro, kloro, metil, etil, metiltiometil ali metiltio.

Konkretne spojine, ki spadajo v to skupino prednostnih spojin vključujejo:

1.1- dimetil-2-(2-morfolinofenil)gvanidin,

1.1- dimetil-2-(5-fluoro-2-morfolinofenil)gvanidin,

1.1- dimetil-2-(5-kloro-2-morfolinofenil)gvanidin,

1.1- dimetil-2-(5-meti1-2-morfolinofenil)gvanidin,

1, l-dimetil-2- (6-metil-2-morfolinofen,il) gvanidin,

1.1- dimetil-2-(5-etil-2-morfolinofenil)gvanidin,

1, l-dimetil-2-(5-metiltiometil-2-morfolinofenil)gvanidin,

-211.1- dimetil-2-(5-metiltio-2-morfolinofenil)gvanidin, l-etil-l-metil-2-(2-morfolinofenil)gvanidin,

1, l-dietil-2-(2-morfolinofenil)gvanidin,

1-(2-metoksietil)-l-metil-2-(2-morfolinofenil)gvanidin, 1-metil-l-(2-metiltioetil)-2-(2-morfolinofenil)gvanidin,

1.1- dimetil-2-(2-tiamorfolinofenil)gvanidin,

1.1- dimetil-2-(piperidinofenil)gvanidin,

1, l-dimetil-2-[2- (1-pirolidinil) fenillgvanidin,

N-(2-morfolinofenil)morfolin-4-karboksamidin,

N-(2-morfolinofenil)tiamorfolin-4-karboksamidin, in njihove farmacevtsko sprejemljive soli.

Naslednja skupina prednostnih spojin formule (I) vključuje spojine formule (I), v kateri je n = 0, NR^R₂ 3^e morfolino ali tiamorfolino, Rg je skupina formule (III), v kateri je R₄ C^_4 alkilna skupina (na primer metil) in R'₄ je vodik, Rg je vodik, Rg je alifatska skupina z 1-4 atomi ogljika (na primer metil, butil ali t-butil), ki je po potrebi substituirana z metoksi (na primer metoksietil) in je vodik, fluoro, metil, metiltio ali metiltiometil.

Specifične spojine, ki spadajo v to drugo prednostno skupino vključujejo:

l-butil-3-metil-2-(2-morfolinofenil)gvanidin,

1-meti1-3-terc-butil-2-(2-morfolinofenil)gvanidin, l-metil-3-terc-butil-2-(4-fluoro-2-morfolinofenil)gvanidin, l-metil-3-terc-butil-2-(4-metil-2-morfolinofenil)gvanidin,

1-metil-3-terc-butil-2-(4-metiltio-2-morfolinofenil)gvanidin, l-metil-3-terc-butil-2-(4-metiltiometil-2-morfolinofenil)gvanidin,

1-(2-metoksietil)-3-metil-2-(2-morfolinofenil)gvanidin,

1,3-dimetil-2-(2-tiamorfolinofenil)gvanidin,

1-meti1-3-terc-butil-2-(2-tiamorfolinofenil)gvanidin,

-22in njihove farmacevtsko sprejemljive soli.

Nadaljnja skupina prednostnih spojin formule (I) vključuje spojine formule (I), v katerih je n = 0, -NR-^^ ίθ morfolino, tiamorfolino, morfolinometil ali tiamorfolinometil, R₃ je C^_4 alkilna skupina (na primer metil in t-butil), Rg in Rg sta vodik in R7 je vodik, fluoro, metil, metiltio ali metiltiometil.

Konkretne spojine, ki spadajo v to nadaljnjo skupino prednostnih spojin vključujejo:

N-(2-morfolinofenil)acetamidin,

N-(4-fluoro-2-morfolinofenil)acetamidin,

N-(4-metil-2-morfolinofenil)acetamidin,

N-(4-metiltio-2-morfolinofenil)acetamidin,

N-(4-metiltiometil-2-morfolinofenil)acetamidin,

N-(2-tiamorfolinofenil)acetamidin,

N-(2-morfolinometilfenil)acetamidin,

N-(2-morfolinofenil)pivalamidin,

N-(2-morfolinometilfenil)pivalamidin, in njihove farmacevtsko sprejemljive soli.

Spojine s formulo (I) lahko obstajajo kot soli s farmacevtsko sprejemljivimi kislinami. Primeri takih soli vključujejo hidrokloride, hidrobromide, hidroj odide (v srbskem tekstu: klorhidrate, bromhidrate, jodhidrate; v angl. tekstu: (hydrochlorides, hydrobromides, hydroiodides), sulfate, nitrate, maleate, acetate, citrate, fumarate, tartrate, sukcinate, benzoate, pamoate in soli s kislimi amino kislinami, kot na primer glutaminska kislina. Spojine formule (I) in njihove soli lahko obstajajo tudi v obliki solvatov (na primer hidratov).

-23Nekatere spojine formule (I) vsebujejo enega ali več nesimetričnih atomov ogljika in zato obstajajo v različnih optično aktivnih oblikah. Kadar spojine formule (I) vsebujejo en kiralni center, obstajajo spojine v dveh enantiomernih oblikah in predloženi izum obsega obe enantiomerni obliki in njihove zmesi. Kadar spojine formule (I) vsebujejo več kot en kiralni center, lahko obstajajo v diastereoizomernih oblikah. Predloženi izum obsega vsako od takih diastereoizomernih oblik in zmesi le-teh.

Predloženi izum vključuje prav tako tudi farmacevtske pripravke, ki vsebujejo terapevtsko učinkovito količino spojine formule (I) skupaj s farmacevtsko sprejemljivim razredčilom ali nosilcem.

Pri terapevtski uporabi se aktivna spojina lahko daje oralno, rektalno, parenteralno ali lokalno, prednostno pa se daje oralno. Terapevtski pripravki iz predloženega izuma, torej lahko privzamejo obliko katerega koli poznanega farmacevtskega pripravka za oralno, rektalno, parenteralno ali lokalno dajanje. Farmacevtsko sprejemljivi nosilci, ki so primerni za uporabo v takih pripravkih, so v farmaciji dobro poznani. Pripravki v smislu izuma vsebujejo od 0.1 do 90 mas. % aktivne spojine. Pripravki v smislu izuma se v načelu pripravljajo v obliki enot doz.

Pripravki za oralno dajanje predstavljajo prednostne pripravke iz tega izuma in imajo farmacevtske oblike, ki so običajne za tako dajanje, kot na primer tablete, kapsule, sirupi in vodne ali oljne suspenzije. Ekscipienti, ki se uporabljajo pri pripravi takih pripravkov, predstavljajo poznane farmacevtske ekscipiente. Tablete se lahko pripravijo z mešanjem aktivne spojine z inertnim razredčilom, kot na primer s kalcijevim fosfatom, v prisotnostni sredstva za dezintegracijo, na primer koruznega škroba in lubrikatorja,

-24na primer magnezijevega stearata in nato s tabletiranjem zmesi ob uporabi poznanih postopkov. Tablete se lahko pripravijo na poznan način in se lahko naredijo tako, da se zagotavlja podaljšano izločanje spojin iz predloženega izuma. Tablete se po potrebi lahko prevlečejo z enterološko prevleko (= odporno proti želodčnemu soku, op. prev.) na običajen način, na primer ob uporabi celuloze acetat ftalata. Podobno se lahko pripravijo na poznane načine tudi kapsule, na primer kapsule iz trde in mehke želatine, ki vsebujejo aktivno spojino z ali brez ekscipienta. Kapsule se tudi lahko prevlečejo z enterološko prevleko. Primerno je, da tablete in kapsule vsebujejo po 50 do 500 mg aktivne spojine. Drugi pripravki za oralno dajanje vključujejo, na primer vodne raztopine z aktivno spojino, vodne suspenzije, ki vsebujejo aktivno spojino v vodnem mediju v prisotnosti netoksičnih suspenzijskih sredstev, kot na primer natrijeva karboksimetilceluloza, kot tudi oljne suspenzije, ki vsebujejo spojino iz predloženega izuma v primernem rastlinskem olju, na primer arahinskem olju.

V nekaterih pripravkih je lahko koristno, da se spojine iz predloženega izuma uporabljajo v obliki zelo drobnih delcev, kot na primer delcev, dobljenih z mletjem z energijo tekočine.

V pripravkih iz predloženega izuma se aktivna spojina po potrebi lahko kombinira z drugimi kompatibilnimi farmakološko aktivnimi sestavinami.

Farmacevtski pripravki, ki vsebujejo terapevtsko učinkovito količino spojine formule (I), se lahko uporabljajo za zdravljnje hiperglikemije pri človeku. Pri takem zdravljenju bo dnevna doza spojine formule (I) v območju od 50 do 3000 mg. Prednosten način dajanja je oralno dajanje.

-25Zdaj bomo opisali postopke za pripravo spojin s formulo (I), ki predstavljajo sestavni del izuma.

Spojine formule (I) se lahko pripravijo z reakcijo aminofenil spojine formule:

z amidom ali sečnino formule Rg.CO.NRgRg, v prisotnosti kondenzacijskega sredstva, kot na primer fosforjev oksiklorid, tionilov klorid, fozgen, fosforjev pentaklorid ali benzensulfonil klorid.

Spojine formule (I), pri kateri skupini Rg in Rg skupaj z atomoma ogljika in dušika, na katera sta vezani, tvorita obroč, predstavljen s formulo (IV), se lahko pripravijo z reakcijo aminofenil spojine formule (VII) z:

a) laktamom formule =C

R (VIII) v prisotnosti kondenzacijskega sredstva, kot na primer fosforjev oksiklorid, tionilov klorid, cianurni klorid, fozgen, ogljikov tetraklorid/trifenil fosfin, fosforjev pentaklorid ali benzensulfonil klorid.

b) s spojino s formulo:

v kateri je R-^ kloro, -O-POC^, -O-SOC1 ali -SC^Ph in Βθ je anion, kot na primer halogen (na primer Cl^-) ali POCl^^-,

c) s spojino formule:

v kateri R-j^ predstavlja alkilno skupino in Βθ je anion, kot na primer fluoroborat ali metosulfat.

d) kadar Rg predstavlja vodik, s ketoksimom formule:

v prisotnosti sulfonil klorida (na primer benzensulfonil klorida).

Spojine formule (I), v kateri skupini Rg in Rg skupaj z atomoma ogljika in dušika, na katera sta vezani, tvorita obroč, predstavljen s formulo (V) , se lahko pripravijo z

-27reakcijo aminofenil spojine formule (VII) s sečnino formule:

(XII) v prisotnosti kondenzacijskega sredstva, kot na primer fosforjev oksiklorid, tionilov klorid, fozgen, fosforjev pentaklorid ali benzensulfonil klorid.

Spojine formule (I), v kateri skupini R₃ in skupaj z atomoma ogljika in dušika, na katera sta vezani, tvorita obroč, predstavljen s formulo (V) , se lahko pripravijo z reakcijo spojine formule:

Ί4 (XIII)

T5 po potrebi v obliki soli (na primer hidrojodidne soli), kjer sta R^4 in R^g vodik, z diaminom formule:

r₁₁nhenhr₆ (XIV)

Spojine formule (I), v kateri je R-j alkilna skupina z ravno ali razvejano verigo ali C₃_^ cikloalkilna skupina, skupina NRgRg pa je 1¾, se lahko pripravijo z reakcijo spojine formule (VII), po potrebi v obliki soli (na primer hidrokloridne soli) s ciano spojino formule R^CN, po potrebi v prisotnosti aluminijevega klorida.

Spojine formule (I), v kateri skupina R₃ predstavlja NH2, se

-28lahko pripravijo z reakcijo spojin formule (VII), po potrebi v obliki soli (na primer hidrokloridne soli) s cianamidno spojino formule RgRgNCN. Reakcija se lahko vrši v tekočem reakcijskem mediju (na primer v m-krezolu) ali s segrevanjem reaktantov v odsotnosti tekočega nosilca.

Spojine formule (I), v kateri Rg predstavlja NH₂, se lahko pripravijo z reakcijo spojin formule:

(CH.) NRR 2. n 12 (XV)

NHCN z amini formule NHRgRg, po potrebi v tekočem reakcijskem mediju (na primer etanolu).

Spojine formule (I), v kateri Rg predstavlja skupino formule (III), kjer je R₄ alkil, R’₄ pa vodik ali alkil, se lahko pripravijo z reakcijo spojine formule (XIII), v kateri R₄₄ predstavlja skupino R₄, R₄₅ pa je skupina R'₄, z aminom formule HNRgRg. Reakcija se lahko vrši v alkoholnem mediju (na primer v etanolu ali n-butanolu) , po potrebi v prisotnosti baze, kot na primer piridin ali trietilamin ali v prisotnosti kalijevega hidroksida in svinčevega acetata. Kadar NHRgRg predstavlja amoniak, je ta lahko raztopljen v alkoholnem mediju, reakcija pa lahko poteka pod povišanim tlakom v zatesnjeni reakcijski posodi.

Spojine formule (I), v kateri Rg predstavlja skupino formule (III), kjer je R₄ alkil, R'₄ pa je vodik ali alkil, se lahko pripravijo z reakcijo tiosečnine formule:

(CH-) NR.R2 n 12

R (xvi)

NH.CS.N

-29kjer R^4 predstavlja skupino R4, Rgg pa skupino R'4, z aminom formule HNRgRg. Reakcija se lahko vrši v prisotnosti baze (kot na primer kalijev hidroksid ali kalijev karbonat) in svinčevega acetata. Kadar HNRgRg predstavlja amoniak, je ta lahko raztopljen v alkoholnem mediju (na primer etanolu), reakcija pa lahko poteka pod povišanim tlakom v zatesnjeni reakcijski posodi.

Spojine formule (I), v katerih je Rg skupina formule (III), kjer je R4 alkil, R'4 pa je vodik in kjer je Rg vodik, se lahko pripravijo z reakcijo karbodiimida formule:

R

NR.R-, n 1 4 (XVII) z aminom formule HgNRg.

Spojine formule (I), v kateri je n = 0 in NR^Rg predstavlja morfolino, tiamorfolino, i-pirolidinil ali piperidino skupino, se lahko pripravijo z reakcijo spojine formule:

(XVIII) z disubstituirano spojino formule:

K(CH₂)₂ ^l(CH₂)₂ ^K (XIX) kjer K predstavlja izstopajočo skupino, kot na primer halogen (na primer bromo ali kloro) ali toziloksi, L pa je -0-. -S-,

-30prosta vez ali -CHg-.

Spojine formule (I) , v kateri Rg predstavlja skupino formule (III), kjer je R4 propil, R'4 pa je vodik in v kateri je Rg vodik in Rg propil, se lahko pripravijo z reakcijo amina formule HgNRg, kjer je Rg propil, s tiosečnino formule (XVI), v kateri R-j^ in R^g predstavljata metilni skupini, v prisotnosti kalijevega hidroksida in svinčevega acetata. Pri tej reakciji amino skupina -NHRg zamenjuje tako tiokso skupino, kot tudi dimetilamino skupino.

Spojine formule (I), v kateri je Rg skupina formule (III), kjer je R^ metil, R'4 pa je vodik, Rg je vodik in Rg je metil, se lahko pripravijo z reakcijo amina formule H₂NRg, kjer je Rg metil, s spojino formule (XIII), v kateri skupina NR24R2.5 predstavlja butilamino. Pri tej reakciji amino skupina -NHRg zamenjuje tako metiltio skupino, kot tudi amino skupino ^-NRi4^Ri5·

Spojine formule (I), v kateri NR^Rg predstavlja tiamorfolino-l-oksidno skupino, se lahko pripravijo z oksidacijo (na primer z uporabo natrijevega metaperjodata) spojine formule (I), v kateri je -NR-^Rg tiamorfolino.

Spojine formule (I) , v katerih je Rg substituiran z aciloksi skupino, se lahko pripravijo z aciliranjem (na primer acetiliranjem ali benzoiliranjem) ustrezne spojine formule (I), v kateri je Rg substituiran s hidroksi.

Spojine formule (I), v kateri je R-y alkilsulfinil skupina, se lahko pripravijo z oksidacijo (na primer z uporabo natrijevega metaperjodata) spojin formule (I), v kateri je R7 alkiltio skupina.

Spojine formule (VII) se lahko pripravijo z redukcijo nitro

(XX) skupine v spojini formule:

NO na primer (a) z uporabo vodika in katalizatorja Raney niklja, (b) vodika in katalizatorja iz paladija na oglju, (c) natrijevega sulfida, (d) stano klorida dihidrata ali (e) železa v prisotnosti kisline.

Spojine formule (IX), v kateri R^ predstavlja skupino formule OPOCI2, OSOCl, OCOCl in OSO2Ph, se lahko pripravijo z reakcijo spojin formule (VIII) s fosforjevim oksikloridom, tionilovim kloridom, fozgenom ali benzensulfonil kloridom.

Spojine formule (X) se lahko pripravijo z reakcijo spojin formule (VIII) s sredstvom za alkiliranje, kot na primer dialkilsulfat, trialkiloksonijev fluoroborat ali bor trifluorid eterat/diazoalkani, čemur sledi naalkaljenje z raztopino natrijevega karbonata ali natrijevega hidroksida.

Spojine formule (XIII) se lahko pripravijo z reakcijo metil jodida s tiosečninami formule (XVI).

Spojine formule (XV) se lahko pripravijo z reakcijo kalijevega hidroksida s spojinami formule (XIII), v kateri sta R-j.^ in R-^5 oba vodik ali v kateri je R^ benzoil, R^g pa je vodik, v prisotnosti svinčevega acetata.

Spojine formule (XV) se lahko pripravijo z reakcijo tiosečnine formule (XVI), kjer sta R·^ in R-^g vodik, z natrijevim kloritom v prisotnosti baze, kot na primer natrijev karbonat in bakrovega katalizatorja, kot na primer zmes kupro in kupri klorida.

-32Tiosečnine formule (XVI), v katerih sta in R^g vodik, se lahko pripravijo z reakcijo amoniaka z izotiocianatom formule :

(CH ) NR.R_n zn Iz

NCS (XXI)

Spojine formule (XVI), v kateri je R^₄ alkil in R^g vodik, se lahko pripravijo z reakcijo aminofenila formule (VII) z alkilizotiocianatom formule R^NCS.

Karbodiimidi formule (XVII) se lahko pripravijo z reakcijo tiosečnine formule (XVI) , v kateri R^₄ predstavlja R^, R-^g pa je vodik, z natrijevim kloritom.

Spojine formule (XVIII) se lahko pripravijo z redukcijo, na primer s pomočjo vodika in Raney niklja, spojin formule:

(XXII)

Spojine formule (XX) , v kateri je n = 0 in NR-^Rg predstavlja morfolino, tiamorfolino, 1-pirolidinil ali piperino skupino, se lahko pripravijo z reakcijo 2-nitroanilina s spojinami formule (XIX) . Spojine formule (XX) , v kateri je n = 0 in -NRj-Rg i^e morfolino, tiamorfolino, 1-pirolidinil, piperidino,

1- heksahidroazepinil ali 4-metil-l-piperazinil, se lahko pripravijo z reakcijo morfolina, tiamorfolina, pirolidina, piperidina, 1-heksahidroazepina oziroma 4-metil-l-piperazina s halonitrobenzenom (na primer z 2-fluoronitrobenzenom ali

2- kloronitrobenzenom) v odsotnosti ali v prisotnosti topila, kot na primer benzen, etanol ali acetonitril.

-33Spojine formule (XXI) se lahko pripravijo z reakcijo spojine formule (VII) s tiofozgenom v tekočem reakcijskem mediju, kot na primer v dioksanu.

Spojine formule (XXII) se lahko pripravijo z reakcijo amida ali sečnine formule Il^.CO.NRgRg z 2-nitroanilinom v prisotnosti kondenzacijskega sredstva (kot na primer fosforjev oksiklorid ali tionilov klorid). Spojine formule (XXII) se lahko pripravijo z reakcijo amidina ali gvanidina formule R^.CNH.NR^Rg z halonitrobenzenom (na primer z 2-fluoronitrobenzenom ali 2-kloronitrobenzenom).

Hipoglikemični učinek spojin formule (I), danih v Primerih, ki sledijo, je bil dokazan s pomočjo naslednjega testa. Podgane s težo od 150 do 200 g so se postile 18 ur, potem pa smo jim podkožno vbrizgali glukozo (800 mg/4ml/kg), nakar je sledila oralna doza testirane spojine (x mg v 4 ali 5 ml 0.2 %-nega agarja/kg) . Po 2 do 4 urah smo pridobili kri z orbitalno krvavitvijo in glukozo v plazmi določili na Beckmanovem analizatorju glukoze z uporabo specifične metode glukozne oksidaze (Kadish, A H, Little R L in Sternberg J C, Ciin chem 14 116, [1968]) . Procent redukcije glukoze v plazmi smo potem izračunali z ozirom na kontrolne živali, ki jim nismo dali testirane spojine, ampak 0.2 %-ni homogenat agarja. Smatrali smo, da spojine imajo hipoglikemični učinek pri tem testu, v kolikor se je pokazalo zmanjšanje glukoze v plazmi do 15 % ali več pri katerikoli vrednosti x, manjši od 200, tako v času 2 ur, kot tudi v času 4 ur.

Nato smo pregledali dobljene rezultate za vsako vrednost x v navedenih testih in hipoglikemično aktivnost vsake spojine klasificirali na skali, ki sledi. Kadar je za neko določeno vrednost x na razpolago več kot ena skupina rezultatov, je za klasifikacijo aktivnosti spojine uporabljena srednja vrednost % redukcije.

-34A redukcija večja od 25 % tako po 2, kot tudi po 4 urah.

B redukcija večja od 25 % po 2 urah, a manjša od 25 % po urah.

C redukcija med 15 in 25 % po 2 urah, a večja od 25 % po 4 urah.

D redukcija v območju od 15 do 25 % tako po 2 urah, kot tudi po 4 urah.

E redukcija med 15 in 25 % po 2 urah, a manjša od 15 % po 4 urah.

F redukcija manjša od 15 % po 2 urah, a večja od 15 % po 4 urah.

Aktivnosti spojin, opisanih v Primerih, ki sledijo, so podane v Tabeli A.

TABELA A

Primer	X	Aktivnost	Primer	X	Aktivnost
1	25	A	2	25	B
3	25	B	4	25	B
5	25	A	6	25	E
7	25	B	8	36	B
9	200	E	10	25	B
11	25	A	12	25	A
13	50	D	14	200	A
15	100	E	16	25	D
17	50	B	18	25	E

-35TABELA A - nadaljevanje

X	Aktivnost	Primer	X	Aktivnost
40	A	20	25	A
25	C	22	25	B
. 50	A	24	25	B
25	D	26	25	B
25	A	28	25	A
25	E	30	25	D
50	D ·	32·	25	D
25	B	34	25	B
25	D	36	200	F
200	E	38	200	D
200	A	40	200	A
200	A	42	36	D
25	B	44	200	A
200	D	4 6	36	B
37	B	48	200	A
38	E	50	36	A
200	D	52	36	B
36	B	54	37	B
36	A	56	35	A
25	A	58	25	B
35	A	60	37	E
36	D	62	25	C
100	A	64	25	B
25	A	66	36	D
200	A	68	25	C
43	D	7.0	36	A
36	A	72	25	B
25	A	74	25	A
50	F	76	25	D
25	E	78	25	F
200	A	80	25	D
200	D	82	50	E
25	A	84	25	E
25	D	86	25	F
200	D	88	200	F

-36TABELA A - nadaljevanje

X

Aktivnost

Primer

X

Aktivnost e

200	C	90	25	E
200	A	92	25	B
25	C	94	200	Č
25	E	96	25	F
50	D	98	50	A
25	A	100	25 ' '	- B
25	B	102	200	• A
25	B	104	27	A
37	E	106	37	E
25	B	108	25	B
25	B	110	36	B
25	B	112	36	B
25	D	114	25	E
25	D	116	25	B
25	B	118	25	A
25	D	120	25	B
25	E	1 22	25	A
38	B	124	37	B
36	B	126	200	A
25	E	128	25 '	A
25	B-	130	1 00	B
50	B	132	200	A
25	B	134	25	A
25	A'	136	25	B
25	B	1 38	25	B
25	B	140	100	A
25	E	142	25	A

-37·

TABELA A - nadaljevanje

X	Aktivnost	Primer	Aktivnost X ' .
25	B	144	25	B
25	C	146	200	A
36	D	148	25	D ”
36	D	150	68	F
25	C	152	25	D
25	B	154	39 '	' D
133	B	156	25	D
25	A	158	25	A
50	D	160	26	D
34	A	162	35	B
25	B	164	25	D
200	B	166	25	D
25	B	168	25	B
25	A	170	.25	A
25	D	172	25	D
25	D	1 74	25	B
25	B	176	35	C
25	B	1 78	200	A
25	D	180	25	E
43	D	182	25	D
25	D -	184	34	F
200	D	186	25	A
25	A	188	25	B
25	A	1 90	25	A
36	D	192	25	B
25	A	194	200	C
12.5	A	196	25	A

-38TABELA A - nadaljevanje

X	Aktivnost	Primer	X	Aktivnost e
25	D	198	25	A
25	E	200	25	A
25	E	202	25	B
100	A	204	200	A
200	A	206	200	C
50	A	208	30 -	' D
25	B	210	30	• D
36	A	212	25	F
50	D	214	25	E
25	E	216	35	A
30	E	218	200	D
200	D	220	36	A
200	A	222	35	A
35	D	224	35	C
25	B	226	200	A
25	F	228	35	A
35	A	230	35	C
35	F	232	25	B
25	B	234	25	B
34	A	236	38	C
35	A	238	35	A
35	A	240	36	A
34	A	242	200	A
200	B'	244	200	E
25	B	246	200	D
37	A	248	36	A
36	B	250	25	E
35	E	252	200	A
35	A	254	36	B

-39TABELA A - nadaljevanje

Primer

X

Aktivnost Primer

Aktivnost

X

255	36	A	256	34	B
25 7	36	A	258	35	E
259	34	D	260	35	B
261	36	C	262	37	B
263	38	B	264	36	B
265	200	E	266	200	E
267	200	E	268	35 -	'· B
269	35	B	270	25	B
271	25	B	272	25	B
273	200	C	274	128	D
275	25	E	276	36	B
277	34	B	278	35	B
279	25	B	280	35	B
281	35	A	282	200	C
283	200	E	284	200	E
285	200	B	286	35	B
287	36	B	288	38	E
289	200	A	290	25	D
291	25	B	292	85	C
293	35	A	294	25	B
295	25	B	296	25	D
297	35	B ·	298	35	E
299	34	e'	300	200	A
301	25	B	302	38	A
303	39	B	304	40	B
305	28	A	306	29	A
307	30	B	308	NT
309	100	D	310	200	D
311	200	E	312	200	E

NT = ni testirano

-40Predloženi izum bo ilustriran z naslednjimi Primeri, ki so dani samo, da bi ga bolje pojasnili. Karakterizacija končnega proizvoda iz vsakega primera je bila izvršena z elementarno analizo.

