FI89918C - Foerfarande foer framstaellning av ett terapeutiskt anvaendbart kristallint 2-(1-pentyl-3-guanidino)-4-(2-metyl-4-imidazolyl)tiazoldihydrokloridtrihydrat - Google Patents

Description

! 89918

Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen kiteisen 2-(l-pentyyli-3-guanidino)-4-(2-metyyli-4-imidatsolyyli Jtiatso-lidihydrokloriditrihydraatin valmistamiseksi 5 Keksinnön tausta Tämän keksinnön kohteena on edulliset menetelmät 2-(l-pentyyli-3-guanidino)-4-(2-metyyli-4-imidatsolyyli)-tiatsolin ja analogien valmistamiseksi ja sen kiteinen, hydratoitu dihydrokloridisuola, jolla on edullisia omi-10 naisuuksia.

Reiter, US-patenttijulkaisu 4 560 690 on selittänyt 2-(l-pentyyli-3-guanidino)-4-(2-metyyli-4-imidatso- lyyli)tiatsolin ja erilaisia analogeja, yhdisteitä, joilla on arvokas haavaumanvastainen vaikutus. Tuo patentti-15 julkaisu, joka lisäksi esittää yksityiskohtaisesti farma seuttisia koostumuksia ja menetelmiä haavaumien estämiseksi näillä yhdisteillä, on sisällytetty tähän viitejul-kaisuna.

Reiter valmisti kyseiset yhdisteet seuraavan reak-20 tiokaavion kautta:

NH

s CU 1"

Na®N^0 RNH0 R-N-^ ^^N-CN

• 25 CN väkevä HC1 n h2s

Dietyyliamiini 30 ▼

NH S

iT i R-N' \ U'

H H Z

(Π) ' 35 2 8991 8 s\\_ ι

BrCH2 || \—R

5

T

W 1—R1 10 -—<

NH II I

RN^ H H (I) 15 jossa R on bentsyyli tai (C^-Cg)alkyyli ja R^ on (C^-Cg)-alkyyli. Tuotteet eristettiin yleensä dihydrobromidisuo-loinaan ja muutettiin edullisiksi dihydrokloridisuoloiksi vapaiden emäsmuotojensa kautta. Tämä tie käyttää myrkyllisiä reagensseja, natriumdisyanamidia ja rikkivetyä, ai-20 heuttaen ympäristöongelmia. Erityisesti suurien rikkivety-ylimäärien käyttö (tai vaihtoehtoisesti rikkivety paineessa) aiheuttaa erityisiä ongelmia, jotka rajoittavat panos-kokoja. Tästä vanhasta kaaviosta puuttuu lisäksi joustavuus, jolloin on välttämätöntä suorittaa koko sarja kul-25 lekin halutulle kaavan (I) mukaiselle yhdisteelle.

Yhteenveto keksinnöstä Tämän keksinnön kohteena ovat sellaiset erittäin joustavat tiet kaavan (I) mukaisiin yhdisteisiin, jotka välttävät myrkyllistä natriumdisyanimidiä ja rikkivetyä 30 ja käyttävät uutta happokatalysoitua amiininvaihtoreaktio-ta, joka suoritetaan antamalla amiinin RNI^ vaikuttaa joko 2-guanidino-4-( 2-alkyyli-4-imidatsolyyli Jtiatsoliin, jolla on kaava

II

. 8991 8 3 N--- —R1 N-'

5 NH 11 I

H H (III) muodostaen suoraan yllä määritellyn kaavan (I) mukaisen 10 yhdisteen, tai amidinotioureaan

NH S

JC JL (IV) h3n/^ \n/^\nh..

H * 15 niin, että muodostuu yllä määritellyn kaavan (II) mukainen N-substituoitu aminotiourea, ilman liuotinta tai reaktio-inertin liuottimen läsnä ollessa.

