FI89918C - Foerfarande foer framstaellning av ett terapeutiskt anvaendbart kristallint 2-(1-pentyl-3-guanidino)-4-(2-metyl-4-imidazolyl)tiazoldihydrokloridtrihydrat - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av ett terapeutiskt anvaendbart kristallint 2-(1-pentyl-3-guanidino)-4-(2-metyl-4-imidazolyl)tiazoldihydrokloridtrihydrat Download PDFInfo
- Publication number
- FI89918C FI89918C FI892034A FI892034A FI89918C FI 89918 C FI89918 C FI 89918C FI 892034 A FI892034 A FI 892034A FI 892034 A FI892034 A FI 892034A FI 89918 C FI89918 C FI 89918C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- methyl
- guanidino
- imidazolyl
- pentyl
- trihydrate
- Prior art date
Links
- -1 2-METHYL-4-IMIDAZOLYL Chemical class 0.000 title description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 13
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 7
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 6
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 6
- UNFYYORNCSLJEW-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazole trihydrate dihydrochloride Chemical compound O.O.O.Cl.Cl.S1C=NC=C1 UNFYYORNCSLJEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 claims description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 claims 1
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000000047 product Substances 0.000 description 16
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 13
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 10
- 150000001412 amines Chemical group 0.000 description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 8
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 8
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 6
- 150000004684 trihydrates Chemical class 0.000 description 6
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 5
- OKGXJRGLYVRVNE-UHFFFAOYSA-N diaminomethylidenethiourea Chemical compound NC(N)=NC(N)=S OKGXJRGLYVRVNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- DBODNPMIIRVQGW-UHFFFAOYSA-N trihydrate;dihydrochloride Chemical compound O.O.O.Cl.Cl DBODNPMIIRVQGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen sulfide Chemical compound S RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 4
- 229910000037 hydrogen sulfide Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- DPBLXKKOBLCELK-UHFFFAOYSA-N pentan-1-amine Chemical compound CCCCCN DPBLXKKOBLCELK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-DCSYEGIMSA-N Beta-Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-DCSYEGIMSA-N 0.000 description 2
- 101100037762 Caenorhabditis elegans rnh-2 gene Proteins 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229940100684 pentylamine Drugs 0.000 description 2
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 2
- MEVRYHUXRSBWIB-UHFFFAOYSA-N (n'-pentylcarbamimidoyl)thiourea Chemical compound CCCCCNC(=N)NC(N)=S MEVRYHUXRSBWIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJROPLWGFCORRM-UHFFFAOYSA-N 2-methylbutan-1-amine Chemical compound CCC(C)CN VJROPLWGFCORRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SQSPRWMERUQXNE-UHFFFAOYSA-N Guanylurea Chemical compound NC(=N)NC(N)=O SQSPRWMERUQXNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000021 acetate salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 229960004977 anhydrous lactose Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 238000007707 calorimetry Methods 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- QWJNFFYFEKXZBF-UHFFFAOYSA-N cyanocyanamide Chemical compound N#CNC#N QWJNFFYFEKXZBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000011978 dissolution method Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 230000010287 polarization Effects 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- IXBPPZBJIFNGJJ-UHFFFAOYSA-N sodium;cyanoiminomethylideneazanide Chemical compound [Na+].N#C[N-]C#N IXBPPZBJIFNGJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C335/00—Thioureas, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C335/04—Derivatives of thiourea
- C07C335/24—Derivatives of thiourea containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
- C07C335/28—Y being a hetero atom, e.g. thiobiuret
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
Description
! 89918
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen kiteisen 2-(l-pentyyli-3-guanidino)-4-(2-metyyli-4-imidatsolyyli Jtiatso-lidihydrokloriditrihydraatin valmistamiseksi 5 Keksinnön tausta Tämän keksinnön kohteena on edulliset menetelmät 2-(l-pentyyli-3-guanidino)-4-(2-metyyli-4-imidatsolyyli)-tiatsolin ja analogien valmistamiseksi ja sen kiteinen, hydratoitu dihydrokloridisuola, jolla on edullisia omi-10 naisuuksia.
Reiter, US-patenttijulkaisu 4 560 690 on selittänyt 2-(l-pentyyli-3-guanidino)-4-(2-metyyli-4-imidatso- lyyli)tiatsolin ja erilaisia analogeja, yhdisteitä, joilla on arvokas haavaumanvastainen vaikutus. Tuo patentti-15 julkaisu, joka lisäksi esittää yksityiskohtaisesti farma seuttisia koostumuksia ja menetelmiä haavaumien estämiseksi näillä yhdisteillä, on sisällytetty tähän viitejul-kaisuna.
