DD262659A5

DD262659A5 - Verfahren zum herstellen von 2-(1-pentyl-3-guanidino)-4-(2-methyl-4-imidazolyl)thiazol und seines kristallinen dihydrochlorid-trihydrats

Info

Publication number: DD262659A5
Application number: DD87308315A
Authority: DD
Inventors: Douglas J M Allen; Jr Berkeley Wendell Cue; Paul D Hill; William M Snyder; Stanley W Walinsky
Original assignee: ��@��Kk��
Priority date: 1986-10-29
Filing date: 1987-10-27
Publication date: 1988-12-07
Also published as: AU579775B2; JPS63122680A; CA1313378C; FI892034A; AU8042887A; RU1779252C; ZA878083B; FI89918B; NO882861D0; US4997949A; DD272851A5; FI89918C; JPH0513952B2; WO1988003140A1; NO170417C; NO170417B; FI892034A0; PH23922A; NO882861L

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zum Herstellen von 2-(1-Pentyl-3-guanidino)-4-(2-methyl-4-imidazolyl)thiazol und seines kristallinen Dihydrochlorid-Trihydrats. Ein Amin-Substitutionsverfahren fuer 2-(1-Pentyl-3-guanidino)-4-(2-methyl-4-imidazolyl)thiazol, fuer den Vorlaeufer N-(Pentylamidino)thioharnstoff und fuer Analoga dieser Verbindungen wird zur Verfuegung gestellt. Kristallines 2-(1-Pentyl-3-guanidino)-4-(2-methyl-4-imidazolyl)thiazol-Dihydrochlorid-Trihydrat besitzt vorteilhafte Eigenschaften.

Description

PC 7085/7089/RKB

VERFAHREN ZUM HERSTELLEN VON

2-(l-PENTYL-S-GUANIDINO)-4-(2-METHYL-4-IMIDAZOLYL)THIAZOL UND SEINES KRISTALLINEN DIHYDROCHLORID-TRIHYDRATS

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf vorteilhafte Verfahren zum Herstellen von 2-(l-Pentyl-3-guanidino)-4-(2-methyl-4-imidazolyl)thiazol und ähnlichen Verbindungen und auf ein kristallines, hydratisiertes Dihydrochldridsalz davon, das günstige Eigenschaften besitzt.

Charakteristik der bekannten technischen"Lösungen

Reiter hat im US Patent 4.56a.690 2-(l-Pentyl-3-guanidino)-4-(2-methyl-4-imidazolyl)thiazol und verschiedene Analoga beschrieben, welche eine wertvolle Aktivität gegen Ulcera besitzen. Der Inhalt dieses Patents, das im weiteren phar-

mazeutische Zusammensetzungen und ein Verfahren zum Inhibieren von ülcera mittels dieser, Verbindungen offenbart, ist durch dieses Zitat Bestandteil der vorliegenden Schrift.

Reiter stellte die Verbindungen, die Gegenstand jener Offenbarung sind, über den folgenden Reaktionsweg her:

CN

RNH.

lconz. HCl

NH

R-

Diethylamin

BrCH

NH - S R-N -^\ N/\ NH.

(II)

worin R Benzyl oder (C₁-C₅)AIkYl ist und R (C₁-C₅)AIkYl ist. Die Produkte wurden im allgemeinen in Form ihrer Dihydrobromid-Salze isoliert und über die freien Basen in bevorzugte Dihydrochlorid-Salze umgewandelt. Auf diesem Weg müssen toxische Reagentien eingesetzt werden, Natriumdicyanamid und Schwefelwasserstoff, wodurch sich Umweltprobleme ergeben. Insbesondere führt die Verwendung großer Überschüsse von Schwefelwasserstoff (oder alternativ von Schwefelwasserstoff unter Druck) zu besonderen Problemen, die die Ansatzgrößen einschränken. Diesem damaligen Reaktionsschema fehlt außerdem Flexibilität, da es notwendig war, die gesamte Reaktionsabfolge für jede Verbindung mit der Formel (I), die man herstellen wollte, ablaufen zu lassen.