Yhdessä tämän keksinnön edullisista suoritusmuo-20 doista yhdisteen (III) happaman suolan, esim. dihydroklo-ridin, annetaan reagoida vähintään yhden mooliekvivalentin kanssa amiinia ilman liuotinta tai reaktio-inertin liuottimen tai liuottimien läsnä ollessa (edullisesti amiini-ylimäärässä) niin, että muodostuu suoraan vastaava yhdis-25 teen (I) hapan suola.

Toisessa tämän keksinnön edullisessa suoritusmuodossa amidinotiourean annetaan reagoida vähintään yhden - : mooliekvivalentin kanssa amiinia RNH2 reaktio-inertissä liuottimessa, kuten alemmassa alkanolissa, hapon, käytän-30 nöllisesti etikkahappo, moolisen ylimäärän läsnä ollessa.

Ilmaisu "reaktio-inertti liuotin" tarkoittaa liuotinta, joka ei vuorovaikute lähtöaineiden, välituotteiden tai tuotteiden kanssa sellaisella tavalla, joka vaikuttaa haitallisesti halutun tuotteen saantoon. (C..-C.-)-

1 D

35 alkyyli tarkoittaa suoraketjuisia tai haarautuneita alkyy- -3991 8 4 liryhmiä, jotka sisältävät 1-5 hiiliatomia. R^:n edullinen merkitys on metyyli; R:n edulliset merkitykset ovat bentsyyli, pentyyli ja 2-metyylibutyyli.

Tämän keksinnön kohteena on myös kiteinen 2-(l-pen-5 tyyli-3-guanidino-4-imidatsolyyli)tiatsolidihydrokloridi-trihydraatti, jolla on selviä etuja Reiterin vedettömään dihydrokloridiin nähden, joka on amorfista, vaikeammin puhdistettavaa ja jolla on ominaisuuksia, jotka yleensä ovat vähemmän sopivia valmistukseen ja käyttöön lääkeai-10 neena ihmisellä.

Keksinnön yksityiskohtainen selitys Tämän keksinnön mukaiset menetelmät ovat helppoja suorittaa. Kun tuote on suoraan guanyylitiatsolijohdos (I), reaktio suoritetaan käytännöllisesti käyttämällä 15 eristettyä yhdisteen (III) mono- tai dihapposuolaa, joka muodostaa näin vaaditun happokatalysaattorin lähteen. Hap-pokatalysaattori voi olla vahva happo (esim. HBr, HC1, p-CHgCgH4S03H) tai heikko happo (esim. CH^COOH, NH4C1). Edullisinta on käyttää yhdisteen (III) dihydrokloridisuo-20 laa. Suolaa kuumennetaan vähintään yhden mooliekvivalen-tin kanssa amiinia RNf^. Lämpötila, joka yleensä on selvästi ympäristön lämpötilaa korkeampi, ei ole tämän keksinnön kriittinen kohta, jolloin lämpötilat alueella 50-150 °C ovat yleensä tyydyttäviä ja edullinen alue on 95-25 115 °C. Lämpötiloissa, jotka ovat yli amiinin kiehumispis teen, reaktio on välttämätöntä suorittaa paineessa. Reaktio suoritetaan mahdollisesti laimentimena toimivan reak-tio-inertin liuottimen läsnä ollessa, mutta on edullista yksinkertaisesti suorittaa reaktio ilman liuotinta amiini-30 ylimäärän läsnä ollessa (esim. 5-20 mooliekvivalenttia).

Lähtöyhdisteet (III) valmistetaan käytännöllisesti LeMattina et ai., US-patenttijulkaisun 4 374 843 mukaan. LeMattina et ai. selostivat yhdisteen (III) eristämisen monohydrobromidisuolanaan, kun R* on metyyli. Jälkimmäi-35 nen valmistetaan paremmin Cue, Eurooppalainen patenttiha-

II

5 8991 8 kemus 178 123 mukaan, joka on julkaistu huhtikuussa 1986. Viimeksi mainittu muutetaan helposti sen vapaan emäsmuo-don kautta muiksi happosuoloiksi kuten tässä edulliseksi dihydrokloridisuolaksi.