Primer 1

Raztopino delta-valerolaktama (24 g) v suhem benzenu (100 ml) smo ohladili na 10 °C v zmesi led/voda in obdelovali s sveže destiliranim fosforjevim oksikloridom (22.2 ml) pod dušikovo atmosfero v času 10-15 minut. Prvotno formirana bela trdna snov je v času 3 ur prešla v bistro rumeno olje. Dodali smo raztopino 4-(2-aminofenil)morfolina (36 g) v suhem benzenu (150 ml) in zmes ob mešanju segrevali pri 65 °C tekom 32 ur. Benzenov sloj smo oddekantirali, olje smo izprali dvakrat z benzenom (2 x 40 ml), dodali eter (100 ml) in zmes ohladili v ledu ter obdelovali z 10 %-no vodno raztopino natrijevega hidroksida do alkalnega pH ob mešanju. Vodni sloj smo ekstrahirali z etrom (2 x 100 ml) in združene etrske ekstrakte izprali z vodo in slanico ter sušili. Raztopino smo filtrirali in topilo odstranili, da smo proizvedli gosto olje, ki se je strdilo po trituriranju s heksanom. Surovo trdno snov smo prekristalizirali iz vročega heksana, da smo proizvedli 4—[2— (2-piperidinilidenamino) feniljmorfolin (tal. 89-90 °C).

Primer 2

Raztopino proizvoda iz Primera 1 (10.2 g) v suhem metanolu (30 ml) smo obdelovali s fumarno kislino (4.6 g). Dobljeno trdno snov smo filtrirali in prekristalizirali iz metanola, da smo proizvedli 4—[2— (2-piperidinilidenamino) f enilinorf olin fumarat kot brezbarvno kristalno trdno snov [tal. 210 °C (razpad)].

-41Primeri 3 do 37

Na način, podoben onemu, ki je opisan v Primeru 1, smo spojine, navedene v Tabeli 1, pripravili z reakcijo aminofenil spojine formule (VII), v kateri NR^I^ predstavlja morfolino (A gramov v B mililitrih benzena) s spojino formule (VIII) (C gramov v D mililitrih benzena) v prisotnosti fosforjevega oksiklorida (E mililitrov) tekom F ur, pri temperaturi v območju od 60 do 70 °C.

Opombe k Tabeli 1 (1) Proizvod je bil prekristaliziran iz heksana.

(2) Proizvod je bil očiščen s kromatografijo na koloni aluminijevega oksida ob uporabi 1:1 zmesi diklorometana in heksana kot eluenta.

(3) Proizvod je bil izoliran v obliki hidrojodidne soli, ki je bila prekristalizirana iz 1:1 zmesi metanola in etra.

(4) Reakcija spajanja je bila izvršena pri sobni temperaturi .

(5) Proizvod je bil prekristaliziran iz etra.

(6) Spojina formule (VIII) je bila raztopljena v zmesi benzena (60 ml) in acetonitrila (40 ml).

(7) Proizvod je bil očiščen s kromatografijo na koloni aluminijevega oksida ob uporabi naslednjega zaporedja eluentov: heksan, 1:9 zmes diklorometana in heksana, 3:7 zmes diklorometana in heksana, 1:1 zmes diklorometana in heksana in diklorometan.

-42(8) Proizvod je bil izoliran kot monofumaratna sol, ki je bila prekristalizirana iz 1:1 zmesi metanola in etra.

(9) Proizvod je bil izoliran kot monohidrojodidna sol, ki je bila prekristalizirana iz 2:3 zmesi metanola in etra.

(10) Reakcija spajanja se je vršila pri sobni temperaturi tekom 24 ur in 8 ur pri 70 °C.

(11) Proizvod je bil izoliran kot fumaratna sol, ki je bila prekristalizirana iz propan-2-ola.

(12) Proizvod je bil izoliran kot seskvifumaratna sol, ki je bila prekristalizirana iz 1:1 zmesi metanola in etra.

(13) Spojina formule (VIII) je bila raztopljena v acetonitrilu (120 ml).

(14) Proizvod je bil očiščen s kromatografijo na koloni aluminijevega oksida ob uporabi 99:1 zmesi diklorometana in metanola kot eluenta. Proizvod je bil prekristaliziran iz 1:1 zmesi diklorometana in heksana.

•43TABELA 1 χ-χ

CM

0		z*x	Z—\	z~\	z-v	Z-\		z~s
a	I—	Γ~	,—	f·	1-	CO	i—	i—
o	\~s		s-z	m^z	z	\-z	s-z	s^z
u			lo			<M
0			o			co
'—		co	1-	00	o	CM		o
		o\	1	cn	00	1		σ\
•	o	1		1	1	γ-	CO	1
i—l	m	CM	O	\Ό	Cn	ΓΟ	<r	cn
(ΰ	r—	Os	r—	cn	r-	CM	r— \	00

U ( V) ( L) ZOL-ςΟΙ;

KO &

O

Φ 4J

S W

P cu •«M <u

EC s

EC EC <u

S

ci	EC	EC	EC	EC	EC	EC	EC	EC	EC
cn									Φ
Oi	EC	EC	EC	EC	EC	EC	EC	EC	S
ci	EC	EC	EC	Ed	EC	f-J-4	EC	EC	EC
B	cn	m	cn	<r	<r	m	CM	CM	CM
	KO	<r	CM	o	kO	kO	Ό	OO	KO
ft|
	cn	Γ““	,_	co	m		<r	CM	<r
	•	♦	•	•			•	•	•
w	cn	<r	<r	co	m	σ\	CM	r-~	CM
	o	o	o	uO	o	o	O	O	O
Q	o	<r	m	CM	un	un	CM	CM	CM
	1—							1—
	<7	r-	cn		m			CM	00
	•	•	•			•		•	•
ω	KO	U0	KO	<r	r^.	CM	CM		CM
	'					i—
	un	O	m	IO	o	un	O	o	O
ec		CM	CM	CM	cn	CM	r—	Ό
	co	CO	mt		<r		KO	r-	Ό
<	Γ·'-	>O	m	LO	un	o	cn	o	CO
	i—					i—		1—

e-f	cn	<r	io	KO	r>.	oo	cn	O	i—
							r—	I—

-44TABELA 1 - nadaljevanje

Ml

O			CM	CM					co	t—
0				i—					kO	i—
	m	MO	i—	τ-	<r				r—
		O\	l	ι					1	j
	1	1	o	o	1	o		<r	Γ-*	O
rH	CM	<r		i—	CM	σ>	O	co	vD	,—
(0	O-	ΟΊ	r—	r—		,—	r-	1—	r—
4J

σ\ o

i

CO CTs O r- 00 r— t— Cf\

MO (ύ o

p—

E σ\ cd

d)

S tu

S

d) s

•L)

E

d)	r—(
s	•H
o	Λί
CM	C
E	43
O	O
CM	v rH
E	Ή	U	<u	d)	d)		d)
υ	G	E	2	2	2	E	2
		d)	u	E	E	E	E
E	K	2	E
				L
				E	*
		d)	u	1	d)
E	K	2	E	•r4	s	E	E

K

E

OJ

2 E	E ' E	E E
E	E	E

-Et H H H 204-205 (7)(8)

d) Φ d) <y d) d)

S S S S S S i i i i i i

E

E

E

E

E

►Ύ-»

E

E

E

co

CO

<r

LO

MO

<r

g

CM

CM

CM

CM

CM

CM

CM

co

co

CO

co

ro

CO

CO

co

LO

uo

<r

lo

LO

oo

LO

CM

co

LO

<r

<r

<r

o

o

LO

r~-

r—

r—

r—

E

<r

LO

-C*

<r

<r

<r

ro

CM

CO

CM

OO

•

CM

co

CM

LO

CM

CM

CM

M

CM

r-

CM

UO

CM

co

O

LO

CO

co

CO

LO

LO

o

o

LO

o

LO

o

O

o

Q

co

CM

LO

<r

co

CM

MO

LO

CM

uo

CM

LO

CM

rO

O

CM

lo

co

<7

00

CO

CO

r-

co

•

•

•

co

•

•

•

•

co

co

<7

co ·

CO

co

r-

oo

CM

00

CM

MO

co

<7

«

co

o

LO

o

o

o

LO

O

o

LO

o

LO

O

o

o

CM

co

r“—

co

k

CO

ro

CM

co

CM

co

1—

CM

<

MO

CIO

M0

—

LO

MO

<r

LO

00

<-

co

00

iO

CO

cO

ro

CO

co

CM

MO

CO

MO

ro

LO

CM

P Ph

CM

co

<r

LO'

MO

oo

co

o

CM

CO

MT

LO

MO

r—

r—

H—

r—

r—

r-

r—

1—

CM

CM

CM

CM

CM

CM

CM

•45

TABELA 1 - nadaljevanje (U <r

Q z~s r— g Ό

O z-x

d	z~\	s~~\	ζ“χ	Z>	/—M.		z~s	z~s		co	z-s
o	m	r—	r*~	1—	J—	i—	«—	,—	r—	1—	i—
	S-Z		\^z	V-Z	S-Z	\-z	s-z	s-z			s^z
	f-	o	CTi		VO		r—	<r	<r	CM
u	kO	Γ--	O	<r	t—		r—	o		m
0	r—·	r*~	r~*	«—	J—	co	i—	t—	«—	1—	r-
	1	1	I	i	1	co	1	I	I	1	vO
	VO	cn	co	o	m	1	o	co	CM	r*“	1
•	vO	o	o	<r	r~	CM	I-	o	i—	m	VO
r—(	|-	r—	i—	r—	r—	00	,—	Γ“	r—	r—	vD
fO
•U											O
											<
											O
											CM
											X
											o
											CM
VO			G)				d)				X
eri	x	X	2	X	X	X	s	X	X	X	o
o
r—
X	X	X	X	X	X	X :	X	X	X	X	X
σ\
X	X	X	X	X	X	X	X	X	X	X	X
									(U	ω
									2	2
								0)	O	CM
	r—(	r—i	•—4	r—4	r—1			2	o	O
	u	o	o	u	u	X	Pp	o	u	00
	1	1	i	I	l	|	1	1	1	1
X	cg	<r		to	vO	<·		<r	*?	<r	X
E	co	co	co	eh	CO	cO	CO	co	co	co	CO
				LO
	m	CO	<r	<r	<r	m	<r	m	<r	co
Pp
			CM	m	00	vo	CM		vO	CM	<r
w
	CM	CO	CM	m	to	in	CM	CM	CO	CM	CO
	O	o	m	o	o	o	m	O	O	o	o
Cl	CM	CO	CM	LQ	<r	co	CM	co	<r	vO	<r
		m
		CM	r-				A-				00
υ		•	•								♦
	<o	VO	CM	VO	VO	VO	CM	CO	<r	00	vo
	o	O	tn	m	O	o	m	o			O
M		<r	CM	CM	CM	LA	CM	CM			CO
			CM	co	CO			»—	vO	r—	CO
<			•	•	•			•	»	•
	co	m	<r	vO	VO	m	co	co	<r	m	vo
P		00	O-v	O ·	r~	CM	CO	<r	m	vO	o-
	CM	CM	CM	co	CO	co	CO	co	CO	CO	CO

-46Primer 38

Na način, podoben onemu, ki je opisan v Primerih 1 in 2, je l-metil-3-(2-metoksietil) -2-piperidon (2.56 g) v benzenu (30 ml) reagiral z 4-(2-aminofenil)morfolinom (2.49 g) v benzenu (30 ml) v prisotnosti fosforjevega oksiklorida (1.37 ml) tekom 12 ur pri 70 °C. Dobljeni proizvod je bil 4-{2-[l-metil-3- (2-metoksietil) -2-piperidinilidenamino]fenil) morfolin seskvifumarat (tal. 174 °C) , ki smo ga prekristalizirali iz 1:1 zmesi metanola in etra.

Primer 39

Na način, podoben onemu, ki je opisan v Primeru 1, je l-benzil-3-metil-2-pirolidon (14.17 g) v benzenu (80 ml) reagiral z 4-(2-aminofenil)morfolinom (8.9 g) v benzenu (30 ml) v prisotnosti fosforjevega oksiklorida (6.86 ml) tekom 24 ur pri 70 °C, da je dal 4-[2-(l-benzil-3-metil-2-pirolidinilidenamino) f eniltnorfolin (tal. 96-97 °C) , ki smo ga prekristalizirali iz heksana.

Prekristalizirani proizvod iz predhodnega paragrafa (2 g) smo segrevali ob refluksu s cikloheksanom (6 ml), 10 % Pd/C (1.5 g) in metanolom (100 ml) tekom 4 ur, da je dal 4-[2-(3-metil-2-pirolidinilidenamino) f eniltnorfolin kot olje. To olje (1 g) smo raztopili v metanolu (20 ml) in dodali raztopino fumarne kisline (0.47 g) v metanolu, da smo dobili 4-[2- (3-metil-2-pirolidinilidenamino) feniljmorfolin fumarat (tal. 185 °C) , ki smo ga prekristalizirali iz 1:1 zmesi metanola in etra.

Primeri 40 - 62

Na način, podoben onemu, kot je opisan v Primeru 1, smo pripravili spojine, navedene v Tabeli 2, z reakcijo aminofe-47nil spojine formule (VII) (A gramov v B mililitrih benzena) z amidom formule R^.CO.NRgRg (C gramov v D mililitrih benzena) v prisotnosti fosforjevega oksiklorida (E mililitrov) tekom F ur pri temperaturi od 60 do 70 °C.

Opombe k Tabeli 2

Opombe (1) in (8) imajo isti pomen, kot je bil podan pri Tabeli 1.

(15) Proizvod je bil izoliran v obliki monofumaratne soli, ki je bila prekristalizirana iz metanola.

(16) Reakcija spajanja se je vršila pri 80 °C.

(17) Reakcija spajanja se je vršila pri 75 °C.

(18) Proizvod je bil dobljen v obliki monohidrata.

(19) Proizvod je bil dvakrat prekristaliziran iz n-pentana.

(20) Proizvod je bil dobljen kot olje, čigar vrelišče ni bilo določeno. Olje je bilo očiščeno s kromatografijo na koloni aluminijevega oksida, ob uporabi naslednjega zaporedja eluentov: heksan, 1:1 zmes diklorometana in heksana in diklorometan.

TABELA 2 (P

	0 ft o			Ul	m	.—s ul :— '—.	f	Z-S 00 S-Z
zx	Z—\ 00 K-z
	u	co		cn	<r	KO		αθ
	co		r~	kO	00		ko
	0		σ\	,—	t—	r—	o	r-—
		1 CM	Γ- 1	1 00	1 co	1 Ul	N 1	1 ko
	r—1	co	00	N	KO	00	CO	KO	O
	(ΰ 4J	r~	f-~	>—	f-	,—	KO ·	’.r-	,r>
	r^·					E
	Cd	X	E	E	E	O	E	E	E
					r—	<
					i—	o
					E	CM
				0	Ul	z—.
				CQ	o	CM
	ko	G)	U	1	1	E	ω	4J	OJ
4)	E	S	E	C	C	O	2	ω	2
C/						^z
(V	m						<u	4J
E	X	E	E	e	E	2	ω	E

/	o	ω	G)	Φ	<D	Φ	Φ	u
co s cd	2	2	2	2	2	s	ω

cč

0	o	O	O ·	o	0	0	O
	d	c	c	C	c	C	C	C
	•H	•H	•rl	•rl	‘rl	•P	•P	•P
	rP	t-H	P	P	P	T”1	P	P
CM	O	0	O	O	O	O	o	o
E	P	M-l	P	P	p	P	uu	M-t
P	P	P	P	P	P	P	M
E S	o	O	O	o	o	O	o	0
e	g	s	s	e	e	s	g
		o	CD		00	00	o	CM
E		—					<r
	Γ“	Ul			CO	co	co	cn
W	CTt	co	<r	<r	AO	CM	CM	KO
	O	ui	m	go	O	O	O	o
a	UO	CM	CM	CM	GO	CM	CM

3.7 5 morfolino Et H Et H 105-1 07 (1 )(1 6)

CO	m		ul CM	co	U~1 kD
υ		<r	GO	o
	o	uo	go	Ul	o	O	o	O
«	co	co	co	cO	<7	CM	CM	co
	r-	co	CM	CM	00	Ul	ui	CTK
C		kO	r-.	o-	o Γ-—	C0	cO	00
P	o	t_	CM	co	<r	GO	kO
ru	<7	<r	<r	<7	<7	<r	<7	<7

<r o

m m

m co

-r

-49TABELA 2 - nadaljevanje

CO <D

CTK n

ft o

s^z 00

co

Z—K. lO t—

00

Z—\ 00 <-z

>—' CO V_'

X“S 1^.

z-s 00

z~\

o. O CM Χ-Ζ

00 K^

z—s oo

x—\ 00

z—s M-Z

u

r~-

O

σκ

CM

σ\

m

Α-

<r

0

co

kO

KO

CM

CM

CO

ΓΑ

OK

a^

r—

I—

i—

,—

,—

1—

r—

I—

<r

φ

a»

1

1

1

1

1

1

1

1

ca

rH

o

o

1

to

o

kO

00

1—

CO

<r

LA

co

1

<d

n

00

LA

00

CM

m

Ό

CM

CM

co

cA

Ok

CA

p

—

r—*

a

—

CM

—

“

*“

—

..ca

n

&

EC

EC

X

EC

£

EC

a

K

EC

b-< p-<

EC

K

KO

ω

Φ

P

d)

d)

d)

d)

d)

d)

G)

d)

dl

d)

GJ

ec

S

S

w

s

S

S

Σ

S

S

S

S

Z

S

S

LO

d)

d)

G)

G)

d)

cC

S

EC

EC

X

EC

2

EC

S ;

EC

S

EC

EC

EC

EC

co

oo

i—t

co

1

P

P

d)

d/

•H

d)

o

P

P

P

P

EP

EP

z

S

P

P

S

r—1 k>

CO

ω

EP

EP

(P

1

1

C

d

o

o

C

EP

O

f-M •rl

ec

•P

‘rl

CQ

EQ

1

1

d)

1

U

CP

o

o

0

o

O

o

O

o

0

o

O

1

1

o

c

c

c

c

c

c

C

C

c

c

c

•r4

•rl

c

•rl

•rl

•P

•rl

•rl

•rl

•rl

•rl

Ή

•rl

•rl

r—1

r-4

•rl

r4

rH

r-4

i—1

r4

r—1

t—4

t—4

t-4

rH

i—l

O

o

rH

o

o

o

o

o

o

o

o

o

o

o

P P

P r-4

o

fo

m

44

44

4-4

>4-1

4-4

4-4

4-1

4-1

4-1

•rl ‘rl

•rl *r4

44

r—

P

P

P

P

P

P

P

P

P

P

P

cx c

CK C .

P

fo

o

o

o

o

o

o

O

O

o

O

o

1 -H

1 p

0

ES

S

e

E

e

e

B

E

B

B

B

E

P Ό

pH Tj

B

CM

lO

CO

m

CM

CM

Ό

CK)

00

<r

o

00

00

O\

fo

>—

<r

<r

r—

r—

<—

r-

Ok

Ok

n

OK

OK

σκ

OK

r—

σκ

<r

r-

KO

ω

KO

KO

co

KO

KO

κΟ

kO

<r

<r

κθ

KO

CA

CM

O

LO

o

m

O

o

to

O

o

o

o

o

o

m

Q

a-

A·»

CKI

r-

r-

a-

CA

co

<r

CM

o

co

CA

CM

a^

\O

kO

LO

KO

KO

KO

1—

•

CKJ

lo

A-

Ok

co

o

•

•

•

•

•

o

a

•*T

CO

'a-

CO

lO

r—

LA

LO

OK

A-

co

<T

O

O

o

o

O

O

O

o

o

o

o

o

O

o

CQ

CO

CA

CO

CA

CA

CA

CA

CO

co

CP

u)

LA

CM

CO

OK

σκ

CO

σκ

σκ

σκ

CM

σκ

co

er»

•η

A

C

OO

co

UO

00

co

00

A

CO

LA

m

00

co

CA

iO

P p,

CA

o

Γ-

CM

CA -

<r

IO

O

Α-

00

σκ

o

f—

CKI

-a·

IO)

ΙΑ

LA

LA

LA

LO

LA

ΙΑ

UO

ιθ

KO

KO

-50Primer 63

Zmes N-metilpivalamida (11.5 g) v benzenu (120 ml) in fosforjevega oksiklorida (9.2 ml) smo mešali pri sobni temperaturi tekom 3 dni. Dodali smo raztopino 1-(2-aminofenil)piperidina (14 g) v benzenu (80 ml) in zmes segrevali štiri dni pri 65-70 °C, da smo proizvedli N-metil-N'-(2-piperidinofenil)pivalamidin (tal. 78 °C) , ki smo ga prekristalizirali iz heksana. Proizvod smo dobili kot 0.25 hidrat.

Primeri 64-75

Na način, podoben onemu, ki je opisan v Primeru 1, smo pripravili spojine, navedene v Tabeli 3, z reakcijo aminofenil spojine formule (VII), v kateri NR-^Rg predstavlja 1-pirolidinil (A gramov v B mililitrih benzena), s spojino formule (VIII) (C gramov v D ml benzena) v prisotnosti fosforjevega oksiklorida (E mililitrov) tekom F ur, pri temperaturi v območju od 60 do 70 °C.

Opombe k Tabeli 3

Opombe (1), (4) in (8) imajo isti pomen, kot pri Tabeli 1.

(21) Proizvod je bil izoliran v obliki njegove monofumaratne soli, ki je bila prekristalizirana iz 1:2 zmesi metanola in etra.

(22) Proizvod je bil izoliran v obliki njegove monofumaratne soli, ki je bila prekristalizirana iz 1:3 zmesi metanola in etra.

TABELA 3 ft i-f (ΰ

4->

O/

OZ sr cZ 0

Z -<z pi o

Pi

Pi

'—Z' r-'· pi

S

3-1 r03

H

z-*s	Z~\	CM	z-s	Z**\	oo	CN CN	r“ CM
		<r			03	<r	O
	p-	<r			un	un	30
<r	o	,—	00	cn	«—	«—
co	r_	1	Γ	03	j	1	t
1	1	03	1	1	c-	CM	03
CM	03	<	θ'	CM	03	m	1/3
co	03	r“		03
	<3	JJ	<3	(3	(3	(3	<3
33	S	w	2	2	2	2	2_
33	X	33	33	33	33	33	33
						<3
33	33	33	33	33		2	33
			i—l	(3
			o	2
33	33	33	<r	cn	33		33
CO	cn	cn	cn	03	CM	CM	<r
\D	03	θ'	30	<r	00	03	CO
				«
CO	CM	r—	CM	cn	c-	cn
CM	CM	<r	CN	cn	CM	cn	<r
o	U3	o	U3	1/3	03	o	o
CM	CM	03	CN	CM	CM	cn	cn
	r\	r^.
03	' CM	03	CN	<r	03	<r	U3
O	03	O	03	03	U3	tn	O
CM	CN	CN	CM	CM	CM	CM	CM
CM		03		un		03	CO
cn	03	<r		cn	<r	<r
<r	U3	30		00	03	o
30	30	30	30	30	30	r-	r-

,33

33

X

a) r-l υ

I I <r -o03 03 oo <r cn cn oo i—

O O 30 CN

O r— CN

O O 03 03

CO r—

CN 03 033 33

33

33 φ O

S 2 i i

30

03 in <r

CN CN <r o co

KO 03 o

r- <r o o Ό 03 oo <r co <r 03 Γ θ'

-52Primeri 76-91

Na način, podoben onemu, ki je opisan v Primeru 1, smo pripravili spojine, navedene v Tabeli 4, z reakcijo aminofenil spojine formule (VII) (A gramov v B mililitrih benzena) z 2-piperidonom (C gramov v D ml benzena) v prisotnosti fosforjevega oksiklorida (E ml), tekom F ur pri temperaturi v območju od 60 do 70 °C.

Opombe k Tabeli 4

Opombe (1), (8), (11) in (21) imajo iste pomene, kot so podani pri Tabelah 1 in 3.

(23) Reakcija spajanja se je vršila pri 75-80 °C.

(24) Proizvod je bil izoliran kot monofumaratna sol, ki je bila prekristalizirana iz metanola.

(25) Proizvod je bil prekristaliziran iz 1:2 zmesi dimetoksietana in heksana.

(26) Proizvod je bil prekristaliziran iz heksana in nato iz zmesi dimetoksietana in heksana.

(27) Proizvod je bil očiščen s kromatografijo na koloni aluminijevega oksida, ob uporabi 49:1 zmesi diklorometana in metanola kot eluenta. Proizvod je bil izoliran v obliki njegove dihidrojodidne soli, ki je bila prekristalizirana iz 1:1 zmesi etanola in etra.

(28) Reakcija spajanja se je vršila pri 90-100 °C.