Ziel der Erfindung

Die- vorliegende Erfindung bezieht sich auf einen hochflexiblen Weg zu Verbindungen mit der Formel (I), der die Verwendung der toxischen Stoffe Natriumdicyanamid und Schwefelwasserstoff umgeht und in welchem eine bisher völlig unbekannte, säurekatalysierte Amin-Austauschreaktion zum Einsatz kommt, die durch die Einwirkung eines Amins RNH_ auf entweder ein 2-Guanidino-4-(2-alkyl-4-imidazolyl)thiazol mit der Formel

N——τ— R¹

-NH

N-

HH (III)

wobei direkt die Verbindung mit der Formel (I), wie oben definiert, gebildet wird, oder auf einen Amidinothioharnstoff

NH S C X (IV)

zustande kommt, wobei der N-substituierte Aminothioharnstoff mit der Formel (II), wie oben definiert, gebildet wird, und zwar entweder unverdünnt oder in Gegenwart eines reaktionsinerten Solvens.

Darlegung des Wesens,der Erfindung

In einer der bevorzugten Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung wird ein saures Salz von (III), z.B. das Dihydrochlorid, mit mindestens einem Moläquivalent des Amins, unverdünnt oder in Gegenwart eines reaktionsinerten Solvens (vorzugsweise in einem Überschuß des Amins), umgesetzt, wobei direkt das entsprechende Säure-Salz von (I) gebildet wird.

In einer zweiten bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird Amidinothioharnstoff mit mindestens einem Moläquivalent des Amins RNH„ in einem reaktionsinerten Solvens, z.B. in einem niederen Alkanol, in Gegenwart eines molaren Überschusses einer Säure, bequemerweise Essigsäure, umgesetzt.

Der Ausdruck "reaktionsinertes Solvens" bezieht sich auf ein Solvens, das weder mit den Aüsgangssubstanzen, noch mit Zwischenprodukten oder Produkten auf eine solche Art in Wechselwirkung tritt, daß die Ausbeute des gewünschten Produkts nachteilig beeinflußt wird. (C₁-C₅)AIkYl bedeutet geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen, die 1 bis 5 Kohlenstoffatome enthalten. Der bevorzugte Wert von R ist Methyl; die bevorzugten Bedeutungen von R sind Benzyl, Pentyl und 2-Methylbuty1.

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auch auf kristallines 2- (l-Pentyl-3-guanidino) -4- (2-methyl-4-imidazolyl)thiazol-Dihydrochlorid-Trihydrat, das bestimmte Vorteile gegenüber dem bisher bekannten wasserfreien Dihydrochlorid von Reiter aufweist, welches amorph ist, sich weniger leicht reinigen läßt und Eigenschaften besitzt, die im allgemeinen für die Formulierung und Verwendung als medizinisches Mittel für Menschen weniger geeignet sind.

Die erfindungsgemäßen Verfahren lassen sich leicht durchführen. Wenn das Produkt direkt das Guanylthiazol-Derivat (I) ist, wird die Reaktion bequemerweise ausgeführt, indem man ein isoliertes Mono- oder Disäuresalz der Verbindung (III) einsetzt und dieses dadurch als Quelle des benötigten sauren Katalysators bereitstellt. Der saure Katalysator kann eine starke Säure (z.B. HBr, HCl, p-CH-C,H₄SO₃H) oder eine schwache Säure sein CB. CH₃COOH, NH.Cl) . Am meisten bevorzugt ist, das Dihyclrochlorid-Salz von (III) zu verwenden. Das Salz wird mit mindestens einem Moläquivalent des Amins RNH« erhitzt. Die Temperatur, die im allgemeinen deutlich über Raumtemperatur liegt, ist kein kritisches Kennzeichen dieser Erfindung, wobei Temperaturen im Bereich von 50-150⁰C im allgemeinen zufriedenstellend sind und der bevorzugte Bereich bei 95-115 C liegt. Bei Temperaturen, die oberhalb des Siedepunktes des Amins liegen, wird es notwendig sein, die Reaktion unter Druck ablaufen zu lassen. Die Umsetzung wird fakultativ in Gegenwart eines reaktionsinerten Solvens als Verdünnungsmittel ausgeführt, aber es ist bevorzugt, sie ganz einfach in Substanz ablaufen zu lassen, in Gegenwart eines Überschusses an Amin (z.B. 5-20 Moläquivalenten).