5 Kun tämän menetelmän tuote on välituote N-substi- tuoitu guanyylitioureajohdos (II), amiininvaihtoreaktio suoritetaan pääosilta samanlaisissa olosuhteissa, vaikka edullisesti lämpötiloissa, jotka ovat alempana yllä mai-nittussa yleensä tyydyttävässä alueessa (esim. 50-10 90 °C), käytännöllisesti kaupallisesti saatavalla guanyy- liurean (IV) "vapaa emäs" -muodolla siten, että läsnä on vähintään yksi mooliekvivalentti kumpaakin, amiinia RNH2 ja happoa (käytännöllisesti etikkahappoa), edullisesti laimentimena toimivan reaktio-inertin liuottimen kuten 15 etanolin läsnä ollessa.

Näitä amiininvaihtoreaktioita seurataan käytännöllisesti standardeilla TLC- (ohutkerroskromatografia) ja HPLC-menetelmillä (korkean erotuskyvyn nestekromatogra-fia). Välituotteet (II) muutetaan guanyylitiatsolijohdok-20 siksi Reiterin menetelmien mukaan, jotka on esitetty kaaviossa yllä.

Kyseinen kiteinen 2-(l-pentyyli-3-guanidino)-4-(2-metyyli-4-imidatsolyyli)tiatsolidihydrokloriditrihydraat-ti saadaan kiteyttämällä laimeasta vetykloridihapon vesi-25 liuoksesta, jota on mahdollisesti laimennettu veteen sekoittuvalla orgaanisella liuottimena kuten asetonitrii-lillä, lämpötiloissa, jotka yleensä ovat alueella 0-50 °C. Jos halutaan, se uudelleenkiteytetään vesipitoisista liuottimista (esim. vesi/asetonitriili) samalla lämpö-30 tila-alueella. Trihydraatti on stabiili lämpötiloissa alle 50 °C ja ympäristön paineessa pysyen kiteisessä trihyd-raattimuodossa. Lämpötiloissa yli 50 °C (esim. 70 °C:ssa ja ympäristön paineessa) se hitaasti menettää kidevettä, mutta ottaa helposti uudelleen vettä varastoitaessa ympä-35 ristön lämpötilassa ja suuressa suhteellisessa kosteudes- S 9 91 8 6 sa. Trihydraatilla on differentiaalisessa scanningkalori-metriassa tunnusomainen voimakas endotermi 107 - 109 °C:n kohdalla.

Seuraavat esimerkit annetaan havainnollistamisek-5 si, ja niitä ei ole tarkoitettu rajoittamaan tätä keksintöä, josta monet variaatiot ovat mahdollisia sen suoja-alan ja hengen piirissä.

Esimerkki 1 2- (l-pentyyli-3-guanidino)-4-(2-metyyli-4-imidat-10 solyyli)tiatsolidihydrokloriditrihydraatti

Menetelmä A

50 ml:n kolmikaulaiseen pyörökolviin, joka oli varustettu palautusjäähdyttimellä, lämpömittarilla ja mekaanisella sekoittimella, lisättiin pentyyliamiinia (15,0 g, 15 172 mmol) ja 2-guanidino-4-(2-metyyli-4-imidatsolyyli)- tiatsolidihydrokloridia (10,0 g, 23,8 mmol). Sakea liete kuumennettiin refluksoituvaksi (104 eC) typpikehässä, ja noin 90 °C:ssa reaktioseos muuttui homogeeniseksi. Reak-tioseosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 19 tuntia. 20 TLC- ja HPLC-analyysit osoittivat, että reaktio oli val mis. Sakea ruskea siirappi jäähdytettiin 50 °C:een, ja sitten lisättiin 130 ml asetonia ja sen jälkeen 12 ml väkevää HCl:ää. Kiinteät aineet alkoivat saostua. Liete jäähdytettiin huoneen lämpötilaan, ja kiteytettiin 1 tun-25 ti. Likaisen valkoiset kiinteät aineet suodatettiin, pestiin asetonilla ja sitten ilmakuivattiin ympäristön lämpötilassa. Kuivattu raaka kiinteä aine painoi 6,93 g (saanto 48,8 %).