-53TABELA 4

l—

<D	r—	cn CM z z-^ 1—	z—S 00	z—S s-✓	z—\ •<r OJ S—**	Z“\ S—Z
0 ft O	z—S 00
u
0	ο-			CO	m		<o
	π-			in	co		<r
	οί	CM	en	1-	1-		r—
	1	r-~	co	1	1		1
1—1	m	1	1	CM	CM		LO
(0	1—	o		m	m		<r	OJ
4J	OJ		co		1—		r-
CO			o
Pi	K	ft	S	ft	1—4 •-ft«			K
r^.
Pi	K	ft	ft	ft	ft
								1 ed
								μ
								4J
CM				1				<y
Pi	o c			o P	1 r—1			u i
r— Pi	•H	0	o	T3	♦rl		O	kO
rj	c	c	•rl	4J	o	c
s	O	•H	•|“l	X! rH	Φ	c	1 -H	LO
	M-l	Ό	-o	0 »H	6	•H	rJ TJ
	P	‘H	•H	W C	•rl	H	•rl »rl	OJ
	0	P	K4	-H	Ί3	O	U P	Λ
	6	O	O	0) IX	I	M-l	<U Φ	1-^
	d	X	(X	Φ	\O	μ	£ (X	s-z
	•H	•H	♦rl	l N	*	o	1 -rl	|
	U	(X	(X	»—i ed	CJ	B	<r ix	rd
	m	OJ	co	m	<r			P-
ft		*“
	<r	Osi	OJ	o-			co	m
	♦	•	•	•			»	•
w	Osi	LO	OJ	CmJ	o-		θ'	m
		r—			<r
	o	O	lo	o	o		o	o
Q	Oj	OJ	OJ	CO	lo		vO	m
		1
	<r
	•		I\
CJ	OJ	NO	•	co .	to		00	cD
		r—	OJ
CQ	O	O	LO	uo	LO		o	m
1	<r	OJ	OJ	OJ		<r	CM
	m		<r	co			v£>
<	•			•			♦
	co	<T	co	OJ	LO		θ'	m
n	kO	r\	co	er.	o			CM
Pm	o-	θ'		o-	co		00	00

hidro)piridil

54TABELA 4 - nadaljevanje

CO

Φ cm

•g	z-s	z-s		s»z
z-s	Z-s
o	Z“S	IT)	Z—S	MO		Z—S	ZS	i—	r—
	t—	CM	i—	CM	CM	00	r—	»—	CM
O U Q	s^z		sz		s»z	sz	s»z	MZ	SZ
	LO	m	r—	lO	LO		m	o
		CM	CM	m	m			00	cn
		r—	r—	1—·	r—	T~	cn	r—	r—
		ί	1	f	t	r	MO	1	J
		<r	<r	o	m	m	1	cn
(d 4J	1—	CM	CM	m	cn		CM	00	CM
r-		T—			r—	MO	r-	i—
MO			0)						0)
&	E	E	s	H-M HM	E	E	E	E	2
				OJ
				£
				1
E	E	E	E	<r	E	E	E	E	E
					'··			r—l
								•rl
					Φ			«
CM					s			J4	CM
E		rH	o	0	o			0)	Z—s
r—1	•rl	P	c	CM			z	ω
&Γ	1 -rl	r-l	•rl	•rl	EC			o	s
-H C	o	r—l	r—l	CO			Ή	o
z	1 -H	Π3	o	o	CM		CM	04	CM
	H Ί3	P	M-l	m-i	EC		z-s	•rl	z
	•H ·Η	•rl	μ	μ	CJ		ι—l	U	o
	4-> rH	O	o	O	z—s,		‘rl	z-s	CM
	o o	N	B ·	B	1»	CM	r-1	Φ	z
	e μ	•rl	<0	CO	s	Φ		E	CJ
	1 -H	1	•rl	•rl	S_Z	E	S_Z		s_z
	CM P.	CM	U	4J	Z	z	z	Z	z
	<r	<r	MO	cn	r-	m	<r	<·	OO
E	CM
			CM	MO	cn	m	m	CM	CM
«	lO	CM	CM	m	1^-	r-	<r	<r	CM
	O	o	LO	o	o	o	o
Q	cn	CM	CM	<r	<r	<r	<r	CO	m
								in	CM
			LO
			•				M0	m	r-
O	MO	cn	CM	<r	00	00	•	•	•
								<r	CM
	m	o	in	o	o	o	o	m	m
E	r—	<r	CM	lO	cn	cn	CM	CM	CM
<	cn	00	r-	CM	CM	<r	CM	r—	CM
	IT)	CM	m	*>T		in	<r	lO	<r
P dl	n	<r	m	MO		00	CT>	O
00	00	00	CO	00	00	00	CJL	cr>

-55Primeri 92-101

Na način, podoben onemu, ki je opisan v Primeru 1, smo pripravili spojine, navedene v Tabeli 5, z reakcijo aminofenil spojine formule (VII) (A gramov v B mililitrih benzena) z metil-substituiranim-2-pirolidinonom (C gramov v D ml benzena), v prisotnosti fosforjevega oksiklorida (E ml) tekom F ur, pri temperaturi v območju od 60 do 70 °C.

Opombe k Tabeli 5

Opombe (1) in (4) imajo pomen, kot je podan pri Tabeli 1.

(29) Proizvod je bil izoliran v obliki njegove dihidrojodidne soli, ki je bila prekristalizirana iz 1:1 zmesi metanola in etra.

(30) Reakcija spajanja se je vršila pri sobni temperaturi tekom F ur.

(31) Proizvod je bil izoliran v obliki njegove dihidrojodidne soli, ki je bila prekristalizirana iz 1:3 zmesi etanola in etra.

-56TABELA 5 o o m cn

Φ —

ΓΝ^,β.

f/

X k <£

V

0			z-s			s_z	\wX			Z~^
d	z*x		cn	/—.	1—			z—.	z—s	i—
o	1-	t—	CN	I—	l-	1—	r—	r—	i—	cn
	^z		•o·	\~z		^z	Ν-Χ	—		^z
u	cN				cn			i—
0	CN				00			cn
	i—	m		NO	,—	NO	kO	l—	<r
	1	kO		00	1	NO	r^	1	co
,	O	1	o	1	CN	1	1	o	1	co
r“l	CN	CN	03	cn	CO	cn	m	cn	cn	n-
(ΰ	1—	kO	CN	00	t—	NO		1—	NO	Γ~
jj
					<u
r-'.					1
X	X	>—< >—4	X	X	<r	X	t-r*	X	X	X
NO	«u	ω	cu	OJ	ω	<U	0)		(U	cu
X	2	S	S	S	S	2	S	X	2	2
								CN	CN’
	cn	CN	CN	CN.	CN	CN	CN	Φ	CU	CN
	X	K	K	32 ‘	' K	K	X	2	2	X
o	o	O	o	O	U	υ	O	o	o	O
	CN	CN	CN	CN	<N		G)			CN
	CU	O	(U	(U	(D	CN	Σ	CN	CN	<U
	S	Σ	S	2	S	l-r1 (-*M	S	X	X	2
<	U	O	O	O	O	O	O	o	u	U

r—{
	o c		'—f	•ri C						CU
	•H	o	1 >rl	•H		O	o			2
	r~i	c	F-i C	T	O	c	c	o	0	O
	o	•H	1 -H	•ri	c	•ri	•H	c	C	CN
		Tl	H N	rH	•H	Ό	TJ	•ri	•H	M
	M	•ri	•H	o	r-i	•ri	•ri	f—1	rH	u
CN	O	K	W P	P	O	i-i	P	o	o
H	<u	0 Φ	•H	M-i	O	Φ		m	CN
X	03	p.	6 P<	CL	a	P.	P.	M	(J	X
i—»	•H	Ή	1 -H	1	O	•H	•ri	o	o	o
X	4J	P.	<r p.	i i	B	P.	CL	e	B	\_z
S										2
	<r		NO	CO	o		m	co	<r	o
X					CN			Γ—.		CN
	m	<r		00	CN	<r	<r	cn	<r	<r
w	-	CN	m	CN	cn		CN	m	<r	CN
	o	o	o	co	CO	co	o	o	cn	O
Q	CN	CN	cn	<r		CN	CN	<T	CN	CN
		CN	cn	NO	CN	CN	00	00		r-
U	CN	m	cn	<r	ΓΌ	<r	CN	Ό	vO	m
	CO	o	o	o	o	o	O	CO	O	o
«	CN	CN		CN	co	f—	CN	-d·	cn	r—
	m	CO	r-	oo			m	,_	,_	<T
	•	•	«	«			♦	•	♦	•
<	CN	cn	<r	<T	00	Ό	cn	Γ'-		<r
									o
I-i	CN-	m	<r	m	co	h-.	00	cn	o	o
CM	Cn	cn	cn	cn	cn	cn	cn	cn	J—	r—

-57Primer 102

Zmes 4-(2-aminofenil)morfolina (5.34 g), acetonitrila (4.52 ml) in brezvodnega aluminijevega klorida (12 g) smo segrevali pri 160-170 °C tekom 4 ur, da smo proizvedli N-(2-morfolinofenil)acetamidin (tal. 140-141 °C), ki smo ga prekristalizirali iz heksana.

Primer 103

Zmes 4-(2-amino-4-metilfenil)morfolina (5.76 g), acetonitrila (3.5 g) in brezvodnega aluminijevega klorida (12 g) smo segrevali pri 160-170 °C tekom 5 ur, da smo proizvedli N-(5-metil-2-morfolinofenil)acetamidin (tal. 121 °C) , ki smo ga prekristalizirali iz heksana.

Primer 104

Zmes 4-(2-aminofenil)morfolina (5.34 g), propionitrila (4.7 g) in brezvodnega aluminijevega klorida (12 g) smo segrevali pri 160-170 °C tekom šest ur, da smo proizvedli N-(2-morfolinofenil ) propionamidin (tal. 114 °C), ki smo ga prekristalizirali iz heksana.

Primer 105

Zmes 4-(2-aminofenil)morfolin hidroklorida (7.5 g) in n-butironitrila (20 ml) smo segrevali pri 170 °C v zatesnjeni posodi za delo pod tlakom, izdelani iz nerjavnega jekla, tekom 60 ur. Prebitek n-butironitrila smo odstranili in ostanek raztopili v vodi, naalkalili z 10 % vodno raztopino natrijevega hidroksida do pH 12 in ekstrahirali z diklorometanom. Ekstrakt smo izprali z vodo in nato slanico, sušili in topilo odstranili. Ostanek smo očistili s kromatografijo na koloni iz nevtralnega aluminijevega oksida. Z eluiranjem z

-581:1 zmesjo diklorometana in heksana smo odstranili nezreagirani začetni material in nato z eluiranjem z 1:99 zmesjo metanola in diklorometana proizvedli trdno snov, ki smo jo raztopili v metanolu (10 ml) in obdelali s fumarno kislino (0.4 g), da smo proizvedli N-(2-morfolinofenil)butiramidin monofumarat (tal. 168-170 °C), ki smo ga prekristalizirali iz 1:2 zmesi metanola in etra.

Primer 106

Uprašeni brezvodni aluminijev klorid (12 g) smo dodali v malih porcijah v mešano suspenzijo 4-(2-aminofenil)morfolina (5.34 g) in n-butironitrila (6 g) pri 40-50 °C. Zmes smo potem segrevali pri 160-170 °C tekom 6 ur, pustili, da se je ohladila in nato digerirali z 40 % vodno raztopino natrijevega hidroksida. Raztopino smo fekstrahirali z vodo in ekstrakt izprali z vodo in slanico in sušili. Z odstranjevanjem topila smo proizvedli ostanek, ki smo ga prekristalizirali iz 1:1 zmesi etil acetata in heksana, da smo proizvedli N-(2-morfolinofenil)butiramidin (tal. 131 °C), ki smo ga prevedli v njegovo monofumaratno sol (tal. 173 °C), to sol pa smo prekristalizirali iz propan-2-ola.

Primer 107

Zmes 4-(2-aminofenil)morfolin hidroklorida (10 g) in izobutironitrila (60 ml) smo segrevali pri 165 °C 2 6 ur v zatesnjeni posodi iz nerjavnega jekla za delo pod tlakom, da smo proizvedli N-(2-morfolinofenil)izobutiramidin (tal. 140-141 °C), ki smo ga prekristalizirali iz heksana.

Primer 108

Zmes 4-(2-aminofenil)morfolina (5.34 g), izobutironitrila (6 g) in brezvodnega aluminijevega klorida (12 g) smo segrevali

-59pri 160-170 °C tekom 6 ur, da smo proizvedli N-(2-morfolinofenil) izobutiramidin (tal. 138 °C) , ki smo ga prekristalizirali iz 1:1 zmesi etil acetata in heksana.

Primer 109

Zmes 5-metiltio-2-morfolinoanilina (1.8 g), izobutironitrila (1.66 g) in brezvodnega aluminijevega klorida (3.2 g) smo segrevali pri 140 °C tekom 2 ur, da smo proizvedli N-(5-metiltio-2-morfolinofenil) izobutiramidin (tal. 155 °C) , ki smo ga prekristalizirali iz heksana.

Primer 110

Zmes 5-fluoro-2-morfolinoanilina (1.96 g), izobutironitrila (2 g) in brezvodnega aluminijevega klorida smo segrevali pri 150 °C tekom 4 ur, da smo proizvedli N-(5-fluoro-2-morfolinofenil) izobutiramidin (tal. 142 °C) , ki smo ga prekristalizirali iz heksana in prevedli v njegovo fumaratno sol (tal. 172 °C), ki smo jo prekristalizirali iz 1:1 zmesi metanola in etra.

Primer 111

Zmes 4-(2-aminofenil)morfolin hidroklorida (6.5 g) v valeronitrilu (35 ml) smo segrevali pri 160-165 °C pod dušikovo atmosfero tekom 25 ur in ohladili. Zmes smo obdelovali z vodno raztopino natrijevega hidroksida in naalkaljeno zmes ekstrahirali z diklorometanom. Topilo smo odstranili z uparevanjem in ostanek destilirali pod tlakom 50 mm Hg, da smo odstranili polovico nezreagiranega valeronitrila. Med hlajenjem se je izločila trdna snov, ki smo jo ločili s filtriranjem, izprali s heksanom (50 ml) in prekristalizirali iz heksana, da smo proizvedli N-(2-morfolinofenil)valeramidin (tal. 135-136 °C).

-60Primer 112

Zmes 4-(2-aminofenil)morfolina (3.56 g), pivalonitrila (5 g) in brezvodnega aluminijevega klorida (8 g) smo segrevali pri 160-170 °C tekom 6 ur, da smo proizvedli N-(2-morfolinofenil )pivalamidin (tal. 126 °C), ki smo ga prekristalizirali iz heksana in prevedli v njegovo monofumaratno sol (tal. 211 °C), ki smo jo prekristalizirali iz metanola.

Primeri	113 - 125
Na način, podoben	onemu, ki je opisan v Primeru 2, smo
spoj ine.	dobljene	v spodaj navedenih	primerih, prevedli v
nj ihove	fumaratne	soli, ki smo jih	prekristalizirali iz
navedenih topil:
Primer	Startni	Topilo za pre-	tal. fumaratne
	primer	kristalizacijo	soli (°C)
113	20	metanol	212
114	22	metanol	229-230
115	32	metanol	213
116	24	metanol	180 (razpad)
117	64	metanol	197 (razpad)
118	72	metanol	188
119	73	metanol:eter (1:2)	208-210
120	99	metanol:eter (1:2)	204-205
121	100	metanol	117-118
122	74	metanol-.eter (1:2)	179-180
123	102	metanol:eter (1:1)	189
124	107	metanol:eter (1.1)	162-163
125	111	izopropanol	156-158

-61Primer 126

Proizvod iz Primera 1 (2.6 g) je reagiral pri sobni temperaturi s prebitkom akrilonitrila (5 ml). Proizvod smo prekristalizirali iz etil acetata, da smo proizvedli 4-{2-[l-(2-cianoetil) -2-piperidinilidenamino]fenillmorfolin (tal. 148 °C) .

Primer 127

Zmes 3-morfolinona (4 g) v suhem acetonitrilu (40 ml) , 4-(2-aminofenil)morfolina (3.6 g) v suhem acetonitrilu (20 ml) in fosforjevega oksiklorida (3.6 ml) smo segrevali tekom 40 ur pri 65-70 °C, da smo proizvedli olje, ki smo ga čistili s kromatografijo na koloni nevtralnega aluminijevega oksida (72 g) z uporabo (a) heksana, (b) diklorometan:heksana (1:1) in (c) diklorometana kot eluenta. 'Dobljeno olje smo tretirali z nasičeno raztopino klorovodika v metanolu (25 ml), da smo proizvedli bledo rumeno trdno snov, ki smo jo prekristalizirali iz 1:1 zmesi metanola in etra, da smo proizvedli 4—[2— (3-morfolinilidenamino) fenilinorfolin hidroklorid (tal. 262-263 °C).

Primer 128

Zmes 2-piperidona (3.6 g) v benzenu (30 ml), 4-(2-aminobenzil)morfolina (5.7 g) v benzenu (20 ml) in fosforjevega oksiklorida (3.6 ml) smo segrevali tekom 48 ur pri 65-70 °C, da smo proizvedli 4—[2— (2-piperidinilidenamino) benzil]morfolin (tal. 108-110 °C), ki smo ga prekrista-lizirali iz heksana.

Primer 129

Zmes 2-piperidona (6 g) v benzenu (50 ml), 4- (2-amino-4-klo-62robenzil)morfolina (6.8 g) v benzenu (50 ml) in fosforjevega oksiklorida (5.5 ml) smo segrevali tekom 5 ur pri 60-65 °C, da smo proizvedli 4-[4-kloro-2-(2-piperidinilidenamino)benziltnorfolin (tal. 121-122 °C) , ki smo ga prekristalizirali iz heksana.

Primer 130

Zmes l-metil-2-pirolidona (4.8 g) v benzenu (20 ml), 4-(2-aminobenzil)morfolina (7.6 g) v benzenu (50 ml) in fosforjevega oksiklorida (4.8 ml) smo segrevali tekom 18 ur pri 65-70 °C, da smo proizvedli olje, ki smo ga raztopili v metanolu (30 ml) . Obdelovanje s 57 % jodovodikovo kislino (10.1 ml) je dalo 4-[2-(l-metil-2-pirolidinilidenamino)benziltnorfolin dihidrojodid (tal. 230-232 °C) , ki smo ga prekristalizirali iz etanola.

Primer 131

Zmes 1,3,3-trimetil-2-pirolidinona (3 g) v benzenu (20 ml), 4-(2-aminobenzil)morfolina (3.8 g) v benzenu (10 ml) in fosforjevega oksiklorida (2.1 ml) smo pustili pri sobni temperaturi stati 28 ur in nato segrevali pri 60-65 °C tekom 14 ur, da smo proizvedli olje (2.9 g), ki smo ga raztopili v metanolu (15 ml) . Obdelovanje s 57 % jodovodikovo kislino (2.8 ml) je dalo 4-[2-(1,3,3-trimetil-2-pirolidinilidenamino) benziltnorfolin dihidrojodid (tal. 256-258 °C), ki smo ga prekristalizirali iz 1:1 zmesi etanola in etra.

Primer 132

Zmes N-metilpi val amida (6.2 g) v benzenu (50 ml), 4-(2-aminobenzil)morfolina (9 g) v benzenu (40 ml) in fosforjevega oksiklorida (5 ml) smo segrevali pri 80-85 °C tekom 12 ur, da smo proizvedli trdno snov, ki smo jo

-63raztopili v metanolu (25 ml) in obdelovali s fumarno kislino (1.4 g), da smo proizvedli N-metil-N'-(2-morfolinometilfenil)pivalamidin monofumarat (tal. 167-168 °C), ki smo ga prekristalizirali iz propan-2-ola.

Primer 133

Zmes 1,3-dimetil-2-imidazolidinona (7 g) v benzenu (45 ml), fosforjevega oksiklorida (6 ml) in 4-(2-aminofenil)morfolina (8.5 g) v benzenu (30 ml) smo segrevali 30 ur pri 65-70 °C. Proizvod smo prekristalizirali iz heksana, da smo proizvedli 4-[2- (1,3-dimetil-2-imidazolidinilidenamino) f enil]-morf olin (tal. 133-134 °C).

Primeri 134-154

Na način, podoben onemu, ki je opisan v Primeru 133, smo dobili spojine, navedene v Tabeli 6, z reakcijo aminofenil spojine formule (VII) (A gramov v B mililitrih benzena) s spojino formule (VIII) (C gramov v D ml benzena) v prisotnosti fosforjevega oksiklorida (E ml) tekom F ur pri temperaturi v območju od 65 do 70 °C.

Opombe k Tabeli 6 (32) Proizvod je bil prekristaliziran iz heksana.

(33) Reakcija spajanja se je vršila pri 90-95 °C.

(34) Reakcija spajanja se je vršila pri 70-75 °C.

(35) Reakcija spajanja se je vršila pri 60-65 °C.

(36) Proizvod je bil izoliran v obliki njegove fumaratne soli, ki je bila prekristalizirana iz 2:1 zmesi

-64izopropanola in etra.

(37) Reakcija spajanja se je vršila pri 75-80 °C.

(38) Proizvod je bil izoliran v obliki njegove monofumaratne soli, ki je bila prekristalizirana iz 1:2 zmesi metanola in etra.

(39) Proizvod je bil izoliran v obliki njegove monofumaratne soli, ki je bila prekristalizirana iz 1:3 zmesi metanola in etra.

(40) Reakcija spajanja se je vršila pri temperaturi 80-85 °C.

(41) Proizvod je bil očiščen s kromatografijo na koloni aluminijevega oksida ob uporabi diklorometana kot eluenta.

(42) Reakcija spajanja se je vršila pri 80-85 °C tekom 48 ur in pri 90-95 °C tekom 14 ur. Proizvod je bil očiščen s kromatografijo na koloni aluminijevega oksida ob uporabi 99:1 zmesi diklorometana in metanola kot eluenta.

(43) Proizvod je bil izoliran v obliki njegove seskvifumaratne soli, ki je bila prekristalizirana iz 1:2 zmesi metanola in etra.

-65(1)

(d

4J

Ρί <r

CN t, i

W

CN

O o <r

Γ-O CN

PQ LO CN

CO

C co . <r p co fP 1—

TABELA 6
	z—N	Z*S			z-s
	co	<r			to
	CO	CO			co
	s-z	s-z			\-z
ZS		Z“N	z—>	z~\	rs		z-s	z~\
CN	CN	CN	CN	CN	CN	cO	CN	CN
co	CO	CO	CO	CO	co	CO	CO	CO
s-z	\z	sz	s**	s—z	S—z	s-z	sz	S»Z
	CO	o	<r		00	CO
	o	Γ“	o		1-	cO
cO	i—	»—	l—	o	r—	,—	CO
CO	1	1	1	00	1	1	p--
1	LO	σ>	CO	1		CN	1
tO	O	o	o	Cc	r—·	co	- LO	»-
00		r—	r—		—	<-	p·-». .	CO
					CN
					ZS
					Φ
					s
					o
				Φ
Φ	φ	Φ	i—f	s -	1		Φ
	S		o	O	LO
co		tO		~<r	<	X	CO	X
Φ	D	Φ	Φ	Φ	Φ	Φ	Φ	Φ
	Σ	Σ	s	s	s	S	s	Σ
Φ	Φ	Φ	Φ	' Φ	Φ	Φ	Φ	Φ
Σ		2		Ξ	s	2	s	S
						r—f
						•H	•rf
						c	c
						•rf	•rf	0
0	0	o	o	o	o	T,		c
c	c	c	c	C	c	•rf	•rf
•H	Ή	•H	•H	•H	•rf
r—i	r-f	rH	r—1		Γ—1	0	0
0	o	o	o	o	o	P	M	μ
4-i	M-l	U4	U-(	<4-1	U-l			o
P	P	P	P	P	J-l	(X	CU	cu
0	O	0	o	o	O	l	i	•rf
e	K	e	e	s	S	1—i	i—H	(X
o	co	tO	co	co	CO	00	o	o
CO	CN	cO		CN		CN	o-
co	r-	1^	co	CN	CO	CN	r-	co
	CN	co		CN	CN	CN	<r	co
o	o	IO	o	o	O	O	o	o
Η-	CO	co	CO	co	C0	CO	CO	to
cO
•	CO	CN	r“		tO		J—	to
C\i	•
	CN	<r	CT\	CN	CN	CN	LO	co
LO	O	IO	o	o	O	O	o	o
CN	CO	CN		<r	C0	CN	co	CO
00	σ\		IO		IO	CN	CN	00
Ct	CN	LO	oo	<r	CO	CO	to	co
tO	co		00	OC	O	Γ“	CN	co
CO	CO	CO	CO	C0		<r	<r	<r
r—	p—	r—	Γ“			r“	p—	Γ““

66TABELA 6 - nadaljevanje

	z—s	z-s	z—>	Ζ—Χ	z—x	z~x	Z—X	Z—M	Z—X
Φ			c-	o	CO	o		00	CM	CM
Λ		on	CO	<r	CO	<r	co	co	CO	CO
B		\Z	s_z	v^z	x^Z	X—z	'—s	x—z	•Χ-Ζ	x—z
0	z—χ	z—s	z~x	Ζ-Χ	Z—X	z~x	z—\	Z—X	Z—s	z—X
Pl	CM	CM	00	OV	CM	00	00	CM	O	o
O	m	n	CO	co	CO	co	co	<r	<r	<r
		x»-z	\^z	x-z		•χ-ζ	s.z	x-z	x_z	K-Z
o			m	>T		C-	vo	m	co
o			o	oo		VO	O	m	o
	OO	Ό	r—	r—	co	P—	r—	r—	r—	vo
	cr>	00	1	1	00	1	1	1	1	C-
	1	1	<r	co	1	m	m	<r	vO	1
	o	Ό	o	00	vO	vo	o	m	O	m
(0	σ>	00	l—	r—	00	Γ—*	Γ—	r~	I—	C-
P
					r-l	OJ			OJ
					o	2			2
c-					1	l			1
Pi	X	X	X	►t»—·	co	<r	X	X	VO	X
t_
r—	0)	OJ	OJ	OJ	OJ :	: qj	OJ	P	0)	OJ
Pi	2	S	s	S	2	2	2	W	2	2
vo	0)	0J	0)	OJ	0)	OJ	OJ	4J	OJ	P
Pi	2	S	s	S	2	2	2	ω	2	H
						rL	CM
	O	1				•rl	z—x
	c	H		l~I		c	Φ
CM	•rl	•rl		1 -rl		•rl	S
	i—1	« o			o		o	O	0	O
	o	OJ C		1 -rl	c	•rl	CM	c	c	c
r™	Ml			r—1 Ό	•rl	1—1	a	•rl	•L	•rl
Pi	p	•rl i—1		•rl »rl	r-1	O	o	i—1	i—|	t—l
Z	o	Ό O		•U r—1	o	p	CM	O	0	O
	e	1 M-l	CM	Φ 0	ML	•rl	cc	ML	Mp	M-4
	G3	kC M	JJ	E u	p	P.	u	JL	μ	p
	•rl	* O	w	1 -rl	o	1	x^Z	o	O	o
	4J	CM E	a	CM CL	E	rL	a	E	=	E
	vo	<r	CO	o	O		CM	00	<r	o
	CM	r-	CM	en	00	CM	r—	•*T	H
		<r	<r	>x	<r	00	<r	co	m	vo
w
	<r	m	m	CM	CO	<r	m	<r	m	m
o	o	o	o	O	m	o	o	o	o	o
	vo	<r	<T	<r	CM	<r	m	co	co	co
	r—	00	CO	<r	CO		00	<r	co	vo
o	•	•	•	•
	in	VO	vo	co	<r	m	vo	VO	VO	C-
00	o	O	O	o	m	o	o	O	o	o
	m	CO	CO	VO	CM	<r	UO	<r	co	VO
	co	CM	co	VO	CO	00	en	CM	vo
	•	•	•
	m	co	VO	co	m	<r	00	LD	C-	C*
	<r	m	vO		00	σν	o	r—	CM	CO
M	<r	<r	<r	<r	<r	<r	m	m	m	m
PL	• r—	i—	r—	j—	»—	»—	r—	i—	i—	i—

154 4.4 20 5.9 50 4.4 60 morfolino Bu Me > H 135-136 (40)(41)(43)

-67Primer 155

Zmes N-(2-hidroksietil)etilendiamina (31.2 g), sečnine (23.4 g) in vode (3 ml) smo segrevali pri 130 °C tekom 3 ur in pri 210 °C tekom 8 ur in potem destilirali direktno iz reakcijske zmesi, da smo proizvedli 1-(2-hidroksietil)-2-imidazolidinon (30 g) kot olje [vrelišče 150-160 °C (0.2 mm)], ki se je strdilo, da smo dobili trdno snov (tal. 50-51 °C).