Reiter valmisti kyseiset yhdisteet seuraavan reak-20 tiokaavion kautta:
NH
s CU 1"
Na®N^0 RNH0 R-N-^ ^^N-CN
• 25 CN väkevä HC1 n h2s
Dietyyliamiini 30 ▼
NH S
iT i R-N' \ U'
H H Z
(Π) ' 35 2 8991 8 s\\_ ι
BrCH2 || \—R
5
T
W 1—R1 10 -—<
NH II I
RN^ H H (I) 15 jossa R on bentsyyli tai (C^-Cg)alkyyli ja R^ on (C^-Cg)-alkyyli. Tuotteet eristettiin yleensä dihydrobromidisuo-loinaan ja muutettiin edullisiksi dihydrokloridisuoloiksi vapaiden emäsmuotojensa kautta. Tämä tie käyttää myrkyllisiä reagensseja, natriumdisyanamidia ja rikkivetyä, ai-20 heuttaen ympäristöongelmia. Erityisesti suurien rikkivety-ylimäärien käyttö (tai vaihtoehtoisesti rikkivety paineessa) aiheuttaa erityisiä ongelmia, jotka rajoittavat panos-kokoja. Tästä vanhasta kaaviosta puuttuu lisäksi joustavuus, jolloin on välttämätöntä suorittaa koko sarja kul-25 lekin halutulle kaavan (I) mukaiselle yhdisteelle.
Yhteenveto keksinnöstä Tämän keksinnön kohteena ovat sellaiset erittäin joustavat tiet kaavan (I) mukaisiin yhdisteisiin, jotka välttävät myrkyllistä natriumdisyanimidiä ja rikkivetyä 30 ja käyttävät uutta happokatalysoitua amiininvaihtoreaktio-ta, joka suoritetaan antamalla amiinin RNI^ vaikuttaa joko 2-guanidino-4-( 2-alkyyli-4-imidatsolyyli Jtiatsoliin, jolla on kaava
II
. 8991 8 3 N--- —R1 N-'
5 NH 11 I
H H (III) muodostaen suoraan yllä määritellyn kaavan (I) mukaisen 10 yhdisteen, tai amidinotioureaan
NH S
JC JL (IV) h3n/^ \n/^\nh..
H * 15 niin, että muodostuu yllä määritellyn kaavan (II) mukainen N-substituoitu aminotiourea, ilman liuotinta tai reaktio-inertin liuottimen läsnä ollessa.
Yhdessä tämän keksinnön edullisista suoritusmuo-20 doista yhdisteen (III) happaman suolan, esim. dihydroklo-ridin, annetaan reagoida vähintään yhden mooliekvivalentin kanssa amiinia ilman liuotinta tai reaktio-inertin liuottimen tai liuottimien läsnä ollessa (edullisesti amiini-ylimäärässä) niin, että muodostuu suoraan vastaava yhdis-25 teen (I) hapan suola.
Toisessa tämän keksinnön edullisessa suoritusmuodossa amidinotiourean annetaan reagoida vähintään yhden - : mooliekvivalentin kanssa amiinia RNH2 reaktio-inertissä liuottimessa, kuten alemmassa alkanolissa, hapon, käytän-30 nöllisesti etikkahappo, moolisen ylimäärän läsnä ollessa.
Ilmaisu "reaktio-inertti liuotin" tarkoittaa liuotinta, joka ei vuorovaikute lähtöaineiden, välituotteiden tai tuotteiden kanssa sellaisella tavalla, joka vaikuttaa haitallisesti halutun tuotteen saantoon. (C..-C.-)-
1 D
35 alkyyli tarkoittaa suoraketjuisia tai haarautuneita alkyy- -3991 8 4 liryhmiä, jotka sisältävät 1-5 hiiliatomia. R^:n edullinen merkitys on metyyli; R:n edulliset merkitykset ovat bentsyyli, pentyyli ja 2-metyylibutyyli.
Tämän keksinnön kohteena on myös kiteinen 2-(l-pen-5 tyyli-3-guanidino-4-imidatsolyyli)tiatsolidihydrokloridi-trihydraatti, jolla on selviä etuja Reiterin vedettömään dihydrokloridiin nähden, joka on amorfista, vaikeammin puhdistettavaa ja jolla on ominaisuuksia, jotka yleensä ovat vähemmän sopivia valmistukseen ja käyttöön lääkeai-10 neena ihmisellä.