Raakatuote liuotettiin 80 ml:aan lämmintä (45 ®C) 30 asetoni/vesi-seosta (1:1), ja sitten käsiteltiin 1,0 grammalla aktiivihiiltä. Hiilellä käsitelty liuos suodatettiin suppilon läpi, joka oli päällystetty piimaalla, ja sitten suodatinkerrosta pestiin 11 ml:11a asetonin ja veden seosta (1:1). Suodos siirrettiin puhtaaseen kolviin ja jäähdy-35 tettiin jäähauteessa. Lisättiin hitaasti väkevää HCl:ää

II

'3 9 91 8 7 (32 ml). Kiinteät aineet saostuivat sen jälkeen, kun väkevästä haposta oli lisätty noin 20 %. Kun hapon lisäys oli suoritettu loppuun, kiinteitä aineita kiteytettiin 1,0 tuntia ympäristön lämpötilassa. Valkoinen kiinteä aine 5 suodatettiin, pestiin asetonilla ja ilmakuivattiin, jolloin saatiin kiteistä trihydraattidihydrokloridisuolaa (5,85 g, kokonaissaanto 41,5 %). Mikroskooppitutkimus po-larisaatiomikroskoopilla näytti neulamaiset kiteet. Differentiaalinen scanning osoitti pääendotermin kohdassa 10 107 - 109 eC, joka oli muuttumaton ilman lämpöä suoritetun vakuumikuivauksen jälkeen.

Anal., C12H2QNgS·(HC1)2·(H20)3:lie laskettu: C 37,22; H 6,74; N 20,04; S 7,64; Cl" 16,90; H20 12,87.

Saatu: C 36,97; H 6,57; N 19,89; S 7,82; Cl" 15 16,83; H20 13,32.

Tuote menettää vettä varastoitaessa lämpötiloissa yli 50 °C. Esimerkiksi yhden viikon jälkeen 70 °C:ssa vesipitoisuus laski 5,69 %:iin. Kahden viikon uudelleentasa-painotukseen jälkeen huoneen lämpötilassa ja 84 %:n suh-20 teellisessä kosteudessa trihydraatti muodostui uudelleen.

Anal., saatu: C 37,02; H 6,66; N 19,83; H20 13,45.

65 °C:ssa vakiopainoon suoritetun vakuumikuivauksen jälkeen mikroskooppitutkimus osoitti saadun vedettömän tuotteen olevan amorfinen. Differentiaalisessa scann-25 ing kalorimetriassa ei enää näkynyt 107 - 109 °C:n endo-termiä.

HPLC-analyysit suoritettiin microBONDAPAK C18-ko-lonnilla (7,8 mm sisähalkaisija x 30 cm) käyttäen UV-de-tektoria (254 nm). Eluenttia, joka sisälsi puskurin vesi-30 liuosta ja metanolia (1:1), käytettiin nopeudella 1 ml/min. Puskuri, joka sisälsi 0,05 M KH2P04, 0,01 M Na-heksaanisulfonaattia ja 0,1 % trietyyliamiinia, jonka pH oli säädetty arvoon 3,0 fosforihapolla.

TLC-analyysit suoritettiin Merck Pre-Coated-piihap-35 pogeelilevyillä (60F-254) käyttäen metanoli/vesi/dietyyli- amiini-eluenttia (20:4:1).