Zmes 1-(2-hidroksietil)-2-imidazolidinona (2.28 g), anhidrida benzojske kisline (4.5 g), trietilamina (2.4 g), 4-dimetilaminopiridina (0.1 g) in 1,2-dimetoksietana (20 ml) smo mešali pri sobni temperaturi tekom 8 ur. Dodali smo nasičeno vodno raztopino natrijevega bikarbonata (15 ml) in zmes ekstrahirali z diklorometanom (100 ml) . Ekstrakt smo izprali z vodo, slanico in nato sušili in filtrirali. Topilo smo odstranili, da smo dobili 1-(2-benzoiloksietil)-2-imidazolidinon (tal. 130-132 °C) , ki smo ga prekristalizirali iz etil acetata.

Zmes 1-(2-benzoiloksietil)-2-imidazolidinona (2.3 g) in metil-4-toluensulfonata (2 g) smo segrevali pri 90-95 °C tekom 48 ur. Reakcijsko zmes smo za tem ohladili do sobne temperature, obdelovali z nasičeno vodno raztopino natrijevega bikarbonata (10 ml) in ekstrahirali z etil acetatom (6 x 20 ml). Ekstrakt smo izprali z vodo in slanico in sušili ter filtrirali. Topilo smo odstranili, da smo dobili oljnat ostanek (2 g), ki smo ga očistili s kromatografijo na koloni silikagela (80 g, 100-200 mesh) ob uporabi 1:1 zmesi etil acetata in heksana kot eluenta, s čimer smo dobili 1-(2-benzoiloksietil)-3-metil-2-imidazolidinon kot olje.

Na način, podoben onemu, ki je opisan v Primeru 133, je 1-(2-benzoiloksietil)-3-metil-2-imidazolidinon (8.8 g) v benzenu (30 ml) reagiral s 4-(2-aminofenil)morfolinom (5.2 g)

-68v benzenu (20 ml) v prisotnosti fosforjevega oksiklorida (3.3 ml) tekom 35 ur pri 80-85 °C, da smo proizvedli olje. Olje smo raztopili v metanolu (10 ml) in obdelovali s fumarno kislino (1.8 g). Topilo smo odstranili z uparevanjem in ostanek izprali z etrom in nato raztopili v vodi. Vodno raztopino smo naalkalili do pH 9-10 z vodno raztopino natrijevega karbonata in ekstrahirali z etrom, da smo proizvedli olje, ki smo ga vnesli na kolono aluminijevega oksida; kot eluent smo uporabili diklorometan. Očiščeno bazo (0.8 g) v metanolu (10 ml) smo obdelovali s fumarno kislino (0.23 g), da smo proizvedli 4-(2-[l-(2-benzoiloksietil)-3-metil-2-imidazolidinilidenamino]fenil}morfolin monofumarat (tal. 132-133 °C) , ki smo ga prekristalizirali iz 1:2 zmesi metanola in etra.

Primer 156

Reakcija tetrametilsečnine (10.4 g, 10.7 ml) v suhem benzenu (80 ml) z 4-(2-aminofenil)morfolinom (10.2 g) v suhem benzenu (100 ml) v prisotnosti fosforjevega oksiklorida (8.3 ml) tekom 30 ur pri 65-70 °C je dala olje, ki smo ga očistili s kromatografijo na koloni nevtralnega aluminijevega oksida (100 g) ob eluiranju s heksanom, da smo dobili olje. Raztopino te baze (2.5 g) v metanolu (10 ml) smo obdelovali s 57 %-no jodovodikovo kislino (1.3 ml), da smo proizvedli 2-(2-morfolinofenil)-1,1,3,3-tetrametilgvanidin hidrojodid kot bledo rumeno kristalno trdno snov (tal. 215-216 °C), ki smo jo prekristalizirali iz 2:3 zmesi metanola in etra.

Primer 157

Reakcija 3-etil-l,1,3-trimetilsečnine (6.57 g) v benzenu (70 ml) s 4-(2-aminofenil)morfolinom (6 g) v benzenu (30 ml) v prisotnosti fosforjevega oksiklorida (4.71 ml) tekom 45 ur pri 65-70 °C je dala l-etil-2-(2-morfolinofenil)-1,3,3-tri-69metilgvanidin (vrelišče: 140 °C pri 0.2 mm Hg).

Primer 158

Reakcija 3-alil-l,1,3-trimetilsečnine (7.17 g) v benzenu (50 ml) s 4-(2-aminofenil)morfolinom (6 g) v benzenu (30 ml) v prisotnosti fosforjevega oksiklorida (4.71 ml) tekom 45 ur pri 70 °C je dala l-alil-2-(2-morfolinofenil)-1,3,3-trimetilgvanidin (vrelišče: 148-150 °C pri 0.2 mm Hg).

Primer 159

Reakcija 3-n-butil-l,1,3-trimetilsečnine (7 g) v benzenu (60 ml) s 4-(2-aminofenil)morfolinom (7.2 g) v benzenu (30 ml) v prisotnosti fosforjevega oksiklorida (4 ml) tekom 18 ur pri 80-85 °C je dala l-n-butil-2-(2-morfolinofenil)-1,3,3-trimetilgvanidin (vrelišče: 162-163 °C pri 0.7 mm Hg).

Primer 160

Reakcija 3-pentil-l,1,3-trimetilsečnine (7.5 g) v benzenu (80 ml) s 4-(2-aminofenil)morfolinom (6.46 g) v benzenu (30 ml) v prisotnosti fosforjevega oksiklorida (4.06 ml) tekom 45 ur pri 70 °C je dala l-pentil-2-(2-morfolinofenil)-1,3,3-trimetilgvanidin (vrelišče: 98 °C pri 1.5 mm Hg).

Primer 161

Reakcija 1-(2-hidroksietil)-2-imidazolidinona (13 g) v suhem dimetilformamidu (125 ml) z natrijevim hidridom (50 %-na suspenzija v parafinskem olju, 12 g) pri 10 °C tekom 3 ur se je nadaljevala z obdelovanjem z metil jodidom (35.5 g) prek časa 1 ure. Zmes smo mešali pri sobni temperaturi tekom 18 ur, da smo proizvedli l-metil-3-(2-metoksietil)-2-imidazolidinon (vrelišče: 110-114 °C pri 0.4 mm).

-70Reakcija l-metil-3-(2-metoksietil)-2-imidazolidinona (11.4 g) v benzenu (60 ml) s 4-(2-aminofenil)morfolinom (8.9 g) v benzenu (80 ml) v prisotnosti fosforjevega oksiklorida (7.2 ml) tekom 30 ur pri 80-85 °C je dala olje, katerega en del (1.8 g) smo raztopili v metanolu (10 ml) in obdelovali s fumarno kislino (0.9 g), da smo proizvedli 4-{2-[l-metil-3- (2-metoksietil) -2-imidazolidinilidenamino]fenil}-morfolin monofumarat (tal. 127-129 °C), ki smo ga prekristalizirali iz propan-2-ola.

Primer 162

Reakcija l-metil-3-(2-hidroksietil)-2-imidazolidinona (13 g) z anhidridom ocetne kisline (9.2 g) v diklorometanu (60 ml), v prisotnosti trietilamina (9 g) in 4-dimetilaminopiridina (0.1 g) tekom 18 ur pri sobni temperaturi je dala l-metil-3-(2-acetoksietil)-2-imidazolidinon v obliki olja.

Reakcija l-metil-3-(2-acetoksietil)-2-imidazolidinona (13,4 g) v benzenu (80 ml) s 4-(2-aminofenil)morfolinom (10.6 g) v benzenu (80 ml), v prisotnosti fosforjevega oksiklorida (7 ml) tekom 30 ur pri 80-85 °C je dala 4-{2-[l-metil-3-(2-acetoksietil) -2-imidazolidinilidenamino]fenil}morf olin.

Reakcija 4-(2-[l-metil-3- (2-acetoksietil) -2-imidazolidinilidenamino]fenil)morfolina (2.7 g) v dimetilformamidu (10 ml) z natrijevim hidroksidom (0.4 g ) v vodi (10 ml) tekom 1 ure pri 10 °C je dala olje, ki smo ga raztopili v metanolu (10 ml) in obdelovali s fumarno kislino (0.4 g), da smo proizvedli 4-{2-[l-metil-3- (2-hidroksietil) -2-imidazolidinilidenamino]fenil}morfolin (tal. 129-131 °C) , ki smo ga prekristalizirali iz 1:2 zmesi metanola in etra.

-71Primer 163

Reakcija 4-dimetilkarbamoilmorfolina (3.8 g) v benzenu (25 ml) s 4-(2-aminofenil)morfolinom (3.5 g) v prisotnosti fosforjevega oksiklorida (2.1 ml) tekom 40 ur pri 80-85 °C je dala N,N-dimetil-N'-(2-morfolinofenil)morfolin-4-karboksamidin (tal. 126-128 °C) , ki smo ga prekristalizirali iz heksana.

Primer 164

Reakcija 1-dimetilkarbamoilpiperidina (3.7 g) v benzenu (25 ml) s 4-(2-morfolinofenil)morfolinom (3.5 g), v prisotnosti fosforjevega oksiklorida tekom 35 ur pri 80-85 °C je dala N, N-dimetil-N'-(2-morfolinofenil)piperidin-l-karboksamidin (tal. 88-90 °C), ki smo ga prekristalizirali iz petrol etra (vrelišče: 40-60 °C).

Primer 165

Reakcija 4 —[2 — (1,3-dimetil-2-imidazolidinilidenamino) fenil]tiamorfolina (1.5 g, pripravljenega, kot je opisano v Primeru 144) v metanolu (20 ml) in natrijevega metaperjodata (1.4 g) v vodi (4 ml) tekom 4 ur pri 10 °C je dala 4-[2-(1,3-dimetil-2-imidazolidinilidenamino)fenil] tiamorfolin-l-oksid monohidrat (tal. 103-105 °C) , ki smo ga prekristalizirali iz 1:1 zmesi 1,2-dimetoksietana in heksana.

Primer 166

Raztopino 2-morfolinofenil izotiocianata (2.3 g) smo tretirali z nasičeno raztopino amoniaka v etanolu (20 ml) in reakcijsko zmes mešali pri sobni temperaturi tekom 3 ur. Dobljeno trdno snov smo filtrirali, izprali z etanolom in sušili, da smo proizvedli 1—[2— (4-morfolino) fenil]tiosečnino

-72(tal: 194-195 °C).

Raztopino 1-(2-morfolinofenil)tiosečnine (7.2 g) v suhem metanolu (30 ml) smo segrevali ob refluksu z metiljodidom (4.2 g) tekom 2 ur. Topilo smo odstranili pod znižanim tlakom in dodali suh eter (15 ml). Ob drgnjenju s stekleno palčko se je oboril 2-metil-l-(2-morfolinofenil)-2-tiopsevdosečnine hidrojodid (tal. 151-152 °C).

Zmes 2-metil-l-(2-morfolinofenil)-2-tiopsevdosečnine hidrojodida (5 g) in etilendiamina (2.4 g ) v suhem etanolu (50 ml) smo segrevali pod ref luksom tekom 6 ur, topilo smo odstranili pod zmanjšanim tlakom in dobili olje, ki smo ga raztopili v diklorometanu (50 ml), ohladili, naalkalili z 20 % natrijevim hidroksidom in organski sloj izprali najprej z vodo in nato s slanico in sušili (Na₂SO₄) ter filtrirali. Po filtriranju in odstranjevanju topila smo dobili trdno snov, ki je po prekristalizaciji iz etil acetata dala 4-[2-(2-imidazolidinilidenamino)fenilinorfolin (tal. 185-186 °C).

Primer 167

Zmes 2-metil-l-(2-morfolinofenil)-2-tiopsevdosečnine hidrojodida (3 g, pripravljenega, kot je opisano v Primeru 166) , N-metiletilendiamina (2 ml) in absolutnega etanola (35 ml) smo segrevali pod refluksom tekom 8 ur, da smo proizvedli trdno snov, ki smo jo prekristalizirali iz etil acetata, da smo proizvedli 4-[2-(l-metil-2-imidazolidinilidenamino) fenil]morfolin (tal. 156 °C).

Primeri 168 do 202

Na način, podoben onemu, ki je opisan v Primeru 167, smo pripravili spojine, navedene v Tabeli 7, s segrevanjem zmesi spojine formule (XIII), v kateri sta R^₄ in R^g vodik (G

-73gramov) in N-substituiranega etilendiamina formule H2N(CH2)2ⁿH^r6 (H gramov) v suhem etanolu (I mililitrov) pod refluksom tekom J ur.

Opombe k Tabeli 7

Opombe (32), (38), (39) in (41) imajo pomen, naveden pri prejšnjih tabelah.

(44) Proizvod je bil prekristaliziran iz etil acetata.

(45) Proizvod je bil izoliran v obliki njegove monofumaratne soli, ki je bila prekristalizirana iz metanola.

(46) Priprava spojine formule (XIV) je podana kot Pripravljalni postopek A.

(47) Proizvod je bil izoliran kot njegova fumaratna sol, ki je bila prekristalizirana iz 1:2 zmesi metanola in propan-2-ola.

(48)

Proizvod je bil prekristaliziran iz 1:4 zmesi 1,2-dimetoksietana in petrol etra (vrelišče 40-60 °C).

(49) Priprava spojine formule (XIV) Pripravljalni postopek B.

(50) Priprava spojine formule (XIV) Pripravljalni postopek C.

(51)

Priprava spojine formule (XIV) Pripravljalni postopek D.

je podana kot je podana kot je podana kot (52) Proizvod je bil prekristaliziran iz 1:2 zmesi etil acetata in heksana.

-74(53) Priprava spojine formule (XIV) Pripravljalni postopek E.

(54) Priprava spojine formule (XIV) Pripravljalni postopek F.

(55) Priprava spojine formule (XIV) Pripravljalni postopek G.

je podana kot je podana kot je podana kot (56) Proizvod je bil očiščen s kromatografijo na koloni aluminijevega oksida z uporabo naslednje serije eluentov: heksan, 1:1 zmes diklorometana in heksana in nato diklorometan.

(57) Priprava spojine formule (XIV) je podana kot Pripravljalni postopek H.

(58) Proizvod je bil prekristaliziran iz 1:1 zmesi etil acetata in heksana.

CM

CO

-75TABELA 7

CM

CO

CM

CO

CM cO

CM

CO

CM

CO

CM

CO

0	σ\	CM	CM	00	00
	o	rO	CM		cO		CM
	1—	r—	r—'	CZ.	r—-	<r	r—
•	1	ί	f	00	1	r^-	1
rd	Γ·	Γ-	Γ-	1		1	vO
ίΰ	o	η	η	co	CO	CM	CM
4J	r—	τ—	t—	c0	r—	IM-	Γ—

			M		P	•ri U
			X		X
VO	o)		1	b	i	0)	rp
X	W	X	•ri	X	•ri	X	OJ
	0	0	0	0	o	o	o
	č	c	c	c	c	c	c
CM			’rl	•H	Ή	*H	Ή
X		rP	t—4	rP	·—4	rp	rp
1—	0	o	0	0	0	O	O
	P4		P		M-i	m	M-4
	P	P	P	P	P	P '	P
	o	0	0	O	O	o	O
	e		G	e	e	£	s
	oo	o	<J·		CM	<r	X
X			r—		I—	r~
	tn	tn	LO	A	m	o	o
H	<r	CO		vO	<r	OV	LA
		Ό		CM	tn	X
X	CM	CM	co	A	CO	Γ-	X
	00	co	00		X	X	co
u	co	CM	co	LA	co	Γ-»	co
	00	OV	o		CM	X	<r
P	VO	VO		f^·		r^.
	r—	1—	i—	i—	r—	t—	r~

75 3.8 3.1 45 25 morfolino CH_qCH_o0H H 131 -1 32 (44)

76TABELA 7 - nadaljevanje

MO

x

Cb

o

J—

o

\O

CO

<7

<7

<r

vo

V0

VO

<r

U0

s^z

s-z

sz

MmZ

SwZ

sz

S-Z

Z—S

z—\

z*\

z—\

Z-M

Z-M

Z—ν

Z*—\

Z—M

Z~S

Z~S

z«“M

Z—*M

z—M

vo

CM

CM

CM

<r

CO

σ\

00

CM

CM

CM

CM

CM

<r

co

<r

co

co

<r

<r

<r

co

co

c0

CO

C0

VO

CO

Χ-Ζ

s-z

•^Z

-Z

MZ

-Z

s_z

s_z

S—'

s-z

'-z

Χ-Ζ

'-Z

7

X x

V0

x co

r-

co o r—

V0 <r J”

CO <r

<r r—

r—

r~-

ra r—

00 O

CM

i—1

1

r*.

1

x

1

1

1

1

l

1

1

1

1

rO

co

I

x

1

\O

«—

<r

i—

o

O

V0

ra

O

4J

σ>

<7

00

CO

o

VO

<r

<T

<r

r-

J—

i—

o

CM

r—

r-

r—

X

r—

t—

r—

r—

r—'

t—-

r—

1—

‘ ϊ—

ra

CM

I

CM

CM

d) OJ GJ

S 2 s i i i

CO

33

X

'X

X

X

X

X

X

r--i

X

X

X

co

<

X

CM

o

X

i—1

CM

CM

u

OJ

>,

d)

X

II

X

1 £-i

N

X

s

υ

X

O

o

d)

X

2

X

d)

o

CM

CM

X

CM

CM

o

s

CM

X

X

O

X

X

X

X

s_z

X

o

u

r—1

X

O

U

o

o

O

CM

CM

o

CM

CM

CM

CM

CM

CM

X

X

>->

X

X

X

X

d)

X

d)

d)

3

d)

d)

O

u

o

O

o

O

o

O

s

o

s

s

X

Σ

S

CM

Csi

Cd

CM <M Ή

o c •H

o c •H

0 C •H

o c •rl

0 c •rl

o c ‘rl

o G •rl

0 c •H

ω S o CM

Z—M O O CM

o G •rl »—1 0 UH

•rl G •rl •rl rM

o G •rl r-l 0 <4-1

O G •H

o c ‘rl

r—1

t—1

i—l

i—1

r—l

r—t

1-1

r—l

O

o

μ

0

μ

r—l

r—l

0

0

0

o

O

O

o

0

CM

CM

o

μ

0

O

0

«AJ

U-l

M-l

U-l

V—1

cui

U-l

X

ZG

e

•μ

e

H-i

<AJ

P

μ

μι

μι

μ

Lj

μ

CJ

O

G

Cu

G

μ

μ

0

0

O

O

O

o

O

o

S_z

•rl

1

•rl

0

0

ε

6

e

e

e

e

e

£

X

!Z

U

I-t

AJ

£

£

•O

O

m

X

<r CM

CM

ra

<r CM

*c* CM

ra

ra

O <r

ra

o

ra

V0 r-

CM r—-

o

m

o

o

o

o ra

o

LO

ra

o

o

o

ra

o

ra

X

<r

<r

X

Γ—

<7

<r

co

X

r-

<r

X

r—

CM

ra

CM

vo

ra

co

<7

<7

CM

<r

co

ra

<7

X

CO

CO

<7

ra

X

ra

ra

c0

CM

CM

<r

ra

CO

<7

ra

<r

X

ra

ra

ra

•

c-

ra

CM

o

X

<7

cn

ra

ra

•

•

•

•

•

i—

ra

ra

ra

r^-

r”

ra

ra

<r

ra

VO

ra

cn

ra

Γ--

ra

X

o

r—

CM

co

<7

ra

ra

ra

X

o

r^· r·'- r<' oo oo oo co ra oo oo co co co x

-ΊΊTABELA 7 - nadaljevani e

r—

Z—N <T

Z~N m

m un Z*N CM

d- un s-z Z\ CM

Z—\ o

Z—s m

(U

03

m

03

03

03

03

03

*^_z

S-Z

N—Z

N_Z

x»z

N_Z

E

Z~S

S—\

z~x.

Z~X

z*^

Z^\

Z“*s

Z~X

z“\

z~x

0

co

CN

CN

00

r—

30

CO

CM

<r

<r

KO

<r

a o

m

cn

03

cn

<r

tn

03

03

<r

<r

03

<r

S»Z

X—z

N_Z

S-/

N_Z

N—Z

'-S

NZ

n-z

N_Z

υ

0

d-

30

O

00

03

03

30

1—

i—

o

<r

<r

l—

cn

J—

1-

30

O

i—

1—

,—

1—

1—

1

i

r-

00

r—

1

1

1

1

1

flj Jj

30

<r

cn

I

1

1

03

03

CN

CM

30

t—

1-

30

LTi

30

cn

O

03

<r

r—

cn

r—

CO

—

Γ—“

d»

co

cn

r—

n·

r“

r—

<—

Φ

d)

2

2

Γ-χ

1

1

03

33

33

<r

»-K •-M

id

03

K

33

dd

33

I-K

33

OJ

-U

d

• 2

w

d)

33

33

33

33

33

Z“X

2

O

O

O

O

O

33

33

Zx

CN

CM

CN

CN

03

O

O

33

id

33

33

»-1*4

Z~N

V—z

O

υ

O

O

Q

CN

id

33

•x_Z

CM

CM

CN

CM

33

u

O

o

30

33

33

3

Φ

d)

33

33

O

CM

CN

d

P3

O

O

CQ

33

2

2

O

U

X>-Z

33

33

3C

O

U

U

i—1

Ή

O

c

r—l

c

•H

1 -H

O

0

0

•H

o

TJ

·-“· c

O

c

C

d

r—i

d

O

O

O

O

CN

•H

1 -H

d

•r-i

•H

•H

o

•H

d

c

£

d

03

r—i

Γ-i TJ

•H

O

TJ

TJ

TJ

Ή

•H

•H

•H

O

•i-J ·Η

t-i

•H

•H

•H

P

‘H

r—i

r-i

f-i

r-i

03

o

AJ rH

O

M

μ

μ

o

μ

O

0

O

O

Ή

ω o

4-<

GJ

O

φ

e

<u

M-i

4-4

4-1

mh

S

d

e o

μ

d

d

d

d

cx

P

(-1

μ

M

1

1 -H

O

•H

•H

‘H

•H

•H

o

o

o

O

I—(

CM d

e

d

cx

(X

4J

co

fš

e

g

H

<r

CM

CM

<r

<r

o

<r

co

03

o

03

<r

*“)

CM

cn

t—

CM

CM

Γ—

03

r-

CM

l~

o

o

03

03

03

o

o

o

m

03

o

o

03

1—1

cn

<T

Γ““

cn

r-

<r

<r

KO

r-

03

<r

i—

CM

30

03

<r

Osi

r—

03

cn

33

30

m

UT)

cn

03

03

CM

cn

03

cn

CO

03

CN

03

03

03

03

00

30

03

KO

co

U

1^.

03

03

r^·

03

CM

cn

03

03

03

CN

m

<r

03

30

00

03

O

r·—

CN

μ

σ\

03

cn

03

03

σ>

03

cn

03

O

o

O

Pu,

r—

r—

T—

1—

r—

i—

1”

Γ“

r—

CM

CN

CN

-78Pripravlialni postopek A

Reakcija 6-metil-2-morfolinoanilina (9.6 g) v dioksanu (25 ml) in vodi (100 ml) s tiofozgenom (5.7 ml) pri 0 °C tekom 30 minut in pri sobni temperaturi tekom 3 ur je dala 6-metil-2-morfolinofenil izotiocianat v obliki olja.

Reakcija 6-metil-2-morfolinofenil izotiocianata (8.8 g) s 33 %-no alkoholno raztopino amoniaka (60 ml) pri sobni temperaturi tekom 5 ur je dala 1-(6-metil-2-morfolinofenil)tiosečnino (9 g) kot bledo rumeno trdno snov, tal. 199 °C, ki smo jo prekristalizirali iz 1:1 zmesi etil acetata in heksana.

Zmes 1-(6-metil-2-morfolinofenil) tiosečnine (9 g) in metil jodida (2.5 ml) v suhem acetonu (100 ml) smo segrevali ob refluksu pri 90-95 °C, tekom 2.5 ur, da smo proizvedli 2-metil-l-(6-metil-2-morfolinofenil)-2-tiopsevdosečnine hidro jodid.

Pripravljalni postopek B

Raztopino Ν,Ν-bis (2-metoksietil) benzen-1,2-diamina (7.5 g) v dioksanu (10 ml) smo dodali zmesi tiofozgena (4 ml) in vode (60 ml), ohlajeni na 0 °C. Pustili smo, da se je temperatura zmesi dvignila do sobne in zmes mešali 4 ure. Dodali smo ledeno vodo (50 ml) in zmes ekstrahirali z etrom (3 x 20 ml). Ekstrakt smo izprali z vodo (50 ml) in slanico (50 ml), sušili in uparili, da smo proizvedli ostanek, ki smo ga segrevali pri 45 °C pod vakuumom (100 mm Hg) , da smo proizvedli 2-[bis (2-metoksietil)amino]fenil izotiocianat v obliki olja.

Nasičeno raztopino amoniaka v etanolu (40 ml) smo dodajali tekom 40 minut zmesi 2-[bis (2-metoksietil) amino]fenil izotiocianata (7.5 g) in etanola (10 ml), ohlajeni na 10 °C. Zmes

-79smo mešali pri 0 °C tekom 8 ur in nato mešali brez hlajenja še 16 ur. Topilo smo nato odstranili z uparevanjem in ostanek očistili s kromatografijo na koloni silikagela, ki smo jo eluirali z 1:4 zmesjo etil acetata in heksana in nato z 1:1 zmesjo etil acetata in heksana, da smo proizvedli

1- {2-[bis (2-metoksietil)aminolfenilltiosečnino (tal. 118-119 °C) .

Zmes l-{2-[bis (2-metoksietil) aminolfenilltiosečnine (5 g), metil jodida (1.4 ml) in acetona (25 ml) smo segrevali pri 40 °C tekom 2 ur. Odstranjevanje topila je dalo ostanek, ki smo ga triturirali z etrom, da smo proizvedli 2-metil-l-[2-[bis (2-metoksietil ) amino]fenil)-2-tiopsevdosečnine hidrojodid (tal. 111-112 °C).

Pripravljalni postopek C

Raztopino 2-tiamorfolinoanilina (14.6 g) v dioksanu (10 ml) smo dodali tekom 15 minut zmesi tiofozgena (8.77 ml) in vode (120 ml), ohlajeni na 0 °C. Zmes smo mešali in pustili, da se je njena temperatura dvignila do sobne. Nato smo zmes 4 ure mešali in dodali zmes led/voda (200 ml) . Zmes smo ekstrahirali z etrom (2 x 100 ml) in ekstrakte izprali z vodo (50 ml) in slanico (50 ml) ter topilo odstranili z uparevanjem, da smo dobili ostanek, ki smo ga segrevali pri 40-45 °C pod vakuumom (100 mm Hg) tekom 2 ur, da smo proizvedli

2- tiamorfolinofenil izotiocianat (tal. 55-56 °C).