Die Ausgangsverbindungen (III) werden bequemerweise nach LaMattina et al., US Patent 4.374.843, hergestellt. Im Falle yon R gleich Methyl berichteten LaMattina et al. die Isolierung der Verbindung (III) in Form ihres Monohydrobromid-Salzes. Letztere läßt sich besser nach Cue, europäische Patentanmeldung 178.123, veröffentlicht im April 1986, als Dihydro-

bromid-Salz herstellen. Dieses läßt sich über die Form der freien Base leicht in andere Säuresalze umwandeln, z.B. in das hier bevorzugte Dihydrochlorid-Salz.

Wenn das Produkt des vorliegenden Verfahrens die Zwischenverbindung N-substituiertes Guanylthioharnstoff-Derivat (II) ist, wird die Amin-Austauschreaktion unter im wesentlichen identischen Bedingungen durchgeführt, jedoch vorzugsweise bei Temperaturen, die im unteren Teil des im allgemeinen befriedigenden, oben genannten Bereichs liegen (z.B. 50-90⁰C), bequemerweise mit der im Handel erhältlichen "freien Basen"-Form des Guanylharnstoffs (IV) in Gegenwart von mindestens einem Moläquivalent sowohl des Amins RNH„ als auch der Säure (bequemerweise Essigsäure), vorzugsweise in Gegenwart eines reaktionsinerten Solvens wie Ethanol als Verdünnungsmittel.

Die erfindungsgemäßen Amin-Austauschreaktionen werden bequemerweise mittels Standardmethoden der DC (Dünnschichtchromatographie) und HPLC (Hochleistungs-Flüssigkeitschromatographie) verfolgt. Die Zwischenprodukte (II) werden nach den Verfahren von Reiter in die Guanylthiazol-Derivate überführt, wie im Schema oben dargestellt.

Das vorliegende kristalline 2-(l-Pentyl-3-guanidino)-4-(2-methyl-4-imidazolyl)thiazol-Dihydrochlorid-Trihydrat wird durch Auskristallisieren aus verdünnter wäßriger Salzsäure, die fakultativ mit einem mit Wasser mischbaren organischen Solvens wie Acetonitril verdünnt sein kann, bei Temperaturen, die im allgemeinen im Bereich von 0-50 C liegen, erhalten. Auf Wunsch kann man es im selben Temperaturbereich aus wäßrigen Solventien (z.B. Wasser/Acetonitril) Umkristallisieren. Bei Temperaturen unterhalb 50 C und bei Umgebungsdruck ist das Trihydrat stabil und verbleibt in der kristallinen Trihydrat-Form. Bei Temperaturen oberhalb von 50 C (z.B. bei 70 C und Umgebungsdruck) verliert es langsam das Hydratationswasser, aber es nimmt bei Lagerung bei Raumtemperatur und hoher relativer Feuchtigkeit leicht wieder Wasser auf. Das

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Trihydrat zeigt eine charakteristische starke Endotherme bei 107-109⁰C bei der Differentialscan-Kalorimetrie.

Die folgenden Beispiele sind zur Erläuterung beigefügt und dürfen nicht als Einschränkung dieser Erfindung verstanden werden, die innerhalb ihres Rahmens und Geistes viele Abwandlungen zuläßt.