8991 8 8

Vaihtelut stoikiometriassa, reaktioajassa ja lämpötilassa johtivat seuraaviin tuloksiin:

Muuttuj at Kokonaissaannot 5 Mooli- Happo ekviv. (mooli- Lämpöt. Aika Raaka Uud.kiteyt. amiinia ekviv.) (°C) (h) (%) (%) 5,1 HC1 (2,0) 104 19 48 10 10,0 HC1 (2,0) 102 24 38 32 10,0 HC1 (2,0) 102-107 19 48 43 17,6 HC1 (2,0) 103 17,5 43 13.4 HOAca(1,0) 104 32 60

13.4 PTSb(l,0) 104 18 61C

15 a etikkahappo b p-tolueenisulfonihappo c HPLC-analyysi

Menetelmä B

20 2- (l-pentyyli-3-guanidino)-4-(2-metyyli-4-imidat- solyyli)tiatsolin amorfinen dihydrokloridi valmistettiin US-patenttijulkaisun 4 560 690 esimerkin 5 mukaan. Siten 8,1 g dihydrobromidisuolaa liuotettiin 150 ml:aan ^Otta 50 °C:ssa. Na^Og'^O: ta (8,86 g) lisättiin 80 ml:ssa 25 H20:ta 1 tunnin aikana, sekoittaen. Vielä 0,5 tunnin sekoituksen jälkeen ympäristön lämpötilassa emäs otettiin talteen suodattamalla ja kuivattiin epätäydellisesti 48 tuntia vakuumissa. Koko erä laitettiin 200 mitään asetonia, kirkastettiin suodattamalla, ja suodos tehtiin hap-30 pamaksi 3,4 mltlla 12 N HCl:ää, ja sitä laimennettiin 100 mltlla puhdasta asetonia. Talteenotto suodattamalla ja kuivaus vakuumissa 60°:ssa 24 tuntia antoi 6,3 g amorfista dihydrokloridia, joka täsmällisesti on analysoitu C13H20N6S‘(HC1)2’0,5H20:ksi: laskettu: c 41,71; H 6,19; : 35 N 22,45. Saatu: C 41,90, 41,60; H 6,20, 6,23; N 22,55, 22,48. Tämä tuote (3,01 g) liuotettiin sekoittaen I! 3991 8 9 75 mlraan H20:ta. Lisättiin aktiivihiiltä, 0,3 g, ja seosta sekoitettiin 15 minuuttia ja sitten suodatettiin. Suodokseen lisättiin väkevää HCl:ää (25 ml). Kiteytyminen alkoi muutaman minuutin kuluessa. 1 tunnin kiteytyksen 5 jälkeen kiteistä otsikon tuotetta otettiin talteen suodattamalla, pesemällä 4 ml:11a IVOlta ja ilma-kuivaamalla 18 tuntia 2,9 g; vesipitoisuus 12,6 %; fysikaaliset ominaisuudet kuten menetelmän A tuotteella. Tuotetta pestiin mahdollisesti pienellä määrällä asetonia tai se hienonnet-10 tiin uudelleen 60 ml:aan CH^CI^ää kahdeksi tunniksi ja suodatettiin uudelleen kuivauksen helpottamiseksi.

Tuote mahdollisesti uudelleenkiteytettiin liuottamalla 3,4 g trihydraattia 34 ml:aan H20:ta lämmittämällä 50 °C:een Lisättiin CH^CNhää (180 ml) pitäen 50 °C:ssa. 15 Seos jäähdytettiin hitaasti 20 °C:een. Kiteytyminen alkoi 32 °C:ssa. Tuote otettiin talteen trihydraattina (vesipitoisuus 12,95 %), jonka fysikaaliset ominaisuudet olivat muuttumattomia.