%-no vodno raztopino amoniaka (100 ml) smo dodali zmesi 2-tiamorfolinofenil izotiocianata (14 g) in etanola (40 ml) pri 10 °C. To zmes smo mešali pri 30 °C tekom 24 ur in nato ohladili na 10 °C. 1-(2-tiamorfolinofenil)tiosečnino smo zbrali s filtriranjem, izprali z vodo (100 ml) in sušili (tal. 170-171 °C) .

-80Zmes 1-(2-tiamorfolinofenil)tiosečnine (12.6 g), metil jodida (7.1 g) in acetona (60 ml) smo segrevali pri 90-95 °C tekom 2.5 ur. Topilo smo odstranili z uparevanjem in ostanek sušili pod vakuumom (5 mm Hg) da smo proizvedli 2-metil-l-(2-tiamorfolinofenil)-2-tiopsevdosečnine hidrojodid (tal. 176-177 °C) .

Pripravljalni postopek D

Benzoilizotiocianat (10 ml) smo tekom 30 minut dodali zmesi 2-(1-pirolidinil)anilina (10.6 g) in diklorometana (30 ml). Zmes smo nato mešali 4 ure pri 30 °C. Topilo smo odstranili z uparevanjem in ostanek sušili pod vakuumom (5 mm Hg) tekom 30 minut in triturirali z etrom. 3-benzoil-l-[2-(1-pirolidinil )feniljtiosečnino smo zbrali s filtriranjem, izprali z etrom in sušili (tal. 172-173 °C).

Zmes 3-benzoil-l-[2-(1-pirolidinil) fenilltiosečnine (18.1 g), natrijevega hidroksida (5 g) in vode (50 ml) smo segrevali 4 ure pri 90-95 °C. Dodali smo led in potem 50 %-no vodno raztopino klorovodikove kisline. Zmes smo filtrirali in filtrat obdelovali z nasičeno vodno raztopino natrijevega bikarbonata do pH 8. l-[2-(1-pirolidinil) fenil]tiosečnino smo zbrali s filtriranjem, izprali z vodo in sušili (tal. 185-186 °C) .

Zmes 1—[2— (1-pirolidinil) fenilfciosečnine (12.2 g), acetona (100 ml) in metanola (20 ml) smo segreli na 90-95 °C. Dodali smo metil jodid (8.36 g) in zmes pod refluksom segrevali 3 ure. Topilo smo odstranili z uparevanjem, da smo proizvedli ostanek, ki smo ga sušili pod vakuumom (5 mm Hg) , da smo dobili 2-metil-l-[2- (1-pirolidinil) fenil]-2-tiopsevdosečnine hidrojodid (tal. 139-141 °C).

-81Pripravlialni postopek E

Reakcija 5~metil-2-morfolinoanilina (20 g) v dioksanu (80 ml) in vodi (200 ml) pri 0 °C tekom 30 minut in še 2 uri pri sobni temperaturi je dala 5-metil-2-morfolinofenil izotiocianat (tal. 91-92 °C).

Reakcija 5-metil-2-morfolinofenil izotiocianata (15 g) s 33 %-no etanolno raztopino amoniaka pri sobni temperaturi tekom 48 ur, je dala 1-(5-metil-2-morfolinofenil)tiosečnino kot bledo rumeno trdno snov (tal. 181-182 °C).

Zmes 1-(5-metil-2-morfolinofenil)tiosečnine (14 g) in metil jodida (7.9 g) v metanolu (50 ml) smo segrevali pod refluksom tekom 2 ur, da smo proizvedli 2-metil-l-(5-metil-2-morfolinofenil)-2-tiopsevdosečnine hidrojodid kot bledo rumeno trdno snov (tal. 157-159 °C).

Pripravljalni postopek F

Zmes 2-metil-l-(2-aminofenil)pirolidina (9.1 g) in benzoil izotiocianata (9.2 g, 7.7 ml) v diklorometanu (100 ml) smo mešali pri sobni temperaturi tekom 8 ur in pustili stati preko noči. Odstranjevanje topila in trituriranje z etrom je dalo l-benzoil-3-[2- (2-metil-l-pirolidinil) fenil]tiosečnino (tal. 105-106 °C).

Zmes l-benzoil-3-[2-(2-metil-l-pirolidinil) feniljtiosečnine (9 g), natrijevega hidroksida (1 g, v obliki perl) in vode (10 ml) smo segrevali pri 90-95 °C tekom 48 ur, da smo dobili l-[2-(2-metil-l-pirolidinil) fenil]tiosečnino (tal. 145-148 °C) , ki smo jo čistili s kromatografijo na koloni silikagela ob uporabi 1:1 zmesi etil acetata in heksana kot eluenta.

Zmes l-[2— (2-metil-l-pirolidinil) feniljtiosečnine (3.4 g) in

-82metil jodida (2.1 g) v acetonu (60 ml) smo segrevali 3 ure pri 90-95 °C in topilo odstranili, da smo dobili 2 -metil — 1 — [2 - (2-metil-l-pirolidinil) fenil]tiosečnine hidrojodid (3.7 g) kot gosto olje.

Pripravljalni postopek G

Raztopino 2-piperidinoanilina (17.6 g) v dioksanu (100 ml) smo dodali tekom 25 minut zmesi tiofozgena (10.2 ml) in vode (200 ml), ki smo jo predhodno ohladili na 0 °C. Pustili smo, da se je temperatura zmesi dvignila do sobne in mešali zmes 4 ure. Dodali smo led (200 g) in vodo (200 ml) ter ekstrahirali zmes z etrom (6 x 50 ml) . Združene ekstrakte smo izprali z vodo (100 ml) in slanico (100 ml), sušili in uparili, da smo proizvedli ostanek, ki smo ga čistili s kromatografijo na koloni silikagela, ob eluiranju s heksanom, da smo dobili 2-piperidinofenil izotiocianat kot olje.

%-no vodno raztopino amoniaka (60 ml) smo dodali zmesi

2-piperidinofenil izotiocianata (12 g) in etanola (25 ml), ki smo jo predhodno ohladili na 10 °C. Zmes smno mešali 24 ur pri 30 °C in nato ohladili na 10 °C. 1-(2-piperidinofenil) tiosečnino smo zbrali s filtriranjem, izprali z vodo in sušili (tal. 143-145 °C) .

Zmes 1-(2-piperidinofenil)tiosečnine (10.1 g), metil jodida (5.35 g) in metanola (50 ml) smo segrevali 2 uri pri 50-55 °C. Topilo smo odstranili z uparevanjem in ostanek sušili pod vakuumom (5 mm Hg) , da smo proizvedli 2-metil-l-(2-piperidinofenil)-2-tiopsevdosečnine hidrojodid (tal. 160-162 °C).

Pripravljalni postopek H

Reakcija 6-metil-2-piperidinoanilina (6.4 g) v dioksanii (20

-83ml) in vodi (65 ml) s tiofozgenom (5.7 g) pri 0 °C tekom 30 minut in pri sobni temperaturi tekom 2 ur je dala 6-metil-2-piperidinofenil izotiocianat kot olje.

Reakcija 6-metil-2-piperidinofenil izotiocianata (6.8 g) s 25 %-no vodno raztopino amoniaka (65 ml) v etanolu (20 ml) tekom 8 ur pri sobni temperaturi je dala 1-{6-metil-2-piperidinofenil)tiosečnino kot bledo rumeno trdno snov (tal. 197-198 °C) .

Zmes 1-(6-metil-2-piperidinofenil)tiosečnine (7 g) in metil jodida (4.38 g) v suhem metanolu (100 ml) smo segrevali pod refluksom tekom 3 ur, da smo proizvedli 2-metil-l-(6-metil-2-piperidinofenil)-2-tiopsevdosečnine hidrojodid kot bledo rumeno trdno snov (tal. 204-205 °C) .

Primer 203

Zmes 2-metil-l-(2-morfolinofenil)-2-tiopsevdosečnine hidrojodida (3.8 g, pripravljenega, kot je opisano v Primeru 166), 2-metiletilendiamina (2.2 g) in etanola (45 ml) smo segrevali pod refluksom tekom 8 ur, da smo proizvedli trdno snov, ki smo jo prekristalizirali iz etil acetata, da smo dobili 4 —[2 — (4-metil-2-imidazolidinilidenamino) fenilinorfolin (tal. 173-174 °C).

Primer 204

Zmes 2-metil-l-(2-morfolinofenil)-2-tiopsevdosečnine hidrojodida (7.6 g, pripravljenega, kot je opisano v Primeru 166), 1,2-dimetiletilendiamina (5.3 g) in etanola (90 ml) smo segrevali pod refluksom tekom 70 ur, da smo proizvedli trdno snov, ki smo jo prekristalizirali iz etil acetata, da smo proizvedli 4—[2 — (4,5-dimetil-2-imidazolidinilidenamino) fenil]morfolin (tal. 142-143 °C).

-84Primer 205

Etilen oksid, pripravljen iz 2-kloroetanola (36 g) in perl kalijevega hidroksida (20 g) v metanolu (60 ml), je reagiral z 1,2-dimetiletilendiaminom (22.6 g) v metanolu (50 ml) pri -15 °C, da smo dobili N-(2-hidroksietil)-1,2-dimetil-etilendiamin kot brezbarvno tekočino (vrelišče: 89-91 °C pri 1 mm Hg) .

Zmes 2-metil-l-(2-morfolinofenil)-2-tiopsevdosečnine (12.5 g) in N-(2-hidroksietil)-1,2-dimetiletilendiamina (8 g) v suhem etanolu (150 ml) smo segrevali pod refluksom pri 90-95 °C tekom 6 dni, da smo dobili temno rjavo olje, ki smo ga čistili s kromatografijo na koloni nevtralnega aluminijevega oksida (250 g) ob uporabi 1:9 zmesi diklorometana in heksana kot eluenta, da smo dobili 4-{2-[4,5-dimetil-l-(2-hidroksietil) -2-imidazolidinilidenamino]f enillmorf olin (tal. 108-109 °C), ki smo ga prekristalizirali iz heksana.

Primer 206

Zmes 2-metil-l-(2-morfolinofenil)-2-tiopsevdosečnine hidrojodida (3.8 g, pripravljenega, kot je opisano v Primeru 166), N'-izopropil-2-metil-l,2-propandiamina (3.95 g) in etanola (45 ml) smo segrevali pod refluksom 28 ur, da smo proizvedli olje, ki smo ga čistili s kromatografijo na koloni nevtralnega aluminijevega oksida ob uporabi diklorometana kot eluenta. Dobljeno olje (1.5 g) smo raztopili v metanolu (10 ml) in dodali fumarno kislino (0.5 g), da smo dobili 4-[2-(1-izopropil-4,4-dimetil-2-imidazolidinilidenamino) fenilinorfolin monofumarat (tal. 206-208 °C) , ki smo ga prekristalizirali iz 1:3 zmesi metanola in etra.

-85Primer 207

Zmes 2-metil-l-(2-morfolinofenil)-2-tiopsevdosečnine hidrojodida (3.8 g, pripravljenega, kot je opisano v Primeru 166),

3-metilaminopropilamina (2.6 g) in absolutnega etanola (40 ml) smo segrevali pod refluksom tekom 6 ur, da smo proizvedli trdno snov, ki smo jo prekristalizirali iz etra, da smo proizvedli 4—[2 —(l-metilperhidropirimidin-2-ilidenamino)fenilimorfolin (tal. 138-139 °C) .

Primer 208

Zmes 2-metil-l-(2-morfolinofenil)-2-tiopsevdosečnine hidrojodida (7.6 g) in 1,4-diaminobutana (5.3 g) v etanolu (150 ml) smo segrevali pod refluksom 60 ur, da smo proizvedli belo trdno snov (tal. 135 °C), ki smo jo prekristalizirali iz etil acetata. Trdno snov (2.7 g) smo raztopili v metanolu (20 ml) in obdelovali s fumarno kislino, da smo proizvedli 2-(2-morfolinofenilimino)-1,3-diazacikloheptan fumarat (tal. 220-222 °C), ki smo ga prekristalizirali iz 1:1 zmesi metanola in etra.

Primer 209

Zmes 2-metil-l-(2-morfolinofenil)-2-tiopsevdosečnine hidrojodida (1 g), dimetilamina (1 ml 33 %-ne raztopine v etanolu) in etanola (2 ml) je stala pri sobni temperaturi tekom 48 ur. Nato smo zmes ohladili na ledeni kopeli. Dobljeno trdno snov smo ločili s filtriranjem, obdelovali z razredčeno vodno raztopino natrijevega hidroksida (5 ml) in dobljeno zmes ekstrahirali z diklorometanom (2 x 50 ml) . Ekstrakt smo izprali s slanico, sušili in topilo odstranili z uparevanjem, da smo dobili 1, l-dimetil-2-(2-morfolinofenil) gvanidin (tal. 143-144 °C), ki smo ga prekristalizirali iz heksana.

-86Primer 210

Raztopino 4-(2-aminofenil)morfolina (5.3 g) v diklorometanu (25 ml) smo obdelovali z metil izotiocianatom (3.2 g) in zmes mešali pri sobni temperaturi tekom 36 ur, da smo proizvedli 1-(2-morfolinofenil)-3-metiltiosečnino (tal. 115-116 °C) , ki smo jo prekristalizirali iz 4:1 zmesi etil acetata in heksana.

Zmes 1-(2-morfolinofenil)-3-metiltiosečnine (5 g) in metil jodida (2.8 g) v acetonu (30 ml) smo segrevali pod refluksom tekom 4 ur, da smo proizvedli 2-metil-l-(2-morfolinofenil )-3-metil-2-tiopsevdosečnine hidrojodid (tal. 163-164 °C) , ki smo ga prekristalizirali iz 1:3 zmesi metanola in etra.

Zmes 2-metil-l- (2-morfolinofenil) -3-metil-2-tiopsevdosečnine hidrojodida (3.9 g) in 33 %-ne raztopine metilamina v absolutnem etanolu (40 ml) smo segrevali 28 ur pri 50-55 °C, da smo proizvedli 1,3-dimetil-2-(2-morfolinofenil)gvanidin, ki smo ga prekristalizirali iz heksana (tal. 137-138 °C).

Primer 211

Zmes 2-metil-l- (2-morfolinofenil) -3-metil-2-tiopsevdosečnine hidrojodida (3.9 g, pripravljenega, kot je opisano v Primeru 210) in dimetilamina (25 ml 33 %-ne raztopine v etanolu) je stala pri sobni temperaturi 25 dni. Odstranjevanje topila je dalo ostanek, ki smo ga očistili s kromatografijo na koloni aluminijevega oksida ob uporabi 1:49 zmesi metanola in diklorometana kot eluenta. Dobljeno trdno snov smo raztopili v metanolu in obdelovali s fumarno kislino, da smo proizvedli l,3,3-trimetil-2-(2-morfolinofenil)gvanidin monofumarat (tal. 192-194 °C) , ki smo ga prekristalizirali iz 1:2 zmesi metanola in etra.

-87Primer 212

Reakcija 2-morfolinofenil izotiocianata (3.3 g) z etilaminom, dobljenim iz etilamin hidroklorida (12.18 g) in natrijevega metoksida, [dobljenega iz natrija (3.5 g) in metanola (100 ml)], je dala l-etil-3-(2-morfolinofenil)tiosečnino (tal. 118-120 °C) , ki smo jo prekristalizirali iz 1:1 zmesi etil acetata in heksana.

Zmes l-etil-3-(2-morfolinofenil)tiosečnine (3.2 g) in metil jodida (2 g) v acetonu (25 ml) smo segrevali pod refluksom tekom 4 ur, da smo proizvedli 2-metil-3-etil-l-(2-morfolinofenil )-2-tiopsevdosečnine hidrojodid kot bledo rumeno trdno snov (tal. 170-172 °C) , ki smo jo prekristalizirali iz acetona.

Zmes 2-metil-3-etil-l-(2-morfolinofenil)-2-tiopsevdosečnine hidrojodida (6 g) in 33 % metilamina v absolutnem etanolu (250 ml) smo segrevali najprej 24 ur pri 45 °C in nato pustili pri sobni temperaturi 14 dni, da smo proizvedli l-etil-2-(2-morfolinofenil)-3-metilgvanidin kot brezbarvno trdno snov (tal. 118-119 °C) , ki smo jo prekristalizirali iz heksana.

Primer 213

Natrij (23 g) smo dodali etanolu (300 ml) in dobljena raztopina natrijevega etoksida je reagirala z etilamin hidrokloridom, da smo dobili raztopino etilamina, ki smo jo mešali 30 dni pri sobni temperaturi z 2-metil-3-etil-l-(2-morfolinofenil)-2-tiopsevdosečnine hidrojodidom (6 g, pripravljenim, kot je opisano v Primeru 212), da smo dobili l,3-dietil-2-(2-morfolinofenil)gvanidin (tal. 101-102 °C), ki smo ga prekristalizirali iz heksana.

-88Primer 214

Reakcija 4—{2—[l— (2-hidroksietil) -2-imidazolidinilidenamino]fenilknorfolina (3 g, pripravljenega, kot je opisano v Primeru 175) v diklorometanu (20 ml) z anhidridom ocetne kisline (0.86 g) je dala 4-{2-[l-(2-acetoksietil)-2-imidazolidinilidenamino]fenil}morfolin (tal. 89-91 °C) , ki smo ga prekristalizirali iz heksana.

Primer 215

Reakcija 4—(2 —[l— (2-hidroksietil) -2-imidazolidinilidenamino]fenil)morfolina (2.9 g, pripravljenega, kot je opisano v Primeru 175) v diklorometanu (60 ml) z anhidridom benzojske kisline (2.4 g), v prisotnosti suhega trietilamina (2 ml) in

4-dimetilaminopiridina (50 mg), je dala olje, ki smo ga očistili s kromatografijo na koloni aluminijevega oksida ob uporabi diklorometana kot eluenta, da smo dobili 4-(2-[l- (2-benzoiloksietil) -2-imidazolidinilidenamino]fenillmorfolin (tal. 92-94 °C) , ki smo ga prekristalizirali iz 1:1 zmesi etil acetata in heksana.

Primer 216

Raztopino 4-(2-aminofenil)morfolina (5.8 g) v diklorometanu (60 ml) smo obdelovali z n-butil izotiocianatom (5 g) in zmes mešali 4 dni pri sobni temperaturi, da smo dobili 1-(n-butil)-3-(2-morfolinofenil)tiosečnino kot bledo rumeno trdno snov (tal. 105 °C).

Zmes 1-(n-butil)-2-(2-morfolinofenil)tiosečnine (5.8 g) in metil jodida (3.1 g) v acetonu (25 ml) smo segrevali pod refluksom tekom 4 ur, da smo proizvedli 2-metil-3-(n-butil) -1- (2-morfolinofenil) -2-tiopsevdosečnine hidrojodid kot brezbarvno trdno snov, tal. 154-156 °C.

-89Zmes 2-metil-3-(n-butil)-1-(2-morfolinofenil)-2-tiopsevdosečnine hidrojodida (4.0 g) in 33 %-ne raztopine metilamina v absolutnem etanolu (200 ml) smo segrevali najprej 24 ur pri 45 °C in nato pustili stati pri sobni temperaturi 21 dni, da smo dobili 1-(n-butil)-2-(2-morfolinofenil)-3-metilgvanidin kot olje; raztopina tega olja v metanolu (25 ml) je, po obdelovanju s fumarno kislino, dala brezbarvno trdno snov, ki smo jo prekristalizirali iz 1:1 zmesi metanola in etra, da smo proizvedli 1-(n-butil)-2-(2-morfolinofenil)-3-metilgvanidin monofumarat (tal. 170-172 °C).

Primer 217

Zmes 2-metil-l-(2-piperidinofenil)-2-tiopsevdosečnine hidrojodida (7.5 g, pripravljenega, kot je opisano v Pripravljalnem postopku G) , 2-metoksietilamina (2 ml) in etanola (40 ml), smo mešali pri sobni temperaturi tekom 20 dni. Odstranjevanje topila je dalo ostanek, ki smo ga raztopili v metanolu in obdelovali s fumarno kislino, da smo dobili 1-(2-metoksietil)-2-(2-piperidinofenil) gvanidin hemifumarat (tal. 218-220 °C), ki smo ga prekristalizirali iz 1:2 zmesi metanola in etra.

Primer 218

Zmes 2-metil-l-(2-morfolinofenil)-2-tiopsevdosečnine hidrojodida (1.7 g, pripravljenega, kot je opisano v Primeru 166), 2-metiltioetilamina (1.8 g) in etanola (25 ml), smo segrevali pri 90-95 °C tekom 22 ur, da je dala l-(2-metiltioetil)-2-(2-morfolinofenil)gvanidin (tal. 115-116 °C) , ki smo ga prekristalizirali iz heksana.

Primer 219

Zmes 2-metil-l-(2-morfolinofenil)-2-tiopsevdosečnine hidro-90jodida (7.6 g), 2-metoksietilamina (2 ml) in etanola (45 ml) smo mešali pri sobni temperaturi 14 dni, da smo dobili 1-(2-metoksietil)-2-(2-morfolinofenil)gvanidin (tal. 125-128 °C), ki smo ga prekristalizirali iz 1,2-dimetoksietana in prevedli v njegovo fumaratno sol (tal. 136-138 °C), ki smo jo prekristalizirali iz 1:2 zmesi metanola in etra.

Primer 220

Zmes 2-metil-l-(2-morfolinonofenil)-3-metil-2-tiopsevdosečnine hidrojodida (7.8 g, pripravljenega, kot je opisano v Primeru 210), n-propilamina (1.3 g) in etanola (50 ml) smo mešali pri sobni temperaturi tekom 45 dni, da smo proizvedli olje, ki smo ga čistili s kromatografijo na koloni nevtralnega aluminijevega oksida ob uporabi 1:99 zmesi metanola in diklorometana kot eluenta. Dobljeno olje smo raztopili v metanolu in obdelovali s fumarno kislino, da smo proizvedli 1- (n-propil) -2- (2-morfolinofenil) -3-metilgvanidin monofumarat (tal. 187-188 °C), ki smo ga prekristalizirali iz 1:2 zmesi metanola in etra.

Primer 221

Zmes 2-metil-l- (2-morfolinofenil) -3-metil-2-tiopsevdosečnine hidrojodida (3.9 g), pripravljenega, kot je opisano v Primeru 210), 2-metoksietilamina (0.82 g) in etanola (25 ml), smo hranili pri sobni temperaturi tekom treh mesecev, da smo dobili olje, ki smo ga raztopili v metanolu in tretirali s fumarno kislino, da je dalo l-metil-2-(2-morfolinofenil-3-(2-metoksietil)gvanidin monofumarat (tal. 158-160 °C) , ki smo ga prekristalizirali iz 1:2 zmesi metanola in etra.

-91Primer 222

Zmes 2-metil-l- (2-morfolinofenil) -3-metil-2-tiopsevdosečnine hidrojodida (7.86 g), pripravljenega, kot je opisano v Primeru 210), ciklopentilamina (2.9 g), brezvodnega natrijevega karbonata (6.36 g) in etanola (100 ml) smo segrevali v posodi iz nerjavnega jekla za delo pod tlakom, v oljni kopeli pri 110 °C, tekom 24 ur. Reakcijsko zmes smo ohladili, filtrirali in deloma odstranili topilo. Ostanek smo ulili na led in dobljeno zmes ekstrahirali z diklorometanom. Ekstrakt smo sušili, filtrirali in topilo odstranili, da smo dobili ostanek, ki smo ga tretirali s fumarno kislino, da je dal l-ciklopentil-2-(2-morfolinofenil)-3-metilgvanidin monofumarat (tal. 220 °C), ki smo ga prekristalizirali iz 1:1 zmesi metanola in etra.

Primer 223

Zmes 2-metil-l- (2-morfolinofenil) -3-metil-2-tiopsevdosečnine hidrojodida (3.9 g, pripravljenega, kot je opisano v Primeru 210), pirolidina (1 ml) in etanola (40 ml) smo segrevali pod refluksom tekom dveh tednov, da je dala olje, ki smo ga očistili s kromatografijo na koloni nevtralnega aluminijevega oksida ob eluiranju z 1:1 zmesjo diklorometana in heksana in nato z 1:9 zmesjo metanola in diklorometana, da je dala N-metil-N'-(2-morfolinofenil)pirolidin-l-karboksamidin, ki smo ga prevedli v njegovo monofumaratno sol (tal. 168-171 °C), ki smo jo prekristalizirali iz propan-2-ola.

Primer 224

Zmes 2-metil-l-(2-morfolinofenil)-3-etil-2-tiopsevdosečnine hidrojodida (10 g, pripravljenega, kot je opisano v Primeru 212), n-butilamina (2.7 g) in t-butanola (75 ml), smo segrevali pri 90-95 °C tekom 172 ur, da je dala

-921-(n-butil)-2-(2-morfolinofenil)-3-etilgvanidin, ki smo ga prevedli v njegovo monofumaratno sol (tal. 159-160 °C) , ki smo jo prekristalizirali iz 1:2 zmesi metanola in etra.

Primer 225

Reakcija 5-kloro-2-morfolinoanilina (2.8 g) z n-butil izotiocianatom (1.5 g) v etanolu (20 ml) pri sobni temperaturi tekom 60 dni, je dala 1-(n-butil)-3-(5-kloro-2-morfolinofenil)tiosečnino (tal. 150-152 °C).

Zmes 1-(n-butil)-3-(5-kloro-2-morf olinof enil) tiosečnine (2.6 g), metil jodida (1.4 g) in acetona (20 ml) smo segrevali pod ref luksom tekom 3 ur, da je dala 2-metil-l-(5-kloro-2-morfolinofenil)-3-(n-butil)-2-tiopsevdosečnine hidrojodid (tal. 130-132 °C).

Zmes 2-metil-l- (5-kloro-2-morfolinofenil) -3- (n-butil) -2-tiopsevdosečnine hidrojodida (3.4 g) in 33 %-ne raztopine metilamina v etanolu (10 ml) smo hranili pri sobni temperaturi v zatesnjeni posodi tekom 8 mesecev, da je dala 1,3-dimetil-2-(5-kloro-2-morf olinof enil) gvanidin (tal. 145 146 °C) , ki smo ga prekristalizirali iz heksana. Pri tej reakciji se butilamino in metiltio skupine začetnega materiala zamenjajo s skupino metilamino.

Primer 226

Reakcija 1-(2-aminofenil)pirolidina (10 g) z metil izotiocianatom (6.3 g) v diklorometanu (45 ml) pri sobni temperaturi tekom 4 dni je dala l-metil-3-[2-(1-pirolidinil) fenil]tiosečnino (tal. 125-126 °C).

Zmes l-metil-3-[2-(1-pirolidinil) fenil]tiosečnine (18.5 g) in metil jodida (12.3 g) ter acetona (100 ml) smo segrevali pod

-93refluksom tekom 2.5 ur, da je dala 2-metil-l-[2-(1-pirolidinil)fenil]~3-metil-2-tiopsevdosečnine hidrojodid (tal. 161 - 162 °C).