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- 11 Ausführungsbeispiel

BEISPIEL 1

2- (l-Pentyl-3-guanidino) -4- (2-methyl-4-iitiidazolyl) thiazol-

Dihydrochlorid-Trihydrat

Verfahren A

In einen 50 ml fassenden runden Dreihalskolben, ausgerüstet mit Rückflußkühler, Thermometer und mechanischem Rührer, gab man Pentylamin (15,0 g, 172 mmol) und 2-Guanidino-4-(2-methyl-4-imidazolyl)thiazol-Dihydrochlorid (10,0 g, 23,8 mmol). Die dicke Aufschlämmung wurde unter Stickstoff rückflußerhitzt (104⁰C), und bei etwa 90⁰C wurde die Reaktionsmischung homogen. Die Mischung wurde 19 Stunden lang zum Rückfluß erhitzt. DC und HPLC-Untersuchungen zeigten an, daß die Umsetzung vollständig war. Der dicke braune Sirup wurde auf 50 C abgekühlt, und dann gab man 130 ml Aceton und daraufhin 12 ml konzentrierte HCl hinzu. Das Ausfallen von Feststoffen begann. Die Aufschlämmung wurde auf Raumtemperatur gekühlt und eine Stunde lang granuliert. Die schmutzig-weißen Feststoffe wurden abfiltriert, mit Aceton gewaschen und dann bei Umgebungstemperatur an der Luft getrocknet. Der rohe, getrocknete Feststoff hatte ein Gewicht von 6.93 g (48,8 .% Ausbeute) .

Das Rohprodukt wurde in 80 ml warmem (45°C) Aceton/Wasser (1:1) gelöst und dann mit 1,0 g Aktivkohle versetzt. Die mit Aktivkohle behandelte . Lösung wurde durch einen Trichter, der mit Kieselgel vorbeschichtet war, filtriert, und dann wurde der Filterkuchen mit 11 ml Aceton/Wasser (1:1) gewaschen. Das Filtrat wurde in einen sauberen Kolben überführt und in einem Eisbad gekühlt. Konzentrierte HCl (32 ml) wurde langsam zugesetzt. Nachdem etwa 20% der konzentrierten Säure zugegeben waren, fiel ein Feststoff aus. Nach Beendigung der Säurezugabe wurde der Feststoff 1,0 Stunden bei Umgebungstemperatur granu-

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liert. Der weiße Feststoff wurde abfiltriert, mit Aceton gewaschen und dann luftgetrocknet, wobei man kristallines Trihydrat-Dihydrochlorid-Salz (5,85 g, 41,5 % Gesamtausbeute) erhielt. Die mikroskopische Untersuchung unter einem Polarisations-Mikroskop zeigte nadelartige Kristalle. Differential-Scanning zeigte eine Hauptendotherme bei 107-109⁰C, die sich durch Vakuumtrocknen ohne Erwärmen nicht änderte.

Analyse für ^c ₁₃ ^H ₂o^N6^{S x (HC1)}2 ^{x (H}2^O)3^:

Berech.: C 37,22 H 6,74 N 20,04 S 7,64 Cl" 16,90 H₂O 12,87 % ,

Gef.: C 36,97 H 6,57 N 19,89 S 7,82 Cl" 16,83

H₂O 13,32 %.

Bei Lagerung bei Temperaturen oberhalb von 50⁰C verliert das Produkt Wasser. Beispielsweise war nach einer Woche bei 70 C die Wassermenge auf 5,69 % reduziert. Durch nochmaliges zweiwöchiges Äquilibrieren bei Raumtemperatur und 84 % relativer Feuchtigkeit bildete sich das Trihydrat zurück.

Anal, gef.: . C 37,02 H 6,66 N 19,83 H₃O 13,45 %.

Nach Vakuumtrocknen bei 65 C bis zum Erreichen von konstantem Gewicht zeigte' die mikroskopische Untersuchung, daß das entstandene Produkt amorph war. Die Differentialscan-Kalorimetrie zeigte die 107-109°C-Endotherme nicht mehr.

Die HPLC-Analysen wurden mit einer micro-BONDAPAK C18-Säule (7,8 mm ID χ 30 cm) unter Verwendung eines UV Detektors. (254 nm) ausgeführt. Ein Elutionsmittel, das wäßrigen Puffer und Methanol (1:1) enthielt, wurde mit einer Flußrate von 1 ml/min eingesetzt. Der Puffer enthielt 0,05 M KH₃PO₄, 0,01 M Na-Hexansulfonat und 0,1 % Triethylamin und war mit Phosphorsäure auf pH 3,0 eingestellt.