Esimerkki 2 20 2—[1—(2-metyylibutyyli)-3-guanidino]-4-(2-metyyli- 4-imidatsolyyli)tiatsoli 500 ml: n kolmikaulaiseen pyörökolviin lisättiin raseemista 2-metyylibutyyliamiinia (125,0 g, 1,43 mol) ja 2-guanidino-4-(2-metyyli-4-imidatsolyyli)tiatsolidihydro-25 kloridia (42,2 g, 0,143 mol). Seos kuumennettiin refluk-: * soituvaksi (97 °C), ja pian muodostui purppuraan vivahtava liuos. Liuosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 19 tuntia, johon mennessä HPLC-analyysi osoitti, että reaktio oli valmis. Haihtuvat aineet poistettiin reaktioseoksesta 30 tislauksella ilmakehän paineessa, ja sitten jäähtynyt kon-sentraatti (70 °C) liuotettiin 525 ml:aan asetonia. Lisättiin hitaasti, sekoittaen hyvin 50 ml väkevää HCl:ää niin, että muodostui sakea liete (40 °C). Seos jäähdytettiin 25 °C:een, ja sitä kiteytettiin 2 tuntia. Kiiteät aineet 35 suodatettiin, niitä pestiin 100 ml:11a asetonia ja sitten 10 3991 8 ilmakuivattiin ympäristön lämpötilassa. Saatiin vaalean punertavia kiinteitä aineita (36,5 g, saanto 70 %).

Raaka kiinteä aine liuotettiin asetoniin (316 ml) ja veteen (316 ml), ja sitten lisättiin 2,0 grammaa aktii-5 vihiiltä. 10 minuutin sekoituksen jälkeen seos suodatettiin piimään läpi, jolloin saatiin keltainen suodos. Suo-dokseen lisättiin hitaasti väkevää HCl:ää samenemispistee-seen asti, ja sitten seosta sekoitettiin 5 minuuttia niin, että saatiin sakea valkoinen liete. Loput 173 ml:sta väke-10 vää HC1 lisättiin ja sitten lietettä kiteytettiin 1,5 tuntia 25 °C:ssa. Kiinteät aineet suodatettiin, niitä pestiin asetonilla ja sitten kuivattiin vakuumissa yön yli. Saatiin valkoista, kiteistä trihydraattidihydrokloridia (33,2 grammaa) 92 %:n uudelleenkiteytyssaannolla.

15 Esimerkki 3 2-(1-bentsyyli-3-guanidino)-4-(2-metyyli-4-imidat-solyyli)tiatsoli

Edellisen esimerkin menetelmällä, käyttäen 2 tunnin reaktioaikaa 110 *C:ssa, bentsyyliamiini ja 2-guani-20 dino-4- (2-metyyli-4-imidatsolyyli) tiatsolidihydrokloridi muutettiin otsikon mukaiseksi raakatuotteeksi 26 - 44 %:n saannolla HPLC-analyysin mukaan.

Esimerkki 4 N-(pentyyliamidino)tiourea 25 Yhden litran kolmikaulaiseen pyörökolviin, joka oli varustettu mekaanisella sekoittimella, lämpömittarilla ja palautusjäähdyttimellä, lisättiin absoluuttista etanolia (180 ml) ja pentyyliamiinia (100,0 g, 1,15 mol). Amiini-liuosta jäähdytettiin jäähauteessa samalla, kun lisättiin 30 hitaasti jääetikkaa (68,9 g, 1,15 mol). Lisättiin amidino-tioureaa (90,37 g, 0,76 mol), ja sitten seos kuumennettiin refluksoituvaksi (85 ®C). 24 tunnin palautusjäähdytyksen jälkeen reaktioliuokset HPLC-analyysi osoitti, että otsikon tuotetta (72,6 pinta-ala-%) oli muodostunut ja että 35 jäljellä oli amidinotioureajäännös (8,5 pinta-ala-%).

Il 8 9 91 8 11

Kullanruskeaan liuokseen lisättiin kuumaa vettä (750 ml). Suodattamisen jälkeen liuos jäähdytettiin hitaasti huoneenlämpötilaan. Muodostui sakea valkoinen liete, ja sitä kiteytettiin 30 minuuttia ympäristön lämpöti-5 lassa. Kiinteä aine suodatettiin, sitä pestiin vedellä (50 ml) ja sen jälkeen heksaanilla (150 ml) ja sitten ilmakuivattiin. Otsikon mukaista raakatuotetta saatiin noin 50 %:n saannolla osittaisena asetaattisuolana.

