NO170417B - Fremgangsmaate for fremstilling av krystallinsk 2-(1-pentyl-3-guanidino)-4-(2-metyl-4-imidazolyl)-tiazol-dihydroklorid-trihydrat - Google Patents

Fremgangsmaate for fremstilling av krystallinsk 2-(1-pentyl-3-guanidino)-4-(2-metyl-4-imidazolyl)-tiazol-dihydroklorid-trihydrat Download PDF

Info

Publication number
NO170417B
NO170417B NO88882861A NO882861A NO170417B NO 170417 B NO170417 B NO 170417B NO 88882861 A NO88882861 A NO 88882861A NO 882861 A NO882861 A NO 882861A NO 170417 B NO170417 B NO 170417B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
guanidino
imidazolyl
pentyl
methyl
preparation
Prior art date
Application number
NO88882861A
Other languages
English (en)
Other versions
NO882861L (no
NO882861D0 (no
NO170417C (no
Inventor
Douglas John Meldrum Allen
Jr Berkeley Wendell Cue
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of NO882861L publication Critical patent/NO882861L/no
Publication of NO882861D0 publication Critical patent/NO882861D0/no
Publication of NO170417B publication Critical patent/NO170417B/no
Publication of NO170417C publication Critical patent/NO170417C/no

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C335/00Thioureas, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C335/04Derivatives of thiourea
    • C07C335/24Derivatives of thiourea containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C335/28Y being a hetero atom, e.g. thiobiuret

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)

Abstract

Det beskrives krystallinsk 2-(l-pentyl-3-guanidino)-4-(2-metyl-4-imidazolyl)tiazol med fordelaktige egenskaper.hvor R er benzyl eller (C-Calkyl og Rer (CCalkyl.