Keksinnön yksityiskohtainen selitys Tämän keksinnön mukaiset menetelmät ovat helppoja suorittaa. Kun tuote on suoraan guanyylitiatsolijohdos (I), reaktio suoritetaan käytännöllisesti käyttämällä 15 eristettyä yhdisteen (III) mono- tai dihapposuolaa, joka muodostaa näin vaaditun happokatalysaattorin lähteen. Hap-pokatalysaattori voi olla vahva happo (esim. HBr, HC1, p-CHgCgH4S03H) tai heikko happo (esim. CH^COOH, NH4C1). Edullisinta on käyttää yhdisteen (III) dihydrokloridisuo-20 laa. Suolaa kuumennetaan vähintään yhden mooliekvivalen-tin kanssa amiinia RNf^. Lämpötila, joka yleensä on selvästi ympäristön lämpötilaa korkeampi, ei ole tämän keksinnön kriittinen kohta, jolloin lämpötilat alueella 50-150 °C ovat yleensä tyydyttäviä ja edullinen alue on 95-25 115 °C. Lämpötiloissa, jotka ovat yli amiinin kiehumispis teen, reaktio on välttämätöntä suorittaa paineessa. Reaktio suoritetaan mahdollisesti laimentimena toimivan reak-tio-inertin liuottimen läsnä ollessa, mutta on edullista yksinkertaisesti suorittaa reaktio ilman liuotinta amiini-30 ylimäärän läsnä ollessa (esim. 5-20 mooliekvivalenttia).
Lähtöyhdisteet (III) valmistetaan käytännöllisesti LeMattina et ai., US-patenttijulkaisun 4 374 843 mukaan. LeMattina et ai. selostivat yhdisteen (III) eristämisen monohydrobromidisuolanaan, kun R* on metyyli. Jälkimmäi-35 nen valmistetaan paremmin Cue, Eurooppalainen patenttiha-
II
5 8991 8 kemus 178 123 mukaan, joka on julkaistu huhtikuussa 1986. Viimeksi mainittu muutetaan helposti sen vapaan emäsmuo-don kautta muiksi happosuoloiksi kuten tässä edulliseksi dihydrokloridisuolaksi.
5 Kun tämän menetelmän tuote on välituote N-substi- tuoitu guanyylitioureajohdos (II), amiininvaihtoreaktio suoritetaan pääosilta samanlaisissa olosuhteissa, vaikka edullisesti lämpötiloissa, jotka ovat alempana yllä mai-nittussa yleensä tyydyttävässä alueessa (esim. 50-10 90 °C), käytännöllisesti kaupallisesti saatavalla guanyy- liurean (IV) "vapaa emäs" -muodolla siten, että läsnä on vähintään yksi mooliekvivalentti kumpaakin, amiinia RNH2 ja happoa (käytännöllisesti etikkahappoa), edullisesti laimentimena toimivan reaktio-inertin liuottimen kuten 15 etanolin läsnä ollessa.
Näitä amiininvaihtoreaktioita seurataan käytännöllisesti standardeilla TLC- (ohutkerroskromatografia) ja HPLC-menetelmillä (korkean erotuskyvyn nestekromatogra-fia). Välituotteet (II) muutetaan guanyylitiatsolijohdok-20 siksi Reiterin menetelmien mukaan, jotka on esitetty kaaviossa yllä.
Kyseinen kiteinen 2-(l-pentyyli-3-guanidino)-4-(2-metyyli-4-imidatsolyyli)tiatsolidihydrokloriditrihydraat-ti saadaan kiteyttämällä laimeasta vetykloridihapon vesi-25 liuoksesta, jota on mahdollisesti laimennettu veteen sekoittuvalla orgaanisella liuottimena kuten asetonitrii-lillä, lämpötiloissa, jotka yleensä ovat alueella 0-50 °C. Jos halutaan, se uudelleenkiteytetään vesipitoisista liuottimista (esim. vesi/asetonitriili) samalla lämpö-30 tila-alueella. Trihydraatti on stabiili lämpötiloissa alle 50 °C ja ympäristön paineessa pysyen kiteisessä trihyd-raattimuodossa. Lämpötiloissa yli 50 °C (esim. 70 °C:ssa ja ympäristön paineessa) se hitaasti menettää kidevettä, mutta ottaa helposti uudelleen vettä varastoitaessa ympä-35 ristön lämpötilassa ja suuressa suhteellisessa kosteudes- S 9 91 8 6 sa. Trihydraatilla on differentiaalisessa scanningkalori-metriassa tunnusomainen voimakas endotermi 107 - 109 °C:n kohdalla.
Seuraavat esimerkit annetaan havainnollistamisek-5 si, ja niitä ei ole tarkoitettu rajoittamaan tätä keksintöä, josta monet variaatiot ovat mahdollisia sen suoja-alan ja hengen piirissä.