Raakatuote liuotettiin etyyliasetaattiin (500 ml), 10 ja sitten sitä pestiin 5 % NaHCO^-liuoksella (2 x 100 ml). Etyyliasetaattikerros kuivattiin ja kuumennettiin sitten refluksoituvaksi. Lisättiin sykloheksaania (700 ml), ja liuoksen annettiin jäähtyä huoneen lämpötilaan. Kiinteät aineet suodatettiin, pestiin sykloheksaanilla ja sitten 15 ilmakuivattiin. Puhdistettu otsikon tuote eristettiin terävästi sulavana kiinteänä aineena, sp. 102 - 104 °C.

Reaktio toistettiin vaihtelemalla reagenssien osuutta, happokatalysaattoria, liuotinta, reaktioaikaa ja lämpötilaa seuraavin tuloksin: 20

Muuttujat _Saanto

Mooli- Happo ekviv. (mooli- Aika Lämpöt. HPLC- amiinia ekviv.) Liuotin (h) (°C) analyysi Eristetty 25 ah 1,5 HQAc Et0H° 67 85 73 48 (1,5) 1,4 HQAc9 EtOH*3 60 87 67 58 30 (2,0) 1,0 HQAc9 IF0C 49 70 51 V : d,0) 35 5,0 NH.C1 IF0° 55 50 34 (2?0) a etikkahappo k etanoli 40 C isopropanoli 39 91 8 12

Esimerkki 5

Kapseli, joka sisältää 100 mgA 2-(l-pentyyli-3-guanidino)-4-(2-metyyli-4-imidatsolyyli)tiatsolia Menetelmä A

5 Seuraavia aineita sekoitettiin perusteellisesti merkityt paino-osuudet: 2-(l-pentyyli-3-guanidino)-4-(2-metyyli-4-imidatsolyyli)tiatsoli- * dihydrokloriditrihydraatti 144,9 10 laktoosi, vedetön 173,8 tärkkelys 1500 173,8 magnesiumstearaatti 7,5 * 144,9 mg dihydrokloriditrihydraattia vastaa 100 mg vedetöntä vapaata emästä eli 100 mgA (100 mg ak-15 tiivisuutta).

Sopivan kokoiset kovat gelatiinikapselit täytettiin kukin 500 mg :11a tätä seosta niin, että muodostuu sisältö 100 mgA/kapseli. Nämä kapselit osoittautuivat ke-20 miallisesti ja fysikaalisesti hyvin stabiileiksi vaativissa olosuhteissa varastoinnin jälkeen (96 % lääkettä vapautui 15 minuutissa veteen käyttämällä standardeja liuotusmenetelmiä).

Kapselit, jotka sisältävät 50 mgA, valmistetaan 25 analogisesti käyttämällä 500 mg seosta, joka koostuu 72,5 paino-osasta dihydrokloriditrihydraattia, 211,2 paino-osasta sekä vedetöntä laktoosia että tärkkelys 1500:a ja 5,1 paino-osasta magnesiumstearaattia.

Il

Claims (2)

13 89918 1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen ki-teisen2-(l-pentyyli-3-guanidino)-4-(2-metyyli-4-imidat-5 solyyli)tiatsolidihydrokloriditrihydraatin valmistamiseksi, tunnettu siitä, että kyseinen yhdiste kiteytetään laimeasta vetykloridihapon vesiliuoksesta, jota on mahdollisesti laimennettu veteen sekoittuvalla orgaanisella liuottimena. 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että hapon vesiliuosta laimennetaan asetonitriilillä. 15

1. Förfarande för framställning av ett terapeu-tiskt användbart kristallint 2-(l-pentyl-3-gaunidino)- 20 4-(2-metyl-4-imidazolyl)tiazoldihydrokloridtrihydrat, kännetecknat därav, att nämnda förening kristalliseras ur utspädd vattenhaltig klorvätesyra, vilken eventuellt utspätts med ett med vatten blandbart, organiskt lösningsmedel. 25

2. Förfarande enligt patentkravet 1, känne tecknat därav, att den vattenhaltiga syran ut-späds med acetonitril.