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av krystallinsk 2-(l-pentyl-3-guanidino)-4-(2-metyl-4-imidazolyl)tiazol-dihydroklorid-trihydrat med fordelaktige egenskaper.
Reiter, norsk utlegningsskrift 164097, har beskrevet 2-(l-pentyl-3-guanidino)-4-(2-metyl-4-imidazolyl)tiazol og forskjellige analoger derav, forbindelser med verdifull anti-ulcusvirkning. Patentet redegjør for detaljer ved farmasøytiske preparater og en metode for å hemme ulcerasjoner med disse forbindelsene.
Reiter fremstillet angjeldende forbindelser via følgende reaksj onsskj erna:
hvor R er benzyl eller (C-L-CsJalkyl og R<1> er ( C^ C^ alkyl. Produktene ble i alminnelighet isolert som deres dihydrobromidsalter og omdannet til foretrukne dihydrokloridsalter via deres frie baseformer. Denne syntesevei gjør bruk av de giftige reagensene,
natriumdicyanamid og hydrogensulfid som utgjør miljøproblemer. Spesielt forårsaker bruken av store overskudd av hydrogensulfid (eller alternativt hydrogensulfid under trykk) spesielle problemer som begrenser produksjonsporsjonenes størrelse. Dette gamle reaksjonsskjema mangler dessuten fleksibilitet, idet det er nødvendig å utføre hele trinnsekvensen for hver ønsket forbindelse med formel (I).
Foreliggende oppfinnelse angår fremstilling av krystallinsk 2-(l-pentyl-3-guanidino-4-imidazolyl)-tiazol-dihydroklorid-trihydrat, som har klare fordeler fremfor de tidligere vannfrie dihydrokloridene til Reiter, som er amorfe, mindre enkle å rense og dessuten har egenskaper som generelt er mindre egnet for formulering og bruk som humane medikamenter.
I henhold til foreliggende oppfinnelse tilveiebringes en fremgangsmåte for fremstilling av krystallinsk 1-(l-pentyl-3-guanidino)-4-(2-metyl-4-imidazolyl)tiazol-dihydroklorid-trihydrat, og fremgangsmåten karakteriseres ved
a) oppløsning av amorft 2-(l-pentyl-3-guanidino)-4-(2-metyl-4-imidazolyl)tiazol-dihydroklorid i 10-12 ml/g av
tiazolet av en blanding av aceton/vann (1:1) ved en temperatur på ca. 45°C, b) avkjøling av oppløsningen fra a) til 0°C og tilsetting av 4-5 ml konsentrert HCl/g av tiazolet, og
c) oppsamling av det utfelte produkt.
Ved temperaturer lavere enn 50°C og ved normaltrykk, er
trihydratet stabilt og forblir i den krystallinske trihydratformen. Ved temperaturer-høyere enn 50°C (f.eks. ved 70°C og normaltrykk) taper det langsomt hydratvann, men vil lett ta opp igjen vann ved lagring ved romtemperatur og høy relativ fuktighet. Trihydratet gir en karakteristisk sterk endoterm ved 107-109°C ved differensiell skanderende kalorimetri.
Det etterfølgende eksempel gis som illustrasjon.
Eksempel
2-(l-pentyl-3-guanidino)-4-(2-metyl-4-imidazolyl)tiazol-dihydroklorid- trihydrat
Til en 50 ml trehalset rundkolbe, forsynt med tilbakeløpskjøler, termometer og mekanisk røreverk, ble det tilsatt pentylamin (15,0 g, 172 mmol) og 2-guanidino-4-(2-metyl-4-imidazolyl)tiazol-dihydroklorid (10,0 g, 23,8 mmol). Den tykke oppslemmingen ble oppvarmet til kokepunktet (104°C) under nitrogen og ved ca. 90°C ble reaksjonsblandingen homogen. Blandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling i 19 timer. TLC-og HPLC-analyser indikerte fullstendig omsetning. Den tykke brune sirup ble avkjølt til 50°C og deretter tilsatt 130 ml aceton og deretter 12 ml konsentrert HC1. Utfelling av faststoff startet derved, og oppslemmingen ble avkjølt til romtemperatur og granulert i 1 time. Det hviteaktige faststoff ble frafiltrert, vasket med aceton og deretter lufttørket ved romtemperatur. Det rå tørkede faststoff veide 6,93 g (48,8% utbytte).
Råproduktet ble oppløst i 80 ml varm (45°C) aceton/vann (1:1) og deretter behandlet med 1,0 g aktivkull. Den kull-behandlede oppløsning ble filtrert gjennom en trakt som på forhånd var dekket med kiselgur, og filterlaget ble vasket med 11 ml aceton/vann (1:1). Filtratet ble overført til en ren kolbe og avkjølt i et isbad. Konsentrert HC1 (32 ml) ble langsomt tilsatt. Faststoff utfeltes etter at ca. 2 0% av den konsentrerte . syre. var tilsatt. Etter, fullført syretilsetning, ble faststoffet granulert i 1 time ved romtemperatur. Det hvite faststoffet ble frafiltrert, vasket med aceton og deretter lufttørket for å gi krystallinsk trihydrat-dihydrokloridsalt (5,85 g, 41,5% totalutbytte). Mikroskopisk undersøkelse under polariserende mikroskop viste nålaktige krystaller. Differensiell skanderende kalorimetri oppviste en hoved-endoterm ved 107-109°C, som ikke endret seg ved vakuumtørking uten oppvarming.
Analyse beregnet for C13H20N6S. (HC1) 2. (H20) 3:
C, 37,22; H, 6,74; N, 20,04; S, 7,64; Cl"' 16,90;
H20, 12,87.
Funnet: C, 36,97; H, 6,57; N, 19,89; S, 7,82; Cl" 16,83; H20, 13,32.
Ved lagring ved temperaturer over 50°C, taper produktet vann. Eksempelvis ble vanninnholdet etter 1 uke ved 70°C redusert til 5,69%. Ved innstilling av likevekten på nytt ved romtemperatur ved 84% relativ fuktighet i 2 uker, oppsto trihydratet igjen.
Analyse. Funnet: C, 37,02; H, 6,66; N, 19,83; H20, 13,45.
Etter vakuumtørking ved 65°C til konstant vekt, viste mikroskopisk undersøkelse at det resulterende vannfrie produkt var amorft. Differensiell skanderende kalorimetri viste ikke lenger 107-109°C endotermen.
HPLC-analyser ble foretatt på en mikroBONDAPAK C18 kolonne (7,8 mm ID x 30 cm) ved bruk av UV-detektor (254 nm). En eluent inneholdende vandig buffer og metanol (1:1) ble benyttet ved 1 ml/min. Bufferoppløsningen inneholdt 0,05M KH2P04, 0,01M Na-heksansulfonat og 0,1% trietylamin som ble justert til pH 3,0 med fosforsyre.
TLC-analyser ble foretatt på Merck Pre-Coated silikagel-plater (60F-254) ved å benytte en metanol/vann/dietylamin-eluent (20:4:1).