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Die DC-Analysen wurden auf vorbeschichteten Silicagel-Platten von Merck (60F-254) unter Verwendung von Methanol/Wasser/Diethylamin (20:4:1) als Elutionsmittel ausgeführt.

Unterschiedliche Stöchiometrie, Reaktionszeit und Temperatur führte zu den folgenden Ergebnissen:

	Variable	Säure	Temp. Zeit	.)	Gesamtausbeute	Umkrist.	—
MoI-	(MoI-	(°C) (Std	19		(%)	32
Äquiv.	Äquiv.)	104	24	Roh	43
Amin	HCl (2.0)	102	19	(%)	—
5.1	HCl (2.0)	102-107	17.5	48	--
10.0	HCl (2.0)	103	32	38
10.0	HCl (2.0)	104	18	48
17.6	HOAc^a(1.0)	104	43^
13.4	PTS^b(1.0)		60
13.4			61^C

Essigsäure

p-Toluolsulfonsäure

mittels HPLC-Untersuchung

Verfahren B

Das amorphe Dihydrochlorid von 2-(l-Pentyl-3-guanidino)-4-(2-methyl-4-imidazolyl)thiazol wurde dem Beispiel 5 des US Patents 4.560.690 entsprechend hergestellt. So wurden 8,1 g des Dihydrobromid-Salzes bei 50 C in 150 ml H„0 gelöst. Na₃CO₃ χ H_0 (8,86 g) in 80 ml H„0 wurde, über eine Stunde hinweg unter Rühren zugegeben. Nachdem eine v/eitere halbe Stunde bei Umgebungstemperatur gerührt worden war, wurde die Base abfiltriert und 48 Stunden lang im Vakuum unvollständig getrocknet. Der gesamte Ansatz wurde in 200 ml Aceton aufgenommen und mittels Filtration von Trübung befreit, und das

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FiItrat wurde mit 3,4 ml 12 N HCl angesäuert und mit 100 ml frischem Aceton verdünnt. Isolierung durch Abfiltrieren und 24-stündiges Trocknen bei 60 C im Vakuum lieferte 6,3 g amor

phes

Dihydrochlorid

Produkt (3,

C

mit

,71

korrekter Analyse fur C

o,

19

N 22

,45 %

in

13^H

20^N

6^S

X

(HCl)₂

C

,90

6,

20

N 22

,55

Berech

• •

41

,60

H

6,

23

22

,48 %.

Gef. :

01

41

g)

H

wurde

unter

Rühren

41

Dieses

75

ml

H

2°

gelöst. Aktivkohle, 0,3 g, wurde zugegeben, und die Mischung wurde 15 min lang gerührt und dann filtriert. Konzentrierte HCl (25 ml) wurde dem Filtrat zugesetzt. Innerhalb von wenigen Minuten setzte Kristallisation ein. Nach 1-stündigem Granulieren wurde das kristalline Titelprodukt abfiltriert, mit 4 ml H„0 gewaschen und 18 Stunden .lang an der Luft getrocknet, 2,9 g; Wassergehalt 12,6 %; physikalische Eigenschaften wie das Produkt des Verfahrens A. Das Produkt wurde wahlweise mit einer kleinen Menge Aceton gewaschen oder in 60 ml CH..CN für 2 Stunden nochmals aufgeschlämmt und abfiltriert, um die Trocknung zu erleichtern.

Das Produkt wurde fakultativ umkristallisiert, indem 3,4 g des Trihydrats unter Erwärmen auf 50⁰C in 34 ml H„O gelöst wurden. CH₃CN (180 ml) wurde zugegeben, wobei die Temperatur auf 50 C gehalten wurde. Die Mischung wurde langsam unter Rühren auf 20°C abgekühlt. Kristallisation setzte bei 32°C ein. Das Produkt wurde als Trihydrat (Wassergehalt 12,95 %) mit unveränderten physikalischen Eigenschaften isoliert.