Esimerkki 1 2- (l-pentyyli-3-guanidino)-4-(2-metyyli-4-imidat-10 solyyli)tiatsolidihydrokloriditrihydraatti
Menetelmä A
50 ml:n kolmikaulaiseen pyörökolviin, joka oli varustettu palautusjäähdyttimellä, lämpömittarilla ja mekaanisella sekoittimella, lisättiin pentyyliamiinia (15,0 g, 15 172 mmol) ja 2-guanidino-4-(2-metyyli-4-imidatsolyyli)- tiatsolidihydrokloridia (10,0 g, 23,8 mmol). Sakea liete kuumennettiin refluksoituvaksi (104 eC) typpikehässä, ja noin 90 °C:ssa reaktioseos muuttui homogeeniseksi. Reak-tioseosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 19 tuntia. 20 TLC- ja HPLC-analyysit osoittivat, että reaktio oli val mis. Sakea ruskea siirappi jäähdytettiin 50 °C:een, ja sitten lisättiin 130 ml asetonia ja sen jälkeen 12 ml väkevää HCl:ää. Kiinteät aineet alkoivat saostua. Liete jäähdytettiin huoneen lämpötilaan, ja kiteytettiin 1 tun-25 ti. Likaisen valkoiset kiinteät aineet suodatettiin, pestiin asetonilla ja sitten ilmakuivattiin ympäristön lämpötilassa. Kuivattu raaka kiinteä aine painoi 6,93 g (saanto 48,8 %).
Raakatuote liuotettiin 80 ml:aan lämmintä (45 ®C) 30 asetoni/vesi-seosta (1:1), ja sitten käsiteltiin 1,0 grammalla aktiivihiiltä. Hiilellä käsitelty liuos suodatettiin suppilon läpi, joka oli päällystetty piimaalla, ja sitten suodatinkerrosta pestiin 11 ml:11a asetonin ja veden seosta (1:1). Suodos siirrettiin puhtaaseen kolviin ja jäähdy-35 tettiin jäähauteessa. Lisättiin hitaasti väkevää HCl:ää
II
'3 9 91 8 7 (32 ml). Kiinteät aineet saostuivat sen jälkeen, kun väkevästä haposta oli lisätty noin 20 %. Kun hapon lisäys oli suoritettu loppuun, kiinteitä aineita kiteytettiin 1,0 tuntia ympäristön lämpötilassa. Valkoinen kiinteä aine 5 suodatettiin, pestiin asetonilla ja ilmakuivattiin, jolloin saatiin kiteistä trihydraattidihydrokloridisuolaa (5,85 g, kokonaissaanto 41,5 %). Mikroskooppitutkimus po-larisaatiomikroskoopilla näytti neulamaiset kiteet. Differentiaalinen scanning osoitti pääendotermin kohdassa 10 107 - 109 eC, joka oli muuttumaton ilman lämpöä suoritetun vakuumikuivauksen jälkeen.
Anal., C12H2QNgS·(HC1)2·(H20)3:lie laskettu: C 37,22; H 6,74; N 20,04; S 7,64; Cl" 16,90; H20 12,87.
Saatu: C 36,97; H 6,57; N 19,89; S 7,82; Cl" 15 16,83; H20 13,32.
Tuote menettää vettä varastoitaessa lämpötiloissa yli 50 °C. Esimerkiksi yhden viikon jälkeen 70 °C:ssa vesipitoisuus laski 5,69 %:iin. Kahden viikon uudelleentasa-painotukseen jälkeen huoneen lämpötilassa ja 84 %:n suh-20 teellisessä kosteudessa trihydraatti muodostui uudelleen.
Anal., saatu: C 37,02; H 6,66; N 19,83; H20 13,45.
65 °C:ssa vakiopainoon suoritetun vakuumikuivauksen jälkeen mikroskooppitutkimus osoitti saadun vedettömän tuotteen olevan amorfinen. Differentiaalisessa scann-25 ing kalorimetriassa ei enää näkynyt 107 - 109 °C:n endo-termiä.
HPLC-analyysit suoritettiin microBONDAPAK C18-ko-lonnilla (7,8 mm sisähalkaisija x 30 cm) käyttäen UV-de-tektoria (254 nm). Eluenttia, joka sisälsi puskurin vesi-30 liuosta ja metanolia (1:1), käytettiin nopeudella 1 ml/min. Puskuri, joka sisälsi 0,05 M KH2P04, 0,01 M Na-heksaanisulfonaattia ja 0,1 % trietyyliamiinia, jonka pH oli säädetty arvoon 3,0 fosforihapolla.
TLC-analyysit suoritettiin Merck Pre-Coated-piihap-35 pogeelilevyillä (60F-254) käyttäen metanoli/vesi/dietyyli- amiini-eluenttia (20:4:1).