Zmes 2-metil-l-[2- (1-pirolidinil)fenil]-3-metil-2-tiopsevdosečnine hidrojodida (14.7 g), alilamina (4.45 g) in etanola (65 ml) je stala pri sobni temperaturi tekom 50 dni, nato smo jo segrevali pod refluksom 20 ur, da je dala olje, ki smo ga tretirali s fumarno kislino, da je dalo l-alil-2-[2-(1-pirolidinil) fenil]-3-metilgvanidin monofumarat (tal. 162-163 °C), ki smo ga prekristalizirali iz 1:2 zmesi metanola in etra.

Primer 227

Raztopino 4-(2-amino-4-metilfenil)morfolina (5.7 g) v diklorometanu (30 ml) smo tretirali z metilizotiocianatom (2.8 g) in reakcijsko zmes držali pri sobni temperaturi tekom 6 dni, da je dala l-metil-3-(5-metil-2-morfolino-fenil)tiosečnino kot brezbarvno trdno snov (tal. 107 °C).

Zmes l-metil-3-(5-metil-2-morfolinofenil) tiosečnine (6.4 g) in metil jodida (3.8 g) v acetonu (60 ml) smo segrevali pod refluksom 4 ure, da je dala 2-metil-l-(5-metil-2-morfolinofenil)-3-metil-2-tiopsevdosečnine hidrojodid kot bledo rumeno trdno snov (tal. 160-161 °C).

Zmes 2-metil-l-(5-metil-2-morfolinofenil)-3-metil-2-tiopsevdosečnine hidrojodida (6 g) in 33 %-ne raztopine metilamina v absolutnem etanolu (250 ml) je stala pri sobni temperaturi tekom 21 dni, da je dala 1,3-dimetil-2-(5-metil-2-morfolinofenil)gvanidin kot olje, ki smo ga raztopili v metanolu (60 ml) in tretirali s fumarno kislino (1.7 g), da smo dobili 1,3-dimetil-2-(5-metil-2-morfolinofenil)gvanidin fumarat (1.2 g) kot brezbarvno trdno snov, ki smo jo prekristalizirali iz 1:1 zmesi metanola in etra (tal. 201-202 °C) .

-94Primer 228

Zmes 2-metil-l-(5-metil-2-morfolinofenil)-3-metil-2-tiopsevdoseČnine hidrojodida (8.4 g, pripravljenega kot je opisano v Primeru 227), N-(2-hidroksietil)etilendiamina (6.8 ml) in etanola (80 ml) smo segrevali pod refluksom tekom 30 ur, da je dala olje, ki smo ga tretirali s fumarno kislino v metanolu, da je dalo 4-(2-[l-(2-hidroksietil)-2-imidazolidinilidenamino]-4-metilfenil}morfolin seskvifumarat (tal. 135 136 °C).

Primer 229

Zmes 2-metil-l- (2-morfolinofenil) -3-metil-2-tiopsevdosečnine hidrojodida (4 g, pripravljenega, kot je opisano v Primeru 210), kalijevega hidroksida (1.7 g), n-pentilamina (2.1 g), svinčevega acetata trihidrata (5.8 g) in etanola (20 ml) smo segrevali pri 90-95 °C tekom 40 minut, da smo proizvedli olje, ki smo ga ekstrahirali s heksanom, da je dalo l-metil-2-(2-morfolinofenil)-3-(n-pentil) gvanidin, ki smo ga prevedli v njegovo monofumaratno sol (tal. 148-149 °C), ki smo jo prekristalizirali iz 3:5 zmesi metanola in etra.

Primer 230

Zmes 2-metil-l-(5-metil-2-morfolinofenil)-3-metil-2-tiopsevdosečnine hidrojodida (12.2 g, pripravljenega kot je opisano v Primeru 227), n-butilamina (2.4 g) in etanola (80 ml) smo hranili pri sobni temperaturi 4 mesece. Nato smo dodali svinčev acetat trihidrat (9 g) in zmes segrevali pod refluksom tekom 1 ure, da smo proizvedli 1-(n-butil)-2-(5-metil-2-morfolinofenil)-3-metilgvanidin, ki smo ga prevedli v njegovo monofumaratno sol (tal. 150 °C), ki smo jo prekristalizirali iz 1:2 zmesi metanola in etra.

-95Primer 231

Reakcija 6-metil-2-morfolinoanilina (8.75 g) z metil izotiocianatom (4.7 g) v diklorometanu (50 ml) pri sobni temperaturi tekom 4 dni je dala N-metil-N'-(6-metil-2-morfolinofenil)tiosečnino (tal. 182 - 183 °C).

Zmes N-metil-N'-(6-metil-2-morfolinofenil)tiosečnine (11.5 g), metil jodida (6.75 g) in acetona (100 ml) smo segrevali pod refluksom tekom 2.5 ur, da smo proizvedli 2-metil-l- (6-metil-2-morf olinof enil) -3-metil-2-tiopsevdosečnine hidrojodid (tal. 187-188 °C).

Zmes 2-metil-l-(6-metil-2-morfolinofenil)-3-metil-2-tiopsevdosečnine hidrojodida (17.8 g), n-butilamina (6.4 g) in etanola (60 ml) smo hranili pri sobni temperaturi 60 dni. Dodali smo kalijev hidroksid (2.2 g) in nato svinčev acetat trihidrat (7.6 g) in zmes segrevali pod refluksom tekom 5 ur, da smo proizvedli l-(n-butil)-2-(6-metil-2-morfolinofenil)-3-metilgvanidin, ki smo ga prevedli v njegovo monofumaratno sol (tal. 203-204 °C), ki smo jo prekristalizirali iz 1:2 zmesi metanola in etra.

Primer 232

Reakcija N-(2-morfolinofenil) izotiocianata (4 g) v etanolu (10 ml) s 33 %-no raztopino dimetilamina v etanolu (15 ml) pri 15 °C tekom štirih ur, je dala 1,l-dimetil-3-(2-morfolinofenil)tiosečnino (tal. 150-152 °C).

Zmes 1,l-dimetil-3-(2-morfolinofenil)tiosečnine (7.5 g), metil jodida (1.7 ml) in acetona smo segrevali pod refluksom tekom 2 ur, da je dala 2-metil-l-(2-morfolinofenil)-3,3-dimetil-2-tiopsevdosečnine hidrojodid (tal. 162-163 °C).

-96Zmes 2-metil-l-(2-morfolinofenil)-3,3-dimetil-2-tiopsevdosečnine hidrojodida (2 g) , nasičene raztopine amoniaka v etanolu (10 ml) in piridina (10 ml) smo segrevali pri 90-95 °C tekom 19 ur v zatesnjeni posodi iz nerjavnega jekla za delo pod tlakom. Piridin smo odstranili z uparevanjem pri zmanjšanem tlaku in ostanek suspendirali v vodi.

1.1- dimetil-2-(morfolinofenil)gvanidin (tal. 142-143 °C) smo zbrali s filtriranjem, izprali z vodo, sušili in prekristalizirali iz heksana.

Primer 233

Zmes 2-metil-l-(2-morfolinofenil)-2-tiopsevdosečnine hidrojodida (3.8 g), 33 %-ne raztopine dimetilamina v etanolu (5 ml) in piridina (25 ml) smo segrevali pri 80 °C tekom 6 ur. Piridin smo odstranili z uparevanjem pri zmanjšanem tlaku in ostanek tretirali z zmesjo leda in vode, da je dal

1.1- dimetil-2-(2-morfolinofenil)gvanidin (tal. 142-144 °C), ki smo ga prekristalizirali iz heksana.

Primer 234

Zmes 2-metil-l-(2-morfolinofenil)-2-tiopsevdosečnine hidrojodida (3.8 g), 33 %-ne raztopine dimetilamina v etanolu (5 ml) in trietilamina (25 ml) smo segrevali pri 80 °C tekom 8 ur. Trietilamin smo odstranili z uparevanjem pri zmanjšanem tlaku in ostanek tretirali z zmesjo leda in vode, da je dal

1,l-dimetil-2-(2-morfolinofenil)gvanidin (tal. 141-143 °C), ki smo ga prekristalizirali iz heksana.

Primeri 235 do 241

Spojine formule (I), ki so navedene v Tabeli 8, smo pripravili s segrevanjem zmesi tiosečnine formule (XVI), pri kateri je metil in R^g vodik (A gramov), kalijevega

-97hidroksida (B gramov), amina formule H₂NRg (C gramov), svinčevega acetata trihidrata (D gramov) in etanola (E mililitrov) pri 90-95 °C tekom F ur, da smo dobili olje, ki smo ga raztopili v metanolu in tretirali s fumarno kislino, da je dalo monofumaratno sol spojine formule (I) . Tališče monofumaratne soli je navedeno v koloni tal., topilo, iz katerega je ta sol bila prekristalizirana, pa je navedeno v opombah.

Opombe k Tabeli 8 (59) Sol je bila prekristalizirana iz metanola.

(60) Začetna tiosečnina je bila pripravljena z reakcijo 4-(2-amino-4-fluorofenil)morfolina (6 g) z metil izotiocianatom (2.6 g) v diklorometanu (50 ml) pri sobni temperaturi tekom 25 dni, da se je dobila l-metil-3-(5-fluoro-2-morfolinofenil)tiosečnina (tal. 145-148 °C).

(61) Prosta baza je bila očiščena s kromatografijo na koloni nevtralnega aluminijevega oksida ob uporabi dikloro— metana kot eluenta.

(62) Začetna tiosečnina je bila pripravljena z reakcijo 4-(2-amino-4-metiltiofenil)morfolina (9.5 g) z metil izotiocianatom (3.1 g) v diklorometanu (100 ml) pri sobni temperaturi tekom 30 dni, da se je dobila l-metil-3- (5-metiltio-2-morfolinofenil) tiosečnina (tal. 132-133 °C).

(63) Sol je bila prekristalizirana iz 1:2 zmesi metanola in etra.

(64) Sol je bila prekristalizirana iz propan-2-ola.

-98TABELA_8 cn

N?

NR, R

	o	CN
Φ	kO	X
ja
s	X“N	z-^	s-\	z^	z—-s	x*\	z*·*.
0	σ>	,—	<r	cn	X	co	cn
a	uo	X	kO	x	X	kO	m
o	*>-✓		\_Z*	x·	^~z.
		CN	CO	z-^	<r	O	cO
u	0	CN	(O	o	co	Ok	<o
0	Φ	,-	1—	Φ	I-	r—	r~*
		!	I	X)	1	I	1
•	'--z'	O	r-'		CN	Ok	CN
i—1	CN	CN	UO	o	CO	co	kO
(0	i—	Ι-	r—	Γ--	1--	* r—	r~
Jj	CN	Ο		'
		2
	fp	ω
Γ'--	J	I
X	<r	<r	K	X	X	K	X
						rH
	□	0		_ 3	.3	>>	3
	CQ	X	CQ	X	X	r-H	CQ
X	1	1	l	1	1	r-1	1
X	C	C	•H	«	u	X	C

O rt

	0	o	o	O	o	0	•H rp
	c	rt	c	c	c	C	0
	Ή	•H	♦p	•H	•rt	‘rt	<P
CN X	rH	r—(	rH	Ή	rrt	rrt	P
O	0	o	O	o	0	O
U-i	tp	Mrt	Lp	Srt	Irt	S
r“	p	P	rt	P ‘	rt	rt	Π3
X	0	O	O	0	o	o	•H
2	β	e	e	e	e	E	P

C/

		x			X	X	X
		•			•	•	«
X	CN	r*“	CN	CN	co	<r	CN
	O	o	O	O	o	o	o
X	<T	X	X	CN	X	X	X
	<7	X	X	r-'	X	X	LO
o	n-	Γ-	r-	X	r-		X
					CO
	CN	CN	Os		Os	X	r—
	•	•	•		•	•	♦
ω	CN	CN	CN	*-	CN	X	CN
		<r
	CN	CN	CN	I—	CN	X	X
	»	•	•	•	•	•	•
X	CN	CN	CN	*-	CN	CN
	<7	OS		X			Os
	•	•		•			•
<	o	x	UO	CN	X	X	CO
	x	X		TO	OS	O	r~
P	X	X	X	X	X	<r	<r
P-»	CN	CN	CN	CN	CN	CN	CN

-99Primer 242

Reakcija 2-morfolino-5-trifluorometilanilina (12 g) s tiofozgenom (8.6 g) v dioksanu (30 ml) in vodi (100 ml) pri 0 °C tekom 30 minut in potem pri sobni temperaturi tekom 2 ur je dala ostanek, ki smo ga ekstrahirali z diklorometanom, da je dal 2-morfolino-5-trifluorometilfenil izotiocianat kot rumeno ol je.

Reakcija 2-morfolino-5-trifluorometilfenil izotiocianata (12 g) v etanolu (20 ml) s 33 %-no raztopino amoniaka v etanolu (50 ml) pri sobni temperaturi tekom 2 ur je dala 1-(2-morfolino-5-trifluorometilfenil)tiosečnino (tal. 196-197 °C) .

Zmes 1-(2-morfolino-5-trifluorometilfenil)tiosečnine (6.1 g), kalijevega hidroksida (2.2 g), 33 %-ne raztopine dimetilamina v etanolu (5.6 ml), svinčevega acetata trihidrata (7.5 g) in etanola (40 ml) smo segrevali pri 90-95 °C tekom 2 ur, da je dala 1,l-dimetil-2-(2-morfolino-5-trifluorometilfenil)gvanidin (tal. 132-135°C) , ki smo ga prekristalizirali iz etil acetata in prevedli v njegovo fumaratno sol (tal. 228-230 °C) , ki smo jo prekristalizirali iz 1:2 zmesi metanola in etra.

Primer 243

Reakcija 5-ciano-2-morfolinoanilina (2 g) s tiofozgenom (1.15 ml) v dioksanu (2 ml) in vodi (25 ml) pri 0 °C tekom 30 minut in potem pri sobni temperaturi tekom 2 ur je dala ostanek, ki smo ga ekstrahirali z diklorometanom, da je dal

5-ciano-2-morfolinofenil izotiocianat kot olje.

Reakcija 5-ciano-2-morfolinofenil izotiocianata (2.5 g) v etanolu (10 ml) s 25 %-no vodno raztopino amoniaka (1 ml) pri

-100sobni temperaturi tekom 3 ur je dala 1-(5-ciano-2-morfolinofenil)tiosečnino (tal. 193-194 °C).

Zmes 1-(5-ciano-2-morfolinofenil)tiosečnine (5.2 g), kalijevega karbonata (8.3 g), 33 %-ne raztopine dimetilamina v etanolu, svinčevega acetata trihidrata in etanola (25 ml) smo segrevali pod ref luksom tekom 3 ur, da je dala 1,1-dimetil-2-(5-ciano-2-morfolinofenil)gvanidin (tal. 125-127 °C), ki smo ga prevedli v njegovo monofumaratno sol [tal. 223-225 °C (razpad)], ki smo jo prekristalizirali iz metanola.

Primer 244

Zmes 1,l-dimetil-3-(2-morfolinofenil)tiosečnine (2.65 g, pripravljene, kot je opisano v Primeru 232), n-propilamina (1.6 ml), svinčevega acetata trihidrata (3.8 g), kalijevega hidroksida (1.2 g) in etanola (25 ml) smo segrevali pod refluksom tekom 4 ur. Dodali smo nadaljnjo količino n-propilamina (1.6 ml) in zmes mešali pod refluksom nadaljnjih 8 ur. Reakcijska zmes je dala ostanek, ki smo ga ekstrahirali z etrom. Ekstrakt smo razbarvali z aktivnim ogljem, filtrirali in odstranili topilo, da smo dobili lepljivo trdno snov, ki smo jo raztopili v metanolu (10 ml) in tretirali s fumarno kislino, da smo dobili 1,3-di-(n-propil)-2-(2-morfolinofenil)gvanidin hemifumarat (tal. 212-214 °C), ki smo ga prekristalizirali iz 1:2 zmesi metanola in etra.

Primer 245

Zmes 1,l-dimetil-3-(2-morfolinofenil)tiosečnine (2.65 g, pripravljene, kot je opisano v Primeru 232), svinčevega acetata trihidrata (3.8 g), nasičene raztopine amoniaka v etanolu (25 ml), kalijevega hidroksida (1.12 g) in etanola (20 ml) smo segrevali pri 90-95 °C v zatesnjeni posodi iz nerjavnega jekla za delo pod tlakom, tekom 5 ur. Reakcijsko

-101zmes smo filtrirali in zbrano trdno snov izprali z etanolom. Etanol od izpiranja smo dodali filtratu in volumen zmanjšali z uparevanjem. Dodali smo led in tako formirano trdno snov zbrali s filtriranjem, izprali z vodo in sušili, da je dala 1,l-dimetil-2-(2-morfolinofenil)gvanidin (tal. 141-142 °C), ki smo ga prekristalizirali iz heksana.

Primeri 246 do 269

Reakcija spojine formule (VII) v obliki njene hidrokloridne soli (K gramov) in spojine formule NC-NR^Rg (L gramov) v m-krezolu (M mililitrov) smo segrevali pri 90-95 °C tekom N ur, da smo dobili spojine, navedene v Tabeli 9.

Opombe k Tabeli 9

Opombe (32), (38), (44) in (45) imajo predhodno navedene pomene.

(65) Reakcija se je vršila pri 110 °C.

(66) Proizvod je bil izoliran v obliki njegove monofumaratne soli, ki je bila prekristalizirana iz 1:1 zmesi metanola in etra.

(67) Reakcija se je vršila pri 90-95 °C tekom 8 ur in potem pri 115-120 °C tekom 4 ur.

(68) Reakcija se je vršila pri 120-125 °C.

(69) Reakcijska zmes je bila segrevana pri 90-95 °C tekom 9 ur in potem pri 120 °C tekom 21 ur.

(70) Reakcijska zmes je dala olje, ki je bilo ekstrahirano z vrelim heksanom, da je dalo prosto bazo, ki je bila

-102prevedena v njeno monofumaratno sol, ki je bila prekristalizirana iz 1:3 zmesi metanola in etra.

(71) Reakcijska zmes je dala olje, ki je bilo ekstrahirano s heksanom, da je dalo prosto bazo v obliki olja. Baza je bila čiščena s kromatografijo na koloni nevtralnega aluminijevega oksida ob uporabi naslednjega zaporedja eluentov: heksan, 1:1 zmes diklorometana in heksana, diklorometan in 1:99 zmes metanola in diklorometana. Dobljena baza je bila prevedena v njeno monofumaratno sol, ki je bila prekristalizirana iz 2:7 zmesi metanola in etra.

-103

TABELA 9

Φ in n io τν ti z

J V <7 (I.

z z

cz

0	z—s	z-s	Z—M		z—S	z»—»	X~*	z»**\	X~\.
a	<r	m	CM	m	<r	m	m	m	m
o	<r	<r	cn	<r	<r	<r	<r	<r	<r
		Ί-Η-	>-z			V-z	—S		s—z
								Z—«L
X—M		LO	n	r—		CM		CJ	LO
u		,—	CM	cn		cn		dl	CM
0		CM	,—	CM		r—		E	CM
		1	1	1		I		*—z	L
«	cn	m	CM	o	CM	o	o	o	m
rd	00	,—	CM	m	1ΖΊ	cn	CM	CM	CM
(d	,—	CM	r—	CM	r—	1-	CM	CM	CM
E			<u	d)	ι-H	i—1	d)	d)
r>			2	2	o	o	2	2	dl
E	E	E	1 <T	1 cn	m	1 MO	O 1	ω 1	s 1
								<r-	m
io		dl	d)	d)	d)	d)	d)	dl	d)
E	►t·4	2	2	2	2	2	2	2	2
m		<u	dl	d)	d)	dl	d)	dl	dl
E	E	2	2	2	2	2	2	2	2
	o	o	C	O	o	0	O	o	o
	e	C	c	c	a		£	C	c
	•r4	Ή	•H	‘H	•H	•H		•H	Ή
CM	i—i	t—i	I”1	T—1	i—H	i—l	i—l	Γ-Η	»H
E	0	o	o	0	O	0	o	o	0
M-l	M-l	Me	Me	M-l	M-l	ME	me	ME
E	μ	μ		μ	μι	μ	μ»	μ	μ
O	0	O	O	o	o	O	o	o
2	e	E	S	E	E	E	E	E	E
	tn		m
	«		»	o	CM	O	oo	CO
2	cn	m	m	Γ“	<r	tn	r—	i—'	LO
	m	o	m	m	o	o	tn	o	tn
2	CM	00	CM	<r	m	m	CM	<r	CM
		m		?	<T	<T		m	<n
	00		m		m	tn	r-	CM	d
	•	•	•		•	•	•	•	•
E		σι	m	un	cn	cn	CM	<r	CM
		CM	<r	00	cn	CM	cn	00	P-
	lO	cn	r-	o	p-	p-	lO	MO	m
E		r—		—
	lO	r-·	00	cn	o	r—	CM	cn	<T
•	<r	<T	<r	<r	m	m	m	m	in
μ	CM	CM	CM	CM	CM	CM	CM	CM	CM
P-

-104TABELA 9 - nadaljevanje

<D g

Z—. in <r

n- MO L^z z—s MO MO

.z-s m <T

m <r

m <r 00 lO

cn ΙΟ z-s m <r L_z

Z~o UO <r \z

Z-S O

z—. n- ^z

z-\ 00 co L—z

m <r s—z

0 Pf o

z-*\ in <r s_z

z-s 00 co \~z

m <r <_z

z z->> co MO •^z

zv in <r

00

o

<r

co

CM

co

00

O

CM

o

co

MO

σ\

r-

u

1—

o

σ\

00

MO

o

co

σι

O

i—

MO

CO

co

Γ—

0

CM |

CM |

t

1

|

CM |

CM |

|

CM 1

CN

1

CM t

CM

CN

n.

00

1 co

r--

o

CN

o>

1

1 cn

co

1 CM

1 m

.L 00

1 KO

r-t

i—

σ\

σι

00

MO

O

CO

co

o

o

CO

MO

co

CO

,—

fO

CM

1—

l—

1—

i—

CN

CN

,—

CM

CM

|-

p—

CM

• CM

CN

u

OJ

Z—<

Γ'-

•U)

ω

cd

W

CM Cr1

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

<r

►Jz O

1

OJ

<·

2

O

1

1

CM

CN

•

CM

z-\

z-\

z-^

CM

cN

CM

X

X

1

X

|

MO

oj

OJ

4J

b

U

U

<r

OJ

0)

OJ

OJ

OJ

OJ

u

m

X

2

s

ω

«

S-Z·

2

2

2

2

2

2

o

CN

o

CN

OJ

CN

►Τ-

CM

X

2

z—«.

Ο

o

O

CN

x«z

CM

x—z

CM

X

1

X

1

u

o

CN

\_Z

V__'

X

1

OJ

OJ

0)

OJ

OJ

0)

1

UO

D

0)

4J

OJ

u

2

2

2

2

2

2

X

2

S

w

2

OJ

2

0

O

rd

c

CM

i—1

0

•id

•id

Z

1 ·Η

-0

o

o

o

0

0

o

0

£

C

rd

U

—i C

c

o

c

c

C

c

c

c

c

•H

•id

0

CM

1 -H

•rd

c

CM

H

*H

•H

•H

•P

•rd

•rd

XI

<4-|

X

i—t CM

•P

X

»—1

I—1

rd

rd

rd

rd

rd

•id

•id

P

00

•rl Cfl

•P

rd

r——

o

O

O

O

O

C

O

Li

rd

0

4J U

P

o

rF,

uu

Up

Up

Up

<+4

UP

CJ

O

CM

0)

0) 0)

ω

u-t

h——

P

P

M

P

P

Su

Su

cl

P

5

d)

2

E Cl

CL

P

S

O

0

0

O

0

0

0

•rd

•id

•P

X

1 -H

•p

0

ε

ε

ε

ε

ε

e

ε

CL

O-

4J

z

Z

ΜΓ (X

CL

B

co

in

CM

MO

o

co

Z

cn

CM

r~

00

1

n-

r-

MO

co

00

r—

m

O

o

o

co

o

o

CO

co

m

O

o

o'

m

m

2

CM

<r

co

<T

m

CM

<r

co

<r

CM

m

CM

CM

CN

m

m

CM

r-.

<r

σ\

c-

00

00

CM

CO

·—

CO

n-

m

m

00

P

CN

m

m

MO

co

m

KO

m

<r

CN

CM

--

co

m

m

cn

co

00

<r

KO

MO

·“

m

CM

MO

CM

MO

m

co

CO

m

X

<r

m

00

CO

co

M0

O

co

00

<r

<r

<r

r-.

Γ-.

»—

r—

r—

•

m

MO

n*

00

σ>

o

r—

CM

CO

<r

m

MO

n-

00

σ>

P n.

m

m

in

m

m

MO

MO

MO

MO

KO

MO

MO

M0

MO

MO

kP

CM

CM

CN

CM

CM

CM

CM

CM

CM

CN

CM

CM

CM

CM

CM

-105Primer 270

Zmes 4-(2-aminofenil)morfolin hidroklorida (2.1 g) in N,N-dimetilcianamida (7 ml) smo segrevali pod dušikovo atmosfero pri 165-170 °C tekom 12 ur. Reakcijsko zmes smo ohladili na 10 °C in oborino zbrali s filtriranjem, izprali z etrom in mešali s 40 %-no vodno raztopino natrijevega hidroksida. Dobljeno zmes smo ekstrahirali z diklorometanom in ekstrakt izprali s slanico in sušili. Odstranjevanje topila je dalo ostanek, ki smo ga prekristalizirali iz heksana, da je dal 1,l-dimetil-2-(2-morfolinofenil)gvanidin (tal. 144-145 °C).

Primer 271

Zmes 4-(2-amino-4-metoksikarbonilfenil)morfolina (2.7 g), Ν,Ν-dimetil cianamida (lg) in m-krezola (15 ml) smo segrevali pri 90-95 °C tekom 10 ur. Dodali smo led in reakcijsko zmes nakisali do pH 4 z dodatkom 2N klorovodikove kisline in dobljeno zmes ekstrahirali z etrom. Vodni sloj smo ohladili, naalkalili do pH 8 z dodatkom trdnega natrijevega bikarbonata in ekstrahirali z diklorometanom. Ekstrakt smo sušili in topilo odstranili, da smo dobili oljnat ostanek, ki smo ga čistili s kromatografijo na koloni iz nevtralnega aluminijevega oksida ob eluiranju z 1:99 zmesjo metanola in diklorometana, da je dal 1,l-dimetil-2-(5-metoksikarbonil-2-morfolinofenil)gvanidin (tal. 152-154 °C).

Primer 272

1-(2-morfolinofenil)tiosečnino (10.6 g) smo suspendirali v vreli vodi (80 ml) in dodali raztopino kalijevega hidroksida (25.2 g) v vroči vodi (70 ml). Zmes smo segrevali pri 90 °C, dodali alikvotne dele svinčevega acetata trihidrata (17.5 g) v vodi (80 ml), zmes segrevali pod refluksonm 10 minut in

-106ohladili do sobne temperature. Zmes smo filtrirali in filtrat nakisali z ocetno kislino do pH 6. Trdno snov, ki se je oborila, smo ločili s filtriranjem, izprali z vodo in prekristalizirali iz etil acetata, da je dala N-(2-morfolinofenil)cianamid (tal. 175-176 °C).