Claims (1)

  1. Fremgangsmåte for fremstilling av krystallinsk 2-(l-pentyl-3-guanidino)-4-(2-metyl-4-imidazolyl)tiazol-dihydroklorid-trihydrat,
    karakterisert veda) oppløsing av amorft 2-(l-pentyl-3-guanidino)-4-(2-metyl-4-imidazolyl)tiazol-dihydroklorid i 10-12 ml/g av tiazolet av en blanding av aceton/vann (1:1) ved en temperatur på ca. 45°C, b) avkjøling av oppløsningen fra a) til 0°C og tilsetting av 4-5 ml konsentrert HCl/g av tiazolet, og c) oppsamling av det utfelte produkt.
NO88882861A 1986-10-29 1988-06-28 Fremgangsmaate for fremstilling av krystallinsk 2-(1-pentyl-3-guanidino)-4-(2-metyl-4-imidazolyl)-tiazol-dihydroklorid-trihydrat NO170417C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/US1986/002307 WO1988003140A1 (en) 1986-10-29 1986-10-29 Crystalline 2-(1-pentyl-3-guanidino)-4-(2-methyl-4-imidazolyl)thiazole dihydrochloride trihydrate

Publications (4)

Publication Number Publication Date
NO882861L NO882861L (no) 1988-06-28
NO882861D0 NO882861D0 (no) 1988-06-28
NO170417B true NO170417B (no) 1992-07-06
NO170417C NO170417C (no) 1992-10-14

Family

ID=22195693

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO88882861A NO170417C (no) 1986-10-29 1988-06-28 Fremgangsmaate for fremstilling av krystallinsk 2-(1-pentyl-3-guanidino)-4-(2-metyl-4-imidazolyl)-tiazol-dihydroklorid-trihydrat

Country Status (11)

Country Link
US (1) US4997949A (no)
JP (1) JPS63122680A (no)
AU (1) AU579775B2 (no)
CA (1) CA1313378C (no)
DD (2) DD262659A5 (no)
FI (1) FI89918C (no)
NO (1) NO170417C (no)
PH (1) PH23922A (no)
RU (1) RU1779252C (no)
WO (1) WO1988003140A1 (no)
ZA (1) ZA878083B (no)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5387597A (en) * 1991-02-25 1995-02-07 Pfizer Inc. Hemiphosphate hemihydrate of 2-(1-pentyl-3-guanidino)-4-(2-methyl-4-imidazolyl)thiazole
NO329085B1 (no) * 2008-01-31 2010-08-16 Sorbwater Technology As Fremgangsmate og apparat for separasjon av fluidfaser, samt anvendelser derav

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IN163170B (no) * 1980-10-14 1988-08-20 Pfizer
US4560690A (en) * 1984-04-30 1985-12-24 Pfizer Inc. 2-(N-substituted guanidino)-4-hetero-arylthiazole antiulcer agents
JPS6191122A (ja) * 1984-10-11 1986-05-09 フアイザー・インコーポレーテツド 2―グアニジノ―4―(2―メチル―4―イミダゾリル)チアゾール類からなる慢性関節リウマチ治療用組成物
US4632993A (en) * 1984-10-11 1986-12-30 Pfizer Inc. Process for making 2-guanidino-4-(2-methyl-4-imidazolyl) thiazole dihydrobromide