8991 8 8
Vaihtelut stoikiometriassa, reaktioajassa ja lämpötilassa johtivat seuraaviin tuloksiin:
Muuttuj at Kokonaissaannot 5 Mooli- Happo ekviv. (mooli- Lämpöt. Aika Raaka Uud.kiteyt. amiinia ekviv.) (°C) (h) (%) (%) 5,1 HC1 (2,0) 104 19 48 10 10,0 HC1 (2,0) 102 24 38 32 10,0 HC1 (2,0) 102-107 19 48 43 17,6 HC1 (2,0) 103 17,5 43 13.4 HOAca(1,0) 104 32 60
13.4 PTSb(l,0) 104 18 61C
15 a etikkahappo b p-tolueenisulfonihappo c HPLC-analyysi
Menetelmä B
20 2- (l-pentyyli-3-guanidino)-4-(2-metyyli-4-imidat- solyyli)tiatsolin amorfinen dihydrokloridi valmistettiin US-patenttijulkaisun 4 560 690 esimerkin 5 mukaan. Siten 8,1 g dihydrobromidisuolaa liuotettiin 150 ml:aan ^Otta 50 °C:ssa. Na^Og'^O: ta (8,86 g) lisättiin 80 ml:ssa 25 H20:ta 1 tunnin aikana, sekoittaen. Vielä 0,5 tunnin sekoituksen jälkeen ympäristön lämpötilassa emäs otettiin talteen suodattamalla ja kuivattiin epätäydellisesti 48 tuntia vakuumissa. Koko erä laitettiin 200 mitään asetonia, kirkastettiin suodattamalla, ja suodos tehtiin hap-30 pamaksi 3,4 mltlla 12 N HCl:ää, ja sitä laimennettiin 100 mltlla puhdasta asetonia. Talteenotto suodattamalla ja kuivaus vakuumissa 60°:ssa 24 tuntia antoi 6,3 g amorfista dihydrokloridia, joka täsmällisesti on analysoitu C13H20N6S‘(HC1)2’0,5H20:ksi: laskettu: c 41,71; H 6,19; : 35 N 22,45. Saatu: C 41,90, 41,60; H 6,20, 6,23; N 22,55, 22,48. Tämä tuote (3,01 g) liuotettiin sekoittaen I! 3991 8 9 75 mlraan H20:ta. Lisättiin aktiivihiiltä, 0,3 g, ja seosta sekoitettiin 15 minuuttia ja sitten suodatettiin. Suodokseen lisättiin väkevää HCl:ää (25 ml). Kiteytyminen alkoi muutaman minuutin kuluessa. 1 tunnin kiteytyksen 5 jälkeen kiteistä otsikon tuotetta otettiin talteen suodattamalla, pesemällä 4 ml:11a IVOlta ja ilma-kuivaamalla 18 tuntia 2,9 g; vesipitoisuus 12,6 %; fysikaaliset ominaisuudet kuten menetelmän A tuotteella. Tuotetta pestiin mahdollisesti pienellä määrällä asetonia tai se hienonnet-10 tiin uudelleen 60 ml:aan CH^CI^ää kahdeksi tunniksi ja suodatettiin uudelleen kuivauksen helpottamiseksi.
Tuote mahdollisesti uudelleenkiteytettiin liuottamalla 3,4 g trihydraattia 34 ml:aan H20:ta lämmittämällä 50 °C:een Lisättiin CH^CNhää (180 ml) pitäen 50 °C:ssa. 15 Seos jäähdytettiin hitaasti 20 °C:een. Kiteytyminen alkoi 32 °C:ssa. Tuote otettiin talteen trihydraattina (vesipitoisuus 12,95 %), jonka fysikaaliset ominaisuudet olivat muuttumattomia.
Esimerkki 2 20 2—[1—(2-metyylibutyyli)-3-guanidino]-4-(2-metyyli- 4-imidatsolyyli)tiatsoli 500 ml: n kolmikaulaiseen pyörökolviin lisättiin raseemista 2-metyylibutyyliamiinia (125,0 g, 1,43 mol) ja 2-guanidino-4-(2-metyyli-4-imidatsolyyli)tiatsolidihydro-25 kloridia (42,2 g, 0,143 mol). Seos kuumennettiin refluk-: * soituvaksi (97 °C), ja pian muodostui purppuraan vivahtava liuos. Liuosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 19 tuntia, johon mennessä HPLC-analyysi osoitti, että reaktio oli valmis. Haihtuvat aineet poistettiin reaktioseoksesta 30 tislauksella ilmakehän paineessa, ja sitten jäähtynyt kon-sentraatti (70 °C) liuotettiin 525 ml:aan asetonia. Lisättiin hitaasti, sekoittaen hyvin 50 ml väkevää HCl:ää niin, että muodostui sakea liete (40 °C). Seos jäähdytettiin 25 °C:een, ja sitä kiteytettiin 2 tuntia. Kiiteät aineet 35 suodatettiin, niitä pestiin 100 ml:11a asetonia ja sitten 10 3991 8 ilmakuivattiin ympäristön lämpötilassa. Saatiin vaalean punertavia kiinteitä aineita (36,5 g, saanto 70 %).