N-(2-morfolinofenil)cianamid (2 g) smo segrevali pod refluksom s 33 %-no raztopino dimetilamina v etanolu (15 ml) tekom 4 ur. Zmes smo nato ohladili in topilo odstranili z uparevanjem, da je dala ostanek, ki smo ga suspendirali v 20 %-ni vodni raztopini natrijevega hidroksida. Suspenzijo smo ekstrahirali z diklorometanom (3 x 25 ml) in ekstrakte izprali z vodo, nato s slanico, sušili in uparili, da smo dobili 1,l-dimetil-2-(2-morfolinofenil)gvanidin (tal. 142-143 °C), ki smo ga prekristalizirali iz heksana.

Primeri 273-285

Na način, podoben onemu, kot je opisan v Primeru 272, smo N-(2-morfolinofenil)cianamid (P gramov) segrevali pod refluksom z aminom formule HNR^Rg (Q gramov) in etanolom (R ml) tekom T ur, da je dal spojine, navedene v Tabeli 10.

Opombe k Tabeli 10

Opombe (32), (38), (44) in (45) imajo predhodno navedene pomene.

(72) Kot reagent je bila uporabljena 33 %-na raztopina metilamina v etanolu (25 ml).

(73) Reakcija se je vršila pri 90-95 °C.

(74) Proizvod je bil izoliran v obliki njegove monofumaratne soli, ki je bila prekristalizirana iz 2:3 zmesi metanola

-107in etra.

(75) Proizvod je bil prekristaliziran iz 1:1 zmesi heksana in etil acetata.

(76) Reakcija se je vršila pri sobni temperaturi tekom 2 ur in nato pri 90-95 °C tekom 20 minut.

(77) Proizvod je bil prekristaliziran iz 3:7 zmesi etil acetata in heksana.

(78) Reakcija se je vršila 4 ure pri sobni temperaturi, nato pa je bila segrevana pod refluksom tekom 4 ur.

108

TABELA 10

,	CO	<r	m	VO	C-	c»	σν	O	t—
L	r**	r-	n~		r>	Γ-.	i^.	CO	00
CL	CM	CM	CM	CM	CM	CM	CM	CM	CM

-109TABELA 10 - nadaljevani r-'-

Z“\	z“*\	Z“\	z~\
cs	<r	CS	cs
co	<r	CO	co
	s-z	s-z	—S

		in	O
<r	r-	cn	m
r~	r- |	I	I
kO	UO	co	00
<r		co	<r
r“	r*~	r—	i—

m od io

Od

I I

l	CM	CM
CS	E	z—\	1
z—\	O	CM	CM
cs	0)	K	z—'
E	V!	o	CM
o	E	v-z
	o	ω	u
Φ	o <u	o	co CM
CS	E	CM	z^»
z—s.	o	z-s	CM
CS	CM	cs	K
	E	m	o
o	U	o	o
kZ	1	x_z	|

I I

H CM MO CO od o o in cm

Γ r• · CM

C/ m r— <r cm

Pu m cm <r co

cs	m	<r	in
00	co	co	co
cs	CM	CM	CM

-110Primer 286

Reakcija 4-(2-amino-4-klorofenil)morfolina (8.5 g) s tiofozgenom (4.6 ml) v dioksanu (25 ml) in vodi (100 ml) tekom 3 0 minut pri 0 °C in 3 ure pri sobni temperaturi je dala

5-kloro~2-morfolinofenil izotiocianat kot bledo rumeno trdno snov (tal. 86-87 °C) .

Reakcija 5-kloro-2-morfolinofenil izotiocianata (10 g) s 33 %-no raztopino amoniaka v alkoholu (60 ml) pri sobni temperaturi tekom 14 ur je dala 1-(5-kloro-2-morfolinofenil)tiosečnino kot rumeno trdno snov (tal. 174-175 °C) .

Zmes 1-(5-kloro-2-morfolinofenil)tiosečnine (5.97 g), suspendirane v vodi (40 ml), svinčevega acetata trihidrata (8.75 g) v vodi (40 ml) in kalijevega hidroksida (12.6 g) v vodi (35 ml) smo segrevali pod refluksom tekom 15 minut, da je dala N-(5-kloro-2-morfolinofenil)cianamid kot belo trdno snov (tal. 305-308 °C) .

Na način, podoben onemu, ki je opisan v Primeru 272, smo N-(5-kloro-2-morfolinofenil)cianamid (2.3 g) v etanolu (10 ml) in 33 %-ni raztopini dimetilamina v etanolu (6 ml) segrevali pod refluksom tekom 4 ur, da smo dobili 1, l-dimetil-2-(5-kloro-2-morf olinofenil) gvanidin (tal. 135 138 °C) , ki smo ga prekristalizirali iz heksana in nato prevedli v njegovo monofumaratno sol (tal. 223-225 °C) , ki smo jo prekristalizirali iz metanola.

Primer 287

Zmes 5-fluoro-2-morfolino anilina (6 g) s tiofozgenom (5.2 g) v dioksanu (20 ml) in vodi (40 ml) smo mešali tekom 15 minut pri 0 °C in 1 uro pri sobni temperaturi, da je dala ostanek, ki smo ga ekstrahirali z diklorometanom, da je dal olje, ki

-111smo ga čistili s kromatografijo na koloni silikagela (mesh 100-200) ob uporabi 1:9 zmesi etil acetata in heksana kot eluenta, da smo dobili 5-fluoro-2-morfolinofenil izotiocianat kot olje.

Reakcija 5-fluoro-2-morfolinofenil izotiocianata (5.8 g) s 33 %-no raztopino amoniaka v etanolu (30 ml) pri sobni temperaturi tekom 3 ur je dala 1-(5-fluoro-2-morfolinofenil)tiosečnino kot belo trdno snov (tal. 195-196 °C).

Zmes 1-(5-fluoro-2-morfolinofenil)tiosečnine (5.1 g), suspendirane v vodi (36.5 ml), svinčevega acetata trihidrata (7.95 g) v vodi (36 ml) in kalijevega hidroksida (11.45 g) v vodi (32 ml) smo segrevali pod refluksom tekom 25 minut, da je dala N- (5-f luoro-2-morfolinofenil) cianamid kot belo trdno snov (tal. 168-170°C).

Na način, podoben onemu, ki je opisan v Primeru 286, smo N-(5-fluoro-2-morfolinofenil)cianamid (2.2 g) v etanolu (10 ml) in 33 %-ni raztopini dimetilamina v etanolu (6 ml) segrevali pod refluksom tekom 20 minut, da smo dobili

1,l-dimetil-2-(5-fluoro-2-morfolinofenil)gvanidin (tal. 137 - 138 °C), ki smo ga prekristalizirali iz heksana in prevedli v njegovo fumaratno sol (tal. 222-224 °C), ki smo jo prekristalizirali iz metanola.

Primer 288

Reakcija 3-metil-2-morfolinoanilina (9.4 g) s tiofozgenom (6 ml) v dioksanu (50 ml) in vodi (200 ml) tekom 30 minut pri 0 °C in 2 uri pri sobni temperaturi je dala proizvod, ki smo ga ekstrahirali z diklorometanom, da je dal 3-metil-2-morfolinofenil izotiocianat kot olje.

Reakcija 3-metil-2-morfolinofenil izotiocianata (8 g) v

-112etanolu (5 ml) z nasičeno raztopino amoniaka v etanolu (60 ml) pri sobni temperaturi tekom 4 ur je dala 1-(3-metil-2-morfolinofenil)tiosečnino (tal. 178-179 °C).

Zmes 1-(3-metil-2-morfolinofenil)tiosečnine (6 g), suspendirane v vodi (40 ml), svinčevega acetata trihidrata (9 g) v vodi (40 ml) in kalijevega hidroksida (13.5 g) v vodi (35 ml) smo segrevali pri 90-95 °C tekom 1 ure, da je dala N-(3-metil-2-morfolinofenil)cianamid (tal. 137-138 °C) , ki smo ga prekristalizirali iz etil acetata.

Na način, podoben onemu, ki je opisan v Primeru 286, smo N-(3-metil-2-morfolinofenil)cianamid (2.5 g) v etanolu (8 ml) in 33 %-ni raztopini dimetilamina v etanolu (3.5 ml) segrevali pod refluksom tekom ene ure. Dodali smo nadaljnjo količino 33 %-ne raztopine dimetilamina v etanolu (3.5 ml) in zmes mešali pod refluksom še eno uro, da je dala

1,l-dimetil-2-(3-metil-2-morfolinofenil)gvanidin (tal. 100 °C), ki smo ga prekristalizirali iz heksana in prevedli v njegovo monofumaratno sol (tal. 180 °C) , ki smo jo prekristalizirali iz 1:1 zmesi metanola in etra.

Primer 289

Reakcija 4-metoksi-2-morfolinoanilina (4.7 g) s tiofozgenom (2.9 ml) v dioksanu (25 ml) in vodi (75 ml) tekom 30 minut pri 0 °C in 3 ure pri sobni temperaturi je dala ostanek, ki smo ga ekstrahirali z diklorometanom, da je dal 4-metoksi-2-morfolinofenil izotiocianat kot olje.

Reakcija 4-metoksi-2-morfolinofenil izotiocianata (4.1 g) z nasičeno raztopino amoniaka v etanolu (30 ml) pri sobni temperaturi tekom 24 ur je dala 1-(4-metoksi-2-morfolinofenil)tiosečnino (tal. 175 °C).

-113Zmes 1-(4-metoksi-2-morfolinofenil)tiosečnine (3.8 g), suspendirane v vodi (26 ml) , svinčevega acetata trihidrata (5.7 g) v vodi (24 ml) in kalijevega hidroksida (8.4 g) v vodi (24 ml) smo segrevali pri 90-95 °C tekom 30 minut, da je dala N-(4-metoksi-2-morfolinofenil)cianamid.

Zmes N-(4-metoksi-2-morfolinofenil)cianamida (1.9 g) in 33 %-ne raztopine dimetilamina v etanolu (2.5 ml) smo segrevali pod refluksom tekom 15 minut, da je dala 1,l-dimetil-2-(4-metoksi-2-morf olinof enil) gvanidin (tal. 135 °C) , ki smo ga prekristalizirali iz heksana.

Primer 290

Zmes 5-izobutil-2-morfolinoanilin hidroklorida (4.1 g), N,N-dimetilcianamida (1.77 g) in m-krezola (15 ml) smo segrevali pri 90-95 °C tekom 6 ur, da je dala ostanek, ki smo ga ekstrahirali z vročim heksanom, razbarvali z aktivnim ogljem in očistili s kromatografijo na koloni aluminijevega oksida ob eluiranju z 2:98 zmesjo metanola in diklorometana. Dobljeni proizvod smo prekristalizirali iz 1:3 zmesi etil acetata in heksana. Prvo oborino smo odstranili s filtriranjem in filtrat uparili do suhega, da je dal ostanek, ki smo ga prekristalizirali iz 1:3 zmesi etil acetata in heksana, s čimer smo dobili 1,l-dimetil-2-(5-izobutil-2-morfolinofenil)gvanidin.

Primer 291

Natrijev klorit (5.6 g), kupro klorid (0.2 g), kupri klorid dihidrat (0.34 g) smo dodali v raztopino natrijevega karbonata (3.75 g) v vodi (25 ml). Zmes smo ohladili do 20 °C in dodali raztopino N-(2-morfolinofenil)tiosečnine (6 g) v diklorometanu (45 ml) tekom 15 minut. Temperaturo smo povečali na 45 °C in vzdrževali na tem nivoju 4.5 ur. Dodali

-114smo vodo (100 ml) in diklorometan (200 ml) in zmes mešali deset minut. Organski sloj smo ločili in vodni sloj izprali z diklorometanom. Združene organske sloje smo izprali s slanico in sušili. Odstranjevanje topila je dalo ostanek, ki smo ga mešali z 20 %-no vodno raztopino natrijevega hidroksida (100 ml) in segrevali na parni kopeli, nakar smo ga filtrirali. Filtrat smo izprali z etrom, nakisali do pH 4 z ocetno kislino in ekstrahirali z diklorometanom. Ekstrakt smo izprali s slanico, sušili in topilo odstranili, da je dal ostanek, ki smo ga čistili s kromatografijo na koloni silikagela, ki smo jo eluirali s heksanom, ki smo mu postopoma dodajali etil acetat (do 30 %) , da bi se povečala polarnost. Dobili smo N-(2-morfolinofenil)cianamid (tal. 175-176 °C).

Zmes N-(2-morfolinofenil) cianamida (1.5 g) in 33 %-ne raztopine dimetilamina v etanolu (12 ml) smo segrevali pod refluksom tekom 4 ur. Odstranjevanje topila je dalo ostanek, ki smo mu dodali diklorometan (100 ml) in slanico (50 ml) . Zmes smo mešali 5 minut in organski sloj ločili in sušili. Odstranjevanje topila je dalo 1,l-dimetil-2-(2-morfolinofenil ) gvanidin (tal. 144-145 °C), ki smo ga prekristalizirali iz heksana.

Primer 292

1, l-dimetil-2-(5-metiltio-2-morf olinof enil) gvanidin v obliki proste baze (1.3 g), pripravljen iz proizvoda Primera 253, natrijev metaperjodat (lg), metanol (10 ml) in vodo (4 ml) smo hranili pri sobni temperaturi tekom 20 ur, da smo dobili

1,l-dimetil-2-(5-metilsulfinil-2-morfolinofenil)-gvanidi n (tal. 160 - 161 °C) , ki smo ga prekristalizirali iz etil acetata.

-115Primer 293

Raztopino l-metil-2-(2-morfolinofenil)tiosečnine (6.2 g) v diklorometanu (30 ml) smo dodali tekom 15 minut mešani zmesi vodne raztopine natrijevega karbonata (3.75 g v 25 ml), natrijevega klorita (5.6 g), kupro klorida (0.2 g), kupri klorida dihidrata (0.34 g) in benziltrimetil amonijevega klorida (0.6 g). Dobljeno zmes smo mešali 2 uri, dodali smo natrijev klorit (2.4 g) in benziltrimetilamonijev klorid (0.4 g) in zmes mešali 1.5 ure. Dodali smo vodo (50 ml) in diklorometan (200 ml) in vodni sloj ekstrahirali z diklorometanom (2 x 100 ml) . Ekstrakte smo združili, izprali s slanico, sušili in filtrirali. Odstranjevanje topila je dalo ostanek, ki smo ga čistili s kromatografijo na koloni silikagela ob uporabi heksana in nato 1:4 zmesi etil acetata in heksana kot eluenta, da smo dobili N-metil-N(morfolinofenil ) karbodiimid (tal. 67-68 °C).

Zmes N-metil-n(2-morfolinofenil)karbodiimida (1 g), n-butilamina (0.5 g) in t-butanola (5 ml) smo segrevali pri 90-95 °C tekom štirih ur. Topilo smo odstranili z uparevanjem in ostanek raztopili v diklorometanu (100 ml) ter dobljeno raztopino izprali z vodo, sušili in filtrirali. Odstranjevanje topila je dalo 1-(n-butil)-2-(2-morfolinofenil ) -3-metilgvanidin, ki smo ga prevedli v njegovo monofumaratno sol (tal. 178-179 °C).

Primeri 294 do 300

Na način, podoben onemu, ki je opisan v Primeru 2, smo proizvode spodaj navedenih primerov prevedli v njihove fumaratne soli, ki smo jih prekristalizirali iz navedenih topil:

-116-

Primer	Začetni primer	Topilo za prekristalizacijo	Tal. fumaratne soli (°C)
294	133	1:2 metanol:eter	173-175
295	134	1:2 metanol:eter	183-184
296	167	2:1 metanol:eter	192-193
297	175	1:1 metanol .-eter	159-160
298	200	propan-2-ol	142-143 J»
299	201	1:1 metanol:eter	151-152
300	204	1:2 metanol:eter	170-171
Primer	301
Zmes 2	-morfolinoanilin hidroklorida (19.2	g), m-krezola (80

ml) in dimetilcianamida (9.45 g) smo segrevali pri 100 °C tekom 5 ur, ohladili in dodali zmesi 40 %-ne vodne raztopine natrijevega hidroksida (300 ml) in leda (300 g). Dodali smo vodo (300 ml) in dobljeno trdno snov zbrali s filtriranjem, izprali z vodo in raztopili v diklorometanu. Raztopino smo sušili in topilo odstranili, da smo dobili ostanek, · ki smo ga prekristalizirali iz heksana, da je dal 1, l-dimetil-2-(2-morfolinofenil) gvanidin (tal. 142-143 °C) .

Primeri 302 - 304

Reakcija proizvodov iz Primera 175, 248 in 300 v obliki njihovih prostih baz v metanolu z L(+) vinsko kislino je dala naslednje spojine, ki smo jih prekristalizirali iz metanola.

302 4 —(2—[l— (2-hidroksietil) -2-imidazolidinilidenamino]fenillmorfolin monotartrat (tal. 147-148 °C).

303 1,l-dimetil-2-(5-metil-2-morfolinofenil)gvanidin monotartrat (tal. 183-184 °C).

-117304 1,l-dimetil-2-(2-morfolinofenil)gvanidin monotartrat (tal. 184-185 °C).

Primeri 305 in 306

Metanol in acetil klorid sta regirala tekom 30 min, da sta dala klorovodik, ki je reagiral s proizvodoma iz Primera 248 in 301, da je dal spodaj navedena proizvoda. Proizvoda smo prekristalizirali iz topil, navedenih v oklepaju.

305 1,l-dimetil-2-(5-metil-2-morfolinofenil)gvanidin monohidroklorid (tal. 161-162 °C) (1:1 zmes izopropanola in etra).

306 1, l-dimetil-2-(2-morfolinofenil) gvanidin monohidroklorid (tal. 200-201 °C) (izopropanol).

Primer 307

Reakcija proizvoda iz Primera 301 v acetonu s koncentrirano žveplovo kislino je dala 1,l-dimetil-2-(2-morfolinofenil)gvanidin hemisulfat (tal. 234-235 °C), ki smo ga prekristalizirali iz 1:1 zmesi metanola in etra.

Primer 308

Reakcija pamojske kisline s proizvodom iz Primera 301 v piridinu je dala 1,l-dimetil-2-(2-morfolinofenil)gvanidin hemipamoat, tal. 158-160 °C.

Primer 309

Zmes 1,3-dimetil-2-imidazolidinona (4.6 g) v benzenu (40 ml), 4-(2-aminobenzil)morfolina v benzenu (20 ml) in fosforjevega oksiklorida (3.6 ml) smo segrevali pri 65-70 °C tekom 20 ur,

-118da je dala 4-[2-(1,3-dimetil-2-imidazolidinilidenamino)benzillmorf olin (tal. 56-58 °C), ki smo ga prekristalizirali iz heksana.

Primer 310

Zmes 1,3-dimetil-2-imidazolidinona (10.95 g) v benzenu (100 ml), 4-(2-amino-4-klorobenzil)morfolina (13.6 g) v benzenu (50 ml) in fosforjevega oksiklorida (8.8 ml) smo segrevali pri 60-65 °C tekom 8 ur, da je dala olje, ki smo ga očistili s kromatografijo na koloni aluminijevega oksida ob uporabi heksana, 9:1 zmesi heksana in diklorometana, 1:1 zmesi heksana in diklorometana in nato diklorometana kot eluenta. Dobljeni proizvod (3.2 g) smo raztopili v metanolu (50 ml) in tretirali s fumarno kislino (1.2 g), da je dala 4-[4-ki or o-2- (1,3-dimetil-2-imidazolidinilidenamino) benzillmorfolin monofumarat (tal. 169-170 °C) , ki smo ga prekristalizirali iz 1:1 zmesi metanola in etra.

Primer 311

Zmes 4-(2-aminobenzil)morfolin dihidroklorida (10.6 g) in N,N-dimetilcianamida (4.2 g) v m-krezolu (40 ml) smo segrevali pri 90-95 °C tekom 13 ur, da je dala trdno snov (tal. 120-121 °C), katere en del (2 g) smo raztopili v metanolu (15 ml). Tretiranje s fumarno kislino (0.9 g) je dalo N,N-dimetil-N'-[(2-morfolinometil) fenillgvanidin monofumarat (tal. 164-165 °C), ki smo ga prekristalizirali iz propan-2-ola.

Primer 312

Zmes 4-(2-aminofenil)morfolin dihidroklorida (6.8 g), 4-cianomorfolina (4.3 g) in m-krezola smo segrevali pri 90-95 °C tekom 12 ur, da je dala N-(2-morfolinometilfenil)morfo-119lin-4-karboksamidin (tal. 118-119 °C), ki smo ga prekristalizirali iz heksana in nato prevedli v njegovo difumaratno sol (tal. 166-167 °C), ki smo jo prekristalizirali iz propan-2-ola.

Primer 313

Uporaba spojin iz predloženega izuma pri izdelavi farmacevtskih pripravkov je ilustrirana v nadaljevanju opisa. Izraz aktivna spojina označuje katerokoli od spojin iz tega izuma, vendar posebno spojine, ki predstavljajo končne proizvode predhodnih Primerov.

a) Kapsule

Pri izdelavi kapsul zdrobimo in zmešamo 10 masnih deležev aktivne spojine in 240 masnih deležev laktoze. Zmes polnimo v kapsule iz trde želatine, pri čemer vsaka kapsula vsebuje enoto doze aktivne spojine ali nek njen del.

b) Tablete

Tablete smo dobili iz naslednjih sestavin:

Masni deleži

Aktivna spojina, pripravljena kot v Primeru 1 10 Laktoza 190 Koruzni škrob 22 Polivinilpirolidon 10 Magnezijev stearat 3

Aktivno spojino, laktozo in del škroba zdrobimo in zmešamo in dobljeno zmes granuliramo z raztopino polivinilpirolidona v etanolu. Suh granulat zmešamo z magnezijevim stearatom in ostankom škroba. Zmes nato stisnemo v stroju za tabletiranje,

-120da dobimo tablete, od katerih vsaka vsebuje enoto doze aktivne spojine ali nek njen del.

c) Enterološko prevlečene tablete

Tablete pripravimo po postopku, ki je naveden pod b). Tablete enterološko prevlečemo na običajen način ob uporabi raztopine 20 %-nega celuloznega acetat ftalata in 3 %-nega dietil ftalata v etanol: diklorometanu (1:1).

d) Supozitorije

Pri pripravljanju supozitorij zmešamo 100 masnih deležev aktivne spojine v 1300 masnih deležev trigliceridne baze za supozitorije in dobljeno zmes oblikujemo v supozitorije, od katerih vsaka vsebuje terapevtsko učinkovito količino aktivne sestavine.

Claims (5)

1. PATENTNI ZAHTEVKI

   1. Nova hipoglikemična sredstva, označena s tem, da imajo formulo I in njihove farmacevtsko sprejemljive soli, v katerih je n = 0 ali 1; v katerih sta in R₂ lahko enaka ali različna, s

   predstavljata (a) C^_g alifatsko skupino, ki je po potrebi substituirana z metoksi, (b) cikloalkilno skupino, ali (c) R^ in R₂ skupaj z atomom dušika, na katerega sta vezana, tvorita po potrebi substituirani heterociklični obroč s formulo II

   -N ^B

   II kjer Rg predstavlja vodik ali Cg_g alkilno skupino, B pa je C₂_₄ alkilenska skupina, ki je po potrebi prekinjena z atomom kisika ali žvepla, sulfinilno skupino ali dušikom, ki je po potrebi substituiran s C^_g alkilno skupino, pri čemer je navedena alkilenska skupina po potrebi substituirana z eno ali več C-^_g alkilnimi skupinami, ali substituenti na dveh sosednjih atomih ogljika v alkilenski skupini tvorijo benzenov obroč, ali B predstavlja C g alkilensko skupino; ali je Rg alkilna skupina z ravno ali razvejano verigo ali Cg_₇ cikloalkilna skupina ali skupina s formulo III:

   Γ ^R', v kateri predstavljata skupini R^ in R'₄, ki sta isti ali

   -122različni, H ali C^_4 alkilno skupino; v kateri je Rg vodik ali C^_4 alifatska skupina z ravno ali razvejano verigo, ki je po potrebi substituirana z metoksi; kjer je Rg (a) vodik, (b) C^_g alifatska skupina z ravno ali razvejano verigo, ki je po potrebi substituirana z OH skupino ali njenim aciliranim derivatom, s C-^_g alkoksi skupino, s C^_g alkiltio skupino, z amino skupino, ki je po po potrebi alkilirana, s Cg_₇ karbociklično skupino ali s CN, ali (c) Cg_₇ cikloalkilni obroč; pod pogojem, da mora, kadar NR^Rg predstavlja dialkilamino in kadar Rg predstavlja skupino formule (III), biti vsaj eden od R^, R'₄, Rg ali Rg različen od vodika; ali skupina Rg in skupina Rg skupaj z atomoma ogljika in dušika, na katera sta vezani, tvorita heterociklični obroč formule IV v kateri je Rg, kot je definirano zgoraj, Rg in R-£q, ki sta lahko ista ali različna, predstavljata H ali alkilno skupino, ki je po potrebi substituirana z metoksi in D je oksietilenska skupina, v kateri je atom kisika vezan na atom ogljika, ki nosi skupini Rg in R^q ali ^c2-5 alkilenska skupina, ki je po potrebi substituirana z eno ali več Cg_g alkilnimi skupinami; ali skupina Rg in skupina Rg skupaj z atomoma ogljika in dušika, na katera sta vezani, tvorita heterociklični obroč formule V

   Ti

   N

   I

   R.

   -123v kateri je Rg, kot je definirano zgoraj, je H ali C^_2 alkilna skupina, E pa je C2_4 alkilenska skupina, ki je po potrebi substituirana z eno ali več C^_₃ alkilnimi skupinami; ali Rg in Rg, skupaj z atomom dušika, na katerega sta vezani, tvorita heterociklični obroč s formulo VI

   VI v kateri je G C^_g alkilenska skupina, ki je po potrebi prekinjena z atomom kisika, žvepla ali dušika, ki je po potrebi substituiran s C^_₃ alkilno skupino, pri čemer je omenjena alkilenska skupina po potrebi substituirana z eno ali več Cj_₃ alkilnimi skupinami; Ry je H ali eden ali več substituentov, izbranih iz halogenov, C^_4 alkilnih skupin, ki so po potrebi substituirane z metiltio, C^_₃ alkoksi skupin, C₃_₃ alkiltio skupin, C₃_₃ alkilsulfinil skupin, Cg_₃ alkilsulfonil skupin, alkoksikarbonil skupin, ki vsebujejo skupaj 2 ali 3 atome ogljika, trifluorometil ali ciano.
2. 2. Spojine formule I v skladu z zahtevkom 1, označene s tem, da je n = 0, in R2, ki sta enaka ali različna, sta izbrana iz (a) Ci_₃ alkilnih skupin, ki so po potrebi substituirane z metoksi, (b) alil skupin in (c) cikloheksil skupin.
3. 3. Spojine formule I v skladu z zahtevkom 2, označene s tem, da sta R^ in R2 oba alkil, alil ali 2-metoksietil, ali je Rg metil, R2 pa je 2-metoksietil ali cikloheksil.
4. 4. Spojine formule I v skladu z zahtevkom 2, označene s tem, da je skupina NRgRg dimetilamino, dietilamino, dialilamino, (2-metoksietil)metilamino, cikloheksilmetilamino ali bis(2-metoksietil)amino.