Also Published As

Publication number Publication date
PH23922A (en) 1990-01-23
WO1988003140A1 (en) 1988-05-05
US4997949A (en) 1991-03-05
FI89918C (fi) 1993-12-10
ZA878083B (en) 1989-06-28
NO882861L (no) 1988-06-28
DD262659A5 (de) 1988-12-07
NO882861D0 (no) 1988-06-28
AU579775B2 (en) 1988-12-08
DD272851A5 (de) 1989-10-25
NO170417C (no) 1992-10-14
FI892034A0 (fi) 1989-04-28
AU8042887A (en) 1988-05-05
JPH0513952B2 (no) 1993-02-23
FI89918B (fi) 1993-08-31
RU1779252C (ru) 1992-11-30
CA1313378C (en) 1993-02-02
JPS63122680A (ja) 1988-05-26
FI892034A (fi) 1989-04-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR0123935B1 (ko) 에리트로마이신 a옥심 또는 그의 염의 제조방법
CN104860894B (zh) 一种抗心衰药lcz696的制备方法
AU2007257881B2 (en) Polymorphs of N-hydroxy-3-[4-[[[2-(2-methyl-1H-indol-3-yl)ethyl]amino]methyl]phenyl]-2E-2-propenamide
NO151876B (no) Fremgangsmaate og anordning for foring av dyr
EP2608791B1 (en) A process for the preparation of imatinib base
NO170417B (no) Fremgangsmaate for fremstilling av krystallinsk 2-(1-pentyl-3-guanidino)-4-(2-metyl-4-imidazolyl)-tiazol-dihydroklorid-trihydrat
US6252076B1 (en) Process for preparation of pyrimidine derivatives
JP2503056B2 (ja) 1,6―ジ(n▲上3▼―シアノ―n▲上1▼―グアニジノ)ヘキサンの製造方法
NO177567B (no) Fremgangsmåte ved syntese av N-3-(1H-imidazol-1-yl) fenyl-4-(substituerte)-2-pyrimidinaminer
DE60003169T2 (de) Verfahren zur herstellung von [s-(r*,s*)]-g(b)-[[1-[1-oxo-3-(4-piperidinyl)propyl]-3-piperidinyl]carbonyl] amino]-3-pyridinpropansäurederivate
CZ20001159A3 (cs) Způsob přípravy substituovaného alkylaminu a jeho soli
CA1103252A (en) Process for the preparation of pyridinecarboxylic acid piperazides
NO168824B (no) Fremgangsmaate for fremstilling av 2-(substituert-3-guanidino)-4-(2-metyl-4-imidazolyl)-tiazol og n-(substituert amidino)tiourea derav
CA2436265A1 (en) 3-(3-amidinophenyl)-5-[({[1-(1-iminoethyl)-4-piperidyl]methyl}amino)methyl]benzoic acid dihydrochloride and process for preparing the same
CA1261838A (en) ¬2-¬2-(5-dimethylaminomethylfuran-2-ylmethylthio) -ethylamino-5-(2-methoxypyrid-4-ylmethyl) pyrimidim-4-one|
EP0269239A2 (en) Processes for 2-(1-pentyl-3-guanidino)-4-(2-methyl-4-imidazolyl)thiazole and the crystalline dihydrochloride trihydrate thereof
NO854034L (no) Fremgangsm¨te for fremstilling av 2-guanidino-4-(2-metyl-i midazolyl)tiazol-dihydrobromid.
WO2008035189A1 (en) A method for the purification of lansoprazole
US5326908A (en) Process for the preparation of asparagine
Yamada et al. A Facile Method of Preparing l-α-Methyl DOPA (l-3-(3, 4-Dihydroxyphenyl)-2-methylalanine)
JP3238175B2 (ja) N−ベンジルオキシカルボニル−α−L−アスパルチル−L−フェニルアラニンメチルエステルの製造法
JPS61172846A (ja) (±)−2−クロロプロピオン酸の光学分割法
KR970002908B1 (ko) 알파(a)-엘(L)-아스파틸-엘(L)-페닐알라닌 메틸에스테르의 제조방법
KR890002255B1 (ko) 파모티딘의 회수 방법
JPH06199809A (ja) 2,5−ジブロモピリミジンの製造法