Raaka kiinteä aine liuotettiin asetoniin (316 ml) ja veteen (316 ml), ja sitten lisättiin 2,0 grammaa aktii-5 vihiiltä. 10 minuutin sekoituksen jälkeen seos suodatettiin piimään läpi, jolloin saatiin keltainen suodos. Suo-dokseen lisättiin hitaasti väkevää HCl:ää samenemispistee-seen asti, ja sitten seosta sekoitettiin 5 minuuttia niin, että saatiin sakea valkoinen liete. Loput 173 ml:sta väke-10 vää HC1 lisättiin ja sitten lietettä kiteytettiin 1,5 tuntia 25 °C:ssa. Kiinteät aineet suodatettiin, niitä pestiin asetonilla ja sitten kuivattiin vakuumissa yön yli. Saatiin valkoista, kiteistä trihydraattidihydrokloridia (33,2 grammaa) 92 %:n uudelleenkiteytyssaannolla.
15 Esimerkki 3 2-(1-bentsyyli-3-guanidino)-4-(2-metyyli-4-imidat-solyyli)tiatsoli
Edellisen esimerkin menetelmällä, käyttäen 2 tunnin reaktioaikaa 110 *C:ssa, bentsyyliamiini ja 2-guani-20 dino-4- (2-metyyli-4-imidatsolyyli) tiatsolidihydrokloridi muutettiin otsikon mukaiseksi raakatuotteeksi 26 - 44 %:n saannolla HPLC-analyysin mukaan.
Esimerkki 4 N-(pentyyliamidino)tiourea 25 Yhden litran kolmikaulaiseen pyörökolviin, joka oli varustettu mekaanisella sekoittimella, lämpömittarilla ja palautusjäähdyttimellä, lisättiin absoluuttista etanolia (180 ml) ja pentyyliamiinia (100,0 g, 1,15 mol). Amiini-liuosta jäähdytettiin jäähauteessa samalla, kun lisättiin 30 hitaasti jääetikkaa (68,9 g, 1,15 mol). Lisättiin amidino-tioureaa (90,37 g, 0,76 mol), ja sitten seos kuumennettiin refluksoituvaksi (85 ®C). 24 tunnin palautusjäähdytyksen jälkeen reaktioliuokset HPLC-analyysi osoitti, että otsikon tuotetta (72,6 pinta-ala-%) oli muodostunut ja että 35 jäljellä oli amidinotioureajäännös (8,5 pinta-ala-%).
Il 8 9 91 8 11
Kullanruskeaan liuokseen lisättiin kuumaa vettä (750 ml). Suodattamisen jälkeen liuos jäähdytettiin hitaasti huoneenlämpötilaan. Muodostui sakea valkoinen liete, ja sitä kiteytettiin 30 minuuttia ympäristön lämpöti-5 lassa. Kiinteä aine suodatettiin, sitä pestiin vedellä (50 ml) ja sen jälkeen heksaanilla (150 ml) ja sitten ilmakuivattiin. Otsikon mukaista raakatuotetta saatiin noin 50 %:n saannolla osittaisena asetaattisuolana.
Raakatuote liuotettiin etyyliasetaattiin (500 ml), 10 ja sitten sitä pestiin 5 % NaHCO^-liuoksella (2 x 100 ml). Etyyliasetaattikerros kuivattiin ja kuumennettiin sitten refluksoituvaksi. Lisättiin sykloheksaania (700 ml), ja liuoksen annettiin jäähtyä huoneen lämpötilaan. Kiinteät aineet suodatettiin, pestiin sykloheksaanilla ja sitten 15 ilmakuivattiin. Puhdistettu otsikon tuote eristettiin terävästi sulavana kiinteänä aineena, sp. 102 - 104 °C.
Reaktio toistettiin vaihtelemalla reagenssien osuutta, happokatalysaattoria, liuotinta, reaktioaikaa ja lämpötilaa seuraavin tuloksin: 20
Muuttujat _Saanto
Mooli- Happo ekviv. (mooli- Aika Lämpöt. HPLC- amiinia ekviv.) Liuotin (h) (°C) analyysi Eristetty 25 ah 1,5 HQAc Et0H° 67 85 73 48 (1,5) 1,4 HQAc9 EtOH*3 60 87 67 58 30 (2,0) 1,0 HQAc9 IF0C 49 70 51 V : d,0) 35 5,0 NH.C1 IF0° 55 50 34 (2?0) a etikkahappo k etanoli 40 C isopropanoli 39 91 8 12
Esimerkki 5
Kapseli, joka sisältää 100 mgA 2-(l-pentyyli-3-guanidino)-4-(2-metyyli-4-imidatsolyyli)tiatsolia Menetelmä A
5 Seuraavia aineita sekoitettiin perusteellisesti merkityt paino-osuudet: 2-(l-pentyyli-3-guanidino)-4-(2-metyyli-4-imidatsolyyli)tiatsoli- * dihydrokloriditrihydraatti 144,9 10 laktoosi, vedetön 173,8 tärkkelys 1500 173,8 magnesiumstearaatti 7,5 * 144,9 mg dihydrokloriditrihydraattia vastaa 100 mg vedetöntä vapaata emästä eli 100 mgA (100 mg ak-15 tiivisuutta).