BEISPIEL 2

2-/1-(2Methylbutyl)-3-guanidinq/-4-(2-methyl-4-imidazolyl)-

thiazol

In einen 500 ml fassenden, runden Dreihalskolben gab man racemisches 2-Methylbutylamin (125,0 g, 1,43 mol) und 2-Guanidino-4-(2-methyl-4-imidazolyl)thiazol-Dihydrochlorid (42,2 g,

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0,143' mol). Die Mischung wurde zum Rückfluß (97°C) erhitzt und ergab schnell eine purpurrote Lösung. Die Lösung wurde 19 Stunden lang rückflußerhitzt, und am Ende dieser Zeit zeigte die HPLC-Analyse, daß die umsetzung vollständig war. Flüchtige Bestandteile wurden aus der Reaktionsmischung durch Destillation bei Atmosphärendruck entfernt, und dann wurde das abgekühlte Konzentrat (70⁰C) in 525 ml Aceton gelöst. Unter kräftigem Rühren wurden langsam 50 ml konz. HCl zugegeben, wobei man eine, dicke Aufschlämmung erhielt (40⁰C). Die Mischung wurde auf 25°C gekühlt und 2 Stunden lang granuliert. Die Feststoffe wurden abfiltriert, mit 100 ml Aceton gewaschen und dann bei Umgebungstemperatur an der Luft getrocknet. Man erhielt rosafarbene Feststoffe (36,5 g, 70 %) Ausbeute.

Der rohe Feststoff wurde in Aceton (316 ml) und Wasser (316 ml) gelöst, und dann wurden 2,0 g Aktivkohle zugesetzt. Nach 10-minütigem Rühren wurde die Mischung durch Kieselgur filtriert und lieferte dabei ein gelbes Filtrat. Langsam wurde dem Filtrat konzentrierte HCl zugesetzt, bis der Trübungspunkt erreicht war, und dann wurde die Mischung 5 min gerührt, wobei man einen dicken, weißen Brei erhielt. Der Rest der Gesamtmenge von 173 ml konz. HCl wurde hinzugefügt, und dann wurde die Aufschlämmung 1,5 Stunden lang bei 25 ⁰C granuliert. Der Feststoff wurde abfiltriert, mit Aceton gewaschen und dann über Nacht im Vakuum getrocknet. Man erhielt weißes, kristallines Trihydrat-Dihydrochlorid (33,2 g) mit einer 92 %igen Umkristallisations-Ausbaute.

BEISPIEL 3 2-(l-Benzyl-3-guanidino)-4-(2-methyl-4-imidazolyl)thiazol

Nach dem Verfahren des voranstehenden Beispiels wurden Benzylamin und 2-Guanidino-4-(2-methyl-4-imidazolyl). thiazol-Dihydrochlorid in einer Reaktionszeit von 2 Stunden bei 110 C mit 26-44 %iger Ausbeute in das rohe Titelprodukt umgewandelt, wie anhand von HPLC-Untersuchung ermittelt wurde.

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BEISPIEL 4 N-(Pentylamidino)thioharnstoff

In einen einen Liter fassenden, runden Dreihalskolben, der mit mechanischem Rührer, Thermometer und Rückflußkühler ausgestattet war, gab man absolutes Ethanol (180 ml) und Pentylamin (100,0 g, 1,15 mol). Die Aminlösung wurde in einem Eisbad gekühlt, während langsam Eisessig (68,9 g, 1,15 mol) zugesetzt wurde. Amidinothioharnstoff (90,37 g, 0,7 6 mol) wurde hinzugefügt, und dann wurde die Mischung zum Rückfluß erhitzt (85°C). Nach vier Stunden bei Rückflußtemperatur zeigte die HPLC-Analyse der Reaktionslösung, daß sich das Titelprodukt (72,6 Flächen-%) gebildet hatte, und daß Amidinothioharnstoff (8,5 Flächen-%) als Rückstand verblieben war.

Man gab heißes Wasser (750 ml) zu der bernsteinfarbenen Lösung.. Nach Filtration wurde die Lösung langsam auf Raumtemperatur abgekühlt. Es bildete sich ein dicker, weißer Brei, der 30 min lang bei umgebungstemperatur granuliert wurde. Der Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser (50 ml), dann mit Hexan (150 ml) gewaschen und daraufhin an der Luft getrocknet. Das rohe Titelprodukt wurde in ungefähr 50 %iger Ausbeute als Teil-Acetatsalz erhalten.