   -1245. Spojine formule I v skladu z zahtevkom 1, označene s tem, da je n = 0, skupina -NR-^Rg ίθ heterociklični obroč, predstavljen s formulo II, Rg predstavlja H ali metil, B pa predstavlja skupino, izbrano iz -(CH₂)₂~, -CHMeCH₂-, o-fenilen, -(CH₂)₃~, -CH₂CHMeCH₂-, -(CH₂)₄-, -CH₂OCH₂-, -CHMeOCHMe-, -CH₂-SCH₂~, -CH₂S(O)CH₂~. -CH₂NMeCH₂~ ali -ch=chch₂-.

   6. Spojine formule I v skladu z zahtevkom 5, označene s tem, da je skupina NR-^Rg 1-pirolidinil, 2-metil-l-pirolidinil, piperidino, 4-metil-piperidino, 1-heksahidroazepinil, morfolino, 2,6-dimetilmorfolino, tiamorfolino, tiamorfolino-l-oksid, 2-izoindolinil, 4-metil-l-piperazinil ali 1-(1,2,5,6-tetrahidro)-piridil.

   7. Spojine formule I v skladu z zahtevkom 1, označene s tem, da je n = 1, skupina NR-^R₂ pa je morfolino ali tiamor- folino. 8. Spoj ine formule I v skladu z zahtevkom 1, označene s tem, da je Rg metil, etil, propil, izopropil, butil, t-butil.

   pentil, cikloheksil, amino, metilamino, dimetilamino ali etilamino.

   9. Spojine formule I v skladu z zahtevkom 1, označene s tem, da je Rg H, metil, etil ali metoksietil.

   10. Spojine formule I v skladu z zahtevkom 1, označene s tem, da je Rg vodik ali C-^_g alkilna skupina z ravno ali razvejano verigo, ki je po potrebi substituirana s hidroksilno skupino ali z njenim aciliranim derivatom, z metoksi, metiltio, dimetilamino, fenil ali ciano, Rg je Cg_g alkenilna skupina z ravno ali razvejano verigo, ali je Rg Cg_g cikloalkilna skupina.

   -12511. Spojine formule I v skladu z zahtevkom 10, označene s tem, da je Rg metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil, sek-butil. terc-butil. pentil, 2-hidroksietil, 3-hidroksipropil, 2-hidroksipropil, 2-hidroksibutil, 2-hidroksi-2-metilpropil, 2,3-dihidroksipropil, 2-acetiloksietil,

   2-benzoiloksietil, 2-metoksietil, 2-metiltioetil, 2-dimetilaminoetil, benzil, 2-feniletil, 2-cianoetil, alil, 2-metilalil, ciklopentil ali cikloheksil.

   12. Spojine formule I v skladu z zahtevkom 1, označene s tem, da je skupina -N=C(Rg)NRgRg:

   acetamidino,

   N-metilacetamidino,

   N,N-dimetilacetamidino,

   N,N-dietilacetamidino>

   N-(2-acetiloksietil)acetamidino,

   N-butilacetamidino,

   N-pentilacetamidino,

   N-metilpropionamidino,

   N,N-dimetilpropionamidino,

   N-etilpropionamidino, butiramidino,

   N-metilbutiramidino,

   N,N-dimetilbutiramidino,

   N-etilbutiramidino, izobutiramidino,

   N-metilizobutiramidino,

   N,N-dimetilizobutiramidino, valeramidino,

   N-metilvaleramidino,

   N,N-dimetilvaleramidino pivalamidino,

   N-metilpivalamidino,

   N,N-dimetilpivalamidino,

   N-metilkaproamidino,

   -126N-metilcikloheksankarboksamidino, diaminometilenamino,

   N-metilgvanidino,

   N,N-dimetilgvanidino,

   N,N'-dimetilgvanidino, N-etilgvanidino,

   N-butilgvanidino,

   N-etil-N-metilgvanidino,

   N,N-dietilgvanidino,

   N,N'-dietilgvanidino,

   N,N',N'-trimetilgvanidino,

   1,1,3,3-tetrametilgvanidino, N-etil-N'-metilgvanidino,

   1-etil-l,3,3-trimetilgvanidino,

   1-butil-l,3,3-trimetilgvanidino, N-metil-N-propilgvanidino,

   N-butil-N-metilgvanidino, N-sek-butil-N'-metilgvanidino,

   N-terc-butil-N'-metilgvanidino, N-izobutil-N'-metilgvanidino, N-butil-N'-metilgvanidino,

   N-butil-N'-etilgvanidino,

   N-metil-N'-pentilgvanidino, N-ciklopentil-N'-metilgvanidino,

   N-(2-metoksietil)gvanidino,

   N-(2-metoksietil)-N-metilgvanidino, N-(2-metoksietil)-N'-metilgvanidino, N-etil-N-(2-metoksietil)gvanidino, Ν,Ν-bis(2-metoksietil)gvanidino, N-metil-N-(2-metiltioetil)gvanidino, N-alil-N-metilgvanidino,

   N-alil-N'-metilgvanidino,

   1-alil-l,3,3-trimetilgvanidino in N,N-dialilgvanidino.

   -12713. Spojine formule I v skladu z zahtevkom 1, označene s tem, da skupini Rg in Rg skupaj z atomoma ogljika in dušika, na katera sta vezani, tvorita heterociklični obroč formule IV, Rg in R_lo, ki sta enaka ali različna, predstavljata H ali C^_3 alkilne skupine, ki so po potrebi substituirane z metoksi, D je izbran iz -(CH₂)₂-, -(CH₂)g-, -(CH₂)₄-,

   -(CH₂)g~, -CH₂CMe₂- ali -O(CH₂)₂~, skupina Rg pa je H, metil, etil, izopropil, cikloheksil, 2-cianoetil, 2-acetoksietil ali

   2-metoksietil.

   14. Spojine formule I v skladu z zahtevkom 13, označene s tem, da formula IV predstavlja;

   2- pirolidiniliden,

   1-metil-2-pirolidiniliden,

   3- metil-2-pirolidiniliden, l-etil-2-pirolidiniliden,

   1-izopropil-2-pirolidiniliden,

   1-cikloheksil-2-pirolidiniliden,

   1-(2-metoksietil)-2-pirolidiniliden,

   1.3- dimetil-2-pirolidiniliden,
5. 5.5- dimetil-2-pirolidiniliden,

   1.3.3- trimetil-2-pirolidiniliden,

   1.5.5- trimetil-2-pirolidiniliden,

   3-izopropil-1-metil-2-pirolidiniliden,

   1- etil-3,3-dimetil-2-pirolidiniliden,

   3.3- dietil-l-metil-2-pirolidiniliden,

   2- piperidiniliden, l-metil-2-piperidiniliden,

   1.3- dimetilpiperidiniliden,

   1-etil-2-piperidiniliden, l-izopropil-2-piperidiniliden,

   1-(2-cianoetil)-2-piperidiniliden,

   1- (2-acetoksietil)-2-piperidiniliden,

   3- (2-metoksietil)-l-metil-2-piperidiniliden,

   2- heksahidroazepiniliden,

   -1281- metil-2-heksahidroazepiniliden,

   2- oktahidroazociniliden ali

   3- morfoliniliden.

   15. Spojine formule I v skladu z zahtevkom 1, označene s tem, da skupini Rg in Rg skupaj z atomoma ogljika in dušika, na katera sta vezani, tvorita heterociklični obroč formule V, E je -CH₂CH₂-, -CMe₂CH₂-, -CHMeCHMe-, -(CH₂)₃-, CHMeCH₂~ ali -(CH₂)^-, R^i je H, metil ali etil in Rg je H, metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil, pentil, alil, 2-metilalil, 2-hidroksietil, 2-acetoksietil, 2-benzoiloksietil, 2-metoksietil, cikloheksil, benzil, fenetil, 3-hidroksipropil, 2-hidroksipropil, 2-hidroksi-2-metilpropil, 2-hidroksibutil, 2,3-dihidroksipropil ali 2-dimetilaminoetil.

   16. Spojine formule I v skladu z zahtevkom 15, označene s tem, da formula (V) predstavlja:

   2-imidazolidiniliden, l-metil-2-imidazolidiniliden,

   4- metil-2-imidazolidiniliden,

   4.4- dimetil-2-imidazolidiniliden,

   4.5- dimetil-2-imidazolidiniliden, l-etil-2-imidazolidiniliden, l-propil-2-imidazolidiniliden, l-izopropil-2-imidazolidiniliden,

   1-(n-butil)-2-imidazolidiniliden, l-izobutil-2-imidazolidiniliden,

   1-pentil-2-imidazolidiniliden, l-alil-2-imidazolidiniliden,

   1-(2-metilalil)-2-imidazolidiniliden,

   1-(2-hidroksietil)-2-imidazolidiniliden,

   1-(2-hidroksietil)-3-metil-2-imidazolidiniliden,

   1-(2-acetoksietil)-2-imidazolidiniliden,

   1-(2-benzoiloksietil)-2-imidazolidiniliden,

   1-(2-benzoiloksietil)-3-metil-2-imidazolidiniliden,

   -1294,5-dimetil-l-(2-hidroksietil)-2-imidazolidiniliden,

   1-(2-metoksieti1-2-imidazolidiniliden,

   1-(2-metoksietil)-3-metil-2-imidazolidiniliden,

   1-cikloheksi1-2-imidazolidiniliden,

   1-benzil-2-imidazolidiniliden,

   1-(2-feniletil)-2-imidazolidiniliden,

   1-(2-dimetilaminoetil)-2-imidazolidiniliden,

   1-(3-hidroksipropil)-2-imidazolidiniliden,

   1-(2-hidroksipropil)-2-imidazolidiniliden,

   1-(2-hidroksi-2-metilpropil)-2-imidazolidiniliden,

   1-(2-hidroksibutil)-2-imidazolidiniliden,

   1-(2,3-dihidroksipropil)-2-imidazolidiniliden,

   1.3- dimetil-2-imidazolidiniliden,

   1.3- dietil-2-imidazolidiniliden,

   1-etil-3-metil-2-imidazolidiniliden,

   1-butil-3-meti1-2-imidazolidiniliden, l-izopropil-4,4-dimeti1-2-imidazolidiniliden, l-metil-2-perhidropirimidiniliden ali

   1.3- diazacikloheptan-2-iliden

   17. Spojine formule I v skladu z zahtevkom 1, označene s tem, da Rg in Rg skupaj z atomom dušika, na katerega sta vezana, tvorita heterociklični obroč formule VI in G predstavlja skupino, izbrano iz -(0^)4-,

   -(CH₂)₂O(CH₂)₂-, -(CH₂)₂S(CH₂)₂-, -(CH₂)₂NMe(CH₂)2-(CH₂)₂CHMe(CH₂)₂- ali -CH₂CHMeOCHMeCH₂-.

   18. Spojine formule I v skladu z zahtevkom 17, označene s tem, da je skupina NRgRg 1-pirolidinil, piperidino, 4-metilpiperidino, morfolino, 2,6-dimetilmorfolino, tiamorfolino ali

   4-metil-l-piperazinil.

   19. Spojine formule I v skladu z zahtevkom 17, označene s tem, da je skupina -N=C(Rg)NRgRg:

   N,N-(3-oksapentametilen)gvanidino,

   -1301,l-dimetil-3,3-(3-oksapentametilen)gvanidino,

   N,N-(2,4-dimetil-3-oksapentametilen)gvanidino,

   N,N-(3-tiapentametilen)gvanidino,

   N,N-(3-metilpentametilen)gvanidino,

   N,N-(N-metil-3-azapentametilen)gvanidino,

   N-metil-N',N'-tetrametilengvanidino,

   N,N-pentametilengvanidino,

   1, l-dimetil-3,3-pentametilengvanidino.

   20. Spojine formule I v skladu z zahtevkom 1, označene s tem, da predstavlja H ali enega ali več substituentov, izbranih iz fluoro, kloro, metil, etil, izobutil, metiltio-metil, metoksi, metoksikarbonil, metil-tio, metilsulfinil, metilsulfonil, trifluorometil ali ciano.

   21. Spojine formule I v skladu z zahtevkom 1, označene s tem, da je n = 0, -NR^R2 je morfolino, tiamorfolino, piperidino ali 1-pirolidinil, Rg je -NH2, R5 je C_1-4 alifatska skupina, Rg je Cg_₄ alifatska skupina, po potrebi substituirana z metoksi ali metiltio, ali Rg in Rg skupaj z atomom dušika, na katerega sta vezana, tvorita heterociklični obroč formule VI, R7 pa je H, fluoro, kloro, metil, etil, metiltiometil ali metiltio.

   22. Spojine formule I v skladu z zahtevkom 21, označene s tem, da je Rg metil, etil ali alil, Rg je metil, etil, alil, metoksietil ali metiltioetil ali je skupina -NRgRg morfolino ali tiamorfolino in R7 je H, fluoro, kloro, metil, etil, metiltiometil ali metiltio.

   23. Spojine formule I v skladu z zahtevkom 1, označene s tem, da je n = 0, -NR^Rg je morfolino ali tiamorfolino, Rg je skupina formule III, v kateri je R₄ alkilna skupina, R₄ ' pa je H, Rg je H, Rg je Cg_₄ alifatska skupina, ki je po potrebi substituirana z metoksi, Ry pa je H, fluoro, metil,

   -131metiltio ali metiltiometil.

   24. Spojine formule I v skladu z zahtevkom 23, označene s tem, da je je metil, R₄' je H, Rg je H, R_g pa je metil, butil, t-butil, ali metoksietil.

   25. Spojine formule I v skladu z zahtevkom 1, označene s tem, da je n = 0, -NR-^Rg l^e morfolino ali tiamorfolino, Rg je C^_₄ alkilna skupina, Rg in R_g sta H, R-? pa je H, fluoro, metil, metiltio ali metiltiometil.

   26. Spojine formule I v skladu z zahtevkom 1, označene s tem, da so izbrane iz naslednjih, kot so:

   1.1- dimetil-2-(2-morfolinofenil)gvanidin,

   1.1- dimetil-2-(5-fluoro-2-morfolinofenil)gvanidin,

   1.1- dimetil-2-(5-kloro-2-morfolinofenil)gvanidin,

   1.1- dimetil-2-(5-meti1-2-morfolinofenil)gvanidin,

   1.1- dimetil-2-(6-meti1-2-morfolinofenil)gvanidin,

   1.1- dimetil-2-(5-etil-2-morfolinofenil)gvanidin,

   1.1- dimetil-2-(5-metiltiometil-2-morfolinofenil)gvanidin,

   1.1- dimetil-2-(5-metiltio-2-morfolinofenil)gvanidin, l-etil-l-metil-2-(2-morfolinofenil)gvanidin,

   1.1- dieti1-2-(2-morfolinofenil)gvanidin,

   1-(2-metoksietil)-l-metil-2-(2-morfolinofenil)gvanidin, 1-metil-l-(2-metiltioetil)-2-(2-morfolinofenil)gvanidin,

   1.1- dimetil-2-(2-tiamorfolinofenil)gvanidin,

   1.1- dimetil-2-(2-piperidinofenil)gvanidin,

   1, l-dimetil-2-[2- (1-pirolidinil) feniljgvanidin,

   N-(2-morfolinofenil)morfolin-4-karboksamidin,

   N-(2-morfolinofenil)tiamorfolin-4-karboksamidin, l-butil-3-metil-2-(2-morfolinofenil)gvanidin, l-metil-3-terc-butil-2-(2-morfolinofenil)gvanidin

   1,3-dimetil-2-(2-tiamorfolinofenil)gvanidin,

   N-(2-morfolinofenil)acetamidin,

   -132Ν-(4-meti1-2-morfolinofenil)acetamidin,

   N-(2-morfolinofenil)pivalamidin in njihove farmacevtsko sprejemljive soli.

   27. Farmacevtski pripravki, označeni s tem, da vsebujejo terapevtsko aktivno količino spojine formule I v skladu s katerimkoli od predhodnih zahtevkov, v kombinaciji s farmacevtsko sprejemljivim razredčilom ali nosilcem.

   28. Postopek za pripravo novih hipoglikemičnih sredstev formule:

   in njihovih farmacevtsko sprejemljivih soli, v katerih je n = 0 ali 1; R^ in R₂, ki sta lahko enaka ali različna, predstavljata C^_g alifatsko skupino, ki je po potrebi substituirana z metoksi, Cg_₇ cikloalkilno skupino, ali R-j. i^{n R}2 skupaj z atomom dušika, na katerega sta vezana, tvorita po potrebi substituirani heterociklični obroč s formulo

   CHR (II) kjer Rg predstavlja vodik ali Cg_g alkilno skupino, B pa je C₂_4 alkilenska skupina, ki je po potrebi prekinjena z atomom kisika ali žvepla, sulfinilno skupino ali dušikom, ki je po potrebi substituiran s C^_g alkilno skupino, pri čemer je navedena alkilenska skupina po potrebi substituirana z eno ali več C^_₃ alkilnimi skupinami, ali substituenti na dveh

   -133sosednjih C-atomih v alkilenski skupini tvorijo benzenov obroč, ali B predstavlja Cg alkenilensko skupino; Rg je C-£_₇ alkilna skupina z ravno ali razvejano verigo ali Cg_₇ cikloalkilna skupina ali skupina s formulo:

   /^R4

   - N (m) ^R 4 v kateri predstavljata skupini R^ in R'₄, ki sta isti ali različni, vodik ali alkilno skupino; Rg je vodik ali

   C^_4 alifatska skupina z ravno ali razvejano verigo, ki je po potrebi substituirana z metoksi; Rg je vodik, alifatska skupina z ravno ali razvejano verigo, ki je po potrebi substituirana s hidroksilno skupino ali njenim aciliranim derivatom, s C^_g alkoksi skupino, s C^_g alkiltio skupino, z amino skupino, ki je po po potrebi alkilirana, s Cg_₇ karbociklično skupino ali s ciano, ali Cg_₇ cikloalkilni obroč; pod pogojem, da mora, kadar NR-^Rg predstavlja dialkilamino in kadar Rg predstavlja skupino formule (III), biti vsaj eden od R^, R'^, Rg ali Rg različen od vodika; ali Rg in Rg skupaj z atomoma ogljika in dušika, na katera sta vezana, tvorita heterociklični obroč s formulo:

   N ^R6 kjer je Rg, kot je definirano zgoraj, Rg in R^O' sta lahko ista ali različna, predstavljata vodik ali C^_4 alkilno skupino, ki je po potrebi substituirana z metoksi in D je oksietilenska skupina, v kateri je atom kisika vezan na atom ogljika, ki nosi substituenta Rg in R^q ali Cg_g alkilenska skupina, ki je po potrebi substituirana z eno ali več C^_g

   -134alkilnimi skupinami; ali skupini Rg in Rg skupaj z atomoma ogljika in dušika, na katera sta vezani, tvorita heterociklični obroč s formulo:

   R

   N

   I

   R (V) kjer je Rg, kot je definirano zgoraj, Rgg je vodik ali Cg_₃ alkilna skupina, E pa predstavlja C₃-4 ^alkil^ensk° skupino, ki je po potrebi substituirana z eno ali več Cg_₃ alkilnimi skupinami; ali Rg in Rg, skupaj z atomom dušika, na katerega sta vezani, tvorita heterociklični obroč s formulo:

   kjer je G C^_g alkilenska skupina, ki je po potrebi prekinjena z atomom kisika, žvepla ali dušika, ki je po potrebi substituiran s Cg_g alkilno skupino, pri čemer je omenjena alkilenska skupina po potrebi substituirana z eno ali več Cg_₃ alkilnimi skupinami; in R7 predstavlja vodik ali po potrebi enega ali več substituentov, izbranih iz halogenov, Cg_4 alkilnih skupin, ki so po potrebi substituirane z metiltio, Cg_₃ alkoksi skupin, Cg_₃ alkiltio skupin, Cg_₃ alkilsulfinil skupin, Cg_₃ alkilsulfonil skupin, alkoksikarbonil skupin, ki vsebujejo skupaj 2-3 atome ogljika, trifluorometil ali ciano, označen s tem, da aminofenil spojina formule:

   R ^(CH2’n^NRl^R2 (VII)

   -135v kateri so n, R^, Rg in R₇, kot je definirano zgoraj, reagira z amidom ali sečnino formule:

   r₃.co.nr₅r₆ v kateri so Rg, Rg in Rg, kot je definirano zgoraj, v prisotnosti kondenzacijskega sredstva.

   29. Postopek v skladu z zahtevkom 28, označen s tem, da spojina formule:

   R.

   ^(CH2’„^BR1^R2 (vn:

   reagira z laktamom formule ^R9 /^R10 o =c (VIII)

   N

   I

   R, v kateri so Rg, Rg, R-^g in D, kot je definirano zgoraj, v prisotnosti kondenzacijskega sredstva; ali s spojino formule:

   i R _p

   R, (ix) kjer so R_g, Rg, R^g in D, kot je definirano zgoraj, R-^g 3^e kloro, -O-POClg, -O-SOC1, -OCOCl ali -OSOgPh in Βθ je anion,

   -136kot na primer halogen ali POC1₄ ; ali s spojino formule:

   (X)

   R, v kateri so Rg, Rg, R₁₀ in D, kot je definirano zgoraj, Rje alkilna skupina in Βθ je anion, kot na primer fluoroborat ali metosulfat; ali kadar Rg predstavlja vodik, s ketoksimom formule:

   HON = C (xi) kjer so Rg, R^q in D, kot je definirano zgoraj, v prisotnosti sulfonil klorida; ali s sečnino formule:

   (XII) kjer so Rg, R^ in E, kot je definirano zgoraj, v prisotnosti kondenzacijskega sredstva.

   30. Postopek v skladu z zahtevkom 28 ali 29, označen s tem, da je kondenzacijsko sredstvo izbrano iz fosforjevega oksiklorida, tionilovega klorida, fozgena, fosforjevega pentaklorida ali benzensulfonil klorida.

   31. Postopek v skladu z zahtevkom 28, označen s tem, da

   -137sestoji, kadar Rg in Rg skupaj z atomom ogljika in dušika, na katera sta vezana, gradita heterociklični obroč formule (V) , iz reakcije spojine formule:

   (XIII) v kateri so n, , Rg in R-y, kot je definirano zgoraj, po potrebi v obliki soli, v kateri sta R^ in R-^g atoma vodika, z diaminom formule:

   R₁₁NHENHR₆ (XIV) kjer so Rg, R^ in E, kot je definirano zgoraj.

   32. Postopek v skladu z zahtevkom 28, označen s tem, da sestoji, kadar Rg predstavlja alkilno skupino z ravno ali razvejano verigo ali Cg_₇ cikloalkilno skupino in kadar skupina NRgRg predstavlja NHg, iz reakcije spojine formule:

   (^CH2)_n ^NRi^R2 (VII) nh₂ po potrebi v obliki soli, s ciano spojino formule RgCN, kjer je Rg, kot je definirano zgoraj, po potrebi v prisotnosti aluminijevega klorida.

   33. Postopek v skladu z zahtevkom 28, označen s tem, da sestoji, kadar Rg predstavlja NHg, iz reakcije spojine formule (VII), po potrebi v obliki soli, s cianamidom formule RgRgNCN, kjer sta Rg in Rg, kot je definirano zgoraj.

   -13834. Postopek v skladu z zahtevkom 28, označen s tem, da sestoji, kadar Rg predstavlja NH₂, iz reakcije spojin formule:

   (CH ) NR.R2 n 12

   R.

   (xv)

   NHCN v kateri so n, Rg, R₂ in R-?, kot je definirano zgoraj, z amini formule NHRgRg, kjer sta Rg in Rg, kot je definirano zgoraj.

   35. Postopek v skladu z zahtevkom 28, označen s tem, da sestoji, kadar Rg predstavlja skupino formule (III), v kateri je R^ alkil in R^ je vodik ali alkil, iz reakcije spojine formule:

   R (CH ) NRR zn i Z ^SMe ^N=C\ „ (XIII) v kateri R44 predstavlja skupino R4, Rgg pa je skupina R^, z aminom formule HNRgRg, po potrebi v prisotnosti baze ali v prisotnosti kalijevega hidroksida in svinčevega acetata.

   36. Postopek v skladu z zahtevkom 28, označen s tem, da sestoji, kadar Rg predstavlja skupino formule (III), v kateri je R4 alkil in R'₄ je vodik ali alkil, iz reakcije tiosečnine formule:

   R.

   NH.CS.N (XVI)

   -139v kateri so n, Rg, R₂ in R^, kot je definirano zgoraj, Rg₄ je skupina Rg, Rgg pa je skupina R'₄, z aminom formule HNRgRg, kjer sta Rg in Rg, kot je definirano zgoraj, po potrebi v prisotnosti baze in svinčevega acetata.

   37. Postopek v skladu z zahtevkom 28, označen s tem, da sestoji, kadar Rg predstavlja skupino formule (III), v kateri je Rg alkil in R’g je vodik, in kadar Rg predstavlja vodik, iz reakcije karbodiimida formule:

   χΧχ/ ^(CH2⁾n^NRl^R2 (XVII) v kateri so n, Rg, R₂ in R-? , kot je definirano zgoraj, z aminom formule H₂NRg, kjer je Rg, kot je definirano zgoraj.

   38. Postopek v skladu z zahtevkom 28, označen s tem, da sestoji, kadar je n = 0 in kadar skupina NRgR₂ predstavlja morfolino, tiamorfolino, l-pirolidinil ali piperidino, iz reakcije spojine formule:

   NH.

   (XVIII)

   N □ ^R6 v kateri so Rg, disubstituirano

   Rg, Rg in R-y, kot je definirano zgoraj, spojino formule:

   k(ch₂)₂l(ch₂)₂r (XIX) kjer je K izstopajoča skupina, L pa je -0-, -S-, kemijska ali -CH₂-.

   vez

   -14039. Uporaba spojin formule I v skladu s katerimkoli od zahtevkov 1 do 26, označena s tem, da se te spojine uporabljajo v proizvodnji zdravil za zdravljenje diabetesa.

   40. Uporaba spojin formule I v skladu s katerimkoli od zahtevkov 1 do 26, označena s tem, da se te spojine uporabljajo v proizvodnji zdravil za zdravljenje hiperglikemije.