Sopivan kokoiset kovat gelatiinikapselit täytettiin kukin 500 mg :11a tätä seosta niin, että muodostuu sisältö 100 mgA/kapseli. Nämä kapselit osoittautuivat ke-20 miallisesti ja fysikaalisesti hyvin stabiileiksi vaativissa olosuhteissa varastoinnin jälkeen (96 % lääkettä vapautui 15 minuutissa veteen käyttämällä standardeja liuotusmenetelmiä).
Kapselit, jotka sisältävät 50 mgA, valmistetaan 25 analogisesti käyttämällä 500 mg seosta, joka koostuu 72,5 paino-osasta dihydrokloriditrihydraattia, 211,2 paino-osasta sekä vedetöntä laktoosia että tärkkelys 1500:a ja 5,1 paino-osasta magnesiumstearaattia.
Il
Claims (2)
1. Förfarande för framställning av ett terapeu-tiskt användbart kristallint 2-(l-pentyl-3-gaunidino)- 20 4-(2-metyl-4-imidazolyl)tiazoldihydrokloridtrihydrat, kännetecknat därav, att nämnda förening kristalliseras ur utspädd vattenhaltig klorvätesyra, vilken eventuellt utspätts med ett med vatten blandbart, organiskt lösningsmedel. 25
2. Förfarande enligt patentkravet 1, känne tecknat därav, att den vattenhaltiga syran ut-späds med acetonitril.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US8602307 | 1986-10-29 | ||
| PCT/US1986/002307 WO1988003140A1 (en) | 1986-10-29 | 1986-10-29 | Crystalline 2-(1-pentyl-3-guanidino)-4-(2-methyl-4-imidazolyl)thiazole dihydrochloride trihydrate |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI892034A0 FI892034A0 (fi) | 1989-04-28 |
| FI892034L FI892034L (fi) | 1989-04-28 |
| FI89918B FI89918B (fi) | 1993-08-31 |
| FI89918C true FI89918C (fi) | 1993-12-10 |
Family
ID=22195693
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI892034A FI89918C (fi) | 1986-10-29 | 1989-04-28 | Foerfarande foer framstaellning av ett terapeutiskt anvaendbart kristallint 2-(1-pentyl-3-guanidino)-4-(2-metyl-4-imidazolyl)tiazoldihydrokloridtrihydrat |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4997949A (fi) |
| JP (1) | JPS63122680A (fi) |
| AU (1) | AU579775B2 (fi) |
| CA (1) | CA1313378C (fi) |
| DD (2) | DD262659A5 (fi) |
| FI (1) | FI89918C (fi) |
| NO (1) | NO170417C (fi) |
| PH (1) | PH23922A (fi) |
| RU (1) | RU1779252C (fi) |
| WO (1) | WO1988003140A1 (fi) |
| ZA (1) | ZA878083B (fi) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5387597A (en) * | 1991-02-25 | 1995-02-07 | Pfizer Inc. | Hemiphosphate hemihydrate of 2-(1-pentyl-3-guanidino)-4-(2-methyl-4-imidazolyl)thiazole |
| NO329085B1 (no) * | 2008-01-31 | 2010-08-16 | Sorbwater Technology As | Fremgangsmate og apparat for separasjon av fluidfaser, samt anvendelser derav |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IN163170B (fi) * | 1980-10-14 | 1988-08-20 | Pfizer | |
| US4560690A (en) * | 1984-04-30 | 1985-12-24 | Pfizer Inc. | 2-(N-substituted guanidino)-4-hetero-arylthiazole antiulcer agents |
| US4632993A (en) * | 1984-10-11 | 1986-12-30 | Pfizer Inc. | Process for making 2-guanidino-4-(2-methyl-4-imidazolyl) thiazole dihydrobromide |
| JPS6191122A (ja) * | 1984-10-11 | 1986-05-09 | フアイザー・インコーポレーテツド | ２―グアニジノ―４―（２―メチル―４―イミダゾリル）チアゾール類からなる慢性関節リウマチ治療用組成物 |
-
1986
- 1986-10-29 WO PCT/US1986/002307 patent/WO1988003140A1/en not_active Ceased
- 1986-10-29 US US07/365,155 patent/US4997949A/en not_active Expired - Lifetime
-
1987
- 1987-10-27 PH PH35990A patent/PH23922A/en unknown
- 1987-10-27 DD DD87308315A patent/DD262659A5/de not_active IP Right Cessation
- 1987-10-27 DD DD87318777A patent/DD272851A5/de not_active IP Right Cessation