Das Rohprodukt wurde in Ethylacetat (500 ml) gelöst und dann mit 5 %iger NaHCO^-Lösung (2 χ 100 ml) gewaschen. Die Ethylacetatschicht wurde getrocknet und dann rückflußerhitzt. Man gab Cyclohexan (700 ml) hinzu und ließ die Lösung auf Raumtemperatur abkühlen. Die Feststoffe wurden abfiltriert, mit Cyclohexan gewaschen und an der Luft getrocknet. Das gereinigte Titelprodukt wurde in Form eines scharf"schmelzenden Feststoffs isoliert, Smp. 102-104°G.

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Die Umsetzung wurde mit den folgenden Ergebnissen wiederholt, wobei man den Anteil der Reaktionspartner, den sauren Katalysator, das Solvens, die Reaktionszeit und -temperatur abänderte/austauschte:

	Säure	Variable	Zeit	Temp.	Ausbeute
MOl-	(MoI-		(Std.)	(°C)
Äquiv.	Äquiv.)		67	85	HPLC-
Amin	H0Ac^a (1.5)	Solvens	60	87	Bestimm. Isoliert
1.5	H0Ac^a (2.0)	EtoH^b	49	70	73 48
1.4	H0Ac^a (1.0)	EtOH¹³	55	50	67 58
1.0	NH.Cl (270)	IP0^C			51
5.0	Essigsäure	IP0^C			34
	^b Ethanol

Isopropanol

BEISPIEL 5

Kapseln mit einem Gehalt von 100 mgA 2- (l-Pentyl-3-guanidino)-4-(2-methyl-4-imidazolyl)thiazol

Verfahren A

Die folgenden Substanzen wurden in den angegebenen Gewichtsverhältnissen innig vermischt:

2-(l-Pentyl-3-guanidino)-4-(2-methyl-4-imidazolyl)

thiazol-Dihydrochlorid-Trihydrat 144,9 Lactose, wasserfrei 173,8

Stärke 1500 173,8

- 18 -

- 18 Magnesiumstearat 7,5

144,9 mg Dihydrochlorid-Trihydrat entsprechen 100 mg wasserfreier, freier 3ase, d.h. 100 mgA (100 mg Aktivität)

Harte Gelatinekapseln geeigneter Größe wurden mit jeweils 500 mg dieser Mischung gefüllt, um Kapseln mit 100 mgA/Kapsel herzustellen. Diese Kapseln zeigten nach Lagerung unter exponierten Bedingungen gute chemische und physikalische Stabilität (96 % Medikament in 15 min in Wasser bei Anwendung von Standardauflösungsmethoden freigesetzt).

Kapseln mit 50 mgA werden analog hergestellt, wobei man 500 mg einer Mischung aus 72,5 Gewichtsteilen Dihydrochlorid-Trihydrat, jeweils 211,2 Gewichtsteilen wasserfreier Lactose und Stärke 1500 und 5,1 Gewichtsteilen Magnesiumstearat verwendet.

Claims

26 .01 .1988 P.C.(PhRe) 7085/7089/j

ERFINDÜNGSANSPRÜCHE

1. Verfahren zum Herstellen einer Verbindung mit der Formel

(D

oder eines pharmazeutisch annehmbaren Säure-Additionssalzes davon, worin R Benzyl oder (C₁-C₅)-Alkyl ist und R (C₁-C,)-Alkyl ist, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel

(Ill)

und einen sauren Katalysator oder

ein Säure-Additionssalz der Verbindung
(III)
mit mindestens einem Moläquivalent eines Amins

der Formel der Formel
unverdünnt oder in einem reaktionsinerten Solvens erhitzt.

RNH₂,
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R Methyl ist und R Pentyl, Benzyl oder 2-Methylbutyl ist.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Dihydrochlorid-Salz der Verbindung mit der Formel (III) in einem molaren Überschuß des Amins eingesetzt wird.
4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß R Pentyl ist.