- 1987-10-27 CA CA000550298A patent/CA1313378C/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-10-28 ZA ZA878083A patent/ZA878083B/xx unknown
- 1987-10-28 AU AU80428/87A patent/AU579775B2/en not_active Ceased
- 1987-10-29 JP JP62274631A patent/JPS63122680A/ja active Granted
-
1988
- 1988-06-28 NO NO88882861A patent/NO170417C/no unknown
-
1989
- 1989-04-24 RU SU894613898A patent/RU1779252C/ru active
- 1989-04-28 FI FI892034A patent/FI89918C/fi not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US4997949A (en) | 1991-03-05 |
| AU579775B2 (en) | 1988-12-08 |
| NO170417C (no) | 1992-10-14 |
| FI892034A0 (fi) | 1989-04-28 |
| FI892034L (fi) | 1989-04-28 |
| RU1779252C (ru) | 1992-11-30 |
| CA1313378C (en) | 1993-02-02 |
| ZA878083B (en) | 1989-06-28 |
| NO882861D0 (no) | 1988-06-28 |
| NO170417B (no) | 1992-07-06 |
| NO882861L (no) | 1988-06-28 |
| WO1988003140A1 (en) | 1988-05-05 |
| FI89918B (fi) | 1993-08-31 |
| JPS63122680A (ja) | 1988-05-26 |
| PH23922A (en) | 1990-01-23 |
| AU8042887A (en) | 1988-05-05 |
| JPH0513952B2 (fi) | 1993-02-23 |
| DD262659A5 (de) | 1988-12-07 |
| DD272851A5 (de) | 1989-10-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100467898B1 (ko) | 티아졸리딘의 제조 방법 | |
| DE69104041T2 (de) | Orthosubstituierte biphenylguanidinderivate sowie diese enthaltende antidiabetische oder hypoglykämische mittel. | |
| AU2010289802A1 (en) | Synthesis of a neurostimulative piperazine | |
| AU2003257300A1 (en) | Amino benzothiazole compounds with nos inhibitory activity | |
| DE69329385T2 (de) | Thiazolin-derivate | |
| DD294023A5 (de) | Therapeutische mittel | |
| KR0168398B1 (ko) | 당뇨병 및 과혈당증 치료제로 유용한 화합물 및 이의 제조방법 | |
| PT88543B (pt) | Processo para a preparacao de compostos derivados de amidina | |
| FI89918C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av ett terapeutiskt anvaendbart kristallint 2-(1-pentyl-3-guanidino)-4-(2-metyl-4-imidazolyl)tiazoldihydrokloridtrihydrat | |
| CS270556B2 (en) | Method of alkylendiamine derivative preparation | |
| SK15842000A3 (sk) | Spôsob prípravy 1,3-disubstituovaných-4-oxocyklických močovín | |
| JPS6332073B2 (fi) | ||
| KR900002343B1 (ko) | 2-(1-펜틸-3-구아니디노)-4-(2-메틸-4-이미다졸일)티아졸의 제조방법 및 이의 결정성 디하이드로클로라이드 트리하이드레이트 | |
| FI75154C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt verkande, med en hexahydro-2-(1h)-azokinylidenrest substituerade guanidinderivat. | |
| CS207750B2 (en) | Method of making the n'-cyano-n'-alcyl-n-2-/5-methyl-1h-imidazol-4-yl/methyl thicethyl guanidines | |
| CA1164876A (en) | Process for the preparation of cimetidine | |
| IL45995A (en) | 4-pyridylthiazole-2-carboxamides and acetamides their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| US4997981A (en) | Processes for 2-(1-pentyl-3-guanidino)-4-(2-methyl-4-imidazolyl) thiazole and analogs | |
| EP0500952B1 (en) | Process for producing nitrogenous heterocycle | |
| US4716228A (en) | Condensed 2-substituted thiazole derivatives | |
| HU196386B (en) | Process for production of derivatives of substituated ethan-diimid-amid | |
| SU1726478A1 (ru) | 2-Гексаметиленимино-5-(4-бромфенил)-6Н-1,3,4-тиадиазин гидроиодид, обладающий контрацептивной активностью | |
| CA2436265A1 (en) | 3-(3-amidinophenyl)-5-[({[1-(1-iminoethyl)-4-piperidyl]methyl}amino)methyl]benzoic acid dihydrochloride and process for preparing the same | |
| SU920056A1 (ru) | Способ получени R,S-2,3,5,6-тетрагидро-6-фенилимидазо /2.1-в/-тиазола | |
| KR800001289B1 (ko) | 2-아닐리노-옥사졸린의 제조방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: PFIZER INC. |